DIABETES MELLITUS TIPO 1 Int. Nicolás Morales Sáez Dra. Lilian Sanhueza Internado Diferenciado de Medicina Interna - USACH CAHBLT, Agosto 2004
DIABETES MELLITUS Clasificación Clasificación etiológica
Diabetes tipo 1 (DM-1)
Mediada inmunológicamente Idiopática
Diabetes tipo2 (DM-2) Otros tipos específicos de diabetes Diabetes mellitus gestacional
DEFINICION DM tipo 1
Se caracteriza por la destrucción de la célula beta del islote pancreático que lleva a una deficiencia absoluta de insulina Se distinguen dos subtipos
Diabetes tipo 1A autoinmune Diabetes tipo 1B idiopática
Términos en desuso
Diabetes juvenil Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente (DMID)
DEFINICION Entidades relacionadas
LADA
Diabetes autoinmune latente del adulto
Diabetes intermedia
Flashbut diabetes o DM tipo 2 atípica
García de los Ríos, M. Clasificación, diagnóstico y pesquisa de la diabetes me llitus. En: García de
EPIDEMIOLOGIA
Características generales
Patología crónica frecuente del niño Incidencia en aumento a nivel global con presentación a edades más tempranas Variabilidad geográfica (estudios de migrantes)
Etnicidad: población caucásica (> escandinava)
Estacionalidad invernal (ambos hemisferios)
Modelo de estudio epidemiológico
EPIDEMIOLOGIA Incidence Type 1 Diabetes per 100,000 per year Children <=14 40 35 30 25 20 15 10 5 0
l i t r k i o a A i a l a e d S i n a n d n a u e a a z i a n a l h z I s r u w m L a U r d i n C n e n C a K e F e S D V
Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000 www.barbaradaviscenter.org
EPIDEMIOLOGIA Type 1 diabetes in Finland 60
Incidence /100,000 children age 0-14
50
40
30
20
10
0 1 95 0
19 60
19 7 0
1 9 80
1 995
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EPIDEMIOLOGIA Finland Incidence Type 1 DM/100K 1965-1996 50 45 40 35 30
1-4 yrs
25
5-9 yrs
20
10-14 yrs
15 10 5 0 Yr s. 65-74
75-84
85-96
Diabetes Care: 22:1066-1070 www.barbaradaviscenter.org
EPIDEMIOLOGIA Finland Type 1 Diabetes Inciden Incidence ce 1965-1996 1965-1996 (32 (3 2 years) years) Relative Percent Increase 350 300 250 200 150 100 50 0 Age 1-4
Age 5-9
Age 10-14
Diabetes Care: 22:1066-1070 www.barbaradaviscenter.org
EPIDEMIOLOGIA Worlldw Wor dwid idee In I ncidence of Type of Type 1 Diabetes in Children < 14 Year Y ears, s, by Sex Finland Sardinia US White US Blac Blac k UK, Oxfo Oxforr d Denmark Germany Hungary Poland Romania Israel Hong Kong China, Beijing 0
10
20
30
40
50
Inc idence (per 10 0,000/year) Karvonen et al., Diabetes Care, 23, 2000
Bo ys
G irl s www.barbaradaviscenter.org
EPIDEMIOLOGIA Relative Increase in Incidence of Type 1 Diabetes in Children < 14 Years Years 10 r a e Y 8 r e p % 6 e c n e 4 d i c n I n 2 i e s a 0 e r c n I -2
UK Hungary Hawaii China Poland, Krakow Slovakia Norway USA, Allegheny Sweden Lithuania Estonia USA, CO
Change globally: 2.5 % per year (2.32-2.66) Onkamo et al, Diabetologia 42, 1999
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EPIDEMIOLOGIA
Chile
Prevalencia
Escolares RM (1989): 24/100 000
Incidencia
Menores de 15 años, Santiago
Período 1987-1992: 2.5/100 000 (tasa baja) Período 1994-2000: 4.5/100 000 (tasa intermedia)
Etnicidad, IX Región
Niños mapuche: 0,42/100 000 Niños caucásicos: 1,47/100 000
EPIDEMIOLOGIA
Chile
Incidencia según edad y sexo
Menores de 15 años, RM, 1986-2000 0-4à 5-9à 10-14 à
2,12/100 000 3,31/100 000 4,60/100 000 (p<0.05)
Hombres 3,08/100 000 Mujeres 3,50/100 000
Estacionalidad
Otoño/invierno (brecha reducida actualmente)
HISTORIA NATURAL Natural History of Type 1 Diabetes PUTATIVE ENVIRONMENTAL TRIGGER CELLULAR (T CELL) AUTOIMMUNITY HUMORAL AUTOANTIBODIES
S S A M L L E GENETIC C A PREDISPOSITI ON T E B
(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.)
LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE (IVGTT) GLUCOSE INTOLERANCE
INSULITIS BETA CELL INJURY
(OGTT)
“PRE”DIABETE S
CLINICAL ONSET DIABETES
TIME
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HISTORIA NATURAL
Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ 2004; 328: 750-4
ETIOPATOGENIA
Heterogeneidad patogénica
Genética
Precipitantes ambientales
protector v/s susceptible Virus Dieta Estrés
Autoinmunidad: autoantígeno Insulitis
Pérdida progresiva masa celular β (prediabetes) DM-1
ETIOPATOGENIA Genética Natural history of type 1 diabetes
? Genetic susceptibility
Initiators
Promoters
- virus? - diet?
- genes? - virus? - diet ?
Autoimmunity
No autoimmunity
Remission
Clinical diabetes
ETIOPATOGENIA The HLA Region (6p21.31)Genética Which HLA Loci Are Involved ? Class II (1.1 Mb) DP
DQ
DP
Class III
Class I (2.2Mb)
(0.7Mb)
DR
DQ
B DR
C
B
C
A A Telomere
Centromere
+
+++ ++ +
Frequent Recombination
DQA1*0301 DQB1*0302 Recombination is Rare
+++ Complement
DR3 and Cytokines DR4
?
?
+
Class I-like genes and pseduogenes
Recombination is Rare
ETIOPATOGENIA Genética
Type 1A Diabetes • Monogenic APS-I (AIRE) XPID (Scurfin:Foxp3)
• Polygenic NOD Mouse ?APS-II
• Oligogenic BB rat (Ian4/5+MHC) LETL Rat (C (C bl blb+MHC b+MHC)) IDDM17
?Type 1A
?=Polygenic/Heterogeneous BDC BD C www.barbaradaviscenter.org
ETIOPATOGENIA
Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ 2004; 328: 750-4
ETIOPATOGENIA Ambiente Natural history of type 1 diabetes Initiators
- virus? - diet?
Genetic susceptibility
Promoters
?
- genes? - virus? - diet ?
Autoimmunity
No autoimmunity
Remission
Clinical diabetes
ETIOPATOGENIA Ambiente
Hyoty H, Taylor KW. The role of viruses in human diabetes. Diabetologia 2002; 45:135361.
ETIOPATOGENIA Ambiente
ETIOPATOGENIA Autoinmunidad Natural history of type 1 diabetes
Genetic susceptibility
Initiators
Promoters
- virus? - diet?
- genes? - virus? - diet ?
Autoimmunity
No autoimmunity
Remission
Clinical diabetes
ETIOPATOGENIA Autoinmunidad
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ETIOPATOGENIA Autoinmunidad
Tolerancia alterada
Mecanismos
deleción clonal, anergia y supresión de CT
Autoanticuerpos
ICA]] Anticuerpos antislotes pancréaticos [ICA
(+) 75% DM-1 reciente
Antidecarboxilasa del ácido glutámico [antiGAD antiGAD]]
(+) 60-80% DM-1 reciente
IA-2]] Antitirosina fosfatasa IA: [IA-2
(+) 45-75% DM-1 reciente (variable según
ETIOPATOGENIA Autoinmunidad
Antígeno I ns ulina GAD (Acido Glutámico Decarboxilasa) I CA 512 [I A-2] I A-2 beta Carboxipeptidasa H GLI MA38 GM2-1 I CA69 I CA12
Sensibilidad 49-92% 84% 74% 61% 10% 14% ? ? <20% www.barbaradaviscenter.org
ETIOPATOGENIA Autoinmunidad
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ETIOPATOGENIA Autoinmunidad Progression to Diabetes vs Number of Autoantibodies (GAD, ICA512, Insulin)
Percent not Diabetic
1 00 80 60
3 Abs 2 Abs
40
1 Ab
20 0 0
2 .5
5
7 .5
10
1 2 .5
15
Years of Follow-up 3 Ab n = 41 17 8 1 AL, type 2 Abs n = 4Notkins, 4 27 Lernmark, 15 A. Autoimmune 4 2 1 diabetes: 1 resolved 1 Abs n = 93 23 14 10 6 4
and unresolved issues. J Clin Invest 2001; 108 (9): 1247-
Verge et al. Diabetes, 1996;45;926
ETIOPATOGENIA Insulitis Environment •
•
•
•
•
•
•
DC
•
IL-1 TNF TN F
O2
•
DC
• ••
• •
NO
•
•
•
•
Co-stimulatory signals
•
•
• •
•
•
•
Th1
•
• •
Pancreatic lymph nod n ode e
Perforin?
•
•
Islet
CD8 CD 8+
•
•
• •
Fas Fas FasL
•
• •
MØ IFN
Th1
T- and B-cell clonal expansion Mandrup-Poulson
ETIOPATOGENIA Insulitis
HISTORIA NATURAL
Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ 2004; 328: 750-4
CLINICA
Presentación
Edades más frecuentes
10 -14 años 6 - 8 años
Síndrome diabético agudo
Polidipsia - polifagia - poliuria (enuresis) Pérdida de peso asociada a astenia progresiva, calambres e irritabilidad Cetoacidosis diabética
Anorexia, nauseas, vómitos, dolor abdominal
Mella I, García H. Diabetes en el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
CLINICA
Evolución
Primera etapa (1-3 meses)
Elevados requerimientos de insulina asociado a glucotoxicidad sobre célula beta
Período de remisión parcial o total
Denominado también como ”luna de miel“ Ocurre en un 30% de los casos En remisión parcial requerimientos bajan en días o semanas a menos de 0,3 U/Kg/día Duración variable
CLINICA
Evolución
Período de intensificación
Luego de remisión aumentan progresivamente los requerimientos insulínicos a 0,7-1,5 U/Kg/d Hiperglicemia nocturna (insulinopenia severa)
Examen físico
Enflaquecemiento y deshidratación Hepatomegalia leve transitoria Vulvitis o balanitis
CLINICA Lactantes y pre-escolares
Comienzo
Enfermedad aguda febril con CEG, vómitos y deshidratación Poca glucosuria, no hay cetonuria
Evolución
Es raro el período de remisión (más breve) Mayor riesgo de deshidratación hiperosmolar (cetogénesis disminuida)
LABORATORIO
Marcadores de autoinmunidad
ICA
AntiGAD e IA-2
Método: IFI Valor medido en JDF: >20 JDF autoinmune Método: RIA Nuevos kits Valor según DS (>3DS)
Otros marcadores
HLA u otros marcadores genéticos Proinsulina, amilina, leptina, apoproteínas
LABORATORIO
Predictores de DM-1
PTGI
Preparación similar a PTGO Requiere seguimiento Pubertad: repetir test
PTGO
Carga de glucosa: 1,75 g/Kg (máx. 75g sol 25%)
Indicaciones
Hiperglicemia leve transitoria (infección o estrés agudo) Glucosuria con normoglicemia Mella I, García H.Pesquisa Diabetes en eDM-1 l niño y en el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes familiares de DM-1 índice
Mellitus. 2° ed. 2003:260-278.
LABORATORIO Predictores de DM-1
PTGI (IVGTT)
during IVGTT s EARLY LOSS IVGTT ICA+ INFANTS: Individual insulin concentrations during performed to A ) ICA negative children 1–5 years of age, B) IC A positive positive children who had not progressed to diabetes by May 2001, and C) ICA positive children children who had developed developed clinical Type I diabetes by May 2001. (From: Kesk inen inen P , Korhonen S, Kupila A, Veijola R , Erkkila S, Savolainen H, Arvilommi P, Simell T, Ilonen J, Knip M, Simell O: First-phas e insulin response response in young healthy children children at genetic and immunological risk for Type I diab etes. Diabetologia 45:1639-48, 2002)
1 80
C
B
A
1 60 1 40
) l / U m ( n i l u s n I
1 20 1 00
80 60 40
20 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 10
0
1
2
3
4
5
6
Time (min)
7
8
9
10 10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 10
DIAGNOSTICO
Criterios
Engelgau, M. Diabetes diagnostic criteria and impaired glycemic states: evolving evidence base. Clinical Diabetes
TRATAMIENTO
Pilares
Administración de insulina Alimentación adecuada Ejercicio programado AUTOCONTROL Apoyo psicológico Educación a paciente y padres
Objetivo
Mantener control metabólico que permita un desarrollo físico, puberal y mental normal, evitando además las complicaciones agudas y crónicas
Mella I, García H. Diabetes en e n el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
TRATAMIENTO
Administración Administración de insulina
Conceptos
Cálculo según peso Control con doble o triple dosis insulina NPH Usar mezcla NPH/IC si inestabilidad metabólica Utilizar insulinas humanas
Menos inmunogénicas Menor resistencia insulínica Menor lipodistrofia
Mella I, García H. Diabetes en e n el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes Mellitus. 2° ed. 2003:260-278.
Tratamiento intensificado en adolescente Diabetes Control and Complicationscomplicaciones Trial, Epidemiology of Diabetescrónicas Interventions and Complications disminuye
SEGUIMIENTO
Péptido C
Indice de secreción de insulina al inicio de la enfermedad Aumenta en período de remisión
Hemoglobina glicosilada
HbA1c
Control cada 3 meses Objetivo
Lactantes y preescolares < 8.5% Escolares y adolescentes < 7.0%
Mella I, García H. Diabetes en e n el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
PREVENCION
Primaria
No hay evidencia que la sustente en base a los métodos de pesquisa disponibles
Secundaria
Pesquisa de microalbuminuria (> 5 años de evolución) Fondo de ojo anual (> 5 años de evolución) Perfil lipídico: LDH < 70
Mella I, García H. Diabetes en e n el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
NUEVAS TERAPIAS
Protocolo de Edmonton
Inmunosupresores
daclizumab, sirolimus y tracolimus
Transplante de islote pancrético
Indicaciones
DM-1 > 5 años de evolución Progresión de complicaciones secundarias a pesar de optimo régimen con insulina Fracaso de tratamiento intensivo con insulina con inestabilidad metabólica Atkinson MA, Eisenbarth GS.Type 1A diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001; 358:221-9.
Mella I, García H. Diabetes en e l niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
NUEVAS TERAPIAS
DM 1 IDIOPATICA DM-1B
Clínicamente semejante a forma clásica No se ha encontrado evidencia de autoinmunidad o asociación a sistema HLA ¿DM tipo 1 clásica en la que aún no se logra identificar fenómeno autoinmune?
LADA LADA: Latent Autoimmune Diabetes Adults in UKPDS study % GAD +
Insulin by 6 Years 45
35
40
30
35
25
30
20
25 20
15
15 10
10
5
5
0
0
2 5 - 3 3 4
5 5 - 6 6 5
I C A +
AGE
Turner et al. Lancet 1997;350:1288-93
G A 0 A b D 6 5 +
DIABETES INTERMEDIA Distribution of Body Mass Index by Type of Diabet D iabetes es Age 10-19 years years at a t diagn diagnosis osis Barbara Davis Center for f or Childhood Diabetes Denver, CO
120 Type 2
100 s t c e j 80 b u s f 60 o r e 40 b m u 20 N
Type 1
0 <19 <1 9
19-2 -21 1
2 2-2 -24 4
2 5-2 -27 7
2 8-3 -30 0
3 1-3 -33 3
34 +
BMII BM
Dabelea
Gracias por vuestra atención
