FARMAKODINAMIKA
Farmakodinamika: Farmakodinamik a: dejstvo leka na organizam Mehanizmi i tok dejstva lekova
Ţeljena i neţeljena dejstva Činioci koji menjaju uobičajeno dejstvo leka Razvoj i istraţivanje novih lekova, regulativa lekova
Kvalitativni aspekti dejstava lekova (efekt) Selektivnost - dejstvo na odredjenu strukturu (metu)
S pecifičnost - dejstvo na odredjenu funkciju
Selektivnost i specifičnost najčešće zavise od doze Mehanizam dejstva lekova:
– Receptori su primarni mehanizam dejstva lekova – Receptor je celularni makromolekul (ili skup makromolekula) makromolek ula) koji je direktno i specifično uključen u prenos hemijskih hemijskih signala izmedju i unutar unutar ćelije Kombinacija cija hormona, neurotransm neurotransmitera, itera, leka ili – Kombina intraceluluranog glasnika sa njegovim receptorom inicira
promenu ćelijske ćelijske funkcije funkcije
Kvalitativni aspekti dejstava lekova (efekt) Selektivnost - dejstvo na odredjenu strukturu (metu)
S pecifičnost - dejstvo na odredjenu funkciju
Selektivnost i specifičnost najčešće zavise od doze Mehanizam dejstva lekova:
– Receptori su primarni mehanizam dejstva lekova – Receptor je celularni makromolekul (ili skup makromolekula) makromolek ula) koji je direktno i specifično uključen u prenos hemijskih hemijskih signala izmedju i unutar unutar ćelije Kombinacija cija hormona, neurotransm neurotransmitera, itera, leka ili – Kombina intraceluluranog glasnika sa njegovim receptorom inicira
promenu ćelijske ćelijske funkcije funkcije
Dejstvo leka Lek moţe potencijalno modifikovati svaku funkciju
Lek ne moţe kreirati novu funkciju već samo uticati na
postojeću Na sloţenim receptorskim makromolekulim makromolekulimaa razlikuju se receptorska mesta: – primarna (ortosterična) (ortosterična) – sekundarna (alosterična) (alosterična) Ligand (lat. ligare - vezati) - supstanca koja se vezuje za receptor Domeni (delovi) receptora: a) koji vezuju ligande i b) efektorni domeni.
Prenos (transdjukcija, kuplovanje) signala Efektorni proteini: G-proteini
Drugi glasnici: cAMP, cGMP, IP3 Efektorni sistemi i signalni transdukcioni putevi
– amplifikacija (pojačanje) i propagacija (širenje) signala – integracija sa drugim signalnim (kontrolnim) sistemima Interakcija receptora i liganda
– slabe veze (reverzibilne): vodonične, van der Valsove i jonske (elektrostatičke) – jake veze (ireverzibilne): kovalentne – sledi Zakon o dejstvu masa
Stereoselektivnost Interakcija leka i receptora -
odgovarajuća struktura Molekuli lekova su trodimenzionalni
– asimetrični, hiralni centri (chira, ruka)
Agonisti Agonist je ligand (supstanca) koja se vezuje za receptor i menja njegovo stanje (konformaciju) tako da nastaje biološk i odgovor
– Pravi agonista povećava aktivnost receptora – Inverzni agonista je smanjuje (beta-karbolini). – NMDA receptori: primarni agonista (glutamat), koagonista (glicin) Puni (pravi) agonista: maksimalni efekat, bez obzira na proporciju receptora u aktivnoj konformaciji
Agonisti (2) Parcijalni agonista: – submaksimalni efekat, čak i kada su okupirani svi receptori (nekoliko mehanizama)
Rezervni receptori (spare): – puni agonista izaziva maksimalni efekat kada okupira samo deo ukupne populacije datog receptora.
Antagonisti Antagonista je lek koji smanjuje dejstvo agonista Funkcionalni antagonizam – indirektni, vezivanje za intermedijarne molekule koji povezuju receptore sa intacelularnim efektornim molekulima inhibitori protein kinaze A blokiraju dejstva beta- adrenergičkih agonista
– fiziološki, dejstvom drugog agoniste, sa suprotnim dejstvom, najčešće na drugi receptor muskarninski i beta receptori, PSY i SY)
– farmakološki, dejstvom na isti receptor kompetitivni (reverzibilni) nekompetitivni (ireverzibilni)
Klase (superfamilije) receptora Jonski kanali (aktivirani transmiterom): – nikotinski, GABAa, glicin, iGluR (NMDA, AMPA, KA), 5HT3
Transmembranski enzimi (aktivirani transmiterom): – insulin, IGF, citokini, faktori rasta Vezani za G-proteine (GPCR, 7TM): – muskarinski, alfa i beta adrenergički, histaminski, mGluR Intracelularni receptori (transkripcioni faktori): – steroidi, T4, vitamin D, retinoidi
G (GTP) proteini Klasa Gi – Subjedinice: Galfa tr, Galfa 1c, Galfa g, Galfa i1-3, Galfa o, Gbetagama
– Funkcija: stumulacija ili inhibicija – Vazniji efektori: adenilat ciklaze1-9, fosfodiesteraze, kanali za Ca i K, GRIN, s-Src, fosfolipaza C, GRK, GIRK, protein kinaza D, kalmodulin, tubulin
Klasa Gq – Subjedinice: Galfa q, 11, 14, 15/16 – Funkcija: stimulacija – Vazniji efektori: fosfolipaze Cbeta
G proteini (2) Klasa G12 – Subjedinice: Galfa 12, Galfa 13 – Funkcija: stimulacija Klasa Gh (TG II) – Subjedinice: Galfa h, – Funkcija: stimulacija – Vazniji efektori: fosfolipazaC delta Klasa malih G proteina – Subjedinice: Arf, RhoA – Funkcija: stimulacija – Vazniji efektori: fosfolipaza D1
Familije receptora Odredjene prema signalnom molekulu, transmiteru Terminologija, -ergički: holinergički, noradrenergički,
serotonergički, histaminergički Podtipovi receptora (sopstveni geni) Izoforme istog (podtipa) receptora (gena): alternativno isecanje (splicing), editovanje (RNA editing) Pravi podtipovi (selektivni ligandi): M1-5, beta1-3, H1-4, i dr.
Siročići (orphan) (funkcija ?): ORL1 (opiod receptor like)
Ostali receptorni molekuli Jonski kanali (Na+, Ca2+, K+):
– nifedipin i L-kanali za Ca2+ Enzimi metabolizma sekundarnih glasnika:
– aminofilin i PDE Transporteri za transmitere na ćelijskoj membrani:
– paroksetin (5HT) i SERT
Drugi mehanizmi dejstva lekova Metabolički procesi na ćelijskoj membrani (transporteri): – digoksin i Na+/K+/ATP-aza
Metabolički procesi unutar ćelije: – enzimska inhibicija (MAOI) – inkorporacija u makromolekule (DNA) – dejstvo na strane strukture (antimikrobni lekovi) Dejstvo izvan ćelija, bez receptora (fizičko-hemijske osobine): – antacidi, helati, osmotski diuretici i purgativi
Teorija okupiranja receptora Zakon o dejstvu masa, odgovor receptora proporcionalan broju koji je okupiran ligandom. Ariens (1954), Stephenson (1956), Furchgott (1966), Gaddum (1937, 1957), Shild (1957), Kenakin (2004)
Farmakološki parametri dejstva lekova Kvantifikacija agonizma i antagonizma Dozno zavisni odgovor
Kvantalni (sve ili ništa) odgovor
Agonisti Afinitet, potencija, jačina Gustina receptora, efikasnost trandjukcije signala Magnituda odgovora, unutrašnja aktivnost EC50, ED50, pD2
TD50, LD50, TI, TŠ
Agonizam ED50, doza leka koja izaziva 50% – od maksimalnog efekta tog leka (dozno-zavisni odgovor) – dati farmakološki efekat kod 50% testiranih jedinki (odgovor sve ili ništa) EC50 (koncentracija), [A]50; pEC50 p[A]50 ili p[D]50, negativni logaritam od ED50
TD50 i LD50: doza koja izaziva toksične efekte u 50% jediniki ili smrt u 50% laboratorijskih ţivotinja Terapijksi indeks: LD50/ED50 (iznad 100)
Terapijska širina: razlika terapijskih i toksičnih doza
Potencija i efikasnost Potencija, jačina, afinitet (EC50) – sposobnost leka da deluje u maloj koncentraciji – vaţna u eksperimentalnim uslovima Efikasnost (apsolutni efekat) – Maksimalni efekt agoniste (alfa, unutrašnja aktivnost) – farmakološka, terapijska Primer – amilorid 5 mg (5% povećanje diureze), hidrohlorotiazid 25 mg (10%), furosemid 40 mg (25%)
– najefikasniji je furosemid, iako je najmanje potentan (mali afinitet, jačina)
Antagonizam IC50, pA2 IC50: – koncentracija koja smanjuje odgovor agoniste za 50% ili
– koja smanjuje vezivanje radioaktivno obeleţenog liganda (agoniste) za 50%
pA2 = -log IC50 Slope, nagib krive - test kompetitivnosti
Regulacija receptora Sinteza i degradacija Kovalentna modifikacija Asocijacija sa drugim regulatornim proteinima
Relokacija unutar ćelijskih struktura (internalizacija) Nishodna regulacija (down-regulation) - dugotrajna stimulaicja (agonista) Ushodna regulacija (up-regulation) - dugotrajna blokada (antagonista) Desenzitizacija (beta-receptori)
Interakcije lekova Sinergizam – prost (aditivni): analgetički praškovi 1+1=2, 1/2 +1/2 = 1
– potencirajući (supraaditivni): kotrimoksazol 1+1=3, 1/2 + 1/2 = 2
Antagonizam – izvan organizma (farmaceutske interakcije) penicilini i aminoglikozidi u istoj brizgalici
Unutar organizma – farmakokinetičke – farmakodinamske
Interakcije (2) Farmakokinetičke interakcije – apsorpcija: tetraciklini i gvoţdje (smanjenje apsorpcije) – distribucija (albumini): aspirin i varfarin (krvarenje) – metabolizam: eritromicin i astemizol (QTc, aritmije) – izlučivanje: penicilin i probenecid (smanjenje izlučivanja) farmakodinamika – fiziološki: acetilholin (PSY), noradrenalin (SY) – farmakološki: kompetitivni: acetilholin i atropin (M receptori) nekompetitivni: noradrenalin i fenoksibenzamin (alfareceptori)
Hronična farmakologija Homeostatski sistemi se protive dejstvu leka, bez obzira da li
je homeostaza na fiziološkom ili patološkom nivou (visok krvni pritisak) Kompenzatorni odgovor organizma Tolerancija- potreba za višim dozama da bi se izazvao isti efekat Promene kod naglog ukidanja leka (sindromi diskontinuiteta) – rebound - pojava istih simptoma, obično većeg intenziteta (hipnotici) – withdrawal- pojava novih simptoma, obično suprotnih dejtvu leka (sedativi, antidepresivi)
– resurgence -progresija bolesti uprkos kontroli simptoma (levodopa)
Hronična farmakologija (2) Metabolički poremećaji: tiazidi (dijabetes) Citotoksičnost: fenotijazini (retinopatija) Interkurentno oboljenje: imunosupresivi (infekcije, tumori) Interakcije sa drugim lekovima i hranom
Neţeljena dejstva lekova Podela na ţeljena (terapijska) i neţeljena dejstva je arbitrarna. Terminologija – Nuspojave, sporedna dejstva (side-effects): blagi dozno-zavisni neprijatni efekti
– Neţeljeno dejstvo (adverse effects): prouzrokuje štetu ili ozbiljnu nelagodnost, zahteva akciju
– Toksičnost (toxicity): celularna destrukcija (predoziranje, hronična primena)
– Sekundarna dejstva: antibiotici, poremećaj crevne flore, deficit vitamina K – Intolerancija: nizak prag individue prema dejstvu leka – Idiosinkrazija: kvalitativna hiperosetljivost individue na lek, genetske prirode
Farmakovigilanca i farmakoepidemiologij fa rmakoepidemiologijaa Otkrivanje – eksperimentalne studije (RCT) – observacione studije: kohortne i kontrola-slučaj – sistemi sistematskog sistematskog praćenja: obrada recepata, spontane spontane prijave, populaciona statistika statistika
Činjenice u vezi neţeljenih dejstava lekova – – – – – –
2-3% konsultacija u opštoj praksi 10-20% u bolnici fatalni ishodi su relativno retki (oko 1% svih uzroka)
faktori rizika: rizika: starost, ţenski pol, pozitivna anamneza anamneza najčešća su prvih dana dana lečenja (1-10 dana) mnogi (blaţi) simptomi simptomi se pogrešno pripisuju leku
Uzroci neţeljenih dejstava pacijent
lek lekar
faktori rizika: deca i stari, genetska konstitucija, okruţenje (penicilin u vazduhu)
Klasifikacioni sistemi Idealna klasifikacija neţeljenih dejstava (reakcija) – kategoriše reakcije reakcije na osnovu osnovu kliničke kliničke slike – daje uvid u celularni (molekularni) mehanizam reakcije – ne dozvoljava dozvoljava višestruke višestruke kategorizacije kategorizacije (bez ukrštanja) – naznačuje način praćenja reakcije kod pacijenta – naznačuje strategije za praćenje u populaciji – pomaţe u terapiji terapiji i prevenciji prevenciji datog datog neţeljenog neţeljenog dejstva dejstva – pomaţe u zakonskoj zakonskoj regulativi lekova
Najčešća neţeljena neţeljena dejstva Nauzeja (muka) Somnolencija (pospanost) Dijareja
Povraćanje Ospe po koţi Aritmija
Svrab po koţi Neprijatnosti na mestu mestu ubrizgavanja leka leka Hiperkaliemija Medikamentozna groznica
Najteţa neţeljena dejstva dejstva Artimije
Mijelotoksičnost Depresija CNS-a
Edem pluća Krvavljenja Insuficijencija bubrega Hiperkaliemija Hipotenzija
Poremećaji vode i elektrolita Hipokaliemija i komplikacije
A, B, C, D, E, F - klasifikacija A tip (Augmented) - dozno zavisne i predvidljive na osnovu
farmakološkog profila (muka i povraćanje kod opioida) B tip (Bizare) - nezavisne od doze i nepredvidljive (anafilaksa na penicilin) C tip (Continuous) - zavisne od doze i vremena (hronične) (analgetska nefropatija) D tip (Delayed) -
odloţene (karcinogeneza)
E tip (Ending) - posledica ukidanje leka (apstinencijalni sindrom kod sedativa) F tip (Failure) - izostanak terapijskog odgovora
Trodimenzionalni pristup – DoTS DoTS: Dose, Time, Susceptibility
Kategorija doze Svako dejstvo leka je dozno zavisno (zakon o dejstvu masa) – kolateralna dejstva - terapijske doze – toksična dejstva - supraterapijske doze – reakcije pre(hiper)osetljivosti - subterapijske doze Kategorija vremena - vremenski tok postizanja koncentracija na mestu dejstva – Nezavisne od vremena – Zavisne od vremena
Reakcije zavisne od vremena (T) Rapidne (too rapidly) – Red man sy na brzu injekciju vankomicina Reakcije prve doze – hipotenzija na ACEI Rane, postepeno se smanjuju – glavobolja na nitrate Intermedijarne – pseudoalergijski raš na ampicilin Kasne – tardivna diskinezija kod antipsihotika; naglo ukidanje anksiolitika Odloţene, nakon ukidanja leka – karcino/tertogeneza
Kategorija preosetljivosti (S) Poznati faktori
– Genetika – Pol – Uzrast – Bolesti – Interakcije sa lekovima – Interakcije sa hranom Nepoznati faktori
Primeri DoTS Osteoporoza kod kortikosteroda: – Do - kolateralna, T - kasna, S - pol, uzrast Anafilaksa na penicilin: – Do - hiperosetljivost, T - prva doza, S - nepoznato, zahteva senzibilizaciju
Hepatotoksičnost na izonijazid: – Do - kolateralna, T - intermedijarana, S - genetika (metabolizam), uzrast, egzogeni faktori (alkohol), bolest (malnutricija)
Alergije na lekove Zahteva prethodnu senzibilizaciju (moguće i kod negativne anamneze) Postojanje antitela (imunog odgovora) ne implicira automatsku alergijsku reakciju
Nema korelacije sa farmakološkim osobinama leka Praktično ne zavise od doze Retke, mogu biti prolazne i desenzibilisane Pseudoalergije - teško dokazati
Anamneza alergije: apsolutna kontraindikacija za lek – detaljna alergološka evaluacija – izbegavati lekove sa sličnom hemijskom strukturom
Nespecifične reakcije na lek Tranzitorne reakcije na (brzu) i.v. inj.: – hipotenzija, – bol u bubreţnoj loţi, – groznica, – rigiditet
Psihološke reakcije: – Hoignesov sy na penicilin: bizarno ponašanje, neurološke manifestacije
Alergije Mali molekuli - hapteni (do 1000 Da)
Primarni imuni odgovor (senzibilizacija) - sinteza antitela za 1 do 2 nedelje Tip I, anafilaksa
Tip II, citolitične reakcije, IgM i IgG se vezuju direktno za tkivne antigene, aktiviraju komplement koji destruiše ćelije (krvne) Tip III, Artusova reakcija, kompleksi IgG-Ag-komplement, depozicija na vaskularnom endotelu, serumska bolest Tip IV, kasna peosetljivost, senzibilizacija T limfocita i makrofaga, kontaktni dermatitis
Alergije Ukrštena alergija - lekovi iste/slične hemijske strukture – beta-laktami, sulfonamidi, furosemid Provokacioni testovi (rechalenge) kod sumnje na
alergiju potvrdjuju sličnu reakciju u oko 20% Pacijenti sa anamnezom alergije na penicilin a negativni provokacionim testovima imaju rizik za ponovnu reakciju oko 3% (maksimalno 9%) Desenzitizacija
Kliničke manifestacije alergija na lekove Urtikarije i angioedemi, neurtikarijalni osipi
Eritema multiforme minor, Stiven Dţonson sindrom, toksična epidermalna nekroliza Anafilaksa
Plućne reakcije: astma, eozinofilija, fibroza, sindromi slični pneumonijama (infiltrati) Serumska bolest Krvne diskrazije: granulocitopenija, trombocitopenija,
aplastična anemija, hemoliza Groznica, kolagenoze
Hepatitis i holestatska ţutica, nefropatije
Dejstvo lekova na reprodukciju muškaraca Impotencija: – antiadrenergički antihipertenzivi – selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (antidepresivi) Redukcija spermatogeneze: – sulfasalazin, mesalamin, citostatici, grizeofulvin Uticaj ekosistema: – 133 miliona spermatozoida po mL u 1938. prema 66 miliona u 1990. Carlsen, Lancet 1992; 305: 609.
PROPISIVANJE LEKOVA KOD DECE Farmakokinetika – Praţnjenje ţeluca kod neonatusa je usporeno – Peristaltika kod neonatusa je iregularna i usporena – Crevni enzimi postiţu punu aktivnost u 4. mesecu Razlike u telesnom sastavu – Novorodjenče: 70% vode i 15-16% masnog tkiva – Prematurus: 80% vode i svega 1% masnog tkiva – Slabije vezivanje lekova za albumine (do 12 meseci) – Interakcije na albuminima sa bilirubinom (dvosmerno) – Povećana propustljivost krvno-moţdane barijere
Farmakokinetika kod dece (2) Na rodjenju nerazvijen metabolizam (50-70%) Nerazvijen mikrozomalni enzimski sistem
Citohrom P450 tek u 8. nedelji ţivota Nerazvijena konjugacija, do 2-4. godine – hloramfenikol, sindrom sivih beba Nerazvijen intestinalni transport, do 6. nedelje Nerazvijena glomerulska filtracija – na rodjenju oko 20-40%, – pun kapacitet (100%) tek u 3-4. godini (1.)
Farmakodinamske specifičnosti dece Neonatusi, specifične indikacije: – ductus arteriosus, indometacin (zatvaranje), PGE1 (odrţanje) Slabije se podnose: – depresori CNS-a, salicilati, antihistaminic, atropin (sistemski)
Lako se razvijaju acidobazni poremećaji i methemoglobinemija (nitrati)
Bolje se podnose: anestetici sa halogenima (očuvan KVS)
Doziranje lekova kod dece Površina tela, teţina, starost Jungova formula: Dd = Do * n/(n+12), n-godine
ţivota Fridova formula: Dd = Do * uzrast (meseci)/150
Klarkova formula: Dd = Do * teţina (kg)/75 Površina tela: Dd = Do * površina (m2)/1.8m2 Najbolje se osloniti na empiriju
Način primene lekova kod dece Peroralna primena – do 5 godina tečni oralni preparati (dozeri) – rastvori (evaporacija) – suspenzije (nejednaka distribucija leka u prvoj i poslednjoj dozi), doziranje (raspon kašičica od 2 -8 g) Parenteralna primena – teme vene (i.v.), butni mišić (i.m. za odojče) – izbegavati i.m. kod odojčadi (sterilni abscesi): mala mišićna masa smanjena lokalna cirkulacija (hipotermija, vazokonstrikcija)
PROPISIVANJE LEKOVA KOD ŢENA U principu, nema razlika u propisivanju lekova
kod ţena u odnosu na muškarce, osim: – menstruacija – graviditet – laktacija – menopauza – izuzeci: specifična terapija prema polu – epidemiologija neţeljenih dejstava lekova
Lekovi i ţene Menstruacija Izbegavati lekove koji kontrahuju uterus
pogoršavaju koagulaciju (aspirin) izazivaju hiperemiju male karlice (nadraţajni laksansi)
Graviditet Farmakologija majke – patologija trudnoće – pridruţene bolesti Farmakokinetika – povećana apsorcija iz digestivnog trakta (smanjnje praţnjenja ţeluca, smanjen motilitet)
– povećana apsorpcija preko pluća (ventilacija) i koţe (površina i prokrvljenost)
– – – – –
povećanje volumena plazme (30 -50%), Vd povećanje bubreţnog klirensa: MV, GFR smanjenje protoka krvi kroz jetru (prvi prolaz) sklonost holestazi, smanjenje jetrinog klirensa tendencija manjih Css (Vd, Cl)
Graviditet (2) Dozvoljeni lekovi u trudnoći: analgoantipiretici: paracetamol antibiotici: beta laktami, eritromicin
povraćanje: rehidracija, antihistaminici tokoliza: beta2 agonisti gestacioni dijabetes: insulin tromboze: heparini (nefrakcionisani i frakcionisani) astma: inhalacioni bronhodilatatori i kortikosteroidi
anksiozni poremećaji: bez lekova! nutritivi: gvoţdje, folna kiselina
Upotreba lekova u trudnoći Svetovalište za upotrebu lekova u trudnoći CKEF KBC KG:
6 godina, oko 300 trudnica, više od 70 oboljenja i stanja, više od 130 lekova dve trećine lekova je uzeto u prvom trimestru mnogi lekovi se uzimaju akcidentalno, po začeću najčešće su intermedijarne kategorije rizika, odluka nije laka bazalni rizik od major anomalija 1-3%
Farmakologija fetusa Organogeneza: teratogenost, embriotoksičnost, fetotoksičnost Teratogeni: selektivno dejstvo na plod u periodu organogeneze Sve ili ništa: 14-17 dana po koncepciji (začeću)
Embriotoksičnost Dokazani teratogeni: talidomid, oralni antikoagulansi, citostatici
Farmakološki efekat: mlitavost odojčeta kod primene sedativa
Laktacija Većina lekova prolazi u mleko, većinom u maloj količini Lekove uzimati 30-60 min posle i 3-4 h pre podoja
U mleko se koncentrišu bazni lekovi: – morfin, barbiturati
Značajne koncentracije u mleku: – većina antibiotika (crevna flora), – litijum, radioaktivni jod
Duvan, alkohol i kafein u uobičajenim/malim količinama ne utiču na odojče (niske koncentracije)
Lekovi i ţene (nastavak) Menopauza – Supstituciona terapija estrogenima (lokalno, sistemski) trofičnost organa zavisnih od estrogena (krem) klimakterične tegobe
– Osteoporoza: kalcijum, vitamin D, bifosfonati
Lekovi specifični za ţene – Oralna kontracepcija i polni hormoni – Terapija infertiliteta: klomifen (induktori ovulacije)
Farmakodinamske specifičnosti – Tegaserod (5HT4): opstipacija u iritabilnom kolonu (samo kod ţena) Farmakovigilanca – analgetska nefropatija
PROPISIVANJE LEKOVA KOD STARIH Starije osobe, >60 (65, 75) godina, veoma stare >80 godina.
Biološka starost (individualno): stepen očuvanosti fizioloških funkcija Starije, smanjiti standardnu dozu na 2/3, veoma stare na 1/2
Farmakokinetičke osobenosti – malo izmena u resorpciji, ipak: nitritivni status, OTC, slabije praţnjenje ţeluca izmenjena distribucija (Vd): hipoalbuminemija, smanjenje
mišića, povećanje masti metabolizam uglavnom očuvan, ali: protok krvi, malnutricija, bolesti jetre i CHF eliminacija se progresivno smanjuje
Eliminacija lekova kod starih Bubreţna funkcija opada od 35 -45. godine (opada i produkcija kreatinina iz mišića) CLcr=(140-godine) * kilograma/kreatinina mcmol/l *
1.22 (mušarci) Opada i vitalni kapacitet pluća (inh. anestetici)
Farmakodinamske osobenosti oslabljeni homeostatski mehanizmi: ortostatska hipotenzija, hipotermija promene na receptorima (beta): hipersenzitivnost (sedativi i analgetici)
Praktični aspekti – Sedativi: oprez (kumulacija), povoljniji lorazepam i oksazepam, paradoksalne reakcije, ataksija
– Opioidi: sklonost respiratornoj depresiji – Psihofarmaci: izbegavati TCA (antiM), kardiovaskularni incidenti kod atipičnih antipsihotika (stari sa demencijom), ortostatska hipotenzija (fenotijazini), litijum (smanjiti dozu)
– Kardiotonici (digoksin): kumulacija i toksični efekti
Lekovi i stari Antibiotici: oprez sa aminoglikozidima i vankomicinom
(nefrotoksičnost) NSAID: oštećenje sluznice ţeluca, krvarenja, nefrotoksičnost Kortikosteroidi: osteoporoza Mentalna konfuzija: psihofarmaci, alkohol, cimetidin, hinidin Padovi i frakture: ortostatska hipotenzija (antihipertenzivi), ataksija (psihofarmaci), osteoporoza (kortikosteroidi)
Hronična opstipacija: kodein, verapamil, TCA, antiholinergici Oštećenje kostne srţi: pirazoloni Komplijansa i polipragmazija/farmacija OTC: skrivene supstance (antihistaminici)
PROPISIVANJE LEKOVA KOD BOLESTI Indikacija: oboljenje ili stanje za koje je lek namenjen (indikovan)
Savremena regulativa teţi preciziranju indikacija i populacija koje od leka imaju najviše koristi – depresija: distimija (lekovi obično nisu potrebni), velika depresija (TCA ili SSRI), bipolarna depresija (litijum)
– depresija adolescenata: neki SSRI (rizik od suicidalnih tendencija)
Lek deluje na samo (preteţno) na odredjeni tip (klinički oblik) oboljenja – parcijalna epilepsija, karbamazepin, generalizovana, valproat – vitamin K: krvarenja kao posledica nedostatka faktora II, V, VII, IX (protrombin)
Lekovi i bolest (2) Intenzitet tegoba – otvoreni prelomi, infarkt miokarda: opioidi (morfin) – zubobolja: neopioidni analgetici (aspirin, paracetamol) Lek deluje samo kod prisustva bolesti – NSAID (analgo-antipiretici): inflamacija i povišena temperatura
Kontraindikacije: pridruţena oboljenja ili stanja kod kojih je davanje leka skopčano sa rizicima – Apsolutne: rizik je toliko veliki da je lek praktično zabranjen (vicium artis): anafilaksa i penicilin
– Relativne: rizik je veći nego kod osobe bez datog oboljenja, ali se lek moţe primeniti ako je neophodno, uz mere opreza (smanjenje doze, povećan nadzor, adjuvantna terapija)
Kontraindikacije Oboljenja jetre: smanjena je biotransformacija
Oboljenja bubrega: smanjeno je izlučivanje (smanjiti dozu) Astma: sklonost bronhokonstrikciji (neselektivni beta blokeri)
Opstruktivna ţutica: liposolubilni vitamini oralno Dijareja: rektalna primena lekova, prokinetici (eritromicin)
Pneumonija: lekovi koji izazivaju povraćanje Hipertireoza: simpatomimetici (vazokonstriktori)
Traume lobanje: lekovi koji povećavaju IKP (opioidi) Miastenija gravis: miorelaksansi (diazepam)
Povraćanje: dehidracija, elektrolitni disbalans (aritmije) Pothranjenost: hipolabuminemija
Polifarmacija Opravdana primena više lekova, razlikovati od polipragmazije Srpske bolnice: od 4-10 lekova po bolesniku Prisustvo jedne bolesti – nedovoljna efikasnost lečenja (ACEI i diuretici kod hipertenzije) – adjuvantno lečenje (antiemetici i citostatici)
Prisustvo više bolesti – angina pektoris (nitrati), reumatizam (NSAID), involutivna depresija (antidepresivi)
Polipill (koronarna bolest): pro et contra ! – aspirin (antiagregacija), tiazidni diuretik i ACEI (hipertenzija), betabloker (antiangiozno, antihipertenzivno, kardioprotektivno,
antiritmički), statin (hiperholesterolemija), folna kiselina (homocistein)
PLACEBO Placebo je bilo koja komponenta terapije bez
specifičnog biološkog efekta za oboljenje ili stanje koje se leči. Svako lečenje je praćeno psihološkim efektom, korisnim (placebo) ili štetnim (nocebo) Placebo reaktor, osobe snaţno podloţne sugestiji. Negativni (nocebo) reaktori, redji slučaj. Placebo, (lat.) – Biću prijatan ili prihvatljiv Nocebo, (lat.) – Povrediću Nivo placeba: 35-40%. Trajanje placebo efekta, nekoliko nedelja.
Placebo (2) Sinergizam sa: – specifičnom (efikasnom) terapijom. – visokom cenom (ako plaća sam pacijent) – pozitivnim stavom terapeuta Upotreba placeba – kontrola u naučnoj evaluaciji lekova (kliničke studije) – maskiranje: otvorena i slepa studija (jednostruko, dvostruko)
– lečenje pacijenata psihološkim uticajem
Placebo (3) Opravdana, terapijska upotreba placeba: – blagi psihološki poremećaji – podrška bolesniku sa hroničnim, neizlečivim oboljenjima – podrška pacijentu dok traje postupak dijagnostičke evaluacije
– kada razuveravanje pacijenta u dejstvo placeba neće rezultirati nikakvim koristima ili bi čak moglo biti štetno Placebo bi trebalo da bude jeftina supstanca, bez
štetnog efekta.
RAZVOJ NOVIH LEKOVA Drug Research & Development Ideja (hipoteza) Dizajn i sinteza substance
Prekliničke studije: izolovani oragani ili in vivo animalni eksperimenti
Kliničke studije: studije na ljudima Registracija leka (licenca za promet)
Postmarketinško praćenje (studije) bezbednosti i komparacije sa drugim lekovima
Tehnike otkrića Molekularno modelovanje: dizajn prema poznatoj molekularnoj strukturi
Kombinatorna hemija: slučajno mešanje osnovnih hemijskih struktura(biblioteke), automatska detekcija
afiniteta za biološke strukture Biotehnologija: rekombinantna genska tehnika Genska terapije: genske sekvence, oligonukleotidi (blokada DNA ili mRNA-antisens) Imunofarmakologija PET (pozitronska emisiona tomografija)
Starije tehnike otkrića lekova Animalni modeli bolesti Prirodni izvori (biljke) Modifikacija poznatih lekova – me-too – me-again
Proširenje indikacija za postojeće lekove
Prekliničke studije Traju 1-5 godina, prosečno 2.6
Miš, pacov, zamorac, zec, mačka, pas, majmun. Studije in vitro (animalno i humano tkivo) Farmakokinetika i farmakodinamika Animalne studije in vivo
Tehnološki proces: hemijski i farmaceutski aspekti Etika u laboratorijskim istraţivanjima (animalne studije)
Lekovi siročići (orphan) - nekomercijalni program
Toksikologija Pre i tokom kliničke faze Toksikologija (14-180 dana): – akutna – subakutna – hronična toksičnost Specijalna toksikologija: – mutagenost (bakterijski test) – kancerogenost (u posebnim situacijama) – reprodukcija – teratogenost
Kliničke studije Trajanje 2-10 godina, prosečno 5.6 godina
Odobrenje Nezavisnog etičkog komiteta (Helsinška deklaracija) i regulatornih tela Faza I – ispitanici: zdravi dobrovoljci (desetine)
– svrha: podnošljivost, farmakokinetika – istraţivači: klinički farmakolozi Faza II – ispitanici: odabrani bolesnici (stotine)
– svrha: terapijski efekti, dozni reţim, farmakokinetika – istraţivači: klinički farmakolozi i klinički istraţivači
Kliničke studije (2) Faza III – odabrani bolesnici (stotine i hiljade) – poredjenje sa placebom i dosadašnjim lekovima – istraţivači: klinički istaţivači NDA aplikacija (2 meseca - 7 godina, prosečno 2.6)
Postmarketinška, faza IV – bolesnici u praksi (unutar odobrenih indikacija) – neţeljena dejstva, obrazac propisivanja, farmakoekonomija – ispitivači: klinički lekari
REGULATIVA U OBLASTI LEKOVA Lekoviti preparat mora da zadovolji:
– kvalititet (čistoća, stabilnost) – efikasnost i bezbednost – stabilnu distribuciju na trţište Ni lekar niti pacijent nisu u poziciji da odlučuju koji preparat zadovoljava navedene uslove
Dozvola (licenca) za promet od nadeleţnog regulatornog tela (npr. Agencija za lekove).
Nivoi zakonske regulative (legislativa) Nacionalni nivo:
– Agencije za lekove (FDA, EMEA, TGA, MPA), zakoni i podzakonska akta
– Agencija za lekove Srbije, Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (Sl. gl. RS 84/2004) Internacionalni novo:
– World Medical Assotiation, Helsinška deklaracija – International Commeettee for Harmonization, Dobra klinička praksa (GCP) – World Health Organization, National Drug Policy
Registracija (licenciranje) lekova Obimna dokumentacija: – Preklinički testovi – Kliničke studije – Uticaj leka na ekološki sistem
Licenca je vremenski ograničena i vaţi za odredjenu indikaciju (oboljenje)
Kompanijama je zabranjeno da promovišu upotrebu leka u neodobrenim indikacijama (mada se to radi)
Kompanije nemaju interesa za proširenjem licenciranih indikacija, ako su one bez komercijalnih efekata
Profesionalna odgovornost i lekovi Lekovi koji se izdaju na recept propisuju:
– lekar, stomatolog, veterinar sa poloţenim drţavnim ispitom Nema besplatnog leka:
– na teret Fonda zdravstvenog osiguranja (pozitivna lista) – lična sredstva pacijenta (negativna lista i OTC lekovi) – lekovi bez recepta (OTC – Over The Counter) slabo dejstvo, ograničena količina, česti i jednostavniji simptomi (glavobolja, mijalgije, aciditet, kijavica)
Lekar, uopšte uzev, sme da propisuje: – bilo koji lek – za bilo koju razumnu medicinsku potrebu
Ograničenja u regulativi Kontolisani lekovi, zabrana propisivanja ili specijalna dozvola (narkotici) Formalno odobrene i neodobrene indikacije Neodobrene indikacije (u principu izbegavati) – dobro proučiti literaturu i dobro dokumentovati, pacijent/klijent zadovoljan
Rizik postoji: – ako se lek uzima – ako se lek ne uzima – ako se ne razvijaju novi lekovi
Nekvalitetni lekovi Čine 6-50% legalnog farmaceutskog trţišta, u zavisnosti od kvaliteta legislative
Pogrešno označavanje legalno registrovanih lekova Loša tehnologija odobrenih sastojaka (uključujući i adjuvanse) Odsustvo aktivne supstance
Greške u pakovanju Put od sirovine do police u apoteci moţe uključivati i više zemalja.
Pomoćna lekovita sredstva Nedovoljno dobro definisana kategorija ni u medicinskom niti u regulatornom smislu Biljni preparati, preparati tradicionalne, narodne, alternativne medicine, vitamini, minerali
Najčešće nisu ispitani rigoroznom metodologijom Ogroman komercijalni potencijal (reklamiranje)
Često imaju vrlo čvrsto (opravdano) uporište u tradiciji Nisu isključeni problemi: toksičnost, nestalnost sastava, prisustvo lekova i zabranjenih supstanci, interakcije
Dozvola za promet: uslov stalnosti tehnološkog postupka Pokušaji uredjenja i harmonizacije regulative
