Disusun Oleh : Bayu Kartiko Fadlikah Heni K. Syaiful R. Suryanti Yusnia Gulfa M. KELOMPOK 3 Apoteker - B
Program Studi Profesi Apoteker Universitas Muhammadiyah Prof. DR. Hamka Jakarta 2012
Definisi •
Alergi (Lat: Berlaku berlainan) adalah kepekaan berbeda terhadap suatu antigen eksogen atas dasar proses imunologi. Pada dasarnya reaksi imun tersebut berfungsi melindungi organisme terhadap zat-zat asing yang menyerang menyerang tubuh. tu buh.
Patofisiologi Mekanisme pertahanan tubuh baik humoral maupun selular tergantung pada aktivasi sel limfosit B dan sel limfosit T. Aktivitas berlebihan oleh antigen atau gangguan mekanisme ini, akan menimbulkan suatu keadaan imunopatologik yang disebut reaksi hipersensitivitas atau alergi. Bila suatu protein asing (antigen) masuk berulangkali ke dalam aliran darah seorang yang berbakat hipersensitif, maka limfosit B akan membentuk antibodi dari tipe IgE (di samping IgG dan IgM). IgE ini yang juga disebut reagin, mengikat diri pada membran mast-cells tanpa menimbulkan gejala. Apabila kemudian antigen (alergen) yang sama atau yang mirip rumus bangunnya memasuki darah lagi, maka IgE akan mengenali dan mengikat padanya. Hasilnya adalah suatu reaksi alergi akibat pecahnya membran mastcells. Sejumlah zat perantara (mediator) dilepaskan, yakni histamin bersama serotonin, bradikinin dan asam arachidonat, yang kemudian diubah menjadi prostaglandin dan leukotrien. Reaksi terhadap masuknya antigen tersebut akan menyebabkan beberapa gejala antara lain bronchokonstriksi, vasodilatasi, dan pembengkakan jaringan.
Histamin •
•
•
Histamin merupakan 2-(4-imidazol) etilamin, didapatkan pada tanaman maupun jaringan hewan serta merupakan komponen dari beberapa racun dan sekret sengatan binatang. Histamin terdapat pada hampir semua organ dan jaringan dalam keadaan terikat dan inaktif yang terutama terdapat dalam sel-sel tertentu. Mast Cells atau Mastocyt menyerupai balon-balon kecil yang penuh dengan gelembung yang ditimbun dengan histamin dan zat-zat mediator lain. Sel-sel ini banyak ditemukan tepat di bagian tubuh yang bersentuhan langsung dengan lingkungan, yakni di kulit, mukosa mata, hidung, saluran nafas, dll. Faktor- faktor yang dapat membebaskan Mast Cells : 1. Reaksi alergi 2. Kecelakaan dengan cedera serius 3. Sinar UV matahari 4. Zat – zat kimia yang dapat membebaskan mast cells (Histamine Liberators) seperti racun ular, tawon, obat – obat tertentu (kodein, klordiazepoksid)
Histamin •
Aktivitas terpenting histamin diantaranya adalah : 1. Kontraksi otot polos bronchi, usus, dan rahim. 2. Vasodilatasi semua pembuluh dengan penurunan tekanan darah. 3. Memperbesar permeabilitas kapiler untuk cairan dan protein dengan akibat udema dan pengembangan mukosa 4. Hipersekresi ingus dan air mata, ludah, dahak dan asam lambung. 5. Stimulasi ujung syaraf dengan erytema dan gatal – gatal.
•
Dalam keadaan normal, kadar histamin dalam darah rendah, yaitu ca 50 mcg/L sehingga tidak menimbulkan efek. Baru bila mast cells dirusak membrannya sebagai akibat dari salah satu faktor yang dapat membebaskan mast cells maka dibebaskanlah banyak histamin sehingga efek itu menjadi nyata. Setelah melakukan kegiatannya, kelebihan histamin diuraikan oleh enzim histaminase
Histamin •
Histamin memegang peranan utama pada proses peradangan dan pada sistem daya tangkis. Kerjanya berlangsung melalui tiga jenis reseptor yaitu Reseptor H1, Reseptor H2 dan Reseptor H3. •
•
•
Reseptor H1 : Terdapat pada endotel dan sel otot polos. Menyebabkan kontraksi otot polos, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan sekresi mukus. Reseptor H2 : Terdapat pada mukosa lambung, sel otot jantung, dan beberapa sel imun. Aktivasinya terutama menyebabkan sekresi asam lambung. Reseptor H3 : Berfungsi sebagai penghambat umpan balik pada berbagai sistem organ. Aktivasinya didapatkan di beberapa daerah di otak mengurangi pelepasan transmitter baik histamin, maupun norepinefrin, serotonin, dan asetilkolin.
Diagnosis •
•
•
Diagnosis alergi makanan dibuat berdasarkan diagnosis klinis, yaitu anamnesa (mengetahui riwayat penyakit penderita) dan pemeriksaan yang cermat tentang riwayat keluarga, riwayat pemberian makanan, tanda dan gejala alergi makanan sejak kecil dan dengan eliminasi dan provokasi. Pemeriksaan yang dilakukan untuk mencari penyebab alergi sangat banyak dan beragam. Baik dengan cara yang ilmiah hingga cara alternatif, mulai yang dari yang sederhana hingga yang canggih. Diantaranya adalah uji kulit alergi, pemeriksaan darah (IgE, RASt dan IgG), Pemeriksaan lemak tinja, Antibody monoclonal dalam sirkulasi, Pelepasan histamine oleh basofil (Basofil histamine release assay/BHR), Kompleks imun dan imunitas seluler, Intestinal mast cell histamine release (IMCHR), Provokasi intra gastral melalui endoskopi, biopsi usus setelah dan sebelum pemberian makanan. Pemeriksaan laboratorium hanya memperkuat dugaan adanya penyakit alergi, jadi bukan untuk menetapkan diagnosis
Tipe – Tipe Alergi A. Tipe I (Reaksi Segera, “Immediate” ) Alergi tipe I ini juga dinamakan alergi atopis atau reaksi anafilaksis dan terutama berlangsung di saluran nafas (serangan asma, rhinitis) dan di kulit (ekzema resam = dermatitis atopis), jarang di saluran lambung-usus (alergi makanan) dan di pembuluh (shock anafilaktis). Mulai reaksinya cepat (5-20 menit setelah terkena allergen), gejalanya bertahan lebih kurang 1 jam.
B. Tipe II (Reaksi Cytolisis) Reaksi ini terutama berlangsung di sirkulasi darah. Contohnya adalah gangguan autoimun seperti anemia hemolitis (akibat penisilin) dan agranulositosis (akibat sulfonamida). Reaksi autoimun ini umumnya sembuh dalam waktu beberapa bulan setelah penggunaan obat dihentikan.
C. Tipe III (Reaksi Arthus) Reaksi alergi dimulai 4-6 jam setelah terkena atau terekspos, dan lamanya 612 hari. Obat – obat yang dapat menginduksi reaksi ini adalah sulfonamida, penisili dan iodida.
D. Tipe IV (Reaksi Lambat “Delayed” ) Mulai reaksinya sesudah 24-48 jam dan bertahan beberapa hari. Contohnya
Lanjutan Tipe-Tipe Alergi Tipe I-III dimediasi oleh antibodi dan dibedakan satu sama lain dengan perbedaan antigen yang dikenali dan juga kelas dari antibodi yang terlibat pada peristiwa tersebut. Hipersensitif tipe I dimediasi oleh IgE yang menginduksi aktivasi dan degranulasi mast-cells dan khusus terjadi pada orang yang berbakat genetis. Hipersensitif tipe II, antigen yang terikat bereaksi dengan IgG atau IgM dalam darah dan menyebabkan sel musnah. Reaksi ini terutama berlangsung di sirkulasi darah. Tipe III, antigen dalam sirkulasi bergabung dengan IgG menjadi suatu imun kompleks, yang diendapkan pada endotel pembuluh. Di tempat itu sebagai respon terjadi peradangan, yang bercirikan urticaria, demam, nyeri otot dan sendi.
Lanjutan tipe-tipe alergi Hipersensitif tipe IV dimediasi oleh sel T dan dapat dibagi menjadi tiga grup. Pada grup pertama, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivasi makrofag akibat rangsangan sel Th1. Pada mekanisme ini akan terjadi reaksi inflamasi. Pada grup kedua, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivasi sel TH2 akibat adanya reaksi inflamasi. Pada mekanisme ini eosinofil mempunyai peranan besar dalam menyumbangkan kerusakan jaringan itu. Pada grup ketiga, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivitas sel T sitotoksik, CD8. Bentuk alergi tipe I-III berkaitan dengan imunoglobulin dan imunitas humoral, artinya ada hubungan dengan plasma. Hanya tipe IV yang berdasarkan imunitas seluler (limfosit-T).
Faktor Resiko Alergi •
•
•
•
•
Riwayat keluarga Perkembangan sistem imun dan kemampuannya untuk mengembangkan respon imun dalam bentuk reaksi alergi sudah terbentuk sejak dini pada masa gestasi. Allergic march Perjalanan alamiah penyakit alergi mengikuti suatu kurve yang disebut dengan allergic march, dimana dermatitis atopik dan alergi makanan sering menjadi manifestasi klinis pertama penyakit atopi pada usia sekitar 6 bulan/tahun pertama dan dermatitis atopik ini akan menjadi asma atau rhinitis alergik di kemudian hari. Faktor lingkungan Lingkungan adalah faktor yang cukup banyak berpengaruh terhadap timbulnya gejala penyakit alergi. Alergen yang sering mencetuskan penyakit asma antara lain serpihan kulit binatang peliharaan, tungau debu rumah, jamur dan kecoa. Faktor regulasi sitokin sel mast juga merupakan sumber dari beberapa sitokin yang mempengaruhi sel yang berperan pada reaksi alergi. Pada individu yang cenderung untuk alergi, paparan terhadap beberapa antigen menyebabkan aktivitas sel Th2 dan produksi IgE. Penyimpangan respon imun atau gangguan keseimbangan kearah Th2 akan memberikan kemudahan proses perkembangan alergi. Faktor dietatik Makanan merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi kekambuhan dermatitis atopik pada bayi dan anak, terutama makanan yang banyak mengandung protein, seperti susu sapi, telur ayam, ikan laut dan kacang-kacangan.
Gangguan Alergi Atas Dasar IgE A.
Alergi Makanan Alergi ini disebabkan oleh protein yang terdapat dalam makanan dan berlangsung melalui IgE dan pelepasan mediator. Alergen makanan diantaranya ikan, udang, kerang, putih telur, susu sapi, dll termasuk pula zat pengawet (asam benzoat, asam sorbat), zat warna (tartrazin kuning) zat rasa dan penyedap (MSG). Gejalanya dapat berupa serangan asma, urticaria, dan keluhan lambung-usus (nausea, muntah, kejang perut, diared, dsb). Bila penyebabnya dikeluarkan dari diet, gejala akan lenyap sendiri dalam waktu 1-2 hari.
B.
Eksim Konstitusional (Dermatitis Atopis) Umumnya terjadi pada bayi dan anak kecil dengan resam atopis, terutama pada usia tersebut, eksim ini dapat diperhebat oleh alergi terhadap bahan makanan sering kali putih telur, susu sapi dan kacang tanah. Pada usia lebih tua, makanan pada umumnya tidak berperan lagi. Gejalanya berupa bercak kemerah-merahan tanpa batasan tajam, benjolan dan gelembung kecil yang menggerisik dan gatal-gatal. Lokasi eksim lazimnya di muka, juga di bagian dalam siku dan lutut, pergelangan tangan dan tengkuk. Lazimnya bentuk eksim ini lenyap pada usia 5-7 tahun dan pada usia pubertas dapat muncul
Gangguan Alergi Atas Dasar IgE C.
Asma Bronkial Asma sering kali timbul pada orang dengan resam atopis (alergis) yang dalam darah dan ludahnya terjadi peningkatan jumlah granulosit eusinofil. Pernapasan dipersulit oleh penyempitan bronkia akibat reaksi antigen IgE dan terlepasnya mediator dengan efek vasokonstriksi. Ditambah dengan obstruksi bronkia akibat peradangan kronis dan pembengkakan mukosa serta banyaknya dahak dan kejang-kejang turut mengakibatkan perasaan sesak napas.
D.
Rhinitis Allergica Radang mukosa hidung ini merupakan gangguan alergi yang paling sering terjadi. Sering kali disertai radang selaput ikat mata. Gejalanya antara lain selesma berat, banyak mengeluarkan ingus dan air mata, bersin, hidung mampat dan gatal – gatal di sekitar mata dan hidung. Umumnya gejala ini bertahan lebih dari 4 minggi atau sering kambuh. Terutama diderita pada usia 5-45 tahun dan sesudahnya dapat berkurang atau lenyap dengan sendirinya.
Tujuan Terapi •
•
Tujuan pengobatannya bukanlah menyembuhkan melainkan mengurangi gejala dan menghindari serangan yang lebih berat di masa yang akan datang . Gejala yang ringan biasanya tidak memerlukan pengobatan khusus. Gejala akan menghilang beberapa saat kemudian. Pemberian Antihistamin dapat membantu meringankan berbagai gejala. Penanganan alergi yang paling tepat bukanlah dengan obat-obatan melainkan dengan cara menghindari allergen. Secara teoritis, alergi memang tidak bisa dihilangkan, tetapi dapat dikurangi frekuensi dan berat serangannya. Namun sering sekali dalam keseharian, allergen sulit dihindari. Untuk itu, diperlukan sistem kekebalan tubuh untuk mencegah alergi.
Pengobatan Sebagai tindakan pertama perlu diusahakan identifikasi dari alergen penyebab alergi dan menyingkirkannya. Obat – obat yang digunakan untuk pengobatan alergi diantaranya :
1.
Antagonis Reseptor-H1 (H1-Blockers) •
Etanolamin
•
Etilendiamin
•
Piperazin
•
Alkilamin
•
Derivat fenotiazin
•
Lain – lain
•
Astemizol
•
Feksofenadin
•
Lain – Lain
Antihistamin Generasi I
Antihistamin Generasi II
Lanjutan Pengobatan 2. Antagonis Reseptor-H2 (H2-Blockers) •
Simetidin
•
Ranitidin
•
Famotidin
•
Nizatidin
3. Anti alergi lain •
Natrium Kromolin
•
Nedokromil
•
Ketotifen
1. Antagonis Reseptor-H 1 (H1-Blockers ) •
Mekanisme Kerja : Memblok reseptor H1 dengan menyaingi histamin pada reseptornya di otot licin dinding pembuluh sehingga dapat mencegah timbulnya reaksi alergi.
Derivat
Nama Generik
Etanolamin
Difenhidramin
Bentuk Sediaan Cairan Injeksi 10 mg/Ml, Sirup 12,5 mg/5 mL, Tablet salut selaput 25mg, Kapsul, Serbuk, Tablet 50mg
Dosis Adult: As hydrochloride: 25-50 mg 3-4
times daily. Max: 300 mg/day. Child: 6.25-25 mg 3-4 times daily, up to 5 mg/kg in divided doses. Max: 300 mg/day.
Klemastin (Tavegyl)
Cairan injeksi 2 mg/mL, Sirup 0,5 mg/5 mL, Tablet 1 mg
1 mg, 2 kali sehari: ANAK dibawah 1 tahun tidak dianjurkan; 1-3 tahun: 250500 mcg, 2 kali sehari; 3-6 tahun 500 mcg 2 kali sehari; 6-12 tahun 0,5-1 mg, 2 kali sehari.
Dimenhidrinat
Tablet 50 mg (Anmum), Suspensi 12,5 mg/5 ml ( Antimo Suspensi ), Cairan injeksi 50 mg/ml (Dramamine Inj.)
50-100 mg, 2-3 kali sehari. ANAK: 16 tahun, 12,5-25 mg, 7-12 tahun: 25-50 mg. Motion sickness: dosis pertama: 30 menit sebelum perjalanan.
Derivat
Nama Generik
Bentuk Sediaan
Dosis
Etilendiamin
Antazolin
Piperazin
Sinarizin
Tablet salut selaput 75 mg(Merron), Tablet 25 mg (Stugeron).
Dosis awal 75 mg 3 kali sehari; dosis penunjang 75 mg 2-3 kali sehari.
Hidroksizin
Tablet 25 mg (Bestalin), Sirup 10 mg/5ml (Bestalin), Kaplet Salut Selaput 25 mg (Iterax) .
Pruritus : dosis awal 25 mg malam hari dinaikkan bila perlu sampai 25 mg 3-4 kali sehari; ANAK 6 bulan-6 tahun, dosis awal 5-15 mg/hari dinaikkan bila perlu sampai 50 mg sehari dalam dosis terbagi; lebih dari 6 tahun dosis awal 15-25 mg sehari dinaikkan bila perlu sampai 50-100 mg/hari dalam dosis terbagi.
Allergic conjunctivitis Adult : As ophthalmic solution containing antazoline 0.5% and xylometazoline HCI 0.05%. Apply 1-2 drops to affected eye(s) 2-3 times daily.
Derivat
Nama Generik
Alkilamin
Klorfeniramin
Fenotiazin
Lain – lain
Bentuk Sediaan
Dosis
Tablet (CTM), Kaplet (Alleron), Sirup (Cohistan), Cairan Injeksi (Decaphenon), Kapsul (Ceteem ), Larutan/Cairan (Piriton Expectorant Linctus)
Oral: 4 mg tiap 4-6 jam; maksimal 24 mg/hari. ANAK di bawah 1 tahun tidak dianjurkan; 1-2 tahun 1 mg 2 kali sehari; 2-5 tahun 1 mg ti ap 4-6 jam, maksimal 6 mg/hari; 6-12 tahun 2 mg tiap 4-6 jam, maksimal 12 mg/hari. Injeksi subkutan atau intramuskular: 10-20 mg, diulang bila perlu maksimal 40 mg dalam 24 jam. Injeksi intravena lambat, lebih dari 1 menit: 10-20 mg dilarutkan dalam spuit dengan 5-10 ml darah atau dengan NaCl steril 0,9% atau air khusus untuk injeksi.
Prometazin HCl
Tablet (Prometazin), Cairan Injeksi (Phenergan), Kapsul (Bufagan), Sirup (Promex ), Tablet Salut Gula (Phenergan)
Oral: 25 mg, malam hari, bila perlu dinaikkan sampai 50 mg, atau 10-20 mg 2-3 kali/hari. ANAK di bawah 2 tahun tidak dianjurkan; 2-5 tahun, 5-15 mg/hari, 5 10 tahun 10-25 mg/hari
Siproheptadin
Kapsul (Operma), Tablet (Lexahist), Kaplet Salut Selaput ( Apeton), Tablet Salut Selaput (Heptasan), Kaplet (Sinapdin), Tablet Salut Gula (Prohessen), Kaplet Salut Gula (Prohys)
Alergi: dosis lazim 4 mg 3-4 kali sehari; rentang dosis: 4-20 mg sehari maksimal 32 mg sehari; ANAK di bawah 2 tahun tidak dianjurkan; 2-6 tahun 2 mg 2-3 kali/hari, maksimal 12 mg/hari; 7-14 tahun 4 mg 2-3 kali/hari, maksimal 16 mg/hari.
Kaplet Salut Selaput (Biolergy), Kapsul (Tralgi), Kaplet (Gabiten), Tablet Salut Selaput (Histapan), Sirup (Interhistin), Tablet
DEWASA: dosis tunggal 50-100 mg
Mebhidrolin napadisilat
Antagonis Reseptor-H1 (H1- Blockers) Generasi II Nama Generik
Bentuk Sediaan
Dosis
Astemizol
Tablet (Ikazol ), Sirup (Hismanal ), Suspensi (Hispral ).
10 mg/hari (tidak boleh lebih); ANAK di bawah 6 tahun tidak dianjurkan, 6-12 tahun 5 mg/hari (tidak boleh lebih)
Loratadin
Tablet, Kaplet, Sirup, Eliksir, Tablet effervescent, Kapsul lepas lambat, Tablet salut selaput, Kaplet, Kaplet lepas lambat.
10 mg/hari. ANAK: 2-12 tahun, di bawah 30 kg, 5 mg/hari; lebih dari 30 kg, 10 mg/hari
2. Antagonis Reseptor-H 2 (H2-Blockers ) “Penghambat Asam” •
Mekanisme Kerja : Obat – obat kelompok ini menghambat secara selektif efek histamin terhadap reseptor H2 di lambung dengan jalan persaingan. Efeknya adalah berkurangnya hipersekresi asam klorida juga mengurangi vasodilatasi dan turunnya tekanan darah,
Nama Generik
Bentuk Sediaan
Dosis
Simetidin
Tablet, Cairan injeksi, Kaplet, Tablet salut selaput, Kaplet salut selaput, Sirup.
Oral, 400 mg 2 kali sehari (setelah makan pagi dan sebelum tidur malam) atau 800 mg sebelum tidur malam (tukak lambung dan tukak duodenum) paling sedikit selama 4 minggu (6 minggu pada tukak lambung, 8 minggu pada tukak akibat AINS); bila perlu dosis dapat ditingkatkan sampai 4 x 400 mg sehari atau sampai maksimal 2,4 g sehari dalam dosis terbagi (misal: stress ulcer); anak lebih 1 tahun, 25-30 mg/kg bb/hari dalam dosis terbagi.
Ranitidin
Cairan injeksi, Tablet salut selaput, Kaplet salut selaput, Tablet, Sirup
Oral, untuk tukak peptik ringan dan tukak duodenum 150 mg 2 kali sehari atau 300 mg pada malam hari selama 4-8 minggu, sampai 6 minggu pada dispepsia episodik kronis, dan sampai 8 minggu pada tukak akibat AINS (pada tukak duodenum 300 mg dapat diberikan dua kali sehari selama 4 minggu untuk mencapai laju penyembuhan yang lebih tinggi);
3. Anti Alergi Lain A. Natrium Kromolin Mekanisme kerja : Obat-obat ini menghambat pelepasan mediator, histamin dan SRS-A (Slow Reacting Substance Anaphylaxis, leukotrien) dari sel mast. Kromolin bekerja lokal pada paru-paru tempat obat diberikan.
Nama Generik
Bentuk Sediaan
Dosis
Natrium Kromolin
Aerosol, Larutan Nebulizer
Larutan Nebulizer : dosis awal 20 mg diinhalasi 4 kali sehari dengan interval yang teratur. Aerosol : untuk penanganan asma bronkial pada dewasa dan anak 5 tahun atau lebih. Dosis awal biasanya 2 inhalasi, sehari 4 kali pada interval yang teratur.
B. Nedokromil Mekanisme kerja : menghambat aktivasi secara in vitro dan pembebasan mediator dari berbagai tipe sel berhubungan dengan asma termasuk eosinofil, neutrofil, makrofag, sel mast, monosit dan platelet. Nedokromil menghambat perkembangan respon bronko konstriksi baik awal dan maupun lanjut terhadap antigen terinhalasi
Nama Generik
Bentuk Sediaan
Nedokromil
Aerosol
Dosis DEWASA dan ANAK di atas 6 tahun 4 mg (2 hirupan) 4 x sehari, apabila telah teratasi dosis bisa dikurangi menjadi 2 x sehari.
C. Ketotifen Mekanisme kerja : Ketotifen adalah suatu antihistamin yang mengantagonis secara nonkompetitif dan relatif selektif reseptor H1, menstabilkan sel mast dan menghambat penglepasan mediator dari sel-sel yang berkaitan dengan reaksi hipersensitivitas. Nama Generik Ketotifen
Bentuk Sediaan Sirup, Tablet, Drops
Dosis 1 mg 2 kali sehari waktu makan, bila perlu dinaikkan menjadi 2 mg 2 kali sehari; terapi awal pada pasien yang sudah tersedasi 0,5-1 mg malam; ANAK di atas 2 tahun 1 mg 2 kali sehari.
Contoh Kasus
Terminologi Medis
Terminologi Medis
Daftar Pustaka •
•
•
•
•
•
Suharti KS. 2007. Histamin dan Antialergi. Dalam : Farmakologi dan Terapi Edisi 5 . Balai Penerbit FKUI, Jakarta. Tjay TH, Rahardja K. 2007. Obat – Obat Penting Khasiat Penggunaan dan Efek – Efek Sampingnya Edisi 5. PT. Elex Media Komputindo, Jakarta. Depkes RI. 2007. Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Asma. Dirjen Binfar dan Alkes, Jakarta . BPOM RI. 2012. Informatorium Obat Nasional Indonesia . http://ioni.pom.go.id Anonim. 2012. Mims Online. http://www.mims.com/ Dorland 201. Kamus Saku Kedokteran Dorland Edisi 28. EGC: Jakarta.
