Decimoséptima Edición
INFECTOLOGIA CLÍNICA K u m a t i- G u t iér r ei
Onofre Muñoz Hernández José Ignacio Santos Preciado Fortino Solórzano Santos Ma. Guadalupe Miranda Novales
MENDEZ EDITORES
INFECTOLOQÍA CLÍNICA KUMATE-QUTIÉRREZ Decimoséptima edición 2013
M é n d e z E d it o r e s Francisco M é n de z O te o - Francisco M é ndez Cervantes M éxico,
D.F
Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez Copyright© por los Dres. Jesús Kumate, Gonzalo Gutiérrez, Onofre Muñoz, Ignacio Santos, Fortino Solórzano y Guadalupe Miranda. M éndez Editores, S.A. de C.V. Arquitectura No.33, Col. Copilco-Universidad, Deleg. Coyoacán, C.P. 04360, México, D.F. Tels.: 5658-9267, 5658-7187. Fax: 5658-7355 Todos los derechos reservados conforme a la ley. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida por otro medio—electrónico, mecánico, fotocopiador, registrador, etc.—sin permiso previo por escrito de los autores y de Méndez Editores, S.A. de C.V. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or retransm itted, in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, w ithout the prior permission in w riting from the authors and the Publisher Méndez Editores, S.A. de C.V. Edición preparada por: Calli diseño ISBN: 968-5328-77-3 IMPRESO EN MÉXICO / PRINTED IN MEXICO
Primera edición, 1973 Segunda edición, 1974 Tercera edición, 1975 Cuarta edición, 1976 Quinta edición, 1977 Sexta edición, 1978 Reimpresión, 1979 Séptima edición, 1980 Octava edición, 1981 Reimpresión, 1982 Novena edición, 1983 Décima edición, 1984 Decimoprimera edición, 1985 Reimpresión, 1986 Reimpresión, 1987 Reimpresión, 1988 Reimpresión, 1989 Decimosegunda edición, 1990 Reimpresión, 1991 Decimotercera edición, 1992 Decimocuarta edición, 1994 Decimoquinta edición, 1998 Decimosexta edición, 2001 Decimoséptima edición, 2008 Reimpresión. 2009 Reimpresión, 2012 Reimpresión, 2013
EDITORES SENIOR Jesús Kumate
Gonzalo Gutiérrez
Pediatra Infectólogo; Investigador Nacional Emérito SNI; Miembro del Colegio Nacional; Presidente Fundación IMSS
Pediatra Infectólogo; Salubrista; Hospital Infantil de México “Federico Gómez”
EDITORES Onofre Muñoz
José Ignacio Santos Preciado
Pediatra Infectólogo; Director de Investigación Hospital Infantil de México "Federico Gómez"; Profesor del Programa de Maestría y Doctorado de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM; Miembro Titular de la Academia Nacional de Medicina Investigador Nacional, SNI-CONACYT
Pediatra Infectólogo; Director General del Hospital Infantil de México "Federico Gómez"; Profesor del Programa de Maestría y Doctorado en Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM; Miembro Titular de la Academia Nacional de Medicina, Investigador Nacional, SNI-CONACYT
Fortino Solórzano Santos
Ma. Guadalupe Miranda Novales
Pediatra Infectólogo; Director Médico, Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS; Tutor del Programa de Maestría y Doctorado de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM; Profesor Titular de Infectología, UNAM-IMSS; Investigador Nacional, SNI-CONACYT
Pediatra Infectóloga; Investigadora Titular "A", Unidad de Investigación en Epidemiología Hospitalaria, Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXL IMSS; Tutor del Programa de Maestría y Doctorado de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM; Investigador Nacional, SNI-CONACYT
COAUTORES D. en C. Celia Alpuche Aranda
M. en C. Ernesto Krug Llamas
Pediatra-lnfectóloga, Instituto Nacional de Referencia Epidemiológica, CENAVECE, Subsecretaría de Prevención y Promoción de la Salud, Secretaría de Salud; Miembro Numerario de la Academia Nacional de Medicina, Investigador Nacional, SNI-CONACYT
Epidemiólogo Gerontólogo Social; Profesor del Curso de Especialización en Epidemiología, Coordinación de Programas Integrados de Salud, Unidad de Salud Pública, IMsfe
M. en C. Antonio Arbo Sosa
M. en C. Noris Marlene del S. Pavía Ruz
Pediatra Infectólogo; Jefe del Departamento de Pediatría, Jefe del Departamento de Investigación y Docencia; Instituto de Medicina Tropical; Profesor Titular de Pediatría, Universidad de Asunción, Paraguay
Pediatra-lnfectóloga; Profesor Titular "A", Departamento de Medicina Experimental, Clínica para niños con VIH/SIDA Facultad de Medicina, UNAM
M. en C. Roberto Cedillo Rivera Pediatra-lnfectólogo; Jefe de la Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica, Hospital de Gineco-Pediatría "Dr. Carlos Urzai", IMSS; Profesor de Posgrado, Facultad de Medicina, UNAM; Investigador Nacional, SNI-CONACYT
M. en C. Gerardo Perdigón Villaseñor Pediatra Maestro en Salud Pública; Coordinador Médico Asistencial, Hospital Infantil de México "Federico Gómez"
M. en C. Eduardo Rodríguez Noriega Dra. Rita Delia Díaz Ramos Pediatra Infectóloga; Jefa de área de Epidemiología Hospitalaria, Coordinación de UMAEs, IMSS
Dr. Humberto Díaz Ponce Pediatra Infectólogo; Jefe de la División de Pediatría Médica, UMAE, Hospital de Pediatría CMN SXXI, IMSS; Profesor de Postgrado UNAM
Internista Infectólogo; Jefe de Infectología del Hospital Civil de Guadalajara "Fray Antonio Alcalde"; Profesor Investigador Titular "C", Centro Universitario Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara; Miembro Academia Nacional de Medicina;
M. en C. Héctor Guiscafré Gallardo
Dr. Javier Torres López
Pediatra Infectólogo; Investigador Titular "D", IMSS; Miembro Numerario de la Academia Nacional de Medicina, Profesor de la Maestría en Ciencias de la Salud área de Epidemiología, UNAM; Investigador Nacional, SNI-CONACYT
Doctor en Ciencias; Jefe de la División de Investigación Biomédica, Coordinación de Investigación en Salud, IMSS; Investigador Nacional, SNI-CONACYT
CENAVECE: Centro Nacional de Vigilancia Epidemiológica y Control de Enfermedades CIBO.'Centro de Investigaciones Biomédicas de Occidente CMN: Centro Médico Nacional CONACYT: Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología
IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social SNI: Sistema Nacional de Investigadores UABC:üniversidad Autónoma de Baja California UMAE:Unidad Médica de Alta Especialidad UNAM: Universidad Nacional Autónoma de México
COLABORADORES Dra. Julia Dolores Estrada Guzmán
Dra. Rayo Morfín Otero
Infectóloga; Facultad de Medicina, UABC, Mexicali, Baja California
Directora, Instituto de Patología Infecciosa y Experimental, Centro Universitario Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara; Profesor Investigador Titular "C^ Centro Universitario Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara. Infectóloga, Hospital Civil de Guadalajara, "Fray Antonio Alcalde". Investigador Nacional SNI-CONACYT
Dr. Eric Moisés Flores Ruiz Pediatra Infectólogo; Maestro en Ciencias Médicas; Jefe del Departamento de Infectología de la UMAE, Hospital de Pediatría, CMN, SXXI
Dr. Carlos Ernesto Franco Paredes Investigador en Ciencias Médicas “F”, Dirección General Hospital Infantil de México "Federico Gómez"; Investigador Nacional, SNI-CONACYT
Dra. Gloria Huerta García Pediatra Infectóloga; Maestra en Ciencias Médicas; Adscrita al Departamento de Infectología de la UMAE, Hospital de Pediatría, CMN SXXI
Dr. Eduardo Liausas Magaña Jefe de Servicio del Departamento de Infectología, Hospital Pediátrico de Sinaloa “Dr. Rigoberto Aguilar Pico”, Culiacán, Sinaloa
Dr. Gerardo Martínez Aguilar Infectólogo Pediatra; Investigador Asociado "D", Unidad de Investigación Biomédica, IMSS, Durango; Investigador Nacional, SNI-CONACYT
Dra. Margarita Nava Frías Jefa de Departamento de Infectología, Hospital Infantil de México "Federico Gómez"
Dr. en C. Oscar Alberto Newton Sánchez Facultad de Medicina, Universidad de Colima; Servicio de Pediatría, Hospital Regional Universitario, Secretaría de Salud, Colima, Colima
Dr. Leoncio Peregrino Bejarano Pediatra Infectólogo Adscrito al Departamento de Infectología de la UMAE, Hospital de Pediatría, CMN, SXXI
Dr. Luis Fernando Pérez González Profesor Investigador, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de San Luis Potosí; Jefe del Servicio de Infectología Pediátrica, Hospital Centra! “Dr. Ignacio Morones Prieto”, San Luis Potosí, San Luis Potosí
Dr. Jorge Méndez Galván Médico Especialista en Enfermedades Transmitidas por Vectores, Dirección de Investigación, Hospital Infantil de México "Federico Gómez"
Dr. Victor Manuel Pérez Pico Médico Adscrito del Departamento de Infectología, Hospital Pediátrico de Sinaloa “Dr. Rigoberto Aguilar Pico”, Culiacán, Sinaloa
M. en C. Carmen Gorety Soria Rodríguez
D. en C. Alberto Villaseñor Sierra
Pediatra Infectóloga; Profesor Ordinario de Carrera de Tiempo Completo Titular Nivel "A", Facultad de Medicina Mexicali, UABC, Mexicali, Baja California
Pediatra Infectólogo; Investigador Asociado “D”, CIBO, IMSS, Guadalajara, Jalisco; Investigador Nacional, SNI-CONACYT
Dr. José Guillermo Vázquez Rosales
M. en C. Rosa María Wong Chew
Pediatra Infectólogo; Maestro en Ciencias Médicas; Investigador Asociado "C", IMSS; Investigador Nacional, SNI-CONACYT; Profesor de Infectología, UNAM.
Pediatra Infectóloga; Profesor Asociado "C" Unidad de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM
Al Maestro
Federico Gómez Director Fundador del Hospital Infantil de México (1943) y del Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional del IMSS (1963)
PRÓLOGO
La 17a edición del “M anual de Infectología C línica” aparece en 2008 bajo el título de "Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez", cuando surgió la primera edición en 1973 otras eran las condiciones y las expectativas de M éxico y del m undo en m ateria de las enferm edades infectocontagiosas. Se respiraban aires de gran optimismo, el Cirujano General de Norteamérica William G. Stewart había declarado ante la Cámara de Diputados en 1967: “...llegó el tiempo de cerrar el libro de las enfermedades i n f e c c i o s a s se creía que la cantera de antibióticos era inagotable, aparecían nuevas vacunas y las pandemias de cólera, tifo, peste, difteria, tos ferina, sífilis se consideraban eventos desafortunados del pasado. La Organización Mundial de Salud fundada en 1948 había emprendido campañas globales contra el paludismo y la viruela, así como esfuerzos regionales contra la frambesia, y promovía vigorosamente la cobertura de vacunas en la primera infancia. El M éxico de 1973 era menos optimista, la Campaña N a c io n a l de E rra d ic a c ió n del P alu d ism o no había conseguido lo programado en 1955. Se cursaba el fin de un brote epidémico de fiebre tifoidea por S. typhi resistente al cloramfenicol en el altiplano central con más de 100,000 enfermos precedido por la aparición de Shigella dysenteriae d espués de v arias d écadas de au sen cia. En ese año fallecieron A l,112 niños menores de 5 años por diarreas y 54,033 por neumonías e influenza. En el lapso 1973-2007 en la situación epidemiológica de México y del mundo hubo cambios substanciales, nuestro país culminó la transición epidemiológica i. e.: la patología c ró n ico d e g e n e ra tiv a d esp lazó a las en fe rm ed ad e s infecciosas de las primeras causas de muerte. En conjunto las enferm edades transm isibles, com o por ciento de la mortalidad, pasaron de 57.3% en 1970 a 11.5% en el año 2006. En 1973 ocurrieron 71,916 defunciones por neumonías/ influenza (tasa 141.1) y 58,321 por diarreas (tasa 107.0); en 2006 las cifras fueron 14,055 (tasa 14.3) y 3,914 (tasa 5.7) respectivamente.
Lo acontecido durante el susodicho lapso en la morbilidad de etiología infecciosa fue de gran trascendencia, v gr.: 1. Se mantuvo la eliminación de la viruela desde 1951, y después de la erradicación mundial en 1977, hasta la fecha. 2. El último caso de poliomielitis paralizante se registró en octubre de 1990. 3. No hay difteria desde agosto de 1991. 4. Los 17,212 casos de tos ferina en 1973 pasaron a 588 (síndrome coqueluchoide, inclusive) en el 2007. 5. El tétanos con 595 casos en 1973 descendió a 39, (tétanos neonatal 0) en 2007. 6. El sarampión con 1,971 defunciones de 1973 evolucionó a 28 enfermos sin fallecimientos en 2007. 7. El paludismo cambió de 23,176 casos en 1973 a 2,514 en 2007. 8. No se informó de rabia humana en el año 2007. 9. En el 2007 cursa una epidemia con 40,569 casos de dengue y 7,897 cuadros hemorrágicos, el dengue no figuró en las estadísticas vitales en 1973. Los factores determinantes de la transición epidemiológica durante 1973-2000, fueron los avances en: I . La mejor condición nutricional de los niños por subsidios a maíz, leche y aceite, la administración de megadosis de vitam ina A, amén de programas como Niños en Solidaridad y Progresa, IM SS-O portunidades y los desayunos escolares. II. El abastecimiento de agua potable de 61% pasó a 88%. III. La extensión del drenaje del 41.5% a 75%. IV. La reducción de los pisos de tierra en las habitaciones de 41.1%) a menos de 10%. V. La disminución del analfabetismo de 25.0% a 8.0% VI. La electrificación de 98% conseguida en el 2000. A nivel asistencial destacaron: a) La mayor atención al primer nivel de atención en el m edio rural por el sistem a IMSS Coplam ar, IMSS Solidaridad e IMSS Oportunidades.
b) La in tro d u c c ió n /g e n e ra liz a c ió n de las sales para hidratación oral en el manejo de las diarreas. c) La extensión de la cobertura vacunal, del Programa Ampliado de Inmunizaciones de la OMS (sarampión, poliomielitis, difteria, tos ferina tétanos y tuberculosis) a las que se agregaron las de Haemophilus influenzae “b”, hepatitis viral B y la adición de parotiditis y rubéola a la vacuna del sarampión. d) Las cam pañas nacionales contra las enferm edades transm itidas por vector: paludism o, oncocercosis, geohelmintiasis, leishmaniosis y Chagas. e) La disponibilidad gratuita de medicamentos claves en el tra ta m ie n to /p re v e n c ió n de: lep ra (d a p so n a , rifampicina, clofazimina), oncocercosis (ivermectina) y cisticercosis (praziquantel, albendazol). f) Se dispone de vacunas de rotavirus atenuados, de papilom avirus con serotipos 6,11,16,18, de varicela zoster, de hepatitis viral A, pentavalente con DPT, Salk y Hib. g) El d escu b rim ien to de la etio lo g ía m icro b iana en patología otrora considerada no microbiana, algunos ejemplos: carcinoma hepático y HVB, úlcera péptica y H elico b a cter p v lo ri, en ferm edades de W hipple y Tropheryma w hippleli, sarcom a de Kaposi y VH8, linfoma de Burkitt y VH5 (mononucleosis infecciosa), clamidias en estenosis coronaria y aneurismas de la aorta y la varicela zoster en la esclerosis múltiple. Motivo de optimismo es la certeza de contar a mediano plazo con vacunas contra, los citomegalovirus, un BCG mejorado y probablemente las primeras vacunas contra el VIH. A más largo plazo se avizoran las vacunas contra el paludismo, el herpes simple y varias micosis. La transición epidem iológica se vio interrumpida por brotes epidémicos de enfermedades infecciosas nuevas, emergentes o reemergentes, casi siempre graves: amibiasis invasora con/sin absceso hepático entre 1970-1985, brotes de poliomielitis paralizante hasta 1990, aparición del SIDA en 1983, sarampión 1989 1991, dengue hemorrágico desde 1992 y cepas microbianas resistentes a uno o múltiples antibióticos en todos los años. En el 2005 la pandemia de SARS contenida en el año siguiente a su aparición en China mediante cuarentena, vigilancia epidem iológica, descubrim iento del virus y desarrollo de una vacuna. En años subsecuentes hay evidencias de murciélagos frugívoros como transmisores. La aparición de una mutante del virus de la Influenza A H.N,, de gran virulencia a las aves y en los casos humanos hasta ahora aislados es una amenaza latente. Las dos enfermedades infectocontagiosas responsables de la mayor morbilidad y mortalidad en México: las infecciones agudas del árbol respiratorio (IAAR) y las gastroenteritis agudas (GEA) han pasado del primer y segundo lugar al 9o y al 17° respectivamente en el 2006; siguen siendo la Ia y 2a como causas de morbilidad con 25 y 5 millones de casos anualmente, una subestimación de por lo menos la mitad.
En la declinación de la m ortalidad por enfermedades infecciosas la comparación 1973 y 2006 es ilustrativa de la aportación de las IAAR y de las GEA. 1973 Total
IAAR GEA
76,916 58,321
2006 Diferencia 14,055 62.861 3,941 54,380
Dism inución % 81.7 93.2
La contribución mayoritaria fue en los menores de 1 y 5 años.
1 año
1-4 años
2006 1,734 932
D iferencia 39,056 30,602
Disminución % 95.7 97.0
IAAR GEA
1973 40,790 31,514
IAAR
10,802
467
10,355
95.7
GEA
13,241
433
12,808
96.7
En lactantes el decremento en la mortalidad por IAAR fue responsable del 62.1% de la menor letalidad y del 56.2% en los GEA. En los preescolares la contribución fue de 16.4 y 23.2% para IAAR y GEA. Si bien en las encuestas de prevalencia de GEA el número de episodios de GEA ha disminuido de 5 6 a 2, en las IAAR el número se mantiene en 6 al año de donde el mote de “mocosos” a los menores de 5 años. Un problema adicional ha sido la menor competencia inmunológica originada en inmunodeficiencias primarias antes mortales en los primeros 2 años de la vida, los efectos inmunosupresores de coticoesteroides, quimioterápicos y radioterapia con el surgimiento de cuadros clínicos por microbios oportunistas. El siglo XXI planteará problemas de muy diversa índole d e p e n d ie n te s de: la m ayor esp eran za de vida y su consiguiente inmunodepresión, la aparición de microbios nuevos resultado de la globalización epidemiológica por la desaparición de barreras geográficas por el comercio, la industrialización de alimentos, el turismo y por la tecnología diagnóstica para encontrar m icrobios viables pero no cultivables. Se agregarán las dificultades de la resistencia antim icro b ian a de num erosos patógenos sin m uchas esperanzas de nuevas fam ilias de antibióticos que no aparecieron en los últimos 30 años del siglo XX. Los romanos abrían las puertas del templo de Jano y volteaban el basto bifronte del dios en tiempo de guerra y lo cerraban al concertarse la paz. Durante el siglo XXI la guerra contra las enferm edades infecciosas m antendrá abiertas las salas de enfermos infectantes, de los laboratorios diagnósticos, de los institutos de investigación y en activo al personal responsable de la salud pública. La apertura del templo de Jano será permanente, hace cerca de 3,000 años en el libro de Job se lee: “La vida del hombre en la tierra es m ilicia ” y en años recientes el profesor R. Krause declaraba en el senado norteamericano a la pregunta de cuál era el futuro de la posible pandemia de influenza: “Sólo podemos estar seguros de tres cosas: vamos a morir, seguiremos pagando impuestos y seguirá habiendo epidemias Dr. Jesús K um ate M éxico, junio 2008
INTRODUCCIÓN
La importancia de las enfermedades infecciosas en nuestro país es de primera magnitud, a pesar de que han dejado de ocupar los primeros lugares entre las causas de muerte, donde ahora aparecen las enfermedades del corazón, los tumores malignos, la diabetes y los accidentes. Sin embargo aún en el año de 2003. entre las 20 primeras causas de m uerte figuraban defunciones por neumonías, diarreas, SIDA y tuberculosis, cifra reveladora del enorme daño que a la salud ocasionan, aun en la época actual, de transición epidemiológica. El SIDA constituye uno de los más serios problemas sanitarios y sociales; el cólera se extiende por varios países del continente americano y cada año aparecen o se difunden nuevas enfermedades infecciosas. El paludismo bajo control en M éxico es una carga muy im portante en Centro y Sudamérica, hay programas a 20 años para desarrollar una vacuna efe c tiv a p recisam en te 100 años después del descubrimiento del vector por Ross en la India. El empleo de métodos diagnósticos novedosos con base en la Biología Molecular ha mejorado no sólo la sensibilidad y especificidad, sino que ha permitido reconocer microbios otrora ignorados, v gr.: los priones en las encefalitis espongiformes, los hantavirus de fiebres hemorrágicas, el parvovirus B19 en el eritem a infeccioso, el virus de la hepatitis G, el virus del herpes simple 1 en la parálisis facial; el Campvlobacter jejuni en el síndrome de Guillain Barré o el Coronavirus urbani en el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SARS). D esde 1994 se han p re se n ta d o ep id em ias en tres continentes por alimentos contaminados con Escherichia coli 0.157 B: 7, se ha calificado a un estreptococo toxigénico como bacteria carnívora y se teme, a mediano plazo, la extensión a las A m éricas de V. cholerae 0139 y una pandemia de influenza tan grave como la de 1918-1919. Lo anterior, aunado a la necesidad de conocer y difundir los numerosos y permanentes avances en el conocimiento, prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades
infecciosas, nos han impulsado a publicar esta nueva edición del Manual de Infectología, la decimoséptima desde 1973, año en que apareció la primera, alentados por la favorable acogida otorgada las ediciones anteriores. Esta nueva edición continúa teniendo como base además del conocimiento universal del tema, la experiencia y las características de las enfermedades infecciosas en nuestro medio. Existen excelentes tratados de tales enfermedades en lenguas extranjeras o traducidos al español, que cubren el cam po en form a a u to riz a d a , pero son fru to de observaciones en países cuyos problem as infecciosos difieren fundamentalmente de los nuestros. La experiencia de dos hospitales de niños, el Hospital Infantil de México “ Federico Gómez” y el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional del Seguro Social, se agregan ahora las correspondientes del Hospital Civil de Guadalajara, del Hospital Universitario de Monterrey y del Instituto Nacional de la Nutrición “ Salvador Zubirán” los que nos brindaron la oportunidad de revisar los criterios de trabajo en los cap ítu lo s c o rre sp o n d ien te s a las e n ferm ed ad es m ás frecuentes en nuestro medio y en particular, el conocimiento de las características epidem iológicas que m atizan la patología infecciosa en nuestro país. Para ello fue necesario agregar otros y revisar o actualizar todos los anteriores. Nuevos antimicrobianos y cambios en sus indicaciones por la emergencia de cepas multirresistentes o de efectos adversos, están a la orden del día en prácticamente todas las enfermedades infecciosas. Los inhibidores de proteinasas en el V IH , el m ejor control del CMV, q u in o lo n a s, antiparasitarios, antimicóticos y vacunas novedosas son algunas de las aportaciones ocurridas en los últimos años. Una consecuencia de éste proceso es que el libro ha ido creciendo, en número de páginas y en número de capítulos, todavía dentro de los límites de lo que puede considerarse un manual, útil para el estudiante y de fácil consulta para el médico general y el pediatra.
En todos los capítulos se ha seguido el modelo descriptivo convencional adoptado en las ediciones anteriores. Sin em barg o siem p re que fue p o sib le , el ap a rta d o correspondiente a la prevención fue tratado con mayor amplitud que los otros, convencidos de que la solución de las enfermedades, y en especial de, las infecciones, no radica en el tratamiento, sino en su prevención, basada tanto en las cam pañas sanitarias y de vacunación, com o en la educación de la población y sobre todo en la mejoría de las co n d ic io n e s so c io e c o n ó m ic a s que p e rm ita n una alim entación suficiente, una habitación satisfactoria y condiciones de convivencia social dignas. La transición epidem iológica se refleja en la “nueva” patología infecciosa, le:, las infecciones de los ancianos, de los trasplantados, las micosis de los inmunodeprimidos, rabdovirosis de los habitantes en suburbios arbolados, de alimentos industrializados contaminados y las causadas por microbios oportunistas. Desde la duodécima edición se han incorporado otros cinco autores y varios colaboradores pertenecientes a las
nuevas generaciones de pediatras e infectólogos. Con esto, los dos primeros autores iniciaron “el cambio de estafeta” a fin de dar nuevo impulso a este manual y de permitir su continuidad a través de las generaciones que les siguen. En esta decim oséptim a edición se hizo una profunda revisión y actualización de todos los capítulos y de hecho algunos se escribieron nuevamente, pero además se mejoró el diseño editorial, y en esta tarea la participación de la diseñadora industrial Caridad Miriam Sánchez Alvarado, fue importante, le expresamos nuestro agradecimiento. En decimocuarta edición, se decidió cambiar el título por el de Manual de Infectología Clínica que describe mejor su propósito y su contenido. A partir de esta decimoséptima edición el título será Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez.
Dr. G onzalo Gutiérrez Junio, 2008
CONTENIDO
SECCIÓN A: PRINCIPIOS GENERALES I. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
RELACIÓN HUÉSPED-PARÁSITO
Origen y evolución de las enfermedades infecciosas..................................................................... Microbiota n orm al............................................................................................................................. Mecanismos patogénicos................................................................................................................... Mecanismos defensivos..................................................................................................................... Inmunodefíciencias e infecciones...................................................................................................... Nutrición, infección e inmunidad...................................................................................................... Síndrome febril.................................................................................................................................... El laboratorio en el diagnóstico de enfermedades infecciosas.....................................................
3 13 23 33 47 51 63 71
SECCIÓN B: INFECCIONES DE ÓRGANOS Y SISTEMAS i
II. APARATO RESPIRATORIO 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.
Infecciones de las vías respiratorias superiores............................................................................... 83 Otitis m edia......................................................................................................................................... 91 Bronquitis aguda y crónica............................................................................................................... 97 N eum onías.......................................................................................................................................... 103 Tos fe rin a ............................................................................................................................................ 111 D ifteria.................................................................................................................................................119 Tuberculosis e infecciones por micobacterias atípicas.................................................................. 131 Infecciones respiratorias nuevas emergentes y reem ergentes...................................................... 149
III. APARATO DIGESTIVO 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.
Enfermedad diarreica......................................................................................................................... 161 Heücobacter pylori............................................................................................................................ 175 C ólera...................................................................................................................................................185 Fiebre tifoidea.....................................................................................................................................197 Amibiasis............................................................................................................................................. 209 Parasitosis intestinales........................................................................................................................ 223 Hepatitis v ira l......................................................................................................................................233 Sepsis abdominal.................................................................................................................................265
IV. SISTEMA NERVIOSO 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.
Meningoencefalitis bacteriana........................................................................................................... 273 Meningitis, encefalitis y meningoencefalitis v ira l...........................................................................285 Tétanos.................................................................................................................................................293 Poliomielitis......................................................................................................................................... 305 Síndrome de Guillain B arré.............................................................................................................. 317 Rabia......................................................................................................................................................325 Encefalitis espongiformes transmisibles. Enfermedad por priones.............................................. 337
V. APARATO GENITOURINARIO 32. 33.
Infecciones de vías urinarias............................................................................................................. 345 Enfermedades de transmisión sexual............................................................................................... 353
VI. APARATO CARDIOVASCULAR 34. 35.
Endocarditis infecciosa......................................................................................................................391 Miocarditis y pericarditis...................................................................................................................399
Vil. ENFERMEDAD FEBRIL EXANTEMÁTICA 36. 37. 3 8. 39.
Rubéola................................................................................................................................................407 Sarampión........................................................................................................................................... 413 Varicela zoster..................................................................................................................................... 421 Otras enfermedades exantemáticas...................................................................................................433
VIII. INFECCIONES DE LA PIEL Y TEJIDOS BLANDOS 40. 41. 42. 43.
Enfermedad de H ansen......................................................................................................................445 Infecciones de piel y tejidos blandos............................................................................................... 455 Micosis superficiales.......................................................................................................................... 469 Ectoparasitosis....................................................................................................................................475
IX. INFECCIONES OCULARES 44.
Infecciones oculares........................................................................................................................... 487
X. INFECCIONES OSTEOARTICULARES 45. 46.
Artritis piógena y artritis reactiva.....................................................................................................495 Osteomielitis....................................................................................................................................... 503
SECCIÓN C: INFECCIONES POR MICROORGANISMOS ESPECÍFICOS XI. INFECCIONES BACTERIANAS 47. 48. 49. 50.
Infecciones estreptocócicas.............................................................................................................. 511 Infecciones por estafilococos........................................................................................................... 519 Brucelosis............................................................................................................................................ 535 Infecciones por anaerobios............................................................................................................... 543
XII. INFECCIONES POR RICKETTSIAS 51.
Rickettsiosis........................................................................................................................................ 557
XIII. INFECCIONES POR TREPONEMAS 52. 53.
Borreliosis........................................................................................................................................... 567 Leptospirosis....................................................................................................................................... 577
XIV. INFECCIONES VIRALES 54. 55. 56. 57. 58. 59.
Influenza.............................................................................................................................................. 583 D engue................................................................................................................................................ 591 Infección por citomegalovirus.......................................................................................................... 603 Infecciones por herpes virus humanos 1 y 2 ................................................................................... 609 Mononucleosis infecciosa..................................................................................................................617 Parotiditis............................................................................................................................................ 625
XV. SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA 60. Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida........................................................................................633
XVI. ENFERMEDADES MICÓTICAS 61. 62. 63. 64. 65.
Aspergilosis......................................................................................................................................... 655 Candidiasis.......................................................................................................................................... 661 Coccidioidomicosis............................................................................................................................ 667 Histoplasmosis....................................................................................................................................673 Mucormicosis...................................................................................................................................... 681
XVII. INFECCIONES PARASITARIAS 66. 67. 68.
Cisticercosis........................................................................................................................................ 689 Leishmaniosis......................................................................................................................................697 Oncocercosis.......................................................................................................................................709
69. 70. 71. 72.
Paludismo............................................................................................................................................ 717 Toxoplasmosis..................................................................................................................................... 731 Trypanosomosis americana (Enfermedad de Chagas)................................................................... 745 Trichinellosis.......................................................................................................................................751
XVIII. INFECCIONES DIVERSAS 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82.
Fiebres virales hemorrágicas............................................................................................................. 757 Infecciones en el adulto m ayor........................................................................................................771 Infecciones de la cavidad b u c a l........................................................................................................777 Infecciones en ginecoobstetricia.......................................................................................................783 Infecciones intrahospitalarias............................................................................................................ 789 Infecciones oportunistas....................................................................................................................797 Infecciones en el paciente trasplantado........................................................................................... 815 Infecciones perinatales....................................................................................................................... 831 Infecciones del sitio quirúrgico y asociadas a prótesis.................................................................. 843 Sepsis...................................................................................................................................................863
XIX. INFECCIONES NUEVAS, EMERGENTES Y REEMERGENTES 83.
Infecciones nuevas, emergentes y reemergentes............................................................................ 883
SECCIÓN D: AGENTES TERAPÉUTICOS XX. ANTIMICROBIANOS DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
84.
Antimicrobianos de uso común: características principales..........................................................899
SECCIÓN
E: PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS XXI. INMUNOPROFILAXIS Y QUIMIOPROFILAXIS
85.
Inmunizaciones y vacunas..................................................................................................................917
ÍNDICE ALFABÉTICO índice alfabético
931
SECCIÓN A PRINCIPIOS GENERALES
I. RELACIÓN HUÉSPEDPARÁSITO
Capítulo 1 ORIGEN Y EVOLUCION DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Los m icrobios, en particular las bacterias, fueron las primeras formas de vida y han poblado la tierra desde hace más de 3.8 miles de millones de años. Habida cuenta de la actividad catalítica del ARN una posible primera forma de vida pudo ser un viroide, un ARN con cientos de bases, circular, con replicación autónoma. Cómo apareció otra expresión vital capaz de presentarle capacidad biosintética de proteínas por ahora es incierto. Desde entonces se han extendido a todos los hábitats del planeta, la evolución los ha transformado de procariotes auxotróficas a prototróficas, primero quimiosintéticas y fotosintéticas, luego eucariotes hace 1.5 miles de millones de años. A lo largo de la evolución que han generado la flora y fauna actuales, el universo microbiano ha estado presente en todos los nichos ecológicos, lo mismo en los casquetes polares que en las fuentes de agua termales y aún en los géysers, en las profundidades marinas, en los pantanos y en los altiplanos superiores a los 5,000 metros. La evolución en casi 4 mil millones de años ha resultado en una versatilidad metabólica tan grande que las bacterias pueden ser anaerobias estrictas, anaerobias facultativas, m icroaerofílicas y aerobias. Las hay quim iosintéticas, fotosintéticas, auxotróficas y auxotróficas nutricionalmente fastidiosas. La capacidad de adaptación prácticam ente ilim itada permite que los microbios existan en vida libre, que ocupen un ambiente sin relación metabólica (inquilinismo), que en o c a sio n e s u tilic e n fu en tes e n e rg é tic a s del huésp ed (c o m e n sa lism o y sa p ro fitis m o ), sean so cio s en la
transducción energética con provecho mutuo (simbiontes) o las variantes de la dependencia energética total que adoptan las formas de infecciones asintomáticas, latentes, clínicas, con cursos endém icos, hiperendém icos, epidém icos y pandémicos. El género Homo aparece hace casi 3 millones de años, la especie habilis después de un A ustralopithecus boisei bipedal, la evolución se asoció a un cambio del hábitat arbóreo y terráqueo restringido, al casi ilim itado del bipedalismo que cambió la dieta vegetariana a la omnívora, condicionante del carácter cazador-recolector de nuestros primeros ancestros. La organización de los homínidos, nómadas por necesidad, consistió en bandas restringidas en número que aún después del descubrimiento del fuego hace 100,000 años por el Homo erectus de Beijing no eran mayores de 50 miembros. En esos tiempos y ante aquellas condiciones las enfermedades infecciosas fueron las de sus primates antecesores, por ejemplo: infecciones con periodos de latencia prolongados y capacidad de transmisión muy elevada. Las posibilidades viables son el herpes sim ple, la v aricela -zo ste r, las treponem atosis y la hepatitis B. En su mayoría fueron asintom áticas o benignas perm anecían latentes y con tendencia en algunas a manifestar recurrencias. Los cambios ambientales en los periodos glaciales, la aparición del Homo sapiens y la colonización de Australia, Polinesia y las Américas, no modificaron substancialmente la naturaleza de las enfermedades infecciosas de los hombres, hasta el neolítico posterior a 10,000 años a.C. La condición
4
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de los amerindios en la periferia de la cuenca amazónica a principios de la década de los años sesenta permitió conocer cuáles fueron las infecciones padecidas por nuestros antecesores durante el Pleistoceno desde hace 700,000 años hasta la invención de la agricultura y la domesticación de los animales. Black, en 1975, encontró comunidades de amerindios am a z ó n ic o s, sin c o n ta c to p rev io con h om bres contemporáneos, aislados por lo menos 200 kilómetros del poblado más cercano, sin conocimiento de la agricultura y el pastoreo. En su sangre se encontraron anticuerpos contra Herpesvirus sim plex, virus de Epstein-Barr, Treponema pallidum , citomegalovirus y hepatitis B. Con la domesticación de los animales hace 12 ó 13 mil años se acrecentaron y aparecieron las zoonosis: con los perros, vinieron la rabia y probablemente el sarampión; los gatos trajeron la toxoplasmosis; los caballos el muermo y tal vez los rinovirus; las cabras las brucelosis; los cerdos las teniosis, algunas salmonelosis y la influenza; los bovinos la tuberculosis, las teniosis y posiblem ente la difteria; del búfalo de agua se conjetura el origen de la lepra, y de los pericos la ornitosis. El cuadro 1-1 especifica algunas diferencias por el tipo de infecciones en el hombre. La agricultura y el consiguiente alm acenam iento de alimentos atrajeron roedores de toda índole, vectores, a través de sus parásitos (pulgas), de enfermedades infecciosas como el tifo murino y la peste. Algunas salmonelosis, las fiebres recurrentes por borrelias y la leptospirosis son otras zoonosis de origen murino. En tanto que los asentamientos humanos fueron rurales como resultado de la agricultura de temporal y el pastoreo, la población de los ranchos y villorrios no podía ser mayor de 600 a 800 habitantes. El desarrollo sistemas de irrigación en los valles del Indo, Mesopotamia y Egipto dio origen a las ciudades. Con el desarrollo urbano y el incremento en la densidad poblacional se hicieron evidentes las infecciones agudas de las vías respiratorias y las enfermedades transmisibles por el aire. El catarro común, las faringoamigdalitis, las laringitis y b ro n q u itis, las neum o n ías y b ro n co n eu m o n ías, la parotiditis, la viruela, el sarampión, la tuberculosis pulmonar, la difteria y la tos ferina aumentaron las tasas de morbilidad. La división del trabajo resultado de una organización social más com pleja, creó grupos especializados con riesgos mayores para ciertas infecciones, v. gr.: los soldados, los artistas y las prostitutas para las enfermedades de transmisión sexual, los mineros para la tuberculosis (vía silicosis), los m a ta rife s y los c a rn ic e ro s para las b ru c e lo sis y la toxoplasmosis, los curtidores para el ántrax y la fiebre Q. Las infecciones de la piel, remate obligado del hacinamiento y 1a promiscuidad, se hicieron más manifiestas al aumentar la magnitud poblacional; la sama, el impétigo. las micosis cutáneas, la erisipela y las dermatitis de origen microbiano fueron cargas adicionales al advenimiento del urbanismo. Los canales de riégo fueron factores decisivos en la aparición de la esquistosomiasis en Egipto y en China y los embalses de agua propiciaron el desarrollo del paludismo y
en parte la fa sc io lo sis. El p asto reo fa v o re ció las try p an o so m o sis african as, el quiste h id atíd ico y las cisticercosis. La acumulación de basura y la carencia o las deficiencias en el drenaje, un problema frecuente de las ciudades, resultó fuente constante de brotes epidém icos por m icrobios enteropatógenos. Al extenderse la colonización hum ana, ya fuera por conquista, comercio, exploración o proselitismo religioso, los visitantes y los visitados experimentaron los efectos de las floras microbianas indígenas y alienígenas. Los viajeros al Oriente Medio eran víctimas frecuentes de leishmaniosis, dracunculosis y paludismo. L os cru za d o s p a d e ciero n d ise n te ría s y p este; los exploradores de Africa fueron víctimas de esquistosomiasis, fiebre amarilla y la filariosis; a su vez los viajeros, casi siempre europeos, introdujeron enfermedades exantemáticas. El descubrimiento de América resultó en un intercambio desfavorable para los pobladores originales; a cambio de recibir el impacto devastador del sarampión, la viruela, el tifo, la lepra y la fiebre amarilla, en la dirección opuesta queda la dudosa exportación de la sífilis. La fragmentación del supercontinente Pangea iniciada hace 200 millones de años al ritmo de pocos centímetros por año separó a Eurasia Africa (Gondwana) de lo que sería América. La deriva continental se llevó a los huéspedes, parásitos y m icro b io s e x iste n te s para p ro se g u ir una ev o lu ció n independiente. Las leishm aniosis y las trypanosom osis africanas y americanas actuales derivan de ancestros comunes; la variante sudamericana de la leishmaniosis denominada uta por los incas está representada en la cerámica precolombina y la enfermedad de Chagas tiene un origen previo a la colonización humana del continente; hay tripanosomas indistinguibles del parásito humano T. cruzi en por lo menos siete órdenes animales. En vetas de arenas bitum inosas de C olorado se han encontrado especímenes de especies del género Glossina, vectores de la trypanosomosis africana. Es posible que haya existido la enfermedad animal al ocurrir la deriva continental y que no hubiera las condiciones am bientales para su continuidad. La b ú sq u ed a de p a rá sito s in te stin a le s en m om ias prehistóricas en Europa ha revelado la presencia de Ascaris siempre asociado con especies de Trichuris\ en América precolombina se han identificado especies de Enterobius, Trichuris y Ancylostoma. pero nunca Ascaris', se postula que Ascaris se adaptó al hombre después de los periodos glaciales durante los cuales se colonizó América a través del puente de Bering. El descubrimiento de la Polinesia y Australia en el siglo XVIII tuvo consecuencias morbosas en todo semejantes a lo acontecido en el siglo XVI. En nuestros días al integrarse a la civilización grupos amerindios aislados, el sarampión hace estragos y la aplicación de vacunas atenuadas produce reacciones adversas en m ayor proporción que en las poblaciones urbanas.
ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS El dengue se hace presente a principios del siglo XVIII y tal parece que el vector Aedes aegypti infectado por flavivirus africano hace la travesía marina y se establece en todo el litoral atlántico de las Américas para extenderse después a todo el continente. El vector asiático A albopictus llegó por el Pacífico como resultado del comercio de Japón a EE.UU. y Brasil. Si bien las enfermedades infecciosas, aún en la forma epidém ica, nunca han am enazado la continuidad de la existencia humana, existe registro histórico de los episodios cuyas consecuencias dem ográficas fueron en extrem o fimestas. En 1348 se inició en Europa, procedente de Crimea, una epidemia de peste que se calcula causó la muerte de 25% a 30% de la población. La Muerte Negra asoló a todos los países europeos y, amén de modificar la genética de la población (supervivencia de los resistentes), modificó el modo y concepción de la vida en el occidente. Entre 1521 y el término del siglo XVI, la población indígena de la Nueva España fue real y literalmente diezmada por epidemias; de 16 millones a la caída de Tenochtitlan quedaban sólo 1.5 millones al inicio del siglo XVII. Un evento similar en reversa y su consecuencia genética, ha sido documentado recientemente; a mediados del siglo pasado un grupo de emigrantes holandeses llegó al actual Surinam; en pocos años casi la mitad habían fallecido por enfermedades infecciosas, fundamentalmente tifoidea. Dado que se conocían las comunidades de origen, fue posible comparar los haplotipos HLA de los descendientes, tanto en los colonos como de los europeos actuales encontrándose d ife re n c ia s en la clase de los a n tíg en o s de histocompatibilidad, evidencia de selección por la presión microbiana ambiental. El crecim iento de las grandes urbes iniciado con la Revolución Industrial en Inglaterra a fines del siglo XVIII y continuada en los otros países europeos en el XIX trajo a p a re ja d a c o n d ic io n e s in sa lu b re s de v iv ien d a con h acin am ien to , v en tilació n inad ecu ad a, alim entación insuficiente y drenaje ausente. Los resultados no se hicieron esperar: tasa elevadísimas de mortalidad infantil (300 por m il n acid o s v iv o s) por e n fe rm e d ad es in fe c c io sa s, tuberculosis rampante, epidemias mortíferas de cólera (la primera pandemia en 1818) y las secuelas de disentería. Las guerras con la cauda obligada de movimientos humanos, carencias de alimentos, disrupción de servicios sanitarios, dificultades casi insuperables en la higiene personal han favorecido la aparición de enfermedades asociadas desde siem pre a los conflictos bélicos. Las más conspicuas: rickettsiosis, según Zinsser el tifo definía, hasta la Primera Guerra Mundial, a los vencedores y vencidos, la hepatitis A (ictericia de las guerras), el tétanos, las diarreas, disenterías, las enfermedades de transmisión sexual, amén de la patología regional. Hasta la guerra ruso japonesa en 1904-1905 había más muertos por enfermedad que por heridas; en 1864 el médico jefe del Cuerpo Expedicionario Francés escribió: “...en M éxico se m uere de fiebre am arilla en V eracruz, de
5
disentería en Orizaba, de tifo en la .capital y de paludismo en la tierra caliente...” aunque nos dejaron, vía un batallón sudanés acantonado en Chiapas, el problema oncocercoso. En la segunda m itad del siglo XIX se conjuntan y contemplan la Revolución Sanitaria Inglesa de Chadwick y después por Simón para impulsar la limpieza y la promoción del sanitario sello de agua, la Sociomedicina representada por Virchow y la implantación de la Seguridad Social en Alemania, la teoría microbiana, la anestesia y la antisepsia, trajeron consigo mejorías en el saneamiento ambiental, condiciones de vida más favorables y servicios médicos más racionales y apropiados. Casi todas las enferm edades infecciosas declinaron tanto en morbilidad como en letalidad. Las enfermedades venéreas, las septicemias y las neumonías eran la excepción con tasas de ataque y de letalidad elevadísimas. La patogenicidad microbiana varía desde un cuadro agudo y grave resultante en inmovilidad/hospitalización/muerte del afectado con supervivencia microbiana limitada o generar enfermedad benigna, asinlomático o latente no letales que facilitan el contagio a otros susceptibles. El número de susceptibles infectados por un enfermo va desde 4 en la viruela, ~7 en la poliomielitis a > 15 en el sarampión, explicación de por qué se erradicó la viruela, estam os en p o sib ilid ad de elim in a r la p o lio m ie litis paralizante o tratamos de controlar al sarampión. Con el advenimiento de las vacunas efectivas contra la rabia, la disponibilidad de sueros antidiftérico, antitetánico y antirrábico, y el desarrollo de agentes quimioterápicos, el inicio del siglo XX prometía el control de las enfermedades infecciosas. Sin embargo, a fines de 1918 una pandemia de influenza: la gripe española, produjo 40 m illones de fallecimientos, más muertes que la Primera Guerra Mundial sin que se conociera el agente causal y en los años veintes hizo su aparición la encefalitis letárgica de Ecónomo que desapareció sin dejar rastro de su causa. A pesar de tales contratiempos, el desarrollo de los toxoides, de agentes quimioterápicos antiparasitarios, las vacunas antipertussis y de la fiebre amarilla y en especial de las sulfonamidas (“sulfamilagros” para algunos clínicos viejos), la década de los años treinta cierra con optimismo renovado respecto al dominio de las infecciones. Las décadas de los años cuarenta y cincuenta confirman y extienden el optim ism o precedente: la pen icilin a, la estreptomicina, el cloramfenicol, las tetraciclinas y otra legión de antibióticos, así como el desarrollo de vacunas con virus atenuados o inactivados, hacen pensar no sólo en el control, sino en la erradicación de varias enfermedades infecciosas. Se piensa al término de los años cincuentas que la viruela, la poliomielitis y el paludismo podrán eliminarse. Las esp e cia lid ad es de In fec to lo g ía, V enerología e In m unología se abandonan por o fre ce r un po rv en ir académico y muy escasa aplicación práctica; el Journal ofIm m unology se transforma durante un año en Journal o f ImmunoIog\’, Chemotherapy and Virai Diseases, temeroso de ofrecer material con escaso auditorio.
6
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 1-1. Las infecciones del hombre: antroponosis, zoonosis y accidentes. Grupo Específicas del hombre (1) Zoonosis (II) Accidentes biológicos (III)
Formas subciínicas
Formas crónicas
Contagiosidad
M orbilidad
+ + +/+ + + +
++++
+ +++
+++
+ +++
++
+ ++
+
++ +++
0
0
0
+
M ortalidad 0
+
++++
0
+
Portadores
Reservorios animales
+++
0
0
+ 0
++++ 0
+
(I) Virales: poliomielitis, hepatitis, rubéola, sarampión, variceía-zoster, parotiditis, mononucleosis, etc. Bacterianas: infecciones piógenas, tuberculosis, fiebre tifoidea, difteria, tifos, etc. (II) Virales: fiebre amarilla, encefalitis, influenza, fiebres hemorrágicas, rabie. Bacterianas: brucelosis, peste, tularemia, toxoplasmosis, ornitosis, muermo. (III) Tétanos, botulismo, gangrena gaseosa, ántrax, rabia.
Desde mediados de siglo ocurren eventos preocupantes, la penicilina en pocos años se inutiliza ante los estafilococos, el bacilo tuberculoso se toma resistente a la estreptomicina, las tetraciclinas son inactivas frente a los neumococos y a principios de los sesentas se descubre resistencia de dos vectores del paludismo al DDT y de los plasmodios a la cloroquina. Se mantienen las tendencias que por una parte crean la resistencia de los microbios patógenos a los antibióticos y quimioterápicos, y por otra, la industria farmacéutica produce nuevos agentes antim icrobianos por exploración, por semisíntesis o por síntesis de novo. Sim ultáneam ente o com o resultado de los recursos antimicrobianos eficaces, la prolongación de la esperanza de vida, la aparición de las inmunodeficiencias primarias y secundarias aunada a los estados de m enor resistencia consecutivos a cirugía m ayor, cancerosos p o stradio/ quimioterapia o sobrevivientes de politraumatismos otrora mortales, se tom a cada vez más evidente e importante la participación de la flora “oportunista” que en otros tiempos y en individuos no debilitados, no pasarían de ser simples comensales o saprofitos. L as g a n g re n a s p o r c lo s trid ia en d ia b é tic o s , las bronconeum onías por P neum ocystis jiro vecii en niños prematuros, leucémicos y enfermos con SIDA, las sepsis por gramnegativos en pacientes radiados, las neumonías y bronconeumonías de los ancianos, las infecciones de los sometidos a corticoterapia prolongada, las neumonías de los traqueostomizados o las sepsis de cirróticos, asplénicos o de lactan tes e sp le n e c to m iz ad o s, son ejem p lo s de trastornos sin p osibilidad de prevención y m enos de evolución favorable.
LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y LOS AVANCES MÉDICOS Los avances en la atención médica han pagado un precio casi siem p re de índole in feccio sa; el in tern am ien to hospitalario con frecuencia en condiciones de hacinamiento y contacto muy cercano con otros enferm os, propician infecciones por especies de Pseudomonas o la “podredumbre de hospital” y las endemias-epidemias de fiebre puerperal
entre las parturientas que dieron origen a los trabajos seminales de Semmelweiss en el Hospital General de Viena a mediados del siglo pasado. Aún en nuestros días a las infecciones nosocomiales son un p roblem a p rio rita rio que p ro lo n g a las esta n cia s intrahospitalarias, que aumenta el gasto en antibióticos y que o casio n a c o m p lic a c io n e s, ag rav a la ev o lu c ió n del padecim iento motivo del internam iento y en no pocas ocasiones produce la muerte de los pacientes. Desde principios del siglo hasta la fecha, las transfusiones de sangre o de sus derivados han sido fuente ocasional, pero significativa, de infecciones varias: sífilis, salmonelosis, bru celo sis, enferm edad de C hagas, h epatitis B y C, citomegalovirosis V más recientemente VIH. La práctica de VDRL, reacciones febriles, de HB Ags o de anticuerpos VIH son necesidades rutinarias mínimas, condicionadas por el uso de sangre o sus fracciones. Las vacunas de microbios vivos atenuados como el BCG, las vacunas Sabin (poliomielitis), sarampión, parotiditis, rubéola, varicela y de la fiebre amarilla pueden ocasionar diseminación microbiana en individuos inmunocomprometidos en forma primaria o secundaria. Resulta excepcional que la vacuna esté contaminada o mal inactivada con la consiguiente patología; un toxoide tetánico insuficientemente destoxificado puede producir tétanos vacunal. Las venoclisis y la colocación de catéteres endovenosos se asocian en proporciones de 1% ó más a flebitis local, b acterem ias, sep sis y en o casio n es tro m b o sis. La alimentación parenteral se complica en no raras ocasiones con candidemias. Las prótesis valvulares del corazón, las derivaciones ventrículo-peritoneales del líquido cefalorraquídeo y los m arcapasos son blanco de im plantación de bacterias circulantes en la sangre que en condiciones norm ales hubieran sido depuradas por el sistem a de fagocitos tisulares. Las precauciones para su colocación y la profilaxis antimicrobiana se extreman en todos los casos de prótesis internas. Algunas prácticas médicas y quirúrgicas necesarias o recomendables se pueden complicar con infecciones graves y con frecuencia mortales. Los lentes de contacto pueden
____ m uiu*.... .........lliilllimmiHHiu
ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS p ro p ic ia r q u eratitis p o r A c a n ta m o eb a ca stella n i. El trasplante de córnea ha producido encefalitis rábica en por lo menos cuatro casos; los donadores m urieron con un cuadro neurológico no diagnosticado como rabia. La córnea trasplantada ha sido también fuente de un síndrome de Creutzfeldt-Jakob; esta virosis lenta se ha atribuido en algunos casos a la inyección de hormona de crecimiento obtenida de hipófisis procedentes de individuos en los que no se diagnosticó en vida la enfermedad. Los dispositivos intrauterinos en boga creciente entre los m étodos anticonceptivos eficaces, pueden asociarse a micosis uterinas o de anexos y facilitar la diseminación de los gonococos a las trompas. L os e stilo s de la v id a m o d ern a han p ro p iciad o enfermedades infecciosas que no se hubieran presentado de no mediar el confort o las facilidades de la civilización actual. La industrialización de los alimentos ha propiciado que de cuando en cuando cárnicos, lacticinios, condimentos o jugos resulten contaminados con bacterias muy diversas. El uso de antibióticos en los alimentos “balanceados” para engorda de animales ha producido cuadros de salmonelosis por microbios multirresistentes a los antibióticos. Con el propósito de aumentar el rendimiento de carne por engorda en las vacas, los ganaderos ingleses agregaron a la pastura extractos de hueso y visceras de ovejas algunas de las cuales eran portadoras de scrapie, una encefalitis producida por priones, dando origen a la enfermedad de las “vacas locas”. El consumo de carne bovina en la fase subclínica llegó a infectar lentamente a más de 100 humanos en una variante clínica de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. El aire acondicionado producido en torres de enfriamiento fue el mecanismo causante de la neumonía de los legionarios: L e g io n e lla p n e u m o p h ila , una b a c te ria a típ ic a con requerimientos nutricionales mínimos, proliferó en el agua del sistema y fue esparcida en aerosol en las habitaciones de los asistentes a la reunión de la Legión Am ericana (veteranos de guerra) en donde la edad madura o avanzada y el alcohol consumido liberalmente se combinaron para producir cuadros graves de neumonía. Los norteamericanos de clase media superior prefieren vivir en suburbios que están en áreas rurales boscosas a veces hasta 80 km. de la ciudad; en tales condiciones entran en contacto con la fauna silvestre y sus ectoparásitos a través de los animales domésticos. La babesiosis y la enfermedad de Lyme se adquieren de las garrapatas infectadas con Babesia bigem ina y Borrelia burgdorferii de bovinos, venados o ratones. La d ro g a d ic c ió n p o r vía en d o v e n o sa es causa de endocarditis tricuspídea, de hepatitis B, de infección por V IH y de té ta n o s p o r el uso de ag u jas y je rin g a s contaminadas. Tales infecciones o la localización de la endocarditis en las cavidades del hemicardio derecho, no se hubieran presentado sin la vía parenteral.
Globalización y patología geográfica El poblamiento de la tierra a partir de Africa se extiende a Eurasia, después Polinesia y Australia 50,000 años, después a las Américas 30,000 años. El comercio, la migración pacífica o v io len ta en busca de “ espacio v ita l” , las exploraciones, las guerras de conquista y la propagación de credos religiosos impusieron movimientos poblacionales de gran magnitud. El estudio de las enfermedades infectocontagiosas dejó nombres del origen geográfico de su descubrimiento la brucelosis fue la fiebre de Malta, la coccidioidomicosis fiebre del valle de San Fernando, el tifo manchado se conoció como fiebre de las montañas rocallosas, persisten denominaciones como: encefalitis del Oeste delNilo, encefalitis venezolana, de San Luis, de Nipah, fiebre hemorrágica de Corea entre otras. La goblalización conducente al libre tránsito de personas, bienes y servicios ha repartido microbios patógenos a todo el mundo. Diariamente un millón de personas viajan por vía aérea, la peregrinación anual a la Meca moviliza dos millones de fieles y en M éxico las peregrinaciones a santuarios católicos supera anualmente 8 millones. La patología geográfica quedaría limitada por la ausencia de vectores intermediarios, v.g; las esquistosomiasis en América están localizadas en los países al oriente de los Andes debido a la ausencia de caracoles hospedantes en la región occidental. El cáncer de vías biliares seguirá endémico en los países que atraviesa el Mekong por la existencia exclusiva en esa área del parásito Opostorchis viverrini.
Envoi. Predicción e ignorancia La predicción siempre ha sido un ejercicio proclive a fracasos e in e x ac titu d e s que tratán d o se de las enferm edades infecciosas son más acentuados. Algunos ejemplos: • La Campaña Mundial de Erradicación del Paludismo se tra n sfo rm ó en c o n tro l que en a lg u n o s p aíses m odestam ente tra ta de e v itar d efu n ciones. Se ha pasado, como dice Martínez Palomo: “de la euforia al desencanto”. • En las enfermedades venéreas, sífilis y gonococcias a pesar de contar con antimicrobianos eficaces, inocuos, de aplicación sim ple y baratos, am bas infecciones estuvieron a la alza hasta principios de los años noventas y aunque declinantes se tienen todavía tasas muy elevadas, lejos de un control epidemiológico siquiera modesto. • Las pandemias de influenza son poco predecibles a pesar del conocimiento de la variación y deriva antigénicas de los antígenos H y N de los virus de la influenza A. La grav ed ad p re v ista , an u n c iad a y p ro te g id a por la vacunación de 50 millones de norteamericanos en 1978, no materializó. • Las ep id e m ia s del den g u e con m a n ife sta c io n es hemorrágicas no han sido previstas nunca, los casos de
8
•
•
•
8
•
¡NFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ Cuba en 1981 y de Venezuela en 1989 fueron rayos en cielo despejado. La aparición del SIDA en 1981 fue totalmente inesperada y a pesar de los conocimientos acumulados no es posible determinar razonablemente su curso. Se va desde las predicciones catastrofistas hasta la negación de su existencia como entidad causada por los retrovirus VIH, pasando por todas las posturas intermedias. No tenemos explicación de por qué desapareció la lepra de Europa m uchísim o antes que se dispusiera de la dapsona (el primer antimicrobiano eficaz). Las pandemias de cólera, la primera en 1817 y la séptima con inicio en 1970 ha afectado a 90 países, no ha cesado, ignoramos cuando desaparecerá y no tenemos idea del inicio de la siguiente. El origen de V cholerae en las aguas estuarinas del Ganges se ha eliminado al constatar vibrios toxigénicos en el litoral del Golfo de México y en la Bahía de Chesapeake. Cowell ha encontrado formas viables de V cholerae en aguas estuarios donde la temperatura la salinidad y el desarrollo de zooplancton pueden mantener el bacilo del cólera durante años en fase latente pero factible de crecim iento si cam bian las condiciones ambientales; es una explicación de la aparición del brote de cólera en Perú en 1991 con propagación muy rápida en amplias zonas litorales. No hay explicación del por qué venturosam ente no ocurren casos de fiebre am arilla en el subcontinente índico a pesar de la existencia de especies de Aedes y de viajeros de zonas endémicas. La exigencia de vacuna antiamarílica vigente es reciente. No tenemos la menor idea del porqué en algunas bacterias toxigénicas hasta 10% de sus proteínas son toxinas de las que no conocemos función alguna. El que algunas de esas bacterias estén infectadas por virus en fase lisogénica se presta a especular que se trata de bacterias enfermas que se comportan atípicamente.
Habida cuenta de la situación actual y las tendencias históricas, es posible concluir: I. La ecumenicidad de las enfermedades infecciosas: N. gonorrhoeae penicilino-resistentes de origen filipino y senegalés se extendieron prácticamente a todo el mundo. Los plasmodios resistentes a la cloroquina de Vietnam pasaron a EE.UU. Los VIH africanos infectaron a todo el mundo “occidental”, es de preverse que la Perestroika pague ese precio. Los epidemiólogos están expectantes respecto a si la actitud numantina de Cuba la salvará de la extensión del SIDA II. C ontinuarán apareciendo enferm edades infecciosas “nuevas” y en otras consideradas no m icrobianas se reconocerá origen microbiano, v. gr.: la úlcera péptica y Helicobacter pylori, el carcinoma hepático y el virus B de la hepatitis, el linfoma de Burkitt y el virus de EpsteinBarr, las leucemiás por los HTL-VI y 2. La etiología m icrobiana de la aterosclerosis y de los trastornos mentales está en el tapete de la discusión.
III.La actividad humana, su inextinguible curiosidad y la adquisición de nuevos conocimientos, abrirá nuevamente áreas de trabajo, impondrá nuevas condiciones de vida y nos perm itirá ver m ás lejos que las generaciones precedentes; sin embargo, nunca se llegará a la última Thule. IV. Las modificaciones ambientales hasta mediados del siglo pasado transcurrieron a un ritmo parsimonioso de muchos siglos. A partir de la Revolución Industrial el consumo energético se aceleró enorm em ente, la urbanización concentró en grandes ciudades a inmigrantes de áreas rurales para vivir en habitaciones hacinadas y malas condiciones higiénicas. Consecuencia obligada fueron endemias y epidemias de enfermedades infectocontagiosas, las de transmisión sexual entre muchas otras. La gran plasticidad del genoma microbiano, en particular el de los virus ARN, originó y mantiene vigente su enorme e inagotable diversidad. Los m ecanism os operantes se identifican como: M u tacion es: el cam bio de una base m o d ific a un aminoácido del triplete codificante y el nuevo microbio puede alterar una función ligada a virulencia, metabolismo, resistencia antibiótica o adaptación ambiental. Los virus atenuados de una vacuna puede tornarse virulentos. La aparición del VIH se traza a mutaciones de los SIV en Africa. Los virus con ARN son cientos de miles o millones de veces más mutables que los virus con ADN. Recombinaciones: el genoma microbiano puede adquirir o donar segmentos de su ácido nucleico a otros microbios o del huésped eucariote. La operación de transformación, a través del ADN aislado, puede cam biar el serotipo de m icrobios “prom iscuos” como los neum ococos. En la transducción opera la modificación mediante un virus. La ad q u isició n de genes de eu cariotes resp o n sab les de capacidades enzimáticas nuevas se ha encontrado en el bacilo diftérico, el vibrión del cólera y el virus del herpes simple entre muchos. Rearreglos: en los virus con genoma segmentado como los de la influenza A pueden combinar tramos con uno o varios genes procedentes de virus originarios de especies diferentes, v. gr.: aves, equinos, porcinos y hum anos, responsables de las epidemias y pandemias de influenza. Hibridación: el virus de la encefalitis equina del oeste resulta de la fusión del virus de la encefalitis equina del este y del virus Sindbis. En el laboratorio se han creado virus que abren posibilidades al bioterrorism o y a la guerra biológica. Cambios antropogénicos: son con mucho la causa más frecuente de las “nuevas” expresiones clínicas en las enferm edades infectocontagiosas. Las m odificaciones am bientales ya sean cam inos, presas, desforestación, colonización de áreas vírgenes, pesticidas o introducción de animales extraños a la fauna indígena ponen en contacto a los recién llegados con la flora m icrobiana residente dándose la impresión de nuevas enfermedades que lo son
ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS para los visitantes-emigrantes que aportan sus microbios a los residentes autóctonos. El estilo de vida, los n uevos cu ltiv o s, los hábitos alim entarios y la explotación novedosa de los recursos naturales se conjuntan para la aparición de patología novedosa causada por microbios existentes en el nuevo hábitat para los alienígenas. Las enfermedades infecciosas pueden ser controladas, eliminadas, erradicadas o extinguidas de manera natural o artificial: C ontrol: las infecciones tienden naturalm ente a su atenuación: las epidemias de peste en el siglo XIV, la de sífilis en el X VI, las de tuberculosis en el XIX y las pandemias de cólera desde 1817 han declinado en morbilidad y en letalidad debido a la supervivencia de los huéspedes mejor dotados por sus HLA para controlar la agresión m ic ro b ia n a y tan to p o r las m ed id as h ig ién ico medicamentosas como por las adaptaciones de su genoma en los agentes causales. Eliminación: ocurre cuando se extingue la transmisión del microbio en una zona y en un tiempo definidos, v. gr.: la rabia humana en Australia desde 1867, hasta 1999 cuando se registró un caso por transmisión de murciélago. El cólera desapareció de América Latina desde finales del siglo XIX hasta 1991. No hay circulación de poliovirus salvajes en las Américas desde 1991. Erradicación: se declara cuando no se presentan casos en todo el orbe, no hay reservarios animales, no ocurren formas subclínicas ni hay portadores crónicos. Hasta ahora la única enfermedad erradicada es la viruela natural en 1977, dos casos por contagio en un laboratorio de investigación en 1978. Existen dos depósitos del virus en Estados Unidos y Rusia. Extinción: cuando después de la erradicación se destruyen los cu ltiv o s e x iste n te s en lab o rato rio s con fines de investigación o archivo para la posteridad. Los depósitos del virus de la viruela se planeó destruirlos en junio de 2002. Dado que se conocen las consecuencias nucleotídicas de varias cepas virales, es posible preservar la biodiversidad a base de su clonación. Una variante es la desaparición natural o espontánea, como en la encefalitis letárgica de Ecónomo presente en los años veintes del presente siglo y que no ha vuelto a presentarse hace más de 70 años. Se desconocen las causas, pero puede p o stu la rse si fue un v irus con ARN que un evento hipermutable dominante resultara en un error de catástrofe con la consiguiente elim inación de sus capacidades de adaptación y la pérdida de su identidad. La mejor esperanza, no predicción, es que el hombre, en especial los m édicos, aprenderán a convivir con los microbios tal como se ha logrado con las fermentaciones, la minería, la agricultura, la biotecnología y los antibióticos. Una actitud de convivencia vigilante, de estudio permanente sobre eluniverso microbiano, del sentido, si lo hay, de sus m ecanism os patogénicos y de cómo acrecentar nuestra capacidad defensiva-inmunitaria. Ya lo escribieron Job: “Vita
9
hominis super térra militia est” y el autor del génesis, el hombre fue creado '‘ut operaretur” Las relaciones entre microbios, hospederos y el ambiente definen y matizan la índole y el espectro de las enfermedades infecciosas (figura 1-1). Las interacciones son de gran dinamismo con horizontes cronológicos muy diferentes en los tres determ inantes, v. gr.: el tiempo de duplicación microbiana varía entre minutos y semanas, en la especie humana puede ser de 20-40 años, y los cambios climáticos de la tierra llegan a ser de milenios. La naturaleza procariótica de los m icrobios los hace particularmente proclives a mutaciones, recombinaciones y rearreglos genéticos conducentes a una enorme variabilidad que los hace adaptables a cualquier hábitat, a resistir la acción de antimicrobianos, anticuerpos o desinfectantes. El crecimiento del cerebro condujo al H. sapiens desde 15.000 años al pastoreo, hace 10,000 años a la agricultura y desde luego a la creación de poblados cercanos a mil habitantes que al introducir la irrigación controlada aparecieron las unidades que cuando alcanzaron la masa crítica de 250,000 habitantes se mantuvo la transmisión continuada de enfermedades como el sarampión. Las emigraciones, el vestido, las nuevas tecnologías para conservar los alimentos, las variantes en las herramientas, incluso las anuas posibilitaron la colonización de todas las regiones del mundo. Los humanos se pusieron en contacto con ambientes novedosos del africano original. Las nuevas ecologías con clima, humedad, fauna, flora, y vectores diferentes, la naturaleza de los suelos, los cultivos de granos, la ganadería escogida y el dominio de los metales, definieron las civilizaciones históricas. De tales interacciones resulta la geografía m édica o p ato lo g ía regional. El comportamiento humano expresado en costumbres, hábitos, cre e n c ias re lig io sa s y c re a tiv id a d c o m p le taro n los ingredientes responsables del espectro clínico de las infecciones. La altitud, superior a 2,000 metros limita drásticamente la transmisión del dengue, los caracoles específicos definen si habrá o no esquistosomiasis, la existencia de Anopheles transmisores eficientes de P. falciparum para la ocurrencia del paludismo maligno. Que la existencia de vectores no es suficiente para la aparición de oncocercosis, leishmaniasis o Chagas lo demuestran su ausencia en áreas con abundancia de los parásitos y sus vectores. Nuestra especie acelera la evolución al m odificar el ambiente mediante presas, tala de bosques, uso de pesticidas, antibióticos en cantidades de 40,000 toneladas anuales, explosión demográfica, calentamiento y la globalización epidemiológica. Los hospedantes de microbios patógenos exhiben gran variabilidad biológica m anifiesta en el extraordinario polimorfismo de los sistemas de histocompatibilidad, la maduración de los mecanismos defensivos, la respuesta, inflamatoria inespecífica y su modificación por citocinas, las dicotomías coordinadas de las inmunidades humoral y
10
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
atenuación secular mutación: VIH, vacunas hibridación: EEE*+Sindbis=EEO** rearreglos: influenza A erradicación: viruela desaparición: encefalitis Economo
mimetismo antigénico latencia, esporas transformación, transducción auxotrofismo, toxinogénesis viroide, virusoide, RNA, DNA virus antibiosis
GEOGRAFÍA MÉDICA Paludismo, Chagas oncocercosis, leishmaniosis esquistosomiasis cisticercosis, hidatidosis bartonelosis, borreliosis pinto, frambesia dengue, fiebre amarilla encefalitis equinas * encefalitis equina del este ** encefalitis equina del oeste
sobrevivencia de los aptos despoblamiento de América SXVI África: tumba del hombre blanco intercambio de infecciones: viruela, sarampión, dengue, sífilis globalización epidemiológica aumento de la esperanza de vida
COEVOLUCION
genética, receptores, edad, nutrición, lactancia, inmunocompetencia, vacunas, guarderías, estilo de vida, trabajo, religión, viajes, guerras, ^irogadicción, asistencia médica
INFECCION ENFERMEDAD latente, emergente, reemergente, crónica, recurrente, epidemia, endemia, pandemia, RECUPERACIÓN, MALFORMACIONES CONGÉNITAS, DISCAPACIDAD, MUERTE
Humedad, temperatura-vectoresaltitud-latitud-pH, potencial redox, radiaciones-contaminación, antimicrobianos efecto invernadero-hoyo de ozono, ^caminos-agricultura-deforestación,j minería, presas-a'esastres, lEI Niño, La Niña, colonizacióninfraestructura sanitaria
ADAPTACIÓN pigmentos melánicos hiperglobulia de las alturas habitat hábitos higiénicos vestido socioeconomía exposición a los microbios protección de los vectores uso y abuso de antibióticos pesticidas
^MBIENfc FIGURA 1-1. Origen y evolución de las enfermedades. Esquema conceptual. celular, así como las respuestas linfocitarias auxiliares Th, y Th, se sum an a los estados de in m unodeficiencias primarias, amén de los tratamientos inmunosupresores para integrar un espectro muy amplio de manifestaciones clínicas con evolución y resolución muy disímbolas. Un factor modulante del espectro clínico de las infecciones es la antigüedad de la relación huésped microbio; las enfermedades propias del hombre las antroponosis como el herpes simple, la varicela-zoster, las citom egalovirosis, la mononucleosis infecciosa, la hepatitis B y la poliomielitis han acompañado a nuestra especie muy probablemente desde hace 3 millones de años. Se cuenta con vacunas y la letalidad es baja
La domesticación de los animales propició el contagio de infecciones extrañas al hombre, las zoonosis. El contacto permanente por el aprovechamiento de sus servicios, sus productos o su consumo alimentario introdujeron más de 150 enferm edades desde hace quince mil años. La reciente industrialización de los alimentos es causa frecuente de brotes epidémicos de gastroenteritis agravadas por el uso rutinario de antibióticos en los alimentos “balanceados” generadores de enterobacteriáceas con multirresistencia antimicrobiana. Son infecciones agudas, siempre con manifestaciones clínicas, con letalidad variable, vulnerables al control sanitario de alimentos y bebidas, así como a la higiene personal.
ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Si los humanos somos diferentes entre sí. los microbios son más variables, los médicos, creemos en la individualidad de bacterias, virus y parásitos por el hecho de haberlos clasificado binariam ente, según Linneo con un nombre latino. La variación se manifestó inicialmente por serología, v. gr.: tres serotipos de poliovirus, docenas de neumococos, más de cien rinoviras, miles de salmonelas, etc. Al conocer la recombinación genética y la frecuencia de las mutaciones, particularmente en los ARN virus el concepto de especie se extendió a subespecie, luego a variedad para llegar a “enjambre de mutantes” y el ambiguo de <7z/os/-especie. La simultaneidad de la individualidad genética del huésped humano y la variabilidad casi ilimitada de los microbios patógenos hacen inevitable un espectro clínico amplísimo justificante del dictum médico: “no hay enfermedades, hay enfermos”.
BIBLIOGRAFÍA Black, F.L.: Infectious diseases in prim itive societies. Science, 1975, 187: 55. Cockburn, T.A.: Where did our infectious diseases arise? En: “Health and Disease in Tribal Societies”. Ciba Foundation Symposium 49. Amsterdam. Elsevier, 1977, p. 103.
11
Colwell. R.R.: Global climate and infectious diseases. The cholera paradigm. Science, 1996, 247:2025. Edw ald, RW : G uarding ag ain st the m ost dangerous em erging pathogens: insights from evolutionary biology. Emerging Infectious Dis., 1996, 2:245 Holland, J.J.: The origin and evolution o f viruses. En: “Topley & W ilson’s M icrobiology and M icrobial Infections” 9th ed. Vol. 1. Virology. London, Arnold, 1998, p.p. 11-21. Holmcs, A.y cois: Climate change and human health, impacts, vulnerability and mitization. Lancet, 2006, 367:2101. K.F. Kiple: The Cambridge World History of Human Disease. Cambridge, Cambridge University Press, 1993. Krause, RM.: “Emerging Infections” Academic Press, 1998. Krause, RM.: The origin o f plagues: Oíd and New. Science, 1992, 257: 1073. Kumate, J.: Contención, Control, Eliminación, Erradicación de las Enfermedades Infectocontagiosas. En: “Una Visión Integradora” Universo- Vida Hombre y Sociedad. F.G. Bolívar Zapata, Pablo Rudomin.- Módulo 3 México, El Colegio Nacional, 2005. p.p 257-258. Levy, P.: 2007 Innate immunity o f the newborn: Basic mechanisms and clinical correlates. Nature Reviesl Jmmunology, 7:379-390. W.R. Dowdle, D.R. Hopkins.: The Eradication o f Infectious Diseases. New York, John Wiley & Sons, 1998.
Capítulo 2 MICROBIOTA NORMAL
INTRODUCCIÓN
CLASIFICACIÓN
Se ha estimado que el cuerpo de un humano adulto se compone de aproximadamente 10 13células propias; mientras que las d iferen tes su p erficies del cuerpo y el canal g a s tro in te s tin a l p u e d e n e sta r co lo n iz ad o s por aproximadamente 1014 células microbianas procarióticas y eucarióticas. De tal manera que el organismo humano normal está compuesto de más de 10'4 células, de las cuales sólo el 10% son células propias del hospedero. La gran mayoría de los organismos microbianos reside en algún lugar en el tracto gastrointestinal, formando verdaderos ecosistemas. Estos microorganismos influyen de manera significativa en algunos de nuestros procesos fisiológicos. La m icrobiota del hum ano se puede dividir en dos categorías: microbiota autóctona, que es aquélla que nos ha colonizado por mucho tiempo y ha evolucionado con nuestra especie; y la microbiota alóctona que se puede encontrar en cualquier hábitat y en cualquier sistema y que normalmente no contribuyen a nuestra fisiología; no son característicos del hábitat donde se les encuentra y están presentes en forma transitoria o latente. Para entender las funciones y actividades que estos microorganismos desempeñan, es necesario primero tener un sistem a d escriptivo que nos m uestre sem ejanzas, diferencias y relaciones entre ellos, lo que conocemos como un sistem a de clasificación. El sistem a utilizado para ordenar y definir grupos de organismos se conoce como taxonomía.
La clasificación de los organismos se basa en sus similitudes. Aunque existen varios métodos para determinar el grado de similitud, no hay un acuerdo en cuánto o cuál es la mejor. El método más aceptado es un sistema de clasificación natural o filogenético, que identifica las relaciones entre los m icroorganismos en base a su probable origen. En este sistema, los organismos con un origen común, se agrupan más estrechamente que aquellos con un origen distinto. El esquema de un sistema natural semeja la estructura de un árbol, donde el tronco común representa el curso principal de la evolución, representando el origen de la misma en la base; mientras que las ramificaciones representan estados diversos y más avanzados en el desarrollo evolutivo y las hojas representan organismos existentes ahora. Otro método de clasificación es un sistema donde los microorganismos se clasifican en base a propiedades ya descritas en organismos conocidos; este método ofrece una guía práctica y útil para la identificación de organismos desconocidos. De los sistem as de clasificación utilizados en años recientes, el más aceptado es el sistema de cinco reinos, propuestos por Robert H. Whittaker en 1969. De acuerdo a este esquema, el mundo viviente se divide en los cinco reinos: plantas, animales, protista, hongos y procariotes (monera). La relación entre los cinco reinos sugiere que todos los organismos descienden de un ancestro común. El sistema de Whittaker se basa en diferencias bien definidas entre las formas de vida procariota y eucariota, que incluyen su
14
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
organización celular (unicelular, unicelular colonial o multicelular) y su nutrición (por absorción, por ingestión, fotosintética o combinaciones de éstas). El nombre que recibe cada organismo está dado utilizando el sistema de nomenclatura propuesto por Carolus Linnaeus (1735). Bajo este sistema, todos los organismos tienen un nombre de dos palabras, el primero es el género y empieza con letra mayúscula y define a un grupo de organismos relacionados entre sí; el segundo es la especie, no se escribe con mayúscula y define a un grupo de organismos con un alto porcentaje de similitud. Las bacterias, que son los organismos a los que más nos referimos al describir la flora normal de humanos, están consideradas en el reino procariote o monera. Este reino consiste de microorganismos unicelulares y coloniales que tiene una organización celular procariótica, esto es. que carecen de organelos celulares como retículo endoplásmico y m itocondrias y no tienen un núcleo delim itado por mem brana. Este reino incluye una am plia variedad de bacterias, como organismos azul-verdes, fotosintéticos, o agentes causales de enferm edades com o R ickettsia y Chlamydia, así como muchas otras formas no dañinas o aún benéficas para el hombre. La mayoría de los organismos en este grupo tienen nutrición por absorción; aunque algunos son fotosintéticos. Su reproducción es principalm ente asexual, pero algunas especies se reproducen sexualmente. En el Manual de Bergey las bacterias están colocadas en el reino procariote que com prende cuatro divisiones: Gracilicutes, aquellos con pared celular tipo gramnegativo; Firmacutes, los que posean pared celular de grampositivos; Tenericutes, los organismos que carecen de pared celular (micoplasmas) y Mendosicutes, las bacterias que tienen pared c e lu la r d e fe c tu o sa y p re su m ib le m e n te carecen de peptidoglican. Cada división es a su vez subdividida en clases. Dentro de cada clase están los órdenes y dentro de los órdenes están las familias, o si no hay nombre de familia, los grupos morfológicos, que después se subdividen en género y especie. En la clasificación c identificación de bacterias se usa ampliamente la taxonomía numérica. En este método se utiliza un gran núm ero de características bioquím icas, morfológicas y/o de cultivo (usualmente entre 50 y 200) para determ inar el grado de sim ilitud entre organism os. Sin embargo, todas estas características están basadas en fenotipo y, por lo tanto, sujetas a errores o variaciones dependientes en gran parte de factores propios del ambiente (mutaciones, represión enzimática por substrato, etc.) que no reflejan n e c e sa ria m e n te las c a ra c te rís tic a s g e n é tic a s del m ic ro o rg a n ism o . En la a c tu a lid a d , ad em ás de las características fenotípicas, se analiza la similitud en el ADN considerando 5 parámetros: tamaño del genoma, contenido de guanina+citocina, homología en ADN bajo condiciones ó p tim as de re a so c ía c ió n , h o m o lo g ía de A D N bajo condiciones subóptimas de reasociación y estabilidad térmica de las secuencias de ADN relacionadas.
En bacterias, quizá aún más que en organismos superiores, una especie generalmente incluye un espectro de organismos con un límite relativamente amplio de propiedades. Así por ejemplo, en enterobacterias ocurre mucha recombinación genética en la naturaleza y un gran porcentaje de cepas de la misma especie presentan propiedades intermedias pero no idénticas: de tal manera que cada especie representa un grupo de genotipos o biotipos. En años recientes se ha encontrado que la secuencia de ARN ribosomal es muy heterogénea inter-especies, pero muy consen ada intra-especies, lo que permite su uso para estudiar relaciones filogenéticas entre bacterias. Usando esta técnica se ha encontrado que las bacterias pueden dividirse en dos grandes grupos: eubacterias (o bacterias verdaderas) y en arquebacterias. En las eubacterias se encuentran la mayoría de las bacterias comunes como las de flora normal; mientras que en a rq u e b a c te ria s se en cu e n tra n b a c te ria s con metabolismo poco común, como las metanogénicas, las halofílicas y algunas termofílicas. La clasificación de los virus (del latín veneno) ha sido tema de discusión entre los biólogos por mucho tiempo. El debate se ha concentrado en el hecho de si éstos son formas vivas o no. La mayoría de los virus consisten de un solo tipo de ácidos nucleicos, ya sea desoxirribonucleicos (ADN) o ribonucléicos (ARN) rodeados de una cubierta proteica. Los virus invaden células vivas y usan su maquinaria genética y metabólica para producir cientos de nuevas partículas virales. Son capaces de infectar todo tipo de vida, incluyendo organismos como bacterias, algas, protozoarios y hongos. Cabe mencionar que en microbiología médica es común usar sistemas de clasificación no taxonómicos, basados más en experiencia clínica y que ofrecen un método práctico de identificación. Así, hablam os de m icroorganism os que colonizan o infectan el sistem a digestivo, el sistem a respiratorio, vías urinarias o piel; o las dividimos en invasivas o no-invasivas para separar las que son capaces de atravesar e p ite lio s. Las sep aram o s de acu erd o a d ife re n te s c a ra c te rístic a s b io q u ím ic as com o: e n te ro b a c te ria s, ferm entadores de lactosa, Staphylococcus coagulasanegativa, anaerobios, aerobios o microareofílicos. También las div id im o s de acuerdo a su cap acid ad de causar enfermedad en patógenos, oportunistas o de flora normal. Esta tendencia a usar sistemas prácticos de clasificación es el resultado de la necesidad de tener herramientas accesibles a los laboratorios clínicos para ofrecer una rápida respuesta al médico. La mayoría de los métodos usados en el sistema natural o filogenético requieren de técnicas especializadas que solo existen en lab o rato rio s de re fe re n cia o de in v estig ac ió n . A dem ás, la m ic ro b io lo g ía clín ic a ha evolucionado tanto en este sentido, que por un lado el m ic ro b ió lo g o no está en tre n a d o para c la sific a r filogenéticamente cada microorganismo aislado, ni el clínico entendería ese tipo de reportes. Así que aunque este sistema arbitrario y sin reglas puede ser criticado por científicos de o tras ram as, d ifíc ilm en te será cam biado po rq u e ha dem ostrado su utilidad y porque es el resultado de la interacción microbiólogo-médico por mucho tiempo.
MICROBIOTA NORMAL Flora normal Es importante conocer primero la flora normal de nuestro cuerpo antes de adjudicar cualquier papel patogénico a un microorganismo desconocido. Los practicantes de medicina, en cualquiera de sus modalidades (médico general, cirujano, pediatra, ginecólogo o aún dermatólogos y dentistas, etc.) son afectados de una manera u otra por la naturaleza y la frecuencia de los microorganismos que componen la flora normal de cualquier parte del cuerpo. El origen de estos m icroorganism os es el am biente inmediato del infante. Durante el proceso del parto, la piel, la nariz, la boca y la co n ju n tiv a se contam inan con organismos del pasaje genital de la madre, y en pocas horas después de nacido, los organismos están proliferando en el tracto digestivo. De los organismos que entran en contacto con el infante, algunos son incapaces de establecerse; mientras que otros se adaptan a sitios muy específicos y desarrollan una relación tan íntim a con el tejido que difícilm ente se les puede desplazar. Así por ejemplo, los cocos grampositivos aerobios prefieren la piel y los coliformes el intestino. Algunos de los factores propios de cada superficie del huésped y que determ inan esta selección o tropism o son: presencia o ausencia de nutrientes específicos, grado de humedad, temperatura, pH, potencial óxido-reducción; producción de sustancias que pueden ejercer una acción estimulante o inhibitoria sobre el crecimiento de los microorganismos como: ácidos grasos, lisozima de superficies mucosas (jugos intestinales y gástricos), la acidez del jugo gástrico y de la orina; así como la presencia de diferentes honnonas. Las características del m icroorganism o tam bién definen la com posición de la flora en diferentes tejidos. Así por ejemplo, la pared celular de grampositivos está compuesta de una gruesa capa de peptidoglican, lo que les confiere estabilidad osmótica y les permite colonizar superficies secas como la piel; por otro lado, las bacterias gramnegativas tienen una capa muy delgada de peptidoglican y una membrana externa de lipoproteínas, por lo que son más susceptibles a cambios osmóticos y solo pueden colonizar ambientes más húmedos y más protegidos, como el intestino. Finalmente, hay que señalar que la colonización y el establecimiento de flora normal es un proceso continuo que ocurre durante toda la vida de un individuo, de tal manera que la flora normal del niño es diferente de la del adolescente y de la del adulto. Con la edad hay un cambio constante de nuestra dieta, nuestros hábitos, nuestra vida sexual, nuestros niveles hormonales y todos estos factores, además de los expuestos anteriormente influyen en el tipo de microorganismos que pueden colonizamos. Una vez establecida, la flora normal puede considerarse parte de los mecanismos de defensa del huésped, porque ocupa nichos que de otra manera pudieran ser ocupados por microorganismos invasores, o porque produce substancias que inhiben el crecimiento de organismos extraños. Por ejemplo, Clostridium difficile es una bacteria que causa
15
diarrea y colitis, sólo cuando puede colonizar el intestino de personas que tienen disminuida su flora intestinal por el uso de antibióticos. Aunque como lo vamos a señalar más adelante, en muchos casos los microorganismos que causan enfermedad forman parte de la flora normal, que por diversas circunstancias pueden invadir tejidos estériles. También debe tomarse en cuenta que ciertas bacterias de flora normal poseen antígenos que son com unes con organism os patógenos y estim ulan la producción de los llam ados anticuerpos naturales que hacen más difícil la interpretación de hallazgos serológicos en pruebas diagnósticas. Por lo anterior, es importante conocer la diversidad y el hábitat de los microorganismos que forman parte de nuestra flora normal. Antes de describir a la flora normal, es conveniente aclarar algunos términos, la interacción entre microorganismos y hum anos puede term in a r en d ife re n te s situ a cio n e s: colonización transitoria, o prolongada, o en enfermedad. A la colonización también se le denomina infección y es la asociación de un microorganismo con un huésped humano por un período de tiempo sin que resulte en enfermedad; transitoria o prolongada es sólo en base al tiempo que dura la asociación (aunque es difícil definirla con más precisión). La enfermedad es cuando la interacción resulta en un proceso patológico, que puede derivarse de factores de virulencia del m icroorganism o (enzim as, toxinas, LPS) o a una respuesta inflamatoria o inmune sin regulación por parte del huésped. De tal manera que la descripción que a continuación se hace de la flora normal en las diferentes regiones del cu erp o p re ten d e in c lu ir p rin c ip a lm e n te aq u ello s microorganismos que con más constancia y por períodos más prolongados colonizan nuestro cuerpo.
Piel Los dos metros cuadrados del área de la piel de un adulto humano pueden considerarse como un imperio en el que los contrastes en territorio y clima son tan variados como los de la tierra misma. Sin embargo, a pesar de esta gran diversidad, sólo algunos tipos de microorganismos pertenecientes a unos cuantos géneros, son capaces de colonizar los diferentes hábitats. Cuando existen diferencias, éstas son más bien cuantitativas que cualitativas. Con pocas excepciones, la densidad de la población m icrobiana de la piel es baja, generalmente de cientos o miles por centímetro cuadrado. D ebido a la d ific u lta d té c n ic a de c u a n tific a r los microorganismos en la piel y a la gran variedad existente entre un individuo y otro, es difícil definir el grado de colonización por unidad de área. Es importante señalar que existen grandes variaciones en el tamaño de poblaciones cutáneas entre cada individuo y aún en un mismo individuo de un día para otro. Aunque la mayor parte de la flora vive en las capas más superficiales de la epiderm is (estrato córneo y partes superiores de folículos pilosos); una proporción se localiza tan profundo en los canales foliculares que aproximadamente
16
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
el 20% no son alcanzados por los procesos ordinarios de desinfección. Se supone que este reservorio permite el rápido restablecimiento de la flora superficial después de que se remueve por procedimientos artificiales. Desde el punto de vista ecológico, la piel es un ecosistema balanceado en el que organismos invasores difícilmente pueden establecerse. Entre los mecanismos de defensa están la acidez de la piel y la constante descamación de las capas más externas; aunque el más importante es el ejercido por la flora normal por productos de su metabolismo como ácidos grasos insaturados, que inhiben el crecimiento de algunas bacterias y hongos. Considerando que la piel está expuesta continuamente al medio ambiente, es difícil decidir si un organismo que encontremos sobre ésta sea un verdadero residente, capaz de multiplicarse o sólo se trate de un colonizador transitorio. El grupo dominante de la flora de la piel son las bacterias; aunque el número de especies es limitado. Los organismos más abundantes son cocos gram positivos, coagulasanegativos y difteroides. Algunas especies de gramnegativos pueden estar presentes, pero en número pequeño; mientras que micobacterias pueden encontrarse en algunos individuos pero no en todos. Staphylococcus aureus puede ser aislado de casi cualquier área de la piel en casi cualquier individuo; pero parece que es verdadero residente solamente de nariz y quizá de piel perianal, de tal manera que en otras regiones se considera como colonizador transitorio. Los difteroides lipofílicos son mucho más abundantes en axila, mientras que los no lipofílicos son más comunes en piel lampiña. C. acnés, un difteroide anaerobio, se ha encontrado en buen número en la nuca y en la espalda; mientras que en la cara está en menor proporción. En brazos y piernas se ha encontrado una proporción mayor de aerobios que de anaerobios. En un estudio realizado con adultos masculinos, se encontró la mayor densidad de población en la axila, con un promedio de 2.4 millones de bacterias por cm2 de epidermis. La cuenta en cuero cabelludo y cara tam bién fue alta (1.46 m illo n es y 200,000 por cm 2, respectivamente). En la espalda hubo dos poblaciones de individuos, una con un promedio de 4,500 bacterias por cm2 y otra con 105. Estos datos se refieren únicamente a flora aerobia. Se ha observado que en áreas bañadas por glándulas sebáceas los anaerobios existen en mayor proporción que los aerobios. La flora de los oídos y ojos es en su mayoría transitoria y mucho depende de características del individuo como: tipo de contactos, hábitats, profesión, etc. y generalmente refleja a la flora de la piel. Los hongos están representados por un pequeño número de e sp e c ie s; en tre ello s dos le v a d u ra s lip o fílic a s, Pityrosporum ovale que predomina en cuero cabelludo y P. orbiculare que es más frecuente en el pecho y la espalda. Entre las levaduras no lipofílicas, Tontlopsis glabrata y especies no patógeñas de Candida, frecuentemente forman poblaciones esparcidas en los espacios interdigitales de los pies.
Es difícil determinar el grado con el que los virus pueden ser considerados como residentes cutáneos. Por ejemplo, Rhinovirus, el agente causal de los resfriados parece que permanece en la piel en una fase latente durante períodos intermitentes y puede, por lo tanto, ser clasificado como miembro de la flora normal. Sin embargo, como parásitos de células vivas, esperaríamos encontrarlos en las capas cutáneas profundas donde hay células vivas. Por otro lado, los virus que parasitan bacterias (bacteriófagos) están presentes en números significativos, como los que están en Staphylococcus aureus y en algunos difteroides. Sólo un animal, Demodex folliculorum, que es un ácaro extremadamente pequeño, puede considerarse como un verdadero residente cutáneo; vive en folículos pilosos y glándulas sebáceas, principalmente sobre la cara. Se puede encontrar en la piel de la mayoría de los adultos. Entre los residentes de la piel sana, hay especies de flora normal que pueden com portarse como patógenas si el balance que viven con el huésped se rompe. Después de un largo período de permanecer sin causar daño; un cambio en el medio am biente externo o interno puede rom per el equilibrio, y entonces ciertas especies pueden atravesar la barrera que ha sido alterada y multiplicarse en hábitats que normalmente son estériles. Un ejemplo es el hongo que causa pie de atleta; en este caso, factores como migración a los trópicos, falla temporal de higiene o cambios en el estado inm unológico, permiten la proliferación del hongo y la aparición de la enfermedad. Cuando se rompe la integridad de la piel, o cuando hay alteraciones inm unológicas o metabólicas, Staphylococcus aureus puede causar acné, furúnculo o infecciones invasivas más serias. Entre los d ifte ro id e s de flo ra norm al de piel se e n c u e n tra Corynebacterium acnés, que vive en las profundidades de folículo piloso y que también puede causar acné. Se ha dado importancia al estudio de la dispersión de microorganismos cutáneos con la intención de prevenir infecciones cruzadas en los hospitales. Se sabe que a cada momento un individuo está desprendiendo fragmentos de epidermis que actúan como plataformas flotantes que llevan microorganismos a otros hábitats.
Tracto respiratorio Los residentes de las fosas nasales son relativamente pocos y predominan Staphylococcus aureus y coagulasa-negativa, Coiynebacterium, Peptostreptococcus y Fusobacterium. P ueden a isla rse otro s m icro o rg an ism o s, pero estos representan com únm ente organism os en tránsito. En nasofaringe son comunes los estreptococos y especies de Neisseria; entre ellos Streptococcus salivaris, Streptococcus parasanguis y Streptococcus pnéumoniae, N. meningitidis, N. subflava, N. sicca, N. mucosa y N. lactamica. Otros cocobacilos gramnegativos que también se encuentran son M oraxella catarrhalis y K ingella spp., así com o H. influenzae y Cardiobacterium hominis.
MICROBIOTA NORMAL La orofaringe está compuesta por diversos ecosistemas y cada uno está colonizado por d iferentes poblaciones m icrobianas. Predom inan los cocos gram positivos y gramnegativos y la proporción de anaerobios a aerobios es de 100 a 1. Los anaerobios más comunes son Peptostreptococcus. Veillonella, Actinomyces y Fusobacíeriwn, mientras que los aerobios más comunes son Streptococcus y Neisseria. Los hongos que co lo n izan o ro farin g e son levaduras, principalmente Candida albicans, aunque también puede encontrarse Ciyptococcus albidus. Los protozoarios que pueden identificarse son Entamoebagingivalis y Trichomoncis tenca. Más adelante se describe en detalle la flora oral. La colonización de vías respiratorias bajas (tráquea, laringe, bronquios y pulmones) es normalmente transitoria y en números bajos.
Tracto gastrointestinal La boca no puede ser considerada como un medio ambiente único y uniforme, sino que presenta diferentes ecosistemas, cada una de los cuales puede ser favorable para el crecimiento de diferentes microorganismos. Además la naturaleza de estos microambientes dentro de la boca varía de un tiempo a otro durante la vida de un individuo. Las siguientes cuatro áreas constituyen ambientes más o m enos diferentes: labios, m ejilla y paladar; lengua; la superficie de los dientes y la saliva. En un estudio sobre la flora cultivable de la lengua, se en co n tró que S tre p to c o c c u s s a liv a r ía s co m p ren d ía aproxim ad am en te el 53% del total de estreptococos facultativos crecidos anaeróbicam ente. Estas especies comprendieron el 8.2% del total de la flora cultivable. No se encontraron espiroquetas ni Bacteroides melaninogenicus. Un coco grampositivo abundante en lengua, pero escaso en otras regiones de la boca es Micrococcus mucilagenosus. Son tam bién abundantes algunos bacilos facultativos grampositivos y cocos anaerobios gramnegativos y son poco abundantes los bacilos facultativos gramnegativos. En la saliva se ha encontrado como grupo predominante a los estreptococos y entre ellos a Streptococcus salivarius. Otros m ic ro o rg a n ism o s que se han e n co n trad o en aproximadamente un 15% de la flora cultivable son: cocos anaerobios gram positivos, Veillonella sp. y bacilos y organismos filamentosos grampositivos; también aquí son escasos los bacilos facultativos gramnegativos. La placa dental consiste esencialm ente de bacterias e m b eb id as en una m a triz o rg á n ic a c o m p u esta de glicoproteínas de saliva y de polímeros extracelulares de origen microbiano; los detritos de alimentos no parecen contribuir significativamente. Se ha observado que cuando empieza a formarse la placa, consiste principalmente de estreptococos, Neisseria y unos pocos bacilos y filamentos grampositivos. Conforme se va desarrollando, el número de anaerobios y la proporción de estreptococos tienden a disminuir. En una placa dental madura, los dos grupos de bacterias más abundantes parecen
17
ser los estreptococos y bacilos y filamentos grampositivos, la mayoría de los cuales son especies de Actinom yces. También existe en proporción significativa Veillonella spp. y Bacteroides spp. Cabe mencionar que existen variaciones en la flora de la placa de diferentes superficies de un mismo diente, lo que se supone resulta en una colección heterogénea de microcolonias discretas, distribuidas en diferentes sitios. Esto podría explicar por qué ciertas áreas del esm alte desarrollan lesiones de caries, mientras que otras no son afectadas. En salud dental existe un equilibrio entre fuerzas de retención y fuerzas de eliminación y un aumento en la acumulación bacteriana generalmente resulta en un cambio hacia enferm edad. Los p rin cip ale s m ecanism os que favorecen la retención de microorganismos son la adherencia selectiva y el estancamiento. Esta última condición puede estar asociada con dietas de consistencia suave, inadecuada higiene oral, reducción en el flujo de saliva, dispositivos dentales y alteraciones anatómicas. Los mecanismos que contrarrestan la acumulación incluyen: tragado, remoción por fricción con dietas, agregación de bacterias por factores de la saliva, o unión a células epiteliales en descamación y tragado. En algunas regiones de la boca, existen organismos como Streptococcus sanguis y Streptococcus mutans que además de poseer mecanismos de adherencia específica, también producen enzimas que le permiten obtener aminoácidos esenciales de proteínas de la saliva. También se ha observado la producción de polisacáridos extracelulares por algunos m icroorganism os, que aparte de estar involucrados en adherencia a superficies, también pueden funcionar como protectores contra los mecanismos de defensa del propio huésped y de otras bacterias. Uno de los principales substratos para la producción de estos polisacáridos es la sacarosa, de aquí la importancia de controlarla en la dieta. La mayoría de los organismos causales de enfermedad dental no son patógenos específicos, sino componentes de la flora normal que se enriquecen inicialmente por dietas de consistencia suave, y por un alto contenido de carbohidratos que favorecen actividades sacarolíticas, y acidogénicas. Es claro entonces que la flora residente en cavidad oral contribuye a la formación de caries, enfermedad periodontal y ciertas bacteremias, de tal manera que puede ser una amenaza a la salud cuando se compromete la integridad de los tejidos del huésped como en desnutrición, enfermedad sistémica o irradiación. Un ejemplo es el desarrollo de gingivitis, inducida por la falta de higiene bucal, en donde se ha observado que al inicio la flora consiste de cocos grampositivos y bacilos cortos; después de 24 a 48 horas estos organismos aumentan de número, pero ahora acom pañados por cocos y bacilos gramnegativos, mientras que después de 2 a 4 días aparecen F u so b a c te riu m y fila m e n to s g ra m p o sitiv o s, y ap ro x im ad am en te a los 7 días aparecen esp irila s y espiroquetas. El inicio de gingivitis coincide con la aparición de organismos gramnegativos, sugiriendo que la endotoxina
18
INFECTOLOGÍA CLÍNiCA KUMATE-GUTIÉRREZ
puede contribuir a la inflamación gingival, ya que puede penetrar el epitelio gingival e inducir por esta vía una respuesta inflamatoria. Los ecosistemas gastrointestinales son unidades abiertas integradas e interactivas que contienen varios hábitats microbianos. En el adulto normal, cada uno de estos hábitats está colonizado por comunidades microbianas autóctonas. En cualquiera de estos hábitats se pueden encontrar m icroorganism os alóctonos que pueden originarse del alimento, del agua, del suelo, del aire, o de otros hábitats como la piel, boca y membranas respiratorias superiores; o del mismo sistema alimentario, pero de hábitats anteriores o posteriores (por coprofagia) al lugar donde se les encuentra. Estudiar la flora del intestino es extremadamente difícil: tom ar m u estras de cada sitio es im p o sib le , e v ita r contaminación de otros sitios es muy difícil, la metodología usada por diferentes laboratorios es muy variable, tanto en la obtención de muestras como en técnicas de aislamiento. Se han sugerido los siguientes criterios para distinguir un organismo autóctono de un alóctono: un organismo autóctono del tracto gastrointestinal (1) puede crecer anaeróbicamente, (2) se encuentra en la m ayoría de los adultos norm ales, (3) coloniza áreas particulares del tracto, (4) coloniza su hábitat durante el proceso de maduración de la flora en el infante, (5) en adultos normales, mantiene niveles constantes de com unidades bien establecidas, (6) puede asociarse íntimamente con el epitelio de la mucosa del área colonizada. Sin embargo varios de estos criterios pueden no cumplirse por algunos microorganismos de flora normal. El tracto gastrointestinal puede dividirse en 5 áreas mayores: esófago, estómago, intestino delgado proximal, intestino delgado distal, e intestino grueso y cada una de estas áreas puede dividirse en subáreas. Los hábitats microbianos pueden existir en cualquier área del tracto, ya sea en el lum en, sobre la superficie epitelial o en la profundidad de las criptas de Lieberkuhn en la mucosa. Las especies m icrobianas aisladas del estóm ago y la co n c e n tra ció n en que se en cu en tran v arían m ucho, dependiendo de la dieta, el medio ambiente, los métodos microbiológicos usados y del área geográfica en estudio, entre otros. Los principales factores que regulan el tipo y cantidad de microorganismos en esta región son la acidez y el vaciado del contenido estomacal. Por lo que lo más común es encontrar solo microorganismos ácido-tolerantes como Lactobacillus spp., Streptococcus spp. y Helicobacterpylori. H. pylori tiene características genéticas que lo hacen muy apto para colonizar el estóm ago por m uchos años, y probablem ente evolucionó con el hum ano desde sus ancestros. Se ha reportado la presencia de los siguientes o rg an ism o s en co n ten id o esto m acal: e stre p to co c o s, bifídobacterias, clostridia, Veillonella, coliformes y otros, la mayoría de los cuales están como organismos transitorios. La flora del intestino delgado varía de acuerdo al área en estudio (duodeno, yeyuno o íleon). Los niveles de población son mayores en las áreas más distaies (íleon). Nuevamente, cualquier microorganismo aislado del contenido del intestino
delgado puede ser sólo transitorio, que viene con el alimento en digestión, ya sea de hábitats anteriores o de Hiera del organism o; en la parte más baja del ileon podrían ser microbios que pasan del ciego por la válvula ileocecal. En cu alq u ier caso, no podrían co n sid erarse com o flora autóctona. Donde quizá tengan m ayor oportunidad de colonizar es en la región distal del íleon, ya que aquí la velocidad del flujo del contenido disminuye e inclusive presenta períodos de estasis, dando oportunidad a que haya multiplicación microbiana. En la parte proximal o superior del intestino delgado se han reportado cuentas bajas de bacterias (<105 organismos/ mi), con predominio de anaerobios como Lactobacillus, Streptococcus, P eptostreptococcus, P orphyrom onas y Prevotella. Aunque también pueden encontrarse aerobios (estreptococos, estafilococos, levaduras). Es notable la casi total ausencia de coliformes y Bacteroides. Por otro lado, en la parte distal las cuentas bacterianas son mucho más altas (108-9UFC/ml) y la flora se asemeja más a la encontrada en colon, con altas cuentas de coliformes y Bacteroides, también es mucho mayor la cuenta de enterococos que de estreptococos del grupo viridians. En la m ayoría de los estudios existentes, sólo se ha investigado la flora en el contenido del lumen y muy poco se sabe de organism os asociados a m ucosa. En otros animales, se ha demostrado la presencia de organismos que indudablemente forman parte de la flora autóctona, ya que por microscopía electrónica se ha observado una íntima asociación con la membrana de las células epiteliales en regiones de duodeno e íleon. En el humano, por limitaciones técnicas, no se ha podido demostrar la presencia de estos organismos. El intestino grueso de adultos, incluyendo el ciego y el colon, albergan una m icroflora com pleja, constituida indudablemente tanto de organismos alóctonos como de autóctonos. La flora alóctona, como en casos anteriores, puede provenir o bien del alimento o de hábitats anteriores; sin embargo, sus niveles no contribuyen en forma importante a la población total de esta región. En el intestino grueso y, sobre todo en el colon, se pueden desarrollar grandes niveles de población, ya que en esta área disminuye la velocidad de flujo del contenido luminal a niveles inferiores al tiempo de duplicación de las bacterias. La descripción de la flora normal se basa en gran medida en estudios hechos con heces (cuadro 2-1). Debem os considerar que la flora que observamos en esta muestra es el resultado de un proceso biológico complejo que se inicia en el alimento aún antes de ser ingerido y que pasa por las diferentes áreas del tracto y por ende, por diferentes condiciones químicas y biológicas; por lo tanto, no siempre es indicativo de la composición de comunidades en el tracto gastrointestinal. El intestino grueso es el órgano más densamente poblado del cuerpo humano y puede tener más de 108 bacterias aerobias y 1011bacterias anaerobias gr/heces. Las bacterias más num erosas incluyen Bifidobacterium, Bacteroides,
MICROBIO TA NORMAL
19
CUADRO 2-1. Análisis cuantitativo y cualitativo de la composición bacteriana de heces de humanos3. Grupo m icrobiano
% de la población con aislamiento0 para ca d a grupo
Clostridium
100
Bacteroides
99
Bifidobacterium
74
Eubacterium
94
Número prom edio de organismoslg, de peso seco 9.8 11.3 10.2
Especie más común C. ramosum B. thetaiotam icrom B. adolescentis group E. aerofaciens
Fusobacterium
18
10.7 8.4
Cocos anaerobios
94
10.7
Actinomyces
8
9.2
A. naeslundii
Arachnia-Propionibacterium
9
8.9
P. acnés
Anaerobios facultativos Gram negativos Otros anaerobios facultativos
98
8.7
E. coli
93
6.8
Bacilus spp.
Lactobacilus
78
9.6
L. acidophilus
Streptococcus
99
8.9
S. tecalis
Variable Peptostreptococcus productus
M odificado de Savage, D.C. M icrobioI e co lo g / o fth e gastrointestinal tra ct (ver bibliografía) La tabla resume los resultados obtenidos después de analizar las heces de 141 individuos.
Eubacterium, Enterococcus, y Escherichia coli. Entre los Bacteroides se encuentran B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. capillosus, B. coagulans, B. putredinis y B. ureolyticus. Los Eubacterium más comunes son, E. aerofaciens, E. contortum, E. cylindroides, E. lentum, y E. rectale. Los Bifidobacterium que más comúnmente se aíslan son, B. bifidum, B. longum, y B. adolescentis. Los Enterococcus más frecuentes son, E. faecalis y E. faecium . Escherichia coli coloniza a casi todos los humanos, aunque representa sólo una pequeña proporción de la flora, aproximadamente el 1%. Otras bacterias que tam bién se han encontrado colonizando el intestino grueso son, Peptostreptococcus spp., Gemella morbillorum, así como los esporulados Bacillus spp. y Clostridium spp.; tam bién son frecuentes otras enterobacterias como Citrobacter spp., Klebsiella spp.. Enterobacter spp. y Proteus spp. También se han identificado especies de Treponema no cultivables. A dem ás de las b a c te ria s, una v a rie d a d de otros m icroorganism os son capaces de colonizar el intestino grueso. Entre ellas las levaduras Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei y Candida glabrata. También se pueden encontrar protozoarios, sobre todo en países en vías de desarrollo donde las condiciones higiénicas son deficientes. Entre ellos se han encontrado a, Blastocystis hominis. Chilomastix mesnili, Endolimax nana, Entamoeba coli, Entamoeba hartmanni, Entamoebapolecki, Enteromonas hominis, lodamoeba butschlii, Retortamonas intestinalis y Trichomonas hominis.
Sucesión de colonización del intestino en infantes La fase de'colonización, adaptación y desarrollo de flora intestinal ocurre en la infancia. En esta etapa, a diferencia de lo que ocurre en adultos, cambios mínimos en la dieta
resultan en cambios significativos en la composición de la microflora; de aquí que la sucesión microbiana en niños alimentados de pecho es diferente a la de niños alimentados con fórmula. Los estudios que a continuación se describen fueron hechos con heces, suponiendo que como en adultos, estos reflejan la composición de la flora intestinal. El período inicial de colonización ocurre en aproximadamente dos semanas y en este tiempo E. coli y Streptococcus casi siempre alcanzan grandes cantidades (108-1010 UFC/g de heces). Se piensa que el metabolismo de estas bacterias reduce el ambiente favoreciendo el establecimiento de anaerobios, de hecho el siguiente microorganismo en colonizar en la mayoría de los niños, es Bifidobacterium que se encuentra en cantidades de 10s-101! UFC/g entre el cuarto y séptimo día de edad. En algunas ocasiones, a este tiempo empiezan a aparecer Clostridium y Bacteroides. Enseguida hay una marcada disminución de E. coli y Streptococcus (de 10 a 1000 veces) en niños alimentados de pecho, pero no en alim entados con fórm ula, en donde estos dos últim os organismos, junto con Clostridium, continúan colonizando en proporción significativa, aunque no hay disminución de Bifidobacterium. Cuando en la dieta del niño se em pieza a introducir suplementos alimenticios, los cambios más notables son el increm ento en el aislam ien to de B a cte ro id es, cocos an a e ro b io s g ra m p o sitiv o s com o P ep to co cc u s y Peptostreptococcus; aunque con frecuencia tam bién se observa un aumento de E. coli y Streptococcus. Cuando el cambio total a dieta sólida termina, la flora se va asem ejando más a la encontrada en adultos. Los Bacteroides y cocos grampositivos anaerobios continúan incrementándose hasta que en pocos meses alcanzan niveles similares a Bifidobacterium. A su vez, E. coli y Streptococcus disminuyen hasta niveles encontrados en adultos: 106- 108
20
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 2-2. Contribuciones bioquímicas y metabólicas de la microflora intestinal. Síntesis de vitaminas
Producto:
tiamina, riboflavina, piridoxina, B12, K
Producción de gas
Producto:
C 0 2, CH4, H2 (y N2 del aire]
Producción de olor
Producto:
H2S, NH3, aminas, indol, ácido butírico
Producción de ácido orgánico
Producto:
acético, propiónico, ácidos butíricos
Fijación ae nitrógeno
Especie:
Klebsiella pneum oniae (en humanos con dieta alta en carbohidratos)
Reacción de glicosidasa
Enzima:
-glucuronidasa, -gaiactosidasa, -glucosidasa
Metabolismos de esterol
Proceso:
Esterificación, dehidroxilación, oxidación, reaucción, inversión
CUADRO 2-3. Factores que pueden influenciar la composición de la flora intestinal humana. - Edad - Dieta - Movilidad intestinal - Anormalidades anatóm icas del intestino (obstrucción, divertículo, fístula, etc.) - Cirugía intestinal - Enfermedad intestinal intrínseca (cáncer de colon, enfermedad de Crohn, etc.) - Catárticos - Diarrea - Terapia antimicrobiana - Ingestión "accidental" de bacterias en alimentos, etc.
UFC/g y Clostridium con frecuencia se encuentra en niveles similares. Aproximadamente en el segundo año de vida, la mayor parte de la población microbiana es la que permanece en adultos. La presencia de microorganismos como Lactobacillus, V eillonella, E u b a c te riu m , S ta p h y lo c o c c u s a ureus y Staphylococcus epidermidis es menos consistente y en menor proporción en infantes. Hay especies, como Clostridium difficile y probablemente C. butyricum y C. sa rtagoform un que se aíslan más comúnmente en infantes que en adultos.
Tracto genitourinario El tracto genitourinario es relativam ente estéril, con la excepción de la uretra y vagina femeninos. En ocasiones hay migración de microorganismos, sobre todo de origen fecal hacia la uretra y la vejiga, pero son eliminados por la actividad antim icrobiana de las células epiteliales, por anticuerpos y por el chorro de la orina. Sin embargo, en la u re tra fem en in a se p u ed en e n c o n tra r la c to b a c ilo s, estreptococos y estafilococos coagulasa-negativos. La microbiota de la vagina, desde la menarca hasta la m enopausia es dom inada por Lactobacillus (bacilo de Dederlein) mientras que las niñas pre-menstruales, poco después de nacer, y las mujeres post-m enopáusicas son colonizadas en esta región por microflora de la piel. La flora de la vagina es muy numerosa y diversa, aunque los más abundantes son los lactobacilos porque son capaces de proliferar en un ambiente ácido y las especies más comunes
s o n l. acidophilus, L. fermentum, L. casei y L. cellobiosus. T am bién se e n c u en tra n b a c te ria s a n a e ro b ia s com o Bifidobacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, y Prevotella. Se ha reportado el aislamiento de Actinomyces y de Propionibacterium. Entre las bacterias aerobias están Staphylococcus (principalm ente coagulasa-negativa), Streptococcus y Corynebacterium. Otras bacterias que colonizan en menor proporción son Gardnerella vaginalis, N eisseria spp.. y Treponema spp. Weeksella virosa se encuentra en mujeres con vida sexual activa. Las siguientes bacterias colonizan principalmente el tracto genitourinario Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma fe r m e n ta n s , M yco p la sm a p rim a tu m , M yco p la sm a spermatophilum, M ycoplasma penetrans y Ureaplasma urealyticum. También se encuentran las levaduras Candida spp., principalmente C. albicans y T. glabrata, y aunque en menor número, también esta colonizando el flagelado Trichomonas vaginalis. Bajo ciertas condiciones se presenta la oportunidad de que alguno de estos microorganismos prolifere en números mayores a lo normal y cause vaginitis.
Otros fluidos Es importante señalar que los fluidos corporales sangre, líquido cerebro-espinal, sinovial, pleural, pericardial y peritoneal son normalmente estériles, aunque en ocasiones la flora del tracto gastrointestinal puede invadir torrente sanguíneo (por ejemplo durante el lavado de dientes o durante movimientos del intestino) pero son rápidamente eliminados y normalmente no tienen significado clínico. Así que el aislamiento de cualquier microorganismo de estos fluidos debe considerarse importante, después de descartar posible contaminación durante el proceso de colección de la muestra.
BIBLIOGRAFÍA Brenner. D.J. Taxonomy, classification and nomenclature of bacteria. Lennette, E.H. (ed). M anual o f clinical microbiology. 4th ed. W ashington, D.C. American Sociely fo r Microbiology. 1985. Buchanan, R.E., y Gibbons, N.E. (ed) Bergeys. Manual of determinative bacteriology. 8th ed. Baltimore. The Williams and Wilkins Co. 1974.
MICROBIOTA NORMAL Cooperstoclc, M.S. y Zeed, A.J. Intestinal flora o f infants. Hentges D J . (ed) Human intestinal microflora in health and disease. New York. Academic Press. 1983. Davis, B.D. Evolution o f microbiology and microbes. Davis, B.D., Dulbeccon, R. Eisen, H.N., y Ginsberg, H.S. (ed) “ M ic ro b io lo g y ” 3rd. ed. M ary lan d . H a rp er International Edition. 1980, 1-13. Finegold, S.M., Sutter, V.L. y M athiesen, G.E. Normal indigenus intestinal flora. Hentges, D.J. (ed) “Human Intestinal flora in health and disease”. New York. Academic Press. 1983,3-31. Fox, G.E., Stackebrandt, E., H espell, R.B. et al: The phylogeny of prokaiyotes. Science. 209:457-463,1980. Hardie, J.M., y Bowden, G.H.: The normal microbial flora ofthe mouth. Skenner, I.A., Cari, l.G. (ed). “The normal microbial flora o f m an”. 3rd. printing. Society for applied bacteriology. New York. Academic Press. 1976. Isenberg, H.D., y Painter, B.G.: Indigenous and pathogenic microorganisms o f humans. Lennette, E.H., Balows, A., Hauster, W.J. and Truant, S.P. (ed). Manual o f clinical m icrobiology 3rd. ed. W ashington, D.C. American Society for Microbiology’. 1980; 25-39. Kligman, A.M.: The bacteriology o f normal skin. Maibach, H.I., y Hildick-Smith, G. (ed). Skin bacteria and their role in infection. New York. McGraw-Hill. 1965. Loeschc, W.J.: Bacterial succesion in dental plaque: role in dental disease. M icrobiology. W ashington, D.C. American Society fo r Microbiology’. 1975; 132-136. M arples, M.J.: The normal m icrobial flora o f the skin. Skenner, F.A., Carr, J.G. (ed). The normal microbial
21
flora o f man. 3rd. printing. S o ciety fo r a p p tied Bacteriology’. New York. Academic Press. 1976. Marples, M.J.: Life on the human skin. Scientific American 220. 1969; 108-115. Magee, J.T.: Taxonomy and nomenclature o f bacteria. Collier L, Ballows, A., Sussman, M. (eds.). “Microbiology and Microbial Infections”. Vol. 2: Systematic Bacteriology. Topley & Wilson's. Arnold, 1998. Murray, P.R.: Human Microbiota. Collier L, Ballows A, Sussm an M (eds.). M icrobiology a n d M icrobial Infections. Vol. 2: Systematic Bacteriology. Topley & Wilson's. Arnold 1998. Newman, H.N.: Retention of bacteria on oral surface. Buton, G. y Marshall, K.C. (ed). Absorption o f microorganisms to su?faces. New York. John Willey and sons, Inc. 1980; 207-251. Savage, D.C.: Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Ann. Rev. Microbio!. 1977;31:107-133. Torres, J.F., Cedillo, R., Sánchez, J. et al.: Prevalence o f Clostridium difficile and its cytotoxin in infants in México. J. Clin. Microbio!, 1994;20:274-275. Whittaker, R.H.: New concept o f kingdoms of organisms. Science, 1969;163:150-160. Wilson, G.: The normal flora o f man: Introduction, general considerations and importance. Skenner, F.A., Carr JG. (ed). The normal microbial flora o f man. 3rd. printing. Society for Applied Bacteriology. New York, Academic Press. 1976.
Capítulo 3 MECANISMOS PATOGÉNICOS
La patogenicidad de los microbios se define como su capacidad para producir enfermedad; según M acLeod y Bemheimer se trata de un atributo del género o de la especie, en tanto que la virulencia es el grado de patogenicidad de un serotipo, de una cepa o de una clona microbiana, en un huésped particular. Así, el género Salmonella es patógeno para los vertebrados pero S. typhi lo es únicamente para el hombre y en él, la cepa Ty2 es moderadamente virulenta (DL50=107), en tanto que la 0-901 es poco agresiva, pero la Panamá 58 resulta muy virulenta. En el ratón, las DL50 (por vía respiratoria) de S. typhi, cepas Ty2, H-901 y Tyl son 3.8 x 103, 5.85 x 104, y 2.48 x 106, respectivamente. La patogenicidad se expresa clínicamente en proporción variable según los microbios y el huésped, pero la regla es que hay convivencia pacífica. La experiencia evolutiva ha conducido a un equilibrio ecológico en el que los seres vivos m antienen el status quo con un m argen de variación relativamente estrecho. Las epidemias y las pandemias son eventos raros, autolimitantes (nunca llegan a extinguir a la especie infectada) y dejan inm unidad m uchas veces permanente, lo que da un lapso de seguridad para continuar la reproducción de la especie y los nuevos ataques no vuelven a presentarse hasta que se acumula un porcentaje mínimo de nuevos susceptibles. Cuando el hombre ha conocido cómo atacar a los microbios o ha pretendido extinguir una especie animal por medios microbiológicos, v.gr.: la mixomatosis de los conejos en Australia, los intentos de erradicación han llevado solo a estadios transitorios de menor incidencia o al control dentro de límites aceptables y nunca a la desaparición de la amenaza de nuevas infecciones.
El que los mecanismos patogénicos lleguen a manifestarse objetivam ente es el resultado de la interacción de tres factores, i. e.\ la h etero g en eid ad de las poblaciones microbianas, la idiosincrasia o individualidad del huésped y las condiciones ambientales del sistema ecológico donde se encuentran los microbios y los huéspedes.
HETERO GENEIDAD DE LAS POBLACIONES MICROBIANAS Desde el descubrimiento de los fenómenos de sexualidad bacteriana, la idea simplista de la división binaria o asexual cuya consecuencia era la preservación del genoma y la uniformidad de los caracteres de la especie, ha sido relegada a un papel secundario cuya función parece ser la de proliferación en condiciones favorables de crecimiento. El que las bacterias puedan conjugarse y donar o recibir información genética, el que algunos virus (bacteriófagos) sean capaces de “infectar” sin provocar bacteriólisis (fase lisogénica) y el que algunos DNA puedan transformar a las bacterias y conferirles nuevas propiedades, ha permitido visualizar la enorme plasticidad génica de las bacterias. La posibilidad de las mutaciones hace realidad la gran diversidad de cepas, clonas y razas microbianas, así como la ilimitada versatilidad con que pueden responder ante las variaciones ecológicas, ya sean naturales o artificialmente planteadas por el hombre. Así se explica el por qué la virulencia de una bacteria “dentro de la misma especie” puede ir desde la cepa inofensiva, hasta la que ocasiona infecciones fulminantes; de la sensible a un antibiótico a las resistentes y aún a las
24
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
dependientes (colibacilos y salm onelas que necesitan estreptomicina para su crecimiento); de las que pueden crecer en m edios “m ínim os” , hasta las extrao rd in ariam ente fastidiosas en sus requerim ientos nutricionales; de las incapaces de tran sm itir inform ación genética a otros microbios, a las que se caracterizan por una gran eficiencia (bacterias con factor F o Fífr), etc. etc. A continuación se enuncian algunas de las transformaciones o variaciones relacionadas con la patogenicidad y la virulencia microbianas.
Transformación SR En los neumococos el proceso se asocia a la presencia (S) y ausencia (R) de cápsula, característica del grupo serológico y cuya existencia es necesaria para expresar la virulencia; los neumococos no-capsulados son avirulentos.
Variación V-W En S. typhi la presencia del antígcno Vi es característica universal de todos los bacilos tíficos aislados en hemocultivo; las vacunas tifoídicas sin antígeno Vi son menos protectoras que aquéllas que lo poseen. En las infecciones en ratones y en voluntarios humanos, las cepas con antígeno Vi por lo general han resultado más virulentas que las carentes de ese antígeno.
Variación gravis, m itis e interm edius Corynebacterium diphtheriae
en
El análisis estadístico de gran número de bacilos diftéricos aislados de casos clínicos de difteria ha mostrado que la variante gravis se asocia a mayor mortalidad.
Capacidad toxigénica de C. diphtheriae La infección por el bacteriófago beta (fase lisogénica) y las concentraciones de Fe++ menores que 7 X 10-6 M, son necesarias para que se sintetice la toxina diftérica; cuando dichas cepas “se alivian” de la infección fágica, pierden la capacidad para producir la toxina.
Contenido del antígeno común de Escherichia coli La cantidad de antígeno común en los colibacilos está gobernada por un episoma, y en el período neonatal de los seres humanos, las cepas con alto contenido del antígeno común son inofensivas, en tanto que las cepas con bajo co n te n id o “ in d e p e n d ie n te m e n te del s e ro tip o ” son enteropatógenas.
IDIOSINCRASIA DEL HUÉSPED La susceptibilidad a las infecciones muestra una gama que va desde los individüos dentro de la misma especie o raza hasta los miembros de distintos géneros, familias u órdenes y es en esencia una expresión de la individualidad biológica;
así, los eq u in o s son re siste n te s a M yco b a cteriu m tuberculosis, los roedores, los bovinos y el hombre son m edianam ente sensibles, en tanto que los cobayos son extraordinariam ente sensibles. La naturaleza de tales diferencias es desconocida en la mayoría de los casos, en ciertas condiciones se han descubierto asociaciones, tales como: la resistencia de individuos con hem oglobinas anormales a las parasitemias por Plasmodium falciparum o la presencia de algunos antígenos de histocompatibilidad (H LA ) con la m enor frecu en cia de in feccio n es por Haemophilus influenzae. En la práctica, la agresión microbiana a una población humana resulta en expresiones clínicas tan variadas como infecciones subclínicas, infecciones benignas, infecciones ordinarias, cuadros graves y episodios fulminantes. En la gran mayoría de los casos no sabemos cuáles factores condicionan tal disparidad de efectos y se está en la fase descriptiva de enumerar influencias como son la edad, el sexo, la nutrición, el embarazo, la temperatura ambiente, los factores raciales, las ocupaciones, etc. La raza humana dista mucho de ser uniforme; aun los grupos con endogamia de muchos siglos de operación muestran grandes diferencias individuales y la diversidad en las respuestas ante una misma agresión microbiana habla de la heterogeneidad del huésped, que en unión de la heterogeneidad microbiana conduce a una gama amplísima de situaciones clínicas.
INFLUENCIAS ECOLÓGICAS Los microbios tienden a multiplicarse en forma exponencial cuando existen condiciones nutricionales óptimas; así E. coli tarda 20 minutos en doblar su número, S. aureus 30 minutos y T. pallidum ocupa 30 horas: de hecho si el crecimiento no se viera detenido por otros factores, las bacterias agotarían en pocas horas las fuentes energéticas del planeta. Algunos de los factores limitantes del desarrollo ilimitado son las mismas bacterias a través de: a. Antagonismos de otras bacterias dentro del mismo sistema ecológico mediado por antibióticos, generación de pH o potenciales redox incom patibles con el crecim iento microbiano o la competencia por los sustratos nutricios disponibles. b. M ecanism os defensivos por parte del huésped, que im piden la proliferación y aún la presencia de los microbios. c. Las modificaciones del ambiente mediante la operación de p o ta b iliz a c ió n , e ste riliz a ció n , p a ste u riz a ció n , antibióticos, preservativos, radiaciones, cam bios de temperatura y eliminación de substancias contaminantes, cada vez más numerosas en la vida actual. La patogenicidad de las bacterias se ejerce a través de tres clases fundamentales de acciones: (1) la capacidad para interferir con la fagocitosis; (2) la producción de toxinas; y (3) la resistencia a la digestión fagolisosomal. En muchos casos los efectos patogénicos se ejercen mediante dos o aun los tres mecanismos en grado variable, según la bacteria
MECANISMOS PATOGÉNICOS involucrada, por lo que resulta dem asiado sim ple el visualizar una infección determinada como resultante de uno u otro de los modelos patogénicos descritos. En el caso de las virosis, se había aceptado que todos los eventos que conducen a la expresión patogénica, salvo la implantación inicial en los receptores de la membrana celular, eran intracelulares; sin embargo, se tiene evidencia sugestiva que parte del daño tisular puede tener su génesis en la respuesta inmunitaria del huésped.
MECANISMOS DE ADHERENCIA La primera interacción importante entre los microorganismos patógenos y el huésped es la adherencia a la superficie de c é lu la s e u c a rió tic a s . A lg u n o s m ic ro o rg a n ism o s se multiplican y permanecen en la superficie del huésped, en tanto que otros emplean sus mecanismos de adhesividad como primer paso esencial antes de invadir a la célula. En su forma más simple, la adherencia microbiana requiere la participación de dos factores: un receptor y una adhesina. Los receptores habitualm ente se componen de residuos específicos de carbohidratos en la superficie de células eucarióticas. Las adhesinas microbianas son proteínas que se encuentran en la superficie celular y que interactúan con los receptores de la célula huésped. Las estructuras mejor estudiadas que intervienen en la adhesividad son los pili o fimbria tipo I que se encuentran en muchas especies de las Enterobcicteriaceae, los cuales semejan apéndices en forma de fimbria y que se unen a residuos de d-manosa de células eucarióticas a través de proteínas ubicadas en sus extremos. Algunas cepas de E. coli que causan pielonefritis tienen fimbrias que reconocen otros carbohidratos como galactosa y ácido siálico. El papel de las fimbrias tipo I en la patogénesis de la infección es difícil de valorar, ya que, por ejemplo, las cepas de Salmonella typhimurium que no tienen fimbrias son tan virulentas como las que sí las tienen cuando se administran por vía oral a ratones. Los pili de N-metilfenilalanina se encuentran en algunas bacterias gramnegativas como Pseudomonas, Neisseria, Moraxella, Bacteroides y Vibrio, y cuando menos en un caso se ha establecido que estos pili representan factores de virulencia. Existen otros tipos de adhesinas que son fimbrias, como las de 51.p yogenesy S. aureus, que se unen a la fibronectina de las células eucarióticas. En este caso, aunque el receptor es el mismo, la estructura molecular de las adhesinas de ambos gérmenes es diferente. El fenómeno de adherencia no es exclusivo de las bacterias; se ha observado que este m ecanism o puede ser im portante en infecciones por protozoarios como E. histolytica y G. lamblia.
INTERFERENCIA EN LA FAGOCITOSIS En general, los microbios que no son patógenos para el hombre, son destruidos fácilmente por los fagocitos, ya sean
25
polimorfonucleares o macrófagos. Los microbios que causan enferm edad tienen m ecanism os que interfieren en la fagocitosis. A continuación se enuncian algunos de los más importantes.
Destrucción de ios fagocitos El mecanismo más eficaz para evitar la fagocitosis es la destrucción de la célula fagocítica. Algunos microorganismos se multiplican en los tejidos y liberan sustancias solubles que son letales para dichas células, como en el caso de estreptococos y estafilococos patógenos. En otros casos la destrucción del fagocito se efectúa después del contacto con el m ic ro b io ; así o cu rre con E. h isto ly tic a . O tros microorganismos manifiestan su acción lítica una vez que han sido fagocitados. liberando sustancias tóxicas que pasan al citoplasma de la célula huésped, como ocurre con Shigella. Algunos microorganismos son capaces de replicarse dentro del macrófago y frecuentemente lo destruyen, como en el caso de especies patógenas de Mycobacterium, Brucella y Listeria.
Inhibición de la quimiotaxis o de la movilidad de las células fagocíticas Algunas sustancias producidas por 5. aureus inhiben la locomoción de los polimorfonucleares y de los macrófagos. Las estreptolisinas estreptocócicas en bajas concentraciones suprimen la quimiotaxis de los polimorfonucleares. En estos casos los microorganismos evitan el desplazamiento de los fagocitos en forma eficiente y como resultado el huésped es menos capaz de congregar polimorfonucleares y macrófagos en el sitio de la infección.
Inhibición de la fagocitosis En algunas ocasiones la resistencia a la fagocitosis se debe a los componentes de las membranas externas de las bacterias. Estas sustancias no son tóxicas per se. Las cápsulas de las bacterias contienen geles hidrofílicos que repelen a las m em branas hidrófobas de ios fagocitos; cuando estas sustancias son inrnunogénicas, los anticuerpos (opsoninas) resultan protectores. Los ejemplos clásicos de sustancias antifagocíticas presentes en la superficie microbiana incluyen la proteína M de los estreptococos, los polisacáridos capsulares de los neumococos, la fracción 1 de Yersiniapestis y los p o lisa c á rid o s de K le b sie lla p n e u m o n ia e , de Haemophilus influenzae o de los estafilococos. Los pacientes con a g am m ag lo b u lin em ia pueden ten e r in fecciones frecuentes por algunos de estas bacterias, especialmente por estreptococos y estafilococos. En la cápsula de Bacillus antracis existe un compuesto, el ácido poli-d-glutámico, que es muy poco antigénico y cuando se producen anticuerpos, éstos no son protectores. Otros compuestos que no son antigénicos ni tóxicos, como el ácido hialurónico y la fibrina, interfieren con la fagocitosis de manera que la respuesta inmunitaria es ineficaz.
26
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En las infecciones por neumococos, el tipo III es poco antigénico y los antimicrobianos bacteriostálicos no son completamente satisfactorios. En el caso de la penicilina, un antim icrobiano bactericida para el neumococo y sin aparición de cepas resistentes, la terapéutica deja mucho que desear en ciertos grupos de enfermos (de edad avanzada, con cáncer, insuficiencia renal o trastornos endocrinos) en los que se debe realizar la inmunización activa que produzca anticuerpos del tipo opsoninas, para contrarrestar la acción inactivante de la fagocitosis por los polisacáridos capsulares. En los gonococos se ha encontrado una enzima capaz de degradar a la Ig A l, lo que podría explicar el por qué. en presencia de anticuerpos secretorios en la uretra, la infección es tan difícil de controlar; sin embargo, en las meningitis meningocóccicas, a pesar de la existencia de la misma enzima hay desarrollo de inmunidad satisfactoria. En otros casos los microorganismos evitan la fagocitosis en forma puramente mecánica, como en el caso de bacterias m óviles y de algunos p rotozoarios con m ovim ientos flagelares (Trichomonas vaginalis) o amiboides (Entamoeba histolytica).
fiebre tifoidea, la toxoplasmosis, la tripanosomiasis, etc., la enfermedad toma un curso crónico que puede llevar años o aun ac a b a r con la vida del p ac ie n te . A lgunos m icro o rg an ism o s pueden su b v e rtir los m ecanism os o x id a tiv o s de los p o lim o rfo n u c le a res. L e g io n e lla pneum ophila inhibe el ciclo hexosa-m onofosfato y el consumo de oxígeno y de esa manera reduce el estallido respiratorio del leucocito polim orfonuclear (PMN). Los estafilococos y otros microorganismos producen la enzima catalasa y así inhiben la acción de peróxido de hidrógeno, mecanismo oxidativo de las células PMN para inactivar microorganismos o bacterias fagocitados.
PRODUCCIÓN DE EXOTOXINAS
En algunas ocasiones el microorganismo es fagocitado, pero no es destruido ya que m uchas vacuolas fagocíticas permanecen libres por una falla en la fusión con los lisosomas y en estos casos el agente patógeno puede sobrevivir e incluso multiplicarse dentro de los macrófagos. Los ejemplos más conocidos son los de M ycob a cterin m tuberculosis y Toxoplasma gondii. La inhibición de la fusión es un proceso activ o y h a b itu a lm e n te no o cu rre cuan do los microorganismos son muertos por calor.
Las exotoxinas son proteínas term olábiles, liberadas al ex te rio r, que p u ed en in a c tiv a rse sin p e rd e r la inm unogenicidad y que m uestran una actividad muy específica en sus efectos letales. La producción de las ex o to x in as es un ejem plo del llam ado m etabolism o secundario de las bacterias. Se trata de la biosíntesis de sustancias con un rango taxonómico muy restringido, que acontece después de haber terminado la división celular, que ocupa un tiempo muy limitado del ciclo vital y que cesa súbitamente aún cuando la bacteria permanezca viable. No se ha encontrado en la mayoría de ellas una función razonable dentro de la especie productora y las condiciones ambientales necesarias para su producción no coinciden con las requeridas para el desarrollo bacteriano óptimo. La gama de efectos farmacológicos de las exotoxinas es muy amplia y en algunas infecciones es suficiente para explicar todo el cuadro clínico que gira alrededor de la acción de las exotoxinas. Algunos de los efectos más frecuentes se agrupan en los rubros que a continuación se describen.
Escape del fagosoma
Hemolisis
A lgunos m icroorganism os pueden evitar los procesos bactericidas de la célula huésped escapando del fagosoma en etapas tempranas y de esta manera pueden llegar al citoplasma en donde no existen dichos mecanismos.
Las toxinas alfa, beta y delta de S. aureus; la alfa y beta de Clostridiumperfringens; las beta, gamma y zeta de C. novyi; la tetanolisina de C. tetan i y las estreptolisinas O y S de 5. pyogenes, son algunos ejemplos de toxinas hemolíticas. Aunque su actividad específica no es comparable a las exotoxinas de C. botulinum y C. tetani (tetanoespasmina), se registró un caso de infección mortal por C. perfringens en el que el valor del hematocrito fue de cero y la sangreplasma tenía un color vinoso. La lecitinasa de C. welchii libera lisolecitina de la lecitina y el producto resultante es hemolítico.
Inhibición de la fusión de los lisosomas con el fagosoma
Resistencia a la acción bactericida de los fagolisosomas Muchos m icroorganism os patógenos resisten la acción bactericida y la digestión en la misma vacuola fagolisosomal como en el caso de Mycobacterinm lepraemurium, histeria monocytogenes, Yersinia pestis y las cepas virulentas de Salmonella typhimurium. En general, las infecciones que son producidas por bacterias destruidas por la fagocitosis y que generan opsoninas en un lapso corto, adoptan un curso agudo, v. gr.: neumococcias, estreptococcias, infecciones por H. influenzae y otras. En cambio, fcuando la interferencia de la fagocitosis es g rande y los m icro o rg an ism o s pu ed en p ro life ra r intracelularmente como en la tuberculosis, la brucelosis, la
Necrosis La exotoxina de Coiynebacterium diphtheriae, las toxinas alfa de C. perfringens y de C. novyi, las toxinas alfa y gamma de S. aureus, la de Y. pestis y la dermonecrótica de Bordetella pertussis, interfieren con la biosíntesis de proteínas y producen grados variables de necrosis y degeneración de las células afectadas.
27
MECANISMOS PATOGÉNICOS Leucólisis S. pyogenes y S. aureus poseen leucolisinas que vuelven lábil la membrana de los lisosomas y la liberación de sus enzimas destruye el citoplasma.
Neurotoxinas C. b o tu lin u m y S. d y s e n te ria e p ro d u ce n to x in a s paralitógenas; en el caso de la última, el efecto es sobre los endotelios vasculares y sobre las neuronas de las astas anteriores de la médula, en las que produce cromatólisis. La tetanoespasmina de C. tetani es la que origina los espasmos y contracturas que dominan el cuadro clínico en el tétanos.
con hemorragias petequiales en la mucosa, y en la rata se encuentran lesiones vasculares del segmento inferior del íleon, con hem o rrag ias en la subm ucosa y necro sis hemorrágica. La enterotoxina de C. peifringens activa la producción de AMPC de la glándula tiroides y en los eritrocitos de rana. Clostridium difficile, el agente etiológico de la colitis pseudomembranosa, produce cuando menos dos toxinas, una de ellas con actividad de enterotoxina. La e n te ro to x in a e sta filo c ó c c ic a p ro d u ce lesión mitocondrial que afecta a la respiración intracelular; dado que existe preformada, su acción es muy rápida y la fijación y penetración celulares son casi instantáneas. La enterotoxina F causa el síndrome de choque tóxico.
Colagenasas C. welchii posee una colagenasa que destruye el tejido reticular y es la causa de las miositis observadas en esa infección; la toxina lambda de C. novyi es proteo/ítica sin especificidad para las proteínas de la colágena.
Cardiotoxinas S- pyogenes produce una enzima que degrada al NAD (nicotín-adenín-dinucleótido) y se le asocia con fenómenos tóxicos en el miocardio; la toxina teta de C. novyi produce efectos cardiotóxicos.
Enterotoxinas Se han reconocido enteroxinas que producen diarrea copiosa en las siguientes bacterias: Vibrio cholerae, S. aureus. C. perfringens. S. dysenteriae, E. coli y V. parahemolvticus. El modelo mejor estudiado es el cólera: la enterotoxina suele provocar pérdida de líquidos por diarrea del orden de 1 L/h que, en poco tiempo, lleva a un estado de deshidratación grave, colapso vascular por hipovolemia y muerte. La toxina no produce lesiones histológicas de la mucosa intestinal, requiere de un periodo de latencia (30 m inutos) y de receptores específicos (gangliósidos) en la membrana de las células epiteliales del intestino. La fijación de la toxina es muy rápida y casi irreversible, ya que un toxoide natural, el c o le ra g e n o id e , puede d e s a lo ja r p a rc ia lm e n te a la enterotoxina fijada. La pérdida de líquido ocurre en las partes altas del intestino delgado (duodeno y yeyuno) y las funciones de reabsorción de agua en el colon no están afectadas. Las enterotoxinas de V. parahemolyticus, y las de E. coli han sido identificadas como liberadoras de AM Pc; no producen lesiones hísticas y las diferencias con la toxina del vibrión colérico radican en el menor tiempo de latencia y, como era de esperarse, en que no son neutralizadas por los gangliósidos ni por el coleragenoide o la antitoxina de V. cholerae. La e n te ro to x in a de S. d y se n te ria e no ac tiv a a la adenilciclasa y produce lesiones muy graves en la mucosa intestinal. En el conejo ocasiona edema gelatinoide del ciego
TOXIGÉNESIS Es difícil en nuestros días proponer una explicación para el fenómeno de la toxigénesis. Los productos tóxicos no tienen una función primaria ya que ni forman parte de estructuras vitales, ni tienen actividades antibióticas o tóxicas para otras bacterias. Se ha propuesto que pudieran ser reliquias de la evolución m icrobiana; no parece que así sea, ya que habitualmente no se conserva información inútil en el genoma. La posibilidad de que se trate de productos metabólicos normales no es creíble, dado que las toxinas no se producen de continuo, sino únicamente durante un lapso muy limitado del ciclo vital. Los estudios metabólicos han demostrado que no se trata de productos degradativos ni son material de reserva. Woodruff propone que las toxinas y los metabolitos secundarios son productos que resultan de otros metabolitos tóxicos que aparecen al cesar la división celular y que en caso de no disponerse la división celular y que en caso de no disponerse adecuadamente, llevarían a la muerte de la bacteria
Catarro común Hepatitis A Poliomielitis Rubéola Herpes simple i Sarampión Parotiditis 1Varicela Fiebre tifoidea | Viruela Cólera Meningitis bacteriana Tétanos Peste Ebola
Rabia Priones
□
] INAPARENTE J (subclínica)
I ¡ORDINARIA [_ J (benigna)
E l GRAVE l i l i (complicada)
ü
MORTAL (fulminante)
FIGURA 3-1. Espectro clínico de las enfermedades infecciosas del hombre.
28
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
productora, incapaz de una diferenciación ulterior; la acción tóxica vendría a ser un accidente farmacológico para el huésped de la bacteria. Pappenheimer y Gilí sugieren que el gen causante de la toxigenicidad en el fago beta de C. diphtheriae tuvo su origen en el gen de un organismo eucariótico con el que estuvo asociado y posteriormente se incorporó al genoma del fago. La capacidad toxig én ica no es indispensable para la replicación del bacteriófago en el bacilo diftérico, pero le confiere ventaja de supervivencia en una población no in m u n izad a c o n tra la d ifte ria . En c ie rta s cep as de estreptococo hemolítico asociadas a la escarlatina y en C. botulinum la toxigénesis se acompaña de interacciones lisogénicas con fagos específicos. La acción de los metales en la toxigénesis se explica como la de correpresores de un RNAm (m ensajero) que es necesario para la biosíntesis de la proteína tóxica.
EFECTOS TÓXICOS NO PRIMARIOS La toxina eritrogénica de S. pyogenes es la que origina las manifestaciones cutáneas eritematosas en la escarlatina, pero no interviene en la virulencia del estreptococo. En el caso de Mycobacterinm tuberculosis, los bacilos virulentos crecen en form a de cordones asociados paralelam ente al eje longitudinal, en tanto que los bacilos atenuados no muestran ese arreglo. Un glucolípido, el dimicolato de trehalosa, ha sido identificado como el “factor cuerda”, pero aunque hay cepas avirulentas que no sintetizan trehalosa, el factor ha sido encontrado en un Mycobacterium saprofito M. phlei. En el caso de las toxinas hemolíticas, amén de la anoxia aném ica que puede pro d u cir la m uerte, com o en las infecciones por C. perfringens, la elevación de los niveles séricos de hierro se acompaña de una mayor susceptibilidad a otras infecciones. En la fase hemolítica de la bartonelosis, hay propensión a enfermar de salmonelosis no tifoídica; en la anemia de células falciformes, la destrucción de eritrocitos condiciona la aparición de septicemias salmonelósicas y cuando se inyecta hierro parenteral, aumenta la excreción de leucocitos por la orina en las infecciones renales, lo cual no ocurre en los testigos.
EFECTOS DE LAS ENDOTOXINAS Las b a c te ria s g ra m n e g a tiv a s y en p a rtic u la r las e n te ro b a c te riá c e a s, p o seen en la pared c e lu la r lipopolisacáridos que reciben el nom bre genérico de endotoxinas. Son sustancias de alto peso m olecular, term oestables, inm unogénicas y pirogénicas, que no se liberan al medio exterior y que no son inactivables por los anticuerpos ni pueden transformarse en toxoides. A diferencia de las exotoxinas sus efectos farmacológicos son iguales para todas, sea cual sea la fuente de origen y su activ id a d e sp e c ífic a tó x ica es m ás red u c id a que la correspondiente a la? exotoxinas. Todas las endotoxinas están construidas sobre un modelo estructural similar, i. e:. un núcleo central formado por cinco
azúcares; D-glucosa. D-galactosa, N-acetil glucosamina, una heptosa fosfato, un ácido ceto -o ctó n ico y un lípido denom inado lípido A, en el que se en cuentra ácido hidroximirístico. Sobre la estructura central se agregan cadenas laterales en donde se polimeriza la llamada unidad de repetición característica de cada endotoxina. En ella radican los llamados azúcares inmunodominantes a los cuales se debe la identidad inmunológica (antígenos somáticos de las enterobacteriáceas, los antígenos “O”). A continuación se describen algunos de los efectos fundamentales de las endotoxinas.
Efecto letal Las endotoxinas pueden producir la m uerte cuando se administran por vía endovenosa; por vía oral son inocuas. Los animales de laboratorio exhiben grandes diferencias según las especies, v. gr:. el conejo es 1,000 veces más sensible que los ratones y dentro de la misma especie hay diferencias según la edad; así, los conejos recién nacidos son 50 veces más resistentes que los adultos y en los embriones de pollo la susceptibilidad se manifiesta sólo entre el octavo y el duodécim o día de incubación. La flora microbiana intestinal parece sensibilizar al efecto letal, ya que los animales criados libres de microorganismos son más resistentes que los alimentados con dietas convencionales.
Efecto pirogénico Dosis del orden de 0.005 mg en el conejo y de 0.1 mg en el hom bre pueden inducir un efecto pirogénico con las siguientes características: período de latencia de 15 a 30 minutos, elevación hasta de 3o C en un lapso de 30 a 45 minutos declinación transitoria para una segunda elevación y normalización de la temperatura al cabo de cuatro a cinco horas. La administración repetida de las endotoxinas conlleva un estado refractario que se extiende a todas las endotoxinas. Se acepta que el sistema reticuloendotelial (SRE) origina una depuración más acelerada y un menor efecto pirogénico, ya que cuando se bloquea al SRE con dióxido de torio coloidal queda abrogado el estado de resistencia a las endotoxinas. Sigue siendo válido el que los anticuerpos no intervienen en la inactivación endotóxica y que la resistencia a las endotoxinas no puede transferirse por suero, aunque hay indicaciones de que ocurre cierta inactivación mediada por anticuerpos y que las infusiones del plasma de un animal to leran te pueden c o n fe rir resisten c ia lim itada a las endotoxinas.
Fenómenos de Sanarelli-Schwartzman La administración de endotoxinas en la piel de un conejo, seguida de una segunda dosis de endotoxina o de un material de alto peso molecular, v.gr.: una endotoxina diferente, glucógeno o extractos de bacterias grampositivas, producen en un lapso de dos a seis horas necrosis hemorrágica en el
MECANISMOS PATOGÉNICOS sitio de aplicación de la dosis preparadora; al conjunto de eventos se denomina fenómeno de Schwartzman local. Si la prim era dosis de endotoxina se inyecta por vía endovenosa y 18 a 22 horas después se administra una segunda dosis por la misma ruta, la alteración patológica consiste en necrosis cortical bilateral y se habla de fenómeno de Schwartzman generalizado. Las lesiones consisten en la oclusión de los capilares glom erulares con un material am orfo c o n stitu id o p o r fib rin a . No hay fenóm enos inflamatorios tal como ocurre en la piel del fenómeno local y la inyección desencadenante tiene que ser una endotoxina. La patogenia del fenómeno general consiste en un estado de coagulación intravascular diseminada, que en los conejos afecta a la corteza renal. Las endotoxinas de la inyección preparadora lesionan a las plaquetas; liberan factores tromboplásticos que activan a la trombina y se llega a la producción de fibrina cuyos agregados son depurados de la circulación por el SRE. La dosis desencadenante produce los mismos efectos, pero el SRE no actúa en esta ocasión con la misma eficiencia. La trombina circula durante un tiempo más prolongado y produce mayores cantidades de fibrina cuyos trombos van a ocluir los capilares de los pulmones, del hígado, del bazo y muy particularmente de los glomérulos renales. Durante el embarazo, en los casos que se han recibido corticosteroides, en los bloqueos del SRE y en lesiones placentarias por dietas pobres en vitamina E, la aplicación de una sola dosis de endotoxina puede producir el fenómeno general. La explicación más plausible consiste en factores de la coagulación que se encuentran en la circulación en cantidades mayores que, al ser reforzados por los fosfolípidos procedentes de las plaquetas lesionadas por la endotoxina. desencadenan el fenómeno general sin necesidad de una segunda dosis. Una variante del fenómeno local es el re forzamiento de la acción adrenalínica cuando se inyecta en la piel y que produce una necrosis hemorrágica. El fenómeno no es idéntico al de Schwartzman local ya que la heparina y las mostazas que protegen contra este último, no evitan la acción necrosante de la adrenalina y la cortisona. La clorpromazina que bloquea el efecto de la adrenalina, no interfiere con el fenómeno de Schwartzman.
Efectos vasculares y hemodinámicos Las endotoxinas alteran el tono de los capilares provocando fases de hiperactividad e hipoactividad, que en los casos letales tienden a ser de hipoactividad con dilatación de la microvasculatura; es posible que parte de los trastornos hemodinámicos del estado de choque séptico tengan esa génesis. La necrosis de los tumores de crecimiento rápido puede tener la misma base, ya que las endotoxinas no son citotóxicas in vitro para las células tumorales. El aborto inducido por las endotoxinas puede ser el resultado de la acción combinada de un fenómeno de Schwartzman y de los trastornos hemodinámicos.
29
Efectos metabólicos Las alteraciones metabólicas abarcan todos los ciclos, v. gr.: hiperglicemia seguida de hipoglucemia que puede ser muy acentuada en la etapa terminal, disminución del glucógeno h e p á tico , aum ento del ácido láctic o , h ip o fe rre m ia , dism inución de la ingestión de agua, aum entos de la triptófano-pirrolasa, de la fosfatasa ácida sérica, etc.
Efectos inmunitarios “inespecíficos” Las endotoxinas inducen la producción de interferón, tienen efectos adyuvantes en la producción de anticuerpos, aumentan la resistencia contra las infecciones no relacionadas con la bacteria fuente de la endotoxina y ofrecen un efecto protector contra las radiaciones.
Efectos citotóxicos Se han descrito efectos citopáticos frente a las plaquetas y las células linfoides. La aplicación intraarticular en la bolsa suprapatelar de los conejos, produce artritis en dosis de picogramos.
MIMETISMOS ANTIGÉNICOS La materia prima para la biosíntesis del material biológico es la misma en todos los seres vivos, cuando se la considera al nivel de las unidades fundamentales, i.e.: monosacáridos, ácidos grasos, aminoácidos, bases púricas y pirimídicas. Es natural que resu lten co m puestos con d eterm in an tes antigénicos semejantes o aun idénticos en organismos muy alejados en la escala filogenética. Esta es la base para la existencia de los antígenos heterófilos, heterogenéticos, comunes, específicos de órgano, específicos de especie, isoantígenos y de antígenos idiotípicos. La ocurrencia de tales “coincidencias biológicas” no pasaría del mero interés académico o de su utilidad en pruebas diagnósticas como la de Paul-Bunnell y de la WeilFélix, entre otras, si no fuera porque en ese mimetismo antigénico puede alterar la respuesta inmunitaria; en algunos casos para beneficio del organismo infectado y en otros en su detrimento. El que los estreptococos del grupo A y el miocardio compartan antígenos se ha postulado como base de la carditis re u m á tic a p o ste stre p to c ó c c ic a . La com u n ió n de determinantes antigénicos entre E. col i 014 y la mucosa colónica y la mucosa ileal se ha propuesto como determinante de la patogenia en la colitis ulcerosa inespecífica y de las diarreas del recién nacido. La similitud antigénica entre la SSS capsular del neumococo XIV y la sustancia del grupo A en los eritrocitos, podría ser la causa de episodios hemolíticos durante las neumonías por ese serotipo de neumococo.
INFECCIONES VIRALES Los virus al penetrar al organismo deben encontrar un a lo ja m ie n to in tra c e lu la r, ya que son in cap aces de
30
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
p ro life ra c ió n sin la a siste n c ia de los m ecan ism o s biosintéticos de las células vivas. El virus debe reconocer receptores específicos en la membrana de la célula infectada, que serán los causantes de los tropismos virales, v.grr. la zona inedia del lobulillo hepático en la fiebre amarilla, la neuroglia en la encefalitis equina del Este, las células de Purkinje en el “louping ilF, las neuronas motoras periféricas en la poliomielitis, los epitelios ciliados columnares en al influenza, etc. D espués de su fijación en las células específicas, ocurre la penetración del virión, excluyendo el capsómero; el ácido nucleico (ARN o ADN) sufre la llamada fase de “eclipse”, para reaparecer poco tiempo después en la fase de replicación. A partir de este momento, Fenner ha propuesto una secuencia patogénica, que ha sido demostrada en la ectromelia del ratón, pero que al parecer es aplicable a la mayoría de las virosis, a saber: (1) proliferación viral en el sitio de entrada y en los ganglios linfáticos regionales; (2) viremia primaria-los virus circulan en la sangre ya sean libres o asociados con los leu co cito s o las p laq u etas-; (3) m u ltip lic a c ió n en los órganos in tern o s; (4) v irem ia secundaria; y (5) trastorno clínico. Algunos virus como los del herpes sim ple, los de la varicela-zoster, los virus pox y los del sarampión circulan adsorbidos en los leucocitos y son transportados por los m acrófagos circulantes y los linfocitos a los espacios extravasculares donde pueden infectar a células de la dermis y producir erupciones o exantemas. Otros virus como los Coxsackie A y los de la añosa, son muy pequeños y pueden atravesar las paredes capilares al nivel de las uniones interendoteliales. En cambio, en el caso de otros virus que se acompañan de exantemas, como los de la mononucleosis, la rubéola y de virus arbo y ECHO, en donde la lesión fundamental parece no progresar más allá de la infección perivascular, el origen de la erupción probablemente tenga un mecanismo alérgico.
Efectos de la infección viral Los efectos de la infección viral pueden agruparse en las siguientes categorías: a. Ningún cambio o infecciones endosimbióticas. b. E fe c to s c ito p á tic o s: c o n siste n en v a c u o la c ió n , d egeneración b alonizante, form ación de sincicios, fusiones celulares como los paramixovirus y el herpes (policariocitos). Hay desplazamiento nuclear, marginación de la cromatina nuclear, cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos como los de Guarnieri en la vaccinia y los de Negri en la rabia; intranucleares como los del herpes, la varicela y el sa ra m p ió n o m ix to s com o en la v iru e la y en la paravaccinia. Los cuerpos de inclusión representan acum ulos de m aterial viral no ensam blado, que distorsionan la estructura normal y la función y son causa de la muerte celular. En otros casos, como en el herpes, los cuerpos de inclusión eosinófilos representan cicatrices y no contienen componentes virales.
c. H ip e rp la sia : C o rresp o n d e al efe cto de los virus oncogénicos. d. Alteraciones cromosómicas: Los virus del sarampión, de la rabia, el herpes, los adenovirus oncogénicos, los del polioma y otros provocan rompimientos y constricciones o borramientos de los cromosomas en los leucocitos periféricos, el virus del herpes exhibe regularidad en el efecto cromosómico y puede considerarse como una variante de efecto citopático. e. Las infecciones por los virus de la rubéola y del herpes simple y por los citomegalovirus durante las primeras 12 semanas del embarazo, se asocian a malformaciones congénitas de diversa índole. Otras virosis como la parotiditis, el sarampión, la influenza, la hepatitis, la varicela, la viruela, la vaccinia, la encefalitis equina del Oeste y las producidas por los virus ECHO y Coxsackie, presentan evidencia teratogénica causal menos fuerte que las tres primeras. Las alteraciones patológicas observadas son función de la etapa del desarrollo intrauterino en que ocurre la infección viral. En el primer trimestre pueden registrarse: ab o rto s, m o rtin a to s, le sio n es d e g e n e ra tiv a s o malformaciones congénitas. En edades posteriores al período embrionario, es posible registrar alteraciones sui generis como la hidrocefalia por estenosis del conducto de Silvio en la parotiditis o simplemente prematurez. Los mecanismos teratogénicos son múltiples y actúan aisladamente o de consuno, i.e.: (1) necrosis como en el caso de las infecciones por virus del herpes. Coxsackie, en la varicela, viruela y vaccinia; (2) interferencia en el crecimiento y desarrollo celular que limitan la capacidad de reproducción; (3) las alteraciones cromosómicas ya descritas en el apartado correspondiente; y (4) vasculitis en la placenta y en la circulación cerebral del feto, que si llega a la estenosis conduce a la destrucción tisular objetiva por calcificaciones; la coagulación intravascular diseminada de etiología viral agrava el cuadro de hipoxia y la vasculitis subyacente. f. Efectos citopáticos sin replicación viral: Se han observado efectos calificados como tóxicos sin replicación viral completa. En el ratón, la inyección intravenosa de grandes cantidades de ciertos virus (influenza, vaccinia o parotiditis) causa la muerte en un término de 24 horas con hemorragias y necrosis tisulares, sin multiplicación viral muy evidente. O bservaciones sim ilares se han descrito tras la inoculación intracerebral del virus de la influenza, y con la inoculación intranasal del virus de N ew c a stle , es p o sib le p ro d u c ir n eu m o n ía sin multiplicación evidente. g. Una parte de las alteraciones patológicas en las virosis no se debe al efecto citopatogénico del virión, sino a la respuesta inm unitaria del huésped infectado; así, los anticuerpos dirigidos contra el virus pueden destruir las células que tengan partículas virales en la superficie; este mecanismo se ha invocado como causante en parte de las lesiones en la hepatitis, el dengue, la infección por virus
MECANISMOS PATOGÉNICOS sincicial respiratorio, de la anemia y de la leucopenia que se presentan en muchas infecciones virales. h. En otras ocasiones la formación de complejos antígeno (virus)/anticuerpo que no se eliminan con eficiencia y rapidez de la circulación puede conducir a su depósito en los endotelios vasculares (glomérulo renal, capilares, sinovial articular, etc.). La fijación del complemento es causa de la infiltración leucocitaria, del aumento de la permeabilidad capilar y de las alteraciones en el sistema de la coagulación, y acaba por desencadenar estado de choque. Hay datos indicativos que el dengue, las fiebres hemorrágicas, la hepatitis por virus B, la mononucleosis infecciosa, algunas glomerulonefritis no estreptocóccicas, las artritis y los exantemas virales, tienen como base patogénica la formación y el depósito intravascular de complejos antígeno/anticuerpo. i. Desde 1908 von Pirquet describió la anergia tuberculínica durante el sarampión y la observación se ha extendido a otras virosis, Le.: varicela, influenza, parotiditis, vacuna de poliovirus 2 atenuado, fiebre am arilla, rubéola y m o n o n u c le o sis in fe c c io sa , en tre o tras. El efecto hipoergizante o anergizante es transitorio (cuatro a seis sem anas) y se considera resultado de lesión en los macrófagos que no efectúan la adecuada interacción con los linfocitos T (dispepsia de los m acrófagos). Las consecuencias al nivel clínico no se han definido a satisfacción, aunque hay indicio que el estado hipoérgico de la inm unidad dependiente del tim o favorece el d esarro llo de otras in feccio n es o bien agrava las preexistentes, como en la tuberculosis y el sarampión. Se trata de sinergias negativas, como las descritas en las infecciones humanas por Trypanosoma gambiense, en donde ocurre un aumento de la frecuencia de neumonías lobares agudas, y otras infecciones secundarias o la registrada por Greemvood en niños con malaria, los que responden pobremente a la estimulación antigénica con toxoide tetánico o antígenos “O” de Salmonella typhi. Algunas infecciones tienen como efecto la supresión de la respuesta inm unitaria del huésped y lo vuelven más vulnerable a otros agentes infecciosos. El mejor ejemplo es uno de gran actualidad, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-I). El VIH infecta a una subpoblación de linfocitos, las células T4 cooperadoras. La infección de estas células y la depleción de las mismas va mano a mano con una reducción en el número de éstas y una alteración de otras funciones en las inm unitarias que vuelven al huésped más vulnerable a infecciones oportunistas y a procesos malignos.
INFECCIONES MICROBIANAS LATENTES Algunos virus como los del herpes, la varicela-zoster y algunos adenovirus, entre otros, pueden producir una infección latente; los virus peitnanecen en algunas células de las mucosas, en los ganglios linfáticos o en los ganglios nerviosos sensoriales. Después de una estancia que puede comprender muchos años,
31
un estímulo provocador desencadena la enfermedad (recaída o variante clínica diferente, como en el herpes zoster). La naturaleza del estímulo puede ser muy diversa, v. gr.: la anafilaxia en los conejos o un fenómeno de Arthus en la queratitis herpética, el corte de un nervio en la neuralgia del trigémino para el herpes zoster oftálmico o una infección bacteriana intercurrente. Las bacterias pueden perder parte o la totalidad de su pared celular y transformarse en formas bacterianas “atípicas” con las siguientes modalidades: (1) protoplastos, que carecen to ta lm e n te de p ared c e lu lar, son g ra m n e g a tiv o s, osm óticam ente frágiles, indiferentes a la penicilina, de tamaño uniforme igual o mayor que la bacteria original y que no se reproducen en serie como protoplastos; (2) esferoplastos, que en todo son similares a los protoplastos, salvo que contienen algo de pared celular; y (3) formas L, las cuales son gramnegativas, osmóticamente más resistentes que los protoplastos e indiferentes a la penicilina; pueden reproducirse en serie como células no rígidas y las colonias tienen el aspecto de “huevos estrellados”. La im portancia patogénica de estas transform aciones e strib a en la m o d ifica ció n de la se n sib ilid a d a los antimicrobianos que actúan sobre la biosíntesis de la pared celular, en la dificultad para cultivarlas en los medios convencionales en que se desarrollan las bacterias originales, así como en la posibilidad de acantonarse en regiones de la economía donde las condiciones de osmolaridad pueden hacer más favorable su supervivencia (médula renal, bilis).
Guerra microbiológlca y bioterrorismo La etiología microbiana de las enfermedades contagiosas, el descubrimiento de la toxinogénesis y de los mecanismos de transm isión posibilitaron com batir a los m icrobios patógenos, m ediante vacunas, sueros, quim ioterápicos, antibióticos, sueros antitóxicos, plaguicidas, antisepsia, aislamiento, limpieza, el control sanitario de alimentos y bebidas. Los colonos ingleses de la actual unión norteamericana enviaron cobijas usadas por enfermos de viruela a pieles rojas durante una de las guerras indios en el siglo XVIII. La repugnancia natural de la comunidad mundial ante el posible uso en gran escala de agentes biológicos en conflictos bélicos originó convenciones y acuerdos para prohibir su uso antes y después de la II Guerra Mundial. En los años cuarentas, Inglaterra ensayó en una isla el bombardeo con ántrax con tanto éxito que la isla quedó inhabitable por más de 30 años y necesitó toneladas de agentes desinfectantes para eliminar el peligro. Japón y Alemania probaron sistemas para transmitir agentes microbianos varios. Venturosamente ninguna de las naciones en guerra recurrió a ese recurso. En la posguerra Estados Unidos y la Unión Soviética han organizado unidades ad hoc para desarrollar en escala industrial microbios y toxinas con fines ofensivos, así como los medios más efectivos para su diseminación/transmisión.
32
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Como era de esperarse los microbios y sus toxinas se prestan para el bioterrorismo, la secta Aun Shinrikyo en Japón intentó, afortunadamente sin éxito, diseminar esporas de ántrax en el metro de Tokio y la comisión inspectora de la ONU en Irak informa de instalaciones y producción con fines de guerra microbiológica. En Sverdlovsk de la URSS el 2 de abril de 1979 un accidente de la planta industrial productora de esporas de ántrax provocó la dispersión del material infectante en un radio de 50 kilómetros. Se diagnosticaron 77 enfermos y hubo 66 defunciones, es muy probable que hayan sido afectadas más de 100 personas. Se menciona entre las posibilidades y las acciones en marcha de las superpotencias y de naciones con programas de guerra microbiológica/bioterrorismo: • Viruela y “ap rovechar” el que hace 20 años se ha suspendido la vacunación. • B a c te ria s con g enes de m u ltirre s is te n c ia a los antimicrobianos actualmente disponibles. • Combinación del virus variólico que interfiere a los linfocitos “T” y el virus de la encefalitis equina venezolana que lesiona a los linfocitos “ B”. • Toxina botulínica en los sistemas que distribuyen agua.
BIBLIOGRAFÍA Alpuche-Aranda C.M., Racoosin E. Z.. Swanson J.A., Miller S.I.,: Salmonella stimulate macrophage macropinocytosis and persist within spacious phagosomes. J. Exp. Mecí.. 1994, 179: 601. Beveridge, T.J. .: Bacterial structure and its implications in the mechanism o f infections: a short review. Can. J. Microbiol., 1980, 26: 643. Bullock, W.E.: Anergy and infection. En: “Advances in Infernal Medicine”., 1976, Vol. 21, p. 149. C arrillo, J., H ashim oto, B. y K um ate. J.: C ontent o f heterogenetic antigen in E. coli and diarrhea in newbom infants. J. Infecí. Dis., 1966, 116: 285. Carpenter, C.C.J.: Cholera and other enterotoxins related diarrhea disease. J. Infecí. Dis.. 1972, 126: 551. Change, T.W..: Recurrent viral infection (reinfection). N. Eng. J. Med., 1971, 284: 765. CDC. Antrax as a biological weapon. Medical and public health management JAMA, 1999.281: 1335-1344. CDC. Smallpox as a biological weapon. Medical and public health management. JAMA, 1999, 281: 2127-2138. Cox, F.E.G.: How parasites evade the immune response. Immunol. Today, 1986, 5: 29. Finlay, B., Falkow, S.: C om m on them es in m icrobial pathogenicity. Microbiol. Rev., 1989, 53: 210. Fuccillo; D.A. y Sever, J.L.: Viral teratology Bact. Revs., 1973, 37: 19.
Haywood. A.M.: Pattems of persistent viral infections. N. ' Engl. J. Med., 1986, 315: 939-948. Henderson. D.A. Bioterrorism as a public health threat Emerging Infecí. D/s., jul-sep 1998,4: (3). Homick. R.B. Greismann, S.E., Woodward, E.E., Dupont, H.L.. Daekins. A.T. y Snvder, M.J.: Typhoid fever: pathogenesis and immunologic control. N. Engl. J. Med., 1970, 283: 686. MacLeod. C.B. y Bemheimer, A.W.: Pathogenic properties o f bacteria. Tom ado de: B a c te ria l a n d M ycotic Infections o f Man. 4a. ed. Filadelfia, J.B. Lippincott Co„ 1965, p. 146. M artínez-Palom o A.: The patogénesis o f am oebiasis. Parasitology Today\ 1987, 3: 111. McGee, Z.A.. Wittler, R.G., Gooder, H. y Charache, P: Walld e fe c tiv e m ic ro b ial v a ria n ts: te rm in o lo g y and experimental design. J. Infect. Dis., 1971, 123: 433. M cK ay, D.F.: A p artial synthesis o f the generalized Schwartzman reaction. Fed. Proc., 1963, 22: 1378. M ilner, K .C ., R u dbach, J.A . y R ibi, E.: G eneral characteristics. Bacterial endotoxins. En: “ Microbial Toxins”. Vol. IV. Editado por Weinbaum, Kadis y Ají. Nueva York., 1971, p. 1. Mims. C.A.: Pathogenesis o f rashes in virus diseases. Bact. Revs., 1966. 39: 739. Mims, C.A.: The pathogenesis o f infectious diseases 3rd. ed. Academic Press New York, 1987. Mudd, S.: Infectious Agents and Host Reactions. Filadelfia, W.B. Saunders Co. 1970. O ld sto n e, M .B .A .: D isto rtio n o f cell fu n c tio n s by noncvtotoxic virases. Hosp. Pract., 1986, 15: 82-92. O rganización M undial de la Salud: Virus associated immunopathology: animal models and implications for human disease. Bitll WHO, 1972, 47: 257. Organización Mundial de la Salud: Pathogenic mechanisms in dengue haemorrhagic fever: report of an international collaborative study. Bull. WHO, 1973,48: 117. Paterson. PK. y Quie, P.G.: Bacterial surface components and the pathogenesis o f infectious diseases. Ann. Rev. Med., 1981, 32: 2943. Santos J.I., Shigeoka A.O., Hill H.R.: Strain diftérences in virulence o f Group B streptococci. Pediatr. Res., 1982, 16: 347. Schwab, J.H.: Suppression o f the immune response by microorganisms Bact. Revs., 1975, 39: 121. Torres, L.J., Carreño. B.. Muñoz, O.: Producción de toxinas A y B por cepas de Clostridium difficile aisladas de lactantes y adultos. Arch. Invest. Med., 1985. 16: 119. Young, J.D., Cohn, Z.: Cell mediated killing: a common mechanism? Cell, 1986, 46: 641. Weinberg. E.D.: Iron and susceptibility to infectious diseases. Science, 1984, 95: 974.
Capítulo 4 MECANISMOS DEFENSIVOS
Los microbios son parte integral de la vida normal del hombre y de todos los seres vivos; procedentes del aire, de los alimentos y bebidas y de la convivencia con otros seres vivos, colonizan la piel, las mucosas, el árbol respiratorio, el aparato digestivo y la parte baja de la vía genitourinaria. En las heces fecales existen 10’2 bacterias g sin que aparezcan por ello trastornos atribuibles a su presencia. En el árbol respiratorio se han identificado más de 20 géneros diferentes de bacterias y los virus cultivados en el tubo digestivo y en las vías respiratorias se cuentan por centenares. Los virus ECHO (Entero Cytopathogenic Human Orphari) fueron llamados así en virtud de que inicialmente no había una entidad clínica reconocida com o resultado de su infección Los m icrobios de la flora residente se encuentran en equilibrio dinámico con el huésped: los primeros tienden naturalmente a proliferar hasta el límite de los recursos nutricios y a penetrar e invadir los tejidos del huésped: éste por su parte reaccio n a y pone en ju eg o m ecanism os defensivos que tienden a inactivar o destruir a los agresores. M antener el status quo en piel y mucosas e impedir la tendencia perm anente para invadir el medio interno es función de dos sistemas defensivos, uno constitutivo y el otro adaptativo. El constitutivo es universal en todos los seres vivos reconoce sólo a los microbios patógenos, actúa de in m e d ia to , sus e fe c to re s son c é lu la s fa g o c ític a s profesionales, engloban a los invasores, los neutralizan y en la mayoría de los casos los destruyen. No tiene memoria, se mantiene y se transmite en el genoma.
El adaptativo aparece en los vertebrados, reconoce a toda clase de epitopos (determinantes antigénicos) propios y extraños, requiere de latencia, sus efectores son anticuerpos, linfocitos T y linfocinas. Sus efectos antimicrobianos son semejantes a los del sistema constitutivo, tiene memoria y su operación debe aprenderse de nuevo cada vez que hay una experiencia (contacto) nueva. En condiciones de salud los microbios pueden invadir los tejidos, circular en la sangre o persistir en los tejidos durante muchos años sin producir manifestaciones clínicas de enfermedad (virus varicelazoster, Treponema pallidum, Salmonella typhi y otros). La respuesta inmune y otros mecanismos generan condiciones com patibles con la invasión no agresiva de algunos microorganismos. Aun en el caso de los gérmenes que son capaces de invadir y provocar lesiones, las tasas de ataque son muy variables en cada microbio: así no todos los contactos susceptibles de un caso de difteria contraen la enfermedad, no más de 30% de las personas mordidas por un animal rabioso desarrollan la encefalitis rábica. La ingestión de un inoculo idéntico de S. typhi no produce fiebre tifoidea en todos los voluntarios que lo ingieren. Parece evidente, por tanto, que existen mecanismos defensivos responsables de esa protección o inmunidad parcial ante las agresiones microbianas de la vida diaria. El estado de inmunidad o efectividad de los mecanismos defensivos presenta variaciones en función de factores tales como edad, estado nutricional, equilibrios hormonales, enfermedades energizantes, inmunodeficiencias, procesos
34
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
infecciosos subyacentes, fárm acos quim ioterápicos o inmunosupresores que pueden modificar en cualquier sentido alguno o varios de los factores participantes en las defensas orgánicas. Para los fines de esta presentación se considerarán como m ecanism os d efen siv o s a todos aq u ello s fa cto res o condiciones que impiden la implantación, colonización, penetración, disem inación y lesión del huésped por un microbio específico (cuadro 4-1).
El grosor de los epitelios del árbol respiratorio es factor decisivo para la co lo n izació n por C orynebacterium diphtheriae: cuando se trata de lactantes y de preescolares la susceptibilidad es mayor; sin embargo, al aumentar el espesor epitelial en la edad escolar en ausencia de niveles protectores de antitoxina diftérica la enfermedad resulta excepcional a partir de ese grupo etario. Durante el embarazo la placenta protege al embrión y después al feto de numerosas agresiones microbianas; la rubéola y la toxoplasmosis son excepciones durante el primer trimestre del embarazo. Habitualmente no hay invasión por Treponema paUidum mientras exista la capa de Langhans; después de la decimosexta semana gestacional desaparece esa barrera y pueden encontrarse los treponemas en el feto. Cuando ocurren lesiones placentarias el paso de gérmenes en menos difícil; se ha descrito el caso de hepatitis neonatal en un embarazo gemelar bivitelino; la enfermedad afectó sólo a uno de los gemelos coincidiendo con lesiones en la placenta; el gemelo indemne mostró una placenta normal.
FASE DE COLONIZACIÓN La piel y las mucosas son las primeras barreras defensivas, que impiden no sólo la implantación, sino que mantienen la colonización de microbios comensales residentes dentro de los límites aceptables o convenientes.
Integridad de la piel y de las mucosas La piel intacta constituye una barrera mecánica muy efectiva a la p en etració n m icro b ian a. E xcepto algunos microorganismos que son capaces de penetrar la piel intacta (p. ej. los papovavirus), éstos en general penetran a favor de algún medio físico (p. ej. un artrópodo que actúa como vector) o a través de soluciones de continuidad de la piel, como en casos de eccema, traum atism os, incisiones quirúrgicas, catéteres intravasculares; las presuntas invasiones de Francisella tularensis y de Brucella abortas a través de la piel íntegra no han sido probadas; debe existir una fisura o excoriación para que ocurra la invasión. Aún en el caso de un virus como el de la rabia, las lameduras sobre la piel intacta por un perro rabioso no requieren de tratamiento profiláctico. Varios factores de la piel contribuyen a su eficacia protectora: la relativa sequedad, la acidez, la flora cutánea normal y la permanente descamación fisiológica, los cuales ayudan a la eliminación de los microorganismos. Las m ucosas son menos protectoras y ante la misma exposición la posibilidad de penetración es mayor que en la piel. Sin embargo, también ofrecen resistencia mecánica.
Factores mecánicos La motilidad intestinal es un factor importante para controlar la flora ya que las bacterias depositadas en la luz intestinal junto con un marcador no absorbible desaparecen a la misma velocidad, y en las condiciones clínicas asociadas a hipomotilidad la administración de antibióticos tiene efectos favorables. En los cobayos la forma de tornar invasora la infección por shigelas introducidas por sonda al íleon es adm inistrar el elíxir paregórico que inhibe la motilidad in testin al. Igualm ente, la h ip om otilidad se asocia a sobrecrecimiento de las bacterias intestinales en el tubo digestivo superior. Las vías respiratorias disponen de un sistema de filtración a e ro d in ám ico de las p a rtíc u la s in h a lad a s; por las características anatómicas del árbol respiratorio, el flujo del aire es muy turbulento, lo cual hace que las grandes partículas impacten contra la superficie mucosa. Los movimientos
CUADRO 4-1 Inmunidad
Células poyétlcas
Receptores
Ligandos
Efectores
Innata
macrófagos
TLR*
<103
defensinas, catelicidinas
monocitos
lectinas, colectinas,
fagocitos
C' alterna o MASP** quimiocinas, H5P*** O2 NOO', TNF**** interferones
A daptativa (mutación somática)
linfocitos
rFc
1018 para T
anticuerpos (Ig)
T,B
MHC I, II-
1014 para B
C 1 clásico, alterna MASP, linfocinas citotoxicidad quimiocinas
* TLR= receptores Toll; ** MASP= serin proteasa ligante de mañosa; *** H5P= proteínas de choque térmico; **** TNF= factor de necrosis tumoral
MECANISMOS DEFENSIVOS ciliares y la secreción de moco arrastran mecánicamente las partículas atrapadas en el moco y constituyen un sistema de limpieza continuo de los epitelios ciliados. Igualmente la tos constituye un mecanismo adicional de defensa, ya que facilita la expulsión de las partículas que penetraron en el sistem a respiratorio. Las alteraciones en el mecanismo adicional de defensa de la tos (por ejemplo en pacientes anestesiados o comatosos), así como los trastornos en el flujo de moco (como en pacientes con tabaquism o crónico, condiciones de polución ambiental, obstrucción de las vías respiratorias, carcinoma bronquial, cuerpos extraños, como en los p acien tes con m u c o v isc id o sis), se asocian a infecciones frecuentes del árbol respiratorio. En el suero de pacientes con mucoviscidosis o fíbrosis quística del páncreas, se encuentra un factor denominado ciliotóxico, de naturaleza polipeptídica, asociado de manera no-covalente con la Ig G p que produce asincronía del movimiento ciliar en preparaciones de tráquea de conejo o detención en las branquias de ostras. Los cultivos de fibroblastos, células amnióticas o linfocitos de homocigotos de la mucoviscidosis producen y liberan al medio de cultivo el fa c to r c ilio tó x ic o , en ta n to que en las cé lu las correspondientes a individuos sin fíbrosis quística, son inactivas. El flujo urinario favorece la eliminación de microbios que pueden estar presentes en todos los segmentos de la vía urinaria; la estasis a cualquier nivel, la existencia de reflujo vesicoureteral o las insuficiencias esfinterianas dan como resultado infecciones crónicas y rebeldes al tratamiento antimicrobiano hasta que se resuelve el problema obstructivo. La extensión de la uretra masculina (20 cm en el adulto) también constituye un mecanismo adicional de protección, y las bacterias rara vez alcanzan la vejiga del hombre, a menos que sean introducidas por instrumentación (cateterismo). La uretra femenina mucho más corta (5 cm en el adulto) ofrece menos dificultad mecánica a las bacterias, lo cual puede ser una de las razones que las infecciones urinarias sean mucho más frecuentes en la mujer que en el hombre. La descam ación dérmica y epitelial es otro factor de eliminación microbiana que impide una penetración más profunda. En el ojo las lágrimas constituyen un eficaz medio de defensa. Los diferentes cuerpos extraños que penetran en el ojo son diluidos y arrastrados por las lágrimas vía el conducto lagrimal a la cavidad nasal.
Factores fisicoquímicos pH El ácido clorhídrico del estómago es la barrera que detiene la mayoría de las bacterias presentes en alimentos y bebidas contaminadas: con pH que fluctúa alrededor de 2.5, un inoculo de( 10’ S. typhi queda inactivado en 30 min. Los cultivos enjugo gástrico raras veces dan 1.000 bacterias/ml y en muchas ocasiones resultan estériles. La neutralización de este pH ácido por la administración de inhibidores de la
35
secreción de ácido gástrico lleva aparejada el incremento en la colonización gástrica y consecuentemente mayor riesgo de que las aspiraciones de contenido gástrico resulten en neumonía. H elicobacterpylori es una bacteria que prospera y puede generar patología gástrica y duodenal como úlcera péptica. El pH de la piel varía entre 3.0 y 5.0 por lo que resulta hostil para muchos de los gérmenes que se implantan en la piel. En la vagina de la mujer adulta, los lactobacilos generan un pH entre 4 y 5 que impide el crecimiento de numerosas bacterias. La secreción vaginal de mujeres con vaginitis no específica o vaginosis. habitualmente se caracteriza por tener un pH mayor a 5.
Potencial de óxido-reducción Los microorganismos anaerobios requieren de potenciales redox bajos que solamente es posible obtener en colon y segmentos terminales del íleon, en donde se encuentran grandes cantidades de Bacteroides, B ifidobacterium , P eptococcus y C lostridia. Estas bacterias anaerobias producen ácidos grasos de cadena corta que resultan antimicrobianos para otra flora. En el ratón la supresión de las bacterias anaerobias reduce la magnitud del inoculo necesario para infectarlo con Salmonella enteritidis y en los seres humanos la administración de estreptomicina hace que una dosis no infectante de 5. typhi produzca fiebre tifoidea. La circulación sanguínea y la difusión del oxígeno impiden la proliferación de Clostridium tetani en la piel y tejido celular subcutáneo. Cuando los tejidos heridos han sido traumatizados gravemente y se agrega infección por bacterias a n a e ro b ia s, el ap o rte de o x íg en o d e fic ie n te por el traumatismo y machacamiento, se agota por el consumo bacteriano, creándose condiciones de anaerobiosis, lo que favorece el desarrollo de C. tetani y los Clostridia de la gangrena gaseosa.
Osmolaridad El medio hipertónico constituye un ambiente desfavorable para muchos microorganismos. En este sentido la médula renal, si bien fácilmente es accesible a los microorganismos ascendentes por las vías urinarias, por su hipertonicidad se opone a la colonización microbiana.
Antibióticos de superficie En las secreciones sebáceas se encuentran ácidos grasos que exhiben propiedades antibióticas de tipo detergente; los ácidos grasos no saturados resultan bactericidas para los estreptococos y el ácido pelargónico es un antibiótico para los hongos de las tiñas; está ausente en los niños y aparece hasta la pubertad lo que explica la susceptibilidad de los preescolares y escolares a las tiñas. En el intestino los lactobacilos producen ácidos grasos de cadena corta (acético, láctico y butírico) que interfieren en el desarrollo de Clostridia y de Candida albicans.
36
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
La e sp e rm in a y sus p ro d u c to s de o x id a c ió n son compuestos con actividad tuberculostática lo que explica la relativa inm unidad del riñón del cobayo a la infección tuberculosa Las colicinas son antibióticos producidos por diversas enterobacterias que inhiben a ciertos tipos de E. coli. La microcina de Micrococcus varians detiene el desarrollo de estreptococos y estafilococos Una de las más potentes substancias antimicrobianas es la lisozima, la cual se encuentra presente en las secreciones lacrimal, nasal y salival. Es una enzima que produce lisis de las b a c te ria s po r d e g ra d a c ió n del m u co p ép tid o aminoacetilado de la pared celular de microorganismos, principalmente grampositivos, como Micrococcus, Sarcina, Staphylococcus y Bacillus.
Anticuerpos de superficie El concepto de inmunidad local mediada por anticuerpos iniciado por Besredka y adelantado por Francis ha sido aclarado por los trabajos de Tomasi. En las mucosas existe un sistema inmunitario que produce una clase especial de IgA, la IgA secretoria (IgAs), la cual muestra una estructura más compleja que la IgA sérica. Inicialmente la IgA es sintetizada como un dímero de IgA por células plasmáticas de la submucosa. Posteriormente se une a un receptor presente en las células epiteliales y emigra a la luz del órgano correspondiente a través de vesículas de transporte. Al desprenderse de la superficie celular le queda adherido un fragm ento del receptor, que se denom ina componente secretorio (CS) el cual protege a la molécula de la acción de las proteasas. Las células productoras de IgA emigran a otras mucosas y órganos, lo cual explica por qué es posible encontrar IgA con la misma especificidad en secreciones sin aparente relación anatómica como saliva, calostro, secreciones bronquiales, lágrimas, bilis y heces. La IgAs puede transportarse a través de los epitelios por lo que su concentración es alta en casi todas las secreciones lo que aunado a su mayor resistencia a las enzimas proteolíticas en comparación con las otras inmunoglobulinas, le permiten ejercer su acción durante un tiempo mayor en la luz intestinal, sitio donde las proteasas son más activas. Se acepta que la capacidad para impedir la colonización y subsecuente agresión microbiana a nivel de los epitelios guarda estrecha relación con los niveles de IgA y muy escasa con los títulos de los anticuerpos séricos. El origen de la IgA es local; células plasmáticas de la lámina propia y células epiteliales, sin ninguna conexión con las IgA del suero; el estímulo para su formación también es básicamente local. Los coproanticuerpos en el cólera y la poliomielitis juegan un papel clave en la protección contra nuevas infecciones y probablemente en enterobacteriáceas haya participación de este sistema defensivo local. En el árbol respiratorio los anticuerpos secretorios son los baluartes contra la infecciones por virus como la influenza, de la parainfluenza y sincicial respiratorio. Ogra y Karzon
proponen que la mayor susceptibilidad a la poliomielitis paralizante en los niños amigdalectomizados pueda deberse a la supresión de la masa de tejido linfoide que produce IgA§, en la faringe ya que tras la amigdalectomía desaparecen los niveles preexistentes de IgAs local. El calostro y la leche humana son extraordinariamente ricos en IgAg, en las que se localizan casi todos los anticuerpos presentes en el suero de la mujer. Las lgA s no se absorben a través del intestino, pero se ha probado que pueden ejercer una acción intraluminal intestinal e impiden la colonización de virus silvestres o los de una vacuna con virus atenuados (poliomielitis) En las mucosas del tubo digestivo y del árbol respiratorio se encuentran células plasmáticas que producen IgE; no está definida su función aunque se ha postulado que la ausencia simultánea de IgA e IgE en la ataxia-telangiectasia podría e x p lica r la m ayor su sce p tib ilid ad a las in feccio n es respiratorias en esos enfermos. No es congruente con ese argumento que la deficiencia selectiva en IgE no se acompañe de un mayor número de episodios infecciosos.
Factores antim icrobianos en los líquidos corporales Las antitoxinas circulantes pueden pasar a la saliva y en el caso de difteria, neutralizar la toxina producida en las amígdalas y el paladar. La bilis destruye a los neumococos y su inactividad frente a S. typhi explica la propensión del bacilo tífico para acantonarse en el árbol biliar extrahépatico. Las heces contienen un facto r que neu traliza la toxina alfa de Clostridium perfringens. pero no afecta el desarrollo de la bacteria. Similarmente, varias enzimas pancreáticas son eficaces factores antimicrobianos. La o rin a y el líq u id o a m n ió tico e jercen acción bacteriostática contra numerosas bacterias. En el líquido prostático humano se encuentra una sustancia de bajo peso molecular, termoestable, resistente a la tripsina que no es lisozim a ni esperm ina, con acción b actericida sobre numerosas bacterias grampositivas y gramnegativas. Su ausencia en la orina de las mujeres estaría acorde con su mayor susceptibilidad a las infecciones de las vías urinarias. Los hombres con infección urinaria recurrente pueden ser deficientes en ese factor. La proteína de Tamm-Horsfall es una glicoproteína producida por los riñones y excretada en grandes cantidades en la orina (aproximadamente 50 ,ug/ml); ciertas bacterias se unen ávidamente a su matriz, impidiendo de esta manera que colonicen el tracto urinario.
Equilibrio de la flora La flora juega un papel importante en la protección del huésp ed fren te a la in v asió n - m ic ro b ia n a por microorganismos patógenos, mediante varios mecanismos. Como competencia por los mismos nutrimentos y por los mismos receptores de la célula del huésped, producción de substancias que tienen propiedades antibacterianas frente a
MECANISMOS DEFENSIVOS otras especies (bacteriocinas), estimulación de la producción de factores inmunitarios humorales de reactividad cruzada (anticuerpos naturales) y estim ulación perm anente del siste m a in m u n ita rio , de tal fo rm a que las c élu las presentadoras de antígenos (macrófagos y otras células accesorias) se hallan en condiciones más propicias para procesar a los mismos. La eliminación de la flora indígena normal (por el uso de antibióticos de amplio espectro) trae como consecuencia que el huésped sea más fácilmente colonizado por gérmenes patógenos. La flora microbiana normal del huésped puede aislarse de diferentes sitios del organism o. Esta flora indígena se halla representada principalmente por bacterias y hongos. Los virus y micoplasmas son menos frecuentes, al igual que los protozoarios. Los microbios de las floras residentes guardan entre sí un complejo balance, resultado de numerosos factores algunos de los cuales ya han sido descritos, v. gr: pH. potencial redox, antibióticos locales, metabolitos antimicrobianos, motilidad. dieta, condiciones sanitarias, hábitos higiénicos, igualmente la flora normal está sujeta a la influencia de las hormonas. Muestra de esto es la variabilidad de la flora vaginal durante el ciclo menstrual. Por otra parte la proliferación de la flora bacteriana indígena se controla por el huésped, prueba de ello es que después de la muerte, las bacterias en el tubo d ig e stiv o se p ro d u cen sin c o n tro l h asta a g o ta r las posibilidades nutritivas y después invaden los tejidos vecinos.
FASE DE PENETRACIÓN Los tejidos presentan receptores que permiten la adherencia selectiva de microorganismos, lo cual va a depender de la presencia en éstos de un ligando complementario o adhesina. De ahí que los organismos tienden a colonizar de preferencia ciertos tejidos, fenómeno conocido con el nombre de tropismo tisular. Por ejemplo el virus de la influenza se adhiere preferencialmente a las células del epitelio respiratorio. E. coli a las células intestinales, 5. mutans al esmalte dental. Por otra parte los receptores en las células del huésped pueden cambiar. Así existen algunas evidencias que sugieren que después de una infección respiratoria viral, el árbol respiratorio es más fácilmente colonizado por agentes bacterianos. Una vez realizada la adherencia del microorganismo, el siguiente paso es la penetración. La capacidad de penetración de los microorganismos o su habilidad para vencer las barreras de la piel y de las mucosas, guarda una relación directa con la patogenicidad; v. gr.: en el caso de las enterobacterias y el epitelio intestinal, las salmonelas penetran con mayor facilidad y mayor profundidad que las shigelas, en tanto que los colibacilos muestran tendencia a permanecer en la luz intestinal con penetración muy lim itada. Resulta lógico que las septicemias por salm onela sean más frecuentes que las producidas por shigelas y que en los colibacilos la posibilidad de invasiones septicémicas ocurra con mayor frecuencia en el periodo neonatal. Los protozoarios patógenos para el hombre
37
adoptan diferentes caminos para su penetración: en el caso de Leishmania, la célula del huésped los engloba como si fuera un proceso de fagocitosis sin que el parásito manifieste actividad de su parte: una vez incorporado al interior de la célula, ésta la rodea con una membrana que lejos de agredirlo por la fusión de lisosomas, le provee de elementos nutricios. En los casos de Toxoplasma y de Plasmodiam, los trofozoitos y merozoitos respectivamente, disponen de mecanismos de orientación y penetración activos. En la fase inicial de la penetración microbiana la acción de la inmunidad constitutiva es decisiva; diversas lectinas la más importante reconoce y se combina con antígenos con mañosa presentes en la mayoría de las bacterias patógenas, actúa como opsonina, inicia la fijación del complemento por la vía alterna (sin anticuerpos) y la inactivación bacteriana consecuente. La inmunidad constitutiva reconoce estructuras químicas existentes sólo en las bacterias v. gr.: lipopolisacáridos, ácidos teicoicos, mananos, glucanos y ácidos nucleicos. La interacción con gran variedad de receptores y factores vinculantes e intracelulares conducen a respuestas inmediatas de inflamación y fagocitosis. Los trabajos de M iller han dem ostrado que el factor sanguíneo Duffy es un determinante fundamental en la capacidad de penetración de Plasm odiüm vivax a los eritrocitos humanos y la de P. knowlesi en simios: los individuos con el genotipo Fifí (D uffy negativo) son resistentes a la infección experimental con P. vivax o a la infección natural hasta en 70%; los grupos negros africanos son casi 100% FyFy; en los negros americanos, la ausencia del grupo Duffy se asocia a inmunidad ante P. vivax. La resistencia o susceptibilidad a los otros plasmodios humanos no tiene relación con el grupo sanguíneo Duffy.
Respuesta inmunitaria La resistencia a las infecciones puede ser de base inespecífica y no inducible, lo que corresponde a resistencia natural y se le considera inespecífica porque actúa por igual contra una gran variedad de agentes infecciosos y su intervención es inmediata ante la sola presencia de un agente. Ejemplo de moléculas protectoras inespecíficas son las mucinas, la transferrina y lactoferrina, la lisozima, los ácidos grasos con acción m icostática, etc. Como ejem plo de células que participan en esta fase están las células NK (del inglés natural killer, asesina natural) que destruyen células alteradas como son las infectadas intracelularmente. La protección contra agentes infecciosos también puede ser de fase inespecífica inducible pero sin memoria. En esta fase se activan sistemas moleculares que habitualmente están inactivos, como son los sistemas del complemento, la coagulación, la fibrinólisis y otros. También se activan células como las células cebadas, macrófagos, polimorfonucleares, células NK, etc. y como resultado de su activación se liberan moléculas, como las citocinas. que actúan directamente sobre el agente infeccioso o son mediadoras de procesos generales o locales.
38
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Los mecanismos defensivos en la inmunidad innata se consideraban primitivos, poco selectivos y dependientes de la fagocitosis, factores físico químicos o antibióticos locales. En 1986 se descubrió que las endotoxinas (lipopolisacáridos) eran ligandos de un receptor TLR-4 que usan las moscas de vinagre (Drosophila m elanogaster) para controlar a los hongos patógenos. Se han encontrado 10 receptores TLR: (semejantes a Toll) sus ligandos son: 1. Triacil lipopéptidos, factor soluble de meningococos. 2. L ip o p é p tid o s, p ro te in g lic a n o s , ácid o te ic o ic o , arabinomananas, glicolípidos (treponemas y borrelias) glicosinositol, fosfolípidos (tripanosomas), proteínas de choque térmico 70. 3. RNA de doble cadena (virus de la estomatitis vesiculosa). 4. E n d o to x in as, p ro teín as de fusión (v iru s sin cicial respiratorio), proteínas de envoltura, proteínas de choque térmico, ácido hialurónico, fibrinógeno, clamidias. 5. Flagelina. 6. Diacilipopopéptidos (micoplasmas) 7. y 8. C o m p u esto s sin té tic o s (im id a z o q u in o lin a . bromopirimina, loxoribina) 9. DNA b acterian o (C p G no m etilad o ) en L iste ria monocytogenes, Leishmania major 10. Incierto (2003). Todas las células de organismos multicelulares expresan por lo menos un TL-R, la distribución varía según la función: Fagocitos: 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10, Monocitos y macrófagos 1,2,4,5,6,7,8,9,10 Dendrí ticas Mieloides: 1,2,4,5,8 Pasmocitoides: 7,9 Mastocitos: 2,4,6,8 Epitelios Intestinal: 5 (basolateral) Respiratorio: 4 Renal: 2,4 Corneal: 4 La combinación del TLR con el receptor celular se sigue por una cadena com pleja de adaptadores, factores de trascripción conducente a la fagocitosis del microbio y su inactivación/lisis por medio de reacciones generadoras de radicales reactivas de oxígeno: O; HO"- HCL, RO - , NO; - pNOO"En las que intervienen: NADPH oxidasa, superóxido dismutasa mieloperoxidasa. O tros efecto res incluyen d efen sin as, cate lic id in as, complemento en sus tres rutas (clásica, alterna y MASP). TNF, interferones, lectinas, lisozima y transferrina. La unión del ligando (microbio) con el receptor (TLR) inicia una cascada de reacciones que llevan a una respuesta inflamatoria en la que la circulación se toma más lenta, los neutro filos por diapedesis llegan al sitio de flogosis mediante linfocinas de índole Varia: autocrino, paracrino y endocrino. Las moléculas efectoras tienen funciones de adaptadores al TLR, transductores, enzimáticas, quimiotácticas, antivirales
(interferones, fijadoras del complemento (C ') en sus tres variantes, interleucinas, inm unom oduladoras, factor de necrosis tumoral (TNF), entre otras. Por último, la resistencia a la infección puede ser de fase específica, inducida y con memoria, lo que corresponde a la respuesta inmunitaria como tal. Los componentes de esta fase son los antígenos del agente, que desencadenan la producción de anticuerpos específicos; el fenómeno de citotoxicidad dado por la capacidad de algunas células para destruir a otra: y por la producción de linfocinas que activan funciones celulares. La respuesta inm unitaria adem ás de ser inducible y específica tiene memoria, ya que al contacto subsecuente con el mismo agente o antígeno, se produce una respuesta m ás ráp id a y de m ayor m agnitud. Las célu las m ás importantes de la respuesta inmunitaria son los linfocitos T (timo dependientes) y los linfocitos B, que tienen receptores en su membrana que al reconocer a los antígenos procesados por los macrófagos, se activan y proliferan. Hay dos clases de linfocitos T: los Th o cooperadores, contribuyen a la activación de células inmunitarias y los Te o citotóxicos, que destruyen a otras células después de haber reconocido antígenos de su m em brana. Los linfocitos B son los p ro d u c to re s de an tic u e rp o s. Los a n tic u e rp o s son glicoproteínas de la familia de las inmunoglobulinas (Ig), formadas por tres porciones globulares, dos de ellas son iguales y cada uno contiene un sitio de unión con el antígeno y se le conoce como Fab, la tercera porción no participa en la reacción con el antígeno y se le conoce como Fe. Las Ig com prenden cinco isotipos: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. Posteriormente se indicarán algunas de las acciones de estos anticuerpos.
Reacción inflamatoria Es característica de todos los metazoarios el responder a la introducción de cuerpos extraños viables o inertes con la movilización de células fúncionalmente capacitadas para englobar partículas o células. En los animales con sistema circulatorio y en particular en los vertebrados, el conjunto de operaciones de la reacción inflamatoria incluye: aumento del gasto circulatorio en el área inflamada, aum ento de la permeabilidad vascular (capilar) con salida de proteínas plasmáticas al foco de inflamación y migración dirigida de leucocitos polimorfonucleares al sitio de flogosis. Desde el punto de vista finalista, la inflamación tiende a destruir o inactivar in situ a los microbios invasores y a localizar la agresión mediante la coagulación del fibrinógeno extravasado. Las células fagocíticas llevan a cabo una serie de fenómenos en el sitio inflamatorio, como adherencia al microorganismo para ser ingerido, ingestión, formación de la vacuola fagocítica, fagolisosómica, activación de los m ecanism os m icrobicidas oxidativos com o 0 2, H ,0 ,, singletes de oxígeno (fenómeno conocido con el nombre estallido respiratorio) y no oxidativos, lo que conduce finalmente a la muerte y digestión del microorganismo
39
MECANISMOS DEFENSIVOS ingerido. La presencia de anticuerpos específicos de tipo IgG y componentes activados del complemento (C3b, C3bi) constituyen factores críticos para que el proceso fagocítico tenga lugar en condiciones óptimas. Estas substancias actúan de m an era de p u en te u n ié n d o se por un a p arte al microorganismo y por otra a la célula fagocítica. la cual posee receptores específicos para los mismos (FcR. CRI. CR3 receptores de IgG, C3b, y C3bi. respectivam ente) (figura 4-1). En estudios con PMNs de niños desnutridos se ha observado que la expresión funcional de estos receptores se halla disminuida, lo cual podría constituir una explicación adicional a la menor capacidad fagocítica de los neutrófilos en desnutrición y condicionar una mayor susceptibilidad a las infecciones. El englobamiento de los microbios depende de la especie del agresor, del número disponible de fagocitos, del tiempo transcurrido desde el inicio de la invasión y de la existencia de infecciones anteriores que hayan generado opsoninas. La resistencia de los m icrobios fagocitados a la acción b a c te ric id a es m uy v a ria b le , v.gr.: los neum ococos fa g o c ita d o s son d e stru id o s casi de in m ed ia to , los estafilococos exhiben una resistencia intermedia en tanto que S. typhi, las brúcelas y M. tuberculosis son de difícil inactivación que se traduce en infecciones crónicas, recaídas y fracasos terapéuticos.
Factores fisicoquímicos La producción de las principales exotoxinas, i.e.:diftérica, tetánica, enterotoxina estafilocóccica, la neurotoxina de S h ig e lla d y se n te ria e y las p io c in a s, re q u ie re n de concentraciones críticas de algunos metales (Fe**, Zn++ y M n'). Si las concentraciones tisulares del catión esencial no corresponden a los requerimientos óptimos, no ocurre la producción de toxinas; por lo tanto, la existencia de mecanismos reguladores de la concentración de Fe“", como la transferrina y la lacloferrina, y de otras substancias capaces de secuestrar hierro, son sistemas defensivos ante la agresión de bacterias toxigénicas. La temperatura es importante para el desarrollo de microbios que han vencido las barreras superficiales. Los neumococos son destruidos a temperaturas de 41 ° C y la resistencia natural de las aves a las neumococcias se explica por sus temperaturas fisiológicas de 41.5° C. En las infecciones por Neisseria gonorrhoeae, la fiebre artificial dio resultados alentadores en el tratamiento de uretritis, artritis y oftalmías. Las infecciones por virus Coxsackie B en ratones mantenidos a 25° C dan como resultado pancreatitis y raras veces la muerte del animal, pero si la temperatura ambiente es de 4o C (que produce Io C de disminución en la temperatura rectal), la inoculación del virus invariablemente es letal.
Respuesta inflamatoria Monocinas
y
' - '
L
Factores
IL-1, ó TNFa, G-CSF IFNa, GM-CSF
Linfocito Macrófago Cooperador
Linfocinas
. — s
IL-2, 3, 4, 5, ó, 9, 10 IFNa GM-CSF TNFa, (3
Célula plasmática
Antígeno
Linfocito
FIGURA 4-1. Cooperación de células T, células B y macrófagos en las respuestas inmunitaria e inflamatoria.
40
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En los ratones infectados por Ciyptococcus hominis la inoculación es siem pre m ortal cuando se realiza a la temperatura fisiológica (38.1° C en el recto), pero si se eleva a 38.5° C hay inmunidad completa.
Anticuerpos tisulares Las inm unoglobulinas que pueden salir de los vasos sanguíneos y estar presentes en los fluidos intersticiales son las IgG y en menor grado la IgA, las IgM son estrictamente intravasculares. Las acciones antim icrobianas de las Ig tisulares pueden describirse en cuatro apartados: 1) Neutralización in situ de las toxinas bacterianas: es una de las operaciones fundamentales de la inmunidad en la difteria y el tétanos. 2) Inmovilización de los microbios: en las neumonías, las aglutininas inmovilizan a las bacterias en los alvéolos y detienen la diseminación de la lesión neumónica. 3) Facilitación de los fagocitos u opsonización (del griego opsono, preparar para comer): los anticuerpos de tipo IgG y de tipo IgM en presencia de complemento refuerzan la cap acid ad fa g o c ita ria de los g ran u lo cito s, de los monocitos y macrófagos, al actuar a manera de puente entre el m icroorganism o a ser ingerido y la célula fagocítica. 4) Destrucción in situ de los microbios: en presencia de com p lem en to , la reacció n del an ticu erp o con los m icrobios produce lesiones destructivas de la pared celular y hay bacteriolisis. Todas las acciones destructivas implican la presencia de anticuerpos, resultado de agresiones previas por los mismos microbios o por lo menos de un germen antigénicamente relacionado. En este último caso se habla de anticuerpos “naturales”, los cuales son anticuerpos específicos encontrados en personas sanas sin historia previa de infección compatible. Estos anticuerpos son de gran importancia en la inmunidad frente a diversas bacterias, principalmente capsuladas y son producidas en respuestas a gérmenes que colonizan orofaringe, intestinos u otros sitios del organismo y que comparten antígenos similares con el microorganismo actualmente considerado. Así, más de 80% de los niños al año de edad tienen anticuerpos contra el neumococo tipo VII, aunque el porcentaje de portadores a esa edad sea de 1%, la explicación parece ser que 90% están colonizados por Streptococcus viridans el cual posee un antígeno común con el neumococo VIL En sentido estricto no hay anticuerpos naturales, todas las Ig resultan de una estimulación inmunogénica.
Antígenos de histocompatibiiidad El conocimiento de este fenómeno proviene de estudios experimentales de trasplantes de tejidos. Así, si un ratón A recibe un injerto cutáneo B, rechazará el injerto; en este caso se demostrará en él la presencia de anticuerpos específicos y células citotóxicas que puedan destruir a las células del ratón A. Los antígenos de membrana reconocidos por tales anticuerpos y células son codificados por genes que se
encuentran en el cromosoma 17 (en el ratón), en la región H-2. Esta región crom osóm ica se denom ina tam bién Complejo Mayor de Histocompatibiiidad (MHC). En el ser humano, el MHC comprende varios loci localizados en el brazo corto del cromosoma 6 . Los antígenos codificados por el MHC se agrupan en dos clases: los antígenos de clase I que se expresan en prácticamente todos los tipos celulares, excepto en eritrocitos y el trofoblasto. Los antígenos de clase II en circunstancias normales se expresan en monocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T; sin embargo, en condiciones de inflamación otros tipos celulares pueden expresarlo. Los antígenos de MHC, además de estar implicados en el rechazo de trasplantes, desempeñan funciones críticas en el individuo. Así son componentes importantes en la interacción celular, paso crucial en el desarrollo de la respuesta inmunitaria específica, ya que los antígenos son reconocidos en la superficie de las células presentadoras de antígeno en conjunción con los antígenos de la clase II del MHC. La capacidad de producción de anticuerpos frente a diversos antígenos se halla regulada genéticamente. Así puede demostrarse en condiciones experimentales que frente a un mismo antígeno algunas cepas de ratones responden con títulos elevados de anticuerpos, en tanto que otras cepas responden con títulos bajos. Los genes que regulan éste y otros aspectos de la respuesta inmunitaria se hallan asociados a los genes del MHC. De ahí la gran importancia actual de la inm unogénetica en el cam po de las enferm edades infecciosas. Los antígenos del MHC se han observado asociados a predisposición a diferentes enfermedades infecciosas y no infecciosas. Así, por ejemplo, la frecuencia de HLA-B8 en pacientes con lepra tuberculoide es mucho mayor que en la p o b la c ió n g e n e ral; ig u alm en te, los p a c ie n te s con poliom ielitis paralizante exhiben una desproporcionada frecuencia de HLA-B 16. En México se ha encontrado que los pacientes con absceso hepático amibiano tienen con m ayor frec u en cia H L A -D R 3. W ishnant y cois, han encontrado que en los niños con meningitis por H. influenzae b se encuentra un doble frecuencia de HLA-A3, HLA-A11 y Te50 comparativamente a la población normal. Los autores se preguntaron por qué si los anticuerpos confieren protección contra la enfermedad, solamente unos cuantos padecen meningitis. No ocurren deficiencias en la producción de inmunoglobulina ya que durante la convalecencia todos los pacientes tienen títulos elevados de anticuerpos. Se adelanta la h ip ó tesis que en los tejid o s del sistem a respiratorio superior haya estructuras químicas parecidas a los ribitolfosfatos de H. influenzae b y que eso pudiera condicionar una respuesta defensiva menos enérgica ante la penetración del microbio. En las virosis, los anticuerpos versus HLA-A2 y HLA_,A7 pueden bloquear la fijación de los mixovirus, pero no de los poliovirus. Observaciones similares se han descrito para los virus de la influenza y el sistema mononuclear de la sangre. Dado que los virus deben fijarse en las membranas y los
MECANISMOS DEFENSIVOS HLA son antígenos de superficie, es muy probable que puedan interv enir ya sea como receptores o bien bloqueando los receptores naturales.
Respuesta de la fase aguda En respuesta a una agresión microbiana, ya sea local o sistémica, se desarrolla en el huésped una serie de eventos estereotipados no específicos del antígeno desencadenante, que en conjunto se denom ina respuesta de fase aguda. Actualmente está demostrado que esta respuesta es mediada por el increm ento en la liberación de varias citocinas. principalmente la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF). La fiebre constituye uno de los componentes más objetivos de la respuesta de fase aguda, respuesta a la acción de varias citocinas, principalmente IL-1, y en menor grado TNF e interferón alfa sobre el centro termorregulador del hipotálamo. El incremento en el número de neutrófilos circulantes constituye otro componente objetivo de la respuesta aguda, fenómeno que también es mediado por citocinas. Igualmente, son componentes de la respuesta de fase aguda la disminución de la concentración sérica de hierro y zinc, así como un incremento en los niveles de ceruloplasmina. La disminución de la concentración de hierro a través del incremento en la liberación de transferrina y del secuestro reticuloendotelial, puede constituir una respuesta defensiva puesto que varios microorganismos necesitan de este metal para proliferar. Se c o n sid e ra que el in c re m e n to de ce ru lo p lasm a posiblemente intensifique la oxidación de catecolaminas y en esta forma indirectamente afecten la redistribución de la sangre a los órganos vitales. Otros cambios que se observan durante esta respuesta de fase aguda son la disminución de la síntesis hepática de albúmina aunada, paradójicamente, a un incremento en la síntesis de otras proteínas como son componentes del complemento haptoglobina, proteína C reactiva e inhibidores de proteasas (alfa-l-antitripsina, alfa2 -m icroglobulina). Por otra parte, también se producen en esta etapa otros cambios sistémicos como incremento en la producción de diferentes horm onas (horm ona estim ulante del tiroides, vasopresina, insulina, glucagon). El catabolismo de proteínas m usculares constituye otro aspecto im portante de esta respuesta. Todos estos componentes de la respuesta de fase aguda se hallan mediados en mayor o menor proporción por la liberación de las diversas citocinas a la que ya nos hemos referido. En el transcurso del proceso infeccioso, esta respuesta inicial es posteriormente perfeccionada por el desarrollo de una respuesta inm unitaria específica. En conjunto, puede considerarse a la respuesta de fase aguda como un eficaz mecanismo de defensa inicial del huésped frente a las agresiones del medio ambiente.
Citocinas El sistema inmunitario está bajo la modulación de una serie de mediadores conocidos genéricamente con el nombre de
41
citocinas. las cuales se hallan integradas en un complejo circuito de retroalimentación y actúan influenciado a otras c é lu la s, p rin c ip a lm e n te del siste m a lin fo id e y hematopoyético. Las citocinas son un grupo heterogéneo de moléculas de n a tu rale za p o lip e p tíd ic a , de bajo peso m o le cu la r y constituidas por una sola cadena, que se producen durante la fase in icial de la re sp u e sta del h u ésp ed a los microorganismos invasores. Son producidas por diferentes tipos de células, pero sobre todo por linfocitos activados y los m acrófagos (de ahí los nom bres de linfocinas y monocinas. respectivamente). Son de composición química co n sta n te , a d ife re n c ia de las in m u n o g lo b u lin a s, e independientes del antígeno estimulante. Las citocinas regulan todos los procesos biológicos importantes como son la proliferación, diferenciación y activación celular, inflam ación, inmunidad, reparación tisular, fíbrosis y m orfogénesis. Algunas citocinas son también quimiótácticas para algunos tipos especiales de células. Una citocina en particular puede interactuar con más de un tipo celular, tiene múltiples actividades biológicas, puede interactuar con otras (habitualmente más de una) citocinas y pueden tener actividades que se superponen a las de otras. En respuesta a la agresión microbiana se desencadena lo que se ha denominado la “cascada de las citocinas” (figura 4-2), las cuales actúan de una manera general incrementando la resistencia del huésped a los microorganismos invasores. Las propiedades biológicas de cada una de las citocinas son múltiples, frecuentemente superpuestas y se mencionan en el cuadro 4-2. Probablemente la interleucina-1 (IL-1), antes conocida como pirógeno endógeno, representa el principal mediador en la respuesta inflamatoria del huésped, inducida por organismos patógenos o procesos autoinmunitarios. En este sentido; el resultado de la acción de la IL-1 sobre el centro termorregulador de hipotálamo es la producción de fieb re a trav é s de la in d u c ció n del in c re m en to de prostaglandinas, principalmente la PGE,, lo cual explica el efecto antipirético de los inhibidores de prostaglandinas. Igualm ente, la IL-1 actúa en otras áreas del sistem a n erv io so cen tral induce so m n o len cia, liberación de neuropéptidos (como las endorfinas), del factor de liberación de corticotropina, de ACTH, liberación de estos últimos que aunados al efecto de IL-1 en la glándula suprarrenal conlleva un incremento de los niveles de esteroides en la circulación. Por otra parte, una de las respuestas más espectaculares inducidas por la IL-1 es el aum ento en el núm ero de leucocitos polimorfonucleares circulantes (neutrofilia), así como la activación de estas células. A nivel del hígado la IL-1 increm enta la síntesis de reactantes de fase aguda y dism inuye la síntesis de albúm ina; a nivel del tejido conjuntivo, induce la proliferación celular y el depósito de colágeno; a nivel óseo incrementa la reabsorción ósea y a nivel m edular desencadena proteólisis y liberación de aminoácidos. La IL-1 ejerce importantes efectos sobre las células linfoides y hematopoyéticas. En este sentido, además
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
42
PRODUCTOS DEL MICROORGANISMO Ag-Ac, linfocinas, toxinas, daño inflamatorio, procesos adyuvantes
Activación Monocito-Macrófago Células B Pirógeno endógeno, medidor endógeno de leucocitos Factor activador de linfocitos Factor de células mononucleares I
Médula ósea
Activación, producción Ac
Células T Interleucina - 1
Neutrofilia -
Activación, producción de linfocinas IL-2
1
-v -
Neutrófilos
Fibrobiastos
Activación
Proliferación
Músculo
Hígado
Liberación de aminoácidos
Proteínas de fase aguda
FIGURA 4-2. La "cascada de las citocinas" (Reproducido con autorización de: Dinarello, C. N. Engl. J. Med. 317: 940, 1987) de ser estimulante hemotopoyético, estimula la síntesis de los factores estim u lan tes de co lo n ias, cito cin as que incrementan la respuesta de la médula ósea durante la inflam ación; a nivel del tejido linfoide. es elem ento indispensable para la activación de los linfocitos T durante la presentación de antígenos a los m ism os, e induce simultáneamente a la secreción de linfocinas (como la IL-2) por estas células; por otra parte, actúa en asociación con otras linfocinas sobre los linfocitos B y da lugar a la proliferación y diferenciación celular, sobre los macrófagos incrementan su capacidad citotóxica.
FASE DE DISEMINACIÓN Los estreptococos, los neumococos, el virus de la varicela y los meningococos, por citar unos cuantos, se implantan y reproducen in icialm ente en la parte alta del aparato respiratorio. Las manifestaciones clínicas más objetivas se localizan en la faringe para los neumococos, en la piel para el virus de la varicela-zoster y en las meninges para los meningococos. A la penetración e invasión sigue una fase de diseminación matizada por el tropismo de los microbios. Las rutas de invasión tisular básicamente son los linfáticos, los vaso s sa n g u ín e o s y los tra y e c to s n e rv io so s. A continuación, se enuncian algunos de los m ecanism os defensivos en la etapa de diseminación.
Sistem as de monocitos fagocíticos (sistema retículoendotelial) Está formado por células derivadas de la médula ósea que dan origen a los promonocitos medulares y éstos, a su vez pasan a ser monocitos circulantes en la sangre y macrófagos tisulares que incluyen a: los hisliocitos del tejido conjuntivo, a las células de K upffer del hígado, a los m acrófagos alveolares del pulmón, a los macrófagos libres y fijos de los ganglios linfáticos del bazo, a la microglia del sistema nerv ioso y a los osteoclastos del tejido óseo. Este conjunto celular, difícil de distinguir morfológicamente de los linfocitos, exhibe una actividad fagocitaria y pinocítica muy activa, que aumenta cuando existen anticuerpos contra la partícula o célula extraña, en cuyo caso se habla de fagocitosis inmunitaria. En ausencia de anticuerpos opera la llamada fagocitosis en superficie y en superficie intracelular. Los órganos ricos en células del sistem a fagocítico mononuclear, como el bazo y el hígado, depuran entre 60% y 95% de las bacterias circulantes de la sangre. La fase de invasión es seguida de una clarificación microbiana muy rápida, independiente del animal, de la bacteria y de la evolución ulterior de la bacteremia. La velocidad con la que procede el fenómeno es diferente en cada caso, v.gr.: los estafilococos son depurados m ás fácilm ente que los neumococos. Cuando se trata de bacterias gramnegativas la
MECANISMOS DEFENSIVOS
43
CUADRO 4-2. Propiedades biológicas de las citocinas. Citocina
Sinónimo
Origen
Propiedades biológicas
Interleucina - 1
Pirógeno endógeno
Macrófagos; células epiteliales, fibroblastos y otros tipos celulares
Proliferación y diferenciación de linfocitos T y B; fiebre, catabolismo tisular, activación de neutrófilos y macrófagos; induce a respuesta de fase aguda, sueño y síntesis de otras citocinas.
Interleucina - 2
Factor de crecimiento de linfocitos T
Linfocitos T activados
Interleucina - 3
Multi -CSF
Interleucina - 4
BCGF BSF-1
Linfocitos T activados Linfocitos T
Interleucina - 5
BCGF-II
Linfocitos T activados
Cofactor de crecimiento y diferenciación de linfocitos T y B; activación de linfocitos T cifotóxicos y células NK. Factor de crecimiento de células hematopoyéíicas pluripotenciales y mastocitos. Factor de crecimiento de linfocitos T y B. Incrementa expresión de HLA de clase II; activa macrófagos. Factor de crecimiento y diferenciación de linfocitos B; diferenciación de eosinófilos.
Interleucina - ó
BCDF IFN Factor estimulante de hepatocitos
Macrófagos; fibroblastos
Diferenciación de células B; hepatocitos: reactantes de fase aguda; efecto antiviral: débil.
Linfocitos T
Factor de crecimiento y activación de linfocitos T. Factor de activación de macrófagos. Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos T.
Interleucina - 7 Interleucina - 8
Quimlotaxinas alfa y beta
Interleucina - 9 Interleucina - 10
Factor inhibidor de síntesis de citocinas
Macrófagos y células epiteliales Linfocitos T Linfocitos T cooperadores
Interleucina - 11
Estroma de la médula ósea
Interleucina - 12
Linfocitos T
Interleucina - 13
Linfocitos T cooperadores Macrófagos
Factor proauctor de necrosis tumoral (TNF)
Caquectina
Proliferación de linfocitos T. Estimula la eritropoyesis. Inhibe la síntesis de ¡nterferón gam m a, y la producción de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF aifa. Inhibe la proliferación de linfocitos T. Induce a la proliferación de linfocitos B. Estimula la megacariocitopoyesis y la eritropoyesis. Inhibe la adipogénesis. Inhibe la síntesis de IgE. Modula la proliferación de linfocitos T, Induce a la diferenciación de monocitos y a la proliferación de linfocitos B. Necrosis de tumores; induce a fiebre, activa macrófagos y neutrófilos; induce respuesta de fase aguda; mediador en choque séptico. Actividad antiviral; induce fiebre, catabolismo, expresión de HLA de clase 1, incremento de la actividad de células NK.
Inferieron alfa y beta
Leucocitos, fibroblastos
Inferieron gam m a
Linfocitos T activados
Activa macrófagos, células NK, induce expresión de clases 1y II de HLA, ejerce actividad antiviral.
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
Macrófagos; células endoteliales
Promueve crecimiento de colonias de neutrófilos.
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF)
Linfocitos T activados, células endoteliales
Promueve crecimiento de colonias de neutrófilos eosinófilos y monocitos; activa neutrófilos y macrófagos.
Factor estimulante de colonias de macrófagbs (M-CSF)
Linfocitos T activados
Promueve crecimiento de coionias de macrófagos
44
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
adición de anticuerpos aumenta la velocidad con que las bacterias inoculadas desaparecen de la sangre. La aparente inagotabilidad del sistema para depurar bacterias circulantes obedece a que las dosis letales de bacterias quedan siempre por debajo de la capacidad máxima del organismo, por tanto, un animal moribundo por una septicemia fulminante puede depurar eficientemente un segundo inoculo de la misma o de una bacteria diferente. En las bacteriem ias por neumococos, los órganos del sistema no participan muy activamente y son los leucocitos circulantes los encargados de la depuración e inactivación. Si se trata de bacteriemias estafilocóccicas de los conejos, la fagocitosis de los leucocitos no destruye a las bacterias y a ello se deben la bacteriemia prolongada y las recaídas. Cuando inoculan animales granulocitopénicos. la depuración definitiva de los estafilococos es más eficiente que en conejos con un número normal de leucocitos. La eficacia del sistema puede apreciarse por el hecho de que en la mayoría de los casos, la inoculación intravenosa es menos eficiente que las otras. Sin embargo, existen casos de insuficiencia como los pacientes esplenectomizados, principalmente lactantes, en quienes las septicemias por gérmenes capsulados, como Streptococcus pneum oniae ocurren con alta frecuencia. La insuficiencia funcional esplénica de los enfermos con anemia por células falciformes y las fístulas arteriovenosas del hígado en la cirrosis, al privar al organismo de la masa tisular fagocitaria más activa, condicionan el que haya bacteriemias más prolongadas y por tanto mayores oportunidades de infección tisular. En las meníngococcemias fulminantes se pueden apreciar bacterias en los frotis sanguíneos; com o no hay focos evidentes, se acepta que han fracasado los sistemas de depuración y de fagocitosis periférico dando como resultado una multiplicación bacteriana (figura 4 -3 ).
Anticuerpos circulantes Opsoninas Las opsoninas son anticuerpos que favorecen la fagocitosis de las b acterias circu lan tes. En las in feccio n es por neum ococos, estreptococos, o K lebsiella, la virulencia depende de factores de superficie que contrarresten la fagocitosis para que una vez ingeridas las bacterias, éstas sean destruidas; la presencia y la correcta función de las opsoninas son decisivas en la defensa antibacteriana. Se reconocen tres clases de opsoninas: 1) Anticuerpos anticapsulares: son anticuerpos del tipo IgG que neutralizan las substancias de superficie antifagocítica y que en ausencia de complemento producen acción opsonizante. 2) Complemento C3: es la segunda opsonina de mayor cuantía en el suero y una vez activado es capaz de iniciar la fagocitosis. 3) Opsoninas termolábiles: son inmunoglobulinas de 7S anticapsulares inespecíficas, que activan el sistema alterno del complemento.
Anticuerpos neutralizantes Estos son de la clase IgG y contrarrestan la acción de exotoxinas circulantes, v. gr.: tetánica, diftérica, botulínica, etc. En las virosis los anticuerpos circulantes son claves para prevenir o para terminar la fase virémica. Los anticuerpos circulantes son cruciales para limitar o evitar los enterovirus (poliovirus), paramixovirus (sarampión) y flavivirus (fiebre amarilla). La IgAs son fundamentales para localizar la agresión de los virus: influenza, parainfluenza, sincicial respiratorio, rinovirus, etc. La inmunidad celular es de capital im portancia para co n tro lar las agresiones microbianas por virus como los de viruela, vaccinia, varicelazoster. citomegalovirus. herpes simple y el de Epstein-Barr. Los anticuerpos neutralizantes de los virus y los inhibidores de la hemoaglutinación son equivalentes y persisten durante tiempo más prolongado que los fijadores de complemento que desaparecen o disminuyen importantemente al término de seis meses después de iniciada la infección.
Bacteriólisis Esta requiere de anticuerpos fijadores del complemento (IgG e IgM): la destrucción de las enterobacteriáceas es mediada por este sistema.
Aglutinación intravascular La aglutinación sin bacteriólisis es suficiente para promover la fagocitosis y la depuración más expedita de las bacterias.
Inmunoconglutininas Son anticuerpos de la clase IgiM y en menor grado de la clase IgG cuya actividad está dirigida contra determinantes de C3 que se exponen durante la fijación del complemento en complejos antígeno (microbio)-anticuerpo. Coombs ha dem ostrado una relación directa entre la evolución hacia la curación de varias infecciones animales (tripanosom iasis del ratón) y los niveles elevados de inmunoconglutininas.
Factores protectores (no inmunoglobulinas) Beta Usinas Constituyen sistemas formados por dos factores que destruyen a los bacilos grampositivos, v. gr.: Bacillus subtilis, y que aumentan su actividad durante la fase aguda de las infecciones.
Factor protector del suero En las infecciones por el virus arbo B no hay correlación entre los títulos de anticuerpos neutralizantes y de interferón con el grado de inmunidad en los ratones. Thind y Price aislaron una sustancia que no es anticuerpo ni interferón a la que denominan factor protector del suero y que puede conferir protección
45
MECANISMOS DEFENSIVOS
FIGURA 4-3. Mecanismos defensivos. pasiva en las infecciones por el virus de la encefalitis japonesa, el virus de Powasan y el de Langat.
Transferrina (siderofilina) Proteína presente normalmente en el plasma, en donde se pensaba sus funciones serían nonnalmente en el transporte de hierro. Existe en concentraciones de 30 mM y puede combinarse con dos átomos de Fe++. El secuestro de 60 mM de hierro, elemento necesario para el desarrollo de numerosas bacterias pátógenas, como por ejem plo estafilococos, salmonelas, colibacilos, clostridia o Pasteure/lapestis. puede tener efectos bacteriostáticos in vivo.
............
Properdina Es una proteína del suero que en unión con otras proteínas constituye un sistem a activo en el control de algunas in fe c c io n e s com o las o rig in a d as por P seu d o m o n a s aeruginosa. La deficiencia se asocia clínicam ente a un aumento de las infecciones y disminución considerable en la capacidad opsonizante, quimiotáctica y bactericida del suero.
Proteína C reactiva (PCR) Constituye una importante proteína de fase aguda; es una betaglobulina sintetizada a nivel del hígado, cuyo nombre deriva
tiiiuJiiüiiiailüiüjüiáM
II
46
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de la demostración, en el laboratorio, de que reacciona con el carbohidrato del grupo C de m icroorganism os como S. pneumoniae. La PCR es una proteína opsónica, que puede combinarse al igual que los anticuerpos por una parte con microorganismos y por otra con la célula fagocítica facilitando de esta manera el proceso fagocítico. De ahí que juegue un papel importante en la respuesta inicial del huésped a la invasión microbiana, antes de la producción de anticuerpos específicos.
Fibronectina Es una glicoproteína de alto peso molecular, que se encuentra en el plasma y en la matriz de tejido conjuntivo del organismo. Inicialmente se consideró que era una opsonina (es decir, que mediaba la unión del microorganismo a la célula fagocítica), facilitando el proceso fagocítico, sin embargo, actualmente está dem ostrado que esta substancia actúa m ás bien incrementando la capacidad funcional de las células fagocíticas en sus diferentes aspectos funcionales, como adherencia, quimiotaxis, ingestión y estallido respiratorio. El mecanismo probablemente sea a través del incremento de la expresión de receptores celulares que intervienen en las diferentes funciones m encionadas. De m anera sim ilar actuaría otra proteína presente en la matriz del tejido conjuntivo y conocida con el nombre de laminina. Por otra parte, la fibronectina puede bloquear la adherencia de algunos microorganismos a las células del huésped, en este sentido, la mayor frecuencia de colonización de la orofaringe por Pseudomonas aeruginosa en pacientes graves se ha relacionado con la disminución de los niveles de fibronectina en la secreción de la orofaringe.
BIBLIOGRAFÍA A rb o , A ., S a n to s, J. I.: D ia rrh e a l d ise a se s in the immunocompromised host. Pediatr. Infecí. Dis. J., 1987, 6:849. Arellano J., Granados J., Pérez E., Félix C., Kretschmer R.: HLA, complotipos y absceso hepático amibiano en mestizos mexicanos. Arch. Invesí M ed (Mex), 1990, 21 (supl 1): 1 1 . Beutler, B: Innate Im m unity: an overview. M olecular Immunology, 2004, 40: 845-859. Bogdan, C.: Nutric oxide and the immune response. Nature Immunology, 2001, 2:907-916. Brandtzael, P.: Immune functions o f human nasal mucosa and tonsils in health and disease. En: Bienenstock, J.: “Immunology o f the lung and upper respiratory tract”. McGraw HUI, Ontario, Cañada, 1984: p.28. Burke, F., Naylor, M.S., Davies, B., Balkwill, F. The cytokine wall chart. Immunology Today, 1993, 14: 165. Chromek, M., Slamova, Z; Bergman, P; eíal:. The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against bacterial infectien. Nature Med., 2006,12: 636-341. Clardy, Ch. W., Edw ards, K.M .. Gay, J.C.: Increased susceptibility to infection in hypothermic children.
Possible role o f acquired neutrophil dysfunction. Pediatr. Infecí. Dis. J., 1985, 4:379. Frank, M. M.: Complement in the pathophysiology of human disease. N. Engl. J. Med., 1987, 316:1525. Flajnik, M.F., Di Pasquiero, L.: Evolution of inmate and adaptive immunity: can we draw a line? Trends in Immunology, 2004, 25:640-643. Hartshom,K. L., y cois.: Evidence for a protective role of pulmonary surfactant protein D(SP-D) against influenza A viruses. J. Clin. Invesí., 1994, 94:311. Jang, D: Biragyn, A; Hoover, D.M; et al: Múltiple roles af antimicrobial defensins cathelicidins and eosinophilderived neurotoxin in host defense. Ann. Rev. Immunol. 2004, 22:181-215. Jang, D., y cois.: Mammalian defenses in immunity: more than just microbicidal. Trends in Im m unology 2002, 23: 291-296. Matsushita, M. Endo, Y. Fujita: Activation o f the classical complement pathway by mannose-binding protein in association with a novel Cs like serine protease. J. Exp. Med., 1992, 176:1497-1502. Matsushita, M. Endo, Y. Fujita, T: MASP (MBL- associated serine protease. Immunobiology, 1998, 199:340-347. Medzhitov, R., Janeway Jr, C. Innate Immunity. N.Engl. J. Med., 2000, 343:338. Mims, C.A.: The pathogenesis o f infectious diseases. 3rd ed. Academic Press, Gruñe and Stratton, London and New York, 1987. Rot, A., von Adrián, U.H: Chemokine grammar for immune cells, Ann. Rev: Immunol. 2004, 22: 891-928. Santos J. I.: Infección y la respuesta immune. En: Patiño, J. F. (Ed): “Infección” la. ed. Bogotá Colombia, 1989, p.69. Schwartz, R.S: Diversity o f the immune repertoires and immunoregulation. N. EngJ. Med., 2003, 348:1017-1025. Simms, H. H., Frank, M. M., Quin, T. C., et al.: Studies on phagocytes in patients with acute bacterial infections, J. Clin. Invest., 1989, 83:252. Stevens, L. E., Clemmer, T. R, Miya, F., Robbins, L.: Fibronectin in severe sepsis. Surg. Gyn. Obsteí., 1986, 162:222. Takeda, K., Tsumeyasu. K; Akira, S.: Toll like receptors. Ann. Rev. Immunol., 2003, 21: 335-376. Tracey, K.J, Cerami, A.: Tumor necrosis factor. A pleiotropic cytokine and therapeutic target, Ann. Rev Med., 1994, 45: 491-503 . Turner, M.W.: Maninose. binding lectn.: the pluripotent molecule of the innate immune system, Immunology Today, 1996, 17: 532-539. Waldman, R. H., Ganguly, R.: Immunity to infections on secretory surfaces. J. Infecí. Dis., 1974, 130:419. Walker,W. a., Isselbacher, K. J.: Intestinal antibodies. N. Engl. J. Med., 1977, 297:767. Yokoyama, W. M: Kim, S; French, A.R. The dynamic life of natural killer cells, Ann. Rev Immunol., 2004, 22: 405429.
Capítulo 5 INMUNODEFICIENCIAS E INFECCIONES
Las inmunodeficiencias primarias son trastornos genéticos que afectan distintos com ponentes del sistema inmune (neutrófilos, macrófagos, células dendriticas. proteínas del complemento, células NK y linfocitos T y B ). Las infecciones constituyen una de las principales manifestaciones de estas entidades. Desde la primera descripción por Bruton en 1952 se han identificado 1 20 genes distintos que se asocian a 150 formas de inmunodeficiencias primarias.
Epidemiología La frecuencia de presentación varía desde 1:300 de la deficiencia en IgA, hasta 1:100,000 ó 1:500,000 en la inmunodeficiencia grave combinada (IDGC) pasando por 1:2,000 en C2, 1:4,000 en el DiGeorge y 1:50,000 en la agammablogulinemia. Durante la infancia la relación niño/ niña es de 5:1, en los adultos hay predominio de mujeres 1.4 por cada hombre. En el Instituto Nacional de Pediatría en México, un centro de referencia para pacientes con inmunodeficiencia, de enero de 1970-2001 se co n firm aro n 171 casos, 26 fueron inmunodeficiencias combinadas severas, 43 síndromes de deficiencia de anticuerpos, 62 inmunodeficiencias asociadas, 23 con defectos de fagocitosis y 2 con deficiencias de complemento. En 1,428 casos registrados en el Grupo Latino Am ericano para Enfermedades por Inm unodeficiencias Primarias se'catalogaron 835 deficiencias de anticuerpos (5 8 .5 % ), 256 d e fic ie n c ia s B y T a so c iad a s a o tras anormalidades (17.9%), 122 defectos fagocitarios (8 .6 %),
110 deficiencias en fagocitos (7.7%), 77 deficiencias B y T combinadas (5.4%) y 28 localizadas en el complemento (2.0%). La prevalencia de las inmunodeficiencias primarias en los diferentes países varía dependiendo de los procedimientos técnicos empleados, de las clasificaciones utilizadas y de la inclusión o no de pequeños defectos inmunitarios. En países pertenecientes al registro europeo de inmunodeficiencias como Noruega, la tasa es de 6.82 por 100,000 habitantes. En países com o A ustralia que no incluyen déficit de inmunoglobulina A (IgA) o de producción de anticuerpos asintomáticos ni déficit de complemento, las tasas bajan a 2.82 por 100,000 habitantes. En el registro español 46.5% son déficit de IgA, 25.1% inmunodeficiencia común variable, 7.1% inmunodeficiencia severa combinada, 6.2% déficit de C, in h ib id o r, 5.8% a g a m m a g lo b u lin e m ia lig ad a al cromosoma X, 5.6% déficit de subclases de IgG y 3.7% enfermedad granulomatosa crónica. En todas las series el 50-60% del total de las inmunodeficiencias son defectos de la inmunidad humoral, que dan origen a manifestaciones fundamentalmente respiratorias.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS De las 150 formas de inm unodeficiencias descritas, se destacan algunas por su susceptibilidad a las infecciones de acuerdo al tipo del defecto. En casos en que están afectadas las células B y por consiguiente la producción de anticuerpos, predominan las infecciones bacterianas graves o recurrentes.
48
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Cuando la deficiencia es combinada (T y B) puede existir mayor susceptibilidad a infecciones por microorganismos oportunistas. La expresión dependerá del tipo de defecto y el predominio de las alteraciones en el sistema inmune. Algunas variedades pueden incluso ser asintomáticas. En los defectos de la disregulación inmune (síndrome de Chediak-Higashi, Linfohistocitosis familiar hemofagocítica. síndrom e linfoproliferativo ligado a X, entre otros) la característica es la respuesta no controlada a infecciones virales, inflamación y fiebre. En los defectos de los fagocitos (cuantitativos, funcionales o ambos), puede existir periodontitis, o susceptibilidad a las infecciones por Mycobacterinm y Salmonella spp. En los defectos de inm unidad innata podem os encontrar infecciones piógenas, por micobacterias y por los virus de papiloma humano y herpes simplex. En los trastornos autoinflam atorios se presenta fiebre recurrente, exantem a, serositis, m eningitis crónica, y osteomielitis. En las deficiencias del com plem ento predom inan las infecciones por el género Neisseria. En la gran mayoría de los casos, los cuadros infecciosos se inician después de los 4-6 meses de vida, inicialmente responden al tratam iento antim icrobiano, y después se documenta la recurrencia con un curso grave, lo que apoya la sospecha diagnóstica, sin embargo pueden diagnosticarse incluso hasta la edad adulta. A los cuadros infecciosos se agregan patologías diversas, e. g.: enfermedades autoinmunes, alérgicas, neoplásicas, endocrinopatías o malformaciones congénitas de toda índole. La herencia puede ser autosómica recesiva o dominante y ligadas a X. A lg u n as in m u n o d e fic ie n c ia s p rim a ria s que están ampliamente descritas son:
En el DAL-2 los cuadros infecciosos son similares al DAL1 a las que se agregan estatura baja, retraso m ental importante, fascies característica y fenotipo eritrocítico Bombay (hh). La leucocitosis puede llegar a 150,000/mm3, pero en las celulitis no hay formación de pus. Enfermedad granulomatosa crónica. Se destacan las infecciones supurativas en pulmón, hígado, tubo digestivo, piel y nodulos linfáticos por bacterias catalasa positivas como S. aureus, E. coli. 5. marcescens, Nocardia y hongos como Aspergil/us sp. Las infecciones por bacterias catalasa negativas v. gr.: estreptococos, neumococos y H. influenzae son controladas normalmente; en la variante ligada a X la variante fenotípica Me Leod incluye retinitis pigmentosa y distrofia muscular tipo Duchenne. Síndrome de Wiscott-AIdrich. Cursa con disminución progresiva de células T, disminución de IgM, anticuerpos disminuidos contra los polisacáridos, aumento de IgA e IgE, trombocitopenia con plaquetas pequeñas, linfoma, trastornos au to in m u n es y m ayor su sc ep tib ilid ad a in fecciones bacterianas y virales. Ataxia telangiectasia. Disminución progresiva de células T, IgA, IgE y subclases de IgG. Increm ento en alfafetoproteína. neoplasias, inestabilidad cromosómica. S ín d rom e de B loom . C élu las T y B n o rm a les, inm unoglobulinas dism inuidas, hipersensibilidad solar, neoplasias, falla medular, talla baja. Síndrom e de N ijm egen. D ism inución progresiva de células T, IgA, IgE y subclases de IgG dism inuidas microcefalia, linfomas, inestabilidad cromosómica. Defectos tím icos-Anom alía de DiGeorge. Células T dism inuidas o norm ales, inm unoglobulinas normales o disminuidas, hipoparatiroidismo, defectos cardiacos, atresia e so fá g ic a , a lte ra c io n es fa c ia le s, todo d eb id o a dismorfogénesis del 3o y 4o arcos branquiales. Existe deleción en el cromosoma 2 2 .
Defectos en los fagocitos
Deficiencias de inmunoglobulinas
Síndrome de Chediak-Higashi. Las infecciones se localizan en vías respiratorias, y progresan a sepsis grave. Hay albinismo óculo-cutáneo parcial ocasionado por maduración defectuosa de los melanosomas. En neutrófilos, células de Schvvann, de Langerhans, neumocitos, túbulos renales, mucosa gástrica, hepatocitos y células de suprarrenales hay lisosomas gigantes no fusionados con fagosomas. La observación original fue hecha por A. Beguez C. en Cuba 1933, Chediak aprovechó los hallazgos del pediatra cubano y el epónim o incorrecto persiste por haberlo presentado C hediak en una revista norteam ericana; la den o m in ació n c o rrecta es síndrom e de B eguez y la característica es neutropenia crónica maligna familiar con granulaciones atípicas de los leucocitos. Defectos en la adhesividad leueocitaria (DAL). En el DAL-1 hay retraso en la separación del cordón umbilical, o n fa litis, d erm atitis p iógenas, p erio d o n titis, fístulas intestinales y perianales de cicatrización tardía, así como sepsis con leucocitosis hasta de 1 0 0 .0 0 0 /mm3.
A g a m m a g lo b u lin em ia : D ism in u ció n de to d as las inmunoglobulinas séricas, pocas o ninguna célula B. Se acompañan de dermatitis, otitis media, sinusitis, amigdalitis, neumonías recurrentes por H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus y Str. pyogenes. Infección por G. lamblia y diarrea crónica. Deficiencia selectiva de IgA: La más frecuente de las inm unodeficiencias primarias; puede ser asintomática o cursar con infecciones bacterianas recurrentes. Propensión a neoplasias y a enfermedades de la colágena. Inmunodeficiencia común variable: Cursa con IgA e IgG baja y con IgM variable. Siempre hay infecciones bacterianas recurrentes. El fenotípico clínico varía: autoinm une, linfoproliferativo, enfermedad granulomatosa.
Síndromes hiper-lgE Síndrome de Job. Las células T y B son normales, con IgE elevada, se asocia a infecciones recurrentes en piel y pulmón
49
INMUNODEFICIENCIAS E INFECCIONES por Staphylococcus aureus, candidiasis, facies característica, articulaciones hiperflexibles. Hiper-IgE, con infecciones por micobacterias y virus. Susceptibilidad a bacterias intracelulares (micobacterias, Salmonella), hongos, y virus. C andidiasis m ucocutánea crónica. C élulas T, B e inmunoglobulinas normales. Hipersensibilidad retardada a antígenos de Candida. Autoinmunidad. En el cuadro 5-1 se resumen los hallazgos clínicos más frecuentes por subgrupo de inmunodeficiencias primarias.
DIAGNÓSTICO La sospecha clínica es fundam ental para realizar una investigación adecuada en un paciente que acude a consulta por infección. Se deben solicitar estudios para descartar inmunodeficiencia si se presentan más de 8 episodios de otitis al año, dos o más episodios de sinusitis grave al año, dos o más eventos de neum onía en un año, dos o más infecciones profundas o en sitios poco comunes, abscesos recurrentes e infecciones profundas en piel, necesidad de tratamiento intravenoso para control de las infecciones, infecciones con microorganismos poco comunes e historia familiar de inmunodeficiencia primaria. Los datos clínicos que se identifican son retraso en el crecimiento, falla para crecer, ausencia de ganglios linfáticos o amígdalas, telangiectasias, petequias, dermatomiositis, exantema similar al de lupus, candidiasis oral después del año de edad, ataxia (con telangiectasias) y úlceras orales entre otros. Debido al número, complejidad, avance en el conocimiento de los mecanismos que ocasionan la deficiencia y el creciente n úm ero de a lte ra c io n es es im p o sib le m an ten er una actualización a la par de la evidencia científica existente. Los estudios de laboratorio que deben solicitarse son biometría hemática completa con diferencial manual, pruebas cutáneas, niveles de inmunoglobulinas séricas, anticuerpos específicos a inmunógenos administrados, complemento hemolitico total (CH50), C3 y C4.
Es necesario interpretar los resultados en forma adecuada, no es infrecuente encontrar déficit selectivo de IgA, (se encuentran a veces déficit parciales o ausencias totales en los familiares sanos de los enfermos), y en otras ocasiones la sintomatología común es la alergia, en edades posteriores pueden aparecer procesos autoinmunes e incluso neoplasias. Otras deficiencias de anticuerpos, como son los déficit de subclases de IgG por lo general asociados entre sí (IgG,-IgG4) o con el de IgA, no pueden detectarse en los estudios de rutina. Los lac ta n te s pu ed en te n e r n o rm alm e n te una inmunodeficiencia transitoria que no requiere tratamiento específico. La ausencia total o casi total de IgE sérica se o b serv a en alg u n as en ferm ed ad e s, com o la atax ia telangiectasia. y su aumento tiene valor para el diagnóstico del síndrome de hiper-IgE, en el que son características las infecciones cutáneas por Staphylococcus aureus. El diagnóstico definitivo sólo puede lograrse en un laboratorio de referencia. Confirmada la sospecha a través de las primeras pruebas de laboratorio, es necesario ampliar el estudio, dependiendo de la sospecha diagnóstica: estudio de la quimiotaxis (quimioluminiscencia), fagocitosis (prueba de nitroazul de tetrazolio) y fracciones del complemento, para la inmunidad inespecífica. La humoral puede precisar la determinación de subclases de IgG, investigación de anticuerpos frente a antígenos conocidos (polio, sarampión, Salmonella, difteria), IgA secretora, linfocitos B (CD19CD20) y la inmunidad celular se ampliará con el estudio de las poblaciones linfocitarias T (CD4-CD8), NK, actividad linfocitaria (estim ulación linfoblástica con antígenos inespecíficos [CoA, PHA, PW], y específicos [candidina, tuberculina]), bioquím ica (adenosindeam inasa, purinanucleósido-fosforilasa, transcobalamina-2 ) y en estadios posteriores puede ser necesaria la determinación de diversas interleucinas u otros factores (ZAP-70, TAP-2, Jak 3, HLA).
TRATAMIENTO Una de las medidas de mayor utilidad en pacientes con inm unodeficiencias primarias y secundarias que tienen
CUADRO 5-1. Hallazgos clínicos más frecuentes en inmunodeficiencias primarias Tipo de defecto Producción de anticuerpos
Defectos mixtos células T y B.
Defectos de los fagocitos
Edad de inicio
Bacterias capsuladas: H. influenzae, neumococos, estreptococos, hongos y parásitos; Giardia iamblia, Crysptosporidium sp., Enterovirus. Infecciones oportunistas: especies de micobacterias, CMV, virus Epstein-Barr, varicella-zoster, enterovirus, Candida sp., Pneumocystis jirovecii. Staphylococcus aureus, Pseudomonas sp, Serratia sp, Klebsiella sp, Candida sp, Nocardio, Aspergillus sp.
A partir de los 6 meses y hasta la edad adulta.
Infecciones recurrentes, sinusitis, otitis, bronquiectasias, malabsorción intestinal, autoinmunidad.
Antes de los ó meses.
Falla para crecer, enfermedad injerto contra huésped de linfocitos maternos, diarrea profusa, BCGosis o polio paralítica posvacunal.
A partir de la edad de lactante
Infecciones severas por patógenos comunes. Formación de granulomas y abscesos, pobre cicatrización, infecciones en piel, cavidad oral y anorrectales Trastornos reumatoides
* Defectos del complemento
Otros datos
Agente infeccioso
Neisseria spp, (incluyendo meningococo y A cualquier edad gonococo)
50
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
a lte ra c ió n en la p ro d u c c ió n de a n tic u e rp o s es la administración de gammaglobulina intravenosa. Ya que el re cu rso es lim itad o y de co sto e le v a d o , e x iste n recom endaciones específicas que se fundamentan en la evidencia disponible. Su beneficio es definitivo para defectos con ausencia de células B, hip o g am ag lo b u lin em ia e incapacidad para producir anticuerpos específicos. Puede ser de utilidad para pacientes con cifras norm ales de globulinas, pero alteraciones en la producción de anticuerpos específicos. No se ha demostrado beneficio para pacientes con deficiencias aisladas de IgA, o IgG4. La administración se realiza cada 3 a 4 semanas, en dosis inicial de 0.4 a 0.6 g/kg,para mantener niveles de IgG superiores a 500 mg/dl en pacientes con agammaglobulinemia. En pacientes con infecciones de repetición, sobre todo a nivel pulmonar, el nivel de IgG recomendado es de 800 mg/dl para observar mejoría. El trasplante de médula ósea es la única opción curativa en pacientes con inmunodeficiencias celulares, como la inm unodeficiencia com binada severa, el síndrom e de Wiskott-Aldrich, el síndrome de Di George y puede ser útil en enfermedad granulomatosa crónica. Para otro tipo de inmunodeficiencias una alternativa en un futuro próximo es la terapia génica.
Antimicrobianos Es importante el tratamiento adecuado de las infecciones, solos o en conjunto con la gammaglobulina intravenosa. En algunas condiciones, como la enfermedad granulomatosa crónica, se recomienda el uso profiláctico de trimetoprim/ sulfametoxazol, ya que reduce la frecuencia de infección en un 50%, Es im portante adm inistrar las inm unizaciones contra bacterias capsuladas (S. pneumoniae y H. influenzae tipo b). P recau cio n es: re c o rd a r que las v a cu n as con microorganismos vivos están contraindicadas para pacientes con diagnóstico de inm unodeficiencia, sus contactos domiciliarios tampoco deben recibir vacuna de polio oral (Sabin), debido a la excreción del virus. Idealmente los pacientes con deficiencias de células T deberían recibir productos sanguíneos irradiados negativos a CMV, por el riesgo de infección y de enfermedad injerto contra huésped. Los pacientes con deficiencias de IgA deben tener cuidado con las reacciones transfusionales, debido a la presencia de anticuerpos contra IgA.
BIBLIOGRAFÍA Buckley, R.H., et. al.: Human severe immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants. J. Pediat., 1997, 130: 378-387. Buckley, R.H.: Primary Immunodeficiency diseases. En: “Fundam ental I m m u n o l o g y 4th. Ed. W. J. Paul. Philadelphia, Lippincott Raven Pub., 1999, p.p. 1427-1453.
Chang. S.H., Yang, Y.S., Chiang. B.L.: Infectious pathogens in pediatric patients with primary immunodeficiencies. J. Microbiol. Immunol. Infecí., 2006,39:503-515. Faure-Fontenia. M.A.. del Río-Navarro, B., Sienca-Mangue, J., Baeza-Bacab. M.A., A rroyave-Hem ández, C., : Inm unodeficiencias prim arias. Bol. Hosp. Infant. (Méx), 1999, 56: 681-683. Fricker. J.: Ubiquination gene defect found in Di George syndrome. Mol. Med. Today, 1999, 5: 233. García Cruz, M.E., Cam acho, R., Ortega M artell, J.A., Berrón Pérez, R., Espinosa Rosales, F.J., Hernández B autista, V.M ., Rojas G arrido, A.: R egistro de inmunodeficiencias primarias en pacientes mexicanos en una institución de tercer nivel: experiencia de 30 años. Alergia. Inmunol. Pediaír., 2002, 11: 48-66. García, J.M., Español, T., Gurbindo, M.D., Casas, C. C.: U pdate on the tre a tm e n t of prim ary im m u n o d eficie n cies. A lle rg o l. Im m u n o p a fh o l., 2007,35:184-192. Geha, R.S., Notarangelo, L.D., Casanova, J.L., Chapel, H., C onley, M .E ., F isch er, A ., H a m m arstró m , L., Nonoyama, S., Glocker, E.. Ehl, S.. Grimbacher. B.: Common variable immunodeficiency in children. Curr. Opin. Pediat?', 2007,19:685-92. Knerr. V., Grimbacher. B.: Primary im m unodeficiency reg istries. C urr Opin. Allergy. Clin. Im m u n o l., 2007,7:475-80. Kumate, J.: Las hipocomplementemias humanas. Gac. Med., (Méx.), 1970, 100: 797-800. Marguardt, T., Liihn, K., Srikrishna, G., y cois.: Correction o f leukocyte adhesión deficiency type II with oral fucose. Blood, 1999, 94: 3976-3985. Markert, M.L., Boeck, a.. Hale, L., y cois.: Transplantation of thymus tissue in complete Di George syndrome. N. Engl. J. Med., 1999, 341: 1180-1189. Ochs, H., Puck, J.M., Roifinan, Ch., Seger, R., Wedgwood, J.: Primary immunodeficiency diseases: An update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J. Allei'gy. Clin. Immunol., 2007,120:776-94. Orange, J.S., Hossny, E.M., Weiler, C.R., Ballow, M.: Use of intravenous immunoglobulin in human disease: Areview o f ev idence by m em bers o f the P rim ary Immunodeficiency Committee ofthe American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J. Allergy. Clin. Immunol., 2006,117:S525-53. Rosen, F.S., Cooper, M.D., Wedgwood, R.J.P.: The primary immunodeficiencies. N. Engl. J. Med., 1995,333:451 -440. Ten, R.M.: Primary immunodeficiencies. Mayo Clin. Proc., 1998, 73: 865-872. WHO: Primary Immunodeficiency Diseases. Clin. Exp. Imm., 1997, 109: Suppl. 1-28. Zelasko, M., et. al.: Primary immunodeficient diseases in Latín America: First report from eight countries participating in the LAGID. J. Clin. Immunol, 1998, 18: 161-166.
Capítulo 6 NUTRICION, INFECCIÓN E INMUNIDAD
DESNUTRICIÓN Tanto en los países en desarrollo como en las zonas marginadas de ciudades industrializadas las causas de la desnutrición son similares, cambiando en algunas ocasiones el orden de frecuencia: 1) La desnutrición prim aria por aporte de nutrim entos inadecuado por ingesta insuficiente, malos hábitos de alimentación o restricción de la misma por costumbres culturales o religiosas así como trastornos alimenticios. 2) La desnutrición secundaria por la inadecuada utilización de los nutrimentos, por problemas de absorción deficiente (fíb ro sis q u ística, en ferm ed ad es inflam ato rias g a stro in te stin a le s, d e fic ie n c ias en zim áticas). La desnutrición secundaria también obedece al incremento de la demanda de nutrimentos, que puede ser por efecto directo, como en el caso de neoplasias, hipertiroidismo, infecciones agudas o crónicas y situaciones de estrés como trauma y cirugía. Este incremento de la demanda puede ser indirecto a causa de enferm edades crónicas que condicionen, por sí mismas o por efecto del tratamiento, anorexia la cual disminuye la ingesta, o bien, a consecuencia de infecciones de repetición o crónicas de difícil control, como en las neoplasias mismas, o de enferm edades degenerativas de la colágena, cardiopatías congénitas. insuficiencia renal crónica, inmunodeficiencias primarias o adquiridas, incluido el síndrome de inmunodeficiencia adquirida por el VIH. 3) Estudios sugieren que el antecedente de bajo peso al nacer y el impacto que eso tiene sobre la leptina, que actúa
como hormona que regula la saciedad y la grelina el ligando natural para el receptor de la horm ona de crecimiento en la hipófisis vincula la regulación de grasa con el sistema inmune es otra circunstancia que se puede considerar multifactorial como causante de desnutrición.
NUTRICIÓN-INFECCIÓN-INMUNIDAD La tríada: nutrición- infección- inmunidad se ha descrito a través de la historia de la humanidad. La desnutrición aunada a procesos infecciosos es la principal causa de morbilidad y m ortalidad pediátrica en los países en desarrollo y la desnutrición primaria causada por la ingesta inadecuada de macronutrientes como son los carbohidratos, proteínas y lípidos o micronutrientes selectivos (vitamina A, hierro, E, Bó, folatos, zinc, cobre y selenio) es la causa principal de inmunodeficiencia secundaria en el mundo. Son tres los principios básicos en la tríada de nutrición, infección e inmunidad: 1) Las infecciones alteran el estado nutricional. 2) La respuesta aguda del huésped a la infección incrementa la demanda de nutrientes. 3) La alteración del estado nutricional tiene un efecto negativo sobre la respuesta inmunológica e incrementa la susceptibilidad a la infección.
Las infecciones alteran el estado nutricional El círculo vicioso de infección -desnutrición-infección y su impacto sobre crecimiento se ejemplifica en la figura 6 - 1 .
52
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
15 14 13 12 11
BC= Bronquitis BN= Bronconeumonía CEL= Celulitis CONJ= Conjuntivitis D= Diarrea FOD= Fiebre de Origen Desconocido l= Impétigo S= Sarampión E= Estomatitis A= Algodoncillo iRA= Infección Vías Aéreas Superiores
PESO ESPERADO
10 9
U) 8
7 i
6
ASCARIS
*
E. HISTOLYTICA GIARDIA
5
« SHIGELLA *
4
ENTEROPATH. E. COLI
o ADENOVIRUS ® ENTEROVIRUS
3
m iiiiiu m u í iniiiiiiiiH iiiiiii iiiu iu iii CONJ
2 —
•
«*«i
“I
"T ~
—r~
12
15
18
21
24
i
1
30
33
t
-
36
Edad (meses)
FIGURA 6-1. Impacto de infecciones recurrentes sobre el peso de acuerdo a edad. En estudios longitudinales en una población maya en Santa María Cauqué, Leonardo Mata describe como los cuadros repetitivos de infecciones impactan sobre el crecimiento ponderal de los niños. Como se puede apreciar en la cun a de crecimiento de un niño “prototipo” de esta aldea, el niño nace con un peso bajo al nacer y mientras es amamantado hasta los seis meses de edad, cursa con infecciones leves sin m ayor impacto sobre su peso y peso esperado para la p e rc e n til 50. En el m om en to que in ic ia con d ieta complementaria, generalmente con atoles u otras dietas ricas en carbohidratos probablemente preparados con agua no potable, el niímero y duración de infecciones por virus, bacterias y parásitos lo lleva a tener un peso observ ado por abajo del percentil 3 a los 36 meses de edad, daño irreversible conocido como desmedro. Esto se debe a que las infecciones repetidas impactan sobre el estado nutricional y en específico, las reserv as de proteínas, minerales y vitaminas necesarias tanto para el crecimiento ponderal de alcance como para poder montar una adecuada respuesta inmune. Pero lo más importante de estas observaciones, es que señalan que si no sé modifica el ambiente insalubre, que va de la mano con la pobreza, la suplementación nutricional no es suficiente para romper o revertir el ciclo.
En términos generales se puede simplificar el efecto de una infección sobre el estado nutricional, dependiendo del estado nutricional basal del huésped y dependiendo del germen y de la severidad de la infección. Del punto de vista teleológico, durante el proceso infeccioso el huésped tiene una ingesta disminuida (anorexia) cuya finalidad podría ser de limitar la disponibilidad de nutrientes esenciales que también son requeridos para la m ultiplicación del agente agresor. Generalmente existe un incremento en los requerimientos basales en la presencia de fiebre. En infecciones por enteropatógenos puede tener pérdidas directas por vómitos y diarrea además de una absorción y transporte alterados a tejidos blancos.
La respuesta metabólica del huésped a la infección La infección generalizada, a excepción de diferencias leves que dependen del tipo de microorganismo causal, se acompaña de una serie de respuestas bioquímicas, honnonales y metabólicas muy predecibles; algunas comienzan en el período de incubación y la gran mayoría se desencadenan junto con la fiebre. Beisel y otros han descrito ampliamente estas respuestas a la infección. La fiebre, por cada grado Fahrenheit que aum enta la temperatura corporal, incrementa los índices metabólicos
NUTRICIÓN, INFECCIÓN E INMUNIDAD celulares en 7% del índice metabólico basal, lo que eleva el gasto energético; como consecuencia de la fiebre hay sudoración que también ocasiona la pérdida de nutrimentos. La anorexia que suele presentarse durante la infección disminuye la ingesta y la captación de nutrimentos. Las respuestas hormonales se caracterizan por incremento en la producción de leptina, glucocorticoides. mineralocorticoides. hormonas del crecimiento, glucagon e insulina, entre otros, y esto se traduce en alteración del metabolismo de proteínas con catabolia del músculo, para la obtención de aminoácidos utilizados en la síntesis de nuevas proteínas, como enzimas, proteínas reactantes de fase aguda e inmunoglobulinas y la utilización de estos am inoácidos como energéticos: la gluconeogénesis también se incrementa, lo que se traduce en un balance de nitrógeno negativo. El metabolismo de carbohidratos también se altera. En el adulto, la reserva calórica con base en carbohidratos es de sólo 1000 Kcal, las cuales se consumen en 12 a 24 horas, de acuerdo con la demanda metabólica de éste, y en un niño, en un lapso de 8 a 12 horas. Ante un estado de infección aguda, esta fuente será la primera en consumirse y por lo tanto se requerirán otros nutrimentos con fines energéticos. A esto cabría agregar la resistencia a la insulina que tiene lugar durante estados de sepsis. La mayor reserva energética del ser humano se encuentra en forma de lípidos (140,000 Kcal), pero ante un proceso infeccioso agudo, las alteraciones en su metabolismo difieren según el agente causal: en las infecciones por gramnegativos se describe baja actividad de la lipoproteína lipasa sérica
Vitamina A
Zinc
Micronutriente
53
con la consiguiente dism inución de la depuración de triglicéridos, lo que sugiere, menor utilización de las grasas y mayor catabolia de proteínas con fines energéticos; en la sepsis por grampositivos, la actividad de la lipoproteína lipasa sérica puede ser normal, la hipertrigliceridemia es menor. Durante la infección aguda también se pierde o se secuestra hierro, magnesio, potasio, fosfatos, zinc y azufre, y las vitaminas tienen utilización acelerada. Estas pérdidas selectivas o reacomodo temporal de micronutrientes tienen una razón de ser e indudablemente ocurren con el fin de sintetizar proteínas de fase aguda para poder montar una adecuada respuesta inmune. En la figura 6-2 se ejemplifica en form a esq u e m á tic a , la re sp u e sta de alg u n o s micronutrientes selectos a la infección, en el caso de hierro y zinc la baja de concentración sérica puede ser por secuestro y como requerimiento para la síntesis de proteínas de fase aguda. (Santos, Beisel). Sin embargo, en el caso de vitamina A, hay una pérdida insensible, ya que durante la fase aguda de la infección se excreta en la orina. Uno de los principales avances en el conocimiento de los mecanismos de iniciación y regulación de la fase aguda en la respuesta inmune ante la infección, es el papel que desempeñan los mediadores como interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF). A las pocas horas de inicio de la infección, células del sistema fagocítico-mononuclear estim u la d a s p o r d iv e rso s a g e n te s, p rin c ip a lm e n te en d o to x in as, producen una varied ad de m ediadores peptídicos de los cuales la IL-1 es el prototipo. Esta monocina parece modular diversas alteraciones metabólicas
Hierro
Proteínas de fase aguda
FIGURA 6-2. Respuesta de fase aguda a la infección y concentraciones séricas de tres micronutrientes.
54
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
asociadas a la infección: induce a fiebre; prom ueve la liberación de prostaglandinas que estabilizan el tono y la permeabilidad vascular, así como la degradación de proteínas musculares, estimula la producción y liberación de proteínas reactantes de fase aguda, de neutrófilos y fibroblastos y estimula linfocitos T y B; de tal manera que la IL-1 puede reproducir todos los efectos biológicos que ocurren en la respuesta aguda a la infección. El TNF, al igual que la IL-1, es producido por células del sistema fagocítico-m ononuclear al ser estim uladas por endotoxina y por reacción antígeno-anticuerpo, entre otras. Esta monocina tiene capacidad para producir fiebre mediante la liberación de IL-1, activa la adhesión de leucocitos polimorfonucleares (PMN) y la hematopoyesis in vitro, inhibe la depuración de triglicéridos e incrementa la catabolia de proteínas musculares. Esto último, aunado al incremento en los niveles de caquectina demostrado en pacientes durante sepsis por gramnegativos, sugiere que la producción de este mediador explicaría las alteraciones de lípidos y la caquexia asociadas a infecciones por este tipo de microorganismos; asimismo, se ha demostrado que este mediador incrementa la actividad NK de células m ononucleares y estim ula linfocitos T y B.
Infección por VIH y el síndrome de desgaste El síndrome de desgaste ha sido una característica frecuente de pacientes con infección por VIH avanzado, tanto en adultos como en niños. El uso de tratamiento antiiTetroviral alta m e n te activ o (H A A R T ) ha te n id o un im pacto sig n ific a tiv o en la e v o lu c ió n del sín d ro m e de in m u n o d e fic ie n c ia a d q u irid a . El H A A RT pro d u ce reconstitución inmunológica en pacientes con enfermedad avanzada a través de su efecto supresivo sobre la replicación viral. Sin embargo, el uso de HAART se ha asociado con efectos importantes de tipo metabólico y nutricio incluyendo el desarrollo de hiperglicemia en un porcentaje elevado de pacientes que reciben inhibidores de proteasa. En la composición corporal total, se han descrito varios síndromes de acumulación anormal de grasa como son la formación de la giba dorsal, lipomatosis simétrica benigna, aumento del volumen abdominal y crecimiento mamario.
Desnutrición, leptina e inmunidad Como se mencionó anteriormente, la desnutrición causa in m u n o su p re sió n a tra v é s de d iv e rso s m ecan ism o s incluyendo leptina y el eje hipotálam om ico-pituitarioadrenal. La leptina juega un papel fundamental entre el estado nutricional y la respuesta inmune. La leptina es una proteína parecida a las interleuquinas IL-6 y IL-12, es secretada por tejido adiposo y su función es de regular la saciedad, sin embargo también incide sobre la respuesta endocrina y la respuesta inmune. La leptina estim ula a los linfocitos (CD45RA+) T pero limita la proliferación de linfocitos (CD45RO+) T de memoria. Leptina también promueve la secreción de IFN- 7 por linfocitos T (CD45RO+), e inhibe
la respuesta TH2. Existen receptores para esta hormona en diferentes extirpes celulares, incluyendo el hipotálamo, linfocitos y macrófagos. Los niveles de leptina tienen una relación directa con la concentración de grasa corporal y se reducen rápidamente durante el ayuno. En el huésped eutrófico, las infecciones así como los procesos inflamatorios incrementan los niveles de leptina en forma dependiente de IL-1 e incrementan los niveles de glucocorticoides que a su vez tienen un papel regulatorio en la inflamación. Sin embargo, en personas con desnutrición proteico calórica, los niveles de esta hormona se encuentran disminuidos y en condiciones de niveles bajos de leptina, los glucocorticoides impiden la función de macrófagos disminuyendo la translocación de NF-kB en el núcleo lo cual altera su capacidad fagocítica así como de producir citocinas y radicales de oxígeno. Los niveles de leptina se incrementan durante el proceso agudo de la infección y otros procesos inflamatorios lo cual hace suponer un papel protector en la respuesta inflamatoria. En ayuno prolongado o en inanición, los niveles de leptina disminuyen, y esta deficiencia de leptina incrementa altera la regulación de la producción de citoquinas y por ende incrementa la susceptibilidad a la infección. La deficiencia de leptina también altera el proceso de hematopoyesis. Sin em bargo, está por verse, si su m inistración en estas condiciones tiene un papel terapéutico. En c o n c lu sió n , es e v id e n te que las a lte ra c io n e s nutricionales específicas, mixtas, crónicas y agudas, alteran la respuesta inmune del huésped lo cual increm enta la susceptibilidad a la infección. En resumen, los conceptos mencionados anteriormente explican la respuesta metabólica del huésped ante un proceso infeccioso agudo como un incremento en el gasto energético y de nutrimentos, con el fin de montar una adecuada respuesta inm une ante el agente invasor, y tam bién explican la repercusión del proceso infeccioso agudo en el estado nutricional de un individuo.
Impacto de la desnutrición y deficiencias de nutrientes específicos sobre la respuesta inmune El huésped desnutrido es más susceptible a la infección y está demostrado que la desnutrición afecta a la mayoría de los m ecanism os de defensa, lo que hace considerar al desnutrido como un huésped inm unodeficiente (cuadro 6-1). El estado nutricional tiene un efecto directo sobre el d esarro llo del sistem a inm unitario. U na deficien cia nutricional o un exceso de uno o más nutrientes puede afectar la función inmune, modificando las funciones de las células del sistema inmunitario o modificando la patogenicidad del organismo invasor. La primera barrera contra un microorganismo invasor es la integridad física de la piel y de las m ucosas. Las deficiencias nutricionales producen alteraciones funcionales y estructurales en el epitelio de recubrimiento respiratorio y gastrointestinal, lo cual ocasiona daño tisular que disminuye la resistencia.
NUTRICIÓN, INFECCIÓN E INMUNIDAD
55
CUADRO 6-1. Función inmunitaria en el desnutrido. Inmunidad humoral
Niveles de anticuerpos normales o elevados; respuesta antlgénlca específica variable. Secreción de IgA deficiente. Inmunidad por células Disminución del número de células T, disminución de la respuesta in vitro de las células T y anergia cutánea. Com plem ento CH50 disminuido. Niveles variables de com ponentes específicos. Células fagocíticas: PMN, M N M 0 __________________Disminución de la quimiotaxis, fagocitosis y c a p a cida d microbicida.
Fuente: J.l. Santos. Nutrition infection and immunocompetence. Infectious Disease Clinics ofNorth America. Marzo 1994.
Respecto a la inmunidad m ediada por células, según estudios histopatológicos post mortem en niños y adultos, la desnutrición provoca involución tímica con atrofia del sistema timolinfático, deficiencia de linfocitos T y aumento de la susceptibilidad a infecciones oportunistas y a la reactivación de algunas infecciones virales. Desde el punto de vista funcional, en estudios clínicos y de laboratorio se ha demostrado disminución o negativización de las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada; los linfocitos de n iñ o s d e sn u trid o s p re se n ta n d ism in u ció n de la transformación blastoide e incorporación de timidina al ADN en presencia de mitógenos específicos. Así también se ha descrito una subpoblación anormal de linfocitos T circulantes en niños desnutridos. Los individuos con desnutrición clínica son m ás su scep tib les a in feccio n es por oportunistas intracelulares, sepsis por gram negativos e infecciones herpéticas diseminadas, asociadas al daño de este tipo de inmunidad. También se han descrito defectos de la inmunidad mediada por células en deficiencias nutricionales específicas por piridoxina, ácido pantoténico, vitamina Bp, folatos, vitamina A, vitamina E, hierro, zinc y vitamina B6. Estudios sobre deficiencia humana de vitamina B¿Ohan mostrado afección de la inmunidad celular y humoral con alteraciones en la maduración y diferenciación de los linfocitos, reducción en la respuesta de hipersensibilidad retardada y producción de anticuerpos disminuida; esta deficiencia específica se ha relacionado con más alteraciones inm unitarias en los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana. Cuando se encuentra deficiencia de vitaminas, del complejo B y particularmente de vitamina B6, la respuesta al PPD es negativa. Los linfocitos T y B. Son las células encargadas de la defensa específica del sistema inmune; presentan receptores en su membrana (el TCR en los linfocitos T y los anticuerpos en los linfocitos B), que les permiten reconocer una enorme variedad de patógenos. Los linfocitos T tienen diversas funciones. Algunos interactúan con las células B y los fagocitos mononucleares y se denominan células T auxiliares (Th, de helper en inglés); otras destruyen células infectadas por agentes intracelulares y se denom inan células T citotóxicas (Te). La mayoría de los linfocitos T (más del 90%) son células Th. Las células TH1 secretan IL-2 e IFN- 7 y participan en las respuestas celulares ayudando a m acrófagos y células citotóxicas en la destrucción de patógenos intracelulares (virus, m icobacterias...). Los linfocitos TH2, sin embargo, cooperan con los linfocitos B
en las respuestas humorales frente a patógenos extracelulares (bacterias, helmintos...) y secretan IL-4, 5, 10 y 13. En cuanto a la inmunidad humoral, las concentraciones séricas de inmunoglobulinas son normales o elevadas en individuos desnutridos. Aun cuando los niveles sean norm ales, hay evidencias de que funcionalm ente estas inmunoglobulinas pueden ser deficientes. Los niveles de IgA secretoria por lo general están disminuidos, lo que favorece el incremento en la prevalencia de infecciones de mucosas respiratoria, gastrointestinal y urinaria. Los niveles de com plem ento hem olítico dism inuyen por efecto de la desnutrición, hay un defecto en la actividad del sistema de complemento, sobre todo en la vía alterna, que se debe a una disminución en la síntesis o a un incremento en el consumo, específicamente de la fracción C3 y del factor B. Deficiencias nutricionales específicas de piridoxina, ácido pantoténico, folatos, metionina, colina, zinc y magnesio, producen daño en la respuesta humoral. El zinc interviene en la protección de infestaciones por algunos parásitos, por lo que en el desnutrido con deficiencia de este oligoelemento favorece la reinfestación parasitaria por helm intos y protozoarios. Las células fagocíticas tienen un papel primordial en la defensa del huésped. En años recientes ha sido de interés considerable el esftidio de la función de las células fagocíticas en varios estados clínicos de inmunodeficiencia, incluida la desnutrición. Estudios funcionales de leucocitos PMN realizados en el Hospital Infantil de México y en otros, d e m u estra n a lte ra c ió n en la a d h e re n c ia, a ctiv id a d quimiotáctica, fagocitosis y capacidad microbicida de estas células en niños desnutridos con o sin infección aguda (cuadros 6-2 y 6-3). Deficiencias específicas de vitamina Bp y hierro también afectan, disminuyendo la función de los PMN. Debido a la dificultad técnica para obtener suficiente número de células para los ensayos, la información sobre la función de las células fagocíticas del sistema fagocíticomononuclear es limitada y controversial; existe evidencia de disminución de la actividad m etabólica asociada a fagocitosis de macrófagos y disminución de depuración bacteriana por las células de este sistem a en m odelos experim entales de desnutrición calóricoproteica. En años recientes, han cobrado importancia los estudios sobre mediadores de la respuesta aguda a la infección, y en este campo se ha demostrado disminución de la síntesis y liberación de IL-1 por los macrófagos de niños desnutridos, lo que sugiere posible daño en el desarrollo de toda la cadena para iniciar
56
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 6-2. Función de neutrófilos en niños con desnutrición grave. Función
Niños eutróficos
Adherencia (%) Quimiotaxis (jum)
Reducción NBT (D.O.)
Niños desnutridos
Significancia
69.600*
86.200
P < 0.001
± 4 .1 0 0
± 5.600
101.000
87.000
± 5.190
± 6 .1 9 0
0.463
0.367
± 0.020
± 0.030
C apacidad bactericida
2:16.00
1:700
(índice de UFC)
± 0.180
± 0 .1 3 0
P < 0.05
P < 0.01
P < 0.05
*X ± E D.O.= Dilución óptica Fuente: J.l. Santos. Nutrition, infection and im m unocom petence. Infections Disease Clinics o f North Am erica. Marzo 1994
CUADRO 6-3. Actividad fagocítica de PMN de niños desnutridos infectados durante la primera semana de hospitalización. Día 0
Fagocitosis (% X ± DE] Día 3
Día 7
Niños desnutridos grados II y III (n = 36)
33.45 ± 2.85
33.45 ± 2.25
28.88 ± 1.67
Adultos voluntarios sanos (n = 86)
46.73 ± 1.73*
*P <0.05 Fuente: J.l. Santos: Nutrition, infection and im m unocom petence. Infections Disease Clinics o f North Am erica. Marzo 1994.
la defensa ante el microorganismo invasor. Por otra parte, en un modelo experimental realizado en el Hospital Infantil de México se demostró que la privación aguda de alimento por 72 horas que produjo desnutrición aguda con 30% de déficit ponderal en ratas, incrementó la letalidad en sepsis por Salmonella typhimurium a pesar de que los animales recibieron aporte normal de alimento durante la sepsis. La bacteremia fue mayor y la respuesta leucocitaria menor en los anim ales desnutridos, la evaluación in vitro de la actividad quimiotáctica, fagocítica, metabolismo asociado a fagocitosis y capacidad m icrobicida de m acrófagos peritoneales de los animales desnutridos disminuyó. Otros estudios han demostrado daño en la inmunidad humoral, en la mediada por células y en las funciones de las células fagocíticas por efecto de la desnutrición aguda.
MODULACIÓN NUTRICIONAL DE LA RESPUESTA INMUNE En años recientes ha ido creciendo el interés en el papel que puede jugar el soporte nutricional en general o específico, para increm entar las defensas en pacientes gravemente enfermos y desde luego en este grupo cobran importancia aquellos con desnutrición.
Alimentación enteral Se han efectuado num erosos estudios para evaluar la efectividad de nutrición enteral como inmunomodulador y su impacto sobre m ortalidad en pacientes críticam ente enfermos. Beale y cois, realizaron un meta-análisis de 12
estudios con más de 1400 pacientes asignados a recibir “inmunonutrición” enteral. Esa revisión mostró que si bien no hubo un efecto protector sobre mortalidad, se pudo documentar una disminución en infecciones nosocomiales, tiempo con ventilación asistida y estancia hospitalaria.
Ácidos grasos no saturados Los ácidos grasos esenciales, linoleíco (n-6 ) y a-linolenico (n-3) no se pueden sintetizar por células de mamíferos y sólo se pueden obtener de la dieta. El ácido linoleíco se encuentra en aceites de plantas como el (maíz, girasol, cártamo) margarina y grasa animal, mientras que el ácido a-lin o len ico se encuentra en aceites de linaza, soya, y cañóla. A cid o s g raso s de cad en a larga n-3 PUFA, ácido eicosapentaenoíco (EPA), y ácido docosahexaenoíco (DHA) se pueden sintetizar de ácido a-linolenico en humanos pero también se pueden obtener de aceites de pescado. Estos lípidos tienen una función im portante en el desarrollo neurológico del niño, en el riesgo de desarrollar enfermedad c a rd io v a sc u la r y cáncer. A d em ás, ex iste e v id e n cia contundente que n-3 PUFA, y en particular EPA y DHA ejercen un efecto importante sobre el sistema inmune. Es por ello que estos nutrientes han sido objeto de estudio como inmunomoduladores. El aporte de ácidos grasos esenciales es parte integral de la alim entación parenteral de niños prem aturos o con trastornos gastrointestinales, quirúrgicos entre otros, que impiden la alimentación por vía oral; hay algunos informes de estudios in vitro e in vivo respecto al efecto adverso de la
57
NUTRICIÓN, INFECCIÓN E INMUNIDAD administración de lípidos de esta naturaleza sobre la función de PMN y macrófagos; no obstante las controversias que se presentan, parece que la vía y el índice de administración de estos lípidos es un punto clave para la presentación de estos eventos, ya que la alimentación enteral con ácidos grasos no altera la función fagocítica. Recientemente ha crecido el interés por el efecto de la dieta con ácidos grasos p o liin sa tu ra d o s so b re la fu n ció n in m u n ita ria. Los mecanismos por los cuales estas dietas pueden influenciar la respuesta inmune celular incluyen incorporación directa de los mismos dentro de la membrana celular, o la utilización com o p re c u rso re s p ara los m e d ia d o res lip id íe o s biológicamente activos conocidos como icosanoides. los cuales son derivados del ácido araquidónico: los icosanoides comprenden prostaglandinas, tromboxano, prostaciclinas y leucotrienos; estos últimos son compuestos muy activos, mediadores de la respuesta inflamatoria y de reacciones de hipersensibilidad; el leucotrieno B4 es un potente metabolito que p ro v o ca q u im io tax is, ad h e re n c ia, ag reg ació n y desgranulación de neutrófilos; además, hay evidencia de que el leucotrieno B4 es un inductor directo del metabolismo oxidativo granulocítico y que los m onocitos hum anos producen liberación de ácido araquidónico y formación de icosanoides tras estímulos de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, también se ha demostrado la alteración de la biosíntesis de tromboxano y prostaglandinas por PMN y monocitos y la disminución de la adherencia y migración de PMN por efecto de una dieta enriquecida con lípidos derivados de pescado (ácidos icosapentanoico y docosahexanoico); esto su g iere una p o sib ilid a d de m an ip u lació n d ietética disminuyendo la respuesta inflamatoria en los casos en que ésta conlleva más daño que beneficio.
deficiencias de vitaminas y la suplementación en la respuesta Thl-Th2.
Modulación inmunológica con suplementación vitamínica
Vitamina A
La terapéutica nutricional dirigida para corregir un estado de deficiencia nutricional específica clásicamente se ha relacionado con el uso de minerales y vitaminas. En otras situaciones, se ha evaluado la capacidad de los nutrimentos de corregir in vitro los defectos de las células fagocíticas. Hay evidencia experimental que demuestra que la deficiencia de vitamina A se asocia a daño de la fúnción de PMN y de las células del sistema fagocítico m ononuclear y que la suplementación con vitamina A en un modelo experimental incrementó la capacidad fagocítica de las células de Kupffer y de los macrófagos de bazo. Shenai y cois demostraron que la suplementación con vitamina A niños con bajo peso al nacer, dism inuye la m o rb ilid ad asociada a displasia broncopulmonar. En las deficiencias vitamínicas son varios los mecanismos de la respuesta inm une que son afectado y a su vez susceptibles a corregir mediante suplementación. Uno de los tem as de estudio más im portantes es el efecto de vitaminas y otros micronutrientes sobre la regulación de linfocitos Th. En el cuadro 6-4 se presenta impacto de
Ácido ascórbico La vitamina C (ácido ascórbico) es un compuesto esencial para todas las células. La vitamina C se encuentra en altas concentraciones en los leucocitos PMN como requerimiento para prevenir el daño oxidativo a la célula durante el proceso de fagocitosis y actividad microbicida. Una de las mejores form as para determ inar los niveles de vitam ina C es midiendo su concentración en leucocitos PMN. Deficiencia de esta vitamina como en el caso de escorbuto, se asocia a una alteración en la respuesta inmune. No obstante, los estudios sobre su efecto modulador en la prevención de infecciones, aún no está esclarecido.
Vitamina E La vitamina E (a-tocoferol) actúa en forma sinérgica con el elemento traza Selenio (Se) (por medio de mecanismos independientes pero relacionados) actuando para disminuir el daño a las membranas lipídicos de los tejidos mediante la formación de radicales de oxígeno (ROS) durante procesos infecciosos. Shigeoka y cois, encontraron que el D-alfatocoferol, la vitamina E y el ácido 2, 3-dinhidrobenzoico corrige el estallido respiratorio de PMN, deficiente en neonatos con estrés. Datos similares se han descrito en PMN de niños prematuros, suplementados con vitamina E. No obstante que la suplem entación con vitam ina E puede mejorar la respuesta inmune, altas dosis ministradas por periodos prolongados se asocia a una disminución en la capacidad microbicida de leucocitos polimorfonucleares.
La vitamina A y los compuestos con actividad de retinol modulan la diferenciación celular. Es esencial para todas las células del sistema inmune además es responsable de los cam bios en células epiteliales de rápida división. La
CUADRO 6-4. Resumen de varios estudios sobre el impacto de la suplementación con vitamina A sobre mortalidad infantil. Estudio
Riesgo relativo
P
Aceh, Indonesia Ghana Hyderabad, India Jumla, Nepal MSG,Indonesia Sarlahi, Nepal Sudán Tamil Nadu, India
0.73 0.82 0.94 0.74 0.70 0.71 1.04 0.50
0.024 0.005 0.817 0.058 0.001 0.003 0.756 0.001
Resumen
0.775
3 x 10'9
*Food and Nutrition Bulletin Volume 15(1993/1994), Number 4, December 1994
58
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
deficiencia de vitamina A suscita cambios histopatológicos en piel y mucosas incluyendo atrofia y alteraciones en la diferenciación celular, con un im pacto especial en la inmunidad de m ucosas, que representan la barrera más importante del huésped. Existe suficiente evidencia que durante procesos infecciosos se excreta en orina, ocasionando un déficit o agudizándolo más aún en el paciente con hipovitaminosis. La asociación entre infecciones virales y deficiencia de vitamina A ha sido motivo de estudio desde principios del siglo XX. Existen diferentes estudios sobre el impacto de suplementación con vitamina A sobre mortalidad infantil. En el cuadro 6-5 se resume un meta análisis de siete estudios de el impacto de suplementación con vitamina A de niños entre 6 meses y 3 años, sin xeroftalmia, en regiones con alta prevalencia de hipovitam inosis A (e.g.: Nepal, Indonesia, India) la suplementación se asoció a la reducción en mortalidad hasta en un 23%. Ellison y colaboradores, en Sudáfrica, y Hussey y Klein, en el mismo país, lograron documentar una disminución significativa de la mortalidad por sarampión con altas dosis de vitamina A. Esta observación dio pie a que la OMS recomendara la suplementación periódica conjuntamente con cam pañas de vacunación. Sin em bargo, no existe evidencia de que la suplementación a niños con niveles adecuados de vitamina A tienen un efecto benéfico y estudios en modelos de experimentación sugieren que el exceso puede suprimir algunas funciones de subpoblaciones de linfocitos incrementando la susceptibilidad a diferentes agentes infecciosos. Durante los primeros años de la década de los 90's ha habido un debate im portante respecto al posible efecto benéfico de la suplementación de vitamina A para disminuir la morbilidad en diarrea e infección respiratoria: un estudio realizado en Ghana mostró que no hubo impacto en la prevalencia de enferm edades infecciosas y un estudio reciente en Haití mostró un incremento en la prevalencia de diarrea e infecciones respiratorias en el grupo de niños que recibieron megadosis de vitamina A. Por otra parte, existe un riesgo plenamente demostrado de mayor frecuencia de com plicaciones asociadas a la adm inistración de dosis elevadas de vitamina A, con manifestaciones de toxicidad, lo cual perm ite sustentar que no deben adm inistrarse
megadosis de vitamina A en población abierta ya que los resultados podrán ser desfavorables. Dadas las controversias y la falta de estudios prospectivos y controlados, investigadores del Hospital Infantil, en colaboración con varios grupos nacionales e internacionales hemos evaluado la administración de vitamina A sola o en com binación con zinc para evaluar su posible efecto inmunomodulador y específicamente para evaluar su efecto especifico sobre diferentes agentes infecciosos y en diferentes condiciones no siempre parece tener el mismo efecto, inclusive puede tener un electo especifico para diferentes agentes infecciosos. En un estudio prospectivo doble ciego aleatorizado por nuestro grupo, 127 niños entre 5 y 15 m eses que fu ero n a le a to riz a d o s a re c ib ir suplementación con Vitamina A o placebo y evaluados en forma longitudinal exhibieron diferentes respuestas de m orbilidad en respuesta a infecciones por diferentes enteropatógenos que el grupo que recibió placebo. Los niveles elevados de TNF y MCP1 fecales, se asociaron con la duración prolongada de EPEC, mientras que niveles elevados de IL - 6 se asociaron a la p rolongación de infecciones por ETEC. Concentraciones de IFN- 7 en materia fecal en relación a concentraciones de IL-4 y IL-10 se asociaron a una reducción en las infecciones por EPEC, pero un increm ento significativo de ETEC. Los niños que recibieron placebo con elevación de citocinas fecales T hl/ Th2 o Thl/Treg tuvieron cuadros de ETEC y G. lambíia en comparación a niños suplementados. Nuestros hallazgos sugieren que el efecto de la suplementación con vitamina A en respuesta clínica es el resultado de su efecto sobre la respuesta inmune específica al enteropatógeno (cuadro 6 -6 ).
Deficiencias de minerales Se ha docum entado que las deficiencias de m inerales incluyendo hierro, selenio y zinc, alteran la respuesta inmune tanto en modelos de experim entación animal como en humanos. Uno de los mecanismos propuestos tiene que ver con su función en métalo enzimas que son esenciales para la síntesis de ácidos nucleicos y replicación celular. La deficiencia de cualquiera de estos minerales representa una barrera para la respuesta inmediata del huésped de clonas específicas de linfocitos activados ante un antígeno así como
CUADRO 6-5. Impacto de deficiencia de vitaminas y la suplementación en la respuesta Th1 y Th2. Respuesta Th1 Vitaminas
Deficiencia
A D
Deficiencia
Suplementación
------
++ +
++
--
Bi 2 E C Bé Folato
Respuesta Th2
Suplementación
+++ ++ ++
-•
+ Incremento; - Reducción Tomado de: Long, K. ana
-+
Santos J.
I. Vitamins
and
the
regulaíion
of the
immune
response.
Ped Infecí Dis J
18:223,
1999.
59
NUTRICIÓN, INFECCIÓN E INMUNIDAD
CUADRO 6-6. Impacto de vitamina A sobre la frecuencia de diarrea y fiebre asociadas al aislamiento de diferentes enteropatógenos Vitamina A . Patógeno
Placebo No. episodios/No. niños
Razón
10/35 3/35
17/43 13/43
0.41 (0.16-1.00) 0.15 (0.02-0.98)
0.05 0.03
12/33 7/33
9/34/ 3/34
1.44 (0.74-2.81) 1.01 (0.31-3.29)
0.28 0.97
7/30 4/30
6/23 7/23
0.25 (0.05-1.1 7) 0.27 (0.13-0.80)
0.08 0.01
No. episodios1/No. niños 2
P
EPEC Diarrea Fiebre ETEC Diarrea Fiebre G. lam blia Diarrea Fiebre
Aclaración: La razón fue calculada con modelo de regresión; ía variable de resultado es el número de episodios, la uniaad de análisis es el número de coprocultivos positivos ' Número total de episodios de diarrea o fiebre en un lapso ae siete días del coprocuitivo positivo. 2Número de niños con al menos un episodio de morbilidad. Tomado de Long K., Santos J.l. et al.
la capacidad de la m édula ósea de generar un número adecuado de células fagocíticas mono y polimorfonucleares.
Hierro La deficiencia de hierro es la deficiencia nutricional mas prevalente en el mundo entero afectando entre el 30 y el 50% de la población. En la última Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) cerca del 50% de los niños mexicanos menores de cinco años presentan anemia. Los efectos fisiológicos de la deficiencia de hierro inciden sobre casi todo el organismo humano incluyendo el sistema inmunológico. Se sabe que durante el proceso infeccioso el huésped secuestra hierro, en parte porque se requiere en metaloenzimas para montar la respuesta inflamatoria y por otro lado al depositarlo en el sistema reticuloendotelial. el huésped limita con ello su disponibilidad para el agente infeccioso. La deficiencia de hierro representa uno de los grandes retos de la salud pública, sin embargo, la relación entre deficiencia de hierro, la suplementación, las implicaciones que esta puede tener durante un proceso infeccioso y la respuesta inmune es demasiado compleja. Basta decir que existen textos dedicados a este tema así como algunas revisiones recientes que le pueden permitir al lector profundizar sobre el tema
Selenio El Selenio (Se) es esencial para varias metaloproteínas o se len io p ro teín as porque resid u o s de selen io cy steín a contienen los sitios que modulan la actividad de diferentes enzimas. En manera de ejemplo, glutatión peroxidasa (GPX) es una selenioproteasa que capta radicales libres de oxígeno d u ran te la a c tiv id a d m ic ro b ic id a de los fa g o cito s, protegiendo a las células de daño oxidativo de peroxidasas. Al igual que en el caso de Vitamina E, Selenio es esencial para la resp u esta inm une y am bos se utilizan com o
suplementos en la crianza de animales. Selenio tiene un efecto anticancerígeno ya que se ha observado que como suplemento puede amplificar clonas de células asesinas NK, linfocitos citotóxicos (CTL) y células asesinas dependientes de linfoquinas, linfocitos LAK.
Zinc La deficiencia clínica de Zinc es más común en niños que en adultos pero se estima que la mayoría de la población es susceptible a presentar deficiencia. Dentro de los mecanismos propuestos de como el Zinc afecta la respuesta inmune, se incluye la generación de radicales de oxígeno, maduración de los linfocitos, producción de citoquinas, la regulación de apoptosis y la expresión génica. La deficiencia de en modelo experimental resulta en alteraciones en la función de linfocitos auxiliadores Th 1 y Th2. Además, la producción de inlerferón7 e interleuquina (IL)-2 (productos de T h l) se vieron disminuidos mientras que la producción de IL-4, IL-6 , e IL10 (productos de Th2) no fueron afectados. Finalmente la deficiencia de zinc disminuyó la actividad lítica de células asesinas NK así como el porcentaje de los precursores de células citolíticas T. Derivado de estas y otras observaciones repolladas en la literatura. Nuestro grupo ha evaluado el impacto de suplementar a niños con vitamina A y zinc en forma longitudinal a una cohorte de 740 niños entre 6 y 15 meses de edad en un estudio doble ciego y placebo controlado. Una de las mediciones, durante el seguimiento de 12 meses fue de evaluar el impacto de suplem entación sobre la prevalencia de tres parásitos intestinales frecuentes: Gicirdia Icimblia, Ascaris lumbricoides y Entamoeba histolytica. El grupo de estudio fue aleatorizado a cuatro subgrupos: el grupo de vitamina A que fue suplementado con 45,000 IU cada dos meses; otro grupo fue suplementado con 2 0 mg de zinc metionina cada día; el tercer grupo recibió la combinación de vitamina A y zinc, y el cuarto grupo recibió placebo. Una vez por mes se coleccionó material fecal para coprocultivos y copro-parasitoscópicos, que fueron analizados para E.
60
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 6-7. Impacto de vitamina A y zinc en diarreas asociados a parásitos
Parásito
Tasas de diarrea, asociados a parásito No. (%)1
RR (95% C1)2
P
Análisis factorial
RR (95% C1)2- 3
P
P Por inter acción
Entamoeba histolytica Vitam ina A Vitam ina A-Zinc Zinc P la c e b o
5 (19.42) ó (28.5) 4 (11.4) 7(33.3)
0.71 (0.25-2.21) 0.43 (0.12-1.50) 0.24 (0.06-1.01) 1
0.53 0.18 0.05
Vitamina A
0.97 (0.38-2.43)
0.95
Zinc
0.40 (0.15-0.97)
0.04
4(7.4) 12 (23.5) 8 (14.8) 11 (25.5)
1.10 (0.58-2.10) 0.27 (0.08-0.83) 0.86 (0.38-1.93) 1
0.75 0.02 0.72
Vitamina A
0.68 (0.36-1.27)
0.23
Zinc
0.53 (0.26-1.06)
0.07
10 13 19 ló
1.44 (0.75-2.74) 1.03 (0.48-2.19) 0.93 (0.44-1.99) 1
0.26 0.92 0.86
Vitamina A
1.24 (0.73-2.10)
0.41
Zinc
0.82 (0.50-1.37)
0.46
0.05
Ascaris lumbricoides Vitam ina A Vitam ina A-Zinc Zinc P lacebo
0,07
Giardia lam blia Vitam ina A Vitam ina A-Zinc Zinc P la c e b o
(13.8) (16.6) (23.3) (20.2)
0.38
1Número de cuadros diarreicos después de 7 días del aislamiento o Identificación del germen. J La tasa e intervalos de confianza al 95% se calcularon con modelo de regresión de Poisson utilizando el número de cuadros diarreicos. 0 En el análisis factorial las tasas representan la comparación de los dos grupos con suplementación con los dos que no la recibieron. Tomado de Long, Santos et al. Pediatrics, 2007 Oct; 120 (4); e 846-55
histolytica, A. lumbricoides and G. lamblia. Dos veces por semana se tomó la historia clínica de cada niño y se registró la morbilidad (cuadro 6-7).
CONCLUSIONES El estad o n u tric io n a l de un in d iv id u o es un fa cto r determ inante en la susceptibilidad a la infección. La infección por sí misma es causante de gasto energético y de nutrimentos que puede inducir desnutrición, y en el caso del huésped previamente desnutrido, agravar su ya precario estado nutricional. De tal manera que la interrelación de los aspectos nutrición-inmunidad-infección puede entrar en un círculo vicioso a través de cualquiera de los tres puntos antes mencionados, y una vez conform ado, el conjunto total repercutirá directamente sobre la morbilidad y la mortalidad en este tipo de huésped. Así m ism o, ex iste ev id e n c ia de la p o sib ilid a d de m o d u lació n se le c tiv a de la re sp u e sta in m u n ita ria (in c re m e n tan d o o d ism in u y é n d o la ) m ed ian te la administración o restricción de nutrimentos específicos de acuerdo al tipo de infección y estado nutricional del huésped.
BIBLIOGRAFÍA Beisel, W. R.: Magnitude o f host nutritional responses to infection. Am. J. Clin. Nutr., 1977, 30:1236. Beisel, W. R., Wannemacher, R. W. Jr.: Gluconeogenesis, Ureagenesis, and Ketogenesis during sepsis. JPEN ; 1980, 4:277. Beisel, W. R., Edelman, R., Nauss, K., Suskind, R.: Single nutrient effects on Immunological Functions. JAM A; 1981, 245:53.
Bengmark S: Nutritional modulation of acute and “chronic” phase response. Nutrition, 2001; 17:489-495. Bendich A. Vitamins and immunity. J. Nutr., 1992,122:601. Beutler, B., Mahoney, J., Letrang, N., Pekala, P., Cerami, A.: Purification o f cachectin, a lipoprotein lipasasupressing honnonal secreted by endotoxin induced raw 264.7 cells. J. Exp. Med.; 1985, 161:984. Beutler, B., Ceram i, A.: Cachectin more than a tum or necrosis factor. N. Engl. J. Med:, 1987, 316:379. Bradley, S. F., Kauffman, C. A.: Efifect of malnutrition on Salmonellosis and fever. Infecí. Immun.; 1988, 56: 1000. Bulla, A., Hitze, K. L.: Acute respiratory infections a review. Bull. WHO; 1978, 58:481. C erra, F. B., S ieg el, J. H., C o lem an , B.: S eptic autocanmbalism. Ann. Surg.; 1980, 192:570. Conejero, R., Lorenzo. A.. Amal, F., García,J.: Significance o f the changes in plasm a am ino-acids levels in meningococcical infection. Care Med:, 1987, 13:337. Corman, L.: The relationship between nutrition, infection and immunity. Med. Clin. North Am:, 1985, 69-.519. Chandra, R. K.: Cell mediated immunity in nutritional imbalance. Fed. Proc., 1980, 39: 3088. C h an d ra R. K. : P ro te in -e n e rg y m a ln u tritio n and immunological response. J. Nutr., 1992, 122:597. Christou, N. V.: Host defence mechanism in surgical patients: a correlative study o f the delayed hypersensivity skin test response granulocyte function and sepsis in 2 2 0 2 patients. Can. J. Surg., 1983, 28:39. De Francisco A., Chakraborty J., Chowdhury H.R., Yunus M., Baqui A. H., Siddique A. K., Sack R. B.: Acute toxicity o f vitamin A given with vaccines in infancy. Lancet, 1993, 342:526^
NUTRICIÓN, INFECCIÓN E INMUNIDAD Dinarello, C. A., Cannon, J. G., Wolfif, S. M.: New concepts in fever pathogenesis. Rev. Infecí. Dis., 1988, 10:168. Faggioni R., Feingold K.R., Grunfeld C.: Leptin regulation o f the immune response and the immunodeficiency of malnutrition. Faseb. J., 2001, 15: 2565-2571 Gómez, F.:. Chronic severe infantile malnutrition. Ann. N. Y.Acad. Sci.; 1956, 69:969. Gore, N. S.: Measles, immunity, and malnutrition. En Watson. R. R. (Ed.): “Nutrition disease resistence and immune function”. New York, Marcel Dekker; 1984, 1 p. 113. Goudsmit, J.: Malnutrition and concomitant Herpes virus infection as a posible cause o f im m unodeficiency syndrome in Haitian infants. N. Engl. J. Med.; 1983, 309:554. Grazioso, C. F., Isalgué, M., Ramírez, I., Ruz, M., Solomons N. W.: The effect o f zinc supplementation on parasitic reinfestation o f Guatemalan schoolchildren. Am. J. Clin. Nuír.; 1993, 51-.613. Gro Harlem. B.: Nutrition and infection: malnutrition and mortality in public health. Nuír. Rev.; 2000. 58 (2, part II): S1-S4. Hatchigian, E. A., Santos, J. I.: Vitale: Enhanced phagocytosis w ith Vitam in A during experim ental Salm onella Infection. Soc. Exp. Biol. Med.; 1989, 191:47. Keusch, G. T.: Nutrition as a determinant o f host responses to infection and the metabolic sequellae o f infection. Am. Infecí. Dis., 1979, 2:265-1. Keusch, G. T., Cruz, J., Torun, B., Urrutia. J. I., Smith, H. Jr., Flores, R., Goldstein, A. L.: Immature circulating limphocytes in malnourished Guatemalan Children. J. Pediaír. Gasíroeníerol.; 1987, 6:387. Keusch, G. T., Douglas, S. D., Hammen, G., Braden, K.: Antibacterial functions of macrophages in experimental proteincalorie malnutrition. II. Celular and humoral factors for chemotaxis, phagocytosis and intracellular bactericidal activity. J. Infecí. Dis.; 1978, 138:134. Long, K. and Santos J.I.: Vitamins and the regulation of the immune response. Ped. Infecí. Dis. J., 1999, 18:223. Long, K.Z., Santos, J.L, Rosado, J.L., eí al.: Impact of Vitamin A on selected gastrointestinal pathogen infections and associated diarrheal episodes among children in México City, México. JID, 2006;194:1217-1225. Long, K.Z., Estrada, T., Santos, J.L, et al.: The impact of vitamin A supplementation on the intestinal immune response in Mexican children is modifíed by pathogen infections and diarrhea. J. ofNutr., 2006; 136:1365-1370. Maki R A., Newberne R M. : Dietarv lipids and immune function. J. Nuír., 1992, 122:610. Mata, L. J., Urrutia, J. J., Albertazzi, C., Pellecer, O. & A rellani, B.: Influence o f recurrent infections on nutrition and growth o f children in Guatemala. Am. J. Clin. N uír.,\912, 25:1267-1275. M atarese, G., M oschos, S., M antzoros, C.S.: Leptin in immuriology. J. Immunol., 2005; 174: 3137-3142. McCarter, M.D., Naama, H.A., Shou, J., Kwi. L,X., Evoy, D.A., eí al.: Altered macrophage intracellular signaling
61
induced by protein-calorie malnutrition. Cell Immunol., 1998; 183: 131-136. Nikbin S. M.: Vitamin/mineral supplementation, the aging immune response and risk of infection. Nuír. Rev., 1993, 51:106. Nohr, C. W., Christou, N. V., Rodé, H., Garden, J., Meakins, J. L.: In vivo and in vitro humoral immunity in surgical patients. Am. Surg.: 1984, 200:373. Ongaskul, M., Sirisinha, S., Lamb, A. J.: Impaired blood clearance o f bacteria and phagocytlc activity in vitamin A deficient rats (41999). Proc. Soc. Exp. Biol. Med.; 1985, 178:204. Powel, G. M.: Responses to live attenuated measles vaccine in children with severe Kwashiorkor. Am. J. Trop. Pediaír., 1982,2: 143. Proceedings o f the Nutrition Society (2001), 60, 389.397 DOLIO.1079/PNS2001102. Purtilo, D. T., Connor, D. H.: Fatal infection in protein calorie malnourished children with thymolynphatic atrophy. Arch. Dis. Child.; 1975, 50:149. Rail, L. C., M eydani, S. N.: Vitamin B6 and Immune Competence. Nuír. Rev.; 1993, 51:217. Roster, F. T., Curlin, G. E., Aziz, K. M. A., Haque, A.: Synergistic impact of measles and diarrhea on nutrition and mortality in Bangladesh. Bull. WHO; 1981, 59:90. Santos, J. I.: Nutrition, infection, and immunocompetence. Infectious Disease. Clin. North Am., 1994.8:243-267. Santos, J. L, Arredondo, J. L., Vítale, J. J.: Nutrition, Infection and Immunity. Pediaír. Ann.; 1983, 12:182. Sever, J. L., Fuccillo, D. A., Ellemberg, J., Gilkeson, M. R.: Infection and low birth weight on industrialized society. Am. J. Dis. Child.; 1975, 129:557. Schopfer, K , Douglas, S. D.: Neutrophil function in children with Kwashiorkor. J. Lab. Clin. Med.; 1976, 88:450. Shennan A. R.: Zinc, copper and iron nutriture and immunity. J. Nuír; 1992, 122:604. Shigeoka, A. O., Charette, R. R, Wyman, M. L., Hill H. R.: Defective oxidative metabolic responses o f neutrophils from stressed neonates. J. Pediaír., 1981, 98:392. Shenai, J. R, Kennedy, K. A., Chytil, F., Atahlman, M. T.: Clinical trial of vitamin A supplementation in infants susceptible to bronchopulmonary dysplasia.,/. Pediaír.; 1987, 11:269. Sommer, A., Davidson, F.R.: Assessment and control o f vitamin A deficiency: The annecy accords. J. Nuír., 2002; 132: 2845S-2851S. Stansfield S. K , Pierre-Louis M, Lerebours G, Augustin A.: Vitamin A supplementation and increased prevalence o f chilhood diarrhoea and acute respiratory infections. Lancet, 1993, 342:578. Stronk, R. C., M u it o w , .B. W., Thilo, E., Kunke, K. S., Johnson, E. G.: M acrophages function in infants re c e iv in g in tra lip id by low - dose in te rm itte n t administration. J. Pediaír., 1985, 106:640. Suskind, R.: The immune response in the malnourished child. En: Watson, R. R.(Ed.): Nutrition, Resistance,
62
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
and Immune Function. Marcel Dekker. Inc. New York. 1984; p. 149-163. Toole, M. S., Waldman, R. I.: An analysis o f mortality trends among refugee populations in Somalia. Sudan. BuII. WHO; 1988,, 66:237. Tracey, K. J., Lowry, S. R, Cerami, A.: Cachectin: A Hormone that trigger acute shock and chronic cachexia. J. Infect. Dis.; 1988, 157:413. Van Molle, W., Libert. C.: How glucocorticoids control their own strength and the balance between pro- and antiinílammatory mediators. Eur. J. Immunol., 2005; 35: 3396-3399. W annem acher, R. W., B eall, F. A ., C anonico. P. G., Dinterm an, R. E., Hadick, C. L., N eufeld, H. A.:
G lucose and alanine m etabolism during bacterial infections in rats and rhesus monkeys. Metabolism, 1980, 39:201. Wheeler, J. G., Boyle. R. J., Abramson, J. S.: Intralipid infusión in neonates. Effects on polimorphonuclear leukocyte function. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.; 1985, 4:453. Wiemik. A., Jarstrand, C., Julander. I.: The efifect o f intralipid on mononuclear and polymorphonuclear phagocites. Am. J. Clin. Nutr.; 1983, 37:256. Wood, Ch., W atson, R. R.: Interrelationships am ong Nutritional Status, Cellular Immunity, and Cáncer. En: Watson. R. R.(Ed.): Nutrition, Resistance, and Immune Function. Marcel Dekker. Inc. New York; 1984.
Capítulo 7 SÍNDROME FEBRIL
La fiebre es el principal motivo de consulta médica. Clínicamente, es un síndrome, que se caracteriza por elevación regulada de la temperatura corporal, calosfrío, malestar general, anorexia y cefalea; en general, es causada en respuesta a productos o componentes de agentes infecciosos. Cuando la fiebre es uno más de los signos clínicos de entidades nosológicas específicas no representa problema diagnóstico para los m édicos. Sin em bargo, constituye un reto de razonamiento clínico cuando es el único signo de enfermedad. En este capítulo se proporciona información acerca de la físiopatología de la fiebre, termometría, fiebre sin signos de focalización y fiebre de origen desconocido.
LA TEMPERATURA CORPORAL La temperatura corporal es la resultante del calor originado por las reacciones bioquímicas a nivel celular, entre las que destaca la fosforilación oxidativa para convenir el adenosin difosfato en adenosin trifosfato; y las reacciones bioquímicas necesarias para mantener la integridad estructural y funcional de órganos y sistemas. En suma, la serie de fenómenos bioquímicos necesarios para mantener la vida, en este caso de los seres humanos, se traduce en generación de calor; estos fenómenos suceden de manera coordinada y regulada. La teoría con mayor aceptación acerca de la termorregulación implica la existencia de un centro termorregulador el cual mantiene la temperatura corporal mediante un proceso de interconexión neuroendócrina entre estructuras del sistema nervioso central, hipotálamo, sistema límbico y tallo cerebral,
hasta médula espinal y ganglios del simpático. Este centro termorregulador (neuronas termosensibles del área preóptica del hipotálamo) mantiene un punto de ajuste de la temperatura y trabaja por m edio de un proceso de integración e interpretación de las señales de entrada procedentes de los termosensores de la piel y la parte central del cuerpo; si la temperatura del aérea preóptica es mayor a la del punto de ajuste de la temperatura (p. ej., al haber exposición a un medio ambiente cálido) en respuesta se activan los mecanismos de pérdida de calor corporal a fin de retornar al punto de ajuste del centro termorregulador; por el contrario, si la temperatura del área preóptica es menor al punto de ajuste de la temperatura (p. ej., al haber exposición a medio ambiente frío) se activan los mecanismos de conservación de calor. En este proceso descrito el flujo sanguíneo juega un papel importante; así es que cuando se requiere perder calor, aum enta el flujo circulatorio en la piel; lo cual permite que se pierda calor corporal hacia el medio ambiente por conducción, convección, radiación y evaporación. Al requerir de conservación de calor hay vasoconstricción de los vasos sanguíneos de la piel y de esa manera se evita la disipación de calor corporal hacia el medio ambiente. La temperatura corporal sigue un ritmo circadiano, sufre variaciones influenciadas por la tem peratura ambiente, fenómenos fisiológicos, actividad física, acciones de la vida cotidiana y características del vestido, entre otras; de tal manera que la temperatura corporal normal no corresponde a una cifra fija, sino a fluctuaciones de tem peratura comprendidos entre ciertos límites (cuadro 7-1).
64
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 7-1. Límites normales de temperatura. Sitio de M edición Rectal Oído Oral Axilar
Límites de tem peratura (en cCj 36.6 - 38 35.8 - 38 35.5-37.5 34.7 -37.3
periodos cortos. La masticación de chicle y el tabaquismo excesivos pueden elevar la temperatura oral.
TERMOMETRÍA
El recién nacido tiene en g eneral una tem p eratu ra levemente inferior a la del niño de mayor edad; durante los dos primeros años de la vida se registran las temperaturas más altas. Por ejemplo, a los 18 meses la temperatura rectal promedio es de 37.7°C y 50% de los niños de esta edad tienen temperatura de 37.7°C a 38.0°C, sobre todo durante las tardes. A medida que aumenta la edad, tiende a disminuir, estabilizándose en la adolescencia. En la vejez tiende nuevamente a disminuir. La temperatura corporal mínima se registra entre las 0 h y las 6 h y la máxima entre las 14 h y las 19 h. Este ciclo circadiano no está bien definido durante los primeros años de vida, pero se empieza a esbozar desde el tercer mes de edad, definiéndose totalmente entre el segundo y el quinto año (figura 7.1). La temperatura corporal se eleva en algunas condiciones fisiológicas, particularm ente después de la ingestión de alimentos y durante la ovulación; la temperatura ambiental también modifica la corporal, así como algunos estados emocionales, el llanto en los niños y el ejercicio físico; cuando éste es violento puede elevarla hasta 2°C durante
Con el propósito de obtener la medición más cercana a lo que es la temperatura central del cuerpo, se han realizado estudios para determinar cuáles son el sitio e instrumento más útiles en el registro de la temperatura corporal. Los sitios anatómicos para registro de temperatura, que han sido incluidos en estudios de termometría, son recto, oído, boca, axila, esófago y arteria temporal. El estándar de oro, hasta la fecha, es el registro de la temperatura rectal; al respecto, la complicación que se menciona en contra de esta recomendación, es la posibilidad de perforación rectal, la cual se ha estimado que sucede 1 en 2 millones de mediciones. Aunque la selección del sitio anatómico para el registro de la temperatura depende en gran medida de factores culturales de pacientes y familiares, entrenamiento y facilidad para realizar la de registro por parte del personal de salud, existen recomendaciones acerca de los sitios de primera elección y su alternativa en el registro de la temperatura corporal, con base en grupos etarios (cuadro 7.2). En relación a los instrumentos a utilizar los hay mercuriales y digitales. Asociaciones pediátricas, como la americana y la canadiense, recomiendan abandonar el uso de instrumentos m ercuriales, por el riesgo am biental que representa el mercurio y el peligro potencial de intoxicación cuando los pacientes son expuestos al metal por ruptura del termómetro.
37.6
O 0
37.
2 o ©
37.
c O
o 3 O 36.
36.
36.
36.2 10 12 14 Ho r a s d e l d í a
16
18
20
22
24
FIGURA 7-1. Variación diaria de la temperatura rectal promedio en niños de 2 1/2 a 5 años de edad.
SÍNDROME FEBRIL CUADRO 7-2. Sitios anatómicos recomendados para registro de temperatura corporal. Edad RN - 2 años 2 - 5 años > 5 años
Sitio recom endado Rectal Rectal Oral
Alternativa Axilar Axilar, Oído, Arteria Temporal Axilar, Oído, Arteria Temporal
Tomado y modificado d e : Canadian Task Forcé on Preventive Health Ccre. New grades for recommendations from the Canadian Task Forcé on Preventive Health Care. CMAJ 2003;! 69: 207-8.
Los aparatos digitales están diseñados para la detección de la radiación infrarroja proveniente de los vasos sanguíneos de las áreas anatóm icas seleccionadas. Si se utilizan termómetros mercuriales es conveniente recordar que el instrumento debe permanecer 3 minutos en el sitio anatómico elegido. Los instrumentos digitales deben ser calibrados y usados siguiendo las instrucciones de los fabricantes.
FIEBRE En términos fisiopatológicos la fiebre es un estado durante el cual la temperatura central del cuerpo se encuentra elevada en respuesta, la mayoría de las veces, a la invasión de microorganismos o materia inanimada que son reconocidos como material extraño, por el sistema inmune. A diferencia de la hipertermia, la fiebre es un proceso termorregulado. La hipertermia representa un estado patológico en el cual se ha perdido la capacidad termorregulatoria. Por o tra p a rte , la re sp u e sta feb ril es un p ro ceso fisiopatológico de respuesta a la enferm edad en el que además de la elevación de la temperatura corporal mediada por citocinas hay incremento en la producción de reactantes de fase aguda y activación de sistemas inmune y endocrino. La fiebre se genera a partir de la compleja interacción entre p iró g en o s ex ó g en o s, p iró g en o s en d ó g enos y centro termorregulador. Los pirógenos exógenos son básicamente virus, bacterias, toxinas o componentes estructurales de las bacterias. Los pirógenos endógenos son citocinas producidas por células m onocito/m acrófago, células endoteliales y astrocitos; las citocinas involucradas en la producción de fiebre son interleucina-1 (IL-lcx e IL-/3) e interleucina -6 (IL-6 ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF- a ) factor neurotrópico ciliar (CNF) e interferón (1FN). En general se postula que la presencia de pirógenos exógenos estimula a las células productoras de citocinas para posteriormente inducir cambios en el centro termoregulador; la excepción lo constituye el que lipopolisacáridos bacterianos inducen fiebre al interactuar con las células de Kupffer e inician señales pirogénicas que son transmitidas vía nerviosa a través de la rama hepática del vago hasta el área preóptica del hipotálamo, esto ha sido observado en experimentos con cobayos. En suma, para que se produzca fiebre una vez que se ha desencadenado la producción de pirógenos endógenos, éstos actúan directamente sobre el endotelio del área preóptica del hipotálamo, producen un incremento en la prostaglandina
65
E2 y otros metabolitos del ácido araquidónico y provocan con ello que las neuronas termorreguladoras eleven el punto de ajuste del term ostato y por tanto pongan en juego mecanismos que aumentan producción de calor y limitan la pérdida. El primero, a través de las vías eferentes, produce contracciones musculares (escalofrío) y en consecuencia genera calor. El segundo, a través del centro vasomotor, produce vasoconstricción y por consiguiente conserva el calor. La interleucina 1. además de su efecto como pirógeno endógeno, tiene un efecto directo sobre los linfocitos T para que éstos produzcan interleucina 2 , la cual incrementa la generación de linfocitos cooperadores. Por este tipo de efecto se le conoce también a la interleucina 1 como MEL (mediador endógeno de leucocitos). La interleucina 1 tiene muchos otros efectos sobre los neutrófilos, el hígado, la médula ósea, el músculo, los fibroblastos y las células sinoviales, por lo que cada vez se acumulan más evidencias para considerar a la fiebre como un mecanismo de defensa y no sólo un signo de alarma (figura 7-2). De acuerdo a su presentación clínica cinco patrones de fiebre han sido descritos: • Continua: cuando las variaciones diarias son menores de 1°C. • Intermitente: cuando existen períodos afebriles de menos de un día. • Recurrente: cuando existen períodos afebriles de varios días (entre 2 y 5). • Ondulante: fiebre irregular, resultante de la combinación de varios tipos. • Héctica o séptica: fiebre intermitente o remitente con variaciones de 1.4°C o más entre pico y valle. A unque alguno de los patrones de fiebre puede ser orientador de la patología o el agente etiológico probable, un patrón específico no debe considerarse patognomónico para un agente infeccioso.
CAUSAS DE FIEBRE La fiebre es una de las manifestaciones clínicas más frecuente de enfennedad. En su gran mayoría la fiebre es parte del cuadro clínico de enfennedades infecciosas; en menor proporción es la expresión clínica de otras enfermedades como cáncer, alergias, las m ediadas por autoinm unidad o trastornos endocrinos.
La fiebre como problema diagnóstico La fiebre como única manifestación de enfermedad representa un reto de diagnóstico para los clínicos. Las entidades clínicas son fiebre sin signos de focalización infecciosa (fiebre sin identificación de la fuente de origen), fiebre prolongada y fiebre de origen desconocido.
Fiebre sin signos de focalización infecciosa (FSSFI) Esta entidad clínica es de presentación aguda, menos de una semana de evolución, en la cual la etiología de la fiebre
66
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ HIPOTALAMO - Síntesis de Pg E2 - Elevación del termostato it a t o j
Activadores - Infección - Toxinas - Inflam ación - Ag-Ac
PIROGENOS ENDOGENOS
Centro vasomotor I
C ontracción muscular (escalofrío)
- Interferóná3 - Factor de necrosis tumoral - Interleucina 1
Vasoconstricción
Conserva calor Producción de calor
LAF
Interleucina 2
#! Macrófagos Linfocitos Células endoteliales
J
T T Linfocinas
T T
T
T
Aumenta la generación de linfocitos T cooperadores
FIGURA 7-2. Patogénesis e inmunorregulación de la fiebre. (temperatura de al menos 38°C) no se identifica mediante el interrogatorio dirigido y el examen clínico minucioso. Las causas de FSSFI observadas en pacientes menores a 2 años de edad son síndromes virales en un 54%, gastroenteritis no b ac te ria n a en 16%, m en in g itis asé p tic a en 1 2 % (básicamente por virus Herpes 6 ), bronquiolitis en 5%, entre otras; en suma, en 87 a 90% de los casos se trata de entidades clínicas que por historia natural se autolimitan. Pero todos los clínicos deben estar alertas ante la posibilidad de que los pacientes con FSSFI puedan cursar con enfermedad invasiva bacteriana; al respecto, destacan en orden de frecuencia la p ielo n efritis aguda (4% ), bacterem ia oculta (2-3 %) meningoencefalitis (1.2%) y gastroenteritis por Salmonella sp (1.2%). Conviene tener en cuenta que con la cobertura actual de vacunación han disminuido los casos de bacteremia oculta y meningoencefalitis por Haemophilus influenzae tipo b y probablemente se observe un impacto epidemiológico similar para Streptococcus pneumoniae. Las recomendaciones para la toma de decisiones están en función a los antecedentes y edad de los pacientes. Los antecedentes clínicos considerados factores de riesgo son prem aturidad, antibióticos durante el periodo neonatal, ictericia inexplicable, hospitalización previa, al nacimiento no haber sido de alta con la madre y enfennedad crónica. Con respecto a la edad los RN y lactantes menores a 2 meses tienen m ayor riesgo de enfermedad bacteriana invasiva cuando cursan con FSSFI; en promedio, el 10% de los
lactantes con FSSFI cursan con enfermedad invasiva. Con el fin de hacer objetiva la diferenciación entre pacientes con y sin “toxinfección” se propone la evaluación clinimétrica de estos pacientes mediante la Escala de Yale (cuadro 7.3). La interpretación clinimétrica implica que una puntuación mayor denota un grado más alto de deterioro clínico; si la puntuación es igual o menor a 10 puntos hay sólo un 3% de probabilidad de infección bacteriana grave; en los pacientes que lucen enfermos, la puntuación es > 1 0 pero =d5 hay un 26% de posibilidades de infección grave; en los pacientes con apariencia de toxicidad la puntuación alcanzada es >16 y la posibilidad de enfermedad invasiva bacteriana grave es de 92%. A partir de esta evaluación cuantitativa se selecciona a los p ac ien te s can d id a to s a estudio con exám enes paraclínicos: protocolo de sepsis; este protocolo incluye biom etría hem ática com pleta, uroanálisis y urocultivo, examen de líquido cefalorraquídeo y cultivo del mismo, telerradiografía de tórax y hemocultivos; otros estudios que han mostrado utilidad en la evaluación de estos pacientes son titulación de proteína C reactiva y/o procalcitonia, detección en orina de estearasa leucocitaria y/o nitritos mediante tira reactiva los valores de normalidad se refieren en el cuadro 7-4. Este enfoque diagnóstico, clínico y p a ra c lín ic o , tie n e una sen sib lid a d de 1 0 0 % en la identificación de pacientes con enferm edad bacteriana invasiva y un valor predictivo negativo de 1 0 0 %.
67
SÍNDROME FEBRIL CUADRO 7-3. Escala de Yale. Variables Calidad del llanto Reacción ante estímulos de los padres Estado de Alerta
Color de la piel
Si está despierto: permcnece despierto Si está dormido: despierta fácilmente Sonrosada
Estado de Hidratación
Ojos, mucosa oral y piel normales
Respuesta social del niño
Sonríe
CUADRO 7-4. Resultados de laboratorio considerados normales. Prueba de laboratorio Leucocitos totales Uroanálisis Análisis de LCR Radiografía de tórax Proteína C reactiva Procalcitonina
3 Alteración m oderada
1 N ormal Llanto vigoroso. Contento Interrumpe el llanto
Resultado normal 5,000 / mm3 y < de 15,000 / mm3 Relación Bandas / neutrófilos: < 0.2 < 10 leucocitos / objetivo de alto poder < 8 leucocitos / mm3 Negativo: Tinción de Gram Sin infiltrados < 5 mg / dL < 0.5 ng / mL
Con base en lo mencionado en el párrafo anterior las recom endación actual es que a todo RN con fiebre o hipotermia y en todos los pacientes, independientemente de su edad, con apariencia de toxinfección se realizará el protocolo de sepsis; la punción lumbar podrá diferirse hasta obtener los resultados de los otros estudios sugeridos, en los pacientes menores a 2 meses de edad con FSSFI y buen estado general, o los pacientes mayores de 3 meses de edad con buen estado general y que lucen enfermos; realizar la punción lumbar si la cuenta leucocitaria es anormal. Otra excepción en la toma de decisiones es que en los pacientes mayores a 3 meses de edad la radiografía de tórax está indicada sólo si los pacientes presentan signos respiratorios o cuenta leucocitaria anormal. Los pacientes con FSSFI menores a 30 días de edad y aquellos entre 31 días y 60 días de edad con criterios clínicos y de laboratorio considerados de alto riesgo para enfermedad bacteriana invasiva deben ser hospitalizados para tratamiento con antibióticos y seguimiento. Los pacientes de 31 a 60 días de edad que reúnen criterios de bajo riesgo, podrán ser manejados de manera ambulatoria, sin antibióticos y sin necesidad de realizar punción lumbar. Iniciar tratamiento con antibióticos por vía parenteral en pacientes recién nacidos, pacientes de 1 a 3 meses con riesgo
5 Alteración grave
Sollozo
Débil o con quejido
Llanto casi continuo
Llanto incoercible o difícilmente responde No se despierta
Somnoliento o dificultad para despertarlo
Palidez en extremidades o acrocianosis Boca seca
Sonríe brevemente o alerta brevemente
Palidez generalizada, o piel marmórea o cianosis Ojos hundidos, mucosa oral seca. Pérdida de la turgencia de la piel No sonríe o se muestra ansioso o inexpresivo
moderado y alto para enfermedad bacteriana invasiva por calificación de Yale, y estudios paraclínicos anormales. Los antibióticos recomendados son Cefotaxima o Ceftriaxona más ampicilina. En los pacientes con edad mayor a 3 meses, en los que se decidió la toma de exámenes de laboratorio, iniciar tratamiento empírico con una cefalosporina de tercera generación cuando la cuenta absoluta de neutrófilos es mayor a 10 000/mm3. Egresar al paciente si el estado clínico del paciente ha mejorado, buen estado general y buen apetito, existe orientación diagnóstica en cuanto a la etiología y se puede con, si así lo requiere, continuar el tratamiento con antibióticos de manera ambulatoria. Interrumpir el tratamiento con antibióticos si el curso de la enfermedad febril es consistente con una enfermedad viral y los cultivos son negativos.
Fiebre prolongada El criterio para clasificar un proceso febril como prolongado no es uniforme. Considerando la patología más frecuente en nuestro medio, se ha definido como tal cuando ese proceso dura más de una semana y la exploración física no revela datos que permitan un diagnóstico nosológico. Las causas más frecuentes de fiebre prolongada que han sido identificadas son: 1) Fiebre prolongada espúrea, en sujetos cuya curva térmica es normal y ha sido interpretada erróneamente, tal como antes se mencionó, o bien, en pacientes con infecciones agudas repetidas, casi siem pre respiratorias, que se confunden con un solo proceso patológico. Estas situaciones se observan con más frecuencia en individuos ansiosos o en niños con fam iliares angustiados. Un interrogatorio correcto casi siempre permite establecer el diagnóstico. 2) Padecimientos infecciosos: Fiebre tifoidea, tuberculosis, paludism o, neum onías, absceso hepático am ibiano. triquinosis, salm onelosis no tífica, m ononucleosis
68
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 7-5. Protocolo de estudio en el síndrome febril de evolución prolongada. Ease
Exámenes
Primera
Obligados Biometría hem ática com pleta, incluidos reticulocitos y plaquetas Examen general de orina Reacciones febriles PPD Hemocultivos (3) Radiografía de tórax
Opcionales Búsqueda de Plasmodium Monotest o Paul Burell Rx de senos paranasales Coprocultivo Urocultivo LCR (citoquimico y cultivo) BAAR en expectoración, jugo gástrico u orina ELISA para toxoplasma o Sabin y Feláman ELISA para VIH Cultivos especiales
Segunda
Obligados Factor reumatoide Células LE Anticuerpos antinúcleo C omplem ento hemolítico Proteína C reactiva
Opcionales Exudado faríngeo Antiestreptolisinas Proteínas séricas por electroforesis Inmunoglobulinas Urea y creatinina Rx comparativos de manos Rx de columna
Tercera
Radiografía de cráneo y huesos largos Tomografía computarizada Ecografía abdominal Urografía excretora Biopsia por punción de médula ósea, hígado, ganglio o piel Gammagrafía Resonancia m agnética nuclear
Cuarta
Si las condiciones del paciente son adecuadas, altas y vigilancia estrecha en la consulta externa
infecciosa, endocarditis bacteriana, infecciones por virus ECHO, toxoplasmosis, abscesos de localización profunda y otros menos frecuentes. 3) Colagenopatías. 4) Neoplasias. 5) Otras causas raras (antes descritas). Para encontrar la causa del síndrome febril de evolución prolongada (más de siete días), lo más adecuado es internar al paciente, con objeto de evitar la angustia de los padres y realizar una historia clínica completa con exploración física detallada. Esto permitirá, además, aplicar el protocolo de estudio que se m uestra en el cuadro 7.5. Si por edad, antecedentes, datos epidemiológicos, datos de exploración física o algún signo agregado existe una orientación etiológica pueden adelantarse estudios independientemente de la fase de protocolo que se esté realizando.
Fiebre de origen desconocido (FUO) El término “fiebre de origen desconocido”, fue acuñado por P e te rsd o rf y B eeson en 1961. Se d efine a la fiebre (temperatura igual o mayor a 38.3°C) que se presenta en
varias ocasiones y ha durado más de tres semanas, cuya causa permanece incierta después de una semana de haber realizado el protocolo paraclínico exhaustivo encaminado al diagnóstico. Las prevalencias de FUO es de aproximadamente 3%, en todas las series de casos. Las entidades nosológicas identificadas son infecciosas en 28%, inflamatorias en 21 %, y cáncer en 17%; trombosis venosa profunda (3%) y arteritis temporal (16-17%) en pacientes adultos mayores. El 19% de los casos permanecen sin diagnóstico. Se cuenta con la evidencia de que aplicando los criterios de Duke se identifica a los pacientes que cursan con endocarditis (especificidad de 99%) con el auxilio de gam m agrafía con T e " es factible identificar la causa (especificidad de 94%) con la biopsia hepática sólo se logra identificar la causa en 17% de los casos; la utilidad de cultivos de médula ósea en estos casos es pobre. Otros estudios, sobre todo en los pacientes mayores a 50 años de edad, son la búsqueda intencionada de trombosis venosa profunda con D oppler, o biopsia de arteria tem poral. Considerar la posibilidad de laparotomía exploradora y biopsia hepática, si el paciente cursa con deterioro clínico.
SÍNDROME FEBRIL Si el paciente está sin deterioro clínico se ha eliminado la p o sib ilid ad de en d o card itis, no existen hallazgos de enfermedad por tomografía abdominal y/o gammagrafía con Te", y en los pacientes mayores a 50 años de edad se han eliminado las entidades nosológicas mencionadas para este grupo etario en particular, lo recomendable es seguimiento clínico de los pacientes, con revisiones periódicas hasta que remite la fiebre o aparecen signos y síntomas que permitan orientar el diagnóstico etiológico; en 51 a 100% de los casos en que no se encuentra la causa de fiebre, de acuerdo a distintas series de casos, la fiebre remite. No se aconseja el uso e m p írico de a n tib ió tic o s , a n tifím ic o s, ni de corticoesteroides.
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA FIEBRE Tratamiento de la fiebre con medios físicos La colocación del paciente en un am biente fresco y adecuadamente ventilado, la disminución de la ropa y la ingestión de agua, son medidas que ayudan a reducir la fie b re , sin c a u sa r e fe c to s c o la te ra le s ad v e rso s. Se desaconseja el uso de compresas frías aplicadas a todo el cu erp o ya que son poco e fic a c e s, in d u cen a la vasoconstricción periférica y causan sensación desagradable; las fricciones con alcohol-agua también producen sensación desagradable y en niños pequeños han sido causa de intoxicación etílica por absorción e inhalación.
Drogas antipiréticas La principal razón para utilizar los agentes antipiréticos es la de disminuir el malestar de los pacientes y la angustia de los familiares. En un niño con fiebre pero sin malestar no deben de emplearse. Los medicamentos más recomendados son paracetamol e ibuprofeno.
BIBLIOGRAFÍA A ndreola, B., Bressan, S., Callegaro, S., Liverani, A., Plebani, M., Da Dalt, L.: Procalcitonin and C-reactive protein as diagnostic m arkers o f severe bacterial infections in febrile in fants and children in the em ergeney departm en t. Pediatr. Infecí. Dis. J., 2007;26:672-7. Baker, M.D., Bell, L.M., Avner, J.R.: The efficacy ofroutine outpatient management without antibiotics o f fever in selected infants. Pediatrics, 1999; 103; 627-31. B andyopadhyay, S., B erg h o lte, J., B lackw ell, C .D ., Friedlander, J.R., Hennes, H.: Risk o f serious bacterial infection in children with fever without a source in the post-Haemophilus influenzae era when antibiotics are reserved for culture-proven bacteremia. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2002;156:512-7. Benito-Fernández, J., Raso, S.M., Pocheville-Gurutzeta, I., Sánchez-Etxaniz, J., Azcunaga-Santibañez, B., CapapéZache, S.: Pneumococcal bacteremia among infants
69
with fever without known source before and after introduction of pneumococcal conjúgate vaccine in the Basque Country o f Spain. Pediatr. Infecí. Dis. J., 2007;26:667-71. Benito-Fernández, J., Vázquez-Ronco, M.A., MorteruelAizkuren, E., Mintegui-Raso, S., Sánchez-Etxaniz, J., Femández-Landaluce, A.: Impact of rapid viral testing for influenza A and B viruses on management o f febrile infants without signs o f focal infection. Pediaír. Infecí. Dis. J., 2006; 25:1153-7. Blockmans. D., Knockaert, D., Maes, A., De Caestecker, J., Stroobants, S., Bobbaers, H., Mortelmans, L.: Clinical valué of [(18)F]fluoro-deoxyglucose positron emission tomography for patients with fever of unknown origin. Clin. Infecí. Dis., 2001;32:191-6. Brockmann, V. P., Ibarra, G. X., Silva, W. I., Hirsch, B. T.: Etiology o f acute fever w ithout source in infants Consulting at an emergeney department. Rev. Chilena. Infecíol., 2007;24 :33-9. Byington, C.L., Enriquez, F.R., Hoff, C., Tuohy, R., Taggart, E.W., Hillyard, D.R., Carroll, K.C., Christenson, J.C.: Serious bacterial infections in febrile infants 1 to 90 days oíd with and without viral infections. Pediatrics, 2004;113:1662-6. Byington, C.L., Rittichier, K.K., Bassett, K.E., Castillo, H., Glasgow, T.S., Daly, J., Pavia, A.T.: Serious bacterial infections in febrile infants younger than 90 days of age: the importance of ampicillin-resistant pathogens. Pediaírics, 2003; 111:964-8. Callanan, D.: Detecting fever in young infants: reliability o f perceived, pacifíer, and temporal artery temperatures in infants younger than 3 m onths o f age. Pediaír. Emerg. Care, 2003;19:240-3. Craig, J.V., Lancaster, G.A., Williamson, P.R., Smyth, R.L.: Temperature m easured at the axilla compared with rectum in children and young people: system atic review. BMJ, 2000;320:1174-1178. Downs, S.M.: Technical report: urinary tract infections in febrile infants and young children. The Urinary Tract Subcommittee o f the American Academy of Pediatrics C om m ittee on Q uality Im provem ent. Pediatrics, 1999; 103 :e54. Galetto-Lacour, A., Zamora, S.A., Gervaix, A.: Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a re terral center. Pediaírics, 2003; 112:1054-60. Goh, P.L., Lee, S.W., Wong, E.H.: Predictors o f serious bacterial infection in children aged 3 to 36 months with fever without source. Singapore Med. .)., 2006; 47:276-80. Grace, C.J., Lieberm an, J., Pierce, K., Littenberg, B.: Usefulness of blood .culture for hospitalized patients who are receiving antibiotic therapy. Clin. Infecí. Dis., 2001 ;32:1651-5. Greenes, D.S., Fleisher, G.R.: Accuracy o f a noninvasive temporal artery thermometer for use in infants. Arch. Pediaír. Adolesc. Med., 2001; 155: 376-81.
70
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
H anjan, S.N ., Talwar, G.P. Bachur, R., et al.: O ccult pneum onías: em piric chest radiographs in febrile children with leukocytosis. Ann. Emerg. Med., February 1999;33:166-73. Isaacman, D.J., Burke, B.L.: Utility o f the serum C-reactive protein for detection o f occult bacterial infection in children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2002 ; 156:905-9. Isaacman, D.J., Shults, J., Gross, T.K., Davis, P.H., Harper, M.: Predictors o f bacteremia in febrile children 3 to 36 months o f age. Pediatrics, 2000;106:977-82. Lee, G.M., Fleisher, G.R., Harper, M.B.: Management of fe b rile c h ild re n in the age o f th e c o n jú g ate pneumococcal vaccine: a cost-effectiveness analysis. Pediatrics, 2001; 108:835-44. Maayan-Metzger, A., Mazkereth, R.. Kuint: Fever in healthy asymptomatic newboms during the first days o f life. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed., 2003 ;88:F312-4. M ourad, O., Palda, V., Detsky, A.S.: A com prehensive evidence-based approach to fever o f unknown origin. Arch. Intern. Med., 2003; 163 ;545-51. Pantell, R.H., Newman, T.B., Bernzweig, J., Bergman, D.A., Takayama, J.L, Segal, M., Finch, S.A., Wasserman, R.C.: Management and outcomes o f care o f fever in early infancy. JAMA, 2004;291:1203-12. Perrott, D.A., Piira, T., Goodenough, B., Champion, G.D.: Efficacy and safety o f acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2004 ; 158:521-6. Pulliam, P.N., Attia, M.W., Cronan, K.M.: C-reactive protein in febrile children 1 to 36 months o f age with clinically undetectable serious bacterial infection. Pediatrics, 2001 Dec;108(6): 1275-9. Pulliam, P.N., Attia, M.W., Cronan, K.M.: C-reactive protein in febrile children 1 to 36 months o f age with clinically undetectable serious bacterial infection. Pediatrics, 2001 ; 108:1275-9. Richardson, M., Lakhanpaul, M.: Guideline Development Group and the Technical Team. Assessment and initial m anagement o f feverish illness in children younger than 5 years: sum m ary o f N IC E guidance. BM J, 2007;334:1163-4.
Sarrell, E.M., W ielunsky, E., Cohén, H.A.: A ntipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both altemating in a randomized, doubleb lin d study. A rch. P ediatr. A d o le sc . M ed., 2006;160:197-202. Sengler, C., Gaedicke, G., Wahn, U., Keitzer, R.: Pulmonary symptoms in Kawasaki disease. Pediatr. Infecí. Dis. J., 2004;23:782-4 Shah, S.S., Alpem, E.R., Zwerling, L., Reid, J.R., McGowan, K.L., Bell, L.M.: Low risk o f bacteremia in children with febrile seizures. Arch. Pediaír. Adolesc. Med., 2002;156:469-72. Shaw, K.N., Gorelick, M., McGowan, K..L., Yakscoe, N.M., Schwartz, J.S.: Prevalence o f urinary tract infection in febrile young children in the emergeney department. Pediaírics, 1998; 102; e l 6. Sur, D.K., Bukont, E.L.: Evaluating fever o f unidentifiable source in young children. Am. Fam. Physician, 2007 15;75:1805-11. Trautner, B.W., Caviness, A.C., Gerlacher, G.R., Demmler, G., Macias, C.G.: Prospective evaluation o f the risk of serious bacterial infection in children who present to the em erg en ey d e p artm en t w ith h y p e rp y re x ia (temperature of 106 degrees F or higher). Pediaírics, 2006;118:34-40. Vanderschueren, S., Knockaert, D., Adriaenssens, T., Demey, W., Durnez, A., Blockmans, D., Bobbaers, H.: From prolonged febrile illness to fever o f unknown origin: the c h a llen g e c o n tin ú e s. Arch. ín te rn . M ed ., 2003;163:1033-41. Whybrew, K.., Murray, M., Morley, C.: Diagnosing fever by touch: observational study. BM J 1998;317:321-330. Zorc, J.J., Levine, D.A., Platt, S.L., Dayan, P.S., Macias, C.G., Krief, W., Schor, J., Bank, D., Shaw, K.N., Kuppermann, N., Multicenter RSV-SBI Study Group of the Pediatric Emergeney Medicine Collaborative Research Committee o f the American Academy o f Pediatrics: Clinical and demographic factors associated with urinary tract infection in young febrile infants. Pediatrics, 2005; 116:644-8.
Capítulo 8 EL LABORATORIO EN EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Para el diagnóstico de las enfermedades infecciosas se requiere el empleo de procedimientos con los cuales se pueda co n o cer el ag ente etio ló g ic o in v o lu crad o . Con esta inform ación, el clínico puede dirigir o m odificar sus tratam ien to s en form a específica. Las enferm edades b a c te ria n as ocu p an el p rim e r lu g ar den tro de las enfermedades infecciosas, es por esta razón que en los laboratorios clínicos las técnicas para lograr su aislamiento e identificación son las más utilizadas. Algunas de estas té c n ic a s p e rm ite n la id e n tific a c ió n de hongos y micobacterias, por lo que cuando son enviados los productos al laboratorio se puede obtener información respecto a estos g rupos de m icro o rg an ism o s. P ara lo g rar una buena recuperación de estos agentes se requiere que la muestra clínica sea seleccionada y tomada adecuadamente, que los m edios u tilizad o s sean los reco m en d ad o s y que su transportación hacia el laboratorio sea en las m ejores condiciones. De manera adicional existen algunas pruebas rápidas capaces de detectar antígenos no viables de hongos y bacterias que resultan de gran utilidad sobre todo en los casos que los pacientes han sido parcialmente tratados. Para el estudio etio ló g ico en infecciones virales y p a ra sita ria s, se han d esarro llad o d iferen tes ensayos inmunoenzimáticos que permiten la detección y medición de niveles de anticu erp o s, así com o la detección de antígenos.,El desarrollo de técnicas de Biología Molecular que utilizan fragmentos de material genómico ha ampliado la posibilidad de conocer el agente etiológico a pesar de
que se encuentre escaso material del germen o no esté viable en la muestra clínica. En este capítulo se describen los estudios utilizados con mayor frecuencia, resaltando los fundamentos, características y utilidad de éstas técnicas.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO Tinciones En toda muestra clínica ya sea de productos habitualmente estériles o no estériles se recomienda como primer paso el realizar alguna tinción. La más utilizada es la tinción de Gram (cuadro 8-1) que perm ite por la afinidad de los colorantes empicados hacia estructuras de la pared celular, separar en dos grandes grupos bacterianos: bacterias grampositivas (resisten la decoloración con etanol/acetona) y gram negativas, que en conjunto con la m orfología bacteriana (coco o bacilo) permiten al clínico una orientación inicial, sum ada a los hallazgos clínicos e inform ación epidem iológica. Para la visualización de las laminillas teñidas con técnica de Gram se requiere un microscopio de luz, el cual está disponible en todos los laboratorios. En algunas ocasiones cuando en la muestra existe gran cantidad de detritus o proteínas se ha utilizado la tinción con naranja de acridina, cuya limitación especial para los laboratorios es que requiere de un microscopio de luz ultravioleta que permita ver la fluorescencia de las bacterias. Con esta técnica no es posible diferenciar entre bacterias grampositi' negativas. Tiene la ventaja que puede detectar un número de bacterias.
72
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 8-1. Tinción de Gram. 1. Hacer un extendido de la muestra sobre una laminilla y secar al aire, fijar gentilmente al calor. 2. Cubrir la laminilla con cristal violeta por 60 segundos. Enjuagar con agua. 3. Cubrir la laminilla con lugol (yodo) por 60 segundos. Enjuagar con agua. 4. Decolorar con alcohol/acetona o etanoi al 95% durante 1-5 segundos y enjuagar con agua. 5. Cubrir la laminilla con safranina durante 60 segundos. 6. Dejar secar al aire la laminilla. 7. Examinar en microscopio de luz._____________________
Cuando se sospecha la presencia de m icobacterias o Nocardia se puede utilizar la tinción alcohol-ácida que utiliza carbol-fucsina y azul de metileno como colorantes. En la tinción de Ziehl-Neelsen la tinción primaria con carbolfucsina requiere que la laminilla sea calentada, mientras que en la técnica de Kinyoun no se requiere que la laminilla sea c a le n ta d a con el c a rb o l-fu c s in a , re c o m e n d á n d o se incrementar la concentración de este colorante. Algunos laboratorios han substituido la técnica de Ziehl-Neelsen por la de Kinyoun. (cuadro 8-2). También puede utilizarse una tinción fluorescente en la cual se utiliza una mezcla de auramina O y rodamina B en una base de carbol-glicerol. para permitir la fluorescencia se utiliza permanganato de potasio; se requiere de un microscopio de luz ultravioleta. En la detección de hongos puede realizarse observación directa de las muestras, resulta útil la tinción de Gram, y se utilizan algunas tinciones específicas como la preparación con tinta china (también conocida como tinta india) que facilita la visualización del Ciyptococcus neoformans, la preparación con hidróxido de potasio que permite ver hongos filamentosos sobre todo de muestras como pelo, piel. uñas. Utilizando la propiedad del blanco de calcoflúor de unirse a los polisacáridos de la pared de los hongos filamentosos y levaduriformes, se utiliza como una técnica fluorescente, con buenos resultados. Se han utilizado diversos anticuerpos específicos contra estructuras de la pared de las levaduras, que permiten su visualización a través de la técnica de inmuno fluorescencia.
Pruebas rápidas para la detección de anticuerpos y antígenos La mayoría de estas pruebas tienen como fundamento el inm unoensayo. Existe variació n en la sensibilidad y
CUADRO 8-2. Tinción de Kinyoun. 1. Hacer un extendido de la muestra sobre una laminilla y secar al aire, fijar al calor a 85°C por 15 minutos. 2. Cubrir la laminilla con carbolfucsina por 2 minutos. Enjuagar con agua. 3. Decolorar con alcohol ácido (95% de etanoi más 3% de HCI) hasta eliminar el colorante. 4. Cubrir la laminilla Qon azul de metileno por 20 a 30 segundos. Enjuagar con agua. Secar al aire 5. Examinar en microscopio de luz.
_____
especificidad de cada una de las pruebas, por lo que antes de u tilizarlas es conveniente conocer sus ventajas y desventajas dependiendo del m icroorganism o que se req u iera probar. Los m étodos m ás u tilizados son la contrainmunoelectroforesis, inmunofluorescencia directa o indirecta, aglutinación con látex, coaglutinación y el ensayo inmunoenzimático (ELISA). La co n train m u n o electro fo resis requiere cantidades pequeñas del espécimen clínico (LCR. esputo, orina, suero, líquido sinovial, etc.) del orden de 50 microlitros, ya que tiene la capacidad de detectar nanogramos. La técnica utiliza una capa delgada de gel de agarosa al 1%, se realizan dos pequeños pozos paralelos con distancia de 3-4 mm, en un pozo se coloca el espécimen y en el otro un anticuerpo contra el antígeno que se desea detectar. Se pasa a través del gel una corriente con voltaje constante por 30 a 60 minutos. Las cargas negativas del antígeno corren hacia el ánodo y las inmunoglobulinas hacia el cátodo, cuando hay antígeno en la muestra se produce una reacción antígeno-anticuerpo. visualizándose una banda de precipitación entre los dos pozos. Algunas variantes a esta técnica son otros ensayos de inmunoprecipitación como la realizada en capilar y la inmunodifúsión radial por técnica pasiva o la doble difusión. Existen dos variantes de la técnica de inmunofluorescencia (IF). una directa y otra indirecta. La IF directa es utilizada para detectar antígeno y la indirecta tanto antígeno como anticuerpos. La muestra clínica se coloca en una laminilla que es secada al aire y fijada con alcohol-acetona o metanol, se cubre la laminilla con un conjugado del anticuerpo unido a fluoresceína, se enjuaga la laminilla, se seca al aire y es observada posteriormente en microscopio de luz ultravioleta. En la IF indirecta la muestra clínica en la laminilla se cubre con el anticuerpo específico y en un segundo paso se agrega un anticuerpo unido a fluoresceína específico contra el primer anticuerpo. En la aglutinación con látex, se utilizan pequeñas partículas de látex que son cubiertas con anticuerpos específicos. De la m uestra a probar (líquidos corporales no viscosos o extractos) se agregan 50 mi en una laminilla de vidrio o una tarjeta y se mezclan con 25 mi de la suspensión de látex, se realizan movimientos rotatorios de la laminilla por 3 a 10 minutos observándose una aglutinación macroscópica de las partículas cuando la prueba es positiva. Los fundamentos de la coaglutinación son similares a los descritos en aglutinación con látex. La diferencia es que se u tiliza com o so p o rte S ta p h ylo c o c cu s a u reus rico s productores de proteína A (cepa Cowan) que son cubiertos por anticuerpos específicos, los cuales se unen por su región Fe y dejan libre su región Fab. Al mezclarse con la muestra c lín ic a se p ro d u ce tam b ié n una a g lu tin a c ió n m acroscópicam ente visible. C om ercialm ente existen re a c tiv o s para d e te c ta r S trep to c o cc u s p n e u m o n ia e , Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Escherichia coli. Existen múltiples equipos comerciales para realizar pruebas de ensayo inmunoenzimático (ELISA) para detectar antígeno
EL LABORATORIO EN EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS o anticuerpos contra varios microorganismos tanto bacterias, virus, parásitos y hongos. Los principios básicos de la prueba son: sobre una fase sólida (membranas de nitrocelulosa, placas de poliestireno, perlas de plástico o microtubos) son fijados los anticuerpos, se agrega la muestra clínica pretratada y se incuba, se realiza un lavado para quitar el material excedente, se agrega un segundo anticuerpo conjugado con una enzima (peroxidasa de rábano) dirigido contra el antígeno, se incuba la muestra y posteriormente se lava, se agrega un sustrato de la enzima produciéndose un cambio de color que puede ser reco n o cid o m acro scó p icam en te o m edirse con un espectrofotómetro. Existen algunas modificaciones que se han hecho a la técnica original para mejorar su sensibilidad utilizando por ejemplo un segundo anticuerpo biotinilado conjugado a una enzima. Esta es una prueba utilizada en forma extensa en prácticamente todos los laboratorios. Existen algunas otras pruebas para la detección de anticueipos, que cada vez son menos utilizadas como la fija c ió n del c o m p le m e n to , la in h ib ic ió n de la hemaglutinación y la neutralización.
Cultivos Para el aislam iento de los m icroorganism os se utilizan diversos m edios de cultivo (líquidos, sólidos) o líneas celulares que permiten el crecimiento de microorganismos intracelu ares (ej. C hlam ydiá). D ependiendo del sitio anatómico donde se sospeche que existe la infección, será el tipo de muestra a tomar. A continuación se describen aquellas que son más utilizadas.
Hemocultivo (cuadro 8-3) En diversas enfermedades se producen bacteremias, las cuales pueden ser continuas, transitorias o intermitentes, por lo cual se requiere de la toma de varias muestras de sangre. Es importante que las muestras sanguíneas sean tomadas antes del inicio de los antibióticos siempre que sea posible, se requiere un mínimo de 2 a 3 m uestras para que las posibilidades de recuperación bacteriana sean mayores (85 a 90%). Cuando se conoce, es recom endable tom ar la muestra lo más cerca al período de la bacteremia. El volumen de sangre requerido es variable dependiendo del medio de cultivo utilizado; en general se recomienda obtener de 5 a 10 mi en adultos y de 1 a 2 mi de sangre en niños, volúmenes m ás p eq u eñ o s se han e v a lu a d o en recién n acidos manteniendo siempre la proporción sangre: medio de 1:10. Las muestras sanguíneas pueden ser inoculadas en medios de cultivo enriquecidos y suplementados y que contengan un anticoagulante (polianetolsulfonato de sodio) o bien medios bifásicos como el medio de Ruiz-Castañeda.
Mielocultivo En enfermedades como brucelosis, fiebre tifoidea, etc. la recuperación bacteriana es mejor cuando se realiza cultivo de aspirado de médula ósea.
73
CUADRO 8-3. Procedimiento de toma de hemocultivo. a) Seleccionar ia vena a puncionar. b) Realizar limpieza del área con agua y japón, posteriormente puede utilizarse una solución antiséptica o alcohol yodado. c) Con guantes estériles tomar la jeringa estéril y realizar la punción venosa. d) Limpiar el tapón del frasco de hemocultivo con una solución antiséptica. e) Inocular el contenido de sangre en el frasco de hemocultivo. f) Mezclar suavemente el frasco. g) Enviar ai laboratorio donde se incubará a 37°C. Nota: C ada hemocultivo deberá tomarse de un acceso venoso diferente, con intervalo de 20-30 min.
Habitualmente se recomienda puncionar a nivel de la espina ilíaca posterior. Se utiliza una aguja para aspirado de médula ósea, el procedimiento de asepsia y antisepsia es semejante al descrito para hemocultivo. Una vez obtenida la muestra de aspirado de médula ósea deberá inocularse en frascos destinados para hemocultivos. El procedimiento de incubación en el laboratorio es semejante al descrito para hemocultivos. En caso de sospecha de algunas bacterias de crecimiento lento se recomienda mantener los frascos o tubos en incubación por 14 a 21 días, realizando resiem bras periódicas (cada semana).
Cultivo de líquido cefalorraquídeo La toma de la muestra debe ser realizada por personal experimentado. El procedimiento se realiza con el paciente en decúbito lateral o sentado, con flexión de la cabeza y los muslos hacia el tórax. Se efectúa el aseo de la región lum bosacra u tilizan d o soluciones iodadas (Isodine), limpiando el exceso con gasa estéril del sitio donde se va a puncionar. Se coloca un campo hendido y se realiza la punción con aguja (para raquianestesia) a nivel de L4-L5. Se debe obtener un volumen aproximado de 3 a 5 mi el cual debe ser fraccionado en varios tubos, enviando una muestra a realización de citoquímico y citológico, una muestra para coaglutinación o aglutinación con látex y una muestra para cultivo. El LCR que se destinará para cultivo puede ser enviado en un tubo estéril y en el laboratorio se inoculará en los medios necesarios o bien inocular un tubo con medio de cultivo líquido con enriquecim iento, el cual puede incubarse directamente a 37°C. En el estudio citológico del LCR se recomienda hacer tinción de Gram y Ziehl-Neelsen.
Urocultivo Existen básicamente cuatro formas de tomar la muestra de orina: muestra de chorro medio, con sonda transuretral, por p u nción su p rap ú b ic a y con b o lsa c o le cto ra . Por la confiabilidad de resultados al evitar la contaminación con microorganismos periuretrales o perineales, la forma ideal es por punción suprapúbica, sin embargo, ésta es una técnica
74
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
traumática. En los pacientes que pueden colaborar se realiza con mayor facilidad la toma de muestra de chorro medio, que consiste en perm itir que se inicie la micción (para arrastrar mecánicamente los gérmenes que pudiera haber a nivel uretral) y tomar la muestra de orina a la mitad de la micción. En los niños pequeños o personas que no puedan colaborar la toma debe realizarse usando una sonda. La técnica con bolsa colectora es la más utilizada en la mayoría de hospitales y laboratorios, tiene la desventaja de que se produzca contaminación con gérmenes que colonizan el área perineal. Cuando se utilizan bolsas colectoras se sugiere cambiar cada hora la bolsa hasta obtener la muestra para disminuir el riesgo mencionado. Independientemente de cómo sea tomada la muestra, en todos los casos se debe realizar aseo amplio con agua y jabón de la zona periuretral o la región suprapúbica si se realiza punción. Las muestras de orina deben ser procesadas dentro de los primeros 30 minutos posteriores a la toma, si se necesita almacenar temporalmente puede colocarse en refrigeración a 4°C y transportarse al laboratorio en un recipiente con hielo. C uando la m uestra de orina es tom ada por punción suprapúbica, sonda o chorro medio puede ser suficiente una sola muestra positiva para hacer diagnóstico de infección urinaria. Las muestras tomadas con bolsa colectora requieren de confirm ación en tres m uestras; una o dos muestras negativas con este procedimiento eliminan la posibilidad de infección urinaria.
Cultivo de exudado faríngeo En la práctica médica se abusa de la realización de este procedimiento, tomándose cultivos en formas repetidas a pacientes que cursan con infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores. Las muestras del exudado faríngeo no son estériles por lo que habitualmente se reportarán una serie de microorganismos aislados a ese nivel. Siempre deberá recordarse cuáles son los gérmenes que forman parte de la flora habitual o transitoria de la faringe. En sentido práctico los microorganismos que al ser aislados de faringe tienen un significado clínico son: Streptococcus pyogenes. C orynebacterium diphtheriae, N eisseria m eningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis. La investigación de Streptococcus pyogenes puede realizarse en pacientes con antecedentes de amigdalitis purulenta para verificar posible estado de portador. En los niños que acuden a núcleos cerrados (guarderías) pudiera realizarse el cultivo para tratar de detectar aquellos portadores de Haemophilus influenzae tip o B o S tre p to c o c c u s p n e u m o n ia e . Los otros m icroorganism os son sospechados o investigados en condiciones clínicas especiales. Las muestras pueden ser tomadas con hisopos estériles e inocularse en medjos de transporte semisólidos como el Stuart. Para algunos de los patógenos m encionados se requiere que la muestra deba ser inoculada inmediatamente
después de ser tomadas y en medios de cultivo especiales (ej. Thayer-Martin para el aislamiento de Neisseria). En algunos pacientes cuando se sospecha de presencia de Bordetella sp; Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria m e n in g itid is se re co m ien d a la tom a de m u estras nasofaríngeas, para las cuales deben utilizarse hisopos delgados preferentemente de alginato de calcio.
Cultivo de exudado bronquial Puede ser utilizado para el diagnóstico etiológico de neum onía. Cuando los pacientes requieren intubación endotraqueal por dificultad respiratoria secundaria a neumonía se sugiere tomar la muestra dentro de las primeras 6 h de realizada la intubación. En otros casos una muestra útil será aquella tomada por broncoscopía. La utilidad del cultivo cuantitativo del aspirado bronquial después de varios días de intubación es muy variable dependiendo del valor de corte de unidades formadoras de colonias recuperadas que sea utilizado. La confiabilidad de los resultados bacteriológicos tomados en muestras obtenidas por expectoración o esputo inducido es m uy baja ya que puede re fle ja r e x clu siv a m e n te m icroorganism os colonizadores de la nasofaringe y no necesariamente el germen causal de la neumonía. Estas muestras pueden ser útiles para la búsqueda de M ycobacterium , Pneumocystis carinii, Aspergillus sp. entre otros.
Coprocultivo Al igual que con el cultivo de exudado faríngeo, existe un gran abuso en la indicación de coprocultivo. En los casos de diarrea aguda estará indicada su solicitud en todos los casos de diarrea con sangre, en diarrea secretoria por la posibilidad de participación de Vibrio cholerae, en diarrea del recién nacido, diarrea en el paciente inmunocomprometido, en síndrome urémico hemolítico y como parte de estudios ep id em io ló g ico s. Es de u tilid ad en la detecció n de portadores asintomáticos de Salmonella typhi y en la etapa aguda de fiebre tifoidea. Las muestras de materia fecal no son estériles y por lo tanto pueden recuperarse múltiples bacterias. Las bacterias de importancia clínica son: Shigella sp., Salmonella sp., Campylobacter sp., Yersinia sp., Vibrio cholerae y en casos especiales E scherichia coli. La participación de Aeromonas y Plesiomonas en pacientes inm unocom prom etidos tam bién ha sido descrita. Las muestras pueden ser tomadas directamente del recto con un hisopo, el cual se coloca en medio de transporte de Stuart o preferentemente en medio Cary-Blair. Algunos laboratorios solicitan la materia fecal recién emitida en frascos estériles de boca ancha. Existen en general tres tipos de medios de cultivo que pueden ser utilizados en los laboratorios de microbiología : 1) Medios no selectivos que permiten el crecimiento de una gran variedad de microorganismos, en corto tiempo, algunos incluso pueden estar en riq uecidos, com o
EL LABORATORIO EN EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS ejemplos de ellos están: Agar sangre de camero al 5%, Agar chocolate, caldo o Agar Müeller-Hinton, caldo o Agar tripticasa soya 2) Medios selectivos. Contienen substancias o componentes que buscan inhibir a la mayoría de microorganismos, excepto algunos que por sus características de crecimiento y sus requerimientos en el medio pueden crecer en forma seleccionada. Entre estos se incluye el agar selectivo para Streptococcus (A y B), agar sal-manitol (Staphylococcus), agar MacConkey (bacilos gramnegativos), agar ThayerMartin (Neisseria sp) 3) Medios diferenciales: Algunos de los medios descritos en los incisos anteriores tienen además la capacidad de diferenciar algunos grupos bacterianos de acuerdo a sus características de crecimiento en el medio, así las bacterias grampositivas pueden producir en el medio agar sangre de carnero al 5% un efecto hem olítico que perm ite clasificarlos en alfa, beta o no hemolíticos. en el agar sal manitol algunos microorganismos pueden fermentar el manitol pudiendo separar algunos grupos bacterianos, en el agar M acConkey los bacilos gramnegativos de acuerdo a la fermentación de la lactosa pueden separarse en b a c ilo s g ra m n e g a tiv o s fe rm e n ta d o re s y no termentadores que inician la orientación de los géneros bacterianos, en el agar TSI (triple azúcar-hierro) se puede observar la ferm entación de tres azúcares (glucosa, lactosa o sacarosa) dependiendo del sitio y el tiempo transcurrido para la ferm entación y en el mismo se observa la producción de ácido sulfídrico característico de algunas enterobacterias (ej. Salmonella sp), medio MIO (Movilidad, ornitina, indol) en el se observa la movilidad de algunas bacterias, la descarboxilación o desaminación de la ornitina y la producción de indol. Los medios descritos son utilizados de acuerdo al tipo de muestra a estudiar, la posibilidad de ser obtenida de un área anatómica estéril o de un sitio donde se espera crecimiento polimicrobiano. En general pueden tomarse muestras de todos los sitios anatómicos del cuerpo, sin embargo, es conveniente buscar asesoría o información con el personal de laboratorio para que tanto la toma de la muestra, su transporte al laboratorio clínico y la interpretación de resultados sea lo más adecuada posible.
LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO En general el diagnóstico microbiológico se basa en las características fenotípicas del m icroorganism o com o m orfología y propiedades bioquím icas, que a su vez dependen del aislam iento del patógeno. El cultivo del microorganismo tiene las desventajas de ser costoso, de consumir tiempo, o en algunos casos de no ser posible. El avance logrado por la biología molecular en la última década, ofrece ahora una nueva posibilidad de usar la identificación genotípica de los m icroorganism os en el diagnóstico microbiológico. La utilidad inmediata de estos métodos ha
75
sido en el diagnóstico de m icroorganism os de difícil aislamiento como Mycobacterias y Legionella. El principio de estos métodos es la identificación de secuencias de ADN específicas de cada patógeno en muestras clínicas, de tal manera que no es necesario el cultivo. El método más común es la amplificación de estas secuencias con iniciadores específicos de genes cuya secuencia es conocida, utilizando una reacción en cadena con la enzima ADN polimerasa (RCP) que a partir de un número pequeño de copias del genoma en la muestra (teóricamente de hasta una sola copia) amplifica millones de copias que pueden ser fácilmente identificados. En la mayoría de los casos estos métodos moleculares acortan el tiempo de diagnóstico, mejoran la sensibilidad y aumentan la especificidad del diagnóstico. Cabe señalar que las técnicas de diagnóstico molecular no se van a aplicar a todas las infecciones y su utilidad se limita a la detección de organismos que no pueden ser cultivados in vitro, aquellas en donde el cultivo es muy poco sensible, muy costoso o que consume mucho tiempo. El diagnóstico del virus de la hepatitis C (VHC) es un ejemplo: la incapacidad de aislarlo y cultivarlo limitó el avance del co n ocim iento en esta enferm edad. U sando m étodos moleculares fue posible aislar, clonar y caracterizar genes del virus. Conociendo la secuencia de estos genes fue posible d esarro llar técn icas d iag n ó stic as sero ló g icas. En la actualidad usando TR-RCP (ver más adelante) es posible identificar, cuantificar y analizar secuencias del genoma del VHC. También hay que considerar las limitaciones de estos métodos; una de ellas es que por la alta sensibilidad de la RCP, se encuentren falsos positivos causados por ejemplo por contaminación en la toma y transporte de muestra, o durante el procesamiento de más de una muestra en el laboratorio. También hay que eliminar la posibilidad de reacción cruzada, por ejemplo, el gen 1 temprano-inmediato de citomegalovirus también amplifica el rRNA o ADN del gen 23S de Escherichia coli. Por otro lado, pueden ocurrir falsos negativos causados por la presencia de inhibidores de la enzima polimerasa en la muestra clínica. En las técnicas de am plificación de ácidos nucleicos primero se identifica el gen específico del microorganismo que nos in te re sa por h ib rid a c ió n con seg m en to s complementarios diseñados a partir de la secuencia conocida del gen. Estos segmentos pueden ser cortos y funcionar como iniciadores para una amplificación (RCP); o bien pueden ser segmentos grandes que hibridizan una parte mayor del gene y se conocen como sondas. Finalmente, los productos de amplificación o de hibridación se marcan con una señal que puede ser enzimática, radioactiva, quimioluminescente o fluorescente y que puede ser medida en forma cualitativa o cuantitativa. Se m ejora la sensibilidad de la técnica utilizando sistemas que resultan en la multiplicación de la señal, y esto se logra amplificando en uno o más de los pasos de la reacción, en la secuencia blanco, en las sondas, o inclusive en la señal misma. Teóricamente, la amplificación de la señal tiene la ventaja de reducir el riesgo de falsos
76
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
positivos porque es menos susceptible a los problemas de contaminación cuando se amplifican los ácidos nucleicos.
Hibridación con sondas Las sondas de ácidos nucleicos pueden reconocer secuencias específicas de ADN o ARN en m uestras clínicas o en cultivos. La sensibilidad de la prueba varía de acuerdo al tamaño y la composición de la sonda, así como del tipo de m uestra estudiada. La hibridación puede hacerse con material nucleico extraído de las muestras o bien in sim donde generalmente se utilizan células o secciones de tejido fijados en laminillas de microscopio. Es muy común usar tejidos fijados en formalina y embebidos en parafina. El cuadro 8-4 describe algunas de las técnicas disponibles en el comercio, usando sondas para hibridación.
Am plificación por reacción en cadena de !a polimerasa (RCP) La amplificación de la secuencia blanco con RCP. usando iniciadores específicos, es el m étodo m ás usado. La am plificación se logra repitiendo ciclos de tres pasos: desnaturalización de las cadenas de ADN. hibridación de los iniciadores y extensión de la secuencia amplificada; los productos de am plificación sirven de substrato para el siguiente ciclo. El ciclo se repite varias veces y el resultado es la form ación de m illones de copias del segm ento
CUADRO 8-4. Sistemas moleculares disponibles comercialmente para la detención de ácidos nucleicos usando sondas específicas. Aplicación
Organismo
Detección directa en muestras clínicas
Chlamydia trachomatis Estreptococo dei grupo A M ycobacterium tuberculosis Neisseria gonorrhoeae Papilomavirus
Confirmación de cultivos
Coccidioides immitis Haemophilus influenzae Histoplasma capsulatum M ycobacterium tuberculosis com plex Listeria monocyfogenes
amplificado. El procedimiento se lleva a cabo en un equipo especial denominado termociclador. que permite programar los ciclos térm icos. Existen en el mercado un número considerable de pruebas disponibles para diagnostico, algunas de ellas han sido inclusive automatizadas (cuadro 8-5). También se han desarrollado pruebas para amplificar ARN, usando la enzima transcriptasa reversa (TR) que transform a ARN a ADN, m ism o que ahora puede ser amplificado con RCP. Este método es significativamente útil en el diagnóstico de infecciones virales. Uno de los métodos que más rápidamente se ha popularizado en todo el mundo es el ensayo cuantitativo de TR-RCP para medir carga viral en pacientes con infección por HIV, que ofrece la posibilidad de monitorear la carga viral en respuesta al tratamiento. Otra técnica que también mide carga viral en infección por VIH es el NASBA que es una versión de la té c n ic a b asad a en am p lific a c ió n de p ro d u cto s de transcripción (conocida como TMA). Consiste en hibridar iniciadores de ADN con ARN en la presencia de transcriptasa reversa y de ARNasa, de tal manera que se sintetiza ADN a partir de ARN y las cadenas de ARN se degradan para dejar solo ADN; este ADN vuelve a convertirse en ARN con transcriptasa reversa y el proceso se repite varios ciclos. La ventaja de este método es que todas las reacciones ocurren simultáneamente en la misma solución, lo que disminuye los riesgos de contaminación cuando se tiene que hacer la reacción en varios pasos; además la reacción se lleva a cabo a la misma temperatura, por lo que no se requiere de un term ociclador. El método es muy útil para am plificar organismos de ARN de cadena sencilla sin la necesidad de extraer el ARN de la muestra clínica, ni de pretratamiento con ADNasa como en el caso del TR-RCP. Otro método que todavía tiene poca aplicación clínica es el RCP anidado, que es una estrategia para aum entar sensibilidad: consiste en hacer un primer RCP y al producto de este aplicarle un segundo RCP usando iniciadores específicos para la secuencia interna del primer producto. Su p rin c ip a l d e sv e n ta ja es la alta p ro b a b ilid a d de contaminación durante la transferencia del tubo de la primera reacción al segundo tubo. El RCP-multiplex también está desarrollándose para uso clínico. En este caso, en la reacción
CUADRO 8-5. Pruebas de RCP y TR-RCP para diagnóstico clínico disponibles comercialmente. Organismo HIV-1 HIV-1 HCV
Nombre de la prueba Amplicor Monitor
M étodo RCP RCP cuantitativo RCP cuantitativo
Límite de detección < 100 copias/ml
Aplicación Prueba confirmatoria Cuantificación durante terapia
400-750,000 copias/ml 200-107copias/ml >20 organismos/ reacción
Cuantificación durante terapia Pacientes no tratados y
10-20 cuerpos elementales/reacción No reportado
baciloscopia + Confirmación y monitoreo Confirmación y monitoreo
Quantiplex
RCP RCP DNA-ramificado
Quantiplex LCX
DNA-ramificado LCR
0.7 x 106-5,000 X 106 copias/ml No reportada
M, tuberculosis
Monitor Amplicor
C. trachomatis
Amplicor
Enterovirus Virus de la hepatitis C Virus de la hepatitis B N. gonorrhoeae
Amplicor
RCP
200,000-120 X 10Ócopias/ml
Cuantificación durante terapia Confirmación y monitoreo Confirmación y monitoreo
EL LABORATORIO EN EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS de amplificación se usan dos o más juegos de iniciadores para detectar diferentes organismos en una muestra y en una reacción. El diseño de los iniciadores debe ser muy cuidadoso para evitar temperaturas de hibridación similares y que no exista complementariedad entre ellos. Un sistema que empieza a usarse en infecciones es el conocido como reacción en cadena de la ligasa (RCL o LCR) y se basa en h ib rid a c ió n con so n d as e sp e c ífic as, amplificación de las sondas y su posterior ligamiento para p ro d u c ir cad en as d u p lic a d a s; un seg undo ju e g o de iniciadores am plifica estos duplicados y las sondas se vuelven a ligar para producir nuevos duplicados; esta reacción se repite para aum entar exponencialm ente el número de duplicados.
Detección de los productos de amplificación El método más común de detección de los productos de amplificación es por electroforesis en geles de agarosa y tinción con bromuro de etidio. Usando marcadores de peso m olecular como referencia, se busca la presencia del producto con el tamaño adecuado. Se han desarrollado diferentes m étodos para aum entar la sensibilidad de detección; el más común es transferir el producto a una membrana de celulosa o nilón y usar una sonda para hibridar con el p ro d u cto , la sonda puede estar m arcad a con radioactividad, con una enzima o con fluorescencia para su detección. Este método 110 sólo amplifica la detección sino que también aumenta la especificidad de la reacción. Una técnica que rápidamente se ha extendido es la detección colorimétrica en microplacas de 96 pozos. En este sistema el producto de RCP es capturado por una sonda específica que se ha fijado a los pozos. El híbrido es entonces detectado con una reacción colorimétrica; por ejemplo usando iniciadores biotinilados en la reacción de RCP y después de capturarse con la sonda, se agrega un conjugado estreptavidina-enzima y se desarrolla color con el substrato adecuado. Con este método semejante a una ELISA, se tienen las ventajas de que se aumenta especificidad con la sonda y se aumenta la sensibilidad con la reacción enzimática entre 10 y 100 veces comparado con la tinción con bromuro de etidio. Otra ventaja es que se puede hacer un análisis simultáneo de reacciones m ú ltip les cuando se tien e un te rm o c icla d o r con los aditam entos para llevar a cabo la reacción de RCP en m icroplacas. A dem ás el m étodo co lorim étrico puede concluirse en menos de 4 horas, lo que ofrece la posibilidad de tener resultados rápidos. Otro sistema en microplaca para la detección de productos amplificados por RCP es usar anticuerpos específicos contra ADN de doble cadena; estos anticuerpos solo reconocerán el producto de hibridación entre la sonda y el ADN de la muestra. El anticuerpo esta conjugado con alguna enzima para desarrollar color. En este sistema como en el anterior, el paso de hibridación con la sonda aumenta la especificidad de la reacción y el paso enzimático aumenta la sensibilidad. Estos sistemas de amplificación colorim étrica en m icroplaca ya se usan en las pruebas
77
comerciales para medir carga viral de VIH y de hepatitis B. El mareaje con quimioluminescencia es sin duda la siguiente generación, que experimentalmente ya ha demostrado su bondad sobre los m étodos colorim étricos, ofreciendo incrementos significativos en sensibilidad. Por otra parte, la automatización de sistemas de microplaca para pruebas de ELISA o aglutinación está muy avanzada y esa tecnología está siendo transferida a la automatización de pruebas de biología molecular.
El uso de la genotipificación Los métodos de tipificación molecular son una herramienta con mucha utilidad en la vigilancia y control de infecciones intrahospitalarias y en la detección de brotes comunitarios. En ambos casos la identificación de una fuente común de infección o la parición de brotes causados por una sola cepa debe ser rápida y precisa para tomar las medidas necesarias. M uchas de las té cn ica s de tip ific ac ió n se basan en amplificación inicial del producto por RCP, seguida de la generación de “huellas digitales” a partir del producto de amplificación. Estas huellas se generan tomando como base la diversidad en la secuencia del gen amplificado entre cepas de una misma especie. Por ejemplo, la diversidad en la secu en cia de bases puede re su lta r en una d iferen te sensibilidad a enzimas de restricción que cortan el ADN en sitios con una composición muy específica de bases; el gen de cada cepa será cortado por diferentes enzimas dando lugar a un número variable de segmentos de ADN con diferentes tamaños. Estos productos se analizan por electroforesis en geles de agarosa y el patrón de bandas será la huella digital de cada cepa. Otra posibilidad es secuenciar el producto de amplificación y comparar las secuencias originadas a partir de cada cepa para determinar el grado de heterogeneidad entre ellas. La nobleza de estas técnicas es que se pueden realizar a partir de muestras clínicas, sin la necesidad de cultivar el microorganismo; se puede amplificar el gen a partir de las muestras y al producto amplificado se le aplica análisis de restricción o determinación de la secuencia. Algunos métodos generan “huellas digitales” usando el genoma sin amplificación, al que se somete a enzimas de restricción y el patrón de bandas generado se analiza por electroforesis en geles de agarosa, o usando técnicas más so fistic a d a s com o la m ig rac ió n de las b andas en electroforesis en campos pulsados, que permite analizar bandas de tamaños muy diversos, desde muy altos hasta muy bajos. Estos métodos, a diferencia de los anteriores, si requieren del aislamiento del microorganismo.
El futuro inmediato Hay d iferen te s escen ario s en donde lab o rato rio s de investigación han m ostrado la utilidad del diagnóstico molecular y que en un futuro inmediato estarán disponibles para laboratorios clínicos. Por ejemplo, hay infecciones que son raras en la comunidad o aún en la región; cuando un
78
¡NFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
laboratorio pequeño recibe una muestra de alguna de estas enfermedades se encuentra con que no es costo-efectivo tener medios de cultivo y condiciones para considerar todas las posibilidades diagnósticas. Es más fácil recibir la muestra y extraer el ADN para enviarlo a un centro regional. Estos centros pueden tener una batería de iniciadores para la identificación de organismos poco frecuentes por RCP. Estos iniciadores pueden guardarse a -70°C por mucho tiempo, a diferencia de la vida corta de muchos medios de cultivo. Un método de análisis de productos de amplificación que se ha desarrollado rápidamente en los últimos años es la secuenciación. El avance tecnológico logrado con esta técnica que hasta hace poco tiempo era sólo una herramienta de investigación, ha hecho que ya se empiece a probar en el diagnóstico de algunas enfermedades. La secuenciación directa de un producto amplificado a partir de una muestra clínica ofrece la ventaja no sólo de identificar al organismo, sino la posibilidad de identificar genes de virulencia o cepas resistentes a antibióticos. Una aplicación interesante de esta técnica es en la secuenciación del gene 16S rRNA para identificar patógenos no descritos. Tropheryma whippelii, el agen te causal de en ferm ed ad de W h ip p le, es un m ic ro o rg a n ism o no c u ltiv a b le que fue id e n tifica d o inicialmente por RCP usando iniciadores de amplio espectro para genes 16S rRNA, seguido de secuenciación de los pro d u cto s. A hora se han d esarro llad o m étodos para diagnóstico de m anifestaciones extraintestinales de la enfermedad, como artritis o manifestaciones neurológicas; antes de este método, la mayoría de estos casos quedaban sin diagnóstico. El uso de iniciadores de amplio espectro para el gene 16S rRNA ofrece muchas posibilidades para identificar bacterias poco usuales. La técnica se basa en el hecho de que este gen es muy estable en bacterias y tiene regiones con secuencias muy conservadas y regiones con secuencias muy especificas para cada género y especie. Se seleccionan iniciadores para las regiones comunes y el producto amplificado se analiza para conocer la secuencia de la región específica y se compara con una base de datos que contiene la información de la secuencia de todos los genes 16S conocidos. Esto permite la identificación hasta género y especie de bacterias a partir de muestras clínicas. En muchas enfermedades infecciosas identificar al agente etiológico no es suficiente; hay subtipos que son más virulentos o más resistentes al tratamiento. Estas diferencias entre cepas están dadas por diversidad en genes asociados con patogenicidad. La secuenciación de estos genes tiene utilidad en el pronóstico y tratamiento. Por ejemplo, en la infección por H. pylori, las cepas que tienen el gen CagA están más asociadas con el desarrollo de úlcera péptica y cáncer gástrico; el virus sincicial respiratorio del grupo A causa enfermedad más severa que el grupo B en infantes; diferentes genotipos del virus de la hepatitis C tienen perfiles distintos de patogenicidad, infectividad y respuesta al tratamiento. Aunque estos estudios ahora están limitados a
laboratorios de investigación o a centros de referencia, su utilidad en microbiología clínica es ya una realidad. Las pruebas de sensibilidad a antimicrobianos es una de las funciones más relevantes del laboratorio porque ofrece información para aumentar la probabilidad de éxito en el tratamiento o de corregir esquemas que resultan en falla terapéutica. Las técnicas moleculares han empezado ya a influir en esta área. La meta es que a partir de una muestra clínica no sólo se identifique al patógeno sino que también se tenga información de su susceptibilidad antimicrobiana. Estudiando la presencia del gen mecA en S. aureus es posible identificar cepas resistentes a m eticilina; el análisis de m utantes en el gen rpoB de M. tuberculosis perm ite id e n tific a r cepas re siste n te s a rifa m p ic in a . Se han desarrollado métodos para estudiar estas mutaciones a partir de muestras de esputo, sin la necesidad de aislar a M. tuberculosis. El método molecular puede realizarse en horas, mientras que por microbiología se necesitan días o semanas para tener un resultado. Un diagnóstico rápido aumenta las p robabilidades de éxito en el tratam iento, m ejora el p ro n ó stic o del p acien te y d ism in u y e los g asto s de hospitalización. Sin embargo, para realizar este método, un laboratorio tiene que contar con un term ociclador, un secuenciador y el software necesario para comparar con la información que se conoce de bacterias. En la actualidad, este método no puede aplicarse en laboratorios clínicos y sólo se usa en laboratorios de investigación.
Limitaciones de los métodos moleculares A pesar de las enormes ventajas que ofrecen los métodos m o le c u la re s so b re los m éto d o s tra d ic io n a le s m icrobiológicos, existe una serie de lim itaciones que habrán de v en cerse antes de hacer una rea lid ad su disponibilidad en laboratorios de rutina. El uso de estas técnicas requiere de equipos especializados que implican una fuerte inversión inicial, com o term ocicladores y equipos de secuenciación, equipos de electroforesis o de campos pulsados. Además, para interpretar los resultados de estos m étodos es necesario contar con equipos de com putación y program as que perm itan el análisis y comparación de secuencias o de huellas digitales, así como acceso a bases de datos disponibles en internet. Para m inimizar el riesgo de falsos positivos por contaminación se requiere de la disponibilidad de áreas separadas para los pasos de pre-amplificación, de post-amplificación y de análisis de productos. El personal que se dedique a métodos moleculares deberá ser entrenado en las diferentes técnicas y deberá conocer los riesgos y las limitaciones de cada método y ser capaz de establecer y seguir medidas de control de calidad. Sin em bargo, hay que señalar que consideraciones sim ilare s son v álid a s para m étodos de d ia g n ó stico microbiológicos, con la diferencia de que el personal ya ha sido educado en su carrera para manejar estos métodos y el
EL LABORATORIO EN EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS avance tecnológico ha hecho que exista disponibilidad de la infraestructura necesaria en la mayoría de los laboratorios. Los laboratorios de investigación trabajan para desarrollar m étodos m oleculares que se puedan incorporar en la educación del profesional del diagnóstico, así como en el desarrollo tecnológico de infraestructura que pueda ser disponible a la mayoría de los laboratorios.
BIBLIOGRAFÍA Díaz, P.H., Solórzano, S.F., Ruiz, R.A., Sánchez, H.G., Rosas, M.S., Alemán, V.P., Torres. F.J., Muñoz, H.O.: Indirect immunofluorescent assay (IFA) in buffy-coat, a rapid diagnostic test for invasive candidiasis. Arch. Med. Res., 1995;26(Suppl):S41-S46. Eisenstein, B.I.: The polymerase chain reaction. A new m ethod o f using m olecular genetics for m edical diagnosis. N. Engl. J. Med., 1990; 322: 178- 183. Fredricks, D.N., Relman, D.A.: Application o f polymerase chain reaction to the diagnosis o f infectious diseases. Clin. Infecí. Dis., 1999; 29: 475-488. Friedman, A.D., Ray CG. Rapid laboratory diagnosis of infections. Pediatr. Infecí. Dis., 1982; 1:366 Hill, H.R., Matsen, J.M.: Enzyme-linked immunosorbent assay and radioimmunoassay in the serologic diagnosis o f infectious diseases. J. Infecí. Dis., 1983;147:258 leven, M., and Goossens, H.: Relevance o f nuclcic acid amplification techniques for diagnosis o f respiratory tract in fectio n s in the c lin ical laboratory. Clin. Microbiol. Rev., 1997; 10: 242-256. Innis, M.A., Myambo, K.B., Gelfand, D.H., and Brow, M.A.: DNA sequencing w ith Therm us aquaíicus DNA polymerase and direct sequencing o f polymerase chain reaction-amplified DNA. Proc. Naíl. Acad. Sci., 1988: 85: 9436-9440. James, K.: Immunoserology o f infectious diseases. Clin. Microb. Rev., 1990;3:132
79
Lewis, J.S., Fakile, O., Foss, E., Legarza, G., Leskys, A., Lowe, K., and Powning, D.: Direct DNA probe assay for Neisseria gonorrhoeae in pharyngeal and rectal specimens. J. Clin. Microbiol., 1993; 31: 2783-2785. Pednaeult, L., Cam pos, J.M ., Jenson, H.B.: Serologic Diagnosis of Infectious Diseases. En: Jenson, H.B., Baltimore RS (Eds.) “Pediatric Infectious Diseases. Principies and practice”. Appleíon andLange. Norwalk, Connecticut 1995:67-93. Persing, D.H.: Polym erase chain reaction: trenches to benches. J. Clin. Microbiol. 1991; 29: 1281-1285. Pfaller, M.A., and Cormican, M.G.: Role ofthe microbiology laboratory in monitoring and identifying resistance: use o f molecular biology. New Horizons, 1996; 4: 361-369. Reller, L.B.. Murray, P.R., MacLowry, J.D.: Blood culture II. Cumiíech 1A. Washington D.C., American Society for Microbiology, 1982. Salom on, R.N .: Intro d u ctio n to q u an titativ e reverse transcription polymerase chain reaction. Diagn. Mol. Paíhol., 1995; 4: 82-84. Solórzano, S.F., Miranda, N.M.G., Leaños, M.B., Díaz, P.H., Palacios, S.G.: A blood micro-culture system for the diagnosis o f bacteremia in pediatric patients. Scand. J. Infecí. Dis. 1998;30:481-483. Tang, Y.W., and Persing, D.H.: Molecular detection and identification o f m icroorganism s. En: M anual o f Clinical Microbiology. Seventh edition. Murray PR (ed.). 1999. ASM Press-, Washington, DC. Pp: 215-244. Tang, Y.W., Procp, G.W., and Persing, D.H. M olecular diagnosis o f infectious diseases. Clin. Chem., 1997; 43: 2021-2038. Tenover, F.C., Arbeit, R.D., and Goering, R.V.: How to select and interpret m olecular strain typing m ethods for epidemiological studies ofbacterial infections: areview for healthcare epidemiologists. Infecí. Control. Hosp. Epidemiol., 1997; 18. 426-439. Wiedbrauk, D.L.: Molecular methods for virus detection. Lab. Med., 1992; 23: 737-742.
SECCION B INFECCIONES DE ÓRGANOS Y SISTEMAS
II. APARATO RESPIRATORIO
Capítulo 9 INFECCIONES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS SUPERIORES
Las infecciones del sistema respiratorio constituyen un capítulo importante de la patología, por la frecuencia con que se presentan y por la mortalidad elevada que alcanzan. Su clasificación etiológica no es práctica por dos razones p rin c ip a le s: (1) la p ro p ie d a d que tie n en to d o s los microorganismos que producen enfermedades respiratorias, de originar varios cuadros clínicos; y (2) porque un cuadro clínico puede deberse a diferentes agentes etiológicos. Por esta razón se adoptó la clasificación por síndromes clínicos. En este capítulo se considerarán las infecciones de las vías respiratorias superiores, agrupadas en los siguientes síndromes: rinofaringitis, sinusitis, faringoamigdalitis, laringotraqueítis y epiglotitis. La otitis media se trata en el capítulo siguiente.
ETIOLOGÍA Las causas de estas infecciones son diversas y se resumen en el cuadro 9-1. Las infecciones de las vías respiratorias superiores en su mayor parte tienen una causa viral primaria. Algunos autores consideran que 90% o más son originalmente virales y sólo 10% o menos tienen un origen bacteriano primario. Los rhinovirus, de los cuales se han podido identificar más de 100 serotipos, producen 20% a 40% de las rinofaringitis en los adultos y 8% a 10% en los niños; suelen originar cuadros poco graves. Los coronavims son un grupo descubierto recientemente, que parece ser causante de una proporción importante de infecciones respiratorias, ya que se han encontrado anticuerpos séricos en 90% de la población estudiada. Se han relacionado
sobre todo con rinofaringitis. Los bocavirus se pueden encontrar sobre todo en niños pequeños y ocasionan infecciones respiratorias altas y bajas. Los virus parainfluenza y sincicial respiratorio pueden causar en los niños infecciones respiratorias graves como laringotraqueobronquitis o neumonía, en tanto que en el adulto por lo general producen rinofaringitis. Se conocen cuatro serotipos de virus parainfluenza y uno de sincicial respiratorio; todos pueden causar infección respiratoria. De los adenovirus se conocen 31 serotipos, de los cuales ocho son causantes de infección respiratoria y ocasionan infecciones graves en algunos individuos, en tanto que en otros sólo producen rinofaringitis; están relacionados con epidemias en comunidades cerradas, como son internados y cuarteles. De los virus influenza se conocen tres serotipos designados con las letras A, B y C; el grupo A tiene la característica de variar antigénicamente, lo que determina la aparición de epidemias cada dos o tres años; además de estas variantes menores, aparecen variantes mayores que en los últimos tiempos se han presentado cada 10 años y han dado lugar a las grandes epidemias. Las últimas ocurrieron en 1947 (por la cepa H IN I), en 1957 (por la cepa H2N2 conocida como “gripa asiática”), en 1968-69 (por la cepa H3N3 o gripa de Hong Kong) y en 1976 (la gripa de cerdos ocasionada por el virus de influenza cepa Hsw N 1). Las variaciones antigénicas ocurren en el exterior del virión que tiene salientes o espigas donde se localizan los antígenos, representados por la hemaglutinina y la neuraminidasa; en estos antígenos V es
84
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 9-1. Agentes causales de los síndromes infecciosos de las vías respiratorias superiores. Agente etiológico
Síndrome clínico Rinofaringitis
Virus
Bacterias
Rhinovirus
Estreptococo del grupo A H. influenzae
Influenza* Coronavirus
B. pertussis
Parainfluenza
M. pneum oniae**
Sincicial respiratorio ECHO Adenovirus Reovirus Herpes simple Sinusitis
Faringoamigdalitis Purulenta-membranosa Vesicular o ulcerosa
Laringotraqueítis
Rhinovirus
S. pneum oniae
Influenza Parainfluenza Adenovirus
H. influenzae (no tipificable) Moraxella catarrhalís Anaerobios (Bacteroides, Peptoestreptococcus, Fusobacterium sp.)
Adenovirus,
Estreptococo del grupo A
Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa)
C. diphtheriae
Herpes virus hominís (herpes simple) Coxsackie A Parainfluenza Sincicial respiratorio Influenza Adenovirus ECHO
x
Coxsackie A Epiglotitis *
H. influenzae tipo b
Se incluye la influenza en este síndrome
** Grupo Mycoplasma
donde ocurren las variaciones, que le dan al virus las características necesarias para considerarlo como nuevo subtipo; el antígeno S, que es un antígeno interno del virión, es el que lo identifica como serotipo A y ese no sufre variaciones. Los virus C oxsackie y E C H O son conocidos com o causantes de meningoencefalitis. miocarditis, enfermedad exantemática y otras más, pero hay por lo menos cuatro serotipos de Coxsackie y dos de ECHO que producen principalmente infección respiratoria superior, en especial en los niños. La importancia de los reovirus como causa de infección respiratoria no está aún determinada; se han aislado en niños con infecciones de intensidad media, pero al ser inoculados a voluntarios, la mayoría no presentaron síntomas. El virus Coxsackie es una de las causas más frecuentes de faringoamigdalitis con vesículas o úlceras. Herpes simple también causa lesiones ulcerosas en el paladar y en la faringe; las lesiones suelen ser más grandes que las producidas por Coxsackie. Los princip ales virus resp irato rio s tienen variaciones estacionales a lo largo del año, que se relacionan principalmente con los cambios climáticos.
Con respecto a las bacterias que causan en forma primaria 10% o menos de las infecciones respiratorias, se reconoce al estreptococo, especialmente del grupo A, como el más frecuente entre ellas; bien sea en form a p rim aria o complicando a la infección viral, produce rinofaringitis o faringoamigdalitis purulento membranosa. H. influenzae tipo b tiene especial importancia por ser causante de epiglotitis grave, especialmente en niños, la cual conlleva una alta m ortalidad, pero su frecuencia se ha modificado gracias a la introducción de la vacuna conjugada. H. influenzae no tip ificab le puede producir tam bién rinofaringitis o sinusitis como patógeno primario o agregado a la infección viral. B. pertussisy C. diphtheriae se describirán en los capítulos correspondientes. M ycoplasm a p n eum oniae es el agente causal de la neumonía atípica primaria pero también origina cuadros de infección respiratoria superior. Su frecuencia varía en una m ism a localidad de un año a otro, y es m áxim a en conglomerados humanos, como internados y cuarteles. En relación con la laringotraqueítis, la causa más frecuente es una infección viral. Los virus identificados con mayor
85
INFECCIONES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS SUPERIORES frecuencia son los virus parainfluenzae, principalmente el tipo 3; virus sincicial respiratorio y adenorims.
EPIDEMIOLOGÍA Las infecciones respiratorias agudas tienen una frecuencia muy elevada en personas de todas las edades y constituyen el principal motivo de consulta en todos los países y en todos los estratos socioeconómicos. Son más frecuentes en los niños menores de 5 años, sobre todo en los desnutridos y en los que viv en en m alas c o n d ic io n e s sa n ita ria s con hacinamiento. Su frecuencia también es significativamente mayor cuando el niño ingresa a la escuela o a la guardería. Diversos estudios epidem iológicos han señalado que el número de episodios infecciosos respiratorios agudos que un individuo puede sufrir durante un año es muy variable, pero en términos generales oscila entre dos y seis. Los niños menores de 1 año de la Ciudad de México que permanecen en el hogar tienen 6.1 episodios por año de infección respiratoria aguda, en tanto que en los niños de guardería la incidencia es de 14.2 episodios de IRA por año. En los primeros hay un franco predominio estacional (invierno) mientras que la de los segundos no lo hay (figura 9-1). En M éxico se re g istra n cad a año m ás de 25 ,0 0 0 defunciones por padecimientos respiratorios agudos y cerca de 50% ocurren en niños menores de 5 años. El hospedero, el reservorio, la fuente y el portador de estas infecciones es el ser humano. Los objetos sólo como excepción son causa de la transmisión, ya que es requisito indispensable
que hayan sido contam inados m uy recientem ente. El mecanismo de transmisión es fundamentalmente el contacto directo. El periodo de incubación varía, de acuerdo con el agente etiológico, entre uno y 14 días. El periodo de contagiosidad es también variable y comienza en algunas ocasiones un día antes de las manifestaciones clínicas y se prolonga en algunos casos por más de cinco días. En el caso especial de la laringotraqueítis, es más frecuente en el sexo masculino en proporción hasta de 2:1, y por edad, entre los 12 y 24 meses. La epiglotitis en México, constituye un evento poco frecuente.
PATOGENIA La nasofaringe es la puerta de entrada de las infecciones de las vías respiratorias superiores. El agente patógeno se im planta directam ente sobre la m ucosa y produce las manifestaciones clínicas por acción directa, como en el caso de los virus, o por medio de toxinas, como ocurre con las bacterias. La diseminación es por contigüidad.
ANATOMÍA PATOLÓGICA En la rinofaringitis y en la sinusitis los vasos de la mucosa están aumentados de calibre y la mucosa en general está edem atosa; hay in filtrad o difuso de neu tró filo s, con hiperactividad de las glándulas. Cuando hay infección bacteriana aumenta notablemente el número de neutrófilos en el exudado inflam atorio. Puede haber considerable
O
■
i
ENE
FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO SEP OCT NOV D!C Hogar
TOTAL ANUAL
Guardería
FIGURA 9-1. Incidencia de infecciones respiratorias agudas en niños menores de 1 año de edad en la Ciudad de México. Fuente: Flores y col. 1996 (ver bibliografía).
86
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
pérdida de células ciliadas de la superficie epitelial, pero ésta es muy superficial y las células se regeneran con rapidez una vez que ha cedido la infección. En la faringoamigdalitis hay edema e hiperemia de la mucosa que se acompañan de aumento en la cantidad de moco; la formación de pus, membranas o úlceras, depende generalmente del agente etiológico; el infiltrado difuso de neutrófilos varía en intensidad según los agentes causales y es más intenso en la infección bacteriana. En la laringotraqueítis o crup viral, la m ucosa está edematosa, hiperémica e infiltrada de neutrófilos, el epitelio puede aparecer necrótico con áreas de ulceración cubiertas por exudado fibrinopurulento; en algunos casos la necrosis puede extenderse a los tejidos subyacentes; la obstrucción es generalmente subglótica. En la epiglotitis la afectación es supraglótica.
CUADROS CLÍNICOS Rinofaringitis Suele comenzar con estornudos, rinorrea hialina, sensación de “cosquilleo” y dolor en faringe, congestión y edema de la mucosa nasofaríngea, enrojecimiento de conjuntivas y ep ífo ra. E ste co n ju n to de sig n o s y sín to m as puede acom pañarse de fiebre, m ialgias, artralgias, cefalea y anorexia. La evolución natural del padecimiento es hacia la curación en un tiempo variable, generalmente de tres a cuatro días. En ocasiones no hay rinorrea ni obstrucción nasal y quedan com o síntom as p rin cip ales d o lo r faríngeo o hiperem ia de la mucosa; estos casos con frecuencia se asocian a conjuntivitis y linfadenitis de las cadenas del cuello.
Sinusitis A p ro x im ad am en te, un 0.5% de las rin o fa rin g itis se complican con sinusitis. Se debe sospechar su presencia, cuando se identifica rinorrea muco-purulenta retrofaríngea y tos de predominio nocturno después de 7 días de evolución de una rinofaringitis. Puede haber fiebre en un 20 a 50% de los casos y en los escolares y adultos es frecuente que se presente cefalea y dolor retroocular y en el área de los senos afectados.
Faringoamigdalitis Se caracteriza por fiebre de intensidad variable; síntomas generales como m ialgias, artralgias, anorexia, cefalea; sensación de “cosquilleo” en faringe; y dolor, que puede ser tan intenso que dificulte o aún impida la deglución. En la exploración física el aspecto de la faringe es hiperémico, edematoso, con exudado purulento, membranas o úlceras según la forma clínica; generalmente hay crecimiento de ganglios linfáticos de las cadenas cervicales. Cuando se forman membranas se sospecha un origen estreptocócico, son de color blanco/gris y pueden estar circunscritas a la
superficie de las amígdalas o extenderse hasta la faringe. El aspecto de las membranas es indistinguible de la afección viral por adenovirus, sobre todo en niños menores de 5 años, ya que la infección por estreptococo del grupo A es muy poco frecuente antes de la edad escolar. En la forma vesiculosa hay diferencia según el virus que la p ro d u ce. En los caso s p o r herp es se aco m p añ a de gingivoestomatitis, y se encuentran úlceras en faringe, lengua, encía y m ucosa de los c arrillo s y los labios. En la faringoam igdalitis por Coxsackie A, las úlceras están circunscritas a la parte anterior de las fauces, por lo general a los pilares anteriores. Solo por el aspecto de las lesiones no es posible distinguir entre las dos causas.
Laringotraqueítis o crup Se inicia generalmente con rinorrea hialina y tos sin carácter especial; puede haber fiebre elevada y en dos o tres días aparece disfonía, tos traqueal, estridor laríngeo, signos de insuficiencia respiratoria de intensidad variable de acuerdo con el grado de obstrucción, principalmente aleteo nasal, tiros supraestemal y supraclavicular, retracción xifoidea y disociación toracoabdominal. El murmullo vesicular está disminuido en ambos campos pulmonares y esto constituye uno de los datos más útiles para valorar la entrada de aire en los pulmones y por tanto al grado de obstrucción. En los casos graves aparecen signos de hipoxemia, como cianosis, ataque al estado general, sudación y, si aumenta la hipoxemia, somnolencia que evoluciona a coma, bradicardia, hipotensión arterial y finalmente muerte del paciente.
Epiglotitis aguda Mejor llamada supraglotitis, es de inicio muy agudo y se caracteriza por fiebre alta, faringe hiperémica y signos y síntom as de obstrucción respiratoria. Los niños con epiglotitis son en general mayores (comparados con el crup) y presentan un curso rápido y progresivo de obstrucción supraglótica que se ha caracterizado m orfológicam ente como una epiglotis “rojo cereza”. El paciente se encuentra inquieto, inclinado hacia adelante con el cuello extendido, haciendo el mayor esfuerzo para respirar; la disfagia y la sialorrea son comunes y el estridor puede estar acentuado o no presentarse. La epiglotitis suele ser una infección bacteriana; Haem ophilus influenzae tipo b es el agente etiológico en la m ayoría de los casos y los pacientes generalmente presentan bacteremia.
COMPLICACIONES En las infecciones de origen viral, la complicación más frecuente es la infección bacteriana. Otras complicaciones son: otitis, sinusitis, absceso periamigdalino o retrofaríngeo, bronquitis y neum onía. En los casos de infección por estreptococo beta hemolítico del grupo A, las complicaciones ta rd ía s son fieb re re u m á tic a y g lo m e ru lo n e fritis postinfecciosa. En el caso especial de la laringotraqueítis y
INFECCIONES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS SUPERIORES de la epiglotitis, la principal complicación por su gravedad es la o b stru cció n re sp ira to ria , que puede o casio n ar insuficiencia respiratoria grave que requiere de intubación en d o tra q u e a l para sa lv a r la v id a del en ferm o ; otra complicación es la neumonía, en cualquiera de sus formas anatomoclínicas, siendo la más frecuente la neumonía de focos múltiples.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de rinofaringitis es clínico. El cultivo y el estudio serológico para investigar infección viral se usan únicamente con fines epidemiológicos. El diagnóstico de sinusitis se confirm a m ediante las radiografías de los senos paranasales. En los niños menores de un año de edad esto no es conveniente pues con frecuencia los senos m axilares poco desarrollados están opacos, prestándose el diagnóstico a confusiones. En niños mayores a esta edad, una radiografía lateral de cuello y una nasoplaca (Waters) son convenientes. En niños escolares y adultos también debe tomarse una frontoplaca (Cadwell) para poder observar los senos frontales y esfenoidales, ya entonces desarrollados. Actualmente el diagnóstico puede establecerse con certeza aún en lactantes menores con tomografia axial computada o resonancia magnética, los cuales son costosos y deben reservarse cuando se sospechen complicaciones. El cultivo de la secreción de los senos paranasales sólo debe tomarse por punción de los mismos en casos especiales, como infección sistémica, fracaso al tratamiento o complicaciones como la extensión de la infección a sitios vecinos: abscesos, celulitis, meningitis, etc. En ese caso, el material obtenido debe de sembrarse en medios de cultivo para aerobios y anaerobios. En la faringoamigdalitis el diagnóstico también se basa en los datos clínicos. El cultivo para piógenos de exudado faríngeo debe restringirse a los casos donde se sospeche estreptococo del grupo A, o complicaciones como fiebre reumática, glomerulonefritis difusa aguda, escarlatina, sepsis con puerta de entrada por faringe y difteria. La determinación de antiestreptolisinas es de utilidad en la convalecencia, cu an d o se in v e stig a e tio lo g ía e stre p to c ó c ic a . La identificación de Streptococcus beta hemolítico por medio de coaglutinación o aglutinación de látex es una prueba útil, pero en la práctica clínica no ofrece ventajas sobre el criterio clínico y, en cambio, es costosa. El estudio virológico debe quedar para fines epidemiológicos o casos muy especiales. Las radiografías son útiles cuando se sospecha alguna complicación como neumonía, absceso retrofaríngeo, etc. La la rin g o tra q u e ítis o crup se d iag n o stica por las manifestaciones clínicas. El cultivo para microorganismos piógenos está indicado en los casos en que se sospecha epiglotitis; se toma el exudado directamente de la epiglotis en el mome'nto de efectuar la laringoscopia. El cultivo y el estudio serológico para investigar virus causales queda para fines epidemiológicos. Las radiografías son útiles cuando
87
se sospecha alguna complicación como neumonía o para ayudar al diagnóstico diferencial entre la laringotraqueítis de origen viral y la epiglotitis aguda; en pacientes con esta última, si bien se puede observar en la radiografía lateral de cuello el engrasamiento de la epiglotis, que no ocurre con la in fec ció n v ira l, si el en ferm o se e n c u e n tra con insuficiencia y estridor es mejor no someterlo al estudio, ya que el retraso puede co n d ic io n ar o dar lugar a una obstrucción aguda espontánea en un sitio lejos del quirófano donde las posibilidades para una intubación son menos adecuadas. Las radiografías tam bién son útiles en el diagnóstico diferencial con absceso retrofaríngeo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Rinofaringitis Es preciso distinguirla de todos los padecimientos que se inician con esta entidad (los más comunes son sarampión, tos ferina, poliomielitis, sífilis y difteria), y de los trastornos alérgicos que producen rinitis. Uno de los problemas más frecuentes en el diagnóstico diferencial de la rinofaringitis es dilucidar si la causa es viral o bacteriana, ya que de ello depende el administrar o no antimicrobianos. La evolución natural en las infecciones virales generalmente es corta, benigna y a la curación espontánea; de tal modo que si el padecimiento se prolonga más de lo esperado o aparece fiebre cuando se espera que esté en remisión, debe sospecharse infección bacteriana agregada a un proceso viral.
Sinusitis Debe hacerse la diferencia entre sinusitis y rinitis alérgica, cuerpos extraños en cavidad nasal, pólipos e infecciones dentales. Estas últimas por si mismas pueden ocasionar sinusitis por extensión directa.
Faringoamigdalitis En el diagnóstico diferencial de la faringoam igdalitis p u ru le n ta -m e m b ran o sa debe c o n sid e ra rse d ifte ria , mononucleosis, escarlatina, padecimientos malignos como leucem ia, y agranulocitosis. La form a vesiculosa no representa problema de diagnóstico diferencial.
Laringotraqueítis El d iag nóstico diferen cial de la rin g o traq u e ítis debe establecerse fundamentalmente con cuerpo extraño en vías aéreas, absceso retrofaríngeo y difteria. La diferenciación entre un origen viral o bacteriano se basa en cuadro clínico, datos radiológicos y laringoscopia. La comprobación se hace con el cultivo de exudado tomado directamente de epiglotis; la biometría hemática es de ayuda si muestra leucocitosis con neutrofília. No debe hacerse diagnóstico diferencial basándose únicamente en la fórmula blanca porque esto conlleva errores.
88
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
TRATAMIENTO Rinofaringitis, sinusitis y faringoamigdalitis El tratam iento de estas entidades es el mismo y puede dividirse en general y específico. El tratam iento general consiste en brindar un aporte suficiente de líquidos y calorías, controlar la fiebre y mantener permeables las vías aéreas. En los casos de origen viral no está justificado el tratamiento “profiláctico” con antimicrobianos. El tratamiento específico se aplica sólo en los casos en que se sospecha una causa bacteriana desde el inicio o complicando a una infección viral. C abe se ñ a la r que S ta p h y lo c o c c u s a u reu s es un microorganismo habitual de la microbiota nasofaríngea y que en la actualidad está demostrado que no es un agente etiológico de la faringoamigdalitis, por lo que no se justifica el tratam iento, de hecho, el único resultado que debe informarse en un cultivo de exudado faríngeo es la presencia o ausencia de estreptococo del grupo A. También es importante destacar que la mayoría de las infecciones respiratorias agudas son causadas por agentes virales y en éstas no está indicado el tratamiento antibiótico, ni siquiera com o p rofiláctico de infección bacteriana agregada, pues no se ha demostrado su utilidad y en cambio sí se conocen sus múltiples efectos colaterales adversos, además de incrementar los costos de atención médica y repercutir en la resistencia encontrada en los patógenos respiratorios en las últimas décadas. Cuando se considera que existe sinusitis se recomienda iniciar antimicrobianos, ya que en más del 90% de los casos, aunque se haya iniciado con una infección viral, ya hay un componente bacteriano agregado. En la mayoría de los casos, com o se pued e v e r en el cu ad ro 9-1, las b a c te ria s involucradas son S. pneumoniae, H. influenzae no tipificable y M oraxella catarrhalis, por lo que los antibióticos de elección son la am picilina, am oxicilina, am oxicilina/ clavulanato, trimetoprim/sulfametoxazol, o un macrólido como claritromicina por 7 a 10 días. A pesar de la resistencia informada en México de Spneumoniae, la mayoría de los estu d io s no ha d em o strad o una su p e rio rid a d de las cefalosporinas orales o las quinolonas respiratorias en comparación con los fármacos de primera elección. Sin embargo si un paciente tiene el antecedente de haber recibido tratamientos antimicrobianos en forma repetida en los 6 meses previos, se debe considerar el uso de un fármaco con mayor actividad ya que la probabilidad de resistencia es mayor.
Laringotraqueítis y epiglotitis El tratamiento de la laringotraqueítis y la epiglotitis se puede dividir en: (1) tratamiento general, (2) tratamiento de la obstrucción laríngea* y (3) tratamiento específico. El tratamiento general es el mismo que se mencionó para la rinofaringitis, sinusitis y la faringoamigdalitis.
El tratam iento de la obstrucción laríngea consiste en colocar al paciente en ambiente húmedo con oxígeno, que en el mayor número de los casos de laringotraqueítis es suficiente para disminuirla. En pacientes hospitalizados se ha utilizado acertadamente epinefrina racémica administrada mediante presión positiva intermitente para disminuir la obstrucción aguda de la vía aérea. No es recomendable el uso de catéter nasal porque causa excitación. La intubación en d o tra q u e a l m erece aten ció n e sp ec ia l p o r ser el procedim iento decisivo para aliviar la obstrucción; la decisión debe tomarse cuando el paciente todavía no presenta signos de hipoxemia grave y debe hacerse en función de la rapidez con la que progresan los signos de insuficiencia respiratoria, principalmente la disminución del murmullo vesicular, la cianosis, el estridor laríngeo, la frecuencia cardíaca y la respiratoria, y el estado de conciencia. En el caso de la epiglotitis es casi siempre necesario intubar al paciente. La administración de sedantes es peligrosa por ser el estado de conciencia uno de los aspectos más útiles para valorar la hipoxia. Los esteroides no han dem ostrado utilidad. El tratamiento específico es aplicable sólo a los casos de origen bacteriano, como la epiglotitis aguda. En ésta el agente etiológico es H. influenzae tipo b y el tratamiento es con cefuroxima o cefotaxima. En la figura 9-2 se señala un abordaje práctico de acuerdo al tipo de infección. En todos los casos es preferible establecer el diagnóstico clínico antes de decidir el uso de antim icrobianos. Hay que recordar que la fiebre puede persistir hasta 5 a 7 días en algunas infecciones virales, sobre todo por adenovirus, y que si no existen otros datos agregados (por ej. signos clínicos de sinusitis) es poco probable que el tratamiento modifique la evolución del padecimiento. Se anotan los principales fármacos, pero la tendencia en la actualidad es la prescripción de antimicrobianos por un menor tiempo, y aparentemente sin diferencia en aquellos pacientes en los cuales se administra por un periodo mayor, siempre y cuando no existan condiciones de riesgo que puedan contribuir a la aparición de complicaciones. Otros medicamentos que se utilizan con mucha frecuencia en estos padecim ientos como los antihistam ínicos, los antitusígenos y los descongestionantes nasales tienen un mínimo beneficio, cuando se comparan contra placebo. Si van a emplearse, solo deben prescribirse en niños mayores y adultos. Los esteroides inhalados en caso de sinusitis están cobrando importancia por los resultados obtenidos.
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES Según se señaló en párrafos anteriores, las complicaciones más frecuentes son las ocasionadas por infección bacteriana a g reg a d a, tales com o la o titjs m ed ia, el ab sceso periam igdalino, la traqueítis bacteriana, la bronquitis bacteriana y la neumonía. El tratamiento de la otitis media y la neumonía se describen en los capítulos 10 y 12, respectivamente. Para el absceso periam igdalino debe darse dosis elevadas de penicilina
89
INFECCIONES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS SUPERIORES
Tratam iento d e las in fe ccio ne s respiratorias a g u d a s ( < 2 1 días) sin insuficiencia respiratoria
Otitis m e d ia Sinusitis
Am oxicilina o TMP/SMZ
* **
***
C ontados a partir del inicio d e la sintom atología con exce p ción d e faringitis vesiculosa en la cual la fiebre pu e d e durar hasta siete días. Indicaciones para exudado faríngeo: 1) Faringoamigdalitis purulenta q ue no responde al tratam iento con penicilina; 2) sospecha diagnóstica d e fiebre reum ática glomerulonefritis e streptocócica o escarlatina. No está in d ica d o en infecciones respiratorias agudas virales d e repetición. Utilizar eritromicina por 10 días sólo en casos d e alergia a la penicilina.
Dosificación d e antibióticos 1. 2. 3. 4. 5.
Penicilina procaína; Menores d e un año: 400,000 U.l. y mayores d e un año: 800,000 U.l. c a d a 24 horas. Penicilina benzatínica: Menores d e cuatro años: 600,000 U.l. y mayores d e cuatro años: 1,200,000 U.l. Eritromicina: Niños: 40 m g/kg/día; adultos; 500 m g c/8 horas. Amoxicilina: Niños: 40 m g/kg/día c/12h; adultos l g c/8 horas. TMP/SMZ: Niños: 7/35 m g/kg/día; adultos: 2 tabletas c /1 2 horas.
FIGURA 9-2. Esquemas terapéuticos que se utilizan en las infecciones respiratorias agudas.
sódica o una cefalosporina de segunda generación y el drenaje quirúrgico. Los pacientes con traqueítis bacteriana suelen requerir aspiración traqueal periódica. El papel de los antibióticos no está firmemente establecido; sin embargo, en la mayoría de los casos de traqueítis bacteriana se ha re fe rid o el a isla m ie n to de b a c te ria s, g e n e ralm en te Staphyloc'occus aureus, en cultivo puro de la secreción traqueal. La terapéutica antimicrobiana deberá dirigirse al patógeno aislado o identificado en la secreción traqueal.
PRONÓSTICO En g eneral es fa v o ra b le, excep to en p a cie n te s con complicaciones y aquellos que presentan hipoxemia grave.
PREVENCIÓN Durante la infección respiratoria se produce elevación de anticuerpos humorales y anticuerpos secretorios locales en la mucosa. Se ha encontrado que estos últimos tienen gran
90
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
importancia como mecanismo de defensa, probablemente mayor que los anticuerpos humorales. Esta es la razón por la que se ha tratado de producir vacunas que se administren por la vía de entrada natural de la infección. El aislamiento y la cuarentena de estos enfermos es poco práctico porque empiezan a ser infectantes antes del inicio de las manifestaciones clínicas. La prevención debe hacerse, básicamente, por medio de la educación higiénica, evitando aglomeraciones en época de epidemia y evitando el contacto hasta donde sea posible, con los enfermos para evitar mayor diseminación. Se deben lavar ias manos con frecuencia y evitar saludar de mano, puesto que este es un mecanismo importante en la transmisión de las infecciones respiratorias. La lactancia m aterna dism inuye considerablem ente la frecuencia de las infecciones en los niños menores de 1 año. Se dispone en el comercio de vacunas antivirales contra algunos serotipos de virus influenza; hay vacunas monovalentes, bivalentes, trivalentes y pentavalentes. Cada año debe administrarse la vacuna al inicio de la época de mayor circulación del virus (temporada invernal). La vacuna está indicada a partir de los 6 meses de edad, en poblaciones de riesgo (trabajadores de la salud), individuos con enfermedades cardiacas y pulmonares subyacentes y mayores de 65 años, aunque ante una posible pandemia las recomendaciones se han extendido a otras edades y grupos de pacientes. Las vacunas conjugadas contra H. influenzae tipo b y la de neumococo, que protege contra 6 serotipos, ambas incluidas en el esquema nacional de vacunación, son de gran utilidad para la prevención de infecciones invasivas, que por lo general son las responsables de la mortalidad elevada asociada a las complicaciones en este tipo de infecciones.
BIBLIOGRAFÍA Bartlett, J.: Appropriate Use o f A ntibiotics: Success o f Current Strategies and Future Directions. Infectious Diseases in ClinicalPractice. 2006:14(4) Suppl. 4:S 19. Bisno, AL., Gerber, M.A., Gwaltney J.M.,, Jr., Kaplan. E.L., Schwartz, R.H.: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management o f Group A Streptococcal Pharyngitis. C I D , 2002; 35:113-25 De S u tter, A .I.M ., L em ien g re M ., C am p b ell, H.: A ntihistam ines for the com m on coid. C ochrane Database o f Systematic Reviews, 2003, Issue 3. Art. No.: CD001267. DOI: 10.1002/14651858.CD001267. Diament, M.J.: The diagnostic o f sinusitis in infants and children: X-ray, computed tomografy, and magnetic reso n a n c e im ag in g . J. A lle r g y C lin. Im m unol., 1992;90:442-4. Flores, S., Reyes, H., Pérez-Cuevas, R., Guiscafré, H.: The day care center as a risk factor for acute respiratorv infections. Arch. Med. Res., 1999;30:216-223. Guiscafré, H., Martínez, H., Reyes, H., Pérez-Cuevas, R., Castro, R., Muñoz, O., Gutiérrez, G.: From research to Public Health Interventions. I. Impact o f an educational
strategy for physicians to improve treatment practices of common diseases. Arch. Med. Res., 1995; 26:S31S39. Guiscafré, H., Muñoz, O., Gutiérrez, G.: Normas para el tratamiento de las infecciones respiratorias agudas. Propuesta de un esquema con base en el diagnóstico sin d ro m átic o . Bol. M éd. H osp. ln fa n t. (M éx.), 1987;44:58. Guiscafré, H., Pérez-Cuevas, R., Reyes, H. y Guarneros, A.: Avances en los criterios diagnósticos y terapéuticos en las infecciones respiratorias agudas. Gac. Méd. Mex. 1992; 128:565. Gutiérrez, G.. Martínez, M. C., Guiscafré, H., Gómez, G., Peniche, A., Muñoz, O.: Encuesta sobre el uso de antimicrobianos en las infecciones respiratorias agudas en la población rural mexicana. Bol. Méd. Hosp. lnfant. Méx., 1986; 43;476 . Kozyrskyj, A.L., Hildes-Ripstein, G.E., Longstaffe, S.E.A., W incott, J.L., Sitar, D.S., K lassen, T .P, M offatt, M.E.K.: Short course antibiotics for acute otitis media. Cochrane Database o f Systematic Reviews, 2000, Issue 2. A rt. N o.: D 001095. D O I: 10.1002/ 14651858.CD001095. N oyola, D., A rteaga-D om ínguez, G.: C ontribution o f R e sp ira to ry S y n cy tial V irus, In flu e n z a and Parainfluenza Viruses to Acute Respiratory Infections in San Luis Potosí, México. Pediat. Infecí. Dis. J. 2005;24(12):1049. Naghipour, M., Hart, A., Cuevas, L.: Infections with the novel human bocavirus. Rev. Med. Microbiol., 2007, 18(1): 510 .
Pérez-Cuevas, R., Guiscafré, H., Muñoz, O., Reyes, H., Tomé, P., L ibreros, V.. G utiérrez, G.: Im proving physician prescribing pattems to treat rhinopharyngitis. Intervention strategies in two health systems o f México. Soc. Sci. M ed, 1996:42:1185-1194. Pérez, R., Cuevas, L, Bojalil. R, y Guiscafré, H.: Calidad de la atención médica en niños hospitalizados por infección respiratoria aguda. Bol. Med. Hosp. lnfant. Méx., 1995;52:342-349. Spurling, G.K.P., Del Mar, C.B., Dooley, L., Foxlee, R.: Delayed antibiotics for respiratory infections. Cochrane Database o f Systematic Reviews, 2007, Issue 3. Art. No.: CD004417. DOI: 10.1002/14651858.CD004417. pub3. Villa, S., Guiscafré, H., Martínez, H., Urbán, J.C., Reyes, S., Lezana, M.A. y Gutiérrez, G.: Muerte en el hogar en niños con diarrea o infección respiratoria aguda después de haber recibido atención médica. Bol. Med. Hosp. lnfant. Méx., 1994; 51:233-242. Zalmanovici, A., Yaphe, J.: Steroids for acute sinusitis. Cochrane Database o f Systematic Reviews 2007, Issue 2. A rt.N o.: C D 005149. DOI: 10.1002/14651858. CD005149.pub2.
Capítulo 10 OTITIS MEDIA
Las infecciones del oído medio constituyen uno de los motivos más frecuentes de consulta y sus complicaciones son causa no rara de hospitalización. En la solución de este problema participan diversos especialistas, pero primariamente el médico general o familiar y el pediatra; de éstos depende la solución adecuada de la mayoría de los casos o su correcta derivación de aquellos con alguna complicación.
ETIOLOGÍA Desde un punto de vista práctico más de la mitad de los casos de otitis media supurada pueden atribuirse a infección por bacterias patógenas (cuadro 10-1). Sin embargo, aun u tiliz a n d o c u id a d o sa s té c n ic a s m ic ro b io ló g ic a s, en aproximadamente 25% de los pacientes no se logra cultivar ningún organismo; es posible que en estos casos intervengan algunos virus o Mycoplasma pneumoniae. La mayoría de los casos de otitis media aguda (OMA) se d eben a in fecció n p o r Strep to co ccu s p n e u m o n ia e o Haemophilus influenzae no capsulado o no tipificable (NT). Predomina el primero en todas las edades, incluidos los lactantes, si bien su frecuencia tiende a aumentar conforme es m ayor la edad de los pacientes. Los serotipos de S. pneumoniae que se aíslan con mayor frecuencia son: 1, 3, 6, 7, 14, 18, 19 y 23, lo cual define aquellos utilizados en una vacuna. Aunque existe una vacuna conjugada con los 7 serotipos más prevalentes en los Estados Unidos de América, en breve estará otra disponible con 10 serotipos de neumococo y con antígenos para H. influenzae no tipificable.
Otros microorganismos causales menos frecuentes son Streptococcus pyogenes (beta hem olítico del grupo A), M o ra xella ca ta rrh a lis. En n eo n ato s con O M A con antecedentes de haber sido reanimados o invadidos y en los casos de otitis media crónica, se acompañan de aislamiento de bacilos gramnegativos, tales como Escherichia coli, Klebsiel/apneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, especies de Proteus y de algunos cocos gram positivos como el Staphylococcus aureus. Algunos virus se han relacionado con otitis media, más que nada como causantes de infecciones respiratorias predisponentes, y ellos son: el sincicial respiratorio, varios del grupo: influenza y adenovirus, junto con Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae. Los virus se han relacionado con un retardo en la cura clínica y bacteriológica.
EPIDEMIOLOGÍA Las infecciones del oído medio constituyen uno de los motivos más frecuentes de consulta pediátrica, pues el padecimiento se presenta fundamentalmente en individuos menores de 8 años, con predominio entre los 6 y los 24 meses de edad. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que la mayoría de los pacientes han padecido al menos un episodio de otitis media durante la infancia y que 85% han sufrido dos o más. En un estudio llevado a cabo en la ciudad de Galveston en Estados Unidos de América, se encontró que la incidencia anual en menores de 8 años fue de 55%, la cual aumentó hasta 114% en los menores de 2 años, y que el riesgo de
92
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 10-1. Etiología de la otitis media aguda a diferentes edades. Porcentaje de aislamiento (miringotomía) < 1 mes
1 mes a 5 años
> 5 años
20
30-40
35
Haemophilus influenzae (no tipificable)
15
20-30
30
Moraxella catarrhalis
5
8-18
-
Especies del género Streptococcus Especies del género Staphylococcus Enterobacterias y Pseudomonas
3
4-8
5
8
1-2
1-2
12-20
-
-
Estéril
30-40
25-35
20
Streptococcus pneumoniae
Otros microorganismos: Anaerobios 5%, virus 20% Ocasionales: M ycoplasm a pneum oniae, Chlam ydia trachomatis. Fuente: Wald, E.: Otitis Media. En Rakel, R.: Current Therapy. W.E. Saunders Company, Phiiadelphia.
sufrir recaídas frecuentes fue mayor cuando el primer episodio se sufre durante el primer año de vida. En México, un estudio de revisión demostró que durante el periodo de 1995-1998 la tasa de incidencia por 100,000 habitantes para todas las edades fue de 355-745, mientras que para los lactantes menores de 1 año fue de 924-1,688. Diversos factores se han invocado para explicar la mayor incidencia de otitis media en los niños y en particular en los lactantes, tales como la mayor susceptibilidad a las infecciones; la mayor abundancia de tejido linfoide nasofaríngeo, lo que puede obstruir la trompa de Eustaquio: la mayor predisposición al acumulo de secreciones hacia este conducto, debido a la posición supina en general y en especial durante la a lim en tació n con b iberón: d eterm inadas características anatómicas y funcionales, también de la trompa de Eustaquio, con mayor riesgo de colapso y obstrucción. La otitis media predomina en los individuos del sexo m asculino en una proporción hasta de 72% en algunos estudios; asim ismo, es más frecuente en los niños con familiares que tienen antecedentes del mismo padecimiento, lo que sugiere factores genéticos; por último, la otitis y sus secuelas también predom inan en los sujetos de estratos so c io e c o n ó m ic o s b ajo s, re la c io n a d o ello con el hacinamiento, la desnutrición y la mala calidad de la atención médica por no tener acceso adecuado a sen icios de salud o por hacer mal uso de ellos, debido a factores culturales. En algunos grupos especiales, como son los sujetos con paladar hendido o con síndrome de Down, y algunas razas como la de los indígenas Navajo y algunos esquimales la otitis media es también es más frecuente. En cuanto a la variación estacional, se ha observ ado una estrecha correlación entre la presentación de infecciones del oído medio y de infecciones respiratorias superiores (en especial las debidas a virus sincicial respiratorio), las cuales predominan durante el invierno, pero se pueden observar brotes epidémicos a lo largo de todo el año.
PATOGENIA
,
La mayoría de los casos de OMA inician con una disfunción de la trom pa de E ustaquio (pro b ab lem en te debida a
afectación por el virus sincicial respiratorio o procesos alérgicos crónicos), seguida de obstrucción de la misma, desarrollo de presión negativa en la caja del tímpano y aspiración y proliferación bacteriana dentro del mismo. La trompa de Eustaquio conecta el oído medio con la parte posterior de la faringe; consiste en un tubo con recubrimiento interior de tipo mucoso ciliado, que nace en la porción superior de la pared anterior de la caja timpánica y cuyo tercio externo está alojado en tejido óseo y los dos tercios internos en tejido cartilaginoso; su orificio faríngeo está regulado por músculos, primordialmente el te n so r del v elo del p a la d a r. T iene tre s fu n c io n e s primordiales: ventilación de la caja timpánica, drenaje de sus secrecio n es y p ro tecció n contra las secrecio n es faríngeas. En el niño, algunas características anatómicas y funcionales de la trompa de Eustaquio, de la base del cráneo y de la faringe, hacen que las funciones de esta resulten afectadas con más frecuencia. Otros factores intrínsecos asociados al desarrollo de OMA son la hipertrofia adenoidea y menos frecuentemente los tumores. También se ha señalado como causa de obstrucción el inadecuado mecanismo de apertura del orificio faríngeo de la trompa de Eustaquio, debido a disfunción muscular. En recién nacidos y lactantes con antecedentes de maniobras invasivas u hospitalizados, las infecciones del oído m ed io p u ed en lle g a r por vía h em ató g e n a, fundamentalmente de gérmenes gramnegativos y algunos cocos grampositivos. Las infecciones agudas del oído medio se acompañan de cambios inflamatorios de su recubrimiento mucoso, de la trompa de Eustaquio, así como de la membrana timpánica, la cual puede presentar destrucción en algunas zonas (perforaciones). Los cambios inflamatorios culminan en la formación de pus que en algunos casos drena a través de una perforación por el conducto auditivo externo (otorrea). La otitis media serosa es una entidad que se caracteriza por la presencia de líquido de consistencia espesa en el oído m edio y que a la exploración se m anifiesta por una membrana timpánica opaca, hipomóvil a la neumatoscopía
OTITIS MEDIA y en la que en ocasiones se visualizan burbujas. Aunque no es bacteriológicamente “estéril" (30% a 66% de los casos es posible aislar bacterias, sobre todo H. influenzae y S. pneumoniae) no requiere de manejo antibiótico. En las otitis crónicas, los cambios en el oído medio van desde la hiperplasia de la mucosa y el engrasamiento de la misma con aumento de las glándulas subepiteüales y de las células epiteliales secretorias, hasta la otitis adhesiva, la fo rm ació n de c o le ste a to m a y la d e stru c ció n de los huesecillos. La progresión de la infección del oído medio hacia los tejidos vecinos puede originar m astoiditis. laberintitis, absceso cerebral y meningitis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de la otitis media aguda pueden clasificarse en sistémicas y localizadas. Las primeras suelen ir asociadas a las de un episodio gripal o de cualquier otra infección de las vías respiratorias superiores. La más frecuente es la fiebre; sin embargo, puede no presentarse y es posible que también ocurra anorexia, irritabilidad, letargía y, en raras ocasiones, diarrea. Las manifestaciones clínicas localizadas son: la otalgia y en ocasiones la otorrea, de uno o de ambos oídos; la primera es de gran valor clínico y frecuentem ente de aparición nocturna, pero difícil de identificar en los niños pequeños (que en ocasiones sólo se frotan un oído); la otorrea ca ra c te rístic a puede ser p u ru len ta o de tipo seroso, dependiendo del agente causal. La exploración del oído con el otoneumatoscopio permite establecer el diagnóstico al visualizar una membrana timpánica eritematosa, abombada y con dism inución de la movilidad (lo que confirma la presencia de líquido en oído medio), pudiendo visualizarse además una pequeña perforación de la misma con otorrea. Es im portante m encionar que la sola colocación del otoscopio produce un reflejo de vasodilatación en el conducto auditivo y en la porción marginal de la membrana tim pánica que no debe ser confundido con hiperem ia timpánica secundaria a OMA. En estos casos es primordial la valoración del movimiento de la membrana timpánica (movimiento rápido) con otoneumatoscopio que descarta la presencia de líquido en el oído medio. De acuerdo con la evolución clínica se identifican tres tipos de otitis media: • Otitis media aguda. • Otitis media aguda recurrente. • Otitis media crónica. En la forma aguda, los síntomas desaparecen en menos de dos semanas en 50% de los casos, pero persiste el líquido en el oído medio hasta por tres meses. La forma recurrente indica episodios de OMA con periodos intermedios de completa normalidad del oído medio. La forma crónica se acompaña de una perforación importante de la membrana timpánica y otorrea de más de 3 semanas de evolución.
93
COMPLICACIONES Y SECUELAS Las complicaciones más frecuentes son las que ocurren dentro de la cavidad ótica: otitis adhesiva, discontinuidad osicular y colesteatoma. Otras complicaciones sistémicas son la mastoiditis, la meningitis y el absceso cerebral. La disminución de la agudeza auditiva es con mucho la complicación y secuela más frecuente. Acompaña a todo tipo de otitis y su magnitud y persistencia van de acuerdo con la evolución de la misma. En casos graves y prolongados p o d ría in te rfe rir con las fu n ciones co g n o sc itiv as y lin g ü ístic a s y p o r c o n sig u ie n te , con el d e sa rro llo neurológico.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico es clínico y se establece por medio de la exploración física del oído. El instrumento más comúnmente utilizado es el otoscopio simple (sin bombilla neumática), el cual sólo permite visualizar el conducto auditivo externo y el tímpano que puede mostrar eritema y abombamiento, sin poder confirmar la presencia o ausencia de líquido en el oído medio (que es lo que establece el diagnóstico de certeza). Para lograr la correcta visualización de dicha m em brana es necesario que el conducto esté libre de secreciones por lo que en ocasiones es necesario realizar su lim pieza cuidadosa sólo si se tiene experiencia y el instrum ental apropiados (de lo contrario debe hacerlo únicamente el otorrinolaringólogo) para evitar un posible daño de la membrana timpánica o causar traumatismo en la cadena osicular. La exploración con el otoscopio neumático permite visualizar tanto las características de la membrana tim pánica com o su m ovilidad, logrando establecer el diagnóstico de certeza ya que su sensibilidad y especificidad es muy cercana a la de un estudio de tim panom etría o reflectometría acústica. Su uso debe ser del dominio tanto del médico general y familiar como del especialista. Debido a que es predecible la bacteriología del oído medio en casos de OMA y su patrón de susceptibilidad, la realización de la timpanocentesis para el estudio del líquido del oído medio sólo está indicada en los siguientes casos: • Síntom as generales que sugieran enferm edad grave (septicemia). • Presencia de com plicaciones tales como m astoiditis, meningitis o absceso cerebral. • Paciente con inmunodeficiencia. • Fracaso terapéutico después (72 horas) de la utilización de un esquema antibiótico empírico apropiado. • Recién nacidos. La técnica de tim panocentesis requiere del aseo del conducto auditivo externo mediante su llenado con alcohol al 70% (por 3 minutos), seguido de su aspiración y toma de un cultivo para verificar su esterilidad. Posteriormente se coloca un cabezal quirúrgico estéril para visualizar la membrana timpánica y proceder entonces con la punción de la misma en el cuadrante inferior y posterior con una aguja del calibre 18 (para punción lumbar) en forma de
94
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
bayoneta, aspirando m ediante una jerin g a de 3 mi la secreción del oído m edio. El procedim iento debe ser realizado por un pediatra debidam ente entrenado o un otorrinolaringólogo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En la práctica clínica diaria, una buena historia clínica y la ex p lo ració n c u id ad o sa del oído m ed ian te o to scopía neumática, permiten confirmar o descartar el diagnóstico en la mayoría de los casos. Conviene, sin embargo, recordar que es necesario no confundir los casos iniciales, con los de la otitis externa (se puede reproducir el dolor al movilizar el pabellón auricular), ahora tan frecuentes en los nadadores. Tampoco debe confundirse con la congestión timpánica producida por la introducción del otoscopio (no existe alteración de la movilidad de la membrana).
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN Debido a que estudios cuidadosos de m eta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados con placebo en niños con otitis media aguda, han demostrado que un buen número de casos (~ 80%) evolucionan espontáneamente hacia la curación sólo con el placebo, se tiene un consenso diferente al de años recientes respecto a si debe o no incluir antibióticos en el tratamiento de pacientes con otitis media aguda. Acorde a lo anterior, los expertos en el área recomiendan que todos los casos de otitis media aguda supurada en niños menores de 2 años, aquellos con inmunocompromiso, en niños mayores de 2 años pero con ataque al estado general y aquellos con OMA recurrente o bilateral, deben recibir tratam iento antibiótico. Por el contrario, niños mayores de 2 años con OMA no complicada, unilateral, en época del año de baja incidencia (marzo a agosto), se recom ienda utilizar un antiinflamatorio no esteroideo durante 3 días, e indicar a los familiares que utilicen un antibiótico sólo si el cuadro em peora o no m ejora después de 72 horas de m anejo conservador. La selección del antibiótico se hace de manera empírica, cubriendo las posibilidades de los agentes más comúnmente implicados en la OMA tales como el S. pneumoniae y el H. influenzae. Debido a la baja probabilidad (<8%) de fracaso al tratam ien to d ebido a la p resen cia de cepas de S. pneum oniae resistentes a penicilina o de Haemophilus influenzae productor de (3-lactam asas, la am oxicilina continúa siendo el antibiótico de primera elección a dosis de 80 mg/kg/día en 3 tomas durante 7 a 10 días. En los individuos alérgicos a las penicilinas o como esquemas de segunda elección se recom ienda el uso de eritromicina/ sulfisoxazol o una cefalosporina de segunda generación com o el cefaclor o la acetil cefuroxim a, así com o el trim e to p rim -su lfa m e to x a z o l. En el caso de fracaso terapéutico (mala evolución clínica después de 72 horas de tratamiento) o ante' sospecha de cepas de H. influenzae o M. catarrhalis productoras de /S-lactamasas, se puede elegir la amoxicilina/clavulanato.
En el recién nacido con manejo invasivo en la etapa n eo n a ta l te m p ra n a , se deben c u b rir e sp ec ies de enterobacterias y Pseudomonas, para lo cual se recomienda utilizar una combinación de cefotaxima más amikacina. La miringotomía terapéutica fue utilizada en la era preantibiótica y actualmente está en desuso. Se sigue realizando en aquellos casos con alguna complicación supurativa, si no hay mejoría después de tratamiento antibiótico, o para extraer secreciones con fines de estudio microbiológico. Con respecto al uso de antihistamínicos y vasoconstrictores sistémicos o locales, es importante señalar que ningún trabajo ha demostrado su utilidad, mientras que sí su toxicidad por lo que su utilización es un gasto no justificado. Es conveniente evaluar de nuevo al paciente después de siete a 10 días de tratamiento. Si los síntomas generales y locales cedieron en las primeras 72 horas y la membrana timpánica ya no está hiperémica (recordemos que el líquido del oído medio tarda en algunos casos hasta 3 meses en eliminarse), se puede suspender el antibiótico. La persistencia del líquido en el oído medio en un niño asintomático no es indicación para continuar el antibiótico. Sin embargo, aquellos que persisten con líquido en el oído medio después de tres meses del episodio agudo, se les efectuará audiometría tonal o potenciales evocados auditivos. Si la hipoacusia es de más de 40 decibeles, es recomendable referir al paciente al especialista para que se valore la conveniencia de practicar miringotomía, y si tiene OMA recurrente la implantación de tubos de ventilación. El tratamiento de la otitis media aguda recurrente (más de tres episodios en seis meses o más de cuatro en un año), de la otitis media persistente (más de 2 semanas de evolución) se debe de individualizar y puede considerarse la remoción de las amígdalas y adenoides; también se puede considerar la realización de una timpanostomía con colocación de tubos de ventilación por periodos variables. Algunos autores re c o m ie n d an el uso de a n tib ió tic o s p ro filá c tic o s: amoxicilina, 20 mg/kg/día en una sola dosis por la noche o en alérgicos a pencilina eritromicina 20 mg/kg/día en dos dosis, ya sea durante el periodo de otoño-invierno o bien sólo durante cada episodio de infección aguda de vías aéreas superiores. Para las otitis medias crónicas, el tratamiento debe ser indicado por el otorrinolaringólogo, ya que puede requerir de un procedimiento quirúrgico. Debido a que más del 95% de los casos de otitis media por H. influenzae se deben a cepas no capsuladas (no de tipo b) o no tipificables, la vacuna conjugada vs. H. influenzae no tiene impacto en esta entidad. Asimismo, la vacuna conjugada heptavalente vs. S. pneumoniae tampoco ha demostrado ser de utilidad en la prevención de la otitis media aguda ya que los niños vacunados con esta presentan episodios por serotipos diferentes a los incluidos en la vacuna (fenómeno de reem plazo). En breve, se dispondrá de una vacuna conjugada con 10 serotipos de S. p n eu m o n ia e y con antígenos comunes a cepas no tipificables de H. influenzae, la cual podría tener un real impacto en la prevención de la OMA.
OTITIS MEDIA BIBLIOGRAFÍA Alho, O.P., Laara E., Oja, H.: What is the natural history of recurrent acute otitis media in infancy? J. Fam. Pract., 1996; 43:258-64. Alho, O.P., Laara, E., Oja, H.: How should relative risk estimates for acute otitis media in children aged less than 2 years be perceived? J. Clin. EpidemioL, 1996; 49:9-14. Arévalo-Silva, C.A., Villaseñor-Sierra, A., Kuri-Morales, P., S antos-Preciado, J.I.: O titis M edia A guda en México: casos reportados durante el periodo de 1995 a 1998. Gaceta Médica de México 1999;135:541-543. Arriaga, M. A., Eavy, R., Stool, S. E., Guerrero, J., Odio, C. N ., S an to s, J.I.: P ro g ram a E d u cacio n al y de Investigación sobre Diagnóstico y Tratamiento de Otitis Media en Latinoamérica. Bol. Méd. Hosp. lnfant. Méx., 1990, 47:116-119. Bauchner, H., Adams, W., Bamett, E., Klein, J.: Therapy for acute otitis media. Psreference o f parents for oral or parenteral antibiotic. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 1996; 150: 396-9. Bluestone, C. D.: Otitis media in children: to treat or no to treat? N. Engl. J. Med., 396:1399; 1982. Biles, R. W., Buffler, P. A. y O ’Donell, A. A.: Epidemiology o f otitis media: a com m unity study. 1980, APJH, 70:593. Bluestone, C. D.: Management o f otitis media in infants and children: current role o f oíd and now antimicrobial agents. Pediatr. Infect. Dis., 1988, 7:S 120-S136. Brook, I.: Chronic otitis media in children. Am. J. Dis. Child., 1980, 134:564. Chan, K., Mandel, E., Rockette, H. y col.: A comparative study o f am oxicillin-clavulanate and am oxicillin. T reatm en t o f o titis m edia w ith effu sio n . Arch. Otolaryngol. H ead Neck Surg., 1988, 114, 142. Chonmaitree, T., Owen, M. J., Howic, V. M.: Respiratory V iruses Interfase w ith Bacteriologic R esponse to Antibiotic in Children with Acute Otitis Media. J. Infecí. Dis., 1990, 162:546-549. Chonmaitree, T., Owen, M.J., Patel, J.A., Hedgpeth, D., Horlick, D., Howie, V.M.: Effect o f viral respiratory tract infection on outcome o f acute otitis media. J. Pediatr., 1992;120:856-62. Chonmaitree, T., Saeed, K., Uchida, T. et al.: Arandomized, placebo-controlled trial of the effect o f antihistamine or corticosteroid treatm ent in acute otitis media. J Pediaír 2003; 143: 377-85. Domínguez-Rovira, S., Mainou-Cid, C., Claros-Blanch, A., Latorre-Otin, C., Camarasa-Piquer, F., Corretger-Rauet, J.M.: Clinical and microbiological study o f otitis media in infants. Ann. Esp. Pediaír., 1996; 44: 341-4. Feldman, W., Dulberg, M.: Trimethoprim-sulfamethoxazole: a fírst-line drug for acute otitis media. AJDC, 1988, 142:556. Guiscafré, H., Sierra, G., Zúñiga, V., Vivar, G., Hurtado, J. y Muñoz, O.: Microbiología de la otitis crónica en niños
95
y comparación de dos técnicas pra la obtención de la secreción ótica. Bol. Méd., Hosp. lnfant. (Méx.), 1983, 38:749. Guiscafré, H., García-Melgar, M., Jaime, M., Trejo, J. P., G arcía, M., H ernández-V elarde, R. y M uñoz, O.: Frecuencia de Haemophilus influenzae resistente a ampicilina y de Strepíococcus pneumoniae resistente a la penicilina en portadores sanos. Arch. Invest. Méd. (Méx.), 1981, 12:141. Guiscafré, H., Muñoz, O., Gutiérrez, G.: Normas para el tratamiento de las infecciones respiratorias agudas. Propuestas de un esquema con base en el diagnóstico sindromático. Bol. Méd. Hosp. lnfant. (Méx.), 1987,44:58. Harrison, C. J., Marks, M. I., Welche, D. F.: Microbiology o f recently treated acute otitis media compared with previously untreated acute otitis media. Pediat. Infecí. Dis., 1985, 6:641-646. Harrison CJ.: Changes in treatment strategies for acute otitis media after full implementation of the pneumococcal seven valent conjúgate vaccine. Pediaír. Infect. Dis. J., 2003; 22: S120-S130. Henderson, F. W., Collier, A. M., Sanyal, M. A. y col.: A longitudinal study o f respiratory virus and bacteria in the etiology of acute otitis media with eífusion. N. Engl. J. Med., 1982, 306:1377. Klein, S. W., Olson, A. L., Perrin, J. y col.: Prevention and tre a tm e n t o f serous o titis m edia w ith and o ral anthistamine. Clin. Pediat., 1980, 19:342. Klein, B. S., Dollete, F. R. y Golde, R. H.: The role of respiratory syncitial virus and other viral pathogens in acute otitis media. J. Pediat., 1982, 101: 16. Leinonen, M., Luotonen, J., Herva, E. y col.: Preliminary se ro lo g ic a l e v id en c e fo r p a th o g e n ic ro le o f Branhamella catarrhalis. J. Infecí. Dis., 1981,144:570. McEllistrem, M.C., Adams, J., Masón, E.O., Wald, E.R.: E p id em io lo g y o f acute o titis m edia cau sed by Streptococcus pneumoniae before and after licensure o f the 7-valent pneum ococcal protein conjúgate vaccine. J. Infecí. Dis., 2003; 188: 1679-84. Ostfeld. E. y Rubinstein, E.: Acute gram-negative bacillary infections o f middle ear and mastoids. Ann. Oto/., 1980, 89:33. Paradise, J. L.: O titis m edia in infants and children. Pediatrics, 1980, 65:917. Roberts, D. B.: The etiology o f bullous myringitis and the role o f M ycoplasm as in ear diseases: A review . Pediatrics, 1980,165:761. Rodríguez, R., Sánchez-Sánchez, C. y Torres-González, C.: La b acterio lo g ía y respuesta al tratam iento con eritrom icina-sulfisoxazol en niños con otitis media aguda. Bol. Méd. Hosp. Infaní. (Méx.), 1987, 44:728. Rosenfeld RM, Kay D. Natural history o f untreated otitis media. Laryngoscope 2003; 113: 1645-57. Shurin, P. A., Pelton, S, I., Donner, A. y col.: Trimethoprimsulfam etoxazole com pared w ith am picillin in the treatm ent o f acute otitis media. J. Pediat., 1980, 96:1981.
96
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Van Buchem, F. L„ Duak, J. H. W. y Van’t Hof, M. A.: Therapy o f acute otitis media; Myringotomy, antibiotics or neither? Lancet, 1981, 2: 883. Villaseñor-Sierra, A., Santos-Preciado, J.I.: Otitis Media Today: A Challenge for Physicians and the Community. Curr. Op. Infecí. Dis., 1999;12:205-212.
Wald, E.R.: A ntihistam ines and decongestants in otitis media. Pediaír. Infecí. Dis., 1984; 3: 386-8. Wald, E.: Otitis media. En: Rakel, R.: “Current therapy”. Filadelfia, W. B. Saunders Company, 1988, p. 143-145. Weiss, J.C., Yates, G.R., Quinn, L.D.: Acute otitis media: marking an accurate diagnosis. Am. Fam. Physician., 1996; 53:1200-6.
c Capítulo 11 BRONQUITIS AGUDA Y CRÓNICA
La inflamación de la vía aérea es una enfermedad muy común. Los factores que contribuyen a la inflamación aguda y crónica de la vía aérea son genéticos, am bientales e infecciosos. Clínicamente los síntomas principales son tos y producción de esputo.
DEFINICIÓN La bronquitis se define como la inflamación de la mucosa bronquial. La bronquitis aguda se manifiesta por el desarrollo de tos, con o sin expectoración, que típicamente se presenta durante el curso de una infección viral aguda. Dicha tos se desarrolla durante la primera semana de la infección. Muy frecuentem ente se presenta bronquitis aguda durante la infección por el virus influenza A. La mayoría de los pacientes son tratados con antibióticos durante estos episodios. La bronquitis crónica se define como una inflamación del epitelio bronquial caracterizada por tos productiva con gran producción crónica de esputo durante 3 meses o más por año durante al menos 2 años sucesivos. La bronquitis crónica se puede presentar durante un período largo o recurrir de manera repetitiva. Algunos de estos pacientes tienen signos funcionales de obstrucción bronquial por lo que se pueden agrupar com o una categoría m ayor de la enferm edad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
EPIDEMIOLOGÍA La bronquitis crónica afecta a personas de todas las edades, pero es más común en los individuos mayores de 45 años de
edad. La proporción hombre:mujer es de 2:1 pero tiende a incrementar en mujeres que fuman. Se ha ubicado entre las primeras 10 causas de muerte en países desarrollados. Se estima que la bronquitis crónica afecta al 5 por ciento de la población de EE. UU. En la década final del siglo XX la m ortalidad en Gran Bretaña y Gales se registró de 91 hombres y 31 mujeres por cada 100 000 habitantes. Del año 2000 al 2005 en México, en el Instituto Mexicano del Seguro Social se hospitalizaron anualmente en el país alrededor de 35 mil derechohabientes. El humo del cigarrillo es el factor más común al que se asocia la bronquitis crónica, reconociéndose otros factores como la contam inación atmosférica, sobre todo urbana (d ió x id o su lfu ro so ), los p o lv o s y las e m an acio n es industriales (humos, gases y vapores) así como factores alérgicos. En 1997, Fishwick y col. en personas de 20-44 años de la población general de cuatro áreas geográficas de N ueva Z elanda, encontraron que en aquellos que referían exposición ocupacional a polvo, humos, gases o vapores había un riesgo incrementado de bronquitis crónica [OR 3.13 (IC 95% 1.07-9.12)] . A menudo las personas no prestan atención a la bronquitis crónica hasta que está en una etapa avanzada, porque creen erróneamente que esta enfermedad no amenaza la vida. Las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, son un problem a de atención médica. En los servicios de urgencias en los Estados Unidos de América entre los años 1992 y 2000 se detectó un increm ento del 28%, este incremento es mayor entre las personas de 55 a 64 años de
98
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 11-1. Etiología infecciosa en bronquitis. Agentes comunes
Virus (rhinovirus, adenovirus, virus influenza A y B, parainfluenzae) Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria spp. Streptococcus pneum oniae
Poco comunes
Chlamydia pneumoniae Klebsiella pneum oniae Mycoplasma pneum oniae Pseudomonas aeruginosa
edad. En el 80% de los casos las exacerbaciones agudas resultan de infecciones bacterianas o virales.
ETIOLOGÍA La bronquitis aguda es más frecuente asociada a infección del epitelio resp irato rio por virus, com o rh inovirus, adenovirus e influenza (cuadro 11-1). También se ha asociado a M ycoplasm a p neum oniae, Chlam ydia pneum oniae o Bordetella pertussis, los cuales ocasionan daño directo al e p ite lio re s p ira to rio , con lib e ra c ió n de c ito c in a s proinflamatorias, incremento en la producción de secreciones y alteraciones en la limpieza mucociliar. El papel de las infecciones bacterianas secundarias en la presentación de los síntomas no es claro. En las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, el papel de bacterias patógenas es controversial, sin embargo se ha estimado que entre el 50 a 70% de estas exacerbaciones son de origen bacteriano. Se han identificado como patógenos frecu en tes: las b acterias aero b ias (g ra m p o sitiv a s y gramnegativas), los virus respiratorios y las bacterias atípicas. Las bacterias aerobias se identifican en la mitad de los casos y los virus en una tercera parte. Las bacterias aerobias predominantes son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y M oraxella catarrhalis, en pacientes con exacerbaciones muy graves se han aislado con más frecuencia Pseudomonrs aeruginosay otros bacilos gramnegativos. Las infecciones mixtas ocurren en un porcentaje bajo de los casos. En un estudio se encontró que en el 64% de las exacerbaciones existía como antecedente un proceso catarral agudo en las últimas 2 semanas, estos pacientes durante el catarro común tuvieron m ayor disnea, mayores síntomas y tardaron en recuperarse en promedio 13 días, los virus que se asocian con mas frecuencia son los rinovirus, virus sincicial respiratorio, coronavirus y virus de la infuenza A. De las bacterias atípicas la mas frecuente es Chlamydophilapneumoniae y con menor fre c u e n cia M yco p la sm a p n e u m o n ia e y L eg io n ella pneumophila.
tabaquism o, la contam inación y exposición a tóxicos. Morfológicamente, se reconocen dos variedades, la catarral y la mucopurulenta. En la bronquitis crónica catarral se presenta infiltración celular inflamatoria, exceso de mucus en las vías aéreas con hipertrofia e hiperplasia del aparato mucosecretor localizadas en la submucosa de las grandes vías respiratorias cartilaginosas. Los cambios son más importantes en las vías respiratorias no cartilaginosas, con hiperplasia de células caliciformes, células inflamatorias, edema de la mucosa y subm ucosa, fibrosis p eribronquial, tapones m ucosos intraluminales e incremento del músculo liso (cuadro 11-2). Ultraestructuralmente se observan anomalías de los cilios, como: cilios tumefactos, cilios compuestos, cilios gigantes, cilios intracitoplasmáticos, alteraciones diversas del esqueleto microtubular y desorden de los corpúsculos basales. Estas anomalías representan un trastorno degenerativo adquirido y asociado aparentemente a la inflamación crónica del aparato respiratorio. Las inflamaciones recidivantes o persistentes conducen a una bronquitis hipertrófica con engrasamiento pseudopoliposo de la mucosa. Aparecen focos de metaplasia epiderm oide, infiltración parietal linfoplasm ocitaria y eosinófila. En muchos pacientes puede coexistir la bronquitis crónica con enfisema pulmonar lo que puede agregar todos los cambios anatomopatológicos del enfisema. En la bronquitis crónica hay estrechamiento de las vías respiratorias, con pérdida de elasticidad el pulmón (favorecida por el enfisema) lo que conduce a un aumento en la resistencia y disminución de las velocidades máximas de flujo espiratorio, que pudiera causar en ocasiones colapso dinámico de las vías respiratorias pequeñas intratorácicas durante la espiración forzada. Las alteraciones mecánicas de la vía respiratoria finalmente alteran la funcionalidad causando distribución inadecuada del aire inspirado y del flujo sanguíneo, alterando el intercambio gaseoso en sangre arterial, en la bronquitis crónica y el enfisema hay desaprovecham iento de la perfusión y la ventilación. Algunas enfermedades de origen genético condicionan mayor daño y alteraciones de los mecanismos de defensa locales (ej. discinesia ciliar primaria o deficiencia de alfa-1 antitripsina).
CUADR011-2. Principales alteraciones histopatológicas. Parénguima pulm onar
Destrucción de la pared alveolar localizada alrededor del bronquiolo terminal y la zona central del acino (enfisema centrolobulillar) Destrucción hom ogénea de todo el acino (enfisema panlobulillar)
Vía aérea periférica
Infiltración de linfocitos T CD8 Hipertrofia del músculo liso Fibrosis de la pared Destrucción alveolar Hiperplasia de las células caliciformes mucíparas
Vía aérea central
Infiltración de macrófagos y linfocitos T CD8
FISIOPATOGENIA La bronquitis crónica se desarrolla como resultado del daño persistente o recurrente producido por factores como el
BRONQUITIS AGUDA Y CRÓNICA La disnea y la dism inución de la capacidad para los esfuerzos físicos son características en la obstrucción m oderada a grave. La m ayoría de los pacientes tienen funcionalmente una enfermedad mixta con disnea de esfuerzo cuando el volumen espiratorio forzado en un segundo (V E F1) es inferior al 50% del previsto y disnea de reposo cuando el VEF1 es inferior al 25%, con retención de CO, y corpulmonale.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La aparición de tos con expectoración en la bronquitis aguda está precedida comúnmente de faringitis, coriza, febrícula y malestar general. La disnea es poco común, si no existe enfermedad pulmonar subyacente, los síntomas desaparecen en algunos días, pero la tos puede persistir por semanas incluso meses. La cantidad de esputo y la frecuencia de la tos disminuyen con el tiempo y no hay secuelas posteriores. Los síntomas en individuos con bronquitis crónica son la tos persistente con expectoración, sibilancias y disnea de ejercicio. El paciente está persistentem ente tratando de aclarar o despejar su garganta, durante una conversación o al reír se puede precipitar un episodio de tos. Estos síntomas son insidiosos, y duran años. Muchos pacientes expectoran en forma periódica durante el día, aunque la tos y la expectoración pueden ser mayores durante la mañana. El esputo es purulento, verde o amarillo y puede tener estrías de sangre. Los volúmenes diarios varían de escaso hasta 60 m ililitros. A lgunos pacientes tienen en form a asociada obstrucción nasal y halitosis. Los pacientes asisten al médico durante las exacerbaciones. Al interrogatorio se refieren los datos de episodios anteriores similares. La fatiga y disnea de e sfu erz o so la m e n te se p re se n ta n d u ran te las exacerbaciones y al avanzar la enferm edad se vuelven persistentes lo cual está estrechamente relacionado con el grado de daño pulm onar existente. El riesgo durante el periodo agudo depende de la situación funcional de cada paciente, que está basado en la FEV1 y en su situación clínica (cuadro 11-3).
CUADRO 11-3. Clasificación del estadio clínico del paciente con bronquitis crónica de acuerdo a una espirometría (VEF1). Estadio VEF1
Situación clínica
Leve 60-79%
Asintomático o tos matutina y/o disnea a grandes esfuerzos
Moderado 40-59%
Tos habitual con o sin expectoración, disnea a medianos esfuerzos y discretas anomalías en la exploración física
Grave <40%
Tos con expectoración habitual, disnea a pequeños esfuerzos y notables anomalías en la exploración física pulmonar o general (edemas, cianosis o policitemia)
99
Las exacerbaciones son más comunes durante el invierno época en que se incrementa la producción de esputo. La función pulmonar puede deteriorarse con cada episodio. Los pacientes con obstrucción grave de la vía aérea pueden desarrollar complicaciones como hipoxemia y/o hipercapnia, hipertensión pulmonar y cor pulmonale. Los síntomas de insuficiencia cardiaca derecha se presentan en forma tardía en la enfermedad. En etapa final los individuos llegan a insuficiencia respiratoria grave desencadenada por una exacerbación, estos eventos ponen en riesgo la vida del paciente. Los pacientes con peor comportamiento clínico son aquellos que tienen asociado enfisema.
DIAGNÓSTICO Se establece desde el punto de vista clínico. Los antecedentes como el tabaquismo y enfermedades previas de la vía aérea (asma) incrementan el riesgo de desarrollo de bronquitis crónica. A la exploración física se encuentra taquipnea y sibilancias espiratorias. En pacientes con enferm edad avanzada hay incremento en el diámetro antero-posterior del tórax y el diafragma está deprimido, con disminución de los ruidos respiratorio y cardiaco. En pacientes con exceso de secreciones se auscultan estertores gruesos y bronquiales. En casos avanzados se agregan los datos de insuficiencia cardiaca con g estiv a derecha (in g u rg itació n yugular, hepatomegalia, disnea, edema periférico) y cianosis. De los estudios de laboratorio, puede realizarse estudio del esputo, cuando durante una exacerbación, en él se observa una gran cantidad de células inflam atorias, la posibilidad de que sea por una infección bacteriana es muy elevada. La utilidad de los cultivos en estas condiciones es muy controversial porque se pueden recuperar diversos microorganismos del esputo que están sólo colonizando la vía aérea o corresponden a gérmenes que son arrastrados de la nasofaringe. Los cultivos repetidos de esputo pueden estar indicados cuando en una exacerbación aguda no hay adecuada respuesta al tratamiento, en cuyo casos se buscaran intencionadam ente bacilos gram negativos aerobios y gérmenes atípicos. La utilización de algunos marcadores de inflamación como la interleucina-6, interleucina-8, factor de necrosis tumoral, etc. aunque en estudios de investigación han resultado de utilidad, no se recom iendan para uso rutinario. La radiografía de tórax no se recomienda para el diagnóstico de una exacerbación de la bronquitis crónica y sólo deberá solicitarse cuando se sospecha de alguna complicación, cuando el comportamiento está siendo atípico o se sospechan comorbilidades. Las radiografías de tórax muestran atrapamiento de aire y disminución de la trama broncovascular. Es importante en la evaluación clínica realizar determinación de gases arteriales para poder definir si requieren oxígeno suplementario o requerirá asistencia ventilatoria. La gasometría revela acidosis respiratoria con alcalosis metabólica compensatoria. En algunas salas de urgencias se recomienda la utilización de oximetría de pulso
100
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
para la toma de decisiones y modificaciones al tratamiento. En la biometría hemática existe incremento de los glóbulos rojos. Es recomendable la realización de una espirometría ya que esto facilitará conocer el riesgo del paciente (cuadro 11 -3) y es un procedimiento que en general se puede realizar en una sala de urgencias, esto permitirá conocer el grado de obstrucción de la vía aérea.
TRATAMIENTO Para la bronquitis aguda solamente está indicado tratamiento sin to m ático . Los a n tiin fla m a to rio s no estero id eo s y descongestionantes son útiles para la coriza, sinusitis y faringitis. Los antibióticos tienen escasa o nula utilidad, como se demuestra en un metaanálisis reciente, donde se concluye que el tratamiento con estos fármacos no está justificado. Conociendo el grado de participación del tabaquismo en la bronquitis crónica es vital dejar de fumar como una medida para evitar la progresión de la misma. Cuando se han identificado factores del ambiente laboral es preciso cambiar de am biente al trabajador y evitar todos los irritantes respiratorios. No existe cura para la bronquitis crónica por lo tanto el objetivo del tratamiento es mejorar los síntomas y prevenir complicaciones. Los ag o n istas in h alad o s b eta a d re n érg ic o s y los anticolinérgicos pueden ser útiles en pacientes con enfermedad reactiva de la vía aérea demostrada por las pruebas de función pulmonar. Se han propuesto diversos fármacos que en forma conjunta pueden ser utilizados. Dentro de estos medicamentos se incluyen los inhalados cuyo objetivo es dilatar las vías respiratorias y disminuir la inflamación: los broncodilatadores (Bromuro de ípratropio, Fenoterol, Clenbuterol. Salbutamol) actúan evitando y controlando el broncoespasm o. Los corticoesteroides inhalados se llegan a asociar por su efecto an ti inflamatorio y en casos graves se llegan a administrar en forma sistémica. La teofilina se indica en pacientes con síntomas nocturnos o hiperinflación y fatiga respiratoria. Si bien los corticoesteroides inhalados o sistémicos reducen la inflamación de la vía aérea, deberá hacerse un balance riesgobeneficio, ya que su uso prolongado se asocia a osteoporosis, obesidad e intolerancia a la glucosa. Los mucolíticos y expectorantes activan el movimiento de los cilios y de esta manera se mejora la limpieza bronquial, ayudan a que el moco sea menos espeso y de esta forma se facilita su expulsión. En una revisión sistem ática reciente se encontró que los
mucolíticos orales (N-acetilcisteína, S-carboximetilcisteína, bromhexina y ambroxol), en comparación con el placebo produjeron una reducción significativa del núm ero de exacerbaciones por paciente con una disminución en el número de días de discapacidad (DPP-0.56; intervalo de confianza del 95%: -0.77, -0.35; p<0.001). Otra terapia adyuvante es la administración de oxígeno, además de que pueda administrarse por puntas nasales o mascarilla, si se puede utilizar ventilación mecánica no invasiva con presión positiva se pueden lograr mejores efectos. La intubación endotraqueal en ocasiones es necesaria cuando hay hipoxemia grave con un pH sérico menor de 7.3. Los programas de ejercicios físicos y respiratorios, así como los de educación del paciente contribuyen al plan de tratamiento. Es posible que en casos serios se requiera la terapia con oxígeno en forma ambulatoria. El tratamiento con antimicrobianos es controversial. Se ha aceptado la adm inistración de antibióticos en las exacerbaciones agudas, particularmente en los pacientes que presentan disnea, aumento en el volumen del esputo, esputo purulento y cuando están graves, cuando hay franco incremento en el número de polimorfonucleares en esputo o predominio de una bacteria en cultivo. La susceptibilidad de S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis a los antibióticos, ha cambiado en forma dramática en los últimos 10 años. La resistencia de S. pneumoniae a la penicilina, a los m acrólidos, al trim etoprim /sulfam etoxazol y a las cefalosporinas continúa en incremento. Para H. influenzae, la resistencia a ampicilina y trimetoprim/sulfametoxazol es elevada, mientras que las cepas de M. catarrhalis presentan una elevada producción de beta-lactamasas lo que reduce la posibilidad de uso de antibióticos beta-lactámicos. La terapia antibiótica debe iniciarse además en los casos que se tiene documentada historia de bronquitis crónica que ha experimentado algún evento de exacerbación aguda. Para aquellos pacientes en quienes la terapia antimicrobiana está recomendada existen múltiples antibióticos que pueden ser prescritos. Para hacer la mejor selección deben considerarse algunas características de los mismos, se sugiere que sean bactericidas, con amplio grado de seguridad, que cubran adecuadamente el espectro de la mayoría de los gérmenes involucrados, perfil de resistencia y una adecuada penetración traqueobronquial. Las penicilinas y cefalosporinas en general no penetran en forma adecuada el árbol traqueobronquial, por otra parte existen problemas de resistencia bacteriana sobre
CUADRO 11-4. Recomendaciones terapéuticas en bronquitis aguda Entidad clínicd
Factor subyacente o condición
Tratamiento antim icrobiano recom endado
Bronquitis aguda
Tos y expectoración de presentación aguda
Ninguno
Bronquitis crónica simple
Exacerbación de síntomas previos, disnea, cantidad de expectoración, expectoración purulenta
Amoxicilina, tetraciclina, macrólidos (claritromlcina, azitromicina)
Bronquitis crónica com plicada
Pacientes con exacerbaciones frecuentes (más de 4 en los últimos 12 meses), >65 años, bronquitis crónica por más de 10 años
Fluoroquinolonas (gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina) o com binación de betalactám ico con inhibidor de betalactam asas
BRONQUITIS AGUDA Y CRÓNICA todo de S. pneumoniae y M. catarrhalis. Por otra parte las flu o ro q u in o lo n as y los m acrólidos tienen una buena penetración a nivel traqueobronquial y ambos tienen una cobertura antim icrobiana extendida contra las bacterias atípicas. Para los macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina) existe la desventaja de que a nivel mundial alrededor del 20% de los Streptococcus pneumoniae son resistentes. Existen estudios especialmente con azitromicina que alcanzan una eficacia clínica en exacerbaciones agudas entre el 80 a 85%. Para la mayoría de las fluoroquinolonas con acción a nivel respiratorio (gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, e sp a rflo x a c in a) S. p n e u m o n ia e , H. in flu en za e y M. catarrhalis mantienen aun un bajo nivel de resistencia. Los estudios clínicos muestran una eficacia alrededor del 90%. Sin embargo deberá vigilarse la posibilidad de resistencia de Staphylococcus spp. y Enterococcus. La utilización de antibióticos profilácticos es controversial. sin embargo, en un análisis sistemático reciente se incluyeron nueve ensayos con 1,055 pacientes, pero los estudios fueron realizados hace varios años. La probabilidad de sufrir una exacerbación en cualquier momento durante el curso del estudio disminuyó con el tratamiento [riesgo relativo 0.91; intervalos de confianza (IC) del 95%: 0.84 a 0.99). Hubo una disminución pequeña del número de exacerbaciones por paciente/año con el uso profiláctico de antibióticos, que no fue estadísticam ente significativa y una dism inución m oderada pero significativa de un 22% del número de días de discapacidad por paciente y mes de tratam iento [DMP-0.95, IC del 95%: -1,89 a -0.01]. Se debe tener cautela con la administración de antibióticos profilácticos los cuales no se recomiendan en forma rutinaria.
EXACERBACIONES DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA La definición habitualmente utilizada de exacerbación aguda de bronquitis crónica es un subjetivo incremento de los síntomas existentes. Estos síntomas incluyen disnea, tos, producción de esputo, esputo purulento y cantidad del esputo. Anthonisen y cois, proponen una serie de criterios que deben cumplirse para considerarlo exacerbación. El incremento de uno o más de los siguientes síntomas: • Disnea • Volumen de la expectoración • Consistencia de la expectoración (purulenta) Acompañado de al menos uno de los siguientes: • Infección del tracto respiratorio dentro de los cinco días previos • Incremento en la tos • Incremento en las sibilancias • Incremento en la frecuencia respiratoria o cardiaca, por arriba del 20% de la medición basal Otros trastornos pueden ocasionar increm ento de los síntomas y deben excluirse. Los diagnósticos diferenciales
101
incluyen neumonía, falla cardiaca, isquemia miocárdica, infección respiratoria alta, embolismo pulmonar, aspiración recurrente y falta de cumplimiento terapéutico. En la mayoría de los casos es posible establecer el diagnóstico desde el punto de vista clínico, ocasionalmente se requiere de Rx de tórax o electrocardiograma. Los estudios del esputo no son útiles en la mayoría de los casos, excepto en episodios recurrentes, respuesta inadecuada a tratamiento o antes de iniciar tratamiento con antibióticos profilácticos.
BIBLIOGRAFÍA American Thoracic Society: Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir Crit. Care. Med; 1995, 152:S77. Bennett, W.D., Almond, M.A., Zeman, K.L., Johnson, J.G., Donohue, J.F.: Effect o f salmeterol on mucociliary and cough c le ara n ce in ch ro n ic b ro n c h itis. Pulm . Pharmacol. Ther., 2006;19:96-100. Brunton, S., Carmichael, B.P., Colgan, R., Feeney, A.S., F e n d ric k , M ., Q u in tilia n i, R, S co tt, G.: A cute Exacerbation o f Chronic Bronchitis: A Primary Care Consensus Guideline. Am. J. Manag. Care, 2004; 10: 689-696. Eisner, M., Balmes, J., Katz, P , Trupin, L., Yelin, E., Blanc, P: Lifetime environmental tobáceo smoke exposure and the risk o f chronic obstructive pulmonary disease. E nvironm ental H ealth: A G lobal A ccess Science Source, 2005, 4:7. Gonzales, R., Steiner, J.F., Sande, Ma.: Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections and bronchitis by ambulatory care physicians. JAM A; 1997, 278:901. Poole, P.J., Black, P.N.: M ucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev., 2006;3:CD001287. Review: antibiotics have a slight benefícial effect on acute b ro n c h itis. A C P J o u rn a l club. M ar-A p r 2000, V132(2):p48. Review: oral mucolytic agents reduce exacerbations and sick days in chronic bronchitis. ACP Journal Club. JulyAug 1999, V131: p.14. Sethi, S. Infectious etiology o f acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest; 2000, 117:380S. Siem pos, II, Dim opoulos, G., K orbila, IP., M anta, K., Falagas, M.E.: Macrolides, quinolones and amoxiciilin/ clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. Eur. Respir. J., 2007;29:1127-37. Staykova, T., Black, P , Chacko, E., Ram, F.S.F., Poole, P: Tratam iento profiláctico con antibióticos para la bronquitis crónica (Revisión Cochrane traducida). En: “La B iblioteca Cochrane Plus”, núm ero 4. 2005. Oxford, Update Software Ltd.
Capítulo 12 NEUMONÍAS
Es el proceso infeccioso que afecta el tracto respiratorio inferior. Se estima que cuatro de los 14 millones de los niños menores de 5 años que mueren cada año en el mundo mueren por neumonía. En nuestro país la tasa de mortalidad es 19 veces mayor entre los no derechohabientes de un sistema de salud que los derechohabientes. De los niños menores de cinco años de edad que mueren por neumonía el 67% mueren en su domicilio a pesar de que el 61% de ellos recibió algún tipo de atención médica antes del fallecimiento. La m ortalidad es más acentuada en los estados del sur de México.
ETIOLOGÍA Las neum onías son causadas por una gran variedad de agentes etiológicos, siendo los principales los siguientes: 1) Virus: Influenza (A, B), parainfluenza (1,2,3), adenovirus y sincicial respiratorio. 2) Bacterias: Streptococcus pneum oniae, H aem ophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, y Legionella entre otras. 3) Otros: Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis, C hlam ydophila pneum o n ia e, M etapneum onovirus, Toxoplasma gondii, Histoplasma capsulatum, Coccidioidis immitis, Pneumocystis jiroveciiy Chlamydia trachomatis. Otros agentes, como los del sarampión, rubéola, tifoidea, etc., pueden producir neumonía en forma secundaria. Los agentes causales más frecuentes de neumonía varían de acuerdo con la edad, las estaciones del año, el estado
inmunitario del individuo, el estado nutricional y el estrato socioeconómico, pero podemos considerar que entre 60% y 70% de los casos de neumonía son causados por virus y un 30 a 40% por problemas bacterianos (cuadro 12-1). En los casos de bronquiolitis y de neumonía intersticial, los virus son casi siem pre los a g en tes e tio ló g ic o s, predom inando el virus sincicial respiratorio y el virus parainfluenza, respectivamente. Existe gran dificultad para la determinación de los agentes etiológicos de las neumonías, hasta en 24% a 56% de los casos no se identifica algún agente, sin embargo, virus sincicial respiratorio y virus influenza parecen ser los agentes más frecuentes en niños pequeños. Cuando se considera un problema bacteriano S. pneumoniae, H. influenzae tipo b y S. aureus son las bacterias más frecuentes, y cuando se trata de niños escolares M. pneumoniae cobra importancia. Las enterobacterias son la principal causa de neum onías bacterianas en la etapa neonatal; sin embargo, en este tipo de niños es importante considerar otros microorganismos causantes de síndromes neumónicos generalmente afebriles, p o r ejem plo C h lam ydia tra ch o m a tis y U reaplasm a urealyticum. En pacientes inm unodeficientes se deben considerar agentes etiológicos no comunes como Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii y Legionella, entre otros. Si bien antes de la era de la introducción de las v acu n as c o n ju g ad as c o n tra H. in flu e n za e tip o b y neum ococo, am bos eran los agentes etiológicos más frecuentes; en poblaciones marginadas, es posible encontrar neumonías secundarias por enterobacterias, sobre todo en niños desnutridos.
104
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 12-1. Etiología de las neumonías de acuerdo con la edad del paciente. <2 semanas
2 semanas-3 meses
4 meses-5 años
> de ó años
++++
+++
+++
++
Virus
+
T+++
++++
+
Mycoplasma
+
+
~r
++++
Clamidia
-
+++
-
+ (?)
Pneumocistis
-
+
-
-
Tuberculosis
-L
-
~r
+
-
-
-
Bacterias
Hongos
En adultos los patógenos más frecuentes en casos de neumonía ambulatoria son S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. p n e u m o n ia e y H. in flu e n za e . La in fe c c ió n por Mycoplasma es más frecuente en menores de 50 años. En los pacientes que ingresan a la unidad de cuidado intensivo, se debe te n e r p re se n te a L e g io n e lla , ad em ás de enterobacterias, Pseudomonas spp., y S. aureus, que se suman a los mencionados anteriormente, con una frecuencia menor para M. pneumoniae y C.pneumoniae (20%).
EPIDEMIOLOGÍA Las neumonías junto con la dian'ea y el sarampión, asociados a la desnutrición, son la primera causa de muerte en los niños pequeños en los países en desarrollo, es decir, en cualquier lugar con bajos niveles de vida, m al saneam iento y desnutrición prevalente. En 1988, en México, la neumonía fue causa de más de 19,000 muertes anuales, de las cuales poco más de 50% ocurrieron en menores de 5 años de edad. Junto con las enfermedades diarreicas, son la causa más común de hospitalización en las salas de pediatría de los hospitales generales. Se observan con más frecuencia en el recién n acido y en el lactan te, sobre todo en niños desnutridos. Desde la década de los 8 0 ’s dism inuyó la m o rta lid a d p o r in fe c c io n e s re sp ira to ria s ag u d as, principalmente debido a un mayor acceso de la población latinoamericana a los servicios de atención a la salud. En México la reducción fue en particular significativa, pues la tasa de mortalidad por 100,000 habitantes se redujo de 172.6 en 1979, a 54.0 en 1980, a 36.1 en 1983, a 23.4 en 1988, a 20.69 en 1998 y a 11.72 en 2004. La disminución es aún más evidente para la población de mayor riesgo (menores de cinco años y mayores de 60 años). La tasa para los pacientes mayores ha sufrido variaciones y se incrementó a partir de 2003. En forma similar el número de defunciones registradas en la población derechohabiente del Instituto Mexicano del Seguro Social mayor de 59 años incrementó en los últimos dos años (figuras 12-1 y 12-2). La tasa en la población derechohabiente es mucho m enor que la tasa registrada en la población general. La morbilidad de las neumonías aún es elevada. Los casos notificados a la Dirección General de Epidemiología de la Secretaría de Salud son aproximadamente 170,000 al año, y 50.9%) de ellos se reportan en niños menores de 5 años.
La fuente de contagio la constituyen casi siempre las secreciones nasales o bucales de personas infectadas y el mecanismo de transmisión es el contacto directo. El periodo de contagiosidad es muy variable, y depende del agente etiológico: casi siempre es menor de siete días, durante el estadio agudo de la enfermedad, pero puede prolongarse por varias semanas, como en el caso de Mycoplasma pneumoniae. Las neumonías nosocomiales en hospitales pediátricos de la ciudad de México, como el Hospital Infantil de México y el H ospital de Pediatría se encuentran entre los cinco primeros lugares de infección intrahospitalaria. El programa de vigilancia de infecciones nosocomiales de los In stitu to s N acio n ales de Salud, que an aliza las notificaciones de Hospitales como Cardiología, Cancerología, Enfermedades Respiratorias, Neurología y Neurocirugía, y Nutrición registra a la neumonía en el orden de 9% con una mortalidad asociada de 7%, lo que es semejante a los informes internacionales (aproximadamente 10%). La etiología para neumonía nosocomial varía de acuerdo con cada hospital, con el área hospitalaria (terapias intensivas), uso de dispositivos de terapia inhalatoria (ventilación m ecánica). Pero las bacterias son diferentes a las de adquisición comunitaria, y podemos encontrar a S. aureus, P. aeruginosa, y enterobacterias como K. pneumoniae y E. coli.
PATOGENIA Los agentes microbianos pueden llegar a los pulmones directamente por vía aérea y en este caso hablamos de neum onía prim aria. Tam bién pueden hacerlo por vía hematógena, linfática o por contigüidad y en tal caso se les llama neumonías secundarias. Es muy probable que la mayoría de ellas sean inicialmente virales y que después se superponga la infección secundaria con bacterias. En las neumonías primarias el periodo de incubación es variable de acuerdo con el agente etiológico, oscilando entre uno y siete días. Son determinantes los mecanismos de defensa inespecíficos y específicos, como la movilidad ciliar, el moco, la integridad de la mucosa epitelial respiratoria, la IgA secretoria, la calidad y cantidad de inmunoglobulinas producidas, la actividad fagocítica de polimorfonucleares y macrófagos pulmonares, alveolares y pleurales, así como la actividad citotóxica antiviral de los linfocitos T, contra la invasión por cualquiera de los microorganismos causantes
105
NEUMONÍAS
Años
FIGURA 12-1. Mortalidad por neumonías en población general, menores de cinco años y adultos mayores en México 1990-2004. Fuente: Anuario de mortalidad.
Defunciones Año
N o c io n a l
2000
1,413
2001
1,294
2002
1,428
2003
1,742
2004
1,747
2005
1,911
Años Por 100,000 derechohabientes mayores de 59 años adscritos a médico familiar
FIGURA 12-2. Mortalidad por neumonías en adultos mayores de 59 años en el IMSS, 2000-2005. Fuente: SISMOR. de neumonía. De tal manera que al fallar cualquiera de estos mecanismos, se favorece la colonización de las vías aéreas por estos m icroorganism os, su adherencia, migración e invasión, con la consecuente producción de la enfermedad.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Desde el punto de vista histopatológico las neumonías se clasifican en cuatro tipos fundamentales:
106 • • • •
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Neumonía lobulillar o bronconeumonía. Neumonía intersticial o bronquiolitis. Neumonía lobar o segmentaria. Formas especiales.
En términos generales cada caso clínico corresponde a uno de estos tipos h isto p ato ló g ico s, pero con cierta frecuencia se ven formas mixtas. En la neumonía lobulillar o bronconeumonía, las lesiones son múltiples en ambos pulm ones, afectan diferentes lobulillos y la lesión se caracteriza por infiltrado inflamatorio y exudado dentro de los alvéolos. En la neum onía intersticial, hay infiltrado b ro n q u io la r e in te rstic ia l, es decir, en los tab iq u es interalveolares; están libres la mayoría de los alvéolos y en ellos tarde o temprano hay trasudado; sin embargo, el virus sincicial respiratorio, que ocasiona neumonía intersticial, puede producir necrosis bronquiolar masiva. En la neumonía lobar o segmentaria, las lesiones inflamatorias abarcan todo un lóbulo y comprenden todas sus estructuras. A cada una de estas formas histológicas corresponde un cuadro clínico diferente y de ahí la utilidad de esta clasificación. Las formas especiales no serán descritas en este capítulo y son las relacionadas con infecciones m icóticas, por Bordetella pertussis, sarampión, varicela, sífilis, etc.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES Algunos datos clínicos se pueden encontrar en cualquier tipo de neum onía, com o son los co rrespondientes al síndrome infeccioso (fiebre, anorexia, vómitos, mal estado general) al síndrome de insuficiencia respiratoria (disnea, polipnea, aleteo nasal, tiros, cianosis), así como tos, cuyas características varían de acuerdo con el momento evolutivo: por lo general es seca al principio y posteriormente húmeda. La intensidad de todos estos signos clínicos variará de acuerdo con la gravedad del caso. Es importante señalar que en el recién nacido a m enudo no hay fiebre sino distermias y generalmente no hay tos. En la mayoría de los casos, los datos clínicos permiten establecer el diagnóstico diferencial entre los diversos tipos de neumonías antes mencionadas. La neumonía lobulillar o bronconeumonía generalmente se inicia con fiebre, tos y rinorrea, y después se presentan signos de insuficiencia respiratoria; la exploración del tórax revela estertores a lv eo lares d isem in ad o s. La n eu m o n ía in te rstic ia l o bronquiolitis tam bién se inicia con signos de infección respiratoria superior, pero en una etapa más tem prana aparecen signos de insuficiencia respiratoria de evolución rá p id a , a c o m p añ ad o s de d isn ea a c e n tu a d a, tó rax enfisem atoso, y pocos o ningún estertor alveolar. La neumonía lobar o segmentaria suele iniciarse con fiebre elevada acompañada de escalofrío, dolor torácico, signos de insuficiencia respiratoria de intensidad muy variable los cuales a veces no se presentan- y posteriormente aparece tos con expectoración; la exploración muestra un síndrome de condensación pulmonar. Las complicaciones más frecuentes de las neumonías se relacionan con diferentes condiciones fisiopatológicas; a saber:
• Alteraciones hemodinámicas: insuficiencia cardiaca. • Con el mismo proceso infeccioso: sepsis, choque séptico, empiema, absceso pulmonar. • O b stru c ció n re sp ira to ria : a te le c ta s ia , en fisem a , neumatocele • Ruptura alveolar hacia cavidad vecina: neumotorax, neumomediastino. • Desequilibrio ácido-base: acidosis respiratoria, acidosis mixta.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de neumonía es fundamentalmente clínico, los signos que se presentan en más del 90% de los casos son tos y fiebre, y a la exploración física, antes de que se presente dificultad respiratoria se registra un aumento en la frecuencia respiratoria. La radiografía es de gran valor para precisar el diagnóstico. En la neum onía lobulillar se observa el infiltrado nodular intraalveolar diseminado; en la intersticial el infiltrado del mismo nombre como una red fina, así como datos de enfisema; y en la lobar o segmentaria, las opacidades homogéneas que comprenden un lóbulo o un segmento. El cultivo de exudado faríngeo no es de utilidad para identificar el agente etiológico. Los cultivos de expectoración se contaminan con los microorganismos de las vías respiratorias superiores. Los cultivos deben efectuarse antes del inicio del tratam iento antim icrobiano. Si bien el porcentaje de recuperación de bacterias en sangre es baja (2-5%), los resultados son útiles para fines epidemiológicos. Cuando existe neum onía com plicada con derram e pleural, la toracocentesis es diagnóstica tanto como terapéutica. Los estudios deben solicitarse de acuerdo a la edad y tipo de neumonía, por ejemplo, determinación de crioaglutininas y /o determinación de anticuerpos -IgM - para Mycoplasma pneumoniae (neumonía en escolares), lavado nasofaríngeo para búsqueda de virus sincicial respiratorio, influenza, adenovirus, parainfluenza) en bronquiolitis, neum onía intersticial, Chlamydia trachomatis por inmunofluorescencia directa en menores de 3 meses, entre otros. Los procedimientos invasivos, como aspiración bronquial por broncoscopia, punción transtraqueal, biopsia pulmonar, incrementan la posibilidad de establecer el diagnóstico etiológico, pero en la mayoría de los casos de neumonía c o m u n ita ria no son n e c esario s. En cam b io , deben considerarse en todos los pacientes inmunocomprometidos en quienes el tratamiento específico y temprano es primordial para la sobrevida. En este caso las tinciones rápidas, como Gram, Giemsa, Groccot y Ziehl-Neelsen, entre otras, pueden p ro p o rc io n a r ev id e n cia de b ac terias g ra m p o sitiv as, levaduras, hifas, Pneumocystis jirovecii y bacilos ácidoalcohol resistentes. Para la identificación viral pueden realizarse cultivos de células Hep-2, KB y fibroblastos de pulmón fetal, inoculando los especímenes inmediatamente sin congelar. Se observa el efecto citopático que produce el virus sincicial respiratorio sobre estas células. Los virus parainfluenza pueden detectarse
NEUMONÍAS mediante cultivos de tejidos en células RMK. Chlamydia trachomatis también puede detectarse en secreción nasal y faríngea sometida a cultivos de células HeLa o McCoy. La biometría hemática muestra leucocitosis y neutrofília, velocidad de sedimentación globular elevada en neumonías bacterianas y leucocitosis o leucopenia con linfocitosis en neumonías virales, pero hay muchas excepciones a esta norma. En las neumonías graves, es de gran utilidad la determinación de pH, electrólitos séricos y la gasometría arterial, a fin de tratar mejor los desequilibrios ácido-base, hipoxemia e hipercapnia. La O rg a n iz a c ió n M u n d ial de la S alud (O M S ) ha promovido una serie de estudios para evaluar los datos clínicos más sensibles y específicos para detectar neumonía. Con base en estos estudios la OMS ha diseñado una carta descriptiva para la atención de casos de países en desarrollo, donde no existen recursos suficientes. Esta carta descriptiva no incluye el uso de la radiografía de tórax, debido a que en los lugares con mayor mortalidad por neumonía no se cuenta con este recurso. Nosotros consideramos que la radiografía de tórax, cuando es factible su realización, puede ser de gran ayuda para el médico, en los casos de difícil diagnóstico. La OMS presenta una carta descriptiva para niños menores de 2 meses y otra para niños de 2 meses a 5 años, utilizando la frecuencia respiratoria como el principal signo diferencial, con el fin de que pueda ser fácilmente manejada por los técnicos en salud. Así, se debe considerar como probable neumonía si se identifica taquipnea (más de 60 x ’ en niños menores de 2 meses de edad, más de 50 x ’ en niños de 2 meses a 12 meses y más de 40 x ’ en niños de 1 a 4 años de edad). En los cuadros 12-2 a 12-4 mostramos esquemas m odificados que consideram os de más fácil aplicación clínica, pero que en esencia utilizan este mismo criterio.
107
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En los niños se establece el diagnóstico diferencial con bronquitis, laringotraqueítis, asm a bronquial, acidosis m etabólica y cuerpo extraño en bronquios. En los tres primeros el tipo de estertores y la radiografía de tórax ayudan a establecer el diagnóstico. En el caso de la acidosis metabólica, también la radiografía de tórax, la gasometría arterial y los electrólitos séricos establecen la diferencia. El cuerpo extraño en bronquios generalmente da signos de in sta u ra c ió n rá p id a y m a n ife sta c io n e s c lín ic a s y radiográficas unilaterales.
TRATAMIENTO Es importante determinar cuál paciente con neumonía requiere ingresar a un hospital y cuál puede tratarse en forma ambulatoria. La presentación clínica de neumonía, con o sin insuficiencia respiratoria leve, permite que un paciente pueda atenderse sin hospitalizarse, en tanto que la insuficiencia re sp ira to ria m oderada o grave im plican tratam ien to hospitalario. Los pacientes inmunodeprimidos (leucemias, linfomas, con quim ioterapia, deficiencias inmunitarias, desnutridos de tercer grado y pacientes con SIDA, entre otros), necesitan tratamiento intrahospitalario. El uso de antibióticos es necesario siempre que se sospeche un origen bacteriano, lo cual sucede en toda neumonía lobulillar, lobar o segm entaria. Esto no ocurre en la bronquiolitis, la cual suele ser viral, y solam ente está indicado el tratamiento antibiótico cuando existe infección bacteriana agregada. Es posible sospecharla cuando los signos de insuficiencia respiratoria se prolongan más de lo común en la evolución natural de la enfermedad (dos o tres días), o cuando se presenten o aumenten los estertores
CUADRO 12-2. Detección temprana y tratamiento de la neumonía grave. Existen datos o condiciones de mal pronóstico
Cianosis, el paciente no puede beber, convulsiones, somnolencia o insomnio, estridor (en reposo), desnutrición grave, retracción intercostal. Menores de dos meses de edad con taquipnea mayor a 60 por minuto, con fiebre o hipotermia
Clasificación
Neumonía grave
Tratamiento (Plan C)
Hospitalización Oxígeno Antibióticos: penicilina sódica cristalina I.V. Ampicilina más amikacina en menores de dos meses de edad. Trate la fiebre y las sibilancias en caso de existir__________________________________
CUADRO 12-3. Detección temprana y tratamiento de la neumonía no grave. No existen datos o condiciones de mal pronóstico
Hay taquipnea mayor de 50 por minuto en menores de 12 meses de edad; mayor de 40 por minuto en niños de 12 meses a cinco años de edad
Clasificación
Neumonía no grave
Tratamiento (Plan B)
Manejo ambulatorio Antibióticos: TMP-SMX, amoxicilina, am picilina o penicilina procaínica Trate la fiebre y las sibilancias en caso de existir Reevalúe a las 48 horas Oriente al familiar acerca de los signos de alarma e indique que acuáa a reevaluación inmediata en caso de observar empeoram iento_____________________
108
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 12-4. Detección temprana y tratamiento de las infecciones respiratorias graves. No existen datos o condiciones de mal pronóstico y no hay taquipnea
Sólo existen los datos clínicos correspondientes a la infección respiratoria
Clasificación
Sin neumonía Infección de vías respiratorias superiores*
Tratamiento (Plan A)
Aseo de vías respiratorias; incremento ingestión de líquidos, trate la fiebre e insista en proporcionar alimentación habitual Oriente al familiar acerca de los signos de alarma e indique que acuda a __________________________________ reevaluación inmediata en caso de observar empeoramiento__________________ * De acuerdo a los datos clínicos debe establecerse el dicgnóstico específico.
alveolares, la fiebre y los datos de la biometría hemática sugieran problema bacteriano. El esquema ideal de antibióticos para el tratamiento de las neumonías es motivo de controversia hasta el momento y debe basarse en los microorganismos más frecuentes de acuerdo con la edad del paciente en cada región, lo que es un punto difícil de definir. En m enores de 3 m eses el esquem a recom endado es ampicilina 150 mg/kg/día + amikacina 15 mg/kg/día por 14 días; en caso de sospechar Chlamydia trachomatis, agregar eritrom icina 40 m g/kg/día por 14 días, para pacientes mayores de 3 meses a 5 años se inicia con penicilina sódica cristalina a 100 mil U/kg/dosis c/6 h, y como segunda elección cefuroxima 100-150 mg/kg/día; en caso de derrame pleural este último antimicrobiano es el de elección para dar cobertura a Staphylocuccus aureus y a 5. pneumoniae. En este último caso no debe olvidarse que una parte esencial del tratamiento consiste en el drenaje del material purulento del derrame pleural por medio de una sonda colocada a un sello de agua. En el tratam iento am bulatorio de la neum onía, con dificultad para la aplicación de penicilina intramuscular, se puede utilizar ampicilina o amoxicilina. Si bien en la carta d e sc rip tiv a de la OM S se in clu y e trim e to p rim y sulfametoxazol, la resistencia para S.pneumoniae en México es muy elevada, por lo que no se recomienda utilizarlo. En individuos mayores de 6 años de edad, S. pneumoniae es la causa más frecuente, por lo que el tratamiento de elección continúa siendo la penicilina. En los derrames pleurales, es posible que S. aureus sea el agente causal, lo que implicaría tratam ien to con p en icilin a resisten te a penicilinasas (dicloxacilina). En este grupo de edad, si se sospecha que el agente causal es M. pneumoniae el tratamiento debe ser a base de eritromicina o tetraciclinas en niños mayores de 8 años. Estos mismos antimicrobianos deben de administrarse en caso de un brote de neumonía por Legionella en ancianos. En los pacientes inmunocomprometidos, los tratamientos deben incluir fárm acos activos contra bacilos aerobios g ram negativos y Staphylococcus sp p ., es im portante establecer si el paciente cursa con neutropenia, ya que si no hay respuesta al. tratam iento inicial, debe considerarse agregar antimicótico en forma oportuna. Con base en los datos clínicos, radiográficos, gasométricos y la búsqueda intencionada m ediante pruebas rápidas de evidencia
microbiológica, se puede además iniciar tratamiento con trimetoprim/sulfametoxazol si se sospecha neumonía por Pneumocystisjirovecii, sobre todo en pacientes con infección por V IH -1. En el cuadro 12-5 se resume el tratamiento de la neumonía con base en su presentación clínica. Además existen recom endaciones específicas para el tratamiento de la neumonía comunitaria en adultos, en los cuales, se evalúa el riesgo para presentar complicaciones de acuerdo a antecedentes y condiciones subyacentes. Si el paciente no tiene dificultad respiratoria, es previamente sano, no requiere hospitalización, no ha recibido antimicrobianos en los 3 meses previos, puede iniciar con un macrólido (azitromicina o claritromicina) y como alternativa doxiciclina. Si el paciente requiere h o spitalización o bien existe comorbilidad (enfermedad pulmonar crónica, cardiopatía, neu ro p atía, neo p lasia, tratam ien to inm unosupresor, alcoholismo) se recomienda iniciar con fluoroquinolona respiratoria (levofloxacina, moxifloxacina) y como alternativas un macrólido más un betalactámico. Si la condición del paciente es grave y requiere terapia intensiva, se inicia una cefalosporina(cefotaxima, ceítriaxona) o am p icilin a/su lb actam más a z itro m ic in a o una fluoroquinolona respiratoria. (En caso de alergia a la penicilina, aztreonam más fluoroquinolona). Hay condiciones especiales, como pacientes en los que se sospeche de infección por Pseudomonas para los cuales se recomienda una betalactámico con actividad antipseudomonas (ceftazid im a, p ip era cilin a /tazo b a cta m , im ipenem , meropenem) más ciprofloxacina o levofloxacina y como esquema alternativo uno de los betalactámicos anteriores más aminoglucósido y azitromicina.
Tratamiento de la insuficiencia respiratoria Este comprende los siguientes aspectos: 1) Aspiración cuidadosa y humectación de secreciones, mediante aporte adecuado de líquidos y ambiente húmedo cuando haya secreciones espesas. 2) Oxigenoterapia solamente cuando haya signos clínicos de hipoxemia. 3) A sistencia a la respiración m ediante intubación y ventilador de presión positiva cuando haya signos clínicos de hipoxemia, pO, en sangre arterial menor de 30 mmHg y pCO^ mayor de 65 mmHg.
109
NEUMONÍAS CUADRO 12-5. Uso de antimicrobianos en neumonía. Situación clínica
Recomendación
M icroorganismo probable
.
Elección
Alternativas
Bronconeumonía (comunitaria)
S. pneum oniae Streptococcus beta hemolítico H. influenzae tipo b
Penicilina
Cefuroxima*
Neumonía iobar o segmentaria
S. pneumoniae
Penicilina
Cefuroxima*
Neumonía por aspiración
Microbiota de la faringe
Penicilina o clindam icina
Penicilina + aminoglucósido (intrahospitalaria)
Neumonía con derrame
S. pneumoniae S. aureus
Cefuroxima
Cefotaxima o vancom icina
Neumonía de focos múltiples
S. aureus Enterobacterias
Dicloxacilina + amikacina
Vancomicina o C efotaxim a***
Neumonía del recién nacido
Enterobacterias Streptococcus B
Ampicilina + amikacina
Imipenem
Neumonía intrahospitalaria
Staphylococcus Enterobacterias
Cefalotina o Dicloxacilina + amikacina
Vancomicina + Cefotaxima
Neumonía y neutropenia grave** (< de 500 neutrófilos por mi)
Pseudomonas Enterobacterias Staphylococcus
Piperacilina/tazobactam + amikacina
Vancomicina + Imipenem
* En caso de falla clínica: Cefotaxima o ceftriaxona ** Neumonía intersticial: Eritromicina + TMP/SMZ * * * Indicar solo tratam iento de elección para microorganismo identificado
Medidas generales Estas consisten en: 1) Aporte adecuado de líquidos, electrólitos y calorías. 2) D ism inución de la fiebre por m edios físicos o con antipiréticos. 3) Tratamiento de la acidosis. 4) Tratamiento de las complicaciones. En general, se recomienda utilizar la venoclisis el menor tiempo posible, sólo mientras la dificultad respiratoria sea grave. No hay que dejarla para la ad m inistración de antibióticos; es preferible la administración de éstos por vía oral o intramuscular, si es posible. Es conveniente evitar el uso prolongado innecesario de oxígeno o nebulizadores. Estos son m edio de cultivo excelente para microorganismos intrahospitalarios como especies del género Pseudomonas.
PRONÓSTICO De las infecciones respiratorias que causan la muerte, 70% corresponden a neumonías. En pacientes inmunocompetentes la letalidad por neumonía es de 5%, aproximadamente. En recién nacidos y en inmunocomprometidos la letalidad puede variar entre 20% y 50%. La mayoría de los pacientes con derrame pleural tratados en forma adecuada se recuperan íntegramente al cabo de tres a cuatro semanas. Aquellos en
los que se presentan tabicamientos y secuestros pulmonares, requieren de decorticación pleural, y la recuperación es de varios meses.
PREVENCIÓN Medidas específicas Se dispone ya de vacunas eficaces para la prevención de algunas infecciones respiratorias virales (en especial influenza), estos aspectos son tratados más ampliamente en los capítulos sobre vacunas. En lo referente a la vacuna neumocócica que contiene el polisacárido capsular de los 23 serotipos más frecuentes, se utiliza en individuos mayores de 18 meses que presentan condiciones de riesgo como son pacientes con síndrome nefrótico, asplenia funcional o quirúrgica, enfermedad pulmonar crónica, enfermedades linfoproliferativas o bajo tratamiento inmunosupresor, y en mayores de 60 años; y la vacuna conjugada con 7 serotipos para niños m enores, que se introduce al esquem a de vacunación en niños mexicanos a partir de 2006 (población marginada) y a nivel nacional a partir de 2007.
Medidas generales Se refieren fundam entalm ente al m ejoram iento de la nutrición, de la higiene de la vivienda y de la contaminación
110
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
ambiental. Esta última y el hacinamiento que se observa en las grandes ciudades son, sin lugar a duda, aspectos fundam entales en la epidem iología de las infecciones respiratorias. La lactancia materna es también un factor de prevención muy importante tanto en la incidencia como en la mortalidad de esta enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA Addo-Yobo, E., Chisaka, N., Hassan, M., Hibberd, P., Lozano, J.M., Jeena, R, MacLeod, W.B., Maúlen, I., Patel, A., Qazi, S., Thea, D.M., Nguyen: Oral amoxicillin versus injectable penicillin for severe pneumonía in children aged 3 to 59 m onths: a rand o m ised m u lticentre equivalency study. Lancet, 2004:364:1141. A urangzeb, B., H am eed, A.: C om parative efficacy o f am oxicillin, cefuroxim e and clarithrom ycin in the treatm ent o f com m unity -acquired pneum onía in children. Journal o f the College o f Physicians and Surgeons— Pakistan. JCPSP, 2003;13:704-7. Claesson. B., Trollfors, B., Brolin, I. y col.: Etiology o f community acquired pneumonía in children based on antibody responses to bacterial and viral antigens. Pediatr. Infecí. Dis. J., 1989, 8:856. Dirección General de Medicina Preventiva. Secretaría de Salud: Manual de Normas para el íraiamienío de las infecciones agudas en los niños. México, 1991. Gtiekel, C., Benz-Bohm, G., Widemann, B.: Mycoplasmal pneum onías in childhood. Pediatr. Radiol., 1989, 19:499. Guiscafré, H., Muñoz, O., Gutiérrez, G.: Normas para el tratamiento de las infecciones respiratorias agudas. Propuesta de un esquema con base en el diagnóstico sindromático. Bol. Méd. Hosp. Infaní. (Méx.), 1987,44:58. Hortal, M., Lovgren, M., De la Hoz, Agudelo, C.I. and the PAHO SIPJEVA-VIGÍA Study Groups: Antibiotic Resistance in Síreptococcus pneumoniae in Six Latín American Countries: 1993-1999 Surveillance. Microb. Drug Resis.: 2001 ;7:391. Isaacs, D.: P roblem s in d eterm in in g the etio logy o f community acquired childhood pneumonía. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1989, 8:143. Mandell, L.,A, Wunderink. R.G, Anzueto, A., Bartlett, J.G., Campbell, G., Dean, N.C., Dowell, S.F., File, T.M., Musher, D.M., Niederman, M.S., Torres, A., Whitney, C.G.: Infectious Diseases Society o f America/American T h o racic S o ciety C o n sen su s G u id elin es on the Management o f Community-Acquired Pneumonía in Adults. Clin. Infecí. Dis., 2007, 44:S27. Miranda-Novales, M.G., Solórzano-Santos, F., GuiscafxéGal lardo, H., Lean os-M iranda, B., Echaniz-Avilés, G., Camalla-Barajas, M.N., Palafox-Torres, M., MuñozH ernández, O.: Sírepíococcus p n e u m o n ia e: Low frequency o f penicillin resistance and high resistance to trimethoprim-sulphametoxazole in nasopharyngeal
isolates from children in a rural area in México. Arch. Med. Res., 1997;28:559. Miranda Novales, G., Solórzano Santos, F., Leaños Miranda, B., Vázquez Rosales, G., Palafox Torres, M., Guiscafré Gallardo, H.: Utility o f blood culture and respiratory syncytial virus identification in children with acute lower respiratory tract infection in fírst and second care levels. Indian J. Pediatr.: 1999;66:831-6. M ira n d a -N o v a le s, G.: N eu m o n ía en p a c ie n te s con inm unocom prom iso. En: H ernández A lvidrez, E., F u ru y a M eg u ra, M a. E lena.: “ E n ferm e d a d es Respiratorias Pediátricas”. Vázquez Moctezuma 1, Lazo de la Vega Sánchez Eds. El Manual Moderno. 2002 México D.F. pp. 273. O'Neill, Lloyd-Evans, N., Campbell, H., Forgie, I., Sabally, 5., G reen w o o d , B.: L átex ag lu tin a tio n te st for diagnosing pneumococcal pneumonía in children in developing countries. Br. Med. J. 1989, 298:1061. Ramsey, B. W., Marcuse, E. K., Foy, H. M., Coone, M. K., y col.: Use of bacterial antigen detection in the diagnosis o f p e d ia tric lo w er re sp ira to ry tra c t in fec tio n s. Pediaíi'ics, 1986, 78:1. Shann, F.: Etiology o f severe pneumonía in children in developing countries. Pediatr. Infect. Dis., 1986,5:247. Shann, F., Barker, J., Poore, P.: Clinical signs that predict death in children with severe pneum onía. Pediatr. Infect. Dis. J., 1989, 8:852. Sinaniotis, C.A., Sinaniotis, A.C.: Community-acquired pneum onía in children. Curr Opin. Pulm. M ed., 2005; 11:218. Solórzano, S.F., Guiscafré G.H., Muñoz H.O. Pautas para el D iagnóstico y tratam iento de las infecciones re sp ira to ria s ag udas. En Tem as de P e d ia tría e Infectología. Interamericana Me Graw-Hill, México 1996: 243. S olórzano-S antos, F., O rtiz-O cam po, L.A ., M irandaNovales, M.G., Echaniz-Avilés G., Soto-Nogueron, A., G uiscafré-G allardo, H.: Serotipos prevalentes de S íre p ío co c cu s p n e u m o n ia e c o lo n iz a d o re s de nasofaringe, en niños del Distrito Federal. Salud Púb. Méx., 2005:47;276. S tan field , S. K. A cute re sp ira to ry in fe ctio n s in the developing world: strategies for prevention, treatment and control. Pediaír. Infecí. Dis., 1987, 6:622. Victora, C.. Baños, F., Kirwood, B., Vaughan, P.: Pneumonía, diarrhea and growth in the first 4 years o f life: a longitudinal study o f 5914 urban Brazilian children. Am. J. Clin. Nuír., 1990, 52:391. Webbes, S., Wilkinson, A., Lindsell, D., Hope, P., Dobson, 5., Isaacs, D.: Neonatal pneumonía. Arch. Dis. Child., 1990, 65:207. Williams, J.V., Harris, P.A., Tollefson, S.J. eí al.: Human metapneumonovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy infants and children. N. Engl. J. Med., 2004;350:443.
Capítulo 13 TOS FERINA
INTRODUCCIÓN La tos ferina o Coqueluche es una enfermedad respiratoria producida por Bordetellapertussis, caracterizada por accesos de tos paroxísticos acompañado de un estridor al final de la inspiración. E xiste adem ás un cuadro clínico sim ilar producido por una gran variedad de microorganismos, entre ellos: A denovirus; Virus parainfluenza 1, 2 y 3; Virus Sincicial Respiratorio, M ycoplasm a pneum oniae, Virus Epstein Barr. Lo que se llama Síndrome Coqueluchoide. La primera descripción que se conoce de esta enfermedad se debe a Guillaume De Baillou quien describió una epidemia que ocurrió en París en el año de 1578 y que afectó predominantemente a niños pequeños.
ETIOLOGÍA Bordetella pertussis es un bacilo gramnegativo, aerobio, pequeño, no móvil y pleomórfico, considerado fastidioso por los requerimientos especiales para su crecimiento, el medio originalmente empleado utilizado por Bordeí y Gengou incluye agar-sangre glicerina y papa posteriormente adicionado con p e n ic ilin a . D os m icro o rg an ism o s relacio n ad o s m uy cercanamente del género Bordetella son B. parapertussis y B. bronchioseptica, que producen un síndrome semejante a tos ferina en humanos pero de menor intensidad y que afectan predominantemente a animales domésticos. Bordetella ‘p ertussis presenta un marcado tropismo por las células ciliadas del epitelio respiratorio, es internalizada por las células epiteliales pero no penetra las células submucosas
ni invade el torrente sanguíneo. Desde hace tiempo se conocen diversas actividades biológicas de este microorganismo y se han reconocido algunos componentes claves que contribuyen de alguna m anera a las m anifestaciones clínicas de la enfermedad y al desarrollo de inmunidad: • Toxina pertussis (TP).- Exotoxina que induce linfocitosis, se n sib ilid a d a la h istam in a, activ ació n de islo tes pancreáticos, contribuye a adherencia a las células epiteliales, altamente inmunogénica. • Hemaglutinina filamentosa (HFA).- Factor principal para la adherencia a las células del epitelio respiratorio. • Fimbria y aglutinógenos.- Promueven la adherencia a las células del epitelio respiratorio. • Pertactina.- Proteína de membrana externa que participa también en la adherencia y es altamente inmunogénica. • BrkA.- Proteína de membrana externa que participa en adherencia y resistencia al complemento. • Adenil Ciclasa.- (AC) Inhibe función fagocítica. • Endotoxina.- Contribuye a fiebre y reacción local en animales y probablemente también en humanos. • Citotoxina traqueal.- (CT) Produce estasis ciliar y efecto citopático en mucosa traqueal. • Toxina dermonecrótica o termolábil.- Produce necrosis dérmica y vasoconstricción en modelo animal.
EPIDEMIOLOGÍA De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la década de los 90’s globalmente ocurrieron entre 20 y
112
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
40 millones de casos de tos ferina, de los cuáles alrededor del 90% se presentaron en países en desarrollo y causaron aproximadamente 5 millones de episodios de neumonía, cerca de 400,000 muertes y 50,000 casos con secuelas neurológicas, com parado con la década previa en que ocurrieron alrededor de 850,000 muertes por año. La transm isión ocurre por vía respiratoria al estar en contacto con gotas de secreciones, es una enferm edad altamente contagiosa con una tasa de ataque de 80 a 85% entre contactos susceptibles, el periodo de contagiosidad se presenta durante el período catarral y las primera semanas del inicio del a fase paroxística. Sin duda alguna a partir de la introducción masiva de vacuna contra tos ferina en la mitad del siglo pasado en la mayoría de los países existe una disminución considerable de la morbilidad y mortalidad debida a infección por B. pertussis. Sin embargo el número absoluto de casos de pertussis varía am pliam ente entre varias regiones, esta variabilidad refleja entre otros, diferentes criterios de la definición de caso, métodos de diagnóstico utilizado, sistema de vigilancia y reporte, así com o la bioevolución del microorganismo y la diferentes estrategias de vacunación presentes en los diferentes países. Sin embargo es consenso general que el subregistro es común y a pesar de esta situación se manifiesta un aumento de la incidencia en los últimos 15 años en lugares como Argentina, Australia, Canadá, Italia, Japón, Holanda, Suiza y Estados Unidos de América. Entre los países que reportan baja incidencia (casos por 100,000 habitantes) se encuentran Japón con < 1. España 2.3; EUA 2.7; Francia 3.4, Reino Unido 4 comparado con otros países como Australia de 22-58 y Suiza 180. A pesar de altas coberturas de vacunación en la población pediátrica en m uchos países, la tos ferina perm anece endémica con epidemias cada 2 a 5 años, probablemente causada por transm isión continua entre adolescentes y adultos y posterior paso a niños susceptibles, particularmente menores de 3 meses de edad.
Incidencia en pacientes pediátricos Entre 1980 y 1989 en los Estados Unidos de América los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) mostraron un aumento de la incidencia en todos los grupos de edad con respecto a la década previa, particularmente en niños menores de dos meses. En Canadá permanece endémica a pesar de altas tasas de vacunación, en 1998 la tasa de incidencia en el grupo de edad de menores de un año ñie de 199/100,000 habitantes, y desde 1990 existe resurgimiento en todos los grupos de edad. En Finlandia con una cobertura de vacunación de 98%, en el periodo de 1995 a 1999 se reportó un incremento hasta de 5 veces en los casos de tos ferina en menores de un año de edad, particularmente en los menores de 3 meses.
Incidencia en adolescentes y adultos En los EUA los CDC reportaron un incremento de 100% de casos de tos ferina en el grupo de edad de 10 a 19 años
durante el periodo del año 1996 al 2000 comparado con el periodo 1990-1993. y aumento de 95% en el grupo mayor de 20 años. En Canadá se observó un aumento de tos ferina entre adolescentes al pasar la tasa e incidencia de 10/100,000. en los 1980’s a > 30/100,000 en los 1990’s. Otros países como Australia y Francia muestran tendencia a aumento en la aparción de casos de tos ferina entre adolescentes y adultos jóvenes. Es probable que el incremento de los casos en adolescentes y adultos se encuentre en relación con la disminución de inmunidad a largo plazo posterior a la vacunación tanto con DTwP como con DTaP.
Situación en México A pesar de ser una enfermedad de notificación obligatoria, al igual que otros países, existe un subregistro importante, reportándose tasas de incidencia de 3/100,000 habitantes en 1985 a 0.5 y 1/100,000 en 1993 y 1994. Datos de una encuesta serológica llevada a cabo en la Ciudad de México mostró evidencia de infección previa en 12.9%) de la población menor de 16 años, con variación de 7.8%» en el grupo de < de 1 año, hasta 20% entre los 11 y 15 años de edad. Los datos de la Dirección General de Epidemiología (DGE) y el Centro Nacional para la Salud de la Infancia y la Adolescencia (CENSIA) de la Secretaria de Salud muestran una reducción importante de casos, sobre todo en la ultima década (figura 13-1). Sin embargo según la experiencia de otros países seguramente existe un número mayor de casos no identificados, sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes con presencia de formas clínicas atípicas.
PATOGENIA La tos ferina es primariamente una enfermedad mediada por toxinas, el actual conocimiento de los componentes de B. pertussis y sus acciones, permite construir una hipótesis razonable sobre su patogenia. La fuente de infección es la secreción respiratoria de las personas infectadas mediante contacto directo. La bacteria aerolizada, se adhiere y coloniza el epitelio nasofaríngeo donde prolifera y se disemina al epitelio traqueo-bronquial. El microorganismo se adhiere fuertemente a las células c ilia d a s m ed ian te v arias ad h esin as, p rin c ip a lm e n te Pertactina, BrkA, y fimbrias, aunque también participan TP y HFA. B ásicam ente el resultado es parálisis ciliar e interferencia con la depuración de secreciones bronquiales. B. pertussis no invade el epitelio pero TP actúa como una exotoxina y entra al torrente sanguíneo produciendo sus efectos biológicos en forma sistémica. Además TP, AC y BrkA tienen efecto sobre la función inmune. TP tiene efecto sobre quimiotaxis y fagocitosis. AC induce produción de AM P cíclico en células efectoras del sistem a inmune alterando su función y BrKA protege a B. pertussis de lisis mediada por la vía clásica del complemento. Finalmente
113
TOS FERINA
2,500 2,000
"5T ©
=| 1,500 ir>
O
o 1,000
O
500
o ^
^
^
^
^
^
^
^ b
Aqp ^
jp
aoOa ^
^
r£& ^ b
Año
FIGURA 13-1. Casos notificados de tos ferina en México. CT y toxina termo lábil participan en el daño al epitelio traqueobronquial característico de esta enfermedad. Esta secuencia de eventos explican gran parte de las manifestaciones respiratorias de la enfermedad. Por otro lado la patogenia de com plicaciones com o la encefalopatía permanece no del todo explicada, algunos mecanismos patogénicos sugeridos incluyen: hipoxia secundaria a los p a ro x ism o s de to s; a lte ra c io n e s m e ta b ó lic a s com o hipoglucemia y microhemorragias cerebrales.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Se trata de una enfermedad que se presenta en forma variable, fuera de la etapa neonatal y hasta la pubertad se presenta el cuadro típico que consta de tres fases bien descritas: catarral, paroxística o de estado y convalecencia.
Fase catarral Posterior a un periodo de incubación de 7 a 10 días (rango de 4 a 21), inicia con rinorrea, estornudos, lagrim eo, generalmente sin fiebre o de poca intensidad, y tos leve que a través de los días aumenta en intensidad y frecuencia hasta que se torna paroxística, la duración es entre una y dos semanas y es el periodo de mayor contagiosidad.
Fase paroxística o de estado Es característico de la enfermedad, los accesos de tos son paroxísticos característicamente sin inspiración y suelen acompañarse de vómito y cianosis y terminar con un estridor
inspiratorio prolongado, que le da el nom bre de tos coqueluche. El número de accesos varía con la gravedad llegando hasta 15 a 20 por día. Después del acceso el paciente suele verse bien, pero si éstos son frecuentes puede presentarse sudación, lasitud y somnolencia. La mayoría de los accesos son de predominio nocturno y se desencadenan con cualquier estímulo, aumentan en intensidad y frecuencia durante una o dos sem anas y posteriorm ente declinan progresivamente hasta completar una duración en promedio de 4 a 6 semanas. Durante este periodo el paciente puede presentar edem a facial y petequias particularm ente en párpados.
Fase de convalecencia Inicia en el momento que los accesos de tos dejan de ser espasmódicos y se extiende durante varias semanas, durante esta fase los accesos pueden exacerbarse si el paciente presenta infección de vías aéreas superiores intercurrente. En recién nacidos y lactantes menores de tres meses, la presentación clínica puede ser similar a la de niños mayores, el signo inicial es la presencia de accesos de tos progresiva, paroxística, y emetizante, sin embargo el estridor inspiratorio final suele no presentarse a esta edad. En cuadros más severos predominan los datos de dificultad respiratoria, cianosis y apnea más que los accesos de tos. En adolescentes y adultos jóvenes se presenta un gran reto ya que existe la percepción generalizada de que la tos ferina es sólo una enfermedad de niños. A esta edad se puede presentar desde una forma asintomática hasta el cuadro típico
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
114
descrito en pacientes pediátricos, sin embargo lo más frecuente es la presencia de tos de larga duración de varias semanas o hasta más de tres meses, en ocasiones emetizante pero sin estridor inspiratorio lo que fácilmente se confunde y se diagnostica como bronquitis o asma bronquial. Aun cuando la enfermedad sea leve o moderada los pacientes infectados pueden transmitir la enfermedad a personas susceptibles como son niños no inmunizados o parcialmente inmunizados.
COMPLICACIONES La más frecuente y que causa la mayoría de las muertes relacionadas con la tos ferina es la neumonía bacteriana secundaria, los niños pequeños tienen mayor riesgo, en los datos del CDC del año 2001 a 2003, la neumonía se presentó en cerca del 5% de los casos en todas las edades, pero representó complicación en el 12% de los casos en menores de 6 meses de edad. Otras complicaciones se presentan con mucha menor frecuencia e incluyen: crisis convulsivas en 0.7%) y e n c e fa lo p a tía en 0.1% , la n e c e sid ad de hospitalización fue del 16%. Adolescentes y adultos en forma frecuente requieren varias valoraciones médicas. De 2,472 casos en Massachussets, 35% de los pacientes requirieron tres o más visitas médicas. En Australia se reportaron un promedio de 3.7 visitas por paciente y en Québec 2.5. En cuánto a repercusiones laborales entre el 65 y 78% de los pacientes tuvieron en promedio entre 10 y 16 días de pérdida de días de trabajo
por cada caso. O tras com plicaciones reportadas son: neumonía en el 5%, fractura costal 4% y hospitalización en el 3%)., pérdida de la conciencia 3-6%, y como reportes anecdóticos: incontinencia urinaria, neumotorax, hernia inguinal, hemorragias subconjuntival y pérdida de peso.
DIAGNÓSTICO Debido a la heterogéneo de la expresión clínica de la tos ferina y a la aparición frecuente de formas atípicas, el diagnóstico está basado en criterios clínicos y confirmación por estudios de laboratorio. En la práctica clínica cotidiana donde es trascendente una intervención temprana para reducir la gravedad de la enfermedad y prevenir diseminación de la misma, el criterio diagnóstico aplicado debe ser muy sensible, aunque la especificidad sea comprometida, En cambio en situaciones diferentes como estudios epidemiológicos, o ensayos de eficacia de vacunas se requiere de criterios sensibles así como con alta especificidad. Con esta intención se han propuesto tanto por la OMS como por los CDC en las dos últimas décadas diferentes criterios de definición de caso (cuadro 13-1). Existen algunas lim itaciones en los m étodos para el diagnóstico de tos ferina, algunos factores afectan su especificidad, sensibilidad e interpretación, y que incluyen: el estadio de la enfermedad, la administración previa de antimicrobianos, la calidad de la técnica utilizada para la colección de muestras, así como las condiciones y experiencia de cada laboratorio.
CUADRO 13-1. Evolución de las definiciones de tos ferina desde 1991. Organización y año OMS, 1991
Objetivos
Definición
Evaluación de la eficacia en vacunas de tos ferina acelular
Definición de caso: Tos paroxística por 21 días o más y uno o más de los siguientes criterios: 1. Cultivo positivo de B. pertussis 2. Aumento significativo en los títulos áe anticuerpos específicos (IgG y IgA contra FHA, AGG 2 y 3 o PT) 3. Contacto probado con un caso con Cultivo positivo
CDC, 1997
Vigilancia tos ferina
Caso clínico: Tos por > 14 días y por lo menos uno áe los siguientes síntomas: 1. Tos paroxística 2. Estridor inspiratorio 3. Tos emetizante Caso confirm ado: Cultivo positivo o prueba positiva de PCR o paciente con definición de caso clínico de tos ferina más contacto directo con una persona con tos ferina confirm ado por laboratorio.
OMS, 2000
Vigilancia tos ferina
Definición clínica: Caso diagnosticado por un m édico; o una persona con Tos por más de dos semanas con al menos uno de los siguientes síntomas. 1. Tos paroxística 2. Estridor inspiratorio 3. Tos emetizante Definición de laboratorio: aislamiento de B. pertussis o detección de secuencias genómicas por PCR o serología positiva en muestras pareaáas. Caso clínico: caso que cum pla con la definición clínica, pero no está confirm ado por laboratorio. Caso confirm ado por laboratorio: un caso aue cum pla la definición de caso clínico y confirm ado por laboratorio
TOS FERINA Cultivo El aislamiento de B. pertussis es 100% específico, en cambio la sensibilidad es muy variable, alcanzando de 80 a 90% en condiciones óptimas, sin embargo en la práctica diaria el rango varía de 30 a 60% ya que la posibilidad de positividad declina en forma importante si la muestra se toma después de dos o más semanas del inicio de la sintomatología, si se toma posterior al inicio de antimicrobiano o si el paciente se encontraba parcialmente inmune por vacunación previa. Tres semanas posteriores al inicio la sensibilidad del cultivo es sólo de 1-3%) Para la toma de muestra es importante la utilización de torundas con dacrón o, alginato de calcio, no de algodón, y tomar la muestra de la nasofaringe posterior e inocular inmediatamente en medios especiales como el de Bordet-Gengou o de Regan-Lowe. Aunque B. pertussis puede mostrar crecimiento tan tempranamente como 72 hrs., se requiere dejar de una a dos semanas para descartarlo en forma definitiva como negativo.
Amplificación de DNA Mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR por sus iniciales en inglés) se ha incrementado la sensibilidad pero hasta ahora no se acepta como método exclusivo y no debe sustituir al cultivo ya que existen mucha variabilidad en los resultados y no existe hasta ahora un protocolo estandarizado y la clasificación definitiva de un caso PCR positivo y cultivo negativo no es posible distinguir si es un falso positivo o un verdadero positivo.
Detección de anticuerpos fluorescentes (DAF) Puede ser de utilidad como una prueba de detección rápida pero la sensibilidad es baja (10-50%) aunque la especificidad puede ser hasta de 90%, sin embargo la interpretación de la prueba es subjetiva y depende mucho de la experiencia del microbiólogo lo que puede resultar en baja especificidad. Debido a estas limitaciones no se considera como criterio de confirmación de laboratorio.
Serología Se requiere dem ostración de una elevación sustancial (4 veces) de los títulos de anticuerpos contra diferentes antígenos de B. pertussis, comparando la primera muestra en la fase aguda (< 2 semanas del inicio de los accesos de tos) y la segunda muestra 4 semanas después, por lo que el resultado está disponible tardíam ente en el curso de la enfermedad. La determinación de una sola muestra no se encuentra estandarizada para diferenciar la respuesta de anticuerpos a enferm edad actual, enferm edad previa o vacunación, por lo que actualmente la serología tampoco se considera criterio de confirmación de la enfermedad.
TRATAMIENTO Del 80 a 90% de los pacientes con tos ferina sin tratamiento, depurarán espontáneamente B. pertussis de nasofaringe en
115
las 3 a 4 semanas del inicio de los accesos de tos. Sin embargo si se trata de pacientes no vacunados y sin tratamiento puede permanecer hasta por seis semanas. El manejo médico de la tos ferina es principalmente de soporte aunque el tratamiento antibiótico pude tener algún valor. La eritromicina ha sido considerado durante mucho tiempo el antibiótico de elección, preferentemente en forma de estolato a dosis de 40 mg/kg/día. Uno de los objetivos que se busca es la erradicación de la bacteria de las secreciones respiratorias para disminuir la posibilidad de transmisión. El segundo objetivo es acortar el curso de la enfermedad lo que se logra sólo si el manejo es iniciado en forma temprana, es decir en la fase catarral. Otros antibióticos como la claritromicina durante siete días han demostrado igual efectividad comparado con 14 días de eritromicina, con mucho mejor tolerancia. Azitromicina y sulfametoxazol-trimetoprim parecen producir los mismos efectos. En pacientes menores de un mes está contraindicada la utilización de eritromicina y claritromicina, por lo que se recomienda a esta edad la azitromicina.
Manejo de lo accesos de tos No existen medidas efectivas, el benzonatato por vía oral o rectal a dosis de 8 mg/kg/día puede dar resultados en algunos pacientes, algunos autores reportan resultados favorables con broncodilatadores adrenérgicos como salbutamol en nebulizador. Los pacientes con tos ferina, sobre todo los menores de seis meses, pueden cursar con apnea, cianosis y dificultad para la alimentación lo que amerita hospitalización y manejo de sostén con líquidos y soporte nutricional, así como monitorización continua, mantenimiento de la vía aérea, administración de oxógeno y si es necesario intubación endotraqueal.
Profilaxis postexposición Contactos asintomáticos de un caso índice que se encuentre dentro de los primeros 21 días del inicio de los accesos de tos, deberá recibir profilaxis para prevenir enfermedad sintomática, con los antibióticos descritos para tratamiento.
PREVENCIÓN Vacuna de células completas Se trata de una suspensión de células de B. pertussis, inactivada con formalina, y utilizada ampliamente desde la década de los 1940’s, en una preparación combinada con toxoide tetánico y toxoide diftérico (DPT). Diferentes estudios de eficacia con series primarias de cuatro dosis, han mostrado resultados de 70%) a 90% en prevenir enfermedad grave, la protección diminuye con el tiempo de tal manera que en un periodo de 10 a 12 años esta disminuye en un 50%, estos datos son consistentes con los datos epidem iológicos que sugieren un aum ento en la incidencia de tos ferina en adolescentes y adultos jóvenes.
116
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Existen suficientes evidencias del enorme beneficio de la utilización masiva de esta vacuna: la rápida declinación de morbilidad y mortalidad como resultado de implementación de programas de vacunación, la recurrencia de la enfermedad en lugares donde ha disminuido la cobertura de la vacuna y la correlación inversa entre la tasa de ataque de tos ferina y la proporción de niños inmunizados en comunidades donde se presenta una epidemia, además de la menor tasa de ataque en niños previamente inmunizados comparada con niños no inm unizados tanto en condiciones de endem ia com o epidemia. A pesar de sus beneficios es una vacuna en la que se reconocen frecuentes efectos adversos, prácticamente en la mitad de los recipientes de la vacuna se presentan reacciones menores como eritema, edema y dolor en el sitio de la aplicación, casi en la misma proporción se presenta fiebre e irritabilidad la cuál suele ser de poca intensidad y duración, estos efectos adversos se presentan hasta en 5 veces más frecuentes con la combinación DPT que con DT. Otros efectos descritos es la aparición de somnolencia y raramente la aparición de llanto persistente e incontrolable con duración de más de una hora, esto se ha descrito en menos del 3% de los recipientes de la vacuna y parece ser una respuesta única a DPT. Los efectos colaterales varían en frecuencia entre diferente manufactura y lotes, existen evidencias que el esquema de administración puede tener influencia en la aparición y severidad de alguno de estos efectos. En 1990 el esquema de DPT en el Reino Unido fue cambiado de 3, 5 y 10 meses de edad, a un esquema de 2, 3 y 4 meses de edad, este nuevo esquema ha sido asociado a una sustancial disminución en la aparición de fiebre y eritema en el sitio de aplicación. O tras m a n ife sta c io n es ad v ersas rep o rtad as excepcionalm ente incluye: crisis convulsivas febriles, síndrome de respuesta hipotónica en <0.06% y asociación con encefalopatía posiblemente en uno de cada 300,000 dosis.
Vacunas acelulares Se trata de vacunas com puestas de subunidades que contienen componentes purificados de B. pertussis. Entre estos se encuentra: TP, FHA Pertactina y Fimbria tipo 2 y tipo 3. Algunas vacunas contienen los 5 componentes y otras solo tres o dos. Todas ellas incluyen a TP y FHA. Los estudios de eficacia muestran rangos de 80 a 85% y parece ser que ninguna es más efectiva que otra. La principal ventaja de las vacunas acelulares sobre la vacuna de células completas es la menor incidencia de aparición de efectos adversos.
Vacunas acelulares para adolescentes y adultos Existen dos preparaciones de vacuna acelular disponibles para estas edades, se trata de preparaciones con una menor cantidad de antígenos com parada con la preparación pediátrica, combinada con toxoide tetánico y una reducida cantidad de toxoide diftérico.
Programa de vacunación en México y vacuna de tos ferina El programa de vacunación universal en nuestro país se inició con seis biológicos del programa de inmunización ampliado de la OMS (BCG, sarampión, OPV y DPT). A partir de 1999 poco después de la introducción de la vacuna triple viral, se introduce una vacuna pentavalente (DTwP-Hepatitis b-Hib) en tres dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad, y refuerzos con DPT a los cuatro años de edad. A partir de marzo 2007 se efectuó un cambio biológico a una vacuna pentavalente a base de vacuna acelular de pertussis (DTaP-IPV-Hib).
BIBLIOGRAFÍA Bortolussi. R., Miller, B., Ledwith, M., Halperin, S.: Clinical course o f pertussis in immunized children, Pediatr. Infect. Dis. J., 1995;14:870-874. Cattaneo, L.A., Edwards, K.M.: Bordetella pertussis (whooping cough). Sem. Ped. Infect. Dis., 1995.18: 505-11. CDC: Pertussis-United States, 2001-2003. MMWR. 2005; 54:1283-6. CDC: Recommended Antimicrobial Agents for Treatment and Postexposure Prophylaxis o f Pertussis. MMWR, 2005;54:(RR-14) 1. CENSIA. www.gob.mx/unidades/conava.2007 Centers for Diseases Control and Prevention. Pertussis: United States, 1997-2000. MMWR, 2002; 51:73-76. Cherry, J.D ., G rim prel, E., G uiso, N., H eininger, U., Mertsola, J.: Defming Pertussis epidemiology: clinical, microbiologic and serologic perspectives. Ped. Infect. Dis. J., 2005;24: S25-S34. Cody, C.L., Baraff, L.J., Cherry', J.D. et al.: Nature and rates o f adverse reactions associated with DPT and DT immunization in infants and children. Pediatrics, 1981; 68:650-60. Edwards, K.M., Decker, M.: Pertussis vaccine. En Plotkin, S.A., Orenstein, W.A. Eds.: “Vaccines”. 4th edition. Philadelphia: Saunders, 2003:471-528. Farizo, K.M., Cochi, S.L., Zell, E.R., Brink, E.W. et al.: Epidemiological features o f pertussis en the United States. 1980-1989. Clin. Infecí. Dis., 1992; 14:708-19. Fine, P.E., Clarkson, J.A.: Reflections on the efficacy of pertussis vaccines. Rev. Infecí. D/5.,1987;9.866-883. Global programme on Vaccines. State o f the World Vaccines and immunization. Geneva. World Health Organization; and New York, UNICEF, 1996. G o rd o n , M ., D av ies, H .D ., G old, R.: C lin ic a l and m icrobiologic features o f children presenting with pertussis to a Canadian pediatric hospital during un eleven — year period. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1994; 13:617-22. G reenberg, D.P.: Pertussis in adolescents: increasing incidence brings attention to the need for booster im m unization o f adolescents. Ped. Infecí. Dis. J. : 2005;24:721-8.
TOS FERINA Hallander, H.A.: Microbiological and serological diagnosis o f pertussis. Clin. Infecí. Dis., 1999;28:S99-S106. Hewlett, E.L.: Bordetella species. En Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R. (eds). Mandell, Douglas and Bennett, S., “Principies and Practice o f Infectious Diseases” (4* ed) New York, Churchill Livingstone, 1995, pp.20782073. Hewlett, E.L.: Pertussis: Currentconcepts o f patogénesis and p re v e n tio n . P ediaír. In fe c í. D is. J ., 1997.16(4 suppl):S78-S64. Hoppe, J.E.: Neonatal pertussis. Pediatr. Infecí. Dis. J., 2000;19:244-51. Keller, M.A., Afíandenialis, R., Connor, J.D.: Etiology of Pertussis Syndrome. Pediaír A9%0; 66:50-6. K retrsinger, K., B roder, K .R ., C órtese, M .M ., eí al.: Preventing Tetanus, Diphterria, and Pertussis Among Adults: Use o f Tetanus Toxoid. Reduced Diphteria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine. MMWR, 2006; /55(RR 17)1-33. Lebel, M.H., Mehra, S.: Clarithromycin vs. erythromycin in pertussis. Pediaír. Infecí. Dis. J., 2001; 20:1149-54. Lind-Bmdberg, L., Wellinder-Olson, C., Laggergard, T. et al.: Evaluation o f PCR for diagnosis of Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis infections. J. Clin. M icrobio!, 1998; 36:679-83. Loeffelholtz, M.J., Thompson, C.J., Long, K.S., Gilchrist, M .J.R.: C om parison o f PCR, culture, and direct fluorescent-antibody testing for detection o f Bordetella
117
pertussis. J. Clin. Microbiol., 1999;37:2872-6. M atoo, S., Forem an-W ykert, A .K., Cotter, P.A. et al.: Mechanisms o f Bordetella pathogenesis. Front. Biosc., 2001 ;6: E168-E186. Miller, E., Ashworth, L.A.: Redhead K. eí al.: Effect of schedule on rectogenicity and antibody persistence o f acellular an whole-cell pertussis vaccines. Vaccine, 1997;15:51-60. Nelson, J.D.: Antibiotic treatment o f pertussis. Pediaír., 1969; 44:474-77. Olson, L.C.: Pertussis. Medicine, 1975.54:427-469. Peltola, H., M ichelsson, K.: Efficacy o f salbutam ol in treatment o f infant pertussis demonstrated by sound spectrum analysis. Lanceí, 1982;1:310-13. Plotkin, S.: The global pertussis initiative process overview. Pediaír: Infecí. Dis. J., 2005;24(suppl):S7-S9. Ranganathan, S., Tasker, R., Booy, R. eí al.: Pertussis is increasing in unimmunised infants: is a change in policy needed 1 Arch. Dis. Child., 1999;80:297-99. Sapian-López, L.A., Valdespino, J.L., Salvatierra, B., TapiaConyer, R., Gutiérrez, G.: Seroepidemiología de la tos ferina en México. Sal. Pub. Méx., 1992;34:177-85. Tina, Tan, Trindade, E., Skow'ronski, FRCPC: Epidemiology of P e rtu ssis. P ediaír. In fecí. D is. J ., 2005;24(suppl):S10-S18. Torales, A.N.: Tos ferina. En González Saldaña, N., Torales, A.N. (eds) “Infectología clínica pediátrica” . 7 ed. México, D.F., McGraw Hill, 2004. pp. 145-156.
Capítulo 14 DIFTERIA
La difteria es la expresión clínica de la agresión por Corynebacterium diphtheriae en la que los síntomas se localizan en el tracto respiratorio y la piel por la infección superficial de estos dos órganos y puede afectar otros sitios distantes como resultado de la absorción y la diseminación de la toxina diftérica, lo que origina las manifestaciones tóxicas en miocardio, nervios periféricos y algunos pares craneales; en otros casos causa infecciones sistémicas y produce bacteriemia, endocarditis y artritis. Las secreciones infectantes de los enfermos o de portadores asintomáticos son la fuente de contagio; es más virulenta en los niños y no deja inmunidad permanente. El pronóstico depende de la oportunidad del tratamiento con la antitoxina. Se dispone en la actualidad de medios para conferir inmunidad suficiente a toda la población en riesgo. El término difteria (diphthérite), proveniente de la raíz g rie g a que s ig n ific a cu ero , fue acu ñ ad o por el anatomopatólogo y clínico Pierre Bretonneau en 1826, que posteriormente fue modificado por él mismo a diphthérie en 1855. El término describía la membrana faríngea dura que es la característica distintiva de la enfermedad. Durante la primera mitad del siglo XX la difteria fue un problema de salud muy importante y al inicio de 1980 se encontraron evidencias de resurgimiento del problema. A pesar del extenso uso de inmunizaciones, la difteria permanece endémica en algunas regiones incluyendo Africa, India, Bangladesh, Vietnam, los trópicos y áreas de América del Sur incluyendo Brasil. Las razones de esta reemergencia en países con programas de vacunación establecidos donde
inicialm ente fue co n tro lad a esta enferm edad no son completamente entendidas pero se ha postulado la aparición de algunas cepas de C. diphtheriae toxigénica de un nuevo biotipo en poblaciones con baja cobertura de vacunación contra difteria en niños produciendo una gran brecha de inm unidad en los adultos. Lo anteriorm ente expuesto, asociado a malas condiciones de higiene, han contribuido a un incremento de la difteria en adultos, sin embargo la magnitud del problema no es como la observada antes del advenimiento de la vacunación contra difteria.
ETIOLOGÍA Cotynebacterium diphtheriae es un bacilo grampositivo, sin cápsula y pleomórfico. Su nombre deriva del griego korynee o en forma de “clava” y diphthera, que significa “cuero” por la membrana faríngea de aspecto correoso que produce. Posee gránulos metacromáticos y se agrupa en empalizadas lo que semejan caracteres cuneiformes o chinos que le diferencian de otras corinebacterias. Carece de motilidad, de esporas y no es ácido-resistente; mide 2.7 por 0.5 ¡j. de ancho. Es una bacteria altamente pleomórfica, aun en la misma cepa cultivada en diferentes condiciones. Se requiere de medios de cultivo especiales como el de Lóffler o de Tindale. El medio de Lóffler contiene una mezcla calentada y coagulada de 75% de suero y 25% de caldo, además de glucosa. El crecimiento de C. diphtheriae puede observarse a las 12-18 h pues crece más que el resto de la flora que se localiza en faringe.
120
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
El medio de Tindale es una base de agar compuesta por proteosa-peptona, cloruro de sodio, suero bovino, L-cistina, tiosulfato de sodio y telurito de potasio. La capacidad del C. diphtheriae para crecer en presencia del telurito. que inhibe a la mayoría de las bacterias, hace a este medio un cultivo selectivo. Las colonias se observan de color gris negruzco y contienen telurito reducido. Las colonias negruzcas con halos se observan en el medio de Tindale y los que contienen granulos metacromáticos en el de Lóffler. Las colonias adoptan tres formas: las rugosas de color gris y extensas, las lisas de menor extensión y de color más oscuro y las m ás pequeñas que p ueden ser rugosas o lisas. Inicialmente pareció que las cepas rugosas se asociaban a form as clínicas de difteria más virulenta y con m ayor letalidad que las lisas, por lo cual se denominaron tipo gra\’is a las rugosas, tipo mitis a las lisas e intermedius a las más pequeñas; en la actualidad no se ha podido establecer una correlación definitiva entre la morfología y la virulencia, por lo que resulta más simple el clasificar a C. diphtheriae en toxigénicas y no toxigénicas. Las pruebas bioquímicas m u estran que C. d ip h th e ria e tie n e las sig u ie n te s características: catalasa positivo, ureasa negativo, cistinasa positivo y pirazinamidasa negativo.
EPIDEMIOLOGÍA El contagio de la difteria se realiza por contacto directo con los enfermos y los portadores. No existen intermediarios o reservónos animales; los brotes de difteria por la leche los ocasionan los vaqueros que infectan a las ubres de las vacas y la leche se contamina secundariamente. El periodo de contagiosidad es variable, hasta que los bacilos virulentos desaparecen de las lesiones, habitualm ente entre 2 y 4 semanas; el tratamiento antibiótico lo reduce. El periodo de incubación es de dos a seis días. Si las madres fueron inmunizadas o padecieron la infección y poseen antitoxina en la circulación, los recién nacidos tendrán esos anticuerpos transferidos a través de la placenta; los niveles disminuyen de acuerdo con la vida media de las inmunoglobulinas G (tres semanas), de tal suerte que en un término de tres a cuatro meses no se encuentran niveles c u a n tific a b le s de la a n tito x in a . L as se c re c io n es nasofaríngeas, las secreciones óticas y las cutáneas o de las mucosas son infectantes, aunque se requiere un contacto muy próximo para que tenga lugar la infección; se considera que el hogar o la escuela son los lugares adecuados para la transmisión. Los fomites pueden intervenir en la transmisión pero no se ha aclarado cuál puede ser su eficacia relativa respecto a las secreciones antes mencionadas. En las encuestas practicadas en poblaciones infantiles, se encuentran porcentajes variables entre 5% y 50% que exhiben inmunidad serológica, ya sea por pruebas de Schick negativas o por niveles de antitoxina diftérica superiores a 0.01 u/ml, que no tienen antecedentes de inmunización o de haber padecido la difteria. Se han planteado las posibilidades de que haya ocurrido una difteria subclínica con un germen toxigénico a edades en las que había antitoxina de origen materno que atenuó
la enfermedad, o que fueron infectados por bacilos diftéricos de baja virulencia, pero que generaron la suficiente antitoxina para suprimir las manifestaciones clínicas. La difteria es una enfermedad de los niños; en las series numerosas o de carácter nacional, 50%» se concentra antes de los 10 años y 75 % corresponde a la edad pediátrica; con máximos estacionales en invierno y primavera. En los países donde se practica rutinariam ente la inm unización con toxoide, los casos aislados o los brotes epidémicos aparecen en la población de nivel socioeconóm ico bajo y con programas de vacunación deficientes o inexistentes. La difteria, de ser una de las primeras causas de muerte en los niños (a principios de siglo), ha pasado a ocupar uno de los últimos lugares en las causas de fallecimiento. En nuestro país, la tasa de ataque ha disminuido de 2.2 por 100,000 habitantes en 1960 a 0.001 en 1989, no habiéndose notificado casos desde 1992 (figuras 14-1 y 14-2); en los EE.UU. esta reducción ha ido desde 200 por 100,000 en 1920 hasta 0.005 en 1984. En la parte tropical de América del Sur estas cifras oscilaron entre 1.7 y 2.0 para 1984. La introducción de medidas preventivas activas, como las mezclas de toxinaantitoxina y sobre todo los toxoides, han influido de manera definitiva en la disminución en muchos países con programas de inmunización. Antes de su desaparición el mayor número de casos afectaba a la población de 5 a 14 años (figura 14-3) Sin em bargo, es im portante señalar que varios países sudamericanos han registrado brotes epidémicos a partir de 1994. La mortalidad por difteria en 1982 fue de 0.07 por 100,000 en Chile, de 0 en Canadá y de 0.48 por 100,000 en Paraguay. La mortalidad es mayor en el grupo de lactantes, y como ejemplo, en Paraguay murieron 1.75 por 100,000 niños menores de un año, tasa 3.6 veces mayor que la de la población general. Entre 1980 y 1989 algunos brotes de difteria se reportaron en diversas regiones de Brasil como en Piaui, Ceará, Río Grande do Norte, A mazonas; dichos brotes ocurrieron tanto en personas susceptibles no vacunadas como en aquellos que tuvieron historia de vacunación. Las formas cutáneas de la difteria ocurren principalmente en adultos jóvenes y es frecuente en zonas tropicales donde la piel es un reservorio importante de C. diphtheriae. En las zonas no tropicales las formas cutáneas constituyen menos de 1%) del total de los casos clínicos de difteria. La infección cutánea puede resultar de la contaminación, por vía aérea, del mismo enfermo o de otro paciente; de una lesión en la piel del mismo individuo o de otro enfermo; y, finalmente, la lesión cutánea puede ser la fuente de la infección en el árbol respiratorio. La difteria cutánea puede ser el foco de inicio de brotes epidémicos en comunidades con niveles in ad ecu ad o s de in m u n izació n , con pobre h ig ien e y hacinam iento. La epidem ia de d ifteria en W lickital, W ashington, es un buen ejem plo de este p roblem a, habiéndose identificado 105 casos de difteria cutánea entre 1972 y 1974 y un brote de 24 casos de difteria en el lapso de un mes, durante 1973, que se inició con cuatro pacientes que tuvieron difteria cutánea con lesiones sim ilares a impétigo. En 1986, Noriega en Rio de Janeiro, Brasil, reporta haberse identificado niños portadores de C. diphtheriae no
121
DIFTERIA
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
Años
FIGURA 14-1. Casos notificados de difteria en México, 1984-2004. Fuente: Anuario de morbilidad, SSA.
Años
FIGURA 14-2. Casos notificados de difteria en las Américas, 1974-2002. Fuente: Boletín epidemiológico OPS. to x ig é n ic a 'e n piel en el 13.9% y 1.19% con cepas toxigénicas. La ausencia de difteria aun con programas de inmunización inexistentes o muy deficientes en algunos
p aíse s tro p ic a le s, p o d ría e x p lic a rse p o r la elev ad a prevalencia de infecciones cutáneas por C. diphtheriae, que se transmite de piel a piel, haya o no epidemia.
122
Número
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Vacunación Universal (menores de un año y refuerzos a los dos y cuatro años) Refuerzo (doce años)
PREVENIMSS
I
o Casos Año
Porcentaje de casos según grupos de edad 19 7 3
<1
1a4
5 a l4
15y mas
Años de edad
FIGURA 14-3. CaS'os registrados de difteria en la población derechohabiente del IMSS. 1973-2005.
DIFTERIA Wildfiihr ha encontrado que durante el invierno los niveles de antitoxina son menores que en las otras estaciones, así como las respuestas inmunitarias son menos acentuadas, lo que indica que amén del hacinamiento, las condiciones de menor reactividad inmunitaria propician el desarrollo de la difteria en los meses fríos. En los últimos 10 años C. diphtheriae se ha encontrado en sitios anatómicos inusuales tales como oído, conjuntiva y v ag in a . L os u su a rio s de d ro g a s in tra v e n o sa s, hom osexuales, bisexuales y pacientes con SIDA son poblaciones con m ayor riesgo de adquirir este tipo de infecciones, hay reportes donde C. diphtheriae se aisló de esp erm a y ú lceras c u tá n e a s d eb id as a L e ish m a n ia b ra silien sis. La p ersisten cia de C. diphtheriae en la población general en Brasil podría producir un potencial riesgo para pacientes con inmunocompromiso.
PATOGENIA El bacilo diftérico, para producir la exotoxina que ocasiona la gravedad clínica, debe estar infectado por el bacteriófago beta en forma de asociación no virulenta (fase lisogénica). La bacteria sufre la llamada transform ación lisogénica, durante la cual adquiere la capacidad de producir la exotoxina. El bacteriófago adopta la condición de profago que controla la nueva propiedad de la bacteria; si se elimina el fago, hay curación, o sea, se pierde la capacidad de producir toxina diftérica. C. diphtheriae, para producir exotoxina, amén de la conversió n lisogénica, debe crecer en presencia de concentraciones muy específicas de hierro; cualquier desviación por abajo o por arriba, da como resultado la detención en la biosíntesis de la toxina. No están aclaradas las relaciones entre la lisogenia y la toxinogénesis; se sabe que la toxina diftérica es una proteína que se sintetiza de novo cuando disminuye la concentración de hierro y que la célula bacteriana no se destruye al producirla ni el profago pasa a la fase vegetativa. La bacteria se aloja en las mucosas del árbol respiratorio superior y se cree que la producción de exotoxina facilita las condiciones para el ulterior desarrollo bacteriano mediante la producción de necrosis limitada e inflamación también local. Se ha postulado la necesidad de un factor de diseminación, probablemente la hialuronidasa, que favorecería la propagación del germen y de la exotoxina (factor letal). La producción de la exotoxina está restringida al sitio de la inoculación inicial. En algunos trabajos se ha comunicado la existencia de una fase bacterémica, v. gi:: Paschlau encuentra 71% de hemocultivos positivos en 405 casos y en la necropsia de 190 casos cultivó C. diphtheriae en 72%, y en otra serie de 361 pacientes se aisló el germen en la orina en 28.9%. Los órganos donde se encuentra con más frecuencia la bacteria son: los pulmones, los ganglios cervicales y el miocardio. En la figura 14-4 se presenta en forma esquemática la interacción de C. diphteriae y el huésped susceptible. La exotoxina diftérica es una proteína con peso molecular de
123
62 000 Daltons y compuesta de dos fragmentos: el fragmento B, que se une a los receptores específicos de las células su scep tib les y el fragm ento A que se introduce por endocitosis dentro de vesículas acídicas; este fragmento es trastocado hacia el citosol mediante la formación de canales de 12 Á de diámetro en la bicapa de fosfolípidos de la membrana vesicular. Una vez en el citosol, el fragmento A inactiva la translocasa del RNA de transferencia, evitando la interacción entre el RNA m ensajero y el RNA de transferencia, lo que im pide la agregación de nuevos am inoácidos a la cadena polipeptídica en form ación y ocasiona la detención de la biosíntesis de proteínas. Es decir el fragm ento A cataliza la transferencia covalente de adenosindifosfato (ADP)-ribosa al factor de elongación-2 (EF-2), que está implicado en la síntesis proteica. Una única molécula de la toxina diftérica puede destruir a una célula mediante la ribosilación del ADP, inactivando así a más de un millón de moléculas de EF-2. Se ha calculado que una molécula de toxina puede dañar irreversiblemente a una célula HeLa en cultivo. En el caso de la miocarditis diftérica, en la cual se observa inflam ación, degeneración de las fibras e infiltración adiposa, Wittels y Bressler han dem ostrado que ocurre d ep le ció n de la c a rn itin a m io c á rd ic a , un c o fa c to r indispensable para la movilización de los ácidos grasos libres hasta las m ito co n d rias en donde son m etab o lizad o s (oxidados). La relación entre los efectos de la exotoxina y el metabolismo energético intracelular parecen ser el terreno donde se efectúa la acción tóxica; sin embargo, el contenido de ATP (el intermediario universal de las transducciones energéticas) no se encuentra disminuido cuando se aprecian los efectos tóxicos en las células humanas en cultivos de tejidos. La inmunización con toxoide diftérico (toxina fijada con formol) no evita la colonización por C. diphtheriae pero protege a las personas inmunizadas de los efectos letales de la toxina.
ANATOMÍA PATOLÓGICA La pseudomembrana diftérica de la nasofaringe, tráquea o bronquios es la lesión característica; consiste en exudado inflamatorio en el que la fibrina ha englobado células de infiltración y detritus celulares. La membrana se adhiere firmemente, pero en los bronquios y la tráquea la aposición es más laxa y puede desprenderse como un molde en el curso de una expectoración violenta. Las lesiones del m iocardio consisten en infiltración adiposa, inflamación y degeneración fibrilar; en caso de sobrevida quedan señales de fibrosis. Las lesiones del sistema nervioso afectan fundamentalmente a los nervios y a sus núcleos; en los nervios periféricos las lesiones consisten en acumulación de tejido adiposo en las vainas y degeneración de las ramas motoras y sensoriales. Los cambios patológicos en los núcleos centrales son irregulares en su presentación. Los otros órganos afectados exhiben cam bios poco conspicuos por ejemplo: edema, congestión y ocasionalmente degeneración y hemorragias.
124
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 14-4. Actividad de la toxina diftérica en células eucariotes. MANIFESTACIONES CLÍNICAS En general la difteria se inicia de manera muy insidiosa; resulta difícil precisar el principio de la enfermedad. Las m a n ife sta c io n e s lo c a le s y la a p a ric ió n de las pseudomembranas dictan la variedad clínica de la difteria y, lo que es más importante, la gravedad. La localización más frecuente es la amigdalofaríngea, más de 80% de los casos; en la tercera parte se inicia en las amígdalas pero se extiende a otras partes, v. gr.: la nariz, la laringe o la tráquea. Las localizaciones aisladas en la nariz, o la laringe son excepcionales (menos de 5%). En todos los casos las m em branas se en cu en tran sobre un fondo inflamatorio muy intenso, los bordes de la pseudomembrana son sangrantes a menudo y el proceso necrótico genera mal olor. Los pacientes se encuentran postrados, pálidos con fascies tóxica. El infarto ganglionar del cuello es un signo de gravedad que ensom brece el pronóstico; adopta en ocasiones tamaños que le han valido los nombres de “cuello de toro” o “cuello proconsular”. Cuando el proceso es de localización nasal, es frecuente encontrar epistaxis y en la forma laríngea hay disfonía y si la reacción inflamatoria es muy intensa y las pseudomembranas obstruyen la luz, se llega a fenómenos asfícticos que requieren la traqueotomía. Las
localizaciones en los labios, en la vulva, en la vagina, en el esófago o en la conjuntiva son muy raras. La forma cutánea de la difteria se presenta sobre todo en las extremidades, evoluciona tórpidamente y es propia de los climas tropicales y de la higiene defectuosa. Las lesiones consid erad as com o típ icas, por ejem plo: úlceras en sacabocado con escara adherida o base membranosa no son las más comunes y lo frecuente es encontrar lesiones que semejan impétigo, ectima, pioderma o eccema. La difteria cutánea puede acompañarse de las mismas complicaciones que las formas respiratorias.
COMPLICACIONES Cardiovasculares Pueden ser centrales (miocarditis) y periféricas (estado de choque). La frecuencia de su aparición varía desde 10% hasta 25%> según las series; es la causa más frecuente de muerte en la difteria. En la serie de 1,433 casos observados en Los Ángeles, California, de 1940 a 1950, el porcentaje de mortalidad en las difterias complicadas con miocarditis fue de 52.5%. La mortalidad en el grupo menor de 10 años fue de 67.2%» vs. 26.9% en los enfermos con edades entre
DIFTERIA 10 y 30 años. El diagnóstico se hace por los tonos velados, bradicardia, cuando hay bloqueos, oliguria, mala perfusión periférica (extremidades frías). El dolor precordial y los vómitos se presentan en los casos muy graves. La aparición de la miocarditis ocurre en la tercera semana. Las a lte ra c io n e s e le c tro c a rd io g rá fic a s co n sisten en aplanamiento e inversión de la onda T y alargamiento de los intervalos P-R o Q-T. Cuando aparecen bloqueos completos o incompletos la mortalidad es mayor que cuando o cu rren a lte ra c io n e s sim p les de la c o n d u c ció n o modificaciones en la onda T. Si el paciente sobrevive la recuperación puede ser completa. Suárez y Hernández, en San Salvador, al estudiar 112 casos de miocarditis diftérica aguda en niños durante el lapso 1968-1970, proponen considerar dos situaciones, a saber: (1) m iocarditis benigna, con taquicardia, ruidos card iaco s y tran sam in asas norm ales, sin soplos, sin insuficiencia cardiaca, ni trastornos de la conducción intraventricular (bloqueos), con ondas T negativas de ramas simétricas de VI a V 5 o V 6 y mortalidad nula, 2) miocarditis grave, con ruidos cardiacos apagados, insuficiencia cardiaca, transaminasas elevadas, bloqueos y mortalidad de 80% ó más. Tahemia, en Irán, ha correlacionado la presencia o ausencia de m iocarditis con los niveles séricos de transaminasas glutámico-oxalacética (GO) y glutámico-pirúvica (GP) en niños con difteria. En los enfermos sin miocarditis los valores de las transaminasas fueron normales con promedios de 40 para la GO y 24 para la GP en 25 niños con difteria; en 11 pacientes con miocarditis y con alteraciones muy leves en el electrocardiograma, los promedios fueron de 114 para GO y de 56 para GP y en 10 casos con anormalidades en la formación y conducción del impulso, las cifras fueron de 262 y de 143 para GO y GP, respectivamente. El estado de choque casi siempre es consecuencia de una miocarditis grave o de lesiones de órganos como las glándulas suprarrenales o el endotelio vascular; en ocasiones el colapso vascular aparece en ausencia de miocarditis, casi siempre en los primeros 10 días de la enfermedad y se acompaña de hemorragias en la piel, dolor abdominal y vómitos.
Neurológicas Adoptan la forma de parálisis, ocurren en 5% y aparecen en más de la mitad de los casos después de los 30 días. El orden de aparición es: palatina, ocular, faríngea, laríngea, de los músculos respiratorios y periféricos. Las más frecuentes son las palatinas y faríngeas; el paciente no puede pronunciar los sonidos lab iales, los líq u id o s no son deglutidos correctamente y pueden escurrir por la nariz, no se puede elevar el paladar y la úvula se. desvía hacia el lado sano. Aparecen una o dos semanas después de las palatinas y pueden prolongarse hasta por cuatro a cinco semanas. La afección de los nervios respiratorios puede poner en peligro la vida en la fase de “convalecencia” cuando se ha superado la fase de toxemia y deben considerarse en la elaboración del pronóstico. Las parálisis periféricas ocurren en la séptijua o décima sem ana, cuando el enfermo se
125
encuentra dado de alta en su casa, y en ocasiones se confunden con debilidad muscular por el reposo prolongado.
CORRELACIÓN CLÍNICA- BACTERIOLÓGICAINMUNOLÓGICA La diferenciación morfológica de C. diphtheriae es útil para juzgar en grupos numerosos la gravedad del cuadro clínico; en el trabajo clásico de Me Leod, de 1943, en 25,157 aislamientos de bacilo diftérico, la mortalidad en 6,858 casos de v ariedad m itis fue de 2.6% ; en 6,907 del grupo intermedius, resultó de 7.2%, y en 11,492gravis se encontró 8.1% . D entro de las com plicaciones, los fenóm enos hemorrágicos son más frecuentes en la variante intermedius; los fenómenos necróticos y las parálisis son más intensos en los casos de gravis, en tanto que los casos laríngeos ocurrieron más comúnmente en la variedad mitis. Las tres variedades de bacilo diftérico ocurren en todas las epidemias y no existen brotes ocasionados por una sola variante de C. diphtheriae. Hay bacilos diftéricos no toxigénicos que producen necrosis local más intensa que los productores de toxina; su virulencia no se neutraliza con antitoxina diftérica y son los causantes de los cuadros de difteria “poco tóxicos”. Se cree que el efecto patógeno está m ediado por las endotoxinas y que sean los que intervengan en la inmunidad “natural” de niños y adultos que son refractarios a la difteria a pesar de ser Schick positivos. El número de leucocitos y el de neutrófilos guardan una relación inversa con la gravedad de la difteria; en el grupo de 1,433 casos estudiados por Naiditch y Bower, en 274 casos con menos de 10,000 leucocitos por mm3 la mortalidad fue de 2.9%; en 820 cuyas cifras variaron entre 10,000 y 20,000 la m ortalidad fue de 8.3% ; cuando los valores estuvieron entre 20,000 y 30,000 la letalidad de 210 enfermos fue de 10.9% y en 49 pacientes con más de 30,000 leucocitos, la mortalidad alcanzó 34.7%. La oportunidad con que se administra la antitoxina diftérica es decisiva para el resultado final de la evolución clínica de la difteria; en el cuadro 14-1 se resume la recopilación de Russell, en 1943, sobre la evolución de la difteria en función del día de aplicación de la antitoxina, la de Naiditch y Bower, y las observaciones de Paschlau.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la difteria debe hacerse sobre bases clínicas y epidemiológicas; nunca debe supeditarse la administración de la antitoxina diftérica al aislamiento de C. diphtheriae; la p se u d o m e m b ra n a , au nque c a ra c te rístic a , no es patognomónica, y en la mayoría de los casos se plantea el d ia g n ó stic o d ife re n c ia l con a n g in a de V incent, farin g o am ig d alitis estreptocócica, candidiasis oral y mononucleosis infecciosa. La pseudomembrana diftérica es b lan q u e cin a, sangra al d e sp re n d erla, no se lo caliza únicamente en las amígdalas; se percibe mal olor en muchos casos y la adenitis cervical casi siempre es manifiesta.
126
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 14-1. Día de la enfermedad en que se inició la aplicación de antitoxina y mortalidad (%). 1o
2°
3o
4°
5o
Ruseil, Inglaterra, 1903-1943 (6,187 casos)
0.0
4.2
11.1
17.3
18.7
Naiditch y Bower, Los Angeles 1940-1950 (1,433 casos)
4.2
5.2
9.2
10.8
Brainerd y Bruyn, San Francisco, 1942-1950 (273 casos)
0.0
4.0
16.1
17.6
ó°
7o
8o
13.4
12.3
12.5
20.2
20.0
21.4
29.9
CUADRO 14-2. Formas clínicas e inmunización con C. diphteriae toxigénicos en Estados Unidos de América, 1959-1970. Situación inmunitaria
No. de casos
Evolución clínica Benigna
Ordinaria
Grave
Mortal
No. (%)
No. (%)
No. (%)
No. (%)
Inmunización actualizada*
203
131 (64.5)
60 (29.6)
9 (4.4)
3 (1.5)
Inmunización incom pleta o vencida**
465
253 (54.4)
150 (32.3)
45 (9.7)
17(3.7)
Ninguna inmunización
1,300
51 7 (39.8)
422 (32.5)
194 (14.9)
167 (12.8)
* Tres o más dosis. ** Una a dos dosis o sin refuerzo en los últimos 10 años. Brooks, G. F., Bennet, J. V. y Feldman, R. A.: Diphteria in the United States of America, 1959-1970. J. Infecís. Dis., 129: 172; 1974.
En la mononucleosis infecciosa el estado general está poco afectado y ia membrana no se extiende más allá de las am ígdalas. En la candidiasis hay el antecedente de adm inistración prolongada de antim icrobianos. En la faringoam igdalitis estreptocócica el aspecto es pultáceo más que m embranoso y la adenitis cervical casi nunca alcanza las proporciones de la difteria. En la angina de V incentla localización no está circunscrita a las amígdalas, hay extensión a las encías, la garganta es muy dolorosa y la adenomegalia es muy blanda. La morfología del bacilo diftérico es característica a pesar de su pleom orfism o; la clasificación de gravis, mitis e intermedius se basa en la morfología de las colonias y en las reaccio n es b io q u ím icas. La d eterm in ació n de la capacidad toxigénica es más útil para correlacionar la gravedad del cuadro clínico con la cepa cultivada; sin embargo, en la práctica la determinación no es instantánea y nunca debe esperarse para iniciar la administración de la antitoxina.
Prueba de Shick Shick desarrolló en 1913 una prueba intradémiica en la que la inyección de una cantidad conocida de toxina diftérica provoca una reacción inflamatoria cuando no existe un nivel mínimo de antitoxina en la circulación (0.01 u./ml). La reacción de Schick positiva indica falta de inmunidad para la difteria y es negativa cuando la antitoxina circulante es
capaz de neutralizar el efecto dermotóxico, lo cual señala que en tal caso la persona es inmune a la difteria. Dado que la toxina se produce en medios de cultivo con p ro teín a s d ife re n tes a la toxina o en el p roceso de purificación no se pueden eliminar algunos contaminantes proteicos, queda la posibilidad de que la reacción cutánea fuese el resultado de una reacción de hipersensibilidad a los contaminantes y no a la toxina diftérica equivalente a 0,02 DML (dosis mínima letal para el cobayo) suspendida en albúmina sérica humana. El testigo para las reacciones alérgicas es de 0.1 mi de toxoide diftérico equivalente a 0.01 L f (unidades de floculación) suspendido en el mismo solvente que la toxina. Las reacciones se examinan a las 2448 horas y de nuevo al cuarto y al séptim o día. Las posibilidades reactivas son las siguientes;
Reacción positiva En el sitio de aplicación de la toxina aparece eritema en las primeras 24 horas, el cual llega al máximo de extensión en el séptimo día, en que puede tener un diámetro de 3 cm con induración moderada y dolorosa a la palpación. Es frecuente que el centro del área eritematosa sea de color rojo más oscuro y que descame finamente. En el sitio donde se aplicó el toxoide no hay signos de eritema. La interpretación de la prueba positiva es que el sujeto carece de antitoxina circulante y que es susceptible a la difteria.
DIFTERIA Reacción negativa No hay aparición de eritema en los sitios de inyección de la toxina y del toxoide; se interpreta como prueba de que el individuo tiene por lo menos 0.01 u./m l de antitoxina diftérica y que está inmune contra la difteria. Se dan casos en los que con antecedentes de inmunización antidiftérica y prueba de Schick negativa aparece difteria clínica: en esas ocasiones se trata de cuadros muy atenuados que en general exhiben una mortalidad 10 veces menor que en la difteria en sujetos no inmunizados y no aparecen complicaciones como miocarditis y parálisis. Es posible que la separación entre susceptibles e inmunes no sea tan definida y que existan individuos con inmunidad intermedia en quienes la prueba de Schick no discrimine con exactitud respecto a un estado inmunitario frente a la difteria.
Reacción falsa En los sitios donde se aplicaron la toxina y el toxoide aparece eritema temprano (12 horas) que alcanza el máximo en 48 a 72 horas y desaparece al tiempo en que una reacción de Schick positiva estaría en el acmé. Se trata de sujetos hipersensibles al toxoide pero que son inmunes a la difteria.
Reacción combinada En las primeras 48 a 72 horas evoluciona como la reacción falsa, pero en el lugar de inyección de la toxina, persiste y aumenta el área del eritema tal como en el caso de la reacción positiva. Se trata de individuos que son alérgicos al toxoide y que no tienen antitoxina circulante para im pedir el d e sa rro llo de una re a c c ió n p o sitiv a ; son p erso n as susceptibles a la difteria.
TRATAMIENTO El manejo de la difteria está dirigido a dar tratamiento con antitoxina diftérica, antibiótico y de sostén o sintomático. La indicación terapéutica fundamental es la aplicación de la antitoxina diftérica lo más pronto posible, en cantidades adecuadas y por vía intravenosa. Las dosis pueden fundarse en la extensión y signos concomitantes de gravedad. Si la antitoxina se aplica en los primeros dos días y las membranas están localizadas en las amígdalas, la dosis mínima es de 20,000 U. Si hay membranas en nariz y faringe, el mínimo son 40,000 U; después del segundo día, y en particular si hay cuello proconsular, la dosis mínima debe ser de 80,000 U. La antitoxina se produce en caballos y la IgM (fracción T) se refina por tratamiento con pepsina. Existe la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad inmediata, por lo cual se debe practicar en todos los casos una prueba de sensibilidad intradérmica con 0.1 mi de antitoxina diluida l: 100 y lectura del sitio de la reacción en los siguientes 30 minutos; en caso de ser positiva es preciso desensibilizar (véase el Capítulo 26 Tétanos). No hay justificación para administrar por vía intramuscular la antitoxina, ya que en la saliva se encuentra toxina diftérica
127
que puede adsorberse en las mucosas faríngeas e incrementar el estado tóxico. La aplicación intravenosa provee de niveles antitóxicos salivales a los 30 minutos que neutralizan esa fuente de toxina, en tanto que con la aplicación intramuscular el efecto en saliva se observa después de 24 horas. La antitoxina inyectada por vía intravenosa no se elimina más rápidamente que la aplicada por vía intramuscular. Existen form as de difteria hipertóxica en las que la antitoxina, aun cuando se aplique oportunamente, fracasa y los pacientes mueren en la mayoría de los casos. Se piensa que muchos de los sueros antitóxicos carecen de la avidez necesaria para neutralizar grandes cantidades de toxina en forma rápida. De acuerdo con una comunicación, el empleo de antitoxinas preparadas especialmente para mostrar avidez elevada, ha podido ofrecer neutralización conveniente y alivio de casos hipertóxicos de difteria. Tratándose de proteínas heterólogas, cabe esperar que en todos los sujetos que reciben antitoxina diftérica se presente la “enfermedad del suero” como resultado de la reacción de la antitoxina inyectada que actúa como antígeno y los anticuerpos desarrollados en el enfermo ante la introducción de proteínas extrañas. Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en los endotelios de diversas áreas vasculares y producen los fenómenos clínicos de erupciones eritematosas, artralgias, fie b re m o d erad a , p ro te in u ria y e o sin o filia . Las manifestaciones aparecen el séptimo día y persisten durante casi una sem ana. No adoptan cursos graves y pueden controlarse con antihistam ínicos y corticosteroides. La refinación de la antitoxina diftérica hace que la frecuencia de enfermedad del suero clínica no pase de 10%. El tratamiento antibiótico, que destruye al microorganismo, tiene tres beneficios: 1) la terminación de la producción de toxina, 2) la mejoría de la infección local y 3) la prevención de la diseminación del microorganismo a los contactos no infectados. Ya que C. diphtheriae es sensible a la penicilina en concentraciones del orden de 0.01 u./ml, se recomienda aplicar penicilina con objeto de eliminar a la mayor brevedad posible la fuente de producción de exotoxinas, 600,000 U de penicilina G procaínica cada 12 horas durante siete días; en niños menores de 5 años la dosis se reduce a 300,000 U. La alternativa es eritromicina intravenosa (lactobionato) o intramuscular (etilsuccinato) a 35 mg/kg divididos en tres dosis al día durante las primeras 72 horas y 1 g/día por vía oral (estearato) hasta completar siete días. Los portadores sanos deben recibir una dosis única de 600,000 U de penicilina G benzatínica por vía intramuscular; resulta eficaz en 89%o de los casos. En ningún caso los antibióticos pueden considerarse sustitutivos o alternativas de la antitoxina. Todos los enferm os diftéricos deben guardar reposo absoluto en cama durante tres a cuatro semanas, lapso durante el cual deberá vigilarse la función cardiaca. Un electrocardiograma debe practicarse en forma seriada 2 a 3 veces a la semana durante 4 a 6 semanas para detectar en forma oportuna una miocarditis. En caso de cardiomegalia, deberá establecerse manejo especifico, la digitalización es controversial ya que se ha documentado que el uso de digital
128
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
podría acentuar la lentitud de la conducción por su acción estimulante sobre el vago lo cual exacerba la bradicardia existente. Se debe estar alerta a la aparición de parálisis o de obstrucción del árbol respiratorio al nivel laríngeo, traqueal y bronquial. Algunos pediatras recomiendan la administración de prednisona o equivalente, a dosis de 1 m g/kg/día durante dos sem anas, con la esperanza de d ism in u ir la m io c a rd itis. La d ieta debe ser rica en carbohidratos y contener suplementos de vitamina C. Los pacientes con miocarditis deben guardar reposo absoluto y recibir suero glucosado hipertónico; la prednisona parece ofrecer ventajas en la sobrevida de cobayos intoxicados. Se ha propuesto la administración de D-L camitina a 100 mg/' k/día, en 2-3 tomas durante 4 días y debe administrarse lo más precozmente posible para proteger el miocardio. La obstrucción de la laringe o la tráquea obligan a la traqueotomía para evitar la asfixia. Tan importantes como la intervención quirúrgica son: el am biente húm edo, la c o lo c a c ió n y el em pleo de una c á n u la ad ec u ad a (especialmente en los niños pequeños) y el cuidado en la aspiración de secreciones.
Aislamiento de los enfermos y sus contactos Los enfermos deberán aislarse hasta que los cultivos de garganta sean negativos para C. diphtheriae al igual que los contacto s no inm unizados; los con tacto s fam iliares, asintomáticos pero no inmunizados deben recibir: 1) 600,000 U de penicilina G benzatínica o siete días de tratamiento con eritromicina por vía oral (se prefiere la penicilina G a la eritromicina). 2) Una dosis de toxoide diftérico (regular o de adulto según la edad); y 3) Vigilancia diaria durante una semana para estar alerta a la posible aparición de difteria clínica. En caso de no poder realizar la vigilancia diaria, se debe administrar antitoxina diftérica (10,000 U).
PREVENCIÓN El desarrollo de los toxoides en 1923 por Ramón, ha hecho posible disponer de un medio eficiente y seguro para inducir la producción de antitoxina diftérica en todos los vacunados. En efecto, la adición de formol a la toxina diftérica suprime sus efectos tóxicos sin disminuir su inmunogenicidad, y cuando se mezcla el producto destoxificado (anatoxina o toxoide) con un alumbre, se obtiene una mezcla antigénica muy inmunogénica. Las recomendaciones para la inmunización con el toxoide diftérico son: 1) Iniciar la inmunización al segundo mes de vida, después que las antitoxinas de origen materno hayan desaparecido, con tres dosis de 5-10 L f por vía intram uscular, a intervalos de cuatro o seis semanas y una dosis de refuerzo un año después de la última aplicación; se recomienda
un segundo refuerzo antes de ingresar a la escuela y una dosis de refuerzo con 2.5 L f cada 10 años. 2) Cuando se trata de inmunizar a un adulto o un niño escolar mayor, la dosis de toxoide es de 2.5 Lf. Esta dosis para adulto generalmente se encuentra asociada al toxoide tetánico (toxoide doble DT). Se recomienda aplicar dos dosis a intervalos de uno a dos meses, y una tercera dosis seis a 12 meses después. Se sugiere una dosis de refuerzo cada 10 años. Un estudio realizado en Dinamarca reveló que de 403 personas con vacunación primaria 25-30 años antes, 19% tenían títulos no protectores de antitoxina diftérica. En los E.U.A., se estima que 50% de los adultos mayores de 60 años carecen de niveles de antitoxina p ro te c to re s; en M éxico una e n c u e sta sero ló g ic a p ra ctica d a en 1995 reveló n iv eles sem ejan tes de seropositividad a partir de los 15 años de edad, razón por la cual se intensificó la vacunación en adolescentes y adultos. 3) El toxoide debe estar siempre adsorbido con alumbre; no hay in d icación para los to x o id es fluidos. Las reacciones adversas a la inmunización activa de la difteria se presentan casi exclusivamente en los adultos y son el resultado de hipersensibilidad a contam inantes del toxoide. La práctica de la prueba de Schick puede alterar esas posibilidades en los adultos que van a ser vacunados. Un paciente con difteria no desarrolla inmunidad contra el microorganismo, por lo que se requiere inmunización activa después de la recuperación.
BIBLIOGRAFÍA Araujo, J. A., Campelo, A. L., Maia, C, M. y cois.: Malignant diphteric miocarditis Arq. Bras. Cardiol. 1990,54:117. Bannister, B., Cordel, M. J.: The effect o f Schick testing on diphteria antitoxin status. J. Infect., 1991, 22:11. B azaral, M ., G o scien sk i, P. J. y H am burger, R. N.: Characteristics o f human antibody to diphtheria toxin. Infect. Immnun., 1973, 7:130. Beley, M. A., Sincalir, M., Roder, M. R. y Le Blanc D. R.: Corynebacterium diphtheriae skin infections in Alabama and L ouisiana. A factor in the epidem iology o f diphtheria. New Eng. J. Med., 1969, 280:135. Belsey, M. A. y Le Blanc, D. R.: Skin infections and the epidemiology of diphtheria: acquisition and persistence o f C. diphtheriae infections. Am. J. Epidem., 1975, 102:179. Carridge, J.E., Popovic, T., Inzana, T.J., Diptheria and other corynebacterial and coryneform infection. Vol. 3 In: “Topley and W ilson's Microbiology and Microbial Infections”, Hauser, W.J., Sussman, M. (eds) Oxford University Press New York, 1998, p. 347. CDC: Diphtheria, tetanus and pertussis: Recomendations for v accine use and o th er p re v en tiv e m easures: Recomendations of the Immunization Practices Advisory Committes (ACIP). MMWR, 1991, 40: 1, 8, 19.
DIFTERIA Colman, G.; Weaver, E; Efstratio, A.: Screening test for pathogenic corynebacteria. J. Clin. Pathol., 1992, Jan; 45 (1): 4 6 - 8 . Chiarini A.; Giammanco A.; Stroffolini T.:Immunity to diphteria in the 3-19 year age group in Italy. Vaccine, 1991, 9:837. Challoner, R., Mandelbaum, 1. y Elliot, W.: Protective effect o f 1-carnitine in experim ental in toxication w ith diphtheria toxin. J. Lab. Clin. M ed .,\9 1 \, 77:616. Christenson B. Is diphtheria coming back? An. Clin. Res., 1986;18:69-70. Dobie, R. A., Tobey, C. N.: Clinical features of diphtheria in the respiratory tract. JAMA, 1979, 242:2197. Efstratiou A; Engler KH; Mazurova IK; Glushkevich T; Vuopio-Varkila J; Popovic T.: Current approaches to the Laboratory diagnosis o f diphtheria J. Infecí. Dis., 2000, feb; 181 Suppl 1:S 138-45. Finkelstein, A.: Channels formed in phospholipid bilayer m em branes by diphtheria. tetanus, botulinum and anthrax toxin. J. Physiol (París); 1990, 84:188. Havaldar P. V.; Diphteria in the eighties: experience in a south Indian district hospital. J. Indian Med. Assoc., 1992, 90:155. Kjeldsen, K., Simmonsen, O., Heron, I.: Immunity against diphtheria 25-30 years after primary vaccination in childhood. Lanceí, 1985, 1:900. Kleinman, L. C.: To end an epidemic. Lessons from the history o f diphteria. N. Engl. J. Med., 1992, 326:773. K oopm an, J. J., C am pbell, J.: The role o f cutaneous diphtheria infections in a diphtheria epidemic. J. Infecí. Dis., 1975, 131:239. Lang, S. D., Singh, K.: The sore throat. When to investigase and when to prescribe. Drugs, 1990, 40:854. M cA dam , A .J., Sharpe, A.H.: Patología Estructural y Funcional. C apítulo 8. Enferm edades infecciosas. Nelson, F., Ed. 7a. Edición. Ed. Saunders. Elsevier, 2005, Pag. 347-418. McCloskey, R. J., Eller, J. J., Green, M., Mauney, C. U. y Richards, S. E. M.: The 1970 epidemic of diphtheria in San Antonio. Ann. Iní Med., 1971, 75:495. M ac G regor, R.R.: C o rynebacíerium d ip h fe ria e, In: “ Principies and Practice o f Infectious D iseases” , Mandell, G.L., Bennett, J.E., DoLin, R., (Eds) Churchill Livingsíone, Philadelphia 2000, Capítulo 193. Mattos-Guaraldi, A.L., Formiga, L.C.D., Camello, T.C.F., Pereira, G.A., Hirata, Jr. R., Faria, L.M.D., Halpem, M.: Corynebacíerium diphtheriae threats in cáncer patients. Rev. Argentina Microbiol., 2001, 33:96-100.
129
Mattos-Guaraldi, A.L., Formiga, L.C.D.: Cotynebacterium diphíheriae e difteróides: ensaios de aderéncia. Rev. Bras. Paí. Clin., 1991, 27:53-60. Mattos-Guaraldi. A.L., Olivieira, M.L., Vieira, D.P., Hirata, J.R.: D iphtheria rem ains a threat to health in the developing world- An Overview. Mem. Insí. Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. 2003;98(8):987-993. Naiditch. M. J. y Bower, A. G.: Diphtheria. A study o f 1,433 cases observed during a ten year period at the Los Angeles County Hospital. Am. J. Med., 1954, 17:229. Nielsen, P. B., Scherling, B., Scheibel, J.H., Frederiksen, W.: Diphtheria in Denmark 1956-1989. Ocurrence of C. diphíheriae. Ugeskr Laeger, 1991, 153:769. Noriega, S.A., Formiga, L.C.D., Assis, A.C.B., Rangel, L.B., C am ello, T.C.F.: E studo de portadores cutáneos C o ryn eb a c íeriu m d ip h íh e ria e em esc o la re s do municipio do Rio de Janeiro. Rev. Soc. Bras. Med. Trop., 1986, 19:34-35. Pappenheimer, A. M.: The diphtheria bacillus and its toxin: a model system. J. Hyg., 1984, 93:397. Pappenheimer, A. M.: The Schick test, \ 9 \3 -\9 5 S . Iní. Arch. Allergy; 1958, 12:35. Piradov, M.A.: Diphtheric polyneuropathy: clinical analysis of severe forms. Arch. Neurol., 2001 ;58:1438. Programa Ampliado de Inmunización en las Américas. Boleíln informaíivo PAI, 1999, 5:7. Ramos, A.C., Elias, P.R., Barrucand, L.: The protective effect o f camitine in human diphthteric myocarditis. Pediaír. Res., 1984;18:815-819. R oca, J., F errer, P .I.S ., R o ldan, M. L,: D ifteria . www.vacunasaep.org/pdf/difteria.pdf. Smith, J. W. G. y Schallibaum, E. M.: The therapeutic effect o f h o m o lo g o u s and h e te ro lo g o u s a n tito x in s in experimental diphteria and tetanus. Br. J. Exp. Paíh., 1970, 51:73. Suárez, A. J. R. y Hernández, H.: Miocarditis diftérica aguda. Estudio clínico de 112 casos. Arch. Insí. Nal. Cardiol. (Méx.), 1973, 43:222. Tahemia, C. A.: Electrocardiographic abnormalities and serum transaminase levels in diphtheritic miocarditis. J. Pediat, 1969, 15: 1008. Tasman, A. y Lansberg, H. R: Problems concerning the prophylaxis, pathogenesis and therapy o f diphtheria. Bull. WHO, 1957, 17:393. Tasman, A., Minkenhof, J. E., Vink, H. H., Bradwijk, A. C. y Smith, L.: Importance o f intravenous injection o f diphtheria antiserum. Lanceí, 1958, 1:1299.
Capítulo 15 TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS
Lesiones causadas por m icroorganism os del género Mycobacterium han sido descritas desde la era precristiana. Se han descrito lesiones tuberculosas en momias humanas de Egipto y Mesopotamia. Esta enfermedad se transformó en un problema de salud pública en la era de la Revolución Industrial, asociada a sobrepoblación, condiciones de trabajo, desnutrición y diseminación del alcoholismo. En la actualidad la infección por M. tuberculosis y por las llamadas “micobacterias atípicas” continúa siendo un serio problema de salud pública a nivel mundial a causa de los factores antes mencionados, además de un incremento en la sobrevida de pacientes con enfermedades que producen alteración del sistema inmunitario, por ejemplo, enfermos de cáncer que reciben quimioterapia y la aparición y diseminación de la epidem ia m undial de SIDA, así como la aparición de resistencia a drogas antituberculosas.
ETIOLOGÍA El género M ycobacterium com prende m icroorganismos bacilares, inmóviles, no capsulados, aerobios estrictos, que se tiñen con dificultad, pero una vez teñidos resisten la decoloración con ácidos fuertes y alcohol. La tinción más usada para observarlos es la de Ziehl-Neelsen. El complejo M. tuberculosis se compone de M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum , M. m icroti y M. canetti. De ellos los principales tipos de bacilos tuberculosos patógenos para el hombre son: M. tuberculosis, que también puede infectar a monos, cerdos, perros, loros y es el agente causal de la tuberculosis del ser humano en más de 95% de los casos;
M. bovis, infecta ganado vacuno, cerdos, caballos y ocasionalmente perros, gatos y ovejas y puede ser causa de enfermedad para el hombre en las comunidades en donde no existe control de la tuberculosis bovina; y M. africanum, que sólo se ha encontrado en Africa. Además de Mycobacterium tuberculosis, principal agente etiológico de la tuberculosis en el hombre, descrito por R. Koch en 1882, existen otras especies m icobacterianas, algunas de las cuales también son patógenas para el hombre. De éstas, M. leprae, M. bovis, M. paratuberculosis y M. a vium , ag en tes e tio ló g ic o s de la lep ra h u m an a, la tuberculosis bovina, la enfermedad de Johne y la tuberculosis aviar, respectivamente, son las que se conocen mejor y desde hace más tiempo. Menos del 1% de los casos de tuberculosis humana en los Estados Unidos se han debido a M. bovis; sin embargo, esta bacteria causa aún pequeños brotes en ganado vacuno con un potencial riesgo de enferm edad hum an a m o rtal a trav é s del consum o de leche no pasteurizada principalmente. M. tuberculosis y M. bovis son c o n sid e ra d a s m ic o b a c te ria s no fo to c ro m ó g e n a s de crecimiento lento, ya que la visualización de las colonias requiere de dos a seis semanas. Hay otras especies que han recibido la denominación conjunta de “atípicas” o no tuberculosas (actualmente se reconocen más de 100), si bien este calificativo no es correcto, ya que cada una de ellas es típica dentro de su especie, y en la actualidad se recomienda denominarlas micobacterias no tuberculosas. Su principal interés radica en que su morfología microscópica es indistinguible de M.
132
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
tuberculosis. Algunas de ellas pueden provocar enfermedad clínica similar a la tuberculosis y en general son resistentes a los fármacos empleados para este padecimiento. Se les ha aislado de pulm ón, úlceras cutáneas, huesos, ganglios linfáticos, riñones, etc., y en 1959, E. Runyon las clasificó en cuatro grupos de acuerdo con el tiempo de crecimiento y la pigmentación de las colonias, mismos que no incluyen las especies típicas y no cultivables: Grupo I. Fotocrom ógenas de crecim iento lento. Son colonias no pigmentadas cuando crecen en la oscuridad, pero adquieren color amarillo al exponerlas a la luz. De este grupo son potencialmente patógenas para el hombre M. kansasii, M marinum, M. simiae y M. asiaticum. Grupo II. E scotocrom ógenas de crecim iento lento. Producen colonias pigmentadas aunque se cultiven en la oscuridad. M. scrofulaceum, M. szulgai y M. xertopi se han relacionado con enfermedad en el hombre. De este grupo M. gordonae y M. fla v e sc e n s se han considerado no patógenas, aunque la última ha sido aislada ocasionalmente en pacientes inmunosuprimidos o con enfermedad pulmonar subyacente. Grupo III. No cromógenas de crecimiento lento. Colonias generalmente no cromógenas. M. intracellulare (bacilo de Batey), M. avium, M. malmoense, M. haemophilum y M. ulcerans, se consideran patógenas para el hombre. M. terrae, M. gastri y M. triviale son consideradas no patógenas. Grupo IV. De crecimiento rápido. Las colonias maduras son visibles en un térm ino de menos de siete días. M. fortuitum, M. chelonei son patógenas potenciales en este grupo. En 1974, Runyon publicó la lista de “m icobacterias patógenas” para el hombre, algunas de ellas agrupadas en “ c o m p le jo s” p o r la sim ilitu d en sus c a ra c terísticas
bioquímicas, de crecimiento y de patogenicidad: M. leprae, M. ulcerans, com plejo M. tuberculosis-M . bovis- M. africanum, M kansasii, M. marinum, M. simiae, M. szulgai, com plejo M A IS (M. avium -M . in tra cellu la re-M . scrofulaceum), M. xenopi, complejo M. foríuitum-M. chelonei. Recientemente se han descrito otras dos especies que pueden ser patógenas para el hombre: M. malmoense que produce enfermedad pulmonar, y M. haemophillum, aislada de lesiones dérmicas. Entre las m icobacterias saprofitas, las especies que excepcionalmente causan lesiones en el hombre son: M. gordonae y M. flavescens (Grupo II); M. gastri y complejo M. terrae (Grupo III); y M. smegmatis, M. p h le iy M. vaccae (Grupo IV). En México, las especies de micobacterias atípicas aisladas con más frecuencia son del com plejo M. fo rtu itu m M. chelonei, M. ka n sa sii y del com plejo M. avium M. intracellullare M. scrofulaceum (MAIS).
EPIDEMIOLOGÍA La distribución de la tuberculosis es mundial. En el 2005 la Organización Mundial de la Salud (OMS, por sus siglas en español) refiere que hubo 8.8 millones de casos nuevos de tuberculosis, de los cuales 7.4 millones en Asia y Africa subsahariana. Esta enferm edad causó la muerte de 1.6 millones de personas, entre ellas 195,000 infectadas con VIH (WHO Report 2007). En la figura 15-1 se muestra la magnitud del problema de la tuberculosis en el mundo para tiempos pasados, en donde se aprecia que 25% de la población mundial ha sido infectada en alguna etapa de su vida y cada año mueren por este problema 3 millones de personas. Es la causa más frecuente de mortalidad a nivel mundial producida por un solo agente
FIGURA 15-1. Magnitud y dinámica del problema de la tuberculosis en el mundo (Snider, D.: Research towards global control and prevention of tuberculosis with an emphasis on vaccine development. Introducction. Rev. Infect. Dis., (Suppl. 2): S339; 1989).
TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS infeccioso. Esto hizo que en 1993 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declarara a la tuberculosis como una emergencia en salud pública global. La enfermedad predomina en países pobres, mal saneados y con desnutrición prevalente. En ciertas regiones, la quimioterapia, el mejoramiento de las condiciones de salud y p ro b a b le m e n te la v ac u n a c ió n con BCG lo graron reducciones significativas en su incidencia, prevalencia y mortalidad. En Europa y los Estados Unidos la tuberculosis es una enfermedad principalmente de ancianos, alcohólicos, drogadictos, inmigrantes de países con alta prevalencia de tuberculosis (asiáticos, latinos, africanos) y pacientes con SIDA. En México para el año 2005 la tasa de incidencia por 100,000 habitantes para la población general fue mayor para la forma respiratoria (14.33) en comparación para las otras form as (2.31) y la m eníngea (0.19) m anteniendo una distribución semejante a años anteriores (figura 15-2). Al observar la distribución de casos nuevos de enfermedad tuberculosa por grupo de edad, para el mismo año, se puede apreciar que la forma respiratoria aumenta conforme lo hace la edad de la población con relación a las otras formas y a la meníngea. Hallando como grupo más afectados, al de edad productiva, es decir mayores de 15 años (figura 15-3/A). En México, la tasa de mortalidad general (tasa por 100,000 habitantes) ha descendido gradualm ente en los últimos decenios, de 13.15 (1955), 6.43 (1980), 4.62 (1993) hasta 4.45 (2002). Con relación al lugar que ocupa la tuberculosis
133
entre las principales causas de mortalidad en edad productiva (de 15 a 64 años) nacional en los últimos cinco años se desplazó del lugar décimo sexto (año 2000) al vigésimo en el año 2005. Probablem ente reflejando la intervención sostenida del Programa Nacional de Tuberculosis para el diagnóstico oportuno y control de esta enfermedad (figura 15-3/B). Asimismo al conocer las tasas de mortalidad nacional de la tuberculosis pulmonar de acuerdo al género se observa que para los dos grupos (hombres y mujeres) desde el año 2000 al 2005 disminuyó. Manteniendo la diferencia inicial de ser mayor para los hombres con relación a las mujeres (figura 15-3/C). M. tuberculosis es m uy infeccioso y puede causar enfermedad en gente de todas las edades, razas y nivel socioeconómico. Sin embargo, la razón por la cual solamente 3% a 5% de los adultos expuestos desarrollan enfermedad pulmonar activa, constituye uno de los aspectos que continúa sien d o o b jeto de in v e stig a c ió n en el cam po de la tuberculosis. La declinación en m ortalidad y m orbilidad de esta enfermedad obedece a un incremento en la capacidad de diagnóstico oportuno, procedimientos de salud pública para prevención y control de contactos, introducción de leche pasteurizada y programas de vacunación infantil con BCG (bacilo de Calmette-Guerin). A esto se suma un cambio en los estándares de vida, como mejor nivel de educación a través de los medios de comunicación, y mejoras en las
16
14 O c 12 O 'ñ o 10 _c
o o o o o
o
8 ------
6
a
o
4 2
TB meníngea
TB otras formas
TB respiratoria
Forma de la enfermedad
FIGURA 15-2. Comparación de tasas de ¡ncidencia/100,000 habitantes para las distintas formas de tuberculosis. Población general. Fuente: SUIVE/DGE/Secretaría de salud /Estados Unidos Mexicanos-2005.
134
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Edad ■ TB m eníngea
■ TB otras formas
□ TB respiratoria
FIGURA 15-3/A. Incidencia de casos nuevos de enfermedad por grupo de edad. Población general. Fuente: SUIVE/DGE/Secretaría de salud /Estados Unidos Mexicanos-2005.
FIGURA 15-3/B. Posición de la tuberculosis entre las principales causas de mortalidad en edad reproductiva (15 a 64 años). Nacional. Fuente: Elaborado a partir de la base de datos de defunciones INEGI/Secretaría de salud. Dirección General de Información en Salud /Estados Unidos Mexicanos-2005.
TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS
135
7 -1
Q) c
O n o
6 5 -
sz o o o o o
4 ~ 3 -
o
Q.
o
2
-
o
1 -
Mujeres
FIGURA 15-3/C. Distribución de las tasas de mortalidad nacional de tuberculosis por sexo en los últimos 6 años. Tasa por 100,000 habitantes estandarizada por el método directo usando la población mundial estándar Organización Mundial de Salud. Fuente: Elaborado a partir de la base de datos de defunciones INEGI /Secretaría de Salud. Dirección General de Información en Salud/Estados Unidos Mexicanos-2005. medidas de saneamiento ambiental. A pesar de lo anterior se considera que la tuberculosis causa cerca del 25% de m u ertes e v ita b le s en el m undo. A ún en los países desarrollados como los Estados Unidos, los CDC (Centros para Control de Enfermedades) en Atlanta, han comunicado un inesperado increm ento en el núm ero de casos de tuberculosis pulmonar y diseminada desde mediados de 1970, lo cual se debe en parte al incremento de inmigrantes asiáticos donde el índice de infección tuberculosa es alto. El más reciente aum ento, a partir de m ediados de los ochentas, se debe a la epidemia de SIDA, e involucra a individuos de raza negra, hispanos, asiáticos, alcohólicos, mendigos y drogadictos. Se ha observado que un 5% de los individuos infectados presentará TB primaria progresiva y un 5%> presentará la enfermedad en estados tardíos de su vida (lo que se conoce como TB de reactivación o post primaria). A diferencia de los sujetos con VIH donde se estima que el 50-60% de los infectados por M. tuberculosis acabará padeciendo TB activa en algún momento de su vida. Adicionalmente del 35% a 55% de los pacientes con SIDA manifiestan alguna forma de infección tuberculosa durante el transcurso de su enfermedad y en éstos sólo 5% de las micobacterias aisladas son M. tuberculosis, 90% M. avium serovar 1, 4 y 8 y m enos de 5% son otras especies, p rin c ip a lm e n te M. ka n sa sii, M. in tra c ellu la re y M.
scrofulaceum . Estas últim as han sido las especies de micobacterias aisladas hasta en 45% en otro tipo de pacientes inmunosuprimidos: los que tienen cáncer o los sometidos a trasplantes. Estas micobacterias oportunistas existen en forma natural en el am biente (agua, polvo, entre otros) y aunque se c o n sid e ra n no p a to g é n ic a s para ad u lto s no inmunosuprimidos, pueden colonizar temporalmente las vías respiratorias superiores y las mucosas intestinales y producir una linfadenitis autolimitada. La mayoría de los aislamientos de M. tuberculosis en casos de SIDA se han realizado en individuos expuestos a tuberculosis antes de haberse detectado positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Todos los individuos con SIDA originarios de áreas g e o g ráfic as con alta in c id e n cia deben c o n sid e ra rse potencialmente tuberculosos. El periodo de incubación es muy variable y parece más adecuado expresarlo como el tiempo transcurrido entre la infección y la aparición de la sensibilidad cutánea a la tuberculina. Cuando los microorganismos son inoculados directamente en los tejidos, como ocurre con la vacunación con BCG, este periodo es de tres a 12 semanas. En el accidente de Lübeck, Alemania, cuando se administraron bacilos tuberculosos viables por vía oral a 251 niños, en 72 de los que desarrollaron la enferm edad, el periodo de incubación fue de cuatro a ocho semanas, con valores
136
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
extremos de dos a 17 semanas. La información sobre el periodo de incubación que sigue a la infección por vías respiratorias es menos precisa y varió de uno a tres meses en dos experiencias europeas de la década de 1940, en las que dos grupos de nuevos estudiantes estuvieron en contacto estrecho con enfermos de tuberculosis pulmonar. La mayor parte de los casos de tuberculosis en el hombre son causados por M. tuberculosis y la infección ocurre como resultado de la inhalación del microorganismo. Las gotitas de flitgge que contienen organismos viables son expulsadas como consecuencia de la tos o el estornudo, se diseminan a muy corta distancia y son demasiado grandes para penetrar hasta los pulmones; cuando estas gotas se evaporan dejan un pequeño residuo: el “núcleo de la gota”, que puede permanecer suspendido en el aire durante tiempo prolongado y es lo suficientemente pequeño para alcanzar los alvéolos pulmonares. La probabilidad de adquirir una infección tuberculosa se relaciona con la densidad de microorganismos en el ambiente y está determinada por tres factores: 1) Factores del paciente. La excreción de microorganismos al ambiente es mayor en los pacientes con frotis de esputo positivo, que en los que únicamente tienen cultivo positivo o que son negativos por ambos métodos. Se ha calculado que un caso de baciloscopía positiva no tratado puede contagiar como promedio a 10-20 personas por año. 2) Factores ambientales. Los ambientes con ventilación inadecuada que impiden la dilución de las gotas con microorganismos, tienen un mayor potencial infectante. 3) Factores relacionados con las drogas antituberculosas. El estado bacteriológico del esputo antes de la quimioterapia se correlaciona m ejor con la infectividad y una vez empezado el tratamiento, la presencia de microorganismos en el frotis disminuye rápidamente en las primeras dos semanas. El mayor riesgo para los contactos existe antes del inicio de la quimioterapia, lo que se demuestra por el hecho de que el desarrollo de tuberculosis en los contactos es semejante si el paciente es aislado durante un año o si continúa el tratamiento domiciliario. Otro de los problemas epidemiológicos graves es la aparición de resistencia a las drogas antituberculosas. En general, los niños con tuberculosis pulmonar primaria no progresiva, no deben considerarse contagiosos. Las enfermedades crónicas y la desnutrición incrementan la susceptibilidad a este padecimiento. Algunas infecciones virales como sarampión y varicela, la tos ferina, el estrés condicionado por procedimientos quirúrgicos, la vacunación con virus vivos, las infecciones pulmonares virales graves y el uso de esteroides, favorecen la activación de un foco tuberculoso antiguo. La tecnología molecular específicamente el análisis por epidemiología molecular como es el caso de determinación de huella digital gerrómica por electroforesis por campos pulsados o análisis del polimorfismo de fragmentos con restricción por endonucleasas, ha sido m uy útil en la
evaluación de la diseminación de cepas por área geográfica o si los pacientes que tienen recaídas se deben verdaderamente a la misma cepa o se trata de una reinfección por otra clona.
PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA La lesión primaria ocurre en el parénquima pulmonar en más de 95% de los casos, en razón de que la inhalación es el principal mecanismo de transmisión; pero puede ocurrir en cualquier parte del organismo. En el sujeto que se expone por primera vez al bacilo tuberculoso hay una acumulación inicial de polimorfonucleares seguida de proliferación de células epitelioides y macrófagos que integran el típico tubérculo. A parecen células gigantes y toda el área es rodeada por linfocitos. Los bacilos tuberculosos son transportados por ios macrófagos, a partir del foco primario hacia los ganglios linfáticos regionales, broncopulmonares cuando el foco primario está en el parénquima pulmonar, y paratraqueales cuando el foco está en el vértice pulmonar. El complejo primario está integrado por la lesión pulmonar (neumonitis) y la lesión linfática (linfangitis y linfadenitis). La lesión primaria progresa durante el periodo prealérgico, que varía de dos a 12 semanas, en el que se desarrolla la hipersensibilidad de los tejidos al microorganismo. Al aparecer ésta, la reacción perifocal se acentúa y los ganglios linfáticos regionales crecen, pero la lesión tiende a localizarse. La lesión de la tuberculosis pulmonar primaria evoluciona generalmente a la curación, con caseificación y calcificación ulterior; sin em bargo, puede haber pro g resió n del foco prim ario parenquim atoso. La lesión pulm onar puede continuar crecien d o y o casio n ar neum onía en el parénquim a circundante, así como extenderse hacia la pleura. El centro caseoso puede licuarse y vaciarse hacia el bronquio, determ inando la formación de una caverna (cavitación primaria) y de nuevas áreas neumónicas. La diseminación hematógena ocurre con mayor frecuencia durante la fase de caseificación y produce lesiones miliares diseminadas que pueden afectar ojos, pulmones, huesos, cerebro, riñón, hígado o bazo. También puede haber focos tuberculosos en órganos aislados como consecuencia de bacilem ia antes que se desarrolle la hipersensibilidad y que pueden diseminarse directamente o a través de los ganglios linfáticos regionales y el conducto torácico. Se ha señalado la progresión tardía de siembras hematógenas previas como el principal mecanismo patogénico en la meningitis tuberculosa como resultado de la progresión de un tuberculoma contiguo a las meninges. Los ganglios linfáticos regionales .afectados en la lesión primaria tienen la tendencia a cicatrizar espontáneamente, pero los bacilos tuberculosos pueden persistir durante años en las zonas de calcificación. La lesión ganglionar, por su lo calizació n , puede con d icio n ar estados p atológicos diferentes: compresión bronquial extrínseca con atelectasia; fistu liz a c ió n h acia la luz b ro n q u ia l que d ete rm in a en d o b ro n q u itis, neum onía y atelectasia; obstrucción b ro n q u ial in co m p leta con m ecanism o de v álv u la y atrapamiento de aire.
TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS La mayor parte de las complicaciones de la tuberculosis primaria aparecen durante el primer año que sigue al inicio de la infección; después son poco frecuentes y es en la etapa de la adolescencia o en el adulto joven cuando se presenta la tuberculosis de tipo adulto o de reinfección. Esta es más frecuente en las mujeres que en los hombres y probablemente se deba a la activación de una lesión primaria que había curado aparentem ente (reinfección endógena) o a una reinfección exógena, ya que la inmunidad que deja una infección tuberculosa no protege por completo al individuo (figura 15-4). Datos clínicos y anatomopatológicos en los pacientes infectados con SIDA e infección con complejo de M. avium sugieren una ruta de infección intragástrica y algunos estudios en modelos animales apoyan esta ruta de infección. En primer lugar la deficiencia de células T es factor determinante para la colonización local de la mucosa intestinal y bronquial. El crecimiento de diferentes serovares del complejo MAIS en pulmón y bazo de ratones atímicos, así como su capacidad letal, son sustancialmente mayores que en ratones inmunocompetentes. Con el advenim iento de los estudios m oleculares en patogenia se han descrito algunos aspectos importantes sobre in fecció n tu b e rc u lo sa . Se sabe que la p e rm an en cia intracelular del bacilo tuberculoso en macrófagos es muy importante para su virulencia. Se ha descrito que esta bacteria p enetra al m acrófago a través de lipoarabinom ana y receptores de mañosa así como por CR1/CR3 y una vez en el interior produce inhibición de la acidificación de la vacuola fagocítica y algunos estudios sugieren que esta
C uración
---------------- -A * ---------------- 1
137
vacuola no tiene una maduración típica. También se ha propuesto que la producción de am onia por el bacilo tuberculoso puede dism inuir el efecto de los productos intermedios de nitrógeno y que esto ayude a evitar la fusión fagolisosómica. Se ha propuesto también que además de una respuesta pro-inflamatoria M. tuberculosis puede inducir citocinas inhibitorias y de esta forma suprime una respuesta de células CD4 y esto pudiera contribuir a la progresión de la enfermedad. El gen conocido como bcg, nram pl o locus ity codifica para la resistencia natural a infecciones intracelulares, entre estas M. tuberculosis, en un modelo bien definido en ratones. Se ha descrito que un homólogo de este gen en humanos (estudio epidemiológico en Africa) puede ser importante para la progresión de la enfermedad.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Tuberculosis pulmonar primaria La tuberculosis primaria incluye el complejo primario o de Ranke (neumonitis, linfangitis y adenitis) y la progresión de cualquiera de sus componentes. Es asintomática en la mayoría de los casos, o bien, la sintomatología es muy pobre y se puede con fu n d ir con una infecció n de las vías respiratorias superiores. Cuando hay síntomas, se presenta fiebre de predominio vespertino de una a dos semanas de duración, asociada a signos de infección de vías respiratorias superiores, anorexia y astenia; la exploración física de los cam pos pulm onares rara vez revela alteraciones y en ocasiones se aprecia disminución de los ruidos respiratorios.
Muerte
Muerte
c
-------------- ) -------------- , Tuberculosis secundaria o de reinfección
----- .. .. r 7 _____ Muerte
FIGURA 15-4. Eventos posibles en la infección tuberculosa.
------------- AA-------------- l C uración
138
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En los casos avanzados puede encontrarse neum onía, bronquitis, derrame pleural y atelectasia. La tuberculosis extrapulmonar inicial es poco frecuente y se adquiere por ingestión del bacilo tuberculoso bovino, el cual se localiza en la mucosa bucal o en el intestino. La piel y la conjuntiva también pueden ser sitios de infección primaria.
Tuberculosis pulmonar crónica Es la forma más frecuente de tuberculosis en el adolescente y en el adulto. Los mecanismos patogénicos más aceptados son la reinfección endógena a partir de un foco tuberculoso previam ente establecido y la reinfección exógena. La expresión tisular es diferente a la descrita en la forma primaria ya que ocurre en un sujeto que ha desarrollado hipersensibilidad; la respuesta inflamatoria tiende a localizar al bacilo, evitando su diseminación a través de los linfáticos. El paciente manifiesta anorexia, pérdida de peso, fiebre vespertina poco importante y tos; el examen clínico de los campos pulmonares puede ser normal o revelar estertores alveolares en las zonas apicales. La hemoptisis del adulto rara vez ocurre en el niño y el adolescente. En la radiografía de tórax se aprecia una pequeña zona neumónica apical o zonas neumónicas lobares o segmentadas.
COMPLICACIONES Las com plicaciones más frecuentes de la tuberculosis pulm onar primaria son las inmediatas o tempranas, que suelen presentarse en los primeros seis meses consecutivos al inicio de la infección: linfadenitis periférica, derrame pleural y tuberculosis miliar y meníngea. Las complicaciones tardías son m enos frecuentes: tuberculosis ósea, renal, cutánea, peritoneal, ocular, genital, de mastoides y oído medio. La tuberculosis pulm onar crónica generalmente permanece localizada como una enfermedad pulmonar.
Derrame pleural Se presenta en 5% a 8% de los pacientes con tuberculosis, principalm ente en los escolares y adolescentes y está d eterm inado por la ex ten sió n directa de una lesión parenquimatosa, si bien, cuando acompaña a la forma miliar resulta de diseminación hematógena. El inicio puede ser insidioso, pero generalmente es agudo, con fiebre elevada, dolor torácico que se increm enta con los movim ientos respiratorios y en ocasiones dolor abdominal. Al examen físico se encuentra síndrom e de derram e pleural. La toracocentesis es útil para aliviar los síntomas, así como para cultivar el bacilo, lo cual se logra en más del 50%) de los casos; la biopsia de la pleura parietal muestra tubérculos en más de 80% de los casos. El pronóstico es bueno en la mayoría de los casos y la decorticación debe considerarse en los caso s con p ro b le m as re stric tiv o s p o r gran engrosamiento pleural. Otras pruebas de ayuda diagnóstica son Adenosina desaminasa (ADA) y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son útiles en más del 90% de los casos.
Linfadenitis periférica Es la complicación más frecuente de la tuberculosis primaria en los niños. La localización más frecuente es la cervical y se presenta sobre todo en preescolares y escolares. Se caracteriza por una tumoración cervical, principalmente del lado derecho, que después se transforma en absceso, se fistuliza, se calcifica y se acompaña de fiebre moderada; sólo en 50% de los casos se observan lesiones pulmonares. La biopsia ganglionar proporciona material para estudio histológico y bacteriológico, ya que es necesario diferenciarlo de las lesiones producidas por bacilo tuberculosis y en ocasiones de la enfermedad de H odgkin y la actin o m ico sis. En algunos casos es recomendable la extirpación quirúrgica del tejido necrótico y de los nodulos caseosos junto con el tratamiento específico, lo cual permite acortar la duración del tratamiento y obtener mejores resultados estéticos.
Tuberculosis miliar Es una de las complicaciones más frecuentes y graves de la tuberculosis primaria; por lo general aparece en los primeros seis meses que siguen al inicio de la infección tuberculosa; se presenta principalmente en los lactantes y se sospecha en los casos de tu b e rc u lo sis con ag rav am ien to súbito, acompañado de fiebre elevada, sintomatología respiratoria y hepatosplenomegalia. A la exploración física se encuentra ataque al estado general, decaim iento, fiebre y signos m oderados o severos de insuficiencia respiratoria. El diagnóstico oportuno requiere un alto índice de sospecha. El antecedente de exposición a un adulto con tuberculosis infecciosa es muy importante, la radiografía de tórax muestra un moteado difuso bilateral, la prueba tuberculínica es positiva solamente en 65% de los casos. También pueden observarse tubérculos en las coroides y granulomas en la biopsia de hígado. El cultivo para M. tuberculosis resulta positivo en 70%> de los casos, según nuestra experiencia. Se asocia a meningoencefalitis en 25% de los casos.
Meningitis tuberculosa Es la complicación más grave de la tuberculosis primaria y la causa más frecuente de muerte por tuberculosis en los niños, sin embargo su incidencia ha disminuido paulatinamente a través de los años (figura 15-5). Se presenta sobre todo en menores de 4 años y su letalidad oscila entre 20% y 40%, a pesar de los recursos terapéuticos con los que se cuenta en la actualidad. Esto se debe más que nada al diagnóstico tardío. M. tuberculosis puede llegar a las meninges y al cerebro por vía linfohematógena a partir de la infección primaria, por diseminación hematógena de una lesión primaria situada en el pulmón o en el abdomen o por extensión directa de espondilitis u otitis tuberculosa. La teoría patogénica más aceptada es la de Rich y McCordock, quienes sugieren que la enfermedad se origina al romperse pequeños tubérculos caseosos en el espacio subaracnoideo, los cuales se implantan en el cerebro y las meninges, durante la bacilemia temprana que acompaña a la primoinfección respiratoria.
TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS
139
120
100
60
1990 1991
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
2002 2003 2004
Año
FIGURA 15-5. Casos de tuberculosis meníngea en México en los últimos 10 anos. Fuente: Dirección General de Epidemiología. Los cambios anatom opatológicos más im portantes se encuentran en la base del cerebro, en la cual las cisternas están llenas de exudado gelatinoso, grisáceo y las meninges se observan turbias, con fenóm enos inflamatorios. Hay adem ás inflam ación de los plexos coroides, dilatación ventricular y, con cierta frecuencia, lesión de los nervios craneanos y espinales. El exudado gelatinoso de las cisternas está formado por fibrina, linfocitos, histiocitos y células plasmáticas y por los tubérculos con necrosis caseosa central rodeada de células epitelioides y de células gigantes tipo Langhans, que contienen a menudo bacilos tuberculosos. La angeítis incluye todas las capas y puede progresar a la necrosis caseosa o fibrinoide, acompañada de infarto. Las manifestaciones clínicas comienzan generalmente en forma insidiosa, con aumento gradual de la sintomatología, pero en los niños menores de 2 años la signología puede aparecer en forma brusca con crisis convulsivas. Para fines prácticos se divide el cuadro clínico en tres estadios. El primer estadio o temprano, se caracteriza por fiebre moderada continua, irritabilidad, anorexia, estreñimiento y vómito ocasional. No hay signos evidentes de ataque al sistema nervioso central. En el segundo estadio o intermedio aparecen signos de irritación meníngea o de hipertensión intracraneana, o de ambas a la vez, crisis convulsivas, cefalea, vómitos en proyectil, somnolencia con buena respuesta a estímulos y signos neurofógicos de localización debidos a la aracnoiditis basal (parálisis de los nervios II, III, IV y VI) o lesiones cerebrovasculares (parálisis de extremidades).
En el tercer estadio o tardío se observa además de lo anterior, pérdida de la conciencia, débil respuesta a estímulos, movimientos involuntarios y acentuación de los signos neurológicos de localización. En la práctica clínica no siempre se observa la secuencia antes señalada y no es raro encontrar que del primer estadio se pase al tercero o que éste aparezca súbitamente. El diagnóstico definitivo se establece por el cultivo de Mycobacterium tuberculosis en el líquido cefalorraquídeo, lo cual se logra hasta en 80% de los casos. En la actualidad se cuenta con un método inmunoenzimático (ELISA) para d etectar antígeno y anticuerpos contra éste. A nte la sospecha clínica debe practicarse exam en de líquido cefalorraquídeo, el cual suele ser cristalino, opalino o xantocrómico, con aumento de las proteínas, disminución de la glucosa y de los cloruros, así como pleocitosis variable de 20 a 500 células/mm3 o más con predominio de linfocitos. La in v estig ac ió n de tu b e rcu lo sis en los con tacto s frecuentemente es positiva. La prueba tuberculínica resulta positiva en 75% de los casos; cuando es negativa, constituye un signo de mal pronóstico. En 80% hay anormalidades en la radiografía de tórax, fundamentalmente infiltrado de tipo miliar en los lactantes. En 50% hemos visto separación de las suturas en la radiografía de cráneo. También pueden verse tubérculos en las coroides al explorar fondo de ojo. Las anormalidades en el electroencefalograma son similares a las de cualquier infección m eningoencefálica, pero su recuperación es más lenta que en las virales o purulentas. Es importante destacar la utilidad que tiene la tomografía
140
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
computada para el diagnóstico de una de las complicaciones más frecuentes: la hidrocefalia por bloqueo de la circulación del LCR. Debe efectuarse este estudio ante la presencia, persistencia o empeoramiento de signos de hipertensión intracraneana, ya que el diagnóstico oportuno de esta complicación modificará sustancialmente el pronóstico. El diagnóstico diferencial debe establecerse con meningitis purulenta modificada, encefalitis viral, encefalopatía por plomo, toxoplasmosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis, cisticercosis, listeriosis, tifoidea, absceso cerebral y mononucleosis infecciosa principalmente (véanse ca p ítu lo s c o rre sp o n d ie n te s). En el c a p ítu lo sobre m eningoencefalitis purulenta se presenta un cuadro de diagnóstico diferencial basado en las características del líquido cefalorraquídeo. El tratamiento es el mismo que para la tuberculosis en general; sin em bargo, en este caso su inicio se debe considerar como una urgencia, pues el pronóstico depende fundam entalm ente de su oportunidad. A nte la sim ple sospecha diagnóstica, se debe iniciar alguno de los esquemas recomendados. Para evitar el bloqueo basal se administra prednisona a razón de 1 a 2 mg/kg/día durante 45 a 60 días. Fase inicial: Dexametasona a dosis de 0.25 mg/kg/dosis cada 8 h luego prednisona de 0.5 a 1 mg /kg /día a completar de 3 a 6 semanas. El descenso de la prednisona es paulatino cada 2 sem anas hasta el retiro del m edicam ento. Si al momento de hacer el diagnóstico ya existe bloqueo basal. lo que sucede con frecuencia, se efectuará derivación quirúrgica del líquido cefalorraquídeo al peritoneo. Se debe instaurar además tratam iento sintomático y general que incluye corrección del desequilibrio hidroelectrolítico, control del edema cerebral con diuréticos tipo manitol y furosemida, tratamiento de las crisis convulsivas con drogas como difenilhidantoinato sódico y diacepam y tratamiento de las complicaciones. El pronóstico guarda relación directa con tres factores fundamentales: 1) La edad del paciente. A menor edad, mayores son las secuelas psicomotoras. 2) El estadio evolutivo de la enfermedad en el momento de iniciar el tratamiento. Cuando se inicia éste en los estadios iniciales, las secuelas son mínimas, no así cuando se instaura en etapas avanzadas, ya que en estos casos las secuelas graves aumentan hasta en 75%. 3) La severidad de la h ipertensión intracraneana. La hipertensión intracraneana ocurre en m enor o mayor grado en todos los casos, y llega a ser grave hasta en 30% de ellos. La mayoría de éstos requieren derivación quirúrgica del líquido cefalorraquídeo.
Complicaciones y secuelas Tempranas La más frecuente e inmediata es la aracnoiditis basal obstructiva, que provoca hipertensión intracraneana e hidrocefalia y que se puede descubrir tem pranam ente porque en el líquido
cefalorraquídeo hay elevación de las proteínas en un momento en que las células van dism inuyendo (disociación albuminocitológica). También pueden observarse lesiones de los nervios craneanos y alteraciones motoras o sensoriales secundarias a la arteritis y al infarto isquémico, tales como hemiplejías, crisis convulsivas, amaurosis y sordera. Tardías Las más frecuentes son el retraso mental, déficit intelectual y los trastornos de la conducta. Con menos frecuencia se presenta diabetes insípida, obesidad y ataxia.
Tuberculosis ósea, de articulaciones, piel y tejidos blandos La incidencia de tuberculosis ósea y de articulaciones ha descendido en forma impresionante en los últimos 40 años. Sin embargo, en países donde esta enfermedad es endémica aún pueden detectarse casos aislados. De todos los casos de tuberculosis ósea, 50% a 60% afectan la columna vertebral y producen espondilitis, aunque puede afectarse cualquier estructura ósea; se han comunicado casos de mastoiditis e inclusive tuberculosis mandibular. Esta forma de enfermedad tu berculosa se ha encontrado en m om ias egipcias, e Hipócrates fue el primero en describir el síndrome clínico. En 1790, Percival Pott describió los cambios microscópicos observados y el primer tratamiento quirúrgico asociado a paraplejía secundaria a absceso paravertebral tuberculoso. En 1911, A lbee d escrib ió la fusión verteb ral com o tratam iento de este padecim iento. El área de m ayor afectación es la región toracolumbar (cuerpos vertebrales). Las manifestaciones clínicas son predominantemente: dolor en el área afectada, un absceso frío, y dependiendo del grado de avance, se puede encontrar deform idad xifoidea y síntomas neurológicos. Entre los casos de artritis tuberculosa es im portante recordar la afectación de la cadera y la tenosinovitis de la mano dentro del diagnóstico diferencial de artritis crónica en zonas con alta p rev alen cia de tuberculosis. Otras formas de tuberculosis han sido descritas en piel, la cual puede presentarse como úlceras tuberculosas o como una rara m anifestación de tuberculosis m iliar llamada “tuberculosis cutis milliaris diseminata”. Prácticamente se han descrito infecciones tuberculosas en cualquier parte anatómica: aparato genitourinario (riñón, próstata, vesícula seminal, salpinge), orofaringe, laringe y ojos, entre otras.
Infecciones por “micobacterias no tuberculosas” (micobacteriosis) Las micobacterias no tuberculosas si bien, en su mayoría han sido aisladas del medio ambiente, pueden provocar enferm edad en el humano, por lo que para efectuar el diagnóstico de m icobacteriosis se deben cum plir los siguientes requisitos:
TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS • Obtención de varios cultivos de la misma cepa de un mismo sujeto, en ausencia de M. tuberculosis. • Su desarrollo en el cultivo debe ser confluente. • Debe existir enfermedad comprobada. • Mala respuesta al tratamiento antituberculoso convencional. • Obtención de un cultivo puro a partir de una lesión cerrada. A co n tin u ació n se enuncian las “ m icobacterias no tuberculosas” que causan enfermedad en el humano. M. kansasii
141
fistulizan y drenan al exterior. También se le ha relacionado con enfermedad pulmonar. Estas micobacterias son resistentes a la mayor parte de los antifímicos. El tratamiento debe basarse en las pruebas de sensibilidad in vitro y complementarse con escisión quirúrgica. Este grupo complejo en la actualidad tiene importancia por afectar principalmente a individuos inmunocomprometidos como son los individuos con SIDA, lo que empeora su pronóstico, ya que en general el tratamiento es difícil por su resistencia a las drogas antituberculosas. M. xenopi
Produce enfermedad indistinguible de la tuberculosis, tanto clínica como radiográficamente; también puede producir adenitis cervical en los niños. Aunque la fuente natural de la infección no está bien determinada, se ha logrado aislar del agua. Es sensible a las drogas antituberculosas primarias.
Está relacionada con enfermedad pulmonar crónica y más raramente con enfermedad del aparato genitourinario. Es resistente a la mayor parte de las drogas antituberculosas.
M. marinum
Causa una ulceración granulomatosa crónica y extensa en la piel de las extremidades. El tratamiento con drogas es poco eficaz y se recomienda la resección quirúrgica del área afectada con colocación de injertos cutáneos.
Produce úlceras o nodulos granulomatosos crónicos en la piel y tejido subcutáneo. Se ha descrito principalmente en niños que sufren excoriaciones en los codos durante su estancia en balnearios. La lesión se inicia como pápula, que crece formando un nodulo; varias semanas después se ulcera y secreta un líquido viscoso y grumoso. Puede cicatrizar en forma espontánea o persistir durante uno o dos años. Es parcialmente resistente a las drogas primarias y sensibles a cicloserina y rifampicina. M. malmoense Recién reconocida como potencialmente patógena para el hombre. Se le relaciona con enfermedad pulmonar. M. szulgai Produce enfermedad pulmonar, adenitis cervical y bursitis.
M. ulcerans (M. buruli)
M. haemophillum Se relaciona con lesiones dérm icas en pacientes bajo tratamiento inmunosupresor. Complejo M. fortuitum-chelonae Estas dos especies también se han agrupado así por compartir características bioquímicas y de crecimiento muy similares. Existen pruebas específicas para su diferenciación. Ambas se han relacionado con enfermedad pulmonar, abscesos, infecciones de heridas quirúrgicas, infecciones de prótesis, endocarditis, meningitis y osteomielitis. Son resistentes a los esquemas antituberculosos usuales.
M. simiae
CLASIFICACIÓN
Se le relaciona con enfermedad pulmonar.
La clasificació n de la tu b ercu lo sis de la A sociación Americana de Tórax (1984), considera la historia natural de la enfermedad, registra el tratamiento antituberculoso y las pruebas bacteriológicas.
C o m p le jo M A IS : scrofulaceum
M.
a v iu m -in tra c e llu la re -
Estas tres especies se han agrupado así para fines prácticos, ya que tienen m ucha sim ilitud entre ellas en cuanto a características bioquímicas, de crecimiento y de sensibilidad a drogas, y en muchas ocasiones es difícil diferenciarlas entre sí con los métodos habituales de laboratorio. M. avium causa enfermedad en las aves y en ocasiones se le ha relacionado con enfermedad pulmonar en el hombre. M. intracellulare causa una enfermedad pulmonar semejante a tuberculosis, que en Europa corresponde a 1% ó 2% de los casos. M. scrofulaceum se relaciona con la adenitis cervical en los niños. Es más frecuente en los mayores de 7 años y afecta sobre todo los ganglios submaxilares, los que frecuentemente se
kiuu
0. Sin exposición a tuberculosis, sin infección, sin historia de exposición, PPD negativa o no significativo. 1. Exposición a tuberculosis (Combe +), sin evidencia de infección. Historia de exposición, PPD negativa o no significativo. 2. Infección por tuberculosis sin enfermedad. Reacción significativa al PPD. Estudios bacteriológicos negativos (si fu e ro n re a liz a d o s), sin e v id e n cia c lín ic a s o radiológicas. E stado de la q u im io p ro fila x is: n in g u n a. En q u im io p ro fila x is desde (fech a). Q uim io p ro filax is terminada (fecha); completa, incompleta.
¡¡y liliiiiiilliii
iáiJiiilili
WfMP ií'T P P
142
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
3. Tuberculosis enfermedad activa. M. tuberculosis por cultivo (si fue hecho), otro método, PPD significativo; cuadro clínico y examen radiológico de la enfermedad actual. L ocalización de la enferm edad: pulm onar, pleural, nodulos linfáticos, huesos y articulaciones, genito urinaria, miliar y meníngea, peritoneal y otras. Estado bacteriológico: positivo por BAAR (fecha), cultivo (fecha) negativo (fecha), no realizado. E stado de la q u im io te ra p ia : con m e d ic a m en to s antituberculosos desde (fecha). Tratamiento incompleto (fecha). La sig u ien te in fo rm ació n es n ec e sa ria en ciertas circunstancias. Hallazgos radiológicos: normal, anormal, cavitado, no cavitado, estable, empeorado, mejorado. Estado del PPD: significativo no significativo. 4. Tuberculosis sin enfermedad activa; historia o episodios previos de tuberculosis o hallazgos radiológicos en una radiografía catalogada como estable en la persona con PPD significativo; estudios bacteriológicos negativos (si fueron hechos), sin evidencia clínica o radiológica de enfermedad activa. E stad o de la q u im io te ra p ia : con tra ta m ie n to antituberculoso desde (fecha), tratam iento terminado (fecha), completo incompleto. 5. Sospecha de tuberculosis (diagnóstico pendiente). Estado de la quimioterapia: ninguno. En tratamiento antituberculoso desde (fecha). Probable tuberculosis. Este término puede utilizarse hasta la terminación de los estudios diagnósticos, pero no por más de tres meses.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de certeza de tuberculosis sólo puede hacerse mediante el cultivo de M. tuberculosis, utilizando material biológico diverso: exudado traqueal, jugo gástrico, líquido pleural, peritoneal o cefalorraquídeo, orina, médula ósea y en biopsia de tejidos entre otros. Aún utilizando el medio de agar-ácido oleico de Middlebrook y una incubadora de CO„ se requieren de dos a tres semanas para obtener un cultivo positivo; este tiem po es m ayor si se utiliza el tradicional medio de Lowenstein-Jensen. La p ru e b a tu b e rc u lín ic a es el p ro to tip o de la hipersensibilidad retardada producida por una respuesta inmunitaria mediada por células (alergia tipo IV) y es de gran ayuda para el diagnóstico, ya que una reacción positiva indica infección tuberculosa. Existen dos formas de presentación de PPD (Derivado Proteico Purificado) adoptadas por la OMS como referencia in te rn a c io n a l. E llas son PPD -S (D e riv a d o P ro teico Purificado Estándar) y PPD-RT23 (D erivado Proteico Purificado del Instituto Serológico de Copenhague) que presentan la m ism a,b io d isp o n ib ilid ad entre ellas. La aplicación de la prueba es de 0.1 mi, intradérmica en la cara externa del antebrazo con lectura posterior a las 72 h por
induración (expresada en mm del diámetro transverso). La interpretación general de la prueba propone diferentes puntos de corte en la in terp retació n del resu ltad o del PPD considerando antecedentes epidemiológicos y estado inmune de la persona (CDC, ATS, AAP). En términos generales se ha demostrado que el 90% de los individuos con induración de 10 mm y prácticam ente todos los individuos con induración de 15 mm o más tienen infección tuberculosa. La Norma Mexicana para la Prevención y Control para la Tuberculosis define como reactor al PPD en la población general a toda persona con induración intradérm ica de 10 mm o más a las 72 horas de aplicación de PPD 2UT RT23. En recién nacidos, desnutridos, personas infectadas por VIH y personas con inmunocompromiso una induración de 5 mm o más del diámetro transverso es aceptada como reactor. En menores de 5 años reactores a PPD, se requiere precisar el diagnóstico y de acuerdo con el resultado, decidir si se administra quimioprofilaxis o tratamiento. El uso de PPD preparado con los subgrupos de Runyon I, II, III, y IV es poco útil y poco específico, de tal forma que sólo la identificación mediante el cultivo proporciona un diagnóstico definitivo. En 13%) a 19% de los casos con enfermedad tuberculosa, la prueba tuberculínica puede dar una reacción falsa negativa, relacionada principalmente con las formas graves o diseminadas y con meningitis tuberculosa. Otras causas reconocidas de reacción falsa negativa son: utilización de antígeno deteriorado ya que el PPD se absorbe a la pared de recipientes de vidrio o plástico, por técnica defectuosa de aplicación, desn u trició n , saram pión o vacunación con virus vivos (antisaram pión, varicela, influenza), m ononucleosis infecciosa, neumonía atípica primaria, sarcoidosis, uso de esteroides o lectura inadecuada. En individuos con SIDA la reactividad a tuberculina disminuye conforme disminuyen los CD4 y en ellos 5 mm de induración es suficiente para iniciar quimioprofilaxis. Otros datos de ayuda para el diagnóstico lo constituyen el antecedente epidem iológico de contacto con enferm o tuberculoso (conocido como estudio de Combe), debiéndose realizar el estudio exhaustivo del núcleo fam iliar; las manifestaciones clínicas sugestivas de la enfermedad: fiebre prolongada, dificultad para ganar de peso y sintomatología respiratoria; las alteraciones radiográficas y la baciloscopia positiva. Los principales datos radiográficos pulmonares son los infiltrados neumónicos, las adenopatías mediastinales, las cavernas, los infiltrados miliares, el derrame pleural, las calcificaciones y la atelectasia. La inoculación al cobayo es una de las pruebas más sensibles, pero sólo se emplea en casos especiales. Están en evaluación algunas técnicas serológicas como el ensayo inmunoenzimático (ELISA), por medio del cual es posible determinar antígeno de M. tuberculosis, así como anticuerpos contra el mismo, ya sea en suero o en otros líquidos corporales, como el cefalorraquídeo. Los resultados hasta el momento son promisorios, especialmente en el caso de la tuberculosis meníngea. En México el 72% de los casos de infección tuberculosa en 1999 y hasta junio del 2000 se
TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS d ia g n o stic a ro n p o r b a c ilo sc o p ía . E x isten m éto d o s moleculares para identificación directa de micobacterias en m uestras clínicas o para iden tificació n específica de aislamientos en cultivo. En Estados Unidos de América se han aprobado una técnica de amplificación de ADN por PCR que se conoce con el nombre de Amplicor (Roche, Sistema de Diagnóstico) y otro conocido como Prueba Directa de Amplificación de M. tuberculosis (GenProbe). Estas pruebas demuestran una sensibilidad y especificidad > del 95% en muestras con tinción de ZN positiva pero en las muestras negativas a la tinción estas pruebas varían en su sensibilidad y especificidad entre 60 a 90%. No obstante estas pruebas son un fuerte apoyo diagnóstico a tiempo más corto de lo que tomaría el cultivo.
TRATAMIENTO Bases de la quimioterapia para la tuberculosis La tuberculosis se localiza primariamente en el pulmón y la lesión principal en el adulto son las cavidades pulmonares (cavernas), que contienen un gran número de micobacterias: alrededor de 100 millones de unidades formadoras de colonias (UFC). Entre estos organismos, que suelen ser sensibles a las drogas antituberculosas, aparecen mutantes farmacorresistentes con una frecuencia de 1 en un millón. En la cavidad pulmonar, un gran número de bacilos se localiza en la delgada capa líquida caseosa que cubre la pared interna de la cavidad. Estos bacilos son extracelulares y se multiplican con rapidez, ya que la tensión de oxígeno y la cantidad de nutrimentos son favorables. Además de esta gran población bacilar, existen cuando menos otros dos tipos de poblaciones, una de ellas en el interior de las macrófagos y la otra en el interior de las lesiones caseosas sólidas. En ambas condiciones, el número de los bacilos es pequeño ya que el ambiente es desfavorable para su desarrollo. C uando se da tra ta m ie n to con una sola droga, se seleccionan mutantes resistentes, lo que condiciona fracaso
143
del tratamiento. Es raro que exista resistencia en forma natural a más de un medicamento y es por eso que los esquemas actuales de tratamiento incluyen más drogas. Para que el tratam iento tenga éxito, no sólo se debe prevenir la resistencia a las drogas, sino además emplear aquéllas que sean bactericidas para los microorganismos en los tres diferentes tipos de poblaciones señaladas, a fin de evitar las recaídas. La Estreptomicina (S) es activa contra los organismos que están en las lesiones abiertas y que se están multiplicando rápidamente; la Isoniazida (H) actúa en lesiones abiertas y cerradas; la Pirazinamida (Z) es una droga muy potente, especialmente contra los organismos que se encuentran en el interior de los macrófagos, también es esterilizante y la R ifam picina (R) es bactericida para los tres tipos de población bacilar señalados también con acción esterilizante. E stas c u atro d ro g as, adem ás del E tam b u to l (E) bacteriostático intra y extracelular, constituyen la base de los esquemas de tratamiento más eficaces en la actualidad y se les considera como drogas primarias (cuadro 15-1). Las drogas secundarias de acuerdo a la Norma Oficial Mexicana: Ofloxacinay Pirazinamida, Amikacina, Kanamicina, Capreomicina, Ciprofloxacina, Etionamida y Proteonamida. Están indicadas cuando se dem uestra resisten cia del microorganismo a las drogas primarias, de tal forma que pueda tratarse con una com binación adecuada de las drogas secundarias. En algunos países se emplea la tiacetazona como una droga de primera elección, pero por razones de costos, ya que es más económica que las otras drogas.
Tratamiento de la tuberculosis Tratam iento de acuerdo a la N orm a O ficial M exicana (NOM-006-SSA2-1993) Para la prevención y control de la tuberculosis en la atención primaria a la salud. Refiere que el tratamiento se prescribe por el personal de salud para
CUADRO 15-1. Fármacos antituberculosis de primera línea. Dosis diaria Adultos mg/kg peso 5-10
Dosis máxima /díd 300 mg
15
10
600 mg
Comprimido 500 mg Frasco ámpula 1 g
25-30
20-30
1.5 - 2 g
50
2.5 g
20-30
15
ig
18
ig
Comprimido 400 mg
20-30
15-25
1,200 mg
50
2,400 mg
Fármacos
Presentación
Isoniazida (H)
Comprimido 100 mg Cápsulas 300 mg Jarabe 100 mg x 5 mi
Rifampicina (R)
Pirazinamida (Z) Estreptomicina jgj ** *** Etambutol (E) ****
Dosis intermitentes* Adultos Niños dosis total mg/kg máxima peso 15-20 600-800 mg 600 mg 15-20
Niños mg/kg peso 5-10
Reacciones adversas Neuropatía periférica Hepatitis Hepatitis Hipersensibilidad Interacciones medicamentosas Gota Hepatitis Vértigo Hipoacusia Dermatosis Alteración ae la visión
* 3 veces por remana, según la tabla de referencia. ** Enfermos con menos de 50 kg de peso y mayores de 50 años, la mitad de la dosis. *** No utilizar durante el embarazo. **** En niños menores de 8 años, debe ser usado con precaución, ocasionalmente se puede asociar a neuritis óptica,
144
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
cualquier tipo de localización de la enfermedad. Existen cuatro tipos de tratamientos: • Primario acortado: es el esquema de tratamiento que se instituye a todos los casos nuevos. Duración aproximada 25 semanas, hasta cumplir 105 dosis. Dividido en dos etapas: fase intensiva, 60 dosis (diario de lunes a sábado con HRZE) y fase de sostén: 45 dosis intermitente, (3 veces por semana con HR). Duración total seis meses. • Retratamiento primario: es el esquema de tratamiento que se instituye a los pacientes con recaída, fracaso o abandono de un tratamiento primario acortado. Contiene Isoniazida (I), R ifam picina (R), Pirazinam ida (Z), Etambutol (E) y Estreptomicina (S) hasta completar 150 dosis, dividido en tres fases: fase intensiva 60 dosis (diario de lunes a sábado con HRZES), fase intermedia 30 dosis (diario de lunes a sábado con HRZE) y fase de sostén 60 dosis (interm itente tres veces a la semana con HR). Duración total ocho meses. • R e tra ta m ie n to e s ta n d a riz a d o : es el e sq u em a de tratamiento que se instituye a un enfermo con fracaso a un esquema de retratamiento primario o con tuberculosis multifarmacorresitente (TBMFR), y es avalado por el Comité Estatal de Fármaco Resistencia correspondiente. Duración total dieciocho meses. • R etratam ien to in d iv id u alizad o , es el esquem a de tratamiento que se instituye a un enfermo con TBMFR multitratado o con fracaso a un esquema de retratamiento estandarizado, fundamentado en el resultado del estudio de su sc e p tib ilid a d an tim icro b ian a. C om prende la administración de un tratamiento con fármaco de segunda línea, la com binación y el número de fármacos será definido por el grupo de expertos en TBMFR. El soporte bacteriológico en usar más de un medicamento y del tiempo prolongado de tratamiento radica en que la asociación de fármacos evita la selección de resistencias y la segunda característica en permitir que le tratamiento actúe en las diferentes poblaciones bacilares. T érm in o s u tiliz a d o s con re fe re n cia a los tipos de tratamientos en la NOM-OO6-SS A 2-1993 para la prevención y control de la tuberculosis en la atención primaria de salud A bandono: la interrupción del tratam iento contra la tuberculosis, durante 30 días o más.
Fracaso de tratamiento: a la persistencia de bacilos en la expectoración, o en otros especím enes al térm ino de tratamiento confirmado por cultivo, o a quien después de un periodo de negativización durante el tratamiento, tiene baciloscopia positiva confirmada por cultivo. R ecaída: a la presen cia de signos o síntom as con reaparición de bacilos en la expectoración, o en otros especímenes, después de haber egresado del tratamiento por curación. Cuadro 15-2.
Soporte del tratamiento acortado Uno de los principales problem as en el control de la tuberculosis, es el fracaso por abandono del tratamiento, lo cual se debe, entre otros factores, a que el paciente una vez que se siente m ejor considera innecesario continuar adm inistrándose los m edicam entos. Esta situación ha obligado a diseñar esquem as de m ás corta duración, igualmente eficaces y que permitan la supervisión directa, es decir, que el personal de salud verifique la ingestión o administre el medicamento. El uso inicial de un régimen con cuatro drogas se recomienda para prevenir el desarrollo de tuberculosis multirresistente en áreas donde la resistencia primaria a isoniazida es mayor a 4% o con tasas de abandono de tratam iento m ayores al 5%. En M éxico, la tasa de abandono del tratamiento en pacientes con tuberculosis pu lm o n ar para 1995 fue del 12% (C o o rd in ació n de Vigilancia Epidemiológica de la SSA). Es importante señalar que la base de los esquemas cortos es la pirazinamida, precisamente porque permite eliminar aquellos bacilos que se encuentran en el interior de los macrófagos (esterilizante). Una estrategia para asegurar la adherencia al tratamiento en pacientes ambulatorios es la im plementación de los p ro g ram as de tra ta m ie n to a co rtad o e stric ta m e n te supervisado (TAES), en donde el personal de salud supervisa la toma de los antifímicos. Las ventajas de la quimioterapia de corta duración son obvias: cuanto menor sea la duración del tratamiento, tanto más conveniente resultará para el paciente y habrá más probabilidades de que éste coopere; además de que conllevan un menor riesgo de toxicidad crónica, m enores necesidades de dinero, instalaciones terapéuticas y personal de salud.
CUADRO 15-2. Tipos de tratamiento. Tipo de medicamentos Duración del tratamiento Condición del paciente Nombre del tratamiento 2HRZE /4H3R3 ó meses Casos nuevos Primario acortado* 2HRZES/1HRZE/5H3R3E3 8 meses Retratamlento primario Abandono, fracaso o recaída a tratamiento primarlo acortado 30fl Z Pth Cp /15 Ofl Z Pth 18 meses Retratamiento estandarizaáo Abandono, fracaso o ó recaída a retratamlento 3Cip Z Pth Kn/15 Cip Z Pth primario Retratamiento individualizado Abandono, fracaso o recaída a retratamiento estandarizado. ' Excepto formas graves: meníngeas, óseas y miliar (diseminada). En estas formas debe ser de 1 año: Fase Intensiva (2 meses diario de lunes a sábado HRZE) y Fase de sostén 10 meses (intermitente 3 veces a la semana con HR)
TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS A ctu alm en te los esq u em as co rto s que tienen más posibilidades de éxito son de seis meses; se han intentado esquemas de cuatro meses; sin embargo, el porcentaje de fracasos y recaídas con estos esquemas tan cortos aún es muy alto. El tratamiento en niños y adultos básicamente es el mismo, sólo ajustando las dosis de acuerdo con el peso corporal; el tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar se basa en los mismos esquemas que el de la tuberculosis pulmonar; sin embargo, en caso de localización meníngea, miliar y ósea, se recomienda prolongar el tratamiento hasta 12 meses. A u nque se ha m e n c io n a d o que el tra ta m ie n to antituberculoso es básicamente el mismo para niños que para adultos, son importantes algunas consideraciones al respecto. Debido a que las muestras de expectoración son más difíciles de obtener en los niños, el examen bacteriológico como evaluación de respuesta al tratamiento es poco útil en este grupo de ed ad , en q u ien es los d atos c lín ico s y los radiográficos son de mayor importancia. El tratamiento debe iniciarse de manera inmediata, ya que la tuberculosis en la edad pediátrica tiene más posibilidades de diseminación. Un recién nacido de m adre tu b ercu lo sa con o sin tratamiento debe ser valorado por un neumólogo pediatra para identificar si el niño padece o no la enfermedad. Si un niño nace durante el periodo que su m adre recibe el tratam ien to para tu b ercu lo sis debe recib ir la BCG e Isoniazida 10 m g/kg/día por 6 m eses si no padece la enfermedad. Si la madre ya recibió el tratamiento en su fase intensiva no es necesario que se separe al niño de ella. Esta situación es diferente para el caso de que la madre curse con tuberculosis activa sin tratamiento ya que se recomienda separar al recién nacido de la madre hasta que ésta tenga baciloscopia negativa. En ambas situaciones si se identifica al recién nacido con enfermedad debe iniciarse tratamiento.
Infección y enfermedad tuberculosa en los pacientes con SIDA Los pacientes infectados con el virus de inmunodefíciencia hum ano (VIH) presentan m ayor posibilidad a padecer tuberculosis. Se estima que el 50-60% de los infectados por M. tuberculosis acabará padeciendo TB activa en algún momento de su vida. A todo paciente VIH que presente tos con flema debe investigarse con baciloscopia y cultivo de esputo para tuberculosis. Asimismo se les debe realizar una prueba de PPD y evaluarlos de acuerdo al resultado de la misma y su situación clínica. Si la PPD es positiva (> 5 mm) pero sin evidencia clínica de tuberculosis activa se le debe administrar profilaxis con Isoniazida (I) con dosis de 5-10 mg/kg (máximo 300 mg día) por 12 meses. Si la PPD es negativa con recuento de CD4 m enor de 200 células/m m 3 debe valorarse clínicamente. Si el paciente presenta enfermedad tuberculosa debe ser tratado con el mismo tratamiento de un paciente rio coinfectado Hay que recordar que los inhibidores de proteasas o inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos tienen
145
interacción extensa con rifamicinas y por lo tanto si los pacientes están recibiendo antirretrovirales de este tipo no se podrá usar rifampicina en el esquema antituberculoso. Para infecciones por el complejo M. avium-intracellulare, aún no existe un esquema completamente eficaz; se considera tratamiento con etambutol y claritromicina o azitromicina, más una tercera droga como clofazimina, rifabutina, ciprofloxacina o am ikacina. Las dosis recom endadas son etam butol 15 m g^g en una dosis al día (máximo 2.5 g), claritromicina 15 m g/kg^ía en dos dosis, azitromicina 10-12 mg/kg/día en una dosis, amikacina en dosis de 7.5 mg/kg/día, ciprofloxacina, 750 mg por vía oral, dos veces al día. Para M. kansasii, isoniazida, rifampicina, y etambutol y com o a lte rn a tiv a s c o m b in a cio n e s que in clu y a n estreptomicina, etionamida, cicloserina y amikacina. En caso de M. a b scessu s en la form a pu lm o n ar y disem inada se puede usar am ikacina m ás cefoxitina endovenosa y claritromicina. La forma cutánea localizada con claritromicina. M. marinum forma cutánea claritromicina o minociclina o rifampicina más etambutol. Se desconoce aún el tiempo óptimo de tratamiento para estas infecciones.
Resistencia a drogas-antituberculosas Se ha docum entado entre los factores de riesgo para resistencia a drogas antituberculosas el antecedente de tratam iento para tuberculosis activa con tratam ientos inadecuados (incom pletos o incorrectos), contacto con pacientes infectados con bacterias resistentes, en Estados Unidos de América se considera también ser nativo de país extranjero con alta prevalencia y pacientes en quienes la fuente de contacto continúe p o sitivos los cultivos o baciloscopia luego de 2 meses de tratamiento. Es importante recordar las definiciones de los distintos tipos de resistencias: Resistencia primaria es la que presentan los bacilos en un paciente que no usó medicación antituberculosa. Incluye resistencia a cepas salvajes las cuales nunca estuvieron en contacto con medicación antituberculosa y la resistencia que ocurre como resultado de la exposición de las cepas a drogas antituberculosas pero en otros pacientes (es decir que estos p a cien te s fuero n in fe c ta d o s p o r b ac ilo s re siste n te s provenientes de otros pacientes). Este tipo de resistencia manifiesta deficiencias del tratamiento en el pasado. Resistencia inicial es la resistencia en un paciente que refiere no haber tomado nunca medicación antituberculosa. Incluye resistencia primaria y resistencia por tratamiento oculto o desconocido por el paciente. Resistencia adquirida (secundaria) es la que se desarrolla debido a la exposición de las cepas a drogas antituberculosas con la consecuente selección bacilos mutantes resistentes. Refleja problemas actuales en el tratamiento. Fármacorresistencia: es el concepto microbiológico en el cual un microorganismo del complejo M. tuberculosis, aislado en un enfermo, no es susceptible a la acción de uno o varios fármacos antituberculosos.
146
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Multirresistencia es la resistencia simultánea del bacilo tuberculoso a isoniazida y Rifampicina con o sin resistencia a otras drogas. A este tipo de resistencia se la conoce en ing lés con las sig las M D R -TB (M u ltid ru g -re sista n t tu b e rc u lo sis) y en e sp a ñ o l T B M F R (T u b e rc u lo sis multifarmacorresistencia). Este tipo de resistencia es crítica porque hace que el tratamiento del paciente deba efectuarse con drogas de segunda línea que lo hacen más costoso, prolongado y tóxico. Entre las drogas de segunda línea están: Am ikacina, Kanamicina, Capreomicina, Ciprofloxacina. Ofloxacina, Etionamida, Pirazinamida y Protionamida. Se estima que en el mundo cerca del 3% de los pacientes con diagnóstico nuevo de tuberculosis pueden tener MDRTB. Existen referencias de 0% de este tipo de resistencia (Kenia) a 54.4% en Latvia. Asimismo varios países en el mundo han identificado este problema como son: Estonia. Latvia, Costa de Marfil y Argentina entre otros. La prevalencia de resistencia adquirida para alguna droga antituberculosa tiene un rango de 5.3% en Nueva Zelanda y 100%) en Ivanovo Oblast (Federación Rusa) con una cifra media del 36%. La XDR-TB (extensively drug-resistant-tuberculosis) es un nuevo tipo de resistencia del bacilo tuberculoso a isoniazida, rifampicina, a alguna fluoroquinolona y al menos a alguno de los tres siguientes inyectables: capreomicina, kanamicina y amikacina. Existen publicaciones que refieren que en Estados U nidos, República de Corea y Latvia mostraron que 4%, 15% y 19% de los MDR-TB aislados fueron cepas XDR-TB. En México se realizaron en los últimos años diferentes tipos de estudios con la intención de conocer la resistencia a fármacos tuberculosos. En 1995 un grupo de investigadores del Instituto Nacional de Nutrición refirió que para pacientes sin tratamiento previo la tasa de resistencia primaria fue: iso n ia z id a 9% , rifa m p ic in a 6% , e stre p to m ic in a 2% etambutol 2%, PAS 6% y multirresistencia 6%. Para el grupo de pacientes con tratamiento previo, la tasa de resistencia se c u n d a ria fue: iso n ia z id a 44% , rifa m p ic in a 35% , e stre p to m ic in a 24% , eta m b u to l 19% , PAS 12% y m u ltirresisten cia 35% . En 1997 el InD R E evaluó la sensibilidad a fármacos antituberculosos en muestras de esputos procedentes de tres estados de la república (Baja California, Oaxaca y Sinaloa). Refirió que los niveles de resistencia en casos nuevos y de retratamiento para una o más de las tres drogas de primera línea usadas en México (isoniazida, rifampicina y pirazinamida) fueron del 12.9% y 50.5%) respectivamente; para el grupo correspondiente a m ultifarm acorresistencia en tuberculosis fue de 2.4% y 22.4%). En el 2001, otro grupo de investigadores (Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias) realizó un estudio comparativo del comportamiento de resistencia revisando la información disponible en dos periodos. Mostró que la prevalencia de farmacorresistencia para el período 19972000 fue del 15.8% mayor a la que se obtuvo durante el período 1994-1996 del 13%.
Otro estudio en el sureste de M éxico se detectó una resistencia global de 28.4% en 238 aislamientos y 10% de ellos tuvieron multirresistencia. Esto sugiere fuertemente la necesidad de m ayor control en el tratam iento de estos pacientes y la necesidad de implementar vigilancia del patrón de susceptibilidad a las drogas antituberculosas en las diferentes áreas geográficas en nuestro país. El tratamiento en estos pacientes se ha descrito previamente.
PREVENCIÓN Quimioprofilaxis El concepto de quim ioprofilaxis no está correctam ente aplicado en el caso de la tuberculosis, ya que no se trata de prevenir la infección, sino de evitar el desarrollo de la enfermedad en los sujetos que han sido infectados. La única droga antituberculosa que ha demostrado eficacia en este tipo de profilaxis es la isoniazida, a la dosis de 10 mg/kg/ día en hasta una dosis máxima de 300 mg/día. En los adultos la duración es de 6 meses. Los grupos de población con mayor riesgo de desarrollar tuberculosis activa, de acuerdo con los Centros para el Control de las Enfermedades Infecciosas de los EE.UU. son: los in d iv id u o s tu b e rc u lin a -p o sitiv o s re c ie n te s, con conversión de la prueba en el último año (1 en 30); los contactos domiciliarios tuberculina-positivos de un caso de tuberculosis recién diagnosticada (1 en 37); los individuos con tuberculosis previa, cultivo de esputo negativo y tratamiento inadecuado (1 en 79); los individuos tuberculinapositivos con radiografía de tórax anormal (1 en 125) y los adolescentes tuberculina-positivos con radiografía de tórax normal o con calcificaciones parenquimatosas (1 en 490). Los grupos de población con prioridad para recibir tratamiento preventivo con isoniazida, son los que tienen mayor riesgo de desarrollar tuberculosis; a saber: 1) Contactos familiares intradomiciliarios y otras personas que llevan relación estrecha con un individuo con enfermedad tuberculosa recién diagnosticada. 2) Individuos tu b ercu lin a -p o sitiv o s con alteracio n es radiográficas sugestivas de enfermedad tuberculosa no p ro g re siv a y en quienes no haya an te ce d en te de bacteriología positiva o tratamiento inadecuado. 3) Individuos recién infectados, lo cual se haya determinado mediante conversión a reacción positiva a la tuberculina en el último año. 4) Personas con reacción positiva a la tuberculina en situaciones clínicas especiales: tratamiento prolongado con esteroides, terapéutica inm unosupresora, SIDA, leucemia, enfermedad de Hodgkin, diabetes mellitus, silicosis, gastrectom izados, saram pión o vacunación contra esta enfermedad. 5) El personal tu b erculina-negativo que se expone a contagio durante sus labores. La isoniazida a la dosis recomendada para prevención puede producir hepatitis; la posibilidad de que esto ocurra está relacionada con la edad, ya que en los menores de 35
TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS años tiene una frecuencia de 0.3%, en el grupo de 35 a 49 años, de 1.2%», y en los mayores de 50 años, de 2.3%». Tam bién guarda relación con el alcoholism o, con la asociación con fenobarbital y con una característica fenotípica de los individuos, siendo más frecuente en quienes la acetilación de la isoniazida es rápida e hidrolizan la droga con una mayor formación de acetilhidrazina. En casos de resistencia a la isoniazida, la rifampicina es la alternativa. La Norm a Oficial M exicana (N O M -006-SSA2-1993) refiere que la quimioprofilaxis se llevará a cabo con el fármaco isoniazida a dosis de 5 a 10 mg/kg/día, sin exceder 300 mg/día vía oral, estrictamente supervisado. Se ofrecerán los siguientes esquemas: Se administrará durante 6 meses: • A los contactos menores de 5 años, con o sin antecedentes de vacunación con BCG en quienes se haya descartado tuberculosis. • A los contactos de 5 a 14 años de edad, no vacunados con BCG, en quienes se haya descartado tuberculosis. Se administrará durante 12 meses: • A los contactos de 15 años o más, con infección por VIH o con otra causa de inmunocompromiso, descartando previamente tuberculosis.
Vacunación con BCG Los investigadores Albert Calmette y Camilla Guérin, en el siglo pasado, obtuvieron la vacuna contra la tuberculosis a partir del Mycobacterium bovis aislada de una vaca con mastitis tuberculosa. Realizaron 227 siembras para conseguir la cepa atenuada que se conoce como BCG (Bacilo de Calm ette y Guérin). Existen 4 cepas de BCG: Pasteur 1173P2, Danesa 1331, Glaxo 1077 y la Tokio 172. En México se le aplica a todo recién nacido para favorecer la protección contra las formas graves. Se aplica por vía intradérmica en la parte inferior del músculo deltoides derecho y por arriba de su inserción inferior. La complicación más común es la linfadenitis La cobertura de vacunación en los menores de 5 años de edad se mantiene alrededor del 95%». Existen datos que demuestran que la vacuna es útil para prevenir la forma meníngea y miliar entre un 65 y 85%» y 50%» para la forma pulmonar.
Vacunas a futuro Recientes avances en tecnología de ADN recombinante han hecho posible la clonación de genes de M. tuberculosis que intervienen en la producción de antígenos protectores. Estos genes pueden ser transferidos a vectores (plásmidos) que se introducen en bacterias como E. coli o Salmonella atenuadas, también mediante técnicas de ingeniería genética, y de esta manera estos genes son reproducidos dentro de las bacterias y m ás aúñ son a c a rrea d o s d e n tro de célu las com o macrófagos, para que estos antígenos sean presentados de una manera más apropiada y específica para el desarrollo
147
de una inmunidad celular. Esta tecnología permite utilizar an tíg e n o s e sp e c ífic o s en a u se n cia to tal del bacilo tuberculoso. Aun cuando se dispone de una gran cantidad de e v id en c ia ex p e rim e n ta l en fav o r de estas bases moleculares para el desarrollo de nuevas vacunas, éstas todavía no se encuentran al alcance. Adicionalmente la tecnología molecular al haber permitido conocer la secuencia total del genoma permitirá entender las interacciones patógeno-huésped, proveer información valiosa para el desarrollo nuevos fármacos antituberculosos, desarrollo de nuevas vacunas e identificación rápida de resistencia al permitir determinar los genes que median esta resistencia obviado la necesidad es esperar semanas para la realización de pruebas de susceptibilidad por los métodos convencionales.
PRONÓSTICO Depende del diagnóstico y tratamiento oportunos, del tipo de lesió n , lo c aliza ció n , ex ten sió n , ap arició n de farmacorresistencia, de la asociación con otros padecimientos infecciosos como sarampión y tos ferina o con padecimientos que alteran la inmunidad como SIDA, agamaglobulinemia, linfomas y tratamiento con esteroides e inmunosupresores. Los pacientes diagnosticados y tratados en forma adecuada en las etapas iniciales de la enfermedad, prácticamente no requieren de la ayuda quirúrgica. Curan con el tratamiento médico 95%» a 97% de los casos, aproximadamente, y sólo 3%» a 5%> requieren intervención quirúrgica por lesiones residuales. La letalidad es muy baja en los casos tratados, excepto en la tuberculosis miliar y la meníngea.
BIBLIOGRAFÍA Álvarez Gordillo, G.C., Sandoval Trujillo, H., Bojalil Jaber, L.F.: T u b erc u lo sis re sista n t to tre a tm e n t w ith antitubercular drugs study in the state o f Chiapas, México. At. Primaria, 1999, 24: 209-14. Bcllamy, R., Ruwende, C.. Corrah, T,: Variation in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans. N. Eng. J. Med., 1998;338:640-644. García García, M.L., Ponce de León, A., Jiménez Corona, M.E., y col.: Clinical consequences and transmissibility o f drug-resistant tuberculosis in Southern México. Arch. Intern. Med., 2000, 160: 630-6. García García, M.L., Small, P.M., García Sancho, C., et al.: Tuberculosis epidemiology and control in Veracruz, México. Int. J. Epidemiol., 1999, 28: 135-140. American Academy of Pediatrics. Tuberculosis. In: Peter G, de. 1997 Red Book: Report o f the Committee on Infectious Diseases. 24th de. Elk Grove Village, IL: American Academy o f Pediatrics', 1997:541. Blancarte, L., A nzaldo, G., Serna, S., Balandrano, S., Soriano, F., Soriano, C.: Micobacterias atípicas en la República Mexicana. Neumol. Cirug. Tórax (Méx.), 1988, 47:7.
148
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Cam inero Luna José A.: Guía de la tuberculosis para médicos especialistas 2003. Unión Internacional Contra la T u b e rc u lo sis y E n fe rm e d a d es R e sp ira to ria s (UICTER). Carpenter, J., Parks, J.: Myboacterium Kansasii Infections in Patients Positive for Human Imm unodefíciency Virus: Clin. Infect. Dis., 1991, 13:789-796. Cano-Pérez, G.: Trascendencia de la vacunación con BCG en México. Salud Púb. (Méx.), 1976, 17:597. Collins. F.: Antituberculous Immunity: New Solutions to an Oíd Problem. Clin. Infect. Dis., 13:940-960; 1991. East-African/British Medical Research Council: Controlled clinical trial o f four short course (6 month) regimens o f ch e m o th e ra p y fo r tre a tm e n t o f p u lm o n ary tuberculosis. Lancet, 1974,2:1 100. Fine, P.: The BCG story: lessons from the past and implications for the future. Rev. Infect. Dis., 1989, 11 (Suppl. 2): S363. Fuente: SUIVE/DGE/Secretaría de Salud /Estados Unidos Mexicanos-2005. Fuente: Elaborado a partir de la base de datos de defunciones INEGI /Secretaria de salud. D irección General de Información en Salud/Estados Unidos Mexicanos-2005. Granich, M.R., Binkin, J.N., Balandrano, S., Castro, G.K., Marquez-Fiol, A., et a l: Survey o f drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in 3 Mexican Status, 1997. Arch. Intern. Med., 2000 Yol. 160(3):639-644. Guía Práctica para la atención de la tuberculosis en niños, n iñ a s y a d o le sc e n te s. P ro g ram a n a c io n al de tuberculosis. ISBN 970-721-334-5. Guía para la Atención Médica de Pacientes con Infección p o r VIH/SIDA en Consulta Externa y Hospitales. CONASIDA, México, 2000, pp. 76-80. Gorse, G., Pais, J., Kusske, J., Cesario, T.: Tuberculosis Spondylitis: A report o f six cases and a review o f the literature. Medicine, 1983, 62:178-192. H ernández, R., M uñoz-H ernández, O., G uiscafré, H.: Sensitive enzyme immunoassary for early diagnosis of tuberculous meningitis. J. Clin. Microbio!, 1984,20:533. Inderlied, C.: Mycobacteria. In Infectious Diseases. Edited by Armstrong D. Cohén J. Mosby, 1999. Philadelphia Pennsylvania, USA, volume 2 pp 8-22.1-8-22.20. In stitu to N a c io n a l de E n fe rm e d a d es R e sp ira to ria s. Padecim ientos frecuentes en neum ología. Primera edición: 2001. Jackson, R., King, J.: Tenosynovitis o f the Hand: Forgotten Manifestation o f Tuberculosis. Rev. Infect. Dis., 1989, 11:616-818. Kim, Y., Han, D., Park, B.: Total hip A rthroplasty for Tuberculous Coxarthrosis. J. Bone and Joint Surg., 1987, 69:718-727. K atharine, H. K. H.: Isoniazid in the prevention and treatm ent o f tuberculosis. A 20 years study o f the effectiveness in children. JAMA, 1974, 229:528. K u m ate, J: B C G :.-B acilo de C a lm e tte -G u e rin . En: Inmunidad. Imunización. Vacunas. Ediciones Médicas del Hospital Infantil de México. México, D.F., 1977.
Martínez, M., Guiscafré, H., Fleitas, E., Cedillo, M., MuñozCota, M., M uñoz, O.: Factores que influyen en el abandono del tratamiento antituberculoso y valoración de un programa de vigilancia familiar. Rev. Med. IMSS (Méx.), 1982,20:667. Mitchell, J. R.,: Isoniazid liver injury: Clinical spectrum, pathology and probable pathogenesis. Ann. Intern. Med., 1975, 84:181. Norma Oficial Mexicana. NOM-006-SSA2-1993. Para la prevención y control de la tuberculosis en la atención primaria a la salud. Olvera, C.R. Farmacorresistencia secundaria en tuberculosis. Tendencia en el Instituto Nacional de Enfermedades respiratorias. Rev. Inst. Nal. Enf. Resp. Méx., 2001; 14(3): 151-159. Proceeding o f the Meeting on TB D rug Development. Cape Town, South Africa 2000. The Rockefeller Foundation. Raviglione, M., Smith, I.: XDR-Tuberculosis- lmplicationfor Global Public Health. 2007. N. Engl. J. Med., 356-359. R ich, A ., M cC o rd o ck , H. A.: The p a th o g e n e sis o f tuberculous meningitis. Bull. Johns Hopkins Hosp., 1933, 52:5. Rietbroek, R., Dahlmans, R., Smedts, F., Frantsen, R., Koopman, J. Van der Meer, J.: Tuberculosis Cutis Milliaris Disseminata as a Manifestation o f Miliary Tuberculosis: Literature Review and report o f a Case o f Recurrent Skin Lesions. Clin. Infect. Dis., 1991, 13:265-269. Sada, E., Ruiz-Palacios, G., López-Vidal, Y., Ponce de León, S.: Detection of mycobacterial antigens in cerebrospinal fluid of patients with tuberculous meningitis by enzyme linked immunosorbent assay. Lancet, 1983, 2:651. Sanders, E. Jr.: Mycobacterium tuberculosis. En Mandell, G., Douglas, R. Jr., Bennett, J. (Eds.) Principies and Practice o f Infectious Diseases. Churchill Livingston, 2000, Nueva York, N. Y. pp. 2576-2607. Sharma, S.K., Mohán, A.: Multidrug-resistant tuberculosis. Review Ardele. Indian J. Med. Res., 120, October 2004, pp 354-376. Sifuentes Osomio, J., Ponce de León, A., Camacho, M.F. et al. Resistencia de M ycobacterium tuberculosis en pacientes mexicanos. Características clínicas y factores de riesgo. Rev. Invest. Clin., 1995; 47(4): 273-281. Sewell, E., O ’Hare, D., Kending, E.: The tuberculin test. Pediatiics, 1974, 54:5. Snider, D.: Research towards global control and prevention o f tu b e rc u lo sis w ith an em p h a sis on v a ccin e development. Introduction. Rev. Infect. Dis., 1989, 11 (Supp. 2):S337. Styblo, K.: Overview and epidemiologic assesment o f the current global tuberculosis situation with an emphasis on control in developing countries. Rev. Infect. Dis., 1989, 11 (Suppl. 2):S339. W HO R ep o rt 2007. G lo b al T u b e rcu lo sis C o ntrol. Surveillance, Planning, Financing. World H ealth Organization.
Capítulo 16 INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES
Introducción En las últimas décadas hemos sido testigos de la emergencia de varios nuevos virus capaces de producir infección de las vías resp irato rias bajas con p ro g resió n rápida hacia in s u fic ie n c ia re s p ira to ria d eb id o al pro ceso necroinflamatorio ocasionado. La historia reciente de la emergencia de infecciones virales capaces de ocasionar importante morbilidad y mortalidad al inflingir daño en el aparato respiratorio en humanos es actualmente considerado com o una p rio rid a d de salud p ú b lica m undial y de investigación biomédica. Quizás el caso más ilustrativo ha sido el de la influenza aviar en humanos. Desde 1997 y más recientemente, la diseminación en varias áreas del mundo de la cepa H5N1 de la influenza aviar a través de ciclos de migración entre aves silvestres y la epizoonosis consecuente en aves domésticas. La aparición de casos de neumonía severa en humanos en personas que han tenido contacto directo con aves enfermas, ha demostrado que algunos de los virus causantes de la influenza aviar tienen la capacidad de brincar la barrera humana sin la necesidad de desarrollar grandes mutaciones para infectar y ocasionar enfermedad severa en poblaciones humanas susceptibles. Sin embargo, el riesgo radica en la capacidad potencial de estas cepas virales de ocasionar una pandemia. Este fenómeno puede ocurrir a través de dos posibles mecanismos: adaptación molecular viral al epitelio respiratorio humano o por recombinación genética del virus H 5N 1 con cepas de influenza que circulan entre humanos (H 3N 2) y por lo tan to a d q u irir la cap acid ad de ser
transmisible entre humanos. Conviene recordar también que la carga de enfermedad de la influenza estacional en México y otros países en Latinoamérica ocasionan año con año gran m orbilidad y m ortalidad en los grupos de alto riesgo, independientemente del riesgo potencial de una pandemia asociada al virus de la influenza aviar. Es por lo anterior, que la carga de la enfermedad asociada a la influenza debe medirse en dos grandes áreas, el impacto de la influenza estacional y el riesgo potencial de una posible pandemia. En forma similar el Síndrome Agudo Respiratorio Severo (SARS) ocasionado por infección por un nuevo Coronavirus también demostró la habilidad de un virus de transmisión respiratorio de diseminarse a varios continentes en plazo de unas cuantas horas gracias al fenómeno de la globalización. A pesar que el brote de SARS fue capaz de ocasionar alta morbilidad y mortalidad, también evidenció ser un evento en la historia de salud pública mundial que demostró que la cooperación internacional es una herramienta fundamental en el control de enfermedades infecciosas altamente contagiosas. La investigación epidem iológica en com binación con nuevas técnicas moleculares y microbiológicas desarrolladas en los últimos años, han brindado la oportunidad de la tipificación de nuevas cepas virales y de la identificación de virus em ergentes asociados a entid ad es nosológicas respiratorias. En particular, la alta sensibilidad de nuevas técnicas de amplificación nucleica han permitido un mejor entendimiento de la importancia de algunas infecciones virales respiratorias y de la identificación del Coronavirus causante del SARS, o de los metaneumovirus humano, los cuales han
150
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
sido recientemente implicados como virus causales de varios cuadros clínicos respiratorios de trascendencia clínica.
Influenza aviar Los virus asociados a la influenza humana son tres ARN virus miembros de la familia Orthomyxoviridae (Influenza A, B, y C). Los virus de la influenza A se clasifican en su b tip o s de acu erd o a dos a n tíg en o s de su p erficie: H em aglutinina (H) y N euram inidasa (N). Estudios de epidemiología molecular han demostrado que los subtipos HjNr H,N2, y H3N2 son los que han circulado en los últimos años, mientras que el subtipo H2N 2 circuló en humanos en la década de los noventas. Sin embargo, se han aislado subtipos de influenza A en aves que contienen alguno de los 15 posibles subtipos de hemaglutininas y de los 9 subtipos de neuraminidasas. Es por lo cual, que las aves constituyen un reservorio potencial de intercambio genético para los virus de la influenza y cuyo impacto a nivel poblacional radica el riesgo latente de pandemias. Nuevas variantes de los virus de influenza resultan por cambios antigénicos debido a mutaciones puntuales que ocurren durante la replicación del virus en sus dos antígenos de superficie. Este dinámico proceso de variaciones antigénicas asegura la renovación constante de huéspedes susceptibles en las poblaciones y constituye también la base virológica para las epidemias. Esta es la razón para la incorporación de tres cepas diferentes en la vacuna correspondiente a cada período de actividad de influenza. La presencia de inmunidad en las poblaciones a los antígenos de superficie reduce el riesgo de infección y en el caso de que se establezca la infección, disminuye la severidad de la enfermedad. En ocasiones p u ed en o c u rrir v a ria c io n e s a n tig é n ic a s m ay o res o sustituciones antigénicas que implica el cambio total del antígeno H o el antígeno N, o ambos. Estos cambios dan lugar a un subtipo de in flu en za que no ha afectado previam ente a las poblaciones y para el cual no existe inmunidad poblacional. Estas variaciones mayores se han asociado a pandemias. La transmisión entre especies de los virus de la influenza ha sido documentada y puede ocasionar cuadros graves de influenza en humanos como la reportada en 1997 con la transmisión de influenza A (H.N,) en Hong Kong y más recientemente por otra cepa de la influenza A (H.N ) desde principios del 2004 hasta el momento con múltiples casos y una mortalidad arriba del 50%. La aparición repentina de esta variante entre finales del 2003 y principios del 2004 en pollos y patos que ha continuado hasta principios del 2005, constituye un evento sin p reced en te en el su reste asiático . Sorpresivamente, este virus ha sido capaz de cruzar la barrera humana y ha dado lugar a más de 200 casos humanos de influenza aviaria con una letalidad de más del 50%. Las repercusiones económicas de la infección de aves en el sureste asiático y en Europa Oriental son incalculables, ocasionando el sacrificio de más de 200 millones de aves domésticas como principal medida de control de la epizoonosis.
El riesgo del virus de la influenza aviar radica en su habilidad para cruzar la barrera de especies y ocasionar casos en humanos como ya ha ocurrido en los múltiples casos descritos en esta región con elevada letalidad. No obstante, el mayor riesgo reside en el riesgo de que esta cepa viral se recombine ya con cepas humanas (H3N,) ya sea en el humano o en un huésped intermedio como en los cerdos y genere híbridos virales con potencial de diseminación global por su transmisibilidad de persona a persona y probablemente con elevada patogenicidad por la ausencia de inmunidad previa en las poblaciones. Afortunadamente la eficiencia de la transmisión de humano a humano en los casos descritos hasta el momento de influenza aviaria, si existe, es mínima. Sin embargo, el principal temor es la posible generación de nuevas variantes híbridas de cepas aviarias (H.N,) con cepas que circulan entre humanos (H,N,) y lo cual puede ocurrir en huéspedes intermedios como pueden ser los cerdos y/o algunas aves domésticas. Una vez que se generen y circulen estas nuevas variantes podrían diseminarse a poblaciones humanas susceptibles mediante la transmisión de persona a persona. U no de los factores que se han considerado relevantes en la generación de estos brotes ha sido el incremento poblacional en zonas urbanas y la expansión en la industria productora de pollos y sus derivados a escala mundial, principalmente en el sureste asiático. En los últimos años 6 especies de virus de influenza aviar han afectado a diversas poblaciones humanas desde 1997 y d em u estran la e lev ad a v a ria b ilid a d gen ética de los reservorios y su potencial latente de afectar a poblaciones humanas susceptibles: • Hong Kong 1997 (H5N1) que ocasionó 18 casos de enfermedad y 6 muertes. • Hong Kong 1999 (H9N2) que ocasionó 2 casos y 0 muertes. • Hong Kong 2003 (H5N1) que ocasionó 2 casos y 1 muerte. • Países Bajos 2003 (H7N7) que ocasionó 83 casos y 1 muerte. • Canadá 2004 (H7N no definida) que ocasionó 2 casos y 0 muertes. • Egipto 2004 (H 10N7) que ocasionó 2 casos y 0 muertes. • Brote 2004 al presente en el sureste asiático con más de 220 casos y asociándose a más de 50% de mortalidad. Recientemente se ha identificado la secuencia nucleotídica del virus causante de la pandemia de influenza de 1918 en tejidos preservados de personal militar de los Estados Unidos de América y también en tejido pulmonar de un cadáver congelado en Alaska. El análisis filogenético del virus ha demostrado que derivó completamente de un reservorio aviar sin la necesidad de sufrir eventos de recombinación genética con cepas previamente existentes. Esto demuestra que el virus H1N1 se introdujo en la población humana por mecanismos diferentes a los de los virus causantes de las pandemias de 1957 (H2N2) y de 1968 (H3N2). Más aun, en estos estudios
INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES fue posible identificar que la hemaglutinina del virus H1N1 tiene la capacidad de liberar viriones sin un proceso enzim ático complejo ocasionando la liberación de una elevada concentración de viriones de una célula epitelial infectada. En un modelo animal de ratones, el virus produjo 39.000 veces m ás v irio n es en célu las infectadas en comparación con otros virus de la influenza y fue capaz de producir cambios patológicos severos en pulmón de ratón, como bronquiolitis necrotizante, edema alveolar severo, así como importante inflamación pulmonar. El virus de la influenza aviar (H 5N 1) ha cumplido dos de los tres criterio s para p o ten cialm en te ocasionar una pandemia: elevada mortalidad, amplia susceptibilidad de la población, pero no ha demostrado ser un virus con capacidad de transmisión de persona a persona afortunadamente hasta el momento. No obstante, estimaciones actuales del impacto de una pandemia de influenza en la población civil en E.U.A. provocaría aproximadamente 89,000 a 207,000 muertes, 314.000 a 734,000 hospitalizaciones, 18-42 millones de v is ita s m é d ic a s, y 2 0 -4 7 m illo n e s de casos. E stas predicciones igualan o sobrepasan el impacto de un incidente de bioteiTorismo con viruela. Los planes de respuesta para contener una pandemia de influenza abarcan cinco áreas p rio rita ria s : v ig ila n c ia e p id e m io ló g ic a , cap acid ad diagnóstica de laboratorio, manejo médico de los casos, reserva y distribución de vacuna y comunicación social. El impacto económico que se ha estimado preliminarmente en E.U.A. por una pandemia de influenza sería de 71 a 150 mil millones de dólares. Modelos matemáticos recientes que comparan el impacto que tendrían las características actuales del viaje en aerolíneas en la diseminación geográfica de influenza aviar, como ocurrió con el brote de SARS y los resultados que arrojan estos análisis son preocupantes: se ha calculado que el impacto en comparación con la pandemia de 1968 sería un 176% mayor y el número cumulativo de casos sería de 188%) m ay o r con una d ise m in a c ió n n o rte -su r en aproximadamente 100 días. Los avisos de la naturaleza son constantes del riesgo inminente de algunas infecciones emergentes que tienen el riesgo potencial de diseminarse m u n d ialm en te y ten er un im pacto a e scala m undial devastadora. Hoy más que nunca los brotes que han ocurrido de influenza aviaria en aves y en humanos constituyen un claro recordatorio para los sistemas de salud pública de la importancia de estar preparados para responder a una posible pandemia de influenza.
Síndrome Agudo Respiratorio Severo (SARS) El Síndrome Agudo Respiratorio Severo o Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) por sus siglas en inglés es una infección emergente en la cual se ha identificado a una nueva variedad del Coronavirus como el agente etiológico. Este síndrome se manifiesta clínicamente desde un síndrome febril asociado a síntomas respiratorios leves hasta una neum onía rápidam ente progresiva hacia insuficiencia
151
respiratoria, asociada a una tasa de letalidad del 3-4%. Esta epidemia se considera que se originó en la Provincia de Guandong en el Sur de China y la cual se ha diseminado hasta el momento a otros países en Asia, y hacia otros continentes como Australia, Norteamérica, Sudamérica, Sudáfrica y Europa. A pesar de que los prim eros reportes que recibió la Organización Mundial de la Salud (OMS) de este síndrome, ocurrieron a principios de febrero del 2003, se sabe que los primeros casos ocurrieron a finales de noviembre en la ciudad de Guangzhou, Provincia de Guandong, China. El Gobierno Chino decidió no reportar estos casos a tiempo y por lo cual se considera que la epidemia se ha expandido a otras regiones dentro del territorio chino, así como a otros países. La OMS que rara vez confronta a sus países miembros, reclamó oficialmente al gobierno chino por el ocultamiento de los casos. Debido a estas acciones, el ministro de Salud de China y el gobernador de Beijing fueron destituidos de sus puestos a principios de abril. Así mismo, el gobierno de Beijing ante el reclamo de la OMS ha permitido la colaboración de miembros de la OMS en hospitales de Guangzhou y en Beijing, en donde inclusive algunos hospitales han tenido que cerrar su acceso al público. El costo económico y social del SARS ha sido muy elevado; se calcula que el crecimiento económico de China y la región asiática puede disminuir hasta en un 50%» en este año. Casos de SARS y notas de actualización de la epidemia en el mundo son reportados diariamente. Más aun, el número de casos en China, Hong Kong, Taiwán y N orteam érica, incluyendo Canadá y Estados Unidos se incrementa día con día. Hasta finales de mayo, más de 8,295 casos en más de 20 países con 750 muertes descritas entre el primero de febrero y el 30 de mayo del 2003 han sido reportados a la OMS. En este momento no se puede predecir el número de casos que ocurrirán, sin embargo, se espera que el número se incremente importantemente y se disemine a otros países. Es probable que la transmisión de SARS evolucione para imitar las pandemias de influenza, para lo cual la ausencia de vacuna d isp o n ib le h asta el m om ento y de c aracteriz ac ió n epidemiológica precisa representa enormes obstáculos para un adecuado control. Por lo anterior, resulta como prioridad el establecimiento de un plan que contenga medidas de control para la prevención e identificación temprana de casos de SARS en México y América Latina. Aunado a las medidas de control epidemiológico es fundamental el proporcionar información pertinente para el personal de salud para la identificación clínica de casos, prevención de casos secundarios, y el tratamiento de casos sospechosos y casos probables con aislamiento respiratorio y tratamiento médico de apoyo. El origen de esta epidemia aparentemente comienza en la provincia de Guandong en el sur de China. Ha habido casos en China, Hong Kong, Taiwán, Vietnam, Singapur, Canadá y en otros países descritos ocasionando un total de 8,295 casos con 750 muertes. Los casos de SARS se han asociado primordialmente a la transm isión a contactos cercanos (cara a cara). Existe
152
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
evidencia que algunos casos son particularmente infecciosos y a los cuales se ha denominado “super-diseminador”. En Canadá los brotes se han caracterizado por afectar a trabajadores de la salud que han atendido a pacientes con SARS y en contactos intradom icilarios y transm isión intrafamiliar; en Taiwán la transmisión se ha limitado a contactos cercanos sin afectar al personal de salud y en EU la mayoría de los casos han ocurrido en personas que han viajado a zonas de alto riesgo y sus contactos; y en personal de salud. El inicio del brote aparece el 15 de febrero de 2003 un paciente masculino de 64 años quien viaja de la Provincia de Guandong en el sur de China hacia Hong Kong a visitar a su familia. La cadena de transmisión y los casos se originan a partir de este caso índice, quien estuvo alojado como huésped en el Hotel Metropolitan en Hong Kong, y por otro lado también da lugar a la cadena de transmisión en personal de salud que atendió a este paciente y a los contactos del hotel. Los casos secundarios identificados como contactos del caso inicial incluyeron: 4 trabajadores de la salud, 2 de sus familiares y 12 pacientes que fueron huéspedes durante su e sta n c ia en el m ism o h o te l y 2 h u é sp e d e s que permanecieron después de su salida del hotel. El paciente, y uno de sus fam iliares m urieron a los pocos días de insuficiencia respiratoria progresiva. Sin em bargo, en investigaciones epidemiológicas subsecuentes, múltiples casos fueron asociados a este brote en Hong Kong. De uno de los huéspedes de ese hotel se originaron aproximadamente 34 casos en trabajadores de la salud y 37 contactos cercanos en Singapur. Eventos sim ilares ocurrieron en Vietnam, C anadá, Irlanda, y EU de p acien tes que tam bién se hospedaron en el mismo hotel. En forma similar, pacientes de este hotel fueron asociados, epidemiológicamente a la diseminación de casos en diversos hospitales en Hong Kong, dando origen a múltiples casos en trabajadores de la salud. Hasta principios de abril, Hong Kong es el segundo país después de China con el mayor número de casos y de muertes asociadas a SARS. El análisis inicial de los brotes de SARS descritos en Canadá, Estados Unidos de América (EUA) y en Hong Kong han sugerido la posibilidad de una variedad nueva de Coronavirus. Con el cumplimiento de los postulados de Koch en el modelo animal de primate no humano (M acaca fascicularis) se considera al Coronavirus como el agente causal definitivo del SARS. Peiris y colaboradores demostraron la presencia del Coronavirus en especímenes respiratorios y suero en 45 de 50 pacientes, provenientes de 5 diferentes brotes de SARS en Hong Kong. Adicionalmente, se aisló el Coronavirus en dos de estos pacientes a través de cultivos virales. El grupo del CDC (Centro para Control de las Enferm edades de Atlanta, GA, EUA) ha propuesto la utilización del nombre Coronavirus Urbani-SARS para designar a esta nueva variedad de Coronavirus, en reconocimiento al Dr. Cario Urbani, infectólogo italiano de la OMS cuyas observaciones de los casos de Vietnam a fines de febrero y principios de marzo, permitió describir este síndrome y dimensionar la
im p o rtan cia de esta ap aren te, n u eva enferm edad. Lamentablemente, el Dr. Urbani se contagió y falleció de la enfermedad que él describió y alertó sobre su severidad antes de morir. Se han descrito los genomas virales completos de 5 cepas del Coronavirus que varían únicamente en secuencias genómicas que codifican para la proteína de la nucleocápside, tres en muestras de Singapur, una por el CDC ( Urbani-SARS), y la últim a por el grupo de Canadá ( Tor2). La familia Coronaviridae incluye a los géneros Coronavirus y Toravirus. Estos son virus ARN que poseen una cubierta y que causan enfermedades en humanos y en animales. El m ecanism o de transm isión no ha sido totalm ente esclarecido, sin embargo, los reportes de contactos cercanos de pacientes con SARS sugieren que la diseminación ocurre a través de contacto y/o secreciones respiratorias. Así mismo, la cadena de transmisión que ocurrió en un hotel en Hong Kong a través de un paciente que viajó de la Provincia de Guandong a Hong Kong, es quizás, la cadena de transmisión hasta el momento mejor descrita, la cual sugiere que ésta ocurre a través de aerosoles respiratorios o por medio de fomites. Se ha implicado a las civetas, especies de gatos asiáticos, y a ciertas especies de murciélagos, como posibles hospederos, debido a la identificación de cepas virales similares al Coronavirus asociado a SARS en heces fecales en las civetas y de ciertas especies de murciélagos. En la descripción clínica y epidemiológica de 10 casos de SARS ocurridos en Hong Kong, el rango de edad varió de 35 a 72 años, siendo 5 de ellos mujeres y 5 hombres. Las m anifestaciones clínicas en estos pacientes incluyeron: fiebre, disnea, tos no-productiva, cefalea y escalofríos. En el examen físico, se describió la presencia de estertores alveolares y matidez a la percusión. Linfopenia y elevación leve de transaminasas hepáticas fueron encontrados en los laboratorios. En todos los pacientes se encontraron infiltrados neumónicos en placas de tórax. Dos de los 10 pacientes descritos en esta serie de casos de Hong Kong, murieron y en estudios de autopsia se halló evidencia de hemorragia alveolar difusa. La prim era serie de casos de SARS en Canadá, descritos en las ciudades de Toronto y Vancouver e identificados a principios de marzo, se encontró que 60% de los casos ocurrieron en hombres, y el rango de edad de los pacientes afectados fue de 24 a 78 años, ningún caso fue descrito en niños. Los síntomas de presentación identificados incluyeron: fiebre, astenia, tos no-productiva y disnea, todos estos síntom as asociados a la presencia de infiltrados neumónicos en placa de tórax en 100%) de los casos. En estudios de lab o rato rio se dem ostró la p resen cia de lin fo p e n ia, e le v ac ió n de la d e sh id ro g e n a sa láctica, transam inasas hepáticas y de creatinin-fosfocinasa. Se re q u irió de in tu b a c ió n y v e n tila c ió n m e cán ica por insuficiencia respiratoria progresiva en 5/10 (50%>) de los pacientes. El periodo de incubación del SARS es típicamente de 1-10 días con un promedio de 5 días. Mientras más largo es el periodo de incubación más se facilita la transmisión a casos secundarios antes de la aparición de síntomas. La
INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES en fe rm e d ad in ic ia , g e n e ra lm e n te , con un p erio d o p ro d ró m ie o de fie b re m ay o r a 38° C. La fie b re es frecuentemente elevada, en ocasiones asociada a escalofríos y se puede acompañar de cefalea, astenia y mialgias. Algunas personas presentan síntomas respiratorios al inicio de la enfermedad. Algunos pacientes pueden presentar diarrea durante el periodo prodróm ieo. Después de 3 a 7 días, comienza una fase de síntomas respiratorios con tos seca no productiva y disnea, que puede progresar a disnea severa con hipoxemia. En ocasiones la presencia de insuficiencia respiratoria asociada a la neum onía atípica requiere de intubación endotraqueal con ventilación mecánica en 10 a 20% de los casos. En 3 series clínicas diferentes, del 6-20%» de los pacientes presentan atípicamente con diarrea, lo cual puede asociarse a una mayor transmisibilidad. La radiografía de tórax puede ser normal durante el periodo prodróm ieo e inclusive durante el curso clínico de la enferm edad. En la m ayoría de los p acientes, la fase respiratoria coincide con infiltrados focales intersticiales que evolucionan a infiltrados intersticiales generalizados. En fases tardías pueden encontrarse áreas de consolidación alveolar. En estudios de laboratorio, en fases tempranas se puede encontrar una disminución significativa en la cuenta total de linfocitos, mientras que la cuenta total leucocitaria es normal o se encuentra disminuida. Coincidiendo con el pico de la fase de síntomas respiratorios, aproximadamente 50%) de los p a c ie n te s d e sa rro lla n le u c o p en ia y trombocitopenia (plaquetas entre 50,000 y 150,000//xL. Existe tam bién elevación de los niveles de creatininafosfokinasa y de transaminasas hepáticas (dos a seis veces del límite superior normal). El algoritmo diagnóstico utilizado en casos que pudieran sugerir SARS, debe incluir radiografía de tórax, oximetría de pulso, hemocultivos, tinción de Gram de muestras de esputo, pru eb as d iag n ó sticas para pató g enos virales (influenza A, virus sincicial respiratorio). A dem ás de especímenes clínicos (respiratorios, sangre y suero) deben de enviarse a laboratorios de referencia como InDRE (In s titu to N a c io n a l de D ia g n ó stic o y R e fe re n c ia Epidemiológica, SSA) en México y otros como el CDC, para ser evaluados y confirmar el diagnóstico. A la fecha se cuenta con ensayos serológicos y de d ia g n ó stic o m o le c u la r (PC R ) p ara la c o n firm ac ió n diagnóstica en muestras de pacientes con SARS. Las pruebas de PCR pueden detectar la presencia del Coronavims en diversos especím enes clínicos (sangre, heces fecales, secreciones respiratorias y otras secreciones corporales). Las secuencias genómicas para la realización de la prueba de PCR se encuentran disponibles a través de la red de laboratorios de la OMS. Sin embargo, ensayos diagnósticos con c o n tro le s p o sitiv o s y n e g a tiv o s están tam b ién comercialmente disponibles. La técnica de PCR para la detección d e l «Coronavirus es poco sensible pero muy específica, por lo cual una prueba negativa no descarta la posibilidad de la presencia del virus en muestras clínicas.
153
Las pruebas serológicas disponibles para la identificación de anticuerpos IgM e IgG producidos en respuesta la infección por Coronavirus se realizan a través del método de ELISA y por pruebas de inm unofluorescencia que detectan IgM en suero después de diez días de la enfermedad. Finalmente, el cultivo celular está siendo realizado en los laboratorios de la red de referencia de la OMS. La evolución clínica del síndrome es variable y puede m anifestarse com o una form a leve o severa. M uchos pacientes requieren ser ingresados a las unidades de terapia intensiva, en 21% de los casos en Toronto, y en 38% en Hong Kong; y requerir asistencia mecánica ventilatoria en 14%> de los casos en Toronto y en 14 a 38% en Hong Kong. La tasa de letalidad al principio de la epidemia se consideró únicamente del 3 al 4%. Sin embargo, hasta el 21 de mayo, la tasa de fatalidad global ha ido incrementándose hasta una tasa global de 5.6%. No obstante, esta tasa ha variado desde un 3% hasta un 16%> dependiendo de la región afectada. Taiwán, Hong Kong y Toronto se han asociado a las mayores tasas de le ta lid a d con un 12%), 14.8%), y un 16%, respectivamente. Así mismo, un modelo matemático reciente ha su g e rid o que to m an d o en c u en ta d e te rm in a n te s epidemiológicas de la transmisión del Coronavirus, se ha asociado a diversos cofactores, principalmente la edad, la cual es quizás, hasta el momento el factor determinante más importante asociado a una mayor tasa de letalidad (13.2% en pacientes menores de 60 años y de 43.3% en personas mayores de 60 años). Se ha observado que el SARS no solamente ocurre rara vez durante la infancia, sino que llega a manifestarse clínicamente con cuadros clínicos menos agresivos que en adultos. Algunos de los contactos cercanos a casos de SARS desarrollan fiebre sin síntomas respiratorios, sugiriendo que en muchos de los casos la enfermedad no progresa hacia la fase de síntomas respiratorios. En una serie de casos de Hong Kong, recientem ente publicada, los factores de riesgo asociados a m ayor m orbim ortalidad fueron, la presencia de edad mayor de 50 años, linfopenia y elevación de transaminasas. Los criterios para la definición de casos sospechosos se muestran en el cuadro 16-1. El tratamiento empírico ha incluido diversos esquemas con antibióticos de amplio espectro para cubrir agentes que ocasionan neumonías bacterianas típicas y atípicas. En muchas ocasiones se han utilizado, en forma empírica, agentes a n tiv irales tales com o in h ib id o res de la neuraminidasa como el oseltamivir y otros agentes como la ribavirina, asociados a esteroides orales o intravenosos. La eficacia de estos tratamientos empíricos en las series de Canadá y Hong Kong no se ha establecido con precisión. Hasta el momento no existe un tratamiento específico para este síndrome. Sin embargo, Peiris y colaboradores sugieren, con base a su serie de 50 pacientes en Hong Kong que la utilización de ribavirina y glucocorticoides intravenosos demostraron cierta eficacia clínica. Sin embargo, debido a la falta de evidencia clínica y de laboratorio en diversas series, además de una elevada toxicidad (en 76% de los casos)
154
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 16-1. Criterios para la definición de casos sospechosos. A. Temperatura > 38°C B. Uno o más de los siguientes síntomas y signos respiratorios: tos, disnea, hipoxia, raáiografía de tórax con hallazgos característicos de neumonía o SIRPA C. Historia de viaje a un área consiaeraáa com o de riesgo*, con casos sospechosos o confirmados de SARS o con cadenas de transmisión local (excluyendo casos en áreas de casos secundarios limitados a trabajadores de la salud o contactos cercanos de casos) Centro úe los 10 aías de la aparición áe síntomas o un contacto cercano dentro de un m arco de 10 días de aparición de síntomas con un caso de SARS, con una persona con síntomas respiratorios gue haya viajado a zonas de alto riesgo o de casos sospechosos de SARS____________________________________________ * Hong Kong, República Popular de China, Taiwán. Nota: La OMS considera a los casos sospechosos com o casos probables, cuando se cum plen uno de los siguientes 3 criterios: (1) caso sospechoso con hallazgos radiográficos de neumonía o SIRPA; (2) caso sospechoso con evidencia de SIRPA en necropsia; (3) caso sospechoso con una o más pruebas de laboratorio positivas para la presencia del Coronavirus.
las autoridades canadienses no están recom endando ni autorizando el empleo de ribavirina. No obstante, la ausencia de controles en el estudio de Peiris y cois, ante la imposibilidad de desarrollar ensayos clínicos controlados hasta este momento, sugerimos que se documente cuidadosamente la experiencia clínica cuando se decida utilizar empíricamente estos medicamentos para poder trazar conclusiones más esp ecíficas acerca de la u tiliz a c ió n clín ica de estos medicamentos. E l tra ta m ie n to es fu n d a m e n ta lm e n te de apoyo hem odinám ico, ventilatorio y de cuidados intensivos cuando esto se requiera. Reportes recientes en el modelo anim al de infección por el C oronavirus causante de hepatitis en ratones, sugieren que el bloqueo de la proteínacinasa activadora de mitosis p38, podría resultar un sitio de bloqueo molecular ideal en el desarrollo de antivirales efectivos contra el Coronavirus causante del SARS. El hallazgo molecular de que los salicilatos pueden inducir la activación de la MAP-kinasa p38, es evidencia suficiente para recomendar la no-utilización de estas sustancias en pacientes con SARS. Con base en lo anterior, también consideram os que no obstante que no existe ninguna evidencia clínica de la posible asociación entre el uso de salicilatos en pacientes con SARS y un desenlace más severo, sería conveniente evitar el uso de salicilatos en estos pacientes. El hallazgo del bloqueo de la replicación viral a través del fármaco AG7088, por medio de reprimir a la proteinasa principal del virus (3Clpro), ofrece quizás una esperanza del posible desarrollo cercano de antivirales efectivos contra el Coronavirus. Se ha descrito recientemente que en estudios de replicación in vitro el interferón alfa resulta también altamente efectivo, lo cual no ha sido hasta el momento probado clínicamente. El papel de los esteroides en el tratam iento de esta enfermedad no está bien esclarecido. Sin embargo, su uso en diversas series se ha asociado a un mejor pronóstico, especialmente cuando han sido utilizados entre los días 6-8 de la enfermedad. Nichols et al. realizaron estudios post mortem en 6 pacientes que fallecieron debido a SARS, y encontraron proliferación hiperplásica epitelial asociada a
hem ofagocitosis. La presencia de este fenómeno se ha asociado clínicamente a una regulación alterada de la cascada inflamatoria de las citocinas, lo cual pudiera considerarse como un marcador que sugiere que la utilización clínica de esteroides pudiera ser de gran importancia. Las medidas de control de infecciones incluyen: a) Precauciones estándar (por ejemplo, lavado de manos); adicionalmente el personal de salud debe utilizar lentes de protección. b) Precauciones de contacto (por ejemplo, la utilización de batas desechables y guantes). c) Precauciones respiratorias, si se cuenta con cuartos de aislamiento respiratorio y la utilización de máscaras protectoras N-95. Si las medidas respiratorias no pueden aplicarse con estos estándares, los pacientes deben de colocarse en cuartos individuales no compartidos y todas las personas que entran al cuarto deben de utilizar cubrebocas quirúrgico. En casos de procedimientos de alto riesgo, como son aquellos generadores de aerosol com o broncoscopía e intubación endotraqueal, las autoridades de salud pública de Canadá han recomendado la utilización de doble guante y máscara respiratoria e inclusive doble protección conjuntival. Los casos sospechosos de SARS que se encuentren médicamente estables y son enviados a domicilio deberán ser instruidos en la utilización de cubrebocas quirúrgicos para evitar contagios intra domiciliarios. Las personas que comparten el mismo domicilio deben de lavarse las manos frecuentemente. Información adicional sobre el tema y sobre lincamientos de reporte y manejo de caso sospechoso en todo territorio Nacional se puede consultar en el portal de la Dirección General de Epidemiología de la Secretaría de Salud: http://www.dgepi.salud.gob.mx. Otros Coronavirus emergentes causantes de infecciones respiratorias: Un nuevo Coronavirus (HCoVs) ha sido detectado recientemente en niños con infecciones del tracto re sp ira to rio bajo. El C o ronavirus H C oV -N L63 fue identificado en Holanda en un niño con bronquiolitis. Este caso índice ha demostrado que en realidad existen múltiples casos de enfermedad respiratoria en niños atribuibles a este
INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES Coronavirus a nivel mundial principalmente durante los meses de invierno. Estudios recientes han reportado que este Coronavirus ha sido identificado en 2 a 9% de enfermedades respiratorias agudas en niños y en adultos. Este agente es capaz de ocasionar bronquiolitis, neum onías, catarros comunes, pero principalmente cuadros de laringotraqueítis en infantes.
Metaneumovirus Es bien reconocido que muchas de las infecciones respiratorias que ocurren en la edad pediátrica son causadas por patógenos virales. En este contexto, el virus sincicial respiratorio es el virus más frecuentemente implicado, seguido de los virus de parain flu en za, am bos virus p erten ecientes la fam ilia P aram yxoviridae. A sí m ism o, varios adenovirus son responsable de otra im portante proporción de casos de infecciones virales respiratorios en niños. En la a c tu a lid a d tam b ién se ha re c o n o c id o al metaneumovirus humano como una importante causa de infecciones respiratorias de origen viral que ocurren durante la infancia. Este virus fue inicialmente reportado en el 2001 en niños en Holanda que padecían cuadros respiratorias similar a los inducidos por el virus sincicial respiratorio. Existe evidencia que este virus tiene una distribución mundial, produciendo cuadros respiratorios durante la época de invierno y los meses de primavera en los países con clima templado. En cuanto a la virología, la familia Paramyxoviridae tiene dos subfamilias que incluye, la subfamilia Pneumovirinae y P a ra m yxo virin a e. A n álisis filo g en ético s virales han demostrado que el metaneumovirus humano pertenece a la familia Pneumovirinae junto al otro importante miembro de esta subfamilia, el virus sincicial respiratorio. Es un virus cubierto con un genoma de ARN con sentido-negativo con parecido filogenético al metaneumovirus aviar. El genoma completo del virus ha sido recientemente secuenciado y actualm ente se reconocen que existen dos grupos de m etaneum ovirus, el grupo y el grupo B que circulan concurrentemente en poblaciones humanas. Su transmisión ocurre por contacto directo o por secreciones contaminadas e involucra partículas grandes de aerosoles, por gotas, o fomites. Así mismo, se han reportado varias series de casos de transmisión por gotas a nivel intrahospitalario. El metaneumovirus humano ha sido implicado como agente causal de diversos síndromes clínicos en pacientes inmunocompetetentes que incluyen: resfriado común; bronquiolitis; exacerbaciones de asma bronquial, de bronquitis crónica, y de enfisem a bronquial; neum onías, y ocasionalm ente neumonías severas en pacientes con diversos estados de inmunsupresión como en pacientes transplantados o en pacientes que reciben tratamientos de inmunosupresión. La mayoría de los casos descritos en la literatura de síndromes respiratorios asociados a infección por el metaneumovirus humano ocurren en niños menores de 5 años, aunque pueden ocurrir a cualquier edad.
155
En varias series clín icas se ha dem ostrado que la coinfección por el m etaneum ovirus hum ano y el virus sincicial respiratorio ocasionan cuadros de bronquiolitis severa o de neum onías severas. Las infecciones por el metaneumovirus en aquellos pacientes con trasplantes de malignidades hematológica o trasplantados de médula ósea ocasionan cuadros de afectación de las vías respiratorias bajas y también tienden a padecer infecciones virales mixtas. Estudios clínicos prospectivos recientes han tam bién demostrado el aislamiento del metaneumovirus o de su identificación por PCR en 9 de 26 (35%) de pacientes hospitalizados receptores de trasplante de pulm ón en muestras obtenidas por lavado bronquioalveolar. En estos nueve pacientes, cuatro de ellos desarrollaron rechazo del trasplante, dos más desarrollaron bronquiolitis obliterante y otro falleció de falla orgánica múltiple. En comparación los otros 17 pacientes trasplantados sin evidencia de infección por el metaneumovirus no se registraron complicaciones o mortalidad hasta el momento de la publicación del estudio. Este y otros estudios han demostrado que el metaneumovirus se ha considerado com o un factor en la aparición de fenómenos de rechazo agudo o crónico en pacientes con transplante de pulmón. El diagnóstico puede realizarse por el aislamiento en cultivo del virus o también puede confirmarse por serología (ELISA). Las técnicas de ELISA han sido desarrolladas utilizando la nucleoproteína con antígeno. En forma similar, también se puede confirmar el diagnóstico por técnica de PCR en m uestras obtenidas por aspirados traqueales o lavados bronquioalveolares. En cuanto al tratamiento, no existe mucha información clínica al respecto, sin em bargo, se reconoce que el metaneumovirus humano, al igual que el virus sincicial respiratorio, es susceptible a la acción antiviral de la ribavirina. Sin embargo, no existe una recomendación oficial hasta el momento para su utilización y el manejo de estos casos se resum e a tratam iento de apoyo com o otras infecciones respiratorias virales. Así mismo, no se ha definido el riesgo del desarrollo de neumonías bacterianas secundarias posterior a infección por metaneumovirus humano, por lo tan to no se reco m ien d a el uso em pírico de agentes antibacterianos en casos de infección por este virus.
Bocavirus humano En el 2005, se identificó una nueva clase de parvovirus humano aislado del tracto respiratorio de individuos con manifestaciones clínicas respiratorias. Esta nueva clase de virus fue descubierta por técnicas genomitas de secuencias virales de amplificación no específica. Estos virus fueron clasificados dentro de los Bocavirus (familia Parvoviridae). Esta familia incluye a parvovirus bovinos o caninos, y por ello los prefijos Bo (bovino) y Ca (canino) y se ha designado actualmente como Bocavirus humano (HBoV). Hasta el momento se encuentran más de 20 reportes en la literatura de E u ropa, N o rte a m é ric a , M edio O rien te, y A frica
156
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
docum entando la detección de HBoV en secreciones respiratorias de individuos con enfermedades del tracto respiratorio, principalm ente en niños y niñas. No se ha podido docum entar la causalidad de estos virus en la etiología de enfermedad del tracto respiratorio y su presencia podría corresponder a su frecuente asociación a otros virus patogénicos que afectan la vía aérea hum ana como los rinovirus o el VSR. Hasta el momento la identificación de esta clase de virus y su significancia clínica no ha sido del todo definida.
Otros nuevos virus Se han descrito otros virus como el PARV4, otro parvovirus filogenéticamente diferente a los HBoV en pacientes con infección por VIH, o pacientes con hepatitis B crónica, así como 2 TT (torqueteno) virus en suero humano que pudieran estar asociados a infecciones respiratorias. De la misma form a, dos p o lio m a v iru s fuero n aislad o s del tracto respiratorio humano, los cuales se han sugerido pudieran tener cierta asociación con neoplasias pulmonares. En conclusión, varios virus respiratorios humanos han sido re c ie n te m e n te d e sc rito s. Q u eda cla ro que los m e ta n e u m o v iru s hum ano se aso cian c au salm en te a enfermedad respiratoria, particularmente en personas en los extremos de edad y en aquellos individuos con algún grado de inmunosupresión. El espectro de la enfermedad asociado con los HboV requiere de ser definido.
Bibliografía Anand, K.Z., Washwani, P., Mesters, J.R., Hilgenfeld, R.: Coronavirus main-proteinase (3Clpro) Structure: basis for desig n o f anti-S A R S drugs. Science, 2003; disponible en: http://wvvw.sciencemag.org (doi. 1126/ Science. 1084658). Bolvin, G., Abed, Y., Pelletier, G.: Virological features and clin ic a l m a n ife sta tio n s a sso c ia te d w ith hum an metapneumovirus: a new paramyxovirus responsible for acute respiratory-tract infections in all age groups. J. Infecí. Dis., 2002; 186:1330-1334. CD C U pdate: O u tb reak o f severe acu te resp irato ry sy n d ro m e-W o rld w id e, 2 003. M M W R , 2003; 52(13):269-272. CDC: Prevention and control o f influenza. Recommendations o f the Advisory Committee on Immunizations Practices (ACIP). MMWR, 2003, 52 (RR-8):l-34. CDC: Prevention and Control o f Influenza. Recommendations o f the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 2004, 53(RR06):l-40. C h an o , F., R o u sse a u , C ., L a fe rrie re , C ., et al.: Epidemiological survey o f human metapneumovirus infection in a large pediatric tertiary care center. J. Clin. Microbiol., 2005; 43: 5520-5525. Cyranoski, D., Abbot, A.: Apartment complex holds clues to pandemic potential of SARS. Nature, 2003; 423:3-4.
Drazen, J.M.: Case clusters o f the severe acute respiratory syndrome. N. Engl. J. Med., 2003;348(20):6-7. Drosten. C., Gunther, C., Preiser, W., van der Werf, S., HansReinhard, B., Becker, S., etal.: Identification o f a novel Coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N. Engl. J. Med., 2003; 348(20): 1967-1976. Donnelly, C.A., Ghani, A.C., Leung, G.M., Hedley, A.J., Fraser, C., Riley, S., etal. Epidemiological determinants o f spread o f causal agent of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. Lancet, 2003; 361:1761-1766. Falsey, A.R., Criddle, M.C., Walsh, E.E.: Detection o f re sp ira to ry sy n c y tia l v iru s and hum an metapneumovirus by reverse transcription polymerase chain reaction in adults with and without respiratory illness. J. Clin. Virol., 2006; 36: 46-50. Fouchier. R.A., Kuiken, T., Schutten, M., Van Amerongen, G, Van Doomum, GJ., Bemadette, G., e ta l: Aetiology: Koch’s postulates fulfilled for SARS virus. Nature, 2003. 423(240): 333-340. Gensheimer, K.F., Meltzer, M.I., Postema, A.S., Strikas, R.: Influenza pandemic preparedness. Emerg. Infect. Dis., 2003; 9(12): 1645-1648. Gerberding, J.L.: Faster...but fast enough?. Responding to the epidemic o f Severe Acute Respiratory Syndrome. N. Engl. J. Med., 2003; 348(20):2030-2031. H am elin, M .E ., C ote, S., L aforge, J., et al. H um an metapneumovirus infection in adults with community acquired pneum onía and exacerbation o f chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Infecí. Dis., 2005; 41: 498-502. Hayden, G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infecí. Dis., 2006; 19:169-178. Heymann, D.L.: SARS and emerging infectious diseases: A Challenge to Place global solidarity above national sovereignty. Ann. Acad. Med. Singapore, 2006; 35: 350-353. Kahn, J.S.: Newly discovered respiratory viaises: significance and implications. Curr. Opin. Pharmacol., 2007; 7: 1-6. Ksiazek, T.G., Erdman, D., Goldsmith, C., Zaki, S.R., Peret, T., Emery, S., eí al.: A novel Coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. N. Engl. J. Med., 2003.; 348(20): 1953-1966. M artinello, R.A., Esper, F., Weibel, C., eí al.: Human m etapneum ovirus and exacerb atio n s o f chronic obstructive pulm onary disease. J. Infecí., 2005; doi: 10.106/j .j inf.2005.11.010. Matrosovich, M.N., Matrosovich, T.Y., Gray, T., Roberts, N.A., Klenk, H.D.: Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium. Proc. Nati. Acad. Sci., 2004; 101(13): 4620-4624. Poutanen, S.M., Low, D.E., Henry, B., Finkelstein, S., Rose, D., Green, K. et al.: Identification o f severe acute respiratory syndrome in Cañada. N. Engl. J. Med., 2003; 348(20): 1995-2005.
INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES Pearson, H.: Mystery virus slow to yield its identity as patient numbers rise. Nature, 2003;422(364):423-24. Peiris, Lai, S.T., Poon, LL.M., Guan, Y., Yam, L.Y.C., Lim, W., et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet, 2003; 361:13191325, versión electrónica abril 8, 2003, disponible en: http://image.thelancet.com/extras/03art3477web.pdf. Sloots, T.P., Mackay, I.M., Bialasiewicz, S., et al.: Human metapneumovirus, Australia 2001-2004. Emerg. Infect. Dis., 2006; 12(8): 1263-1266. Stockton, J., Stephenson, I., Fleming, D., Zambón, M.: Human metapneumovirus as a cause o f communityacquired resp irato ry illness. Emerg. Infect. D is., 2002;8(9):84. Tinh Hien, T., de Jong, M., Farrar, J.: Avian Influenza - A challenge to global Health care structures. N. Engl. J. Med., 2004; 351 (23): 2363-2365. Tinh Hien, T., Thanh Liem, N „ Thi Dung, N., Thi San, L., Phuong Mai, P., Van Vinh Chau, N., et al.: Avian Influenza (H 5N 1) in 10 patients in Vietnam. N. Engl. J. Med., 2004; 350 (12): 1179-1188.
157
The Writing Committee o f the World Health Organization (W HO): C onsultation on Human Influenza. Avian Influenza A (H5N1) infection in humnas. N. Engl. J. Med., 2005; 353: 1374-1385. Tsang, K.W., Ho, P.L., Ooi, G.C., Yee, W.K., Wang, T., Chang-Yeung, M. et al.: A cluster of cases of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N. Engl. J. Med., 2003;348(20): 1977-1985. Van den Hoogen, B.G., De Jong, J.C., Groen, J., et al.: A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with Respiratory tract disease. Nat. Med., 2001; 7: 719. World Health Organization: Severe acute respiratory syndrome (SARS). Wkly. Epidemiol. Rec., 2003;78:81-83. WHO: Cumulative Number o f Reported cases of Severe Acute Respiratory Síndrome, disponible en: http:// w w w .w h o .in t/e s r/s a rs c o u n try /2 0 0 3 _ 0 4 _ 0 3 /e n /. Accesado: Agosto 6, 2006. WHO: Severe Acute Respiratory Syndrome Homepage, d isp o n ib le en: h ttp ://w w w .w h o .in t/c sr/sa rs/e n /. Accesado: Agosto 6, 2006.
0
ALLS ÜIG OlVUVdV III 3
Capítulo 17 ENFERMEDAD DIARREICA
La en fe rm e d ad d ia rre ic a , ta m b ié n d en o m in ad a gastroenteritis infecciosa, es una entidad clínica que se manifiesta por evacuaciones líquidas o acuosas. Desde el punto de vista fisiopatológico corresponde a un proceso de secreción activa intestinal en el que se conserva la capacidad de absorción. La mayor parte de las veces, la enfermedad diarreica es de origen infeccioso. Es más frecuente en los niños menores de 5 años. La enfermedad casi siempre cede en forma espontánea y la mortalidad se relaciona con las com plicaciones, de las cuales la m ás frecuente es la deshidratación. El tratamiento actual se basa en el uso de la hidratación oral, la alimentación con la dieta habitual y la educación de los pacientes o sus fam iliares sobre el reconocim iento temprano de los signos de deshidratación y otros signos de alarma. Con la atención eficaz a los pacientes se logra, a un costo mínimo, evitar más de 90% de las muertes. Aunque el cólera corresponde también a una enfermedad d ia rre ic a, p o r su im p o rtan cia e p id e m io ló g ica y sus características peculiares será tratado en otro capítulo.
ETIOLOGÍA Se han identificado diversos m icroorganism os -virus, bacterias y parásitos- como causantes de la enfermedad diarreica. Hasta hace pocos años, sólo se lograba identificar el agente causante en 25%) de los casos. En la actualidad, en '.os laboratorios de investigación, utilizando nuevas técnicas de laboratorio y con personal experimentado, es posible identificar microorganismos patógenos en aproximadamente
más del 80% de los pacientes que acuden a solicitar atención médica y en alrededor de 50% de los estudios de comunidad. Sin embargo, como veremos más adelante, en la mayoría de los casos no es necesario el aislamiento del agente etiológico para poder otorgar el tratamiento adecuado a los pacientes. En el cuadro 17-1 se resumen los resultados de varios estudios en Estados Unidos, Brasil y México, efectuados en niños con diarrea aguda. Como se puede observar, en México, el agente etiológico que individualmente es la causa más frecuente de diarrea en niños menores de dos años es el Rotavirus. Otros virus tales como Adenovirus y N o r w a lk (incluido en este grupo el virus México, llamado así por haber sido identificado en niños mexicanos) son responsables de una proporción baja de casos. Otros agentes son menos comunes y se han reportado en algunas poblaciones, como las cepas: Hawaii y Montgomery, Calicivirus y Astrovirus. Las b acterias -E sch e rich ia co li to x ig én ica (E T E C ), Escherichia coli enteropatógena (EPEC), Campylobacter je ju n i, S h ig e lla , S a lm o n e lla e n te ritid is y Yersinia enterocolítica- ocasionan, en conjunto, entre 40 y 50% de las diarreas; sin embargo, es conveniente hacer énfasis desde ahora en que, con la excepción de la shigellosis, las demás infecciones bacterian as no req u ieren de tratam iento an tim ic ro b iano específico. En nuesTro~mé<31ó“ se’ han encontrado con poca frecuencia otras bacterias relacionadas con diarrea, com o E sc h erich ia coli e n te ro in v aso ra , E sch erich ia co li e n tero a g reg ativ a , E sc h e rich ia coli e n te ro h e m o rrág ic a , E d w a rsie lla tarda, A e ro m o n a s h y d ro p h ila , P le sio m o n a s sh ig e llo id e s y Vibrio
162
INFECTOLOGIA CLINICA KUMATE-GUTIERREZ
CUADRO 17-1. Frecuencia relativa (%) de aislamiento de agentes patógenos en niños con diarrea infecciosa aguda en tres áreas geográficas. Agente infeccioso
EE.UU.
Brasil
Ciuddd de México
Rotavirus
8-50
5-45
12-20
Virus Norwalk
10-27
1-2
5
2
5-10
4
1-7 **
7-50
10-22
4.6
5-10
Virus México* Adenovirus ETEC EPEC Cam pylobacter jejuni
1-7
2-14
12-15
Shigella
1-25
5-16
8-12
Salmonella
2-4
0-15
2-6
Yersinia enterocolítica
1-3
1-3*
1-3
Giardia lam blia
3.7
1-7
2-6
Entamoeba histolytica
0.6
2
1
Cryptosporidium
2.8
4-8
2
* = Frecuencia no establecida ** = Juega papel importante en brotes epidém icos durante el periodo neonatal t = Incluye Aeromonas y C. difficile ETEC = Escherichia c o li enterotoxigénica EPEC = Escherichia co li enteropatogénica
parahaemolyticus. Estas infecciones tampoco necesitan de tratamiento específico y su identificación se hace solamente con fines de investigación o en casos especiales. Los parásitos, como causa de diarrea aguda, son mucho menos frecuentes de lo que suele pensarse. Se identifican trofozoitos de Entamoeba-Mst&lytica en menos de 2% de los casos, lo que contrasta con el gran abuso que se hace del metronidazol en la práctica clínica diaria. Así mismo, la frecuencia de identificación de trofozoitos de Giardia lamblia no es mayor que 6% y sobre todo en caso de diarrea p ersisten te o de brotes epidém icos. La p resencia de Cryptosporidium es rara en áreas urbanas. Se encuentra con más frecuencia en zonas rurales en donde hay contacto con animales del campo. Es importante señalar que algunas cepas de Staphylococcus aureus. producen una toxina que es causa de diarrea aguda; habitualmente al cuadro resultante se le identifica como “intoítrea-ci-ón por-ali-m entos” pero en principio debe considerarse como enfermedad diarreica. Escherichia coli toxigénica es causa de la mayoría de los casos de la llamada “diancea-del-turista”, así como de una proporción importante de las gastroenteritis del adulto. Los cuadros causados por hongos, principalmente Cándida a lb ic a n s, son m uy raro s y o c u rre n en su je to s con inmunocompromiso o tratados con múltiples antibióticos. Cabe resaltar que los microorganismos patógenos entéricos pueden encontrarse en cerca de 30% de los niños sanos, por lo cual la identificación de uno de ellos en un niño con diarrea no permite asegurar que éste sea realmente el agente causal. Lo anterior es especialmente importante en los aislamientos de Escherichia coli y de Campylobacterjejuni. Por otro lado
Shigella y Rotavirus son identificados en niños sanos con poca frecuencia, por lo que su presencia en un niño con diarrea sí sugiere que ese microorganismo es el causante de la enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA Se calcula que en el mundo cada año mueren por diarrea alrededor de cuatro millones de niños menores de 5 años. La enfermedad diarreica constituye uno de los principales problemas de salud en casi todos los países de América Latina, sobre todo en los niños del grupo de edad antes mencionado. En México, diversas encuestas realizadas en los últimos años han dem ostrado una franca dism in u ció n en la mortalidad asociada a los episodios diarreicos en los niños menores de cinco años, (figuras 17-1 y 17-2) relacionada con diversas acciones preventivas, fundamentalmente la cloración del agua. Dentro del grupo de menores de 5 años, la tasa más alta se encuentra en los niños de 6 a 11 meses de edad y está relacionada con la disminución de los anticuerpos maternos, la falta de inmunidad activa, la alimentación con fórmulas industrializadas en lugar de leche materna y la introducción de alimentos diferentes a la fórmula que pueden estar contam inados con enteropatógenos. En algunas regiones del país, las tasas aún son elevadas. En los pacientes atendidos en el Instituto Mexicano del Seguro Social, la tasa de mortalidad para menores de 5 años fue de 1.1 a 2.0 en los años 2000-2005 (figura 17-3). La inmunidad parcial que producen las infecciones previas, probablemente explique la disminución de la frecuencia en los niños mayores y en los adultos.
163
ENFERMEDAD DIARREICA
Años
FIGURA 17-1. Mortalidad por enfermedad diarreica en menores de cinco años.México 1990-2004. Fuente: Anuario de mortalidad, S.S.A.
1990
134.5-282.4
2004
Tasa por 100,000 menores de cinco años
FIGURA 17-2. Tasa de mortalidad por enfermedad diarreica en menores de cinco años. Comparación por entidades federativas 1990 y 2004. Fuente: Anuario de mortalidad, S.S.A.
164
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
EDAD EN AÑOS
2000
2001
2002
2003
2004
2005
1
35
32
33
18
20
18
2
8
11
10
5
12
7
3
1
5
3
3
1
3.
4
0
3
1
5
0
0
44
51
31
33
38
TOTAL
NÚMERO DE DEFUNCIONES SEGÚN AÑO
47
FIGURA 17-3. Mortalidad por enfermedades infecciosas intestinales en niños de uno a cuatro años. IMSS 20002005. Fuente: Sistema de mortalidad del IMSS (SISMOR). La enfermedad diarreica tiene variaciones estacionales, con incremento de los episodios de etiología bacteriana durante los meses calurosos y lluviosos, y de los de naturaleza viral, fundamentalmente por rotavirus. durante el invierno. En México, hasta hace pocos años el mayor número de casos y de muertes se registraba durante el verano pero este patrón se ha modificado y ahora, el mayor número de defunciones ocurre durante el invierno. En las diarreas causadas por rotavirus, con mayor incidencia en el invierno, la terapia de hidratación oral es menos efectiva y las acciones sanitarias como la potabilización del agua, menos eficaces para su prevención. La mortalidad por enfermedad diarreica es más elevada también en los pacientes mayores de 60 años. Lo anterior se relacio n a con d eficien cias en el saneam iento básico (abastecimiento de agua potable y correcta eliminación de excretas) hábitos higiénicos defectuosos y mala calidad de la atención médica. Los agentes infecciosos causantes de la diarrea se transmiten habitualmente por la vía fecal-oral. lo cual incluye la ingestión de agua o alimentos contaminados con heces fecales o el contacto directo con heces de un paciente infectado. Algunas de las conductas específicas más importantes que incrementan el riesgo de enfermar de diarrea son: • No alimentar al lactante con leche materna exclusiva durante los primeros 4 a 6 meses de vida. Tanto el riesgo de enfermar como qI de morir es mayor en los niños que no reciben pecho materno y en aquellos que lo reciben pero que además reciben otros alimentos.
• Uso inadecuado de biberones. Se considera un medio de cultivo excelente para los microorganismos enteropatógenos. • Mantener los alimentos a la temperatura ambiente. Las bacterias se multiplican rápidamente en los alimentos contaminados a esas temperaturas. • Uso de agua contaminada con enterobacterias. • No lavarse las manos después de la defecación, después de cambiar los pañales a un bebé o antes de manejar los alimentos. • Disposición inadecuada de las heces, por carencia de drenaje o por hábitos inadecuados. Hay además factores inherentes al huésped que influyen en la frecuencia, gravedad y duración de la enfermedad diarreica, tales como el estado nutricional, y el padecer o haber padecido recientemente sarampión, entre los más importantes. La morbilidad y la mortalidad de la gastroenteritis también se encuentran vinculadas en forma estrecha con el nivel educativo y cultural de la población, sobre todo de las madres de familia, y con el ingreso y los factores ambientales, entre los que sobresalen, como condicionantes principales, las características de la vivienda, el acceso a los servicios de salud y la calidad de éstos. En la enfermedad diarreica, el hospedero y reservorio principal es el hombre, aunque también lo pueden ser los animales domésticos, las aves y los animales de campo. La fuente de infección, com o ya se m encionó, son las
ENFERMEDAD DIARREICA
165 U
deyecciones fecales. El periodo de incubación varía entre 1 a 7 días, dependiendo del m icroorganism o causal, y el período de contagiosidad dura todo el tiempo que el germen se elimina por las heces, lo que sucede desde unos cuantos días hasta varias semanas. *
ANATOMÍA PATOLÓGICA Y PATOGENIA En los pacientes con diarreas infecciosas causadas por bacterias se han identificado cuatro mecanismos patógenos diferentes (figura 17-4) y corresponden cada uno de ellos a una lesión anatom opatológica distinta: (1) invasión, (2) enterotoxi’g enicidad, (3) adherencia y (4) citotoxicidad. Las bacterias capaces de invadir la m ucosa intestinal in c lu y e n d iv e rsa s e sp e c ie s del g én ero Sh ig ella , Campylobacter, Yersinia enterocolitica y algunas cepas de E sch erich ia co li no p ro d u cto ras de en te ro to x in as o enteroinvasivas. Las lesiones se localizan inicialmente en el intestino delgado y después en el colon, en donde causan ulceración e inflam ación del'epitelio mucoso; Shigella dysenteriae produce también una enterotoxina que puede dañar las células del endotelio capilar; algunas cepas de E. coli también son capaces de producir una toxina similar. Diversas especies del género Salmonella atraviesan el epitelio intestinal penetrando hasta la lámina propia, en donde causan una respuesta inflam atoria polim orfonuclear en tejidos submucosos que estimula la producción de prostaglandinas, lo que incrementa la actividad de la adenilciclasa y desencadena la producción de diarrea. Salmonella typhi induce a otro proceso patológico descrito en el capítulo correspondiente. ,
D entro de la seg u n d a c a te g o ría , p ro d u c c ió n de enterotoxinas, existe m ultiplicación en el intestino, sin invasión de la m ucosa, predom inan diversas cepas de Escherichia coli capaces de producir cuando menos dos tipos de enterotoxinas. una tennolábil y otra lermoestable. La primera tiene un mecanismo de acción semejante a la de Vibrio cholerae, y ejerce su efecto patógeno al estimular la adenilciclasa de las células epiteliales del intestino delgado, lo que causa aumento de la concentración intracelular de AMP cíclico y como efecto final, inhibición de la absorción de sodio e increm ento en la secreció n de clo ru ro s, bicarbonato, potasio y agua, hacia la luz intestinal, todo ello sin alteraciones histológicas aparentes en la mucosa. El mecanismo de acción de la toxina termoestable es a través de la estimulación de la guanilciclasa. La información para sintetizar estas enterotoxinas radica en diferentes plásmidos o episomas que pueden adquirirse o perderse con relativa facilidad, así como transferirse a otras bacterias, por conjugación sexual, en tal forma que se conocen ya cepas de Klebsiella, Citrobacter y Yersinia enterocolitica, capaces de producir diarrea por este mecanismo. Se ha descrito otro mecanismo de patogenicidad en diversas cepas de E. coli conocido como factor de colonización. Otras bacterias e n te ro p a tó g e n a s tien en com o m ecan ism o in icial indispensable de patogenicidad a la adherencia; éste les permite a las bacterias adherirse a la mucosa intestinal y además multiplicarse. Este factor también está regulado por un plásmido que determina la formación de estructuras en la superficie de las bacterias conocidas como p ili o fimbria.
ADHERENCIA E. coli enteroadherente INVASION
ENTEROTOXIGEN1CIDAD
Salmonella Shigella Cam pylobacter E. coli enteroinvasiva Y. enterocolitica
Vibrios E. coli enterotoxigénica Cam pylobacter jejuni Y. enterocolitica Aeromonas hidrophila K. pneumoniae C. freundii
CITOTOXICIDAD Clostridium difficile Shigella E. coli enterohemorrágica
FIGURA 17-4. Mecanismos patógenos en la diarrea infecciosa.
'166
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Se ha descrito la producción de citotoxinas por Clostridium difficile, Shigella y E. coli enterohemorrágica. En esta última se han identificado dos tipos de toxinas denominadas Shiga like 1 y 2 que se han asociado al síndrom e urém ico hemolítico. - Los virus que pueden causar diarrea, principalmente los Rotavirus, lo hacen fundam entalm ente por invasión y replicación en el epitelio mucoso del duodeno y de la parte alta del yeyuno, en donde puede observarse acortamiento de las vellosidades, infiltrado mononuclear de la lámina propia y transformación cuboidal de las células epiteliales. En una pro p o rció n alta dism inuye la p ro d u cción de disacaridasas, con la consecuente intolerancia parcial a los azúcares, especialm ente lactosa. Esta intolerancia es transitoria y no suele requerir tratamiento especializado. Giardia lamblia produce diarrea generalmente de tipo persistente (más de 15 días de evolución) al adherirse al epitelio mucoso duodenal y causar aplanamiento de las vellosidades intestinales. C typtosporidium tam bién se adhiere a la mucosa del intestino delgado y produce un cuadro diarreico que en general cede en forma espontánea en menos de dos semanas si el huésped es inmunocompetente; sin embargo, en pacientes con inmunosupresión, en especial con SIDA o desnutrición grave, la diarrea es prolongada y de difícil control, ya que no se cuenta con tratamiento específico. Entamoeba histolytica causa diarrea al invadir el epitelio del colon o del íleon y originar ulceración, tal como se describe con mayor amplitud en el capítulo correspondiente; sin embargo, es conveniente resaltar que esto sucede sólo cuando la cepa infectante es una cepa patógena. En cerca de 90% de las infecciones en seres humanos las cepas no son patógenas y por tanto no producen ulceración ni síntomas, a pesar de que se identifiquen en heces quistes o trofozoitos del parásito.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los datos clínicos observados en la gastroenteritis se agrupan convencionalmente en cuatro síndromes o grupos: • síndrome diarreico • síndrome disentérico • síndrome infeccioso • complicaciones El síndrome diarreico se manifiesta como un aumento repentino en el número de las evacuaciones y en el contenido líquido de las mismas; puede haber sangre y moco en ellas y pueden acompañarse de cólicos. El síndrome disentérico se caracteriza por evacuaciones num erosas, com puestas fundamentalmente de moco y sangre, con escasa materia fecal y casi siempre se acompaña de cólicos, pujo y tenesmo. El síndrome infeccioso se caracteriza por fiebre, anorexia. vómitos y ataque al estado general. Estos síndromes pueden presentarse en forma simultánea o sucesiva en un mismo paciente o bien el cuadro clínico puede corresponder a uno solo; sin embargo, para establecer el diagnóstico es necesario que haya diarrea o disentería.
Actualmente se ha clasificado a la diarrea en tres tipos clínicos, que im plican una patogénesis y un enfoque terapéutico diferente: • la diarrea aguda acuosa, • la diarrea con sangre o disentería • la diarrea persistente. La primera corresponde a diarrea líquida, sin sangre en heces, que puede contener moco y que tiene una evolución menor de 15 días (habitualmente menor de siete días). Puede acompañarse de vómitos, fiebre e hiporexia y su principal complicación es la deshidratación. Es causada por virus o b a c te ria s to x íg e n a s y no re q u ie re de tra ta m ie n to antimicrobiano. La segunda presenta sangre macroscópica en heces con o sin un cuadro disentérico franco y es causada en general por Shigella u otra bacteria invasora. Se acompaña con frecuencia de hiporexia y pérdida de peso, que traduce un daño importante a la mucosa y requiere, en general, de tratamiento antimicrobiano. E. histolytica puede causar cuadros disentéricos graves en adultos jóvenes, pero es rara en niños pequeños. La tercera, la diarrea persistente, se inicia en forma aguda pero su evolución se prolonga por más de 15 días. Inicialmente la diarrea puede ser de tipo acuoso o con sangre, pero es más frecuente que esta última se vuelva persistente. Hay, en general, pérdida de peso importante. No parece existir un m icroorganism o más estrecham ente asociado a la diarrea persistente, sino que su fisiopatología corresponde a una desnutrición aguda que retarda la regeneración del epitelio intestinal, por lo que su enfoque terapéutico es principalmente de tipo dietético.
COMPLICACIONES De los niños menores de 5 años que fallecen por enfermedad diarreica, 70%) mueren por deshidratación, 20% por diarrea persistente y 10% por otras complicaciones.
Deshidratación Es la más frecuente de todas las complicaciones y constituye la principal causa de muerte cuando no es diagnosticada y tratada oportunamente. Puede ocasionar diferentes tipos de desequilibrio hidroelectrolítico y ácidobásico, siendo el patrón m ás frecuente, en la deshidratación grave, la hipopotasemia con acidosis metabólica. Es más común en los niños menores de 1 año y sobre todo en los menores de seis meses. Su gravedad se relaciona directamente con el número y volumen de las evacuaciones y con la presentación de vómitos. Puede llevar al paciente a choque hipovolémico. En el cuadro 17-2 se muestran los principales datos clínicos relacionados con esta complicación.
Diarrea persistente En nuestro medio solamente entre uno y dos por ciento de las diarreas agudas evolucionan a diarrea persistente. Casi siempre se trata de niños pequeños (m enores de 6 m eses) con desnutrición previa o con desnutrición aguda agravadas por
167
ENFERMEDAD DIARREICA CUADRO 17-2. Evaluación del estado de hidratación y planes de tratamiento. Síntomas o signos Bien hidratado
Deshidratado
Chogue hipovolém ico
[> 2 signos) Inspección Estado general
Alerta
Inquieto o irritable
Inconsciente, hipotónico
Ojos
Normales: llora con lágrimas
HunOidos: llora sin lágrimas
Muy hundidos
Boca y lengua
Flúmedos
Seca, saliva espesa
Muy secas
Respiración
Normal
Rápiáa
Acelerada y profunda
Sed
Normal
Aumentaáa, bebe con avidez
No puede beber
Elasticidad de la piel
Normal
El pliegue se deshace con lentitud
Pulso
Normal
Rápido
El pliegue se deshace muy lentamente (> 2 seg) Débil o ausente
Llenado capilar
< 2 segunaos
3 a 5 segundos
> 5 segundos
Fontanela (lactantes)
Normal
Hunaiaa
Muy hundida
A
B
C
Exploración
Plan de tratamiento
restricciones dietéticas durante episodios de diarrea aguda. Por muchos años se consideró a la diarrea prolongada o persistente como secundaria a factores relacionados con el agente etiológico y se trataba de com batir mediante la id en tificació n de estos ag en tes y su tratam ien to correspondiente. Ahora sabemos que la
complicación, casi siempre secundaria a hipopotasemia en niños desnutridos. Las radiografías de abdomen ayudan a descartar otras complicaciones quirúrgicas. Neumatosis intestinal Se puede presentar en casos de diarrea persistente, en niños desnutridos o en recién nacidos. La radiografía simple de abdom en rev e la bandas rad io lú cid as en las paredes intestinales y puede acompañarse de neumatosis hepática.
Otras complicaciones Aunque con menor frecuencia, se pueden presentar otras complicaciones de la enfermedad diarreica que a continuación describimos brevemente. Sepsis Debe sospecharse en caso de fiebre intensa o hipotermia, asociada a ataque al estado general, con alteraciones hem odinám icas y hem atológicas. Es más frecuente en lactantes y en pacientes con inmunocompromiso. En estas circunstancias deben tomarse hemocultivos. Insuficiencia renal Esta puede ser funcional u orgánica por necrosis tubular secundaria a la'deshidratación grave. La vigilancia del volumen urinario, la determinación de urea y creatinina séricas y el exam en de orina, ayudan a establecer el diagnóstico. íleo paralítico La distensión abdominal con ausencia o disminución de los ruidos peristálticos deben ser motivo para sospechar esta
Complicaciones quirúrgicas El infarto y la perforación intestinal pueden presentarse cuando las lesiones son muy extensas y hay compromiso vascular. El cuadro clínico es de oclusión intestinal y peritonitis, con evacuaciones sanguinolentas, melena y en ocasiones timpanismo en la región hepática. La radiografía simple de abdomen es muy útil y puede mostrar la imagen de asa centinela o aire libre subdiafragmático.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de enfermedad diarreica es relativamente fácil de establecer. Se considera que un paciente tiene diarrea cuando presenta más de tres evacuaciones en 24 horas, disminuidas de consistencia en relación a su patrón habitual. Es frecuente que los recién nacidos que reciben lactancia materna evacúen de siete a 10 veces al día, de consistencia semilíquida, por lo que en ellos el diagnóstico se debe establecer solamente si existe un mayor incremento en el número de evacuaciones y en la cantidad de líquido, también en relación con lo habityalmente observado. A diferencia de otros padecimientos infecciosos, en los que lo más importante es tratar de identificar el agente etiológico para prescribir el tratamiento específico, en la
t. ■«•
168
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
enfermedad diarreica lo primero y más importante es evaluar debe tomarse mediante cucharilla rectal (ver capítulo de el estado de hidratación del paciente para indicar el plan de amibiasis). Las técnicas para investigar bacterias toxígenas, adherentes, tratamiento de hidratación correspondiente. Como se puede citotóxicas o invasoras, las pruebas serológicas y la observar en el cuadro 17-2, la evaluación del estado de identificación de virus y otros microorganismos mediante hidratación es sencilla y se basa exclusivamente en datos pruebas inmunológicas y microscopio electrónico, son parte clínicos de fácil reconocimiento. El médico debe realizar de la nueva tecnología que ha permitido conocer mejor las una exploración física adecuada para obtener todos los datos enfermedades diarreicas; sin embargo, no tienen utilidad que se señalan en dicho cuadro. Con base en ello se decide práctica para la atención clínica de los pacientes y sólo deben si el paciente está bien hidratado, si está deshidratado pero utilizarse para fines epidemiológicos o de investigación. sin estado de choque o si está deshidratado y con estado de choque. En segundo lugar se debe identificar si existen otros signos TRATAMIENTO de alarma o problemas asociados, como serían fiebre intensa La atención integral o “atención eficaz” en casos de o distermias, distensión abdominal progresiva, evacuaciones enferm edad diarreica puede evitar más de 90%> de las con sangre, signos de desnutrición grave o diarrea persistente, muertes, particularmente en los niños menores de 5 años. que merezcan estudios o conductas especiales, según se Debe incluir: mencionó en el apartado sobre complicaciones. 1. La evaluación correcta del paciente. En tercer lugar, es necesario evaluar las condiciones 2. La selección y administración adecuada del tratamiento socioeconómicas de la familia y en especial de la madre, de hidratación. considerando su nivel educativo, sus conceptos acerca de la 3. La no interrupción de la alim entación habitual del diarrea y la deshidratación, así como su acceso a servicios paciente. de salud. Todos estos aspectos serán muy importantes para 4. El uso de antimicrobianos sólo en casos de diarrea con norm ar los cuidados del paciente, como verem os más sangre, pacientes con inmunocompromiso o en pacientes adelante. con cólera. Debido a que la mayoría de los casos de diarrea cursan en I 5. La educación y participación de la madre o del paciente forma benigna y curan espontáneamente en pocos días, no ^ en el re c o n o cim ie n to o p o rtu n o de los signos de es necesaria la solicitud sistem ática de exám enes de deshidratación y otros signos de alarma. laboratorio. Estos sólo están indicados en las siguientes La evaluación correcta del paciente en lo que respecta al circunstancias: estado de hidratación, la identificación de otros signos de 1. Ante la sospecha de cólera. alarm a o p ro b lem a s aso c ia d o s y las co n d ic io n e s 2. En caso de diarrea con sangre que no cure después de socioeconómicas de la familia, ya fue revisada en el apartado tres días de tratamiento inicial. anterior. Ahora abordaremos los cuatro puntos restantes. 3. En casos de diarrea persistente. El descubrimiento de que la absorción intestinal de glucosa 4. En p a c ie n te s con c o m p lic a c io n e s in fe c c io sa s y la de sodio van unidas y que, por tanto, la glucosa acelera extraintestinales que pudieron tener un punto de partida la absorción de agua y solutos, es un avance médico de gran intestinal por ejemplo, una meningitis por Salmonella importancia y considerado por muchos como el adelanto enteritidis. m édico de m ay o r re le v a n c ia del siglo X X . Este 5. En estudios de brotes epidémicos. descubrimiento ha permitido prevenir y tratar por vía oral la 6. En estudios epidemiológicos para investigar frecuencias deshidratación causada por diarrea grave. El procedimiento de m icroorganism os, patogenicidad de los m ism os, terapéutico a que dio origen el hallazgo fisiológico antes sensibilidad a los antibióticos, etc. mencionado, es extraordinariamente fácil de aplicar, de bajo 7. En casos de diarrea de adquisición nosocomial. costo, prácticamente sin riesgos y de gran eficacia. Se evaluó Los exámenes que están al alcance de cualquier laboratorio al principio en pacientes con cólera y luego se ha utilizado clínico son el coprocultivo y el examen microscópico del en casos de diarrea aguda con excelentes resultados. Diversos m oco fecal. El prim ero perm ite id en tificar b acterias estudios han concluido que permite hidratar a más de 90%> en te ro p a tó g e n a s y el seg u n d o los le u c o c ito s de los pacientes en menos de seis horas, siempre y cuando polimorfonucleares; más de 20 a 30 polimorfonucleares por no se utilice en sujetos con estado de choque, en cuyo caso debe indicarse la hidratación por vía parenteral. La solución campo a seco fuerte se relaciona con agentes invasores como electro lítica más aceptada es la recom endada por la Shigella o Salmonella hasta en 70% de los casos. No se Organización Mundial de la Salud, cuya composición es la deben solicitar estudios coproparasitoscópicos en muestras siguiente: de heces fecales líquidas ya que no es posible procesarlas y 3.5 g Cloruro de sodio obtener material adecuado para la detección de trofozoitos, Cloruro de potasio huevecillos, quistes, etc. La investigación de trofozoitos de 1-5 g 2.9 g Citrato de sodio E ntam oeba h ysto litica se realiza preferen tem ente en 20.0 g Glucosa pacientes con la sospecha clínica (cuadro disénterico, fiebre Agua 1.0 L de bajo grado, predominando el pujo y tenesmo), y la muestra
ENFERMEDAD DIARREICA En México esta fórmula se distribuye en forma gratuita en sobres con polvo para disolver en 1 litro de agua, con el nombre oficial de Vida Stiero Oral. Recientemente se ha puesto a disposición de las farmacias privadas y ahí puede adquirirlo el público a precios módicos. Si la evaluación del paciente (cuadro 17-2) indica que éste no está deshidratado, se selecciona el plan A de tratamiento (cuadro 17-3). Este consiste en prev enir la deshidratación mediante la administración de una mayor cantidad de líquidos y el ofrecimiento de Vida Suero Oral. De los líquidos que ingiere habitualmente el paciente se debe dar preferencia a los siguientes: atole de arroz o de maíz, sopa de zanahoria, de lenteja o de papa, caldo de pollo, agua de coco, yogurt, tés de manzanilla, guayaba, limón o hierbabuena y aguas de frutas frescas. Se debe evitar el uso de líquidos azucarados, jugos embotellados o enlatados y bebidas gaseosas, ya que su alta osmolaridad (por la elevada concentración de azúcar) puede agravar la diarrea. Además de los líquidos anteriores se debe “ofrecer” Vida Suero Oral a libre demanda después de cada evacuación diarreica con taza y cucharita o gotero, m ientras persista la diarrea. De esa form a se ofrecen cantidades pequeñas y uniform es que no propician la deglución de aire, ni el vómito, ni la contaminación, frecuente esta última en los biberones mal aseados. Se debe explicar a la madre que si el niño no acepta el Vida Suerp Oral, simplemente es que no tiené\,sed y no lo necesita en ese momento, pero que debe seguir ofreciéndoselo después de cada evacuación. Si la evacuación del paciente indica que sí está deshidratado pero sin choque, se prescribe el plan B (cuadro 17-3). Este consiste en la hidratación por vía bucal con Vida Suero Oral, a la dosis de 100 ml/kg de peso para 4 horas, fraccionando la cantidad cada 30 minutos y administrándola con taza y cucharita. Sin embargo, el niño, de acuerdo a su sed, puede tomarse con mayor rapidez o lentitud la cantidad indicada. Es preciso valorar al paciente cada 20 minutos la primera hora y después cada hora hasta completar la hidratación. La valoración horaria perm ite increm entar o dism inuir la cantidad de la solución de acuerdo con las condiciones del p a c ie n te . R ec ie n te m e n te se ha d e m o strad o que la administración a libre demanda en vez de fraccionada tiene los m ism os resultados. Si a las cuatro horas persiste
169
deshidratado se repite el esquema; si a las ocho horas no se ha corregido la deshidratación o si empeora en cualquier momento, se valora el uso de hidratación por vía intravenosa. Al corregirse la deshidratación debe pasarse al plan A de tratamiento. Si el paciente presenta vómitos en más de tres ocasiones por hora, se suspende la vía oral durante 10 minutos y después se reinicia el Vida Suero Oral en cantidades pequeñas y cada cinco minutos, con incrementos lentos. Idealmente el Plan B debe administrarse en un servicio de salud y mejor aún en un servicio de hidratación oral. Los criterios de alta que deben tomarse en cuenta son tres: 1. E volución clínica favorable: que el paciente esté perfectamente hidratado y que acepte en forma adecuada líquidos o suero por vía oral. 2. Disminución de riesgo para volverse a deshidratar: que el paciente no tenga más de dos evacuaciones por hora o más de 10 g/kg/hora, que no presente vómitos o que no tenga desnutrición grave. En este últim o caso, los p a c ie n te s deben in c o rp o ra rse a un p ro g ram a de rehabilitación nutricional, preferentem ente de tipo ambulatorio. 3. Capacitación de la madre o familiar para evitar que el niño se vuelva a deshidratar: que sepa preparar y administrar el Vida Suero Oral, que sepa identificar los signos tempranos de deshidratación y otros signos de alarma y que pueda cuidar al niño. En caso de que la evaluación del paciente indique que está deshidratado y en estado de choque, debe atenderse inmediatamente de acuerdo con el esquema señalado en la figura 17-5. El objetivo es que los pacientes reciban hidratación intravenosa por un tiempo corto, y que la mayoría de ellos completen su hidratación por vía oral. Los volúmenes de líquidos sugeridos pueden incrementarse o disminuirse de acuerdo con la respuesta clínica del paciente. No se recomienda agregar bicarbonato adicional a la solución Hartmann, debido a que la acidosis se corregirá cuando se mejore el volumen y el paciente esté hidratado. Al corregirse el estado de choque se debe pasar al plan B o al plan A de acuerdo con el estado clínico del paciente. Los criterios de egreso del servicio de salud son iguales a los descritos en el plan B.
CUADRO 17-3. Prevención y tratamiento de la deshidratación. Plan A (Prevención de la deshidratación) 1. Aumentar líquidos y ofrecer suero oral
Plan B (Tratamiento de Id deshidratación) 1, Cálculo de pérdidas previas (pérdida de peso 5-8%, más actuales -gasto fecal 5-20 ml/kg/h-) aproximadamente 70160 ml/kg
2. Continuar con alimentación habitual
2. Iniciar con Vida Suero Oral 100 ml/kg para cuatro horas
3. Reconocer signos ae aeshidratación y otros de alarma
3. Administrar fraccionado cada 30 min 4. Con taza y cucharadita 5. Moáificar dosis y plan según respuesta
Fuente; Programa Nacional de Control de Enfermedades Diarreicas. Secretaría de Salud, México
170
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ PLAN C:
¿Puede administrar líquidos V inmediatamente?
Comience líquidos IV inmediatamente. Intente administrar VSO mientras se consigue iniciar IV: Administre solución de Hartman o solución saína isotónica al 0.9%, ae acuerdo con el siguiente esquema: PRIMERA HORA
SEGUNDA HORA
TERCERA HORA
50 ml/kg
25 mg/kg
25 ml/kg
* Evalúe al paciente continuamente. Si no hay mejoría aumente la velocidad de infusión. * Cuanao pueda beber (usualmente en 2 ó 3 horas), pase a VSO, en dosis de 25 ml/kg/h, mientras sigue IV. * Al completar IV, evalúe al paciente para seleccionar el Plan A o el Plan B (y retirar venoclisis) o repetir el Plan C. * Si aplica el Plan A, observe durante 2 horas para asegurar aue el responsable del paciente puede mantenerlo hidratado con VSO y alimentarlo en su domicilio.
NO
¿Pueae referir a un lugar cercano? (A menos de 30 * minutos)
* Refiera inmediatamente. * Prepare VSO y enseñe como darlo con jeringa en el camino.
NO * Comience VSO, 20-30 ml/kg/h, durante cuatro horas (hasta 120 ml/kg). * Evalúe al paciente caaa hora. - Si vomita o tiene distensión abdominal, dele 5-20 ml/kg/h - Si no mejora en dos horas remítalo para tratamiento IV.
----------- V 1----------
¿Sabe usar sonda nasogástrica?
---- O----
* Después ae cuatro horas evalúe al paciente y seleccione el Plan de tratamiento A, B ó C.
NO
URGENTE: Refiera para IV o sonda nasogástrica
Prepare VSO y enseñe cómo administrarlo con jeringa durante el trayecto.
1 /
•
FIGURA 17-5. Esquema para la atención al paciente deshidratado y en estado de choque a consecuencia de . diarrea. Fuente: Norma Oficial Mexicana NOM-031-SSA2-1999, para la atención a la salud del niño. 'i
ENFERMEDAD DIARREICA No interrupción de la alimentación habitual del paciente Es muy importante la alimentación adecuada de los niños con enfermedad diarreica durante y después del episodio. Se debe entender que los líquidos no reemplazan la necesidad de dar alim entos. La conducta de suspender alimentos durante la enfermedad diarreica debe quedar en el olvido. Se deben seguir administrando todos los alimentos que el niño acostumbraba comer antes de presentar la diarrea. Por n in g ú n m o tiv o se ju s tif ic a su sp e n d er, au nque sea temporalmente, el seno materno. Si el niño toma leche de vaca, continuará con ella; se ha dem ostrado que no es n e c e sa ria su d ilu c ió n , com o se a c o stu m b ra b a con anterioridad. Sólo está justificado suspender por unos cuantos días la leche de vaca cuando se identifica claramente un cuadro clínico de intolerancia a la lactosa (evacuaciones explosivas, con meteorismo y evidente eritema perianal). Gracias a la alimentación normal de los niños con diarrea este cuadro cada vez es menos frecuente. La identificación de azúcares reductores en heces, mediante tira reactiva, sin cuadro clínico evidente, no justifica la restricción dietética. Se debe estimular a los niños a comer todo lo que quieran. Es m ejor dar com idas en poca cantidad y con m ayor frecuencia. No es conveniente introducir nuevos alimentos mientras persista la diarrea y sólo es conveniente evitar los m uy azucarados (hiperosm olares). Durante una o dos semanas después que desaparece la diarrea, es conveniente darle al paciente una a dos comidas adicionales al día, con el fin de recuperar el déficit nutricional ocasionado por la enfermedad. En la diarrea persistente el tratamiento más importante consiste en la recuperación paulatina del estado nutricional. D eben reintroducirse paulatinam ente los alim entos de acuerdo con la tolerancia. La alimentación parenteral es un recurso útil sólo en casos extremos.
Uso de antimicrobianos sólo en caso de diarrea con sangre Los antimicrobianos en la enfermedad diarreica tienen un efecto terapéutico demostrado solamente contra algunos microorganismos: Vibrio cholerae, Shigella, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. En el resto de las infecciones por otros microorganismos causantes o asociados con diarrea no se ha dem ostrado beneficio terápéutico cuando la infección está circunscrita al tubo digestivo y en cambio pueden tener efectos adversos importantes. Recientemente se ha observado que el uso injustificado de antibióticos es un factor de riesgo para la evolución de la diarrea aguda a diarrea persistente, o para presentar diarrea asociada a Clostridium difficile. El tratamiento antimicrobiano en cólera se describe en el capítulo correspondiente. En los casos de d ia rre a sin san g re, no es n e c e sa rio a d m in istra r antimicrobianos. En caso de diarrea con sangre (alrededor de 10% de los casos) lo ideal es llevar a cabo coprocultivo y examen de moco fecal y de acuerdo con los resultados
171
orientar el tratamiento; sin embargo, en la práctica diaria esta conducta no es estrictamente necesaria, y no siempre es factible. Hasta hace algunos años, las opciones terapéuticas incluían trimetoprim/sulfametoxazol (10/50 mg/kg/día, o 160 y 800 mg, en dos dosis durante cinco días) o ampicilina (100 mg/kg/día, fraccionados en cuatro dosis durante cinco días) como fármacos de primera elección, ante una probable shigelosis, sin embargo, los reportes de multirresistencia en cepas de S h ig e lla d y sen teria e tipo 1 han llevado a rec o m e n d a r de p rim e ra e le c c ió n tra ta m ie n to con fluoroquinolonas (ej. ciprofloxacina 500 mg VO C/12 h, ofloxacina 300 mg VO C/12 h, norfloxacina 400 mg VO C/12 h por tres días) ácido nalidixico 1 g/d x 5 d o ceñriaxona o azitromicina. Si no hay respuesta a las 72 horas de iniciado el tratam iento se deberá considerar la posibilidad de resistencia. En algunas zonas endémicas, dada la posibilidad de amibiasis, se puede agregar metronidazol. En niños escolares o adultos, sin fiebre, sin estado tóxico y con disentería franca se puede sospechar amibiasis desde un principio y adm inistrar m etronidazol (30 m g/kg/día, fraccionados en tres dosis durante 10 días). Si se identifica giardiasis también se utiliza metronidazol (15 mg/kg/día, fraccionados en tres dosis durante cinco días). Si el coprocultivo reporta Salm onella no-typhi no se recomienda tratamiento antimicrobiano, a menos que se trata de una infección grave N e;n pacientes menores de 6 meses o mayores de 50 años* o con válvulas cardiacas protésicas, ateroesclerosis grave, neoplasias o uremia. Se puede utilizar TMP-SMZ, fluoroquinolonas o ceñriaxona. Otro agente en el cual se puede administrar tratamiento antim icrobiano es Campylobacter spp., para el cual se recomienda eritromicina por 5 o más días. En diarrea del viajero, se pueden administrar quinolonas o TMP-SMZ.
Educación y participación de la madre o del paciente La educación y participación de la madre o del paciente en el reconocimiento oportuno de los signos de deshidratación y otros signos de alarma se considera en la actualidad uno de los aspectos más importantes durante una consulta médica por enfermedad diarreica. Cuando no se efectúa se otorga una “consulta incom pleta” . El médico, y en general el personal de salud, tienen la responsabilidad durante la consulta, de educar a la madre, al familiar responsable y al mismo paciente, para que sepa preparar y administrar el Vida Suero Oral y para que aprenda a reconocer oportunamente los signos tempranos de deshidratación y otros signos de alarm a, para que en caso de que se presenten, acuda inmediatamente a consulta de nuevo. Estos signos son los siguientes: • Heces líquidas numerosas (más de 10 en 24 h) • Vómitos frecuentes (más de cinco en 24 h) • Sed intensa • Poca orina y de color oscuro
172
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
• Muy poca ingestión de líquidos y alimentos
PREVENCIÓN
• Fiebre elevada persistente
La atención eficaz en los casos de diarrea reduce en forma importante los efectos adversos de la misma, incluidos la deshidratación, el daño nutricional y el riesgo de morir. Sin embargo, se requieren otras intervenciones para reducir la frecuencia de la enfermedad. Las medidas de prevención pueden dividirse en dos tipos: las que interrum pen los mecanismos de transmisión de la enfermedad y las que incrementan la resistencia del huésped a la infección. Se han evaluado un número importante de intervenciones con el fin de disminuir la morbilidad o la mortalidad de la enfermedad diarreica. Cuatro de ellas -prolongación de la lactancia, program as de suplem entación de alim entos, quimioprofilaxis y control de moscas- han sido consideradas ineficaces o con una relación costo-eficacia inadecuada. Otras cinco -prevención de bajo peso al nacer, uso de cartillas de crecimiento, espaciamiento de los nacimientos, control de reservorios, y vacunación contra bacterias causantes de diarrea- necesitan de más estudios con diseños más adecuados para evaluar su eficacia y su relación costoeficacia o, en el caso de las vacunas, encontrar mejores inmunógenos. Se han encontrado siete medidas de intervención para disminuir la morbi-mortalidad. las cuales se han considerado eficaces y factibles de aplicar: • Promoción de la lactancia materna
• Aparición de sangre en las evacuaciones La educación debe ser de tipo participativa, efectuando p re g u n ta s de v e rific a c ió n con el fin de e v a lu a r su comprensión, usando ejemplos y brindando apoyo. Se debe aconsejar en lugar de culpar y lograr que la madre actúe como multiplicador de los conocimientos adquiridos.
Errores frecuentes en la atención a pacientes con enfermedad diarreica Es importante hacer énfasis en los errores que se cometen con mayor frecuencia en los pacientes con diarrea: • Uso de a g en tes a n tid ia rre ic o s (c a o lín p e ctin a. difenoxilato, loperamida). Estos medicamentos son poco útiles y en cambio son potencialmente tóxicos, sobre todo en lactantes. • Abuso de antibióticos. • Ayuno y restricciones dietéticas. • Empleo excesivo de venoclisis. • “Consultas incompletas” (falta de educación participativa a la madre o el familiar responsable) Los agentes antidiarreicos que disminuyen la motilidad intestinal como la loperamida pueden ser considerados para pacientes adultos, siempre y cuando no exista fiebre ni disentería. A pesar de que pueden reducir el gasto fecal y las molestias abdominales no modifican el cuadro clínico ni aceleran la curación. R ecientem ente se han u tilizad o los p ro b ió tico s en diferentes presentaciones (polvo, cápsulas), y composiciones (solos o en combinación) para el tratamiento de la diarrea aguda, su utilidad es mínima (duración de la diarrea 24 h menos). No todos los compuestos disponibles tienen el mismo resultado y la dosis no está estandarizada, por lo que no deben emplearse de manera rutinaria.
PRONÓSTICO El pronóstico depende de la edad del paciente, de su estado nutricional, de la gravedad del cuadro, de la terapéutica previa, del diagnóstico oportuno y de la existencia de complicaciones. No se conoce con exactitud la letalidad de la enfermedad. En general es baja, pero por lo frecuente del padecimiento, todavía ocasiona un alto número de muertes. La letalidad más alta se ha observado en recién nacidos y lactantes pequeños, en desnutridos graves, en pacientes inm unocom prom etidos, en aquellos con tratam ientos inadecuados y en casos con complicaciones. Entre 1% y 2% de las diarreas agudas evolucionan a diarrea persistente. En poblaciones con prevalencias'altas de desnutrición este porcentaje puede llegar hasta 10%. En éstos la letalidad puede variar entre 2% y 30%, dependiendo del grado de desnutrición del paciente y de la necesidad de alimentación paren teral.
• Mejorar las prácticas de ablactación • Uso de agua potable en suficiente cantidad • Eliminación adecuada de excretas • Lavado de manos • Manejo adecuado de heces en niños con diarrea • Vacunación contra el sarampión De las medidas preventivas, sobresale en la reducción de la incidencia, la lactancia materna en los niños menores de 6 meses, el uso de agua potable, la eliminación adecuada de excretas, el lavado de manos y el manejo adecuado de las heces en niños con diarrea. En relación a la mortalidad destaca otra vez la lactancia materna en los menores de 6 meses, el uso de agua potable y la eliminación adecuada de excretas y la vacuna contra el sarampión, la cual reduce la mortalidad por diarrea hasta en 22%». Es indudable la necesidad de promover la lactancia materna exclusiva durante los prim eros 4 ó 6 m eses de edad. Administrar otros alimentos y bebidas como fórmulas lácteas, tés y purés que pueden estar contaminados, no son necesarios a esta edad y sí constituyen mayor riesgo de diarrea; por lo mismo, debe evitarse el uso del biberón. La ablactación debe llevarse a cabo hasta después de los 4 a 6 meses de edad, en form a paulatina y con alim entos no contam inados. Es conveniente pasar directamente del seno materno al uso de la taza y la cuchara y no utilizar el biberón. Es frecuente que las madres consideren que las heces de los niños pequeños no son de tanto riesgo para contaminar o
ENFERMEDAD DIARREICA
Etapa I 1978-83:
500
o o o o o
Etapa II 1984-89: Etapa III 1990-93:
173
Sin programa específico de prevención de enfermedades diarreicas. Promoción de la terapia de hidratación oral. Programa de Vacunación Universal (Cobertura 93.9% con vacuna antisarampión). Programa Agua Limpia (93.8% de cloración del agua).
300
o
a ~o o S O ■t O 0 ~o O
150 Programa Terapia d e Hidratación Oral
Programa d e V acunación Universal
O)
o
Programa Agua Limpia
5 0 ___ i___ i___ i___ i___ i___ i___ i___ i___ i----- 1------1----- 1----- i----- 1------1—
78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93
FIGURA 17-6. Tendencia de ia mortalidad por enfermedad diarreica en menores de cinco años en México, en tres etapas del periodo 1978-1993. Fuente: Gutiérrez, G., Tapia-Conyer, R., Guiscafré, H., Reyes, H., Martínez, H. & Kumate, J.: Impact of oral rehydration and selected public health interventions on reduction of mortality from childhood diarrhoeal diseases in México. Bulletin of the World Health Organization, 1996, 74(2):189-197. infectar a otros niños o adultos de la familia. Es importante insistir en un manejo adecuado de los pañales y en el lavado de manos después del aseo de los niños. Los niños con sarampión o que han tenido la enfermedad recientemente (cuatro semanas previas) presentan mayor riesgo de desarrollar diarrea grave o disentería. Es por ello que la aplicación masiva de la vacuna antjsarampionosa, dada su elevada eficacia y su bajo costo, se encuentra entre las intervenciones de salud pública con mejor relación costoeficacia. Hace algunos años, la suplementación masiva con vitam ina A se había prom ovido como una medida para reducir la mortalidad por enfermedades diarreicas en los niños, sin embargo publicaciones recientes han encontrado resultados diferentes de acuerdo a los subgrupos de población (rural, urbana, suburbana) y al tipo de patógeno, por lo que ya no se administra como suplementación masiva. En M éxico, el descenso secular de la mortalidad por enfermedad diarreica está relacionado con todos los factores antes mencionados, pero las medidas que resultaron más eficaces fueron la vacunación contra el sarampión dentro del Programa de Vacunación Universal a partir de 1990 y la correcta cloración del agua para consumo humano a partir
de 1991 con el Programa Agua Limpia, que elevó de menos de 50% a más de 90%> el número de sistemas de distribución de agua entubada desinfectada con cloro (figura 17-6). Se dispone en la actualidad de vacunas eficaces contra las infecciones por Rotavirus y a partir de 2007 se incluyó como parte del esquema nacional de vacunación en México (ver capítulo de Inm unizaciones). La vacuna hum ana viva atenuada que se está administrando, fúe evaluada en varios países de Latinoamérica (incluido México) y Finlandia. Se demostró su eficacia para la prevención de casos graves de g a stro e n te ritis por ro ta v iru s y d ism in u c ió n de las hospitalizaciones por diarrea, sin que se encontrara mayor riesgo de invaginación intestinal. Por el momento todavía no existen vacunas contra bacterias causantes de diarrea como E. coli y Shigella que estén tan desarrolladas que sean confiables. Sin embargo, se prevé que cuando se cuente con un mejor inmunógeno, por la frecuencia de la enfermedad, éstas serán de utilidad. Finalmente, es importante señalar, que en múltiples estudios se ha encontrado una asociación muy estrecha entre educación materna y la incidencia y mortalidad por diarrea. No hay duda que la mejoría del nivel de educación de la
174
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
población y en especial el de las madres, es la medida de prevención más importante para el control de este problema de salud.
BIBLIOGRAFÍA Anónimo: Information for healthcare providers. Guidelines for the management o f acute diarrhea. Department of Health and Human Services. Centerfor Disease Control and Prevention. Sept 2005, 1-4. A rb o , A. y S an to s, J. L: D ia rrh e a l d ise a se in the immunocompromised host. Pediatr. Infec. Dis., 1987, 6:894. EBM Reviews - Database of Abstracts o f Reviews ofEffects Centre for Reviews and Dissemination: Efficacy o f probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis. Database o f Abstracts o f Reviews ofEffects. Issue 3, 2007. Guerrant, R.L., Van Gilder, T., Steiner, T.S., et al.: Practice Guidelines for the Management o f Infectious Diarrhea. Clin. Infect. Dis., 2001,32:331. Gorbach, S. L., Kean, B. H., Evans, D. G., Evans, D. J. y B essudo, D.: T ra v e le r’s d ia rrh e a and to x igenic Escherichia coli. N. Engl. J. Med., 1975, 292:933. Gutiérrez, G., Guiscafré, H., Muñoz, O., Reyes, H., PérezCuevas, R., Libreros, V. y Tomé, P.: Patrones de prescripción terapéutica en diarrea e infecciones respiratorias agudas en dos instituciones de salud: SSA e IMSS. Gac. Méd. Méx., 1992, 128:505. Gutiérrez, G., Tapia-Conyer, R., Guiscafré, H., Reyes, H., Martínez, H., Kumate, J.: Impact o f oral rehydration and selective pubiic health interventions on reduction o f m ortality from childhood diarrhoeal diseases in México. Bull WHO, 1996, 74:189-197. Jiang, X., Matson F.R., Velazquez, J.J. y col.: Study o f Norwalk-Related Virases in Mexican children. J. Med. Virol., 1995, 47:309-316. Long, K.Z., Montoya, Y., Hertzmark, E., Santos, J.I., Rosado, J.L.: A double-blind, randomized. clinical trial o f the effect o f vitam in A and zinc supplem entation on diarrheal disease and respiratory tract infections in children in México City, México. Am. J. Clin. Nutr, 2006, 83:693. Long, K.Z., Santos, J.I., Rosado, J.L., Lopez-Saucedo, C., Thom pson-Bonilla, R., Abonce, M., DuPont, H.L., Hertzmark, E., Estrada-Garcia, T: Impact o f vitamin A on selected gastrointestinal pathogen infections and
associated diarrheal episodes among children in México City, México. J. Infect. Dis., 2006, 194:1217. Méndez-Toss, M., Griffin, D.D., Calva, J., Contreras, J.F., Puerto, F.I., Mota, F., Guiscafré, H., Cedillo, R., Muñoz, O., Herrera, I., López, S., Arias, C.F.: Prevalence and genetic diversity o f human astroviruses in Mexican ch ild re n w ith sy m p to m a tic and asy m p to m a tic infections. J. Clin. Microbiol., 2004, 42:151. M ota-H em ández. F., G utiérrez-Cam acho, C., CabralesM artínez, G., V illa-Contreras, S.: Hidratación oral continua o a dosis fraccionadas en niños deshidratados por diarrea aguda. Salud Pública Méx., 2002;44:21. Muñoz, O. y Torres, J.: Avances en los criterios diagnósticos y terapéuticos en diarreas agudas. Gac. Méd. Méx., \ 992, 128:573. Navarrete, S., Stettler, H., Avila, C., García, A., Santos, J. 1.: An o u tb rea k o f N o so c o m ial D iarrh ea due to Cryptosporidium in a pediatric hospital: lts relationship to.AIDS. Pediatr. Infect. Dis., 1991, 10:248. Niyogi, S.K.: Shigellosis. J. Microbio!, 2005;43:133. Programa Nacional de Control de Enfermedades Diarreicas: Guía para el manejo efectivo del niño con enfermedad diarreica. Manual de Procedimientos. Secretaría de Salud, 5a. Ed. México; 1991. Ruiz-Palacios, G.M., Pérez-Schael, I., Velázquez, R., et a!: Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N. Engl. J. Med., 2006, 354:11. R o ta viru s v ac cin e for the p re v e n tio n o f ro ta v iru s gastroenteritis among children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization. MMWR. 1999, 48(RR-2):l-20. Salazar-Lindo, E., Figueroa-Quintanilla, D., Caciano, M.I., Reto-Valiente, V., Chauviere, G., Colin, R, Lacteol Study Group: Effectiveness and safety o f Lactobacillus LB in the treatment o f mild acute diarrhea in children. J. Pediatr. Gastroentero! Nutr., 2007, 44:571. Velázquez, F.R., García-Lozano, H., Rodríguez, E., Cervantes, Y., Gómez, A., Meló, M., Anaya, L., Ovalle, J.C., Torres, J., Díaz de Jesús, B., Alvarez-Lucas, C, Breuer, T., Muñoz, O., Kuri, P: Diarrhea morbidity and mortality in Mexican children: impact of rotavirus disease. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004, 0ct;23(10 Suppl):S149. WHO. Readings on diarrhoea. Student Manual. Ginebra; 1992. Villa, S., Guiscafré, H., Martínez, H., Muñoz, O. y Gutiérrez, G.: Seasonal diarrhoeal m ortality among M exican children. Bull WHO. 1999, 77(5):375-380.
Capítulo 18 HELICOBACTER PYLORI
INTRODUCCIÓN El descubrimiento de Helicobacterpylori como un patógeno gastroduodenal ha revolucionado el manejo de diversas enfermedades gastroentéricas, en especial de úlcera duodenal y de úlcera gástrica. En 1983, Warren y Marshall reportaron la identificación de bacilos curvos en el estóm ago de pacientes con gastritis y úlcera péptica. Por su semejanza con C a m p y lo b a c te r, o rig in a lm e n te se le denom inó Campylobacter pyloriáis, hasta que en 1989 se clasifica como Helicobacter pylori. Antes del descubrimiento de la etiología infecciosa de úlcera duodenal, el tratamiento para estos pacientes se basaba en contrarrestar la acidez gástrica con antagonistas de receptores H,, compuestos de bismuto o más recientemente con inhibidores de la bomba de protones. La característica común en estos casos era las continuas recaídas, por lo que los tratamientos eran prolongados y costosos; y en casos severos la cirugía era el último recurso. Al reconocer que la enfermedad era causada por una infección, el tratamiento cambia drásticamente y ahora la terapia combinada de un antiácido para favorecer cicatrización, con antibióticos para elim inar la infección, aplicada por máximo 14 días es suficiente para curar y para evitar recaídas. En la actualidad se están buscando esquemas de tratamiento más cortos y se investigan activamente prospectos para vacunas.
LA BACTERIA H. pylori es una bacteria Gram (-) curva o ligeramente espiral que mide 0.6 X 3.5 /im ; con 4 a 6 flagelos unipolares de
aproximadamente 2.5 ¡um de largo, lo que le da la propiedad de ser muy móvil. Crece en una atmósfera microaerofilica (aproximadamente 10% de C O J y a temperaturas de 30 a 37°C, aunque su temperatura óptima de crecimiento es a 37°C. No crece a 25 o a 42°C y en medios sólidos forma colonias pequeñas, lisas y translúcidas. Es incapaz de crecer en presencia de ácidos biliares. Produce enzimas que ayudan a su identificación bioquímica: son ureasa, catalasa y oxidasa positivas. La bacteria presenta un patrón característico de ácidos grasos definido como patrón cromatográfico del grupo G. El contenido de G+C es de aproximadamente 35.2% y las secuencias de rRNA demuestran que son un género diferente a Campylobacter. Dentro del cromosoma hay tres copias de los genes 16s y 23s, aparentem ente no tienen un origen de replicación definido y aproximadamente el 40 % de los aislados tiene plásmidos de un tamaño de 1.5 a 23.3 Kb que no contienen factores de virulencia reconocidos, sin embargo, pueden ser los responsables de la integración y transferencia de ADN entre cepas. Se sugiere que los mecanismos básicos de replicación, división celular y secreción son similares a los de Escherichia coli y Haemophilus influenzae, aunque H. pylori es capaz de regular la transcripción de sus genes en respuesta a estímulos ambientales como disponibilidad de nutrientes, densidad celular, pH, contacto con tejido blanco, agentes que dañan el ADN, temperatura y osmolaridad. Una característica importante en el genoma de H. pylori es la gran variabilidad genética que le da una ventaja selectiva y le permite coevolucionar con el huésped durante décadas e incluso le facilita la colonización de nuevos huéspedes.
176
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
EPIDEMIOLOGÍA H. pylori infecta a más de la mitad de la población mundial; aunque la prevalencia varía en diferentes países y en diferentes grupos dentro de un mismo país. La infección es más común en países en vías de desarrollo y se adquiere en edades tempranas, de tal manera que a los 5 años de edad más del 20% de los niños pueden estar infectados y a los 20 años más del 80% de la población está infectada. Mientras que en países desarrollados la prevalencia es menor, y la infección es poco frecuente en niños; además, la prevalencia incrementa continuamente con la edad de tal manera que a los 60 años, menos del 50% de la población puede estar infectada. La infección se adquiere principalmente en la infancia y se ha documentado que la tasa de adquisición en niños menores de 8 años de países en vías de desarrollo es de aproximadamente 10% anual, mientras que en países desarrollados la tasa es menor al 1%. Estas observaciones explican las d iferen cias en p rev alen cia entre países desarrollados y en vías de desarrollo. El incremento de la prevalencia con la edad en adultos puede explicarse por un fenómeno de cohortes que supondría que los sujetos más grandes nacieron en épocas con condiciones socioeconómicas mas bajas y altas tasas de adquisición. Aún dentro de países desarrollados la prevalencia de la infección varia entre los diferentes grupos sociales, y los in d iv id u o s con bajo n iv el s o c io e c o n ó m ic o , m ay o r hacinamiento y pobres condiciones sanitarias presentan prevalencias tan altas como las observadas en países en vías de desarrollo. La residencia en comunidades cerradas como casas para discapacitados, hospitales para enfermos crónicos o guarderías, también incrementa el riesgo. En México se hizo una encuesta nacional seroepidemiológica para estudiar la prevalencia de la infección y se encontró que el 66% de la población mexicana estaba infectada. A la edad de un año, el 20% de los infantes estaba infectado y a los 10 años el 50%> de los niños ya tenía la infección. La edad fue el factor de riesgo más fuerte para infección, seguido de bajo nivel de educación, bajo nivel socioeconómico y hacinamiento. La prevalencia fue similar en poblaciones urbanas y rurales. Una vez adquirida, la infección persiste por años o aun por el resto de vida del huésped, a menos que se elimine por tratamiento antimicrobiano específico contra H. pylori o adm inistrado por otras causas. La m ayor parte de los individuos infectados permanece sin síntomas y solo una proporción de 10 a 20%> presentará úlcera péptica y menos del 3%> desarrollará cáncer gástrico. Las posibles razones que expliquen porqué sólo una proporción de individuos colonizados desarrolla enfermedad serán discutidas más adelante. Se desconocen los mecanismos de transmisión; aunque hay evidencias epidemiológicas que sugieren como probables vías la fecal-oral, la oral-oral o la gastro-oral (por contacto con vómito de niños o pacientes infectados). En apoyo a esta hipótesis, recientemente se ha logrado aislar la bacteria de heces y de vóm ito de individuos infectados. Estas o b se rv a c io n e s'c o n c u e rd a n con los estu d io s que han
demostrado transmisión intrafamiliar, sobre todo cuando en la familia existen niños pequeños. Hasta la fecha no se ha identificado algún animal que funcione como reservorio aunque se ha aislado H. pylori en animales domésticos como gatos y borregos. También se ha identificado DNA de la bacteria en lagos y ríos aunque su importancia en transmisión está por estudiarse.
ENFERMEDADES ASOCIADAS La co lo nización del estóm ago por H. p y lo r i induce invariablemente inflamación o gastritis. Cuando la infección y por lo tanto la inflamación están presentes por años en un individuo, se incrementa el riesgo de que se presenten otras enfermedades asociadas a gastritis como úlcera duodenal, úlcera gástrica, adenocarcinoma gástrico o linfoma gástrico primario de células B (maltoma). Todavía es muy discutido el papel de H. pylori en cuadros de dispepsia no ulcerosa (o dispepsia disfuncional). Del total de individuos infectados, se estima que de un 10a un 20% presentarán úlcera péptica en algún momento, mientras que menos del 3%> desarrollarán cáncer gástrico y menos del l%o presentarán maltomas. Una de las evidencias más fuertes del papel etiológico de H. pylori en úlcera péptica es el hecho de que la eliminación de la infección con tratamiento antimicrobiano resulta en cura de la úlcera y en prevención de recaídas. De manera similar, en la mayoría de los casos de maltomas, después de la erradicación de la bacteria hay remisión del linfoma; la resolución completa de la lesión ocurre en 6 a 12 meses. D esafortunadam ente, el adenocarcinom a gástrico no se puede curar elim inando la infección por H. pylori', sin embargo hay estudios que sugieren que una dieta rica en antioxidantes, puede reducir la frecuencia de cáncer gástrico en países de alta incidencia. El daño a la mucosa gástrica causado por la inflamación crónica puede provocar hipoclorhidria, lo que incrementaría el riesgo de infecciones entéricas y reduciría la absorción de nutrientes como fierro y vitamina B 12; de hecho, se ha propuesto que la infección en niños es causa de algunos casos de anemia. La fuerza de la asociación de la infección con las diferentes enfermedades se ilustra en la figura 18-1.
PATOGÉNESIS Para lograr colonizar con éxito la mucosa gástrica, H. pylori tiene que ser capaz de resistir el pH ácido del lumen, atravesar la capa de moco y adherirse a las células epiteliales. Para contrarrestar el ambiente ácido, la bacteria produce ureasa que es una enzima que degrada urea y produce amonio y CO.,. El amonio forma una nube alcalina alrededor de la bacteria que le permite neutralizar el ácido. Cuando la ureasa se produce en exceso, su actividad es tóxica para la mucosa ya que es capas de activar fagocitos y de inducir la liberación de mediadores de inflamación como IL-1, IL-6, IL-8 y T N F -a. Mucho amonio también es tóxico para las células gástricas.
HELICOBACTER PYLORI
177
Fenómeno primario
Fenómeno secundario
Diagnóstico clínico
Asociación con ---------- v ---------- b 2-8 H. pylori (OR)
---------- v -----------U 3-6
--------- V ----------- L 6-20
-----------v ---------- k 0.3-0.6
FIGURA 18-1. Enfermedades asociadas con la infección por H. pylori.
H. pylori atraviesa la capa de moco gracias a su gran movilidad dada por sus 4 a 8 flagelos unipolares y a su forma helicoidal. Tanto la ureasa como los flagelos son esenciales para que se logre la colonización, como lo demuestra el hecho de que todas las cepas tienen estos genes y de que mutaciones en cualquiera de ellos resulta en cepas incapaces de infectar. Es capaz de degradar el moco y de obtener nutrientes gracias a enzimas como mucinasas, proteasas o fosfolipasas; esta actividad destruye también la propiedad protectora de la capa de moco sobre el epitelio gástrico. Una vez que atraviesa el moco, la bacteria se adhiere específicamente a receptores sobre la superficie de células epiteliales como antígenos de grupo sanguíneo, utilizando algunas proteínas de membrana externa como adhesinas. Una vez alcanzada la proximidad del epitelio, la bacteria logra colonizar un sitio protegido de la acidez por la capa de moco y rico en nutrientes por su cercanía con las células gástricas. Los genes de ureasa, flagelares y de algunas enzimas están p re se n te s en to d as las cepas p o r lo que no pueden considerarse como m arcadores de virulencia. Como lo señalam os anteriorm ente, la m ayoría de los individuos infectados no desarrollan enfermedad y sólo un 10 a 20% de los casos presentará úlcera péptica y menos del 1% cáncer gástrico. Los factores que determinan quien enferma o no, son múltiples y pueden ser relacionados con el paciente, con la dieta, con el ambiente, o con la virulencia de la bacteria.
A lg u n o s genes de H. p y lo r i se han a so c iad o con enfermedad. La isla de patogenicidad cag (ipa) es un locus de aproximadamente 40 kb que codifica para 31 genes, relacionados con la síntesis, exportación y actividad de proteínas asociadas a daño tisular, principalmente la proteína CagA y compuestos oligosacáridos, que son capaces de inducir una respuesta inflamatoria en la mucosa gástrica. Las cepas ipa positivas se han encontrado asociadas a úlcera péptica, cáncer gástrico y a linfoma primario; aunque esta asociación no es constante en todas las regiones del mundo. Por ejemplo, en países asiáticos las cepas ipa positivas son muy frecuentes aun en población sana y no tienen asociación con úlcera o cáncer. Sin embargo, cepas ipa positivas inducen la liberación de IL-8 de células epiteliales gástricas. IL-8 es un potente m ediador de inflam ación que atrae células inflamatorias al sitio de inducción y las activa; además de que induce la liberación de gastrina de células G, lo que contribuye a la hipergastrinémia y a la hipersecreción de ácido en algunos pacientes. También se ha encontrado que cepas ipa positivas colonizan el estómago más eficientemente que cepas negativas. Estas observaciones de laboratorio confirman la virulencia de este tipo de cepas. VacA es una proteína que causa vacuolización de células, por lo que también se le conoce como citotoxina; aunque también se le considera inm unosupresor pues inhibe la presentación de antígenos por linfocitos T. Aproximadamente el 50%o de las cepas de H. pylori expresan esta actividad. El
178
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
gen vacA está presente en todas las cepas, pero presenta variación alélica en la región señal (s) y en la región media (m), dando lugar a un mosaicismo genético. Los alelos si y m i de vacA se han asociado a úlcera péptica y a atrofia de la m u co sa g á stric a , así com o a una m ay o r a c tiv id a d inflamatoria. Mientras que los alelos s2 y m2 no presentan esta asociación. Las cepas d e //, pylori que son ipa positivos y presentan alelo de vacA si m i se les conoce como cepas tipo I o virulentas, mientras que las que son negativas para ipa y tienen alelos s2m2 se les conoce como tipo II o de poca virulencia. En el genoma de H. pylori se identificó un grupo de 32 proteínas de membrana externa, algunas de ellas han sido clasificadas como adhesinas y dentro de este grupo se encuentran: BabA y OipA. BabA. Participa en la adhesión de H. pylori a antígenos Lewisb (Leb) de grupos sanguíneos en humanos. Se ha reportado que la presencia de babA está sig n ific a tiv a m e n te aso ciad o al d e sa rro llo de úlcera duodenal y de cáncer gástrico. La proteína OipA pertenece a la familia de proteínas de membrana externa y se considera un factor de virulencia m uy im portante asociado a la secreción de IL-8. Además de la producción de IL-8, las cepas que expresan O ipA se e n cu en tra fu ertem en te relacionadas a úlcera duodenal y cáncer gástrico. H. pylori posee una proteína activadora de neutrófilos (NAP) que juega un papel fundamental en la respuesta inflamatoria a la infección por la bacteria, está codificada por el gen napA; actúa como quimiotáctico de neutrófilos y monolitos, donde se activa el metabolismo oxidativo de células inflamatorias responsables de liberar reactivos de oxígeno, los cuales generan especies m utagénicas que contribuyen a la patogénesis de H. pylori. La colonización en las cercanías del epitelio gástrico por cepas tipo I más el exceso de amonio producido por ureasa y la actividad de enzimas como proteasas y Iipasas destruyen las células epiteliales y dejan expuesto el tejido subepitelial y la matriz extracelular. El lipopolisacárido (LPS) de H. pylori posee características que le favorecen la persistencia en el huésped y que quizá contribuyan a daño tisular; aunque se ha reportado que tiene una capacidad disminuida para activar receptores tipo TOLL, si se compara con LPS de otras bacterias Gram (-). La bacteria sintetiza y expresa en su LPS antígenos Lewis x y Lewis y; al expresar antígenos del huésped en su superficie, Helicobacter puede evadir respuesta inmune y permanecer por más tiempo en los tejidos del paciente. Este cruce an tig én ico tam b ién p uede in d u c ir la p ro d u cció n de anticuerpos que reconocen células del huésped y originar daño por respuesta autoinmune. El LPS de H. pylori también estimula la liberación de histamina, lo que incrementa la liberación de ácido. Una vez que la infección ocurre, una interacción multifactorial entre los factores del huésped, la bacteria y del medio ambiente (hábito tabáquico y dieta) pueden determinar la enfermedad resultante. Estos factores incluyen marcadores genéticos de HLA, edad de adquisición, anticuerpos y otras
CUADR018-1. Factores de virulencia expresados por cepas de Helicobacter pylori. Presentes en todas las cepos
Presentes en cepas asociadas a enferm edad
Ureasa
Isla de patogenicidad, ipa (más de 30 genes) Toxina vacuolizante, VacA (alelos si) Adhesina BabA
Flagelos Adhesinas Lipopolisacárido Proteínas de choque térmico
Proteína de membrana externa, OipA Proteina pro-inflamatoria, NAP
respuestas inmunes, control y producción de ácido gástrico adem ás del sitio de la infección. La am pliación del conocimiento en los determinantes de la enfermedad resultante permitirá focalizar el grupo objetivo de tratamiento del total de sujetos infectados.
INFLAMACIÓN Y FISIOLOGÍA GÁSTRICA En todos los pacientes infectados por H. pylori hay desarrollo de inflamación o gastritis. Una vez que la bacteria coloniza la vecindad del epitelio, produce y libera diferentes factores que inducen la liberación de IL-8 por células epiteliales. Esta interleucina atrae y activa neutrófilos, quienes a su vez liberan otros mediadores de inflamación que atraen macrófagos y células plasmáticas. En la mucosa de individuos infectados se detectan niveles altos de citocinas, como T N F -a que es citotóxico o como IL-6 ó IL-80 que son pro-inflamatorios. Esta respuesta inflamatoria provoca cambios importantes en la fisiología del estómago y duodeno, por daño directo a las células o porque algunas de estas citocinas pueden actuar sobre células que regulan la producción de ácido. La cronicidad, intensidad y sitio de la inflamación son factores muy importantes porque puede determinar que tipo de enferm edad se presentará. Pacientes con gastritis predominantemente antral tienden a tener una secreción alta de ácido y presentan un riesgo mayor de desarrollar úlcera duodenal. El péptido gastrina es una hormona producida por células G, que se localizan en el antro del estómago. La gastrina estimula la liberación de ácido por las células parietales que se encuentran en el cuerpo del estómago. Se ha propuesto que una prolongada hipergastrinem ia, secundaria a la infección por H. pylori resulta en un incremento en el número de células parietales y por lo tanto en una mayor capacidad de secreción de ácido. La síntesis y liberación de gastrina por células G está bajo control paracrino por somatostatina, que es producida por células D en el antro y que inhibe la liberación de gastrina. La infección por H. pylori en el antro disminuye la producción de somatostatina por células D, disminuyendo el control sobre la producción de gastrina, lo que resulta en niveles mayores de esta hormona. También se ha documentado que la infección en el antro activa células cebadas para que liberen histamina. Tanto gastrina como
HELICOBACTER PYLORI histamina activan a células parietales para que produzcan más ácido. El exceso de ácido llega al duodeno donde neutraliza las sales biliares que normalmente inhiben a H.pylori; la carga de ácido también induce metaplasia gástrica en duodeno. Helicobacter coloniza este tejido m etaplásico e induce inflamación ahora en el duodeno. La inflamación y el exceso de ácido dañan la integridad de la m ucosa duodenal y favorecen el desarrollo de úlcera. Una de las evidencias fuertes del papel causal de H. pylori en úlcera duodenal es el hecho de que la erradicación de la infección con un tratamiento adecuado (ver más adelante) resulta en cicatrización de la úlcera, hay resolución de la inflamación, la gastrina baja a niveles normales, y hay un incremento en la densidad de células D y en la concentración de somatostatina. En cambio, pacientes con gastritis predominante en el cuerpo, tienden a tener una producción baja de ácido y a desarrollar atrofia gástrica, que puede progresar a úlcera gástrica o a cáncer gástrico distal. Una inflamación crónica prolongada puede term inar en atrofia y daño a células parietales, lo que origina una disminución en la secreción de ácido y desarrollo de aclorhidria. La baja concentración de ácido, sumada a el daño ocasionado por una constante inflamación, favorecen metaplasia intestinal y esta a su vez a displasia; una vez que se presenta displasia, el desarrollo de cáncer gástrico es muy probable. Hay otros factores que influyen en el proceso; H. pylori causa una disminución significativa de los niveles de ascorbato enjugo gástrico, un antioxidante que protege contra agentes mutagénicos. Se ha sugerido que entre más temprano se adquiere la infección, mayor será el riesgo de desarrollar cáncer gástrico. En niños con deficiencia vitamínica o con dieta pobre en frutas y vegetales, la infección por H. pylori puede resultar en gastritis del cu erp o , que com o lo señ alam o s a n terio rm e n te, predispone al desarrollo de atrofia gástrica, presentándose a edad temprana un factor predisponente de cáncer. Recientemente, a las evidencias clínicas y epidemiológicas se sumó la evidencia experimental sobre el desarrollo de adenocarcinoma gástrico en jerbos mongolianos infectados con H. pylori. Se observó que después de 62 semanas de infección, el 37% de los animales infectados evolucionaban a adenocarcinoma gástrico. Esta importante observación apoya la hipótesis de que H. pylori induce cáncer gástrico. En el caso de linfoma gástrico primario (maltoma) poco se sabe de su génesis: la mucosa del estómago normalmente carece de tejido linfoide; sin embargo, después de la infección por H. pylori aparece tejido linfoide, quizá debido a la continua estimulación antigénica por productos de H. pylori. Este tejido linfoide puede sufrir daño genético y transformarse en linfoma gástrico. Estos maltomas son linfomas de bajo grado de proliferaciones monoclonales de células B.
DIAGNÓSTICO Las pruebas diagnósticas existentes se dividen en dos tipos, invasivas que detectan la bacteria en biopsias obtenidas por
179
endoscopia, y no invasivas, que no requieren de endoscopia. Las invasivas demuestran directamente la presencia de la bacteria; mientras que las no invasivas son una evidencia indirecta de la infección, a excepción de la prueba en heces (cuadro 18-2).
Pruebas invasivas Considerando que la infección puede ser en “parches”, es recomendable tomar biopsias de al menos dos sitios, de antro y de cuerpo. H. pylori no coloniza donde hay metaplasia intestinal o donde la atrofia del tejido es muy intensa, por lo que es re co m e n d a b le b u sca r áreas con ap a rie n c ia endoscópica normal. La muestra debe permanecer húmeda m ientras se transporta al laboratorio; se recom ienda transportarla en solución salina y procesarla en menos de dos horas. Si esto no es posible, entonces debe transportarse en caldo de cultivo y glicerol para congelarse hasta su uso. Histología La sensibilidad y especificidad de esta prueba depende de la experiencia del patólogo, pero generalmente es mayor al 90%. La tinción más usada es la de hematoxilina-eosina, pero es recomendable realizar una segunda tinción como Giem sa o Warthin-Starry. Para uniform ar el reporte es recom endable hacerlo usando el sistem a propuesto por Sydney. La histología tiene la ventaja de ofrecer información adicional sobre el estado del tejido en cuanto a inflamación, o presencia de atrofia, metaplasia o displasia. Las desventajas son que el resultado depende de la habilidad del endoscopista para tomar una buena muestra y luego de la experiencia del patólogo para procesar y observar la preparación. Cultivo Para obtener un mejor resultado se debe inocular la biopsia en m enos de dos horas en m edio de c u ltiv o . El homogeneizado se siembra en medios de gelosa sangre con o sin a n tib ió tic o y se in c u b a en una a tm ó sfe ra de microaerofilia (5-10%> de CO?) con alta humedad y a 37°C. Las placas se observan para crecim iento de colonias características por hasta 10 días antes de descartarse. La prueba es 100% específica pero su sensibilidad varía mucho dependiendo de la experiencia del laboratorio. En niños la sensibilidad puede ser menor si la infección se adquirió
CUADR018-2. Pruebas que se usan en el diagnóstico de la infección por H. pylori. P ru e b a s invasivas_____________ P ru e b a s no-invasivas________
Cultivo Histología Prueba rápida de la ureasa (PRU) Examen de impronta PCR
Serología Prueba de aliento de la ureasa Detección de antígeno en heces Prueba del hilo
180
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
recientemente. El cultivo es una prueba relativamente cara, difícil y que toma mucho tiempo; solo es recomendable para conocer la sensibilidad de las cepas a antibióticos en caso de falla al tratamiento. Es importante cultivar la bacteria en laboratorios de investigación para realizar estudios de caracterización fenotípica y genotípica e identificar factores de virulencia asociados a enferm edad; o para estudiar antígenos que potencialmente puedan ser útiles en el diseño de vacunas. Prueba rápida de la ureasa
está restringido a laboratorios de investigación. Dado que con este ensayo se detecta DNA de la bacteria, puede dar resultados falsos positivos cuando H. pylori no está viable. También pueden ocurrir falsos positivos por contaminación del espécimen con otra muestra positiva, como resultado de una mala descontaminación o limpieza del endoscopio o de las pinzas para biopsia.
Pruebas no invasivas Prueba del aliento de la urea
Esta prueba se basa en la actividad de la enzima ureasa que está presente en todas las cepas de H. pylori. La biopsia se coloca en un medio con urea y un indicador de pH. Si la bacteria está presente, la urea se parte en amonio y CO.,; el amonio sube el pH y el indicador cambia de color. Existen en el mercado varias marcas disponibles; sin embargo el caldo urea es fácil de preparar y cualquier laboratorio de microbiología puede hacerlo. La sensibilidad y especificidad de la p rueba varía entre 90 y 95% y depende de la co n ce n tra ció n de H. p y lo r i en la b io p sia ; a m ayor concentración la reacción es más rápida y la especificidad es mayor, mientras que a menor concentración la reacción es más lenta y la especificidad es menor, porque otras bacterias presentes en la muestra pueden dar positiva la reac c ió n . Es la p ru e b a que m ás se usa p o r los g a stro e n te ró lo g o s p o rq u e se a p lic a en el cu arto de endosco p ia, es m uy fácil y su lectu ra es rápida. Se recomienda que esta prueba sea la de elección inicial y en caso de ser positiva ya no es necesario hacer otras pruebas como cultivo o histología, aunque si el resultado es negativo, entonces debe confirmarse con una segunda prueba. Sin embargo no es una prueba útil para probar erradicación después de tratamiento.
Este método se basa también en la actividad de la ureasa; el paciente ingiere urea marcada con !3C o con l4C y se colectan dos muestras de aliento, una al tiempo 0 y otra 30 min después de ingerir la urea marcada. La ureasa rompe la urea en amonio y C 0 2 y el CO„ marcado se absorbe, pasa a circulación y es exhalado en el aliento. La prueba tiene valores de sensibilidad y especificidad mayores al 95%>. Sin embargo puede dar resultados falsos negativos si en la última semana el paciente tomó inhibidores de la bomba de protones (como omeprazol o pantoprazol), bismuto o antibióticos. La prueba con 14C es más económica que con l3C pero es radioactiva y aunque las dosis son mínimas, sólo se ha autorizado su uso en adultos. La prueba con 13C no es radioactiva y no tiene limitaciones para usarse en niños o mujeres embarazadas. Este método es el más recomendado para verificar erradicación después de tratamiento pero debe realizarse de 4 a 6 semanas después de finalizado el tratamiento y el resultado deberá confirmarse con una segunda prueba dos semanas después de la primera. Sin embargo, para la prueba con I3C se requiere de un espectrómetro de masas, que es un equipo extremadamente costoso, por lo que el uso de este método está muy limitado a centros de referencia o investigación. Por otro lado, las pruebas pueden tomarse en cualquier consultorio y enviarse por correo a algún centro.
Examen de impronta
Serología
Algunos laboratorios usan una muestra de biopsia para hacer una preparación y observarla directam ente en cam po obscuro, o después de una tinción de Gram. La sensibilidad puede ser m ayor al 75%> si la cantidad de bacteria es suficiente. La prueba es sencilla, económica y rápida y puede usarse como método de selección inicial.
Con este m étodo se detectan anticuerpos IgG contra antígenos de H. pylori, generalmente usando un ensayo inm uno-enzim ático en placa (ELISA). Sus valores de se n sib ilid a d y e sp e c ific id a d están en tre 85 y 95%o dependiendo del antígeno que se usa y de la edad del paciente. Funciona mejor en adultos ya que en niños con infección reciente la respuesta inmune puede no ser suficiente para dar un resultado positivo. La prueba indica infección activ a o p asad a p o r lo que alg u n o s in v e stig a d o re s recomiendan limitar su uso a estudios epidemiológicos. Sin em bargo, por su sencillez, costo y por no requerir de endoscopia, es la prueba más popular entre los clínicos. Dadas las variaciones en respuesta inmune entre poblaciones, es recomendable que cualquier prueba que se use se valide prim ero en la com unidad donde se va a aplicar, para determinar el mejor valor de corte; eso es especialmente importante cuando se va a usar en niños. Después de eliminar
PCR La detección de material genético de H. pylori por la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa puede ser muy sensible y específica. Generalmente se usan oligonucleótidos iniciadores de genes que son conservados en todas las cepas, como ureasa o RNA ribosomal. Como en otras pruebas donde se usa material biológico, la presencia de inhibidores de la DNA polimerasa puede reducir la eficiencia de la prueba. Este método requiere de personal especializado y de equipos especiales por lo que no se usa en laboratorios clínicos y
HELICOBACTER PYLORI la infección con tratam iento, los niveles de anticuerpo disminuyen muy lentamente hasta aproximadamente un 50% después de 6 meses, por lo que serología no se recomienda para co n firm ar e rra d ic ac ió n . R ecien tem en te se han desarrollado pruebas rápidas “de oficina” que pueden realizarse con una pequeña muestra de sangre total; sin embargo, todavía no alcanzan suficiente sensibilidad y especificidad para poder recomendarse. Detección de antígeno en heces Algunos estudios han demostrado que en ciertas condiciones es posible aislar//, pylori de heces. Aunque esta observación no es constante en diferentes poblaciones, lo que sí parece constante es la excreción de antígeno en pacientes con infección activa. Basados en estos hechos, se ha desarrollado un método que detecta antígeno de H. pylori en heces por un en say o in m u n o -e n z im á tic o . La se n sib ilid a d y especificidad del método es mayor al 90% y su eficacia es similar, para diagnóstico antes y después de tratamiento. Esta prueba tam bién prom ete ser m uy útil en estudios epidemiológicos, sobre todo en niños. Prueba del hilo En este método es útil para recuperar cepas de H. pylori a partir de jugo gástrico sin la necesidad de endoscopia. Se utiliza una cápsula entérica que tiene enrollado un hilo de nylon cubierto de una superficie altamente absorbente. El paciente ingiere la cápsula, fijando el extremo del hilo en el cachete y tragando con ayuda de agua. Después de permanecer en reposo, se recupera el hilo y se exprime lo absorbido para inocularse en medio de crecimiento. Es útil para determinar resistencia en cepas o presencia de genes de virulencia.
TRATAMIENTO Como se m encionó antes, H. p ylo ri tiene relación con diversas enfermedades gastroduodenales y existe mucha confusión acerca de que pacientes deben recibir tratamiento de erradicación, con que deben ser tratados y por cuanto tiempo. Por estas razones se han efectuado varias reuniones de consenso para tratar de aclarar estas dudas y establecer los lincamientos tanto de diagnóstico como de tratamiento. Internacionalmente se acepta que el tratamiento ideal es el que cura a más del 90% de los sujetos infectados, que causa efectos colaterales graves en menos del 5% y con resistencias secundarias en la minoría de los pacientes. En la actualidad no se recomiendan los esquemas que utilizan un solo antimicrobiano. En la reunión de consenso que se efectúo en noviembre de 2007 co n v o cad a p o r la A so ciació n M exicana de Gastroenterología y basándose en lo publicado por otros dos consensos; el del grupo europeo para el estudio de Helicobacter pylori y el de los Institutos Nacionales de Salud de los E stad o s U n id o s se lle g a ro n a las sig u ien te s conclusiones:
181
¿A quién tratar? • Personas sintomáticas o asintomáticas positivas para Helicobacter ya sea por serología o prueba de aliento, con antecedentes o evidencia de úlcera péptica o bien gastritis folicular demostrada por radiología, endoscopia o histología. • Pacientes sintomáticos con úlcera duodenal demostrada, ya sea inicial, recurrente o en los casos de hemorragia una vez que esta se ha controlado. • Pacientes con úlcera gástrica inicial o recurrente, o en los casos que se ha complicado con hemorragia, una vez que esta ha cesado, siempre y cuando se haya descartado neoplasia por medio de estudio histológico. • Enfermos con linfoma gástrico de tipo linfoide asociado a mucosa de tipo B de zona marginal (maltoma), con vigilancia oncológica estricta. • Pacientes a quienes se les ha resecado un carcinoma gástrico incipiente. No se recomienda tratamiento • A pacientes con sintomatología de enfermedad ácido péptica en ausencia de lesión demostrada (dispepsia no ulcerosa). • P a cien te s con tratam ie n to p ro lo n g ad o a b ase de inhibidores de bomba de protones. • Personas sintom áticas positivas para H. p ylo ri por serología o por prueba de aliento, con familiares positivos para H. pylori, o con antecedentes familiares de cáncer gástrico. • No hay evidencias que justifiquen la erradicación en pacientes que reciben o van a recibir antiinflamatorios no esteroideos, (AINES); aunque recientemente se ha sugerido que aquellos que tienen úlcera y recibirán AINES deberían recibir tratam iento de erradicación para H. pylori. ¿Con qué tratar? Los que han demostrado mayor índice de erradicación son: Un inhibidor de la bomba de protones, dos dosis diarias por dos semanas y después una dosis por dos semanas mas; o un bloqueador de receptores H, al doble de la dosis habitual por dos semanas; cualquiera de ellos asociando con una combinación de los siguientes antim icrobianos por dos semanas: Claritromicina 500 mg dos veces al día + amoxicilina 1 gr dos veces al día, o 500 mg. cuatro veces al día, o letraciclinas 500 mg cuatro veces al día . Se puede utilizar subcitrato de bismuto, una tableta de 110 mg, cuatro veces al día o subsalicilato de Bismuto, dos tabletas de 125 mg cuatro veces al día. Si el paciente tiene una úlcera gástrica, deberá continuarse el tratamiento con un inhibidor de bomba de protones o con bloqueador de receptor Hn, a la dosis habitual hasta completar 8 semanas de tratamiento. En el Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional SXXI se efectuó un trabajo para investigar el porcentaje de erradicación de H. pylori en pacientes con
182
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
úlcera duodenal activa e infectados con H. pylori. La infección se demostró por medio de cultivo, histología, prueba de aliento con urea marcada con ,4C, y prueba de ureasa rápida. Los esquemas que se utilizaron fueron, un grupo con p a n to p ra z o l 40 m g dos v eces al día, en com binación con claritrom icina 500 mg tres veces y amoxicilina 1 g. dos veces al día (esquema triple PAC); el otro grupo recibió pan to p razo l en com b in ación con claritromicina y placebo (esquema doble PC), durante 14 días. La erradicación se probó con prueba de aliento con urea marcada con 14C. Los índices de erradicación fueron 93.5% con PAC vs. 54.3% con PC (p<0.001); 76% de las cepas de H. pylori fueron resistentes a metronidazol. En este estudio la triple terapia (PAC) demostró ser superior a la doble (PC) para la erradicación de H. pylori en pacientes mexicanos con úlcera duodenal activa. En otro estudio realizado en el mismo hospital se investigaron tres esquemas diferentes de tratamiento, en pacientes con úlcera duodenal, o úlcera gástrica, o dispepsia no ulcerosa. Se incluyeron 167 pacientes y se utilizaron tres esquem as diferentes de tratam iento durante 7 días; uno incluyó pantoprazol+ am oxicilina + claritromicina (PAC), a las mismas dosis descritas en el esquema anterior pero durante 7 días; en otro utilizamos pantoprazol + claritromicina + metronidazol 500 mg tres veces al dia (PCM); el tercer esquema incluyó pantoprazol + am oxicilina + m etronidazol (PAM). Los pacientes con úlcera duodenal continuaron con pantoprazol por tres semanas más y los de úlcera gástrica por 7 semanas más. Los porcentajes de erradicación fueron de 81.2% con PAC, 66% con PCM y 70.3% con PAM. La resistencia de las cepas a metronidazol fue de 70%> y a metronidazol + claritromicina de 16.7%o. Con este estudio se demuestra la alta resistencia de las cepas mexicanas a metronidazol, y que hay un bajo porcentaje de erradicación cuando se incluye en los esquem as an tim ic ro b ia n o s, por lo que no se recomienda su uso en nuestro país. Recientemente se han descrito también cepas resistente a amoxicilina. Se ha sugerido que a pesar de que las cepas son resistentes a metronidazol se puede utilizar otro derivado, como puede ser el secnidazol al que no son resistentes. Por otro lado se ha demostrado que no hay diferencias si se utiliza cualquiera de los inhibidores de bomba que tenemos en nuestro país ta le s com o o m e p ra z o l, p a n to p ra z o l, la n z o p ra z o l o rabeprazol. Con lo anterior podemos concluir lo siguiente: el mejor esquema para erradicar H. pylori en nuestro medio parece ser la combinación de un inhibidor de bomba de protones + am oxicilina + claritromicina durante 14 días aunque es posible que un esquema de siete días sea útil. Definitivamente no se debe de utilizar metronidazol en los esquemas de erradicación. Agradecemos la colaboración de la Dra. Margarita Dehesa Violante del Departamento de Gastroenterología del Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXL IMSS en la sección de Tratamiento.
BIBLIOGRAFÍA Atherton, J.C., Peek, R.M., Tham, K.T., Cover, T.L., Blaser, M .J.: C lin ic a l and p a th o lo g ic im p o rtan ce o f heterogenecity in vacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology, 1997,112:92. Camorlinga-Ponce, M., Torres, J., Pérez-Pérez, G., et a i: Validation o f a serologic test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection and the immune response to urease and CagA in children. Am. J. Gastroenterol., 1998, 93: 1264. Ching, C.K., Wong, B.C.Y., Kwok, E., Ong, L., Covacci, A ., Lam , S.K .: P rev a len c e o f C a g A -b e arin g Helicobacter pylori strains detected by the anti-CagA assay in patients with peptic ulcer disease and in Controls. Am. J. Gastroenterol., 1996, 91:949. Cutler, A.E, Havstad, S., Ma, C.K., Blaser, M.J., Pérez-Pérez, G .I., S ch u b ert, T.T.: A cc u ra cy o f in v asiv e and noninvasive tests to diagnose H elicobacter pylori infection. Gastroenterology, 1995, 109: 136. De Boer, W.A.: Diagnosis o í Helicobacter pylori infection. Review o f diagnostic techniques and recommendations for their use in different clinical settings. Scand. J. Gastroenterol. Suppl., 1997, 223: 35. Dehesa. M., Robles, G., Aguirre, J., Arista, J., Ballesteros, A., et al.: Consenso M exicano sobre H elicobacter pylori. Rev. Gastroenterol. Méx., 1997;62:41-45. Dehesa, M., Larisch, J., Di Silvio, M., González, G., Ramírez Barba, E., et al.: Com parison o f three seven days pantoprazole based H. pylori eradication schemes in a Mexican population with highly metronidazole resistant Hp strains. Gastroenterology, 1998;114 (Part 2): A99, G0405. Délios, M.M., Manghetti, M., Almerigogna, F., Amedei, A., Costa, F., Burroni, D., et al.: Different cytokine profile and antigen-specificity repertoire in H elicobacter pylori- specific T cell clones from the antrum o f chronic gastritis patients with or without peptic ulcer. Eur. J. Immunol., 1997, 27:1751. D ixon, M. F.: P ro sp ects for in terv e n tio n in g astric carcinogenesis: reversibility o f gastric atrophy and intestinal metaplasma. Gnt, 2001, 49: 2-4. Eaton, K.A., Brooks, C.L., Morgan, D.R., Krakowka, S.: Essential role o f urease in pathogenesis o f gastritis induced by Helicobacter pylori in gnotobiotic piglets. Infect. Immun., 1991, 59:2470. Goodwin, C.S., Worsley, B.W.: The Helicobacter genus: the history o f H. pylori and taxonomy of current species. En Goodwin CS and Worsley BW eds. Helicobacter pylori Biology and Clinical Practice. CRC Press., 1993, Ppl. Hatakeyama, M., Higashi, H.: Helicobacter pylori CagA: a newr paradigm for bacterial carcinogenesis. Cáncer Science. 2005. 96 (12): 835- 843. Marshall, B.J., Warren, J.R.: Unidentified curved bacilli in the stom ach o f patients w ith gastritis and peptic ulceration. Lancet, 1984, i: 1311.
HELICOBACTER PYLORI McColl, K.E.L., El-Omar, E.: H elicobacter p ylori and d istu rb an ce o f g astric function a sso ciated w ith duodenal ulcer disease and gastric cáncer. Scand. J. Gastroenterol., 1996, 31 (Suppl 215):32. Moss, S.F., Legón, S., Bishop, A.E., Polak, J.E., Calam, J.: Effect o f Helicobacter pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer disease. Lancet, 1992, 340:930. Pounder, R.E., Ng, D.: The prevalence o f Helicobacter pylori infection in different countries. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995, 9(suppl 2):33. Rad, R., A., Dossumbekova, B., Neu, R., Lang, S., Bauer, D., Saur, M ., G erhard, C., P rinz., C ytokine gene polymorphisms influence mucosal cytokine expression, gastric inflammation, and host specific colonisation during Helicobacter pylori infection. Gut, 2004, 53: 1082-1089. Steffen, B., Schwarz, T., Miehlke, S., et al.: Functional analysis o f the cagpathogenicity island in Helicobacter pylori isolates from patients with gastritis, peptic ulcer and gastric cáncer. Infection and Immunity. 2004. 72 (2): 1043-1056.
183
Torres, J. Leal-Herrera, Y, Pérez-Pérez, G., Gómez, A., C am orlinga-Ponce, M., Cedillo-Rivera, R., TapiaC onyer, R ., M u ñ o z, O.: A co m m u n ity -b a se d sero ep id em io lo g ic study o f H e lic o b a c ter p y lo ri infection in México. J. Infect. Dis., 1998, 178:1089. Vaira, D., Malfertheiner, P., Megraud, F., et al., the HpSA European Study Group. Diagnosis o f Helicobacter pylori infection with a new non-invasive antigen-based assay. Lancet, 1999, 354:30. Watanabe, T., Tada, M., Nagai, H., Sasaki, S., Nakao, M.: Helicobacter pylori infection induces gastric cáncer in Mongolian gerbils. Gastroenterology, 1998, 115:642. Yamaoka Yoshio, Shogo Kikuchi, Hala M. T. El-Zimaity, Gutiérrez, O., Osato, M.S., Graham, D.Y.: Importance o f Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric inflam m ation, and m ucosal interleukin-8 production. Gastroenterolog)>, 2002. 123: 414-424. Yu J., Leung, W. K„ Go, M. Y. Y., Chan, M. C. W., To, K. F., Ng, E. K. W., Chan, F. K. L., Ling, T. K. W., Chung, S. C. S., Sung, J. J. Y.: Relationship between Helicobacterpylori babA2 status with gastric epithelial cell tumover and premalignant gastric lesions. Gut, 2002, 51: 480-484.
Capítulo 19 CÓLERA
El cólera es una enfermedad diarreica aguda, causada por la toxina de Vibrio cholerae, que puede tener un curso grave relacionado con la pérdida excesiva de líquidos y electrólitos. Es el ejemplo clásico de la diarrea de origen toxigénico. En México, antes de la epidemia actual, los últimos casos que se tenían registrados datan de 1883 y correspondían a la quinta pandemia. En junio de 1991 se detectó en el Estado de México el primer brote epidémico que posteriormente se ha extendido a diferentes estados del país, formando parte de la séptima pandemia y de la primera causada por el biotipo El Tor. Como en otras enfermedades diarreicas, las fuentes de infección son el agua y los alimentos contaminados con materia fecal, lo que es reflejo de condiciones y hábitos higiénicos deficientes. Las medidas más simples como el lavado de manos, el consumo de alimentos sometidos a cocción y de agua hervida o clorada, son las que pueden tener mayor impacto en el control de esta enfermedad.
ETIOLOGÍA El cólera es causado por Vibrio cholerae 01, clasificado en la familia Vibrionaceae. Es un bacilo curvo, gramnegativo, móvil y flagelado. En preparaciones no fijadas adquiere el aspecto de “coma”. Puede crecer en los medios de cultivo utilizados habitualmente en la mayoría de los laboratorios para la identificación de enterobacterias (agar EM B, M acC o n k e^, S a lm o n e lla -S h ig e lla , e tc .), no es un microorganismo considerado “fastidioso” para cultivarse en el laboratorio; sin embargo, es recomendable el empleo de
medios con pH alcalino, como agua peptonada (pH 8.5) o medio selectivo tiosulfato-citratobilis-sacarosa TCBS (pH 8.6) que facilitan el crecim iento y aislam iento de esta bacteria. Pueden identificarse dos grandes serogrupos de Vibrio cholerae: el V cholerae 01, en el cual están englobados todos los aislamientos clínicos de pacientes con cólera, y más de 60 serogrupos que son designados como V cholerae no 01, que pueden causar cuadros de diarrea (sin la gravedad que caracteriza al cólera) y otras formas de infección extraintestinal. En el serogrupo de V cholerae se han demostrado por aglutinación tres serotipos: Ogawa, Inaba e Hikojima y se reconocen dos biotipos: el denominado biotipo clásico y el biotipo El Tor (recibe este nombre por haberse aislado en 1906 en la estación de El Tor, Sinaí). Los casos identificados en el brote epidémico de la República Mexicana corresponden a V cholerae serogrupo 01, serotipo Inaba, biotipo El Tor. En marzo de 1993 se notificaron brotes epidémicos de cólera en dos países del sureste asiático, causados por V cholerae no 01. Se trata de un serogrupo designado por los investigadores como 0139, capaz de producir cuadros clínicos y brotes epidémicos idénticos a los causados por V ch o lera e 01. Lo a n te rio r p la n te a un n uevo reto epidemiológico y sanitario que puede extenderse a otros países y acabar por convertirse en una nueva pandemia cuyas características no es posible predecir. V.cholerae ejerce su efecto patógeno a través de una poderosa enterotoxina de naturaleza proteica con peso molecular de 84,000 Dalton, constituida por una subunidad
186
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
A (porción activa) y una subunidad B. El biotipo El Tor tiene m enor capacidad de producción de la toxina en comparación con el biotipo clásico. La sobrevida del V. cholerae es variable dependiendo del producto biológico infectado. Su sobrevida en medios fríos (refrigeración) es mayor que a temperatura ambiente y es co rta a te m p e ra tu ra s su p e rio re s a los 6 0°C ; el microorganismo es fácilmente destruido con la ebullición. Dada la gran capacidad filtrante de agua que poseen los ostiones u ostras en general, la cantidad de vibrios que pueden ser contenidos en este marisco es muy alta, por lo que representan un mayor riesgo, ya que a menudo son consumidos crudos y desde su extracción del mar hasta el momento de ser consumidos se mantienen en congelación o refrigeración, lo que garantiza una sobrevida de varios días a semanas (7 a 21 días).
EPIDEMIOLOGÍA En la historia del cólera se tienen registradas siete pandemias, iniciadas en los años 1816, 1829, 1852, 1863, 1881, 1889 y la actual, iniciada en 1961. El últim o brote epidémico registrado en nuestro país, antes del brote epidémico actual, data de 1882, y los últimos casos aparecieron en Juchitán, Oaxaca, que por cronología pertenecieron a la quinta pandemia; en esa época la letalidad varió de 30 a 80%. En enero de 1961 se inició la séptima pandemia en Silawesi, Indonesia, por V cholerae 01 biotipo El Tor. Se ha extendido
a los cinco continentes, ha afectado más de cien países y no muestra signos de remisión. En 2004 fueron reportados 101,383 casos de cólera en 56 países, el número de países que notifican cólera declinó en 9%> con respecto al año previo (figura 19-1), sin em bargo el núm ero de defunciones aumentó 24%, se registraron 2,345 defunciones y una tasa de letalidad de 2.3%. En América Latina la epidemia se inició en Perú en enero de 1991 y para 1992 se había extendido a 19 de los 21 países que la integran (figura 19-2). En este año se notificaron 354,039 casos con 2,401 defunciones. Los países más afectados han sido Perú, Bolivia, Guatemala y El Salvador. En México el primer brote de cólera apareció en el mes de junio de 1991 en una población rural del Estado de México, San Miguel Totolmaloya; ese año se extendió a 17 estados, se confirmaron 2 690 casos y 34 defunciones (1.3%). Entre 1991 y 1995 se extendió en todo el país, con tendencia ascendente del número total de casos; los estados de la costa del Golfo de M éxico, C hiapas y Guerrero registraron las tasas de morbilidad más elevadas (figura 193). Entre 1995 y 1999 la tendencia ha sido francamente descendente y en el año 2000 sólo se registraron 5 casos en todo el país y en octubre de 2001 en el estado de Jalisco fue reportado el último caso (figura 19-3).Después de 1991 la letalidad ha sido inferior a 1.0% y desde 1998 no se registran defunciones. El grupo de edad más atacado fue el de mayores de 25 años, donde se concentraron 60%> de los casos y 70% de las defunciones; sin embargo, en países donde el cólera es
ÜBÉ Casos autóctonos O
Casos importados
FIGURA 19-1. Países que notificaron cólera a la OMS en el año 2004. Fuente: WHO Wkly Epidem. Rec., 31: 262, 2005.
COLERA
187
FIGURA 19-2. Cólera en Latinoamérica; propagación de la epidemia, 1991 -1993. Fuente: Kumate, J. ,Sepúlveda, J. y Gutiérrez, G. Cholera epidemiology in Latin America and perspectives for eradication. Bull. Inst. Pasteur, 1998, 96; 217-226.
1991
1995
1999
Número de casos= 2,690
Número de casos= 16,430
Número de casos= 9
|
| 0.01-0.46
F~~l 0.47-8.81 8.82-25.53 >25.53 Tasa por 100,000 habitantes
2000 Número de casos = 5 (Campeche1, Hidalgo', Tamaulipas2y Tlaxcala1)
FIGURA 19-3. Morbilidad del cólera. México 1991, 1995, 1999, 2000 y 2001. Fuente: Anuario de Morbilidad. SSA.
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
188
±
<1
1-4
5-14 15-24 25-44 Grupo de edad
4.6%
45-64
65 y >
0.4% Se ignora
53.1% Masculino
46.9% Femenino
2.3% Se ignora .4% Hospitalizado
40.2% < de cinco evacuaciones
64.6% No hospitalizado
57.5% > de cinco evacuaciones
FIGURA 19-4. Epidemiología del cólera en México. Caracterización global de los casos. Fuente: Dirección General de Epidemiología. S.S.A., 1996.
189
COLÉRA
los que se neutraliza el ácido gástrico. La infección natural por consumo de alimentos requiere una dosis infectante menor (lxlO 3). La acidez gástrica representa el factor de resistencia principal ante diferentes inóculos bacterianos: cuanto más alcalino es el pH, tanto m enor es la dosis infectante requerida. El periodo de incubación es de dos horas a cuatro días. El periodo de contagiosidad puede prolongarse hasta tres semanas, lapso durante el cual, el sujeto excreta V cholerae en heces, si no recibe tratamiento. En los casos tratados con tetraciclina el periodo de contagiosidad se acorta hasta un promedio de 2.7 días. Sin embargo, aun, en sujetos tratados es conveniente extremar las medidas higiénicas durante una semana.
endémico, la frecuencia es mayor en los niños. En relación al sexo, el padecimiento predominó en el masculino, donde se registraron 53% de los casos (figura 19-4). La curva epidémica, al igual que en otras regiones, tiene una franca variación estacional con m ayor incidencia en los meses cálidos y lluviosos. Las áreas más afectadas han sido las rurales y las urbanas marginadas, con deficiencias en los servicios sanitarios básicos (abastecim iento de agua y eliminación de excretas) y donde reside población con altos índices de analfabetismo y hábitos higiénicos defectuosos. A partir de 1995 en México como en otros países de A m érica Latina la tendencia de la m orbilidad ha sido francam ente descendente (figura 19-5). Lo anterior se relaciona con las cam pañas de prevención orientadas a mejorar el saneamiento básico y los hábitos higiénicos, pero también con cambios epidemiológicos naturales aún no bien conocidos; sólo así se explica la desaparición del cólera en México en el siglo XIX. El hombre es el reservorio natural de V cholerae, si bien observaciones recientes en Estados Unidos y en Australia sugieren la existencia de reservorios en el ambiente. El vehículo es la materia fecal y \as fuentes de infección más frecuentes son el agua contaminada de pozos, riachuelos y ciste rn a s, así com o los a lim e n to s c o n tam in a d o s, principalmente las hortalizas y los mariscos. Eventualmente pueden también contaminarse las redes de agua entubada, lo que ha dado origen a brotes epidémicos de gran magnitud y de ahí la enorme im portancia de la cloración de este líquido. Se requiere un inoculo bacteriano de lxlO 8 a lx lO 10 para producir enfermedad en 50% (DL0) de voluntarios a
PATOGENIA Una vez que el Vibrio pasa la cavidad gástrica, coloniza el intestino donde inicia su replicación; experimentalmente se ha demostrado un factor de adherencia, que parece favorecer su v iru le n c ia . Los m ecan ism o s de d e fe n sa lo cales (anticuerpos secretores, peristalsis, etc.) pueden eliminar la infección en la fase de colonización e impedir la aparición de signos clínicos; cuando esto no sucede, V. cholerae se multiplica y produce una exotoxina (enterotoxina, toxina colérica) que se une a los receptores (GM1) de las células epiteliales del intestino a través de su subunidad B, lo que facilita la entrada de la subunidad A en el citoplasma. Se requiere un período de exposición intestinal a la toxina muy corto (5 a 10 minutos) para causar hipersecreción intestinal
900 800 700 600 500
O O
400
Año
Número de Casos
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
2,690 8,162 11,091 4,075 16,430 1,088 2,356 71 9 5 1
300 200
100
U
0
1991
1992
I L jJ u . , ...Ú 1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
FIGURA 19-5. Curva epidemiológica del cólera por semana de inicio. México 1991-2001.
2000
2001
190
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
por varias horas. Dentro de la célula la toxina colérica estim ula la producción de AMP cíclico que condiciona hipersecreción de agua y pérdida de electrólitos (figura 19-6). Rápidamente el volumen de líquido intraluminal supera la capacidad de absorción de las células epiteliales dando como resultado evacuaciones líquidas abundantes; se pierde potasio (alrededor de 15 a 25 mEq/1 de evacuación) y bicarbonato (20 a 30 mEq/1 de evacuación) lo que en las formas graves conduce a hipopotasemia y acidosis graves. Si no se repone oportunamente la pérdida de líquidos, el enferm o lleg ará a estad o de ch oque de p red o m in io hipovolémico.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Actualmente se reconoce que la mucosa intestinal, desde el punto de v ista h isto ló g ico , no p resen ta alteracio n es morfológicas en los pacientes sometidos a biopsia intestinal. Las observaciones realizadas en estudios p o st mortem, re fe rid a s com o d e n u d a c ió n del e p ite lio in te stin a l, vacuolización y necrosis renal, se relacionan con alteraciones secundarias al estado de choque.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La principal manifestación en el cólera es la diarrea, cuya gravedad varía dependiendo del biotipo infectante: con el biotipo clásico la infección es asintomática en 59%, hay diarrea leve en 15%, diarrea moderada en 15 % y grave en 11 %>; con el biotipo El Tor la infección es asintomática en
75%o, diarrea leve en 18%>, moderada en 5% y grave en 2% (figura 19-7). En 1996 de los casos de cólera reportados, han requerido hospitalización 35.5% de los pacientes con diarrea de moderada a grave; la hidratación oportuna ha logrado m antener una baja letalidad (0.46%>). De los pacientes que acudieron en form a espontánea a algún hospital se observó que 65% presentaban evacuaciones líquidas y 4.6% pastosas. Lo anterior contrasta con los casos de infección con Vibrio cholerae que fueron detectados durante la pesquisa epidemiológica donde menos del 30% de los p acien tes p resen taro n ev acu aciones líquidas, requiriendo atención hospitalarias solo el 5%. En los casos de diarrea moderada a grave las evacuaciones son líquidas, abundantes, y en las fases iniciales sin alguna característica particular. Algunas horas después, la diarrea puede tener el aspecto típico de color blanquecino (como agua de coco o agua de arroz), se toma fétida (olor a pescado) con contenido variable de moco y en la mayoría de los casos sin sangre. De los pacientes atendidos durante el actual brote epidém ico en n uestro m edio, en m enos de 50% las evacuaciones tuvieron las características típicas, por lo que en un área donde se tengan documentados casos de cólera en forma epidémica el aspecto de las evacuaciones no permite descartar la causa. La diarrea se acompaña de vómito; en los adultos no hay fiebre, la cual es una manifestación que se observa más frecuentemente en los niños. En los casos graves los pacientes adultos pueden llegar a perder de 1 a 2 litros de agua por evacuación; se ha calculado que los niños pueden tener pérdidas de aproximadamente 10-15 ml/kg/h,
b ica rb o n a to
n=í> Luz intestinal Sodio
FIGURA 19-6. Mecanismo de acción de ia toxina colérica.
191
COLERA
El Tor
C lá s ic o
Severos
. y¿]
Moderados
Leves
Asintomático
FIGURA 19-7. Espectro de la infección por cólera según biotipo. lo que explica la rápida depleción de volumen circulante y, en co n secu en cia, todas las m an ifestacio n es clínicas agregadas. Cuando no se reponen las pérdidas de líquido se presenta d eshidratación grave m anifestada por: ojos hundidos, mucosas secas, pérdida de la turgencia de la piel, disminución del pulso, hipotensión y polipnea; en los casos extremos, estado de choque y acidosis (polipnea e hiperpnea, respiración de K ussm aul). A lgunos pacientes refieren calambres musculares (de predominio abdominal) y en ellos pu ed en d e te c ta rse a rritm ia s y a lte ra c io n e s electrocardiográficas secundarias a hipopotasemia. Como com plicación por reposición tardía de líquidos puede presentarse insuficiencia renal orgánica. En el cuadro 19-1 se presentan algunas manifestaciones clínicas, agrupadas de acuerdo con las condiciones de hidratación, con el fin de que sirvan de guía y orientación para la evaluación del enfermo y la selección del plan terapéutico.
COMPLICACIONES
espasmos de músculo estriado, íleo, arritmias cardiacas y alteraciones electrocardiográficas. Prácticamente todos los pacientes con diarrea grave cursan con hipopotasemia.
Acidosis metabólica E sta es sec u n d a ria tanto a la p érd id a e x ag erad a de bicarbonato com o al estado de choque. Puede ten er expresión bioquímica grave; sin embargo, a diferencia de otras enferm edades bacterianas, la adm inistración de líquidos y bicarbonato corrigen con rapidez esta alteración.
Insuficiencia renal Aunque es una complicación poco frecuente, su presentación está estrechamente relacionada con el tratamiento tardío. Durante el estado de deshidratación grave, en la etapa inicial el enfermo cursa con insuficiencia prerrenal; sin embargo, al prolongarse el periodo de deshidratación y sobre todo si se produce estado de choque se presenta daño orgánico renal (necrosis tubular).
Estado de choque DIAGNÓSTICO Su característica principal es ser de tipo hipovolémico. No participan endotoxinas. Lo anterior facilita su atención ya que sólo se requerirá reposición de volumen.
Desequilibrio electrolítico En las formas graves, debido a la gran pérdida de potasio, hay m anifestaciones variables de hipopotasem ia, como
Sólo el aislamiento de V cholerae 01 permite establecer el diagnóstico de cólera; sin em bargo, durante un brote epidém ico los casos con las m anifestaciones clínicas previamente descritas deben considerarse como cólera y recibir la atención correspondiente, hasta no descartar este padecimiento. Fuera de brote epidémico es conveniente investigar en grupos seleccionados esta posibilidad, en zonas
192
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 19-1. Evaluación del estado de hidratación. Dato clínico
Bien hídrataao
Deshidratación
Choque hipovolém ico
Orina
Normal
Oiiguria color oscuro
Ausente por más de 6 horas
Estado general
Normal, alerta
Intranquilo, irritable
Inconsciente
Ojos
Normales
Hundidos
Muy hundidos
Lágrimas
Presentes
Ausentes
Ausentes
Boca y lengua
Normales
Secas
Muy secas
Sed
Sin sed
Sediento
Bebe mal o no es capaz de beber
Respiración
Normal
Acelerada
Acelerada y profunda
Pliegue cutáneo
Normal
Desaparece lentamente
Desaparece muy lentamente (> 2 segundos)
Pulso
Normal
Rápido
Débil o ausente
Plan terapéutico
A
B
C
de alto riesgo, sin dejar de considerar otros microorganismos productores de exotoxinas que causan m anifestaciones clínicas semejantes. Los estudios de laboratorio útiles son el coprocultivo y el cultivo de vómito. Para una mejor recuperación del germen se recomienda utilizar hisopos de rayón para la toma de la muestra, ya que los ácidos grasos del algodón pueden afectar a los vibrios. Para el coprocultivo la muestra debe obtenerse introduciendo un hisopo en el recto e inm ediatam ente colocarla en medio de transporte Cary-Blair, el cual se hará llegar al laboratorio. De m anera ideal la m uestra debe sembrarse en medio TCBS o Monsur, lo que facilita su identificación; en caso de no contarse con estos medios pueden utilizarse agar MacConkey o EAM (eosina-azul de metileno) aunque en éstos se requiere mayor experiencia del químico o laboratorista para la identificación de las colonias. Una vez identificada la cepa como Vibrio cholerae se procederá a establecer el serogrupo y el biotipo al que pertenece. La detección de anticuerpos vibrocidas es útil sólo con fines de investigación epidemiológica. No se deben solicitar de manera sistemática.
TRATAMIENTO El tratamiento del cólera es, en la mayoría de los casos, de fácil comprensión y aplicación. Permite la curación en 97 a 99% de los casos, en muy pocos días. Ha dejado de ser, por tanto, el temible azote de épocas pasadas, cuando la letalidad llegaba hasta 60%. Sin embargo, el éxito terapéutico depende del cumplimiento de varios requisitos, de los cuales los más importantes son el diagnóstico y el tratamiento oportunos, circunstancias críticas en los pacientes con esta enfermedad, que acusa una muy rápida evolución.
Prevención y tratamiento de la deshidratación La acción terapéutica más importante es la prevención y el tratamiento de la deshidratación, única que puede evitar la muerte y disminuir la letalidad.
En la experiencia de México, son benignos más de 60% de los casos y cursan con diarrea moderada; en éstos, prevenir la deshidratación es fundam ental. En el otro extremo se encuentran los pacientes con deshidratación y estado de choque hipovolémico, en tanto que en el grupo intermedio están los deshidratados sin choque. Por ello, la decisión terapéutica deberá basarse en la evaluación del estado de hidratación del paciente y en la selección del plan terapéutico, como antes se mencionó. Plan terapéutico A Este consiste en prevenir la deshidratación (tratamiento am bulatorio). En los pacientes sin deshidratación, la prevención de ésta se basa en las siguientes recomendaciones: Ofrecer sales de hidratación oral según la fórmula de la OMS, cuya composición por unidad es la siguiente: Cloruro de sodio Citrato de sodio Cloruro de potasio Glucosa
3.5 2.9 1.5 20.0
g g g g
Una alternativa es la fórmula hiposmolar (245 mmol/1). En México, el Sistema Nacional de Salud las distribuye en sobres con el nombre de VIDA SUERO ORAL, para disolver el contenido de un sobre en un litro de agua. Existen diversos preparados com erciales equivalentes. Se debe ofrecer a libre demanda, después de cada evacuación. En los niños se calcula entre 75 mi (media taza) y 150 mi (una taza), también después de cada evacuación, o en mayor cantidad si lo desean. Es importante capacitar prácticamente a la madre o al familiar en la preparación y la administración del suero, que en los niños debe hacerse con taza y cucharita o gotero. La sola explicación no basta, dada la baja escolaridad y los patrones culturales de la mayoría de los pacientes con cólera. • Continuar con la dieta normal y aumentar la ingestión de líquidos caseros: leche, pecho materno, atoles e infusiones suaves (tés), principalmente.
193
COLERA • Evitar el uso de líquidos azucarados, sobre todo de bebidas gaseosas, ya que agravan la diarrea. • Capacitar a la madre o al familiar en el reconocimiento de los signos de deshidratación o de alarma: aumento en el número de evacuaciones, vóm itos frecuentes, sed intensa, disminución de la orina, cambios en la conducta (irritabilidad o somnolencia), desaparición de las lágrimas y sequedad de mucosas. Si aparecieran estos síntomas, el paciente debe llevarse inmediatamente a la unidad médica más cercana. Las recomendaciones anteriores se mantendrán mientras dure la diarrea.
Este plan terapéutico tiene por objetivo principal expandir rápidamente el volumen intravascular en un periodo de dos a cuatro horas, y convertir una deshidratación grave en una moderada. En esta forma se puede pasar sucesivamente al plan B y al A. La oportunidad para iniciar el tratamiento y la rapidez con que se corrija el estado de choque son fundamentales para evitar la muerte del paciente. Por ello, en la unidad más cercana se deberán canalizar una o dos venas para instalar sendas venoclisis y, por medio de infusión rápida, adm inistrar so lución de R in g er-lactato (H artm ann) o solución polielectrolítica, de acuerdo con la siguiente fórmula: Solución de glucosa a 5% Solución salina a 0.9 % Bicarbonato de sodio a 7.5% Cloruro de potasio a 14.9 %
Plan terapéutico B Este corresponde al tratamiento de la deshidratación sin choque, en el consultorio, en el área de hidratación oral o de hospitalización, con la participación activa de la madre o del familiar. Comprende los siguientes aspectos: • Hidratación oral con fórmula de la OMS (VIDA SUERO ORAL) a dosis de 100 mi por kilogramo de peso en cuatro horas, evaluando al paciente cada 20 minutos. Si fuera necesario, se aumentará la dosis a libre demanda. • Si el paciente no mejora o si se agrava antes de las cuatro horas, debe iniciarse la hidratación por vía intravenosa (Plan C). Además del estado de hidratación, es necesario vigilar la frecuencia y el volumen de las evacuaciones, las características de los vóm itos y la aparición de distensión abdominal o de oliguria. • Si el paciente mejora y se corrige la deshidratación, re a n u d a rá la d ie ta n o rm al y c o n tin u a rá con las recomendaciones del Plan A, hasta que ceda la diarrea. Bajo esas circunstancias, habrá de observarse al paciente otras cuatro horas y asegurar la capacitación de la madre o del familiar antes de enviarlos a su domicilio. Plan terapéutico C Este corresponde al tratamiento de la deshidratación con choque, en el hospital o en la unidad médica más cercana.
500 mi 500 mi 20 mi 10 mi
La dosis se calcula a 50 ml/kg de peso durante la primera hora y 50 ml/kg durante las dos horas siguientes. Una recomendación práctica es ‘‘pasar a chorro” la solución, hasta lograr la recuperación del pulso y de la presión arterial. Es necesario evaluar al paciente cada 15 minutos. Si al térm ino de las prim eras tres horas p e rsiste la deshidratación grave, se repite el tratamiento. Si mejora, se inicia VIDA SUERO ORAL a dosis de 25 ml/kg de peso y por hora, o más de acuerdo con la sed del paciente. Si no hay vómitos y disminuye la deshidratación, se retira la venoclisis, se continúa con el Plan B y posteriormente con el A (cuadro 19-2).
Alimentación Con el fin de evitar o limitar los daños nutricionales que ocasiona el cólera, no se deben recomendar restricciones dietéticas de tipo alguno. La alimentación normal permite, al igual que en cualquier enfermedad diarreica aguda, una rápida recuperación clínica y nutricional. Está plenamente dem ostrado que las dietas restrictivas no m ejoran la evolución de la diarrea y, en cambio, sí deterioran el estado nutricional.
CUADRO 19-2. Tratamiento de la deshidratación. Plan A
Plan B
Plan C
OMS
OMS
Ringer lactato polielectrolítica
Vía
Oral
Oral
Endovenosa
Dosis
Libre dem anda
100 mi / kg / 4h Repetir si es necesario
100 mi / kg / 3h Repetir si es necesario
Alimentación
Normal Aumentar ingesta de líquidos
Normal al corregir deshidratación
Normal al corregir deshidratación
Evaluación clínica
Familiar capacitado: Hidratación oral Evaluación clínica
Personal m édico: Familiar ca p a cita d o C ada 30 min.
Personal médico: C ada 15 min.
Lugar de tratamiento
Domicilio
Área o sala de hidratación oral
Hospitalización
Acción Hidratación Solución
194
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Tratamiento con antibióticos La te tra c ic lin a es el an tib ió tico de elecció n para el tratamiento del cólera; reduce la duración de la diarrea, la frecuencia de recaídas, el volumen de las evacuaciones, los requerim ientos de líquidos endovenosos y el tiempo de eliminación de V. cholerae en las heces. La doxiciclina, una form a de tetraciclina de acción prolongada, se administra en dosis única, con resultados semejantes a los obtenidos con la tetraciclina; por lo tanto, es preferible cuando se dispone de ella. Debido a que en los niños está contraindicado el uso de tetraciclina, se utilizan otros antibióticos, como furazolidona, eritromicina, trimetoprimsulfametoxazol o cloranfenicol. En México, el esquema terapéutico recomendado es el que se indica en el cuadro 19-3. Cuando aparecen cepas resistentes a la tetraciclina, se pueden utilizar los mismos antibióticos señalados para el tratamiento en niños, así como el cloranfenicol, la ampicilina o las quinolonas. Está dem ostrado que la quim ioprofilaxis no limita la extensión de los brotes epidémicos y en cambio sí propicia la aparición de cepas resistentes. Sin embargo, debido a la presión que en este sentido ejerce la población, está justificado el uso de antim icrobianos en los contactos intrafamiliares de casos confirmados de cólera.
Uso de otros medicamentos No deberán emplearse otros m edicam entos, tales como antieméticos, antidiarreicos (caolín pectina, difenoxilato, loperamida, etc.) o atropínicos, ya que además de no haberse demostrado su utilidad, pueden ser causa de complicaciones muy graves.
PREVENCIÓN El saneamiento básico constituye la condición fundamental para la prevención de la enfermedad e incluye principalmente los siguientes aspectos:
• Dotación de agua potable, con vigilancia permanente de los niveles de cloro (0.5 partes por millón). • Eliminación correcta de excretas, mediante drenaje, fosas sépticas o letrinas. 0 Higiene escrupulosa de los alimentos, lo que comprende la imperiosa necesidad de prohibir el uso de aguas negras para riego de sembradíos de hortalizas y legumbres de consumo humano. Ante un brote epidémico, las medidas de prevención inmediatas son: 1. Informar a la población sobre la existencia del brote y las medidas de control. 2. Consumo de agua hervida o clorada. 3. Lavado de manos con agua y jabón antes de consumir o preparar los alimentos y después de defecar. 4. Evitar el consumo de alimentos en la vía pública. 5. Lavar adecuadamente con agua y jabón frutas y verduras. 6. Consumir calientes los alimentos cocidos o fritos. Evitar el consumo de alimentos “cocidos” en frío (ceviche, carne tártara, etc.). Los pescados y mariscos pueden consumirse fritos o cocidos. 7. Evitar el fecalismo al aire libre. 8. En los casos de diarrea líquida abundante, acudir de inmediato a un servicio médico. Como medidas de prevención durante la atención a un paciente con cólera, en el domicilio o en el hospital, se recomienda: 1. Lavarse las manos antes y después de atender a cada paciente. 2. Depositar las excretas en recipientes destinados para tal fin, a los que se agregarán 50 a 100 mi de solución de hipoclorito de sodio casero que se dejará actuar durante 30 minutos antes que las evacuaciones sean eliminadas hacia el drenaje. En los casos de fecalismo al ras del suelo o cuando se usan pozos negros, conviene depositar cal después de cada evacuación.
CUADRO 19-3. Tratamiento con antibióticos en el cólera. Edad
Antibiótico
Dosis
Adulto
Doxiciclina O Tetraciclina O Azitromicina
300 mg dosis única
10-15 años
500 mg c a d a 6 horas durante 3 días 1 g dosis única
Doxiciclina O Tetraciclina
200 mg dosis única
5-9 años
Doxiciclina O Eritromicina
100 mg dosis única
< 5 años
Eritromicina O Trimetoprim-sulfametoxazol [relación 1-5)
»
250 mg ca d a 6 horas durante 3 días
250 mg cada 8 horas durante 3 días 30 mg / kg / día en dosis c a d a 8 horas durante 3 días 10 mg / kg / día (trimetoprim) en dosis c a d a 12 horas durante 3 días
195
COLERA 3. La ropa de cama y la ropa del enfermo deberán colocarse en cubetas con soluciones de hipoclorito de sodio antes de su lavado normal. En los hospitales la ropa se colocará en una bolsa membretada, para que en la sala de lavado se cum pla con las norm as de lavado de m aterial “infectado”. 4. Los utensilios, pisos, cabeceras de las camas y picaportes de las puertas deberán limpiarse periódicamente con soluciones de hipoclorito de sodio. 5. En caso de fallecimiento, deberá impedirse que los cuerpos permanezcan en sus domicilios y evitar aglomeraciones (velorios) para disminuir el riesgo de contagio. Se han hecho múltiples intentos por desarrollar una vacuna eficaz, pero hasta ahora sin éxito. Las primeras vacunas se administraban por vía parenteral, producían elevación de a n tic u e rp o s v ib ro cid as en alre d e d o r de 60% de los vacunados, pero de ellos sólo 30% tenían protección cuando eran retados con diferentes inóculos de V cholerae. Vacunas orales elaboradas a partir de extractos crudos de V cholerae o de cepas vivas atenuadas han logrado proteger entre 30% y 60% de los sujetos, por periodos hasta de tres años. Se han empleado cepas mutágenas de S. typhi o E. coli Kl2 com o transportadores de fracciones antigénicas de V cholerae, también administradas por vía oral. En un estudio piloto se logró una buena estimulación de la inmunidad local intestinal; sin embargo, esto no disminuyó el riesgo de sufrir enfermedad en los voluntarios que posteriormente fueron retados con dosis de l X 107 de V. cholerae biotipo clásico. Los intentos actuales están enfocados a emplear fragmentos peptídicos ensamblados genéticamente a S. typhi o E. coli como transportadores; se ha logrado una buena estimulación de anticuerpos vibrocidas (75%> de los vacunados) pero aún no se tiene información respecto a protección contra la enfermedad natural. Las vacunas administradas por vía oral han producido una mejor respuesta de anticuerpos locales en comparación con anticuerpos séricos, que persisten por períodos más largos que con las vacunas parenterales. Sin embargo, no existe hasta ahora una vacuna que garantice una protección adecuada a la población durante un brote epidémico o en áreas endémicas.
BIBLIOGRAFÍA Ali, M., Emch, M., Yunus, M., Sack, D., López, A.L., H olm gren, J., Clem ens, J.: Vaccine Protection o f Bangladesh infants and young children against cholera: implications for vaccine deploym ent and person to person transmission. Pediatr. Infect. Dis. J., 2008; 27(l):33-7. Attridge, S. R., Rowby, D.: The role o f the flagellum in the adherence o f Vibrio cholerae. J. Infect. Dis., 1983, 147:864.
CD C U p d ate: C h o le ra -W e ste rn h e m isp h e re , and recommendations for treatment of Cholera. MMWR, 1991, 40:562. Clemens, J. D., Van Loon, F., Sack, D. A. et al.: Field trial o f oral c h o lera vaccin es in B angladesh: serum vibrocidal and antitoxic antibodies as markerse of the risk o f cholera. J1D, 1991, 163:1235. Farmer III, J. J., Hickman-Brenner, F. W., Kelly, M. T.: Vibrio. En: Lennette, E. H., Balows, A., Hausler, W. J., Shadomy, H. J.: Manual o f Clinical Microbiology. 4th ed. American Society for Microbiology, Washington DC, 1985, 282. Field, M.: Intestinal secretion: Effect o f cyclic AMP and its role in cholera. N. Engl. J. M ed, 1971, 284:1137. Homick, R. B., Music, S. I., Wenzel, R. et al.: The broad Street pum p revisited: responses o f volunteers to ingested cholera vibrios. Bull N. Y. Acad. Med., 1971, 47:1181. K um ate, J., Sepúlveda, J., G utiérrez, G.: E l Cólera: E pidem ias, endem ias y pandem ias. Inform ación Profesional Especializada, México, 1993. K um ate, J., S e p ú lv e d a , J., G u tié rre z , G.: C h o lera epidemiology in Latin America and perspectives for eradication. Bull. Inst. Pasteur, 1998, 92:217-226. Nelson, E. T., Clements, J. D., Finkelstein, R. A.: Vibrio cholerae adherence and colonization in experimental cholera: electrón microscopio studies. InfecíImmunol., 1976, 14:527. OPS/OMS: Epidemia de cólera en el Perú y pautas para su control. Bol. O fSanit. Panam., 1991, 110:277. OPS: Situación del Cólera. Bol. O fSanit. Panam., 1991, 111 :8 6 .
Pulungsih, S.P., Punjabi, N .H ., Rafli, K., Rifajati, A., Kumala, S., Simanjuntak, C.H., Yuwono, Lesmana, M., Subekti, D., Sutoto, Fontaine, O.: Standard WHOORS v e rsu s re d u c e d -o s m o la rity O RS in the m anagem ent o f cholera patients. J. H ealth Popul. N utr, 2006;24:107-12. Sack, D. A., Clemens, J. D., Huda, S. eí al.: Antibody responses after immunization with killed oral cholera v acc in es du rin g de 1985 v ac cin e field tria l in Bangladesh. JID, 1991, 164:407. Saha, D., Karim, M.M., Khan, W. A., Ahmed, S., Salam, M.A., Bennish, M.L..: Single-dose azithromycin for the treatment o f cholera in adults. N. Eng. J. Med. 2006;354:2452-62. Snyeder, J. S.: Use and misuse o f oral therapy for diarrhea: comparison o f US practice with American Academy Recomendations. Pediairi.es, 1991, 87:28. VMO Wkly Epidem. Rec. Epidemic diarrhohea due ío Vibrio cholerae no 01, 1993, 20:141. VMO Wkly Epidem. Rec. Cholera in 1992., 1993, 21:149.
Capítulo 20 FIEBRE TIFOIDEA
La fiebre tifoidea es la enfermedad debida a la infección por Salmonella typhi. La bacteria penetra en la mucosa intestinal, invade la sangre y conduce a una infección generalizada con manifestaciones clínicas de fiebre, ataque al estado general, lesiones ulcerosas del intestino y balance nitrogenado negativo que afectan seriam ente al estado nutricional. La infección muestra notable tendencia a recidivar, a producir complicaciones graves del aparato digestivo y a la eliminación fecal prolongada de la bacteria. La enfermedad se puede presentar con características endémico-epidémicas relacionadas con deficiencias en el saneamiento ambiental y el aprovisionamiento de agua potable.
ETIOLOGÍA S. typhi es un bacilo gramnegativo móvil, perteneciente a la tribu Salmonellae de la fam ilia Enterobacteriaceae; es una Salmonella adaptada al hombre y en mucho menor grado al chimpancé. Es una bacteria resistente a las bajas temperaturas (puede sobrevivir un invierno en terrenos congelados) y permanece viable durante varias semanas en el agua de pozos o depósitos; es destruida por el calentamiento de 60 a 100° C durante 15 a 20 minutos. El problema actual estriba en que la clasificación de Salm onella ha sido por mucho tiempo controversial y fuente de confusión. En la mayoría de los laboratorios se han identificado mediante pruebas bioquímicas tres “especies” de Salmonella: S. choleraesuis, S. typhi y S. enteritidis pero hay una propuesta formal para un nuevo nom bre, Salm onella enterica, que sustituya al nom bre
Salmonella choleraesuis como la “especie” que representa al mayor número de serotipos de Salmonella. Esta propuesta no ha sido aceptada por la comisión judicial del “International Committee on Systematic Bacteriology” de manera que el nombre Salmonella choleraesuis sigue siendo el correcto; no obstante, algunas publicaciones en la literatura y el Centro Internacional para Salmonella de la Organización Mundial de la Salud (OMS), están utilizando el nombre Salmonella enterica. Otra de las clasificaciones utiliza pruebas de serolipificación y ha permitido conocer el número de serotipos; S. typhi y 5. choleraesuis tienen uno, pero S. enteritidis tiene más de 2000. Los nombres de los serotipos pueden provocar confusión con los de las “especies” por lo que se ha propuesto que se escriban sin itálicas, precedidos o no, por la palabra ser. o serovar, por ejemplo en lugar de Salmonella typhi sería Salmonella ser. typhi o Salmonella serovar typhi. Otra clasificación conocida y am pliam ente utilizada en los laboratorios clínicos de rutina es la de Kaufmann-White que categoriza los diferentes serotipos de Salm onella en serogrupos (A, B, C,, C,, C3, D,, D,, E,, E2, E,, E4). Los diferentes serogrupos son determinados mediante los antígenos somático “O”, flagelar “H” y capsular “Vi”. S. typhi pertenece al grupo D de esta clasificación y comparte con 96 especies de ese grupo, los antígenos somáticos 9, 12; los flagelos contienen el antígeno “d” y en la superficie posee el antígeno “Vi” . La fórmula: 9,12,d,Vi denota a S. typhi en forma abreviada. El análisis del ADN de Salmonella ha llevado a un tercer esquema de clasificación de estas bacterias y se han propuesto seis subgrupos. La mayoría de los 2000 serotipos y
198
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
casi todos los serotipos importantes que causan enfermedad en humanos y en animales de sangre caliente pertenecen al subgrupo I. Además de la clasificación bioquímica y molecular Salmonella también se ha clasificado por su susceptibilidad a bacteriófagos y así encontramos 97 tipos. Esta clasificación ha sido más usada en S. typhi ya que la fagotipia presta servicios muy útiles en la epidemiología de la fiebre tifoidea, porque los tipos fágicos son característicos de cada región y permiten rastrear el origen de una infección. En México los tipos más frecuentes son: el A y el E. La diferencia en tipificación por fagos refleja, principalm ente, eventos evolutivos recientes ya que los bacteriófagos y otros elementos genéticos transferibles pueden producir cambios en el genoma de S. typhi que resultan en modificaciones de sus características biológicas. En particular son im portantes los llamados p lásm id o s R, frag m en to s de D N A rep licab les extracromosómicamente y que pueden conferir propiedades resultantes en una mayor virulencia o en resistencia ante agentes antimicrobianos a los que eran sensibles anteriormente. En el modelo murino de fiebre tifoidea por S. typhimurium se ha demostrado que la inducción, por tratamientos estándar o en presencia de peróxido de hidrógeno, de profagos conocidos como Gifsy-1 y Gifsy-2 contribuyen a la virulencia.
EPIDEMIOLOGÍA La infección tifoídica tiene origen en la ingestión de comida o agua contaminada con excretas humanas que contienen a S. typhi procedente de un enfermo o de un portador. No hay reservorios animales como ocurre con las otras especies de Salmonella. La transmisión persona-persona es rara. Se ha docum entado tran sm isió n an al-o ral, tran sm isión por accidentes en laboratorios donde trabajan con esta bacteria, o personal médico que se ha contagiado de pacientes por falta de lavado de manos pero indudablemente la transmisión de la enferm edad a partir de los pacientes a familiares cercanos, al personal médico y paramédico es poco frecuente (alrededor de 5%) y ciertamente puede eliminarse mediante la limpieza de las manos. La capacidad del bacilo tífico para permanecer viable en el suelo, en los depósitos de agua, en las corrientes de agua contaminadas y en las aguas negras, permite que el agua de beber, la utilizada para el riego de hortalizas y la que desemboca en los bancos de mariscos y ostras pueda llevar S. typhi capaz de infectar a los que beben esa agua o consumen tales alimentos. La facilidad para contaminar las manos después de la defecación, hace que un portador del bacilo tífico pueda producir epidemias de centenares de casos si maneja alimentos. La historia de la cocinera “María Tifoidea” en EE.UU. es la primera de una larga serie en todas partes del mundo. El agua de mar no es favorable para la infección de los bañistas, pero puede contaminar las ostras que filtran hasta 35 L de agua durante 24 h y concentran eficazmente las bacterias procedentes del drenaje canalizado al mar. Otros alimentos capaces de transmitir la tifoidea son el huevo, la leche, las cremas otros derivados lácteos. Los
alimentos enlatados pueden ser fuente de infección; el agua usada para enfriamiento después de la esterilización puede ocasionar contaminación por fugas en el procedimiento de enlatado; como S. typhi no produce gas (dilatación de las latas contam inadas), no hay señales de proliferación bacteriana como en las otras especies de Salmonella. Los animales no padecen tifoidea y casi nunca son vectores de la infección; se menciona que las moscas pudieran servir de vehículo para S. typhi en su proboscis o en las patas; sin em b arg o , en 7,221 m oscas c ap tu rad as en 1964 en Tlalnepantla y estudiadas por Varela y Bravo no se encontró S. typhi entre las 53 especies de Salmonella aisladas. La fiebre tifoidea es una enfermedad del adulto joven; durante la edad pediátrica predomina en los escolares, resulta excepcional entre los lactantes y poco frecuente en los preescolares, sin embargo en lugares altamente endémicos como en la India datos recientes demuestran que tifoidea es una importante causa de morbilidad en niños de 1 a 5 años de edad. Cuando los niños menores de un año adquieren fiebre tifoidea, la enfermedad es más grave y con un más alto índice de complicaciones. En Bangladesh se ha reportado hasta un 15% de mortalidad en tifoidea que se presenta en niños menores de 5 años de edad. Otros grupos de riesgo p ara in fe c c ió n y m ayor g rav e d ad son in d iv id u o s inm unocom prom etidos o con bloqueo en el sistem a fagocítico mononuclear. Algunos epidemiólogos consideran que la exposición continua de un individuo a S. typhi desde los primeros años de vida puede conducir a cierto grado de inm unidad al llegar a la edad adulta, en tanto que los habitantes de países con pocas oportunidades de tener experiencia temprana y continuidad con el bacilo tífico resultan generalmente susceptibles a la infección tifoídica. En la Ciudad de M éxico, en un estudio realizado por Gutiérrez y cois., en 1961, en cerca de 3,000 niños, informó que la reactividad serológica, medida por la reacción de Ruiz Castañeda de fijación en superficie, es mínima en la edad preescolar, sea cual sea el nivel socioeconómico; pero que al ingresar a la escuela y sobre todo al terminar la educación p rim a ria , los niños p ro c e d e n te s de zo n as con mal saneam iento am biental y condiciones habitacionales defectuosas mostraban hasta 50%) de niveles serológicos “significativos” hacia S. typhi. La fiebre tifoidea continúa siendo un problema de salud mundial en especial en los países pobres. Cada año en el mundo se infectan 33 millones de personas de las cuales mueren 500,000 por esta enfermedad. La fiebre tifoidea no es común en naciones desarrolladas y en Estados Unidos de Norteamérica sólo se reportan un promedio de 400-500 casos por año en los últimos 30 años y el 70 % de ellos son reportados en viajeros. A pesar de que la mayoría de estos casos provienen de México, el índice de ataque real es sólo de 20 x 100,000 viajeros lo cual es significativamente inferior a la tasa de ataque en viajeros provenientes de India y Pakistán 110x100,000, y de Perú 170 x 100,000. En México ha existido una disminución importante en la tasa de fiebre tifoidea en los años a partir de los años 70 pero todavía se han se reportado 9,149,12,608
199
FIEBRE TIFOIDEA y 11,546 casos totales en los años de 1996, 1997 y 1998 respectivamente y la disminución fue más dramática en el 2000 ya que sólo se reportaron 1,196 casos (cuadro 20-1). A pesar de la disminución considerable de la tasa de fiebre tifoidea en los últimos 20 años debemos recalcar que la in fo rm a c ió n del S istem a N a c io n a l de V ig ila n cia Epidemiológica a partir del 2003 reporta un aumento muy importante de casos de fiebre tifoidea estableciendo esta tendencia que se ha mantenido hasta el 2007 (cuadro 20-1).
PATOGENIA La infección por esta bacteria se inicia por la vía oral que posteriormente tiene que sobreponerse a diferentes ambientes adversos como la barrera ácida del estóm ago, la flora intestinal y el moco intestinal hasta que llega al sitio de contacto y entrada a través del epitelio intestinal desde donde se disemina para llegar a producir una infección sistémica (figura 20-1). El primer paso en el proceso de enfermedad está dado por la ingestión de una dosis suficiente de bacteria a través del alimento o agua contaminados. Estudios en v o lu n ta rio s y en c á lc u lo de b a c te ria s del v e h ícu lo contaminado en brotes, han demostrado que con 10M 05 S. typhi son suficientes para producir fiebre tifoidea, de tal forma que a mayor inoculo es mayor el índice de ataque. Tam bién se ha dem ostrado que cu alquier factor que
Ir -------------- L
CUADRO 20-1. Casos totales de fiebre tifoidea en México 1993-2007. Año
No. efe casos totales 8,049 8,639 8,002 9,149 12,608 11,546 8,893 7,567 7,543 7,889 20,020 24,759 31,790 25,589 34,243
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007*
* Hasta 6 de octubre del 2007 Fuente: Dirección General de Epidemiología, SINAVE
disminuya la acidez del estómago como, aclorhidria, cirugía gástrica, antiácidos entre otros, también disminuye la dosis necesaria para producir enfermedad. Una vez ingerida la bacteria debe sobrevivir al contacto con la barrera ácida del
]/ Salmonella typhi ( J — ............. ^ 1
K
Portador Convaleciente -1 0 %
O <>
Amígdalas
Eliminación (fecal, urinaria)
o==
Estómago (Viabilidad 30'
LOCALIZACION INTRACELULAR
O
Intestino delgado. Proliferación, penetración
Hígado, bazo, COMPLICACIONES Hepatitis Miocarditis Estado de choque Peritonitis primaria Perforación Hemorragia Osteoartritis Meningoencefalitis Abscesos
Alimentos Bebidas Dl50~107
Ganglios linfáticos, Placas de Peyer
o
Ganglios mesentéricos O
\2>
Conducto torácico Bacteriemia
FIGURA 20-1. Patogénesis de fiebre tifoidea. Fuente: Dirección General de Epidemiología y Estadística, Secretaría de Salud, 1984).
200
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
estómago y se ha demostrado que Salmonella tiene una maquinaria genética que le permite tener una tolerancia adaptativa al ácido. Una vez que la bacteria llega a intestino delgado a nivel del íleon terminal tiene preferencia para invadir la mucosa epitelial. Se ha demostrado que Salmonella en contacto con enterocitos induce transm igración de polimorfonucleares del lado basolateral del epitelio hacia el apical con la consecuente degranulación de polimorfonucleares en la luz intestinal que terminan induciendo el sistema de leucotrienos prostaglandinas que a su vez estim ulan la producción de AMPc lo que induce secreción de agua y cloruros a la luz intestinal. Este mecanismo novedoso demuestra como un proceso inflamatorio termina en una diarrea secretora sin presencia de toxinas. Además esta tra n sm ig ra c ió n es m ás e fe c tiv a en p re se n c ia de S. typhimurinm que por S. typhi lo que sugiere que en fiebre tifoidea el cuadro diarreico nunca es tan evidente como en otros casos de salmonelosis por Salmonella no typhi. La invasión a través de la barrera intestinal es más eficiente a través de las células M y com o estas células tienen características fagocíticas se puede inducir que la rápida internalización hacia el otro lado del epitelio intestinal favorezca la diseminación hacia el torrente sanguíneo y con ello se inicia el procesamiento y presentación de antígenos en forma temprana. Sin embargo se ha demostrado que Salmonella también invade enterocitos y esto se determina por un grupo de genes que se encuentra en el centisoma 5860 de su genoma (área conocida como Isla de Patogenicidad I). Es un sistema complejo de regulación genética pero las proteínas efectoras son secretadas por un sistem a de secreción tipo III y son conocidas como proteínas secretadas por Salm onella (S sp’s o S ip ’s). Estas proteínas tienen homología con las Yop’s de Yersinia o las Ipa's de Shigella. Este sistema se ha asociado a la traslocación de proteínas bacterianas hacia la célula eucariótica lo que termina en señ ales de tra n sd u c c ió n en la m ism a que lleva a polimerización de actina y movimiento en el citoesqueleto y que termina con los movimientos de membrana conocidos como “ruffling” para la internalización de la bacteria. D espués de cruzar la barrera intestinal, la bacteria interacciona rápidamente con macrófagos y linfocitos en placas de Peyer y otros tejidos linfáticos del área. Evidencia histológica demuestra como existe agrandamiento de las placas de Peyer durante el proceso de fiebre tifoidea, de hecho después de varias semanas de infección sin tratamiento el proceso inflam atorio a este nivel puede llegar hasta necrosis lo cual es una complicación grave. La habilidad de Salmonella para interaccionar con monocitos-macrófagos es necesaria para que se disemine más allá del intestino y por lo tanto para establecer una enfermedad sistémica. Se sabe que en pacientes con fiebre tifoidea y hemocultivos positivos la gran mayoría de las bacterias se encuentran en la fracción de células mononucleares y preferentemente se alojan en órganos del sistema fagocítico mononuclear (bazo, hígado y médula ósea). Salmonella posee un sistema genético
de dos componentesphoP/phoO que es una pieza clave para la supervivencia de la bacteria en las células fagocíticas y para la producción de fiebre tifoidea. Este sistema regula positivamente múltiples genes no ligados en el cromosoma llam ados genes activados por PhoP {pags) y regula negativamente otros genes conocidos como genes reprimidos por PhoP (prghs). Estos últimos son parte de la maquinaria de invasión y se encuentran en la Isla de Patogenicidad I. Estudios previos han demostrado que los genes pags se activan cuando la bacteria detecta presencia de péptidos antimicrobianos, o bien cuando se encuentra en el interior del macrófago, en presencia de bajas concentraciones de cationes divalentes como Mg y bajo pH. Salmonella también es fagocitada por macrófagos en una fonna diferente a otros microorganismos ya que ocurre por macropinocitosis donde no se ha descrito un ligando y receptor como ocurre en la típica fagocitosis mediada por receptores y al fagosoma que resulta de esta fagocitosis se le ha llamado fagosoma gigante. Esto no excluye que esta bacteria también sea fagocitada por otras formas convencionales. La capacidad de inducir macropinocitosis podría estar asociada a la hemofagocitosis que se observa en la médula ósea de los pacientes con fiebre tifoidea y quizá contribuye a la causa de la neutropenia, anemia y trombocitopenia. Unicamente cuando una gran cantidad de bacterias se han replicado en órganos del sistema fagocítico monunuclear es cuando aparecen los síntomas clásicos de fiebre tifoidea y esto quizá esté asociado a la secreción de citocinas por macrófagos en respuesta a la infección bacteriana. Se ha dem ostrado que el sistema genético PhoP/PhoQ a través de genes pags regula la estructura de ácidos grasos del lípido A del LPS de la bacteria por la agregación de aminoarabinosa y 2-hydroxymiristato y esto al parecer dism inuye la respuesta inflam atoria in esp ecífica a través del rec ep to r TLR 4, lo que le proporcionaría una ventaja a la bacteria para sobrevivir en el interior de las células del hospedero. También se ha demostrado que estos cambios favorecen la resistencia de esta bacteria a la acción microbicida de proteínas catiónicas. Esto sugiere que de acuerdo a señales en el medio ambiente la bacteria puede encender su m aquinaria genética y modificar estructuralmente componentes del LPS y de esta form a tam bién puede variar la cara que presenta para despertar una respuesta inmune específica o inespecífica o resistir m ecanism os m icrobicidas intracelulares. Otros componentes bacterianos asociados a la producción de la enfermedad son el antígeno “O” del LPS y el antígeno “Vi” y a este último se le han conferido propiedades antifagocíticas y resistencia a suero. Adicionalmente, cuando flagelina, proteína del flagelo es detectada en el citoplasma de la célula eucatiótica por el inflamosoma Ipaf se favorece la secreción de IL-lb, citosina importante en el reclutamiento de células de la respuesta inmune. Por otra parte, existen múltiples evidencias de que la respuesta inmune que se presenta ante una infección por Salmonella es de ambos tipos: humoral y mediada por células.
FIEBRE TIFOIDEA ANATOMÍA PATOLÓGICA Las lesiones y en particular las intestinales tienen como base la proliferación de células del sistema monocito-macrófago y pasan por las etapas de tumefacción, necrosis, ulceración y regeneración con intervalos aproximadamente semanales si se deja a la enfermedad seguir su curso natural. Los sitios con acumulación de tejido linfoide son los más afectados, ejemplo: las placas de Peyer en el íleon terminal, los ganglios mesentéricos y el bazo. En el hígado se describen los tifomas en los que se combinan la hiperplasia de células de Küpffer con infiltració n m onon u clear en el espacio porta, la infiltración inflamatoria, la necrosis y la regeneración. Los hallazgos en la médula ósea antes de recibir tratamiento específico consisten en: (1) sistema granulopoyético activo con predominio de formas jóvenes; (2) critroblastopenia; (3) hipoplasia de eosinófilos; (4) megacariocitos normales (5) y hemofagocitosis; tales observaciones explican los hallazgos en sangre periférica, ejemplo: anemia moderada, ausencia de eo sin ó filo s, aum ento de neutrófilos con bandemia y las plaquetas pueden ser normales o disminuidas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El periodo de incubación oscila entre 10 y 14 días, aunque se hayan descrito casos con incubación hasta de tres semanas. En los voluntarios inoculados con cantidades conocidas de bacterias, el periodo fue de cinco días con inóculos de 109 y como promedio fue de nueve días en los casos que recibieron 10-; sin embargo, la variación llega a ser tan grande que se pierde el valor práctico para calcular la magnitud del inoculo infectante. El cuadro clínico aparece de manera insidiosa; el paciente presenta malestar general, astenia, anorexia, cefalea y poco después náusea y vóm itos. Es típico que la fiebre sea vespertina y con elevaciones cada día mayores hasta alcanzar una meseta entre 39° y 40° C al término de una semana. En los niños es frecuente que los calosfríos y la epistaxis acompañen a la elevación de la temperatura. La exploración física en los primeros días de la enfermedad revela un paciente con mal estado general, pálido, apático y decaído. La lengua es saburral, la faringe está congestionada y pu ed e c o n fu n d irse con una fa rin g o a m ig d a litis estreptocócica. El abdomen está meteorizado y se describen zurridos a la palpación en la fosa ilíaca derecha. En los adultos se puede encontrar bradicardia relativa, al fin de la primera semana aparece la roséola tifoídica que consiste en una erupción congestiva o hemorrágica, en número reducido, localizada en la parte inferior del abdomen y en la cara interna de los muslos. En 5-10% de los casos se puede presentar manifestaciones neurosiquiátricas, donde se afecta el estado de conciencia y se llega al “estado tifoso” ; los pacientes están suporosos, h a b la n in c o h e re n c ia s y o c a sio n a lm e n te efe ctú an movimientos desordenados. Coma y letargia se presenta en menos del 1% de estos casos. Normalmente en estos casos el líquido cefalo rraq u íd eo es norm al pero el cuadro
201
neurológico puede ser más grave y aparecer como una meningoencefalitis o un accidente vascular cerebral. Las m anifestaciones del aparato digestivo son muy notables; suele haber diarrea moderada, salvo en los lactantes en que es profusa y se acompaña de sangre. Se presenta dolor abdominal difuso de moderada intensidad y la palpación abdominal aumenta el dolor o lo desencadena; no hay defensa muscular y es evidente el meteorismo. El área hepática y esplénica están crecidas, en particular la zona vesicular puede ser dolorosa. En lo que respecta al aparato cardiovascular, la bradicardia relativa es casi privativa de los adultos o adolescentes y solo ocurre en el 50% de los casos. En todas las edades es frecuente escuchar ruidos cardiacos velados e hipotensión moderada. La tifoidea durante el primer año de vida adopta el cuadro de una gastroenteritis grave con evacuaciones frecuentes y a m enudo con sangre que conduce a la deshidratación. En la m ayoría de las series estudiadas constituyen 1%> a 3% del total de los casos de tifoidea y no es com ún pensar en fiebre tifoidea ante un cuadro de gastroenteritis en los primeros meses de vida. La mortalidad es alta, p ro b ab lem en te por la tard an za en h a cer el diagnóstico; los elementos diagnósticos utilizados en la enfermedad a edades ulteriores son igualmente útiles en los lactantes. La fiebre tifoidea sin tratamiento antibiótico eficaz puede prolongar las m anifestaciones descritas durante cuatro semanas con tendencia paulatina a disminución de la fiebre por lisis y de la gravedad de los trastornos digestivos y neurológicos. Sin tratamiento antibiótico cerca del 90%» de los pacientes curan espontáneamente a la cuarta semana de manifestaciones mencionadas previamente sin embargo el ataque al estado al general, la pérdida de peso, la sensación de debilidad pueden prolongarse por más tiempo. El grave problema es que en el 10% restante se pueden presentar complicaciones graves que pueden llevar a la muerte. En individuos con SIDA la infección por S. typhi se ha asociado a en tero co litis aguda, diarrea fulm inante y ulceraciones rectales. En individuos con anemia de células falciform es se han encontrado abscesos esplénicos y endocarditis por Salmonella. La excreción de S. typhi por heces por un año o más se conoce como estado de portador y esto se presenta en 1-4% de los casos y es más frecuente en mujeres con antecedentes de cálculos biliares.
COMPLICACIONES Dado el carácter septicémico de la fiebre tifoidea, es de esperarse cualquier localización extraintestinal. Algunas de las complicaciones descritas son: miocarditis, endocarditis, meningitis, artritis, osteomielitis, parotiditis, nefritis, otitis, neumonías con y sin derrame pleural, peritonitis primaria, hepatitis, adenitis, etc. Sin embargo, las complicaciones más fre c u e n tes son in testin a le s: las p e rfo ra c io n es y las hemorragias. Las perforaciones ocurren en 3% a 5%> de los
202
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
casos y aparecen en la tercera sem ana, sobre todo en pacientes muy desnutridos. Consiste en la ulceración y necrosis de una placa de Peyer en el borde antimesentérico del íleon terminal a unos 20-40 cm de la válvula ileocecal; muestran aspecto de sacabocado, suelen ser únicas y, en función del tiem po de transcurrida la perforación, se acompañan de peritonitis con reacción plástica adherencial. Clínicamente los pacientes presentan vómito que había desaparecido desde la fase inicial, hay estreñimiento y dolor abdominal que llega a ser intenso. En la exploración hay defensa muscular, borramiento del área hepática y una placa simple de abdomen revela dilatación de asas, niveles de líquido, ausencia de aire y opacidad en la pelvis y aire libre subdiafragmático. Las enterorragias ocurren habitualmente después de la segunda semana; la rectorragia puede tener aspecto de melena o de sangre fresca según la rapidez del tránsito intestinal. Si la cantidad perdida es grande, el paciente cae en estado de choque y anemia aguda. El sitio de la hemorragia se localiza en una ulceración intestinal que ha erosionado la pared de un vaso.
DIAGNÓSTICO El cultivo de S. typhi en la sangre tradicionalmente se ha considerado como la prueba definitiva para el diagnóstico; el aislamiento en las heces, en la orina o en la bilis son pruebas menos convincentes, ya que son factibles en el estado de portador (figura 20-2).
Cultivos Hemocultivo La sangre del enfermo cultivada en el medio doble de RuizCastañeda permite el aislamiento del germen en más de 80% de los casos si la sangre se extrae durante una elevación febril. Se sugiere que la baja sensibilidad de los hemocultivos se debe al pequeño número de bacterias por mililitro de sangre periférica. Medios de cultivo Oxgall pueden incrementar la sensibilidad de los hemocultivos. El uso previo de antibióticos es otro factor por el que disminuye la sensibilidad del hemocultivo para el diagnóstico de fiebre tifoidea. Coprocultivo Es positivo desde el final de la prim era sem ana en la enfermedad natural; en las inoculaciones experimentales, algunos sujetos comienzan a eliminar Salmonella desde el primer día: en 10% de los casos la excreción fecal se prolonga después de la defervescencia (portadores convalecientes) y en una proporción menor (se establece el estado de portador. En niños el coprocultivo es positivo hasta en un 60% de los casos y en adultos solo en el 27%. Mielocultivo Ofrece las mayores oportunidades de éxito en el aislamiento de S. typhi; en nuestro medio, Mendoza logra más de 90%> de resultados positivos.
O a 00
o >
O <1> "O O O H — C
<1> Ü O_ Q
1
2 3 4 Semanas después del inicio de la fiebre Heces
Sangre
Orina
FIGURA 20-2. Aislamiento de Salmonella typhi en varios sitios en el curso de la fiebre tifoidea.
FIEBRE TIFOIDEA Otros cultivos Otros cultivos útiles son el urocultivo, el bilicultivo y los obtenidos de otras lesiones, como son artritis, meningitis, abscesos, osteomielitis y algunas más. Terminel y cois, han demostrado que el cultivo de las biopsias de la roséola tifoídica es positivo en cerca de 90% de los casos. Si se cultiva al mismo tiempo sangre, médula ósea, heces y bilis se ha corroborado que se obtiene un cultivo positivo en más del 90%o de los casos. Todo aislamiento de 5. typhi debe ser sometido a pruebas de susceptibilidad antimicrobiana por la posibilidad de resistencias a antibióticos de uso común como ampicilina, cloramfenicol y sulfametoxazol-trimetoprim.
Serología La reacción de Widal, realizada con las cepas de S. typhi 0-901 y H-901, ayuda al diagnóstico si los títulos en ambos antígenos son de 1:160 o m ayores; la prueba tiene una sensibilidad de 80% y puede dar resultados falsos positivos cuando intervienen salmonelas del grupo D o de otros grupos que poseen determinantes antigénicos comunes a los 9,12 de S. typhi. Debido al sobrediagnóstico de fiebre tifoidea en áreas de alta endemicidad al utilizar esta prueba, algunos expertos sugieren tomar un valor de corte de 1:320 para limitar el reporte de falsos positivos. En los casos de perforación intestinal, la proporción de reacciones falsas negativas aumenta, especialmente con el antígeno H. No está aclarado el mecanismo de acción de los antibióticos sobre los títulos de la reacción de Widal, pero en algunos casos la terapéutica con antibióticos se asocia a dism inución notable en la m agnitud de la reactividad serológica. En la ultima década se han desarrollado pruebas rápidas como Typhidot o Tubex, diseñadas para detección de anticuerpos IgM contra antígenos específicos de S. typhi. Aunque se ha reportado que estas pruebas rápidas tienen una sensibilidad mayor de 90% y especificidad superior al 80%), aún no existe un consenso para recomendar su uso en forma general. La serología no tiene otro valor que el diagnóstico; no sirve para el pronóstico o para guiar el tratamiento ni para predecir las recaídas o complicaciones. La prueba de fijación de superficie de Ruiz-Castañeda es un procedimiento más sensible, más específico y más práctico que la prueba de Widal. En estudios com parativos ha resultado con una sensibilidad mayor de 90% y falsas positivas en menos de 5%o en series con más de 200 casos. También se han descrito métodos moleculares para el diagnóstico de fiebre tifoidea pero no están comercialmente disponibles y desconocemos cual sería su sensibilidad a población abierta.
Biometría hemática y otros datos de laboratorio Los hallazgos en la biometría hemática son poco específicos. Aunque clásicamente se ha reportado presencia de leucopenia
203
(menos de 5,000 leucocitos/mm’), esta sólo se encuentra en 40% de los casos. Además, en el caso de lactantes, puede presentarse leucocitosis de hasta 25,000 leucocitos/mm3. Otros datos reportados son la ausencia de eosinófilos en 77% y neutrofilia moderada en 50%. La trombocitopenia se ha relacionada con enferm edad grave y con coagulación intravascular diseminada. Es común encontrar alteración en las pruebas de función hepática y en enzimas musculares. Los valores de hemoglobina tienden a ser bajos en más de la mitad de los casos.
TRATAMIENTO El diagnóstico oportuno e inicio de terapia antimicrobiana son elementos esenciales para un manejo adecuado de la fiebre tifoidea, especialmente en niños pequeños. Además, se debe de vigilar el aspecto nutricional y estado de h id ra ta c ió n , con co rre c ció n de d e se q u ilib rio s hidroelectrolíticos en aquellos pacientes con cuadros graves que ameriten hospitalización. Antes del descubrimiento del cloramfenicol, la mortalidad por fiebre tifoidea era de 10-15%; el advenimiento del cloramfenicol abatió la mortalidad a cifras de 1% a 3%. La aparición de cepas resistentes a concentraciones del antibiótico superiores a 100 mg/ml obliga a m odificar fundam entalm ente el enfoque y las recom endaciones terapéuticas. Los antimicrobianos disponibles contra^, typhi son los enunciados a continuación.
Cloramfenicol Este antibiótico ha sido el tratamiento de elección de fiebre tifoidea desde finales de los 40’s ya que se ha demostrado que es altamente efectivo y de bajo costo. En niños la dosificación es de 100 mg/kg de peso, repartidos cada 6 h durante 10-12 días; en adultos, 50 mg/kg con la misma posología. La dosis máxima por día no debe sobrepasar 3 g y la dosis total acumulada no debe ser mayor que 30 g. Si el paciente está inconsciente o hay intolerancia por vómitos, el antibiótico puede administrarse por vía intravenosa a la misma dosis. Las concentraciones sanguíneas del antibiótico, cuando se inyecta el hemisuccinato de cloramfenicol por vía intramuscular, son la mitad de las obtenidas con la administración del cloramfenicol por vía oral. Es evidente que no hay ca p ac id ad su fic ie n te para h id ro liz a r completamente la carga de éster y que en la práctica deben ajustarse las dosis con el peligro correspondiente en la toxicidad. Cuando se trata de cepas sensibles, la fiebre vuelve a la normalidad en un lapso de tres a cinco días. Por cada 40,000-50,000 administraciones de cloramfenicol ocurre un caso de aplasia medular irreversible que no guarda relación con la dosis o la condición del paciente. No obstante la adecuada eficacia del tratamiento con cloramfenicol se ha reportado que el tratamiento con este antibiótico, el cual es bacteriostático, se asocia a mayor índice de recaídas y de portadores asintom áticos que tratam ientos con otros antibióticos que son bactericidas. De tal manera que en
204
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
individuos inmunocomprometidos el cloramfenicol no es el tratamiento de elección y se prefiere usar alternativas con antibióticos bactericidas. Otro problema con el tratamiento con cloramfenicol es el incremento de resistencia a este fármaco, sobre todo cuando está asociado a brotes como los que ocurrieron en México, Asia e India en los 70’s. Estudios recientes reportan una tasa de recaída de 5-15% asociado al uso de cloramfenicol.
tifoidea producida por S. typhi multirresistente, usando q u in o lo n a s (p ro to c o lo s c o m p a siv o s) en m u jeres embarazadas, sin complicaciones. En algunas áreas de India y Asia se han reportado aislamiento de cepas de S. typhi resistentes a fluoroquinolonas.
Ampicilina
En infecciones por cepas de 5. typhi multirresistentes han demostrado utilidad de la ceftriaxona a dosis de 100 mg/kg/día l.V. cada 12 horas, sin exceder de 4.0 g por día, durante dos semanas, y aztreonam a dosis de 1.0 a 2.0 g. IV cada 8 horas durante dos semanas; la dosis en niños es de 120 a 200 mg/Kg l.V. cada 6 horas. Hay algunas experiencias con el uso de ceftriaxona a dosis única diaria de 4.0 g/día, durante tres a cinco días, con solamente dos recaídas en 48 casos. Cefalosporinas de tercera generación o fluoroquinolonas son el tratamiento de elección en individuos inmunocomprometidos
En niños y adultos 100-200 mg/kg repetidos cada 6 horas, durante 12 a 14 días, puede administrarse por vía parenteral. Controla el cuadro clínico de la tifoidea en un término de seis a siete días; el porcentaje de portadores convalecientes, de fracasos y de complicaciones es superior al que se tiene con el cloramfenicol cuando las cepas son sensibles.
Sulfametoxazol-trimetoprim Esta combinación en la proporción 5:1, a la dosis de 40 m g' kg, durante 14 días ofrece posibilidad de tratamiento en cepas sensibles que son resistentes al cloram fenicol; produce defervescencia febril en siete días. T ratándose de un antimetabolito de las pirimidinas, son de esperar efectos tóxicos que ya han sido informados am pliam ente en la literatura. La combinación antimicroblana es nefrotóxica y no debe emplearse en pacientes con concentraciones de creatin in a sanguínea m ayores que 2 m g/100 mi. La proporción de portadores convalecientes y fracasos clínicos es similar a lo observado con la ampicilina.
Cefalosporinas de monobactámicos
tercera
generación
y
Resistencia antimicrobiana La aparición de cepas m u ltirresisten tes en los 9 0 ’s, especialmente en el sureste de Asia, orilló a la recomendación para utilizar fluoroquinolonas como drogas de primera línea en el manejo de fiebre tifoidea. Sin embargo, la aparición de cepas resistentes a fluoroquinolonas, ha obligado a replantear el abordaje terapéutico y la necesidad de controlar el uso de estos antibióticos. Un meta-análisis reciente de Cochrane, encontró poca evidencia para el uso de quinolonas en todos los casos, apoyando el uso de drogas como cloramfenicol.
Furazolidona En dosis de 10 a 15 mg/kg durante 12 a 14 días permite el control de la fiebre en seis a siete días. La administración es por vía oral exclusivamente. Quedan 20% de portadores convalecientes que dejan de serlo en un lapso de dos sem anas; el efecto terapéutico es com parable al de la ampiclilina. Cada vez se describen con mayor frecuencia brotes de infecciones por S. typhi multirresistentes a cloramfenicolampicilina-TMP/SMZ, en los que la furazolidona es poco eficaz; para estos casos se recomiendan las quinolonas, las cefalosporinas de tercera generación y los monobactámicos.
Quinolonas Las flu o ro q u in o lo n a s, com o la c ip ro flo x a c in a , la noríloxacina y ofloxacina, han demostrado eficacia contra S. typhi tanto en caso de fiebre tifoidea como de estado de portador. La ciprofloxacina se administra a dosis de 500 a 750 mg por vía oral, cada 12 horas, durante 10-14 días. Recientem ente se autorizó el uso de ciprofloxacina en pacientes pediátricos mayores de un año de edad y cada vez existe más evidencia de su seguridad inclusive en recién nacidos. Existen estudios de eficacia de tratamiento de fiebre
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES En el tratamiento de las complicaciones cabe recordar que el cloram fenicol es el antibiótico que atraviesa más fácilmente la barrera hematoencefálica y que en los casos de localizaciones tipo absceso, el drenaje es la m edida fundamental. La perforación intestinal requiere de tratamiento médico y quirúrgico. Es necesario corregir el estado de choque antes de la intervención quirúrgica. El tratamiento quirúrgico depende de la extensión de la lesión; puede variar desde el cierre de la perforación o la resección del fragmento de íleon afectado con enteroanastomosis. hasta ileostomía temporal o colostomía derivativa. Está indicada la administración de un antibiótico contra S. typhi asociado a un aminoglucósido y m etronidazol u otro antibiótico con cobertura para anaerobios por vía endovenosa para controlar el proceso infeccioso peritoneal en el que la flora intestinal aerobia y anaerobia pasa a dominar el cuadro infeccioso. Los corticosteroides pueden mejorar el estado de toxemia y la hipertermia, pero aumentan el peligro de perforación intestinal. En Indonesia, la adm inistración de dosis farmacológicas del corticosteroide dexametasona (4 mg/kg 1día) durante 48 hr., en casos graves (con alteraciones en la
FIEBRE TIFOIDEA conciencia o estado de choque, o am bos a la vez) se acompañó de una disminución significativa en la mortalidad 2/20 versu s 10,118 en el g rupo tra ta d o sólo con cloramfenicol. En el tratam iento de un enferm o con tifoidea debe administrarse una dieta blanda; las soluciones parenterales se aplican en caso de deshidratación. vómitos, o cuando no hay tolerancia oral o el estado del intestino no hace recomendable la alimentación por vía oral. El paciente debe guardar reposo en cama, tenga o no miocarditis: si hay ruidos velados, hipotensión y alteraciones electrocardiográficas (no atribuibles a trastornos electrolíticos) debe extremarse el reposo. La hipertermia debe controlarse por medios físicos (con compresas húmedas frías y descubriendo el cuerpo); se ha descrito que los antipiréticos a las dosis usuales producen hipoterm ias muy acentuadas que pueden com plicar un colapso vascular. Sin embargo un análisis retrospectivo reciente de Noyola y col., en Texas, de 20 casos de fiebre de tifoidea en los que se usaron acetaminofén e ibuprofeno no se detectaron complicaciones asociadas a hipotensión o choque por lo que se propone que el uso de antipiréticos en fiebre tifoidea debe de ser evaluado de nuevo. Las recaídas pueden ocurrir a pesar de un tratamiento antibiótico adecuado y su frecuencia varía en diferentes series desde 5% hasta 20%. El periodo afebril entre el final del primer episodio y el inicio de la recaída es de una a tres semanas. La evolución es generalmente más corta y de menor gravedad; el tratamiento es el mismo que para el episodio inicial, excepto cuando el cloramfenicol fue utilizado a la dosis máxima permitida, en cuyo caso es necesario prescribir otro antimicrobiano. El estado de portador crónico es difícil de eliminar. Las mujeres y ancianos con colecistitis y cálculos vesiculares tienen m ayor riesgo de p erm anecer com o portadores crónicos. Los esquemas terapéuticos con mejores resultados incluyen amoxicilina o ciprofloxacina oral, durante cuatro semanas. En los casos de colecistitis y cálculos biliares es necesario realizar colecistectomía, complementada con el tratamiento señalado.
PREVENCIÓN En América Latina la vacunación contra fiebre tifoidea no es parte de la cartilla básica de vacunación, ya que sólo se recom ienda para grupos específicos como personal de laboratorios, ejército, manipuladores de alimentos, contactos cercanos de portadores crónicos o viajeros a zonas de alta endemicidad. Los estudios realizados bajo el auspicio de la Organización M undial de la Salud en Yugoslavia, Guyana, Polonia, U.R.S.S. y Tonga, han demostrado la eficacia profiláctica de la vacuna tífica preparada por extracción con acetona que preserva el antígeno Vi; en la actualidad se recomienda no incluir componentes de S. paratyphi A o B. La protección varía de 66% a 94% con dos dosis de 0.5 mi. administradas con un mes de diferencia. Esta vacuna está disponible para
205
niños mayores de 6 meses. Produce fiebre y malestar general. El individuo vacunado puede resultar incapacitado por 12 a 24 horas. Otra vacuna parenteral es la de polisacárido Vi que ha demostrado una protección del 70% en población endémica y es la que se usa actualmente en Francia. Las v acunas o rales con b a cte rias m uertas no han demostrado ser protectoras. La vacuna oral viva atenuada con una cepa de S. typhi Ty21a deficiente en UDP-4galactosaepimerasa ha sido evaluada en varios estudios de campo tanto en formulación líquida como en cápsulas en presencia o ausencia de soluciones para neutralizar el pH del estómago. En general la protección ha variado entre el 55 y 90%) a tres años. El ensayo con la Ty21a en Egipto confirió protección superior a 90% en población escolar. Los resultados de una prueba en Chile fueron menos satisfactorios; la eficacia fue entre 60% y 10% de protección. Se administra en cápsulas con cubierta entérica, tres dosis por vía oral, una cada tercer día y está disponible para niños mayores de 6 años. Los efectos adversos con esta vacuna son menores que en las parenterales aunque se pueden presentar náusea, vómito y diarrea leve. No obstante su seguridad no se recomienda en niños menores de 6 años, individuos con inmunodeficiencias primarias o secundarias ni en mujeres embarazadas La duración del efecto protector de las vacunas se limita a tres años y las personas expuestas deben recibir una dosis de refuerzo al término de este periodo. Hay casos de tifoidea en personas vacunadas. Los componentes de S. typhi A y S. paratyphi B no aportan factores inmunogénicos útiles con las dosis empleadas para la fiebre tifoidea, aumentan los efectos adversos de la vacuna y no se ha probado que permitan el desarrollo de inmunidad para las salmonelas de los grupos A y B; en la actualidad las vacunas tifoídicas las han eliminado de su composición bacteriana. En los individuos vacunados, los títulos anti-”H” se elevan con mayor rapidez y alcanzan niveles más elevados que los correspondientes a los anti-’‘0 '\ Un gran número de vacunas de tifoidea están actualmente en desarrollo y se basan principalmente en la atenuación de la cepa con base en la mutación de genes conocidos en su implicación en virulencia como sería en la vía metabólica de aminoácidos aromáticos, en la regulación de adenilato ciclasa o en el reguión PhoP. La otra esperanza es que la fácil manipulación genética de Salmonella hace factible la posibilidad de introducir antígenos heterólogos de tal manera que puede ser usado con acarreador de antígenos en una inmunización polivalente y con la salvedad que esta bacteria con su preferencia intracelular en macrófagos favorece la introducción de estos antígenos a células procesadoras y presentadoras de antígenos
BIBLIOGRAFÍA Alpuche-Aranda, C.M ., Racoosin, E.L., Swanson, J.A., M iller, S.I.: S a lm o n ella stim u la te m acro p h ag e
206
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
m a c ro p in o c y to sis and p e rs is t w ith in sp ac io u s phagosomes. J. Exp. Med., 1994 Feb l;179(2):601-8. Bhutta, Z.A., Mansurali, N.: Rapid serologic diagnosis of pediatric typhoid fever in an endemic area: a prospective c o m p a ra tiv e e v a lu a tio n o f tw o d o t-e n z y m e immunoassays and the Widal test. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1999; 61: 654-657. Bhutta, Z.A.: Current concepts in the diagnosis and treatment o f typhoid fever. B.M.J., 2006;333:78-82. Bhutta, Z.A., Impact o f age and drug resistance on mortality in typhoid fever. Arch. Dis. Child, 1996;75:214-7. Butler, I.A., Kabir, I., Jones, P.K.: Pattems o f morbidity and mortality in typhoid fever dependent on age and gender: review o f 552 hospitalized patients with diarrhea. Rev. Infecí. Dis., 1991, 13:85. Chandra, R., Srinivasano, S., Nalíni, P.: Multidrug resistant enteric fever. J. Trop. Med. Hyg., 1992, 95: 284. Engels, E.A., Falagas, M.E., Lau, J., Bennish, M.L.: Typhoid fever vaccines: meta-analysis o f studies on efficacy and toxicity. BMJ, 1998; 316:110-116. Emst, R.K., Guiña, T., Miller, S.I.: Howr intracellular bacteria survive: surface modifications that promote resistance to host innate immune responses. J. Infecí. Dis., 1999 Mar;179 Suppl 2:S326-30. Farm er III J.J.: E n íe ro h a c te ria c e a :In tro d u ctio n and identification, en: “Manual o f Clinical Microbiology”, editado por Murray, P.R., Barón, E.J., Pfaller, M.A., Tenover, F.C., Yolken, R.H., ASM, 7th edición, 1999 Washington D.C.; pp 443-459. Figueroa-Bossi, Bossi L.: Inducible prophage contribute to S a lm o n ella v iru len ce in m ice. Mol. M ic ro b io !, 1999;33:167-176. Finch, M.J., Franco, A., Gotuzzo, E.: Plasmids in Salmonella typhi in Lima, Perú, 19871988: epidemiology and lack o f association w ith severity o f illness or clinical complications. Am. Jírop. Med. Hyg., 1992, 47: 390. González, G.M., Guiscafré, H., Muñoz, O.: Complicaciones neurológicas graves en fiebre tifoidea. Bol. Méd. Hosp. Infaní. (Méx), 1983, 40:440. González-Cortés, A., Heredia-Duarte, A., Guzmán, J., Ruiz, J., H em ández-A rreortúa, H. y cois.: Epidem ia de tifoidea por cepas cloramfenicol-resistentes en México en 1972. Estudios de transmisión y vigilancia. Rev. Inv. Salud Púb. (Méx), 1974, 34:37. Gulaki, S., Marwaha, R .K , Prakash, D.: Multi-drug-resistant Salmonella typhi: a need for therapeutic reappraisal. Ann. írop. Paediaír., 1992, 12:137. Gutiérrez, G., Benavidez, L., Kumate, J., Rangel, I.: Encuesta epidemiológica en la población infantil. 1. Investigación de anticuerpos contra S. íyphosa por medio de la reacción de fijación de superficie. Bol Méd. Hosp. Infaní. (Méx), 1962, 10: 107. G u tiérrez, G., C o l,.R ., C erda, M .S., M uñoz, O.: IV Seroepidemiología de la fiebre tifoidea en la República Mexicana Gac. Méd. (Méx.), 1976, 1 1 1:97.
Gutiérrez, G., Serafín, F., Sánchez, R., Muñoz, O., Kumate, J.: E v alu ació n de cuatro an tim ic ro b ia n o s en el tratamiento de tifoidea por Salmonella typhi resistente a cloramfenicol. Bol. Méd. Hosp. Infaní. (Méx.), 1974, 31:924. Herxheimer, A., Meyler, L.: Blood dyscrasias atributed to chloram phenicol. A review o f 576 published and unpublished cases. Acia Med. Scand., 1972, 192:409. Hoffman, S.L., Punjabi, N.H., Kumala, S., Moechtar, A., Pulungsih, S.P. y cois.: Reduction o f m ortality in chloramphenicol treated severe typhoid fever by highdose dexamethasone. N. Eng. J Med., 1984, 310:82. Karande, S.C., Desai, M.S., Jain, M.K.: Typhoid fever in a 7 month oíd patient. J. Postgrad. Med., 1995;41:108-109. Kumate, J., Llausás, A., Rodríguez, L., Isibasi, A.: La serología en el diagnóstico de la fiebre tifoidea. Bol. Méx. Hosp. Infaní. (Méx.), 1972, 29:405. Laserre, R., Sangalang, R.P., Santiago, L.: Three day treatment o f typhoid fever with two different doses of c e ftria x o n e , co m p ared to 14 day th e ra p y w ith chloramphenicol: a randomlzed trial. J, Aníimicrob. Chemother., 1991, 28: 765. Levine, M.M., Ferreccio, C., Cryz, S., Ortiz, E.: Comparison of enteric-coated capsules and liquid forínulation of Ty21a typhoid vaccine in randomized controlled field. Lanceí, 1990, 336:891. M erm im , J.H ., V illar, R., C arpenter, J., R oberts, L., Samaridden, A., Gasanova, L., Lomakina, S., y cois.: A massive epidemic o f multidrug-resistant typhoid fever in Tajikistan associated with consuption o f municipal water. J. Infecí. Dis., 1999;179:1416-1422. Miao, E.A., Miller, S.I.: Bacteriophages in the evolution of p a th o g en -h o st in teractio n s. Proc N a ti A c a d Sci USA, 1999;96:9452-9454. Miller, S.I., Hohmann, E.L., Pegues, D.A.: Salm onella (inlcuding Salm onella typhi). En “Principies and Practice o f Infectious Diseases”. Editado por Mandell G.L,BennetT J.E., Dolin R. Churchill Livingston, 5th edición, New York, 1995, pp 2013-2033. Mock, C.N., Amaral, J., Visser, L.E.: Improvement in survival from typhoid Ileal perforation. Results o f 221 operativo cases. Ann. Surg., 1992, 215: 244. Muñoz, O. Typhoid fever. En: Rakel, R. E. (ed.), “Conns Current Therapy”, W.B. Saunders Co., Philadelphia EUA, 1989, p. 116. Naqui, S.H., Bhutta, Z.A ., Farouqui, B.J.: Therapy of multidrug resistant typhoid in 58 children. Scand. J. Infecí. Dis., 1992,, 24: 175. Noyola, D.E., Fernández, M., Kaplan, S.L.: Reevaluation o f antipyretics in children with enetric fever. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1998, 17 :691-695. Nsutebu, E.F., Ndumbe, P.M., Koulla, S.: The increase in occurrence of typhoid fever in Cameroon: overdiagnosis due to misuse o f the Widal test? Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 2002;96:64-7.
FIEBRE TIFOIDEA OIsen, S.J., Pruckler, J., Bibb, W., Nguyen, T.M., Tran, M.T. y cois. Evaluation o f rapid diagnostic tests for typhoid fever. J. Clin. M icrobio!, 2004;42:1885-9. Pramoolsinsap, C., Viranuvatti, V.: Salmonella hepatitis. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998, 13 :745-50. Renuka, K., Sood, S., Das, B.K., Kapil, A.: High-level ciprofloxacin resistance in Salmonella enterica serotype Typhi in India./. Med. MicrobioL, 2005;54:999-1000. Rodríguez-Noriega, E., Andrade-Villanueva, J., AmayaTapia, G.: Quinolones in the treatment o f Salmonella carriers. Rev. Infec. Dis, 1989. 11: SI 179. Rowe, B., Ward, L.R., Threlfall, E.J.: Multidrug-resistant Salmonella typhi: a worldwide epidemic. Clin. Infect. Dis., 1997;24(suppl 1):S 106-9. Ruiz-Gómez, J., Avila-Cisneros, I., Silva Acosta, C. y Avitia González, R. Respuesta serológica a la vacuna contra la fiebre tifoidea. Salud Púb. (Méx.), 1976, 18:727. Saha, S.K., Talukder, S.Y., Islam, M., Saha, S.: A highly ceftriaxone-resistant Salmonella typhi in Bangladesh. Pediatr. Infect. Dis., J, 1999; 18:387. Salas, M., Angullo, O, y Villegas, J.: Patología de la fiebre tifoidea en los niños. Bol. Méd. Hosp. lnfant (Méx.), 17:63; 1960. Santos, J.I., De la M aza, L., Tanaka, J.: A ntim icrobial susceptibility o f selected bacterial enteropathogens in Latin America and Worldwide. Scand. J. Gastroenterol., 1989, 24:28.
207
Sarma, P.S., Burairaj, P.: Randomlzed treatment of patients with typhoid and paratyphoid fevers using norfloxacine or chloramphenicol. Trapis. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1991, 85:670. Shirakawa, T., Acharya, B., Kinoshita, S., Kumagai, S., Gotoh, A., Kawabata, M.: Decreased susceptibility to fluoroquinolones and gyrA gene m utation in the Salmonella enterica serovar Typhi and Paratyphi A iso lated in K athm andu, N epal, in 2003. D iagn. Microbiol. Infect. Dis., 2006;54:299-303. Sinha, A., Sazawal, S., Kumar, R., Sood, S., Reddaiah, V.P., Singh, B., Rao, M., Nafícy, A., Clemens, J.D., Bhan, M.K.: Typhoid fever in Children less than 5 Years. Lancet, 1999;354:734-737. Sitaram, V., Moses, B.V., Fenn, A.S., Khanduri, P.: Typhoid lleal perforations: a retrospective study. Ann R. Coli. Surg. Eng., 1990, 72:347. Snyder, M.J., Pei Toni, J., González, O., Woodward, W.E., P a lo m in o , C ., y col. C o m p ara tiv e e ffica cy o f chloramphenicol, ampicillin and co-trimoxazole in the treatment o f typhoid fever. Lancet, 1976, 11:155. Tanaka, J., Ortega, L., Santos, J.I.: Comparative efícacies o f aztreonam and chloram phenicol in children with typhoid fever. Pediatr. Infec. Dis., 1990, J 9:44. Thaver, D., Zaidi, A.K., Critchley, J., Madni, S.A., Bhutta, Z.A .: F luoroquinolones for treating typhoid and paratyphoid fever (enteric fever). Cochrane Database Syst. Rev., 2006;(1):CD004530.
Capítulo 21 AMIBIASIS
ETIOLOGÍA La amibiasis es producida por el protozoar/o Entamoeba histolytica. El quiste tetranucleado, maduro, es la forma infectante, y el trofozoíto es la form a causante de la enfermedad. Los quistes son expulsados en la materia fecal y pueden permanecer viables y por tanto ser infectantes por períodos variables de tiempo en condiciones ambientales: en heces, agua, suelo durante 8 días y hasta un mes a temperatura de 10° C. Pueden resistir el efecto del cloro a concentraciones empleadas para purificar el agua, aunque pueden ser destruidos con yodo a concentración de 200 ppm. con ácido acético o temperaturas superiores a 68°C. Los quistes pueden depurarse mediante filtración en arena. Hasta hace poco había dos teorías para explicar el porqué sólo un diez por ciento de los individuos infectados con este protozoario desarrollaba enfermedad invasora: a) la teoría uncista que indicaba que E. histolytica podía transformarse en patógena en el hospedero, de acuerdo a las condiciones del microambiente y b) la teoría dualista que indicaba que h ab ía dos c la se s de E n ta m o eb a s, in d istin g u ib le s m orfológicamente entre sí, una patógena e invasora (E. histolytica patógena) y otra no invasora (E. histolytica no patógena). El consenso actual, a la luz de los conocimientos que han mostrado los estudios bioquímicos y de biología molecular es que, efectivamente existen dos especies de las que antes se conocía como E. histolytica, una capaz de provocar enfermedad invasora y la otra incapaz de producir enfermedad invasora y que son genéticamente distintas, aunque son morfológicamente indistinguibles.
La OMS a través de un grupo de expertos recomienda que se llame a la “am iba patógena e invasora” Entamoeba histolytica y a la “amiba no invasora” Entamoeba dispar.
EPIDEMIOLOGÍA Actualmente la diferenciación entre estas dos especies sólo es posible por medio de técnicas de biología molecular como reacción en cadena de la polimerasa (RCP) o con ELISA o inm unofluorescencia indirecta, em pleando anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos, técnicas no accesibles aún a los laboratorios clínicos, por lo que se recomienda que mientras no se conozca exactamente la especie, se indique como E. histolytica/E.dispar, como es el caso del análisis microscópico, mediante el cual no es posible diferenciar dichas especies. En este capítulo, seguiremos las recomendaciones de la OMS, indicadas previamente. La infección por E. histolytica tiene distribución mundial, aunque como en muchas enfermedades infecciosas, afecta principalmente países pobres y en vías de desarrollo. Se ha estimado que alrededor de 20% de la población es portadora de la infección por este protozoario y se calcula que 10%> de los infectados desarrollarán alguna forma de enfermedad invasora (cuadro 21-1). Sin em bargo, será necesario reevaluar esta proporción de infección asintom ática y sintomática porque, como ya se comentó, por el momento no es posible distinguir E. histolytica de E. dispar por métodos convencionales de laboratorio, de tal manera que de dicho 20% de la población mundial que está infectada, no sabemos qué proporción lo está con E. histolytica y cuál
210
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 21 -1. Frecuencia mundial de la amibiasis (1984). Continente
Infecciones
América
95,000,000
10,000,000
10 - 30,000
Asia
Enfermedad (absceso y colitis]
Muertes
300,000,000
20 - 30,000,000
25 - 50,000
África
85,000,000
10,000,000
10 - 30,000
Europa
20,000,000
100,000
500,000,000
40 - 50,100,000
Total
con E. dispar. Estudios recientes con técnicas de biología m olecular, indican que la m ayor parte de portadores asintomáticos, son portadores de E. dispar, sin embargo también se ha visto que puede haber portadores de E. histolytica e incluso en algunos casos puede haber infección por ambos tipos de amibas. El hombre es el principal reservorio de E. histolytica, si bien el parásito se ha encontrado en algunos primates. Los factores de riesgo que inñuyen en el estado de portador son los relacionados con las condiciones sanitarias y de higiene, tales como hacinamiento, contaminación de agua y alimentos, inadecuada eliminación de excretas, aspectos que se asocian a pobreza e ignorancia. También se ha encontrado relación con el estrato socioeconómico, ya que los portadores son más frecuentes en estratos socioeconómicos más bajos. La frecuencia de portadores también se incrementa con la edad, especialmente después del quinto decenio de la vida. El estado de portador puede persistir por varios meses y hasta dos años; la elim inación de quistes puede ser intermitente y el número es variable, desde escasos hasta 1 x 10° quistes al día. Las reinfecciones son frecuentes en zonas endém icas. Se ha observado que existen tres tipos de portadores de quistes: los que dejan de excretar quistes rápidamente, los que excretan quistes en forma intermitente por períodos prolongados y los que excretan quistes en forma continua por varios meses o hasta durante más de 1 año.
40 - 110,000
El mecanismo de transmisión es a través de la ingestión de quistes m aduros de E. histolytica. excretados por portadores. En el cuadro 21-2 se resumen los mecanismos de transmisión y los factores de riesgo asociados. En nuestro medio, la transmisión a través de alimentos contaminados y por contacto directo parecen ser las más frecuentes, aunque desconocemos la importancia que tiene la transmisión a través de agua contaminada, o bien, a través de acarreadores como los insectos. La transmisión entre homosexuales es secundaria a las prácticas sexuales ano-boca. La inoculación directa a través de enemas o endoscopias es rara. La frecuencia de infección y enfermedad amibiana en una comunidad dada se puede estimar con base en el número de casos informados de amibiasis intestinal y hepática, de estudios seroepidemiológicos, y del análisis de portadores en población abierta. Sin embargo, existen limitaciones importantes para el análisis correcto de la epidemiología de la amibiasis, entre los que destacan el muestreo de grupos de individuos que no son representativos de la población estudiada, las diferentes metodologías para analizar los exámenes parasitoscópicos, la excreción intermitente de q u iste s, la in c o rre c ta id e n tific a c ió n de q u iste s, la imposibilidad de diferenciar entre quistes de E. histolytica y E. dispar, el empleo de diferentes técnicas serológicas, el uso de diferentes antígenos para la detección de anticueipos séricos, la falta de uniform idad en la d efin ició n de
CUADRO 21-2. Mecanismos de transmisión de E. histolytica y factores de riesgo asociados. Mecanismo
Factores de riesgo asociados
Alimentos contam inados Manejadores de alimentos
Higiene deficiente, inadecuado control de los manejadores de alimentos.
Irrigación con aguas negras, em pleo de materia fecal com o fertilizante
Técnicas de irrigación y fertilización inadecuadas
Insectos (moscas, cucarachas)
Malas condiciones sanitarias
Contacto directo Ano-mano-boca
Malos hábitos higiénicos, deficiencid de dgua potable.
Ano-boca
Prácticas homosexuales
Agua contam inada Ríos, pozos, depósitos de agua, rupturas en la red de distribución dé agua potable
Inadecuado abastecimiento de agua potable
Inoculación directa en colon (enemas)__________
latrogenia________________________________________
211
AMIBIASIS enfermedad, especialmente en el caso de amibiasis intestinal y múltiples deficiencias en el registro estadístico. El hallazgo de quistes de E. histolytica/E. dispar en heces establece el diagnóstico de infección amibiana y puede ser un indicador de la m agnitud de esta infección en una comunidad dada. Sin embargo, los estudios efectuados para establecer la prevalencia de la infección con base en los hallazgos parasitoscópicos tiene las limitaciones señaladas con anterioridad. Estos factores, aunados al tipo de población y grupo etario estudiado nos pueden explicar la enorme variación en la prevalencia encontrada en diversos estudios. En el cuadro 21 -3 se muestra la frecuencia de portadores de E. histolytica/E.dispar en algunos estudios efectuados en México. El empleo de otros métodos como el cultivo de Robinson y la posterior clasificación de los trofozoitos por sus zimodemos, esto es, por su patrón electroforético de isoenzimas, ofrece mejor información. No obstante, estos métodos son costosos y laboriosos para su uso en estudios clínicos, lo mismo puede decirse para las técnicas de biología molecular y el empleo de anticuerpos monoclonales. En un estudio reciente, empleando el cultivo de Robinson, y la clasificación por zimodemos, se encontró una relación de 2 .2:1 entre portadores de zimodemos no patógenos con los de portadores de zimodemos patógenos. En general los portadores de zim odem os patógenos tienen con más frecuencia anticuerpos antiamiba que los portadores de zimodemos no patógenos. En estudios longitudinales se ha observado que el riesgo de presentar amibiasis invasora en los portadores de zimodemo no patógeno es muy bajo. No se tiene información con relación al riesgo de presentar amibiasis invasora en los portadores de zimodemo patógeno, aunque se sabe que estos individuos, así como sus parientes, presentan con m ayor frecu en cia an ticuerpos séricos antiamiba. Los primeros estudios epidemiológicos en donde se han utilizado técnicas de biología molecular para distinguir entre las dos clases de am ibas han m ostrado que la m ayor proporción de los portadores asintomáticos están infectados por E. dispar, sin embargo, en un estudio efectuado en
Chiapas se encontró que la m ayoría de los portadores asintomáticos, excretaban poblaciones mixtas, esto es, tanto E. histolytica como E. dispar, una proporción grande era portadora de E. histolytica y el menor porcentaje era portador de E. dispar sola. Se requiere de un m ayor número de estudios epidemiológicos a nivel mundial para tener una idea más clara de la epidemiología de la infección tanto de E. histolytica como de E. dispar. Se han efectuado diversas encuestas serológicas en la R epública M exicana para in v estig ar la presencia de anticuerpos contra E. histolytica, como un indicador de que han sufrido una invasión tisular amibiana. En 1970 una encuesta serológica de 766 niños de la Ciudad de México, reveló una seropositividad de 5.5% para E. histolytica en niños de 5 a 8 meses de edad, disminuyó a 0% en niños de 9 a 11 meses y se incrementó progresivamente a 2 .2% en niños de 5 años de edad y a 5.7% en niños de 11 a 15 años. La seropositividad en m enores de un año se debe al paso transplacentario de anticuerpos. En 1974, en una encuesta serológica nacional, se estudiaron 19,442 sueros y se encontró un pico de seropositividad de 6.84% en niños de 5 a 9 años. En un estudio de 891 sueros de un área rural mexicana se observ ó igualmente un pico de seropositividad de 8.0% entre niños de 5 a 10 años de edad. Esta seropositividad más elevada en la infancia se relaciona con la mayor frecuencia de enfermedad amibiana intestinal en esta época de la vida. La encuesta serológica de 1974 reveló además que 5.95% de los 19,442 sujetos estudiados tenían an ticu erp o s antiamiba; la frecuencia de seropositividad varió de 2.3% en los estados del noreste del país a 9.95% en la zona centroo este. Se o b serv ó que la p re v a le n c ia se re lac io n ó directamente con el hacinamiento, las condiciones sanitarias y el nivel educacional de la comunidad. En la últim a encuesta seroepidem iológica nacional efectuada en 1987, con el análisis de más de 60,000 sueros representativos de toda la República Mexicana se encontró una seroprevalencia de 8.41 % cuando se empleó la técnica de hemaglutinación indirecta, sin embargo al analizar los
CUADRO 21-3. Frecuencia de portadores de Entamoeba histolytica/E. disparen algunos estudios efectuados en México. Autor
Población estudiada
Estado
Año
Por ciento de pobladores
Tay J. Tay J. Baldy B. Guerrero T, A. Beltrán Duarte- Zapata L. Martínez M. Cedillo R. Beltrán Martuscelh' Martuscelli Tay J.
Población rural Escolares Población general Secundarias Pre-escolares Población general Población general Embarazadas Lactantes Pre-escolares Lactantes Lactantes
Chiapas Jalisco Coahuila México, D.F. México, D.F. Yucatán Querétaro México, D.F. México, D.F. México, D.F. México, D.F. Jalisco
1978 1961 1982 1983 1944 1984 1983 1992 1944 1960 1960 1961
55.5 35.0 32.5 28.5 16.0 10.2 6.0 4.2 1.2 0.6 0.0 0.0
212
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
mismos sueros con la técnica de ELISA la seropositividad fue de 4.49% Esta diferencia se pudo deber a que con ELISA se tomó un punto de corte muy alto, ya que como referencia se tomaron sueros de pacientes con absceso hepático amibiano. Con hemaglutinación indirecta la mayor positividad se encontró de 1 a 20 años y en especial de 5 a 9 años (11.02%) y con ELISA fue entre 20 a 30 años. Sin embargo a pesar de estas diferencias, hubo semejanza en ambas encuestas en: que la seroprevalencia más alta se encontró en la zona centro-sur y la más baja se encontró en la zona norte (figura 21- 1), además de que los hombres tuvieron una prevalencia mayor que las mujeres. La verdadera incidencia de enfermedad amibiana intestinal ha sido d ifíc il de e s ta b le c e r dada la te n d e n c ia a sobrediagnosticar la enfermedad en áreas con amibiasis endémica, donde los casos de diarrea con sangre o disentería a menudo se diagnostican erróneamente como de origen am ib ian o . E m p lean d o com o c rite rio s d ia g n ó stic o s m an ife sta c io n es c lín ic a s e sp e c ífic as , id e n tific a c ió n endoscópica de lesiones ulcerosas en la mucosa rectal e identificación microscópica de trofozoitos de E. histolytica en muestras de moco rectal, algunos estudios extensos, con series de 245 a 11,523 niños, han revelado que 0.8% a 4.7% de los episodios de diarrea aguda o disentería en niños mexicanos fueron realmente debidos a E. histolytica. La incidencia se eleva entre 8.0 a 19.0% cuando los estudios se enfocan específicamente a pacientes con diarrea con moco y sangre o disentería (cuadro 21 -4).
PATOGENIA Com o ya se m encionó, la m ayoría de los individuos infectados con E. histolytica no desarrollan enfermedad. La relación entre portadores asintomáticos y pacientes con enferm edad invasora varía considerablem ente de una comunidad a otra. Los pacientes con enfermedad amibiana son más frecuentes en países con amibiasis endémica. En países con m ejores condiciones de saneam iento se ha calculado que existe un caso de enfermedad por cada 270 portadores; sin embargo, en países como México, se ha calculado un caso de enfermedad amibiana invasora por cada cinco portadores asintomáticos, un índice muy elevado en comparación con los anteriores. Sin embargo el cálculo anterior se basa en la prevalencia de portadores asintomáticos en relación con la prevalencia de individuos con anticuerpos antiam ibianos; tradicionalm ente se ha aceptado que la presencia de dichos anticuerpos es reflejo de una infección amibiana invasora previa o por lo menos de una infección con una cepa patógena de E. histolytica, lo cual no es cierto en todos los casos, ya que se ha demostrado que la infección asintomática por amibas con zimodemo no patógeno (E. dispar) es capaz de inducir la producción de anticuerpos por parte del huésped. Las diferencias entre la incidencia de enfermedad amibiana y la prevalencia del estado de portador asintomático se pueden explicar por factores relativos al parásito, al huésped y factores ambientales, mismos que se muestran resumidos en el cuadro 21-5. De estos factores destacan la existencia
FIGURA 21-1. Seroprevalencia de anticuerpos antiamiba según encuesta seroepidemiológica nacional en 1987 de acuerdo a región geográfica (Fuente: Caballero Salcedo A. y cois.).
213
AMIBIASIS CUADRO 21-4. Frecuencia de amibiasis en sujetos con diarrea o disentería en México. Autor
Año
Población estudiada
Biagi, F.
1957
Urbana (385 niños con diarrea aguda o disentería)
Por ciento con amibiasis A.l
Lara-Aguilera, R.
1972-1974
Urbana (11,523 niños con diarrea aguda o disentería)
2.2
Muñoz, O.
1976-1977
Urbana (343 niños con diarrea aguda o disentería)
2.0 0.8
Muñoz, O.
1985
Rural (245 niños y adultos con diarrea aguda y disentería)
Guiscafré, H.
1987
Urbana (374 niños con diarrea aguda o disentería)
Biagi, F.
1957
Urbana (95 niños con diarrea con sangre o disentería)
19.0
1971
Urbana (800 niños y adultos con diarrea con sangre o disentería)
13.8
Pardo-Gilberf, A.
1.1
1978-1980
Urbana (513 niños con diarrea con sangre o disentería)
9.0
Guiscafré, H.
1987
Urbana (47 niños con diarrea con sangre o disentería)
8.5
Muñoz, 0., Torres F.
1992
Urbana (133 niños con diarrea con sangre o disentería)
1.5
Torres, F.
1995
Urbana (119 niños con diarrea con sangre o disentería)
0
Serafín, F.
de dos especies morfológicamente iguales, una patógena e invasora (E. histolytica) y otra no invasora (E. dispar), y en la actualidad, además del empleo de técnicas bioquímicas como la caracterización de zimodemos, se han desarrollado métodos de biología molecular a base de sondas de ADN, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con iniciadores e s p e c ífic o s, a n tíg e n o s re c o m b in a n te s, a n tic u e rp o s monoclonales, etc. mediante los cuales es posible diferenciar ambos tipos de amibas. En relación con el huésped, los mecanismos por lo que operan algunos factores aún no están bien determinados, como es el caso de la edad, el sexo, el estado nutricional y el embarazo. Otros factores como la inmunidad natural, los hábitos higiénicos y el alcoholismo pueden ten er alguna influ en cia, aunque aún no está plenamente comprobada su participación en el desarrollo
de la enferm edad. La inm unidad adquirida parece ser importante en el caso de absceso hepático amibiano, ya que es un evento raro el que se presente un episodio subsecuente; sin em bargo, en el caso de colitis, no parece conferir pro tección duradera. La im portancia de los factores ambientales es evidente, al igual que en otras infecciones gastrointestinales. La conjunción de estos factores influirá para que se desarrolle el proceso de invasión amibiana, la cual se iniciará con la adhesión del trofozoíto a la mucosa colónica, proceso en el que son muy importantes moléculas con actividad de lectinas y continuará con la destrucción de la barrera intestinal por la producción de proteasas, productos con acción tóxica, el amebaporo y otros factores que aún no han sido aclarados totalmente. Se ha demostrado que Entamoeba histolytica
CUADRO 21-5. Factores que intervienen en la patogenia de la enfermedad amibiana. Relativos al parásito
Existencia de dos especies morfológicamente iguales, una patógena [E. histolytica) y otra no patógena (E. dispar). Cepas de E. histolytica con diferente virulencia. Magnitud del Inoculo.
Relativos al huésped
Edad: la amibiasis intestinal es más frecuente en niños, la amibiasis hepática es más frecuente en adultos. Sexo: La amibiasis hepática es más frecuente en hombres que en mujeres (especialmente en adultos jóvenes). Embarazo: Es menos frecuente durante el embarazo pero más grave en el puerperio. Nutrición: Es más frecuente y grave en niños desnutridos. Estado inmunológlco: Es más frecuente y más grave en individuos inmunodeprimidos. Inmunidad adquirida. Inmunidad natural (?). Dieta (?). Alcoholismo (?).
Relativos al medio ambiente
Sistemas de drenaje de aguas negras, Hábitos higiénicos. Incremento de la virulencia en presencia de otros microorganismos (obsetvación in vitro).
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
214
En una revisión de 4,013 necropsias realizadas en el Hospital Infantil de México “Federico Gómez”, se encontró alguna forma de amibiasis en 128 casos (3.19%) y de estos en 68%» estaba afectado el colon y en 66% el hígado. En 21 %> de estos casos se encontró participación de diafragma, pleura y pulmones, sólo en 7% se encontraron datos de encefalitis o meningitis, o de ambas a la vez, y en 3% resultó afectado el pericardio. El Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional IMSS notificó una frecuencia de 4.4%o de amibiasis en necropsias y el Hospital General SSA, 4.7% (cuadro 21 - 6). En el intestino grueso se encuentran cuatro form as histopatológicas fundamentales: rectocolitis ulcerosa, colitis fulm inante, apendicitis y ameboma. Las características patológicas de las lesiones amibianas intestinales están bien definidas. En la colitis ulcerosa las lesiones típicas, se localizan en el sigmoide y en el recto, son pequeñas, de 0.1 a 0.5 cm, redondeadas, con un centro necrótico irregular y deprimido, hemorrágico, a menudo ocupado por un material mucoide de color amarillento. El número de estas úlceras es variable. Las úlceras también pueden presentarse como lesiones irregulares, extensas, de 1 a 5 cm de longitud, con más frecuencia localizadas en ciego y colon ascendente, tienen bordes elevados y están ocupados por fibrina, semejando las lesiones de la colitis pseudomembranosa. Ambos tipos de úlceras son superficiales y en ocasiones adoptan la forma clásica de “úlcera en botón de camisa”. En la colitis fulminante las úlceras son muy extensas, profundas y pueden abarcar todas las capas del colon, ocasionando una o varias perforaciones. En la apendicitis amibiana se encuentra inflamación, necrosis y a veces perforación. El ameboma corresponde a una lesión gran u lo m ato sa pseu d o tu m o ral que afecta m ucosa y submucosa. Estas formas histopatológicas se pueden encontrar asociadas. Las lesiones en el hígado se inician como pequeños focos de necrosis que pueden crecer y formar cavidades con material
puede inducir apoptosis en las células del huésped. Hay poca respuesta inflamatoria de la mucosa colónica donde se puede producir ulceración y dar paso a la forma invasora de la enfermedad. A partir de la pared intestinal los trofozoitos pueden llegar al hígado por la vía porta, o bien por contigüidad, invadir piel y genitales. A partir del hígado, el parásito puede invadir por contigüidad los órganos vecinos: pleura, pulmón, pericardio, peritoneo, estómago, riñón, etc., o incluso abrirse a piel; por vía hemática puede diseminarse a distancia (cerebro, pulmón, bazo, etc.). La prim era barrera a la infección am ibiana incluye mecanismos no inmunitarios como: el pH del estómago, enzimas digestivas, ñora bacteriana normal y la mucosa del colon. La invasión tisular am ibiana desencadena una respuesta inmunitaria en el huésped que se caracteriza entre otras cosas, por la ap arició n de an ticu erp o s séricos específicos, especialmente de la fracción IgG, o inmunidad celular. El sistema del complemento es otro mecanismo de defensa humoral contra E. histolytica. Por otra parte se ha descrito que las amibas pueden, presentar mecanismo de evasión de la respuesta inmunitaria a través de: variación antigénica, redistribución y disminución de determinantes antigénicos superficiales, desprendimiento de los antígenos de la membrana plasmática cuando ya están unidos a los anticuerpos e inhibición del estallido respiratorio de las células fagocíticas.
ANATOMIA PATOLÓGICA Las lesiones amibianas pueden observarse en casi todos los te jid o s h u m an o s; sin em b arg o , se lo c a liz an más frecuentemente en intestino grueso e hígado. Con menos frecuencia se ven lesiones por contigüidad en pleura, pulmón, pericardio, piel y genitales y aún menos frecuentes son las lesiones metastásicas a partir del hígado a cerebro, pulmones, riñones y bazo.
CUADRO 21-6. Frecuencia de amibiasis en necropsias. País
Institución
No. de necropsias
Casos de amibiasis
%
Chile
-
-
-
0.82
Costa Rica
-
-
-
1.20
El Salvador
-
-
-
1.40
Colombia México
-
-
3.50
2,202
119
4.70
Hospital General, Centro Médico, IMSS
3,000
175
5.80
Hospital Infantil de México, SS
2,555
62
2.40
Hospital General, SS
Centro Hospitalario "Veinte de Noviembre", ISSSTE Menores de 15 años
1,027
25
Mayores de 15 años
4,053
126
1,263
56
Hospital de Pediatría, CMN, IMSS
SS: Secretaría de Salufi IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social ISSSTE: Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado CMN: Centro M édico Nacional
2.50 .
3.20 4.40
AMIBIASIS necrótico a las que erróneamente se les ha dado el nombre de abscesos, pues no tienen contenido purulento. Predominan en el lóbulo derecho y pueden ser únicas o múltiples. Una característica importante de la lesión amibiana en general, es el predom inio de los fenóm enos necróticos sobre los inflamatorios, así como la restitución ad integrum del tejido lesionado o inclusive la ausencia de tejido cicatrizal.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES
215
ulceronecróticas que afectan completamente el colon y que alcanzan todas las capas de la pared intestinal. Se acompaña de frecuentes evacuaciones mucosanguinolentas con escasa materia fecal, aunadas a dolor cólico abdominal intenso y hematoquecia. La perforación intestinal y la peritonitis son complicaciones que ensombrecen el pronóstico, ya que se incrementa el deterioro del paciente, aparece fiebre elevada y choque séptico, aunque tam bién son frecuentes otras complicaciones como deshidratación e infecciones sistémicas intercurrentes.
Amibiasis intestinal Se han descrito cuatro formas de amibiasis intestinal invasora que se correlacionan con alteraciones histopatológicas específicas: diarrea-disentería, colitis fulminante, apendicitis y ameboma. En el estudio de un grupo de 439 pacientes pediátricos con amibiasis intestinal invasora, se observó que 92% de los casos correspondieron a la forma diarreicadisentérica, 5% a colitis fulminante, 2.3 a apendicitis y solamente 0.7%o correspondieron a ameboma. En otra serie de 3,013 casos de amibiasis intestinal invasora de adultos y niños, se encontró que 95% de los casos correspondieron a la forma diarreica-disentérica, 3.2%> a colitis fulminante y 0.5%) a ameboma. Los estudios de necropsias muestran una distribución similar.
Forma diarreica disentérica, rectocolitis amibiana o disentería amibiana La clásica disentería amibiana con todas sus características, es dccir, con evacuaciones mucosanguinolcntas, con escasa materia fecal, acompañada de dolor cólico abdominal, pujo y tenesmo, es menos frecuente en niños que en adultos. En la edad pediátrica, la forma clínica predominante de amibiasis es diarrea aguda con moco y sangre, o una versión más benigna de diarrea con sólo rasgos de sangre. De un grupo de pacientes estudiados por Serafín, 61% de los casos tuvieron diaiTea aguda con moco y sangre, 22% disentería ostensible y 17%) tuvieron diarrea aguda con rasgos de sangre. Las formas leves o moderadas de esta forma clínica g en eralm en te son afe b rile s y rara vez provocan manifestaciones sistémicas. Las formas más graves ocurren sobre todo en pacientes desnutridos, y se presentan con fiebre, prolapso rectal o infección bacteriana concurrente. En un estudio de necropsias, se encontró que 73.4% de los casos ocurrieron en niños desnutridos de 2o y 3er grados y sólo 8.7%) en niños eutróficos. Las complicaciones más frecuentes son deshidratación y desequilibrio ácido-base. Los casos más grav es p ueden rev elar lo c a liz a cio n es am ibianas extraintestinales, como en hígado, pleura y pulmón, o bien, acompañarse de complicaciones como neumonía y septicemia.
Colitis amibiana fulminante o colon tóxico amibiano Es una forma poco frecuente de enfermedad amibiana que afecta principalmente a niños menores de 2 años de edad con desnutrición grave. Se caracteriza por un cuadro clínico de evolu ció n rápida que se m an ifiesta por lesiones
Apendicitis amibiana o tifloapendicitis Esta localización de enfermedad amibiana intestinal es poco frecuente y predomina en adultos jóvenes. Alrededor de 12% de los pacientes con esta entidad son menores de 20 años. Por otro lado en estudios de necropsias en niños con amibiasis, entre 10%o y 15%) corresponden a apendicitis. De hecho, alrededor de las dos terceras partes de los casos de apendicitis amibiana se acompañan de lesiones ulcerosas en ciego, en cuyo caso el nombre correcto es tifloapendicitis. Se han descrito dos formas clínicas de apendicitis amibiana: la forma aguda es indistinguible de la clásica apendicitis bacteriana, con fiebre y dolor en fosa ilíaca derecha. La otra forma es precedida por cuatro a siete días de diarrea con moco y sangre, fiebre y vómito, seguido por dolor en hemiabdomen derecho y signos de irritación peritoneal. Aparentemente la segunda variante es más frecuente.
Ameboma Es una lesión pseudotumoral, caracterizada por necrosis, inflamación y edema del colon, que afecta la mucosa y la submucosa. Es una lesión de predominio en el adulto y se ha descrito ocasionalm ente en niños, en quienes se puede presentar como tum oración abdominal acom pañada de diarrea mucosanguinolenta o como suboclusión intestinal.
Amibiasis hepática Los principales datos clínicos encontrados en una serie de 67 casos fueron: fiebre en 100%>; hepatomegalia en 97%>; dolor en el hipocondrio derecho referido en el interrogatorio u o b ten id o por ex p lo rac ió n del abdom en, en 85% ; hipoventilación basal derecha, en 71.6%; tumoración visible o palpable en hipocondrio derecho o epigastrio, en 38.8%>; e ictericia en 6.4%. La frecuencia de algunos de estos datos varía de acuerdo con la edad: en los niños pequeños es más frecuente la tumoración visible o palpable, pero lo son menos la hipoventilación basal y el dolor, así como más difíciles de identificar. La lesión hepática puede invadir órganos circundantes o abrirse hacia cavidades vecinas: pleura, pulmón, pericardio, peritoneo, etc., y dar la sintomatología corresp o n d ien te: p leu ritis con derram e, n eum onitis, pericarditis, peritonitis, etc. festa situación tiene lugar hasta en 20% de los niños con amibiasis hepática. Suele observarse con más frecuencia en los lactantes, en los cuales casi siempre hay adem ás datos clínicos concom itantes de am ibiasis
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
216
intestinal invasora. Las infecciones agregadas también predominan en los sujetos de menor edad y así en los lactantes son muy frecuentes la neum onía, la gastroenteritis por bacterias enteropatógenas y la septicemia. Todo lo anterior hace que la amibiasis hepática sea de particular gravedad en la infancia y de curso habitualmente agudo, siendo muy raros los casos crónicos que suelen verse en el adulto.
Otras formas de amibiasis Ya antes mencionamos que E. histolytica puede invadir casi todo los tejidos y en consecuencia dar las manifestaciones clín ic a s c o rre sp o n d ie n te s. Vale la pen a m e n cio n ar únicamente a la amibiasis cutánea o genital que se presenta bajo la forma de ulceraciones necróticas en las zonas vecinas a lesiones rectales o hepáticas abiertas a piel. La amibiasis cerebral se debe sospechar cuando en un sujeto con amibiasis hepática, existen datos neurológicos anormales, principalmente convulsiones, signos de irritación meníngea o de hipertensión intracraneana (véanse figura 21 2 y cuadro 21 -7).
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de presunción de rectocolitis amibiana se establece en un paciente con evacuaciones mucosanguinolentas
y sin fiebre, y se corrobora con la observación de trofozoitos de E. histolytica en el moco fecal. Las muestras obtenidas directamente de las lesiones de la mucosa rectal por rectoscopia son positivas en más de 90%, en tanto que las muestras obtenidas por medio de cucharilla rectal son positivas en sólo 60% de los casos. Se encuentran leucocitos polimorfonucleares en el moco fecal en menos de 15%> de los casos. Cuando se presentan, generalm ente sugieren la intervención de otros agentes enteropatógenos. Las técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la utilización de anticuerpos monoclonales, por el momento sólo se emplean en estudios de investigación epidemiológica, sin embargo en un futuro podrán estar al alcance de los laboratorios clínicos. La endoscopia rectal revela lesiones de la mucosa que varían de edema e hiperemia con pocas úlceras en casos moderados a edema importante con abundantes úlceras que sem ejan cráteres con bordes elevados y hem orragia macroscópica en casos graves. En alrededor del 50% de los casos, se detectan anticuerpos anti E. histolytica en la fase aguda de la enfermedad, y dos semanas después del inicio la serología se vuelve positiva en más de 90% de los casos. En la colitis fulminante, el cuadro clínico y radiológico, la identificación de trofozoitos de E. histolytica en el moco fecal y la serología son de mucha ayuda para establecer el diagnóstico. En la rectoscopia se observan múltiples lesiones
Agua, alimentos y bebidas Contacto directo
L o ---------Quistes
Ciclo no patógeno
M■ r / 1— ' ) _j í Y
Portadores: 5 a 50% de la población mexicana
i
J
Enfermos: 5.95% de la población mexicana
Colon Ciclo no patógeno en la luz intestinal
O
v
Ciclo patógeno. Trofozoitos hematófagos. Invasión tisular r\
Amibiasis intestinal - Forma diarreica-disentérica - Colitis fulminante - Ameboma - Apendicitis Pleuropulmonar Pericárdica Cerebral Otras
FIGURA 21-2. Origen de las diversas formas de amibiasis y sus complicaciones.
217
AMIBIASIS CUADRO 21-7. Principales características clínicas de la amibiasis invasora. Forma clínica
Eaad
Diarreicadisentérica
Todas edades Niños
Colitis fulminante
Lactantes Adulto joven
Apendicitis
Padecimientos asociados Gastroenteritis: Shigelas, salmonelas, E.coii Desnutrición
Cuadro clínico
Complicaciones
Tratamiento
Pronóstico
Diarrea Diarrea con sangre Disentería
Las de la gastroenteritis: deshidratación, bronconeumonía sepsis, etc. Otras localizaciones amibianas
Emetina Metronidazol De las com plicaciones
Bueno en general Más grave en los de menor edad y en los com plicados
Diarrea y/o Disentería Toxinfección Peritonitis (no siempre evidente)
Choque séptico; las de la gastroenteritis
Emetina Metronidazol Antibiótico De las com plicaciones Quirúrgico
Muy grave
Escolar, adolescente, adulto joven
Apendicitis Colitis
Las de la apendicitis Extensión de la lesión amibiana en colon
Quirúrgico Emetina Metronidazol
Bueno en general
Am ebom a
Todas edades
Diarrea y/o Disentería Tumoración
Oclusión Otras localizaciones amibianas
Emetina Metronidazol Quirúrgico eventual
Variable
Hepática
Todas edades Adulto masculino
Dolor, hepatom egalia fiebre, hipoventilación basal, tumoración
Ruptura del "absceso" Otras localizaciones amibianas
Emetina Metronidazol Punción o drenaje selectivos
Grave
Desnutrición grave Gastroenteritis
Desnutrición
necróticas y úlceras sangrantes, pero al efectuarla se corre el riesgo de provocar perforación intestinal. En la radiografía de abdomen se observan datos de colon tóxico con pérdida de las haustra y en ocasiones velamiento del hueco pélvico o aire libre en cavidad peritoneal. El diagnóstico de apendicitis amibiana es muy difícil, y generalmente se efectúa mediante estudio histopatológico del apéndice extirpado. La tifloapendicitis que antecede o se acompaña de evacuaciones mucosanguinolentas en donde se pueden observar trofozoitos de E. histolytica y serología positiva, puede orientar a un diagnóstico definitivo. La radiografía de abdomen muestra una imagen similar a la observada en la apendicitis bacteriana. El ameboma se sospecha cuando se aprecia una masa a b d o m in a l p a lp a b le que co e x iste con d iarrea mucosanguinolenta. La endoscopia con toma de biopsia establece el diagnóstico cuando la lesión se localiza en la unión rectosigmoide. El colon por enema es de utilidad cuando la lesión se localiza más proxim al. Cuando el ameboma no se asocia a otras formas de amibiasis intestinal, sólo puede diagnosticarse con examen histopatológico de la masa obtenida por exploración quirúrgica. En la afnibiasis hepática, además de los datos clínicos, los datos rad io ló g ico s pueden ser ú tiles y destacan: hepatomegalia, hipocinesis del hemidiafragma derecho,
elevación y deformación del mismo y deformación del borde hepático inferior. El centelleograma y la ultrasonografía son de gran ayuda en el diagnóstico de am ibiasis hepática, perm itiendo identificar las lesiones. En el caso del gammagrama hepático las lesiones se ven como defectos de concentración o zonas que corresponden a menor radiactividad por la ausencia del tejido hepático, capaz de captar el radioisótopo. En el caso de la ultrasonografía se observan zonas ecogénicas por el material líquido en el interior del “absceso”, cuando las lesiones son muy pequeñas y multifocales puede haber dificultad para identificarlas con esta técnica, pero depende de la capacidad de resolución del aparato y de la experiencia del observador. Este procedimiento diagnóstico permite también medir el tamaño de las lesiones y puede servir de guía para el drenaje percutáneo del absceso, en caso de que se requiera. Estos estudios de gabinete son los de elección en caso de sospecha clínica de absceso hepático amibiano. La tomografía axial computarizada es otro de los estudios de gabinete que permite detectar absceso hepático casi en 100% de los casos; sin embargo, por su costo y dificultad de contar con el equipo en todos los hospitales, se considera una opción, lo m ism o puede decirse de la resonancia magnética nuclear. Hay que recordar que estos estudios id en tificarán una lesión hep ática que aso ciad a a la
218
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
sintomatología hará sospechar amibiasis hepática, pero el diagnóstico definitivo se realizará identificando el parásito o determinantes antigénicos del mismo en el material de la lesión si se realiza punción de ésta; o a través de la detección de serología positiva. O tros ex ám en es de la b o ra to rio p u ed en tam bién proporcionar alguna ayuda en el diagnóstico de la amibiasis hepática, en la cual es frecuente encontrar leucocitos con neutrofilia, anem ia y anorm alidades en las pruebas de funcionamiento hepático, tales como turbiedad del timol anormal, elevación moderada de transaminasas, tiempo de p ro tro m b in a p ro lo n g a d o , h ip o a lb u m in e m ia con hipergammaglobulinemia y elevación de fosfatasa alcalina.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En la forma diarreica disentérica el diagnóstico diferencial se debe hacer con colitis causada por otros microorganismos invasores como Shigella, Campylobacter, Escherichia coli invasora o Vibrio parahemolyticus. Hay que recordar que incluso en países con amibiasis endémica, los casos de diarrea con sangre o disentería causados por bacterias invasoras, predominantemente Shigella, con mucho exceden el número de casos causados por E. histolytica. La disentería debida a Shigella se caracteriza por fiebre elevada, estado tóxico del paciente y abundantes leucocitos polimorfonucleares en el moco fecal, en tanto que las formas moderadas de amibiasis intestinal son afebriles o cursan con fiebre de leve a moderada, no provocan estado tóxico en el paciente y aparecen escasos leucocitos polimorfonucleares en el moco fecal. Sin em bargo, en casos más graves de disentería am ibiana el diagnóstico diferencial sólo es posible al identificar trofozoitos de E. histolytica en el moco fecal. En el caso de colon tóxico el diagnóstico diferencial se debe hacer con otras causas de perforación intestinal y peritonitis. En la apendicitis amibiana se debe hacer con otras causas de tifloapendicitis, y en el caso de que no existan otras localizaciones de enfermedad amibiana, sólo se puede efectuar por m edio de estudio h istopatológico del espécim en quirúrgico. Sin embargo, cuando aparecen otras localizaciones amibianas como colitis y absceso hepático, se puede sospechar el diagnóstico. En el caso de ameboma el diagnóstico diferencial incluye tumores abdominales en general y tuberculosis peritoneal. En la amibiasis hepática en el diagnóstico diferencial se consideran abscesos piógenos, hepatitis bacteriana y, en los lugares donde exista, hidatidosis.
TRATAMIENTO La forma diarreica disentérica de la amibiasis se trata en principio como cualquier diarrea infecciosa en niños, esto es, a base de hidratación oral y dieta normal o alimentación al pecho cuando sea el caso; se controla la fiebre y el vómito cuando se presenten, este último con períodos cortos de ayuno. El tratamiento específico incluye alguno de los dos esquemas siguientes:
1) Metronidazol en dosis de 30 a 40 mg/kg/día, por vía oral, cada 8 horas durante siete a 10 días, sin exceder 2.0 g diarios. Cuando no se pueda em plear la vía oral, el metronidazol se puede administrar por vía IV. Se pueden emplear otros derivados de los 5-nitroimidazoles, como son tinidazol, omidazol o secnidazol, ya que en general estos medicamentos son muy activos contra E. histolytica tanto in vitro como in vivo. 2) Dehidroemetina en dosis de 1.5 mg/kg/día por vía IM, cada 24 horas durante siete a 10 días, sin exceder de 90 m g d ia rio s. N o se debe a d m in istra r a p a cie n tes cardiópatas. En casos graves, se emplea el metronidazol y la dehidroemetina en forma simultánea. La emetina puede causar arritmias cardiacas o dolor en el sitio de la aplicación, aunque en dosis adecuadas, no se observa efecto cardiotóxico. Los efectos secundarios del metronidazol incluyen diarrea, vómito, malestar abdominal, mal sabor de boca, orina oscura y efecto antabuse. El metronidazol es mutagénico para bacterias y carcinogénico en ratones, si bien estas alteraciones no se han observado en el ser humano a dosis terapéuticas. Después del tratamiento con emetina se pueden seguir excretando quistes, ya que el medicamento no tiene acción intraluminal, y tal excreción ocurre hasta en 20% de los casos después del tratamiento con dicho antiamibiano, por lo que puede ser necesario administrar un medicamento de acción intraluminal como, la quinfamida por vía oral, 100 mg cada 8 horas en tratamiento de un solo día o bien la etofamida. También es efectiva la nitazoxanida, un nuevo antiparasitario de amplio espectro, a dosis de 500 mg cada 12 por tres días por vía oral. El furoato de diloxanida, recomendado en Estados Unidos, no está disponible en el comercio en México. El tratamiento quirúrgico se limita a los casos de colitis fulminante y apendicitis amibiana. En niños con colitis fulminante, los mejores resultados se han obtenido al realizar ileostomía con resección parcial o sin resección de colon. El tratamiento quirúrgico de la apendicitis amibiana es el mismo que para la apendicitis bacteriana, agregando por supuesto tratamiento antiamibiano específico. El ameboma puede tratarse médicamente una vez establecido el diagnóstico. En la amibiasis hepática, la combinación de emetina y metronidazol ha sido la que ha dado mejores resultados, a las dosis y vía de administración señaladas previamente. La punción evacuadora o drenaje sólo están indicados en las siguientes circunstancias: ( 1) ruptura del absceso a una cavidad vecina; ( 2) cuando el tamaño, localización y evolución hagan pensar en ruptura inminente; y (3) cuando después de terminado el tratamiento médico, no ha mejorado el paciente. En otras localizaciones amibianas, siempre se deberán utilizar drogas de acción tisular.
Portadores asintomáticos Aún persiste la controversia sobre si debe o no tratarse a los portadores asintomáticos de quistes de E. histolytica. Los argumentos en favor de dar tratamiento descansan en el hecho
AMIBIASIS de que tales individuos contribuyen a la diseminación de la infección y están en riesgo ellos mismos de adquirir la enfermedad. El tratamiento de los portadores parece ser una conducta adecuada en comunidades con reducida prevalencia de amibiasis, en donde la probabilidad de reinfección es baja. Por otro lado, en com unidades donde la am ibiasis es endémica, con una prevalencia de portadores de 20% o más y tasas de reinfección de más de 40% en seis meses, el tratam iento de los portadores puede ser una práctica inadecuada. En un estudio reciente se encontró que desde el punto de vista costo-beneficio, no es recomendable dar tratamiento a los portadores de E. histolytica/E. dispar. Con el co n o c im ie n to actu al de que e x iste n dos am ibas morfológicamente indistinguibles, pero que una produce enfermedad (£. histolytica) y la otra no es invasora (E. dispar), el panorama se complica más, ya que aún no sabemos cuál es la evolución natural de la infección por E. histolytica, ni en qué p ro p o rc ió n se d e sa rro lla rá en ferm ed ad . Probablemente cuando las técnicas de biología molecular estén al alcance de los laboratorios clínicos y se tenga una mejor idea de la epidemiología de estas infecciones, se podrá evaluar una conducta más adecuada. La frecuencia de infección amibiana y serología positiva es más alta en familias de pacientes con amibiasis invasora que en el resto de la población, por lo que es necesario efectuar estudio familiar y tratamiento de los portadores que se identifiquen en cada caso nuevo de enfermedad amibiana. El tratamiento de los portadores se debe restringir a los convalecientes de enfermedad amibiana invasora. a los familiares portadores de éstos últimos y a quienes manejan alimentos. El tratar a otros tipos de portadores asintomáticos parece ser una medida poco práctica en zonas endémicas, por las razones expuestas, además de que representaría una medida costosa para países pobres. Los métodos actuales para diferenciar quistes de E. histolytica de quistes de E. dispar aún están en fase de evaluación y por el momento son poco prácticos y costosos en casos individuales. El tratamiento recomendado para los portadores es a base de medicamentos de acción intraluminal como la quinfamida, la etofamida o la nitazoxanida. También se puede emplear el metronidazol.
PRONÓSTICO A menor edad, la amibiasis tisular es más grave al igual que en los pacientes desnutridos, pero el pronóstico dependerá básicam ente de la forma clínica, de la oportunidad del tratamiento y de las complicaciones. La forma diarreica disentérica no complicada y tratada en forma oportuna tiene buen pronóstico, ya que su mortalidad es muy baja (menos de 0.5%)). Sin embargo, se incrementa notablemente cuando los casos se complican con perforación intestinal y peritonitis (entre 21.3% y 40%). La colitis fulminante tiene un mal pronóstico ya que las tasas de mortalidad alcanzan cifras hasta de 80%» y los sobrevivientes pueden quedar con secuelas como estenosis del colon. En la apendicitis amibiana la mortalidad
219
es alta, entre 10%> y 30%, en parte por falta de un diagnóstico oportuno. Cuando se diagnostica oportunamente, el pronóstico es bueno. En la amibiasis hepática se ha logrado abatir la letalidad hasta cifras inferiores a 2%. El índice general de mortalidad por amibiasis es de 2%>y la gran mayoría son casos infantiles fulminantes.
PREVENCIÓN La prevención de la amibiasis radica básicamente en la co rre c ta d isp o n ib ilid a d y p o ta b iliz a c ió n del agua, eliminación de las excretas y de la adecuada higiene de los alimentos y bebidas. Esto implica un buen sistema de drenaje o construcción de letrinas sanitarias, potabilización del agua, desinfección de verduras, control de m anejadores de alimentos, lucha contra las moscas, higiene personal, etc. Como se mencionó, está en controversia el beneficio de dar tratamiento a los portadores. El desarrollo de vacunas aún está en fase experimental.
AMIBAS DE VIDA LIBRE Hasta finales de la década de los años 50 se consideraba a las amibas de vida libre como no patógenas; sin embargo actualmente se sabe que pueden producir enfermedad, tanto a nivel de sistema nervioso central como a nivel ocular, especialmente córnea. Se han notificado casos de enfermedad a nivel mundial, incluyendo México. Estas amibas producen dos síndromes clínicos en el ser humano: la meningoencefalitis amibiana primaria (MAP), producida por Naegleria fow leri y la encefalitis amibiana granulomatosa (EAG) causada por Accmthamoeba castellani o A. culbertsoni. La transmisión de Naegleria se asocia a la penetración de agua contam inada (aguas term ales y lagos con baja concentración de sal y altas temperaturas) en la cavidad nasal y diseminación a lo largo del nervio olfatorio a través de la lám ina cribosa hacia el sistem a nervioso central. La transmisión de Acanthamoeba se asocia a la diseminación hematógena a partir de otros focos que pueden ser piel, pulmón, riñón o intestino; por otra parte esta amiba se ha aislado de nasofaringe de individuos asintomáticos, y del agua de sistemas de aire acondicionado. Los datos clínicos de la m eningoencefalitis amibiana primaria incluyen fiebre, datos meníngeos, hipertensión intracraneana y rinitis, y es común encontrar alteraciones del gusto y del olfato. El curso clínico es agudo y mortal a corto plazo. El LCR m uestra pleocitosis con predom inio de polimorfonucleares, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. Las amibas pueden observase en un frotis en fresco de LCR. Naegleria se puede identificar por tinciones de hematoxilinaeosina, Giemsa y Wright o por inmunofluorescencia, tanto en LCR como en biopsia cerebral. El cuadro clínico de la encefalitis amibiana granulomatosa es subagudo con evolución insidiosa de 10 a 20 días, caracterizado por irritabilidad, confusión, alucinaciones, mareo, somnolencia y datos de focalización neurológica. El LCR muestra pleocitos con
220
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
linfocitosis, hiperproteinorraquia y valores de glucosa variables. Generalmente no se identifica Acanthamoeba en LCR, pero se puede observar mediante las tinciones ya mencionadas o por inmunofluorescencia en biopsia cerebral. También se han descrito casos de neumonitis y queratitis por Acanthamoeba. La mayoría de los pacientes con EAG están inmunocomprometidos. En ambos tipos de infecciones se detectan anticuerpos específicos circulantes, de manera que otra forma de hacer el diagnóstico es mediante la determinación de serología positiva por el método de fijación de complemento o análisis inmunoenzimático. En las infecciones por N aegleria se recom ienda la adm inistración de pentam idina o bien an fotericina B intravenosa e intratecal a la cual también se le puede asociar rifa m p ic in a y k e to c o n a z o l. En la e n c e fa litis p o r Acanthamoeba se han descrito casos tratados con éxito mediante sulfadiazina más fluocitocina. Un problema creciente provocado por Acanthamoeba es la keratitis, relacionada al empleo cada vez más creciente de lentes de contacto suaves. El diagnóstico y el tratamiento son difíciles y deben ser manejados por el oftalmólogo.
BIBLIOGRAFÍA Acuña-Soto, R., Samuelson, J., Girolami. R, Zárate, L., Millan, F., Schoolnick, G., Wirth, D.: Aplication of the polim erase chain reaction to the epidem iology o f pathogenic and non-pathogenic E. histolytica. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1993, 48:58-62. Adams, E. B., MacLeod, I. N.: Invasive amebiasis. I. Amebic disentery and its complications. Medicine, 1977;56: 315. Ambrosious, D. K., Peña, A. R.: Patología de la amibiasis. Bol. Med. Hosp. Inf. Méx., 1986; 43: 453. Azpiroz, C. A., Carrillo, A. V., Díaz, L. R.: Apendicitis amibiana en niños. Rev Mex. Pediatr., 1973; 42: 599. B a u tista -O ’F arril, J.: Surgical treatm en t o f invasive amebiasis. En: Sepúlveda, B., Diamond, S.L. Eds. “Proc. Int. Conf. Amebiasis”. Instituto Mexicano del Seguro Social, 1976: 888. Biagi, F., Navarrete, F., Robledo, E.: Observaciones sobre diagnóstico y frecuencia de la am ibiasis y otras parasitosis en niños con diarrea de la Ciudad de México. Bol. Med. Hosp. Inf. (Mex), 1957; 14: 617. Boeck, W. C.: The thermal-death point o f the human intestinal protozoan cysts. Am, J. Hyg., 1921; 1: 365. Beard, C. M., Noller, K.. L., O ’Fallon, W. M.: Lack of evidence for cáncer due to use o f metronidazole. N. Engl. J. Med., 1979;301: 519. Caballero-Salcedo, A., Viveros-Rogel, M., Salvatierra. B., Tapia-Conyer, R., Sepúlveda, J.A., Gutiérrez, G., Ortiz, L.: Seroepidemiology o f amebiasis in México. Am. J. Trop. Med. Hyg,, 1994;50:412-419. C astañed a-C astan ey ra, E., S erafín, F., G utiérrez, G.: C aracterísticas m icroscópicas del m oco fecal en
amibiasis invasora del niño. Arch. Invest. Med., 198011 (Suppl 1): 277. C edillo-R ivera, R., R am írez, A., M uñoz, O.: A rapid colorimetric assay with the tetrazolium sal MTT and phenanizene m ethosulfate (PM S) for viability o f Entam oeba histolytica. Arch. Med. Res., 1992;23 (special issue): 59-61. Cedillo-Rivera, R.. Tapia-Contreras, A., Torres-López, J., M uñoz, O.: In vitro susceptibility o f Entam oeba histolytica to fluoroquinolones, nitrofurans and other antiamebic agents. Arch. Med. Res., 1997; 28 (Special issue): S295-S297. Clark, C. G., Diamond, L. S.: Differentiation o f pathogenic Entamoeba histolytica from other intestinal protozoa by riboprinting. Arch. Med. Res., 1992;23 (special issue): 15-16. Cruz-Reyez, J. A., Ackers, J. P.: DNA probe specifíc to pathogenic Entamoeba histolytica. Arch. Med. Res., 1992;23 (special issue): 271-275. Diamond, L. S., Harlow, D. R., Philips, B. P, Keister, D. B.: Entamoeba histolytica: iron and nutritional immunity. Arch. Invest. Méd.,. 1978;9 (suppl.):,329. Diamond, L. S.: Amebiasis: nutritional implications. Rev. Infect. Dis., 1982; 4:843. Elsdon-Dew ,R.: The epidemiology o f amoebiasis. Adv. Parasitol., 1968;6: 1. Espinosa-Cantellano, M., González-Robles, A., Chávez, B., Catañón, G., Argüello, C., Lázaro, A., Martínez-Palomo, A .: E n ta m o eb a d is p a r : u ltra stru c tu re , su rface properties, and cythopatic effect. J. Eukar. Microbio!, 1998, 45:265-272. E sp in o sa -C a n te lla n o , M ., M a rtín e z -P a lo m o , A.: Pathogenesis o f intestinal amebiasis: from molecules to disease. Clin. Microbio!. Rev., 2000, 13:318-331. Feachem, R. G., Bradley, D. J., Garelick, H., Mara, D.: Sanitation and disease. Health aspects o f excreta and wastewater management. New York, John Wiley & Sons, published for the World Bank, Washington, D. C., 1983:337. Fotedar, R., Stark, D., Beebe, N., Marriott, D., Ellis, J., Harkness, J.: Laboratory diagnostic techniques for Entam oeba species. Clin. Microbio!. Rev., 2007, 20:511-32. Garduño-Espinosa, J., Martínez-García, M.C., Valadez, A., Padilla, G., C edillo-R ivera, R., M uñoz, O.: CostEffectiveness analysis o f treatment o f E. histolytica/E. dispar cysts carriers. Arch. Med. Res., 1997; 28 (Special issue): S293-S294. Gómez, D. A., Martínez, G. M. C., Garduño, R. G., Valadez A., Leyva O., Garduño E. J., Cedillo R. R., Ximénez C., Muñoz O.: Historia natural de la infección amibiana durante el primer año de vida. Estudio comparativo. Bol. Med. Hosp. I n f Mex., 1995;52: 203-211. González, C.R., Isibasi, A., Ortiz, V., Paniagua, J., García, J.A., Ramírez, A., Salvatierra, B., Tapia, R., Sepúlveda, J., Gutiérrez, G., Kumate, J.: Prevalence o f antibodies
AMIBIASIS against Entamoeba histolytica in México measured by ELISA. Epidemiol. Infect., 1995, 115: 535-543. González-Ruiz, A., Haque, R.. Rehman, T., Aguirre, A., Castañón, G., Hall, A., Guhl, F.. Ruiz-Palacios, G., Warhurst, D. C., Miles, M. A.: Further diagnostic use o f an invasive-specifíc monoclonal antibodv against E ntam oeba histolytica. Arch. Med. Res., 1992;23 (special issue):.281-283. Gutiérrez, G., Sánchez, R. J.. Sánchez, R., Mercado, A.: Influencia de la edad en las características del absceso hepático del niño. Gac. Méd. Méx., 1979; 100:. 145. Gutiérrez, G.: Amibiasis intestinal invasora en el niño. Gac. Med. Mex., 1972; 103:300. Gutiérrez, G., Aubanel M.: Encuesta serológica en niños de la Ciudad de México. VII. Investigación de anticuerpos contra E ntam oeba histolytica. Arch. Invest. Med., 1972;3 (suppl 1):.371. Gutiérrez, G. Epidemiología y control de la amibiasis en México. Arch. Invest. Med. 1986;17 (suppl l):375-389. Guiscafré, H., González, S., Parra, R., Lemus, H., Alvarez, M. T., Guiscafré, J. P., Muñoz, O.: Etiología y cuadro clínico de los casos estudiados. Arch. Invest. Med., 1988; 19: 361. González, A. S., Martínez-García, M. C., Ramos, R. C., Guiscafré, H., Gutiérrez, G., Muñoz, O.: Epidemiología intrafamiliar de la diarrea aguda en una comunidad rural del altiplano mexicano. Bol. Med. Hosp. Inf. Mex., 1986;48: 715. H am m ersm ith, K.M .: D iagnosis and m anagem ent o f A cantham oeba keratitis. Curr. Opin. Ophthalmol., 2006; 17:327-31. Huston, C.D., Boettner, D.R., Miller-Sims, V., Petri, W.A. Jr.: Apoptotic killing and phagocytosis o f host cells by the parasite Entamoeba histolytica. Infect. Immun., 2003; 71:964-72. Jetter, A., Walderich, B., Britten, D., Mete, O., Goral, D., Burchard, G., Ackers, J.: An epidemiological study of Entam oeba histolytica and E. dispar infection in esastern Turkey using a colorimetric polymerase chain reaction. Arch. Med. Res., 1997; 28 (Special issue): S319-S321. Juniper, K., Worrel, C. L., Minshew, C., Roth, L. S., Cypert, H., Lloyd, R. E.: Seroepidemiology o f amebiasis in Arkansas. Arch. Invest. Med., 1971 ;2 (suppl. 1): 445. Istre, G. R., Kreiss, K., Hopkins, R. S., Healy, G. R., Benziger, M., Canfield, T. M., Dickinson, P., Englert, T. R., Comptom, R. C., Mathews, H. M., Simmons, R. A.: An outbreak o f amebiasis spread by colonic irrigation at a chiropractic clinic. N. Engl. J. Med., 1982; 307:339. Knight, R.: Surv'eys for amebiasis. Interpretaron o f data and th e ir im p lic a tio n s. Ann. Trop. M ed. P ara sito l., 1975;69: 35. Kretschmer, R. R.: Immunology o f amebiasis. En: MartínezP a lo m o ^ . (Ed.) Amebiasis. Amsterdam: Elsevier, 1986: pp.95-142.
221
Lara-Aguilera, R., Alvarez-Chacón, R., Lugo Savage, J., Pantoja-Vega, A.: Current facts on the frecuency of invasive amebiasis in children. En: Sepúlveda B., Diamond L. S., (Eds). Proc. Int. Conf: Amebiasis. México: Instituto Mexicano del Seguro Social, 1976: 787-792. Le Maistre, C. A., Sappenfield, R., Culberston, C., Cárter, F. R., Offút, A., Black, H., Brook, M.: Studies of a waterborne outbreak o f amebiasis, South Bend, Indiana. I. Epidemiological aspects. Am. J. Hyg., 1956;64:30. M artínez-G arcía. M. C., M uñoz, O., G arduño, R. G., Sánchez, P. M., Valadez, S. A., Palacios, B. O., C a ld eró n , S. M ., Isib a si, A. A ., G u tié rre z , G.: Zimodemos patógenos y no patógenos de la Entamoeba histolytica en zonas rurales de México. Concordancia serológica. Arch. Invest. Méd., 1990;21 (suppl 1): 147152. Martínez, G. M. C., Hernández, V. R., Castro, D. J., Ramos, R. L., M uñoz, O., Gutiérrez, G.: Epidem iology o f amebiasis in a rural community o f México: serologic and coproparasitoscopic survey. Arch. Inv. Med., 1986; 17 (suppl 1): 369-374. Martínez-Palomo, A.: The biology o f Entamoeba histolytica. Chichester: Research Studies Press (John Wiley & Sons LTD), 1982: 1-60. Martínez-Palomo, A., Martínez-Baez M.: Selective primary health care: strategies for control o f disease in the developing country. X. Amebiasis. Rev. Infect. Dis., 1983;5: 1093. Martínez-Palomo, A, Espinosa-Cantellanos, M.: Amoebiasis, new understandig and new goals. Parasitol Today, 1998, 14:1-3. Martuscelli, Q. A., Villamichel, D. M.: Amibiasis intestinal aguda en los lactantes. Rev. Invest. Sal. Pub. (Mex), 1959;29:197. Martuscelli, A.: Frecuencia de parasitosis intestinales en niños de la República Mexicana. Rev. Mex. Pediatr., 1967; 3 6:111. Mathur, K. N., Kaur, J.: The frequency o f excretion of cysts o f Entam oeba histolytica in known cases o f nond y se n te ric am o eb ic c o litis b ased on 21 sto o l examination. Ind. J. Med. Res., 1973;61: 330. Muñoz, M. L., Lamoyi, E., León, G., Tovar, R., Pérez-García, J., De la Torre, M., Murueta, E., Bemal, R. M. Antigens in electrodense granules from Entamoeba histolytica as p o ssib le m ark ers for p ath o g e n icity . J. Clin. M icrobioi, 1990;28: 2418. Muñoz, O., Coello, P., Serafín, F., Olarte, J., Pickering, L., DuPont, H., Gutiérrez, G.: Gastroenteritis infecciosa ag uda. E tio lo g ía y su c o rre la c ió n con las manifestaciones clínicas y el moco fecal. Arch. Invest. Med., 1979; 10: 135. Muñoz, O., Torres, F.: Avances en el criterio diagnóstico y terapéutico en la enfermedad diarreica aguda. Gac. Med. Mex., 1992; 128: 573.
222
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
M uñoz, O. Epidem iology o f am ebiasis. En: M artínezPalomo A., (Ed). “Amebiasis”. Amsterdam: E lsevier, 1986:213-231. M yung, K., Burch, D., Jackson, T. F., Stanley, S. L.: Serodiagnosis of invasive amebiasis using a recombinant Entamoeba histolytica antigen-based ELISA. Arch. Med. Res., 1992;23 (special issue): 285-288. Nanda, R., Baveja U., Anand B. S.: Entamoeba histolytica cysts: clinical features and outcom e in untreated subjects. Lancet, 1984-12: 301. Nnochiri, E.: Observations on childhood amebiasis in urban family units in Nigeria. J. Trop. Med. Hyg., 1965; 68:231. Oyerdine, J. P. O., Alongé A. A., Adegbite-Hollist A. F., O gum bi O.: T he e p id e m io lo g y o f E n ta m o e b a histolytica in a N igerian urban population. Int. J. Epidemial., 1979; 8:55. Pardo-Gilbert, A.: Frecuencia de rectocolitis amibiana aguda en diversas unidades del Instituto Mexicano del Seguro Social en el Distrito Federal y del Valle de México. Are. Invest. Med., 1971 ;2 (suppl 1): 335. Romero, J. L., Descoteaux, S., Reed, S., Orozco, E., Santos, J. I., Samuelson, J.: Use o f polymerase chain reaction and n o n ra d io a c tiv e DNA p ro b es to d iag n o se Entamoeba histolytica in clinical samples. Arch. Med. Res., 1992;23 (special issue): 277-279. Ruiz-Palacios, G., Castañón, G., Bojalil, R., Tercero, E., Rausser, S., Herbert, L., Agabian, N., Martínez-Palomo, A.: Low risk o f invasive amebiasis in cysts carriers. A longitudinal molecular seroepidemiological study. Arch. Med. Res., 1992; 23 (special issue): 289-291. Salamanca, G. F., Castañeda, G, Farfán, J., Santillán, M., Muñoz, O., Armendarez S.: Estudio cromosómico en células de médula ósea de pacientes tratados con metronidazol. Arch. Invest. Med., 1980-111 (suppl 1): 325. Sargeaunt, P. G., Baveja, U. K., Nanda, R., Anand, B. S.: Influence o f geographical factors in the distribution of pathogenic zym odem es o f Entam oeba histolytica'. identification o f zymodeme XIV in India. Trans. Roy. Soc. Trop. J. Med. Hyg., 1984; 78:96. Sargeaunt, P. G., W illiam s, J. E., G reene, J. D.: The differentiation o f invasive and noninvasive Entamoeba histolytica by isoenzyme electrophoresis. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1978; 172:519. Sargeaunt, P. G., Williams, J. E., Kumate, J., Jiménez, E.: The epidemiology o f Entamoeba histolytica in México City. I. Pilot Survey. Trasn. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 1980, 74:653. Schoenleber, A. W.: The food handler as a transmiter of amebiasis. Am. J. Trop. Med., 1977; 20:99. Schmidt, G. D., Roberts, L. S.: Foundations in Parasitology, 2nd ed. St Louis: C.V Mosby, 1981: 105.
Sepúlveda, B., Martínez-Palomo A.: Amebiasis. En: Warren K. S., Mahmoud A. F., (Eds.) “Tropical and geographical medicine”. New York: Me Graw HUI, 1984: 305. Sepúlveda B.,Treviño-García M. N.: Clinical manifestations and diagnosis o f amebiasis. En: Martínez-Palomo Ed. Amebiasis. New York: Elsevier 1986: 169. Sepúlveda B.: Progress in amebiasis. S ca n d J Gastroenterol 1982; 11: 153. Sepúlveda B.: Amoebiasis. Host-pathogen biology. Rev Infect Dis 1982; 4:1247. Serafín F., Castañeda E., Díaz S., Palacios O.,Gutiérrez G.: Evaluación diagnostica y terapéutica en la amibiasis intestinal invasora del nmo. Arch. Invest. Med., 1980; 11 (suppl 1): 291. Spencer, H. C., Sullivan, J. J., Mathews, H. M., Sauerbrey, M., Bloch, M., Chin, W., Healy, G. R.: Serologic and parasitologic studies of Entamoeba histolytica in El Salvador, 1974-1978. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1981; 30: 63. Szymanski, G. J., Ramos, M. E., Hernández, M., Gómez, A., Hernández, P., Fierro M. R.: Apendicitis amibiana: análisis anatomoclínico de 92 casos. Arch. Invest. Med., 1986; 17 (suppl 1): 359. Tavares, P., Rigothier, M.C., Khun, H., Roux, P., Huerre, M„ Guillen, N.: Roles of cell adhesión and cytoskeleton activity in Entam oeba histolytica pathogenesis: a delicate balance. Infect Immun., 2005; 73:1771-8. Tay, J., Salazar-Schetino, P. M., De Haro-Ortega, I., RuizH ernández, A. L.: Frecuencia de las protozoosis intestinales en México. Sal. Púb. Mex. 1978;20:297. Torres, B. G., Manzano, S. C.: La radiografía simple de abdomen en la amibiasis invasora del colon del niño. Rev. Med. IMSS, 1973; 12:149. Torres, J., González, S., Pérez, R., Muñoz, O.: Innapropiate treatment in children with bloody diarrhea: clinical and microbiological studies. Arch. Med. Res., 1995;26:23-29. Valdez-Martínez, E., Gómez, A., Martínez-García, M.C., Cedillo, R., Zárate, B., Ramos, F., Morán, P, Melendro, E., Padilla, G., Arellano, J., Kretschmer, R., Ximénez, C., M uñoz, O.: F req u en cy o f H LA in ad u lt E. histolytica/E. dispar cyst carriers. Arch. Med. Res., 1997; 28 (Special issue): S248-S249. Villegas, G. J., Fastag, S. S.: Amibiasis invasora en niños. Bol. Med. Hosp. I n f Mex., 1974; 31:35. Walsh, J.: Transm ission o f Entam oeba histolytica. En: Ravdin J. I., (Ed.) “Amebiasis. Human infection by Entamoeba histolytica”. New York: John Wiley & Sons, 1988: 106-120. Wittner, R., Rosenbaum, R. M. Role of bacteria in modifying virulence o f Entamoeba histolytica. Studies o f ameba from axenic culture. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1970; 19:755.
Capítulo 22 PARASITOSIS INTESTINALES
Las parasitosis intestinales constituyen un grupo muy v a ria d o de p a d e c im ie n to s c a u sa d o s p o r d iv e rso s protozoarios, nemátodos y céstodos. Para los fines y la extensión de este manual, no fue posible describir in extenso cada uno de ellos, por lo que seleccionamos aquellos que por su frecu en cia en n u estro m edio re p re se n tan un importante problema de salud pública. En el cuadro 22-1 se consignan las parasitosis intestinales más frecuentes, con base en la experiencia del laboratorio de parasitología del Hospital Infantil de México. No se señala en este cuadro ni se incluye en este capítulo la amibiasis intestinal, la que por sus características, por su elevada prevalencia y por su gravedad en algunos casos, m ereció ser descrita en un capítulo especial. La frecu en cia de las p a ra sito sis in te stin a le s varía notablemente en los diversos grupos de población, pero al igual que otras enferm ed ad es cuya p rev alen cia está determinada por las condiciones sanitarias, se observan más frecuentemente en poblaciones marginadas, de bajo nivel socioeconómico, con mala disponibilidad de agua, deficiente eliminación de excretas y basura, y en términos generales, mala higiene comunal, familiar y personal. También son más frecuentes en climas tropicales y afectan sobre todo a los niños, como se puede apreciar en la figura 22-1 en donde se compara la prevalencia de dos parasitosis intestinales, por g ru p o s de ed ad , en re fu g ia d o s g u a te m a lte c o s y en comunidades rurales de Chiapas. Las parasitosis intestinales, tienen implicaciones nutricionales muy importantes porque afectan principalmente a la población con escasos recursos económicos y con más frecuencia a los niños, que en muchas
ocasiones tienen ya desnutrición primaria, la cual es agravada por este problema.
GIARDIOSIS ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA La giardiosis en el hombre es producida por el protozoario flagelado Giardia lamblia; su ciclo de vida presenta dos formas, el trofozoíto y el quiste. El trofozoíto es la forma vegetativa, tiene dos núcleos, cuatro pares de flagelos y una estructura ventral que se conoce como disco adhesivo, la cual es muy importante para la adhesión del parásito a la mucosa del intestino delgado. La forma infectante es el quiste, que a diferencia del trofozoíto, es resistente al medio ambiente y puede sobrevivir en el agua varios meses. La vía de transmisión es fecal oral, a través de los quistes excretados en las heces. El modo de transmisión puede ser directo de persona a persona o a través de agua y de alim entos contaminados. El periodo de incubación es de una a tres semanas. Esta parasitosis tiene una distribución mundial con tasas de prevalencia que varían de menos de 1% a más de 50%. Las tasas más bajas se registran en los países escandinavos y las más altas en los países de América Latina, Asia y Africa. En estas regiones está ubicada dentro de las 20 enfermedades infecciosas más frecuentes. En México se ha encontrado una prevalencia de 3%> a 60%, dependiendo de la zona geográfica estudiada y de la edad de los individuos. Afecta en mayor grado comunidades en malas condiciones sanitarias y a niños menores de 10 años.
224
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 22-1. Prevalencia de parasitosis intestinales en 5935 niños con sintomatología del aparato digestivo, estudiados en el Hospital Infantil de México. Parásito
(%)
Giardia lam blia
18.7
Ascaris lumbricoides
18.2
Trichuris trichiura
15.1
Hymenolepis nana
12.3
Uncinarias
1.9
Enterobius vermicularis
1.5
Strongyloides stercoralis
1.0
Especies del género Taenia
0.1
PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA La patogénesis de la giardiosis es compleja y aún no está bien aclarada. En ella intervienen varios factores y no depende de una sola característica ya sea del parásito o del h u é sp e d ; en tre esto s fa c to re s se han p la n te a d o principalmente: el daño producido por irritación mecánica, a través del disco adhesivo, a las microvellosidades de los enterocitos en el duodeno y la parte proximal del yeyuno, que es su hábitat natural; interferencia en el metabolismo de los ácidos y sales biliares y producción de sustancias con acció n c ito tó x ic a o bien de e n zim as p ro te o lític a s, especialmente del tipo cisteín-proteasas. Ello puede producir disminución en la producción de disacaridasas, hidrolasa
péptica y enteropeptidasa, así como trastornos en la absorción de grasas, vitaminas liposolubles y vitamina B p, causados por alteraciones en la función de estas microvellosidades. La intensidad del daño producido por los trofozoitos puede estar en relación con factores del parásito como el tamaño del inoculo y el tipo de cepa (Genotipo A o B), y con factores del huésped, como la inmunidad, ya que por una parte, se sabe que la infección no deja al individuo protegido, y por otra, se ha visto que las infecciones más graves se dan en su jetos con in m u n o d efícien cia. La h ip o c lo rh id ria o aclorhidria es otro factor importante que predispone a la infección y al desarrollo de enfermedad. Se ha relacionado la cronicidad del padecimiento con deficiencia relativa de IgA. Los pacientes con SIDA a menudo padecen episodios de diarrea crónica secundaria a giardiosis. Los hallazgos histopatológicos que se han encontrado en biopsias intestinales de pacientes con giardiosis varían desde el aspecto norm al del tejido, hasta la atro fia de las m icrovellosidades y un extenso infiltrado de células plasmáticas y de linfocitos. Se ha visto que estos cambios son reversibles.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La infección por Giardia lamblia es asintomática en la mayor parte de los casos, especialmente en regiones endémicas; sin embargo, en algunas ocasiones se puede presentar un episodio agudo de pocos días de duración, que se caracteriza por diarrea, vómito, sensación de malestar, flatulencia y distensión abdominal.
Uncinaria
G. lamblia 5-14
15-44
Edad (años)
Mexicanos
Guatemaltecos
FIGURA 22-1. Comparación de la prevalencia por grupo de edad de dos parasitosis intestinales en refugiados guatemaltecos y comunidades rurales de Chiapas (Fuente: Martínez M.G. y cois.).
PARASITOSIS INTESTINALES
225
La enfermedad crónica se caracteriza por la alternancia de periodos de diarrea y m alestar leves, con periodos prácticamente asintomáticos. Se puede desarrollar síndrome de absorción intestinal deficiente y como consecuencia de esto, pérdida de peso y en los niños, desnutrición. Por estudios experimentales se sabe que la infección cura espontáneamente en un término de cuatro a ocho semanas. Hay dos síntomas que sugieren giardiosis: la persistencia de diarrea por más de una semana y los síntomas de absorción intestinal deficiente. El dolor epigástrico que se presenta hace necesario el diagnóstico diferencial con el síndrome ulceroso, hernia hiatal y enfermedades de la vesícula biliar.
oral, a 50 mg/kg/dosis en una o dos tomas diarias. Se ha demostrado por estudios in vitro que los trofozoitos de G iardia la m b lia son m uy se n sib les a la acción del mebendazol y el albendazol, medicamentos empleados en el tratamiento de las helmintiosis. Los estudios clínicos iniciales han m ostrado que el tratamiento con 400 mg diarios de albendazol durante 5 días, son tan efectivos como el m etronidazol por 7 días. La nitazoxanida, un nuevo antiparasitario de amplio espectro, también es útil en el tratamiento de la giardiosis. Se indica a 15 mg/kg día en dos tomas, por tres días.
DIAGNÓSTICO
Las medidas de prevención y control de la giardiosis son básicam ente las mismas que para las otras infecciones intestinales que tienen como vía de transmisión la ruta fecal oral y se dividen en:
Tradicionalmente el diagnóstico se establece mediante el h a llazg o de tro fo z o ito s o q u iste s en el exam en coproparasitoscópico (CPS). Como el parásito se excreta en forma intermitente, debe realizarse cuando menos una serie de tres exám enes consecutivos. A lgunos autores recomiendan el análisis de tres muestras obtenidas en días altem os, debido a la referida excreción intermitente de quistes. En general la sensibilidad de una serie de tres CPS varía entre 70 y 80%. El exam en de líquido duodenal incrementa el porcentaje de diagnóstico, sin embargo, éste se debe realizar sólo en casos especiales, mediante aspiración directa a través de una sonda o bien con cápsula de Beal (Enterotest). Por medio del ensayo inm unoenzim ático (ELISA) se pueden detectar antígenos de Giardia lamblia en heces. Los resultados con esta técnica son satisfactorios, y se refiere que tiene mayor sensibilidad y especificidad que los estudios coproparasitoscópicos (arriba del 90%»). También es útil la inm unofluorescencia indirecta. Las técnicas de biología m olecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se emplean básicamente en trabajos de investigación y especialmente en genotipificación.
TRATAMIENTO No hay duda de que se deben tratar todos los pacientes con giardiosis sintomática; sin embargo, existe controversia en cuanto a la necesidad de dar tratamiento a los portadores asintomáticos. Entre estos, es recomendable que lo reciban aquellos individuos que están en situaciones especiales, como los manejadores de alimentos, el personal de guarderías y los que conviven con un paciente que recientemente tuvo giardiosis sintomática. No se recomienda dar tratamiento a los pacientes con giardiosis asintomática que residen en áreas hiperendém icas, en donde la exposición, así com o la reinfección son muy frecuentes. El medicamento de elección es el metronidazol por vía oral, a la dosis de 30 mg/kg/día, con un máximo de 2 g, durante 5 días. El medicamento alternativo es la furazolidona por vía oral, a la dosis de 6 mg/kg/día, con un máximo 400 mg, durante una semana. También es útil el tinidazol por vía
PREVENCIÓN Y CONTROL
Medidas inespecíficas: 1) Mejoramiento de la higiene personal, del suministro de agua, de la disposición de excretas y de la calidad de la comida. 2) Educación para la salud. 3) Desarrollo económico y social en general. Medidas específicas: 1) Encuestas epidemiológicas para vigilar la prevalencia de la enferm edad, identificar grupos de alto riesgo y determinar las principales vías y modos de transmisión. 2) M anejo ad ecu ad o de los ca so s, que in clu y e n mejoramiento de métodos diagnósticos y tratamiento adecuado de los pacientes. 3) V ig ila n cia e p id e m io ló g ic a y m ed id as de co n tro l institucionales.
PROTOZOOSIS INTESTINALES EMERGENTES A partir de que se ha avanzado en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades crónicas, los pacientes tienen más tiempo de sobrevida y especialmente a raíz de la pandemia del SIDA, se han incrementado los casos de infecciones y enfermedad por protozoarios que antes se les consideraba de poca im portancia com o causantes de enferm edad intestinal. A continuación se describirán brevemente:
CRYPTOSPORIDIOSIS ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA La cryptosporidiosis es causada por protozoarios intestinales del género Cryptosporidium que infectan al hombre y otros mamíferos. En el humano las especies más importantes son C. parvum y C. hominis y al igual que en otras infecciones intestinales, el espectro clínico varia desde infección asintomática hasta diarrea de curso prolongado. El género Cryptosporidium pertenece al phylum de los apicomplexa que
226
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
se caracterizan por presentar en uno de sus extremos el complejo apical y por carecer de aparato de locomoción. Fue descrito por primera vez en roedores y ulteriormente se le asoció con diarrea en aves, reptiles y mamíferos. Actualmente se sabe que el parásito puede provocar diarrea en el ser humano. La forma infectante es el ooquiste y la vía de transmisión es fecal-oral, aunque se desconoce la importancia que tienen en la transm isión los p o rtadores asintom áticos y los reservorios animales como el ganado vacuno, los animales domésticos y los peces ya que estos animales son infectados por otras especies o genotipos de Cryptosporidium (C. bovis, C.felis, C. canis, C meleagridis, etc.) . La distribución de la infección es mundial, pero predomina en los países en desarrollo. En México se encontró en 32% de individuos asintomáticos en una región rural del centro del país. En niños con diarrea aguda se le ha encontrado en 1% a 20%, dependiendo de la región geográfica y del tipo de pacientes estudiados. Cryptosporidium (parvum y hominis) y G. lamblia son las p rin c ip a le s cau sas de ep id em ias cau sad as p or agua contaminada en Estados Unidos. En 1993, una epidemia de cryptosporidiosis por agua contaminada en M ilwaukee, afectó a más de 400,000 personas. El in te ré s c re c ie n te que se ha m o stra d o por Cryptosporidium en años recientes se debe a que afecta principalm ente a individuos inm unocom prom etidos, en quienes provoca diarrea de larga evolución y de difícil control. Hasta antes de la pandemia del SIDA, sólo se habían informado de 13 casos de cryptosporidiosis a nivel mundial y actualmente se cuentan por miles, motivo por lo que a esta parasitosis se le considera como una infección emergente.
PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS No se conoce aún el mecanismo físiopatogénico por medio del cual el parásito causa diarrea. En seres humanos el organismo se ha encontrado a lo largo de todo el tubo digestivo, desde la faringe hasta el recto, siendo la región del yeyuno proximal la más afectada. Se ha encontrado atrofia de las microvellosidades e infiltrado mononuclear en la lám ina propia. La diarrea es secretoria y se ha elucubrado que el parásito puede producir una sustancia con actividad de toxina. Otro posible mecanismo es el daño directo por efecto mecánico sobre los enterocitos, de manera similar a lo que ocurre en giardiosis. Las manifestaciones clínicas de la cryptosporidiosis son variables. La mayor parte de las infecciones son asintomáticas. pero se puede presentar diarrea acuosa, sin moco ni sangre, dolor abdominal, vómito y malestar general. La enfermedad suele ceder en forma espontánea en una o dos semanas. Sin embargo, los pacientes inmunocomprometidos, especialmente aquellos con SIDA pueden desarrollar diarrea crónica de varios meses de evolución, con absorción intestinal deficiente y deterioro en sus condiciones nutricionales. En estos pacientes, el número de evacuaciones puede ser de hasta 25 al día y las
pérdidas de líquidos por la diarrea pueden ser de hasta 15 litros al día.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO El diagnóstico se puede efectuar mediante biopsia intestinal, en la que se aprecia al m icroorganism o adherido a las m icrovellosidades del epitelio intestinal; sin embargo, actualm ente el m étodo de elección es el exam en coproparasitoscópico, empleando técnicas de concentración, como el método modificado de Sheather, y con técnicas de tinción especiales como la de Kinyoun. La inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos monoclonales, ha resultado más sensible y específica que la de tinción por el método de Kinyoun. Los métodos de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa se emplean para fines de investigación y en especial para la genotipificación. No está indicado el tratamiento específico en portadores asintom áticos. En pacientes inm unocom petentes que desarrollan diarrea, el tratamiento es hidratación oral y medidas generales de sostén, ya que la diarrea por lo general se autolimita. Sin embargo, los pacientes inmunocomprometidos que desarrollan diarrea crónica deben recibir quimioterápicos específicos. Se han empleado múltiples fármacos como la esp ira m ic in a, la azitro m icin a, la c la ritro m icin a, la paromomicina, etc, pero en general los resultados no han sido sa tisfa cto rio s. R ecien tem en te la n itaz o x a n id a, un antiparasitario derivado de los nitrotiazoles, mostró utilidad en el tratamiento de la diarrea causada por C. parvum en pacientes con SIDA.
PREVENCIÓN Y CONTROL Las medidas de prevención y control son básicamente las mismas que para las infecciones que se transmiten por vía fecal-oral. Se está evaluando la importancia que puedan tener los animales domésticos como reservorio de esta infección. Isospora belli Es un coccidio que afecta la mucosa del intestino delgado y que puede provocar diarrea especialmente en los pacientes inm unocom prom etidos. El diagnóstico se basa en la id en tificació n de los ooq u istes en m ateria fecal. El tratamiento es a base de trimetoprim/sulfametoxazol. Cyclospora cayetanensis A nteriorm ente se le consideraba una cyanobacteria y actualmente se le considera un protozoario de la clase de los coccidios que afecta el intestino delgado y que puede provocar diarrea crónica acuosa en pacientes inmunocomprometidos, aunque también puede afectar individuos inmunocompetentes, especialmente niños en los que provoca diarrea aguda. Es causa de diarrea del viajero. El diagnóstico se establece al identificar los ooquistes en heces, ya sea en muestras frescas sin teñir o con tinciones especiales como la de Ziehl-Neelsen. El tratamiento es sintomático.
227
PARASITOSIS INTESTINALES Blastocystis hominis Blastocystis hominis es un parásito cuya taxonomía aún no está bien aclarada. Su ciclo de vida incluye estadios vacuolar, ameboideo, prequístico y quístico. Blastocystis hominis puede provocar diarrea en el huésped inmunocomprometido y es causa de diarrea del viajero. El diagnóstico se establece por la identificación de los quistes en exámenes CPS. El tratamiento es sintomático
Por ingestión de carnes:. Taenia solium Taenia saginata Las transmitidas por el suelo: Ascaris lumbricoides Necator americanus Ancylostoma duodenale Trichuris trichiura Las transmitidas por fecalismo o por contacto directo: Hymenolepis nana Enterobius vermicularis
HELMINTOSIS Los helmintos o gusanos son organismos multicelulares que poseen órganos diferenciados. La mayoría de los helmintos parásitos no se multiplican dentro del organismo humano, puesto que en su ciclo biológico existe una etapa necesaria de maduración fuera del hombre. Las helmintosis intestinales se dividen en dos grupos: las causadas por nemátodos (gusanos con sexos separados y sin segmentaciones) pertenecientes al phylum Nematelminthes (gusanos redondos) y las causadas por céstodos (helmintos hermafroditas constituidos por segmentos que se denominan proglótidos) del phylum Platelminthes (gusanos planos).
ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA Las helmintosis que por ser las más frecuentes en nuestro medio se describirán aquí son: Por neinátodos: Ascariosis (Ascaris lumbricoides) Tricocefalosis o trichurosis (Trichuris trichiura) N e c a to ro sis (N eca to r a m erica n a s o A n cylo sto m a duodenale, también conocidos como uncinadas,) Oxiuriosis o enterobiosis (Enterobius vermicularis) Strongyloidosis (Strongyloides stercoralis) Por céstodos: Hymenolepiosis (Hymenolepis nana) Teniosis (Taenia solium y Taenia saginata) El oxiuro, el tricocéfalo y la Hymenolepis nana son parásitos que se limitan únicamente al intestino del hombre. Todos los demás tienen una fase extra intestinal que tarde o temprano tiene mayor trascendencia patológica. Otro criterio para agruparlos es según su mecanismo de transmisión, de la manera siguiente:
Se habla de helmintosis transmitidas por el suelo, ya que los huevecillos de estos parásitos necesitan de una fase de aproxim adam ente 10 días en suelos de tierra que les proporcionen condiciones especiales de tem peratura y humedad y permitan el desarrollo de larvas infectantes. Estas corresponden biológicamente a larvas filariformes. La importancia mundial de las helmintosis se destaca en el cuadro 22-2, en donde se puede apreciar que aproximadamente el 25% de la población mundial está infectada por Ascaris y uncinadas, y en menor proporción por oxiuros, tricocéfalos y estrongiloides. Estas infecciones provocan problemas de desnutrición y anemia, básicamente. Algo importante a considerar es que la prevalencia de estas infecciones no ha variado a nivel mundial desde 1947 y hasta la actualidad.
CICLOS BIOLÓGICOS, PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Nemátodos Las larvas filariformes de uncinada penetran a través de la piel cuando hay contacto con tierra o arena húmeda que las albergue. Estas son llevadas por el torrente circulatorio a los pulm ones, ahí atraviesan la m em brana alveolocapilar, ascienden hasta llegar a la epiglotis, son deglutidas y pasan al tubo digestivo. Al cabo de cinco a siete sem anas de permanencia en el intestino alcanzan su estado sexual maduro, copulan e inician la postura de huevos. La penetración de larvas puede producir una reacción local maculopapular pruriginosa en la piel, que frecuentemente se encuentra en los espacios interdigitales o en el dorso de los pies. El paso de las larvas por los pulmones, puede producir un cuadro transitorio de bronconeumonía y eosinofilia. Durante la fase intestinal, las
CUADRO 22-2. Prevalencia mundial de helmintos intestinales en 1947 y 1984 1947*
1984**
No. (en millones)
Tasa x 100,000 hab.
No. (en millones)
Tasa x 100,000 hab.
Ascaris
650
30,950
1,100-1,300
25,580-30,230
Uncinarias
450
21,430
1,000
23,255
Trichuris
350
16,670
500-1,000
11,630-23,255
Enterobius
209
9,950
300-500
6,980-1 1,630
35
1,670
50-100
1,160-2,325
Strongyloides
* Población calculada para ese año de 2,100 millones de habitantes. ** Población calcu la d a para ese año de 4,300 millones de habitantes.
228
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
uncinadas lesionan la mucosa y succionan sangre para alimentarse, por lo que la sintomatologia en esta fase es la derivada de la anemia consecutiva. Las m anifestaciones digestivas son muy poco frecuentes. En la ascariosis, la infección se adquiere por ingestión de huevecillos larvados presentes en la tierra; las larvas al salir del huevo atraviesan la pared del intestino y por vía porta pasan al hígado, después al corazón y a los pulmones; atraviesan la membrana alveolocapilar, ascienden por las vías respiratorias y nuevamente entran en el tubo digestivo para concluir ahí su desarrollo. Pueden originar un cuadro de bronconeumonía y de eosinofilia; una vez en el aparato digestivo pueden causar dolor abdominal y meteorismo. No es rara la salida de A. lumbricoides por el recto, por la boca o la nariz, en infecciones masivas. En raras ocasiones migra a sitios aberrantes como los conductos biliar y pancreático y la luz del apéndice, causando obstrucción biliar, pancreatitis, apendicitis o inclusive abscesos hepáticos. Es común que la infección pase inadvertida. En los casos extrem os de infección, la ascariosis puede p ro vocar obstrucción intestinal. La infección por Trichuris trichiura se adquiere por la ingestión de huevos em brionados recogidos de suelos contaminados. Una vez en el tubo digestivo, del huevo ingerido sale una larva que se desarrolla hasta adulto y se instala en el intestino grueso. Las principales manifestaciones son la diarrea y dolor abdominal. En infecciones graves se pueden presentar síntomas y signos de anemia, así como prolapso rectal en infecciones masivas del recto. Los huevecillos de Enterobius vermicularis son infectantes desde el momento de ser expulsados en la materia fecal. El principal síntoma es el prurito anal que frecuentemente se intensifica durante la noche cuando el gusano migra. En el caso de Strongyloides stercoralis, el parásito puede infectar al hombre de la misma manera que las uncinadas, o
bien, las larvas rhabditiformes maduran en el intestino y se convierten en larvas filariformes, que penetran en el colon o en la piel perianal y pasan a la circulación; al llegar al intestino completan el ciclo de maduración tal como lo hacen las uncinarias. En la strongyloidosis, los síntomas que se pueden presentar son: diarrea, náusea, vómito y con menor frecuencia urticaria, asma y pérdida de peso. En casos de infección crónica la sintomatología puede ser intermitente. La invasión del intestino delgado por gusanos adultos produce dolor localizado generalmente en el epigastrio, semejante al de la úlcera péptica, pero a diferencia de ésta, se agrava con la ingestión de alimentos (cuadro 22-3). Céstodos La Taenia solium causa dos tipos distintos de enfermedad, dependiendo del estadio del parásito en el momento de la ingestión: si se ingieren los cisticercos (forma larvaria del parásito), que no han sido inactivados por un cocimiento adecuado de la carne de cerdo, la taenia se desarrolla en el intestino a la fase adulta y provoca teniosis. Esta infección se puede manifestar por dolor abdominal, pérdida de peso y d eb ilidad. Un hallazgo frecuente es la p resen cia de proglótidos en materia fecal. La otra forma de la enfermedad, la cisticercosis, se debe a la ingestión de huevos de Taenia solium. En ésta, los huevecillos pueden provenir de alimentos contaminados con materia fecal de una persona infectada. La autoinfección (en personas que padezcan teniosis) se da por la vía ano-manoboca. También se da en estos sujetos por regurgitación de proglótidos cargados de huevecillos hacia el duodeno y el estómago. Las oncosferas resultantes del proceso enzimático que ocurre en estos sitios, pasan a la circulación y se instalan en tejido subcutáneo, m úsculoesquelético, ojo, corazón,
CUADRO 22-3. Características de las parasitosis intestinales por nemátodos Ascaris lumbricoides
Oxiuros Enterobius vermicularis
Uncinariasis N ecator americanus Ancylostoma duodenale
Tricocétalos Trichuris trichiura
Strongyloides stercoralis
Forma infectante
Huevecillo
Huevecillo
Larva
Huevecillo
Huevecillo Larva
Vía de entrada
Oral
Oral
Percutánea
Oral
Oral Percutánea
Después de la ingestión de huevecillos Con migración aberrante
No
Infección inicial
No
Infección inicial
Ocasionalmente al sistema genital femenino Prurito perianal Puede no haber
No
No
No
Generalmente no hay Anemia en infecciones masivas
Generalmente no hay Anemia en infecciones masivas
Diarrea
Penetración extraintestinal: Larva
Adulto
Síntomas principales
Generalmente no hay
229
PARASITOSIS INTESTINALES hígado, pulmón y encéfalo, ocasionando diversos cuadros clínicos, que se describirán en un capítulo especial. La Taertia saginata infecta el intestino del hombre cuando se ingieren cisticercos que no son inactivados por un cocimiento adecuado de la carne de res. La infección por Taenia sa g in a ta generalm ente es asin to m ática, aunque puede p ro v o car d iarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, alteraciones en el apetito y presencia de proglótidos en materia fecal. Esta Taenia no produce cisticercosis en el ser humano. La Hymenolepis nana es un céstodo pequeño (10 a 45 mm de longitud) que se adquiere por la ingestión de huevecillos contenidos en la materia fecal del hombre y probablemente de las heces fecales de las ratas. A diferencia de los otros céstodos que infectan al hombre, tanto la larva como el estado adulto se desarrollan dentro del mismo hospedero, todo ello en la luz y en las microvellosidades del intestino. La infección leve generalmente es asintomática, pero la infección masiva se puede manifestar por diarrea y dolor abdominal.
DIAGNOSTICO En los pacientes con la sintomatología antes descrita, debe realizarse el examen coproparasitoscópico (CPS) en serie de tres. Uno de los métodos más empleados es el de concentración por flotación de Faust. Si se desea determinar carga parasitaria, el método de Ferreira es útil. Si se sospecha infección por Enterobius vermicularis es necesario tratar de recolectar huevecillos depositados en el ano, mediante una cinta adhesiva de celofán (método de Graham). La eosinoíilia es un dato importante en el diagnóstico de las parasitosis intestinales que tienen también una fase extraintestinal: la ascariosis, la necatorosis, la teniosis (forma larvaria) y la strongyloidosis. En el caso de la teniosis, en donde el CPS tiene baja sensibilidad, se cuenta con un método inmunoenzimático (ELISA) para detectar antígeno de tenia en heces.
TRATAMIENTO Se dispone de diversos medicamentos muy eficaces para el tratamiento de las parasitosis intestinales (cuadro 22-4). Se
CUADRO 22-4. Tratamiento de las helmintiosis intestinales Helminto
M edicam ento
Dosis p ara adultos**
Dosis para niños**
Ascaris lumbricoides
Albendazol* Mebendazol Pamoato de Pirantel Citrato de piperazina
1 dosis de 400 mg 100 mg, 2 veces al día x 3 días 1 dosis de 11 mg/kg/ (máximo 1 g) 75 mg/kg/día x 2 días (máximo 3.5 g/día)
Misma Misma Misma Misma
Oxiuros Enterobius vermicularis
Pamoato de Pirantel
1 dosis de 11 mg/kg/ (máximo 1 g). Repetir áos semanas después 1 áosis de 400 mg 1 dosis de 100 mg. Repetir dos semanas después
Misma dosis que para adultos
Albendazol* Mebendazol
dosis dosis dosis dosis
que que que que
para para para para
adultos adultos adultos adultos
Misma dosis que para adultos Misma dosis que para adultos
Uncinarias Necator americanus Ancylostoma duodenale
Albendazol* Mebendazol Pamoato de Pirantel
1 dosis de 400 mg 100 mg, 2 veces al día x 3 días 1 dosis de 11 mg/kg/ (máximo 1 g)
Misma dosis que para adultos Misma dosis que para adultos Misma dosis que para adultos
Tricocéfalos Trichuris trichiura
Albendazol* Mebendazol
1 dosis de 400 mg 100 mg, 2 veces al día x 3 días
Misma dosis que para adultos Misma dosis que para adultos
Strongyloides stercorolis
Tiabendazol
25 mg/kg, 2 veces al día x 2 días (máximo 3 g/día) 1 dosis de 400 mg
Misma dosis que para adultos
Albendazol*
Misma dosis que para adultos
Hymenolepis nana
Prazicuantel Niclosamida
15 mg/kg dosis única 1 dosis de 2 g al día x 5 días (masticado)
Misma dosis que para adultos 11 -34 kg: 1 dosis de 1 g x 5 días >34 kg-; 1 dosis de 1.5 g x 5 días
Tenias
Prazicuantel Niclosamida
15 mg/kg dosis única 1 dosis de 2 g al día (masticado)
Misma dosis que para adultos 11 -34 kg: 1 dosis de 1 g >34 kg: 1 dosis de 1.5 g
i * No recom endable en menores de 2 años. ** Vía bucal.
230
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
ha utilizado con mucho éxito al albendazol como tratamiento de elección para parasitosis intestinales únicas o múltiples y está indicada su utilización en ascariosis, tricocefalosis, enterobiosis, necatorosis, strongyloidosis y teniosis. Se administra en dosis única por vía bucal de 400 mg en forma de dos tabletas de 200 mg cada una, o bien en suspensión con 40 mg/ml. En casos de strongyloidosis o de teniosis y en infecciones graves se recomienda utilizar 400 mg/día durante tres días consecutivos. Si los pacientes no se alivian después de tres sem anas, está in d icad o un segundo tratamiento. No se tiene suficiente experiencia con este medicamento en niños menores de 2 años, y por tanto, en estos casos se deberán utilizar los medicamentos señalados en el cuadro 22-4. En la ascariosis masiva se recomienda la utilización de citrato de piperazina para evitar la migración del parásito y la obstrucción de conductos biliares. A lgunos autores recomiendan como tratamiento de primera elección en la strongyloidosis a la ivermectina, en la oxiuriosis al pamoato de pirantel y en la teniosis al prazicuantel. En el tratamiento de la infección por Taenia solium, es necesario administrar un purgante dos horas después de la in g e stió n del m ed icam en to , p ara fa c ilita r la rápida eliminación del parásito y sobre todo de los huevecillos que pueden liberarse y después ser ingeridos por el paciente y causar cisticercosis. Es necesario instruir al respecto a los pacientes y sus contactos. U na alternativa en el tratam iento de las helm intosis intestinales es la nitazoxanida, un nuevo antiparasitario derivado de los n itro tia z o le s, que tiene un espectro antiparasitario muy am plio, ya que es efectiva contra helmintos y protozoarios. Se administra a 15 mg/kg/día cada 12 h por tres días.
PREVENCIÓN Para prevenir las parasitosis transmitidas por el suelo y las transmitidas por fecalismo y contacto directo, es necesario que se establezcan, entre otras cosas, un aprovisionamiento adecuado de agua potable, una correcta disposición de excretas que evite la defecación al aire libre, así como una buena higiene personal y de la vivienda, el control de m anejadores de alimentos y bebidas, el tratam iento de portadores y la lucha contra otros transmisores mecánicos, como las moscas. El cocimiento adecuado de la carne de res y de cerdo previene la infección por Taenia.
BIBLIOGRAFÍA Abramowicz, M. (Ed.): Drugs for parasitic infections. Med. Lett. Drugs Ther., 1998, 40:1-12. Adenussi, A. A.: Cure by ivermectin o f chronic, persistent, intestinal strongyloidosis. Acta Trópica, 1997, 66:163. A rb o , A ., Santos*, J. I.: D ia rrh e a l d ise a se s in the immunocompromised host. Pediatr. Infecí. Dis. J., 1987, 6:849.
Baliga, R.: Strongyloidiasis in chlidhood. Pediaír. Infecí. Dis., 1982, 1:114. Cerrada-Bravo, T.: Tricocefalosis infantil. Bol. Méd. Hosp. I n f Méx., 1988, 45:47. Cedillo-Rivera, R.: ¿Es la giardiasis un problem a real? Epidemiología (México), 1989, 4:1. Cedillo-Rivera, R., M uñoz O. In-viíro susceptibility o f Giardia lamblia to albendazole, mebendazole and other chemotherapeutic agents. J. Med. Microbio!., 1992 , 37:221. Cedillo-Rivera, R., Chávez, B., González-Robles, A., Tapia, A., Yépez-Mulia, L.: In vitro effect o f nitazoxanide against Entamoeba histolyíica, Giardia iníesíinalis and Trichomonas vaginalis trophozoites. J. Eukaryot. M icrobio!, 2002 ; 49:201-208. Cedillo-Rivera, R., Darby, J.M., Enciso-Moreno, J., OrtegaPierres, G., E. y P.: Genetic homogeneity of axenic isolates o f Giardia intestinalis derived from acute and ch ro n ic a lly in fec ted in d iv id u á is in M éxico. Parasitology Research, 2003; 90:119-123. Chan, M.S.: The global burden o f intestinal nem atode infections-fifty years on. Parasitology Today, 1997, 13:438. Chávez. B., C edillo-R ivera, R., M artínez-Palom o, A.: Giardia lamblia: Ultrastructural study o f the in vitro effect of benzimidazoles. J. Protozoo!, 1992, 39:510. Doumbo, O., Rossignol, J.F., Pichard, E., Troare, H.A., Dembule, T.M., Diakite, T.M., Traore, F., Diallo, D.A.: N itazoxanide in the treatm ent o f cryptosporidial diarrhea and other intestinal parasitic infections associated with acquired immunodeficiency syndrome in Tropical Africa. AmJ. Trop. Med. Hyg., 1997,56:637. Fayer, R.: Ed. Crypíosporidium and Crypíosporidiosis. CRC Press, Boca Ratón, 1997. Hall, A., Nahar, Q.: Albendazole as a treatment for infections with Giardia duodenalis in children in Bangladesh. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1993; 87:84-86. Horton, R.J.: Benzimidazoles in a wormy word. Parasitology today, 1990; 6:106. Jelinek, T., Pererl, G., Loscher, T., Von Sonnenburg, F., Nothdurft, H.D.: The role o f Blastocystis hominis as a possible intestinal pathogen in travellers. J. Infecí., 1997, 35:63. Kreler, J.P.. Parasitic protozoa. 2th edition. Volume 6 . New York, Academia Press. 1993. Martínez-García, M., Guiscafré, H., Huerta, M., Fernández, J., Moreno, L., Flores, S., González, M., Vázquez, J., M uñoz, O.: Parasitosis intestinales en refugiados guatemaltecos y población rural mexicana en Chiapas. Sal. Púb. Méx., 1987, 29:33. Martuschelli, A.: Frecuencia de parasitosis intestinales en niños. Rev. Mex. Ped., 1967, 36:426. Meyer, E. A. (Ed.): Giardiasis. Elsevier, Amsterdam, 1990. Navarrete, S., Avila, C., Stettler, H., García, A., Santos, J. I.: An o u tb re ak o f n o so co m ia l d ia rrh e a due to C ry p to sp o rid iu m in a p e d ia tric H osp ital: i t ’s relationship to Aids. Pediaír. Infecí. Dis.
PARASITOSIS INTESTINALES Nutting, S., Murphy, F., Inglis, F.: Abdominal pain due to Enterobius vermicularis. Can. J. Surg., 1980, 23:286. Ortega, Y.R., Sterling, C., Gilman, R., Cama, V., Díaz F.: Cyclospora species- a new protozoan pathogen o f humans. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1308. Romero-Cabello, R., Robert-Guerrero, L., Muño-García, M.R., Geyne, A.: Nitazoxanide for the treatment of intestinal protozoan and helm inthic infecctions in México. Trans R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1997, 91:701. Rossi, B.: Fatal case o f múltiple liver abscesses caused by adult Ascaris lumbricoides. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1983, 32:523. Saove, R.. Ruiz, J., García-Saucedo, V., Garrocho, C., Kean, B.: Cryptosporidiosis in a rural community in Central México J. Infecí Dis., 1989, 159:1160.
231
Schmidt, G.D., Roberts, L.S.: Foundations of parasitology. 6th Ed. McGraw-Hill, Boston, 1996. Solórzano, S.F., Penagos, P.M., Esquivel, M.R., Miranda, N.M.G., Leaños, M.B., Angulo, G.D., Fajardo, G.A.: Infección por C rypíosporidium parvum en niños desnutridos y no desnutridos sin diarrea en una p o b la ció n ru ral m ex ican a. Rev. In v esí. C lin ., 2000;52:625-631. Tay, J., Lara, R., Velasco, O., Gutiérrez, M.: Parasitología Médica. Ed. Méndez Editores, México, 1984. Weller, P.: “Protozoan infections” y “Helmintic infections” en Medicine. Scientific American, New York, 1984. Xiao, L., Fayer, R., Ryan, U., Upton, S.J.: Crypíosporidium taxonomy: recent advances and implications for public health. Clin. Microbiol. Rev., 2004, Jan;17(l):72-97.
Capítulo 23 HEPATITIS VIRAL
Es una lesión necro-inflamatoria difusa del hígado producida por diversos agentes etiológicos: virus A, B, C, D, E y G. Existen 3 variedades clínicas de hepatitis viral: aguda, crónica y fulminante, las cuales se clasifican basándose en los datos clín ic o s, b io q u ím ico s, m arcad o res v ira les serológicos y el tiempo de evolución.
Hepatitis viral aguda Es causada por virus hepatotrópicos A, B, C, D, E, G y por virus no hepatotrópicos (citom egalovirus, Epstein-Barr, arbovirus entre otros). En un estudio realizado en la ciudad de México en 1986 el 90% de 222 casos de hepatitis viral aguda se asociaron al virus de hepatitis A (VH A). El Consejo N acional de V igilancia E pidem iológica reporta que la distribución porcentual de nuevos casos de hepatitis viral aguda en México es de 86.8% para VHA, 2.6% para virus de hepatitis B (VHB) y 10.6% para otros tipos de virus. La endemicidad de la hepatitis A está estrechamente relacionada al nivel de desarrollo, a las m ejoras sanitarias, a las condiciones de la vivienda y al estrato socioeconómico; todo esto ha llevado a que la infección predomine en edades más avanzadas. Este fenómeno es un cambio epidemiológico que se manifiesta en un incremento en la edad promedio para presentar respuesta inmunológica al virus de la hepatitis A y aumento de susceptibles como son los niños mayores, adolescentes y adultos jóvenes. Los cambios importantes en los patrones de prevalencia por grupos específicos de edad indican una transición de alta a intermedia endemicidad
que está ocurriendo en muchas partes del mundo como China, América, Asia y Medio Oriente (figura 23-1). El cuadro clínico causado por estos agentes virales es muy parecido y el diagnóstico depende de estudios serológicos específicos para cada uno de los diferentes virus. El espectro clínico de la enfermedad varía de asintomático a ictérico (sintomático) o hacia hepatitis fulminante. La hepatitis viral fulminante se caracteriza por el desarrollo de insuficiencia hepática aguda grave con encefalopatía hepática en el periodo de 8 semanas desde el inicio de síntomas incluyendo ictericia. En 30-60% de los casos es causada por hepatitis B y D. Los primeros síntomas son: letargía, somnolencia y cambios de personalidad. Pueden estar excitados y eufóricos, en los casos más graves estupor seguidos de coma.
Hepatitis viral crónica Es causada por los virus: B, C y D. Se caracteriza por inflamación hepática con una duración mayor de 6 meses la cuál puede evolucionar a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Por la presentación clínica variable de la hepatitis crónica, puede ser difícil determinar con precisión el inicio de la enfermedad. El cuadro clínico comprende desde el paciente asintomático (en la mayor parte de los casos) con alteración de las pruebas de laboratorio, a pacientes con una presentación insidiosa con sintomatología leve inespecífica o puede tratarse de un nuevo inicio o reactivación con un cuadro grave en ocasiones fulm inante. En ocasiones pueden presentar
234
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 23-1. Distribución mundial y endemicidad de la infección por el virus de la hepatitis A. Tomado de: Beth P. P. Bell. 2002; p. 13-18. m an ifestacio n es extrah ep áticas: p o liarteritis nodosa. glomerulonefritis, crioglobulinemia o porfiria cutánea. El examen físico es raramente de utilidad a menos que exista ictericia o tenga cirrosis con signos de enfermedad hepática crónica (hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis). La etiología de la hepatitis crónica se orientará principalmente con la historia clínica, serología o búsqueda de material genético. Los datos histológicos' son más específicos (a diferencia de la hepatitis aguda), las lesiones predominan en los espacios porta y el parénquima periportal y afectan irregularmente los lo b u lillo s h ep ático s; ex iste n ecro sis h ep ato celu lar. regeneración nodular del parénquima, fibrosis portal o cirrosis pero son inespecíficos para algún agente etiológico y no pueden ser diferenciados de los cambios necroinflamatorios secundarios a hepatitis autoinmune. La confirmación histológica es necesaria para descartar otras causas y determinar la gravedad de la enfermedad y el pronóstico. La sobrevida a 5-10 años ocurre en el 90% de los pacientes que cursen con hepatitis crónica sin fibrosis. HEPATITIS A La hepatitis aguda por virus A fue conocida como ictericia epidémica, identificándose antecedentes claros desde los siglos XVII y XVIII, aunque hay información que data de siglos atrás. Las investigaciones realizadas durante la época de la Segunda Guerra, mundial condujeron por primera vez al conocimiento de dos formas de transmisión de la hepatitis: una que era diseminada a través de la ingestión de alimentos
o agua contaminados (“ictericia infecciosa”) y otra que se encontraba asociada con la adm inistración de sangre o productos sanguíneos (“ictericia por suero homólogo”). La hepatitis aguda por virus A (HVA) es una enfermedad autolimitada, que en pocas ocasiones causa la muerte. La aparición de casos puede ser esporádica o epidémica. La infección se considera de hiperendemicidad mundial, sobre todo en países en vías de desarrollo, derivada de su mecanismo de transmisión fecal-oral. En algunas áreas el patró n de in fe c c ió n h ip ere n d é m ico ha cam b iad o a hipoendémico relacionado con la mejoría de los estándares de vida, que como consecuencia favorece el desplazamiento de una infección de la infancia a grupos de adultos. La disponibilidad de una vacuna eficaz contra VHA, que pueda ser utilizada en forma generalizada, probablemente pudiera reducir en forma substancial la incidencia de esta infección.
ETIOLOGÍA El VHA es un virus pequeño (27 nm), no envuelto, su genoma está constituido por una cadena de ARN, ha sido clasificado como el único miembro del género Hepatovirus de la familia PirnrnrfviriHnp Tiene un particular tropismo por el hígado, su ciclo de replicación es inusualmente lento y generalmente no citolítico. El virus tiene una simetría icosaédrica, con una densidad de 1.33/cc. Contiene una cadena sencilla de ARN de sentido positivo de aproximadamente 7500 nucleótidos. El virión está compuesto de por lo menos tres polipéptidos
HEPATITIS VIRAL estructurales mayores: V P 1, VP2. VP3. Todos los aislamientos del VHA corresponden a un solo serotipo. Los aislamientos obtenidos de humanos se han clasificado dentro de cuatro genotipos. Geográficamente se han identificado tres genotipos exclusivos de monos del Viejo Mundo. El VHA es estable a temperatura ambiente, manteniendo su infectividad en las heces por dos semanas. El virus resiste la extracción con detergentes no iónicos, cloroformo o éter, es más resistente que el poliovirus al calor. Es parcialmente inactivado a 60°C por Ih Cuando se suspende en leche a 62.8 °C por 30 min., 0.1 % de las partículas permanecen infectivas sugiriendo que la pasteurización puede no inactivar completamente a VHA. Son requeridas temperaturas de 8595°C por 1 min. para inactivar completamente a este virus en mariscos. Es completamente inactivado por formalina (0.02% a 37°C por 72 h), pero al parecer es relativamente resistente a cloro libre, especialmente cuando el virus está asociado con materia orgánica. Se ha observado que un nivel de cloro libre de 0.3-0.5 ppm en una alberca, no inactiva al virus VHA si el agua está contaminada con materia fecal. En superficies contaminadas han sido efectivos el hipoclorito de sodio, el g lu tarald eh íd o al 2 % y los com puestos cuaternarios de amonio (QAC).
EPIDEMIOLOGÍA La distribución de la infección por virus A es mundial. En los países en vías de desarrollo un alto porcentaje de los adultos tiene anticuerpos, son inmunes a la infección y son raras las epidemias. La elevada endemicidad es determinada predominantemente por la vía de transmisión que es fecaloral, de persona a persona o cuando existe contacto estrecho. De manera menos común la transmisión puede ocurrir por vía sexual entre varones homosexuales y raramente por vía matemo-fetal. El VHA puede excretarse de las heces, sangre, bilis, semen y puede ocasionalmente ser excretado en saliva, orina y secreciones nasofaríngeas. La hepatitis por el virus A constituye un problema en aquellos países en donde se han producido cambios de hiperendemicidad a endemicidad intermedia, en vista de que ésto puede dar lugar a un desplazamiento de susceptibles a edades mayores. El mejoramiento de las condiciones de higiene y de vida reduce la transmisibilidad poblacional de la infección por VHA, lo que puede conducir a un resurgimiento epidémico después de varias décadas de haber declinado la frecuencia de casos. En países industrializados con un alto nivel de sanidad, la adquisición de VHA no ocurre durante la infancia, la infección típicamente ocurre en adultos y frecuentemente en viajeros que retornan de países en vías de desarrollo. En México la hepatitis por virus A ocurre con mayor frecuencia en la población escolar, aunque se pueden presentar desde lactantes. El Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica (SUIVE) en México, reportó en 1995 un total de 7,083 casos de hepatitis, de los cuales el 78.7% correspondieron a virus A, en 1996 el
235
número de casos de hepatitis incrementó a 14 181 de los cuales el 81.2% fueron hepatitis A. Existen diversos estudios seroepidem iológicos en las últimas décadas, cuyos resultados han mostrado variaciones conforme han mejorado las condiciones de vida del país. En un estudio realizado para definir la presencia de anticuerpos transplacentarios IgG para VHA se encontraron positivos en un 100% de los sueros maternos y de muestras de cordón umbilical, hubo un descenso en la seropositividad conforme aumentó la edad; así, al quinto mes de edad ninguno de los niños estudiados permaneció como positivo. Los mismos autores, encontraron en otra muestra que la seropositividad para IgG anti-VHA, fue del 25% al año de edad y del 89% a los cinco años y que IgM anti-VHA estuvo presente a partir del año de edad en 18%. Otro estudio realizado por la Dirección General Adjunta de Epidemiología encontró en una muestra de 5262 personas que el 80.4% tenían anticuerpos contra el VHA, con un incremento paulatino de acuerdo a la edad de tal manera que a los 15 años el 87.5% de los niños ya tenían anticuerpos (cuadro 23.1). En esta encuesta se observó que en el grupo de niños menores de cinco años hubo una diminución del 53% de seropositivos para VHA en 1989 a 39.5% en 1996. De acuerdo a regiones geográficas en el país la parte sur conform ada por M orelos, Oaxaca y Puebla tuvieron la prevalencia mayor con 83.8%. Otro estudio realizado en 1996 en 450 niños mexicanos con edades de <1 año a 10 años, encontró una seroprevalencia de anticuerpos IgG antiVHA, de 86.3%) en promedio. En menores de un año, la positividad fue del 50%, a los 3 años de edad del 80%) y de 96% a los 10 años de edad. En un análisis de la frecuencia de infección en niños de la Ciudad de México, de acuerdo a niveles socioeconómicos, Kumate y cois, encontraron 92% en nivel bajo, 73% en nivel medio y 36% en nivel alto. En campamentos de refugiados guatemaltecos y en una población rural mexicana de la frontera sur de Chiapas, Méx. la seropositividad fue cercana al 100%). Lo anterior apoya que la infección es más común cuando las condiciones-sanitarias son deficientes. La tasa de letalidad en los países desarrollados es de 0.6%, las defunciones ocurrieron en ancianos, en quienes la enferm edad sigue un curso fulm inante. En M éxico la mortalidad también es baja, 0.76 por 100 mil en 1995. La mayor tasa se presentó en el grupo de 65 años. En países con mejores condiciones de sanidad y desarrollo com o EUA y países de Europa O ccidental los niños habitual mente no resultan infectados (excepto en guarderías). En los países escandinavos, no hay transmisión endémica del virus y la infección se presenta en las personas que viajan a países con elevada circulación de VHA o en grupos de riesgo (drogadictos, homosexuales). M undialm ente pueden definirse varios patrones de infección: I. Áreas con una muy alta endemicidad: principalmente naciones con menor desarrollo y en vías de desarrollo como son: Asia, África, Centro y Sudamérica, las Islas
236
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 23-1. Resultados de la encuesta de seroprevalencia de hepatitis A y B. México, 1996. Hepatitis A Edad (años) 1a 5 6 a 10 11 a 15 16 a 20 21 a 30 31 a 40 Total
No.
Hepatitis B
No positivos
%
No positivos
%
345 595 747 710 1,080 750 4,229
39.7 67.7 87.5 93.0 96.2 97.3 80.4
14 10 8 12 33 28 105
1.6 1.1 0.9 1,6 2.9 3.6 2.0
869 879 854 764 1,125 771 5,262
Sexo______________ Masculino 74.3 1.7 Femenino 84.2 2.2 Total ________________________________________________________ 80.4_________________________________2,0 Fuente: Encuesta de Hepatitis, 1996. Dirección General Adjunta de Epidemiología / SSA.
del Pacífico y ciertas poblaciones dentro de los Estados Unidos. En esos países, la prevalencia de infección por VHA en adultos alcanza el 90% ó más; en este caso todos los niños m ayores tienen evidencias serológicas de infección previa y muchos niños resultan infectados antes de los 10 años de edad. II. Endemicidad de intermedia a baja: se observa en países más desarrollados de Europa y Asia, la infección y la prevalencia de anti-VHA varía ampliamente. En estos países, la prevalencia de infección en adultos es menor al 70% y en m enores de 10 años la p re v a le n cia es únicamente del 20 al 30%. III. Endemicidad muy baja: en algunos países del norte E uropeo y en Jap ó n , la in fecció n p o r VHA está desapareciendo, treinta a sesenta por ciento de los adultos mayores de 40 años han sufrido la infección. La prevalencia de la infección es menor del 10% en adultos jóvenes y casi nula en niños. En Bélgica la seroprevalencia para VHA fue del 31.7% en el grupo de 25 a 34 años de edad y en un 60.8% en el grupo de 35 a 44 años de edad (figura 23-1). Las fuentes de infección más comunes incluyen el contacto con un caso reconocido de hepatitis A (24%), convivencia o contacto con niños en guarderías (14%) y viajar a países con alta tasa de infección por VHA (6%), (figura 23-2). En años recientes en los Estados Unidos, la relación por sexo entre los casos reportados de hepatitis A ha sido 1.3-1.5:1 (masculino: femenino). Este ligero predominio masculino probablemente se relaciona con factores de riesgo como el empleo de drogas, actividad homosexual y viajeros internacionales.
PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA El virus A penetra en el tubo digestivo y probablemente coloniza la mucosa intestinal al tiempo que se reproduce. En el periodo de incubación ocurre una viremia que disemina el virus a todo el organismo y la infección de las células no se acompaña de la producción de interferón, lo que explica el carácter difuso de las lesiones.
El mecanismo patogénico por el cual se produce el daño hepatocelular en la hepatitis aguda tipo A es poco conocido. La replicación del VHA induce un efecto citopático. La infección por VHA no involucra una enfermedad crónica del hígado en el hom bre, probablem ente porque los mecanismos inmunológicos determinan la eliminación de las células hepáticas infectadas por el virus. En algunos estudios se ha encontrado que los linfocitos citotóxicos de sangre periférica son capaces de lisar fibroblastos autólogos infectados con VHA. Durante el curso de la enfermedad hay un pico de actividad citolítica de 2 a 3 semanas después de la aparición de la ictericia. Se ha visto que las células efectoras de esta actividad son las CD 8+ y subpoblaciones de células T dependientes del HLA-I, capaces de producir interferón 7 . Ambas funciones (citotoxicidad e interferón 7) son virus específicos. Lo anterior sugiere que IFN- 7 , además de su efecto antiviral estimula la expresión del HLAI sobre los hepatocitos y capacita una más eficiente respuesta citotóxica de las células T contra las células hepáticas infectadas. Se pueden encontrar también durante la fase aguda de la enfermedad células CD4+ en los conductos porta, cuyo papel durante la infección no está aún determinado. Estudios realizados en chimpancés han mostrado que los primeros cambios histológicos en una infección por VHA son escasa necrosis celular periportal en el área perivenular del lóbulo. En biopsias tomadas dentro de los 10 primeros días de la infección se ha encontrado infiltración portal de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos PAS-positivos y esto es más marcado después de un curso prolongado o recaída de la enfermedad. Una necrosis periportal muy severa puede o rig in a r una co m u n icació n p o rto p o rtal. O tra característica microscópica del tejido hepático infectado por VHA es el almacenamiento de hierro en las células de Kupffer y la acum ulación de m acrófagos. Los cam bios en la morfología del hígado usualmente se resuelven dentro de las 8 a 12 semanas, llevando a la arquitectura lobular hepática a su estado normal.
237
HEPATITIS VIRAL
Contacto personal 24%
Guarderías 18%
Viajeros internacionales 4%
11% Actividad Homosexual
27% Desconocida
2% Empleadores de drogas l.V. 14% Contactos intrafamiliares niños < 5 años
FIGURA 23-2. Fuentes de infección. Casos reportados de hepatitis A en cuatro países centinelas, Estados Unidos 1991. Fuente: Estudio de países centinelas de hepatitis viral, Centro de Control y Prevención de Enfermedades. Tomado de: Margolis HS. y cois. 1997, p.363-418. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El VFIA produce entre el 20 y 25% de las hepatitis con m anifestaciones clínicas en el m undo. El periodo de incubación de VHA es en promedio de 28 días (15 a 50 días). El paciente es infectante desde 14 a 21 días antes hasta 15 días después de la aparición de los síntomas. La expresión clínica de la infección por VHA es altamente dependiente de la edad. M enos del 10% de los niños infectados menores de 6 años de edad presentan ictericia, mientras que en adultos y en niños mayores de cinco años, la infección usualmente causa ictericia en 50-90% de los casos. Las manifestaciones clínicas de hepatitis A pueden pasar inadvertidas. Los síntomas del período prodrómieo duran de 5 a 8 días, son inespecíficos, como malestar general súbito, náusea, anorexia, un bajo grado de fiebre, dolor abdominal y orina de color obscuro. En los adultos se refiere la tríada de Caroli cefalea, dolores artrom useulares y urticaria. La hipocolia en la fase preictérica es un hallazgo menos frecuente que la coluria. En este período puede palparse el hígado aumentado de tamaño y doloroso. En pocos días aparece la ictericia casi siempre conjuntival que junto con los síntomas intestinales desaparecen en 2 a 3 sem anas después del com ienzo. La ictericia puede ser
observada cuando los niveles de bilirrubinas totales exceden 2.5-3.0 m g-dl., siendo detectada más fácilm ente en la esclerótica y debajo de la lengua. Se acentúa la coluria y si no había aparecido se presenta la hipocolia, la acolia cuando ocurre siempre es transitoria. La fase ictérica puede durar de 4 a 8 semanas, el tamaño del hígado se normaliza. Los hallazgos físicos son escasos. Los signos vitales son normales. Se detecta también un discreto aumento del hígado y es palpable el polo esplénico (5-25% de los pacientes). Se han reportado evoluciones atípicas con hepatitis colestásica con ictericia y prurito intenso que dura más de 12 semanas. En el adulto, la fase postictérica puede acompañarse de astenia y fatigabilidad durante 2 a 3 meses. Además de la forma aguda se pueden presentar algunas variantes clínicas: a) Hepatitis colestásica prolongada. Después del episodio agudo la ictericia se puede prolongar tres a cuatro meses, con buen estado general y recuperación espontánea. G en eralm ente se asocia a VHA y no req u iere de realización de biopsia, es conveniente investigar otras causas de ictericia obstructiva. b) Hepatitis fulminante. Este síndrome es consecuencia de la necrosis aguda de los hepatocitos. El inicio es similar a cualquier hepatitis aguda sin embargo rápidamente en
238
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
los p rim ero s dos a 10 días tie n e un curso grave d esfav o rab le: se p resenta fiebre elev ad a, vóm itos persistentes, cambios de personalidad, manifestaciones hemorrágicas en piel y mucosas, delirio, estado de coma. Si no reciben tratamiento en terapia intensiva evolucionan hacia la m uerte, generalm ente secundaria a edem a cerebral grave, hemorragia, insuficiencia renal, infección e hipoglucemia. La mortalidad puede alcanzar hasta un 80%. En algunas condiciones la infección con el virus de la hepatitis A, puede conducir al desarrollo de una hepatitis fulminante como sucede en los pacientes con infección previa con el virus C de la hepatitis; asimismo, pueden presentarse casos fatales en pacientes con hepatitis B cró n ica activ a o cirro sis h ep ática; sin em bargo, los portadores crónicos del antígeno de superficie (HbsAg) pueden presentar un curso benigno de la infección por VHA.
DIAGNÓSTICO En 1979, se logró el cultivo de VHA en células de riñón fetal de mono rhesus únicamente después de que el virus fue pasado en múltiples ocasiones en monos marmosetos. En la actualidad ha sido posible, el aislamiento primario del virus a partir de muestras clínicas o ambientales (heces, agua, mariscos), empleando diversos cultivos primarios o líneas celulares. Sin embargo se requieren periodos largos de adaptación (4-10 semanas) para la detección de una cantidad significativa de antígeno de VHA en las células infectadas. El virus A de la hepatitis generalm ente no produce un efecto citopático en los cultivos celulares y la detección del virus en estos cultivos requiere de técnicas especiales como es la técnica de radioinmunofoco (RIFA), la cual emplea anticuerpos radiom arcados para detectar focos infecciosos en células que han sido fijadas. La incapacidad de contar con un cultivo rápido de VHA, ha impedido el empleo de este método para el diagnóstico de infección o para la detección de VHA en muestras del medio ambiente.
Métodos de diagnóstico inmunológicos
serológicos
e
Desde la década de los 80’s, se disponen comercialmente in m u n o e n sa y o s (ra d io in m u n o e n s a y o y a n á lisis inmunoenzimático (ELISA)) para detectar anticuerpos IgM e IgG y/o antígenos estructurales de VHA (anti-VHA). El diagnóstico específico se establece en el comienzo de la fase a g u d a de la e n fe rm e d a d con la d e te c c ió n de anticuerpos anti-VHA del tipo IgM. Los anticuerpos IgG suelen detectarse después de un mes de la afección y pueden persistir durante años indicando infección pasada. Los anticuerpos IgM se presentan durante la prim era semana de la enfermedad clínica y suelen desaparecer en el transcurso de 8 semanas, los anticuerpos IgM se pueden
detectar aún 4 a 6 meses después de la enfermedad. La medición de estos anticuerpos es una prueba excelente para demostrar una infección aguda por VHA. La IgG a n tiVHA se puede detectar inm ediatam ente después de la aparición de la IgM específica. La presencia de anticuerpos IgG anti-VHA sin la presencia de IgM específica indica infección pasada. La presencia de actividad anti-VHA indica: 1) exposición previa a este virus, 2 ) ausencia de infectividad y 3) inmunidad a una infección recurrente por el VHA. Los niños que han recibido la vacuna para VHA tienen títulos de IgG y no tienen títulos IgM anti-VHA detectables. Los títu lo s de an ticu e rp o s IgG p o stv acu n ació n son relativamente más bajos que los obtenidos por la infección natural. Una técnica nueva para detectar anticuerpos para el virus de la hepatitis A, la constituye la colocación de las muestras de sangre o plasma en discos de papel filtro y su posterior elución para evaluar los anticuerpos anti-VHA mediante el ensayo inmunoenzimático de ELISA. La comparación de los resultados obtenidos con la técnica de ELISA en muestras de suero, y los resultados obtenidos con las muestras de sangre seca y diluida, fue del 99.3% y 91.3% (sensibilidad y especificidad). Esta técnica ofrece grandes perspectivas como método de diagnóstico para detectar anticuerpos antiVHA al requerir de un menor volumen de muestra (50 mi) y facilitar el manejo y envío de las muestras sanguíneas al laboratorio de referencia. La in m u n o e le c tro m ic ro sc o p ía (IE M ) fue usada extensamente en los primeros estudios para identificar VHA, pero ha sido substituida por técnicas más sensibles. Estas incluyen inmunoensayos para detectar el antígeno de VHA y la detección del ARN-VHA siguiendo el método de la amplificación del ácido nucleico (reacción en cadena de la polimerasa, PCR). Esta última técnica es el método de elección para la detección de niveles bajos de VHA en muestras clínicas y ambientales. Debe tomarse en cuenta que la presencia del ARN-VHA no siempre equivale a la presencia del virus en estadio infeccioso.
COMPLICACIONES Pueden considerarse com o com plicaciones las formas prolongadas de la hepatitis, en ellas sin tratam iento la recuperación es lo más común. Los pacientes con vómitos intensos pueden presentar alteraciones electrolíticas. La complicación más grave es la hepatitis fulminante con todas las manifestaciones previamente descritas. Las principales causas de muerte en este grupo son la encefalopatía hepática, la hemorragia de tubo digestivo y la insuficiencia renal. Se deberá estar pendiente de posibles complicaciones por lo que deberán hospitalizarse aquellos pacientes que cursap con vómito incoercible, sangrado de tubo digestivo, manifestaciones hemorrágicas a otros niveles, alteraciones en el estado de conciencia, fiebre persistente y en los que desarrollen ascitis.
239
HEPATITIS VIRAL TRATAMIENTO No existe ningún tratamiento específico para la hepatitis por virus A. Ninguno de los antivirales ha demostrado una utilidad franca cuando se inicia su administración en la fase ictérica, a pesar de que algunos de ellos tengan buena actividad in vitro. Se recomiendan exclusivamente medidas generales como reposo relativo, dieta con restricción parcial de proteínas, m antener un buen aporte de líquidos y electrólitos en caso necesario. Los corticoesteroides no tienen ningún efecto benéfico. Debe ev itarse el em pleo de medicamentos como analgésicos, sedantes, antieméticos y diuréticos ya que pueden precipitar la encefalopatía. Las hepatitis fulminantes deben atenderse en unidades de terapia intensiva. Como parte del manejo debe detectarse el factor precipitante (medicamentos, alcohol, hemorragia, infección agregada, alteración electrolítica, etc.) y controlarlo o eliminarlo. Se reducirá en forma significativa el aporte proteico, utilizar sulfato de neom icina, lactulosa. Si se presenta edema cerebral se puede administrar manitol. Se debe co n tro lar el aporte de calorías (glucosa) en las soluciones endovenosas ya que los pacientes pueden presentar hipoglucemia. Valorar el uso de gluconato de calcio en pacientes con hipocalcem ia sintomática. Control del sangrado de tubo digestivo, utilización de ranetidina u omeprazol; en casos necesarios reemplazo de factores de coagulación con plasma. Los corticoesteroides no tienen ningún beneficio. La exsanguinotransfusión, la plasmaféresis, la p erfu sió n e x tra c o rp ó rea con h ígado de cerdo, la hemodiálisis o hemoperfusión en columnas de carbón no han demostrado utilidad o mejoría en la supervivencia de los pacientes con necrosis masiva o submasiva. La única alternativa que puede mejorar la sobrevida es el trasplante hepático.
PREVENCIÓN Y CONTROL Prevención. Se recomiendan las medidas generales para m ejorar las condiciones sanitarias e higiénicas de los individuos susceptibles: buena higiene personal, un adecuado manejo de los desechos humanos y suministro de agua para beber debidamente procesada. Existen otras medidas para prevenir la infección por VHA, estas medidas incluyen la inmunoprofilaxis pasiva (inmunóglobulina humana) y la inmunización activa con la vacuna específica.
D esde 1994 se ha dem ostrado la eficac ia de la inmunoglobulina sérica ( 0.02ml-Kg) en la prevención de la hepatitis A cuando se aplica a individuos susceptibles que han tenido contacto estrecho con pacientes con hepatitis dentro de las 2 ó 3 semanas después de la exposición. Previene las formas clínicas pero permite que se desarrolle la enfermedad subclínica. Por desgracia, la inmunoglobulina sérica sólo da protección por 3 a 6 m eses. Com o inm unoprofilaxis preexposición la inmunoglobulina (IG) se administra a dosis de 0 .2- 0 .5 ml/kg. en individuos que viajan a regiones endémicas para VHA. La IG previene de una infección dentro de un periodo de 4-6 meses. Cuadros 23-2 y 23-3. Recientemente se han elaborado 2 vacunas con virus vivos atenuados o inactivados con formalina. Las dos vacunas son inmunogénicas y protectoras en niños y adultos. Una sola dosis de vacuna induce anticuerpos en un 88% a 96% en dos semanas y un 97% a 100% al mes, protegiendo contra la infección en un área endémica 21 días después de recibir la vacuna. De acuerdo al seguim iento realizado en individuos vacunados, el nivel de anticuerpos disminuye con el tiempo y se estima que un nivel protector (20 mUI/ml), podría encontrarse hasta por 20 años. Estas vacunas son bien toleradas y altamente inmunogénicas, provocando sólo reacciones leves en el sitio de aplicación. La vacunación no es recomendada rutinariamente en países en desarrollo, excepto para los visitantes de esas áreas. En países desarrollados la vacunación se recomienda en individuos en grupos de alto riesgo, como son trabajadores de la salud, cocineros, en ingenieros de mantenimiento de albañales, perso n al m ilitar, n ativos de A laska, ho m o sex u ales, consumidores de drogas intravenosas, guarderías, personal de laboratorio que trabaja con VHA, personas que manejan primates y en turistas. En países con un nivel intermedio de riesgo (Este de Europa, Medio Oeste, y Sureste de Asia), hay un nivel alto de infecciones por VHA y un bajo nivel de inmunizaciones, por lo que deben evaluarse los programas de vacunación en esos países. En comunidades con una alta tasa de hepatitis A y con brotes periódicos, la ACIP recom endó la vacunación rutinaria de los niños pequeños y la vacunación de los niños mayores no vacunados previamente. Cuadro 23-4. La vacuna Havrix se prepara en cultivo celular, y el virus está inactivado en formol. Existe de 720 U ELISA, se aplica
CUADRO 23-2. Recomendaciones para inmunoprofilaxis postexposición a la infección de hepatitis A. Tiempo desde id exposición Exposición futura (semanas) Exposición futura <2 >2
No Sí No Sí
t. Eddd del pdciente (años) Todas las edades >2 Todas las edades >2
Profilaxis recom endada IG (0.02 ml/kg) IG (0.02 ml/kg)* y Vacuna VHA Sin profilaxis Vacuna VHA**
* Inmunoglobulina (IG) deberá administrarse profundam ente en una masa muscuiar importante. Generalmente no deberá administrarse más de 5 mi en un sitio en un adulto o niño mayor; una cantidad máxima de 3 mi podrá ser a p licada a niños y lactantes. ** La dosis y esquemas de la vacuna para hepatitis A se recom ienda de acuerdo a la edad. Fuente: Red Bóok: Report of the C om m ittee of Infectious Diseases. 24 ed. 1997, p. 157.
240
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 23-3. Recomendaciones de inmunoprofilaxis a viajeros pre-exposición a VHA*. Edad (años)
Probable Exposición (meses)
<2
<3 3-5 Largo plazo < 3 ++
>2
Profilaxis recom endada IG 0.02 ml/kg + IG 0.06 ml/kg + IG 0.06 ml/kg al inicio y cada 5 meses después Vacuna VHA4'11ó IG 0.02 ml/kg + Vacuna VHA4'" ó IG 0.02 ml/kg + Vacuna VHA4'"
3 -5 ^ Largo plazo
* VHA Virus de hepatitis A. + IG deberá administrarse profunda en una masa muscular granae en un sitio en un adulto o niño mayor; una menor ca n tid ad se aplicará a niños pepueños y recién nacidos (máximo, 3 mi). +" Es preferible la vacuna, pero IG es una alternativa aceptable. ^ La IG puede ser suministrada a viajeros cuya salida es inminente. 11 Dosis y esquema de la vacuna VHA es recom endada de acuerdo a la edad (tabla vacuna). Fuente; Red Book: Report of the Com m ittee of Infectious Diseases. 26 ed. 2003, p. 376.
CUADRO 23-4. Esquemas recomendados para las vacunas inactivadas del VHA. Edad (dños)
Vacuna
Dosis Antígeno
Dosis en m i
Esquema
1 a 18
Havrix (SKB)* Vaqta (Merck)
720 EL, U.
0.5
0, y 6-12 m
25 IT
0.5
0, y 6-18 m
Havrix (SKB)* Vagta (Merck)
1,440 EL, U.
1.0
0, y 6-12 m
50 U r
1.0
0, y 6-12 m
19 y mayores
* SKB Smith Kline Beecham. Y Uniaades de antígeno (cada unidad equivale aproxim aaam ente a 1 mg de proteína viral). Fuente: Red Book; Report of the Com m ittee of Infectious Diseases. 27 ed. 2006, p. 379.
intramuscular a 0 y 6 meses ó 12 meses después en pacientes de 1 a 18 años de edad. La vacuna Havrix de 1440 U ELISA, se aplica intram uscular a 0 , 6 ó 12 meses en pacientes adultos. La vacuna VAQTA, se aplica en pacientes de 1 a 17 años en dosis de 25U a los 0, 6 ó 18 meses y en los adultos 5 0 U a l o s 0 y 6 a l 2 meses. Del 94 al 100% de los vacunados producen niveles protectores contra el VHA después de un mes de la primera aplicación. La protección de las vacunas se inicia a los 14 días de su administración y hasta por un mínimo de un año. Los estudios realizados muestran que las vacunas son más efectivas cuando se aplican dos dosis, y que la seroconversión obtenida alcanza hasta un 100% de los vacunados. Se espera que el uso de la vacuna de VHA para casos de pre-exposición (profilaxis) reemplace el uso de la IG. En Alaska se han aplicado dos esquemas de vacunación para obtener el control de los brotes por VHA: 1440 unidades ELISA en una dosis, para mayores de 20 años de edad y los menores de 20 años recibieron 720 unidades ELISA. Se vio que más del 90% de los seronegativos d esarrollaron anticuerpos IgG anti-VHA a las 3 y 4 semanas después de la vacunación y que ésta protegió a una población rural de Alaska durante la presencia de un brote. En pacientes con hepatitis crónica, la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna inactivada contra VHA a dosis de 1440 unidades ELISA con un esquema de 0 y 6 meses presenta una seroconversión mayor o igual a 33 mUI/ml,
aun cuando, la respuesta es inferior a la obtenida en individuos sanos. Por los estudios realizados se sugiere que los pacientes con hepatitis C crónica, deberían de ser vacunados contra el virus de la hepatitis A. La vacunación contra hepatitis A en pacientes con infección por el virus VIH ha m ostrado ser segura a largo plazo cuando se administran 1440 unidades ELISA por vía intramuscular y con el esquema de 0 y 6 meses (vacuna Havrix). La vacuna inactivada con formalina y con adyuvante de aluminio (VAQTA, MSD, West Point, USA), empleando un esquema de 1 mi a los tiempos O y ó meses, en adultos jóvenes es altamente inmunogénica y bien tolerada. Una nueva vacuna liposomal para hepatitis A (Epaxal), inactivada con formalina y con las partículas virales unidas a vesículas de fosfolípidos junto con la hemaglutinina del virus de influenza, es bien tolerada y altamente inmunogénica cuando se suministra con el esquema de 0 y 12 meses. Esta vacuna produce un 100% de inmunidad después de los 14 días. En Rusia la vacuna Hep-A-in-Vac, contra hepatitis A dio una alta eficiencia profiláctica (97.7% ), por lo que fue recomendada para su uso en la práctica médica para la vacunación contra la hepatitis A en adultos. Se ha evaluado la inmunogenicidad y reactogenicidad de una vacuna combinada contra hepatitis A y B. En un estudio realizado en adultos jóvenes (20 +/- 1.4 años) se aplicaron tres dosis de vacuna por la ruta intramuscular (deltoides) con el esquema 0,1 y 6 meses, con dosis de 1 mi conteniendo
HEPATITIS VIRAL 720 unidades ELISA del antígeno HVA (cepa HM175) y 20 microgramos del recombinante HBsAg. Todos los sujetos seroconvirtieron (GMT: 1311 mUI/ml) para hepatitis A a la segunda dosis; este valor se incrementó a 8,895 mUI/ml después de la tercera dosis. Para hepatitis B el 98% seroconvirtió después de la segunda dosis (GMT 104 mUI/ml) y 100% después de la tercera dosis (GMT 7 097 mUI/ml). Esta vacuna ha sido bien tolerada en adultos jóvenes e induce una respuesta inmune alta, semejante a la obtenida cuando se suministran independientemente estas vacunas. HEPATITIS B La existencia de un cuadro clínico de ictericia transmitida por vía parenteral fue descrita por Luarman en 1885. Al final de la década de los 30’s se estableció inequívocamente la existencia de la hepatitis transmitida por vía parenteral. Los términos hepatitis A y hepatitis B fueron acuñados por M callum en 1947 para separar la hepatitis infecciosa (epidémica o A) de la sérítá (hepatitis B). En los años 1950 a 1970, Murray y Krugman definieron las características diferenciales entre ambas hepatitis.
ETIOLOGÍA El virus de la hepatitis B (VHB) es el virus prototipo de la fam ilia de los H e p a d n a v irid a e . En 1970 D añe y co lab o rad o res d etectaro n una p artícu la com pleta de aproximadamente 42 a 47 nm de diámetro, tiene un centro (core) esférico electrodenso con un diámetro de 22 a 25 nm y una envoltura externa de 7 nm de grosor. Las partículas core de 20 nm de diámetro tienen un antígeno viral core o central (HBcAg), el antígeno E (HBeAg), el ADN viral y la ADN polimerasa. La envoltura que contiene lípidos tiene el antígeno de superficie (HBsAg). Existen varios subtipos de antígeno de superficie, la mayoría comparte un antígeno común (a) y algunos de los menos frecuentes (d, y, w, r). Se han identificado 4 fenotipos principales (adw, adr, ayw, ayr), en la Ciudad de México predominan los fenotipos adw y ady. El genoma del VHB es uno de los más pequeños de los virus ADN, solamente 3,200 bases. Está constituido de una doble cadena parcialmente circular. Una cadena tiene sentido negativo y es un círculo casi completo que contiene los genes que codifican para proteínas estructurales (pre-S, superficie y core) y de replicación (polimerasa y X). La otra cadena (sentido positivo) es corta y variable en longitud. El VHB se une a la superficie de la célula y penetra. Se supone que el core es transportado al núcleo sin cambio. El ADN circular se convierte en un ÁDN cerrado unido en forma covalente que parece funcionar como un templete para la síntesis de ARN viral. La integración del virus ADN al genom a del hospedero no se presenta norm alm ente durante la replicación, como ocurre con los retrovirus. La transcripción ’da lugar a ARN de varios tamaños. El ARN genómico de 3.5 kd sirve como templete para la transcripción reversa. La síntesis de la cadena de sentido negativo se inicia
241
en el extrem o 3 ’D R l con la p roteína term inal de la polimerasa como iniciador y, al progresar la síntesis, es degradada por la Rnasa H. La síntesis de la cadena de sentido positivo se inicia en el extremo 3' de DR2 y continúa hasta que llega a la proteína terminal en el extremo 5' de la cadena de sentido negativo. Esto produce un ADN circular abierto. Debido a que muchas partículas de VHB contienen círculos a b ie rto s de A D N con cad en as de se n tid o p o sitiv o incompletas se ha postulado que la polimerasa del virus se detiene en este punto. Las partículas core maduras son empacadas en el retículo endoplásmico y exportadas de la célula. Una reserva estable de ADN cerrado se mantiene en el núcleo transportando las moléculas nuevas en forma constante al núcleo. Debido a que el HBsAg puede inhibir la formación de ADN cerrado, esto puede representar un mecanismo de retroalimentación negativa para la replicación del v iru s. En la re p lic a c ió n del viru s e x isten tres características especiales: I) se sintetizan las cadenas de ADN, la cadena negativa debe completarse antes de la síntesis de la otra cadena, II) la polimerasa del virus funciona como transcriptasa reversa y III) la cadena de sentido negativo tiene como iniciador una proteína terminal unida covalentemente al extremo 5', mientras que el iniciador en la cadena positiva es un oligoribunucleótido derivado del ARN genómico del virus.
EPIDEMIOLOGÍA La distribución geográfica de la hepatitis B es cosmopolita. Los m ayores re serv o rio s para VHB son p o rtad o res asintomáticos y pacientes con hepatitis aguda. Los resultados de la Encuesta de Seroprevalencia de Hepatitis realizada por la Dirección General Adjunta de Epidemiología en 1987 demostraron que México es un país con prevalencia de VHB de < 1%>, otros estudios de series de hepatitis viral aguda reportan de 5 a 6%. Sin embargo la nueva Encuesta de Seroprevalencia de Hepatitis en 1996 reporta solamente un 2.0% para VHB (figura 23-3), siendo similar en las zonas norte, centro y sur del país. El m ayor porcentaje de seroprevalencia se observó en el grupo de 31 -40 años de edad con 4.5% seguido del grupo de 21 a 30 años con el 3.6, el de 16 a 20 años con 2.5%, el grupo de 1-5 años de edad con sólo un 2.0%) y todos los demás con menos del 2%. En una cohorte de mujeres embarazadas del valle de México en 1995 se identificó 1.82% de evidencia de exposición a VHB y sólo 2 de 6,254 de las gestantes estudiadas fueron portadoras de AgsHB. Estos datos sugieren que la trasmisión vertical madrehijo no es la principal forma de contagio de VHB en México. La detección de AgsHB, define portadores. El estado de portador varía de 0.1 % a más del 10% según el área geográfica, edad y sexo, en México se ha estimado en 0.3% a 0.4% en población abierta, aunque se han encontrado zonas de alta prevalencia como la frontera Sur de México, donde en 1989 se detectó en 4.2% de 353 mexicanos estudiados y en 17.3%) de guatemaltecos refugiados.
242
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
HEPATITIS "B"
HEPATITIS "A"
HEPATITIS "A" NORTE CENTRO SUR
% 77.0 79.9 83.8
IC 95% 74.6- 79.4 78.3- 81.4 81. 9-85. 6
HEPATITIS "B" NORTE CENTRO SUR
% 2.2 2.0 1.9
IC 95% 1.3-2. 9 1.4-2. 5 1.2-2, 5
FIGURA 23-3. Resultados de la encuesta de seroprevalencia de Hepatitis Ay B, México, 1996 (Fuente: Encuesta Seroepidemiológica de Hepatitis, 1996. Dirección General Adjunta de Epidemiología/SSA). En el mundo, las áreas de elevada prevalencia de infección por VHB son Africa, China, Amazonas, Islas Pacíficas y la población esquimal en los Estados Unidos. En América del Sur se reportan cerca de 100,000 casos de hepatitis viral aguda por VHB al año. La prevalencia de la infección por VHB detectada por antígeno de superficie (AgsHB) positivo en las Américas demuestra que áreas como la Amazonia son de alta prevalencia > 8%, el nordeste y centro de Brasil, V enezuela, G uatem ala y Ecuador son de p revalencia intermedia entre 2% y 8% y países como Chile, Costa Rica, y México, entre otros son de baja prevalencia. El VHB está presente en elevadas concentraciones en sangre, suero y exudados serosos y en moderada cantidad en saliva, secreciones vaginales y semen de las personas infectadas. La infección se transmite a personas susceptibles por la ruta parenteral, vertical (de la madre al producto) y por contacto sexual, siendo las dos últimas las más frecuentes fonnas de transm isión. En la form a parenteral los m ecanism os predominantes son por transfusión de sangre, plasma u otros derivados, el uso de material contaminado, contacto estrecho intrafamiliar con un individuo portador. El personal médico y paramédico puede infectarse por inoculación accidental. Los pacientes y personal de unidades de hemodiálisis, terapia intensiva, unidades de hemato-oncología, individuos con prácticas homosexuales o bisexuales, múltiples compañeros sexuales, uso de drogas intravenosas y trabajadores en algunos laboratorios se consideran de alto riesgo. En una encuesta seroepidemiológica en trabajadores de dos hospitales de un
Centro Médico del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) realizada en 1983 se reportó un 26.4% de exposición al VHB, lo cual fue significativamente más alto que en la población general. En contraste otra encuesta realizada en 505 trabajadores del Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional del IMSS, en 1994, reveló 5.34% de exposición al VHB. En grupos de alto riesgo la frecuencia de infección es más elevada (15.4%) para anticuerpos anti-HBc y 5% para HBsAg). La infectividad se ha asociado a la presencia de HBeAg y un título alto de HBsAg. La transmisión perinatal de la infección de una madre portadora se incrementa si es HBeAg positiva. La infección por VHB ocurre más esporádicamente que en epidemias. Con las pruebas de escrutinio de sangre para VHB en los bancos de sangre la transmisión del virus por transfusiones de sangre o derivados es rara. En M éxico en 1991 la frecuencia de portadores de AgsHB en donadores en el Centro Nacional de la Transfusión Sanguínea fue de 0.34%» y de 0.15%) en el Banco Central de sangre del IMSS. En una gran parte de los casos la infección por VHB es asintomática. El periodo de incubación varía de 45 a 160 días, promedio de 100 días. La mortalidad es de 0.5 a 1.5%. La hepatitis B, es un padecimiento en el cual todavía no se identifica impacto, debido a que la vacunación universal se inició en el año 2000 y por lo tanto sólo están protegidos los niños que nacieron a partir de ese año. Los casos en menores de 5 años han desaparecido; no se sabe cual será la duración de
HEPATITIS VIRAL la inmunidad que induce. Por otra parte, la vacunación en adolescentes tiene coberturas muy bajas. En el Instituto Mexicano del Seguro Social su ocurrencia es irregular y para el año 2005 el 93% de los casos se presentaron en mayores de 15 años (figura 23-4).
PATOGENIA Y PATOLOGÍA La existencia de portadores crónicos sin daño hepático sugiere que el HBV no es un virus citopático en el humano y que muchos mecanismos inmunológicos son los responsables de la inflamación. En un estudio donde cinco voluntarios fueron infectados por el virus, se identificó que hay inmunidad celular a pre-S 30 días antes de la evidencia bioquímica de daño hepático en el momento que se eleva el título de HBsAg y cuando el HBeAg es apenas detectable. Una respuesta celular a HBeAg precede a la respuesta humoral (IgM). La respuesta celular a HBsAg correlaciona más cercanamente con el daño bioquímico. Por otra parte los linfocitos T citotóxicos se dirigen contra HBeAg, sugiriendo que también este puede ser un disparador. En la infección aguda existen cambios degenerativos y regenerativos que coexisten con una acumulación difusa o bien distribuida de las células mononucleares inflamatorias que llevan a alteración lobular. Las células del parénquima sufren degeneración balonizante, tienen edema y núcleos grandes. Ultraestructuralmente hay pérdida de glicógeno y dilatación marcada de las cisternas del retículo endoplásmico con degranulación. La alteración del canalículo biliar puede llevar a retención de bilis y necrosis de las células. La activación de las células de Kupffer y los macrófagos portales llevan a hipertrofia e hiperplasia marcadas. Durante la etapa de recuperación, la regeneración está m anifestada por anisonucleosis, células binucleadas, trinucleadas y miosis. La respuesta inflamatoria disminuye, pero la hipertrofia celular persiste por unas semanas. El tejido dañado se regenera de 8 a 12 semanas. En 5 a 10% de los casos, la necrosis focal se extiende formando puentes uniendo las áreas portales con las de la vena central. Cuando este proceso confluye e involucra lóbulos enteros o adyacentes de denom ina subm asiva (incluyendo las zonas centrales y mediales de los lóbulos) o masiva (todo el lóbulo). La necrosis hepática confluente es una lesión potencialmente progresiva que puede llevar a hepatitis fulminante y a la muerte en 30% a 60% de los casos. La muerte parece inevitable cuando las necrosis involucra más del 65% al 80% de los hepatocitos totales. En raras ocasiones los pacientes con hepatitis viral desarrollan colestasis, que puede persistir por 2 a 8 meses. En la enfermedad crónica los hepatocitos que expresan HBeAg pueden ser los disparadores responsables del daño. Los linfocitos no-T también toman parte en el daño en la infección crónica, las citocinas, interleucina -1 y el factor de necrosis tumoral alfa (F N T -a ) están incrementados en estos pacientes. Sin em bargo, el daño m ediante mecanism os inm unológicos puede no ser el principal en todos los pacientes, ya que pacientes transplantados con infección crónica, pueden presentar hepatitis colestásica fibrosante con
243
un com portam iento fulm inante, donde el virus tiene participación citopática. La hepatitis B puede evolucionar a enfermedad crónica en el 2 a 10% de los casos. La enfermedad crónica tiene una evolución poco uniforme. En la clasificación histológica se reconocen, la hepatitis crónica persistente, la hepatitis crónica lobular o hepatitis crónica activa con cirrosis o sin ésta. Menos del 10%>de los casos de hepatitis crónica persistente progresan a cirrosis, en contraste, los pacientes con hepatitis crónica activa que presentan necrosis confluente, panlobulillar o m ultilobular progresan con m ás frecuencia a cirrosis macronodular. Una pequeña proporción de los pacientes puede evolucionar a hepatitis fulminante, con una elevada tasa de letalidad, el tamaño del hígado se reduce y los hallazgos histológicos incluyen necrosis difusa, extensa, pérdida de los hepatocitos y reemplazo por células polimorfonucleares y mononucleares. La estructura del lobulillo se colapsa. La regeneración se presenta si el paciente logra sobrevivir varios días, con muy poco daño residual.
CUADRO CLÍNICO En 60 a 70% de los casos la presentación es anictérica o subclínica, 20 a 35% cursan con ictericia. Cuando la infección es sintomática es similar a VHA y al VHC. El 90% tienen recuperación completa y un 2 a 10% progresan a la cronicidad. El 90% de los recién nacidos de m adres portadoras HBeAg positivas tendrán enfermedad crónica. El curso de la enfermedad es extremadamente variable y depende de la edad en que se presenta. En niños la enfermedad aguda generalmente es más leve y su curso es menos prolongado que en adultos. En niños o adultos la ictericia puede ser poco aparente o persistir por varias semanas. La historia de la enfermedad puede dividirse en tres fases: preictérica, ictérica y de convalecencia. En la fase preictérica puede presentarse fiebre, malestar general, astenia, adinamia, hiporexia, náusea, vómito y dolor abdominal. En algunos pacientes existe urticaria, artralgias y/o artritis. El hígado puede encontrarse crecido y blando. En la fase ictérica la primera manifestación suele ser coluria, los síntomas preexistentes pueden empeorar, en algunos casos hay acolia. Esta fase tiene un promedio de duración de 8 a 11 días en niños comparados con 3 a 4 semanas en el adulto. Al disminuir la ictericia los demás síntomas también van remitiendo, durante la fase de convalecencia el paciente se va reintegrando paulatinamente a sus actividades diarias. La pérdida de peso es común en los adultos. La infección por VHB puede evolucionar a hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis aguda por VHB evoluciona a la cronicidad en el 90% de los individuos que adquirieron la infección en el periodo neonatal y en el 5 a 10% de las personas infectadas después de la primera década de la vida. Se piensa que esta cifra elevada de infección crónica en el recién nacido se debe a tolerancia inmunitaria producida por el contacto in útero a los antígenos virales. En México el 1% de los pacientes
244
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
1999
2005
más Años d e e d a d
más Años d e e d a d
FIGURA 23-4. Casos registrados de hepatitis B en ia población derechohabiente del IMSS. 1991-2005. infectados desarrollá el estado de portador asintomático. En los portadores crónicos de VHB aumenta más de 100 veces el riesgo relativo de presentar carcinoma hepatocelular, el
cual surge 20 años o más después que se produjo la infección original por hepatitis B, observándose la mayor parte de los casos en individuos con cirrosis.
HEPATITIS VIRAL Hepatitis crónica Cuando las manifestaciones clínicas o bioquímicas se prolongan más de seis meses, se cataloga como hepatitis crónica, existen dos tipos: la hepatitis crónica persistente y la hepatitis crónica activa. Cuyo diagnóstico diferencial se efectúa mediante biopsia. La hepatitis crónica persistente es un proceso inflamatorio que involucra solamente áreas portales, más común y menos grave que la hepatitis crónica activa. El paciente se encuentra generalmente asintomático. con hepatomegalia leve y elevación moderada de aminotransferasas séricas sin ictericia. Se puede resolver después de varios años o progresar a hepatitis crónica activa. La hepatitis crónica activa progresa generalmente a cirrosis, la enfermedad se caracteriza por episodios recurrentes de ictericia, niveles anormales de aminotransferasas y evidencia de hipertensión portal con ascitis. Muchos pacientes no tienen antecedentes de ictericia ya que en un gran porcentaje la enfermedad es subclínica. La frecuencia en el hombre es del doble de la observada en mujeres, los individuos con algún grado de inmunodeficiencia como pacientes en hemodiálisis, hemofílicos, homosexuales y pacientes con síndrome de Dovvn, desarrollan con mayor facilidad enfermedad crónica. Los factores genéticos quizá contribuyan a la persistencia de HBV.
Hepatitis fulminante La presencia de falla hepática dentro de las primeras 6 semanas del inicio de la hepatitis, con afección neurológica indica evolución fulminante. Se presenta con cualquier virus de hepatitis en forma poco frecuente, aunque es más común que ocurra en VHB que en el VHA. Se caracteriza por in crem en to sú b ito de la fie b re , d o lo r ab d o m in al y encefalopatía. La ascitis, diátesis hemorrágica y rigidez de descerebración culmina con la muerte en el 70 al 90% de los casos. Los datos clínicos incluyen una rápida disminución en el tamaño del hígado. La hepatitis fulminante por virus B se presenta tal vez con mayor frecuencia que lo reportado ya que el HBsAg puede desaparecer rápidamente en este forma de hepatitis. La infección simultánea con VHB y VHD parece increm entar la necrosis hepática y favorecer la aparición de hepatitis fulminante.
Manifestaciones extrahepáticas de hepatitis viral Se pueden observar en 10 al 20% de los casos, éstas incluyen: a) síndrome transitorio similar a la enfermedad del suero, b) poliarteritis nodosa, c) glomerulonefritis d) crioglobulinemia mixta e) acrodermatitis de la infancia (síndrome de Gianotti). Se cree que la mayoría de estas entidades están mediadas por complejos inmunes.
DIAGNÓSTICO
i El diagnóstico de hepatitis viral se efectúa sobre bases clínicas y epidemiológicas. La presencia de ictericia en
245
asociación con un episodio febril, anorexia, náusea y dolor abdom inal sugiere el diagnóstico. La evaluación de la función hepática confirma el diagnóstico, generalmente existe aum ento de la bilirrubina directa en suero, con elevación de am inotransferasas, AST o TGP (aspartato aminotransferasa) y ALT o TGO (alanina aminotransferasa). Estas enzimas son las más sensibles para detectar daño hepatocelular, da una idea cuantitativa del grado de daño aunque no se puede predecir la evolución. Los niveles de ALT están más incrementados que la AST en una hepatitis aguda no complicada con una relación AST/ALT menor de 0.7. Las excepciones incluyen los casos con necrosis extensa. Los valores de ALT por arriba de 40 UI/L discriminan mejor los casos de hepatitis viral que la relación AST/ALT: Ciertas proteínas séricas como albúmina, protrombina, fibrinógeno y casi todos los factores de coagulación, excepto el factor VIII se sintetizan exclusivamente en el hígado. Ya que la vida m edia intravascular de los factores de la coagulación va de cinco horas (facto r V II) a 5 días (fibrinógeno), la medición del sistema intrínseco (tiempo parcial de trom boplastina) y del extrínseco (tiempo de protrombina) reflejan la función hepática y las alteraciones potencialmente graves.
Diagnóstico serológico (cuadros 23-5 y 23-6) El AgsHB es el primer marcador viral que aparece en la sangre después de la infección. La presencia del mismo se considera como sinónimo de infección activa. Se puede detectar desde la primera o segunda semana hasta la 12a semana. El 95% de los pacientes serán positivos al AgsHB al inicio de los síntomas y de la ictericia. La evidencia clínica de la enfermedad se presenta de 1 a 7 semanas después de la aparición del antígeno. Al disminuir los síntomas el título generalmente disminuye y yíf no es detectable en suero. Otro marcador temprano es el H ^ A g , ensayos muy sensibles como hemaglutinación o rad io in m u n o en say o han dem ostrado que ap arece simultáneamente o muy cercano al AgsHB, y que tiene su pico en forma similar y disminuye en forma paralela. La persistencia de HBeAg por. 10 ó más semanas se observa con mayor frecuencia en individuos que no eliminan la infección. Los anti-HBe aparecen posterior a la desaparición de HBeAg y persisten uno a dos años después. El tercer marcador viral en aparecer es el ADN y partículas virales que contienen ADN polimerasa. Estas partículas pueden detectarse por la actividad de la polimerasa o por hibridación del material genético, aparecen enseguida del AgsHB. Incrementan durante el periodo tardío de incubación y caen con el inicio de la sintomatología. El A gH B c no se d ete cta en suero, sólo en tejid o hepático, por lo que un cuarto m arcador que aparece en todos los pacientes antes del inicio del daño hepático es el anti-HBc, (anticuerpo Contra la partícula core) el cual puede detectarse 3 a 5 semanas después de la aparición del A gsH B y a n te s del in ic io de los sín to m a s de enfermedad. Los títulos generalm ente se elevan m ientras
246
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 23-5. Nomenclatura de los antígenos y anticuerpos de los virus de la hepatitis B y utilidad diagnóstica. 0
AgsHB
Antígeno de superficie de la hepatitis B.
Detección crónica.
IgM anti HBc
Anticuerpo IgM contra el antígeno core.
Identificación de infección aguda 0 reciente (incluyendo personas HbsAg negativas en el periodo de ventana).
HbeAg
Antígeno e de hepatitis B.
Anti-AgsHB
Anticuerpos contra el antígeno de superficie de hepatitis B. Anticuerpo contra el antígeno core de hepatitis B.
identificación de personas infectadas y de alto riesgo para transmitir VHB. identificación de personas gue han tenido infección por VHB, determinación de inmunidad después de la vacunación. Identificación de personas con infección aguda 0 pasada (no presente en vacunados).
Anti-HBc
de
personas infectadas,
en forma
aguda
CUADRO 23-6. Interpretación de pruebas serológicas. AgsHB
Anti-HBc
Positivo
Negativo
Infección aguda por VHB se reguiere confirmación
Positivo
Positivo
Infección aguda 0 crónica por VHB
Negativo
Positivo
Infección activa por VHB, se debe solicitar IgM anti-HBc y anti- HBs. Una prueba positiva para ambas confirma infección reciente, una prueba positiva para anti-HBs con IgM negativa confirma inmunidad contra VHB. Si ambas son negativas se debe excluir la infección por VHB.
el A gsH B es p o sitiv o y caen cuando el antígeno de superficie ya no es detectable. Los títulos caen 4 ó 5 veces sus valores iniciales durante el primer año de la infección aguda y después más lentamente. Los anticuerpos pueden detectarse por inmunoelectroosmoforesis 5 a 6 años después de la infección aguda en la mayor parte de los pacientes. Utilizando un ensayo inmunoenzimático sensible (ELISA) se detecta que la IgM-antiHbc disminuye rápidamente en 40%, y sólo en un 20% disminuye lentamente y puede estar presente hasta por dos años. Los anticuerpos contra AgsHB (anti-H B s) aparecen durante la antigenemia y antes del inicio de la enfermedad clínica, aunque en la mayoría de los pacientes con infección limitada los anticuerpos pueden detectarse hasta que el AgsHB desaparece de la sangre. Un número importante de pacientes con evidencia de infección primaria aguda limitada nunca tiene AgsHB en la sangre, el anti-HBs usualmente aparece 4 a 12 semanas después de la exposición a VHB y el título incrementa rápidamente. La respuesta anti-HBc también se detecta, pero el anticuerpo generalmente aparece en títulos bajos y puede no persistir tanto como la antigenemia. Aunque el patrón de anti-HBs y anti-HBc difiere en orden y magnitud relativa en com paración con los pacientes que tienen antigenem ia detectable, el hecho de que ambos anticuerpos (incluyendo IgM anti-HBc) y las anormalidades de la función hepática aparecen después de un tiempo que corresponde al periodo de incubación de la infección por VHB, indica que la infección efectivamente ha ocurrido.
Diagnóstico diferencial Se debe diferenciar con otras enfermedades que cursan con ictericia como anemias hem olíticas, causas de ictericia
o b stru ctiv a , h e p a titis tó x ica, cirro sis o n eo p lasias, leptospirosis, fiebre amarilla, colangitis aguda, brucelosis, amibiasis hepática, paludismo y sífilis entre muchas otras.
TRATAMIENTO Se recom ienda el reposo durante la etapa aguda de la enfermedad, en los pacientes sintomáticos. La reincorporación a las actividades diarias debe efectuarse paulatinamente, la dieta será de acuerdo con el apetito del paciente, al recuperarse el mismo se recomienda una dieta nonnal y balanceada. No hay contraindicación para ningún tipo de alim ento en particular. Los corticoesteroides y antivirales no están recomendados para las infecciones agudas. Los tratamientos para hepatitis crónica persistente han tenido resultados poco alentadores. Se han evaluado interferó n -a , lam ivudina y ribavirina para inhibir la replicación en diferentes pasos, con resultados variables. Los medicamentos que modifican la respuesta inmune como corticoesteroides, interferón (y , y en menor grado a y (8) levamisol, a - timosina también se han evaluado. El IF N -a y /? tienen efecto antiviral e inmunorregulador, y el g parece ser más inmunorregulador que antiviral. El mayor número de estudios se ha llevado a cabo con interferón, el cual empezó a utilizarse a mediados de los 70’s. Los estudios iniciales no eran ensayos clínicos controlados y las dosis variaban. El interferón-alfa-2b recombinante (IFN) es eficaz y el único agente antiviral aprobado en EUA para el tratamiento de la HB crónica en adultos, generalmente se aplican 5 millones de unidades diariamente ó 10 millones de unidades 3 veces a la semana por 16 semanas por vía subcutánea, con este tratamiento se ha observado serorreversión en aproximadamente 40% de los casos. La reacción o la mejoría al tratamiento se ha definido por la supresión de la replica viral y la mejoría de
HEPATITIS VIRAL la hepatopatía. Debido al elevado costo del tratamiento con interferón es importante identificar los factores predictores de una buena respuesta. Las variables pretratam iento, predictivas en forma independiente de pérdida sostenida de HBeAg y ADN, incluyen niveles de transaminasas, bajos niveles de ADN del virus y una historia de hepatitis aguda. La pérdida de AgsHB además del HBeAg se presenta más frecuentemente en pacientes que tienen una evolución más corta de la enfermedad. Un problema es la confiabilidad de los sistemas para la medición de ADN de HBV. La remisión a largo plazo se ha observado en pacientes tratados con interferón a , la m ayoría de ellos (87% ) perm anecen negativos para HBeAg y la seronegatividad al HBsAg se mantiene en dos terceras partes de ellos al term inar el tratamiento. El tratamiento es prolongado (3-6 meses), y los efectos secundarios son importantes (fiebre, calosfrío, mialgias, anorexia, irritabilidad, pérdida de peso, caída del cabello). En un estudio con niños en Asia no se demostraron beneficios. Se han considerado criterios para recibir IFN-cx: HBsAg por más de 6 meses, HBeAg, VHB ADN, ALT 1.3 veces arriba de los normal, edad mayor de 18 años, albúmina sérica mayor de 30 g/L, tiempo de protrombina prolongado en menos de 3 seg., bilirrubina menor de 34 micromoles por litro, leucocitos arriba de 1500/mm3 y plaquetas arriba de 75 000/ml, sin descompensación hepática, otras causas de enfermedad hepática, VIH negativos, sin coinfección con virus de hepatitis delta, sin tratamiento inmunosupresor, sin uso de alcohol o drogas, sin enfermedad psiquiátrica u otras enfermedades coexistentes graves. Aún en pacientes que cumplen estos criterios, las respuestas a corto plazo son cercanas al 40% y a largo plazo mucho menores. En pacientes con hepatitis crónica activa no hay evidencia de que el reposo modifique el pronóstico, debe evitarse la ingestión de alcohol. El tratamiento para pacientes en estado terminal o falla hepática fulminante es el trasplante. La sobrevida a 1 año en la mayoría de los centros donde se efectúan trasplantes es del 90%, pero disminuye a 50% en pacientes con infección por VHB. Hay recurrencia de la infección en 73% de los pacientes HBsAg positivos. La determinación del estado replicativo pre-trasplante m ediante ADN VHB es más confiable que la determinación de HBeAg.
PREVENCIÓN La prim era vacuna se autorizó en 1982 en los Estados Unidos. Las primeras vacunas eran derivadas de plasma de individuos infectados. En la actualidad se utilizan vacunas recom binantes (E ngerix-B R , Recom bivax-HBR). Estas vacunas inducen p ro tecció n en m ás del 90% de los individuos. Más del 95% de los niños tienen una respuesta satisfactoria de protección con la aplicación de tres dosis de la vacuna. Son altamente efectivas en prevenir la infección en hijos de madres portadoras. La vacuna se administra intramuscular en la cara anterolateral del muslo (en menores
247
de un año) o el área deltoidea. La inmunogenicidad de la vacuna disminuye si se aplica en la región glútea. Después de 10 años 3 al 50% de los adultos jóvenes presentan pérdida de anticuerpos detectables. En estudios a largo plazo se ha demostrado que la memoria inmunológica es protectora hasta por 12 años, aún cuando los niveles de anti-HBs no sean detectables. En niños inm unizados al nacimiento se ha demostrado su eficacia hasta por 8 años. Las dosis de refuerzo en general no se recomiendan en forma rutinaria, pero dependerá de más información que se obtenga en los siguientes años. En los pacientes inmunocomprometidos se recomienda una dosis mayor, sin embargo, Vázquez y cois, demostraron que la administración de microdosis (2.5 microgramos en 8 dosis intradérm icas cada dos semanas) en pacientes en etapa temprana de insuficiencia renal crónica logró una respuesta inm unogénica sim ilar e incluso superior, al alcanzarse seroconversión en 50% de los pacientes durante el primer mes. El Comité de la Academia en Enfermedades Infecciosas estudió posibles estrategias para el control de la infección por VHB, incluyendo inmunización a todos los niños, a los adolescentes o una combinación de estas estrategias. La vacunación en forma universal ofrece la mejor alternativa para proteger a todas las personas y lograr la eliminación de la enfermedad en un futuro, pero se espera que este efecto se documente dentro de 25 años o más. La vacunación a los adolescentes tendría la ventaja de un efecto más inmediato, pero el riesgo es muy alto ya que es difícil el cumplimiento a esta edad y posiblem ente habría m uchos esquem as incompletos. Por lo tanto se recomendó una combinación de las estrategias, incluyendo vacunación universal a todos los niños. Se debe administrar la primera dosis a los recién nacidos antes de ser egresados del hospital, la segunda dosis al 1-2 meses de edad y la tercera entre 6 y 18 meses. La dosis recomendada para recién nacidos hijos de madres HBsAg seronegativas es diferente para las dos vacunas (cuadro 23-7). Una alternativa es la administración de las tres dosis a los 2, 4 y 6 meses durante la aplicación de las otras vacunas indicadas en el esquema. Hasta el 2006 se aplicó una vacuna p e n ta v ale n te (D P T /H a em o p h ilu s influenzae tipo b/ Hepatitis B), la cual demostró tener buena eficacia y seguridad, con ventaja en la adm inistración simultánea de las cinco vacunas a un m enor costo (3.5 dólares americanos por dosis dentro del programa de la OMS). En hijos de madres HBsAg positivas debe administrarse g am m aglobulina hiperinm une lo m ás pronto posible posterior al nacimiento y la vacuna dentro de los primeros 7 días, preferentemente en las primeras 12 h. La segunda y tercera dosis deben administrarse al mes y 6 meses de edad. En niños que reciben las tres dosis el riesgo de quedar como portador crónico se reduce en un 65% a 90%. Si se administrara la inmunoglobulina se reduce en 5 a 20% más. En los hijos de madres seropositivas deberán tomarse muestras para serología para HBsAg y anti-HBs a los 9
248
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 23-7. Dosis recomendadas de vacunas contra hepatitis B. Recombivax HB 1
Niños hijos de madres negativas para HbsAg y menores de 11 años
Engerix B 2
Dosis m g
(mi)
Dosis m g
(mi)
2.5
(0.5)*
10
(0.5)
(1)*
10
(0.5)
(0.5)
Niños hijos de madres positivas para HbsAg (más 0.5 mi de globulina hiperinmune)
5
Niños y adolescentes de 11 a 19 años
5
(0.5)-
10
Adultos > 20 años
5
(0.5)+
20
(1)
40
(2 )#
Pacientes en diálisis o con ¡nmunocompromiso 1Merck
(0.5)+
40
(ir*
2 SKB Smith Kline Beecham * Presentación pediátrica + Presentación adulto ** Dosis especial para pacientes con diálisis * Dosis de l .0 mi en un sitio o esauema de cuatro dosis al 0, l , 2 y ó a 12 meses
m eses o m ás, (p o r lo m enos l m es p o ste rio r a la administración de la tercera dosis). Una cuarta dosis de la vacuna HB debe administrarse a niños que son HBsAg negativos y los títulos de anti-HBs son menores a 10 m lU/ mi. Posteriormente se tomará un nuevo control. Si no se conoce el estado de HBsAg en la madre deberá adm inistrarse la vacuna al neonato al nacim iento, la recomendación es efectuar esta serología en la madre, sin embargo en poblaciones como México, efectuar la serología en todas las madres sería demasiado costoso. En un estudio efectuado por Alvarez y cois, se encontró una frecuencia de anti-HBc del 1.8% en madres del Valle de México y en embarazo de alto riesgo incrementó a 2.4%. La frecuencia de HBsAg fue de 0.03%). Los niños mayores, adolescentes y adultos en grupos de alto riesgo deben recibir la vacuna. La vacunación rutinaria a todos los adolescentes debe implementarse. Como profilaxis postexposición se puede u tilizar la gammaglobulina hiperinmune. Su utilidad después de la primera semana de exposición es dudosa. Idealmente se debe de aplicar en conjunto con la vacuna anti-hepatitis B, la dosis a utilizar es 0.06 ml-Kg por vía IM. Si no se aplica la vacuna, se recomienda una segunda dosis a los 30 días.
INTERACCIONES CON OTROS VIRUS El virus de hepatitis D VHD, es un virus defectuoso que requiere de VHB para sintetizar las proteínas de la envoltura, solamente infecta a humanos en presencia de VHB, ya sea com o coinfección o com o una su perinfección en los portadores, (ver sección correspondiente). El virus de VHB y el de inm unodefíciencia humana VIH pueden infectar en forma sim ultánea ya que los factores de riesgo para la adquisición de ambos son similares. La enferm edad hepática en dichas coinfecciones es leve, la infección por VIH se asocia a producción subóptim a de IFN- a lo cual puede favorecer la persistencia de VHB en los hepatocitos, y en forma contraria, VHB puede favorecer la replicación de VIH.
CARCINOGÉNESIS Existe una asociación estrecha, demostrada entre la infección persistente de VHB y el carcinoma hepatocelular. El riesgo relativo de presentar este cáncer es 100 veces mayor en los portadores, en com paración con el grupo control. Una posibilidad es la integración del virus adyacente a oncogenes celulares, con la consiguiente activación. El gen VHB X y algunos oncogenes celulares como c -m yc y c -ras están involucrados en el proceso pero ninguno de ellos se ha demostrado como causante en todos los casos. La asociación entre cirrosis y carcinoma hepatocelular sugiere que el daño hepático crónico y la regeneración promueven la inducción o selección de una clona maligna. Los niños y adolescentes que son portadores crónicos también están en riesgo de desarrollar enfermedad hepática grave al avanzar la edad. Los niños con infección perinatal deberán ser vigilados periódicam ente en búsqueda de complicaciones hepáticas. Deberán efectuarse pruebas de función hepática completas, concentración de a-feto proteína y ultrasonido abdominal, pero no hay una recomendación establecida sobre la frecuencia de estos estudios y el costo beneficio de los mismos. Los pacientes con transaminasas persistentemente elevadas, así como elevación de ex-feto proteína y un ultrasonido abdominal anormal deberán ser referidos al subespecialista para su evaluación.
HEPATITIS C La hepatitis por virus C es la causa más común de hepatitis post-transfusional, antiguamente se conocía como hepatitis No A-No B, la gran mayoría de estos casos evolucionan hacia la cronicidad, al desan-ollo de cirrosis e incluso a la aparición de carcinoma hepatocelular.
ETIOLOGÍA El virus de la hepatitis C (VHC) está formado por una cadena sencilla de ARN con una envoltura de glicoproteína, está
HEPATITIS VIRAL relacionado con la familia de los flavivirus. Es un virus pequeño que mide aproximadamente 32 nm, con envoltura lipídica. El genoma está compuesto por una sola cadena de ARN de aproximadamente 9.5 Kb de longitud que contiene un único marco de lectura abierta, que abarca casi la totalidad del genoma. Esta región codifica para una poliproteína precursora de aproximadamente 3010 aminoácidos. Con base a la secuencia de ácidos nucleicos han sido identificados al menos 6 genotipos y 80 subtipos en el mundo. Según el genotipo se ha asociado que influyen en la gravedad de la en fe rm e d ad , cam b ian la re sp u e sta al tra ta m ie n to e influencian en la interacción virus-hospedero y en el potencial para el desarrollo de vacunas. El genotipo más común en los Estados Unidos y Europa Occidental son la (73%) y Ib (17%). El genotipo Ib se ha asociado con elevados niveles de VHC-ARN en el hospedero infectado, enfermedad avanzada, respuesta subóptima al tratamiento utilizado. Genotipos Ib, 2a y 2b son comunes en Japón y Taiwán, genotipo 3 se ha descrito en Tailandia, norte de Europa y Australia, genotipo 4 predomina en el este central, genotipo 5 es prevalente en Sudáfrica y genotipo 6 en Hong Kong. En M éxico los genotipos más frecuentem ente encontrados son el l(a, b) y 2 (a, b). El V H C se in a c tiv a con so lv e n te s para líp id o s, calentamiento tratamiento con formol y exposición a la luz ultravioleta
EPIDEMIOLOGÍA En los E sta d o s U n id o s de A m é ric a en un estu d io poblacional realizado de 1988 a 1994 se encontró que la p re v a le n c ia de in fe c c ió n p o r V H C fue del 1.8% , estim ándose que 3.9 m illones de gentes se encuentran infectados en ese país; 65% de los infectados tienen edades entre 30 a 49 años. El 74% de los infectados tenían ARNVHC lo que indica que aproximadamente 2.7 millones están c ró n ic a m e n te in fe c ta d o s. En d o n a d o re s de san g re, v o lu n ta rio s san o s, la p re v a le n c ia fue del 0.7% . La prevalencia es considerada m ás elevada en países en desarrollo, en ciertas partes de África y Asia Central (4 a 6%>). En México un estudio seroepidemiológico reciente en población abierta y en grupos de riesgo (Alvarez Muñoz y cois, resultados no publicados) demuestran evidencia de exposición a VHC en 0.4% de 2948 individuos de 15 a 29 años de edad, y del 0.58% en 508 empleados del Hospital de Pediatría del Centro M édico N acional del IM SS. En individuos multitransfundidos la infección por VHC varía del 20-85%, lo cual es directamente proporcional al número de unidades de sangre transfundidas durante su vida. Un análisis seroepidemiológico de marcadores de VHB y VHC en una cohorte de mujeres embarazadas demostró que 2.7% de las embarazadas con evidencia de exposición a VHB también tuvieron evidencia de exposición a VHC y sólo 0.6% de 1,000 embarazadas negativas para VHB fueron positivas para VHC La principal vía de transmisión del virus C es la percutánea, sin embargo la sexual, y perinatal juegan un pequeño papel
249
en la misma. De acuerdo a las principales vías de transmisión se han determinado grupos de alto riesgo tales como adictos a d ro g as en d o v e n o sas, p a c ie n te s en p ro g ra m as de hem odiálisis, trabajadores de la salud, receptores de transfusiones antes de 1992, recién nacidos de madres con ARN-VHC, personas con relaciones sexuales de alto riesgo (promiscuos) y pacientes con requerimientos de sangre y/o sus derivados en forma repetitiva (hemofílicos, pacientes con insuficiencia renal crónica). Existe un grupo de pacientes en los que se desconoce la procedencia de la infección y constituye el 40 al 50% de los casos de hepatitis C esporádica. En los Estados Unidos de América el control de la sangre de donadores ha disminuido el riesgo de infección del 0.45%) al 0.0001%. El periodo de incubación es de 15 a 150 días (promedio, 50 días). La mayor parte de los casos son asintomáticos y sólo el 25% de los pacientes con hepatitis post-transfusional desarrollan ictericia. Los síntomas clínicos son más leves que en las otras hepatitis viral y el riesgo para insuficiencia hepática fulminante o subaguda es raro.
PATOGENIA La patogenia de la lesión hepática por el VHC se desconoce, es posible que sea un virus citopático directo para los hepatocitos, ya que las lesiones histológicas de la hepatitis crónica C co n sisten en a lte rac io n es deg en erativ as acompañadas de mínimo infiltrado inflamatorio, sin embargo no es posible descartar un mecanismo inmunológico. Los anticuerpos a VHC no son protectores y en la mayoría de los casos son un marcador de enfermedad. Después de exposición aguda a VHC, 50 a 80% de los pacientes con infección autolimitada y 10% con evidencia de infección crónica eliminan los anticuerpos a VHC en un periodo de 10 años. En los niños se ha observado un m ayor porcentaje de aclaramiento del ARN-VHC que en adultos sin que se conozca la razón de este mejor aclaramiento viral. El curso clínico de los niños infectados por transfusión es más benigno que el observado en adultos. En el estudio histopatológico se pueden observar agregados linfoides, daño de los conductos y esteatosis, que son más comunes en lesiones por VHC.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La infección aguda por VHC es subclínica e insidiosa en cerca del 95% de los casos y solamente un 5% muestran infección aguda con ictericia. El riesgo de insuficiencia hepática fulminante en estos casos es de menos del 1%. El promedio de tiempo para desarrollar hepatitis clínicamente significante es 10 años, para cirrosis 21.2 años, y carcinoma hepatocelular es 29 años. La mayor parte de los pacientes en que en un escrutinio para la donación de sangre, se observan como un hallazgo anticuerpos a VHC, se encuentran niveles de aminotransferasas elevadas. Generalmente son asintomáticos o tienen fatiga leve y la función de la síntesis hepática está conservada.
250
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Los niveles de aminotransferasas séricos varían ampliamente durante el tiempo y en ocasiones pueden ser normales. El curso de la hepatitis aguda es variable y se caracteriza por una elevación fluctuante de las aminotransferasas, puede ser que se norm alicen las enzim as lo que sugiere una recuperación completa, sin embargo es frecuente que se vuelvan a elevar, lo que sugiere progresión a enfermedad crónica. Después de una infección aguda del 15-20% de los casos se resuelven sin secuelas, lo que se define como ausencia sostenida del ARN del VHC. La infección crónica se desarrolla del 75 al 85% de los casos con elevación persistente o fluctuante de las aminotransferasas, lo que indica una enfermedad activa del hígado, alrededor del 30% tienen aminotransferasas normales. Una sola determinación de aminotransferasas no es útil para excluir la posibilidad de daño hepático, por lo que se necesita un seguimiento a largo plazo, para determinar el curso clínico y el pronóstico. La evolución de la enfermedad crónica generalmente es insidiosa, progresa muy lentamente, sin síntomas o signos físicos en la mayoría de los casos, durante las primeras dos o más décadas. Frecuentemente la infección crónica por virus C no se reco n o ce sino hasta que las personas asintomáticas se identifican como VHC positivas durante un in ten to de d o n a c ió n de san g re o e le v a c ió n de am inotransferasas durante una evaluación clínica. La mayoría de los estudios han reportado la aparición de cirrosis en el 10 al 20% de las personas con hepatitis crónica por VHC después de un periodo de 20 a 30 años y desarrollan carcinom a hepato celu lar de 1 al 5% con variaciones geográficas. Una vez que la cirrosis se ha establecido el índice de desarrollo de carcinoma hepatocelular es del 14% por año. Los aspectos más importantes y alarmantes de la infección por VHC son el alto grado de persistencia del virus y la habilidad para inducir enferm edad hepática crónica. Aproximadamente el 80%o de los pacientes tienen evidencia de hepatitis crónica y 20-35% desarrollan cirrosis hepática. La hepatitis fulm inante excepcionalm ente es producida por el virus C. Los estadios terminales de la infección son cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. Hay algunos factores que pueden predecir la gravedad de la enfermedad hepática tales como la ingesta de alcohol, la adquisición de la enfermedad después de los 40 años de edad y los enfermos del sexo masculino. La ingesta crónica de alcohol y la infección crónica por el VHC hace que la lesión progrese rápidamente a cirrosis y al desarrollo de carcinoma hepatocelular. Las manifestaciones extrahepáticas de la infección crónica por el VHC son consideradas de origen inm unológico e in c lu y e n c r io g lo b u lin e m ia , g lo m e r u lo n e f r itis membranoproliferativa y porfiria cutánea tarda, hay otras manifestaciones cuya relación con el VHC no se ha demostrado en forma definitiva tales como el síndrome de antifosfolípidos, artritis seronegativa, síndrome de Sjógren, tiroiditis autoinmune, liquen plano, úlceras corneales, fibrosis pulmonar idiopática, poliarteritis nodosa, anemia aplástica y linfoma de células B.
DIAGNÓSTICO La mayoría de los casos son asintomáticos y el diagnóstico se establece cuando los pacientes intentan donar sangre o bien cuando se someten a una evaluación clínica. La infección puede ser detectada desde 6 a 8 semanas después de la exposición, por el método de ELISA y tan temprano como 1 a 2 semanas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). A partir de 1971, surgió una prueba de ELISA de segunda generación que detecta anticuerpos contra la proteína recombinante del núcleo (C22-3) y contra las proteínas no estructurales NS3 (C-33c) y NS4 (C-l 00-3). Esta prueba es mejor a la de primera generación detectando un 10 a un 20% adicional de pacientes en grupos de alto riesgo y que acorta el periodo de ventana entre el com ienzo de la enfermedad y la detección de seroconversión en una media de ocho semanas; en el 75% de los casos es positiva a las cuatro semanas del comienzo de la enfermedad y es más sensible y especifica para la detección de donadores de sangre infectados con el VHC. En México, a partir de 1993 se estableció por norma (NOM-003-SSa2-1993), que todas las sangres que se fueran a transfundir se les tenia que efectuar la determinación de anticuerpos por esta prueba, y la versión definitiva se dio a conocer el 18 de julio de 1994. Existe en la actualidad una prueba de ELISA de tercera generación que también se utiliza como prueba de escrutinio en los bancos de sangre ésta difiere de la prueba de ELISA de segunda generación en que incorpora un antígeno recombinante adicional de la región 5 no estructural (NS5), y es un poco más sensible que la prueba de ELISA de segunda generación. Las pruebas confirmatorias o suplementarias que más se utilizan son las de inmunoblot (RIBA). Una m uestra es positiva cuando reacciona al menos contra dos bandas específicas del VHC, indeterm inada o dudosa cuando reacciona sólo contra un antígeno y negativa cuando no lo hace contra ninguno. Un resultado positivo se correlaciona estre c h a m en te con la in fe c tiv id a d , la p resen cia de enferm edad hepática y la detección de virem ia. En la actualidad existe prueba de RIBA de Ia, 2a y 3a generación, las que utilizan las mismas partículas recombinantes que en las pruebas de ELISA, en muchos centros en Europa y Asia se utilizan las pruebas de 3a generación. El ARN del VHC puede identificarse en suero y en tejido hepático por medio de amplificación génica por la reacción en cadena de polim erasa (PCR), que perm ite detectar secuencias especificas después de su transcripción inversa a ADNc (complementario) y su amplificación. Se pueden encontrar falsas negativas debido a: obtención inapropiada de la muestra, manipulación incorrecta o almacenamiento a tem peraturas inadecuadas, o bien falsas positivas por contaminación durante la manipulación de las mismas. Las indicaciones de esta prueba son la detección temprana del VHC en pacientes seronegativos con hepatitis aguda y para el diagnóstico de transmisión vertical; al igual que en pacientes con respuesta hum oral alterada tales com o pacientes trasplantados, en hemodiálisis y receptores de quimioterapia.
251
HEPATITIS VIRAL Puede también ser útil en pacientes con enfermedad hepática criptogénica y en los casos de hepatitis autoinmune. La PCR, es útil en la evaluación de un paciente en quien se quiere iniciar tratamiento y evaluar la respuesta al mismo. El grado de daño hepático puede ser valorado por biopsia. Se requiere en la evaluación de todo paciente en quien se pretende iniciar tratamiento. El índice de Knodell es utilizado para evaluar en forma más objetiva las alteraciones.
TRATAMIENTO Hasta el momento no existe el tratamiento ideal, aunque con el interferó n alfa 2b se han encontrado algunos resultados alentadores. Los tratam ientos actualm ente disponibles pretenden dism inuir los síntomas, abolir la actividad de la enfermedad, prevenir el desarrollo de cirrosis y de carcinoma hepatocelular, así como la desaparición del ARN VHC. Algunos criterios sugeridos para obtener una mejor respuesta, es el elegir aquellos pacientes con carga viral <1,000,000 de copias por mi, que no tengan cirrosis y el genotipo causante sea diferente al Ib. El interferón alfa 2b se ha administrado a dosis de 3 millones de U, tres veces por semana durante 6 meses, con un porcentaje de respuesta completa (normalización de las aminotransferasas y desaparición de la carga viral), alrededor del 50%, sin embargo la respuesta sostenida (normalización de las aminotransferasas y PCR neg. no menor de un año) es sólo del 15 a 20% por lo tanto el porcentaje de recaídas es muy alto. La combinación con otros medicamentos antivirales o inmunomoduladores es prometedora. La combinación de interferón con Ribavirina, parece tener buenos resultados. La Ribavirina sola, puede disminuir transitoriamente las aminotransferasas pero no tiene efecto antiviral. Hasta la fecha se han publicado cinco ensayos clínicos con esta combinación como tratamiento inicial, lo cual ha aumentado significativamente la respuesta sostenida con pérdida del ARN VHC comparado con interferón solo, en pacientes que nunca han recibido tratamiento, en aquellos que recayeron al suspender el IFN, y en aquellos que no respondieron a IFN solo.
PREVENCIÓN En este momento y dada la gran variabilidad del VHC la posibilidad de una vacuna se vislumbra muy remota, algunos grupos han utilizado gammaglobulina convencional en la profilaxis p o stexposición sin ninguna utilidad. En la actu alid ad en todos los bancos de sangre se hace la determinación de anticuerpos para el VHC por la prueba de ELISA de 2a o 3a generación lo que permite eliminar las sangres contaminadas y abatir esa fuente de infección. En vista de que el 80% de los casos de hepatitis aguda evolucionan a la cronicidad, algunos grupos han utilizado IFN en la ’etapa aguda de la enfermedad con resultados favorables, aunque se necesitan más estudios para obtener conclusiones definitivas.
HEPATITIS D (Delta) Existen casos de hepatitis atribuibles a virus delta desde los años 60’s, aunque su descripción completa fue hasta 1977. Su importancia radica en la capacidad de favorecer hepatitis fulminante o acelerar el deterioro hepático en pacientes crónicamente infectados por el virus de hepatitis B. La hepatitis delta o hepatitis D (HD) es producida por un virus heterótropo que no posee por sí mismo la capacidad de replicarse y que requiere de la presencia del virus de hepatitis B (VHB) para producir enfermedad.
AGENTE ETIOLÓGICO El virus delta fue descrito por Rizzetto y colaboradores en 1977 en Turín, Italia. Se identificó como un antígeno inm unofluorescente en biopsias hepáticas de pacientes portadores de antígeno de superficie del virus de hepatitis B (A gs HB). E sta in m u n o flu o re sc e n c ia rep rese n ta la nucleocápside de un agente viral único. El virus de la hepatitis D (VH D ) es un virus ARN defectuoso que solamente se replica en presencia del Ags HB, lo cual implica un hospedero simultánea o previamente infectado por virus de hepatitis B. El virión es una partícula esférica de 36 nm que tiene una capa externa lipoproteica que corresponde al Ags HB. Dentro de esta cubierta se encuentra la nucleocápside con fonna esférica de aproxim adam ente 18 nm de diám etro. La nucleocápside contienen el antígeno D (Ag D) y el genoma del VHD. El genoma de VHD es una molécula circular de ARN (ARN-VHD) que por su longitud (1.7 Kb) es uno de los virus animales más pequeños. Contiene de 1679-1689 nucleótidos que son en 60% guanocina-citocina, tiene aproxim adam ente 70% de secuencias com plem entarias intramoleculares, lo que le da una estructura estable con form a de b astó n . El A R N -V H D c o n tien e v a rias características que lo semejan a virioides de las plantas. El ARN viral detectado en suero es monofilamentoso, con polaridad negativa, que se conoce como “genómico”. En el hígado de pacientes infectados por VHD es posible detectar tan to el filam en to de ARN “ g e n ó m ic o ” com o otro denominado “antigenómico” con polaridad positiva. El análisis de la secuencia de nucleótidos ha revelado la presencia de varios m arcos de lectura los cuales son candidatos para genes virales, algunos se encuentran en el filamento genómico y otros en el antigenómico. El marco de lectura 5 del filamento antigenómico parecer ser el gen que codifica para una proteína antigénica de 24 kd que forma parte del antígeno D. La transcripción de los otros marcos de lectura no está del todo estudiada aunque recientemente se ha reportado la expresión de otras proteínas durante la replicación experimental de VHD, tal como la proteína K, sin que se conozca aún su función específica. El virus no codifica una polimerasa, utiliza las polimerasas celulares para su replicación, sin embargo, las células normales no codifican polimerasas dependientes de ARN. La replicación se lleva a cabo en el núcleo de la célula infectada y es
252
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
independiente de la replicación del VHB (virus auxiliador), sin embargo para el ensam ble de las partículas virales completas se requiere de las proteínas de la envoltura que son sintetizadas a partir de la información genómica del VHB. El otro componente de la nucleocápside. el antígeno D está compuesto por dos especies de proteínas una de 24 kd (con 195 a m in o á c id o s) y o tra con 27 kd (con 214 aminoácidos); ambas son idénticas excepto poruña extensión de 19 aminoácidos en el carboxilo terminal que tiene la proteína mayor. Ambas se encuentran en las partículas virales circulantes y en los tejidos infectados. El AgD pequeño transactiva la replicación del ARN-VHD mientras que el AgD grande la inhibe, pero participa en el ensamblaje del VHD. La localización de ambas es nuclear y se encuentran en todos los pacientes infectados por VHD. La proteína pequeña predomina en las etapas tempranas de la replicación y la proteína grande en la etapa tardía. A pesar de que teóricamente podría esperarse que el AgD pequeño predominara en la infección aguda y el AgD grande en la crónica cuando hay fases altamente contagiosas de esta hepatitis, en estudios clínicos no ha podido establecerse esta relación. Un modelo animal útil para el estudio de VHD ha sido en mannotas americanas, dado que el virus de hepatitis de la marmota puede reemplazar al VHB del humano y permitir la replicación de VHD. Se han clonado y secuenciado tres genotipos de VHD. El más común es el genotipo I y se ha clonado de pacientes con hepatitis fulminante o crónica activa en Italia. América, Taiwán, Africa y Francia. El genotipo II se encontró en pacientes con hepatitis aguda y crónica en Japón y Taiwán. El genotipo III en pacientes con hepatitis aguda severa en Perú y Colombia. Entre los diferentes genotipos hay una divergencia del 27 al 34% en su secuencia nucleotídica; al parecer existe relación entre el genotipo y el curso clínico, pero aún son pocos los estudios realizados al respecto para establecerlo. Por sus características morfológicas y de replicación, se ha asociado al VHD a la fam ilia de los virus satélites encontrados en las plantas, es hasta el momento el único virus animal descrito con éstas características.
EPIDEMIOLOGÍA La hepatitis por virus delta (VHD) no puede presentarse sin la coexistencia de VHB, por lo que las características epidemiológicas de ambas se encuentran ligadas. Se estima que aproximadamente 10 millones de personas se encuentran infectadas en todo el mundo. Los mecanismos de transmisión son sim ilares a los de hepatitis B: consumo de drogas parenterales, contacto con sangre o derivados, menos frecuente contacto sexual, y es raro la transmisión perinatal. Es una infección poco frecuente en México. Sólo se han reportado casos esporádicos y no hay marcadores del virus D en poblaciones cop hepatitis B. La mayor prevalencia se reporta en países en desarrollo donde se disemina predominantemente entre la familia o
por contacto íntimo. En países como Estados Unidos y Europa del este la transmisión a través de la vía percutánea es la predominante. Se ha descrito la transmisión perinatal en algunos casos. Hay áreas con mayor prevalencia de infección por VHD entre los portadores de VHB como la zona amazónica en Sudamérica, Medio Oriente. Africa Central, el sur de Italia. No se conoce el porqué de la distribución geográfica tan particular y lo raro de la infección en otras áreas con alta prevalencia de infección por VHB como China. Se reconocen tres patrones epidemiológicos: uno es una enfermedad endémica que se presenta en una gran población de p o rta d o re s cró n ico s de Ags H B, otro com o una en ferm ed ad epid ém ica en com u n id ad es aislad as de portadores de Ags HB y por úitimo como una enfermedad que ocurre solo en ciertos grupos de alto riesgo. La hepatitis Delta es endémica en el Mediterráneo y países del Medio oriente, con una prevalencia alta en países como Kuwait y Arabia Saudita (entre el 20 a 40% de los portadores de Ag s HB tienen anticuerpos contra VHD). La prevalencia es menor en el sur de Italia y África del Norte. Es poco frecuente en Norte América, el Norte de Europa y la mayor parte de Sudamérica. La h e p a titis D ha o cu rrid o com o ep id em ia predominantemente en países en desarrollo, en el área del Amazonas han ocurrido brotes de hepatitis desde hace algunas décadas y es conocida como “fiebre lábrea” ó “ H e p atitis de la S ierra M adre de S anta M a rla “ . Habitualmente la evolución de la enfermedad durante los brotes es grave, con rápida progresión a hepatitis fulminante en un porcentaje importante de los casos. La enfermedad ocurre predom inantem ente entre los niños y tiene una mortalidad entre 10 a 20% de los casos (m ayor que la reportada en brotes de hepatitis A o B). La tercera forma de presentación predomina en el norte de Europa y Norteamérica es en grupos de alto riesgo que son aquellos que utilizan drogas intravenosas, hemofílicos que requieren componentes sanguíneos y personas con múltiples transfusiones. En otros grupos como homosexuales y trabajadores de la salud los cuales tiene una alta prevalencia de infección por VHB, la infección por VHD es rara, sin que se conozca la causa de ello. La prevalencia de VHD en personas con infección crónica por VHB en la población general es baja (2-8%), a diferencia de toxicóm anos infectados por VHD del 20-53% y en hemofílicos del 48-80%. La infección por el virus de la hepatitis D puede adquirirse por coinfección simultánea con el virus B o por infección sobreañadida de un portador crónico de este últim o virus. La infección coexistente ocasiona un cuadro más agudo y grave y tiene un mayor riesgo de hepatitis fulminante que la infección por VHB sola con tasas de mortalidad de 2-20% en tanto que VHB aguda es menor de 1%. La infección sobreañadida con VHD se vuelve crónica en 90% de los casos en Estados Unidos y en Europa.
HEPATITIS VIRAL PATOGENIA Se ha demostrado en algunos estudios experimentales el efecto citopático directo del AgD pequeño y la replicación del ARN-VHD como causante de daño hepatocelular. Un mecanismo asociado es la respuesta inmune que el hospedero m onta ante la infección produciendo autoanticuerpos dirigidos contra varias porciones celulares. El VHD interacciona con otros virus, a pesar de que requiere de los productos de VHB en especial de Ags HB, la replicación de VHD puede inhibir la replicación de VHB. así mismo la replicación de VHD puede ser inhibida por el virus de hepatitis C (VHC) cuando se presentan como infecciones concurrentes. Los casos de hepatitis fulminante tienen características histopatológicas que no se encuentra en otros casos como son la presencia de microvesículas de grasa y una intensa degeneración eosinofílica.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La presentación puede ser como infección aguda ó crónica. Las manifestaciones son similares a la de otras hepatitis virales pero en general, la enfermedad tiende a ser más grave. La mortalidad por hepatitis D aguda se ha reportado del 2 al 20%, siendo mayor que la reportada para hepatitis B (menor del 1 %). La frecuencia con que evolucionan a la cronicidad es m ayor y la enferm edad es más severa. En estudios de seguimiento de la evolución natural, entre el 70 a 80% de los pacientes con hepatitis D crónica desarrollaron cirrosis, en com paración con el 15 a 30% de los pacientes con hepatitis B crónica. En el 15% de los casos de hepatitis D crónica, la enferm edad es rápid am en te p rogresiva y desarrollan cirrosis dentro de los primeros 2 años. Se reconocen dos tipos de infección aguda por VHD, la primera ocurre en forma simultánea con la infección de VHB y se denom ina coinfección y la segunda ocurre en un individuo previamente infectado con VHB y se denomina superinfección. La manifestación serológica y el curso clínico de ambas formas es diferente. La coinfección por VHD-VHB habitualm ente da una infección autolim itada y m enos del 5% de los casos desarrollan enfermedad crónica, la asociación de los dos virus provoca hepatitis fulminante en mayor porcentaje que la infección por VHB exclusivam ente. El periodo de incubación en la coinfección es similar para ambos virus(50 a 150 días). En contraste en la superinfección frecuentemente la enfermedad evoluciona a la cronicidad (75% de los casos) y el periodo de incubación es habitualmente más corto (entre 4 a 8 semanas). Las manifestaciones clínicas de la infección aguda por coinfección son básicamente las de hepatitis B pero con una mayor severidad y en ocasiones se presenta con un curso bifásico con dos picos de transminasemia separadas por algunas semanas, lo cual ha sido descrito principalmente en drogadictos. En un paciente con hepatitis B aguda, esta presentación bifásica haría sospechar la coinfección con
253
VHD. Hay que tomar en cuenta que cuando ambos virus coinfectan un hepatocito, el VHD inhibe la replicación de VHB, lo cual podría dificultar el diagnóstico por falta de positividad en los marcadores serológicos para hepatitis B. El paso a la cronicidad en la coinfección está determinado por la evolución de la hepatitis B, si la infección por VHB se resuelve, como pasa en la mayoría de los adultos, el virus D desaparece; si la infección por virus B se hace crónica, la infección por VHD continúa y agrava el pronóstico de evolución hacia la cirrosis. La sobreinfección por VHD en un paciente previamente infectado por VHB puede ocurrir en un portador sin lesiones hepáticas o en un paciente con hepatitis crónica activa. En el primer caso la infección por virus D provoca un cuadro clínico que puede simular una hepatitis aguda B, sin embargo se debe sospechar sobreinfección por VHD cuando el anticore VHB de la clase IgM resulta negativo y no hay antígeno e de VHB lo cual indica que la infección por VHB se en cu en tra in activa. T am bién, aunque con m enor frecuencia, se puede producir la sobreinfección en una paciente con hepatitis B crónica activa; en este caso el cuadro clínico sugiere una reactivación del proceso de fondo, pero a menudo se produce un proceso inflamatorio hepático severo.
DIAGNÓSTICO Dado que el VHD coexiste siempre con VHB, sólo está justificado buscar intencionadam ente m arcadores para hepatitis D en aquellos que tiene presentes marcadores para hepatitis B, en especial Ags HB. Existen cuatro marcadores que es posible investigar para establecer el diagnóstico de hepatitis D, dos de ellos son indirectos y representan la respuesta inmune del hospedero a la infección y dos de ellos son directos y representan com ponentes virales. Los m arcadores indirectos son anticuerpos anti-virus D (anti-VHD) los cuales pueden ser de la clase IgG y de la clase IgM. Los marcadores directos que pueden ser detectados tanto en el suero como en los hepatocitos son el ácido ribonucleico específico del virus (ARN-VHD) y el antígeno D (Ag D). Anticuerpos anti vi rus D: Los primeros en aparecer son los anticuerpos de clase IgM para ser sustituidos posteriormente por los de clase IgG. Se d e te c ta n por ensayo inmunoenzimático (ELISA) o mediante radioinmunoensayo (RIA). Pueden detectarse poco después del inicio de los síntomas, los títulos se incrementan hasta en 8 a 12 semanas. La presencia de Anti-VHD IgM indica infección activa, se puede encontrar en form a transitoria en pacientes con enfermedad autolimitada y persistentemente positiva en pacientes con enfermedad crónica activa. La presencia de Anti-VHD Ig G indica contacto con el agente, los niveles pueden ser bajos en infecciones autolim itadas, pero se encuentran altos en enfermedad crónica. El antígeno Delta puede ser detectado tanto en suero como en los hepatocitos, en estos últim os m ediante técnicas de
254
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
inmunohistoquímica (inmunofluorescencia-inmunoperoxidasa), su detección en tejido hepático indica replicación viral y es considerado como el método con el cual hay que comparar otras pruebas que detecten infección. Para su detección en suero mediante ELISA o RIA, es necesario tratar la muestra con detergentes para exponer el antígeno que se encuentra cubierto por Ag s HB. En suero es posible detectarlo solo en fases precoces de la infección, antes que aparezca el anticuerpo específico en su contra (Anti VHD), ya que el antígeno queda atrapado en inmunocomplejos y dificulta su detección, en ese caso es necesario utilizar técnicas de inmunoblot. No es un método habitual para la detección de infección en la población general, es más utilizado para investigación. Con las técnicas actuales es posible detectar el ARN-VHD tanto en suero como en tejido hepático. Las técnicas de hibridación requieren de grandes cantidades de ARN por lo que su sensibilidad cuando se utilizan en forma aislada es lim itada. Las técnicas con am plificación del m aterial genómico como es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) incrementan la sensibilidad, aunque la complejidad es mayor y requieren un paso previo de transcripción reversa de ARN a ADN. Puede realizarse en forma cualitativa y cuantitativa. La d etecció n p e rsiste n te de A R N -V H D en suero correlaciona bien con persistencia de la replicación y por tanto mal pronóstico. Su detección cada día es mayor gracias a la disponibilidad de las técnicas de biología molecular y a la disminución en sus costos. Para la detección en tejido hepático las técnicas de hibridación in situ son de utilidad. La presencia de ARN-VHD en hígado indica infección activa.
Marcadores virales en los diferentes estadios de la enfermedad Coinfección: durante el período de incubación se puede detectar prim ero el Ags HB, seguido de ARN -VHD y posteriormente del Ag D. Un par de semanas después cuando ya iniciaron los síntomas y la elevación de transaminasas, encontramos presente Anti -VHD de tipo Ig M que duran aproximadamente 4 semanas y posteriormente disminuyen hasta hacerse indetectables y aparece Anti-VHD de tipo IgG que puede persistir por años, pero usualmente en niveles muy bajos. Aproximadamente a los 4 a 6 meses después de la infección aparecen anticuerpos anti-Ags VHB, con lo que descienden los títulos del Ags VHB y la infección se considera resuelta. En el caso de evolución a la cronicidad permanecerán positivos AgD, ARN-VHD y Ags VHB y Anti VHD en títulos altos. S uperinfección: el paciente es portador de Ags VHB y aproximadamente 4 semanas después de la infección por VHD, aparece en suero A R N -V H D así com o AgD y d ism in u y e n c u a n tita tiv a m e n te el A gs V H B (p o r la inhibición del VHD sobre la replicación de VHB), poco después se detecta Anti VHD que en su fracción IgM permanece por aproximadamente 6 meses a 1 año y en su fracción IgG perm anece a títulos altos si la infección evolucionó a la cronicidad. Los casos de infección crónica
mantendrán detectable ARN-VHD y en títulos bajos AgD. En biopsias hepáticas de los casos crónicos será detectable AgD y ARN-VHD. La superinfección podemos dividirla en tres fases de acuerdo a la presencia tanto del virus B y D mediante am plificació n con PCR: la prim era fase o aguda se caracteriza por una replicación activa de virus D y supresión del virus B, con niveles altos de transaminasas; la segunda fase o crónica, con disminución de la replicación de virus D y reactivación del virus B con elevación m oderada de transaminasas; la tercera fase o tardía con presencia de cirrosis o hepatocarcinoma, que se acompaña de marcada reducción de ambos virus.
TRATAMIENTO Hasta el momento ningún tratamiento ha sido totalmente efectivo para inhibir la replicación y el daño hepático en la hepatitis D. Ello tal vez por tratarse de una infección múltiple (hepatitis B y D) y/o por que los mecanismos de daño hepático implican no sólo citotoxicidad por el agente per se, sino también la respuesta inmune. En pacientes con hepatitis D crónica se ha utilizado interferón alfa con resultados aceptables. Rizzetto en un estudio conducido en pacientes con hepatitis D en Italia encontró buena respuesta en el 50% de los casos, las transaminasas se normalizaron y desapareció el ARN-VHD sérico. El tratamiento que utilizó fue 10UM de interferón alfa-2a tres veces por semana durante 12 meses; sólo el 20% continuó con remisión de la enfermedad una vez suspendido el tratamiento. Hallazgos similares se encontraron en los reportes de Hadziyannis en Atenas y Farci en Italia. No hay ningún tratamiento recomendado para la fase aguda de la infección por VHD. El trasplante hepático es una opción terapéutica para aquellos con cirrosis hepática por hepatitis D.
PREVENCIÓN Dado que la infección por VHD sólo ocurre en paciente con infección por VHB, la primer medida de prevención es la dirigida a evitar infección por VHB. Actualmente se dispone de una vacuna efectiva para la prevención de hepatitis B. Los pacientes inm unizados contra hepatitis B debe co n sid e ra rse inm unes contra h e p atitis D. Todos los susceptibles para infección por VHB lo son también para VHD. Los portadores de Ag s VHB se encuentran en alto riesgo para la superinfección por VHD por ello debe estimulárseles para que eviten las conductas de alto riesgo como son el uso de drogas intravenosas y la promiscuidad sexual. HEPATITIS E El virus E de la hepatitis (VHE), es reconocido como uno de los agentes causales de la hepatitis de transmisión entérica (HNANB-TE). En 1980 se detectó en la India una epidemia
HEPATITIS VIRAL de hepatitis viral aguda que no correspondía al virus A, ni al virus B y se le denominó virus E. En un modelo animal (mono cynomolgus) se estableció el modelo experimental para la caracterización morfológica y biológica del agente etiológico y permitió definir una nueva forma de hepatitis no A, no B, que es trasmitida por la ruta fecal oral, conocido ahora como hepatitis tipo E. En 1990, el VHE fue clonado y secuenciado perm itiendo el desarrollo de pruebas de inm unodiagnóstico con antígenos recom binantes o con péptidos sintéticos.
ETIOLOGÍA El VHE fue clasificado dentro de la familia Caliciviridae, de acuerdo a la morfología de la partícula, a la ausencia de envoltura lipídica, a la extensión de su ácido nucleico y la organización de su genoma. Por la secuencia de sus ácidos nucleicos el virus presenta una m ayor relación con los alphavirus, en particular con los rubivirus. El VHE tiene un diám etro prom edio de 32.2 nm, es inestable en condiciones ambientales extremas como son: la e x p o sic ió n de su sp e n sio n e s de h eces a altas c o n c e n tra c io n e s de sales y las c o n g e la c io n es y descongelaciones repetidas. La caracterización de VHE, dada la ausencia de un sistema de cultivo celular para la propagación del virus, ha requerido del uso de muestras clínicas para infectar experim entalm ente prim ates no humanos. El VHE contiene en su genoma una cadena única de ácido ribonucleico de sentido positivo, con tres marcos de lectura abierta (ORFs). Los aislamientos del VHE de diferentes áreas geográficas han mostrado poca variabilidad en las porciones del genoma que codifican las proteínas estructurales, mientras que ha sido encontrado un alto grado de variabilidad en las regiones que codifican para p ro teín as no estru ctu rales. Las cepas recuperadas en Asia y en México difieren significativamente con respecto a las secuencias de nucleótidos del genoma. Sin embargo, las secuencias de aminoácidos producto del gen ORF-2 (proteínas de cápside) están relativam ente bien conservadas, con el 93% de identidad entre los aminoácidos de las cepas recuperadas en México en 1986 y las de Burma en 1982. Las diferencias genéticas demostradas entre las cepas de VHE no son lo suficientemente grandes para sugerir la existencia de diferentes serotipos con diferencias antigénicas relevantes. En los Estados Unidos ha sido identificada una variante del virus de la hepatitis E, en pacientes con hepatitis aguda, la cual ha sido identificada como la cepa VHE US-1. Esta cepa es significativamente diferente de las otras cepas humanas de VHE aisladas hasta ahora. M ediante la técn icas de re acció n en cadena de la polim erasa se identificó una nueva cepa del virus HVE diferente a todas las cepas aisladas en otras partes del mundo. Esta cepa procedió de casos esporádicos de hepatitis aguda en Taiwán (cepa Taiwán), catalogándose como segundo genotipo las cepas de: China, Burma, India y Pakistán (cepa asiática) y el aislamiento mexicano se clasificó como tercer
255
genotipo (cepa mexicana). El aislamiento africano está más relacionado al tipo asiático y puede corresponder a un subtipo de la cepa asiática. Actualmente ha sido identificado un nuevo virus en cerdos, claramente relacionado al virus E de la hepatitis (swine VHE). Este virus tiene reacción cruzada con los anticuerpos anti-VHE de cápside de los humanos. El virus VHE de los cerdos es un agente ubicuo y los cerdos in fectados n aturalm ente por este virus, resultaron clínicam ente normales pero m icroscópicam ente tenían evidencias de hepatitis y desarrollaron viremia previa a su seroconversión. El virus E de cerdos comparte un 79 a 80% de los nucleótidos y un 90 a 92% de los aminoácidos con las cepas de los humanos.
EPIDEMIOLOGÍA La hepatitis E es endémica en países en desarrollo. Las formas asintomáticas son comunes, especialmente en niños. El curso de la enfermedad es usualmente benigno con poco riesgo de desarrollar síntomas crónicos y cirrosis. La hepatitis E está asociada con una alta incidencia de casos graves, con mortalidad de 1 al 2% en las formas ictéricas, lo cual ocurre en el 15 a 20% de los casos de las gestantes infectadas durante el último trimestre del embarazo. Sin embargo, aún se desconocen algunos m ecanism os de tra n sm isió n , el reservorio(s) del virus y la historia natural de la inmunidad protectora, que permitan desarrollar estrategias efectivas para prevenir esta enfermedad. El V H E o casio n a in fecc io n es en form a de bro tes epidémicos, así como también, enfermedad esporádica en muchas partes del mundo. En contraste a las epidemias en donde predominantemente los adultos son infectados, VHE se encuentra como una causa común de hepatitis esporádica aguda en niños. El VHE puede asociarse con otros virus hepatotrópicos e inducir falla hepática fulm inante. La transmisión de VHE ocurre predominantemente por la ruta fecal oral, en menor frecuencia han sido implicadas las vías parenteral, intrauterina y perinatal. La enfermedad tanto en su forma epidémica como esporádica está principalmente asociada con la ingestión de agua contaminada con materia fecal. La tasa de ataque entre convivientes es del 7% al 8%. Los chimpancés y otras especies de monos son susceptibles a la infección por el virus, pero probablemente no juegan un papel en la transmisión natural del agente. El virus también infecta a cerdos domésticos y terneras. En la India, centro y sureste de Asia, el Medio Este, norte de Á frica y M éxico han sido reportadas epidem ias de h ep atitis que sem ejan pero que serológicam ente son diferentes de la hepatitis A, así mismo, se han presentado casos en viajeros que retoman de esas regiones. Hasta la fecha todas las epidemias reportadas han estado asociadas con agua para beber contaminada con heces, generalmente durante o a continuación de los periodos de intensas lluvias. En Hanoi, Vietnam, de junio de 1993 a febrero de 1995, en 21%> de las hepatitis virales se detectaron anticuerpos
256
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
IgG anti-VHE. En Sudáfrica la tasa de seroprevalencia fue de 5.8% a 19.1% (m edia de 10.7%), siendo m ayor la prevalencia en el área rural, con mayor riesgo de infección cundo vivían en chozas de barro y empleaban agua sin clorar. La hepatitis E tiene una mayor tasa de ataque a los adultos jóvenes, lo cual es inesperado en áreas donde las infecciones entéricas son altamente endémicas entre los niños. La tasa de anticuerpos es mayor en adultos de 20-30 años de edad. Otra característica inusual de hepatitis E es la elevada tasa de casos fatales entre mujeres embarazadas (20-30%). Se han identificado epidem ias de hepatitis viral de transm isión entérica en la República de Kirgiz (Unión Soviética), en la India, en Mandalay, Burma, en Nepal, en Africa, incluyendo Argelia, Costa de Marfil, Sudán Oriental, Gambia, Kenya y Somalia. También se han presentado brotes asociados con hepatitis no-A, no-B, asociados con agua contaminada con materia fecal en Borneo y dos regiones rurales del sur de la Ciudad de México. Siendo registrados más de 90 casos de probable VHE en Huitzililla y Telixtac, México, entre junio y octubre de 1986. La in c id e n c ia de en ferm ed ad d u ran te las grandes epidemias en la India y Nepal fue de 14/1000, mientras que la tasa de ataque en los brotes de dos regiones mexicanas (Huitzililla y Telixtac, Morelos) en 1986-1987, fue del 5%, similar a los niveles de enfermedad clínica observada en los brotes que se presentan en campos de refugiados de algunos p aíses. Los estu d io s e p id e m io ló g ic o s re a liz a d o s en población abierta del área de la Ciudad de México mostraron una prevalencia de 0% y en el Estado de Hidalgo del 10.5%. Un estudio seroepidemiológico realizado en individuos de 1 a 29 años de edad de la R epública M exicana, que com prendió todas las regiones del país (áreas rurales, urbanas y metropolitanas), demostraron anticuerpos anti-
VHE en el 10.5% de los individuos (cuadro 23-8). La seroprevalencia se incrementó con la edad, del 1.1% en menores de cinco años a 14.2% en personas de 26 a 29 años de edad (p=0.006), constituyendo un factor de riesgo para adquirir la infección el vivir en áreas rurales y el bajo nivel socioeconómico. Los estudios de seroprevalencia realizados en El Paso, Texas y en Cd. Juárez, México, mostraron una seroprevalencia para anti-VHE del 0.4%» en mujeres en El Paso y 1.6%) de mujeres en Cd. Juárez. E xiste gran v a ria b ilid a d en la se ro p re v a le n c ia de anticuerpos en individuos de diferentes países que oscilan desde el 1% hasta un 60%, su distribución se aprecia en el cuadro 23-9. La distribución mundial de la infección por VHE no ha sido determinada; sin embargo, por las áreas en donde se han presentado los brotes se deduce que este tipo de infección es endémico en países subdesarrollados. En Europa y en los Estados Unidos, Australia, Sudamérica y Centroamérica no se han reportado grandes brotes por VHE. En el 2001 ya se reportan casos confirmados en algunos países del sur de Africa, Asia y México (figura 23-5).
PATOGÉNESIS Y ANATOMÍA PATOLÓGICA El periodo de incubación es mayor que el de hepatitis A, con un rango de 22 a 60 días y un promedio de 40 días. El primer sitio de replicación del virus no ha sido identificado. En infecciones experimentales en primates infectados con VHE por vía parenteral, se demostraron los estadios virológico, inmunológico, clínico y patológico. La viremia se demostró por la presencia del ARN viral en el suero, previo a la elevación de las enzimas del hígado y una posterior aparición de los anticuerpos correspondientes, histopatológicam ente se presentaron cambios degenerativos en los hepatocitos, con la presencia del antígeno viral en el citoplasma de la célula
CUADRO 23-8. Seroepidemiología de la hepatitis E en la población de 1-29 años de edad en la República Mexicana. Grupo de edad (años) 5 -9 10-14 20-24 25-29
Total 298 321 1,138 924 777
% positivos 4.7 4.0 9.6 13.7 14.2
Total
3,458
10.8
15-19
OR (IC 95%) 1 0.86 (0.37-1.97) 2.15 (1.18-3.98) 3.23 (1.78-5.96) 3.35 (1.83-6.20)
X MH (tenaencia) = 40,65 p < 0 .0 0 0 1 Fuente: Álvarez-Muñoz, M.T., Torres, J. , Damasio, L., Gómez, A., Tapia-Conyer, R., Muñoz, O. y cois. Seroepidemiología de la hepatitis E en población de 1-29 años de edad en la República Mexicana. Arch. Med. Res. 1999; 30: 251-4
CUADRO 23-9. Seroprevalencia de anticuerpos contra VHE en individuos de diferentes países. País Estados Unidos de América Haití Guatemala Honduras México
Prevalencia 1-5
3 »
País Chile (indios araucanios) Nicaragua
Prevalencia 17 17.6
5
India
37
ó
Nepal
37
Pakistán
62
10.5
HEPATITIS VIRAL
257
CSR/EDC/2001. hepática 10 días después de la infección, pudiendo persistir hasta por 21 días con un grado de respuesta inflamatoria mínimo; también se observó necrosis focal aguda e infiltrado inflamatorio portal mínimo. Los cambios que se observan en el tejido hepático de los pacientes infectados incluyen colestasis y transformación de los ductos biliares con la conservación de la estructura lo b u lar, in fla m a c ió n p o rta l, d e g e n e ra ció n y arredondamiento, hiperplasia de las células de Kupffer y degeneración del tejido celular que puede ser desde una degeneración celular hasta necrosis. Este proceso puede resolverse sin dejar secuelas crónicas. En ratas Wistar infectadas por vía con suspensiones de materia fecal humana que contenían el virus de la hepatitis E el ARN del virus VHE se detectó por la técnica de PCR en las heces de las ratas, al 7o día y en el suero se detectó del 4o al 35° día. El antígeno viral también pudo demostrarse en diversos tejidos (hígado, bazo, nodulos mesentéricos, en sangre periférica y en intestino delgado).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS En los casos sintomáticos (ictéricos) puede presentarse una fase prodrómica de 1 a 10 días, caracterizada por náusea (46 a 85%), coluria (92 a 100%»), dolor abdominal (41 a 87%), vómito (50%o), prurito (13-55%), dolor articular (28-81%), exantema (3%) y diarrea (3%).Puede presentarse fiebre y hepatomegalia en un 50% de los casos. La elevación de las
enzim as hepáticas y de la bilirrubina alcanza niveles semejantes a los de la hepatitis A y B. Un alto grado de mortalidad en las mujeres gestantes ha sido observado consistentemente en la infección con VHE, alcanzando una m ortalidad del 13 al 33% . El m ayor porcentaje de muertes ocurre durante las semanas 20 a 32 del embarazo, así como durante el parto. La causa principal de muerte es la hemorragia. La terminación del embarazo no mejora el estado clínico de la gestante.
DIAGNÓSTICO Individualmente los casos de infección por VHE no son distinguibles clínicamente de otros tipos de hepatitis viral aguda. En el laboratorio se utiliza el inmunoensayo enzimático de primera generación (HEV EIA, rDNA Abbott, Germany). La hepatitis E en forma aguda puede ser diagnosticada mediante la detección de IgM anti-VHE que persisten entre 5 y 6 meses, o por la demostración de un cambio importante en el título de los anticuerpos IgG (pueden persistir por varios años en las personas que han sido infectadas por este virus). La IgM anti-VHE puede ser detectada en algunos pacientes 4 días después de la aparición de los síntom as de la en ferm edad. Los títu lo s de la IgM anti-V H E son significativamente mayores dentro de las cuatro primeras semanas (95%), que los valores obtenidos a las 4 a 18 semanas después del brote (67.6%) (p<0.005).En este caso el ensayo emplea una mezcla de dos antígenos recombinantes derivados de las regiones estructurales ORP-2 y ORF-3 de la cepa
258
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ HEPATITIS G
Birmana de VHE. Las pruebas de inmunoblot, que contienen antígenos recombinantes son usadas en investigación para identificar los anticuerpos anti-VHE. Los anticuerpos IgM para VHE declinan rápidamente después de una infección aguda, y los anticuerpos IgG persisten hasta por un año. La identificación de anticuerpos neutralizantes en muestras de suero y la neutralización del virus en cultivo de células permisivas se ha propuesto como una prueba confirmatoria, en casos positivos por ELISA. La reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) permite detectar el ARN viral en muestras de heces de los individuos infectados, es una técnica aún limitada a laboratorios de investigación.
En 1995 fueron aislados dos nuevos virus relacionados a la familia de los Flavivirus, en pacientes con hepatitis aguda criptogénica o postransfusional. Estos virus fueron clonados y secuenciados, siendo designados como GB virus C (GBVC) y v iru s de la h e p a titis G (H G V ), am bos están estrech am en te re lacio n ad o s con m ás de un 95% de homología en sus secuencias, por lo que es frecuente que sean designados como GBV-C/HGV. Aunque estos virus han sido identificados en pacientes con diversas formas de enfermedades hepáticas, la evidencia serológica de una amplia distribución en población asintomática ha hecho que su significado clínico sea incierto. Se le ha considerado como un agente infectante inocente con limitada patogenicidad.
TRATAMIENTO
ETIOLOGÍA
No existe algún tratamiento específico. Deberán seguirse las mismas indicaciones descritas para el manejo de la hepatitis A.
Los virus de la hepatitis G (V H G ) p ertenecen a los Flavivirus. Como otros miembros de la familia Flavoviridae el VHG tiene una cadena simple de ARN genómico de alrededor de 9.5 kb, consistente de una estructura abierta agrupada por las regiones no traducidas (UTR) 5’ y 3’; las proteínas estructurales son codificadas en la parte 5 ’ y las p ro te ín a s no e stru c tu ra le s (N S) en la re g ió n 3 ’. Genéticamente el VHG está más relacionado al GBV-A. R ealizando un análisis filogenético de la región 5 ’no traducida, se analizaron muestras de diversas partes del mundo encontrándose 68 secuencias de nucleótidos que permitieron agruparlo en tres genotipos mayores el tipo GB (tipo 1), el tipo HG (tipo 2) y el tipo asiático (tipo 3), hasta los resultados actuales no puede ser subdividido en subtipos menores. El análisis filogenético de la región NS5A de 94 aislamientos de diferentes partes del mundo, mostraron que los virus de la región de Africa central tuvieron un patrón común muy cercano al principal antecesor lo que sugiere un origen africano del virus G.
PREVENCIÓN Y CONTROL El principal medio de prevenir la infección por el virus de la hepatitis E, es el establecer mecanismos de protección de los sistemas de agua contra la contam inación fecal. La adecuada potabilización del agua y un buen sistema de distribución de la misma disminuirá el riesgo de la infección por este virus. Evidencias epidemiológicas indican que el hervir el agua podría interrumpir la transmisión de la enfermedad. Una concentración de cloro libre residual de hasta 0.5 mg/1. por 30 minutos se ha considerado como adecuado para obtener agua para beber de buena calidad. El efecto profiláctico de la inmunoglobulina humana (IG) estándar no ha sido demostrado. Se han realizado estudios prelim inares con objeto de poder desarrollar una vacuna con el virus de la hepatitis E. Se ha utilizado un plásmido pSSVL-HVE ORF3 en ratones Balb/c por vía intramuscular con dosis de 100 microgramos. Después de 1 a-2 inoculaciones, 12 de 16 ratones inoculados presentaron seroconversión de anti-VHE IgG. También ha sido usada una proteína de 56.5-kDa, que sirvió com o un an tíg en o altam en te re a c tiv o para d e te c ta r anticuerpos anti-VHE de fase aguda de la infección Recientemente se ha elaborado una vacuna recombinante (55 kDa ORF-2) contra hepatitis E, de una cepa Pakistaní que ha sido inoculada en monos rhesus. Los primates vacunados con dos dosis de 50 microgramos, 10 microgramos, 2 microgramos ó 0.4 microgramos por dosis estuvieron protegidos contra hepatitis cuando fueron desafiados con altas dosis de la cepa homologa de VHE. Los primates vacunados dos veces con 50 microgramos por dosis, fueron protegidos ante la exposición al virus heterólogo (cepa mexicana), la cepa de VHE más distante genéticamente de la cepa pakistaní. No existen hasta el momento vacunas comercialmente disponibles.
EPIDEMIOLOGÍA Se conoce que el VHG se transmite por sangre, transfusiones sanguíneas, uso de drogas intravenosas y por transmisión perinatal. Hay evidencias clínicas y moleculares que el virus puede tran sm itirse por vía sexual. C on sid eran d o la información epidemiológica existente hasta ahora se ha establecido que los factores de riesgo para la infección por VHG parecen ser similares a los de la hepatitis C. El antecedente por infección por VHG ha sido identificado en población aparentemente sana de varios países del mundo con diversas frecuencias (cuadro 23-10). Se ha encontrado en donadores voluntarios de sangre en los Estados Unidos de América una frecuencia del 1.5% y en el 7.4%) en Vietnam. Otros estudios muestran una seropositividad en el 13% de peruanos con enfermedades hepáticas crónicas, del 32% y 24%o en multitransfundidos de Indonesia y Egipto. En Laos se encontró en el 2% de una muestra de pacientes con hepatitis aguda. Se ha encontrado en cerca del 10% de adictos a drogas intravenosas, en un 40%) de pacientes en
HEPATITIS VIRAL
259
CUADRO 23-10. Prevalencia de anticuerpos contra la proteína E2 del GBV-C/HGV en diferentes partes del mundo. Región Sudáfrica Brasil Austria Alemania Malasia
Porcentaje 20.3 19.5 15.3 10.9 6.3
hemodiálisis, en un 30% de los pacientes postrasplante renal y en el 16.8% de pacientes con SIDA (51% asociado además a uso de drogas intravenosas y 39 % a homosexualidad). En donadores infectados con AgsHB y en infectados por virus C hubo coinfección con el VHG en el 2% y el 10%> respectivamente. Analizando un banco de sueros de neonatos que recibieron transfusiones sanguíneas se encontró que el 7.6% de la muestra estuvieron infectados por el VHG, al hacerse el seguimiento clínico por interrogatorio a los familiares se pudo precisar que ninguno desarrolló m anifestaciones clínicas asociadas a la infección, se pudo obtener un subgrupo de ellos que fue reinvestigado 15 años después de haber sufrido la infección que persistían con marcadores de VHG-ARN sin tener alteraciones hepáticas ni por estudios de laboratorio ni por manifestaciones clínicas. La transmisión perinatal vertical de madre a recién nacido ha sido plenamente demostrada, encontrándose en un estudio una transm isión del 52%) y en otro m ulticéntrico una transmisión del 61.8% de los cuales el 95% tenían infección sólo por virus G y el 5% coinfección con virus C y G. Dentro de los estudio de transmisión vertical se ha observando que cuando la carga viral materna es elevada (> 10 copias/ml) el porcentaje de transmisión es mayor y que por otra parte sus recién nacidos seguidos a 12 meses permanecen con viremia persistente. El riesgo de la infección también parece asociarse de manera estrecha a la vía de resolución del em barazo, siendo m ás com ún cuando el producto es obtenido por parto vaginal o cesárea de urgencia, siendo menor la transmisión en casos de cesárea programada. En algunos casos se encuentra como coinfección en hepatitis C y B. La coinfección con virus C se ha encontrado en el 17.5%, con variaciones geográficas del 20.5% en Europa y del 10.9% en Japón, la coinfección es más común entre los consum idores de drogas intravenosas y entre aquellos que reciben un mayor número de transfusiones de productos sanguíneos. En áreas donde la prevalencia de infección por virus de la hepatitis C es elevada, los marcadores para anticuerpos contra virus G son mucho más elevados que en áreas donde la infección por virus C no es endém ica. El alcoholism o parece que tiene muy baja influencia en inducir daño hepático desde el punto de vista histológico en los pacientes portadores de VHG-ARN. En pacientes con cirrosis hepática postalcohólica se ha detectado infección por virus G en el 13%), sin que modifique el curso clínico de la cirrosis. No existe información epidemiológica en México.
Región Bhután Filipinas Inglaterra Estados Unidos
Porcentaje 3.9 2.7 2.25 1.2
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El virus de la hepatitis G, fue identificado en la búsqueda de nuevos agentes causales de hepatitis. Los datos disponibles hasta ahora sugieren que en caso de que este virus cause hepatitis, ésta es de curso muy leve, benigna, de corta duración y con mínimo daño a los hepatocitos. El verdadero papel del VHG como causante de hepatitis aguda no está totalmente claro. La asociación de este virus con hepatitis ha sido por la p re se n c ia de d isc re ta elev ac ió n de transaminasas en pacientes con detección de ARN del virus en ausencia de otras causas identificables de hepatitis, sin embargo, el 45%> de los pacientes infectados con HVG tienen transaminasas normales, lo que puede sugerir un estado de portador transitorio asintomático. En un pequeño grupo de pacientes en quienes se detectó en una primera vez viremia, tuvieron persistencia de la misma en determinaciones 5 a 7 meses después, sin embargo, ésta no correlaciona con enfermedad hepática significativa. Los hallazgos de ausencia de daño hepático un año después del nacimiento en lactantes infectados por transmisión vertical y la evolución encontrada 15 años después (en un grupo de neonatos ingresados a una cohorte histórica en un banco de sueros) con persistencia de viremia, sugiere que aunque pueda haber infección crónica o virem ia p e rsiste n te no se p roduce daño h ep ático significativo. En una cohorte de neonatos infectados en forma vertical se observó que a pesar de encontrarse con viremia persistente durante el primer año de vida, existió elevación leve de tra n sam in a sa s en una sola d eterm in ació n y posteriormente permanecieron normales. En la actualidad se conoce que los chimpancés son el modelo animal que permite replicar el modelo de la infección en humanos. En los estudios realizados se ha demostrado que puede inducirse la infección, que se detecta la viremia, pero que no se produce daño en los hepatocitos y no hay elevación significativa de las enzimas hepáticas. A unque han sido descritos algunos casos de formas fulm inantes en los que se han detectado ARN viral o anticuerpos, su papel etiológico ha sido cuestionado. Algunos estudios han demostrado que los pacientes que desarrollaron hepatitis fulminante no tenían VHG al inicio del cuadro grave y su detección se relacionó con la aplicación de transfusiones como parte de su tratamiento. En un grupo de pacientes previamente conocidos que cursaban con infección por VHG, que fueron sometidos a trasplante hepático, se encontró elevación de los títulos de
260
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
virem ia durante la fase de inm unosupresión. N o está totalmente claro si el virus replica en los hepatocitos o su persistencia en sangre está más relacionado a su permanencia en neutrófilos o linfocitos. La infección por el VHG no tiene una influencia negativa en el curso de la enfermedad crónica asociada a infección por virus de la hepatitis C, ni en aquellos casos con enfermedades hepáticas crónicas no relacionadas a infección. Aparentemente en pacientes con SIDA, infectados por el VHG, existe un mayor número de linfocitos CD4 y hay progresión más lenta o no hay progresión a estadios avanzados de la enfermedad. Se ha especulado si el VHG produce algún cambio en los linfocitos y en la susceptibilidad del paciente infectado por VIH, por lo que se ha considerado que la coinfección por VHG pueda actuar como un factor protector.
ANATOMÍA PATOLÓGICA En estudios histológicos de tejido hepático de pacientes infectados sólo por VHG se ha observado m oderada esteatosis sin aumento del infiltrado celular inflamatorio periportal o necrosis del tejido hepático. La mayoría de las muestras de hígado no muestran ningún tipo de cambio. En los pacientes en los que el VHG está coinfectando con virus B o C los cambios histológicos son atribuibles a los otros virus no al VHG. Existen datos preliminares que sugieren que el VHG en las formas de viremia crónica permanecen integrados a los linfocitos de sangre periférica.
DIAGNÓSTICO Por el momento se cuenta con dos pruebas que son las más utilizadas en la mayoría de estudios a nivel mundial. Para la detección del virus circulante (viremia) se utiliza la prueba de reacción de la polimerasa en cadena reversa (RT-PCR) que detecta una secuencia de ARN del VHG (VGH-ARN), si la prueba es positiva indica que hay viremia, el estudio puede hacerse cualitativo o cuantitativo. Para la detección de anticuerpos se utiliza una prueba de ELISA de segunda generación dirigida contra la proteína 2 de envoltura; el resultado positivo indica exposición al virus o infección previa y por los hallazgos consistentes de elevación de anticuerpos y ausencia de ARN de VHG probablemente pueda ser utilizado como indicador de aclaramiento sérico del virus. En diversos estudios se ha encontrado que la presencia de anticuerpos contra E2 es excluyente de la presencia de VHG-ARN. En los pacientes con viremia se ha encontrado la presencia del virus en saliva aproximadamente 3 logaritmos menos que la concentración detectada en sangre.
TRATAMIENTO
i
Bajo los conocimientos actuales la hepatitis por virus G es una infección autolim itada, de curso muy benigno, no
asociada a formas crónicas. Aunque existen antivirales con actividad específica contra el VHG, en principio, por las características de la enfermedad no se requiere la utilización de tratamiento. El virus es sensible al interferón alfa in vitro. Cuando se ha administrado el interferón alfa en pacientes coinfectados por virus B o C, no se ha visto una respuesta sostenida de desaparición de la viremia. Se han observado recaídas hasta en un 50% de los pacientes tratados con interferón alfa. La presencia de coinfección del VHG en pacientes con VHC no modifica la respuesta del virus C al interferón.
PROFILAXIS No existen vacunas disponibles. Las características de la infección permiten adelantar que ésta no es considerada como una vacuna prioritaria. Las medidas de prevención que deben utilizarse son aquellas dirigidas a disminuir los riesgos de infección de los virus de hepatitis B y C.
BIBLIOGRAFÍA Álvarez-Muñoz, M.T., Bustamante C. M., Martínez García M.C. y cois.: Seroepidemiology of the hepatitis B and Delta in the Southeast o f Chiapas, México. Arch. Invest. M. (Mex), 1989, 20:189. Á lvarez-M uñoz, M .T., B ustam ante, C.M ., G uiscafreGallardo, J.P., Muñoz- Hernández, O.: Hepatitis B y delta: prevalencia de marcadores seroepidemiológicos en donadores de sangre y su grupo familiar. Gaceta Médica de México, 1991; 127:399-403. Álvarez-Muñoz, M.T., Torres, J., Damasio, S.L., Gómez, A., Fernández, Q.G., Tapia-Conyer, R., Muñoz, O.: Seroepidem iology o f hepatitis E virus infection in subjects 1 to 29 years of age in México. Archives o f MedicaI Research, 1999;30:251-254. Álvarez-Muñoz, M.T., Vázquez-Rosales, G., Torres-López, J., Arredondo-García, J.L., Bustamante-Calvillo, M.E., Del Rey-Pineda, G. y cois.: Infection o f Pregnant women with Hepatitis B and C virases and risks for vertical transmission. Arch. Med. Res., 1997;28:415419. American Academy o f Pediatrics. Hepatitis B. En: Pickering, L.R., (ed) 2003 Red Book: Report o f the Committee on Infectious Diseases. 26 ed. Elk Grove Village, IL: American Academy o f Pediatrics; 2006:374-383. Barriga Angulo, G., Yxcapa, S., Ruiz Sánchez, D., Peredo López Velarde, M.A.: Exposición ocupacional a la hepatitis viral del tipo B en un Centro Médico. Rev. Med. IMSS,.22, 1984, 169-175. B arrig a , A .G ., C a stillo , T.N .P., D eh esa, T.R.: Seroepidemiología de la hepatitis tipo E en México. Rev. Mex. Patol. Clin., 1996; 44: 148-151. Battegay, M., Gust, I.D., Feinstone, S.M.: Hepatitis A Virus. En: M andell, G.L., B ennett, J.E., Dolin, R .(Edit)
HEPATITIS VIRAL P rin cip ies and P ra c tic e o f In fectio u s D iseases, ChurchUl Livingsíone, 1995, p.1636. Bemal Reyes, R„ Licona- Solis, J.E.: Seroepidemiology of hepatitis E in the State o f Hidalgo. Rev Gastroenterol Mex., 1996; 61(3): 233-8. Bichko, V.V., K hudyayakov, E., Taylor, J.M.: A novel form o f hepatitis delta antigen. J. Viro!., 1996;70 (5): 3248-51. Blair, C.S., Davidson, F., Lycett, C. et al.: Prevalence, incidence and clinical characteristics o f Hepatitis G virus /GB virus C infection in Scottish blood donors. J. Infect. Dis., 1998;178: 1779-82. Bukh, J., Kim, J.P., Govindarajan, S. et al.: Experimental infection o f chimpanzees with Hepatitis G virus and g e n e tic a n a ly sis o f the v iru s. J. In fe ct. D is., 1998;177:855-62. Bustamante, C.M.E., Correa, B.M.E., Álvarez Muñoz, M.T. y cois.: Etiología de la hepatitis infecciosa en la ciudad de México. Bol. Med. Hosp. lnfant. Mex., 1986; 44:5, Bustamante-Calvillo, M.E., Velázquez, C.F.R., Padilla, N.L., Álvarez-Muñoz, M.T., Moreno, A.L., Martínez, G.M.C., Guiscafré, G.H., Muñoz, O.: Seroepidemiología de la infección por el virus A de la hepatitis en comunidades de la frontera sur del Estado de Chiapas. Bol. Med. Hosp. Infantil Méx., 1986; 43: 735-41. Choo, Q.I., Kuo, G., Weiner, A.J. et al.: Isolation of cDNA clone derived from a blood borne non-A non -B viral hepatitis genome. Science, 1989; 224:359-62. Cock, K.M., Govindarjan, S., Chin, K., Redeker, A.G.: Delta hepatitis in the Los Angeles area: a report o f 126 cases. Ann. Intern. Med.: 1986; 105:108-14. Colquhoun, S.D.: Hepatitis C. A Clinical Update. Arch. Surg., 1996, 131; 18-23. Craig, P.G, Bryan, J.P., Miller, R.E. y cois.: The prevalence of hepatitis A,B, and C infection among different ethnic groups in Belize. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1993,49; 430-434. Cromeans, T., Nainan, O., Fields, H.A., Favorov, M.O., and Margolis, H.S.: Hepatitis A and E virases, En: Hui YH, Gorham JR, Mucell KD, and Cliver DO. Foodborne Disease Handbook. eds. Marcel Dekker, New York, 1994, p 1-56. Dagan, R., Leventhal, A., Anis, E.: y cois.: Incidence of Hepatitis A in Israel foliowing Universal Immunization of toddlers. JAMA, 2005;202-210. Davis, G. L, Esteban-Mur, R., Rustgi, V., et al.: Interferón alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment o f relapse o f chronic hepatitis C. International Hepatitis Interventional Therapy group. N. Eng. J. Med., 1998; 339:1493-9. Dusheiko, G.M., Khakoo, S., Soni, P., y cois.: A rational approach to the management o f hepatitis C infection. B.M.J., 1996, 312: 357-364. Farci, P, Mándras, A., Coiana, A., Lai, M.E., Desmet, V., VanEyken, et al.: Treatment o f chronic hepatitis D with interferón alfa 2aa , N. Eng. J. Med., 1994;330(2):88-94.
261
Fay, O.H.: Hepatitis B in Latin America: Epidemiological pattem and eradication strategy. Vaccine, 1990,8;S 100S 106. Flores Calderón, J., Álvarez Muñoz, M.T., Bustamante Calvillo, M.E. y cois.: Prevalencia de m arcadores serológicos para el virus de la hepatitis B en personal de un hospital pediátrico. Bol. Med. Hosp. Infantil Mex., 1994, 51:99-101. Garasinni, M.A.: Hepatitis D: Curso clínico y Serología. Rev. Gastroenterol. Mex., 1995; 60 (4 supl 2): 43-5. Gil, A., González, A., Dal, Re, R., Domínguez, V, Astasio, P., Aguilar, L.: Detection of antibodies against hepatitis A in blood spots dried on fílter paper. Is this a reliable method for epidemiological studies? Epidemiol. Infect., 1997; 118(2): 189-91. Hadziyannis, S.J.:. Review: hepatitis delta. J. Gastroenterol. Hepatol., 1997;12(4): 289-98. He, J., Hoffman, S.L., Hayes, C.G.: DNA inoculation with a plasmid vector carrying the hepatitis E virus structural protein gene induces immune response in mice. Vaccine 1997; 15(4): 357-62. Hoofnagle, J.H.: Therapy of acute and chronic hepatitis. Adv. Intern. Med., 1994; 39: 241-75. Hoofnagle, J.H.: Type D ( Delta ) Hepatitis. JAMA, 1989; 261(9): 1321-25. Hsieh, S.Y., Yang, P.Y., Ho, Y.P., Chu, C.M., Liaw, Y.F.: Identification o f a novel strain of hepatitis E virus responsible for sporadic acute hepatitis in Taiwan. J. Med. Virol., 1998; 55(4): 300-4. Hsu, H.H., Feinstone, S.M., Hoofnagle, J.H.: Acute viral hepatitis. En: M andell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R.(Edit) Principies and Practice of Infectious Diseases, Churchill Livingstone, 1995, p. 1136-1153. Hughes, J.M., Mahpy, B.W., Margolis, H.S. y cois.: Hepatitis B Viras: A comprehensive Strategy for Eliminating Transmission in the United States Trough Universal - Childhood Vaccination. MMWR, 1996; 140: 3-25 Jaw-Ching W, Trong-Zong Ch, Yi-Sin H, et al.: Natural history o f hepatitis D viral superinfección: significance o f viremia detected by Polimerase Chain Reaction. Gastroenterology, 1995; 108:796-802. Juárez-Figueroa, L.A., Uribe Salas, F.J., Conde-González, C.J., Hemández-Avila, M., Hernández-Nevarez, P , Uribe-Zuñiga, R, del Río-Chiriboga, C.: Hepatitis B markers in men seeking human immunodeficiency virus antibody testing in México City. Sex Transm. Dis., 1997;24:211-217. Kimber, R.J.: The recently discovered hepatitis G viras. MJA, 1996; 164: 124,. Kondo, Y., Mizokami, M., Nakano, T. et al.: Analysis o f conserved ambisense sequences within GB virus C. J. Infect. Dis., 1998; 178: 1185-8. Kondo, Y., Mizokami, M., Nakano, T. et al.: Genotype of GB virus C/hepatitis G virus by molecular evolutionary analysis. Virus Res.: 1997; 52: 221-30.
262
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Krawitt, E.L.: Chronic hepatitis. En: Mandell, GL., Bennett, J.E ., D olin, R .(E dit) P rin cip ies and P ractice o f Infectious D iseases, C hurchill Livingstone, 1995, p.l 153-1159. Kumate, J., Alvisouri, A.M., Isibasi, A.: Serologic survey of hepatitis A antibodies in Mexican children. Bull. PAHO, 1982; 16: 156-60. Lem on, S., Thom as, D.L.: V accines to Prevent Viral Hepatitis. NEJM, 1997, 336: 196-204. Lemon, S.M., Shapiro, C.N.: The valué o f immunization against hepatitis A. Infect. Agents Dis., 1994; 3: 38-49. Lemon, S.M.: Hepatitis E Virus. En: Mandell, G.L., Bennett, J.E ., D olin, R .(E dit) P rin cip ies and P ractice o f Infectious D iseases, C hurchill L ivingstone, 1995, p.1663. Levinthal, G., Ray, M .: Hepatitis A: From epidemic jaundice toa vaccine preventable disease. Gastroenterology, 1996, 4: 107-117. Li, T.C., Yamakawa, Y., Suzuki, K., Tatsumi, M., Razak, M.A., Uchida, T., Takeda, N., Miyamura, T.. Expression and self-assem bly o f empty virus-like particles of hepatitis E virus. J. Virol.,. 1997; 71(10): 7207-13. Linnen, J., Wages, J., Zhang-Keck, Z.Y. et al.: Molecular cloning and disease association o f hepatitis G virus: a transfusion-transm issible agent. Science, 1996;271: 505-8. Lisker, M., Dehesa, M. y cois. Consenso de Hepatitis Viral. G rupo N acional de C onsenso de H epatitis Viral, Asociación Mexicana de Gastroenterología. 1996. Lok, A.S., Gunaratnam, N.T.. Diagnosis o f Hepatitis C. Hepatology, 1997;26 (suppl 1):48S-56S. M aneerat, Y., Clayson, E.T., M yint, K.S., Young, G.D., Innis, B.L.: Experimental infection o f the laboratory rat with the hepatitis E virus. J. Med. Virol., 1996: 48(2): 121-8. Meng, X.J., Halbur, P.G., Shapiro, M.S., Govindarajan, S., Bruna, J.D., Mushahwar, I.K., Purcell, R.H., Emerson, S.U.: Genetic and experimental evidence for crossspecies infection by swine hepatitis E virus. J. Virologv, 1998; 72(12):9714-21. Moyer, L., Warwick, M., M ahoney, F.J.: Prevention o f Hepatitis A Virus Infection. Am Family Physician, 1996; 54: 107-114. Navascues, C.A., Rodríguez, M., Storrio, N.G., Sala, P . Linares, A., Suárez, A., et al. Epidemiology of hepatitis D virus infection: changes in the last 14 yeras. Am. J. Gastroenterol., 1995; 90(11): 1981 -4. Negro, F., Rizzetto, M.: Diagnosis o f hepatitis Delta virus infección. J. Hepatol., 1995; 22(suppl 1): 136-9. Ochnio, J.J., Scheifele, D.W., Ho, M., Mitchell, L.A.: New, ultrasensitive enzym e im m unoassay for uetecting vaccine and disease induced hepatitis A virus-specific immunnnoglobulin G in saliva. J. Clin. M icrobio!, 1997; 35(1): 98-101. Poynard, T., Leroy, V., Cohard, M., et al.: Meta-analysis of
interferón randomized triáis in the treatment of viral hepatitis C; effects o f dose and duration. Hepatology>, 1996;24:778-89. Poynard, T., Marcellini, P, Lee, S.S., et cd.: Randomized trial o f interferón alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferón alpha 2bplus placebo for 48 weeks for treatment o f chronic infection with hepatitis C virus. International hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet, 1998;352:1426-32. Purcell, R.: The hepatitis C overview. Hepatology’, 1997;26 (suppl 1): 11S-14S. Queiroz,, A., Cardoso, D.D., Martelli, C.M., y cois.: Risk factors and prevalence of antibodies against hepatitis A virus VHA in children from day -care centers, in Goiania, Brazil. Rev. Inst. Med. Trop., Sao Paulo, 1995, 37: 427-433. Ramírez, M.J.A., Cervantes, B.R., Jirón, C.R., Oyervides, G.C.I., Mata, R.N. y cois.: Prevalence o f antibodies against hepatitis A virus (HVA) in a population o f M exican c h ild re n . A c ta G a stro e n te ro lo g ic a Latinoamericana, 1997; 27(2): 99-102. Redlinger, T.. O ’Rourke, K., Nickey, L., M artínez, G.: Elevated hepatitis A and E seroprevalence rates in a Texas/M exico border community. Texas Medicine, 1998; 94(5): 68-71. Ricthm an, R., Chavez, R.L., M endonca, J.S., y cois.: Immnuogenicity and efficacy of a killed hepatitis A vaccines in day care centers children. J. Med. Virol., 1996,48: 147-150. Ross, R.S., Viazov, S., Schmitt, U. etal.: Distinctprevalence of antibodies to the E2 protein o f GB virus C/ hepatitis G virus in different parts of the world. J. Med. Virol, 1998;54: 103-6. Ruiz-Gómez, J., Bustamante-Calvillo, M.E.: Hepatitis A antibodies: prevalence and persistence in a group of Mexican children. Am, J. Epidem., 1985; 121: 116-119. S arrazin, C., R oth, W .K., Z euzem , S.: H eterosexual transmission o f GB virus/hepatitis G virus infection. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1997; 9: 1117-20. S epúlveda, J.: E pidem ic tran sm issio n o f en terically transmitted non-A, non-B hepatitis in México, 19986m i .J A M A , 1990; 263: 3261-3285. Sharara. A.J., Hunt, CH.M., Hamilton, J.D.: Hepatitis C. Ann. Intern. Med,: 1996; 125: 658-668. Snyder, J.D., Pickering L.K.: Hepatitis A through E. En: Behrman, R.E., Kliegman, R.M., Arvin, A.M.(Edit.) Textbook o f Pediatrics, W.B. Saunders Co., 1996, p. 909-914. Strader, D.B., Seeff, L.B.: New hepatitis A vaccines and their role in prevention. Drugs, 1996, 51: 359-366. Tanaka, E., Tacke, M., Kobayashi, M. et al: Past and present hepatitis G virus infections in areas where hepatitis C is highly endemic and those where it is not endemic. J. Clin.. Microb., 1998;36:110-4.
HEPATITIS VIRAL Taylor, M.B. M olecular epidemiology o f South Afincan strains o f hepatitis A virus: 1982-1996. J. Med. Virol.: 1997; 51(4):273-9. Torres, J.R.: Hepatitis B and delta virus infection in South America. Gut., 1996, 38 (suppl 2):S48-S55. Tsarev, S.A., Tsareva, T.S., Emerson, S.U., Govindarajan, S., Shapiro, M., Gerin, J.L., Purcell, R.H.: Recombinant vaccin e ag ain st h ep atitis E: dose resp o n se and protection against heterologous challenge. Vaccine, 1997; 15(17-18): 1834-8. Van, D .P, Van, H. K.: Effect o f Hepatitis A vaccination programs. JAMA, 2005;294:246-247. V ázquez-Rosales, J.G., M endoza-G uevara, L, ÁlvarezMuñoz, M.T., Aguilar, A., Morales, A., Rodríguez, F., S o ló rzan o -S an to s, F. et al.: C om parison o f the recom binant vaccine against hepatitits B virus in dialized and non-dialized children with CRF using different doses and routes o f adm inistration. Adv. Peritoneal Dialysis, 1997;13:291-96. Vento, S., Garofano, T., Renzini, C., Caineli, F., Ghironzi, G., Ferraro, T., Concia, E.: Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. New England J. Medicine,. 1998; 338(5): 286-90.
263
Vogt, M., Lang, T., Frosner, G., Klingler, Ch., Sendl, A., Zeller, A. y cois.: Prevalence and clinical outcome of Hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation o f blood-donor screening. New Engl. J. Med.: 1999;341|: 866-70. Wasley,A., Samandary, T., Bell, B.P: Incidence of Hepatitis A in the United States in the era of vaccination. JAMA, 2005;294:194-201. Welty, T.K.: G uidelines for prevention and control o f hepatitis A in Am erican Indian and Alaska Native Communites. S.D.J. Med., 1996, 49: 317-322. Wiens, B.L., Bohidar, N.R., Pigeon, J.G., y cois.: Duration o f protection from clinical hepatitis A disease after vaccination with VAQT. J. Med. Virol., 1996, 49: 234241. Wright, T.L., Lau, J. Y.N.: Clinical aspects of hepatitis B virus infection. Lancet, 1993;342:1340-1344. Y ashina, T .L., F avorov, M .O ., K h u d yakov, Y.E. y cols.:Detection o f Hepatitis G Virus (VHG) RNA: Clinical Characteristics o f Acute VHG Infection. JID, 1997, 175: 1302-1306. Zein, N.N., Persing, D.H.: Hepatitis G Genotypes: Current Trends and Future Implications. Mayo Cli. Proc., 1996, 71: 458-462.
Capítulo 24 SEPSIS ABDOMINAL
Sepsis abdominal es un término que tradicionalmente se ha utilizado para describir la infección del peritoneo y el espacio in traabdom inal. De acuerdo a las nuevas de definiciones de sepsis, implica entonces, la identificación de un sitio infeccioso acompañado de signos de la respuesta inflamatoria generalizada. Con frecuencia se acompaña de disfunción orgánica múltiple, sepsis grave y choque séptico. Las tasas de mortalidad dependen de las causas y extensión de la infección, ya que pueden ser tan bajos como 1% en pacientes con perforación apendicular y 20% o más en aquellos con infección abdominal secundaria a la perforación de colon o debido a infecciones secundarias a traum a abdominal. De acuerdo a la etiología de la sepsis abdominal, ésta se clasifica en primaria, secundaria y terciaria. Se conoce como peritonitis primaria aquella asociada con catéteres de diálisis, la que se presenta en forma espontánea en pacientes cirróticos (peritonitis espontánea bacteriana), así como otros tipos de peritonitis monobacteriana como tuberculosis y gonocóccica. La peritonitis secundaria resulta de perforación de intestino, isquemia e inflamación. También se produce como resultado de la infección del tejido peripancreático debido a pancreatitis grave. Peritonitis terciaria es un término que se ha utilizado para describir al paciente críticamente enfermo, que ha tenido exploraciones quirúrgicas en varias ocasiones, que además ha recibido uno o más cursos de tratamiento antimicrobiano de amplio espectro y clínicamente se observa séptico, sin un foco de infección en el abdomen o absceso, esta peritonitis es producida con frecuencia por Enterococcus spp. o Candida spp.
PATOGÉNESIS La infección intraabdominal se inicia casi siempre debido a la perforación del tracto gastrointestinal o a la traslocación de microorganismos desde el lumen del tubo digestivo hacia la cavidad abdominal debido a hiperproliferación bacteriana, isquemia, o alteraciones mecánicas. Los microorganismos se diseminan dentro de la cavidad peritoneal, a menos que sean detenidos en las superficies m esoteliales, por el movimiento fisiológico normal dentro de la cavidad. Esto explica la diseminación temprana de la infección en toda la cavidad abdominal. Los factores que determinan la gravedad de la infección son la carga bacteriana que entra en la cavidad peritoneal. En el caso de perforación de origen gástrico, existe una menor frecuencia de infección, debido a la casi ausencia de m icroorganism os en el estóm ago, com parado con una perforación del apéndice, cuyas concentraciones bacterianas son entre 106- 107 CFU/g de contenido apendicular, o las del rectosigmoides que se asocian con contaminación del orden de 1010-10uCFU/g de heces. Estas concentraciones pueden elevarse debido a factores asociados como obstrucción, que permite la proliferación bacteriana cerca de ésta, elevando en forma logarítmica la concentración de microorganismos capaces de producir infección. Además del inoculo, otros factores pueden contribuir a aumentar el riesgo de infección después de la perforación, como la presencia de sangre, debido a que la hemoglobina se convierte en una fuente de proteínas y hierro para los microorganismos en crecimiento. La presencia de cuerpos extraños, como los catéteres de
266
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
diálisis, se convierten en santuarios donde los fagocitos no pueden alcanzarlos y por lo tanto proliferar importantemente antes de ser detectados.
RESPUESTA INMUNE
virulencia, pero es claro que una compleja interacción entre los distintos m icroorganism os en la cavidad intestinal fac ilita n el c recim ien to de en tero co co y éste actúa sinergísticam ente con otras bacterias increm entando la morbimortalidad.
Experimentalmente se ha demostrado que las defensas más tem pranas en contra de la infección aparecen m inutos después de la contaminación. Los microorganismos libres y aquellos fagocitados se pasan a la circulación a través de los linfáticos subdiafragm áticos que drenan en el conducto to rá c ic o , y p o ste rio rm e n te son llev ad o s al sistem a reticuloendotelial. Dentro de la cavidad peritoneal ocurre inflam ación aguda, inicialm ente con un predom ino de polimorfonucleares, con generación de citocinas, radicales libres de oxígeno, óxido nítrico, activación de la coagulación y otros productos. Esta respuesta inflamatoria produce una gran cantidad de factores quimiotácticos que atraen a los macrófagos y neutrófilos con el objeto de eliminar o limitar la infección. De acuerdo a la capacidad del sistema inmune de detener la infección, ésta puede erradicarse, limitarse con la formación consecuente de abscesos o no erradicarse ni limitarse, con diseminación de la infección tanto dentro como fuera de la cavidad peritoneal.
El diagnóstico de sepsis abdominal es clínico principalmente c incluye la presencia de al menos dos criterios de la respuesta inflam atoria generalizada com o fiebre o hipoterm ia, taquicardia, taquipnea, leucocitosis o leucopenia, así como la identificación de un foco abdominal como la causa de dicho síndrome. La demostración de los microorganismos causantes de la m ism a no se considera un elem ento fundamental debido a la naturaleza mixta de la infección, por lo que con frecuencia se inician antibióticos en forma empírica, por lo que cuando es posible obtener un cultivo los resultados se modifican por la presencia de antibióticos. Sin em b arg o , ante el aum ento del a isla m ie n to de enterobacterias m ultirresistentes es im portante obtener m uestras para cultivo y susceptibilidad y m odificar el esquema terapéutico inicial de acuerdo a la susceptibilidad encontrada.
MICROBIOLOGÍA
TRATAMIENTO
Aunque la presencia de microorganismos es una condición sine-quanon en la patogénesis de la sepsis abdominal, es im portante recordar que ésta no es la única causa de inflamación peritoneal y que la salida de ácido clorhídrico o bilis pueden producir inflamación. La flora colónica norm al está caracterizada por una densidad bacteriana elevada. Los anaerobios son mil veces más frecuentes que los gramnegativos aerobios y anaerobios facultativos. El núm ero de m icroorganism os aum enta progresivamente desde las porciones proximales hasta las distales del intestino. Las perforaciones del tubo digestivo proxim al se asocian inicialm ente con infecciones por grampositivos y negativos, mientras que las del intestino distal son polimicrobianas encontrándose con frecuencia gramnegativos, anaerobios y algunos cocos grampositivos. La microbiología de la peritonitis varía de acuerdo al sitio de la perforación y a las condiciones de colonización del tracto digestivo. Los microorganismos predominantes son los gramnegativos y los anaerobios con una proporción de 1:1000. Escherichia coli es el bacilo gramnegativo más frecuentemente aislado, y Bacteroides frá g il is el anaerobio más común. Los estudios en animales han demostrado que la combinación de gramnegativos y anaerobios es sinergista en términos de la gravedad de la infección, los anaerobios solos, no son capaces de producir infección, mientras que junto con gramnegativos potencian la acción de éstos, por lo tanto el tratamiento debe estar dirigido a cubrir estos dos m icroorganism os. El papel de enterococo en la sepsis abdominal también ha sido motivo de una gran controversia, ya que se considera en general un microorganismo de baja
El tra ta m ie n to de la sepsis ab d o m in al re q u ie re la identificación de su origen, el drenaje y limpieza de la infección, el uso de antimicrobianos, y terapia de apoyo para mantener adecuadamente la función respiratoria, hidratación, nutricional, etc. El drenaje co n stitu y e la pieza más im portante del tratamiento por lo que deberá siempre, si es posible, constituir el eje del tratamiento. Así, el lavado y drenaje de abscesos son las mejores herramientas en contra de la infección. Los antibióticos de elección deben ser aquellos que tengan actividad antimicrobiana en contra de bacilos gramnegativos aerobios y microorganismos anaerobios. Los más utilizados en contra de la sepsis abdominal son los beta-lactámicos, cuya u tilid ad había d ism inuido por la p resen cia de enterobacterias productoras de beta-lactamasas, sin embargo, la aparición de com binaciones de beta-lactám icos con inhibidores de /3-lactamasa los ha puesto nuevamente como agentes de prim era línea en el tratam ien to de estas infecciones. Piperacilina + tazobactam es probablemente el a n tib ió tic o de m ás am plio esp e ctro en co n tra de gram negativos, sin em bargo, se ha dem ostrado buena respuesta clínica y microbiológica con el uso de ticarcilina + clavulanato y ampicilina + sulbactam. La combinación de clindamicina o metronidazol más aminoglucósido ha sido una combinación popular durante muchos años, debido a la excelente actividad antianaerobia de los primeros, más la cobertura en contra de gramnegativos de los segundos. Con frecuencia, a este régimen se le adiciona un tercer antibiótico, como ampicilina para cobertura en contra de enterococo, sin embargo, esta estrategia no está totalmente sustentada
DIAGNÓSTICO
SEPSIS ABDOMINAL ya que se considera al enterococo como flora normal de este sitio anatómico. Se han utilizado también antibióticos de amplio espectro como carbapeném icos, imipenem y meropenem, sin embargo, éstos deben ser considerados no como de primera línea y utilizarse únicamente en el paciente en que han fallado otros antibióticos.
PERITONITIS ESPONTÁNEA La llamada peritonitis espontánea primaria (se presentaba frecuentemente en niños con síndrome nefrótico causada por Streptococcus pneum oniae) ocurre primordialmente como una complicación de pacientes cirróticos con ascitis. La prevalencia en esta población varía de 10-26%. La peritonitis espontánea puede ocurrir como un episodio comunitario o más frecuentemente como una peritonitis espontánea nosocom ial. Los patógenos asociados a la variante com unitaria son principalm ente enterobacterias aeróbicas gramnegativas, a diferencia de la adquirida en el h o sp ital o cen tro s de aten ció n h o sp itala rio s, donde predominan grampositivos como Staphylococcus aureus. En pacientes cirróticos con ascitis que continuam ente son manejados en hospitales con estancias cortas es frecuente la colonización nasal con Staphylococcus aureus, sitio de partida para bacteremia e infección del líquido ascítico con este patógeno, y frecuentemente es resistente la oxacilina/ meticilina. En la variante nosocomial pueden recuperarse otros g ram p o sitiv o s com o E strep to co co s (23.5% ) y Enterococos (23.5%). La mortalidad es mayor cuando el cuadro de peritonitis se acompaña de bacteremia, es nosocomial y es secundaria a por Staphylococcus aureus. El diagnóstico que guía la terapia empírica inicial es con el recuento de la cuenta total periférica de leucocitos y con el número de polimorfonucleares que se encuentran en el líquido ascítico. Las peritonitis espontáneas por enterobacterias son las que causan el mayor aumento de leucocitos periféricos como en el líquido ascítico. La probabilidad de que el paciente se infecte con una bacteria multirresistentes es mayor en la adquirida en el hospital o centros de atención hospitalaria.
PERITONITIS SECUNDARIA La peritonitis secundaria (peritonitis comunitaria) es la que ocurre después de una p erforación de viscera hueca (apendicitis causa número 1) y es la que se describe como el síndrome de sepsis abdominal (ver antes).
PERITONITIS TERCIARIA La llamada peritonitis terciaria se reconoce también como peritonitis postoperatoria, la infección peritoneal que ocurre después de una intervención para el tratamiento quirúrgico de sepsis abdominal, como una peritonitis secundaria a una perforación apendicular o después de una reintervención peritoneal, cuando el paciente no mejora por la presencia de abscesos residuales.
267
A diferencia de las peritonitis secundarias en que la bacteriología es conocida, en esta patología no existe información adecuada acerca de los patógenos. En series pequeñas se encuentra un aumento en el número de Enterococos y Enterobacter spp. Y menos frecuente Escherichia coli. El tratamiento es complicado porque se requiere cubrir a bacterias multirresistentes como Enterococos, Enterobacter spp. y Klebsiella spp. Es de crucial importancia en la selección de la terapia antimicrobiana el antecedente de uso de antibióticos al inicio del síndrome, ya que éste es el factor principal para encontrar bacterias multirresistentes.
ABSCESO HEPÁTICO AMIBIANO El absceso hepático amibiano (AHA) puede causar sepsis abdominal cuando el AHA drena hacia la cavidad peritoneal. No todos los AHA tienen la posibilidad de provocar sepsis abdominal, solo aquellos AHA que tienen una presentación agresiva. La publicación clave que describe las 4 variantes de A H A 2 b e n ig n a s y 2 ag re siv a s o cu rre en 1982 (Katzenstein D, et al. Medicine 1982; 61:237-246) cuando en una serie de pacientes mexicanos describe aquellos con AHA agudos benignos, AHA agudos agresivos, AHA crónicos benignos y AHA crónicos agresivos. Cada variante tiene su propia presentación, complicaciones y tratamiento. El AHA agudo benigno se presenta en jóvenes (edad promedio 28.7 años), con una evolución promedio de 7.5 días, febriles, 10%> con hepatomegalia, 5% con signos de irritación peritoneal y 45% con abscesos múltiples. El AHA agudo agresivo se presenta en jóvenes (edad promedio 36.2 años), con una evolución promedio de 7.5 días, febriles, 32% con hepatomegalia, 38% con signos de irritación peritoneal, elevación importante de AST/ALT y 55% con abscesos múltiples. El AHA crónico benigno se presenta en adultos (edad promedio 41.1 años), con una evolución promedio de 33.8 días, afebriles, 60% con hepatomegalia, 13% con signos de irritación peritoneal, anemia y 23% con abscesos múltiples. El AHA crónico agresivo se presenta en adultos (edad promedio 58.7 años), con una evolución promedio de 32.5 días, afebriles, 100%) con hepatomegalia, 60% con signos de irritación peritoneal. Elevación importante de ALT/AST y fosfatasa alcalina y 60% con abscesos múltiples. El u tiliz a r esta c la sific a c ió n , pro m u ev e un m ejor diagnóstico y tratamiento ya que los AHA agudos benignos y agudos agresivos pueden ser manejados sólo con terapia oral con metronidazol, los AHA crónicos benignos además de terapia con metronidazol requieren en algunas ocasiones drenaje del absceso y finalmente la mayoría de los AHA crónicos agresivos requieren de drenaje y tratam iento prolongado con metronidazol.
ABSCESO HEPÁTICO PIÓGENO El absceso hepático piógeno (AHP) ocurría como una complicación de una peritonitis secundaria asociada a la
268
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
ru p tu ra de una v isc e ra h u eca com o un ap é n d ic e u ocasionalmente como una complicación de una infección mixta aeróbica/anaeróbica del tracto biliar acompañada de cálculos biliares en pacientes con diabetes mellitus. Recientemente los AHP son descritos como una enfermedad emergente que puede ocurrir en inmunocomprometidos por enfermedades crónicas, causada por Escherichia coli y más frecuentemente por una variante de Klebsiella pneumoniae. E sta nueva variante de AHP tam bién llam ada AHP primario, puede estar causado por K. pneumoniae serotipo K1 con genes magA y rmpA. El AHP primario ocurre en pacientes con diabetes mellitus sin enfermedad biliar y puede complicarse con endoftalmitis, meningitis, absceso pulmonar y fasceitis necrotizante. La enfermedad parece ser emergente en países asiáticos.
PERITONITIS ASOCIADA A DIÁLISIS PERITONEAL La peritonitis asociada a diálisis peritoneal es una patología menos severa que las peritonitis espontáneas en cirróticos, peritonitis secundarias o las terciarias. Los patógenos son usualmente bacterias grampositivas que colonizan al paciente, las manos del personal de salud o las m anos de los fam iliares que ayudan a el proceso de intercambio de líquido de diálisis. En un gran porcentaje los estafilococos coagulasa negativa y los Staphylococcus aureus son los gérmenes recuperados. El diagnóstico es similar a la de las peritonitis espontáneas en los cirróticos, la evaluación del número de leucocitos periféricos y del número de polimorfonucleares en el líquido de diálisis es esencial. En ocasiones en este tipo de peritonitis se pueden encontrar p ató g e n o s com o h o n g o s, m ic o b a c te ria s y b a cilo s gramnegativos multirresistentes como Pseudomonas spp. y Acinetobacter spp.
PANCREATITIS Las pancreatitis agudas pueden ocasionar el síndrome de sepsis abdominal cuando el síndrome es severo y se acompaña de daño multiorgánico e infección en páncreas, peritoneo y sangre. La mayoría de los pacientes con esta variante de pancreatitis son adultos, alcohólicos con enfermedad previa del sistema biliar. La pancreatitis severa, con sepsis abdominal ocurre en >20% de los pacientes con una mortalidad entre 10%-30%. Esta pancreatitis severa se asocia a infección del tejido necrótico pancreático, de líquido peritoneal, de donde puede desarrollarse bacteremia.
INFECCIÓN DE HERIDA QUIRÚRGICA La infección de una herida quirúrgica es una infección de piel y tejidos blandos que puede ocurrir en las primeras 48 h oras d esp u és de la ciru g ía ó >4 días d esp u és del procedimiento quirúfgico. La infección de herida quirúrgica usualmente produce salida de material purulento por la incisión, signos de inflamación como eritema, calor local
aumentado y edema. Del material que drena usualmente se observan m icroorganism os en la tinción de Gram con cultivos positivos. La infección de herida quirúrgica es una de las infecciones nosocom iales más frecuentes. Las infecciones de herida quirúrgica pueden ser superficiales y profundas. Los signos y síntomas pueden ocurrir días/semanas/meses después de la cirugía, evoluciones relacionadas con el patógeno, con el tipo de paciente y si se implantó un cuerpo extraño. Las infecciones de herida quirúrgica que evolucionan en las primeras 48 horas son usualmente producidas por Streptococcus pyogenes o Clostiidium spp. En ocasiones en presencia de una herida quirúrgica con apariencia benigna pero con un paciente grave y tóxico se debe pensar en un síndrome de choque estafílocócico con S. aureus infectando la herida sin producción de pus o de inflamación, pero con producción importante de la toxina responsable del choque tóxico. El manejo de todas las infecciones de herida quirúrgica req u ie re de d e sb rid a c ió n ad ec u ad a y del uso de antimicrobianos. Las bacterias implicadas en las primeras 48 horas son frecuentemente S. pyogenes y Clostridium spp. y cuando se desarrolla después de 4 días se debe de cubrir S. aureus y en o ca sio n es d ep en d ie n d o del h o sp ita l gramnegativos.
PROFILAXIS CON ANTIMICROBIANOS EN CIRUGÍA Para que los antimicrobianos sean útiles como profilaxis en ciertos tipos de cirugía, se requiere que sean administrados dentro de las 2 horas previas a la operación, únicamente un total de 2 a 3 dosis y tengan cobertura para los patógenos más frecuentes en cada hospital. Derivado del estudio de Classen donde se analizaron 2,847 pacientes que se operaron se encontró que aquellos que recibieron antibióticos profilácticos 2-24 horas antes desarrollaron 4% de infecciones de la herida quirúrgica, vs. 2.4%o que los recibieron dentro de las 2 horas antes de la incisión vs. 3.3% que los recibieron después de la operación. El uso inadecuado de antibióticos como profilaxis en cirugía es uno de los factores asociados al aumento de la resistencia bacteriana en patógenos nosocomiales.
Bibliografía Bartlett J.G., Onderdonk, A.B., Louie, T., Kasper, D.L., Gorbach, S.L.: A review. Lessons from an animal model of intra-abdominal sepsis. Arch. Surg., 1978;113(7): 853-7. Bratzler, D.W., Houck, P.M.: Antimicrobial prophylaxis for surgery: an advisory statem ent from the N ational Surgical Infection Prevention Project. Clin. Infect. Dis.,
2004;3 8(12): 1706-15. B uijk, S.E., B ruining, H.A.: Future directions in the management of tertiary peritonitis. Intensive Care Med.,
2002;28(8): 1024-9.
SEPSIS ABDOMINAL C am pillo, B., Richardet, J.R, Kheo, T., Dupeyron, C.: N osocom ial spontaneous bacterial peritonitis and bacteremia in cirrhotic patients: impact o f isolate type on prognosis and characteristics o f infection. Clin. Infecí. Dis., 2002;35(1): 1-10. Chung, D.R., Lee, S.S., Lee, H.R., et al.: Emerging invasive liv er abscess caused by K1 serotype K lebsiella pneumoniae in Korea. J. Infect., 2007;54(6):578-83. Classen, D.C., Evans, R.S., Pestotnik, S.L., Hom, S.D.. Menlove, R.L., Burke, J.P.: The timing ofprophylactic administration o f antibiotics and the risk o f surgicalwound infection. N. Engl. J. Med., 1992;326(5):281-6. Dellinger, R.P, Carlet, J.M., Masur, H., et a i: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management o f severe se p sis and se p tic shock. C rit. Care M ed., 2004;32(3):858-73. Gines, R, Cárdenas, A., Arroyo, V., Rodes, J.: Management o f c irrh o sis and a sc ite s. N. E ngl. J. M ed., 2004;350( 16): 1646-54. Jim énez, M .F., M arshall, J.C .: Source control in the management o f sepsis. Intensive Care Med., 2001;27 Suppl LS49-62. K alm eijer, M .D., Van N ieuw land-B ollen, E., BogaersH ofm an , D, de B aere, G.A.: N asal c a rriag e o f Staphylococcus aureus is a major risk factor for surgicalsite infections in orthopedic surgery. Infect. Control Hosp. E pidem iol, 2000;21(5):319-23. Katzenstein, D., Rickerson, V., Braude, A.: New concepts o f amebic liver abscess derived from hepatic imaging, serodiagnosis, and hepatic enzymes in 67 consecutive cases in San D iego. M ed icin e, (B a ltim o re ) 1982;61(4):237-46. Kaye, K.S., Schmit, K., Pieper, C., et al. The effect of increasing age on the risk o f surgical site infection. J. Infect. Dis., 2005; 191 (7): 1056-62. Kluytmans, J., Van Belkum, A., Verbrugh, H.: Nasal carriage o f Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks. Clin. Microbiol. Rev., 1997;10(3):505-20. Marshall, J.C., Inncs, M.: Intensive care unit management o f in tra -a b d o m in a l in fe c tio n . Crit. Care M ed., 2003;31(8):2228-37. Mosdell, D.M., Morris, D.M., Voltura, A., et al.: Antibiotic tre a tm e n t fo r su rg ic a l p e rito n itis. A nn. S u rg ., 1991 ;214(5):543-9.
269
Nichols, R.L., Smith, J.W., Fossedal, E.N., Condon, R.E.: Efficacy o f parenteral antibiotics in the treatment of experimentally induced intraabdominal sepsis. Rev. Infect. Dis., 1979;1(2):302-12. Onderdonk, A.B.. Bartlett, J.G., Louie, T., Sullivan-Seigler, N., Gorbach, S.L.: Microbial synergy in experimental in tra -a b d o m in a l ab sc ess. In fec t. Im m a n ., 1976; 13( 1):22-6. Onderdonk, A.B., Weinstein, W.M., Sullivan,N.M., Bartlett, J.G., Gorbach, S.L.: Experimental intra-abdom inal abscesses in rats: quantitative bacteriology o f infected animals. Infect. Immun., 1974;10(6):1256-9. Paterson, D.L., Singh, N., Gayowski, T., Marino, I.R.: Fatal infection due to extended-spectrum beta-lactamaseproducing Escherichia coli: implications for antibiotic choice for spontaneous bacterial peritonitis. Clin. Infect. Dis., 1999;28(3):683-4. Petti, C.A., Sanders, L.L., Trivette, S.L., Briggs, J., Sexton, D.J. Postoperative bacteremia secondary to surgical site infection. Clin. Infect. Dis., 2002;34(3):305-8. Podnos, Y.D., Jimenez, J.C., Wilson, S.E., Intra-abdominal S epsis in E ld e rly P erso n s. C lin. In fec t. D is., 2002;35(l):62-8. R oehrborn, A., Thom as, L., P otreck, O., et al.: The microbiology o f postoperative peritonitis. Clin. Infect. Dis., 2001 ;33(9): 1513-9. Such, J., Runyon, B.A.: Spontaneous bacterial peritonitis. Clin. Infect. Dis. 1998;27(4):669-74; quiz 75-6. Sw aroop, V.S., Chari, S.T., C lain, J.E.: Severe acute pancreatitis. Jama, 2004;291(23):2865-8. Van Ruler, O., Mahler, C.W., Boer, K.R. et al.: Comparison o f on-demand vs planned relaparotom y strategy in patients with severe peritonitis: a randomized trial. Jama 2007;298(8):865-72. Von Eiff, C., Becker, K.., Machka, K., Stammer, H., Peters, G.: Nasal carriage as a source o f Staphylococcus aureus b ac te re m ia. S tudy G roup. N. E ngl. J. M ed., 2001 ;344(1): 11-6. Weinstein, W.M., Onderdonk, A.B., Bartlett, J.G., Louie, T.J., Gorbach, S.L.: Antimicrobial therapy of experimental intraabdominal sepsis. J. Infect. Dis., 1975;132(3):282-6. W ilcox, C.M ., Dism ukes, W.E.: Spontaneous bacterial peritonitis. A review o f pathogenesis, diagnosis, and treatment. Medicine, (Baltimore) 1987;66(6):447-56.
IV. SISTEMA NERVIOSO
Capítulo 25 MENINGOENCEFALITIS BACTERIANA
Se define como meningoencefalitis a la inflamación de las meninges y el encéfalo, cuya etiología es variable, en la que predominan los agentes infecciosos. Las causas más comunes de la m e n in g o e n c e falitis ag u d a son las in feccio n es bacterianas y virales, que en conjunto ocupan alrededor del 90% de los casos. La meningoencefalitis bacteriana generalmente es de inicio agudo, en la mayoría de los casos los datos clínicos sugestivos tienen menos de 72 horas de evolución. Es un padecimiento su m am en te g rav e, cuyo p ro n ó stic o d ep en d e de un diagnóstico temprano y una terapéutica eficaz. Por el aspecto del c ito q u ím ic o del líq u id o c e fa lo rra q u íd e o (L C R ) (predom inio los leucocitos polim orfonucleares y LCR turbio), se ha utilizado en ocasiones como sinónimo el término de meningoencefalitis purulenta. Vieusseux realizó su descripción histórica en 1805 con el nombre de “fiebre cerebroespinal epidémica”, para entonces la letalidad era prácticamente del 100%>. A principios del siglo XX, Flexner utilizó un antisuero intratecal reduciendo la mortalidad de la meningitis meningocócica de 70% a 30%>, a partir de 1936, con la utilización de antibióticos, la letalidad ha disminuido paulatinamente, hasta un porcentaje del 10%> al 15% en la actualidad. Es de hacer notar que a pesar del advenimiento de nuevos antibióticos, la frecuencia de las secuelas y la mortalidad continúan siendo elevadas.
ETIOLOGÍA. En el cuadro 25-1 se muestran las bacterias aisladas en meningitis purulenta en diversas instituciones de México.
Los agentes bacterianos causantes de meningitis cambian de acuerdo al grupo de edad. En los recién nacidos predom inan las enterobacterias como Escherichia coli, especies de Klebsiella, especies de Enterobacter, con baja frecuencia Pseudomonas aeruginosa y en aquellos neonatos que requieren maniobras invasivas y manejo en terapia intensiva es frecuente aislar Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagulasa negativa. En México aunque es baja la frecuencia de Streptococcus del grupo B se aísla en 1:3000 recién nacidos vivos, en el Instituto Nacional de Perinatología y en el Hospital de Pediatría CMN SXXI, la frecuencia oscila entre el 20 al 30% del total de casos de m eningitis neonatal con germ en identificado. L isteria monocytogenes se ha reportado en 1:4000 recién nacidos vivos en una unidad n eo natal del país. U reaplasm a urea/yticum o Mycoplasma hominis han sido aislados con mayor frecuencia en neonatos que cursan con hemorragia intraventricular, en algunos de ellos hay el antecedente de que la m adre cursó con endom etritis por gérm enes no identificados. En algunas unidades de cuidado intensivo neonatal se ha observado un incremento en la participación de algunos hongos en especial Candida spp., sobre todo en neonatos de pretérmino que reciben nutrición parenteral. En el grupo de 1 a 3 meses de edad que conforman el denominado período gris continúan aislándose los gérmenes del período neonatal, pero se agrega la participación de Haemophilus influenzae tipo b_y Streptococcus pneumoniae. En el grupo de mayores de 3 meses y hasta los 5 años predominan Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus
274
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 25-1. Distribución de los agentes etiológicos de la meningitis purulenta de acuerdo con la edad. Grupos de edad
Microorganismos < 2 meses (%)
2 meses a 5 años (%)
>6 años (%)
S. pneumoniae
2-7
12-14
10-50
H. influenzae
<1
15-45
0
Especies de Streptococcus*
2-8
1-2
0
0
0-1
0-10
1-2
1
3
0
<1
0
5-30
0-1
0
Especies de Salmonella
1-6
1-2
0
Especies de Proteus
1-8
<1
0
Especies de Pseudomonas
1-12
0-1
0
E. coli
7-20
<1
0
<1
0
0
<1
0
0
40-60
50-65
50-70
S. aureus** Especies de M icrococcus N. meningitiditis Especies de Klebsiella
Citrobacter Serratia Desconocido
Nota: Los porcentajes corresponden a diversas series nacionales. * Incluye Streptococcus grupo B, Streptococcus grupo D, Streptococcus viridans. ** Los porcentajes pueden aum entar si en las series com unicadas se incluyen pacientes sujetos a maniobras quirúrgicas del sistema nervioso central. Fuente: Archivos clínicos y publicaciones de: Hospital de Pediatría, Centro M édico Nacional; Hospital Infantil de México; Hospital de Infectología, Centro M édico "La Raza"; Instituto Nacional de Perinatología, Instituto Nacional de Pediatría.
pneumoniae. Antes del inicio de la vacunación específica, el H. influenzae tipo b era la causa del 60% de los casos de meningitis en los niños de 0 a 12 meses de edad. Este comportamiento se ha modificado en México y en algunos países latinoam ericanos donde la vacunación contra H. influenzae tipo b es sistemática, a semejanza de lo que se observa en Estados Unidos de América y países europeos ha existido una franca disminución hasta cerca de un 90% de los casos de m eningitis por este m icroorganism o. La introducción en los últimos años de la vacuna conjugada heptavalente ha favorecido una disminución significativa de los casos de meningitis por Streptococcus pneumoniae en Estados Unidos de América y países europeos; en México la cobertura aún es baja por lo que no es evidente todavía el impacto en la disminución de casos. Con la aplicación de vacunas contra H. influenzae tipo b y S. penum oniae es esperado que el germen que predominará a futuro será N. meningitidis. En algunos países en vías de desarrollo, al tenerse una cobertura incompleta con la vacuna, los casos de meningitis bacteriana por H. influenzae continúan siendo frecuentes. En los mayores de 5 años y hasta la etapa adulta predomina Streptococcus pneumoniae. La participación de Neisseria meningitidis en México es ocasional, aunque se ha observado un incremento en los casos durante los últimos cinco años (2002-2006) con un promedio de 60 casos por año. En Estados Unidos de América, Brasil, Cuba y otros países del Caribe son causa importante, incluso de brotes epidémicos. Probablemente la baja frecuencia de Neisseria meningitidis en México se deba a cruce antigénico con otras bacterias (.E. coli K -l) a los que se está más expuestos en nuestro
medio y por algunas condiciones geográficas e higiénicoambientales. La participación de otros microorganismos es en baja proporción y generalmente se asocian condiciones específicas (cuadro 25-2). La participación de Streptococcus pneum oniae es más elevada en los pacientes que han requerido esplenectomía, o cursan con estados de asplenia funcional, aquellos que cursan con m ielom a m últiple, h ip o g a m a g lo b u lin e m ia , a lc o h o lism o , d e sn u tric ió n , enfermedad hepática o renal crónica, enfermedades malignas y diabetes mellitus. De los 83 serotipos conocidos de S. pneumoniae 18 de ellos son responsables del 82% de los casos de neumonía y meningitis.
CUADRO 25-2. Etiología más frecuente en meningoencefalitis purulenta en condiciones específicas. Condición
Microorganismo
Fístula de LCR
Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae B
Meningitis recurrente
Streptococcus pneumoniae
Fractura expuesta o craneotomía
Enterobacterias Staphylococcus sp.
Leucemia
Bacilos gramnegativos Staphylococcus sp.
Diabetes mellitus
Streptococcus pneumoniae Enterobacterias
Sistemas de derivación de LCR
Staphylococcus coag. negativa
Pacientes en terapia intensiva
Bacilos gramnegativos Staphylococcus sp.
MENINGOENCEFALITIS BACTERIANA
EPIDEMIOLOGÍA Posterior a la introducción de la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus pneumoniae los casos de meningitis bacteriana en edad pediátrica han disminuido en forma considerable, sólo en aquellos países donde no se ha logrado una buena cobertura con las vacunas continúa siendo un problema de salud pública tanto por su letalidad como por las secuelas en aquellos que la padecen. La frecuencia de meningitis bacteriana es variable en cada país, en los Estados Unidos de América se estima una frecuencia de 1 caso por 100 000 habitantes. En México de acuerdo a los reportes de la Dirección General Adjunta de Epidemiología en los últimos cinco años se estima en 1.2 casos por 100,000 habitantes. Durante el período de 2002 a 2006 se registraron en promedio 1,287 casos por año (intervalo 907 a 1999 casos). En los hospitales pediátricos la meningoencefalitis purulenta puede ocupar del tercero al sexto lugar como causa de ingreso a las terapias intensivas y en servicios de concentración de enfermedades infecciosas pueden ocupar del 2o al 4o lugar como causa de ingreso. En el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI, hasta antes de la v acu n ació n s iste m á tic a c o n tra H. in flu en za e representaba alrededor del 1% de ingresos, en la actualidad es del 0.6%. La letalidad varía del 10 al 15%. En los adultos la letalidad es alrededor del 25% siendo más elevada en los mayores de 60 años. De los pacientes que sobreviven el 30% presentan secuelas graves o incapacitantes y 30% presentan secuelas moderadas a leves. La m eningoencefalitis bacteriana es una enferm edad predominantemente de pacientes en los extremos de la vida, alrededor del 70%) de los casos se presentan en menores de 5 años, con un pico máximo entre los 2 y 24 meses; el 30% de los casos se presenta en adultos, con un pico máximo en los mayores de 60 años. No tiene predominio por sexo. Afecta población de todos los niveles socioeconóm icos con predominio en los grupos de población pobre. En algunos países de Latinoamérica el hacinamiento favorece brotes de meningitis por meningococo. Los casos se pueden observar durante todo el año con un incremento en los meses del otoño e invierno, probablemente relacionado con el incremento de las infecciones respiratorias. Cuando se presentan brotes de infecciones respiratorias en m edios cerrados como guarderías o asilos, hay un riesgo aumentado, sobre todo cuando hay infectados por Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus pneum oniae. Para Neisseria meningitidis parece que se requiere además de la susceptibilidad al germen algunas condiciones del huésped, así en los Estados Unidos de América y en Brasil los brotes epidémicos de meningitis meningocócica son muy comunes, sin embargo, en México los casos se presentan en forma esporádica. Los casos de m eningitis por H aemophilus influenzae tipo b son más comunes entre los dos meses a los 5 años de edad con un pico entre los. 6 y 24 meses. Es frecuente en niños que asisten a guarderías sobre todo cuando se ha presentado un segundo caso en la misma. En los meses calurosos pueden aumentar los casos causados por Salmonella sp., este microorganismo
275
afecta principalmente a niños desnutridos que cursan con diarrea de evolución prolongada. Para la mayoría de los agentes etiológicos, la fuente de in fecció n es el ser hum ano enferm o o el portador. Aproximadamente en la mitad de los casos, la puerta de entrada es la respiratoria, a través de la cual se coloniza la mucosa nasofaríngea; otras vías menos frecuentes son la digestiva, la cutánea y la ótica. El mecanismo de transmisión es fundamentalmente por contacto directo y con menor frecu en cia a través de bebidas, alim entos y objetos contaminados. El periodo de incubación varía según el agente causal, en general no ha sido plenamente establecido.
PATOGENIA De acuerdo con su fisiopatogenia, las meningoencefalitis purulentas se pueden clasificar en primarias y secundarias. Las primeras representan alrededor del 85% de los casos, generalmente se desarrollan por vía hematógena, es decir, a través de una bacteriemia o septicemia. En las secundarias, que constituyeron el 15% restante, el microorganismo invade directamente el sistema nervioso a partir de un foco contiguo (otomastoiditis, ruptura de un meningocele, fracturas de cráneo, procedimientos neuroquirúrgicos, etc.). En la mayoría de los casos de meningitis primaria se presentan los siguientes eventos: 1) colonización con o sin in fec ció n del trac to su p e rio r, 2) in v asió n de los microorganismos a la sangre a partir del tracto respiratorio, 3) siembra en las meninges durante las bacteriemias y 4) la inflamación de meninges y encéfalo. En la mayoría de los niños existe colonización del tracto respiratorio superior, pero solamente en algunos casos existe invasión a la sangre. Los mecanismos para este proceso no están identificados totalmente. En el caso de colonización por S. pneumoniae, parece que ocurre meningitis con mayor frecuencia cuando existe colonización por un serotipo al que previamente el niño no ha estado expuesto. Se ha propuesto que las infecciones virales concomitantes, principalmente por virus influenza, pueden favorecer la diseminación. Una vez que las bacterias pasan a la sangre, evaden los m ecanism os de defensa (en parte por p o lisacárid o s capsulares), evitando así la fagocitosis por neutrófilos y resistiendo a la actividad bactericida por la vía clásica del complemento. El paso menos estudiado es cuando la bacteria atraviesa la barrera hematoencefálica, lo cual tiene lugar principalmente en los capilares cerebrales y el plexo coroides por interacción de proteínas de superficie. Una vez en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la actividad opsónica y fa g o c ític a d e fic ie n te p erm iten que se m u ltip liq u e n rápidamente los microorganismos y liberen componentes activos de la pared celular o membrana. Se ha observado que aproximadamente el 50% de los sujetos con meningitis bacteriana tienen niveles bajos de actividad opsónica mediada por complemento, hallazgo que se correlaciona con mal pronóstico. Los componentes subcapsulares de superficie (de la pared y lipopolisacárido) son los determinantes más importantes
276
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de la inflamación meníngea. La interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT) son las citocinas iniciales en la inflamación meníngea. Estas estimulan la producción de otros mediadores como interleucina 6 y factor activador de plaquetas. Se produce atracción y adhesión de leucocitos a los sitios del estímulo. Estos fenómenos inflamatorios causan daño al endotelio vascular, alterando la permeabilidad de la membrana. El incremento de la permeabilidad da lugar a migración de proteínas séricas de bajo peso molecular y otras macrom oléculas hacia el interior del LCR, provocando edema vasogénico. Guiados por el estímulo quimiotáctico, los leucocitos entran al espacio subaracnoideo y liberan radicales oxígeno, proteasas y otras sustancias tóxicas que producen edema citotóxico, en esta fase se encuentran libres en suero y en LCR oxidantes como hidroxiperóxido lípido, ácido úrico, albúmina y ceruloplasmina, alterándose el índice de estrés oxidativo. Las consecuencias de estas alteraciones y el edema grave dan lugar al incremento de la presión intracraneana y a disminución del flujo sanguíneo cerebral. El incremento en la presión intracraneana es producto del volumen total del encéfalo, el flujo sanguíneo cerebral y el volum en del LCR; el edem a vasogénico, citotóxico e intersticial combinado con el incremento en la viscosidad del LCR, y la estasis por interrupción en la absorción del LCR por inflamación de las vellosidades de la aracnoides, contribuyen a la hipertensión. La interacción de estos sucesos, grave y sostenida da lugar a daño neuronal y lesión cerebral focal o difusa irreversible. En meningitis experimental, el flujo sanguíneo cerebral primero incrementa y después disminuye, la disminución es paralela a un incremento constante en la presión intracraneal y las concentraciones de lactato. Este cambio en el flujo cerebral está íntim am ente relacionado a la pérdida de autorregulación cerebrovascular; el flujo sanguíneo cerebral cambia directamente con la presión arterial media. Si ésta se incrementa y pasa desapercibida, el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneana también se incrementarán; en forma similar la disminución del volumen intravascular reducirá el flujo cerebral y los substratos (oxígeno y glucosa) que llegan al cerebro. Además, la vasculitis y trombosis de los vasos pueden dar lugar a isquemia cerebral produciendo mayor daño. Los factores que incrementan la susceptibilidad a meningitis bacteriana son la edad (recién nacidos y viejos) y deficiencias adquiridas o congénitas de los mecanismos de defensa.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Los hallazgos anatómicos varían de acuerdo con el tiempo de evolución y la gravedad de la enfermedad. Se inician con congestión, edema y hemorragias petequiales, habitualmente perivasculares, y pueden llegar hasta la formación de una capa de v a rio s m ilím e tro s de e sp e so r de ex u d ad o fibrinopurulento, el cual se localiza sobre todo en la convexidad y sigue el trayecto de los vasos y senos venosos; en algunos casos, se extiende a la base e incluye al cerebelo y la porción intracraneal de los nervios; en la médula, tiende a acumularse en el dorso y también es posible encontrarlo
en las paredes del sistema ventricular. Las manifestaciones microscópicas consisten en hiperemia, edema y hemorragia, así como reacción inflamatoria purulenta en meninges y encéfalo. El exudado inflam atorio está constituido por polimorfonucleares, fibrina, bacterias aglutinadas y glóbulos rojos; cuando se extiende a las superficies ependimarias de los ventrículos, se hace más evidente en el estroma de los plexos coroideos. El acueducto de Silvio y los forámenes de Lushka y de M agendie pueden estar obliterados por el exudado. También en ocasiones se produce necrosis cortical como resultado de la alteración vascular, consistente en arteritis, flebitis y a veces trombosis e infarto cerebral. En meningitis experimental en ratas, el examen de la superficie de la corteza cerebral confirma que existe edema de leptomeninges y edema cerebral subcortical previo a las alteraciones fisiológicas, en forma análoga a lo que ocurre en los humanos. Topográficamente, el endotelio cerebral microvascular es el sitio que primero se afecta. Existe un incremento en las vesículas citoplasmáticas plasmalémicas y una completa separación de las uniones intercelulares en las microvenas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los signos y síntomas pueden variar dependiendo de la edad del paciente, la duración de la enfermedad antes del examen clínico y de la respuesta del paciente a la infección. Se reconocen dos m odalidades de p resentación en pediatría. La prim era con un patrón insidioso que se desarrolla progresivamente en uno o varios días, puede ser precedido de una enfermedad febril y en su inicio es muy difícil tener la sospecha clínica de m eningitis, no es infrecuente que las manifestaciones iniciales de mal estado general, rechazo al alimento, letargía, sean atribuidas a otro proceso infeccioso extracraneano como otitis, faringitis o gastroenteritis, esta presentación se aprecia con mayor frecuencia en meningitis por H. influenzae. La segunda m o d alid a d es aguda y fu lm in a n te en d o nde las manifestaciones de sepsis y meningitis se hacen evidentes en pocas horas, ésta presentación es más común por N. meningitidis, S. pneumoniae y H. influenzae. El cuadro clínico de la meningoencefalitis está constituido por cu atro sín d ro m es: in fe c c io so , de h ip e rte n sió n endocraneana, de irritación meníngea y de daño neuronal, así como de infección en otros aparatos y sistemas (cuadro 25-3). El síndrome infeccioso se m anifiesta por fiebre, hipotermia en los recién nacidos, anorexia, ataque al estado general; el de hipertensión endocraneana por vómitos que pueden ser en “proyectil”, cefalea, irritabilidad, en los pacientes pequeños, puede existir ensanchamiento de suturas de huesos craneales y fontanela abombada e hipertensa y alteraciones en el estado de alerta; el meníngeo por rigidez de nuca y signos de K ernig y Brudzinski; el de daño neurológico por alteraciones en el estado de conciencia, crisis convulsivas y en algunos casos datos de focalización (paresias) y ataque a pares craneales.
MENINGOENCEFALITIS BACTERIANA
277
CUADRO 25-3. Principales datos clínicos en la meningitis purulenta de acuerdo con la edad. Porcentaje con el signo anotado Grupo de edad
Fiebre
Hipotermia
Fontanela abom bada
Cefalea
Vómitos en proyectil
Signos meníngeos
Convul siones
Ataque al sensorio
1 mes
81.8
45.5
100,0
0.0
9.1
45.5
100.0
63.6
1 a 23 meses
91.8
10.8
55.6
10.0
10.8
88.2
66.6
82,8
2 a 6 años
100.0
0,0
0,0
55.5
44.4
88.0
55,5
77.8
> 6 años
100.0
0.0
0.0
87.5
50.0
100.0
12.5
75.0
92.4
13.2
38.6
14.4
18.0
84.0
64.8
79.2
Total
Las manifestaciones clínicas más frecuentes se muestran en el cuadro 25-3. Es importante mencionar que tanto los síntomas como los signos, varían de acuerdo con la edad del paciente. Así, la meningoencefalitis en el recién nacido y el lactante menor de 3 meses de edad, es difícil de reconocer, ya que el cuadro clínico es inespecífico pudiendo presentarse únicamente anorexia, somnolencia, cianosis e hipotermia, lo cual obliga al clínico a tener siempre en mente esta posibilidad para eliminarla o confirmarla. Conforme aumenta la edad, los datos clínicos adquieren características más definidas y ya en el lactante mayor, en el preescolar y el escolar, las manifestaciones son más típicas. La mayoría de los pacientes m anifiestan fiebre en el transcurso de la enfermedad, la cual es variable, reportándose hasta en un 90% de los casos. En el análisis de 83 casos pudo observarse que la fiebre fue constante en los niños mayores de dos años, en tanto que la hipotermia no ocurrió en ellos, pero sí se presentó en cerca de la mitad de los recién nacidos. La cefalea es común, prácticamente desde el inicio de la enfermedad, es un indicador de inflamación meníngea y/o hipertensión en d o c ra n e an a ; en los la c ta n te s se m a n ifiesta com o irritabilidad, los niños m ayores pueden referirla como universal o focalizada. Se considera uno de los síntomas pivote, en especial en niños mayores. El vómito es un signo inespecífico y aunque puede ser en proyectil, en la infancia, éste puede ser precedido de náusea, es secundario a inflamación meníngea y en algunos casos a hipertensión endocraneana. Las alteraciones en el estado de alerta son de los signos más importantes para sospechar meningitis en la infancia, puede ir desde somnolencia hasta franco estado de coma, durante la etapa del lactante se encuentra letargo e irritabilidad. El estado de conciencia del paciente al momento del diagnóstico se considera un factor determinante del pronóstico del paciente, a mayor deterioro, peor pronóstico. La fontanela se encuentra abombada en el 20% de los lactantes con meningitis, pero puede encontrarse hasta en el 13% de los lactantes sanos, de tal manera que su mera presencia no es indicativa de patología meníngea. Deberá explorarse con el lactante semisentado (en ángulo de 45°) y de preferencia en ausencia de llanto. Aunque la rigidez de nuca habitualmente no es un signo tem prano, fen especial en la infancia, su presencia es orientadora de inflamación meníngea. Los signos de Kemig y Brudzinski sugieren irritación meníngea y son resultado
de contracturas musculares reflejas para disminuir el dolor de nervios sensitivos inflamados; el primero se explora con el paciente en posición supina, con la rodilla flexionada y la pierna flexionada sobre la cadera, en esta posición, la rodilla se extiende y si hay irritación meníngea se produce dolor; el seg u n d o c o n siste en la flex ió n e sp o n tá n e a de las extremidades inferiores después de la flexión pasiva del cuello. Las crisis convulsivas se presentan en el 20 a 30% de los pacientes hospitalizados dentro de las primeras 48 hr. de su evolución, aquellas que se presentan en esta fase y son generalizadas no se relacionan con convulsiones pennanentes. Las convulsiones que se presentan después del cuarto día de la evolución, que son de difícil control, focales o persisten durante más de una semana se consideran factores pronósticos significativos para secuelas neurológicas y es probable que sean permanentes. Las crisis convulsivas que se presentan en forma tardía, pueden significar la presencia de alteraciones e le c tro lític a s, co leccio n es su b d u rales, abscesos parenquimatosos, trombosis o hidrocefalia. Aproximadamente el 7% de los pacientes que sobreviven a un cuadro de meningoencefalitis bacteriana, tendrán crisis convulsivas permanentes. Alteraciones neurológicas focales: se presentan hasta en el 15% de los pacientes con meningitis bacteriana, las más frecuentes son hemiparesia, cuadriparesia, defectos visuales, ataxia y parálisis de nervios craneales (en especial II, IV, VI, VII). Puede ser el resultado de lesión específica del nervio en su paso por el espacio subaracnoideo en donde se encuentra exudado purulento, aunque frecuentemente se relacionan con hipertensión endocraneana, colecciones intracraneanas, trombosis venosas e infarto parenquimatoso. Su presencia es un dato de pobre pronóstico y se relaciona frecuentemente con secuelas neurológicas permanentes. El ataque a los pares craneales aumenta de 0% en recién nacidos hasta 25% en los escolares. La presencia de papiledema es infrecuente, probablemente por la rap id ez en que se d e sa rro lla la h ip erten sió n endocraneana. Cuando se detecte es necesario investigar posible trombosis de senos venosos, colecciones subdurales o absceso cerebral. Como cualquier infección sistémica grave puede h aber a lte ra c io n e s h em a to ló g ic a s com o trombocitopenia y alteraciones en tiempos de coagulación. Pueden p re sen tarse san g rad o s a d ife ren te s n iv eles, m anifestaciones purpúricas en piel e incluso datos de
278
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
c o a g u la c ió n in tra v a sc u la r d ise m in a d a . Las form as fulminantes, con choque séptico grave, se han reportado con mayor frecuencia en pacientes infectados por TV. meningitidis, seguidos por S. pneumoniae y finalmente H. influenzae.
COMPLICACIONES Las complicaciones se pueden dividir, de acuerdo con su localización, en neurológicas y no neurológicas. Dentro de las primeras se encuentra el higroma, el empiema subdural y absceso cerebral, la v en tricu litis, el bloqueo de la circulación del LCR con el consecuente desarrollo de hidrocefalia, lesión de pares craneales, secreción inapropiada de horm ona a n tid iu ré tic a y d e sc e re b rac ió n . Las no neurológicas incluyen desequilibrio hidroelectrolítico y ácido-base, choque, coagulación intravascular, úlcera por estrés y artritis. De acuerdo al momento de su presentación pueden dividirse en: 1) complicaciones de fase aguda (fase temprana), 2) fase subaguda (fase mediata) y 3) fase crónica (fase tardía). Las complicaciones de la fase aguda suelen presentarse durante las primeras 72 horas de iniciado el padecimiento, las más frecuentes y que pueden tener un desenlace fatal son: el edema cerebral grave, el choque, la coagulación in tra v a sc u la r d isem in ad a, el statu s e p ilé p tic o y las complicaciones trombohemorrágicas del sistema nervioso central. El edema cerebral grave se sospecha clínicamente cuando el paciente tiene algún grado de alteración en su estado de alerta, problemas en la respuesta pupilar e incremento en la presión arterial con pulso lento. El edema es vasogénico y citotóxico, acompañado de una importante alteración en el flujo sanguíneo cerebral m ediado por cam bios en la resistencia vascular de las arteriolas cerebrales. El choque se presenta en los casos fulm inantes de la enfermedad, aproximadamente en el 10% de los casos puede acompañarse de coagulación intravascular diseminada. En la fase aguda de la meningitis aproximadamente el 20 al 30% de los pacientes convulsionan, se estim a que alre d e d o r del 5% ev o lu cio n an al estad o e p ilép tico , gen eralm en te se relacio n a con la presen cia de otras com plicaciones de la fase aguda, algunos autores han considerado que el estado epiléptico puede ser un predictor de daño neurológico. Las com plicaciones trom bohem orrágicas del sistema nervioso central se presentan en aproximadamente el 4% de los casos, incluyen las trombosis de las venas corticales, trom boflebitis, arteritis necrosante, oclusión de senos venosos mayores, hemorragia subaracnoidea y necrosis de la c o rte z a c e re b ra l. E stas c o m p lic a c io n e s deberán sospecharse cuando se profundizan las alteraciones en el estado de alerta, existen datos focales de déficit motor o sensorial y en los casos de estado epiléptico. Las co m plicaciones de fase subaguda (m ediata) se presentan después de las 72 h de iniciado el padecimiento. Las complicaciones trombohemorrágicas descritas dentro de
la fase aguda se pueden imbricar en este período. Por otra parte algunas de las complicaciones comunes en la fase mediata se pueden presentar durante la fase aguda. Las complicaciones más comunes en esta fase son: la secreción inapropiada de horm ona antidiurética, el higrom a y el em p iem a su b d u ral, la ep e n d im itis v e n tric u la r, complicaciones trombohemorrágicas y la hidrocefalia. El síndrom e de secreción inapropiada de horm ona antidiurética se presenta en más del 60% de los casos. En esta complicación existe una producción excesiva de la hormona, produciendo pérdida del equilibrio en la osm olaridad plasmática lo que conduce a hiponatremia, osmolaridad urinaria mayor a la plasmática y natriuresis aumentada. Los higronias subdurales corresponden a un trasudado proteico que se acumula en el espacio subdural, se pueden presentar entre el 30 a 40%) de los casos de meningitis bacteriana. La localización anatómica más común es en la región frontoparietal. Cuando los higromas son grandes e hipertensos pueden dar datos de focalización neurológica, en casos extremos actúan como masa ocupativa y recrudecen los datos de hipertensión endocraneana y crisis convulsivas focales. Cuando en esta colección proteica hay crecimiento bacteriano da lugar a la formación de empiema subdural, el cual ocurre en aproximadamente el 2% de los lactantes. La ependimitis ventricular es una complicación común en los recién nacidos y lactantes, generalmente se asocia a bloqueo de la circulación del LCR con lo que el sistema ventricular se transforma en una cavidad cerrada donde persiste el crecimiento bacteriano y las concentraciones de los antimicrobianos son bajas en este sitio. Estos casos requieren de derivación externa del LCR, ya que de no realizarse el aumento de la presión intracraneana pone en riesgo la vida del paciente. El bloqueo en la circulación de LCR se presenta en 5% a 10% de los casos. Debe sospecharse cuando las células en el LCR disminuyen y en cambio las proteínas se elevan, es decir, cuando se establece la llamada disociación albuminocitológica. Si el bloqueo abarca el sistema ventricular se presentará hidrocefalia obstructiva, la cual es frecuente cuando el tratamiento se ha instituido tardíamente o se ha llevado a cabo en forma inadecuada. Su confirmación requiere de estudios neurorradiológicos. Las complicaciones de la fase crónica (tardía) aparecen o son detectadas después de la primera semana de evolución y generalmente son complicaciones que van a permanecer por períodos prolongados, son más comunes en los pacientes que sobreviven a las formas más graves de la enfermedad. En este grupo se incluyen la hipoacusia, el déficit motor, alteraciones del lenguaje, alteraciones de la conducta, retraso mental y la epilepsia. La hipoacusia se puede presentar dentro de la fase aguda, sin embargo, en virtud de que en las etapas iniciales se resuelven los eventos graves, m uchas veces no busca intencionalmente ésta complicación. Alrededor de un 20 a 30% de los pacientes suelen presentar algún grado de hipoacusia, predomina la hipoacusia moderada a grave. Las alteraciones pueden detectarse con potenciales evocados auditivos o audiometrías. La epilepsia se presenta generalmente en los niños
279
MENINGOENCEFALITIS BACTERIANA que presentaron durante la fase aguda o subaguda fenómenos trombohemorrágicos del sistema nerv ioso central o datos de hipertensión endocraneana grave. La lesión de pares craneales se puede manifestar por oftalmoplejía, ceguera, hipoacusia, sordera, paresia o parálisis facial.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se sospecha principalmente en padecimientos agudos febriles que se acom pañan de anorm alidades neurológicas y se confirma mediante el examen del LCR. La punción lumbar para la obtención de líquido cefalorraquídeo (L C R ) constitu y e el p ro ced im ien to d iagnóstico m ás importante. Los resultados de este estudio permiten orientar o, incluso, establecer el diagnóstico diferencial entre meningoencefalitis viral y bacteriana (cuadro 25-4). Cinco son los parámetros que orientan a etiología bacteriana: 1) El aspecto macroscópico turbio o incluso purulento (dado por el mayor contenido de células y proteínas) 2) El número de células: en la mayoría de los casos el número de leucocitos polimorfonucleares es superior a 500 mm3. 3) Predominio de leucocitos polimorfonucleares (mayor al 50%). 4) H ipoglucorraquia (<50% de la glucem ia central o glucorraquia <40 mg/dl). 5) Hiperproteinorraquia moderada (entre 200 y 500 mg/dl). En casos con cuadros neurológicos de evolución más prolongada, mayor de 10 días, el diagnóstico diferencial debe establecerse con meningoencefalitis de etiología tuberculosa. Generalmente el estudio de citoquímico de LCR puede realizarse en el laboratorio sin embargo, en los lugares donde no se cuente con laboratorio el estudio del LCR puede realizarse con una tira reactiva que permita medir glucosa, estearasa leucocitaria y proteínas. A través de éste estudio se tiene una sensibilidad del 75% con una especificidad del 95%, lo que la hace una alternativa para estudio. En todos los pacientes debe realizarse una punción lumbar, en aquellos que se tenga sospecha de riesgo de hemiación, la punción lum bar debe retrasarse. Se debe sospechar hipertensión intracraneana importante en los pacientes que tengan un Glasgow <11, cambios en las pupilas, postura
anormal, alteraciones respiratorias y crisis convulsivas recientes. En aquellos pacientes con alto riesgo de herniación se deben realizar maniobras para controlar la hipertensión intracraneana, iniciar inm ediatam ente una infusión de manitol y mantener un estado respiratorio y circulatorio adecuados. Aunque la tomografía puede detector aquellos casos con edema cerebral moderado a grave, una tomografía normal no excluye el riesgo de hemiación. La cuantifícación de la proteína C reactiva en LCR ha sido evaluada en recién nacidos y lactantes con la cual se tiene buena capacidad para discriminar entre los casos con infección bacteriana y aquellos de infección viral. El LCR además debe ser enviado a cultivo y a tinción de Gram. Podem os establecer un diagnóstico etiológico presuntivo al asociar la información del frote teñido con Gram con los agentes más frecuentes de acuerdo al grupo de edad. Existen diversas pruebas para la identificación de antígenos bacterianos en el LCR. Las de uso más común son la prueba de aglutinación de látex y la prueba de la coaglutinación. Los equipos comerciales de estas dos, están preparados para la detección de antígenos de H. influenzae tipo b, S. pneumoniae, N. meningitidis y Streptococcus del grupo B, algunos equipos incluyen E. coli K1. Estas pruebas tienen una sensibilidad muy alta, en el orden de nanogramos. La ventaja en la realización de esta prueba es que no se requiere que los antígenos estén viables (bacterias vivas). El volumen necesario de LCR es de aproximadamente 0.5 mi. Una recomendación es que en aquellos líquidos muy turbios donde exista la posibilidad de un alto contenido de células o proteínas, se agregue solución fisiológica antes de la ebullición. Recientemente se ha evaluado la utilidad de la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para la detección de Neisseria meningitidis y Streptococcus p n e u m o n ia e con una sen sib ilid a d del 87% y 100% respectivamente; este estudio está limitado a laboratorios de investigación por el momento. Los llamados “exámenes básicos” o “complementarios”, (biometría hemática, química sanguínea, electrólitos séricos, examen general de orina, etc.) son útiles, no para el diagnóstico de la enfermedad en sí, sino para la detección temprana de algunas complicaciones y como controles en el manejo del edema cerebral sobretodo cuando se ha decidido utilizar
CUADRO 25-4. Características citoquímicas del LCR en diversos padecimientost. Padecim iento Meningoencefalitis purulenta Meningoencefalitis tuberculosa Meningoencefalitis viral Absceso o tumor
Aspecto
Glucosa (mg%)
Turbio o purulento Agua de roca o xantocrómico Agua de roca Agua de roca
* Polimorfonucleares en estadios tempranos ** En caso de parotiditis 'Valores más frecuentes
Células (m m 3)
Tipo celular
<20
Proteínas (mg%) 200-500
>1,000
Polimorfonuclear
15-30
>500
<1,000
Linfocitos*
Normal o b a ja ** Normal
<200
'< 5 0 0
Linfocitos*
<200
200-400
Linfocitos
280
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
diuréticos osmóticos. El examen general de orina y los electrólitos séricos brindan información para el diagnóstico temprano del “síndrome de secreción inapropiada de hormona a n tid iu ré tic a ” . La b io m etría h em ática suele m ostrar leucocitosis o leucopenia en los casos de infección bacteriana, linfocitosis en los casos de infecciones virales, en las formas fulminantes es muy común la presencia de plaquetopenia y granulaciones tóxicas en los neutrófilos. La radiografía simple de cráneo puede m ostrar signos indirectos de hipertensión intracraneana com o son la separación de suturas y la p resencia de las llam adas “impresiones digitales”. La tomografía axial computarizada, la gammagrafía cerebral y el electroencefalograma pueden ser útiles en la detección de lesiones localizadas. La tomografía tiene una indicación cuando hay déficit neu ro ló g ico fo cal, o b n u b ilació n p ro lo n g ad a, estado epiléptico o persistencia de crisis convulsivas focales, hipertensión endocraneana grave, infección por Citrobacter e hiperproteinorraquia persistente. En etapas iniciales de meningoencefalitis en la tomografía simple puede observarse aumento de la densidad de las cisternas basales, fisura interhemisférica y plexos coroides, con la inyección del m aterial de contraste existe un reforzam iento leve o moderado debido a una combinación de la hipervascularidad en las leptomeninges inflamadas y presencia de exudado hemorrágico fibrinoso en el espacio subaracnoideo y la cisura interhem isférica; los v entrículos laterales y el tercer ventrículo son pequeños en forma simétrica por el edema cerebral difuso. Hay congestión cortical e hipodensidad de la materia blanca. Con el medio de contraste también puede haber reforzamiento y algunas veces simular una congestión giral en las leptomeninges y en las zonas corticales como resultado de la congestión vascular meníngea y de la ruptura de la barrera hematoencefálica. Actualmente se utiliza la re so n a n c ia m a g n é tic a n u c le a r que tie n e u na m ejo r sensibilidad para alguna de las complicaciones descritas. Para algunos autores puede ser un estudio complementario cuando existen dudas diagnósticas, para otros autores, debe ser el estudio de cráneo que deba realizarse en todos los casos de meningoencefalitis. La TAC y la RMN permiten detectar c o m p lic a c io n e s com o in fa rto s, h e m o rra g ia s, zonas isquémicas, abscesos, colecciones subdurales (higromas o empiemas), hidrocefalia, etc.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial debe establecerse con otras meningoencefalitis, fundam entalm ente con las virales y tuberculosas, así como con otras causas de “meningitis a s é p tic a ” que se co m en tan en el c a p ítu lo sobre m en in g o en cefalitis viral. En térm inos gen erales, las características del LCR son orientadoras en este sentido (cuadro 25-4). La dificultad más frecuente en la práctica clínica diaria, es la diferenciación entre una meningoencefalitis purulenta en su etapa inicial o modificada por antibióticos y una viral o tuberculosa, ya que la prim era puede m ostrar cifras de
glucosa normal o discretam ente bajas, con pleocitosis moderada, tal como suele observarse en las otras dos. Asimismo, en las meningoencefalitis causadas por el virus de la parotiditis puede haber LCR con glucosa baja o pleocitosis elevada, características que sem ejan a las piógenas. En estos casos dudosos, es de utilidad la repetición del LCR a las 8 horas después del primero. Otros exámenes son de cierta utilidad en el diagnóstico diferencial, como la determinación de pH y ácido láctico en LCR, ya que en las purulentas hay elevación de este ácido, con la consecuente baja del pH; la utilidad real de estas pruebas aún está en evaluación. En el diagnóstico diferencial entre meningitis purulenta y tu b e rc u lo sa son de gran u tilid ad la in v estig ació n epidemiológica, las pruebas tuberculínicas, los estudios radiológicos, los cultivos para el aislamiento de micobacterias, y actualmente se están ensayando pruebas de diagnóstico rápido como ELISA, búsqueda del antígeno 5, determinación del nivel de adenosina desaminasa en el LCR, la detección de DNA mediante PCR parece ser de utilidad.
TRATAMIENTO El tratamiento debe considerarse como una emergencia, ya que un retardo en su establecimiento, puede significar la muerte del paciente o secuelas importantes. Las medidas terapéuticas deben tomarse inmediatamente, ante la sospecha diagnóstica y consisten en tres puntos importantes: a) M edidas generales de sostén, con un aporte hidroelectrolítico normal. De preferencia el paciente debe ser manejado en una terapia intensiva. b) El tratamiento antimicrobiano empírico que se establece de acuerdo al grupo de edad al que pertenece el paciente y c) Las medidas adyuvantes necesarias para el manejo de la hipertensión intracraneana y otras complicaciones agudas. El tratamiento antimicrobiano generalmente se inicia de manera empírica antes de contar con la identificación del agente etiológico, de acuerdo a los agentes más probables por grupo de edad (cuadro 25-5). En el recién nacido la combinación de ampicilina y un aminoglucósido sigue siendo de prim era elección. Esta combinación permite cubrir los agentes etiológicos más frecuentes en este grupo de edad: Enterobacterias (E . coli y Klebsiella sp, Salmonella spp, Proteus spp), Streptococcus a g a la c tia e (e stre p to c o c o del grupo B) y L iste ria monocytogenes. Cuando el episodio es causado por una enterobacteria, se sugiere utilizar como alternativa una c e fa lo sp o rin a de te rc e ra g e n e ra c ió n (c e fo ta x im a o ceftriaxona) con buena penetración a SNC asociada a un aminoglucósido y continuar la terapia durante tres semanas. A unque algunos autores reco m ien d an el inicio de cefotaxima más ampicilina, esta combinación es una buena a lte rn a tiv a au n q u e p u ed e in c re m e n ta r el co sto del tratam ien to . La e x p erien c ia con carb ap en ém ico s en neonatología es limitada, sin embargo, el meropenem es más
281
MENINGOENCEFALITIS BACTERIANA
CUADRO 25-5. Tratamiento antimicrobiano empírico recomendado en meningoencefalitis bacteriana de acuerdo a grupos de edad. Antibiótico (s) de elección
Dosificación
Enterobacterias S. agaiactiae L. monocytogenes
Ampicilina + Amikacina
200 mg/kg/aía IV en 4 dosis
Enterobacterias S. agaiactiae H. influenzae B S. pneumoniae
Cefotaxima + Ampicilina
200 mg/kg/día IV en 4 aosis
3 meses a 5 años
H. influenzae B S. pneumoniae
Cefotaxima***
300 mg/kg/día IV en 4 dosis
10-14 días
> 6 años
S. pneumoniae
Cefotaxima***
200 mg/kg/día IV en 4 dosis
10 días
Penicilina G **
100,000 Ul/kg/dosis c/4 hrs
10 días
Grupo de edad Recién nacidos
1 a 3 meses
Agentes etiológicos
Duración ■ 21 días
20 mg/kg/día IV/IM en 1 dosis 10 a 21 días*
200 mg/kg/día iV en 4 aosis
* Dependiendo del agente etiológico ** Cepas de S. pneumoniae sensibles a penicilina *** Evaluar adicionar vancomicina en casos de S. pneumoniae penicilino-resistente
recomendable que el imipenem/cilastatin por tener menor efecto epileptógeno. Los monobactámicos como aztreonam están en desuso dada la elevada resistencia bacteriana que se generó al poco tiempo de su introducción al mercado. La u tiliz a c ió n de b e ta la c tá m ic o s con in h ib id o re s de betalactam asas (p ip e ra c ilin a/taz o b a c tam , tic a rc ilin a / clavulanato) pueden utilizarse en casos de brotes por cepas de enterobacterias productoras de betalactam asas. En condiciones sumamente especiales (brotes intrahospitalarios por cepas m ultirresistentes) se pueden usar quinolonas, cuando no exista ninguna otra alternativa de manejo. Las dosis recomendadas deben ajustarse a la edad, peso o superficie corporal y cuando el neonato ha rebasado la primera semana de vida. Es necesario que se reajuste el esquema una vez que se ha identificado el microorganismo responsable de la infección en caso de que la respuesta clínica al tratamiento empírico no sea satisfactoria. Cuando se trata de una infección por Streptococcus del grupo B y por enterobacterias, se recomienda continuar el manejo de 2 a 3 semanas. Entre el mes y los 3 meses de edad se pueden presentar tanto agentes etiológicos del período neonatal como del lactante, denom inándose a éste com o período gris. La cefotaxima más ampicilina constituyen el esquema empírico de primera elección. En este grupo se debe ser acucioso en el diagnóstico etiológico y hacer los reajustes necesarios en forma temprana. Considerando que los agentes etiológicos más frecuentes de meningoencefalitis bacteriana en el lactante y el preescolar (3 meses a 5 años de edad) son Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus p n e u m o n ia e , se recom ienda com o tratamiento empírico inicial alguna cefalosporina de tercera generación, como cefotaxima o ceftriaxona sobre todo si se considera su elevada penetración al sistema nervioso central, son de elección en casos de meningitis por H. influenzae resistente a ampicilina y cloranfenicol y S. pneumoniae resisten te a pen icilin a. Su lim itació n es que todo el
tratamiento deberá ser por vía parenteral, lo que incrementa el costo de tratamiento. La cefuroxima fue propuesta por el grupo europeo para el manejo empírico en el grupo de niños de 3 meses a 5 años de edad, sin embargo, se ha observado retardo en la esterilización del LCR y un mayor porcentaje de fallas al tratamiento comparado con otros esquemas de tratamiento, por lo que es una alternativa de segunda elección. En los pacientes mayores de 6 años, el agente etiológico casi único de meningitis bacteriana es S. pneumoniae y en forma esporádica Neisseria meningitidis Es im portante mencionar que en años recientes se ha descrito el incremento de cepas de Streptococcus p n eu m o n ia e resisten tes a penicilina tanto en países europeos como en los Estados Unidos de América. En México se ha reportado que alrededor del 15% de cepas aisladas de LCR son resistentes in vitro a > 2 mcg/ml, por lo que en estos pacientes se sugiere iniciar el tratamiento con cefotaxima. Deberá tenerse una vigilancia estrecha en cuanto a su respuesta al tratamiento realizando punción lumbar diariamente para garantizar la esterilización tem prana del LCR y cambios en las características del citoquím ico del LCR que garanticen que hay mejoría. Cuando se sospeche o se confirme la presencia de una cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina o exista falla al tratamiento deberá utilizarse la combinación de cefotaxima más vancomicina para garantizar la esterilización, ya que existen cepas resistentes a cefotaxima y es conocida la baja penetración en LCR de vancomicina. Debe recalcarse que las combinaciones de antimicrobianos deben ser ajustadas de acuerdo al microorganismo aislado en cultivos, la sensibilidad del mismo, o de acuerdo al agente identificado por medio de la detección de antígenos. Recientem ente se encuentran en evaluación algunas quinolonas que ap arentem ente pueden ten er buenos resultados en el manejo de meningitis en niños y adultos. La disp o n ib ilid ad de otros fárm acos con m enos efectos colaterales y con un costo menor al de las quinolonas hacen que estas últimas deban de dejarse como reserva para casos
282
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
en los que se ha demostrado falla con los otros agentes antimicrobianos. A pesar de la disponibilidad de nuevos antibióticos con elevada actividad antibacteriana, la letalidad asociada a meningoencefalitis no se ha reducido significativamente. Este hecho y el mayor entendimiento de la fisiopatología de la m eningitis bacterian a han perm itido el d esarrollo de abordajes terapéuticos dirigidos a m odular la cascada inflamatoria en el sistema nervioso central. Aunque varios de estos abordajes han sido probados, solo la administración de d e x a m e ta so n a an tes o al in ic io del tra ta m ie n to antimicrobiano causa una reducción en la frecuencia de secuelas neurológicas a largo término, sobre todo en el área auditiva en meningitis causada por H. influenzae tipo b. Los aspectos benéficos de la dexametazona en adultos ha sido recientemente demostrada.
Medidas terapéuticas adyuvantes Es conveniente que se brinde atención al paciente en una Unidad de Cuidados Intensivos (UTI), de esta forma, se facilita la atención integral más adecuada del enfermo. Los cuidados se inician inm ediatam ente al ingreso al servicio. Se coloca al paciente con la cabeza elevada entre 30 y 45 grados, esta posición favorece el drenaje venoso sin disminución del flujo sanguíneo cerebral, con lo que se busca mantener en mejores condiciones la presión intracraneana. De manera óptima debe buscarse la forma de monitorear la presión intracraneana. Se considera que una presión intracraneana mayor de 20 mm de Hg es anormal. En los últimos años se ha dado mayor importancia al mantenimiento de una presión de perfusión cerebral adecuada. Se han utilizado diuréticos, dentro de los que sobresalen el furosemide, el manitol y el glicerol, los dos últimos son diuréticos osmóticos con mayor afinidad para eliminar el exceso de líquido del SNC. Aunque el uso del manitol sigue siendo controversial, se obtienen mayores beneficios dentro de las primeras horas del proceso infeccioso y sobre todo, en los pacientes con edema cerebral grave. Se ha considerado que incluso mejora la concentración en LCR de algunos antimicrobianos. Las dosis que se utilizan en niños van de 0.5 a 2.0 g/kg en infusión de 30 a 60 minutos y se repite la dosis cuantas veces se considere necesario. Para los adolescentes o adultos, la dosis recom endada es de 1 g/kg. No se recom ienda efectuar restricción de líquidos, debido a los efectos secundarios que puede condicionar sobre la osm olaridad sérica y sus co n se c u e n c ias. La re c o m e n d a ció n actu al es la de proporcionar los líquidos a requerimientos normales y con adecuado aporte de electrólitos. El furosemide puede favorecer un mayor desequilibrio en los electrolitos séricos, sobre todo para el sodio y el potasio, lo que condiciona una mayor dificultad para mantener en form a adecuada los líquidos corporales, su uso debe limitarse. La dexametazona, ha demostrado mejorar la acción de los mediadores de la respuesta inflamatoria, como son el factor
de necrosis tum oral (FN T), la interleucina 1 y 6, la prostaglandina E2, la adherencia de neutrófilos y la concentración de lactato en LCR. De esta form a, la dexametazona reduce la respuesta inflamatoria en el SNC disminuyendo el edema cerebral y por lo tanto, la presión in tracraneana. Se ha atribuido tam bién al uso de la dexametazona, la disminución en la frecuencia de hipoacusia en meningoencefalitis por Haemophilus influenzae tipo b en niños, así como una disminución en la mortalidad en meningoencefalitis por neumococo y de otras lesiones graves que condicionan vasculitis leptom eníngea de vénulas, capilares y arteriolas con oclusión por fibrina de los vasos que producen necrosis y edema del tejido cerebral. La dosis que se recomienda para la dexametazona varían de 0.5 a 1 mg/kg/día divididas en cuatro dosis, sin embargo, la dosis más utilizada es de 0.6 mg/kg/día sin haberse documentado en ningún trabajo mayores beneficios con la utilización de las dosis más elevadas. Se recomienda utilizar por 48 a 72 horas, con mejor pronóstico si se administra en las fases iniciales de la enfermedad y de preferencia antes de iniciar la primera dosis del antimicrobiano. Es recomendable el uso profiláctico de medicamentos anticonvulsivos, puede utilizarse el difenilhidantoinato de sodio (DFH), en impregnación inicial de 15 a 20 mg/kg en infusión endovenosa y continuar con dosis de mantenimiento entre 7 a 10 mg/kg/día dividido en dos dosis. El tratamiento endovenoso deberá m antenerse en la fase aguda y la continuación del medicamento dependerá del riesgo del paciente para desarrollar epilepsia. Si el paciente presenta deterioro neurológico o depresión resp ira to ria , se valo rará la asisten cia m ecánica a la ventilación, éste no debe ser un procedimiento de urgencia, ya que pueden presentarse otras complicaciones secundarias a dicho procedimiento. Al asistir a la ventilación al paciente, puede manejarse también el edema cerebral mediante la hiperventilación controlada, se sugiere llevar a una paCO-, de 23 a 25 mmHg. Se requiere un manejo estricto ya que cifras de paCCX menores a 23 pueden producir vasoespasmo con mayor riesgo de daño neurológico. Debe prevenirse y m anejarse en form a oportuna el desarrollo de úlceras de estrés. Se han utilizado los bloqueadores H, gástricos como la ranitidina, sin embargo, deberán tomarse en cuenta los efectos secundarios que su utilización puede condicionar. Sin duda la alimentación temprana (en caso necesario por sonda) evitará el uso de fármacos.
PRONÓSTICO La letalidad general secundaria a la meningoencefalitis es del 10 al 15%. La meningoencefalitis por enterobacterias, tiene el peor pronóstico. La letalidad para los pacientes con meningoencefalitis por Haemophilus influenzae tipo b, es menor que para aquellos cuya etiología es el neumococo. Sin embargo, no está clara la relación entre la etiología, la letalidad y la asociación con secuelas diversas.
MENINGOENCEFALITIS BACTERIANA Se recomienda efectuar potenciales evocados auditivos en forma seriada para la detección oportuna de la hipoacusia, una evaluación inicial en la fase aguda de la enfermedad y posteriormente cada tres meses durante los tres años siguientes a la presentación de la meningoencefalitis. Cuando se identifica una alteración dentro de los primeros seis meses, es probable que no se relacione con el desarrollo de secuelas permanentes, por ser una m anifestación de la respuesta inñam atoria secundaria a la misma infección; sin embargo, si ésta persiste después de los seis meses, o en éste tiempo se identifica como hipoacusia profunda, debe iniciarse el manejo específico. La pérdida de la audición postmeningitis puede ser muy variable en intensidad, simetría y configuración de las frecuencias involucradas. Por tal motivo, deberá individualizarse la necesidad de realizar audiometrías seriadas con la periodicidad requerida de acuerdo a cada caso. Después de una meningitis el aprendizaje en los niños se puede afectar por: alteraciones auditivas, problemas motores, pérdida de la coordinación fina o gruesa, conducta hiperactiva, estrés, ansiedad, pobre capacidad de atención, problemas v isu ales, p roblem as del proceso au d itiv o , resp u esta inconsciente a los sonidos que deberían ser audibles por falta de capacidad auditiva para aprender el significado de los sonidos, problemas convulsivos, problemas de conducta, retardo mental, problemas del tono muscular y paresias. Por lo tanto, la terapia de un paciente que presenta un cuadro de meningoencefalitis, no termina con el tratamiento en la fase aguda en el hospital, sino que requiere de un equipo que integre adecuadamente todas estas condiciones para ofrecer un mejor pronóstico al paciente y favorecer que pueda desarrollarse como un individuo productivo en el futuro. Los programas de estim ulación neurológica temprana están encam inados a lim itar las secuelas m otoras y las del neurodesarrollo.
PREVENCIÓN Quimioprofilaxis En las meningococcemias, la profilaxis se debe iniciar tan pronto como sea posible, de preferencia dentro de las primeras 24 horas del diagnóstico del caso índice. Se recomienda la administración de rifampicina a dosis de 10 mg/kg (dosis máxima 600 mg) cada 12 horas, para un total de cuatro dosis durante dos días, o sulfisoxazol a dosis de 500 mg/día para niños menores de 1 año de edad, 500 mg c/12 horas en niños de 1 a 12 años, y 1 g cada 12 horas para niños mayores y para adultos. Está indicada en los contactos muy cercanos (cohabitan en la misma casa, guarderías, etc.). Una alternativa muy eficaz es la ciprofloxacina Ante un caso índice de meningitis por H. influenzae tipo b se recomienda la quimioprofilaxis con rifampicina en todos los contactos domiciliarios siempre y cuando existan niños m enores de 5 años en la casa. No se recom ienda esta profilaxis cuando todos los contactos sean mayores de 5 años. La dosis de rifampicina es de 10-20 mg/kg/día, con una dosis máxima de 600 mg/día durante cuatro días.
283
Inmunoprofilaxis En 1985 se liberó la primera vacuna contra H. influenzae tipo b en Estados Unidos de América, pero con utilidad solamente en niños mayores de 18 meses. Inmediatamente después de que fue autorizada empezaron a aparecer reportes sobre su ineficacia. Debido a ello se planeó una nueva estrategia que consistió en conjugar covalentemente el PRP o sus derivados a una proteína acarreadora, con la intención de convertirlo en un inmunógeno T-dependiente. Las vacunas desarrolladas en donde el PRP ha sido c o n ju g a d o y que están a ctu a lm e n te d isp o n ib le s comercialmente son: 1) Vacuna PRP-D, PRP conjugado con toxoide diftérico. 2) Vacuna HbOC. constituida por un oligosacárido derivado del PRP. conjugado a una toxina diftérica (CRM 197) proveniente de una cepa muíante de Coryneacterium diphtheriae no tóxica. 3) Vacuna PRP-OM PC en la que el polisacárido está conjugado a un complejo de tres proteínas de membrana externa de N. meningitidis del grupo B. 4) Vacuna PRP-T de polisacárido conjugado con toxoide tetánico. Solamente deben emplearse vacunas conjugadas, iniciando el esquema a los dos meses de edad. Deben administrarse tres dosis con intervalo de 2 meses entre cada una, y al cumplir los 15 meses, administrar una dosis adicional. Los niños con a sp len ia , o rg án ica o fu n cio n a l, cán ce r e inmunodeficiencia selectiva de lgG2 tienen mayor riesgo para presentar enferm edad invasiva por H aem ophilus influenzae. Los esquemas de dos dosis no son recomendados ya que existen evidencia que en algunos niños que recibieron dos dosis de vacuna presentaron enfermedad invasora por H. influenzae tipo b. Los niños que han padecido enfermedad invasiva deberán ser vacunados, ya que no se producen anticuerpos protectores en respuesta a la infección. La vacunación no deberá efectuarse inm ediatam ente, ya que la respuesta no es satisfactoria. Preferentemente deberá realizarse después de los 14 días de haber presentado la enfermedad. Se pueden aplicar simultáneamente con otras vacunas, en la actualidad existen presentaciones comerciales con 4 a 6 antígenos diferentes (DPT, H.i.,HB, poliovirus). La administración de la vacuna de H. influenzae b a toda la población susceptible (<5 años) se justificó: considerando los datos de mortalidad infantil (2 m a 1 año) por meningitis bacteriana y su frecuencia. Posterior a la inclusión de la vacuna en el esquema nacional de vacunación el impacto ha sido dramático reportándose en los últimos tres años menos de dos casos por año en todo el país. En el caso de S. pneumoniae, actualmente se dispone de una vacuna conjugada heptavalente, que contiene los serotipos más frecuentemente identificados en enfermedad invasora (incluyendo meningitis) y que debe aplicarse a partir de los dos meses de edad, se recomiendan tres dosis con intervalo de 2 meses entre cada dosis; se ha obtenido buena
284
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
eficacia con esquemas de dos dosis. La vacuna polisacárida 23 valente se recomienda para personas mayores de 2 años de edad que presenten: asplenia anatómica o funcional, diabetes, enfermedad crónica renal, hepática o cardiovascular y en adultos mayores de 65 años. P ara N. m e n in g itid is se cu en ta con una v acu n a polisacarídica cuatrivalente que contiene los serotipos A, C, Y y W0135, elaborada en Canadá por los Laboratorios Connaught. Se administra en una sola dosis. La eficacia de la vacuna para los serogrupos A y C es dudosa en niños menores de dos años de edad y lamentablemente no hay vacuna de uso regular y eficacia com probada para el serogrupo B, que es el más importante en América. No se debe aplicar la vacuna en lugar de la quimioprofilaxis en personas expuestas a un caso, ya que la respuesta inmunitaria que despierta es lenta. El impacto epidemiológico de estas vacunas en México no está descrito aún.
BIBLIOGRAFÍA Alm eida-González, L., Franco-Paredes, C., Pérez, L.F., Santos-Preciado, J.I.: Meningococcal disease caused by Neisseria meningitidis: epidemiological, clinical, and p re v e n tiv e p e rsp e c tiv e s. S a lu d P ú b lic a M ex., 2004;46:438-50. Ayeicek, A., Iscan, A., Erel, O., A kcall, M., Ocak, A.R.: Oxidant and Antioxidant Parameters in the Treatment o f Meningitis. Pediatr. Neurol., 2007;37:117-120. Cedillo-Rivera, R., Guiscafré, H., Yáñez., L., Olea, A., VargasOrigel, A., Ramírez, M., Trejo-Pérez, J. A.: Evaluación clínica de la cefotaxim a en el tratam iento de las infecciones graves por enterobacterias en niños menores de un año. Bol. Méd. Hosp. Inf. (Méx.), 1986, 43:727. Cedillo-Rivera, R., Peña-Alvarez, R., Gamboa-Gamboa, M. A ., Trejo-Pérez, J. A., Guiscafré, H.: Diagnóstico de las c o m p lic a c io n e s in tra c ra n e a n a s de la m e n in g o e n c e fa litis p u ru le n ta p o r m edio de la tomografía computada de cráneo. Bol. Méd. Hosp. In f (Méx.), 1986, 43:728. E p ste in , F.H .: B a c te ria l m en in g itis: P a th o g e n e sis, pathophysiology and progress. N. Engl. J. Med., 1992, 327:864. Duke, T.: Fluid managem ent o f bacterial m eningitis in developing countries. Arch. Dis. Child., 1998;79:181-5. Echaniz-Avilés, G, Solórzano-Santos, F.: Meeting the challenge: prevention o f pneumococcal disease with conjúgate vaccines. Salud Pública Méx., 2001;43:352-367. Echaniz, A.G., Velázquez, M.M., Camalla, B.M.N., Soto, N.A., Solórzano, S.F., Pérez, M.A., Gatica, M.R., Di Fabio, J.L.: Antimicrobial susceptibilities and capsular types o f invasive Streptococcus pneumoniae isolated in children in M éxico city. Microb. D rug Resist., 1997;3:153-157. Guiscafré, H., M arrufo, C., Trejo, J. A., Ramírez, M., González, S. y Muñoz, O.: Meningoencefalitis por H. influenzae y S. pneumoniae. Diagnóstico rápido por
coaglutinación en líquido cefalorraquídeo. Bol. Méd. Hosp. lnfant. (Méx.), 1984, 41:262. Guiscafré, H., Martínez, M. C., Benítez-Díaz, L. y Muñoz, D.: Reversible Hearing Loss after meningitis. An. Otol. Rhinol. Laryngol., 1984, 93:229. Games, E.J., Solórzano, S.F., López, P.S., Alvarez, H.L., Ram írez, C.F.: Etiología de la m eningoencefalitis purulenta. Im plicaciones terapéuticas. Gac. Med. Mex., 1991, 127:315. Lieb, G., Krauss, J., Coliman, H., Schrod, L., Sorensen, N.: Recurrent bacterial meningitis. Eur. J. Pediatr., 1996, 155:26. McCracken Jr., G. H.: Current management o f bacterial meningitis in infants and children. Pediatr. Infect. Dis. J., 1992, 11:169. Moller, K., Larsen, F.S., Bie, P , Skinhoj, P: The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and ñ u id restriction in m eningitis-how strong is the evidence? Scand. J. Infect. Dis., 2001 ;33(1): 13-26. M uñoz, O., C antú-Jim énez, J., Trejo, J. y Fierro, H.: Meningoencefalitis purulenta. I. Etiología y tratamiento antibiótico. Gac. Méd. Mex., 1979, 115:89. M uñoz, O., C antú-Jim énez, J., Trejo, J. y Fierro, H.: Meningoencefalitis purulenta. II. Complicaciones de la fase aguda y su m anejo. D ificu ltad , secuelas y pronóstico. Gac. Méd. Mex., 1979, 115:91. Nichols, D., Jordán, V.: Dexamethasone in acute bacterial meningitis: CJEM, 2003 Nov;5(6):412-5. Q uagliarello, V. B acterial m eningitis: Pathogenensis, pathophysiology and progress. N. Engl. J. Med., 1992, 3278864. Sánchez-Rebolledo, J. M. y Gutiérrez, G.: Meningoencefalitis purulenta. II. Características clínicas de acuerdo con la etiología. Rey. Mex. Pediat., 1971, 40:577. Sánchez-Saucedo, L. U., González-Yunez, R. A., AvilaFigueroa, C., Santos, J. I.: M eningitis N eonatal: Observaciones sobre etiología, mortalidad y secuelas. Bol. Méd. Hosp. I n f Méx., 1990, 47:772. Santos, J.I., Martín, A., De León, T., Rivera, L., Gaitan, M.E., Del, Río, C., Oselka, G., Cervantes, Y., Rubio, P., Clemens, S.A., de Mendonca, J.S.: DTPw-HB and Hib primary and booster vaccination: combined versus separate administration to Latin American children. Vaccine, 2002;20:1887-93. Segreti, J., Harris, A.A.: Acute bacterial meningitis. Infect. Dis. Clin. North. Am., 1996, 10(4):797. Van Gastel, E., Bruynseels, P., Verstrepen, W., Mertens, A.: Evaluation o f a real-time polymerase chain reaction assay fo r the d ia g n o sis o f p n eu m o c o cc al and meningococcal meningitis in a tertiary care hospital. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2007;26:651-3. Van de B eek D, de G ans J,M c In ty re P, P rasad K. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database o f Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD004405. DOI: 10.1002/14651858.CD004405.pub2. Wubbel, L., McCracken, G.H.: M anagement o f bacterial m eningitis:!998. Pediatr. Rev., 19:78, 1998.
Capítulo 26 MENINGITIS, ENCEFALITIS Y MENINGOENCEFALITIS VIRAL
Un número importante de virus tienen la habilidad de penetrar el sistema nervioso central (SNC), causar inflamación en las leptomeninges y/o el encéfalo, dando lugar a infecciones que en la mayoría de las veces son de sintomatología leve y autolimitadas, pero capaces de ser prolongadas, progresivas o recurrentes, llegando incluso a producir una disfunción neurológica grave con secuelas permanentes y la muerte. A este evento infeccioso se le conoce como m eningitis, encefalitis o meningoencefalitis viral. El término de Meningitis Aséptica se refiere a un proceso inflam atorio de las m eninges, causada por m uchos y diferentes factores etiológicos, inclusive los infecciosos, en donde el líquido cefalorraquídeo m uestra pleocitosis, elevación de las proteínas, ausencia de microorganismos en la tinción de Gram y cultivos de rutina.
ETIOLOGÍA Los agentes virales capaces de afectar al SNC son de muy diversa naturaleza y de un comportamiento epidemiológico diferente y cambiante, algunos de los cuales son enumerados en el cuadro 26-1 dando una idea de lo variado y amplio de este panorama. En M éxico, com o en la m ayoría de los países, los procedimientos para establecer el diagnóstico etiológico de las meningitis virales no se realizan en forma rutinaria, por lo que se calcúla que el agente viral es establecido tan sólo en 10% de los casos. Estudios epidemiológicos dirigidos al diagnóstico etiológico de las m eningitis asépticas, han
establecido que alrededor del 70% de ellas son de etiología viral. A través del tiempo, la incidencia de los agentes virales ha mostrado cambios importantes en su comportamiento. En años recientes, múltiples epidemias de meningitis por E nterovirus han sido reportadas alrededor del mundo incluyendo el continente americano, donde Estados Unidos, Cuba, México y Brasil han sido afectados por epidemias de diferente magnitud, demostrando que en la actualidad, esta familia de virus, son los responsables de más del 85%> de las meningitis de etiología viral (figura 26.1). En contraste, en la época prevacunal, los virus de la poliomielitis en los años 60’s y 70’s, eran los agentes virales que con más frecuencia causaban meningoencefalitis (formas clínicas no paralíticas), como lo demostraron estudios practicados en niños durante esa época, seguido en orden de frecuencia, los de parotiditis, Herpes simplex, diversos serotipos de Echovirus y Coxsackie, así como Epstein Barr. P or o tra p a rte , alg u n o s e stu d io s se ro ló g ic o s han demostrado una incidencia mayor a la que se piensa de infecciones por A rbovirus, es decir, de las diferentes encefalitis equinas y en general de las transm itidas por artrópodos de los géneros Aedes y Culex, las cuales ocurren principalmente en los estados del norte de la república y de la costa del Golfo de México, siendo la de más reciente introducción la encefalitis por el Virus del Oeste del Nilo. La encefalitis por Herpes simplex tipo 1 es la causa más frecuente de encefalitis viral esporádica (no epidémica) con alto porcentaje de letalidad.
286
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 26-1. Agentes etiológicos virales causantes de infección en el Sistema Nervioso Central. • Transmisión de persona a persona relacionada a formas epidém icds_____________________ Enterovirus Echovirus: Serotipos 1-9, 11-27 y 29-33 Coxsackie A: Serotipos 1-14, 16-18, 21,22 y 24 Coxsackie B: Serotipos 1-6 Enterovirus: Serotipo 71 _________________Poliovirus 1,2 y 3*_____________________ fransmisión de persona a persona no relacionada a _________________ formas epidém icas__________________ Herpes simplex tipo 1 y 2 Herpesvirus Humano Tipo 6 y 7 Adenovirus Parotiditis HIV-1 Varicela zoster Epsíein Barr Citomegalovirus Influenza A y B Rubéola _________________Sarampión, etc.______________________ Transmisión a las personas por picadura de mosquito o ______________________ garrapata______________________ Arbovirus Encefalitis Equina del Este Encefalitis Equina del Oste Encefalitis Equina Venezolana Encefalitis de San Luis Encefalitis del Oeste del Nilo _________________ Encefalitis Japonesa, etc._____________ Transmisión a las personas a través de mamíferos de ___________________ sangre callente___________________ Rabia Herpesvirus simiae (Herpes B) Coriomeningitis linfocítica Encefalomiocarditis Estomatitis vesicular Morbillivirus equino (Hendra) _______________ Nipah_______________________________ * Época prevacunal
El núm ero re sta n te de ag en tes etio ló g ico s v irales involucrados en las infecciones del SNC es de tal magnitud que no permite hacer una descripción más detallada de cada uno de ellos y va más allá del objetivo de este capítulo.
EPIDEMIOLOGÍA Las infecciones virales del SNC constituyen una causa fre c u e n te de h o sp ita liz a c ió n , sobre todo en edades p e d iá tric a s. G e n e ra lm e n te se o b serv an com o casos esporádicos durante todo el año, pero en ocasiones suelen presentarse en brotes epidém icos durante el verano y principios del otoño, como es el caso de Enterovirus o en el verano donde las infecciones por Arbovirus suelen también predominar debido a una mayor presencia de vectores. La distribución por edades demuestra la predilección por sujetos m enores de 10 años, con leve predom inio en individuos del sexo m asculino y son generalm ente de presentación aguda.
En las m eningoencefalitis transm isibles de hombre a hom bre, las fuentes de contagio son casi siem pre las secreciones respiratorias y fecales, pero variarán según del agente etiológico, como en el caso de encefalitis por herpes simplex tipo 2, donde la orina, exudados genitales y la piel son las fuentes de contagio o en el caso de la saliva en el virus de la parotiditis. El mecanismo de transmisión es el contacto directo. Los niños pequeños en guarderías están expuestos particularmente a enterovirus donde las personas al cuidado de ellos son las portadoras del agente infeccioso. El mecanismo de transmisión es por el contacto directo. El periodo de contagiosidad máximo es durante la etapa aguda de la enfermedad, pero se inicia desde pocos días antes del inicio de ésta y se prolonga hasta una o dos semanas después de haber remitido el cuadro clínico, dando con frecuencia brotes epidém icos de m agnitud variable. El período de in cubación tam bién varía de acuerdo con el agente etiológico, siendo en general de siete a 14 días para los Poliovirus, de tres a cinco para los Echovirus, de dos a 14 para los C oxsackie virus, de cinco a siete para los Adenovirus, de dos a cinco para el Virus de la Encefalitis Equina Venezolana, de dos a 14 para el Herpes simplex y de 14 a 21 días para el virus de la parotiditis.
PATOGENIA Las infecciones virales del SNC generalmente ocurren por invasión hematógena a excepción de los virus Herpes virus, simiae y Poliovirus que también lo hacen por vía neural y muy ocasionalmente a través de los nervios craneales. En el caso de los Adenovirus, Virus de la Hepatitis infecciosa y la mayoría de los Enterovirus, su neuropatogenicidad aún es puesta en duda por algunos autores ya que generalmente la enfermedad es fugaz y se produce más que todo como consecuencia de la invasión y/o reproducción temporal de este grupo de virus a las células neuronales, con poca o nula necrosis de éstas, y probablemente más que todo a los fenómenos inflamatorios concomitantes asociados. Las características del hospedero son cruciales para determ inar el grado de extensión y localización de la enfermedad viral. La edad tiene una influencia determinante en las manifestaciones clínicas y las secuelas de las diferentes infecciones virales.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Como se com entó anteriorm ente, los virus alcanzan el sistema nervioso central vía hematógena o neuronal. Las lesiones comprenden tanto a las meninges como al tejido nervioso encefálico o medular. En los casos más benignos, la inflamación se localiza exclusivamente en las meninges, las lesiones son de tipo inflamatorio, hay congestión, edema e infiltración linfocitaria sin form ación de exudados purulentos. El cuadro benigno de la m ayoría de estas infecciones es responsable de la falta de daño neuronal y evidencia de lesiones histopatológicas. En los casos más
287
MENINGITIS. ENCEFALITIS Y MENINGOENCEFALITIS VIRAL
ECHO 18 Alaska
ECHO 13 Inglaterri ECHO 30 Inglaterra 30 Francia 30 Bélgio Entero Portugal ECHO 13 España ECHO 16 Cuba
%
ECHO 30
W ECHO 30 Rumania p ECHO 30 Suiza ECHO 30 Alemania ECHO 30 Bielornjsia Entero 71 Japón ECHO 30 Japón
'ECHO 30 Turauía
Entero 71 Taiwán
ECHO 4 Italia ^ Entero Grecia
6 Brasil
Entero 71 Singapur
0 ECHO 30 Australia
FIGURA 26-1. Brotes de Meningitis por Enterovirus en el Mundo 1998-2003. graves, en el tejido nervioso hay infiltración perivascular de las células inflamatorias, necrosis celular y neuronofagia por células gliales, siendo posible demostrar la presencia del virus dentro de ellas, figura 26-2. Las lesiones histopatológicas causadas por los diferentes virus son muy semejantes e imposibles de distinguir, excepto en rabia, poliomielitis paralítica y Herpes simplex. En el caso de Herpes simplex ocurre una necrosis hemorrágica en el lóbulo tem poral con ev id en cia de in filtració n perivascular, infiltración linfocítica y/o neuronofagia. La extensión y localización de pérdida neuronal probablemente determinan el tipo de secuelas neurológicas que presentan estos pacientes.
menores de 2 años. Los signos neurológicos aparecen pocos días después que comienza la fiebre.
Síndrome meníngeo Los signos de irritación m eníngea, generalm ente van precedidos del síndrome infeccioso y en ocasiones suelen ser la prim era m anifestación. C onsisten en cefalea o irritabilidad acompañados de cualquiera de los siguientes signos: rigidez de nuca y espalda, Brudzinski cefálico y contralateral y Kernig. Suelen presentarse con m ayor frecuencia en los lactantes, en quienes también es más difícil
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
í*
Síndrome infeccioso En la mayoría de los casos el cuadro clínico se inicia con fiebre de magnitud y características variables, que suele durar menos de 7 días y excepcionalmente se prolonga más de una semana. Pueden acompañarse de anorexia, vómitos, irritabilidad y mal estado general, sobre todo en niños
*
'S
W
:
v * ?*'.• M,
Como se ha mencionado con anterioridad, las infecciones virales del SNC son causadas poruña gran variedad de virus, la mayoría de ellos con bajo grado de virulencia y algunos otros con uno muy alto, por lo que las manifestaciones clínicas variarán principalmente de acuerdo al tipo de virus infectante. El cuadro clínico se ha agrupado en diversos síndromes que a continuación se describen.
■0
f ■ •*
jL, ,
'
*
3
* 1
FIGURA 26-2. Características histológicas en un caso fatal de Meningoencefalitis por Enterovirus.
288
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 26-2. Datos clínicos encontrados en 117 casos de meningoencefalitis viral. Síndrome Infeccioso Meníngeo Hipertensión intracraneana Daño neuronal diverso
Frecuencia (%) 82.1 75.2 46.1 47.8
id e n tific a rlo s. G en eralm en te p ersisten p ocos días y desaparecen junto con la fiebre.
Síndrome de hipertensión intracraneana En los lactantes se m anifiesta fundam entalm ente por abombamiento y tensión de la fontanela y diastasis de los huesos del cráneo. En los niños mayores y en el adulto se manifiesta o se presenta con cefalea y vómitos en proyectil, así como papiledema. Por lo general se observa al principio de la enfermedad.
Síndrome encefálico Es más frecuente y grave en los lactantes. En orden de frecuencia se caracteriza por: convulsiones tonicoclónicas, confusión mental, somnolencia, sopor, estado de coma y delirio, hiperreflexia osteotendinosa, clonus e hipertonía muscular; ataxia y nistagmo; ataque a pares craneales o parálisis de extremidades; hipotonía muscular e hiporreflexia osteotendinosa.
Datos clínicos no neurológicos U na p ro p o rc ió n im p o rta n te de p a c ie n te s tien e manifestaciones clínicas resultantes de la invasión viral a otros ó rg an o s y sistem as. Las m a n ife sta c io n es m ás frecuentes son rinorrea, tos, dolor torácico, neum onía, diarrea, conjuntivitis y exantema.
COMPLICACIONES Y SECUELAS En estas en tid ad es las c o m p licacio n es n eu ro ló g icas dependerán del tipo del virus infectante, en general para Echovirus y Coxsackie son extraordinariamente raras pero para Enterovirus 71 y Herpes sim plex tipo 1 son más frecuentes.
Ataxia cerebelosa aguda Se presenta súbitamente con vómito, incoordinación, ataxia troncal y disartria. En niños los datos pueden ser rehusarse a cam inar y m utism o. La cereb elitis es frecuente en encefalom ielitis y puede com plicarse con hidrocefalia aguda. Debe hacerse diagnóstico diferencial con ingestión de d ro g a s, v é rtig o p a ro x ís tic o b e n ig n o , m ig ra ñ a , enfermedades metabólicas y hereditarias y tumores de fosa posterior.
Mielitis transversa aguda Es un síndrome agudo que semeja sección de la médula espinal. Los síntomas iniciales incluyen fiebre, exantema y dolor en las piernas, región interescapulovertebral o espalda. La disfimción neurológica es máxima en 12 h en 15% de los pacientes y en 24 h en el 50% de ellos, pero se han reportado casos con progresión hasta por 14 días. Más frecuentemente se afecta la región torácica. La debilidad m u sc u la r se a co m p añ a de re fle jo s o ste o te n d in o so s dism inuidos o abolidos. Puede existir cierto grado de asimetría. La pérdida de la sensibilidad es un dato constante por abajo del nivel determinado. Pueden existir alteraciones en la función de esfínteres y disautonomías. La recuperación se presenta en el 50% de los niños y 35%> de los adultos, lo cual puede ocurrir hasta el 6o mes de evolución. Son frecuentes las complicaciones por inmovilización (escaras de decúbito, infecciones urinarias, embolismo pulmonar). Debe hacerse diagnóstico diferencial con esclerosis múltiple, absceso epidural agudo, hem atom as, m alform aciones arteriovenosas, tumores, e infecciones por oportunistas en hospederos inmunocomprometidos.
Neuritis óptica Existe dolor supra o retroocular que se intensifica con los movimientos, progresa a pérdida de discriminación del color y pérdida total visual, en horas o días. Se afecta un ojo en 90%) de los adultos y es bilateral hasta en 40% de los niños. La recuperación ocurre en 4 sem anas. El diagnóstico diferencial incluye esclerosis m últiple, enferm edades hereditarias de la retina, vasculitis, intoxicaciones, tumores paraselares, meningitis granulomatosa, neuroborreliosis, sífilis entre otras.
Encefalomielitis Complicación poco frecuente que generalmente se ve en niños grandes y adultos. Suele presentarse en la etapa de resolución de la meningitis (posinfecciosa) o presentarse posterior a la aplicación de una vacuna (posvacunal). La encefalomielitis posinfecciosa es rara antes de los dos años de edad. La distribución generalm ente coincide con la epidemiología del patógeno asociado o con la vacunación. Su inicio es abrupto, 5 a 14 días posteriores al proceso infeccioso. Inicia con recurrencia de la fiebre y alteraciones del estado de alerta. Las manifestaciones neurológicas son característicam ente m ultifocales. Los signos van de la irritabilidad a la letargía, crisis convulsivas, movimientos involuntarios, ataxia, hemiplejía, alteraciones visuales y de pares craneales. La recuperación se observa en pocos días, pero pasan varios m eses hasta su resolución total. Las lesiones histológicas se caracterizan por inflam ación perivenular de mononucleares, edema, desmielinización y separación de axones. La presencia de com a, déficit neurológico focal y fiebre muy elevada y persistente se asocian a mal pronóstico. La mortalidad es de 5 a 20%>.
MENINGITIS, ENCEFALITIS Y MENINGOENCEFALITIS VIRAL Meningitis crónica Los pacientes refieren cefalea, acompañados de síndrome infeccioso. La rigidez de nuca puede ser muy sutil o incluso estar ausente. En muchos casos se afecta la base del cerebro y se com prometen los pares craneales. Al progresar se agregan crisis convulsivas, alteraciones del estado de alerta, alucinaciones, déficit focales, hidrocefalia y síndrome de hipertensión intracraneana.
Encefalitis posvacunal Se describió inicialm ente en asociación con la vacuna Semple para la rabia. En los pródromos hay fiebre, cefalea y mialgia 6-14 días después de la primera dosis. En 1-4 semanas, el paciente desarrolla signos neurológicos: letargía, m eningism o, déficit focal y trastornos en el control de esfínteres. La duración es de menos de 2 semanas y el 80% tienen recuperación completa. La mortalidad es de 15%. Puede ser muy difícil distinguirla de la encefalomielitis posinfecciosa.
Otras complicaciones P ueden p re se n ta rse c o m p lic a c io n e s a so ciad as a las intervenciones que se requieren durante su tratamiento. Las Infecciones nosocomiales (neumonía, infección urinaria, infección asociada a catéter) son más frecuentes en los pacientes con enfermedad grave y/o complicaciones que ameritan una estancia intrahospitalaria prolongada.
Secuelas En general las secuelas son mucho menos frecuentes y graves que en casos de meningoencefalitis bacteriana aguda. Hasta una tercera parte de los casos pueden quedar con secuelas. La naturaleza y la gravedad de éstas son muy variables, pudiendo tratarse de trastornos de la conducta, déficit intelectual de diferente magnitud, parálisis o paresias, sordera, convulsiones, etc.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico es inicialmente clínico con base en los datos obtenidos del interrogatorio y exploración física. Ante la sospecha siempre será recomendable realizar un análisis citoquímico y microbiológico de líquido cefalorraquídeo obtenido por punción lumbar. Por lo general en éste se encuentra pleocitosis menor de 100 células/mm3, aunque en alg u n o s casos pu ed e ser de v a rio s cen te n ares y excepcionalm ente de 2,000 a 4,000; al principio es de predominio polimorfonuclear, pero se convierte con rapidez en linfocitario. Los valores de glucosa se encuentran normales en casi todos los casos, pero se ha podido demostrar que en algunos hay hipoglucorraquia, sobre todo en los causados por virus de la parotiditis, herpes, Echovirus y Coxsackie. También hay elevación de las proteínas que casi nunca es mayor que 100 mg/dL.
289
El diagnóstico etiológico requiere de un laboratorio con la infraestructura necesaria para realizar cultivos virales, biología molecular y serología. El aislamiento virológico se debe intentar realizar en líquido cefalorraquídeo, exudado nasofaríngeo y/o materia fecal, por medio del cultivo en líneas celulares específicas que sustenten el crecimiento de los virus, para posteriormente proceder a su identificación por m edio de la reacción en cadena de polim erasa. El diagnóstico se puede inferir de manera indirecta, buscando evidencia de respuesta inmune a antígenos de partículas virales en líquido cefalorraquídeo y sangre por medio de la serología ya sea en LCR o suero. Los estudios de imagen como: Resonancia M agnética Nuclear (RMN) y Tomografía Axial Computarizada, así como la electroencefalografía pueden ayudar a definir y localizar la lesión en caso de gravedad o complicaciones; sin embargo, no son útiles para precisar el agente etiológico. El estudio de RMN ha dem ostrado ser superior por la sensibilidad incrementada a las alteraciones tempranas, pudiendo distinguir entre encefalitis aguda de una encefalitis posinfecciosa.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Debe establecerse en primer lugar el diagnóstico diferencial con otras posibles causas de meningitis aséptica; a saber: m eningitis bacteriana aguda parcialm ente tratada con antibióticos y meningitis tuberculosa en estados iniciales, cisticercosis, toxoplasm osis, triquinosis, leptospirosis y diversas micosis capaces de producir infección en el SNC. Otros diagnósticos diferenciales son intoxicaciones por metales pesados, introducción de substancias en el conducto raquídeo y neoplasias. En los casos pertinentes, es importante enviar una muestra de líquido cefalorraquídeo a patología para descartar la presencia de células neoplásicas. En todas estas co n d ic io n es, el exam en de líquido cefalorraquídeo puede mostrar anormalidades semejantes a las encontradas en la meningoencefalitis o encefalitis viral, encefalitis posinfecciosa y meningitis crónica. Los cultivos, otros exámenes de laboratorio y la evolución clínica permiten hacer el diagnóstico en la mayoría de los casos. Sin embargo, con cierta frecuencia ello no es posible, sobre todo cuando se sospecha meningitis purulenta parcialmente tratada con antibióticos. En estos casos es recomendable iniciar un tratamiento antibiótico empírico. También hay que establecer diagnóstico diferencial con m eningitis tuberculosa. El cuadro clínico, el cultivo, el examen citoquímico y otros exámenes permiten hacerlo, según se describe en los capítulos correspondientes.
TRATAMIENTO Actualmente no se dispone de tratamiento específico, con excepción de Herpes simplex 1 y 2, virus varicela-zoster y citomegalovirus. El uso de aciclovir ha logrado disminuir la morbilidad y mortalidad en encefalitis por virus Herpes simplex. La gammagobulina hiperinmune para varicela y
290
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
aciclovir disminuyen las complicaciones de la infección en pacientes inmunocomprometidos. Ganciclovir y foscamet son utilizados para encefalitis por citomegalovirus. La dosis de aciclovir es de 30 mg/kg/día o 250 mg/m2 de superficie corporal IV cada 8 h por 10 días. Para todas las demás m eningoencefalitis virales no existe tratamiento etio ló g ico esp ecífico y, p o r tanto, es el tratam iento sintomático y el de las complicaciones lo único que se puede ofrecer al enfermo. El tratam iento de apoyo deberá enfocarse a detectar oportunamente las complicaciones y evitar daño neurológico posterior. Las crisis convulsivas por daño encefálico, vasculitis inflamatoria o alteraciones electrolíticas requieren de anticonvulsivantes. Los pacientes con edema cerebral deberán vigilarse en un servicio de terapia intensiva para instalar si es posible, registro de la presión intracraneana, hiperventilación, terapia osmótica e indicar un aporte de líquidos suficiente para evitar dism inución del riego sanguíneo cerebral. No existen estudios actuales que apoyen el uso de esteroides para el tratamiento de las infecciones virales en SNC, aunque se han utilizado en encefalomielitis p o sin fe c c io sa , con el fin de d ism in u ir el p ro c eso inflamatorio. En pacientes de evolución prolongada será necesario tratar las com plicaciones: neum onía, sepsis, insuficiencia renal, disautonomías, infección urinaria. Asimismo, es importante destacar que siempre que haya duda sobre el agente etiológico, si se plantea la posibilidad que la meningoencefalitis sea causada por bacterias, deberá establecerse el tratamiento etiológico correspondiente. En los pacientes con secuelas, deberá iniciarse la rehabilitación lo más tempranamente posible. En el cuadro 26-3 se resumen los aspectos más importantes del tratamiento de apoyo para algunas complicaciones graves en meningoencefalitis viral.
CUADRO 26-3. Tratamiento de apoyo para complicaciones graves en meningoencefalitis viral. Problema
Tratamiento
Falla respiratoria
Mantener vía aérea permeable, oxigenación, intubación.
Hipertensión intracraneana
Medición de presión intracraneana. Normalización de la presión arterial sistémica. Dexametasona 0.15 mg/kg/c 6h Elevación de la cabeza a más de 30° Hiperventilación (Pa C 0 2 entre 28-32 mm Hg) Manitol 1-1.5 g/kg IV en 15 min; repetir si es necesario (una vez). Drenaje de líquido cefalorraquídeo con catéter intraventricular cuando hay evidencia de hidrocefalia. Diazepam o Midazolam
Crisis convulsivas Estado epiléptico
Difenilhidantoína Barbitúricos Anestésicos
vacunación. Aunque algunas vacunas también se asocian a estos cuadros clínicos, la frecuencia es mucho menor que con el virus salvaje. La vacuna para viruela ya no se utiliza. La vacuna Semple para la rabia ha sido sustituida por vacunas más seguras (de células diploides y células vero).
Medidas generales Está justificado el aislamiento de los pacientes durante el periodo de contagiosidad. Debe evitarse asistir a sitios de aglomeración durante las epidemias. El saneamiento ambiental retarda la edad a la que se sufre la infección, disminuyendo así el número de casos de niños menores en los cuales la letalidad es mayor y las secuelas más graves y frecuentes.
PRONÓSTICO La letalidad es variable, las más benignas son las causadas por el virus de la parotiditis, la más elevada se asocia con virus Herpes simplex y en el caso de virus de rabia es el 100%. A menor edad, la letalidad es mayor y las secuelas más graves y frecuentes. En términos generales, se puede decir que cuanto mayor es la gravedad durante la etapa aguda, tanto mayor será la posibilidad de secuelas graves; sin embargo, hay excepciones a esta norma.
PREVENCIÓN Medidas específicas Las vacunas disponibles (parotiditis, sarampión, rubéola, rabia) han resultado en una dism inución dram ática del número de casos de encefalitis por estos virus. En encefalitis por Arbovirus se ha logrado disminuir el número de casos, a través de los programas para eliminar o reducir los vectores durante el verano. , La incidencia de en cefalo m ielitis p o sin fecciosa ha disminuido en los últimos 30 años, también asociada a la
BIBLIOGRAFÍA Advisory Committee on Immunization practices. Update: v ac cin e side e ffe c ts, a d v e rse re a c tio n s, contraindications and precautions. Morb. Mortal. Wkly Rep., 1996, 45; 1. Adair, C. V., Ross, L. G y Sander, J. E.: Aseptic meningitis. A disease of diverse etiology Clinical and etiologic studies o f 854 cases. Ann. Int. Med., 1973, 39:675. Aspra, A. L., Sánchez-Rebolledo, J. M. y Gutiérrez, G.: Análisis de las secuelas de 109 casos de encefalitis infecciosa, postvacunal y por tos ferina. I. Estudio del cociente intelectual y de desarrollo. Rev. Mex. Pediat., 1971, 40:469. Arvin, A. M., Johnson, R. T., Whitley, R.T. y col.: Consensus: M anagem ent o f the patient with herpes sim plex encephalitis. Pediatr. Infect. Dis., 1987, 6:2. Cassady, K.A., Whitley, R.J.: Acute and chronic encephalitis: En: Armstrong D, Cohén J (eds). “Infectious Diseases”. Mosby, 1999, London, England. Pp. 16.1-16.8
MENINGITIS, ENCEFALITIS Y MENINGOENCEFALITIS VIRAL Glimaker, M., Ehmst, A., Magnius, L. y col.: Early diagnosis o f enteroviral m eningitis by a solid-phase reverse immunosorbent test and virus isolation. Scand J. Infect. Dis., 1990, 22:519. Gutiérrez, G., Sánchez, R., Ruiz-Gómez, J., Mercado. A. y Sánchez-Robledo, J.M.: N eurovirosis de hombre a hombre en niños de la ciudad de México. Gac. Méd. Mex., 1968, 98:451. Gutiérrez, G., Sánchez, R., Alvarez, M. T., Ruiz-Gómez, J., Sánchez-Robledo, J. M. y Mercado, A.: Neurovirosis. Jornada pediátrica, 1968. IMSS. 1968, p. 307. Halstead, C. C., Chang, R. S.: Infectious mononucleosis and encefalitis: Recovery o f EB virus from the spinal fluid. Pediatrics, 1979, 64:257. Kalis, N. N., Donald, R R., Burger, R J., Becker, W. B.: Simultaneous occurence o f mumps meningoencephalitis and tuberculosis. Pediatr. Infect. Dis. J., 1989, 8:476. K im erlin, D.W., Lakem an, F.D., A rvim , A.M . y cois. A pplication o f polym erase chain reaction to the diagnosis and management o f neonatal herpes simplex virus disease. J. Infect. Dis., 1996, 174:1162. Llausás, M .E., León, R.A., Pérez, P.V. y col.: Brote de Meningitis Aséptica causado por Enterovirus ECHO 30 en Sinaloa: Análisis de 414 casos. Enfermedades Infecciosas y Microbiología. 2005,25, Supl: S71,2005. McDonald, J. C., Moore, D. L., Quennel, P.: Clinical and epidemiologic features o f mumps meningoencephalitis and possibie vaccine related disease. Pediatr. Infect. D is.J., 1989, 8:751.
291
Meyer, H. M. Jr., Mohson, R. T., Crawford. I. P., Dassom, H. E. y Rogers, W. G.: Viral infections o f the central nervous system. Etiology studies o f 713 cases. Am. J. Dis. Child., 1959. 98:435. Mikati, M. A.. Feraru, E., Krishnamoorthy, K., Lombroso, C.T.: Neonatal simplex meningoencephalitis: EEG investigations and clinical correlates. Neurology, 1990, 40:1443. R o tb art, H .A .: N u c leic acid d e te c tio n sy stem s for enteroviruses. Clin. Microbiol. Rev., 1991, 4:156. Ruiz-Gómez, J., Alvarez, M. T., Hernández, A., Heredia, A. y Calderón, E.: Etiología viral de las infecciones del sistem a nervioso central. Bol. Méd. Hosp. lnfant. (Méx), 1968, 25:299. Silva, M.T., Licht, D.J.: Pediatric Central Nervous System Infections and Inflammatory White Matter Diseases. Pediatr. Clin. N. Am., 2005, 52:1107-1126. V ives-Frutos, E., Vargas Díaz, J., Prado González, E.: M eningoencefalitis viral. Estudio clínico de 1,052 pacientes. Rev. Cubana Med. 7>op.,1989, 41:260. Whitley, R. J., Gnann, J.: Acyclovir: a decade later. N. Engl. J. Med, 1992.,327:782. Whitley, R. J. Viral Encephalitis. N. Engl.J. Med. 1990, 323:242-250. Wllloughby, R.D., Asturias, E.J.: Postinfectious and vaccinerelated encephalitis. En: Armstrong, D., Cohén, J. (eds). “Infectious Diseases”. Mosby, 1999, London, England, pp. 20.1-20.8
Capítulo 27 TÉTANOS
El tétanos es una enfermedad infecciosa producida por las exotoxinas de Clostridium tetani, bacteria anaerobia que se encuentra en el intestino de muchos animales, y que puede proliferar o permanecer largo tiempo en el suelo. La infección adopta curso más grave en las primeras y últimas etapas de la vida, no confiere inmunidad, no tiene intermediarios y no es contagiosa. Se asocia casi siempre a heridas contaminadas y puede ser totalmente eliminada por inmunización activa.
ETIOLOGÍA Clostridium tetani es un bacilo grampositivo, esporulado, anaerobio o microaerofílico, con escasa tendencia invasora, que produce varias exotoxinas mediadoras de los efectos patológicos observados en el tétanos. El bacilo tetánico se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza; las muestras de los suelos son positivas en proporciones de 20% a 50%; la materia fecal de los animales domésticos contiene la bacteria en 30% de los casos. La tie rra de los ja rd in e s ab o n ad o s con e stié rc o l es particularmente rica en C. tetani o sus esporas. La re siste n c ia del germ en a los ag en tes físico s y desinfectantes varía según sea la forma vegetativa o sus esporas; estas últimas son en particular resistentes al calor, a la sequedad y a los desinfectantes, cuando se calientan por 15 minutos se mueren la m ayoría de ellas pero algunas sobreviven ’a menos que se sometan a autoclave a 120° C por 15 minutos. Las esporas pueden sobrevivir durante años en el suelo, en el polvo seco y aún en las heridas de personas
que no han desarrollado el tétanos. Algunas condiciones favorecen la germinación de las esporas, v. gr: un potencial de óxido-reducción bajo, la asociación a otras bacterias aerobias, la presencia de sales de calcio, así como todas aquellas condiciones locales de una herida que interfieren en la circulación sanguínea y el aporte de oxígeno, por ejem plo: n ecrosis, traum atism o, hem orragia, cuerpo extraño, etc. Se han aislado más de 10 tipos antigénicos de C. tetani, pero todos ellos producen las exotoxinas por lo que su diferenciación no tiene, por ahora, ningún interés práctico.
EPIDEMIOLOGÍA En el año 2000 únicamente 18,833 casos de tétanos fueron rep o rtad o s a la OM S a nivel m undial, 76 p aíses no p ro p orcionaron datos o fue incom pleta. E studios de vigilancia indicaron que únicamente 3% del tétanos neonatal es reportado. Se ha estimado una incidencia global verdadera de 700,000 a 1,000,000 de casos por año. La incidencia ha declinado en los últimos 20 años, coincidiendo con el aumento de la cobertura de la inmunización primaria. El tétanos neonatal es una enfermedad prevenible fatal que comprende el 14% de las. muertes neonatales en el mundo. En 1997, un total de 248,000 muertes por tétanos neonatal ocurrieron en el mundo, 95,000 muertes en África, de las cuales 4,600 ocurrieron en Uganda. En el 2000, la OMS tuvo como meta la eliminación global de tétanos neonatal en el año 2005 lo cuál hasta el momento no se ha logrado.
294
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En esta década 12-15 casos han sido reportados por Inglaterra y entre 40-60 en los EUA. La mortalidad varía con la edad de los pacientes. En los EUA la mortalidad en adultos jóvenes menores de 30 años podría ser tan bajo como cero. Sin embargo, alrededor de los 60 años, comprendiendo en 75% de las muertes neonatales, la mortalidad es encima de los 50%o. En Portugal entre 1986 y 1990 la mortalidad varió entre 32 y 59%>. En casos neonatales la mortalidad sin ventilación fue reportada en 82% en 1960 y 63-79% en 1991. Con ventilación podría reducirse tan bajo como 11%). El tétanos requiere la contaminación de una herida con las esporas o las form as vegetativas, la proliferación bacteriana y la producción de las exotoxinas, así como la carencia, en el suero, de antitoxina tetánica a la concentración mínima de 0.01 u/ml. Las situaciones que conducen a la conjunción de todos estos factores son las heridas de guerra o accidentes que ocurren en el campo en donde las condiciones ecológicas favorecen la presencia de C. tetani; los accidentes en la ciudad no están exentos del peligro tétanos. A lgunas ocupaciones son en especial susceptibles a la infección, v. gr.: jardineros, trabajadores de establos, caballerangos, m an ejad o res de ganado, a g ricu lto res y ú ltim am ente drogadictos. El sitio de la infección se localiza a cualquier nivel, v. gr.: el ombligo en el tétanos del recién nacido, el útero en los abortos sépticos, el oído medio en las otitis supuradas, las heridas quirúrgicas, contaminadas por catgut no estéril, etc. En un porcentaje variable, pero no m enor de 20% es imposible recabar el antecedente o localizar la herida o escoriación; en algunos casos se ha propuesto que el bacilo tetánico produjo la toxemia a partir del intestino, después de una operación abdominal durante la cual no se extirpó un segmento necrosado. El concepto tradicional que no hay inmunidad natural contra el tétanos está sujeto a discusión. Veronesi y cois, en las islas Galápagos (Ecuador), demostraron niveles séricos de antitoxina tetánica del orden de 0.15 u/ml en 57 individuos no vacunados. Postulan que la inmunización ocurre por la ingestión de esporas del bacilo tetánico, las cuales germinan en el aparato digestivo y producen toxina que estimula la producción de antitoxina. Si la cantidad de toxinas es muy grande, podría conducir a la enfermedad (tétanos sin herida cutánea aparente). Las edades en las que el peligro de heridas expuestas es mayor: recién nacidos, lactantes y personas senectas, se asocian a una tasa de ataque más elevada. Los drogadictos por vía endovenosa están expuestos a mucho mayor riesgo. Al mejorar las condiciones socioeconómicas, disminuye la in c id e n c ia de té ta n o s, m uy p ro b a b le m e n te p o r la inmunización activa, la posibilidad de atención médica y la educación que conduce a un manejo adecuado de las heridas. México se encuentra entre los países con una tasa media de tétanos: 0.41/100,000 habitantes en 1986; en el último decenio ha disminuido de 3.7 a 0.05, lo cual es atribuible a la práctica cada vez más generalizada de la inmunización
con toxoides adsorbidos. En México las zonas con mayor tasa de tétanos se localizan en las costas, sobre todo las de clima cálido y humedad ambiental mayor de 70%. En 1999 se registraron 119 casos de tétanos y 15 de tétanos neonatal. En el año 2006 dism inuyeron a 50 casos con una tasa de 0.05 por 100,000 habitantes. Nos aproxim am os a las tasas registradas en EE.UU. (0.03/100,000) o Inglaterra (0.05/100,000 habitantes) (figura 27-1). En la población atendida por el Instituto Mexicano del Seguro Social la distribución de los casos según edad manifiesta un aumento en el grupo de 25 y más años siendo este del 65%> en 1973 al 100% en el año 2005. El factor de riesgo presente es el realizar activ idades agrícolas y de ganadería, además de no tener esquema de vacunación completo. El tétanos es un padecimiento en donde la disminución de su incidencia es anterior al Program a de V acunación U niversal, cuyo d escen so está re la c io n a d o con fac to re s de tipo socioeconómico y de acceso a los servicios de salud. Sólo se registran casos en individuos mayores de 25 años, lo que plantea, además de la necesidad de elevar las coberturas con dosis de refuerzo, la adecuada atención de las heridas, sobre todo en el adulto mayor, pues la mayoría de los casos ocurre en esta edad (figura 27-2).
PATOGENIA El tétanos, en tanto enfermedad infecciosa, casi podría considerarse como una intoxicación, ya que la escasa invasividad de C. tetani hace que las exotoxinas producidas in situ sean suficientes para desencadenar el cuadro clínico del tétanos con o sin un periodo de bacteremia. El gen de la toxina está codificado en un plásmido de 75 kb y sintetizado en un solo polipéptido con un peso molecular de 150,000. De las toxinas producidas por C. tetani, la neurotoxina o tetanoespasmina es la única importante; la tetanolisina puede coadyuvar, pero es la neurotoxina solamente la que puede producir el cuadro del tétanos. La tetanoespasmina es una de las toxinas más potentes que se conocen; 1 mg de la toxina pura equivale a 30 millones de dosis letales mínimas para el ratón, lo que explica que el tétanos no confiera inmunidad ya que la dosis letal no es suficiente para estim ular la producción de anticuerpos. La dosis letal en seres humanos ha sido estimada en 130 mg. La tetanoespasmina es una proteína de peso molecular de 140,000 a 150,000 sin carbohidratos ni lípidos, y a la que hasta ahora no se le ha asignado una función en la bacteria; extraña que ésta puede ocuparse en sintetizar hasta 5% de sus proteínas en la formación de la toxina que se liga a los gangliósidos del sistema nervioso de los vertebrados, un tejido que no tiene ninguna relación con el ciclo de la bacteria. La acción local es nula y carece de toxicidad sobre células aisladas, como los eritrocitos o los leucocitos. La neurotoxina puede absorberse del sitio de producción por vía nerviosa o sanguínea; las evidencias, experimental y clínica, sugieren que el transporte de la toxina es neural.
TÉTANOS
295
o 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
FIGURA 27-1. Casos de tétanos en México 1986-2006. Fuente: Anuario de Morbilidad S.S.A. 2006. La tetan o esp asm in a se absorbe al nivel de la unión neurom uscular y es transportada centrípetamente en los axones. La adm inistración de antitoxina en los troncos nerviosos de un miembro, evita las m anifestaciones de tétanos local, pero no impide el tétanos generalizado; la toxina es m enos letal por vía intravenosa que por vía intramuscular. Una objeción a la disem inación neural consiste en la aparición rápida del trismus cuando la herida está en un pie o en la mano; puede explicarse por la mayor sensibilidad del núcleo motor del 5o par y no por diseminación a través de la vía sanguínea. Al parecer el arribo de la toxina a la médula se hace por los capilares endoneurales y el paso al interior se fuerza por la presión de los músculos, ya que el flujo naturalmente está dirigido hacia fuera. El mecanismo de acción de la tetanoespasmina gravita sobre la desaparición del efecto inhibitorio que se ejerce postsinápticamente; al afectarse el proceso inhibitorio de las neuronas motoras y de las intermediarias, se produce una exaltación de los reflejos polisinápticos al tiempo los reflejo s m onosin áp tico s no se alteran. Las neuronas intermediarias desinhibidas envían impulsos a todos los sectores de la médula espinal y aún a estructuras nerviosas supraespinales, con lo que se obtiene el estado de “estación con despacho universal”, que conduce a la aparición de las convulsiones generalizadas cuando se estimula el sitio donde se generó la toxina. La toxina tetánica tiene un efecto periférico sobre los músculos lisos con inervación parasimpática colinérgica, y sobre los músculos esqueléticos bloquea la transmisión
neuromuscular e interfiere en el mecanismo de relajación m uscular. A nivel clín ic o esto ex p lica parte de las observaciones de Kerr en el sentido de una hiperactividad del sistema nervioso simpático (figura 27-3). La toxina tetánica está form ada por dos cadenas de isotoxinas, una ligera de 50 Kda y otra pesada de 100 Kda, unidas por un puente disulfuro. La cadena pesada se une a los gangliósidos del sistema nervioso y la cadena ligera pasa por traslocación al interior de las neuronas e inhibe la secreción de neurotransm isores en diferentes sistemas, principalmente en las uniones mioneurales de las neuronas motoras espinales alfa, y migra transinápticamente a otras neuronas afectando a las células inhibitorias presinápticas. También puede inhibir la liberación de acetilcolina en las uniones neuromusculares, lo que explicaría la parálisis facial observada en muchos casos de tétanos. No está definida la causa de la muerte en el tétanos; puede resu lta r de a lteracio n es m etabólicas que se reflejan parcialm ente en las elevaciones séricas de las enzimas musculares creatinofosfocinasa, deshidrogenasa láctica y deshidrogenasa alfa-hidroxibutírica; algunos de estos cambios pueden ser consecuencia de la hiperactividad muscular durante el tétanos, así como de la acidosis terminal. En los animales es posible distinguir las variedades de tétanos “ascendente”, en el cual la rigidez y los espasmos se extienden a partir del sitio inoculado, en contraste con la forma “descendente”, donde la inoculación intravenosa muestra una secuencia céfalocaudal. En los seres humanos casi siempre se trata de la forma “generalizada” aunque ocasionalmente, se han descrito formas ascendentes.
296
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Porcentaje de casos según grupos de edad en años seleccionados
<1
1 -4
5 - 14 15 -2 4 25y >
Años de edad
<1
1 -4
5 - 14 15 - 24 25 y >
Años de edad
<1
1 -4
5 - 14 15 - 24 25y >
Años de edad
FIGURA 27-2. Casos registrados de tétanos en la población derechohabiente del IMSS. 1973 - 2005 Fuente: Gutiérrez-Trujillo, Gonzalo et al. Enfermedades prevenibles por vacunación. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc., 2006; 44 (Supl 1): S97-S109. PREVENIMSS: Estrategia de prestación y evaluación de servicios preventivos del IMSS.
TÉTANOS
FIGURA 27-3. Patogenia del tétanos.
297
298
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
ANATOMÍA PATOLÓGICA No hay lesiones características del tétanos; las heridas o las cicatrices no son condición sine qua non y faltan en por lo menos 10% de los casos. Las alteraciones encontradas en el sistema nervioso son las correspondientes a hiperactividad neuronal sin ninguna especificidad. En ocasiones, cuando los esp asm o s y c o n tra c tu ra s son m uy v io le n to s y prolongados, pueden ocurrir fracturas, rupturas musculares o desgarros ligamentosos que no tienen nada de específico ni son constantes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El tétanos generalmente es secundario a heridas penetrantes pro fu n d as en donde las b acterias an aero b ias crecen fácilmente. Las más comunes puertas de entrada de infección son heridas en las extremidades inferiores, infecciones en el útero posparto o postaborto, inyecciones intramusculares no estériles, fracturas com puestas. Sin em bargo, aún traumatismos menores pueden producir la enfermedad y hasta en el 30% de los pacientes el sitio de entrada no es id en tificad o . T étanos ha sido re p o rtad o d espués de inyecciones intravenosas, acupuntura y perforación de oreja. Después de infecciones crónicas como otitis media, úlcera de decúbito entre otros. El periodo de incubación varía entre tres días y tres semanas, pero por lo general es alrededor de ocho días. La administración de antitoxina o la inmunidad incompleta puede prolongar el lapso hasta más de tres semanas. Se ha descrito en la literatura periodos de incubación tan cortos como 24 horas o más prolongados que llegan a varios años; dado que C. tetani puede perm anecer en estado latente durante muchos años, v.gi:, en las cicatrices de las heridas, queda la posibilidad muy plausible que no se trate de un periodo de incubación, sino de una reactivación. El periodo de incubación guarda relación inversa con la cantidad de toxina producida o inoculada, sea cual sea el sitio de aplicación de la toxina, ya que la velocidad de transporte a lo largo de las ramas motoras es muy rápida y en pocas horas se puede d em ostrar la fijación de la neurotoxina en los gangliósidos. El tétanos puede ser localizado en el sitio de la lesión causando rigidez y dolor, esta forma generalmente tiene una baja mortalidad. Sin embargo, cuando ocurre el tétanos local por lesiones en cabeza y cara se puede desarrollar el tétanos cefálico, el cuál es una variante local pero tiene una elevada mortalidad. El tétanos generalizado es la forma mas común de la enfermedad, se presenta con dolor, cefalea, rigidez, o p istó to n o s y esp asm o s los cu ales pueden llev ar a obstrucción laríngea. Pueden ser inducidos por estimulación como ruido, tocarlo, procedimientos simples de médicos o enfermeras como inyecciones intravenosas o intramusculares, succión o canalizarlo. Las dos manifestaciones del tétanos características son la rigidez y los espasmos musculares. La rigidez se presenta primero en los maseteros (trismus^, sigue en los músculos
abd o m in ales y en los de los canales v e rte b ra les, particularmente en los extensores (opistótonos). Los espasmos musculares muestran fluctuaciones y varían según la gravedad del cuadro clínico, afectan sobre todo los músculos faciales y producen la risa sardónica; en caso de generalizarse llevan al desarrollo de convulsiones, son dolorosos y pueden ser incontrolables llevando al paciente a paro respiratorio y muerte. Son más prominentes en las primeras 2 semanas. En los recién nacidos son frecuentes los espasmos de los músculos respiratorios que producen paro respiratorio. Los espasmos son dolorosos y son provocados por los estímulos externos, que pueden ser ruidos, luz, m anipulación del enfermo (aunque sea una simple movilización), aplicación de inyecciones o introducción de sondas nasofaríngeas para retirar secreciones. Las contracturas, los espasmos y la acción de la neurotoxina sobre el hipotálamo se combinan para hacer que en el tétanos se registren las temperaturas corporales más elevadas, 44.5° C en la fase terminal; en cuadros muy leves, puede observarse la contractura sin fiebre, en especial en los niños. El estado general en los intervalos de los espasmos resulta satisfactorio; es frecuente que el paciente se encuentre angustiado en espera de la próxima contractura. Es la regla que los pacientes tengan dificultad para orinar o defecar y que requieran sondeos vesicales y enemas evacuantes. En el recién nacido la corteza cerebral no ejerce influencia sobre la motilidad que es completamente refleja; no hay inhibición cortical sobre el aparato segmentario, de ahí que las astas anteriores reaccionen más violentamente que en los lactantes o niños mayores, ante la misma cantidad de toxina tetánica. Los espasmos faríngeos acentúan más la d isfag ia, en tanto que el espasm o de los m úscu lo s respiratorios lleva a la muerte. La inmadurez del centro termorregulador hace que la fiebre sea más alta. Las causas más frecuentes de la muerte en el tétanos del recién nacido son: espasmos respiratorios, edema pulmonar, paro respiratorio, bronconeumonía y fiebre muy elevada. Según Smythe, el problema fundamental en los neonatos es respiratorio y no necesariamente la toxemia masiva y la fijación irreversible; se ha observado que después de dos a tres días de tratamiento curarizante y respiración controlada, los recién nacidos presentaban colapso vascular, cianosis, midriasis, anuria y muerte. La variante clínica de tétanos local es la más benigna y consiste en la limitación de la rigidez y los espasmos al área de la herida infectada; se asocia casi siempre a heridas de guerra en las que se ha administrado antitoxina profiláctica y en personas que han recibido toxoide en dosis insuficiente para generar inmunidad completa. Podría englobarse dentro del mismo rubro el tétanos cefálico que se presenta en heridas de cabeza o cara y en el que la disfagia es un signo característico; hay trismus, pero no se presentan espasmos generalizados; en ocasiones se observa parálisis de los músculos faciales y oculares. En el tétanos por vacuna (toxina insuficientem ente transformada en toxoide), el periodo de incubación es más
TÉTANOS corto y el cuadro clínico es muy semejante al del tétanos natural, salvo que la taquicardia es mucho más frecuente en el vacunal.
COMPLICACIONES La muerte en los tetánicos, a pesar de estar curarizados y con ventilación asegurada, ha hecho buscar otras causas. Kerr y cois, han propuesto que ocurre una hiperexcitabilidad del sistema nervioso simpático que conduce a taquicardia, arritm ias, hipertensión seguida a veces de hipotensión, palidez, sudoración, aumento en la excreción urinaria de catecolaminas e hipercapnia, además de la fiebre elevada. El mantenimiento prolongado de una terapéutica enérgica a base de se d a n te s, re la ja n te s m u sc u la re s y b lo queo neuromuscular mediante curarización evita los espasmos y ia rigidez m uscular y reduce al m ínim o los estím ulos aferentes; sin embargo, hay hiperactividad simpática, a juzgar por la taquicardia, la vasoconstricción, la sudoración. las fluctuaciones en la presión arterial y el aumento en la concentración de catecolaminas del plasma y de la orina. El cuadro clínico puede llegar al estado de choque en cuya patogenia se introducen elementos del choque endotóxico por infecciones agregadas de origen respiratorio, frecuentes en los pacientes con secreciones bronquiales abundantes que no son eliminadas, y por las traqueostomías practicadas para garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias. La hipertensión no tiene la relación con los espasmos musculares ni con la hipercapnia; pudiera explicarse en algunos casos por la miocarditis, tal como lo observó Ruiz Sánchez, aunque los hallazgos patológicos del miocardio pueden tener su génesis en el exceso de catecolaminas. La taquicardia se presenta sin que haya fiebre o infecciones agregadas y en ocasiones se debe a la hipotermia. La fiebre muy alta se considera como una intoxicación del centro termorregulador, tiene un pronóstico muy sombrío; en los ancianos es frecuente encontrar hipotermia en lugar de fiebre elevada. Otras com plicaciones incluyen, neumonía por aspiración, infección bacteriana secundaria, convulsiones por hipoxia, fracturas y úlceras por estrés. En la c o n v a le c e n c ia son fre c u e n te s las se cu e las n e u ro ló g ic a s, v. gr.: irrita b ilid a d que no e x istía anteriormente, fallas en la memoria, trastornos del sueño, m io clo n ías, p roblem as esfin terian o s. En los adultos disminución de la libido y en casi la tercera parte aparece hipotensión postural. En más de dos terceras partes hay trazos electroencefalográficos anormales (ondas delta y teta), pero no aparecen espigas.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en los datos clínicos, el trismus y la rigidez en los m úsculos abdom inales y de los canales vertebrales perm iten hacer el diagnóstico antes de la aparición dé las convulsiones generalizadas. Los espasmos del tétanos se diferencian de los presentes en la tetania por la distribución distal en esta últim a
299
condición. Las convulsiones en la intoxicación por estricnina son en todo similares a las del tétanos, salvo que en los intervalos entre las convulsiones, el paciente intoxicado queda fláccido y los tetánicos persisten en contractura. En la rabia los espasmos están localizados en la faringe y el cuello y. además, hay aerohidrofobia. En los casos de trismus sin espasmos en otros músculos debe distinguirse la posibilidad de absceso faríngeo, adenitis cervical, procesos inflamatorios de la boca y encías o los casos raros de artritis temporomaxilar. Las elevaciones en los niveles séricos de las enzimas "m usculares” (aldolasa, creatinocinasa y otras) no son específicas y pueden ocurrir en distrofias musculares o en lesiones necróticas de otros órganos. C. tetani es difícil de cultivar, un resultado positivo no indica que el microorganismo contiene el plásmido que produce la toxina, y C. tetani puede estar presente sin enfermedad en pacientes con inmunidad protectora. Existe poca información reciente en la susceptibilidad a C. tetani. Hay pocos reportes de la cuantificación de la toxina y la importancia pronostica de esto. Rethy estimó que la dosis letal sería aproximadamente 500 pg/kg - esto es, 25 ng/70 kg de un adulto. El diagnóstico diferencial incluye tetania, intoxicación con e stric n in a , re a c c io n es d istó n ic a s in d u c id as por medicamentos, rabia, infecciones orofaciales. En neonatos también incluye hipocalcemia, hipoglucemia, meningitis y meningoencefalitis y crisis convulsivas.
TRATAMIENTO No hay tratamiento específico dirigido a la toxina tetánica fijada: se han hecho intentos por desalojar la toxina fijada al sistema nervioso mediante dosis altas de toxoide tetánico y los resultados han sido desalentadores, aún con dosis de toxoide 100 veces m ayores que las u tilizad as com o profilácticas. En animales sensibles, como el ratón, se ha visto que en los primeros tres días se requieren dosis del orden de 100 Lf (10 veces más que la dosis inmunizante en el ser humano adulto) para tener un efecto favorable; pasado ese tiempo no hay ninguna posibilidad de neutralizar la toxina. En la actualidad se considera que la toxina fijada no es desalojable con ninguna cantidad de toxoide.
Neutralización de la toxina Antitoxina tetánica Se ha discutido la posible acción beneficiosa de la antitoxina tetánica en el curso de un tétanos declarado; los trabajos realizados en la India y Haití han aclarado los siguientes puntos. 1) La antitoxina tetánica, a dosis de 10,000 hasta 500,000 U, ofrece protección significativa en los casos de tétanos en comparación con el tratamiento sin antitoxina tetánica. 2) No hay diferencia en el efecto protector si la antitoxina es de origen humano o animal (equino o bovino). 3) Las dosis mayores de 60,000 U han resultado menos p ro te c to ra s que las m enores de esa ca n tid ad (estadísticamente significativa).
300
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
4) Los resultados de la aplicación intratecal de la antitoxina tetánica han sido informados como favorables en Turquía por Ildirim. En recién nacidos se encontró que 2,500 a 5.000 U de antitoxina equina combinadas con 12.5 a 25 mg de prednisolona administradas por vía intratecal y la adición de 2,500 a 5,000 U por vía endovenosa, 5,000 a 10.000 U intramusculares y 2,500 a 5,000 U infiltradas periumbilicalmente, además de la sedación y el manejo convencionales, redujeron la mortalidad de 9/10 en el grupo testigo (sin antitoxina intratecal ni prednisolona) a 3/28 en el grupo tratado. Mongi refiere disminución de la mortalidad en el tétanos neonatal de 82 a 44% con la adición de seroterapia intratecal. Diop M ar, en Senegal, com paró los efectos de la antitoxina tetánica (de origen equino) en tétanos de adultos y neonatos, en función de la vía de administración. A dosis de 1,500 a 10,000 U (intramuscular) y 250 a 1,500 U (intratecal), la mortalidad en los adultos fue de 50%o y 26%o, respectivamente, y de 60%> y 43%» en los recién nacidos, siempre a favor de la vía intratecal. Sanders y cois, en la India, informan que en 110 pacientes de tétanos tipo adulto, la mortalidad se redujo a 4.5% cuando se combinó la aplicación de 200 U de antitoxina tetánica equina con betametasona a dosis de 8 mg c/12 h. por vía endovenosa y sedación con cloropromacina y diacepam . En el grupo que no recibió la antitoxina intratecal, sino exclusivamente la dosis intravenosa o intramuscular de 750 U/paciente, la mortalidad fue de
15.5% (16/111). 5) Se acostumbra inyectar la mitad de la dosis de antitoxina por vía intramuscular y la otra mitad por vía endovenosa. 6) La globulina inm une antitetánica prácticam ente ha substituido a la antitoxina tetánica heteróloga por su mayor seguridad y tolerancia. La dosis varía de 500 U en el neonato, hasta 3,000 a 6,000 U en el adulto.
Tratamiento de sostén Mantenimiento de vías aéreas permeables Es uno de los aspectos más importantes del tratamiento, ya que la asfixia durante los espasmos es la principal causa de muerte. Temprana protección de vías aéreas y apoyo ventilatorio es frecuentemente necesario. En casos leves (grado I, II), el apoyo respiratorio se limita al uso de drogas para el control de los espasmos, aspiración cuidadosa y suave de secreciones y aporte de oxígeno. En los casos graves se requiere intubación endotraqueal o traqueostomía con ventilación asistida. Wesley refiere que 66% de 103 niños de 1 a 12 años con tétanos grave requirieron ventilación asistida con presión intermitente. Control de los espasmos y rigidez muscular Este constituye el enfoque principal del tratamiento, a. Diazepán endovenoso. Es el medicamento de elección por su efecto sedante y relajante muscular. La dosis y el
intervalo de administración deben ajustarse al control de los síntomas en cada paciente. La dosis para adultos varía de 0.1 a 0.5 m g/kg/dosis; el intervalo puede variar inicialmente desde cada 20 minutos hasta cada dos horas para terminar administrándolo sólo en caso de espasmos aislados. En neonatos la dosis es de 20 a 40 mg/kg en infusión continua o en forma intermitente a 10 a 15 mg/kg/día a través de sonda gástrica. b. Pentobarbital o secobarbital, pueden utilizarse en dosis de 2 a 4 mg/kg/dosis cada cuatro a seis horas en infusión endovenosa. Tiene mayor riesgo de depresión respiratoria. c. En neonatos puede utilizarse fenobarbital, 10 a 15 mg/kg/día por vía endovenosa o por sonda gástrica, o hidrato de doral en dosis de 20 a 40 mg/kg/día. dividido en tres aplicaciones y por sonda gástrica. d. En los casos g raves puede ser n ecesario u tiliz a r bloqueadores neuromusculares hasta obtener relajación completa. Sólo deben utilizarse cuando el control de los espasmos es muy difícil. Requiere siempre de ventilación asistida y manejo por personal entrenado las 24 horas del día. Parece existir un mayor margen de seguridad entre el efecto terapéutico y el efecto de parálisis respiratoria de galam ina que con d-tubocurarina y succinilcolina. Cuidados de enfermería El cuidado constante y com petente de enferm ería es absolutamente indispensable en el manejo del paciente con tétanos y consiste en vigilancia continua de signos vitales, valoración constante de las vías aéreas y ventilación mecánica, así como balance estricto de líquidos. Se requiere de un ambiente con mínimos estímulos externos, ya que el ruido, la luz intensa y la manipulación frecuente o brusca del paciente exacerban o estimulan los espasmos del tétanos. La retención urinaria requiere de cateterización y para la evacuación del intestino pueden necesitarse laxantes o enemas. El paciente con tétanos requiere vigilancia de su estado nutricional. Los requerimientos metabólicos basales de un adulto con tétanos grave varían de 1,310 a 2,050 Kcal/24 hrs. y en los casos graves puede utilizarse alimentación parenteral o alimentación a través de gastrostomía. En el neonato se recomienda alimentación a través de sonda gástrica utilizando leche materna o fórmula láctea y en los casos que no sea posible utilizar esta vía puede administrarse alimentación parenteral combinada con infusión intravenosa de lípidos. Otros medicamentos Los corticoesteroides y el oxígeno hiperbárico no han mostrado utilidad en el tratamiento de los enfermos tetánicos. Dole refiere cuatro casos de tétanos grave tratados mediante infusión continua de atropina con buen control de la disfunción simpática. El uso de ranitidina en el tétanos grave no disminuyó la frecuencia de hemorragia gastrointestinal alta e incrementó la frecuencia de colonización gástrica y neumonía (81%>
TÉTANOS 50% en el grupo control). Lo opiáceos están contraindicados en el tétanos porque deprimen la respiración y estimulan el sistema nervioso. La piridoxina (vitamina Bg) es una coenzima que incrementa las concentraciones de GABA en modelo animal. En un estudio no cegado en 20 neonatos con tétanos y pridodoxina se observó disminución de la mortalidad pero se requieren un mayor número de estudios para demostrar este efecto.
Erradicación del organismo productor de neurotoxina Aproximadamente en 80% de los casos notificados puede identificarse una herida infectada, por lo que es indispensable elim inar las condiciones anaeróbicas que favorecen el desarrollo de C. tetani. El tejido desvitalizado deberá debridarse quirúrgicam ente y elim inar todo el m aterial extraño. La penicilina G es el antibiótico de elección a dosis de 100,000 a 200, OOOU/kg/día dividida en seis aplicaciones cada cuatro horas, durante siete a 10 días, en el neonato puede administrarse en dos o tres dosis; el cordón umbilical deberá limpiarse cuidadosamente con peróxido de hidrógeno. Metronidazol es una alternativa segura y actualmente se está considerando en la prim era línea de tratam iento. Después de administración rectal tiene biodisponibilidad rápida y causa menor número de espasmos que inyecciones intravenosas o intramusculares repetidas. La dosis es 400 mg cada 6 horas por vía rectal o 500 mg intravenoso cada 6 horas por 7 a 10 días. Eritromicina, tetraciclina, vancomicina, clindam icina, cloram fenicol y doxiciclina podrían ser alternativas a penicilina y cloramfenicol sí estas últimas no estuvieran disponibles o no se pudieran utilizar.
Reacciones adversas a los toxoides tetánicos En los adultos se aprecian reacciones locales en proporción directa con el número de aplicaciones: 0.6% en la primera dosis, 2.6%o en la segunda y 16% en la tercera aplicación. Se observa dolor local y edema que pueden imposibilitar para el trabajo durante uno a dos días. Se deben en parte a las impurezas presentes en los toxoides y a la dosis mayor que la necesaria en el caso de los adultos. Los intentos por in m u n iz a r con una so la d o sis de to x o id e e stán en experimentación.
PRONÓSTICO La experiencia con miles de casos de tétanos ha permitido reconocer, estadísticamente, los factores importantes en la evolución ulterior del enfermo y cuya evaluación individual o en conjunto con otros elementos hace posible emitir un pronóstico aproximado. Algunos de los factores individuales importantes son: 1) El periodo de incubación; considerado como el lapso transcurrido entre la herida o el nacimiento, en el caso de recién nacido y la aparición de los primeros síntomas, muestra una relación directa con la sobrevida. En el recién nacido, la sobrevida está alrededor de 10% en la primera
301
semana, llega a 20% en el octavo día, alcanza 50% en el décimo y la sobrevida es de 70%> si el tétanos se inicia entre el undécimo y el decimoquinto día de edad. 2) El periodo de Colé (lapso entre el primer síntoma y el primer espasmo); en niños y adultos si la duración es de 6 h, el porcentaje de mortalidad es de 61%>; si es mayor de 6 h, pero menor de 24 es de 60.7%, pero si es mayor de 24 h, la mortalidad se reduce 43.2%>; en ausencia de espasmos la letalidad alcanza 29.7%. 3) La p re se n ta c ió n de d isfa g ia y su in te n sid a d ; la presentación de fiebre y su magnitud; y la duración e in terv alo entre los espasm os, están d irectam en te relacionados con la gravedad del tétanos. Los casos con disfagia intensa, fiebre elevada y espasmos frecuentes se asocian a una mortalidad casi de 100%), especialmente en los recién nacidos. Una forma de clasificar la gravedad global del caso, según Patel y Mehta, puede integrarse en cinco grados tomando en cuenta las siguientes cinco variables: (1) presentación de trismus; (2) periodos de incubación de siete días o menos; (3) presentación de espasmos; (4) incubación de 48 horas o menos, y (5) temperatura de 38° C o más al ingreso en el hospital. Según la presentación de una o las cinco constantes, se tienen los grados I a V con mortalidad de 0,4.8, 22.6, 56.7 y 74.5%, respectivamente. Para los recién nacidos los porcentajes de mortalidad son: 9% para los grados I y II, 56.4%> para el III, 13.3% para el IV y 93.8%o para el V.
PREVENCIÓN El tétanos es una enfermedad cuya prevención está al alcance de todos los individuos y en la que el m édico y las autoridades sanitarias pueden ejercer la mayor influencia sobre su incidencia. Edsall lo llam a “la enferm edad inexcusable”. El descubrimiento de Ramón, en 1923, que condujo al desarrollo de los toxoides, permitió disponer de un inm unógeno efic az , p rác tica m en te inocuo, cuya aplicación genera inmunidad efectiva en todos los casos (se menciona, una falla por cada 400,000 vacunados) de larga duración (por lo menos 10 años) y con memoria inmunitaria que permite la rápida formación de la antitoxina al aplicar las dosis de refuerzo. La inmunización debería iniciarse en los lactantes después del segundo mes de vida con aplicaciones de los toxoides diftérico y tetánico aunados al extracto antigénico de B o rd etella p e rtu ssis (D PT o v acu n a trip le ) en tres inyecciones intramusculares con dos meses de intervalo. Se aplican refuerzos un año después, antes de entrar en la escuela y luego cada 10 años. En niños escolares o en adultos se emplean los toxoides tipo adulto (que contienen m enor cantidad de toxoide diftérico) en la forma de tres dosis: la segunda se administra cuatro a seis semanas después de la primera, y la tercera seis meses después de la segunda.
302
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Existe la posibilidad de inmunizar pasivamente mediante la antitoxina tetánica homologa o heteróloga. Con la primera se puede aportar inmunidad intrauterina aprovechando la naturaleza de IgG de la antitoxina tetánica que puede atravesar la placenta y confiere protección pasiva al recién nacido. En los países donde el tétanos del recién nacido es un problema importante se ha demostrado que la aplicación de dos dosis de toxoide tetánico absorbido (10 Lf) a intervalo de un mes en la segunda mitad del embarazo impide el desarrollo del tétanos neonatal, aún sin manejo aséptico del cordón um bilical. Una sola dosis no es suficiente para impedir la aparición de la enfermedad, si bien disminuye a 50% la frecuencia. En edades p o ste rio re s al n acim ien to la a n tito x in a homologa, a razón de 5 U/kg de peso es suficiente para mantener niveles séricos de 0.02-03 U/ml al cabo de tres a cuatro semanas (0.01 u/ml basta para impedir la aparición de tétanos). La inmunización en adultos, en particular las mujeres en edad fértil, se promueve vigorosamente en los países con tétanos del recién nacido. El incremento de la diabetes tipo 2 y su complicación “pie diabético” o las personas con úlceras crónicas en las piernas tienen indicación de m antener inmunidad antitetánica activa vigente. La antitoxina tetánica heteróloga (casi siempre de caballo) en virtud de la vida media más reducida -d o s a tres díasrequiere de dosis mayores, por ejemplo: 3 000 a 5 000 U para conferir protección en un lapso de cinco días. Las antitoxinas heteróiogas por ser proteínas extrañas llevan el riesg o de p ro d u c ir re a c c io n es de h ip e rs e n s ib ilid a d (alérgicas), si el receptor está sensibilizado previamente a esas proteínas. Se debe practicar una prueba de sensibilidad (inyección intradérmica de 0.2 mi de la antitoxina diluida 1:100) y su interpretación en los siguientes 30 minutos. En caso de sensibilización, se procede a inyectar 0.2 mi de antitoxina 1:1,000 y duplicar la dosis cada 30 minutos hasta llegar a 1:125, luego 1:5G y finalmente 1:10.
Cuidado de la herida Para los fines de la atención a los enfermos con heridas potencialm en te tetan íg en as, es preciso d istin g uir los siguientes términos: En relación al estado de inmunidad se separan: (1) los inmunes, o sea, aquellos que han recibido tres dosis de toxoide con un mes de intervalo como mínimo entre las dosis: (2) parcialmente inmunes, los que han recibido una o dos dosis de toxoide; y (3) no inmunes, los que nunca han sido inyectados con toxoide (incluidos los que hayan padecido tétanos y no hayan sido vacunados). Las heridas se distinguen como: (1) limpias, aquéllas en las que independientemente de la extensión y profundidad han podido curarse y en las que se ha eliminado el material necrótico y se han resecado los tejidos no viables; (2) contaminadas, son las ocurridas en la carretera, en la calle.
en jardín, las puntiformes y las que han sido atendidas tardíamente (más de 12 horas después del accidente), y (3) infectadas o con alto riesgo de infección son las que presentan signos locales de infección, las heridas múltiples, las de los quemados y las asociadas a fracturas expuestas. Las heridas deben curarse localm ente para lograr una limpieza completa de tejido necrótico o traumatizado. En los casos de infección agregada se aconseja resecar los tejidos afectados por la inflamación y la necrosis. En los recién nacidos algunos pediatras practican una exéresis amplia de ombligo llegando a realizar onfalectomía total. Es aconsejable administrar penicilina a dosis mínima de 1.000.000 U/día durante cuatro a cinco días; C. tetani es muy sensible a la penicilina. La alternativa antibiótica es: metronidazol 2 g/día que en la India ha probado mejorar la evolución, acortar la hospitalización y aumentar la sobrevida respecto a un grupo manejado con penicilina. En la India, la administración de penicilina a dosis de 1,000,000 Uc/3 h ha permitido obtener los mismos resultados cuando se asocia a 1,500 U de la antitoxina tetánica que comparativamente con antitoxina a dosis de 20,000 U. De ninguna manera la penicilina sola puede resolver el problem a clínico del tétanos. En la prevención del tétanos cuando ocurren heridas potencialmente tetanígenas, la práctica ha demostrado que el empleo de penicilina sola se sigue de una tasa de tétanos tres veces mayor que cuando se aplica antitoxina tetánica; la combinación de antitoxina y antibióticos se recomienda en todos los casos en que la herida está contaminada o infectada en individuos no inmunes o parcialmente inmunes; tratándose de personas inmunes, la aplicación de antibióticos se recomienda sólo cuando las heridas están infectadas y no se justifican en el caso de heridas limpias.
Inmunización activa-pasiva La experiencia ha demostrado que la aplicación simultánea de antitoxina tetánica (animal o de origen humano) y de toxoide, no se invalidan en las acciones para las que son indicadas, por ejem plo: la antitoxina y antibióticos se recom ienda en todos los casos en que la herida está contam inada o infectada en individuos no inm unes o parcialmente inmunes; tratándose de personas inmunes, la aplicación de antibióticos se recomienda sólo cuando las heridas están infectadas y no se justifican en el caso de heridas limpias. La dosis de 250 a 500 U de antitoxina de origen humano o de 5 000 U de antitoxina de origen equino, no contraindican la aplicación de una dosis de toxoide adsorbido: en el caso de toxoides fluidos, el efecto depresor de las antitoxinas es más manifiesto y deben excluirse de la práctica de la inmunización en el tétanos. Dado que el tétanos no deja inmunidad, pueden ocurrir nuevos cuadros de tétanos o recaídas si no se procedió a inmunizar activamente el enfermo durante la enfermedad o en la convalecencia.
TÉTANOS BIBLIOGRAFÍA A dam s, J.M , K enney, J.D . y R u d o lp h , A.: M odera management o f tetanus neonatorum. Pediatrics. 1979. 64: 472. Ahmadsyah, I., Salina A.: Treatment o f tetanus: an open study to compare the efficacy o f procaine penicillin and metronidazole. B.M.J, 1985,. 291: 648-650. Ahnert, H.Q, Dauzenhort, M.E., Haberman, E. y cois.: Chains and fragments o f the tetanus toxin and their contribution to toxicity. J. Physiol. (París), 1990, 84: 229. Amézquita, A.: El tétanos en México. Higiene, 16: 12, 1964. Antia-Obong, O.E., Ekanem, E.E., Udo, J.J.: Septicemia among neonates with tetanus. J. Trop. Pediatr., 1992, 38: 173. Apte, N.M., Medhekar, T.T., Tilve. GH.: Gastric colonization and pneum onía in intubated critically ill patients receiving stress ulcer prophylaxis: a random ized, controlled trial. Crit. Care Med., 1992, 20: 590. Atavale, V.B. y Pai, P.N.: Tetanus neonatorum (A study of 493 cases with a review o f world literature). Memorias del X II Congreso Internacional de Pediatría. México, 1968, Vol. 1, p. 324. Bandele, E.O., A kinyanju, O. O., Bojuwoye, B.J.: An. analysis o f tetanus deaths in Lagos. J. Nati. Med. Assoc., 1991, 83: 55. Bizzini, B.: Tetanus toxin. Microbiol. Rev., 1979, 43: 224. Bleck, T.P; Tetanus: Pathophysiology, management and prophylaxis. Dis. Month., 1991, 37: 545. Carrada Bravo, T.: Epidemiología del tétanos en la República Mexicana. Salud Púb. (Méx), 1977, 19: 335. C hristensen, P.E.: R eacciones secundarias al toxoide tetánico. Bol. Of. San Panam., 1974, 76: 420. Committee on Infectious Diseases. Tetanus. En: Report o f the Committee on Infectious Diseases. Evanston, III: American Academy o f Pediatrics, 1991: 465. Colé, L. y Youngman, H.: Tretament ot tetanus. Lancet, 1969, 1: 1017. D irecció n G en eral de E p id e m io lo g ía. B oletín Epidemiología, 2007. www.dgepi.salud.gob.mx. Dólar, D.: The use o f continuous atropine infusión in the management o f severe tetanus. Intensive Care Med., 1992, 18: 26. F ein g o ld , S.M . T etan u s. En “ “ T opley & W ilso n ’s Microbiology and Microbiol Infections” 9th Ed. Vol. 3 London, Arnold, 1998 p.p. 693-722. Farrar, F., F., Yen, L.,M., Cook, T., Fairweather, N., Binh, N ., Parry, J. Y Parry, C.M .: Tetanus. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatiy., 2000, 62: 292-301. Furste, W.: The ñfth International Conference on Tetanus, Renneby, 1978. U. Trauma, 1980, 20: 101. Gapta, P.S., Kapoor, R., Goyal, S. y col.: Intrathecal human tetanus immunoglobulin in early tetanus. Lancet, 1980, 2: 439. G endrel, D .,'L en o b le, R.D., M assam ba, M.B. y cois.: Placental transfer o f tetanus antibodies and protection of the newborn. J. Trop. Pediatr., 1990, 36: 279.
303
Gitta. S.N., Wabwire-Mangen, F., Kitimbo, D. Y Pariyo, G.: Risk Factors for Neonatal tetanus— Busoga Región, U ganda, 2002-2003. M MW R., 2006, A pril 28, 55 (Suppl 1): 25-30. Grolean, G.: Tetanus. Emerg. Med. Clin. North. Am., 1992, 10:351. Gutiérrez-Trujillo, Gonzalo etal.: Enfermedades prevenibles por vacunación. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc., 2006; 44 (Supl 1): S97-S109. Hiraide, A., Katayama, M., Sugimoto, H. y cois.: Metabolic changes in patients severely affected by tetanus. Ann. Surg., 1991,213: 66. lilis, L.S. y T aylor, F.M.: N e u ro lo g ical and electroencephalographic sequels o f tetanus. Lancet, 1971, 1: 826. Keff. J.H., Corbett, J.L., Prys-Roberts, C., Crampton Smith, A. y Spalding, J.M.K.: Involvement o f the sympathetic nervous system in tetanus. Studies on 82 cases. Lancet, 1968, 2: 236. Kumate, J.: Temas Selectos de Infectología Pediátrica. Ediciones Médicas del Hospital Infantil de México. ^ México, 1967, p. 114. L inston, D .M .; W els, y.; P o tg ieter, P.D.: M etabolic requirements in tetanus. Crit. Care Med., 1992,20: 950. López, M., Diniz, I., Guimaraes Foscarini, L., Méndez Alvarez, J., Duval Marra, U., De Silva, O. A. y Barbosa Ribeiro, H.: Tratamiento intensivo del tétanos clínico. Bol. Of. San. Panam., 1975, 73: 38. McCracken, G.M., Dowll, D.L. y Marshall, F.N.: Double blind trail o f equine antitoxina and human immune globulin in tetanus neonatorum. Lancet, 1971, 1: 1146. Mongi, P.S., Moise, R.L.: Msengi, A.E.: Tetanus neonatorum experience: experience with intrathecal serotherapy at Muhumbili Medical Center. Am. Trop. Med., 1987,7: 27. Ohuonghae, D.O., Airede, A. I.: Neonatal tetanus: incidence and improved outcom e with diazepam. Dev. Med. Child. N eurol, 1992, 34: 443. Pan A m erican H ealth O rg an izatio n : Tetanus. T hird International Conference. Scientific Publications Number 253 PAHO Washington, D.C. 1972. Peebles, T.C., Levine, L., Elfred, M.C. y Edsall G.: Tetanustoxoid emergency boosters. A reappraisal. N. Eng. J. Med., 1969, 280:^575. Peredo López, M.A., Mendoza Hernández, P. y Terminel Valenzuela, M.: Tétanos Revisión de 123 casos. Salud Púb. (Méx), 1975, 17: 325. Sanders, R.K.M., Joseph, R., Martyn, P. y Peacock, M.L.: Intrathecal antitetanus serum (horse) in the treatment o f tetanus. Lancet, 1977, i 974. Smith, J. W. G., Laurence, D. R. y Evans, D. G.: Prevention o f tetanus in the wounded. Brit. Med. J, 1975, 3: 453. Stoll, F.J.: Tetanus. Pediatr..Clin. North Am., 1979, 26: 415. Thambiran, A.K., Holloway, R, Wesley, A. y Adams, E. B.: El syndrome del choque en el tétanos. B o l Of. San. Panam, 1974, 73: 315. Thwaites, C.L., Farrar, J.J.: Preventing and treating tetanus. B.M.J., 2003, 326: 117-8.
304
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Tirado-Gómez, L.L., López-Cervantes, J., Lona-Zamora, A., Rodríguez-Domínguez, I y Ramírez- Portillo, A.: La mortalidad por tétanos en menores de un año. México 1970-1982, Salud Púb, Méx., 1989, 31: 33. Vera Martínez, A., Ramírez Baettner, C. M., Salinas, V. M. y Zárate, R.: Tétanos: Estudio clínico y epidemiológico de 2,337 casos. Bol. Of. San Panam, 1976, 80: 323. Veronesi, R., Bizzini, B., Focaccia, R., Coscina, A. L., Mazza, C.C. y cois.: Naturally acquired antibodies to
te ta n u s to x in in hum ans and an im als from the Galápagos Islands. J. Infect. Dis., 1983, 147: 308. Wesley, A.G.; Pathese, M.: Tetanus in children: an 11 year review. Ann. Trop. Med, Pediatr., 1987, 7: 3 2. World Health Organization.: Progress towards the global elim ination o f neonatal tetanus, 1990-1998. Wkly. Epidemiology Rec., 1999, 74: 73-80. World Health Organization. Vaccine preventable diseases: monitoring system, Geneva: WHO, 2001:18-9.
Capítulo 28 POLIOMIELITIS
La poliomielitis anterior aguda es la enfermedad producida por la infección de algunos enterovirus presentes en las heces y en las secreciones nasofaríngeas de enfermos, de portadores sanos o de convalecientes. Ocurre casi siempre en la edad pediátrica y exhibe características endémico-epidémicas con alzas estacionales durante el verano. En la gran mayoría de los casos se trata de infecciones no manifiestas, abortivas o no paralíticas y sólo en uno de cada 1,000 casos hay lesiones destructivas de las neuronas motoras inferiores y parálisis concomitantes que son causa de invalidez y en ocasiones de muerte. Los poliovirus carecen de reservorios animales, no tiene huéspedes intermediarios y la infección natural confiere inmunidad permanente. La poliomielitis paralítica por virus silvestre ha sido controlada en el continente americano a través de la inmunización con vacuna de poliovirus inactivada (IPV por sus siglas en inglés) o vacuna de poliovirus oral atenuada (OPV, por sus siglas en inglés) o ambas, y se propone erradicar la polio del mundo para el siglo XXI.
ETIOLOGÍA Los enterovirus capaces de producir parálisis comprenden los siguientes géneros: • 3 tipos de poliovirus • 23 tipos de virus Coxsackie A, 6 Coxsackie B, y • 32 tipos de virus ECHO, Todos ellos se han asociado o pueden ser causa de cuadros c lín ic o s de p o lio m ie litis a n te rio r ag u d a. La OM S recomienda que los aislamientos de poliovirus se describan
p o r tip o , p aís o ciu d a d , n ú m ero de cep a y año de aislamiento, v.gr.: Pl/England/119/65 indica poliovirus tipo 1, cepa 119, aislado en Inglaterra, en 1965. En la era pre-vacunal y sobre todo antes de las grandes campañas de vacunación, más del 95% de los casos eran causados por poliovirus. Los enterovirus forman parte de la familia Picornaviridae, que son virus de RNA de una sola cadena; rodeada de una cápside icosaédrica, la cual está compuesta por 4 proteínas estructurales (VP1, VP2, VP3 y VP4), sus dimensiones varían entre 25 y 36 nm. Los enterovirus no son totalmente inactivados por las condiciones que tornan potable el agua de beber (0.2 ppm de cloro residual, 10 minutos a pH 7.0) y resisten pH de 3.0. Pueden cultivarse en riñón humano, de monos rhesus y cynomolgus con efectos citopáticos fácilmente detectados. Los poliovirus muestran patogenicidad dirigida al sistema nervioso central de primates; los virus Coxsackie sólo en ratones lactantes. Los virus ECHO son citopatogénicos para el riñón de mono.
EPIDEMIOLOGÍA En México, el último caso de parálisis por poliovirus se registró en 1990. En América, la poliomielitis está erradicada desde 1991. Sin em bargo, se han presentado casos de poliomielitis post-vacunal en el año 2000 y 2001, con doce y nueve respectivamente (figura 28-1). Aunque con tasas descendentes, la enfermedad persiste en Asia y Africa; por
306
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Años
FIGURA 28-1. Casos de poliomielitis en lasAméricas, 1988-2004. Fuente: Boletín Informativo Programa Ampliado de Inmunización en las Américas. Organización Panamericana de la Salud 2005. lo tanto existe el riesgo de reintroducción de poliovirus, si se descuidan los programas de vacunación. Para el año 2006 se reportan 1998 casos de polio silvestre. En nuestro país, cada año se registra un número variable de parálisis flácidas causadas por otros enterovirus (ECHO y Coxsackie). Sin embargo, su frecuencia es mucho menor que la de los causados por poliovirus en la era pre-vacunal. La especie humana presenta susceptibilidad universal para la infección por poliovirus, no hay variaciones según razas, edades, localización geográfica o clima. Entre los animales, el chimpancé, Macaca rhesus y M. cynomolgus, resultan susceptibles pero no juegan un papel im portante en la transmisión y no se les considera como reservorios naturales de los virus de la poliomielitis. Es muy probable que las formas paralíticas hayan existido desde la más remota antigüedad histórica, pero las epidemias no fueron registradas con alguna seguridad sino hasta fines del siglo XIX (Suecia, 1880). Los poliovirus son diseminados a través de las secreciones nasofaríngeas desde cinco a 14 días antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad. La mitad de los enfermos eliminan virus en las heces dos semanas después de iniciado el padecimiento; en las formas abortivas la eliminación fecal puede ser más prolongada y se han probado casos de portadores hasta por 100 días. En países o áreas geográficas con saneamiento ambiental inadecuado, la transmisión es fundamentalmente por las heces (que llegan a contener de 10,000 a 100,000 U- infectantes por gramo); cuando hay niveles satisfactorios de higiene se piensa que las secreciones nasofaríngeas son el material infectante. No se acepta que
las moscas sean vehículo importante ya que la aplicación del DDT no interrumpe el ciclo de transmisión durante una epidemia, tal como ocurre con la disentería bacteriana. Las formas paralíticas de poliomielitis aparecían cuando la mortalidad infantil disminuía de los niveles de 80 a 100 (muertos en el primer año de vida por 1 000 nacidos vivos). Antes de llegar a esa condición, la situación era característica, por ejem plo: incidencia del orden de 1 a 2/100,000 habitantes, ausencia de epidemias, más de 80% de los casos ocurrían antes de los 3 años y casos aislados entre la población adulta. Sabin ha puesto en duda la rareza de formas p aralíticas en los países con saneam iento am biental deficiente. Estudios previos en Africa y Sudamérica cuando aún no se erradicaba la polio de América, reportaron que la invalidez por atrofia muscular de los miembros inferiores era mucho más frecuente que la esperada; tomando en cuenta que la causa más frecuente es la poliomielítica, la ausencia de formas paralíticas constituía un subregistro. Al mejorar el saneamiento ambiental, v.gr.: agua potable, eliminación correcta de las excretas, menor hacinamiento h abitacional, m anejo y d istribución higiénica de los alimentos, se desplazaba la edad a la que se presentaba la enfermedad y aparecían mayor número de casos paralíticos (la incidencia de parálisis aumenta con la edad). Menos de un caso de parálisis por 1,000 infecciones en los lactantes hasta uno por cada 75 en la edad adulta o un poco más en las mujeres después de la pubertad. La edad en la que ocurrían las formas paralíticas era un índice del grado de evolución en el saneamiento. En los
POLIOMIELITIS EE.UU., en 1910, la tasa más elevada de parálisis se presentó antes de los 4 años de edad; en 1931 resultaron similares las cifras correspondientes a las edades menores de 4 años y las comprendidas entre 5 y 9 años, en tanto que en 1941, la edad entre 5 y 9 resultó dos veces más riesgosa para las parálisis que los primeros 4 años de vida. En México entre 1968 y 1972, 94.9% de los casos paralíticos se presentaron antes de los 3 años de edad. En la edad pediátrica la relación niño/niña es 1.0 y entre adultos el cociente es menor a 1.0. Las condiciones asociadas a disminución de la inmunidad, tales como el embarazo, la amigdalectomía en los primeros años de la vida, las in m u n o d eficien cias prim arias y secundarias, entre otras, aumentaban el riesgo de las formas graves de poliomielitis, no la frecuencia global. Los niños amigdalectomizados presentan una mayor frecuencia de formas bulbospinales que los no amigdalectomizados.
PATOGENIA Los poliovirus llegan a la boca y la nariz procedentes de alim entos, bebidas y aire contam inados, de inmediato colonizan y se replican en el tejido linfoideo de la rinofaringe y después en el del tubo digestivo, de donde se pueden aislar o eliminar en un término de 24 a 72 h después de iniciada la infección. Tras su implantación en los epitelios nasal, faríngeo o intestinal, sigue un periodo de virem ia que lleva a los poliovirus a toda la economía y en particular al sistema nervioso central. La presencia de anticuerpos humorales, en ausencia de inmunidad secretora en los epitelios, es suficiente para impedir la localización y el daño neurológico. Después de la inoculación nasal del virus en chimpancés se puede aislar el virus en el bulbo olfatorio al cuarto día postinfección; se ha probado que los poliovirus viajan centrípetamente a lo largo de los nervios; por lo tanto, los virus pueden llegar al sistema nervioso central por vía nerviosa procedentes del tubo digestivo. Las células sensibles a los virus de la poliomielitis tienen receptores en su membrana, cuya expresividad radica en un gen localizado en el cromosoma 19. Los experimentos de fu sió n c e lu la r en tre c é lu la s h u m an as y de rato n e s (heterocariosis) han demostrado que cuando el híbrido no contiene el cromosoma 19, no hay susceptibilidad de la infección por poliovirus, y como las células murinas son resistentes a los virus de la poliomielitis, la exclusión de cromosomas humanos en el heterocarionte ha permitido dilucidar la localización del gen responsable. Los virus invaden los tejidos, se encuentran y replican después en los ganglios regionales y probablemente a partir de esos sitios comienza la diseminación hematógena (figura 28-2).
307
(desaparición de los granos de Nissl) hasta la destrucción completa con alteraciones citoplásmicas avanzadas, picnosis y cariorrexis nuclear. Las lesiones aun en los casos clínicos no manifiestos o con recuperación ad integrum se extienden más allá de la médula espinal y se les encuentra en el puente, tálamo e hipotálamo, mesencéfalo y corteza cerebral. Hay regiones que nunca o casi nunca son afectadas (a pesar de la inoculación in situ del virus), v.o-.: las áreas motora, visual, olfatoria y auditiva, la corteza cerebelosa, los núcleos basales del puente y las olivas inferiores. En la médula espinal, el sector dorsal es mucho menos afectado que los cervicales y lumbares. En 100 casos de necropsia durante una epidemia, hubo lesiones de la corteza cerebral en 29 casos, del mesencéfalo en 75%, del hipotálamo en 74 casos, del puente en 99%>, de la médula espinal en todos y de los ganglios sensoriales de la médula en 33%>. La distribución de las lesiones es siempre la misma en todos los casos y la gravedad del cuadro clínico y la magnitud de la recuperación dependen de la severidad de las lesiones; en general, las lesiones supraespinales son menos graves y suelen ser de naturaleza reversible. Después de la lesión neuronal, se presenta casi siempre una reacción inflamatoria con polimorfonucleares, de pocos días de duración, y de microglía (sateiitosis) que puede persistir durante meses. Hay lesiones extraneurales en los órganos linfoides, con hiperplasia linfocitaria y necrosis folicular; en 14%> de los casos mortales se encuentra miocarditis. A la destrucción de las neuronas motoras espinales sigue la atro fia de la unidad m otora m u scu lar que puede corresponder a 100 ó más fibrillas musculares por neurona, con el consiguiente aumento de tejido conjuntivo y fíbrosis ulterior. En los músculos oculomotores, las fibras nerviosas inervan a cinco miofibrillas, lo que explica la relativa rareza de parálisis, a diferencia de lo observado en los músculos esqueléticos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El periodo de incubación varía entre una y dos semanas, aunque pueden llegar hasta 35 días. En el 95% de los casos, la infección por poliovirus pasa inadvertida como tal o es id e n tific a d a con e p iso d io s in fe c c io so s lev e s, sin consecuencias o secuelas clínicas importantes y, desde luego, sin parálisis. Las infecciones subclínicas cursan con viremia; puede aislarse el virus en faringe o en heces y la respuesta de anticuerpos es suficiente para conferir inm unidad duradera.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Poliomielitis abortiva o enfermedad menor
Las lesiones características de la poliomielitis radican en las neuronas del sistema nervioso central, en especial las de las astas anteriores de la médula (neurona motora inferior). Los cambios patológicos neuronales pueden ser cromatólisis
Se presenta en 4% a 8% de las infecciones, cursa con manifestaciones clínicas menores consistentes en: malestar general, cefalea, dolor faríngeo, apatía, anorexia, vómito, dolor abdominal, fiebre moderada, coriza y laringitis muy
308
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 28-2. Factores que intervienen en la patogenia de las diferentes formas de poliomielitis.
POLIOMIELITIS benignas que duran 24 a 72 horas y que desaparecen por completo. En ocasiones obligan al reposo o los niños no asisten a la escuela. Es frecuente que otros miembros de la fam ilia, de m anera sim ultánea o concurrente, aquejen sintomatología semejante. Este periodo coincide con viremia y hay eliminación del virus por las secreciones faríngeas y en las heces. Es lo habitual en países donde la primera experiencia con los poliovirus se lleva a cabo en el primer año de la vida y coincide con malas condiciones sanitarias ambientales. El examen neurológico es normal, por lo que la poliomielitis abortiva no puede ser distinguida de otras infecciones virales. Su existencia se deduce por las encuestas s e ro e p id e m io ló g ic a s que in fo rm an de a n tic u e rp o s neutralizantes para uno o varios poliovirus. Después de un periodo de 8 a 36 días, reaparecen las m anifestaciones clínicas iniciales, sólo que con m ayor intensidad, y se distinguen dos cuadros: la poliomielitis no paralítica o meningítica y la poliomielitis paralítica.
Poliomielitis no paralítica o meningítica Se presenta en 1% a 2% de los pacientes infectados por poliovirus. De m anera intem pestiva el paciente aqueja cefalea, fiebre de más de 38° C, náusea y vómito, dolores musculares por espasmos, especialmente en el cuello y en la espalda. A la exploración se encuentra fascies de gran aprehensión, dolor en las masas musculares que se acentúan al efectuar maniobras tales como hiperflexión de los tobillos, separación de los muslos o elevación activa de los brazos. En algunos casos se aprecia el signo del trípode al tratar de sentarse en la cama, por el apoyo de ambos brazos hacia atrás del tronco; las maniobras de hiperextensión pueden resultar en signos de Lasegue o de Kernig positivos. Esta fase se prolonga por tres a cuatro días y su intensidad no guarda relación con la gravedad de las parálisis que siguen a continuación. Si la enfermedad no progresa, el cuadro clínico, incluido el examen del LCR que muestra pleocitosis a expensas de linfocitos y m oderada elevación de las proteínas, es indistinguible de una meningitis linfocítica.
Poliomielitis paralítica o enfermedad mayor Se presenta en 0.1% a 2% de los pacientes infectados por poliovirus. En los casos en que la enfermedad progresa más allá de la fase meningítica, se instalan parálisis fláccidas asimétricas con hiporreflexia o arreflexia osteotendinosa que alcanzan el acmé en un lapso de 48 a 72 horas. Coincide su aparición con la desaparición de los signos meníngeos y persisten en muchas ocasiones los espasmos musculares. La extensión de las parálisis tiende a localizarse en los músculos inervados por los segmentos cervical y lumbar de la médula. La afectación muscular puede variar desde paresia moderada hasta paraplejía completa, con todas las variantes de cuadriplejía, diplejía, monoplejía, parálisis de un músculo o de un fascículo muscular aislado. En general, los miembros
309
inferiores son más afectados que los superiores; en las piernas el tibial anterior es muy susceptible y en los brazos el deltoides. Es común que no haya signos piramidales y que la sensibilidad sea norm al; persisten los trastornos vasom otores y la exploración miográfica revela desnervación. La descripción corresponde a la llamada forma espinal, que es la más frecuente y se toma como prototipo de la expresión clínica. En m enor proporción y según las c irc u n sta n c ias ep idém icas o de las co n d icio n es del hospedero, se tienen otras variantes, tales como parálisis respiratoria espinal, poliomielitis bulbar o poliencefalitis.
Parálisis respiratoria espinal La lesión neuronal de los centros del diafragma, de los intercostales y de los músculos de la pared anterior del abdomen, se manifiesta por grados variables de parálisis e insuficiencia respiratoria. La caja torácica se encuentra inmóvil o con movimientos muy limitados; si se trata del diafragma, al inspirar, la pared anterior del abdomen hace prominencia en lugar de retraerse.
Poliomielitis bulbar La lesión de las neuronas del bulbo, en particular de los centros respiratorio y circulatorio conducen a situaciones de urgencia como la parálisis faríngea, que requiere de tratamiento especializado para resolver los problemas de ventilación que ponen en peligro la vida del enfermo. El acúmulo de secreciones y la hipercapnia resultan en angustia extrema que no se resuelve con un respirador sino mediante drenaje postural de las secreciones. La afectación de otros pares craneales da como resultado parálisis oculares, faciales y laríngeas de muy diversa magnitud y cuya combinación puede pasar inadvertida ante la gravedad de la parálisis faríngea. En 90% de los casos se asocia la parálisis bulbar a la parálisis respiratoria medular. En orden de frecuencia los pares craneales más afectados son: el facial, el glosofaríngeo y el neumogástrico (parálisis facial, palatina y faríngea); las paresias o las parálisis de los oculomotores (III, IV y VI) y de la lengua son raras y resultan excepcionales las de olfatorio, óptico, trigémino y auditivo.
Polioencefalitis Hay lesión importante en las neuronas de la corteza; son evidentes los trastornos de la conciencia; puede iniciarse con un cuadro convulsivo y llegar al estado de coma sin que se pueda, especialmente en los niños pequeños, diagnosticar las parálisis fláccidas por la asociación de la lesión de neurona motora superior. En niños escolares y en adultos, se observa confusión, ata x ia y tra sto rn o s del le n g u a je , adem ás de las m anifestaciones m eningíticas asociadas al cuadro de encefalomielitis; el curso es rápido y el pronóstico es muy
310
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
grave. Son frecuentes las parálisis de pares craneales, en especial del facial. De un total de 5,784 casos de parálisis, los miembros inferiores estuvieron afectados en 78%, los superiores en 41.3%, el tronco en 27.8%», el cuello y la garganta en 5.8% y los pares craneales en 13.2%; en estos últimos, el orden de frecuencia de afectación fue: facial, deglución, oculares, del lenguaje, de la boca y de la masticación.
COMPLICACIONES La mayoría de las complicaciones son consecuencia directa de las parálisis musculares; las que ponen en peligro la vida en form a inm ediata son las parálisis de los m úsculos respiratorios (intercostales, diafragma, pared anterior del abdomen) en las formas espinales, y la lesión de los centros respiratorios en las formas bulbares o bulbospinales que afectan a los músculos accesorios de la respiración. La hipoxia resultado de la parálisis de los m úsculos respiratorios requiere de manejo con respirador, al igual que las formas bulbares o bulbospinales, salvo las parálisis faríngeas en las que se necesita eliminar las secreciones acum uladas. Durante la fase aguda, 40%) de los casos presentan hipertensión arterial que puede llegar a 180-200 mm Hg; no se ha esclarecido la causa, pero se acepta que las lesiones del mesencéfalo pueden afectar centros reguladores de la presión arterial; si hay hipoventilación. la presión aumenta aún más y en casos de colapso vascular puede haber presión relativamente normal a pesar de la perturbación circulatoria. Cuando la parálisis respiratoria se prolonga y el paciente queda confinado en el respirador por tiempo prolongado, la reducción de la masa muscular reduce el lecho vascular periférico y aumenta la resistencia periférica con el consiguiente mantenimiento de la hipertensión. Es común que pocos días después de la aparición de las parálisis, el paciente esté afebril; cuando la fiebre se prolonga y se mantiene elevada, se trata de un signo de mal pronóstico por apuntar lesión neuronal de los centros termorreguladores del hipotálamo. El estreñimiento es común en la mayoría de los pacientes durante la fase paralítica inicial; en casos graves se llega hasta un íleo paralítico. La distensión abdominal puede agravar la ventilación, en particular si el diafragma está afectado. En casos de poliomielitis bulbar o polioencefalitis aparecen ulceraciones gástricas que pueden producir pérdida de sangre de magnitud importante. Los e n ferm o s con p a rá lisis re s p ira to ria su jeto s a inmovilización prolongada tienen la propensión a desarrollar litiasis urinaria, cuya frecuencia se ha registrado en cifras que varían desde 13% hasta 85%, según el tiem po de permanencia en los respiradores, lo que contrasta con la pequeñísim a proporción de casos de poliom ielitis, sin parálisis respiratoria, que desarrollaban cálculos en el aparato urinario. * La fisiopatología es múltiple, por ejemplo: los respiradores mecánicos producen hiperventilación. pH urinario alcalino
con la consiguiente alcalosis. La inmovilización conduce a la desmineralización con hipercalciuria e hiperfosfaturia que tienden a formar cristales de fosfato cálcico; condición favorecida por la inmovilización del enfermo. Si se añade que es frecuente que se practiquen sondeos que facilitan la infección y descamación epitelial, se dan todas las condiciones necesarias para facilitar la formación de cálculos, por ejemplo: orina alcalina, fosfato cálcico aumentado, estasis, descamación epitelial e infección. Las complicaciones más importantes a largo plazo son las resultantes de la atrofia m uscular, y en los niños, la interferencia en el crecimiento y el desarrollo de los miembros o sectores afectados que dan lugar a deform aciones, acortamientos, posiciones viciosas y reducción en la capacidad de trabajo en por lo menos 75% de los enfermos; 7% no podrán ser capaces de valerse por sí mismos.
DIAGNÓSTICO La forma espinal cuando se presenta en niños preescoiares, durante el curso de un brote epidémico, con antecedentes de contactos familiares y sin vacunaciones, deja poco lugar a dudas. Después del episodio febril inicial, seguido por un lapso asintomático y la ulterior reaparición del cuadro preparalítico o meningítico con hiperestesia cutánea, espasmos musculares y alteraciones vasomotoras, la aparición de parálisis fláccidas, asimétricas con arreflexia osteotendinosa y ningún trastorno sensorial, facilitan el diagnóstico. Casi nunca es necesario practicar una punción lumbar. El diagnóstico diferencial planteado con más frecuencia es con la polirradiculoneuropatía infecciosa (síndrome de LandtyG uillain-B arré) en la que las parálisis son sim étricas, ascendentes, con serio compromiso sensorial, sin signos actuales de infección aguda y con disociación albuminocitológica, es decir, aumento en las proteínas sin pleocitosis. Puede presentarse un cuadro de parálisis de los miembros junto con fiebre y síntomas de infección en padecimientos como osteomielitis, osteoartritis. fiebre reumática o abscesos de partes blandas, en donde el dolor es causa de la pseudoparálisis. Las parálisis de la difteria son tardías (tercera o cuarta semanas) respecto a la fase toxémica y su distribución casi siempre es palatina y faríngea, amén de las pseudomembranas, que nunca aparecen en la poliomielitis. En las formas fundamentales bulbares el diagnóstico es más fácil: otros estados patológicos com o encefalitis, abscesos cerebrales y tumores pueden cursar con cuadros clínicos muy semejantes; sin embargo, en las encefalitis las parálisis casi siempre son espásticas. El examen de LCR puede ser muy útil en los casos dudosos; la pleocitosis se establece desde el primer día de la enfermedad, alcanza el máximo al primero a segundo día y casi nunca rebasa las 400 célu las/m m 3; R am os-A lvarez y M artín-S osa encontraron que en la mitad de 41 casos de poliomielitis paralítica, las células no pasaron de 100 y en los restantes oscilaron entre 100 y 250, con 77% de mononucleares. Al término de la primera semana posparálisis, todos los leucocitos del LCR son m ononucleares. Las proteínas se elevan
POLIOMIELITIS ligeramente (50-75 mg) y guardan un paralelismo con los leucocitos, para disminuir al término de 10 días y volver a elevarse en la tercera o cuarta semana, cuando las células se encuentran dentro de límites normales. El diagnóstico definitivo se establece por el aislamiento del p o lio v iru s en m edios de cultiv o inoculados con secreciones nasofaríngeas, heces fecales o sangre; la diferenciación del tipo se realiza por la inhibición del efecto citopatogénico mediante sueros monoespecífíeos. El virus se identifica en 80% de los pacientes durante las primeras dos semanas de la enfermedad. El diagnóstico serológico es menos convincente, pero cuando se dispone de dos muestras a un intervalo de por lo menos dos semanas y se demuestra elevación de dos o más títulos (4X) en los niveles de anticuerpos, se trata de un argumento de mucho peso. Desafortunadamente, ni el aislamiento de los virus ni la determinación de anticuerpos séricos son procedimientos disponibles en los laboratorios de rutina, ni son tan rápidos que sirvan para el diagnóstico diferencial.
TRATAMIENTO En la actualidad no se dispone de agentes antivirales eficaces contra los p o lio v iru s y la aplicació n de anticuerpos homólogos en forma de globulina gamma a dosis altas (20 a 100 mi en niños) no ha sido útil para modificar la evolución de la enfermedad con parálisis. Cuando la lesión neuronal es reversible, es decir, cromatólisis de los granos de Nissl y sin afección del núcleo, la disfunción neuronal es transitoria y al ceder la reacción inflamatoria, la restitución funcional muscular puede ser completa. En la mayoría de los casos con parálisis, las lesiones neuronales son irreversibles y las posibilidades de acción médica se limitan a las siguientes medidas: 1) Calmar el dolor de los espasmos, mediante analgésicos, compresas húmedas tibias e inmovilización. 2) P re v e n c ió n de a c titu d e s v ic io sa s m ed ian te el establecimiento de posiciones adecuadas. 3) Asegurar la micción y evacuación intestinal normales; sin exagerar el empleo y la dependencia de sondas uretrales. 4) Proveer de la alimentación adecuada y suficiente en los casos de parálisis; el enfermo no debe tomar o tratar de tomar sus alimentos p er se; no debe levantar la cabeza para administrar líquidos y cuando sea posible deben usarse popotes. 5) D urante la fase de espasm os, la m ovilización debe realizarse con apoyo en las articulaciones sin tocar los músculos y el aseo debe practicarse con esponja suave y tibia; no deben realizarse masajes ni fricciones. 6) Movilización pasiva y fisioterapia a la brevedad posible, pasada la fase de espasmos, por lo que el confinamiento en cama cuando las parálisis son de un solo miembro no debe prolongarse más allá de las tres semanas. 7) Aseo escrupuloso de cavidades orofaríngeas y drenaje de secreciones cuando hay parálisis de nervios craneanos (X y XII).
311
8) En los casos de parálisis de los músculos respiratorios, la limitación funcional puede ser tan importante que se requiera la ayuda de respirador. Es preciso conocer que aún con afectación intercostal y diafragmática, la lesión puede ser compatible con suficiencia para resolver la carga ventilatoria de la parrilla costal. En los casos de parálisis intercostal total, si el diafragma está indemne, hay posibilidad de que este músculo resuelva el problema sin asistencia ventilatoria. Los m úsculos respiratorios accesorios, por ejem plo, estem ocleidom astoideo, trapecio y escaleno, entran en función de manera automática y pueden entrenarse para resolver problemas más serios que la simple parálisis de los intercostales (“respiración glosofaríngea”). Las parálisis bulbares, en particular la variante de la parálisis faríngea, necesitan de tratamiento especializado; habitualmente experimenta regresión suficiente para permitir la deglución y eliminación de secreciones en el curso de siete a 10 días. Las formas bulbares y bulbospinales son también del resorte del especialista ubicado en un nivel terciario del siste m a de salud: h o sp ita l e sp e c ia liz ad o y con un departamento de inhaloterapia y respiradores.
PRONÓSTICO Las formas ordinarias de poliomielitis espinal no tienen una mortalidad mayor de 5% a 15%, la cual aumenta más cuando se trata de una epidem ia que en casos aislados, y la mortalidad es mayor al principio que al final de un brote ep id ém ico . T ra tá n d o se de las fo rm as b u lb a re s y bulbospinales la letalidad aumenta hasta llegar a 20% a 60%>. En países con instalaciones adecuadas para asistencia ventilatoria, la muerte por parálisis respiratoria debe ser prácticamente nula. Al térm ino de 72 h es posible conocer el grado de afectación muscular y confiar en que no habrá progresión ulterior de las parálisis. Solamente después de un mes es posible determinar el grado de recuperación que cabe esperar a largo plazo. Una recuperación rápida es señal de una recuperación aceptable; existen tres excepciones: las parálisis de los pares craneales, de los músculos del cuello y del diafragma, que pueden recuperarse en lapsos más prolongados que las primeras cuatro semanas. La parálisis de la vejiga es transitoria y por lo regular no se prolonga más allá de la primera semana. En el balance a largo plazo, por lo menos 75% de los enfermos con poliomielitis paralítica quedarán con algún grado de invalidez permanente y 7% de ellos no podrán vivir solos.
PREVENCIÓN La prevención de la parálisis en la poliomielitis fue posible al co n o cer que los an ticu erp o s e sp ec ífico s, aun en concentraciones muy pequeñas, son capaces de evitar la viremia y la subsecuente localización en el sistema nervioso central.
312
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Cuarentena Es muy conveniente excluir la asistencia escolar de los contactos de un niño con poliomielitis paralítica durante dos semanas.
Inmunidad pasiva Los primeros intentos se realizaron m ediante globulina gam m a h u m an a “ o rd in a ria ” o h ip e rin m u n e que. administrada a la dosis de 50 mg/kg de peso a contactos susceptibles, se acompañó de una protección global de 65% comparativamente al grupo testigo que recibió una inyección placebo con gelatina. D esde la prim era sem ana de la aplicación de la globulina inmune se observó disminución en la gravedad de las parálisis y la máxima protección fue registrada en las siguientes cuatro semanas, con disminución entre la cuarta y la séptim a sem ana y ningún efecto profiláctico después de la octava. Los estudios se basan en las observaciones de 104 casos de parálisis por poliovirus observadas en un grupo de 55,000 niños, la mitad de los cuales recibió globulina gamma y la otra mitad sirvió de testigo. En la actualidad, la única indicación para la globulina gamma es su aplicación en el seno de una familia donde ha ocurrido un caso paralítico, ya que en ella existe un riesgo cinco veces mayor de que se presente otro caso de parálisis que en una familia en donde no ha ocurrido ese evento clínico. Sin embargo, dada la diseminación del virus esta medida alcanza a proteger sólo a 30% de los receptores del biológico.
Inmunidad activa La posibilidad de aislar y facilitar la replicación de los poliovirus en cultivo de tejidos (riñón de m onos o ser humano) permitió primero obtener cantidades suficientes de virus para producir vacunas inactivadas, y segundo, producir mutaciones capaces de atenuar a los virus silvestres, de suerte que conservaran la inmunogenicidad y perdieran la capacidad neuroparalítica para usarse en vacunas de virus atenuados.
Vacunas de virus inactivados Fue desarrollada por Salk y su aplicación se inició desde 1955; dada su naturaleza no replicativa, se requieren por lo menos tres dosis administradas por vía intramuscular con un mes de intervalo y de refuerzos periódicos un año después y en los niños antes del ingreso a la escuela. Contiene los tres tipos virales. La eficacia es aceptable, su uso en EE.UU. (528 m illones de dosis) redujo la tasa de poliom ielitis paralítica en 15 veces durante el lapso de 1955-1961. Se calculó que los niños con tres dosis mostraban un nivel de protección de 82% - 93% y los que habían recibido cuatro dosis alcanzaban niveles profilácticos variables entre 86%> y 98%.
Con todo y ser espectacular el resultado de las campañas realizadas con esta vacuna, algunos inconvenientes son dignos de m encionarse: (1) es m enester tres o cuatro aplicaciones intram usculares, (2) el desarrollo de la inmunidad requiere de varios meses, (3) no parece haber desarrollo de inmunidad secretoria faríngea o intestinal y por tanto no hay posibilidad de interrum pir el ciclo de transmisión de los virus silvestres, (4) cerca de 20% de los casos de poliomielitis paralítica en países con cobertura a nivel nacional, habían recibido tres dosis de vacuna tipo Salk, (5) la persistencia de los títulos de anticuerpos seis años después de la vacunación en ocasiones era de 57% para el virus tipo 1, (6) la vacuna con virus inactivados no es eficaz para detener un brote epidémico, y (7) el manejo de la vacuna, puede tener fallas como la ocurrida en los L a b o ra to rio s C u tter, en 1955, cu ando un lote incompletamente inactivado produjo 94 casos de parálisis en los receptores y 166 entre los contactos. Las formulaciones de IPV actuales son más inmunogénicas que las anteriores a 1987. La seroconversión es igual y los niveles de anticuerpos son mayores que la vacuna OPV. Se encuentra un 99% de seroconversión con 2 dosis y 100% con una tercera dosis. Se detectan anticuerpos en niveles protectores después de 5 años. Actualmente, esta vacuna se utiliza en países que han logrado el control de poliomielitis y que han presentado casos de poliomielitis asociada a la vacuna. Desde el año 2007, en México se empezó a utilizar Salk en niños de 2, 4, 6 y 18 meses junto con difteria, tos ferina, tétanos y Haemophilus influenzae tipo b en la vacuna pentavalente.
Vacunas de virus atenuados Sabin, K oprow ski y Cox lograron o b ten er cepas de poliovirus incapaces de producir parálisis al ser inoculados intraespinalmente en monos rhesus y con preservación de su capacidad inmunogénica. En México, hasta el año 2006 se utilizó la vacuna oral tipo Sabin que contiene los tres serotipos de poliovirus (I, II, III) atenuados y que tiene las siguientes ventajas: • Su administración es sencilla y de bajo costo. • Los virus se multiplican en la mucosa intestinal, en donde induce la p ro d u cció n de a n ticu e rp o s (in m u n id ad secretora) lo que favorece la resistencia local a las reinfecciones e interrumpe la transmisión de poliovirus silvestres. • Induce también la producción de anticuerpos humorales, como sucede en la enfermedad natural. • Su adm inistración m asiva, tal como se hace en las jornadas intensivas de vacunación (“días o semanas nacionales de vacunación”) produce interferencia con los virus silvestres, evitando su eventual reintroducción e inclusive ayudando al control de epidemias. Cada dosis de vacuna contiene 1,000,000 DITC (dosis infectante del 50% de cultivos de tejidos) del poliovirus tipo I, 100 000 del tipo II y 600 000 del tipo III.
POLIOMIELITIS Se aplican tres dosis: a los 2, 4 y 6 meses de edad. Pero además es conveniente administrar una dosis a los recién nacidos, y dosis adicionales cada año durante las Semanas N acio n ales de V acunación, p ara e v itar la eventual reintroducción del virus silvestre. Sin embargo, los anticuerpos pasivos matemos interfieren con la seroconversión en el recién nacido por lo que v ario s p aíses han suprim ido la administración al nacimiento. Con tres dosis la eficacia es cercana al 100% y no produce reacciones indeseables. Excepcionalm ente es capaz de producir parálisis (poliomielitis asociada a vacuna): se estima la aparición de un caso por cada 2.6 millones de dosis. Está contraindicada en individuos con inmunodeficiencias, con tumores malignos o bajo tratamiento de corticosteroides. En estos casos se debe usar vacuna tipo Salk. La vacuna debe permanecer constantemente refrigerada desde su producción hasta su administración (“red de frío”) pues de lo contrario pierde su eficacia. Lo anterior requiere de sistemas estrictos de vigilancia de la temperatura de los refrigeradores, durante las 24 horas del día. En México se inició la administración de la vacuna tipo Sabin en la década de los 50, pero no fue hasta los 80 que se administró masivamente y se alcanzaron altas coberturas, con lo que primero se controlaron las epidemias, se eliminó después la poliom ielitis paralítica y se interrum pió la circulación del poliovirus silvestre. El último caso de parálisis se registró en 1990 (figura 28-3). La vacuna Sabin se aplicó
313
en niños de 2 ,4 y 6 meses en México hasta el año 2006, en el año 2007 se utilizó sólo para las campañas de vacunación como refuerzo. Mientras exista poliomielitis paralítica en otros países, se deberá vacunar a todos los niños para alcanzar altas coberturas en los menores de cinco años, así como realizar jomadas in ten siv as de vacu n ació n (S em anas N acio n a les de Vacunación) para evitar la reintroducción del virus y de la enfermedad.
Uso de vacunas contra poliomielitis en países en desarrollo OPV se utiliza casi exclusivamente en países en desarrollo debido a su bajo costo y facilidad de administración. La inmunidad secretora desarrollada en el tracto gastrointestinal por OPV se considera una gran ventaja en el caso de exposición al poliovirus silvestre. La inmunidad de rebaño (transmisión a través de las heces a contactos no inmunes) es otra ventaja. Desafortunadamente muchos lactantes en países tropicales no están protegidos aun con las 3 dosis de OPV. Se han documentado bajos índices de seroconversión en algunos países con 73%, 90%» y 70% de seroconversión para los tipos 1, 2 y 3 respectivamente. Esta respuesta baja parece haber contribuido a los brotes de poliomielitis en varios países con altas coberturas de vacunación. Aun cuando no se
2,000
1,500
1,000
Casos
I ' I Dosis aplicadas
Nota: A partir de 1991 no se registran casos
FIGURA 28-3. Casos de poliomielitis y dosis aplicadas de vacuna Sabin en México, 1950-2004. Fuente: Dirección General de Epidemiología, S.S.A.-Consejo Nacional de Vacunación.
314
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
conoce la causa exacta de falla a la vacuna, se ha encontrado disminución de la seroconversión en presencia de diarrea. E stu d io s en B an g lad esh y B rasil han d em o strad o disminución de la seroconversión a los tipos 2 y 3 en niños con diarrea que reciben OPV, mientras que el tipo 1 no se afecta.
Poliomielitis paralítica derivada de la vacuna La desventaja de la OPV es el desarrollo de polio paralítica que ocurre 1 en 2.6 millones de dosis. Antes de 1997, se presentaban alrededor de 8 casos anuales en Estados Unidos. Esta ocurre 7 a 21 días después de la primera dosis de OPV Más del 80% se asocia a la primera dosis de OPV, siendo más frecuentes los tipos 2 y 3. El mecanismo mediante el cual OPV causa parálisis no está bien definido aún. El virus contenido en la vacuna sufre mutaciones durante un periodo corto de replicación intestinal y los aislados pueden ser virulentos en primates. Datos de Hungría y Cuba sugieren que bajo condiciones de vacunación masiva con OPV, la circulación de virus derivados de la vacuna se limita de 2 a 3 meses después de que se suspende OPV Sin embargo hay datos que demuestran que el virus derivado de la vacuna también puede adquirir las características de transmisión y neurovirulencia de los poliovirus silvestres. En la isla de Santo Domingo en los años 2000 y 2001 se presentó un brote de 21 casos de poliomielitis paralítica, el cual fue debido a una cepa v iru len ta g en éticam ente relacionada con el tipo 1 de la cepa vacunal de Sabin contenida en la OPV Después de esto ha habido varios brotes en el mundo. Estos brotes se han presentado en niños inmunizados en regiones con deprivación económica donde las bajas coberturas de vacunación han permitido al virus circular por largos periodos de tiempo y por m utación co n tin u a , a d q u irir p ro p ie d a d e s b io ló g ic a s que son indistinguibles de los poliovirus silvestres naturales.
Erradicación global de la poliomielitis En 1974, La Organización Mundial de la Salud (OMS) fundó el Programa Ampliado de Inmunizaciones, que provee fondos monetarios y soporte técnico para inmunización básica contra varias enfermedades incluyendo poliomielitis y creó una política mundial para inmunización contra poliomielitis. Hubo un progreso considerable en el control de la poliomielitis, pero las vacunas no llegaron a muchos niños debido a interrupción en el abastecimiento, alteraciones en la cadena de frío necesaria para mantener la potencia de OPV, conflictos civiles y poco apoyo político. En 1983, hubo una conferencia internacional en B ellagio, Italia, poco después de la erradicación de la viruela en donde se consideró la posibilidad de la erradicación mundial de la polio. La Organización Panamericana de Salud determinó erradicar la polio del hemisferio occidental, meta que fue alcanzada 6 años después, y en 1988 la Asamblea de Salud Mundial fijó la meta de erradicación global de poliomielitis para el año 2000.
Las e stra te g ia s que ha ad o p tad o el P ro g ram a de Erradicación Global de Poliomielitis de la OMS incluyen inmunización de niños en forma rutinaria, días nacionales de vacunación, conformación de una red de laboratorios, v ig ilan cia in te n sifica d a y resp u esta rápida a brotes id e n tific a d o s. Los días n a c io n a le s o re g io n a le s de vacunación incluyen la aplicación de 2 dosis de OPV con 1 mes de diferencia, sin importar el historial de vacunación. La seroconversión durante estas campañas masivas son mayores que para inmunización de rutina posiblemente debido a la diseminación del virus vacunal, o tal vez porque se llevan a cabo en m eses secos, cuando hay m enor prevalencia de diarrea. Una parte muy importante ha sido la conformación de una red de laboratorios de polio global para la vigilancia de poliomielitis silvestre y virus de polio derivados de la vacuna, que ha permitido identificar los brotes de poliovirus silvestre y derivados de la vacuna. En el año 2000, la enfermedad fue casi eliminada de la mayoría de los países en el mundo. Sin embargo, en 2002, la aceptación de la vacuna disminuyó debido a rumores sobre efectos adversos de la vacuna. El rechazo de la inmunización contra polio causó un resurgimiento en Nigeria, seguido de re-infección en 21 países, mientras que el surgimiento de la enfermedad también fue observado en el norte de India. Las actividades de vacunación suplementarias se retomaron, se movilizaron recursos adicionales, y en 2007, la mayoría de los países están nuevamente libres de polio. La iniciativa global de erradicación de polio de la OMS ha reducido la incidencia de polio asociada a virus silvestre de un estimado de 350,000 casos en 1988 a 1998 casos reportados en 2006 y ha reducido el número de países que aún tienen transm isión del virus de polio silvestre a 4 (Afganistán, India, Nigeria y Pakistán) para el año 2007. La meta de erradicación global de polio se ha fijado para el 2010. Sin embargo, debido a que los poliovirus derivados de la vacuna pueden producir brotes de polio en áreas con baja cobertura de vacunación con vacuna OPV y se puede rep licar por años en personas in m unodeficientes, se necesitan estrategias para limitar la aparición de poliomielitis derivada de la vacuna y suspender el uso de OPV una vez que la transmisión del poliovirus silvestre sea eliminado.
Acciones posteriores a la erradicación Se necesita una vigilancia activa de poliovirus tanto silvestre como derivado de la vacuna en el periodo después de la erradicación. Las posibles fuentes de excreción pueden ser circulación continua entre personas que viven en lugares rem otos, personas que excretan poliovirus por largos periodos debido a in m u n o d eficien cias co n g én itas o adquiridas, escape de un laboratorio, o reintroducción intencional en la población humana como resultado de un evento bioterrorista. Existen vacunas de OPV e IPV que se están almacenando para un posible brote después de la erradicación.
POLIOMIELITIS BIBLIOGRAFÍA Bodian, D.: Histopathological basis o f clinical findings in poliomyelitis. Am. J. Med., 1949. 6:663. Burguete Osorio, J. H., López Pinado, F., Zamudio, R. y Salido Renegell, R: Diagnóstico de la poliomielitis en el Instituto Nacional de Virología de la Dirección General de Investigación en Salud Pública de la Secretaría de Salud. Rev. Inv. Salud. Púb. (Méx.), 1974. 34:1. Cam pillo-Sáinz, C., Ornelas Hernández, A., De Mucha Macías, J. y Nava, S. E.: Immunization o f newbom children with living oral trivalent poliovirus vaccine. J. Bacterio!., 1962, 84:446. C en ters fo r D isease C o n tro l: N e u ro tro p ic D iseases Surveillance. Poliomyelitis. Annual Summary 1973. DHEW Publication, 1975, No. 75-8214. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Update on vaccine-derived polioviruses— worldwide, Januarv 2006-August 2007. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep., 2007;56(38):996-l 001. Consejo Nacional de Vacunación. Programa de Vacunación U niversal. M anual de P rocedim ientos Técnicos. México, 1996. Davis, L. E., Bodin, D., Price, D., Butler, I. J. y Vickers, J. H.: Chronic Progressive poliomyelitis secondary to vaccination o f an immunodeficient child. New Engl. J. Med., 1977, 297:241. Expanded Programme on Immunization Global Advisory Group. WHO Week Epidemial Rec. 1985;60:13. Green, H.: The gene for the poliovirus receptor. New Engl. J. Med., 1974, 290:1018. Hammon, W.McD., Coriel, L. L., Wehrle. P. F., y Stokes, J.: E v alu atio n o f Red C ross gam m a glo b u lin as a prophylactic agent for poliomyelitis. V. Final report of results based on clinical diagnosis. JAM A, 1953, 151:1272. Hanninen, P, Wendelin, H., Rasanen, O. y Panelius, M.: Chronic respiratory paralysis. A clinical study o f 12 p atien ts in lon g -term re sp ira to r treatm en t after poliomyelitis. Acta Paediat. Scant. Supl., 1972, 228. Hortsmann, D. M., McCollum, R. W. y Mascóla, A. D.: Viremia in human poliomyelitis. J. Exp. Med., 1954, 99:335. Kelly, S. M. y Sanderson, W. W.: The effect o f chlorine in wrater on enteric viruses. II. The effect o f combined chlorine on poliomyelitis and Coxsackie viruses. Am. J. Pub. Health., 1960, 50:14. Kew', O., M orris-G lasgow , V., L andaverde, M., et al.: Outbreak o f poliomielitis in Hispaniola associated with circulating type 1 vaccine-derived poliovirus. Science, 2002;296:356. L ó p ez-C lares, F.: C uadros clín ic o s de p o lio m ielitis predominantes durante los años de 1959 y 1960 en el Servicio de Contagiosos del Hospital Infantil. Gac. Méd. (Méx.), 1961, 91:1060. H e n d e rso n , R .H .: T he E x p an d ed P rogram m e on Immunization o f the World health Organization. Rev. Infect. Dis., 1984;6:475.
315
M ednick, J. L.: Poliom yelitis vaccine: Prescnt status, suggested use, desirable developments. Tomado de: “ International C onference on the A pplication o f Vaccines against Viral, R ickettsial and Bacterial Diseases o f Man”. Washington, PAHO/ OMS, 1971. M e ln ick , J. L.: V accines and V accine P o licy : The poliomyelitis exampie. Hosp. Pract., 1978, 12:41. M urray, R. G. y Walsh. F. B.: O cular abnorm alities in poliom yelitis and their pathogenesis. Cañad. Med. Assoc. J., 1964, 70:141. Myaux, J.A., Unicomb, L., Besser, R.E. et al.: Effect of diarrh ea on the hum oral response to oral polio vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 1996; 15:204. Nightingale. E. O.: Recommendations for a national policy on poliomyelitis vaccination. New Engl. J. Med., 1977, 297:249. Paul, J. R.: Endemic and epidemic trends of poliomyelitis in Central and south America. Bull. Wld. Hlth. Org., 1968, 19:747. Posey, D.L., Linkins, R.W., Couto Oliveria, M.J. et al.: The effect o f diarrea on oral poliovirus vaccine failure in Brazil. J. Infec. Dis., 1997; 175:S258. Ram os-A lvarez, M. y M artín-Sosa, S.: C onocim ientos actuales sobre las parálisis infantiles en M éxico. Estudios clínicos y de laboratorio. Salud Púb. (Méx.), 1964, 6:819. Rey, M ., G irard , M.P.: The global e ra d ic a tio n or poliomyelitis: Progress and problems. Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis., 2007 oct 6 (Epub ahead of print) Rousseau, W. E., Noble, G. R., Tegtmeier, G.E., Jordán, M.C. y Chin, T. D. F.: Persistence o f poliovirus neutralizing antibodies eight years after immunization with live, attenuated virus vaccine. N. Engl. J. Med., 1973, 289:1357. Ruiz-Gómez, J., Gutiérrez, G., Alvarez, M. T. y Bustamante, M. E.: Estado actual de la poliomielitis en México. Gac. M éd (Méx.), 1971, 102:629. Sabin, A.: Pathogenesis o f poliomyelitis. Reappraisal in the light o f new data. Science, 1956, 123:1151. Sabin, A., Ramos-Alvarez, M., Alvarez-Amézquita, J. y cois.: Live, orally given poliovirus vaccine. Effects of rapid m ass im m u n izatio n on p o p u la tio n u nder conditions o f massive enteric infections with other viruses. JAMA, 1960, 173:1521. Salas, M., Angulo, O. y Villegas Gutiérrez, J.: Patología de la poliom ielitis en niños. Bol. Méd. Hosp. lnfant. (Méx.), 1958, 15:223. T echnical c o n su lta tiv e group to the W orld H ealth O rg a n iz atio n on the G lobal E rad ic a tio n o f Poliomyelitis. “Endgame” issues for the global polio eradication initiative. Clin. Infect. Dis., 2002;34:72. Weinstein, L.: Influence of age and sex on susceptibility and clinical manifestations in poliomyelitis. New Engl. J. Med., 1957, 257:47.
Capítulo 29 SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ
El síndrome (SGB) es una entidad clínica que desde 1828 describió Chomel y posteriormente, con ligeras variantes, Graves, Landry, Guillain, Barré y Strohl. Se caracteriza por ser un proceso desmielinizante segmentario de los nervios espinales y ocasionalmente de algunos pares craneales, que se expresa clínicamente por parálisis fláccida, simétrica autolimitada, y con trastornos sensoriales. El cuadro de ataxia cerebelosa, oftalmoplejía externa, y paresias de los miembros inferiores con arreflexia ha sido individualizado como variedad Miller-Fisher, es probable que sea una variante del síndrom e de G uillain-B arré con ataque más intenso al sistem a nervioso central. H abitualm ente se le asocia a infecciones virales y tiende a considerarse resultante de un proceso autoinmune, cuyo blanco son las células de Schwann productoras de la vaina mielínica de los nervios. Se acompaña con frecuencia de disociación albúmina citológica en el líquido cefalorraquídeo y elevación de las proteínas sin pleocitosis. Los trastornos neurológicos suelen ser reversibles en la mayoría de los casos.
ETIOLOGÍA Leneman describió, en 1966, las circunstancias asociadas al desarrollo de SGB en 1,100 casos de la literatura americana, inglesa y francesa publicados entre 1949 y 1965. En 365 casos no encontró ninguna sintom atología previa a las alteraciones neurológicas (33%), en tanto que en los 735 casos restantes se registraron una o varias de las siguientes condiciones:
a. Padecimientos infecciosos en 63 8 ocasiones (87%); en 468 fueron de naturaleza inespecífica y de ellos 259 tuvieron manifestaciones del tracto respiratorio y 74 del tubo digestivo. En 127 casos se diagnosticaron procesos virales que en orden de frecuencia fueron: m ononucleosis infecciosa, hepatitis, sarampión, parotiditis, varicela, rubéola, infección por virus ECHO, Coxsackie e influenza. En 64 casos se aislaron bacterias como estafilococos, estreptococos, bacilo diftérico y H. influenzae; en 10 ocasiones el cuadro correspondió a sífilis y en 15 se identificó algún parásito, casi siempre plasmodios o am ibas. A partir de 1980 se agregan agentes como Citomegalovirus, virus de Epstein Barr, y Mycoplasma spp. Campylobacter jejuni es el patógeno asociado con más frecuencia al SGB y a sus variantes. El antecedente de la infección se ha comprobado en 14 estudios realizados en Europa, Estados Unidos, China y Japón. Los cultivos y/serología positivos para C. jejuni fueron de 26 a 61% con diferencias significativas en comparación con sujetos que no tenían SGB. El serotipo Penner 19 (HS-19) es el más frecuente. También se ha descrito polineuritis temprana parecida al SGB en la infección por VIH-1, en la enfermedad de Lyme, consecutiva a infección por virus herpes 6 y por C oxiella burnetti o C hlam ydophila pneumoniae. b. Padecim ientos inm unoalérgicos, inm unoprofilaxis o inmunoterapia en 150 casos (20%): en 76 ocasiones por alergia a drogas (55 antibióticos o quimioterápicos y 21 a medicamentos anestésicos, anti inflamatorios, etc.). En 32
318
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
ocasiones hubo el antecedente de inmunizaciones (rabia 12, DPT 8, Salk 6, influenza 5); otros autores han agregado la vacuna antivariolosa, la antitifoidea y la triple de sarampión-parotiditis-rubéola; en 15 se administró algún suero antitóxico (tetánico en 12, diftérico en dos y anticrotálico en uno). 26 enfermos había antecedente de un padecimiento inmunitario (14 enfermedades de la colágena, alergia en 10 y reacciones postransfusionales en dos). El antecedente de vacunas no se ha demostrado para la antipolio Sabin, de sarampión, tifoidea y cólera; aún cuando durante los Días Nacionales de Vacunación se han administrado vacunas a más de 70 millones de niños en Sudamérica y 100 millones en China y en la India. Sólo en la campaña de vacunación para la influenza A en 19761977 en Estados Unidos (45 millones de adultos) se registró un exceso de riesgo de SGB en las 6 semanas siguientes a la inmunización. En 1981, Hurwitz y cois, publicaron la asociación de este síndrome con vacuna de influenza A, lo que ya había comunicado previamente el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Atlanta (CDC), que detectó un mayor número del esperado de casos de SGB cuando se utilizó una vacuna porcina contra influenza. En la publicación semanal por este centro (MMWR) del último trimestre de 1976 se infonnó lo siguiente: 257 casos y 12 decesos en los vacunados. Al reemplazarse la vacuna, actualmente el riesgo calculado es de un caso de SGB por cada 1-2 millones de dosis administradas. También se han notificado casos de síndrome de Guillain-Barré asociado a vacuna de H. influenzae tipo b conjugada y posterior a transplante de corazón y médula ósea. Algunas vacunas e inlécciones se han encontrado con mayor frecuencia en algunos estudios (cuadro 29-1). c. Trastornos metabólicos o endocrinos estuvieron presentes en 96 pacientes (13%), en orden de frecuencia: diabetes, em b arazo , d e sn u tric ió n y a lc o h o lism o , p o rfirias, síndrome de Cushing, uremia; insuficiencia suprarrenal. d. Intoxicaciones en 14 casos (2%>): accidentales de índole alim entaria en la m itad y crónica por exposición a mercurio (cinco casos) o plomo (un caso). e. Neoplasia concomitante en 33 casos (4.5%>).
CUADRO 29-1. Infecciones o inmunizaciones previas a la presentación del SGB reportadas en estudios de casos y controles o series con gran número de casos. Virus
Citomegalovirus Epstein-Barr Variceia-zoster Influenza
Bacterias
Campylobacter jejuni Mycoplasma pneumoniae
Vacunas
Influenza (vacuna porcina) Rabia (por contam inación con mielina)
f. Factores diversos: 92 casos entre los que predominaron traumatismos, procedimientos quirúrgicos, trastornos neuropsiquiátricos y problemas dermatológicos. A principios de 2007 se notificó una alerta sobre la vacuna cuadrivalente contra el virus de papilom a hum ano y síndrom e de G uillain-B arré. Hasta ju n io de 2007, se reportaron 13 casos al centro de vigilancia de efectos adversos de las vacunas en E.U.A. (se han distribuido alrededor de 7 millones de dosis), seis se presentaron cuando la vacuna se administró en forma simultánea con la vacuna contra meningococo, y la frecuencia no rebasa el número de casos esperados en la población abierta, por lo que no hay evidencia hasta el momento de un riesgo mayor y no se modifican las recomendaciones de vacunación.
EPIDEMIOLOGÍA El SGB se presenta a todas las edades con predominio en la primera y la sexta década de la vida; en todas las series registradas hay predominio del sexo masculino, casi 2:1. Desde la disminución de la incidencia de poliomielitis, el SGB. es la causa más frecuente de parálisis fláccida aguda. En México, el número de casos anuales de parálisis fláccida aguda reportados de 2001 a 2005 varió de 383 a 471 y la tasa entre 0.6 a 1.47 por 100,000 menores de 15 años. En Finlandia se refiere una tasa de 0.5 a 2.1 por 100,000 habitantes, y en los Estados Unidos ha variado entre 0.6 y 1.9 por 100,000 habitantes, con diferente incidencia de acuerdo con la edad: desde 0.8 en los menores de 18 años hasta 3.2 en los mayores de 60 años. Es muy poco frecuente antes del año de edad, aunque se ha informado de un caso en lactante menor de 6 meses, y un caso de Guillain-Barré neonatal, lo que contrasta con la edad de la poliomielitis paralítica. Se han descrito miniepidemias de SGB en diversas partes del mundo, v. gr.: 14 casos en 1958 en Patiala, India; nueve en 1959 en Siena, Italia; 17 casos en 1968 en Itagui, Colombia y 25 en 1971 en Albacete, España.
PATOGENIA Las similitudes entre las lesiones infonnadas en la neuritis alérgica experimental de los conejos, las ratas y las encontradas en el SGB sugieren un mecanismo inmunopatológico con base en linfocitos T, sensibilizados a productos antigénicos de los nervios espinales y craneales, cuya consecuencia sería la desm ielinización regional y la ulterior infiltración inflamatoria. Los virus, a través de la imposición del mensaje genético, pueden transformar y expresar nuevos antígenos que son extraños a la individualidad inmunitaria reconocida por el hospedero, y al desencadenarse las operaciones propias de la inmunidad mediada por células, por ejemplo, citotoxicidad dependiente o independiente de anticuerpos, infiltración inflamatoria y la acción de otras linfocinas, se tendrían acciones suficientes para explicar la desm ielinización
SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ segmentaria y la inflamación mononuclear característica. Se ha descrito que la proteína P„ que es un constituyente básico de la m ielina de los nervios periféricos, es el principal neuritógeno en la neuritis alérgica experimental y que la enferm edad puede tran sferirse a través de células T sensibilizadas. Los hallazgos de un factor mielinotóxico, dependiente de complemento, en el suero de los enfermos, y la producción de FIM (factor inhibidor de la migración de los macrófagos) por los linfocitos en contacto con antígenos de nervios periféricos, así como el hallazgo en etapas tempranas de anticuerpos fijadores de complemento frente a preparados antigénicos de mielina de nervios periféricos apoyan mecanismos inmunopatogénicos. Estudios recientes con modelos in vitro e in vivo, han demostrado que células T, anticuerpos principalmente de tipo IgM y complemento (C5b8 y C5b-9) contribuyen sinérgicamente a la desmielinización del sistema nervioso en ratas. En el SGB hay anticuerpos vs. el g an g lió sid o G G M |5 d irig id o s a d eterm in an tes inmunogénicos (epítopos): gal {¡31-3) gal N acetilglucosamina y asíalo GGM (GA1) y GDb. Los títulos altos de anticuerpos vs. G M p G D |a y G D |b correlacionan con el cuadro clínico. En 96% del síndrome de Miller-Fisher hay anticuerpos vs. G Q lb con paralelismo a la evolución clínica, reconocen epítopos en los nodos de los nervios oculom otores, en las células de las raíces posteriores y en las neuronas cerebelosas que explican la oftalmoplejía, la ataxia y la arreflexia. Sin embargo, la presentación del síndrome en pacientes inmunosuprimidos (receptores de trasplante renal) o con enfermedad de Hodgkin (anérgicos), así como en individuos con hipogammaglobulinemia congénita obligan a considerar varios mecanismos etiopatogénicos y que dependen de un defecto en varios de los m ecanism os de la regulación inmunitaria o quizá en una extensa homología entre las proteínas de mielina y el agente desencadenante.
ANATOMÍA PATOLÓGICA La naturaleza y la evolución de las lesiones se han conocido a través de estudiospostmortem; desde luego esa información corresponde a los casos más graves, pero no hay posibilidades de otros materiales de estudio (cuadro 29-2). La secuencia cronopatológica es la siguiente: tercer a cuarto día: edema de las raíces espinales de los nervios; quinto a sexto día; edema e irregularidad de las vainas de mielina y en los cilindroejes; noveno día: infiltración de linfocitos; decimoprimer día: infiltración de fagocitos; y decimotercer día: proliferación de las células de Schwann. La desmielinización es zonal y se la encuentra tanto en los nervios periféricos como en los pares craneales. Las lesiones se localizan principalmente en la región donde se unen las raíces anteriores y las posteriores de los nervios periféricos. No hay alteraciones patológicas de consideración en médula, puente y encéfalo. La cromatólisis de las neuronas motoras de la médula se considera secundaria a la lesión axonal
319
periférica. La intensidad de las lesiones en las raíces posteriores y en los ganglios de Gasser guarda relación directa con la gravedad de los trastornos sensoriales; cuando ésto s son m uy av an zad o s se puede e n c o n tra r desm ielinización de las colum nas posteriores. Por el contrario, si no hay signología sensorial las alteraciones residen exclusivamente en las raíces anteriores. En la form a clínica denom inada “neuropatía axonal m otora-sensorial aguda” hay degeneración axonal con desmielinización discreta de ambas ramas sin afectar a las neuronas de su origen. La variedad “neuropatía axonal motora aguda” muestra degeneración axonal de la terminal motora sin lesión en las fibras sensoriales. En los casos de evolución prolongada, antes de la muerte, se en cu en tra d estru cció n com pleta de los axones y desaparición de la mielina, como en un caso que sobrevivió 46 días. Ramos-Alvarez y colaboradores han descrito dos cuadros patológicos que denom inan neuropatía citoplásm ica y neuronopatía nuclear que acompañan a entidades clínicas indistinguibles del síndrom e de G uillain-B arré. En la citoplásmica, las lesiones consisten en cromatólisis sin lesión nuclear de las neuronas de las astas anteriores de la médula y en la nuclear se encuentran inclusiones argirófilas nucleares sin cromatólisis de los granos de Nissl. En un caso de adulto con SGB falleció al decimocuarto día después de la ap a ric ió n de las m a n ifestac io n es neurológicas, el estudio de microscopía electrónica reveló degeneraciones reticular y vesicular de la vaina mielínica con desm ielinización prim aria im portante, asociada a infiltración de macrófagos y células mononucleares grandes sin daño axonal. No se encontraron linfocitos o plasmocitos debajo de la membrana basal de las células de Schwann. La patología extraneuronal es inespecífica y por razón natural se la ha buscado en los músculos donde se localizan alteraciones de la placa neural con edema y fragmentación, in filtra c ió n in fla m a to ria de las fib ra s n erv io sa s y degeneración. El estudio longitudinal de la función renal ha revelado que en casi todos los casos es posible descubrir hematuria microscópica e hipertensión.
MANIFESTACIONES CLINICAS Las bases fisiológicas de los síntomas radican en que el daño a los nervios periféricos altera la conducción saltatoria normal a través de los axones y la recuperación se asocia a redistribución de los canales de sodio alrededor del segmento dañado.
Fase prodrómica Una tercera parte de los casos no tiene sintomatología previa a los trastornos neurológicos. En las dos terceras partes, la duración de los síntomas o signos “inespecíficos” puede ser de una a tres sem anas antes de aparecer la signología neurológica.
320
CUADRO 29-2. Semiología de cuadros neuroparalíticos no encefálicos.
Ocurrencia
Entidad nosológica
Endémica
Patología
Fiebre
Parálisis fláccida
Signos meníngeos
Trastornos sensoriales
Células
Proteínas
+
++++
Neuronóllsis en las astas anteriores
+
Asimétrica
+ - ++
Ausentes
O
O
0
Simétrica ascendente
Ausentes
++-+++
Normales
0-00
+++
+
Desmielinización segmentaria de ambas raíces espinales
Neuropatía citoplásmica
+++
¿?
Cromatólisis de neurona motora interior
0
Simétrica
Ausentes
++
Normales
Normales o O
Neuronopatía nuclear
+++
¿?
Lesión nuclear de neurona motora inferior
0
Simétrica
Ausentes
++
Normales
Normales o O
Intoxicación por Karwinskia humboldtiana*
+++
+
Desmielinización zonal
0
Simétrica ascendente
Ausentes
Ausentes
Normales
Normales
* "Tullldora", "Capulincillo"
KUM ATE-GUTIÉRREZ
Síndrome de Guillain Barré
CLÍNICA
Epidémica
INFECTOLOGÍA
Poliomeiitis
Líquido cefalorraquídeo
SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ Fase de estado En 40% de los casos las primeras manifestaciones son motoras (paresias), en 20% son motoras y sensoriales (parestesias) y en 40%o sensoriales solam ente. Los que em piezan con problemas de sensibilidad, en el curso de los días siguientes desarrollan debilidad muscular, en tanto que de los que inician el padecimiento con la incapacidad motora, sólo una tercera parte presenta después trastornos en la sensibilidad. Las parálisis afectan inicialmente los miembros inferiores, son flácidas, arreflécticas, simétricas y rápidamente adoptan un curso ascendente para involucrar a los m iem bros superiores y algunos pares craneales en especial el III. el VII y el X. En uno de cada 5 casos hay paresia importante de los músculos respiratorios. Las paresias evolucionan con frecuencia a parálisis y éstas se extienden a otros grupos m usculares. Puede existir progresión a las cuatro extremidades y al afectar músculos respiratorios lleva al paciente a la necesidad de ser asistido a la ventilación en forma mecánica. El tiempo transcurrido entre la aparición de los trastornos neurológicos y el acmé es corto, uno a dos días, pero se puede tardar hasta tres semanas en la evolución de todos los grupos musculares que serán afectados. Las motilidades intestinal y vesical están conservadas aun en los casos de extensas parálisis de los m úsculos esq u elético s, pero en series num erosas se m enciona que en la tercera parte de los casos hubo incontinencia de los esfínteres anal y vesical. Los reflejos osteotendinosos están muy disminuidos en intensidad o aun abolidos en 94%> de los casos, en tanto que los cutáneoabdominales se preservan en la mitad de los enfermos. Al igual que las paresias o parálisis, los reflejos están más afectados en los miembros inferiores. Las parestesias e hipoestesias del tipo “guante”, “calcetín” o “media” se encuentran en por lo menos dos de cada tres enfermos, pero resulta excepcional que haya anestesia. En 40%) de los pacientes se descubre disminución y aún ausencia de sensibilidad propioceptiva. Una minoría aqueja mialgias y resultan raros los casos con dolor de tipo radicular; aun en los caso s con a fe c ta c ió n se n so ria l m uy sev e ra, el compromiso motor es más importante. Las alteraciones en los pares craneales, bilaterales y simétricas son menos evidentes; lo usual es parálisis facial y con menos frecuencia las que producen disartria y disfagia y paresia de los músculos respiratorios accesorios. Los sig n o s de irrita c ió n m en ín g ea son poco frecu en tes, transitorios y casi siempre se registran en los niños. Puede haber ataque nervioso autónomo con hipotensión ortostática o hipertensión intermitente. En las formas ascendentes hay trastornos cerebelosos, ataxia, signo de Babinski y alteraciones del estado de alerta. El cuadro de ataxia cerebelosa, oftalm oplejía externa, paresias de los m iem bros in feriores con arreflexia y disociación albuminocitológica que ha sido individualizado como variedad M iller-Fisher, es probable que sea una variante del síndrome de Guillain-Barré con ataque más
321
intenso al sistema nervioso central. Dada la benignidad de su evolución no se ha tenido la oportunidad de estudiar la naturaleza de las lesiones. En pocos casos hay papiledema, probablemente debido al aumento en la presión intracraneana como resultado del edema cerebral simultáneo al que afecta las raíces de los nervios periféricos, o bien, deficiente absorción del LCR por el aumento en la presión oncótica consecutivo al incremento en las proteínas que puede llegar en ocasiones hasta 800 mg/100 mi.
Complicaciones La complicación más común como resultado de la parálisis respiratoria es la necesidad de ventilación asistida. A este respecto es de importancia crucial la vigilancia del esfuerzo respiratorio para detectar tempranamente el problema. De un 10% a 23%) requieren ventilación mecánica. En niños pequeños es difícil evaluar el esfuerzo y puede identificarse si el niño se cansa al hablar o no puede apagar una vela o un cerillo. La intensidad del reflejo tusígeno se reduce y la in m o v iliza ció n co n trib u y e a la acu m u lació n de las secreciones bronquiales. Si la terapia inhalatoria no es eficiente, se presentan las complicaciones infecciosas a nivel pulmonar y se perpetúa la necesidad de ventilación. En particular la necesidad de traqueotom ía debe valorarse cuidadosamente. En los adultos se han descrito cuadros repetidos de SGB con intervalos de recuperación completa; en un caso extremo se llegaron a registrar 20 episodios durante el lapso de cinco años. Las recaídas ocurren en 3%> a 10% y se asocian casi siempre a cuadros prolongados en el episodio inicial. En el aparato digestivo puede haber hemorragias (sin relación con el uso de corticosteroides); en las vías urinarias se informa de infecciones, explicables en parte, por la incontinencia de los esfínteres anal y vesical. También se han descrito cuadros de miocarditis asociados al síndrome. La inmovilización prolongada puede complicarse con escaras de decúbito e infecciones secundarias. Además se pueden encontrar trastornos concomitantes: en e sp e c ia l los m eta b ó lic o s, en d o c rin o s, tra u m á tic o s, quirúrgicos o por intoxicaciones, dificultan la distinción entre las complicaciones propias de la enfermedad y el factor o enfermedad desencadenante.
DIAGNÓSTICO No hay sín to m a s, sig n o s o d atos de la b o ra to rio patognom ónicos de SGB. En ausencia de un agente etiológico definido, el enfoque actual se basa en analizar el conjunto de síntomas, signos y hallazgos de gabinete que establecen con elevada probabilidad, un diagnóstico compatible con un proceso de desmielinización segmentaria de las raíces de los nervios espinales. En países donde aún existe infección por poliovirus, es obligado hacer el diagnóstico diferencial. En el caso de poliomielitis, la evolución bifásica, la curva de temperatura en “dromedario”, las parálisis asimétricas, la ausencia de
322
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
tra sto rn o s se n s o ria le s , la a u se n c ia de v a c u n a ció n antipoliomielítica y las características epidemiológicas, así com o la p u n c ió n lu m b ar que in fo rm a de un LC R característico de una meningitis aséptica, son elementos suficientes para orientar el diagnóstico desde la primera exploración. Los cuadros de neuropatías citoplásmicas y nuclear resultan indistinguibles desde el punto de vista clínico del SGB, salvo por la mayor gravedad de las parálisis y el menor tiempo de evolución, siendo menos de tres días en la forma nuclear y alrededor de una semana en la citoplásmica. No hay elevación de proteínas en el LCR, pero la manifiestan si la sobrevida es mayor de una a dos semanas. La diferenciación diagnóstica se establece mediante estudio anatomopatológico. En México y sur de E.U.A. existe un arbusto, Kanvinskia hum boldtiana (capulincillo, capulín tullidor, tullidora, coyotillo, cereza silvestre, etc.). Se le encuentra en Baja California, Sonora, Nuevo León, Tamaulipas, Veracruz, Hidalgo, M ichoacán, Guanajuato, Querétaro y San Luis Potosí. La ingestión de su fruto produce, según la dosis ingerida, trastornos motores que pueden llegar a parálisis flácidas, arreflécticas, simétricas, sin alteración sensorial y con LCR prácticamente normal. En muchos casos se llega a c u a d rip le jía y se tie n e re g istro de caso s m o rtale s probablemente por parálisis respiratoria. La severidad de las lesiones motoras está en función de la cantidad de frutos ingeridos. La recuperación es satisfactoria y ocurre en sentido descendente; desde el punto de vista patológico, se trata de una desm ielinización segm entaria con lesión neuronal (cromatólisis) secundaria al daño axonal. En niños preescolares la ataxia cerebelosa aguda plantea un diagnóstico diferencial difícil; pero el niño logra ponerse de pie, y no hay disociación albúmino-citológica en el LCR. El botulismo puede confundirse, sin embargo, los trastornos visuales (visión borrosa, diplopía y parálisis de los pares craneales inferiores), antes que aparezcan las paresias o parálisis, y el antecedente epidem iológico de ingestión alimenticia sospechosa o la presentación de casos similares con fuente común del alimento, son datos útiles para el diagnóstico diferencial. Otras condiciones mencionadas son: las parálisis periódicas por hipo o hiperpotasemia, las miopatías secundarias a la a d m in istra c ió n p ro lo n g a d a de c o rtic o ste ro id e s o la poliomiositis; sin embargo, en todas ellas el estudio de LCR es completamente normal y la evolución a corto plazo es muy diferente. Bell y M cCormick mencionan como incompatibles con SGB los sig u ien tes datos: d o lo r intenso en espalda, hiperestesia a la percusión de las apófisis espinosas, hiperreflexia osteotendinosa en las extremidades inferiores, delimitación clara de un nivel de sensibilidad en el tronco y LCR xantocrómico. Las intoxicaciones por mercurio o plomo o los trastornos en el metabolismo de las porfirinas tienen datos en común con el SGB, pero se trata de factores ocupacionales o de padecimientos crónicos cuya evolución resulta muy diferente.
En el exam en del LCR la única anorm alidad es la disociación alb u m in o -cito ló g ica, la cual consiste en hiperproteinorraquia sin pleocitosis; en los primeros días el líquido puede ser normal y la máxima elevación de proteínas se alcan za d esp u és del acm é c lín ic o de p a rá lisis (habitualmente en la segunda semana), siendo común que persista durante muchos meses y en ocasiones años después de la com pleta recu p eració n clínica. H ay elevación preferencial de la IgG y la variación habitual está entre 50 y 20 mg/100 mi. La posibilidad de detectar anticuerpos específicos contra virus asociados a este síndrome, tanto en LCR como en suero, puede apoyar un agente etiológico. El estudio electrodiagnóstico (electromiografía) revela lo siguiente: (1) reducción en la velocidad de conducción nerviosa, cuando se ha establecido la parálisis. Puede ser normal en la fase inicial y por lo menos 20% muestran valores normales durante toda la evolución a pesar de los tra sto rn o s m o to res m u scu lare s. A lg u n o s caso s de recuperación funcional íntegra permanecen con velocidad de conducción nerviosa disminuida; (2) en 50% no se puede evocar potenciales sensoriales y hay latencia sensorial distal retrasada; (3) de'nervación y potenciales de fibrilación en 24%) de los casos.
TRATAMIENTO Dado que se desconoce con certeza la causa y que en la mitad de los casos hay antecedentes de una infección probablemente viral, no se tienen medios terapéuticos específicos. El reposo por las paresias o parálisis y la vigilancia estrecha de la función respiratoria constituyen las bases de la atención médica. Los cuidados de enferm ería son im portantes para evitar la formación de escaras. No hay respuesta satisfactoria a los analgésicos usuales. Es aconsejable combinar, en el adulto, sedantes e hipnóticos para auxiliar al padeciente en la fase inicial, particularmente en la etapa de terapia intensiva. Los criterios de intubación consideran: capacidad vital 1,000 mi o 15 ml/kg, hipoxemia y retención de CO^. El cuidado en el manejo ventilatorio es determinante en la disminución de las complicaciones asociadas a la ventilación asistida, como son bro n co n eu m o n ías in tra h o sp ita la ria s, a tele ctasias y barotrauma, entre otros. Hace varias décadas la administración de corticosteroides fue muy discutida pero actualmente se ha demostrado que no es de utilidad. G racias a las revisiones sistém icas d isp o n ib le s en la lite ra tu ra hoy se co n o ce que la plasmaféresis es el primer y único tratamiento que demostró efectividad para el SGB. En los casos leves se recomiendan dos sesiones, y en casos moderados y graves cuatro. Las máquinas con flujo continuo son superiores a las de flujo intermitente. Es de mayor utilidad cuando se realiza dentro de los primeros 7 días del inicio de la enfermedad, pero puede seguir siendo útil en etapas posteriores. Aún no se conoce su utilidad en menores de 12 años. Esta terapia se basa en extraer factores circulantes en el suero de los pacientes que pueden ser los causantes del daño a los nervios p e rifé ric o s, com o se ha d em o stra d o en e stu d io s experimentales.
SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ O tro tratam iento dispo n ib le es la inm unoglobulina intravenosa, cuando se adm inistra en las primeras dos sem an as del p a d e c im ie n to es tan e fic a z com o la plasm aféresis, si se adm inistran ambos tratam ientos no parece obtenerse ventaja. En niños es más eficaz cuando se compara contra placebo. No se ha establecido su utilidad en casos leves, o cuando se administra después de dos semanas del padecimiento. El mecanismo de acción propuesto es que se proporciona una fuente de anticuerpos antiidiotípicos, lo que puede reducir selectivam ente la concentración de a n tic u e rp o s p a to g é n ic o s, en este caso a n tic u e rp o s antimielina. Los esquemas actuales son dos (cinco dosis de globulina intravenosa 0.4 g/kg/día o 1 g/kg/dosis por 2 días). Tanto para la plasmaféresis como para la administración de inmunoglobulina intravenosa existen efectos secundarios que pueden ser graves, por lo que su administración debe vigilarse estrechamente. El objetivo de ambos tratamientos es disminuir la necesidad de asistencia ventilatoria y las complicaciones asociadas.
PRONÓSTICO En casi las tres cuartas partes de los casos se logra la recuperación completa, por ejemplo: los enfermos pueden reanudar sus actividades previas, en lapsos que van desde dos meses hasta dos a tres años; la mitad llega a esa condición antes de los seis meses. En 20% de los casos se obtienen mejorías con limitaciones importantes y en el resto no hay cambios favorables en la evolución o fallecen. En un informe de Guy y colaboradores de la mortalidad fue de 13%> y se asoció principalmente a arritmias cardiacas e hipotensión, por la afectación del sistem a nervioso autónom o. El pronóstico respecto a la vida varía según las series de 2% a 20%», pero en promedio la mortalidad es de 2%> a 5% en función de la tasa de complicaciones paralíticas respiratorias y de la capacidad médica e institucional para atenderlas adecuadamente. En centros dotados de recursos para la asistencia ventilatoria e inhaloterapia, la mortalidad no debe sobrepasar 5%. K.rull y colaboradores com unicaron un análisis de 210 pacientes con este síndrome atendidos entre 1970 y 1983 y a los que se dividió en dos grupos: uno de 1970 a 1978 y otro de 1979 a 1983. Se encontró una disminución en la mortalidad de 60% en el primer grupo de 10%) en el segundo. La información de diferentes estudios epidem iológicos revela que 10%> a 23% de los casos requerirán de ventilación mecánica. En la serie de 266 casos de Gibbels se describen como factores de mal pronóstico: la edad, la aparición rápida de las parálisis (incluyendo la presencia de parálisis bulbar y la paresia de los músculos proximales) y la necesidad de ventilación asistida. El intervalo entre el tiempo de máxima debilidad y la mejoría es el mejor índice para pronosticar la oportunidad de recuperación; si tarda menos de dos semanas, hay más de 95%) de probabilidades de restitutio a d integrum. Por otra parte, en quienes la máxima afección motora tiene lugar antes de dos a tres semanas es mejor el pronóstico que en los que
323
tardan más de 21 días. Esto se ha detectado mediante estudios de'seguim iento clínico y con velocidad de conducción nerviosa. La m ejoría tiene una fase inicial rápida asociada a la rjemielinización y seguida por otra lenta que señala la reinervación de los músculos denervados. En general, los datos de recuperación rápida son signos de recuperación favorable. La arreflex ia puede ser p erm anente, a pesar de la recuperación motora completa; las secuelas motoras se localizan con mayor frecuencia en las extremidades inferiores y afectan más a las porciones distales. El electrodiagnóstico puede servir para conocer el tiempo de re c u p e ra c ió n ; en a u sen cia de a n o rm a lid a d e s electrofisiológicas, la recuperación se logra en cinco semanas. Cuando no hay trastornos en la conducción, el tiempo es de 25 semanas y cuando hay signos de fíbrilación con o sin reducción en la conducción nerviosa, el lapso requerido llega a ser de 30 semanas. Fraser describió en 75 pacientes y 75 controles que la prolongación de la latencia mínima de la onda F o la ausencia de respuesta F en nervios con amplitud normal del potencial de acción muscular, es muy específica de la desmielinización. El estudio de la onda F resultó más sensible que los estudios de conducción motora.
BIBLIOGRAFÍA Abdel Karim, A., Quadak, L., Shar, E. et al.: Neonatal Guillain-Barré. Pediatric Neurol. V, 1988,: 255. Beghi, E.- Kurland, L. T.: Mulder, D.W. Guillain-Barré syndrome: Clinic-epidemiologic features and effect of influenza vaccine. Arch. Neurol., 1985, 42:1053. Bermúdez de Rocha, M.V., Lozano Meléndez, F., TamezRodríguez, V.A., Díaz-Cuello, G., Piñeyro-López, A.: Frecuencia de intoxicación con Karwinskia humboldtiana en México. Salud Pública Méx., 1995; 37:57. Bradshaw, D.Y. Jones, H.R.: Guillain-Barré Syndrome in c h ild ren : clin ic al c o u rse , e le c tro d ia g n o sis and prognosis. Muscle Nerve., 1992, 15: 500. Fraser, J..; Olney, R.K.: The relative diagnostic sensitivity o f d iffe re n t F-w ave p a ra m e te rs in v a rio u s polyneuropathies. Muscle Nerve., 1992, 15: 912. Gibbels, E., Giebisch, U.: Natural course of acute and chronic monophasic inflammatory demeylinating polyneuropathies. A retrospective analysis o f 266 cases. Acta. Neurol. S cand , 1992, 85: 282. Hahn, A.F.: Guillain-Barré syndrome. Lancet, 1998,352:635. Hughes, R.A.C., Gray, I.A. Greeson, N.A. et a l: Immune response to myelin antigens in the G uillain-Barré syndrome J. Neuroimmunoi, 1984, 6:303. Hughes, R.A.C., Raphael, J-C , Swan, A.V., Van Doom, P.A. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome. [Systematic Review] Cochrane Neuromuscular Disease Group Cochrane Database o f Systematic Reviews, 2, 2006.
324
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Hughes. R.A.C., Swan, A.V., Van Koningsveld. R. Van Doom, RA.: Corticosteroids for Guillain-Barre syndrome. [Systematic Review] Cochrane Neuromuscular Disease Group Cochrane Database o f Systematic Reviews. 2. 2006. Hurwitz, E.S., Schonberger, L.B., Nelson, D.B.. Holman. R.C.: G uillain-B arre syndrom e and the 1978-1979 influenza vaccine. N. Engl. J. Med., 1981, 25:1557. llyas, A.A.: M ithen, F.A.; Chen, Z.W.: Anti GM1 IgA antibodies in Guillain-Barré syndrome. J. Neuroimmunol.. 1992, 36: 69. Kalder, J., Speed, B.R.: G uillain-B arré syndrom e and Campylobacter jejuni; a seroloeical study. Br. Med. J.. 1984, 288: 1867. Kennedy, S.C., D anielson, M .A., M ulder, D.W. et al: Guillain-Barré syndrome a 42 year epidemiological and clinical study. Proc. Mayo Clin., 1987, 53:95. Krull, F., Schuchand, T.V. Haupt, W.F., Mewes, J.: Prognosis o f acute polyneuritis requiring artificial ventilation. Intens. Care Med., 1988, 14: 388. Leneman, F.: The Guillain-Barré sundrome. Definition, etiology and review o f 1,100 cases. Arch. Int. Med., 1966, 118: 139. López, F., López, J.H., Holguin, J. y Flewtt, T.H.: Una epidemia de polirradiculoneuropatía en Colombia. Bol. O f San Panam., 1974, 76: 392. López, M. J. B., G arcía, A.: Acute polyneuropathy in critically ill patients. Intensive Care Med., 1990, 16: 159. Montes de Oca, D.L. e Ibarra, L.G: Estudio de 250 casos de radiculoneuritis en el Departamento de Medicina Física del Hospital Infantil de México. Bol. Méd. Hosp.. lnfant. (Méx), 1970, 27: 565.
M orbidity and Mortality Weekly Report: Fast facts that address statements made in a press release by the National Vaccine Inform ation C enter on 08/15/07 regarding Gardasil and Guillain-Barre Syndrome (GBS). 08/17/07. O'Neill. F., D’Cruz. Eugene, D. et al. Acute inflammatory demielinizating polyradiculoneuropathy (Guillain-Barré syndrom e), A fter im m unization w ith H aem ophilus influenzae type b conjúgate vaccine. J. Pediatr., 1989, 115: 743. Rangel Carrillo, M.L.. Tello, G.J., Muñoz, O.: Insuficiencia respiratoria grave en polineuritis. B ol Med. Hosp. lnfant., 1978, 35: 1083. Raphael, J.C. Chevret, S. Hughes, R.A.C., Annane, D.: P lasm a e x ch an g e for G u illa in -B a rre syndrom e. [Systematic Review] Cochrane Neuromuscular Disease Group. Cochrane Database o f Systematic Reviews. 2, 2006. Safranek. T.J., Lawrence, D.L., Kurland, L.T. y cois.: Reassessment o f the association between Guillain-Barré syndrome and receipt of swine influenza vaccine in 19761977. Result o f a tow-state study. Am. J. Epidem., 1991, 133: 940. Vajsar J, Fehlings D Stephens D. Long-term outcome in children with G uillain-B arré syndrom e. J. Pediatr. 2003,142:305. Van der Berg, L.H., Marrink, J.; de Jager, A.E.: Anti GMI antibodies inpatients with Guillain-Barré Syndrome. J. Neurol Neurosurg., Psychiatry., 1992, 55: 8. Van der Meche, F.G., Schmitz, P.A.A.: randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barré Syndrome. Dutch GuillainBarré Study Group. N. Engl. J. Med., 1992;326: 1123.
Capítulo 30 RABIA
La rabia es una zoonosis en cuyo ciclo natural la infección humana es un evento accidental; la enfermedad es producida por un virus con notable neurotropismo que, después de un período de incubación de uno a dos meses, evoluciona a una encefalitis letal para la que disponemos sólo de medidas preventivas. El control de la rabia requiere del conocimiento de los reservorios animales, la distribución geográfica de la infección y la transmisión del virus en la naturaleza.
ETIOLOGÍA Desde 1956 se han descubierto siete genotipos, en base a genes de núcleo y glicoproteínas, el virus de la rabia: el v iru s clá sic o , los v iru s de m u rc ié la g o s fru g ív o ro s, insectívoros y de mamíferos pequeños como roedores y musarañas. Ellos son: el virus de vampiros Lagos, Mokola, Duvenhague, Lyssavirus de murciélagos europeos 1 y 2 y un Lyssavirus australiano. Estos virus neurotrópicos difieren antigénicamente, pero son morfológicamente similares. El virus contiene ARN de una sola hebra con peso de 6 millones. Las dimensiones del virus son 180 nm de largo por 75-80 nm de diámetro; está compuesto de 5 proteínas estructurales (G, N, NS, M, L). La nucleocápsida está envuelta en una membrana lipoidea que es esencial para la virulencia. El virus aislado de los reservorios naturales se denomina virus “de la calle” en virtud de que cuando se propuso el nombre se creía que los perros eran el único reservorio de la enfermedad; actualmente es extensivo a los virus de todos los animales infectados (domésticos o salvajes). El término
virus “reforzados” empleado para los virus de los lobos no es sino una variante del término original. Los virus “fijados” son productos del laboratorio y fueron llamados así por Pasteur para señalar que, en los virus de la calle, después de varios pases en el cerebro de los conejos se lograba una fijeza patogénica. La incubación es menos prolongada (cuatro a 10 días); hay constancia del efecto patogénico (parálisis en un tiempo siempre el mismo); ausencia de cuerpos de Negri e inocuidad casi com pleta cuando se inocula por vía subcutánea. Wiktor y Koprowski mediante selección con anticuerpos monoclonales contra las glicoproteínas del virus rábico han obtenido variantes antigénicas que difieren entre sí, al grado de que entre siete virus de la calle hubo separación en cuatro grupos diferentes. El virus rábico en su fase extracelular es muy frágil al aire, a la luz y a todos los antisépticos comunes, pero cuando radica in tracelularm ente resulta ex trao rd in ariam en té resistente. Se le puede aislar, varias semanas después de la inhumación, de un cerebro licuado por la putrefacción. Estas características orientan la conducta en el cuidado de las heridas y en el envío de órganos de animales sospechososde haber padecido rabia.
EPIDEMIOLOGÍA La zoonosis rábica tiene una distribución prácticamente universal; de los países sin ella, Australia se creía sin reservorios naturales, pero en 1986 se aisló un lyssavirus de un murciélago frugívoro (Pteropus alecto) y en el mismo se
326
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
registró el primer caso humano de rabia por ese mismo virus. En el caso de Inglaterra e Irlanda, no existe por la cuarentena estricta para la introducción de animales posibles portadores del virus. Cualquier animal de sangre caliente puede ser infectado, pero algunas especies anim ales son relativam ente más infecciosas que otras. Los carnívoros co nstituyen el reservorio más importante en relación a la rabia humana; la familia Canidae (perros, lobos, zorros y chacales) fue considerada un tiempo como la única, pero otras familias como la Viverridae (mangosta), la Procyonidae (mapaches) o la M ustelidae (com adrejas y zorrillos) han resultado reservorios permanentes del virus rábico. D esde 1932, del o rd en C h iro p te ra , la fa m ilia Desmodontidae (murciélagos, vampiros) es de la mayor importancia en nuestro país para la rabia en los bovinos y secundariamente para la humana. En Tailandia una encuesta en roedores salvajes mostró que 7.9% estaban infectados. Otros animales mencionados como transmisores ocasionales de la rabia son: los tejones, los coyotes, los caballos, los cameros, las ardillas, los cricetos, los ratones y los gatos. La vigilancia epidemiológica de una región orienta respecto al peligro relativo que supone la exposición o una herida por los diferentes anim ales. En M éxico debe darse el beneficio de la duda en cualquier caso de herida por animales salvajes o aquellos domésticos que no pueden capturarse para vigilar la evolución en los siguientes 10 días. Las e m ig ra c io n e s de la fau n a sa lv a je m o d ific an profundam ente la situación y pueden co n trib u ir a la introducción de rabia salvaje. En el norte de México los coyotes son un factor importante; en Francia los zorros procedentes de Alemania Occidental; en M esoamérica y Norteamérica las emigraciones de los murciélagos, etc. La rabia se perpetúa por la transmisión directa, a través de ataques de animales rábicos a otros sanos. La muerte de los bovinos y del hombre son sucesos inútiles en el ciclo natural. Los animales domésticos (perros y gatos) se contagian por otros animales de la misma especie enfermos, los que a su vez la adquieren por su contacto con la fauna salvaje. En el caso de los vam piros se tiene un período de incubación muy prolongado y ocurre una infección latente; no teniendo relación con carnívoros, queda por aclarar la asociación de rabia de zorros y vampiros.
Características epidemiológicas de la rabia en las Américas Según la información divulgada por el Centro Panamericano de Zoonosis (CEPANZO), durante el período 1985-1989, México y Brasil siguieron siendo los países con mayor núm ero de d e fu n c io n e s p o r rab ia: 35% y 21% , respectivamente, y en Brasil hubo una reducción de 64% con respecto al período 1980-1984. durante el período de 1985-1989, Argentina, Costa Rica, Chile y Panamá no registraron casos de rabia humana; mientras que la mayor parte de los casos de rabia canina ocurrieron en Bolivia, Ecuador y México, donde se presentaron aproximadamente
58% de todos los casos en este período. Las dos terceras partes de los casos tuvieron lugar en áreas urbanas (61.7% vs. 38.3%>), pero en El Salvador, G uatem ala, Haití y Honduras, la mayor parte de los casos se encontraron en las zonas rurales. En los EE.UU. se notificaron 112 casos de rabia humana de 1984 a 1989, pero se refieren 6,000 casos anuales de rabia animal y la aplicación de 18,000 tratamientos postexposición anualmente. La distribución por edades de los casos hum anos se concentra en los niños: 46.9% en los de 5 a 14 años y 11.2% en los de 1 a 4 años, con evidente predominio del sexo masculino (67.5%). Los perros y los gatos representan más de 50% de los casos animales y los perros intervienen en 90%) de los casos humanos registrados en América Latina; por lo menos 300,000 personas por año son sometidas a tratamiento postexposición.
Características epidemiológicas de la rabia en México Según Vilchis, Fernández de Castro y Cárdenas-Lara, en México operan interrelacionados tres sistemas ecológicos: (1) en las ciudades, los perros son los transmisores y sirven como reservorios transitorios a través de los perros sin dueño que mantienen la continuidad de la endemia; (2) en el campo, los m urciélagos hem atófagos que transm iten el derriengue (tronchado) al ganado y ocasionalmente atacan al hombre y otros animales, y (3) los murciélagos insectívoros y frugívoros en los que haya manifestaciones patológicas, y los cuales pueden, accidentalmente, transmitir la rabia al hombre y a otros animales.
Magnitud del problema La población canina de México se calcula en 10 millones, de los cuales 1.5 aproximadamente, están en el D.F. En una encuesta realizada en 1958, de 2,474 perros capturados (en su inmensa mayoría perros sin dueño), 663 (26.8%) resultaron con cuerpos de Negri y no necesariamente infectantes. Las estadísticas oficiales informan de 70,000 a 80,000 personas por año con heridas por animales potencialmente rábicos; 60,000 a 70,000 reciben vacunaciones y ocurrían 50 a 80 muertes, 0 en el 2000. Las personas derivan los ataques de: perros (89.4%>) de quirópteros (3.8%>), de gatos (1.9%) de otros animales (4.9%). Las personas atacadas se concentran en mayor frecuencia en el grupo de edades de 5 a 9 años, seguidas por el de 10 a 15 y por los de 0 a 4 años. En la región de las Américas en el año 2004 fueron reportados 20 casos de rabia humana transmitida por perros, los que ocurrieron en 6 países (figura 30-1). De 1990 a 2003, el perro ha sido la fuente de infección en el 65% de los casos hum an o s n o tific a d o s, los que bajan de 152 a 27. Lamentablemente para el mismo año se incrementa a 71 los casos humanos transmitidos por distintas especies; la mayoría de ello s fu ero n (46) o ca sio n a d o s por m u rcié la g o s hematófagos. Entre éstos cabe citarse los brotes epidémicos
RABIA
de Brasil con 22 casos humanos, Colombia con 14 y Perú con 8 casos. En 2004 los casos trasmitidos por animales silvestres sobrepasan a los transmitidos por perros.
327
En México es notorio el descenso en los casos de rabia notificada, no obstante se siguen presentando entre 3 y 4 casos por año (figura 30-2).
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
328
MUERTE
¡
Aerofobio
\
' Encefalitis
|
*Replicación in situ; el virus perm anece localizado tres días en las heridas
FIGURA 30-3. Procedencia, transmisión y consecuencias de la infección por el virus de la rabia.
RABIA En la actualidad la campaña contra la rabia canina es satisfactoria; el número de perros vacunados ha aumentado gracias a la semana nacional de vacunación antirrábica gratuita. Persiste el problema de los canes extraviados.
PATOGENIA El virus puede penetrar a través de las mucosas, incluidas las del tubo digestivo, pero en el caso de la piel debe haber solución de continuidad. El virus se transporta en los axones con dirección centrípeta a una velocidad de 3 mm/h (en animales inoculados experimentalmente) hasta alcanzar el encéfalo. Antes de integrarse al nen io proximal, el virus permanece en una fase no replicativa, previa a la entrada a las células. Este paso dentro de la patogénesis es la base de la recomendación del cuidado local de la herida y la instilación de anticuerpos neutralizantes (para disminuir el inoculo infeccioso). Se acepta la m igración centrípeta con base en que el período de incubación es proporcional a la distancia que media entre el sitio de la herida y el encéfalo; así, las lesiones en la cara tien en una in cu b ació n m en or que en las extremidades; y la sección del tronco nervioso del área herida bloquea la invasión viral. Las regiones más profusamente inervadas son más sensibles; las heridas en la piel cabelluda tienen incubación más corta que las de las piernas, en tanto que las heridas de los dedos muestran incubación más rápida que las ocurridas en el tronco o en la región glútea. El virus “fijado” inoculado en el abdomen es casi inocuo. Una vez dentro del nervio, el transporte parece ser pasivo y no en las estructuras perineurales o en las células de Schwann. Después de su llegada al sistema nervioso central el virus se reproduce con lentitud exclusivamente en las neuronas, con selectividad notable para las células de Purkinje o las del cuerpo de Ammon; en otras áreas como la corteza cerebral o el tálam o, se encuentra el virus en abundancia. Las lesiones neuronales en el cuarto ventrículo y en el tegmento, son de tal gravedad que explican la muerte por afectación de los centros respiratorio y circulatorio. La destrucción de las neuronas que inhiben a las neuronas inspiratorias en el núcleo ambiguo, es causa de las respuestas incontrolables en el árbol respiratorio superior ante gran variedad de estímulos. La hidrofobia es el resultado de la encefalitis intensa en el mesencéfalo coexistente con poca afectación cortical. A partir de las áreas afectadas del encéfalo, el virus se disemina a casi todo el cuerpo por vía nerviosa centrífuga o por medio de la circulación sanguínea y es capaz de infectar y replicarse en las glándulas salivales, el hígado, el bazo, los riñones, los pulm ones, el miocardio, el páncreas, los testículos, las suprarrenales, los globos oculares, etc. Además de la saliva el virus se puede encontrar en la sangre, la leche, la orina o el líquido cefalorraquídeo. El virus de la rabia no atraviesa la barrera placentaria; se ha informado de varios casos de mujeres con rabia que han dado a luz neonatos sanos.
329
La muerte no ocurre por falta de respuesta inmunitaria humoral, ya que en todos los casos se encuentran anticuerpos neutralizantes el día de la muerte. Los niveles de anticuerpos no son índice fiel de la protección o evolución de la infección, v. gr.: en mordidos por lobos en Irán, hubo sobrevidas con niveles muy bajos de anticuerpos y murieron otros con títulos elevados. En los caballos usados en la producción del suero hiperinm une. algunos anim ales resisten inoculaciones masivas de virus vivos sin producir sueros útiles.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Los hallazgos macroscópicos consisten en congestión en casi todos los casos y edema en la tercera parte, casi siempre por conos de p re sió n c e re b e lo so s. Las lesio n e s microscópicas consisten en degeneración neuronal: cuerpos de Negri (casi 100%), cromatólisis (48%o); neuronofagia (85% ) e infiltrados linfocitarios perivasculares (98%>). Larraza, Olvera-Rabiela y Poucell-López, en 52 necropsias de rabia en todas las edades, encontraron las lesiones con la distribución y la frecuencia señaladas en el cuadro 30-1. Los cuerpos de N egri son inclusiones citoplásm icas, redondeadas y ovales, eosinófilas con tamaño entre 0.2525 flm , casi siempre más de uno por célula según el tiempo de la infección. No se asocian a lesiones inflamatorias. En la serie de Larraza y cois., su localización más frecuente fue el hipocampo (95%) y las neuronas de Purkinje (92%>); en cambio, fueron muy raros en substancia nigra (8%), globus pallidus (4% ), hipotálamo, corteza frontal y médula (2%). Se han identificado en las células ganglionares de los plexos cardiacos. Los virus fijados de la rabia no producen cuerpos de Negri; en su lugar se encuentran cuerpos oxifílicos: inclusiones redondeadas, de tamaño irregular hipercromáticas, siempre en neuronas picnóticas. Se encuentran lesiones inflamatorias diversas extraneurales en parótidas, pulmones, miocardio, suprarrenales y estómago.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Período de Incubación Suele variar entre uno y tres meses; hay información de lapsos de incubación tan cortos como nueve días y el más prolongado es de 19 años. Los períodos prolongados se asocian a inmunización completa o repetida; en los niños los tiempos son más breves que en los adultos.
Fase prodrómica La duración es de uno a 10 días y corresponde a la invasión del SNC por el virus. Casi siempre ocurre una etapa clínica previa a la excitación; las manifestaciones consisten en fiebre, cefalea, labilidad em ocional, decaim iento, insomnio y sensación de estar seriamente enfermos. Otros pacientes aquejan anorexia, náuseas, vóm itos, espasm os en la deg lu ció n y re sp irac ió n . B altazard co n sid e ra com o
330
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 30-1. Distribución y frecuencia de las lesiones que produce la rabia en el sistema nervioso central. Estructuras afectadas Médula
Cromatólisis (%) 38.6
Ganglios dorsales
Neurofagia (%} 47.2
Infiltrados linfocíticos perivasculares (%] 75
80.8
IV ventrículo: (piso) bulbo
76
50
87
protuberancia
12
22
28
Substancia nigra
28
80
49
Substancia gris
12
16
33
24
20
59
Mesencéfalo:
periacueductal Cerebro: Hipotálamo
características el dolor y las parestesias del sitio de la herida (hasta 50% de los casos) con irradiación proximal y la facies de ansiedad que no responde a tranquilizantes. El período de estado puede adoptar dos variantes: la rabia furiosa y la paralítica. La primera es la más frecuente y la paralítica o sorda se asocia a menudo a las mordeduras de vampiros y los accidentes por rabia de laboratorio. La forma furiosa en la fase final puede desarrollar parálisis por la diseminación centrífuga del virus que lesiona la placa motora.
Rabia furiosa Los síntomas y signos de la fase prodrómica se agravan; en p a rtic u la r el estad o de an sied ad au m en ta h asta ser intolerable. Hay alguna dificultad para la deglución y en 17% a 50% de los casos se presenta el signo patognomónico: la hidrofobia, consistente en espasm os inspiratorios de faringe y laringe combinados con una sensación de terror. El cuadro se desencadena al intentar deglutir líquidos, por la visión, el sonido del flujo de agua, o la simple mención de la misma. El espasm o inspiratorio tiene duración de uno a 15 segundos y se combina con la expresión facial de angustia e hiperextensión del cuello y espalda que pueden llegar al opistótonos. En casi la tercera parte de los casos hay movimientos desordenados de los brazos o convulsiones tonicoclónicas generalizadas. El paciente no tolera los ruidos, la luz, las corrientes de aire o el contacto con la ropa. La respiración exhibe irregularidades que pueden ser pausas inspiratorias más o menos prolongadas, respiración de Biot y períodos de taquipnea acompañados de excitación y agitación que contrastan con la aparente inconsciencia del lapso apneico. Los enfermos presentan signos de hiperactividad del sistema simpático: taquicardia desproporcionada a la hipertermia, sudación, lagrimeo, dilatación pupilar y sialorrea. Las lesiones en los pares craneales producen estrabismo, diplopía, ptosis palpebral y paresias palatina y faríngea que ocasionan disfagia y disartria. La voz se torna ronca y en ocasiones de los espasmos laríngeos pueden producirse sonidos que semejan un ladrido.
A lgunos enferm os presentan alucinaciones visuales, auditivas y olfatorias, así como alteraciones de la conducta. En la gran mayoría de los casos se conserva la lucidez mental y hay conciencia de estar mortalmente enfermo. Muchos presentan cefalea y fiebre.
Rabia paralítica En casi 20% de los casos la expresión clínica no es de rabia furiosa sino de la forma paralítica (rabia sorda o rabia tranquila); es muy frecuente en la rabia producida por ataques de vampiros. Los niños y mujeres son más frecuentemente afectados. En la fase prodrómica hay cefalea y parestesias en el sitio de la herida. Los fenómenos paralíticos se acompañan de trastornos sensoriales y esfinterianos. Las parálisis son fláccidas, arreflécticas, de curso ascendente. Ocasionalmente se expresa como un cuadro de m ielitis transversa, una paraplejía o una parálisis ascendente de tipo Guillain-Barré. La sobrevida es más prolongada que en la rabia furiosa y cuando se presenta es resultado de la parálisis de los músculos respiratorios y de la deglución. Se han informado dos casos de rabia paralítica consecutivos a trasplante de córnea procedentes de donadores muertos que en vida tuvieron cuadros neurológicos, no diagnosticados com o rab ia , y que estu d io s p o ste rio re s en un caso demostraron la presencia de cuerpos de Negri. La deshidratación y la falta de alimentos conducen a acidosis, oliguria y retención nitrogenada. Son características la leucocitosis, la glucosuria, la acetonuria y las alteraciones mínimas del líquido cefalorraquídeo. La muerte usualmente ocurre dentro de los 7 días por paro respiratorio o miocarditis rábica.
DIAGNÓSTICO Los cuadros clínicos casi siempre son típicos; las formas paralíticas presentan problemas, dado que no se tienen datos de interrogatorio y no hay períodos de excitabilidad. El tétanos es un diagnóstico diferencial ya que también hay espasmos laríngeos y el antecedente de una herida; sin
331
RABIA embargo, el período de incubación más corto (dos semanas) y se presenta trism us. Otros diferenciales incluyen la e n c e fa litis , m e n in g itis, epilepsia., in to x ic a c ió n medicamentosa, crisis convulsivas. En ocasiones la rabia puede adoptar cursos atípicos. v. gr.: cuadros pulmonares, miocarditis; y algunos pacientes con trastornos de personalidad pueden presentar una falsa rabia. El diagnóstico de laboratorio se realiza por la tinción de los cuerpos de Negri mediante la técnica de Seller que los tiñe de color magenta (rojo púrpura), el citoplasma de azul púrpura y los núcleos y nucléolos de azul oscuro; el material de tinción pueden ser improntas, pero es preferible usar secciones; los cuerpos están ausentes en 15%. La tinción con anticuerpos fluorescentes ofrece m ayor seguridad diagnóstica que la búsqueda de cuerpos de Negri; se visualiza material antigénico del virus rábico independientemente de los cuerpos de Negri, es de gran valor para el examen del material animal que va a determinar la conducta profiláctica en mordeduras. El cultivo para virus de rabia en saliva suele ser positivo en las primeras dos semanas de la enfermedad. Las pruebas de inoculación intracerebral al ratón y las técnicas serológicas de neutralización son de poca aplicación práctica por el tiempo que requieren para su realización, pero son definitivas para un diagnóstico completo. Schneider ha desarrollado una prueba rápida en la córnea de los enfermos; con una laminilla se toca la córnea en varios sitio s para reco g er células e p iteliales y teñirlas con anticuerpos fluorescentes. El virus puede ser aislado de saliva, LCR, orina y secreciones respiratorias. La prueba
rápida de inhibición focal fluorescente en suero, es positiva hasta el el 50%> de los casos. La detección de ARN viral de saliva y de muestras de biopsia cerebral mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) tiene un 100% de especificidad. La evaluación de antígeno viral en piel de la nuca o en la impronta de córnea tiene una sensibilidad de 67 y 25% respectivamente.
TRATAMIENTO Todas las m edidas em pleadas en el tratam iento de la encefalitis rábica han sido inútiles; el interferón, los inductores de interferón, la fenilserina, la seroterapia masiva. La hidratación, sedación y la alimentación parenteral pueden prolongar la duración de la etapa de excitación hasta dos o más semanas; los 11 casos de rabia curados registrados en el m undo están sujetos a m uchas dudas respecto a la interpretación de los autores. Las complicaciones de las vacunas tienen siempre una base alérgica o de hipersensibilidad. Las de índole local pueden co n tro la rse m ed ian te a n tih ista m ín ic o s, e ste ro id e s o adrenalina. La adm inistración de corticosteroides en un individuo que fue. inoculado con virus de rabia, puede reforzar su invasividad. En el cuadro 30-2 se muestra el riesgo de mortalidad que conllevan las lesiones inflingidas por animales rábicos en diferen tes zonas del cuerpo, teniendo en cuenta las alternativas de tratamiento. La OMS, a través de un comité de expertos en rabia, ha recomendado el siguiente tratamiento local de las heridas en los casos de exposición a la rabia.
CUADRO 30-2. Riesgo de mortalidad en personas agredidas por animales rábicos. Mortalidad (%) Tratamiento local más:
Tratamiento local sin vacunación Gatos
Vacuna
Vacuna y suero
60
70
15/
8/
30
40
10
10
50
50
0.0
0.0
Perros
Area expuesta
Clase de agresión
Cara
Múltiples, profundas Unica, profunda
Cabeza
Múltiples, superficiales Múltiples, profundas
Tronco, piernas
Múltiples, profundas
3
3
Manos
Unica, profunda
15
20
5
2
Piei descubierta
Múltiples, superficiales Unica, superficial
2
2
Mordeduras
Piel cubierta
Unica, superficial
0.5
0.5
Mucosas
Contacto con saliva
0.1
0.1
Heridas recientes
Contacto con saliva
0.1
0.1
Heridas antiguas (más de 24 horas)
Contacto con saliva
0.0
0.1
La mortalidad es más elevada en caso de lobos
332
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Medidas recomendadas en todos ios casos Primeros auxilios Como el procedim iento más eficaz de protección es la eliminación del virus de la rabia en el punto de infección por medios químicos o físicos, el lavado inmediato y a chorro con agua jabonosa (1 parte de jabón por 4 de agua), con un detergente (método recomendado en todas las mordeduras, incluso en las que no haya posibilidad de contacto con virus rábico), es una medida indispensable. A continuación se aplica el alcohol a 40-70%, tintura de yodo o soluciones yodadas o com puestos de amonio cuaternario a 0.1%. En caso de emplearse jabón para limpiar la herida, se eliminarán todas las partículas que queden antes de aplicar los compuestos de amonio cuaternario, pues el jabón neutraliza su actividad. Tratam iento efectuado p o r el m édico bajo su dirección 1) Limpieza de la herida según lo indicado en el párrafo anterior y a continuación: 2) Si el paciente nunca ha recibido vacuna de células diploides o vacuna adsorbida entonces aplicar suero antirrábico (inm unoglobulina antirrábica hum ana), instilándolo cuidadosam ente dentro de la herida e infiltrándolo alrededor de la misma;
3) La sutura de la herida debe dejarse para después; si es necesario suturar inm ediatamente, se procederá a la aplicación tópica de suero antirrábico en la form a antedicha: 4) Aplicación, cuando esté indicado, de toxoide y antitoxina tetánicas y de antibióticos o m edicam entos contra infecciones distintas de la rabia. Así mismo, el m encionado organismo recom ienda un tratamiento general específico (cuadro 30-3).
PREVENCIÓN La prim era acción preventiva se puede realizar en el tratamiento de las heridas ocasionadas por el ataque del animal. Se recomiendan las siguientes medidas: La mortalidad es más elevada en caso de ataque por lobos. 1) Aseo local con agua y jabón y 20%; enjuague copioso; cuando sea posible se pueden usar detergentes catiónicos cuaternarios (cloruro de benzalconio a 1%). No se deben mezclar el jabón y los detergentes cuaternarios. Otras substancias de uso tópico son: el alcohol etílico a co n c e n tra cio n e s m ayores de 40% y el tim ero sal (merthiolate). 2) La herida debe dejarse sin suturar y la limpieza debe ser a fondo; puede ser necesario aplicar anestesia local para lavar e irrigar todas las anfractuosidades de las heridas.
CUADRO 30-3. Tratamiento general específico recomendado por el Comité de Expertos de la OMS en rabia.
Naturaleza del contacto 1. Contacto sin lesión; contacto indirecto; ningún contacto II. Lamedura de la piel. arañazos o erosiones: mordedura leve (en las partes cubiertas de los brazos, del tronco o de las piernas)
III. Lamedura de las mucosas; mordedura grave (mordeduras múltiples o situadas en cara, cabeza, dedos o cuello)
Estado del animal sin tener en cuenta si está vacunaáo En el momento del Durante el período de episodio sospechoso observación de 10 días°
Tratamiento recom endaáo
Rabioso
Ninguno
a) Presuntos síntomas áe rabiab
Sano
Iníciese la vacunación. interrúmpase el tratamiento si el animal sigue sano durante 5 días ac
b) Rabioso: animal salvajedo de animal que no puede ser sometido a observación
Rabioso
Iníciese la vacunación y aáminístrese gammaglobulina o suero; si el diagnóstico es positivo, prosígase la vacunación.
Animal doméstico o salvajeb sospechoso de rabiad o rabioso, o animal que no puede ser sometido a observación
Adminístrese suero y vacuna: interrúmpase el tratamiento si el animal sigue sano durante 5 días a c
° El período de observación recomendado en este cuadro sólo se aplica a los perros y a los gatos. b En las zonas de endemia, todos los casos de mordedura sin provocación previa deben considerarse sospechosos, a no ser que el análisis del laboratorio (investigación de anticuerpos fluorescentes en el cerebro) sea negativo. c O si la prueba de anticuerpos fluorescentes en el tejido cerebral es negativa. d En general, el contacto con roedores y conejos muy rara vez hace necesario el tratamiento antirrábico específico. (Fuente: IV Informe -1973- Comité de Expertos de la OMS en Rabia. Serie de Informes Técnicos, Núm. 523, p.57)
RABIA 3) La aplicación de ácido nítrico está descartada. 4) Cuando la herida es en la cara o en el cuello o el animal manifiesta signos de rabia o era salvaje, debe aplicarse globulina gamma hiperinm une ó suero hiperinm une antirrábico; la m itad de la dosis total en form a de infiltración alrededor de las heridas y la otra mitad intramuscular. La vacunación antirrábica tiene la característica de que. salvo los casos en los que se aplica preventñ ámente al personal que por sus ocupaciones tiene un alto riesgo de exposición al virus, en la inmensa mayoría de los casos se usa a posteriori de la herida sospechosa de ser infectada de una enfermedad que es 100% mortal.
Vacunación preexposición Está indicada en todos aquellos individuos con riesgo elevado de contacto con animales rabiosos; tal es el caso de los veterinarios, los manejadores de animales susceptibles de transmitir la rabia (todos los carnívoros), los exploradores de cavernas, los empleados forestales, los virólogos o los ayudantes que trabajen con el virus o visitantes a países donde el riesgo de infección es grande. Con la vacuna de células diploides se recomiendan tres dosis (1.0 mi) por vía intramuscular en la región deltoidea los días 0, 7 y 21 ó 28; o bien, tres dosis, de 0.1 mi. por vía intradérmica en la misma región, los días 0,7,21 ó 28. No se recomienda aplicar la vacuna en la región glútea por haberse observado disminución en la respuesta inmune. Una voluntaria del Cuerpo de Paz (E.U.), en Kenya vacunada pre-exposición por vía intradérmica 0.1 mi. en 3 dosis, antes de ser mordida por su perro mascota, desarrolló encefalitis rábica letal. Por residir en área hiperendémica de paludismo tom aba 300 mg de cloroquina sem analmente. Estudios posteriores han demostrado su efecto inmunosupresor sobre la respuesta a la vacuna antirrábica. Independientemente del esquema empleado, en todos los vacunados debe determinarse la presencia de anticuerpos neutralizantes; un título de 0.5 U1 es considerado protector y si no aparecen, deben administrarse dosis adicionales.
Vacunación postexposición En todos los casos de heridas infectantes el esquema mínimo con la vacuna de células diploides requiere de cinco dosis, se aplica por vía intramuscular en el deltoides, y en los lactantes, en la región anterolateral superior del muslo (nunca en la región glútea). La primera dosis se aplica simultáneamente con la gammaglobulina hiperinmune, pero no debe aplicarse en el mismo sitio ni con la misma jeringa. Las dosis subsecuentes de vacuna se aplican los días 3 ,7 , 14 y 28. La gammaglobulina hiperinmune antirrábica de origen humano se obtiene de donadores hiperinmunizados. Se administra una sola vez al inicio de la vacunación y a la dosis de 20 Ul/kg de peso. Está estandarizado en 150 Ul/ml y se obtiene en frascos de 2 mi (300 Ul) o de 10 mi (1 500U1). Cuando es posible, se recomienda aplicar la mitad de la dosis
333
infiltrándola alrededor de la herida y el resto intramuscular en la región glútea. U na a lte rn a tiv a es a d m in istra r suero a n tirrá b ic o hiperinmune de origen equino, a dosis de 40 Ul/kg de peso, la mitad de la dosis debe infiltrarse alrededor de las heridas y el resto por vía intramuscular. En casos de heridas extensas por ataques de lobos se han llegado a administrar hasta 5,000 U en adultos.
Reactividad de las vacunas antirrábicas La vacuna de Pasteur y sus derivados Fermi y Semple empleadas hasta mediados del siglo XX fueron descritas por K oprow ski com o “ in d isc u tib le m e n te los p ro d u c to s biológicos m ás crudos inyectados al hom bre” y “un procedimiento arcaico y peligroso”. Había razón, las 14-21 inyecciones de médula espinal de conejo a 5% o el encéfalo de caprinos u ovinos contenían hasta 2-4 g de proteínas heterólogas, distribuidas de tal manera que se garantizaban los refuerzos necesarios para lograr una sensibilización permanente a títulos elevados. En la Ia Conferencia Internacional de Rabia en París, 1927 se compilaron 329 accidentes neuroparalíticos en 1,164,264 personas vacunadas: 283/millón. En el lapso 1927-1944 hubo registro de 222 en 1,290,758 ó 172/millón de inmunizados. En ambas series hubo ciertam ente subestim aciones. El espectro clínico adoptó cuadros con gravedad creciente desde: • Neuritis periférica, casi siempre de pares craneales, no letales. • Mielitis dorsolumbar, con lumbalgia, fiebre, paraparesia o paraplejia y trastornos esfinterianos, letalidad de 5%>. • Mielitis ascendente tipo Landry, inicio agudo, febril, puede llegar a parálisis global, letalidad de 30%. • E ncefalom ielitis, febril, trastornos de conciencia y parálisis variable, letalidad 5%. La aparición de los accidentes era m uy variable e impredecible, podían transcurrir años sin ninguno y de pronto un acumulo de casos letales, los niños y los senecios eran menos afectados que los adultos, más hombres que mujeres; aumentaban con esquemas más prolongados y grandes variaciones interétnicas. El desarrollo de vacunas producidas en cerebro de ratón lactante o en embrión de pato, redujeron la frecuencia de accidentes, pero no desaparecieron. Con la vacuna de Fuenzalida la proporción es de 1:8,000 a 1:12,000, de menor gravedad con aparición de mielitis transversa ocasional. En V enezuela hubo la m ay o r fre c u e n c ia de efe cto s neuroparalíticos, en Latinoamérica la complicación más frecuente fue el síndrome de Guillain-Barré. Con la vacuna de embrión de pato la frecuencia fue de 1:32,000. Como era de esperarse los efectos adversos de las vacunas en células diploides son mucho menores ya que la ausencia de mielina es absoluta. La índole de los efectos adversos va desde molestias locales no siempre dolorosas 15-25% en personas jóvenes que recibieron profilaxis preexposición, trastornos generales como fiebre, cefalea, náusea o malestar
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
334
general en proporciones variables no mayores de 10% y de duración menor a 48 horas. El sín d ro m e de G u illa in -B a rré se ha p re se n ta d o ocasionalmente 5 casos/millón de vacunados, un poco más que la esperada espontáneamente. En Tailandia los accidentes neuroparalíticos fueron 1/50.000 vacunados, de gravedad menor a las vacunas con tejido nervioso o de embriones. El accidente más grave es el choque anafiláctico no-letal, atribuible a las proteínas estabilizadores y a la (3-propionolactona empleada para inactivar al virus. Los niños al igual que con las otras vacunas son menos reactivos que los adultos. Ha sido y es práctica común en todos los países con rabia canina y en especial donde hay casos de rabia humana el exagerar la aplicación de vacuna antirrábica. La evolución uniform em ente fatal de la encefalitis rábica, el tem or exagerado a contactos no infectantes y la existencia de fauna canina y felina doméstica sin vacunar explican el que en los países endémicos de los inmunizados en más de las % partes no hubo justificación para aplicarla. La gravedad de los a c c id e n te s n e u ro p a ra lític o s no ha sid o ó b ice p a ra vacunaciones sin justificación.
Efectividad protectora Los cuidados locales oportunos y apropiados seguidos por la aplicación de vacunas con potencia inmunogénica y el suero o inmunoglobulina hiperinmunes deben proteger en principio de la encefalitis rábica. Sin embargo, algunas veces, el virus no es neutralizado y se establece el cuadro clínico letal. ¿Cuáles son las probabilidades del fracaso profiláctico? En las vacunas con mielina (I a generación) se calcula una falla por cada 80,000 casos en países industrializados y 1:12,000 a 1:30,000 en países subdesarrollados. En Tailandia se ha estimado entre 1:12,000 y 1:20,Ó00 esquemas vacunales. Las vacunas de la 3a generación (células diploides) son más efectivas y aunque hay más de 2 millones de individuos vacunados no hay estimaciones de las fallas. Se trata de informes aislados y se carece de estudios comparativos con otras vacunas. El que las vacunas de células diploides se apliquen en personas y en países con m ejor situación socioeconómica, en donde los perros y gatos están mejor vacunados o controlados y donde la educación personal toma
más fácil el buscar asistencia médica después de una agresión animal y la disponibilidad y calidad de servicios médicos es mayor y mejor que en países subdesarrollados, interfiere con una comparación objetiva. Sin embargo, dados los niveles de anticuerpos alcanzados después de 5 inyecciones y de los resultados en series pequeñas, apoyan el que las vacunas de células diploides tengan menos fallas que las registradas con las vacunas con mielina o los de la 2a generación en cerebro de ratón lactante. La vacunación antirrábica es la única entre todas las inmunizaciones activas en la que no disponemos de estudios o de información que nos permiten una evaluación objetiva de su eficacia. En efecto, el impacto emocional y la gravedad de la enferm edad no perm itieron que se planteara una observación con miras a esclarecer este punto tan importante y desde 1885, el ejemplo de la vacunación tipo Pasteur se hizo com o era obvio, sin grupos testigos. Los datos disponibles en animales son convincentes del valor protector de la inm unización y aunque es de esperarse que los principios generales sean aplicables en toda la escala biológica, las condiciones que hacen una especie susceptible y a otra resistente no son conocidas y la extrapolación no es un sistema seguro en el caso de la rabia (cuadro 30-4). Algunos indicadores indirectos en la clínica humana, permiten aproximar el cálculo de la eficacia relativa de la vacunación antirrábica; ellos son: a) Las observaciones del Instituto Pasteur de Coonor en la India donde se han registrado la evolución de individuos agredidos por animales (casi siempre perros) en donde se probó la existencia de rabia por transmisión a otros animales y en donde un grupo rehusó el tratamiento y otros lo recibieron a diferentes tiempos después de la mordedura. Entre los no vacunados, la rabia se presentó en 56%o de los atacados frente a sólo 7% entre los vacunados. Cuando el tratamiento fue completo la vacuna protegió a 7/8 que hubieran muerto sin ella y cuando el tratamiento fúe incompleto la protección fue de 6/8. La vacuna empleada fue tipo Semple con 5% de tejido nervioso. b) Los datos en México, recogidos por Vilchis y cois., inform an que en un grupo de 103 casos de rabia
CUADRO 30-4. Experiencia del Instituto Pasteur en Coonor, India (1946-1968). Grupos
Casos
Defunciones (%)
A. Personas mordidas por perros rabiosos* con tratamiento com pleto con tratamiento incom pleto sin tratamiento
844 69 215
62 (7.35) 7 (13.43) 122 (56.74)
B. Personas mordidas p o r perros con tratamiento com pleto con tratamiento incom pleto sin tratamiento * Responsable de por lo menos un caso de rabia humana
16,098 1,323 730
62 (0.38) 9 (0.68) 122 (16.70)
RABIA
335 PROFILAXIS
1. ¿La persona fue mordida, lamida en una herida abierta, o en mucosas, por un animal posiblemente rabioso?
No Ninguna
Sí
---No
2. ¿Existe la certeza o se sospecha que los animales de esa especie en la localidad padezcan rabia?
,
sí
No
3. ¿Fue capturado el animal?
4. ¿Era perro o gato?
Ninguna
l No
i
Sí 5. ¿Flubo mordedura?
Sí
Sí 6. ¿Se trata de algún perro o gato vacunados cuyo com portam iento es normal? No
Sí
J
8, ¿Confirmó el laboratorio el diagnóstico de rabia m ediante el examen del cerebro con anticuerpos fluorescentes? S í
-
No
J
7, ¿Enfermó el animal | durante los 10 días de observación?
Suero y vacuna
Vacuna Suero y vacuna
No
L Ninguna
Sí No No se procesó
Ninguna ■
J
Suero y vacuna
¡
FIGURA 30-4. Profilaxis de la rabia. registrados entre 1960-1965; 78.6% ocurrieron en personas atacadas que no recibieron ningún tratamiento v a c u n a l; 10.7% e n tre m o rd id o s con tra ta m ie n to incompleto; en 7.8% hubo administración del esquema vacunal completo, pero sin suero hiperinmune y sólo en 1.9% existió el antecedente de vacunación completa y suero hiperinmune simultáneamente, c) Appelbaum y cois., informa que en la ciudad de Nueva York entre 1935 y 1948 hubo 707 personas mordidas por perros rabiosos; en base a los datos de Knowles (515%> de rabia entre las personas mordidas y dejadas sin tratamiento) eran de esperarse 35-106 casos de rabia si la vacuna no tuviera efecto protector; sin embargo, se presentaron 6 casos y de esos, solam ente 2 habían recibido la vacuna. Los 33 ó 104 casos evitados de rabia implican una efectividad de 92-98%). En Japón, 1971 entre 460 personas mordidas por animales rábicos la letalidad fue 4.4%> en vacunados y de 10.8%> cuando las heridas fueron en la cabeza. El riesgo de contraer rabia post agresión de un animal rábico es muy variable según: • La especie: los lobos son los más efectivos por la profundidad y número de mordeduras.
El sitio del ataque: la cara y el cuello son los más vulnerables. La protección de la piel afectada: si fue descubierta o sobre vestido u otras prendas. La naturaleza de la agresión: espontánea o provocada, si la herida fue única o múltiple, superficial o profunda. La índole del agresor: doméstico o salvaje. La clase de atención recibida: tiempo después del ataque, cuidados locales, aplicación de vacuna y/o suero.
BIBLIOGRAFIA Anónimo: Las condiciones de salud en las Américas, 19811984. O rganización P anam ericana de la S a lu d , Washington, D.C., 1986, p. 135. A oki, FF.Y., T yrell, D.A. H ill, L.E. y T urner, G.S.: lmmunogenicity and acceptability o f a human diploidcell culture rabies vaccines in volunteers. Lancet, 1975, I: 660. Atanasiu, P.: Interferón y vacunación antirrábica. SaludPub. Méx., 1982, 24: 123. Bahmanyar, M., Fayaz, A., Nour-Salehi, S. y col.: Successful protection o f hum ans exposed to rabies infection:
336
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
postexposure treatment with the new human diploid cells rabies vaccine and antirabies serum. JAM A, 1976. 236: 2751. Bell, J.F. y M oore G. J.: A llergic encephalitis, rabies antibodies, and the blood brain barrier, J. Lab. Clin. Med., 1979, 94: 5. Bisseru, P.: Rabies, Londres, W. Heinemann Medical Books, Ltd, 1972. C lark, H .H ., W iktor, T. J. y K oprow 'ski, H.: Hum an vaccination against rabies. En: Baer, G.M, The Natura! History o f Rabies. Tomo II. Academic Press, Nueva York, pág. 343, 1975. Committee on infectious Diseases: Am. Acad. Pediatr. Rabies. Twcnty-fourth edition, Red Book, 1997, 435-442. De M ag alh aes F ra n c isc o n i, R .C .: C o n tro le electroencefalográfíco da vaccinacao antirábica Bol. OfSan. Panam., 1969, 57: 486. Derakhshan I., Bahmanyar, M., M oorsalehi, S., Fayaz, R., Mohammad, M. y Ahouraii, P.: Light-microscopical diagnosis o f rabies. A reappraisal. Lancet, 1978, I: 32, 302. Doege, T.C. y Northrop, R.L.: Evidence for inapparent rabies infection. Lancet, 1974, 2: 826. Greenhall, A.M.: La rage chez les chauves-souris. Rev. Med., 1975, 10: 751. Hattwick, M.A.W.: Human rabies. Pub. Health Revs., 1974, 3: 229. Hattwick, M.A.W., Weis, T.T., Stechschulte, C.J., Baer, G.M. y Gregg, M.B.: Recovery from rabies. A case report Ann Int. Med., 1972, 76: 931. Hattwick, M.A. Rubin, R.H., Music, S., Sikes, R.K., Smith J.S. y Gregg, M.B.: Postexposure rabies prophylaxis with human rabies immune globulin. JAM A, 1974,227: 407. Houff, S.A., Burton, R.C., Wilson, R.W., Henson, T.E., London, R.W. y cois.: Human to human transmission o f rabies virus by corneal transplant. N. Eng. J. Med., 1979, 300: 603. Kaplan, M.M.: Epidemiology o f rabies. Nature, 1969, 221: 421. Kaplan, M.M., Meslin, F.X. A. Brief History o f Rabies. En “Microbes Hunters Then and Now” . N. H. Koprowski
& M.B.A. Oldstone. Bloomington, Med. Ed. Press, 1996. p. 47. Kumate, J. Rabia, En: “Inmunidad, Inmunización, Vacunas” 3a ed. México. Méndez Cervantes, 1983. p. 209. Larraza, H.O., Olvera-Rabiela, J.E. y Poucell-López, S.: Rabia humana. Estudio clínico y anatomopatológico de 52 casos. Patología, 1978, 16: 59. Nagano, Y. y Davenport. F.M. Rabies. Tokio. University o f Tokio Press., 1971. Navarrete-Navarro, S.; Aguilar-Setién, A., Avila-Figueroa, C. y cois.: Improved serological response to human diploid cell rabies vaccine when given simultaneously with antirabies hyperinmune globulin. Arch. Med. Res., 1999, 30: 332-337. Plotkin, S.A., Koprowrski, H. Rabies Vaccine. En: “Vaccines” 2nd Ed. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1994, p. 649. Plotkin, S.A. y Clark, H.F.: Prevention of rabies in man J. Infect. Dis., 1971, 123: 227. Rubin, R.H., Sikes, R.K. y Gregg, M.B.: Human rabies immune globulin. Clinical triáis and effects on serum anti-globulins. JAMA, 1973, 224: 871. Sabetin, A., Bahamanyar, MM., Ghodssi, M. y Balthazard, M.: Traitment des mordus par loups enrages en Irán. Situation actuelle. Ann. Inst. Pasteur, 1964, 106: 303. Shah, U. y Jasfal, G.S.: Victims of rabid w olfin India: Effect o f severity and location o f bites on development of rabies J. Infect. Dis., 1976, 134: 25. Salud Pub. (Méx)., 16: 327-531, 1974. Número especial: Rabia Tordo, N., Charlton, K, Wandeler, A. Rhabdoviruses: Rabies. En: “Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections” 9th Ed. Vol. 2. London, Arnold, 1998. p. 665. Vilchis-Villaseñor, J., Fernández de Castro, D. y Cárdenas Lara, J.: La rabia en México. Salud Pública, 1966, 8: 581. Warrell, D.A.: The clinical picture or rabies in man. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 1976, 70: 188. Warell, D.A.: Pathophysiologic studies in human rabies. Am J. Med., 1976, 6: 180. Wiktor, T.J. y Koprowski, H.: Antigenic variants o f rabies virus. J. Exp. Med., 1980, 152: 99.
Capítulo 31 ENCEFALITIS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES ENFERMEDAD POR PRIONES
L as e n c e fa litis e sp o n g ifo rm e s tra n s m isib le s, son enfermedades del sistema nervioso causadas por una variante de una proteína de la membrana celular. La proteína ha sido bautizada como prión del inglés Proteinaceous Infectious Particle para significar partícula proteínica infecciosa, PrP para proteína resistente a proteinasa, proteína asociada al scrapie o amiloide infeccioso El término encefalitis espongiforme engloba un conjunto complejo caracterizado por demencia presenil, trastornos cerebelosos, deterioro progresivo y muerte en pocos años. Esta variante que puede infectar o transmitirse de individuo a individuo, especie a especie y anim al a anim al es reconocida como prión. Una variante de la proteína normal denominada PrPc se convierte en proteína PrPsc, esta se acu m u la en el cereb ro y cau sa las m a n ife stacio n es neurológicas o psiquiátricas que caracteriza la enfermedad en anim ales y el hum ano. Los tejidos afectados que c o n tien en la p ro te ín a anorm al pueden tra n sm itir la enferm edad a aquellos individuos o anim ales que los ingieren (tejidos) o entran en contacto con tejidos que la contienen (trasplantes de órganos). El tejido nervioso inoculado intracerebralmente en monos y algunos roedores puede producir alteraciones neurológicas sim ilares al donador después de uno o varios años. La historia de las enfermedades producidas por priones (proteína priónica PrP) se inicia probablemente con una mutación de PrP en animales como en ovejas y cabras y en humanos (enfermedad Kuru). La enfermedad por priones en ovejas y cabras es reconocida por el término inglés scrapie (el animal se rasca mucho). En animales como las ovejas la
enfermedad (PrP) se trasmitió a otras ovejas manteniendo a esta PrP en este grupo de animales. La enferm edad por priones derivada de una nueva mutación apareció en venados y alces y probablemente en el ganado vacuno. La transm isión de PrP ocurrió en el transcurso de los años de las ovejas al ganado vacuno, felinos, primates y visón. Las enferm edades por priones incluyen: el Kuru, las en fe rm e d ad e s C re u tz fe ld t-Ja k o b (C J), G erstm an n Straüssler-Scheinker (GSS) y el Insomnio Letal Familiar (ILF). Las enfermedades equivalentes en animales: scrapie, visna-maedi, encefalitis bovina espongiforme, encefalitis del mink transmisible y el desgaste crónico. La transm isión de PrP de ganado vacuno al hom bre provocó la nueva variante de la enfermedad de CreutzfeldtJakob. En hum anos el K uru está relacionado con la tran sm isió n de PrP de hum anos con enferm edad de Creutzfeldt-Jakob a otros humanos. Esta vía de transmisión de humano a humano de PrP en el Kuru se relaciona con canibalismo, en el humano que no practica canibalismo la transmisión puede ocurrir cuando tejido infectado con PrP se trasplanta a otro no infectado, como en el caso de trasplantes de duramadre, córneas y con el uso de extractos de hipófisis (hormona del crecimiento).
ETIOLOGÍA En la tra n sm isió n no in te rv ie n e nin g ú n m icro b io convencional, i.e.: bacterias, virus, m icoplasm as, virus incompletos, hongos o protozoarios. El agente etiológico
338
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
es una pro teín a de 253 am inoácidos cuya estructura secundaria es de hojas beta plegadas. No hay vestigios de ácidos nucleicos, la proteína es muy resistente al calor, al formol, a los desinfectantes ordinarios, la luz ultravioleta y las radiaciones, a temperaturas, dosis y tiempos suficientes para inactivar a todos los microbios conocidos.
EPIDEMIOLOGÍA Las encefalitis espongiformes transmisibles se originan en: 1. El canibalismo ritual del cerebro de fallecidos en las tribus Fore de Nueva Guinea, particularmente las mujeres y los niños. La interrupción de tai práctica ha sido seguida por la desaparición del Kuru. 2. La ocurrencia de mutaciones en el gen de la PrP en la región 51-91 donde se repiten 5 octapéptidos y en los codones 129, 178, 200, 210 y 232 en el CJ y 102, 129, 105, 117, 145, 198 y 217 en el GSS. 3. La implantación de electrodos, usados previamente en pacientes con CJ e insuficientemente inactivados, en cirugía estereotáxica. 4. El trasplante de córnea cuyo donador resultó enfermo de CJ. 5. La colocación de parches de duramadre procedentes de enfermos con CJ. 6. La administración parenteral de hormona de crecimiento para el tratamiento de hipopituitarismo preparada en base a lotes de 5,000 o más hipófisis, obtenidas en autopsias forenses. 7. Inyección de gonadotrofina humana en voluntarios para investigar el eje hipófisis-ovario o tratam iento de la infertilidad femenina. 8. La ingestión de órganos o tejidos bovinos contaminados v. gr.: ojos de bovinos en los judíos de Libia con alguna mutación en el gen PrP. 9. El consumo de carne de bovinos contaminados por el consumo de carne y huesos de cameros afectados por el scrapie (“vacas locas”). La adición de concentrados proteínicos esterilizados de borregos muertos por scrapie en la alimentación de hatos bovinos en Inglaterra, a partir de 1983, se siguió por una epizootia de encefalitis espongiforme con más de 160,000 reses afectadas; la práctica fue suspendida en 1988. Habida cuenta de la ruta oral para el contagio y la aparición de encefalitis espongiforme en felinos, antílopes y avestruces en zoológicos, se planteó la posibilidad de CJ consecutiva a la ingestión de carne bovina. En 1990 se inició el registro e investigación de CJ en Inglaterra, Francia, Alemania, Italia y Holanda. De los 207 diagnosticados en Inglaterra desde mayo de 1990 a 1997, veinte casos que iniciaron la enfermedad en 1994 y 1997 tuvieron características distintivas del CJ esporádico: • La edad media, al morir fue 29 años con variaciones desde 19 a 44, en 1985 casos restantes la edad de inicio fue de 65 años y la evolución a la muerte llevó 4 meses.
• Los seis casos de CJ menores de 30 años y los tres entre 30 y 34 fueron diagnosticados en los últimos 10 meses de 1995. • El inicio del cuadro clínico consistió en alteraciones del comportamiento y la primera consulta en 9 casos fue con psiquiatra, aunque la demencia ocurrió en todos, la pérdida de memoria inicial sólo ocurrió en 2 casos. • El EEG no fue el característico del CJ. • En el estudio anatomopatológico los 10 casos amén de la pérdida neuronal, astrocitosis y espongiosis, se encontraron placas tipo kuru, no presente en ninguno de los otros 175 casos de CJ estudiados, en ocho casos donde se pudo estudiar el genotipo de PrP en ninguno hubo mutaciones características del CJ familiar. • En ningún caso hubo factores de riesgo iatrogénico. Dado que todos los enfermos habían consum ido carne bovina en el lapso 1983-1988 y que las manifestaciones clínicas se iniciaron en 1994 el período de incubación de 6 años, hace que “la explicación más probable”, según el ministro de salud del Reino Unido, para el CJ en los primeros diez casos señalados fuera el consumo de carne bovina. En Inglaterra a principios de septiembre del 2000 había registro de 80 casos del nuevo C-J y en base a la evolución desde 1996 se estima llegarán a ser más de 10,000 los afectados sin contar los enfermos en Europa continental.
PATOGENIA El agente transmisible, la proteína PrP o prión, en el Kuru se pone en contacto con las mucosas oculares, nasales y bucales de las mujeres, niños y niñas participantes del endocanibalismo, así como con la piel cortada al manejar con puntas de bambú el cerebro canibalizado. En el CJ iatrogénico el contacto es directo local, en la ingestión de ojos bovinos u ovinos y en la carne de bovinos con encefalopatía espongiform e latente cabe colegir la transmisión por vía digestiva. Las m utaciones descritas favorecen la form ación de amiloide “infeccioso” al inducir la conformación de hojas beta plegadas en proteínas diferentes. Gajdusek postula la participación de puentes de hidrógeno y otros enlaces más fuertes con o sin colaboración de ligandos. Las adiciones de octapéptidos en la región 51-91 favorecen la transmisión espontánea a la conformación infecciosa conducente a la aparición del CJ uno/millón, objetivo en la aparición del CJ familiar con herencia dominante a diferencia del CJ esporádico consecutivo de las mutaciones puntuales. Hay evidencia que las variantes clínicas del CJ iatrogénico están favorecidas por la existencia de las m utaciones asociadas con el CJ esporádico. La manipulación genética en roedores al eliminar el gen PrP (ratón knock out), impide la transmisión del contagio por carne de borregos con scrapie. La inserción de genes extra de la PrP (ratones transgénicos) acorta el período de incubación en los experimentos infectantes.
ENCEFALITIS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES. ENFERMEDAD POR PRIONES Enfermedades por PrP en el humano Kuru La enfermedad denominada Kuru fue descrita por Gajdusek en 1957 en nativos de Nueva Guinea. Esta enfermedad caracterizada por una ataxia cerebelar progresiva, ocurría m ás fre c u e n te m e n te en m u jeres y niñ o s y m enos frecuentemente en el hombre (10:1). La transmisión ocurría d u ran te ritu a le s de los fam iliares m uertos donde el canibalismo lo practicaban principalmente mujeres y niños. Después de la demostración de la transmisión del Kuru a chim pancés la enfermedad dism inuyó en estos nativos, principalmente en niños. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) fue descrita en 1920 por Hans Gerhard Creutzfeldt y un año después por Alfons Maria Jakob. Esta enfermedad es una encefalopatía esporádica (0.5-1.5 casos por 1,000,000 individuos) que afecta a am bos sexos de m anera sim ilar, inicia como promedio a los 60 años de edad y se caracteriza inicialmente por fatiga, trastornos del sueño y anorexia. ECJ evoluciona rápidam ente (m uerte 5-12 m eses después del inicio) produciendo cambios en la personalidad y la memoria y finalmente pérdida de la visión, afasia, trastornos motores, ataxia cerebelar y mioclonus.
339
obtenida de hipófisis de cadáveres en lotes de 5-20,000. Se cuentan por lo menos 58 casos en EU., Inglaterra, Francia, Nueva Zelanda y Brasil. La gonadotrofina humana para tratamiento de infertilidad ha provocado 4 casos de CJ. El uso de hormona del crecimiento recombinante solucionó el problem a de transmisión de PrP en concentrados de hipófisis humanas. El tamizaje de donadores de córnea y otros órganos y tejidos, así como la mejor esterilización de instrumental neuroquirúrgico, disminuyen este riesgo. Encefalopatía Bovina Espongiforme La encefalopatía bovina espongiforme (EBE) fue reconocida en el reino unido en 1985. La epidemia se inició con una fuente común que fue carne-hueso contaminada y utilizada como alimento para el ganado vacuno (joven). Las hipótesis principales acerca de la etiología, describen la posibilidad de que el hueso de ovejas contaminado pasó a otra especie animal causando enfermedad en los animales jóvenes con una hipótesis alterna de que EBE ocurrió como una mutación propia (PrP) del ganado vacuno. El gan ad o vacuno a fec ta d o in icia d e sa rro lla n d o manifestaciones neurológicas que llevaron a denominar la enfermedad como la de las vacas locas (M ad Cow Disease) por su com portam iento, m archa y falta de equilibrio anormales.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Familiar Existen >50 m utaciones conocidas de PrP que causan múltiples variantes de ECJ familiar, todas se inician en la tercera década y tienen un curso prolongado. La enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker inicia a los 20-40 años y se manifiesta por ataxia cerebelar y paraparesia espástica. Otra variante la llamada insomnia familiar fatal se caracteriza por insomnio progresivo, trastornos autonómicos y demencia. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica El primer caso se registró en 1974 una mujer recibió un trasplante de córnea, murió 18 meses después con CJ., un extracto de su cerebro transm itió la enferm edad a un chimpancé. En 1977 en dos pacientes epilépticos se usaron electrodos para registros de actividad eléctrica a profundidad, antes se habían empleado en una paciente con CJ para localizar y tratar los mioclonos. La esterilización con alcohol 70% y vapores de formol fueron insuficientes. Hay registro de 4 casos consecutivos a intervenciones neuroquirúrgicas por instrumentos incompletamente esterilizados. Los implantes de duramadre, sujetos a esterilización con H2 02 10%) y radiación 25 KGy, han producido CJ en 14 casos, tanto en EU como en Italia, Inglaterra, Japón y Nueva Zelanda. Se tienen sospechas fundadas de un parche de pericardio infectante. El m ay o r nú m ero de caso s ha re su lta d o p o r la adm inistración paren teral e horm ona de crecim iento
Variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob En 1996 se describ e una nueva v aria n te de la ECJ denominada variante de ECJ (vECJ). Esta nueva enfermedad ocurrió en individuos que se contagiaron con la PrP que causó desde 1985 la EBE. Esta nueva enfermedad (vECJ) tiene diferencias importantes con ECJ esporádica, la vECJ se presenta como promedio en individuos de 20 años vs 60 años en ECJ esporádica, la evolución es de 14 meses vs 4 meses, inicia con síntomas psiquiátricos que son raros en ECJ esporádica, existen parestesias dolorosas, infrecuentes en ECJ esporádica y la demencia que en ECJ esporádica, se inicia tempranamente. En un análisis de los primeros 100 casos de vECJ en el Reino Unido se encontró que los síntomas psiquiátricos como disforia, ansiedad, insomnia, depresión y pérdida del interés ocurrían tempranamente, en ocasiones (15%) los síntomas neurológicos como mala memoria, dolor, disartria y trastornos del balance ocurrían antes de los síntomas psiquiátricos y en combinación se presentaban en el 22% de los casos. En vECJ los hallazgos psiquiátricos predominan >80%) en los primeros 4 meses de evolución, y a partir del quinto mes los síntomas neurológicos se presentaban en el 80% de los pacientes, y a partir del 8°-l Io mes de evolución ambos hallazgos se presenten en el 100%. El prim er hallazgo psiquiátrico es ansiedad e irritabilidad y el neurológico trastornos de la marcha.
340 {
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Encefalitis espongiformes transmisibles y otras enfermedades neurodegenerativas La presentación clínica de la encefalitis espongiform es transm isibles o enferm edad por priones (PrP) incluye hallazgos neurológicos y/o psiquiátricos que pueden ocurrir en otras enfermedades neurodegenerativas, contra las que se tiene que hacer diagnóstico diferencial. La enfermedad de A lzheim er es la enferm edad neurodegenerativa más prevalente a nivel mundial. Se estima que en >60 años la prevalencia sea de 1 caso en 10,000 individuos, aumentando a 1 de cada 3 individuos después de los 85 años. Esta enfermedad es esporádica en un 90% de los casos con un 10% de casos hereditarios, la acumulación de placas de proteína amiloide y de conglomerados en forma de fibras en el sistema nervioso es la responsable de la enfermedad. La enfermedad de Alzheimer familiar ocurre por la mutación de un gen de la proteína precursora de amiloide, (APP) la preselina-1 o preselina-2. La presentación clínica incluye inicialmente defectos en la memoria (pérdida), como la incapacidad para recordar nombres de familiares, nombres de sitios familiares, palabras y su significado y el lugar donde se en cu en tran o b jeto s de uso d iario . Al a v a n zar la e n fe rm e d ad los p a c ie n te s in ic ia n con c o n fu sió n , desorientación, apatía, irritabilidad, depresión y ansiedad. En la última etapa en el paciente con Alzheimer ocurre deterioro completo de la personalidad junto con pérdida del control de esfínteres. Sugiere el diagnóstico de Alzheimer la edad de inicio y la evolución crónica prolongada en etapas. La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común con >350 casos por cada 100,000 individuos. Tanto los casos esporádicos de la e n fe rm e d ad de P a rk in so n com o las p re se n ta c io n es h ered itarias de adultos y la presentación hereditaria pediátrica tienen depósito de una proteína anormal en el sistema nervioso central. Existe en estos casos una mutación en el gen de la Alfa Sinucleina (adultos) y de la proteína (P a rk in ) en la p re se n ta c ió n fa m ilia r p e d iá tric a . La p resen tació n de la en ferm ed ad de Park in so n puede caracterizarse por demencia en conjunto con datos de daño al sistema extrapiramidal (temblor -rigidez). Los pacientes con Parkinson tienen al inicio una marcha característica, trastornos del balance y coordinación. Después aparecen síntom as secundarios como dism inución del intelecto, ansiedad, depresión y finalmente demencia. La tercera enfermedad neurodegenerativa es la Demencia Frontotem poral que puede ocurrir en >15 de 100,000 individuos. Esta enfermedad comparte mecanismos similares de acumulación de una proteína anormal en el sistema nervioso central con la llamada enfermedad de Pick (>2 casos por 100,000), la Parálisis Progresiva Supranuclear (>5 casos por 100,000), la Gliosis Progresiva Subcortical y la Degeneración Corticobasal. La mutación responsable ocurre en el gen TAU. La proteína tau se asocia con el desarrollo de depósitos en forma de microlóbulos/ filamentos y con depósitos intracelular (cuerpos de Pick).
La enfermedad de Hungtington puede ocurrir en >10 por cada 100,000 individuos. Esta enfermedad en conjunto con otras enfermedades neurológicas caracterizadas por ataxia como las ataxias espinocerebelares, ocurre por el depósito de la proteína poliglutamina en variante de repetición. La E sclerosis L ateral A m iotrófica, una enferm edad predominantemente esporádica puede ser producida por el depósito de una dismutasa citoplásmica tipo 1 (SOD1).
CUADRO CLÍNICO Parece haber consenso que las manifestaciones del Kuru, el CJ, el GSS y el ILF son variantes de una encefalopatía subaguda con un periodo de incubación prolongado de 1-35 años, no inflam atoria, sin respuesta inm unitaria con alteraciones conform acionales de una proteína nativa conducentes a pérdida neuronal, gliosis, vacuolación espongiforme con evolución invariablemente fatal. Las manifestaciones clínicas comprenden deterioro mental, con trastornos de la memoria, de la visión y de la conducta, ataxia, mioclonos y signos piramidales y extrapiramidales. Al inicio en una tercera parte predominan las alteraciones mentales y en otro tercio los trastornos cerebelosos son más aparentes, en el resto se presentan los dos componentes del espectro clínico. En la variante familiar cuando el codon 128 codifica para valina hay un inicio temprano y la evolución es prolongada con el cuadro clásico del CJ; si el codon codifica para metionina la manifestación es de insomnio intratable con pérdida neuronal y gliosis en los núcleos talámicos sin espongiosis. Las alteraciones más frecuentes son: marcha atáxica, vértigo, nistagmus, temblores, disartria, diplopia, visión boirosa y alucinaciones, con menor frecuencia hemianopsia, parestesias, cefalea, m ioclonos, paresia oculom otora (síndrome de Parinaud en 5%). Los pacientes evolucionan a una demencia progresiva mutismo, alucinaciones, convulsiones ocasionales, disfagia, hipotrofía m uscular con fasciculaciones. La muerte se presenta en el curso del año a partir del inicio clínico y resulta de infecciones del árbol respiratorio bajo o septicemias. En el GSS la evolución es más prolongada: 3 ó más años.
DIAGNÓSTICO El líquido cefalorraquídeo es normal, nunca hay pleocitosis y las proteínas muy ocasionalmente se elevan por arriba de 100 mg/dL. El electroencefalograma en la fase inicial es normal, en la evolución ulterior aparecen ondas lentas y desorganización de la actividad eléctrica cerebral. En la mitad de los casos aparecen ondas trifásicas con 1-2 ciclos por segundo sobre un fondo de actividad disminuida. Martínez Barrios y cois, han estudiado los potenciales ev o cad o s so m a to -se n so ria le s, e n c u e n tra n la ten c ia prolongada bilateral en los componentes tálamo-corticales sugerente de lesión somato-sensorial. En los potenciales auditivos hay com prom iso pontom esencefálico, en los
ENCEFALITIS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES. ENFERMEDAD POR PRIONES visuales se revela prolongamiento de la latencia, amplitud baja indicativa de compromiso integral. La biopsia cerebral demuestra proliferación de astrocitos, alteraciones espongiformes; en el cerebelo las alteraciones son más evidentes en la capa molecular. Las placas de amiloide tipo kuru en 5%. La inoculación intracerebral en monos es muy costosa y sus resultados requieren de años.
Inoculación experimental Durante 20 años (1963-1983) Gajdusek, Brovvn, Gibbs, Goldfarb y otros en el Instituto de Trastornos Neurológicos y Apoplejía en Bethesda inocularon intracerebralmente a 3,418 m onos con m u estras tisu la re s o de au to p sia p ro c e d e n te s de 1,113 p erso n as con en ferm ed ad e s degenerativas y no degenerativas del sistema nervioso. En 335 casos clínicos de encefalitis espongiformes la inoculación de tejido nervioso intracerebrales a primates consiguió la transmisión en 291 casos (87%); el éxito del contagio experimental varió según el espectro clínico: CJ iatrogénico Kuru CJ esporádico CJ familiar GSS IFF
8/8 18/19 225/249 36/47 4/9 0/1
100% 95% 90% 68% 38% 0%
Los monos fueron inoculados con 0.05-0.10 mi. de una suspensión salina de tejido cerebral fresco, congelado o fijado en formol (previo lavado) y de otros tejidos. De los tejidos nerviosos el cerebro mostró 105 unidades infectantes/ gramo y en pares sucesivos aumentó su contenido, en menor proporción fueron infectantes la médula y los ojos; fueron negativas la sangre, las secreciones y las excreciones. Los prim ates más frecuentem ente inoculados fueron c h im p a n c é s, m onos a rd illa y arañ a. El perío d o de observación varió de 24-70 meses. Los roedores y ovinos fueron menos receptivos, hubo falsos positivos en 9/1,113 casos (0.8%) en los que no pudo descartarse contaminación accidental o errores de etiquetado.
341
• • • • • • 6. Se • • •
Pepsina y tripsina RNA sas y DNA sas Calor a 80° o 100° C Radiación ultravioleta de 2540 Á Ultrasonido Rayos gamma recomienda para inactivar (¿totalmente?): Hipoclorito sódico 5% reciente por 1 hora NaOH 2N, 1 hora. A utoclave a 134-138° C, 1 hora idealm ente los anteriores en sucesión. 7. Hipoclorito sódico 1.65%> (16,500 ppm) durante 2 horas como lo más efectivo.
TRATAMIENTO Basados en la transición de alfa-hélices a hojas beta plegados como el mecanismo patogénico han demostrado utilidad en el modelo experimental de ratones inoculados con scrapie las siguientes acciones: • Dapsona por vía bucal a 2 mg/kg diarios, retrasa 80 días (25%> de la esperanza de vida) la aparición de signos clínicos y un efecto sim ilar entre la aparición de la enfermedad y la muerte. • Doxiciclina a 2 mg/ml del agua para beber interfiere en 90% la activación del proceso patológico transformante durante más de 380 días. • P en to san -p o lifo sfato l m g in trap e rito n e al, 7 días postinoculación puede impedir la enfermedad hasta por 526 días. • Tridecapeptidos sintéticos que regresan la conformación de beta plegamiento a la hélice alfa original reducen la infectividad hasta 95%. Es probable que alguna de las medidas susodichas o una combinación de varias puedan tornar reversibles la patología del C-J o cuando se disponga de una prueba sensible y específica para diagnóstico temprano se pueda impedir la aparición de la enfermedad e idealmente revertir su curso.
CONCLUSIONES PREVENCIÓN La iatrogenia responsable de 5% en el CJ puede prevenirse si: 1. Se elimina la administración de gonadotrofina humana y se emplea la sintética. 2. Se descartan los donadores de córneas con antecedentes sugestivos de CJ. 3. El instrum ental utilizado en neurocirugía de CJ se descarta y destruye por incineración. 4. Se descartan los parches de duram adre obtenida de cadáver. 5. Se considera la resistencia del amiloide “infeccioso” a: • Formol • Beta-propionolactona • EDTA
El problema de las infecciones por priones como retos de diagnóstico y tratamiento para el humano y para el personal de salud se inicia en 1985, cuando se describe en el ganado vacuno la Encefalopatía Bovina Espongiforme como una enfermedad que se puede transmitir de animal a animal por alim entos contam inados con tejido de otros anim ales infectados con PrP. La posibilidad de que PrP causando EBE pasara a la especie humana al ingerir carne de ganado vacuno infectado se convirtió en realidad cuando se describe la variante de Enferm edad de C reutzfeldt-Jakob en hum anos, que se infectaron al comer carne de ganado vacuno infectada en 1995. A pesar de una prohibición total del uso de desperdicios animales para uso como alimento para ganado vacuno joven, que entró en efecto en el Reino Unido en 1988 (3 años
342
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
después de la descripción de EBE), la exposición máxima para el humano probablemente ocurrió entre 1981-1989, con un mayor reporte de casos de EBE en 1992 y para casos de vECJ en 2000. Las preguntas que existen y preocupan son: cuántos casos no detectados de vECJ fueron donadores de sangre y cuál será el efecto a futuro de la infección de otros humanos con sangre infectada. Los clínicos deben aplicar los criterios diagnósticos para vE C J, para d etectar a tiem po un in dividuo con esta enfermedad y prevenir a tiempo el que los tejidos de este individuo como la sangre no infecten a otras personas. En un paciente joven con una enfermedad neuropsiquiátrica p ro g resiv a, de una evolución de >6 m eses, sin otro diagnóstico evidente y sin historia de exposición a PrP iatrogénica debe considerarse el diagnóstico de vECJ. Se debe sospechar de esta enfermedad si las manifestaciones psiquiátricas predominaron al inicio del padecimiento, si se p resen tan p arestesias p e rsiste n te s d o lo ro sas, ataxia, m ioclonus, disto n ia y finalm ente dem encia. En caso afirmativo se debe realizar un ECG y a través de biopsia la búsqueda de PrP en tejidos como amígdalas. Para 2007 no se han reportado casos de vECJ en las Américas, cuando esto ocurra los odontólogos, cirujanos de trasplantes, neurocirujanos y los encargados de los bancos de sangre deberán recordar que los priones se encuentran en los tejidos que ellos manejan y que el paciente debe considerarse como un riesgo para la salud de otras personas.
BIBLIOGRAFÍA Aguzzi, A., Heikenwalder, M., M iele, G.: Progress and problems in the biology, diagnostics, and therapeutics o f prion diseases. J. Clin. Invest., 2004; 114(2): 153-60. Beisel, C.E., Morens, D.M.: Variant Creutzfeldt-Jakob disease and the acq u ired and tra n sm issib le spongiform encephalopathies. Clin. Infect. Dis., 2004;38(5):697-704. Brown, P., Bradley, R.: 1755 and all that: a historical primer o f transm issible spongiform encephalopathy. BMJ, 1998;317(7174): 1688-92. Brown, P., Gajdusek, D.C., Gibbs, C.J., Jr., Asher, D.M.: Potential epidemic o f Creutzfeldt-Jakob disease from human growth hormone therapy. N. Engl. J. Med., 1985;313(12):728-31. Brown, P , Will, R.G., Bradley, R., Asher, D.M., Detwiler, L.: Bovine spongiform encephalopathy and variant Creutzfeldt-Jakob disease: background, evolution, and current concems. Emerg. Infect. Dis., 2001 ;7(1 ):6-l 6. Collins, S.J., Lawson, V.A., Masters, C.L.: Transmissible sp o n g ifo rm e n c e p h a lo p a th ie s. L a n cet, 2004;363(9402): 51-61. Fradkin, J.E., Schonberger, L.B., Mills, J.L., etal.: CreutzfeldtJakob disease in pituitary growth hormone recipients in the United States. JAM A, 1991;265(7):880-4. Gajdusek, D.C., Gibbs, C.J., Alpers, M.: Experimental transmission o f a Kuru-like syndrome to chimpanzees. Nature, 1966;209(5025):794-6.
Gajdusek, D.C., Zigas, V.: D egenerative disease o f the central nervous system in New Guinea; the endemic occurrence o f kuru in the native population. N. Engl. J. Med., 1957;257(20):974-8. Gibbs, C.J., Jr., Asher, D.M., Kobrine, A., Amyx, H.L., S ulim a, M .P., G ajdusek, D.C.: T ransm ission o f C re u tz fe ld t-Ja k o b d isease to a c h im p a n ze e by electrodes contam inated during neurosurgery. ./. Neurol. Neurosurg Psychiatry, 1994;57(6):757-8. Glatzel. M., Abela. E., Maissen. M., Aguzzi. A.: Extraneural pathologic prion protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. N. Engl. J. Med., 2003;349( 19): 1812-20. G latzel, M., Ott, P.M., Linder, T., et al. Human prion diseases: epidemiology and integrated risk assessment. Lancet Neurol., 2003;2(12):757-63. Hartsough, G.R., Burger, D.: Encephalopathy o f mink. I. Epizootiologic and clinical observations. J. Infect. Dis., 1965; 115(4):387-92. Hilton, D.A., Ghani, A.C., Conyers, L., etal. Accumulation of prion protein in tonsil and appendix: review o f tissue samples. BM J, 2002;325(7365):633-4. Hsich, G., Kenney, K., Gibbs, C.J., Lee, K.H., Harrington, M.G.: The 14-3-3 brain protein in cerebrospinal fluid as a marker for transmissible spongiform encephalopathies. N. Engl. J. Med., 1996;335(13):924-30. Johnson, R.T.: Prion diseases. Lancet Neurol., 2005;4(10): 635-42. Johnson, R.T., Gibbs, C.J., Jr.: Creutzfeldt-Jakob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N. Engl. J. Med., 1998;339(27): 1994-2004. Prusiner, S.B.: Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science, 1982;216(4542): 136-44. Prusiner, S.B.: Some speculations about prions, amyloid, and A lz h e im e r’s d isease. N. E ngl. J. M ed., 1984;310(10):661 -3. Prusiner, S.B.: Molecular biology o f prion diseases. Science 1991 ;252(5012): 1515-22. Prusiner, S.B.: Prions. Proc. Nati. Acad. Sci., U. S. A. 1998;95(23): 13363-83. P rusiner, S.B.: S hattuck lecture— neu ro d eg en erativ e d isea se s and p rio n s. N. E ngl. J. M ed., 2 0 0 1;344(20): 1516-26. Spencer, M.D., Knight, R.S., Will, R.G.: First hundred cases o f variant Creutzfeldt-Jakob disease: retrospective case note review o f early psychiatric and neurological features. BMJ, 2002;324(7352): 1479-82. Weissmann, C., Enari, M., Klohn, P.C., Rossi, D., Flechsig, E.: Transmission o f prions. J. Infect. Dis. 2002; 186 Suppl. 2:S157-65. Will, R.G., Ironside, J.W., Zeidler, M., et al. A new variant o f C reutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet, 1996:347(9006):921-5. Zeidler, M., Johnstone, E.C., Bamber, R.W., et al. New variant Creutzfeldt-Jakob disease: psychiatric features. Lancet, 1997;350(9082):908-10.
V. APARATO GENITOURINARIO
Capítulo 32 INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS
Las infecciones de vías urinarias ocurren en todos los grupos etarios; los picos de mayor incidencia se observan en preescolares, mujeres embarazadas y ancianos. De las infecciones urinarias, únicamente las que se localizan a nivel renal son causa de complicaciones a largo plazo, tales como hipertensión, proteinuria, toxemia e insuficiencia renal. El d ia g n ó stic o o p o rtu n o y tra ta m ie n to ad ecu ad o son indispensables para evitar estas complicaciones. Por su localización anatómica, hay infecciones urinarias altas y bajas; la pielonefritis corresponde a la prim era variedad y la cistouretritis a la segunda. Se considera infección urinaria com plicada cuando en el hospedero existen anormalidades anatómicas o funcionales de las vías u rin a ria s, así com o co n d ic io n e s de c o m o rb ilid ad o fisiológicas: embarazo. En pacientes pediátricos el término infección urinaria atípica implica que el paciente tiene datos clínicos de síndrome de sepsis más flujo urinario disminuido, masa abdominal palpable, elevación de creatinina, falta de respuesta terapéutica en 48 h, bacterem ia y/o etiología diferente a E. coli. El término bacteriuria se refiere a la presencia de bacterias en la orina; sin embargo, la bacteriuria significativa es aquella en la que el número de bacterias encontradas en la orina supera la cuenta esperada debida a simple contaminación. Bacteriuria asintomática implica que existe bacteriuria significativa pero el paciente se encuentra sin síntomas. En este capítulo se presenta una revisión general de todas ellas, con excepción de las transmitidas por contacto sexual, como la gonorrea, las infecciones por Chlamydia, Ureaplasma, y otras, que deben ser motivo de análisis específico.
ETIOLOGÍA M ás del 95% de las in fe c c io n e s son cau sad as por Escherichia coli. Otros agentes implicados son: Proteus spp, Pseudomonas spp, K lebsiella spp y Enterobacter spp., Staphylococcus epidermidis y Enterococcus spp. En el caso de infecciones urinarias nosocomiales, los pacientes cuentan con factores de riesgo asociados como cateterismo vesical y uso de antibióticos de am plio espectro, los agentes etiológicos predominantes son Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Staphylococcus epidermidis, Enterococcus spp. y Candida spp. Los Staphylococcus coagulasa negativa son frecuentes en mujeres jóvenes, sexualmente activas. Los adenovirus (tipo 11) se encuentran como causantes de cistitis hemorrágica en la edad pediátrica (cuadro 32-1).
EPIDEMIOLOGÍA No se han descrito variaciones geográficas ni estacionales de las infecciones urinarias no transmitidas por contacto sexual. Las infecciones de las vías urinarias constituyen una de las principales causas de consulta y de hospitalización en pacientes de todas las edades. Entre los recién nacidos y los lactantes es más frecuente en los hombres; ulteriormente predomina en las mujeres, desde la edad preescolar hasta la edad avanzada; en éstas llega a tener una frecuencia de 10% a 15%) en las mayores de 60 arios; en los ancianos del sexo masculino también es frecuente, debido a la hipertrofia prostática y llega a cifras hasta de 1%. En las mujeres grávidas se observa en 4% a 10%.
346
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 32-1. Etiología de las infecciones urinarias*. Uretritis
Pielonefritis
Cistitis
E. coli
E. coli
E. coli
Enterobacterias
Proteus
Proteus
Staphylococcus
Klebsiella
Klebsiella
Enterobius
Pseudomonas
Pseudomonas
Masturbación
Staphylococcus
Staphylococcus
Traumatismo
Streptococcus
C andidd
Jabón
H. influenzae
Bacterias anaerobias
Medicamentos
C andida
Otras
Alergia
Enterobius
Eritema multiforme
Adenovirus tipo II
Síndrome de Reiter
Drogas (ciclofosfam ida, metenamina) Otras
* Con excepción de las transmitidas sexualmente
Las infecciones urinarias intrahospitaiarias, constituyen uno de los principales problemas por su frecuencia y gravedad, principalmente en los adultos y ello es debido a diferentes causas: utilización de métodos de exploración invasores, tales como cateterismos y sondeos; aumento de microorganismos resistentes a los antimicrobianos e incremento de la población de pacientes inmunocomprometidos.
PATOGENIA Con excepción de la porción más inferior de la uretra, las vías urinarias son estériles gracias a una serie de mecanismos de defensa inespecíficos; de éstos cabe mencionar el flujo unidireccional y sin obstáculos para la salida de la orina y el vaciamiento completo de la vejiga; las características propias de la orina como cambios extremos en la osmolaridad, concentraciones elevadas de urea y el pH bajo inhiben el crecim iento de algunas bacterias; adem ás de algunos mecanismos de antiadherencia bacteriana, la motilidad de las vías urinarias y la competencia de la unión ureterovesical. En estas condiciones las vías urinarias se mantienen libres de infección. Sin embargo, cuando el inoculo bacteriano supera los mecanismos antes mencionados o cuando existen alteraciones anatómicas y/o funcionales de las vías urinarias, como son el reflujo vesicoureteral y los cuerpos extraños: cálculos y sondas, se crean las condiciones para el inicio de infección urinaria. Las vías por las cuales las bacterias pueden invadir el tracto urinario son: ascendente, hematógena y linfática. Vía ascendente: la uretra generalmente está colonizada con bacterias. En diversas situaciones estas bacterias pueden ascender hacia la vejiga, como en el caso de cateterizaciones y actividad sexual. Una vez que las bacterias alcanzan la vejiga, se m ultiplican y pueden pasar a los ureteros, especialm ente cuando existe reflujo vesicoureteral. Las mujeres tienen mayor predisposición, ya que la uretra es corta y se encuentra en proximidad con un área vulvar húmeda y el área perirrectal, lo cual propicia colonización de vías urinarias.
V ía hem atógena: ocurre cuando hay infección del parénquima renal con microorganismos presentes en la sangre. El riñón puede ser un sitio de abscesos en casos de estafilococcem ias o endocarditis. Las bacterem ias por gramnegativos difícilmente dan lugar a pielonefritis, excepto bajo ciertas circunstancias especiales, como obstrucción del flujo de orina o en pacientes inmunocomprometidos. Esta es una de las vías que con mayor frecuencia da origen a infección urinaria en recién nacidos. Vía linfática: esta ruta es poco frecuente. Se ha demostrado en experimentos con animales que existe comunicación linfática entre los ureteros y los riñones, y que una presión incrementada en la vejiga ocasiona flujo linfático al riñón. De las tres vías antes mencionadas la vía ascendente se reconoce como la más frecuente.
Interacción hospedero-microorganismo D iversos estudios experim entales han dem ostrado la ex istencia de factores de v iru len cia en las bacterias infectantes y que son decisivos en el desarrollo de las infecciones urinarias, por ejemplo, los p ili que permiten su adherencia a las células epiteliales, y el antígeno K de las cepas virulentas de E. coli. El antígeno K es un polisacárido localizado en la cápsula bacteriana y que parece ser determinante de la invasividad del germen en el sistema urinario. Se han mencionado otros factores de virulencia en la patogénesis de la pielonefritis, los cuales incluyen el tropismo renal de algunos serotipos de E. coli (01, 02, 04, 06, 075, 0150). La mayoría de las adhesinas de superficie en las E. coli uropatógenas son de naturaleza fímbrial. Los genes que codifican para la expresión de estas fimbrias se encuentran en los cromosomas. También existen otras cepas uropatógenas que no tienen fimbrias, pero que se unen a receptores epiteliales y que no son inhibidos por mañosa (MR, por manosa-resistentes). Otro tipo de fimbrias que se unen a derivados manósidos son comúnmente las P fimbrias tipo 1, y se inhiben en presencia de mañosa (MS, manosasensibles). Se ha postulado que existe una cinética de
INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS adherencia en la patogénesis de la infección urinaria, y que diversos tipos de adhesinas, ya sea fimbrias, pili, y otros participan inicialmente en la colonización del tracto urinario inferior, pero que solam ente algunos m icroorganism os pueden llegar al parénquima renal y pelvicillas. Hay otros factores, como el lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gramnegativas, que puede inducir a una mayor reacción inflamatoria local y producir los síntomas y signos característicos de la cistitis o la pielonefritis, además de facilitar el ascenso de las bacterias ya que disminuye la peristalsis ureteral. En otras bacterias que ocasionan infección urinaria también se han descrito factores de adherencia. Algunos ejemplos son Proteus m irabilis, K lebsiella spp., Staphylococcus aureus, S. epidermidis. El tubo digestivo es el principal reservorio de bacterias potencialmente infectantes de las vías urinarias; esto es cierto sobre todo para E. coli, pues se ha encontrado el mismo serotipo presente en las heces de los pacientes, antes que se desarrolle la infección urinaria. La uretra distal normalmente está colonizada por bacterias entéricas y perineales que pueden penetrar en la vejiga, pero que en condiciones de funcionamiento normal, son de nuevo eliminadas. Aunque la orina posee actividad antibacteriana puede ser buen medio de cultivo para la mayoría de las bacterias que ocasionan infección urinaria. La presencia de glucosa favorece el crecimiento bacteriano. En algunas mujeres la existencia de infecciones recurrentes por E. coli ha llevado a la propuesta de cierta predisposición genética, con alteraciones de los mecanismos locales de defensa. El papel de la inmunidad humoral en las infecciones urinarias no es claro.
ANATOMÍA PATOLÓGICA En la uretritis y en la cistitis los cambios por lo general son de tipo inflamatorio, de naturaleza aguda y circunscritos a las m ucosas; hay d ila ta c ió n cap ilar, aum ento de la perm eabilidad, m igración de leucocitos y en ocasiones hemorragias. En las pielonefritis agudas las lesiones son más extensas, incluyen cambios en las pelvicillas y los cálices renales, la m édula renal y los túbulos ren ales; hay congestión, infiltración por polimorfonucleares e incluso formación de microabscesos, así como edema en la médula y dilatación de los túmulos renales. En la p ie lo n e fritis c ró n ic a , los in filtra d o s son predominantemente de linfocitos y de células plasmáticas; aparece fibrosis in tersticial y p erig lo m erular y, si la enfermedad avanza los riñones se reducen de tamaño, se forman cicatrices irregulares que retraen los cálices y los defo rm an , dism in u y e el g ro so r del p arénquim a, los glomérulos se hialinizan y los túbulos se atrofian y dilatan.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síntomas clásicos, de inflamación en vejiga y uretra, disuria, tenesmo vesical, urgencia urinaria y polaquiuria,
347
los refieren con mayor frecuencia los pacientes pediátricos mayores de 5 años de edad y adultos jóvenes; en mujeres en edad fértil se han validado la combinación de 5 variables para el diagnóstico de infección de vías urinarias: antecedente de IVU previa, dolor lum bar, b ac teriu ria, hallazgos microscópicos de bacterias en orina con el objetivo de alto poder, más de 15 leucocitos por campo, más de cinco eritrocitos por campos; entre mayor el número de variables presentes en los pacientes evaluados la probabilidad de IVU es igual o superior al 86%. Con base en hallazgos clínicos la razón de probabilidad (RP) para IVU, de acuerdo a resultados de un metanálisis, es de 1.5, 1.7, 1.8 y 2 en presencia de d isu ria , d o lo r en fla n c o , p o la q u iu ria y h e m a tu ria , respectivamente. En pacientes menores de 2 años de edad y ancianos, las manifestaciones clínicas son inespecíficas. Aunque datos tales como falla para crecer, vómito, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal, se asocian a infección urinaria, no son sensibles y específicos para hacer el diagnóstico clínico. La presencia de fiebre sin síntomas de focalización, sobre todo en pacientes en los extremos de la vida, debe hacer sospechar en infección urinaria, específicam ente pielonefritis. La posibilidad de pielonefritis deberá considerarse en todos los niños, de 2 meses a dos años que tengan fiebre sin evidencia de un foco infeccioso. En adultos, los signos y síntomas de enfermedad de vías urinarias son disuria, y micciones frecuentes de orina turbia, y tienen un valor predictivo alto para diagnóstico (70-80%) con dos o más signos/síntomas presentes). Algunos pacientes pueden quejarse de dolor. Ocasionalmente puede haber hem aturia. La fiebre habitualm ente no se presenta en infección urinaria baja. Ante infecciones recurrentes, los síntomas son más difíciles de definir. Los síntomas son inespecíficos y pueden existir exacerbaciones y remisiones. Debe tenerse en cuenta que la infección urinaria es la fuente más común de bacteremia por bacilos gramnegativos. Alteraciones de la función renal: solamente durante la pielonefritis se produce incapacidad para concentrar la orina, este efecto es totalmente reversible con la administración del tratamiento y curación de la infección. La destrucción progresiva del riñón, particularm ente en presencia de obstrucción puede presentarse e incluso ocasionar a la larga insuficiencia renal progresiva. En los recién nacidos la presencia de cultivos positivos de orina se presenta como parte de las manifestaciones de sepsis, por lo que el tratamiento es diferente.
COMPLICACIONES Las más frecuentes son la falla para crecer, insuficiencia renal y anemia secundaria. La insuficiencia renal se presenta en p a c ie n te s que han ten id o e p iso d io s de re p e tic ió n , particularm ente pielonefritis en pacientes que tienen alteraciones estructurales subyacentes y no hay tenido un
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
348
diagnóstico y tratamiento oportunos. En pocos casos los pacientes pueden desarrollar abscesos perirrenales o renales.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico debe establecerse, cuando menos en tres niveles: • El reconocimiento de un paciente en riesgo para infección de vías urinarias. Establecer la probabilidad de acuerdo a antecedentes y datos clínicos del paciente. • Diagnóstico de certeza. • Plan de tratamiento a corto plazo y posteriormente para descartar malformación o defecto de vías urinarias o de riñón. Las pruebas de escrutinio a realizar en aquellos pacientes con sospecha de infección urinaria incluyen análisis de orina mediante tiras reactivas para detección de nitritos y estearasa leucocitaria; así como la observación al microscopio de una muestra de orina sin centrifugar (> de 10 leucocitos/mm5) y detección de bacterias en frotis teñido con tinción de Gram. La razón de probabilidad de cada prueba (interpretación: probabilidad de que una prueba positiva corresponde a un paciente con la enfermedad; una razón > 10 incrementa la certeza diagnóstica, una razón de probabilidad < 0.2 apoya excluir la enfermedad) es de 25 en la detección de nitritos, de 5 en la detección de estearasa leucocitaria, de 4 en la detección de leucocituria y de 19 en la detección de bacterias por tinción de Gram. Hay que recordar que el examen de orina no sustituye al cultivo, pero puede ser de utilidad cuando las condiciones del paciente son graves y se requiere de iniciar una terapia en forma temprana. La gran variabilidad en los estudios reportados indica las dificultades para asegurar que un resultado positivo corresponde inequívocamente a infección. A todos los pacientes deberá efectuárseles urocultivo. La muestra deberá ser procesada lo antes posible. De lo contrario deberá refrigerarse para prevenir el crecimiento de organismos. Si se envía a otro laboratorio deberá transportarse en hielo. El cultivo cuantitativo es la base para el diagnóstico. De acuerdo con el núm ero de colonias, tipo de m uestra y
características del paciente se confirm a el diagnóstico (cuadro 32.2) Las definiciones de cultivos positivos no son absolutas. En pacientes con sospecha de pielonefritis, y en recién nacidos deberán efectuarse también hemocultivos. Para algunos m icroorganism os es posible que no se alcancen cuentas mayores a 105, como son levaduras, grampositivos y bacterias de crecimiento lento, por lo cual el estudio debe interpretarse diferente cuando se trata de IVU con microorganismos poco habituales. En todos lo casos de infección urinaria más fiebre, especialm ente en lactantes, ante la alta posibilidad de pielonefritis aguda el estándar de oro para diagnóstico d efin itiv o es el gam m agram a renal con ácido dimecarptosuccínico (DMSA) marcado con Tc"m cuya se n sib ilid a d y esp ecificid ad son de 87% y 100%), respectivam ente. La sensibilidad y especificidad del ultrasonido renal es de 50% y 100 %, para la tomografía computada 64% y 90% y de la urografia excretora 24 y 30%, en la identificación de cambios inflamatorios en riñones, por lo que no están indicados para diagnóstico de pielonefritis. En la biometría hemática hay leucocitosis con neutrofilia, si se trata de una infección urinaria complicada, la proteína C reactiva también se encuentra elevada. En infecciones graves puede aumentar la urea sérica, aun cuando no haya insuficiencia renal, por deshidratación e hiperazoem ia prerrenal, pero si también se eleva la creatinina y aparece acidosis metabólica, es alta la posibilidad de daño renal. Los estudios de imagen orientados a la detección de malformaciones o reflujo vesicoureteral deberán efectuarse en todos los niños que se documente infección urinaria. Los estudios tienen la finalidad de identificar alteraciones estructurales en el tracto urinario. Los estudios no invasivos com o el ultrasonido renal pueden program arse en el momento del diagnóstico. Este estudio tiene la limitante de que no detecta reflujo vesicoureteral pero sí malformaciones renales. El gammagrama renal, comentado en párrafo previo, igualm ente se indica en la fase inicial del diagnóstico infección urinaria febril; además de detectar los cambios inflamatorios de pielonefritis detecta la presencia de reflujo
CUADRO 32-2. Criterio para el diagnóstico de infección de vías urinarias. M étodo de tom a de la muestra
Cuenta de coionios (cultivo puro)
Probabilidad de infección
Bacilos Gram-negativos, cualguier número Cocos Gram-positivos, varios miles
>99%
Cateterización transuretra!
>105 TO M O 5
95% Probable Repetir, poco probable Negativo
xr O to* O
Punción suprapúbica
<103 Chorro medio Masculino
>104
Infección probable
Femenino
3 muestras con > 1 0 5 2 muestras con > 1 0 5 1 muestra con > 10 5
95% 90% 80% Infección poco probable
<104 * Con excepción de las transmitidas sexualmente
INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS vesicoureteral; al respecto de esto último, si el gammagrama es negativo para reflujo vesicoureteral, los pacientes no requerirán de cistograma miccional. En los casos en los que por carencia de infraestructura se carezca de gammagrama, el cistograma miccional es útil para la detección de reflujo vesicoureteral. En la mayoría (50%) de los niños menores de un año con infección urinaria se demuestra reflujo. Se recomienda programar el cistograma cuando el paciente esté terminando el tratamiento o una vez finalizado el mismo. La urografía excretora se programa sólo si los estadios previos son anormales.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En el caso de la uretritis el diagnóstico diferencial se debe plantear con las causadas por agentes no infecciosos, tales como traumatismos, jabón y drogas. La ausencia de gérmenes en el urocultivo y los datos obtenidos por interrogatorio permiten establecer la causa en la mayoría de los pacientes. En las infecciones de vías urinarias que cursan sin síntomas específicos, se debe establecer diagnóstico diferencial con procesos infecciosos que se manifiesten por un síndrome febril inespecífico. Asimismo, hay que recordar que las enfermedades que cursan con hematuria pueden semejar infección urinaria, pues la sangre produce disuria al irritar la mucosa vesical.
TRATAMIENTO La fin a lid a d del tra ta m ie n to es la e rra d ic a c ió n del microorganismo lo antes posible, previniendo la urosepsis y para limitar el daño renal. La elección del antimicrobiano deberá efectuarse con relación a los efectos tóxicos, facilidad de administración, costo y disponibilidad del mismo, así como con base en la información de patrones de sensibilidad de las enterobacterias.
349
En pacientes con edad menor a 3 meses el tratamiento debe ser parenteral. En pacientes entre 3 meses y 3 años de edad, con sospecha de pielonefritis, el tratamiento inicial debe ser por vía parenteral durante 48 a 72 h sólo cuando existe dificultad para que el paciente tome el tratamiento por boca. El tratamiento parenteral se recomienda para asegurar niveles óptimos del antimicrobiano (cuadro 32.3). En pacientes con compromiso renal previo se debe tener precaución con el uso de aminoglucósidos. Generalmente la condición clínica del paciente mejora en las siguientes 24 a 48 h, y puede continuarse el tratamiento por vía oral durante 10 días. En niños que tienen infección no complicada y que toleran la vía oral, es posible administrar medicamentos como amoxicilina/ clavulanato, sulfisoxasol o trimetoprim-sulfametoxazol o cefalosporinas orales (cuadro 32.3) Estudios recientes muestran creciente resistencia antimicrobiana de E. coli a ampicilina, reportándose mejor respuesta con TMP/SMX. En adultos existen varios estudios que apoyan el uso de tratamientos cortos (uno o tres días) en caso de infecciones no complicadas; esto no está probado ni recomendado en niños menores a 6 años de edad Medicamentos que no alcanzan buenos niveles terapéuticos en sangre, como ácido nalidíxico o nitrofurantoína no debe utilizarse en sospecha de pielonefritis. Seguimiento: si el paciente tiene una infección urinaria no complicada, y hay respuesta clínica no es necesario tomar urocultivo de control a las 48 h. Si se tiene la sensibilidad del germen, y el reporte es medianamente sensible, debido a las elevadas concentraciones en orina que alcanzan los antim icrobianos utilizados, generalm ente habrá buena respuesta clínica. Si el paciente está hospitalizado, o el germen causal es poco común (por ej. Pseudomonas spp.), deberá efectuarse un urocultivo a las 48 h para asegurar la esterilización de la orina.
CUADRO 32-3. Antimicrobianos orales (o) y parenterales (p) para el tratamiento de infección urinaria. A ntim icrobiano
Dosis p o r kg de peso
Dosis adultos
A m picilina (o y p) Amoxicilina (o)
100-200 m g/kg/a en cuatro dosis
250-500 mg cuatro veces al día
20-40m g/kg/d en fres dosis
500 m g tres veces al día
TMP/SMZ* (o y p)
6-12 mg TMP /kg/ d en dos dosis
80 mg TMP dos veces al día
C efixima (o)
8 m g/kg/d en dos dosis
200-400 m g dos veces al día
C efpodixim a (o)
10 m g/kg/d en dos dosis
100-200 m g dos veces al día
C efalexina (o)
50-100 m g/kg/d en cuatro dosis
250-500 mg cuatro veces ai día
Loracarbef (o)
15-30 m g/kg/d en dos dosis
400 m g dos veces al día 400 m g una vez al día
Ceftibuten (o)
9 m g/kg/d en dos dosis
Amikacina (p)
15-20 m g/kg c a d a 24 h
15 m g/kg una vez al día
Ceftriaxona (p)
50-75 mg/kg c a d a 24 h
500 mg a 2 g una vez al día
C efotaxim a (p)
100-150 m g/kg/d en cuatro dosis
1-2 g tres a cuatro veces al día
C eftazidim a (p)
150m g/kg/d en tres dosis
1-2 g dos a tres veces al día
C efazolina (p)
50-100 m g/kg/d en tres dosis
250 mg-1 g tres a cuatro veces al día
G entam icina (p)
7 m g/kg/d una vez al día
5 m g/kg/d una vez al día
Tobramicina (p)
5 m g/kg/d una vez al día
5-7 m g/kg/d una vez al día
Ticarcilina (p)
300m g/kg/d en cuatro dosis
3 g cuatro veces al día.
* Trlmetoprim-sulfametoxasol
350
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En todo paciente se espera respuesta clínica a las 48 h, si los síntomas persisten debe tomarse nuevo urocultivo y modificar el esquema antimicrobiano de acuerdo al microorganismo aislado y la sensibilidad antimicrobiana. En niños que no tienen respuesta adecuada, se programarán ultrasonido renal y gammagrama funcional para descartar presencia de obstrucción como contribuyente a la falla terapéutica. Los e stu d io s de im a g in o lo g ía re c o m e n d a d o s son ultrasonido, gammagrama con DMSA marcado con TcQ9y cistograma miccional, están indicados durante la fase aguda de la enfermedad o después del tratamiento de la infección de vías urinarias para la detección oportuna de alteraciones subyacentes de las vías urinarias, para estab lecer el diagnóstico (pielonefritis) o detectar com plicaciones y secuelas a nivel renal. En la selección e indicación de estos estudios se toman en cuenta variables tales como edad de los pacientes, respuesta al tratamiento en 48 h, infección de vías urinarias atípica y/o infección urinaria recurrente. El ultrasonido renal y de vías urinarias está indicado realizarlo dentro de las 6 semanas al diagnóstico y tratamiento de infección de vías urinarias, en los menores a 6 meses de edad y en todos los casos de infección urinaria recurrente. Independientemente a la edad de los pacientes, durante la fase aguda de la enfermedad, el gammagrama renal está indicado ante la presencia de infección urinaria atípica; se repetirá el gammagrama renal en 4 a seis meses después del diagnóstico de infección urinaria en pacientes menores a 3 años de edad cuando hayan presentado infección urinaria atípica o recurrente, en los mayores a esa edad sólo en los casos de infección u rinaria recurrente. El cistogram a miccional se recomienda sólo en los menores de seis meses de edad con infección urinaria atípica o recurrente, en las dos semanas siguientes al tratamiento de la infección. El uso de antimicrobianos profilácticos no está indicado, ya que no se ha demostrado beneficio; la frecuencia de cicatrices renales es sim ilar en pacientes que reciben profilaxis versus placebo. La indicación actual es sólo al realizar cistograma miccional, un día antes del estudio, el día del estudio y 24 horas después.
PRONÓSTICO El mejor pronóstico es para los pacientes con infección de vías urinarias bajas. Por otra parte, en los casos con pielonefritis se ha documentado que entre el 50 al 63 % quedan con cicatrices renales. Si las cicatrices son escasas y restringidas a un riñón, generalmente no hay comorbilidad asociada; cuando se encuentran cicatrices en ambos riñones hay disminución de la filtración glomerular y hasta en un 20% conduce a insuficiencia renal crónica, sobre todo en casos de infección recurrente; 5% desarrollan hipertensión arterial sistémica; el ]2% tendrán toxemia. Con base en que la insuficiencia renal crónica es una condición asociada a infección urinaria recurrente, tiene especial importancia el diagnóstico oportuno, tratamiento temprano y adecuado de los pacientes con IVU así como de
la detección y corrección, hasta lo posible, de las alteraciones anatómicas y funcionales de las vías urinarias.
PREVENCIÓN La circuncisión ofrece beneficio para prevenir infección urinaria en niños que cursan con fimosis y reflujo vesicoureteral severo. Los productos elaborados con arándano, jugo o tabletas, reducen la frecuencia en la recurrencia de infección urinaria en mujeres en edad fértil, la eficacia en otros grupos de pacientes no ha sido probada; no se ha definido con exactitud la dosis adecuada, pero el efecto de inhibición de la adherencia de E. coli a la mucosa de vías urinarias parece ser dosis dependiente; han sido estudiadas dosis de 250 a 750 mi de jugo de arándano, ingeridas antes de dormir. Ha sido evaluada una vacuna multivalente elaborada con bacterias uropatogénicas, la cual se aplica en forma de supositorio por vía vaginal; los resultados obtenidos mostraron reducción infección urinaria recurrente en mujeres de 20 a 50 años de edad.
BIBLIOGRAFÍA Cincinnati Children’s Hospital Medical Center: Evidencebased care guideline for medical management of first urinary tract infection in children 12 years o f age or less. Cincinnati (OH): Cincinnati Children s’ Hospital Medical Center; 2006 Nov. 23 Di Martino, R, Agniel, R., David, K., Templer, C., Gaillard, J.L., Denys, P, Botto, H.: Reduction ofEscherichia coli a d h e ren c e to u ro e p ith e lia l b la d d e r cells a fte r consum ption o f cranberry ju ice: a d o uble-blind randomized placebo-controlled cross-over trial. World J. Urol., 2006;24:21-7. Garin, E.H., Olavarria, R, García Nieto, V., Valenciano, B., Campos, A., Young, L.: Clinical significance o f primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controllcd study. Pediatrics, 2006; 117:626-32. Henry, D.C. Jr., Bettis, R.B., Riffer, E., Haverstock, D.C., Kowalsky, S.F., Manning, K., Hamed, K.A., Church, D.A.: Com parison o f once-daily extended-release ciprofloxacin and conventional twice-daily ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women. Clin. Ther., 2002;24:2088-104. Hoberman, A., Charron, M., Hickey, R.W., Baskin, M., Keamey, D.H., Wald, E.R.:Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children. N. Engl. J. Med., 2003;348:195-202. Hoberman, A., Wald, E.R., Hickey, R.W., Baskin, M., Charron, M., Majd, M., Keamey, D.H., Reynolds, E.A., Ruley, J., Janosky, J.E.: Oral versus initial intravenous therapy for urinary tract infections in young febrile children. Pediatrics, 1999;104:79-86.
INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS Hopkins, W.J., Elkahwaji, J., Beierle, L.M., Leverson, G.E., Uehling, D.T.: Vaginal mucosal vaccine for recurrent urinary tract infections in women: results o f a phase 2 clinical trial. J. Urol., 2007;177:1349-53. Jepson, R.G., Craig, J.C.: A systematic review of the evidence for cranberries and blueberries in UTI prevention. Mol. Nutr. Food Res., 2007;51:738-45. Kavatha, D., Giamarellou, H., Alexiou, Z., Vlachogiannis, N., Pentea, S., Gozadinos, T.. Poulakou, G., Hatzipapas, A., K oratzanis, G.: C efpodoxim e-proxetil versus trimethoprim sulfamethoxazole for short-term therapy o f uncomplicated acute cystitis in women. Antimicrob. Agents. Chemother., 2003;47:897-900. K eren, R., Chan, E.: A m eta-analysis o f random ized, controlled triáis com paring short- and long-course antibiotic therapy for urinary tract infections in children. Pediatrics, 2002;109:E70-0 Michael, M., Hodson, E.M., Craig, J.C., Martin, S., Moyer, V.A.: Short com pared w ith standard duration o f antibiotic treatm ent for urinary tract infection: a systematic review of randomised controlled triáis. Arch. Dis. Child, 2002;87:118-23.
351
NICE clinical guideline 54 Urinary tract infection in children: diagnosis, treatment and long-term management. National Institute fo r Flealth and Clinical Excellence, 2007. Singh-Grewal, D., Macdessi, J., Craig, J.: Circumcision for the prevention o f urinary tract infection in boys: a systematic review o f randomised triáis and observational studies. Arch. Dis. Child., 2005;9:853-8. Tran, D., Muchant, D.G., Aronoff, S.C.: Short-course versus c o n v e n tio n a l length a n tim ic ro b ia l th era p y for uncomplicated lower urinary tract infections in children: a m e ta -a n a ly sis o f 1279 p a tie n ts. J. P e d ia tr., 2001;139:93-9. Vaillancourt, S., McGillivray, D., Zhang, X., Kramer, M.S.: To clean or not to clean: effect on contamination rates in midstream uriñe collections in toilet-trained children. Pediatrics, 2007;119:el288-93. Whiting, R, Westwood, M, Bojke, L., Palmer, S., Richardson, G., Cooper, J., Watt, I., Glanville, J., Sculpher, M., Kleijnen, J.: Clinical effectiveness and cost-effectiveness of tests for the diagnosis and investigation of urinary tract infection in children: a systematic review and economic model. Health Technol. Assess., 2006; 10: 1-154
Capítulo 33 ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL
El comportamiento epidemiológico de las Enfermedades de Transmisión Sexual (ETS) ha tenido altas y bajas en M éxico (cuadro 33-1). Desde 1986 la tasa de infección gonocócica por 100,000 habitantes disminuyó de 17.84 a 8.43 en 1991, subió a 23.39 en 1993 y en 2006 disminuyó en form a im portante a 1.1. En tanto la tricom oniasis urogenital se incrementó de 29.49 en 1986 a 119 en 1992 y en 2006 a 156. En México no existen datos sobre vaginosis bacteriana, infección por Chlamydia trachomatis, y diversos m icoplasm as, ya que no se consideran de notificación obligatoria. En 2004 se reportaron 528,426 casos de ETS en México. Se estima que en el mundo se producen anualmente 340 m illo n es de nuevos casos de alg u n a enferm edad de tra n sm isió n sexual (E T S ) a lcan zan d o p ro p o rc io n es epidém icas. En los Estados U nidos cada año ocurren aproximadamente 19 millones de casos de ETS casi la mitad en jóvenes de 15 a 24 años de edad: 339,593 casos de gonorrea, 8,724 casos de sífilis, casi un millón (976,445) de casos de Chlamydia, 6.2 millones de casos con papilomavirus humano, 266,000 casos de herpes genital y 40,733 casos de SIDA. Estas cifras pueden subestimar el problema debido a que no se notifican muchos casos de ETS, muchos otros no son fáciles de diagnosticar y otros son asintomáticos o no manifiestos. Se considera que aproximadamente 50% de los adultos entre 30 y 35 años adquirirán una ETS. Además de las cinco enferm edades venéreas tradicionales (sífilis, gonorrea, chancro, linfogranuloma venéreo y granuloma inguinal), otras
enfermedades y microorganismos han cobrado importancia clínica en el últim o decenio: uretritis no gonocócica, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Herpes virus hominis ly l í , citomegalovirus, hepatitis B, Streptococcus del grupo B, tricomoniasis, condiloma acuminado, molusco contagioso, Candida, Pediculosis pubis, escabiasis, SIDA y un gran porcentaje de patógenos entéricos. Tanto lactantes com o niños m ayores son su scep tib les a todos estos microorganismos. Cuando las ETS se presentan en la edad pediátrica, son más frecuentes en los dos extremos de ésta, en recién nacidos y en adolescentes. En el cuadro 33-2 se muestra la patogénesis de estas enfermedades en el feto, el recién nacido y los niños mayores. En la etapa de recién nacido las ETS se pueden adquirir in útero o al momento del paso por el conducto del parto; en lactantes mayores, preescolares y adolescentes, la transmisión tiene lugar debido a abuso sexual o a la precocidad en la exploración de la identidad sexual, la cual puede llevar a m últiples contactos y exposición a individuos infectados. Los reservorios son los pacientes infectados, sintomáticos o asintomáticos. El mecanismo de transmisión es sexual, y para algunos microorganismos (sífilis, gonorrea, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Herpes virus, entre otros) es perinatal. El espectro de ETS y el incremento del número de pacientes que las padecen, sugiere que se convierten en un cuadro clínico visto cada vez con mayor frecuencia, inclusive en la práctica pediátrica, lo que hace necesario reconocer estas enferm ed ad es para un diag n ó stico y un tratam ien to
354
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 33-1. Incidencia de enfermedades transmitidas sexualmente. México. 1990-2006. Padecim iento Candidiasis urogenital Sífilis adguirida Chancro blando Herpes genital Linfogranuloma venéreo Infección gonocóccica Tricomoniasis urogenital
1990_____________1991 Casos Tasas Casos Tasas 84.77 72,718 80,955 92.77 3,685 4.30 2,632 3.02 766 0.89 562 0.64 2,927 3.41 3,168 3.63 242 0.28 198 0.23 23.16 19,870 16,083 8.43 109.84 94,226 96,017 no
1993 Tasas Casos 109.34 96,725 1,947 2.20 618 0.70 3,087 3.49 364 0.41 20,691 23.39 116.27 102,855
1995 Tasas Casos 95,192 103.62 1,208 1.31 0.74 680 2,142 2.33 208 0.23 8,041 8.75 87.52 80,397
1997 Casos Tasas 171,475 181.00 2,001 2.11 899 0.95 4.07 3,855 0.34 326 13,988 14.77 11 9,190 125.82
Padecim iento Candidiasis urogenital Sífilis adauirida Chancro blando Herpes genital Linfogranuloma venéreo Infección gonocóccica Tricomoniasis urogenital
1999 Casos Tasas 85,644 90.40 0.94 898 394 0.32 2,760 2.86 394 0.37 10,287 10.68 95,841 101.16
2003 Casos Tasas 360,874 346.00 2,219 2.10 941 0.90 3,007 2.90 305 0.30 1,665 1.60 191,151 183.00
2005 Tasas Casos 356,491 334.00 2,212 2.00 619 0.58 1,807 1.70 246 0.20 1,338 1.26 174,826 164.00
2006 Tasas Casos 346,61 1 322.00 2.40 2,562 801 0.70 1,982 1.80 254 0.20 1,256 1.10 156.00 167,748
2001 Casos Tasas 329,070 352.00 1,-876 1.86 735 0.73 6,784 6.70 268 0.27 2,767 2.70 188,671 186.00
Tasas por 100,000 habitantes. Fuente: Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica. Secretaría de Salud.
CUADRO 33-2. Patogénesis de las enfermedades de transmisión sexual en el feto, recién nacido y niños. M om ento de la adquisición
Fuente
Transmisión
In útero
Placenta Líguido am niótico Secreción cervical Secreción infectada: sangre, orina, saliva, heces, leche Secreción infectada Secreción infectada
Hematógena Aspiración Aspiración o contacto airecto Transfusión nosocomial Abuso sexual Actividad sexual voluntaria o abuso sexual
Perinatal Postnatal Prepuberal Adolescentes
* A daptado de: Santos, J.I.; Sexually transmitted diseases. En Reece, R.M. (Ed.): The m anual o f em ergency pediatrics. W.B. Saunders Co. Philadelphia, 1984, pp 594.
oportunos. El conocimiento exacto de las dimensiones que alcanzan las ETS es difícil de evaluar en la gran mayoría de los países, al igual que en el nuestro, debido a la falta de com unicación de cada caso detectado a las autoridades correspondientes, especialmente la gran cantidad de casos diagnosticados y tratados en la práctica privada. Por otra parte, la mayor agudeza en el diagnóstico también repercutirá en un mayor registro de estas enfermedades por los servicios de salud pública y también podrán detectarse aquellos casos en los que se sospeche abuso sexual. Existen diferencias en los datos epidemiológicos, clínicos, patogénicos e inmunológicos de las ETS en la edad pediátrica respecto a los adultos.
GONORREA La gonorrea es una enferm edad de transm isión sexual, altamente contagiosa, que afecta exclusivamente a humanos. El microorganismo causal, Neisseria gonorrhoeae, produce inflamación de los epitelios columnares y transicionales de la uretra, el cuello uterino, el recto, la faringe y la conjuntiva. La presentación de la enfermedad es muy diversa, en la m ayoría de los casos se relaciona con infecciones no
complicadas. La existencia de infecciones asintomáticas, la escasa información disponible de la respuesta inmunológica a la infección y reinfección así como la ausencia de una vacuna, han contribuido a la persistencia de la infección en el ámbito mundial.
ETIOLOGÍA El género Neisseria comprende especies patógenas para humanos y animales. La mayoría de las especies tienen req u erim ien to s especiales de crecim iento. N eisseria gonorrhoeae es un diplococo gramnegativo, de 0.6 a 1.0 f l de diámetro, aerobio, inmóvil, oxidasa y catalasa positivo, con óptimo crecimiento entre 35 y 37°C, desarrollándose mejor en condiciones de humedad y presencia de CO.,. Es altam ente susceptible a condiciones adversas del ambiente, incluyendo temperaturas extremas, desecación, luz ultravioleta, sales de plata y fenol. No sobrevive mucho tiempo fuera del hospedero. El gonococo necesita de medios especiales para el cultivo prim ario, ya que es inhibido fácilm ente por metabolitos presentes en los medios de cultivos comunes. Además debido a su crecimiento lento, en comparación con la flora saprofita asociada, es necesario
355
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL agregar antibióticos que inhiban el crecim iento de las bacterias acompañantes. La diferenciación con otras especies de Neisseria se efectúa mediante las diferencias en la producción de ácido a partir de glucosa, maltosa, lactosa, sucrosa y fructosa.
EPIDEMIOLOGÍA A pesar de que se considera que únicamente la mitad de los casos son reportados, la gonorrea continúa ocupando el primer lugar entre las enfermedades infecciosas notificadas. En México, en los últimos años la tasa de morbilidad por 100,000 habitantes ha disminuido de 21.27 en 1987, a 1.17 en 2006 (figura 33-1). En Estados Unidos en los últimos años se han reportado más de un millón de casos anualmente, la tasa de morbilidad por 100,000 habitantes en este país, es de 610 en las ciudades con más de 200,000 habitantes; baja a 290 en las ciudades con poblaciones entre 50,000 y 200,000 y en las áreas rurales y ciudades con menos de 50,000 habitantes es de 84 y ocupa la segunda más común ETS bacteriana. En la India ocupa el segundo lugar después de las parasitosis y en el Norte de Europa está dentro de las tres enfermedades contagiosas más frecuentes. La gonorrea es enferm edad de las edades con m ayor actividad sexual; hasta hace 10 años el grupo más afectado era el comprendido entre los 20 y 30 años. Actualmente, el grupo etario con mayor morbilidad es el de los 15 a los 20 años.
1941
1946
1951
1956
1961
1966
1971
En los últimos 10 años prevaleció la idea que la gonorrea era asintomática en la mujer y sintomática en el hombre y se consideraba que el hombre se infectaba de una mujer con infección subclínica, en tanto que en la mujer la enfermedad resultaba del contacto con un hombre en el periodo de incubación gonocócica o con secreción purulenta. Diversas en cu estas señalan que 40% a 60%> de los con tacto s m asculinos de m ujeres con gonorrea aguda resultaron portadores asintom áticos. En la actualidad se tiende a considerar que el portador “subclínico” (hombre o mujer) transmite la infección a la pareja que podrá o no desarrollar sintomatología. Como en todas las enfermedades venéreas, los grupos de población más afectados corresponden a: trabajadoras del sexo, hom bres que tienen sexo con hom bres, viajeros, trabajadores migratorios y estudiantes. Las formas faríngeas cuyo número ha aumentado considerablemente en los últimos tiempos son resultado de la mayor promiscuidad sexual y de la práctica del feilatio y el cunnilingus. La disminución en el número de casos que se ha observado recientemente, podría atribuirse parcialmente al cambio en el comportamiento sexual por la epidemia de SIDA y las recomendaciones del uso de condón, así como al uso rutinario de antimicrobianos altamente efectivos para el tratamiento de esta enfermedad. La gonorrea es una enfermedad cosm opolita; no hay inmunidad natural, reservorios animales, ni susceptibilidad racial, la infección puede acontecer en personas de todas las edades. La gonorrea se transmite por contacto directo, íntimo,
1976
1981
1986
1991
1996
2001
2006
FIGURA 33-1. Incidencia de gonorrea en la República Mexicana (1941 -2006). Fuente: Dirección General Adjunta de Epidemiología/SSA.
356
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
generalmente sexual. Las infecciones se transmiten más eficientemente de un hombre infectado a una mujer (en 50 a 60% de los casos en un solo contacto sexual), que de una mujer infectada a un hombre (en 35%>). La transmisión a los recién nacidos ocurre durante el nacim iento. En niños mayores se presenta en casos de abuso sexual. La transmisión no sexual (piel-piel, mucosa-piel, o autoinoculación) o por fomites (excluyendo accidentes de laboratorio) no ha sido documentada. El periodo de incubación en el hombre es de dos a cinco días con variaciones desde uno a 12 días; en la mujer no es p o sib le d e te rm in a rlo ya que no se han p ra c tica d o inoculaciones experimentales.
PATOGENIA Por la falta de un modelo animal, la evidencia existente se ha obtenido de estudios experimentales en voluntarios del sexo masculino, por las consecuencias y riesgos potenciales de la infección en el sexo femenino. Desde 1970 fue posible utilizar el gonococo para reproducir la infección y desde ese momento se han efectuado diferentes protocolos. El más utilizado ha sido la inoculación intrauretral de una suspensión del m icroorganism o m ediante un catéter. Los sujetos experimentan molestias mínimas y el procedimiento dura un minuto. Los individuos infectados desarrollan uretritis con exudado purulento, que raramente causa disuria. El tiempo de incubación requerido para la infección fue de 1 a 5 días, pero en general el tiempo es más corto que lo que ocurre de forma natural. Al efectuar cultivos cuantitativos de secreciones genitales y orina de los individuos infectados no se o b tie n e c o rre la c ió n en tre el n úm ero de microorganismos recuperados y la severidad de la infección o la rapidez con la que ésta ocurre. Sin em bargo la recuperación del gonococo en orina es altamente predictivo de infección uretral. Para estos estudios experimentales se han empleado tanto aislamientos de infección no complicada (MSI 1) como de infección diseminada (FA1090), sin embargo no ha sido posible determinar la dosis infectante 50 (ID50), debido en parte, a las diferentes variantes que existen en las cepas utilizadas. A los componentes de la superficie del gonococo se les ha hecho responsables de la interacción con las células del hospedero, incluyendo adherencia e invasión a células epiteliales. Los componentes de superficie que promueven estas interacciones incluyen pili, proteínas de membrana extema Opa, y lipooligosacárido (LOS). Cada uno de ellos está sujeto a variaciones antigénicas de expresión así que las poblaciones de gonococos son heterogéneas. Debido a estas versiones antigénicas no ha sido posible comparar los aislamientos clínicos para determinar si existe un patrón predecible de expresión de estos componentes durante la infección. El modelo humano da la oportunidad de estudiar las variaciones fenotípicas de los componentes de superficie
para determinar si las versiones particulares de Opa o pili se asocian a mayor infectividad. Hasta el momento los estudios apoyan que existe una infección por una población clonal que se deriva de uno o pocos progenitores, al parecer existe una presión selectiva intensa lo cual permite la supervivencia de solamente algunas bacterias, la base de esta selección ocurre rápidamente, así el individuo no forma anticuerpos específicos por el corto tiempo en que esto se establece. Se han empleado mutantes para tratar de identificar los factores necesarios para causar infección. Utilizando cepas mutantes en expresión de pili, proteasa de IgA y receptor de transfeirina se encontró solamente que el gonococo que no es capaz de expresar proteínas de unión a transferrina y lactoferrina no puede causar infección. La vagina no es infectada gracias al pH ácido del moco vaginal que interfiere con la proliferación del gonococo y a la activ id ad de un sistem a b actericid a m ediado por peroxidasa y dependiente del pH. La proctitis gonocócica en la mujer tiene origen en la contaminación a partir de la vía genital o en el coito rectal que es el m ecanism o fundam ental en el hom bre; otra posibilidad es la ruptura de un absceso pélvico y en el hombre de un absceso prostático. La diseminación a partir del sitio mucoso primario se realiza por dos vías: (1) linfática, que lleva las bacterias a la próstata, al epidídimo, a las glándulas de Skene, de Bartholin y de Cowper, a la piel del área genital, a las trompas, al peritoneo y por contigüidad al espacio perihepático; (2) hemática, que puede acompañarse de artritis, endocarditis, meningitis y dermatitis séptica (figura 33-2).
ANATOMÍA PATOLÓGICA Las lesiones son inflamatorias con dilatación, aumento de la permeabilidad y aflujo de leucocitos polimorfonucleares; la descarga purulenta de color blanco amarillento está formada por leucocitos polimorfonucleares que han fagocitado a los gonococos, células epiteliales descam adas y suero. La inflamación de las glándulas obstruye la luz y en caso de prolongarse conduce a la producción de abscesos de las glándulas de Littre y de Cowper en el hombre y en las de Bartholin y de Skene en la mujer. La inflam ación en la conjuntiva produce abundante secreción purulenta, el epitelio y la córnea se ulceran y pueden llegar a la panoftalmía y a la celulitis orbitaria. La faringitis gonocócica puede localizarse únicamente en las amígdalas con o sin linfadenopatía regional.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS En el hombre, la uretritis aguda es la presentación más frecuente, se inicia con descarga uretral y disuria; al ocurrir la reacción inflamatoria aparecen secreción uretral mucoide, en pocas ocasiones se acompaña de polaquiuria y urgencia urinaria: en pocas horas la secreción se torna purulenta de color blanco amarillento. Durante una o dos semanas el
357
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL HOMBRE
Descarga purulenta
-------- Q — -----
Inflamación y necrosis
Glánaulas ae Cowper y Littre
Conjuntiva Faringe Uretra anterior Recto
Uretra posterior Prostatitis
Epididimitis O Neisseria go n o rrho e a e
(tipos i y II)
O Descarga purulenta
Epitelios columnares y transicionales
Bacteriemia Perihepatitis Peritonitis
Recto O Cuello uterino Q — jUretra Q — —J Faringe Conjuntiva Inflamación y necrosis
Salpingitis Endometritis
n.
-
o
—
Septicemia Artritis, Dermatitis, Enaocarditis, Miocaraitis, Pericaraitis, Meningitis,
Glándulas de Skene y Bartholin
MUJER
FIGURA 33-2. Patogenia de la infección gonocócica en el hombre y ia mujer. proceso inflamatorio se localiza en la uretra anterior y no hay m anifestaciones de ataque al estado general. En la mayoría de los casos el proceso inflamatorio se resuelve después de algunas sem anas, un núm ero pequeño de pacientes se mantienen asintomáticos (frecuentemente en infecciones por serovares Por IA y auxotipos AHU). La complicación más frecuente es la epididimitis, en casos pocos frecuentes pueden presentarse linfangitis peneana, absceso periuretral, prostatitis aguda, vesiculitis seminal, o infección de las glándulas de Tyson y Cowper. El paciente tiene un curso afebril y la adenopatía inguinal resulta excepcional. En las mujeres el sitio principal de infección es el endocérvix, también puede encontrarse el microorganismo en uretra o recto, ocasionalmente en glándulas periuretrales y ductos de glándulas de Bartholin. Las manifestaciones y la evolución natural de la enfermedad en la mujer son difíciles de establecer por la falta del modelo humano así como la coexistencia de otras infecciones (Chlamydia trachomatis y Trichomonas vaginalis). Hasta el 90% de las mujeres infectadas pueden ser asintomáticas. Cuando aparecen síntomas se relacionan con cervicitis y uretritis, incluyendo leucorrea, disuria o sangrado intermenstrual. El examen físico puede o no mostrar exudado cervical purulento o mucopurulento. Hasta un 40% de las mujeres y hombres infectados tienen cultivos rectales positivos para N. gonorrhoeae. La mayoría de las personas permanecen
asintomáticos, algunos tienen proctitis aguda, tenesmo, descarga restal purulenta o sangrado. Teniendo como antecedente exposición orogenital, puede encontrarse infección faríngea en 10 a 20% de las mujeres, 3 a 7%> de los hombres heterosexuales y en 1 0 a 25% de hombres homosexuales. En vista de que la recuperación del agente de faringe es más difícdl y costosa, no se efectúa en forma rutinaria, y solamente en algunos casos especiales o en p re se n c ia de sín to m as c lín ic o s se in v estig a intencionalmente.
Otras manifestaciones La infección ocular se presenta como autoinoculación en una persona con infección genital. La conjuntivitis es severa, con exudado purulento y avanza rápidamente a ulceración corneal si no se instala el tratamiento adecuado. Algunas infecciones pueden ser leves. Las infecciones cutáneas primarias también son raras, pueden m anifestarse como lesiones ulcerativas en los genitales, periné o manos.
Enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) El riesgo de desarrollo de EIP en una m ujer infectada por gonococo es de 10% a 20%, aunque se han reportado frecu en cias hasta de 47% . Se m an ifiesta com o una combinación de endometritis, salpingitis, absceso tuboovárico,
358
INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
peritonitis pélvica y algunas otras. Las manifestaciones agudas y secuelas a largo plazo es una de las principales razones por las cuales debe prevenirse. En 1980, en Estados Unidos de A m érica se informó de 300,000 episodios de EIP, que requirieron más de 200,000 intervenciones quirúrgicas, 64,000 de ellas histerectomías y más de 50,000 embarazos ectópicos: una frecuencia siete veces mayor que en mujeres sin EIP. o seis por ciento de las embarazadas afectadas por EIP. La infertilidad por obstrucción tubaria es de 4% después de un episodio de EIP, aumenta a 33% después de dos ataques y llega a 60% cuando ocurren tres cuadros inflamatorios. En Estados Unidos de América se estima que cada año 1 millón de mujeres sufren un episodio de EPI aguda (2005). Las poblaciones de mayor riesgo son las adolescentes, las mujeres que usan dispositivos intrauterinos, el antecedente de EIP y de vaginosis bacteriana. La secuela más frecuente es la infertilidad por obstrucción de las trompas de falopio y se presenta en 15 a 20% de los casos después de un solo episodio y en 50-80%) en casos de tres episodios o más. El antecedente de salpingitis existe hasta en un 50 a 80%o de los embarazos ectópicos. Una descripción más amplia de EIP se encuentra más adelante en este mismo capítulo.
Las manifestaciones más comunes son parte del síndrome artritis-dermatitis, con artralgias migratorias en rodillas, codos y articulaciones distales. Los signos de artritis son obvios con in flam ació n p e ria rtic u la r de una o m ás articulaciones. La dermatitis característica se encuentra en 75%o de los pacientes. Consiste en pápulas y pústulas, con un componente hemorrágico. Las lesiones se encuentran en número de 5 a 40 y predominan en extremidades. Algunos pacientes desarrollan artritis séptica gonocóccica sin poliartritis previa. La recuperación del gonococo en sangre o líquido sinovial solamente se obtiene en el 50% de los casos. Todos los sitios sospechosos de infección deben ser cultivados (uretra, cérvix, faringe). Debe efectuarse diagnóstico diferencial con las artritis inflamatorias, síndrome de Reiter y meningococcemia. La endocarditis infecciosa, que afecta principalmente la válvula aórtica es poco frecuente (1-2% de los pacientes con enfermedad diseminada). En algunas ocasiones puede presentarse como manifestación aislada. Otras complicaciones que se presentan mucho menos fre c u e n tem e n te en la a c tu a lid a d son la m e n in g itis gonocóccica, la sepsis fulminante que recuerda el síndrome de Waterhouse-Friderichsen y el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
Perihepatitis El síndrome de Fitz-Hugh y Curtís se presenta por extensión de N. gonorrhoeae o Chlamydia trachomatis de las trompas de Falopio a la cápsula del hígado. Pocos casos se producen por diseminación linfática o hematógena, los síntomas son datos de irritación peritoneal en el cuadrante superior derecho del abdomen. Puede coexistir con EIP, puede confundirse fácilmente con hepatitis aguda o colecistitis aguda en mujeres jóvenes.
Enfermedad en el embarazo Está asociada con riesgo de aborto espontáneo, parto pretérmino, ruptura prematura de membranas e incremento en la mortalidad perinatal, pero no se sabe si el gonococo es directam ente responsable de estas consecuencias. Las m anifestaciones no son diferentes que en m ujeres no embarazadas.
Enfermedad diseminada La bacteremia se presenta en 0.5 a 3%> de los casos. En cuanto a factores predisponentes se encuentran deficiencia de complemento hasta en 13% de los pacientes, sexo femenino, menstruación y tal vez infección faríngea y embarazo. Hasta en un 50% de las mujeres afectadas, los síntomas se inician dentro de los siguientes 7 días al inicio de la menstruación. También se han m encionado ciertas características del m icroorganism o, com o son la resisten cia a la acción bactericida del suero humano no inmune, los auxotipos y la sensibilidad a la penicilina.
Infecciones pediátricas y neonatales La madre infectada transmite la infección al recién nacido in útero, durante el parto o en el postparto. La conjuntivitis (oftalm ía neonatorum ) es la presentación clínica más reconocida y fue una causa de ceguera antes de la profilaxis con nitrato de plata en solución acuosa al 1%, o la aplicación tópica de eritromicina y tetraciclina. Lo más importante es reconocer las madres infectadas durante la gestación para ofrecer tratam iento adecuado antes del nacim iento del producto. El diagnóstico se sospecha ante una conjuntivitis aguda, exudado purulento que se presenta de 2 a 3 días después del nacimiento. Por tinción de Gram y cultivo del exudado se confirma el diagnóstico. El recién nacido está en riesgo de enfermedad diseminada y artritis, pero es poco común. A otras edades la presentación de la infección no es diferente de lo que ocurre en adultos. La mayoría de los casos se transmiten con relación a abuso sexual. En niñas puede encontrarse vaginitis purulenta.
DIAGNÓSTICO Clínico El diagnóstico de uretritis gonocóccica se sospecha en el hombre con el cuadro clínico sugestivo. Debe realizarse tinción de Gram y prueba de estereasa leucocitaria en la descarga uretral. Si la tinción de Gram es positiva para diplococos gramnegativos intracelulares y tiene más de 5 leucocitos por cam po, se deberá dar tratam iento para gonorrea, y además para Chlamydia trachomatis.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL Debido a la baja sensibilidad de la tinción de Gram. una tinción negativa no debe de ser considerada suficiente para descartar infección en un hombre asintomática. En la mujer ocurre todo lo contrario, la etapa aguda puede ser asintomática y sólo la cervicitis es sugestiva y obliga a estudiar un frotis del exudado y a cultivar el pus en medio de T h ay er-M artin . T in cio n es de G ram de m u estras endocervicales, faríngeas o rectales no son adecuados para detectar infección y por lo tanto no se recomienda realizar, se debe de utilizar pruebas especificas.
Bacteriológico Las muestras para aislamiento de N. gonorrhoeae pueden o b ten erse del tracto g en ital, orin a, ano, o ro faringe, conjuntiva, glándulas de Bartholin, trompas de Falopio, endometrio, sangre, líquido articular, lesiones en piel o jugo gástrico en recién nacidos. Existen algunas recomendaciones para facilitar su recuperación. Aunque los especímenes de endocérvix son apropiados en mujeres con vida sexual activa, en prepúberes puede existir infección de la mucosa vaginal. Los especímenes de uretra debe obtenerse por lo menos una hora después de que el paciente haya orinado. Una muestra de chorro medio de orina (10-15 mi) debe centrifugarse e inocular el sedimento en medio selectivo. Los hisopados an o rre c tale s co n tam in ad o s con m ateria fecal deben desecharse y obtener otra muestra. La sangre debe inocularse inmediatamente en tubos de hemocultivo. Si este medio contiene polianetolsufonato de sodio la muestra debe inocularse en la primera hora después de obtenerla ya que este agente es tóxico para el gonococo. Las lesiones de piel deben mantenerse húmedas y es más fácil recuperar el microorganismo de una biopsia que de un aspirado. En casos de gonorrea no complicada en mujeres se toman muestras de endocérvix, glándulas de Bartholin, uretra y se incluye recto y faringe si hay antecedente de exposición oralgenital y rectal genital. En hombres heterosexuales se obtiene muestra de uretra. En hombres que tienen sexo con otros hombres (HSH) se debe tomar muestra de uretra, recto y faringe. En presencia de EIP y gonorrea diseminada deben incluirse además muestras de líquido articular y sangre. En recién nacidos con oftalmía muestra conjuntival. Los medios selectivos utilizados son Thayer-Martin (TM) m odificado y M artin -L ew is (M L ), co ntienen cuatro antimicrobianos vancomicina (3mg/ml TM y 4 mg/ml ML), para inhibir bacterias gram positivas, colistina, (7.5 mg/ml) para inhibir gramnegativos, incluyendo Neisserias saprofitas, lactato de trimetoprim (5 mg/ml) para inhibir especies de Proteus y antifúngico (13.5 mg/ml de nistatina TM y 20 mg/mL de anisomicina ML). Algunas cepas de gonococo, especialmente AHU (por sus requerim ientos de arginina, hipoxantina y uracilo) son susceptibles a vancomicina, si bien fueron frecuentes a mediados de los 70’s, ahora se presentan raramente.
359
Los medios no selectivos deben utilizarse para líquidos estériles (sangre, líquido articular, conjuntiva). Los gonococos son la especie m ás fastidiosa de las Neisserias, son altamente susceptibles a sustancias tóxicas como ácidos grasos y tienen requerimientos complejos. Deben incubarse a 35-37°C, en atmósfera enriquecida con CO., y de preferencia húmeda. La tinción de Gram debe efectuarse inm ediatam ente después de obtener la m uestra. Si es muy espesa, los diplococos no se decoloran adecuadamente y podrían verse grampositivos. En individuos con uretritis generalmente hay dos o más diplococos intracelulares. Los especím enes endocervicales y rectales deben interpretarse con precaución. Si la muestra endocervical se tomó adecuadamente y no está diluida con moco o secreciones vaginales el resultado es confiable, si la muestra rectal se obtuvo con rectoscopia también es confiable. Frecuentemente pueden observarse cocobacilos gramnegativos y enterobacterias con tinción bipolar que pueden confundirse con gonococo.
Detección de antígeno y ácidos nucleicos (PACE) para N. gonorrhoeae Existen pruebas directas para la detección de gonococo. Son muy útiles donde los cultivos no se tienen disponibles. Un ensayo inmunoabsorbenle ligado a enzimas (Gonozyme) detecta antígeno. Esta prueba tiene la misma sensibilidad que la tinción de Gram para detectar gonococo en exudado uretral y orina de pacientes masculino, pero es menos sensible en muestras endocervicales. La prueba debe tomarse como presuntiva ya que tiene reacción cruzada con Neisserias saprofitas. La prueba para ácidos nucleicos (G enProbe) ha sido utilizada para detectar infección en poblaciones de alto riesgo. Esta prueba de 2 h utiliza una sonda de ADN sin isótopos que hibridiza con RNAr de gonococo. Es altamente se n sib le y e sp e c ífic a en m u estra s u ro g e n ita le s y endocervicales, y menos sensible en muestras de recto y faringe. Si bien no hay reactividad cruzada en este caso, algunos laboratorios han reportado falsos positivos, por lo que en laboratorios donde se utilice, debe com pararse periódicamente con cultivo.
Serológico Anticuerpos fluorescentes Una prueba polivalente y un anticuerpo m onoclonal fluorescente están disponibles para la confirm ación del cultivo de N. gonorrhoeae. Con estas pruebas son frecuentes los resultados falsos positivos y falsos negativos, sin embargo tiene la ventaja de que puede efectuarse con una sola colonia del microorganismo y no requiere cultivo puro.
Pruebas de coaglutinación Tres pruebas están disponibles: Phadebact GC OMNI, Gonogen I y Meritec GC. El principio es similar, se obtiene
360
INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
aglutinación al mezclar una gota del reactivo de prueba con una gota del microorganismo hervido. Al igual que la anterior son frecuentes los falsos positivos y negativos y debe confirmarse el resultado mediante otro método. Se recomienda que a los pacientes que se les realiza pruebas para gonorrea también realizarles pruebas para otras ETS, incluyendo clamidia, sífilis y VIH.
TRATAMIENTO En el tratamiento de la gonorrea el antibiótico de elección es: cefalosporinas, de acuerdo con las condiciones planteadas a continuación.
Gonorrea aguda no complicada (uretritis, cervicitis y proctitis) El tratamiento debe incluir manejo específico contra C. trachomatis ya que se documenta coinfección hasta en 50% de los casos.
Tratamiento de complicaciones Infección gonocóccica disem inada (incluye lesiones en piel, artralgias, tenosinovitis o artritis séptica) Recomendado: Ceftriaxona 1 g I.M. o l.V. cada 24 h Alternativo: Cefotaxima 1 g l.V. cada 8 h o Ceftizoxima 1 g l.V. cada 8 h o Espectinomicina 2 g I.M. cada 12 h Deben continuarse estos esquemas por 24 a 48 h hasta observar mejoría, tiempo en el que se puede realizar el cambio a medicamentos por vía oral hasta com pletar 1 semana de tratamiento: Ceflxima 400 mg VO cada 12 h No se recomienda realizar pruebas de laboratorio después de terminar el tratamiento en gonorrea no complicada. Las personas con síntomas persistentes o recurrentes al poco tiempo después de un tratamiento adecuado deben de ser reevaluados realizando cultivos y si se aísla la bacteria realizar pruebas de susceptibilidad.
Primera elección
Enfermedad Inflamatoria Pélvica (EIP)
El uso de penicilinas y tetraciclinas no es recomendable debido a los elevados porcentajes de resistencia. El tratamiento de primera elección es a base de Ceftriaxona 125 mg I.M. una dosis, o Cefixime 400 mg vía oral una dosis. D ebido a la alta re siste n c ia de N. g o n o rrh o e a e a fluroquinolonas, el CDC ya no recomienda el uso de estos medicamentos en EUA en hombres que tienen sexo con hombres para el tratamiento de la gonorrea, en caso de existir resistencia puede utilizarse o ciprofloxacina 500 mg vía oral, una dosis, u ofloxacina 400 mg VO una dosis o levofloxacina 250 mg VO una dosis. Se debe de tratar para una posible coinfección con Chlamydia trachomatis con una sola dosis de Azitromicina 1 g vía oral o doxiciclina 100 mg vía oral dos veces al día por 7 días.
Comprende endometritis, salpingitis, abscesos tubo-ováricos, p e rito n itis p élv ica . G en e ralm en te es se c u n d a ria a microorganismos transmitidos sexualmente: N. gonorrhoeae y C. trachomatis, sin embargo los microorganismos que comprenden la flora vaginal también han sido asociados con EIP. A todas las mujeres diagnosticadas con EIP aguda se les debe de realizar pruebas para descartar N. gonorrhoeae , C. trachomatis y VIH. EIP es difícil de diagnosticar por la amplia variedad de signos y síntomas y muchas mujeres tienen sintomatología leve. El retraso en el diagnóstico y tratamiento probablemente contribuye a secuelas inflamatorias en el tracto reproductivo superior. En las salpingitis agudas que no responden al tratamiento ambulatorio, en las embarazadas, en las que se sospecha un absceso pélvico o en aquellas con incapacidad para tolerar la medicación oral, se procede al internamiento hospitalario El tratamiento oral y parenteral tienen eficacia clínica similar en síntomas de EIP leves a moderados TRATAMIENTO PARENTERAL RECOMENDADO A: Cefotetan 2 g IV cada 12 hr o Cefoxitina 2 g IV cada 6 h más Doxiciclina 100 mg VO o IV cada 12 h TRATAMIENTO PARENTERAL RECOMENDADO B: Clindamicina 900 mg IV cada 8 h más Gentamicina 2 mg/kg (dosis de carga) seguida de dosis de m antenim iento de 1.5 mg/kg cada 8 h TRATAMIENTO PARENTERAL ALTERNATIVO: Ampicilina/Sulbactam 3 g IV cada 6 h más Doxiciclina 100 mg VO o IV cada 12 h TRATAMIENTO ORAL Recomendado: 1. Ceftriaxona 250 mg IM dosis única más Doxiciclina 100 mg VO cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg VO cada 12 h por 14 días o
Alternativas Se podrían utilizar en forma parenteral en una sola dosis: Ceftizoxima 500 mg I.M., Cefotaxima 500 mg l.M. Cefotetan 1 g I.M., Cefoxitin 2 g I.M. más 1 g de Probenecid vía oral. Estas cefalospoprinas no ofrecen alguna ventaja sobre ceftriaxona. Para personas alérgicas a penicilinas o cefalosporina se puede utilizar espectinomicina, una dosis de 2 g, I.M. Otras quinolonas: enoxacina 400 m g , lomefloxacina 400 mg, norfloxacina 800 mg. La azitromicina es efectiva para Chlamydia pero la dosis es de 2 g para gonococo, no se incluye de primera elección por su costo y efectos secundarios.
Gonorrea aguda no complicada en la faringe Ceftriaxona 125 mg I.M. en dosis única o Azitromicina 2 g vía oral dosis única, ésta última no es recomendable por la posibilidad de una rápida emergencia de cepas resistentes.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL 2. Cefoxitina 2 g IM dosis única y Probenecid 1 g VO (administrado simultáneamente) más Doxiciclina 100 mg VO cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg VO cada 12 h por 14 días o 3. C ualquier otra C efalosporina de tercera generación (Ceftizoxima o Cefotaxima) más Doxiciclina 100 mg VO cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg VO cada 12 h por 14 días
361
Niños <45 kg: Ceftriaxona 50 mg/kg IM o IV en una dosis al día por 7 días.
Profilaxis en conjuntivitis neonatal Eritromicina oftálmica (0.5%) en una sola aplicación o Tetraciclina oftálmica (1%) en una sola aplicación
PREVENCIÓN Y CONTROL Prostatitis y epididimitis Ceftriaxona 250 mg IM dosis única más Doxiciclina 100 mg VO cada 12 h por 10 días En caso de epididimitis aguda causada por organismos entéricos o cultivo negativo y/o prueba de amplificación del ácido nucleico a gonococo negativos: Ofloxacina 300 mg VO cada 12 b por 10 días o Levofloxacina 500 mg VO cada 24 h por 10 días
Conjuntivitis (adulto) Ceftriaxona 1 g IM dosis única más lavado ocular con solución salina
Oftalmía purulenta Ceftriaxona 25-50 mg/kg/día IV o IM dosis única (no más de 125 mg), durante 7 días, no olvidar dar tratamiento a la madre y a la pareja. Antibiótico tópico es inadecuado e innecesario si se administra tratamiento sistémico.
Infección diseminada por gonococo (incluye sepsis, artritis, meningitis) y abscesos de la piel cabelluda en el recién nacido Ceftriaxona 25-50 mg/kg/día IV o IM, una dosis diaria por 7 días o de 10 a 14 días si se documentó Meningitis o Cefotaxima 25mg/kg IV o IM cada 12 h por 7 días o de 10 a 14 días si se documentó meningitis.
La educación de la población y los esfuerzos para lograr un cambio en la conducta sexual siguen siendo los puntos centrales para el control de todas las ETS. El adecuado uso del condón, disminuye la transmisión y a d q u isic ió n de g o n o rrea , C h la m y d ia , v iru s de inmunodeficiencia humana (VIH), y otras infecciones que se transmiten por las mucosas. No hay evidencia de que sustancias microbicidas locales disminuyan el riesgo de todas las enferm edades de transm isión sexual (ETS), y los resultados no permiten establecer recomendaciones en este momento. La a d m in istra c ió n de a n tib ió tic o s sisté m ic o s inmediatamente después de la exposición no se recomienda por el riesgo de incrementar la resistencia bacteriana. Hasta el momento no se ha desarrollado una vacuna eficaz para su prevención. La búsqueda intencionada de la enfermedad solamente está recomendada en poblaciones de alto riesgo que acuden a clínicas de ETS. Cuando se efectúe el diagnóstico de gonorrea, deberán investigarse otras ETS. El diagnóstico y tratamiento oportuno evitará la progresión de la enfermedad y la presentación de secuelas. Cuando se identifique un caso es muy importante identificar a los contactos sexuales y dar tratamiento. Es n ec esario e fe c tu a r p e rió d ic a m e n te p ru eb as de sensibilidad antimicrobiana para asegurar la efectividad del tratamiento.
SÍFILIS Profilaxis en niños con madres con infección gonocóccica no tratada En ausencia de signos de infección gonocóccica: Ceftriaxona 25-50 mg/kg IV o I, sin pasar de 125 mg, dosis única.
La sífilis es una enfermedad generalizada, producida por la espiroqueta Treponema pallidum, transmitida habitualmente por contacto sexual, caracterizada por lesiones cutáneomueosas en la etapa inicial y a cuya remisión acompañan periodos de latencia y recaídas, así como manifestaciones tardías de muy variada gravedad y naturaleza.
Tratamiento en niños con infección gonocóccica (abuso sexual)
ETIOLOGÍA
Niños >45 kg se tratan igual que los adultos. Niños <45 kg (vulvovagintis, cevicitis, uretritis, faringitis o proctitis) Ceftriaxona 125 mg IM, dosis única. T ratam iento alternativo: E spectinom icina 40 m g/kg (máximo 2 g) IM, dosis única. En caso de bacteremia o artritis: Niños >45 kg: Ceftriaxona 50 mg/kg (máximo 1 g) IM o IV en una dosis al día por 7 días.
Treponema pallidum es un procariote (sin m em brana nuclear), pertenece a la familia Spiroquetaceae que mide 5 a 15 ¡jl de largo y cuando mucho 0.15 f l de diámetro, provisto de dos membranas exteriores, la externa hace las veces de la membrana celular de las bacterias (osmóticamente frágil) y la interna es equivalente a la pared celular (rígida); entre ambas se localiza el aparato locomotor formado por fibrillas que se enroscan alrededor del cuerpo celular. No se cultiva
362
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
in vitro y, además del hombre, los animales susceptibles son el chimpancé y el conejo. Otros treponemas que pueden infectar al humano son T. carateum (mal del pinto), con T. pertenue (pian o frambesia) y T. endem icum (sífilis endém ica o no venérea). Los treponemas patogénicos están estrechamente relacionados antigénica, morfológicamente y por homología de ADN, así com o su habilidad para adherirse a las células de los mamíferos.
EPIDEMIOLOGÍA La vigilancia epidemiológica y las estadísticas vitales en la sífilis han demostrado tendencias uniformes, por ejemplo: aumento de los casos de sífilis primaria durante o poco después de episodios bélicos; en los grupos menos protegidos socioeconóm ica y educativam ente y en los grupos de población con mayor movilidad. Las cifras correspondientes a México pueden observarse en la figura 33-3. Destaca el hecho de que desde el año 2000 se ha mantenido relativamente constante el número de casos notificados. En los Estados Unidos, el número de casos se elevó en 1990: 110,797 casos y tasa de 44.6 por 100,000 habitantes para la sífilis adquirida y 859 casos de sífilis congénita con una tasa de 21.8 por 100,000 m enores de un año. Ha disminuido en los siguientes años, sobre todo en hombres que tienen sexo con otros hombres (HSH), posiblemente por el uso de condón, sin embargo el número de casos en mujeres
y hombres heterosexuales se ha mantenido sin cambios. En el lapso de 1968 a 1972, la proporción de formas recientes y tardías fue prácticamente de 1. La frecuencia de sífilis en las trabajadoras del sexo varía desde 10% hasta 90%> según los grupos y los países. La morbilidad por sífilis entre 1941 y 1989, en los Estados Unidos, se ilustra en la figura 33-4. En casi todas partes después del aumento durante la década de 1940-1950, se asistió a una disminución espectacular (más de 90%>) hasta 1955; a partir de entonces la tendencia es al aumento o al estacionamiento. En los EE.UU. se observó un aumento en la frecuencia de sífilis temprana en el sexo masculino, que varió de 15 por 100,000 hombres en 1970 a 18 por 100,000 en 1980 y el índice de casos de sífilis temprana hombres/mujeres se mantiene entre 3 y 3.4. El índice de contactos (promedio de contactos sexuales por cada caso de sífilis infecciosa entrevistado) fue de 1.23 en 1968; el porcentaje de contactos entrevistados (capacidad de localización) fue 47% y el índice de casos de sífilis temprana tratados/casos de sífilis temprana entrevistados, fue de 0.16. En el cuadro 33-3 se comparan los datos sobre varias enfermedades de transmisión sexual, incluida la sífilis, así como las cifras comunicadas en Estados Unidos y México. Las cifras estadísticas en este campo adolecen de gran subestimación; tradicionalmente los pacientes con sífilis que acuden a un médico privado se tratan pero no se notifican; una encuesta de la Asociación Médica Americana entre 131,000 médicos en 1963, reveló que nueve de cada 10 casos de sífilis no fueron informados a las autoridades sanitarias y
Casos 7,000
6,000 5,000 4,000 3,000
2,000 1,000
992
Todas las formas
994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
Congénita
FIGURA 33-3. Casos de sífilis en la República Mexicana (1984-2006). Fuente: Dirección General de Epidemiología.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL
1950
1965
1975
363
1980
1985
1989
FIGURA 33-4. Morbilidad por sífilis en los Estados Unidos de América. en Hungría en ese mismo año se registraron dos casos de sífilis, en tanto que en una encuesta serológica de 634,508 muestras hubo 3,250 positivos (0.67%). Independientemente de las tendencias observadas en cada país, las oportunidades para contraer sífilis van en aumento; algunos de los factores participantes son: 1) Mayor duración de la etapa sexual activa en los dos extremos; así, la edad de la menarquia es 4.6 meses más temprana cada decenio en el último siglo en Inglaterra y la menopausia es más tardía por el uso de gestágenos. 2) La actitud de la población joven ante las relaciones sexuales prematrimoniales ha cambiado hacia una mayor tolerancia y en muchas ocasiones promiscuidad. 3) El uso de medios anticonceptivos ha resultado en menos tem or al em barazo, ha propiciado m ayor número de contactos sexuales y colateralm ente m enor uso de anticonceptivos físicos que ofrecían alguna protección a la infección.
4) Los movimientos de población, internos como resultado de la industrialización y urbanización crecientes, o externos en los casos de trabajadores migratorios, viajeros y conflictos bélicos. Los grupos de población con riesgo alto para contraer la sífilis siguen siendo: los jóvenes antes del matrimonio; los estudiantes universitarios, los emigrantes, los viajeros, los marinos, los hombres que tienen sexo con otros hombres y desde luego las trabajadoras del sexo. Los recientes brotes epidémicos de sífilis en los Estados Unidos se han asociado con: áreas urbanas, transmisión heterosexual, principalmente en población afro-americana y actividad sexual con múltiples parejas anónimas durante el uso de cocaína crack. En Haití se acepta que las campañas para la erradicación del pian, a través de la desaparición de la inmunidad cruzada con la sífilis, han contribuido al aumento en la frecuencia de la lúes. Por lo contrario, el empleo generalizado y algunas veces indiscriminado (“lluvia de penicilina”) de antibióticos
CUADRO 33-3. Enfermedades de transmisión sexual notificadas en los Estados Unidos y México. País Variable Chancro Gonorrea Linfogranuloma Sífilis __________________________________________ blando______________________ venéreo_______ adquirida Estados Unidos
México __________ * Tasa por 100,000 habitantes ** Tasa por menores de 1 año
Casos Tasa*
4,692 1.9
733,151 295.3
189 0.1
Casos Tasa*
869 1.0
16,558 19.7
237 0.3
'
Sífilis congénita**
110,797 44.6
859 21.8
13,091 5.0
54 2.5
364
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
antitreponema, tal vez haya sido uno de los factores que condujeron a la disminución de la sífilis a mediados de la década de los años cincuenta. La susceptibilidad del ser humano a la infección sifilítica es universal; no hay resistencia natural ni adquirida a ninguna edad; una mujer embarazada infectada puede transmitir la sífilis al producto. La ausencia de treponemas antes de la decimooctava semana se atribuye a la existencia de la capa de Langhans en el corion que impide la penetración del treponema, hasta la décimosexta semana que es cuando desaparece esa barrera histológica. La infección se mantiene y disemina a través de contactos sexuales con personas infectadas, casi siempre adultos jóvenes que constituyen el reservorio principal. Las lesiones infectantes son: el chancro o lesión primaria; las placas mucosas y los condilomas. T. pallidum es muy frágil a temperatura de 38°C o superiores y prolifera sólo en lesiones húmedas en piel y mucosas. Desde 1962, se han aportado evidencias indudables de que T. pallidum puede permanecer infectante durante muchos años en ganglios linfáticos, humor acuoso y líquido cefalorraquídeo, aún en casos que recibieron dosis “adecuadas” de penicilina. En los Estados Unidos, según las autoridades de salud, se registraron 32,000 casos de sífilis en el año 2002, de los cuales 6,862 eran casos de sífilis primaria y secundaria; la mayoría de ellos ocurrieron en personas entre 20 y 39 años de edad. La tasa más alta de sífilis infecciosa se registró entre mujeres de 20 a 24 años de edad y entre hombres de 35 a 39 años. Los casos de sífilis congénita reportados entre recién nacidos disminuyeron de 492 casos en 2001 a 412 en
2002 . Entre 2001 y 2002, el número de casos reportados de sífilis primaria y secundaria aumentó en 12.4%. Las tasas en la población femenina continuaron en descenso y, en general, la tasa entre los hombres fue 3.5 veces más alta que la de las mujeres. Esto, aunado a los informes de brotes de sífilis entre hom bres que m antienen relaciones sexuales con otros hombres parece indicar que las tasas de sífilis entre estos hombres están aumentando. En 2005 se reportaron 8,724 casos de sífilis primaria y secundaria en los EUA.
PATOGENIA T. pallidum penetra a través de heridas, excoriaciones o fisuras no evidentes; no dispone de toxinas pero su poder invasivo es extraordinario, ya que se le puede aislar del líquido cefalorraquídeo desde la fase primaria, en ausencia de anticuerpos. El microorganismo se divide cada 30 a 33 horas. Las m anifestaciones clínicas aparecen cuando la concentración es de 107 organismos por gramo de tejido. La dosis DI50 es de 50 treponemas, según los resultados obtenidos en la prisión de Sing-Sing donde voluntarios no sifilíticos fueron inoculados con T. pallidum de la cepa Nichols (T. refringens), por vía intradérmica y subcutánea. El periodo de incubación se relaciona directamente con el
tamaño del inoculo. El treponema induce la iniciación de la respuesta inmunitaria ya que el sitio donde prolifera se encuentra infiltrado por células plasmáticas, linfocitos y fibroblastos. Existen diferencias de virulencia entre las cepas de T. pallidum y no siempre la cepa más virulenta es la más inmunógena. Clínicamente la sífilis se divide en varios estadios: incubación, sífilis primaria, secundaria, latente y tardía (figura 33-5). Los anticuerpos humorales no tienen efectos protectores ya que la sífilis progresa en las etapas primaria y secundaria a pesar de la p re se n c ia de a n tic u e rp o s e sp e c ífic o s (inmovilizantes). En animales susceptibles como los conejos, se requieren grandes cantidades de sueros hiperinmunes para conferir una inmunidad incompleta. La limitación de la agresión por treponemas se lleva al cabo por operaciones de inmunidad dependiente del timo. La progresión evolutiva de las lesiones en la sífilis humana se explica por una depresión de las funciones y estructuras linfoides timo-dependientes durante la fase inicial de la infección sifilítica. La temperatura ambiente y la corporal influyen en el desarrollo de los treponem as; en los conejos aparecen lesiones fulminantes en la periferia del cuerpo de los animales donde la temperatura cutánea es más baja: orejas, hocico, dorso de las patas, etc. Los anticuerpos aparecen seis semanas d esp u és del c o n ta g io ; los in e sp e c ífic o s (re a g in a s) desaparecen en un término de seis a siete meses si el paciente recib e tra ta m ie n to ad ecu ad o , pero los esp e c ífic o s (anticuerpos inmovilizantes del treponema o fluorescentes antitreponema) perduran más tiempo. En los casos no tratados, después de la fase de latencia, ocurren recaídas en una cuarta parte de los casos que conducen a una nueva fase de secundarismo. En el curso de los siguientes 20 años, en 15% a 20% de los casos se observan lesiones tardías que afectan fundamentalmente al sistema nervioso, el aparato cardiovascular y los huesos. La sífilis no confiere inmunidad permanente y la duración depende del tiempo que cursó la enfermedad sin tratamiento; en tanto perm anezca sin terapéutica el paciente tiene inmunidad a la reinfección y a la superinfección. Cuando se inicia la terapéutica, la resistencia a la reinfección depende de la inmunidad desarrollada antes del tratamiento y de la reexposición. El periodo de incubación muestra variaciones desde 10 hasta 90 días con una mediana de tres semanas. El periodo de contagiosidad es muy variable, los individuos con lesiones son altamente infectantes. Para fines prácticos, después de 4 años de haber adquirido la enfermedad, el paciente ya no puede transmitirla.
ANATOMÍA PATOLÓGICA El común denom inador son cúmulos de plasm ocitos y linfocitos alrededor de los vasos sanguíneos con proliferación del endotelio vascular. Los polimorfonucleares destruyen las fibras elásticas sin alterar las reticulares y se agrega una notable tendencia a la fibrosis.
ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL Treponella pallidum
Contactos con mucosas genitales y otras áreas
3 semanas (10-90 días) ESTIGMAS
SIFILIS PRIMARIA
SIFILIS PRENATAL
Chancro duro* Adenopatía satélite ¡ Diseminación general i
2-1 2 semanas
SÍFILIS PRENATAL
J3
SIFILIS SECUNDARIA
10-15 años
Tardía (>4 años)
Temprana (<4 años)
1/4
SIFILIS TERCIARIA
Recaídas
r J
Benigna (gom as cutáneos, óseos y viscerales) C ardiovascular (aortltis) Sistema nervioso (tabes dorsalis y parálisis general progresiva)
1 2 3 4
„
CURACJON ESPONTANEA
Ano, labios, lengua, faringe, párpados, senos, dedos, etcétera. 67% en seis meses; 90% en un año y 100% < cinco años. Asintomática; serología + y LCR normal. Después de la 18a-20a semana gestacional,
FIGURA 33-5. Historia natural de la sífilis.
Erupción polimorfa Placas mucosas* “ Condilomas planos* I Alopecia Micropoliadenopatía Meningismo, iritis Nefro y hepatopatía Periostitis
*Lesiones infectantes
366
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En el chancro, las lesiones se inician en el corion y a posteriori se produce la erosión de la mucosa con pérdida del epitelio y bordes acantáticos En las zonas timo-dependientes de los ganglios linfáticos hay depleción linfocitaria durante las fases tempranas de la infección, muy particularmente en los casos mortales de sífilis prenatal. Las lesiones cutáneas de la sífilis tardía pueden adoptar tres variantes, por ejemplo: eritema (muy raro); nodulos con lesiones vasculares inflam atorias que evolucionan a la necrosis y ocasionalmente a la ulceración. Los gomas son lesiones en la piel o en tejido celular subcutáneo donde los linfocitos y células epitelioides rodean un centro de necrosis. En la aortitis se trata de periarteritis y endarteritis de los vasa vasorum que produce degeneración de la túnica media, necrosis, rotura de las membranas elásticas y proliferación de la colágena. La sífilis del sistema nervioso se inicia por leptomeningitis e inflam ación perivascular. En la tabes dorsa lis hay desmielinización en los cordones posteriores de la médula con reemplazo por neuroglia. La parálisis general representa la extensión del proceso inflamatorio de las leptomeninges a los vasos que llegan a la corteza, en particular de los lóbulos frontales y el cuarto ventrículo. En la sífilis prenatal, los infiltrados linfoplasmocitarios perivasculares se localizan en el hígado en donde después se genera una fibrosis muy intensa (fibrosis intersticial); en el pulmón (neumonía alba); en la unión de la metáfisis y la epífisis (osteocondritis); en la piel alrededor de la boca, del recto; y en las palmas de las manos y plantas de los pies.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La lesión primaria es el chancro de inoculación: erosión mucosa o cutánea, casi siempre superficial, con bordes indurados, indolora con secreción serosa y acompañada de adenopatía regional unilateral; la duración habitual es de tres a cuatro semanas con variaciones de una a cinco. En ocasiones la lesión es muy pequera y puede pasar desapercibida. El chancro se presenta donde ocurre la inoculación, los sitios más frecuentes son genitales externos, cérvix, boca, región perianal y canal anal. La lesión cura sin dejar cicatriz, la linfadenopatía suele persistir por más tiempo. La etapa secundaria se inicia dos a 12 semanas después ^ g l chancro; se m anifiesta por una erupción sim étrica máculopapular. En la cavidad bucal las lesiones se ulceran (placas m ucosas) y en el periné se tornan vegetativas (condilom as planos); las lesiones son induradas y no pruriginosas. La humedad en la boca y en el periné erosiona las lesiones que son altam ente infectantes; las lesiones cutáneas en manos y pies que no han perdido su capa epitelial no son infectantes. Se aprecia adenopatía generalizada; la fase eruptiva puede term inar en un lapso de dos a seis semanas y el periodo secundario comprende uno a dos años. Pueden existir síntomas sistémicos como fiebre, malestar general, faringitis, laringitis, anorexia, pérdida de peso, artralgias y linfadenopatía generalizada. El crecimiento de
Iinfonodos epitrocleares es un hallazgo que apoya el diagnóstico de sospecha. En 40% de los pacientes hay invasión al SNC (sistema nervioso central), con cefalea, meningismo, hiperproteinorraquia y aumento de células con predom inio de linfocitos. Pueden afectarse los pares craneales II-V1II. C ualquier órgano del cuerpo puede afectarse, el riñón con una.glomerulonefritis de complejos in m unes, sín d ro m e n e fró tic o o g lo m e ru lo n e fritis hemorrágica. Otras manifestaciones son hepatitis, uveítis anterior, ulceración del tracto gastrointestinal, sinovitis, osteítis y periostitis. El llamado estudio de Oslo, en el que 1,400 sifilíticos en etapas primarias o secundarias fueron dejados sin tratamiento entre 1891 y 1910, demostró que 23.6%> sufrieron recaídas clínicas, la mayoría en los siguientes seis meses; de los que recayeron 22.5% tuvieron recaídas múltiples y en 85%> de los casos las lesiones afectaron la boca, la garganta o la región anorrectal, o las tres regiones a la vez. Al periodo secundario sigue una fase de latencia que puede durar entre dos y 20 años en la cual no hay manifestaciones clínicas y el diagnóstico se fúnda en la historia clínica y en los hallazgos serológicos positivos a títulos altos en la fase inicial (dos a cuatro años) y menos elevados en la fase tardía. En el estudio de Oslo, 60%> a 70% de los enfermos con sífilis primaria y secundaria “se aliviaron” espontáneamente o por lo menos no mostraron lesiones tardías de ninguna índole y en ellos la fase de latencia se prolongó hasta la muerte; no fue posible deducir características que permitieran predecir cuáles enferm os se aliviarían y cuales desarrollarían alteraciones tardías. El estudio de Oslo en Noruega y el estudio de Tuskegee en el condado de Macón en Alabama, en el que 142 adultos mayores de 25 años con evidencia clínica y serológica de sífilis que no recibieron tratamiento y estaban en etapas no infectantes, fueron observados desde 1932 hasta 1962, comparándolos con un grupo de 204 testigos, aportaron información definitiva acerca de la evolución de la sífilis en las fases de latencia y tardía. Los resultados de ambos trabajos pueden resumirse así: por cada 200 pacientes de sífilis no tratada habrá en los siguientes 30 años: un paciente con atrofia óptica, cuatro con p a rá lisis g e n e ral p ro g re siv a , siete con sífilis cardiovascular (aortitis y aneurismas), ocho con tabes, y la esperanza de vida se habrá acortado en 17%> respecto al grupo tratado. En el grupo noruego se observó que no hubo complicaciones cardiovasculares en el grupo que adquirió la sífilis antes de los 15 años; en cambio, la neurolúes sí apareció en ese grupo; los hombres presentaron el doble de complicaciones cardiovasculares y neurológicas que las mujeres y la mortalidad por sífilis fue 1.8 veces mayor en los hombres que en las mujeres. La historia natural de la enfermedad se resume en la figura 33-5.
Sífilis prenatal Una mujer infectada con sífilis, al igual que los hombres, presenta episodios en los que circulan treponemas en la
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL sangre y conducen a localizaciones en diversos órganos. Durante el embarazo T. pallidum puede atravesar la placenta desde la decimosexta semana; la competencia inmunitaria del feto comienza a desconocer el treponema después del quinto mes y se producen las lesiones descritas en el apartado sobre anatom ía patológica. Si la em barazada no recibe tratamiento, 25% de los fetos mueren in útero (abortos de repetición), 25% a 30% mueren poco después del nacimiento y 40%) desarrollarán sífilis sintomática tardía. Si el embarazo es gemelar univitelino, la infección acontecerá en ambos productos, si los gemelos son bivitelinos, uno de ellos puede quedar indemne. Al nacimiento los neonatos pueden parecer normales salvo menor peso para la edad gestacional, anemia moderada y abdomen prominente. La situación clínica al nacimiento corresponde al secundarismo (la fase primaria ocurrió in útero) y suelen transcurrir dos a cuatro semanas antes de las primeras manifestaciones clínicas; en ocasiones tardan más de un año. Las m anifestaciones clínicas tempranas más objetivas ocurren en piel y mucosas, por ejemplo: fisuras periorales y anorrectales; lesiones hulosas en palmas de las manos y plantas de los pies; rinitis hemorrágica (infectante) y lesiones anulares en cuello y cara. La exploración física revela hepatoesplenom egalia y microadenopatías generalizadas; en el examen radiológico se encuentran lesiones de osteocondritis que pueden llegar a producir la pseudoparálisis de Parrot. La serología revela reaginas y anticuerpos antitreponema de localización en las IgM (indicio de su producción en el neonato y no como resultado del transporte placentario). La fase de lesiones terciarias aparece después de los 2 años de edad y raras veces ocurre después de los 30 años de edad. En una recopilación de 2,468 casos de lesiones tardías, las más frecuentes fueron: la queratitis intersticial en 31.5% con predom inio en las niñas, la neurosífilis en 18.3%, de aparición en la edad escolar con manifestaciones variadas, aunque sin adoptar la forma tabética o paralítica del adulto; una variante peculiar: la sordera neurógena (5.1%). Las lesiones óseas y dentarias son muy conspicuas, por ejemplo: las osteoperiostitis (2.5%); las tibias “en sable” ocuparon 9.1 %; las lesiones en piel y mucosas (4.5%) y la hidrartrosis bilateral de la rodilla (rodillas de Clutton), que ocurrió en 0 .6 %. Algunas de las lesiones dejan cicatrices que persisten como “estigmas” de la enfermedad, por ejemplo: nariz en silla de montar (6%), dientes de Hutchinson (incisivos centrales superiores aserrados) en 11.7%, ragadías en 3.5%> (cicatrices semirretráctiles circunorales), exostosis en 15.8%, escápula escafoide en 6.8%, signo de Higoumenakis en 0.3% (tercio interno clavicular ensanchado), fascies sifilítica 3% (boca entreabierta con nariz aplastada), etc.
DIAGNÓSTICO El treponema puede visualizarse en las lesiones descritas como infectantes; la técnica requiere de campo oscuro y no
367
es definitiva para establecer el diagnóstico incontrovertible, ya que la morfología de los treponemas patógenos y nopatógenos es muy similar. La tinción con anticuerpos fluorescentes es casi específica, pero está sujeta a numerosos artefactos. Los trep o n em as sa p ro fito s de la o ro fa rin g e son indistinguibles, morfológicamente, de T. pallidum, lo que obliga a mucha cautela en la interpretación del material recogido de lesiones en esa región. El diagnóstico descansa en la serología; los métodos determinan dos clases de anticuerpos: tipo “cardiolipina”, n o -tre p o n e m a e in esp ec ífic o s. La fa cilid a d para su determinación ha hecho que los del tipo cardiolipina se utilicen universalmente en las exploraciones iniciales, ya sean exámenes individuales o encuestas de población. La variante técnica más comúnmente empleada es la llamada VDRL (Venereal Disease Research Lahoratory) que determina la floculación en laminilla o en tubo (semicuantitativa) del antígeno con cardiolipina y lecitina. Gracias a su sencillez, sensibilidad y reproducibilidad han reem plazado a las pruebas de fijación del complemento con el mismo tipo de antígeno (pruebas de Wassermann, Kolmer, Hinton, etc.). La p ru eb a de V D R L , p a rtic u la rm en te la v aria n te cuantitativa, es muy útil para el seguimiento de la evolución del cuadro clínico en función del tratamiento. En la sífilis primaria, al cabo de dos años, 97% de los enfermos son seronegativos y en el grupo de sífilis secundaria el porcentaje de negativos es de 76% al cabo del mismo lapso. Las técnicas serológicas que utilizan antígenos específicos de T. p a llidum aparecieron en 1949 con la prueba de inmovilización del treponema desarrollada por Nelson y Mayer, es muy específica pero su realización práctica no está asequible a todos los laboratorios. La prueba de referencia para el diagnóstico es la llamada de anticuerpos fluorescentes absorbidos que utiliza la cepa T. refringens (cultivada en el testículo de conejos) como antígeno y el suero del presunto enfermo como fuente de anticuerpos an titreponem a. En caso de e x istir reacciones con el tre p o n e m a , la a d ició n de un suero de conejo a n tiin m u n o g lo b u lin a s hu m an as co n ju g ad o con un fluorocromo, permite la visualización del treponema en un microscopio de fluorescencia. Para eliminar el efecto espurio de los anticuerpos naturales contra antígenos del grupo de los treponem as, el suero problem a se absorbe con un treponema no patógeno (treponema de Reiter) o se diluyen a 1:5 ó 1:20 con lo que se tienen las llamadas pruebas FTAAbs 200 o FTA-S. En el cuadro 33-4 se com paran los porcentajes de resultados positivos con las dos clases de pruebas en las diferentes condiciones clínicas de la sífilis. Ambas pruebas dan resultados “falsos positivos” en proporción variable según la condición clínica, por ejemplo: l%o a 2% postvaccinia; 2% en las neumonías atípicas; 5% en neumonías neum ocócicas, tuberculosis, endocarditis bacteriana, varicela y escarlatina; 20% en la mononucleosis infecciosa, hasta 28% en la lepra lepromatosa y 20 a 25%
368
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 33-4. Especificidad de dos pruebas en diferentes tipos de sífilis. Variante de la enferm edad
VDRL*
Sífilis primaria 78 Sífilis secundaria 97 Sífilis tardía 77 Sífilis latente 74 * % de pacientes con reacción positiva
satisfactorios, sin embargo no existe una recomendación actual.
FTA-Abs* 85 99 95 95
en los drogadictos. Las enfermedades de la colágena, en esp ecial el lupus g e n e ra liz a d o y las en fe rm ed ad e s autoinmunitarias se asocian a un porcentaje considerable de resultados falsos positivos. Tringali ha encontrado que las cuatro inmunoglobulinas de las personas con resultados falsos positivos son IgM, en tanto que las inmunoglobulinas del sifilítico para el VDRL son IgG. En la sífilis prenatal las Ig del neonato son una mezcla de IgG procedentes de la madre (transferencia placentaria) y de IgM producidas por el feto. La determinación de IgM y la técnica de FTA-Abs para IgM ayudan a resolver de inmediato la duda. La sensibilidad deja un tanto que desear ya que no se rebasa 91%, probablemente por el hecho de que algunas de las IgM fetales van dirigidas contra IgG de origen materno, sin relación alguna con la existencia de sífilis. La determinación seriada de VDRL semicuantitativo puede discriminar el origen de las Ig antitreponema tomando en cuenta que la vida media de las reaginas y de los anticuerpos específicos es de 30 días. La prueba de VDRL se torna negativa después de un tratamiento al cabo de seis a 12 meses en la sífilis primaria y de uno a dos años en la sífilis secundaria. En las etapas tardías el efecto es mucho menos acentuado y puede no modificar la serología. Las pruebas serológicas específicas casi no se alteran durante la terapéutica; de ahí su valor como pruebas de comprobación de gran sensibilidad.
Sífilis latente (sin examen de LCR, de más de un año de duración o duración indeterminada); neurolúes sintomática o asintomática; sífilis cardiovascular y sífilis terciaria benigna (gomas óseos, cutáneos o viscerales) En todos estos casos se deben administrar 2.4 millones UI de penicilina G benzatínica sem analm ente durante tres semanas. No existen estudios que reporten la eficacia de tratamientos alternativos (o en pacientes alérgicos a la penicilina) como doxicilina 100 mg dos veces al día vía oral por 14 días o tetraciclina 500 mg cuatro veces al día vía oral por 14 días La inquietud de los diferentes esquemas ha surgido debido a que no se determinan niveles treponemicidas en líquido cefalorraquídeo después de la administración de penicilina benzatínica, doxiciclina o tetraciclina. no todos los pacientes con sífilis latente requieren de punción lumbar, ya que las anormalidades tienen un valor predictivo muy pobre. Se recomienda efectuar punción lumbar en pacientes con sífilis latente e infección por VIH, ya que se ha encontrado VDRL positivo en el LCR de estos pacientes hasta en 10%> de los casos, en esas condiciones la recomendación del tratamiento sería administración de penicilina G acuosa intravenosa o penicilina procaína intramuscular durante 10 a 14 días.
Sífilis latente Sífilis latente temprana Adulto: Penicilina G benzatínica 2.4 millones de U IM en una dosis Niño: Penicilina G benzatínica 50,000 U/kg IM, sin pasar de 2.4 millones de U
TRATAMIENTO
Sífilis latente tardía o de duración desconocida
Sífilis temprana Los pacien tes con sífilis tem prana (sífilis prim aria, secundaria con menos de un año de duración) deben recibir 2.4 m illones de penicilina G benzatínica en dos dosis separadas, por vía intramuscular profunda, el mismo día.
Adulto: Penicilina G benzatínica 7.2 millones de U total, administradas en 3 dosis de 2.4 millones de U IM semanal. Niño: Penicilina G benzatínica 50,000 U/kg IM, sin pasar de 2.4 millones de U, administrada en 3 dosis semanales (total 150,000 U/kg, sin pasar de dosis total de adulto de 7.2 millones U).
Tratamiento recomendado para niños:
Sífilis terciaria
Penicilina G benzatínica 50,000 unidades/kg IM en una sola dosis Existen pocos ensayos clínicos controlados donde se haya dem ostrado la eficacia del tratam iento alternativo. Con respecto a ceftriaxona, no se ha encontrado la dosis adecuada, duración y eficacia en sífilis temprana, si el clínico decide utilizarla, deberá administrarse en esquemas de 5 a 7 días. Algunos autores han efectuado estudios con azitromicina 500 mg vía oral una vez al día por 10 días con resultados
P e n ic ilin a G b e n z a tín ic a 7.2 m illo n e s de U to ta l, administradas en 3 dosis de 2.4 millones de U IM semanal.
Sífilis congénita Escenario 1: Recién nacidos con enfermedad comprobada o alta probabilidad Penicilina G cristalina 100,000- 150,000 Unidades/kg/día, adm inistrada 50,000 U/kg/do IV cada 12 h durante los
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL primeros 7 días de vida y cada 8 h para completar 10 días o Penicilina G procaína 50,000 U/kg/do IM en una dosis diaria por 10 días Escenario 2: Recién nacidos con examen físico normal y títulos antitreponémicos iguales o menores que los títulos maternos: Penicilina G cristalina 100,000 - 150,000 Unidades/kg/día, administrada 50,000 U/kg/do IV cada 12 h durante los primeros 7 días de vida y cada 8 h para completar 10 días o Penicilina G procaína 50,000 U/kg/do IM en una dosis diaria por 1 días o Penicilina G benzatínica 50,000 U/kg/do IM en una sola dosis E scenario 3: Recién nacidos con examen físico normal y títulos antitreponémicos iguales o menores que los títulos matemos y que la madre haya recibido adecuado tratamiento durante el embarazo: Penicilina G benzatínica 50,000 U/kg/do IM en una sola dosis Escenario 4: Recién nacidos con examen físico normal, títulos antitreponémicos iguales o menores que los títulos matemos, madre con tratamiento completo y adecuado y que al nacimiento tienen títulos VDRL -1:2; PRP -1:4 No requieren tratamiento
Tratamiento en niños mayores de un mes P enicilin a G cristalin a 200,000 - 300,000 U /kg/día, administrada en 50,000 U/kg cada 4 - 6 h por 10 días.
Neurosífilis El tratam iento recom endado es de 18-24 m illones de unidades de penicilina G intravenosa por día, administrada de 3-4 millones de U IV cada 4 h o en infusión continua, por 10-14 días. Una alternativa es 2.4 millones de unidades de penicilina G procaína intramuscular diariamente más 500 mg de probenecid oral cuatro veces al día por 10 a 14 días. Comúnmente se recomienda continuar con 2.4 millones de unidades de penicilina G benzatínica intramuscular una vez por sem ana por tres semanas. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente, especialmente los que son VIH positivos, y efectuarse estudio de LCR posterior a completar el tratamiento. En las etapas primaria, secundaria y latente cabe esperar la curación; en la sífilis terciaria se detiene la progresión y la actividad de las lesiones, pero quedan los daños tisulares y en el caso de la queratitis intersticial y en la sordera neurógena, el efecto del antibiótico no detiene la actividad del proceso. En la fase tardía de la sífilis latente el tratamiento normaliza las reacciones serológicas sólo en 20 a 30% al cabo de cinco años de haberse terminado el tratamiento. En casos de alergia a la penicilina las pruebas cutáneas con determinantes mayores identifican a un 80-90% de los pacientes en riesgo de presentar alergia mediata por IgE, y con la prueba de determinantes menores se llega a identificar a un 99% de los individuos. Los efectos catastróficos
369
potenciales en individuos con pmebas cutáneas positivas hacen inaceptable el efectuar pmebas de desensibilización. No se tienen datos más recientes acerca de la eficacia tratamientos alternativos con nuevos macrólidos, pero los pacientes que los reciban deberán vigilarse estrechamente.
Sífilis en personas infectadas por el VIH Primaria y secundaria: 2.4 millones de penicilina G benzatínica IM en una sola dosis; se recomienda aplicación de la misma dosis semanal por 3 semanas.
Sífilis latente: 2.4 millones de penicilina G benzatínica IM en una sola dosis semanal por 3 semanas.
Sífilis en el embarazo El tratamiento debe ser el apropiado para el estadio de la sífilis.
Vigilancia serológica La evaluación del tratamiento en los diferentes estadios de la sífilis es complicado, no hay un marcador claramente definido de respuesta clínica. La falla dem ostrada por recurrencia, persistencia o progresión de los síntomas o incremento en los títulos es un evento raro. En 1993 se estableció que si después de tres meses de tratamiento, no existía una disminución de por lo menos cuatro veces el título de anticuerpos de una pmeba serológica no treponémica en un individuo con enfermedad primaria o secundaria, el riesgo para falla era muy elevado. Sin embargo estudios posteriores demostraron que hasta un 15 a 25% de los individuos no tendrán una disminución del título en tres meses y tal vez hasta en 6 meses. No hay evidencia de que estos individuos tengan progresión de la enfermedad. Si bien se recomendaba efectuar el examen serológico cada mes o cada tres meses, esto podrá reducirse en individuos no inmunocomprometidos con enfermedad temprana a cada 6 meses. La evaluación en pacientes con enfermedad latente es más difícil, ya que algunos no tienen disminución de los títulos hasta los 12 meses. La recomendación es que un incremento en el título o desarrollo de síntom as clínicos es indicación de falla terapéutica. Un título elevado £1:32 que no disminuya en 12 a 24 meses después del tratamiento es un criterio para id e n tific a r p acie n tes que re q u ieren ev alu ació n para neurosífilis o que necesitan tratamiento nuevamente.
PREVENCIÓN El aseo escrupuloso de los genitales inmediatamente después del coito; el empleo de preservativos y la aplicación de 2.4
370
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
millones de penicilina G benzatínica pueden contribuir a disminuir la morbilidad de la sífilis; sin embargo, es poco com parativam ente a las posibilidades en caso que la profesión médica reconociera que un enfermo de sífilis in fe c ta n te es tan d ig n o de una c u id a d o sa p e sq u isa epidem iológica como un paciente de viruela o de tifo exantemático. El tratamiento profiláctico de los contactos asintomáticos en los programas de control de las enfermedades venéreas se llama: tratamiento epidemiológico y adopta dos modalidades: el preventivo, que tiende a evitar la inoculación de treponemas antes de la exposición y el abortivo, que contem pla la destrucción de los treponem as durante el periodo de incubación (postexposición). Estas consideraciones son fundamentales en el tratamiento de la sífilis prenatal; en efecto, antes del cuarto mes de la gestación, el tratamiento previene la infección fetal, en tanto que después del cuarto mes lo único que se logra es la curación del feto infectado. El tratamiento en las últimas dos semanas de la gestación puede no proteger al feto. En todas las mujeres embarazadas debe realizarse una prueba serológica no-trcponémica (VDRL) durante la primera consulta prenatal y una segunda prueba durante el tercer trimestre del embarazo, especialmente en aquellas mujeres de los grupos con mayor riesgo. En la sífilis latente el tratamiento conlleva los siguientes propósitos profilácticos: 1) Evitar las complicaciones de la sífilis terciaria. 2) Prevenir la transmisión de una mujer embarazada al feto ya que puede dar a luz un producto luético, aun después de muchos años de serorreactividad asintomática cuando la enfermedad no se considera infectante (siete a ocho años después de la lesión primaria). 3) Evitar recaídas infectantes durante los dos primeros años después de la infección. Las vacunas en la sífilis se encuentran en fase experimental y aunque han conferido protección en animales, su aplicación en seres humanos necesita de estudios y ensayos adicionales. Perine, Weisser y Klebanoff, mediante la aplicación de suero hiperinmune de conejos inoculados con 103 T.pallidum han podido lim itar el desarrollo de los chancros en los conejos inoculados, y cuando se aplica después de la infección, se limita el desarrollo de la lesión.
INFECCIONES POR CHLAMYDIA TRACHOMATIS En 1995 la Organización Mundial de la Salud calcularon que existen 89 millones de casos de infección por Chlamydia trachomatis en el mundo. En EU es la infección bacteriana más comúnmente reportada, 4 a 5 millones de casos anuales. Las secuelas que puede traer en consecuencia esta infección son las más graves y costosas de todas las ETS, exceptuando la infección por VIH. A dem ás estudios recientes han dem ostrado que la infección por C. trachom atis puede facilitar la transmisión sexual de VIH. En el 2005 se reportaron en Estados Unidos 976,445 infecciones por C. trachomatis, número casi 3 veces mayor
que los casos de gonorrea (339,593) reportados en el mismo año. De 1986 a 2005, el índice de infecciones por Chlamydia en mujeres, incrementó de 50.7 casos a 496.5 casos por 100,000 habitantes. Entre las mujeres, el mayor índice de infecciones reportadas según la edad, fue entre aquellas de 15 a 19 años (2796.6 casos/100,000 mujeres) y entre las de 20 a 24 años (2691.1 casos/100,000mujeres).
EPIDEMIOLOGÍA No hay estadísticas nacionales ya que la infección por C hlam ydia trachom atis no es considerada de reporte obligatorio. En algunos estudios en la C iudad de M éxico y en Cuernavaca se ha encontrado una frecuencia de 10-15% en mujeres em barazadas con cervicitis. En un informe de Fernández y colaboradores en 1986 sobre una población de niñas mexicanas con evidencia de vaginitis y en quienes se buscó intencionadamente C. trachomatis, ésta se detectó en 17% en niñas prepubescentes y en 23%> en niñas pubescentes. Existen trabajos en Latinoamérica, como el de Narváez y c o is., que e stu d ia ro n la p re v a le n c ia de C h lam ydia trachomatis y N. gonorrhoeae en tres grupos de mujeres ecuatorianas de distinta conducta sexual; la prevalencia de uno o ambos gérmenes en prostitutas fue de 53.4%; en el grupo de mujeres no prostitutas, pero que cambian a menudo de compañero sexual fue de 34.5%; y en las mujeres con un solo compañero sexual fue de 1.6%. La exposición a C. trachomatis es una causa importante de infertilidad tubaria. En México, Hubacher y col reportaron en el 2001, un estudio sobre infertilidad en mujeres que asistieron a tres instituciones hospitalarias diferentes, encontrando la presencia de anticuerpos anti-Chlamydia en 38.3%) de mujeres infértiles con oclusión tubárica, en 35.4% en las mujeres infértiles sin oclusión tubárica y en 22.6% de las mujeres embarazadas Otro estudio sobre los niveles de anticuerpos IgG antiChlamydia en pacientes infértiles con infección vaginal activa por C. trachomatis, reportó que títulos >1:512 eran significativos para descubrir mujeres con infección activa por este patógeno. Además, se ha observado que 80% de las mujeres que asisten a la clínica de infertilidad del Instituto Nacional de Perinatología presentan anticuerpos IgG antiC. trachomatis con títulos que van desde 1:8 a 1:1024. La prevalencia de infección por Chlamydia en el cuello uterino de mujeres embarazadas en los EE.UU. es de 2% hasta 26%o dependiendo de las poblaciones estudiadas; la gran mayoría de los estudios han detectado entre 8% y 12%. El Centro para el Control de Enfermedades en Atlanta, ha estimado que existen 4,000,000 de casos nuevos por año en los EE.UU. Basados en estudios selectivos de poblaciones de mujeres sexualmente activas, la proporción de mujeres infectadas va desde 8 al 40%> con una media de 15%. Cerca del 10% de los hom bres asintom áticos, sexualm ente activos, están infectados.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL Las más altas tasas de prevalencia se detectan en los estratos socioeconómicos pobres, siendo el principal factor de riesgo detectado, múltiples compañeros sexuales. Otros factores son individuos jóvenes, se ha reportado una mayor prevalencia en personas menores de 25 años, raza negra, y uso de contraceptivos orales. La infección se adquiere por contacto sexual. Puede ocurrir colonización en el recién nacido de una madre infectada. Las infecciones más frecuentes por C. trachomatis son uretritis en el hombre y cervicitis en la mujer. Estos sitios son la vía de entrada del microorganismo. El tiempo de incubación para uretritis es de 7 a 14 días. No está definido el riesgo el riesgo de transmisión en un solo contacto sexual con un individuo infectado, pero se supone sea menor que para gonorrea. El tiempo de incubación no está definido en mujeres. Existe además un gran número de infecciones asintomáticas o con síntomas mínimos, especialmente en hombres jóvenes, los cuales podrían constituir un reservorio muy importante para la infección, ya que no se da tratamiento adecuado. En mujeres tam bién hasta un 70-90% de las infecciones cervicales son asintomáticas, y pueden persistir por meses o años. Las secuelas que pueden resultar de la infección por C. trachomatis en las mujeres son enfermedad pélvica inflamatoria, embarazo ectópico e infertilidad.
ETIOLOGÍA Chlamydia trachomatis es un microorganismo complejo, parásito intracelular obligado que no se puede cultivar en m edios artificiales a excepción de cultivos celulares utilizando células McCoy o HeLa, entre otros. No se puede visualizar por tinción de Gram, por lo que es necesario buscar las típicas inclusiones intracelulares mediante una tinción de Giemsa. La respuesta inmunológica parece tener un papel principal en la fisiopatogenia. Una proteína de choque de calor de 60 kDa (CHspóO) tiene un 50% de homología con otras proteínas de choque de calor humanas. Por lo tanto esta respuesta inmune iniciada por la infección puede dar lu g ar a re sp u e sta s d a ñ in a s. E stu d io s re c ie n te s han dem ostrado una elevada p ro p o rció n de m ujeres con enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) tienen anticuerpos contra la proteína CHspóO, comparadas con las poblaciones control. Las m ujeres con secuelas de EIP que tienen perihepatitis o evidencia de adhesiones tubarias u obstrucción tubaria también tienen títulos elevados de estos anticuerpos. También se ha encontrado que individuos HLA clase I tienen riesgo incrementado para desarrollar la infección y posteriormente EIP Chlam ydia trachom atis tiene al m enos 18 distintos serotipos (serovares). Estos serotipos confieren tropismo tisular y son específicos de enfermedad: serotipos A, B, Ba y C están asociados con tracoma; mientras que los serotipos D al K están asociados con infecciones de transmisión sexual y las infecciones transmitidas perinatalmente. Los serotipos L1, L2 y L3 son más invasivos que los otros, se extienden al tejido linfático y crecen rápidam ente en m acrófagos;
371
producen el síndrome clínico de linfogranuloma venéreo y la proctocolitis hemorrágica. Se han identificado tres biovares. El biovar tracoma que se asocia con enfermedad oculogenital y tiene por lo menos 12 serovares. El biovar linfogranuloma venéreo (LGV), que tiene 3 serovares. Y el tercero es el biovar de neumonitis identificado en ratones. Algunos casos de infección del tracto genital superior pueden ser asintom áticos, denom inándole salpingitis silenciosa. Las secuelas de infección cervical por Chlamydia pueden asociarse a infección recurrente o persistente del tracto genital superior.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Infección genital en hombres y mujeres El cuadro clínico es insidioso y se manifiesta con secreción uretral o cervical hialina, disuria y ardor en la micción, d isp a re u n ia o c a sio n a l, c e rv ic itis y b a rto lin itis. F recuentem ente existe asociación con infección por M ycoplasm as y N. gonorrhoeae. Los individuos que adquieren infecciones simultáneas eliminan Chlamydia durante tiempo prolongado. C. trachomatis no puede invadir el epitelio vaginal en mujeres adultas, pero podría causar vaginitis en prepúberes. A la exploración física se observa el cérvix con edema, eritem a e hipertrofia con descarga m ucopurulenta. El síndrome uretral agudo se define como disuria y polaquiuria sin bacteriuria. Hasta un 8% de las mujeres desarrollan salpingitis, aunque se prefiere el término de EIP, ya que en muchos casos no existe únicamente salpingitis, sino también endometritis. En caso de EIP aguda se puede aislar Chlamydia hasta en 5 a 51%> de las mujeres, dependiendo del tipo de población y método de diagnóstico utilizado. El espectro de la EIP por Chlamydia va desde una enfermedad grave, con perihepatitis y ascitis a la salpingitis silenciosa teniendo como secuela, infertilidad, que se atribuye a inflamación, cicatrización y oclusión tubaria. Los embarazos ectópicos se presentan 8 veces más en pacientes que han tenido historia o evidencia serológica de infección por Chlamydia. En mujeres em barazadas que cursan con infecciones persistentes o recurrentes se ha encontrado mayor frecuencia de ruptura prematura de membranas y productos con bajo peso para la edad gestacional, sin embargo, se requieren de más evidencia para concluir la participación de Chlamydia como factor causal de estos eventos. En los hombres la infección sintomática uretral es rara, sin embargo está identificado que en 30 a 50% de los casos de uretritis no gonocóccica (UNG) Chlamydia es uno de los agentes etiológicos y el porcentaje es aún más elevado en casos de uretritis posgonocóccica. Los factores de riesgo para uretritis por Chlamydia son: edad menor de 20 años, raza negra y orientación heterosexual. El periodo de incubación es generalmente de 7 a 14 días. Los pacientes se quejan de disuria, descarga uretral, que es blanca, gris o
372
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
hialina, no purulenta. La descarga puede ser muy escasa. Las complicaciones son: 1) epididimitis, 2) artritis reactiva incluyendo el síndrome de Reiter y 3) la transmisión a mujeres. La epididimitis se asocia a oligospermia en la fase aguda, pero no se conoce su repercusión a largo plazo. En homosexuales es común la proctitis y proctocolitis. Los síntomas iniciales son prurito anal y descarga rectal mucosa o mucopurulenta. La mucosa se ulcera y se presenta un proceso inflamatorio crónico en la pared del intestino, con granulosas no caseosos y abscesos en las criptas. La enfermedad progresa y puede ocasionar estenosis por el tejido fibroso que se forma. Los pacientes con proctocolitis tienen fiebre, dolor rectal y tenesmo. El proceso inflamatorio puede localizarse a un segmento o en diferentes segmentos al mismo tiempo. Hay obstrucción linfática. Artritis reactiva. Es un proceso inflamatorio inmune que ocurre en un lugar distante de la infección prim aria. Aproximadamente 1% de los hombres con UNG desarrolla artritis aséptica aguda. Una tercera parte de estos individuos tienen el complejo de síndrome de Reiter. En 69% puede recuperarse Chlamydia de la secreción uretral. Los pacientes tienen anticuerpos séricos y sinoviales elevados contra C. trachom atis. Un 80%> de ellos tienen el m arcador de histocompatibilidad HLA-B27.
Linfogranuloma venéreo Esta infección es producida por los serovares L,, L, y L, de C. trachomatis, las cuales, según diversas descripciones, son más virulentas e invasoras que las que producen infección oculogenital. Es endémico en áreas de Africa, India, Suroeste de Asia, Sudamérica y el Caribe. Existen tres diferentes estadios. El primero es la formación de una lesión primaria en la mucosa genital o piel adyacente. Esta lesión es una pequeña pápula o úlcera herpetiforme que produce pocos síntomas, aparece entre 22 y 30 días después de adquirir la infección y cicatriza sin dejar rastro. Puede presentarse también como uretritis. El segundo estadio ocurre días a sem anas después y se caracteriza por linfadenopatía y síntomas sistémicos. En hombres los linfonodos inguinales son los más afectados, puede ser unilateral en el 60%> de los pacientes. Si la lesión inicial es rectal, los linfonodos involucrados son los iliacos profundos. Los linfonodos son blandos, con eritema leve, pero la inflamación se extiende y se forma una masa inflamatoria. Los abscesos dentro de la masa coalescen y forman un bubón que se puede romper espontáneam ente con desarrollo de absceso loculados, fístulas o trayectos. Las manifestaciones sistémicas incluyen fiebre, cefalea y mialgias. Puede presentarse meningitis, con recuperación del microorganismo en líquido cefalorraquídeo o sangre. La ruptura del bubón alivia el dolor y la fiebre, y el material que drena es pus, amarilla espesa, durante semanas o meses. El examen histopatológico de los linfonodos tiene respuestas inflam atorias características, con abscesos centrales que contienen neutrófilos y detritus necróticos,
rodeados de una zona de células epiteloides, macrófagos y algunas células multinucleadas. Además de una capa más extema de linfocitos y células plasmáticas. Al avanzar la arquitectura normal es reemplazada por tejido fibroso. Al curar quedan cicatrices en la región inguinal pero las secuelas no son importantes. Es una infección linfática sistémica que se inicia con una lesión genital localizada. La infección primaria es una lesión genital pequeña, como una pápula herpetiforme casi sin síntomas y de corta duración; el estadio secundario se caracteriza por la formación del “bubón” en genitales y la linfadenitis aguda, aunque también puede haber proctitis hemorrágica aguda. La cronicidad de la infección puede producir úlceras, fístulas y estenosis rectales, así como elefantiasis genital.
Tracoma Se trata de una queratoconjuntivitis folicular crónica con neovascularización corneal que se presenta en las zonas endémicas y se produce por infecciones repetidas; es más frecuente entre los niños de 6 a 10 años de edad. Las tasas notificadas en México hasta 1987 son bajas 0.46 x 100,000 habitantes. En este caso el mecanismo propuesto de la transmisión es de persona a persona por inadecuados hábitos higiénicos. Puede producir ceguera como secuela en \% a 15%o de los pacientes. El tracoma es la principal causa de ceguera infecciosa en el mundo. Esta enfermedad es comúnmente encontrada en áreas secas y áridas. En el mundo prevalece en Africa, Oriente M edio, sureste de A sia y en la India. Incluso puede encontrarse en Australia, América Central y del Sur y en algunas partes del Pacífico. De 500 millones de personas afectadas, aproximadamente 9 millones están ciegas. El factor de riesgo más importante asociado con el tracoma, que produce pérdida de la visión, es el nivel de infecciones repetitivas en un individuo. En México, actualmente se desconocen los niveles de infección ocular por C. trachomatis. Las tasas notificadas variaban entre 0.10-0.39/100,000 habitantes, sin embargo desde el 2000 se reportan 0 casos y desde el 2003 no aparece el tracoma como enfermedad notifícable Un estudio realizado en el 2004, durante una campaña de evaluación de la agudeza visual en niños de 6 a 12 años, en áreas rurales de los Estados de Chiapas, Oaxaca y Zacatecas, reportó C. trachomatis en niveles entre 2% y 5%; de los niños que presentaban folículos co n juntivales, 4.5%o re su lta ro n p o sitiv o s por G iem sa y 15.5%> por microinmunofluorescencia
Infección en el lactante menor La conjuntivitis por C. trachomatis en el recién nacido se caracteriza por congestión, edem a y escasa secreción mucopurulenta, que aparece de siete a 14 días después del nacimiento, siendo más frecuente entre la segunda y la tercera
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL semana de vida. Es difícil diferenciarla de otras causas de conjuntivitis neonatal; sin embargo, la conjuntivitis química y la producida por otras bacterias generalmente se presentan a edad más temprana. La identificación de C. trachomatis debe realizarse tanto mediante cultivo como por frotis con ra sp a d o del e p ite lio c o n ju n tiv a l, para d e te c ta r al microorganismo dentro de las células epiteliales.
Neumonía Tiene un curso por lo común insidioso, siendo más frecuente en niños de 1 a 3 meses de edad; se caracteriza por accesos de tos paroxísticos (semejante a tos ferina), generalmente sin fiebre. La radiografía de tórax puede mostrar un infiltrado intersticial difuso y datos de atrapamiento aéreo, en tanto que la biometría hemática se caracteriza por la presencia de eosinofilia (> 400/mm3). El aislamiento de C. trachomatis en este caso puede realizarse por cultivo nasofaríngeo posterior, aunque se ha descrito que solamente una cuarta a una tercera paite de los portadores de este microorganismo desarrolla neumonía.
DIAGNÓSTICO El aislamiento de la C. trachomatis se realiza por cultivo celular, o bien, como se mencionó antes, se obtiene evidencia de la bacteria mediante tinciones de Giemsa (con la cual se identifican las inclusiones citoplasmáticas), tinciones de yodo y más específicamente con tinciones fluorescentes mediante, anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos. Esto puede realizarse en una m uestra de cultivo celular o directamente del frotis. Hay que recordar que las muestras deben tomarse de células epiteliales, dada la patogenia de esta infección. También se ha descrito la técnica ELISA para identificar antígenos específicos y se ha descrito la detección de C. trachomatis mediante sondas de ADN. Otra posibilidad es la detección de anticuerpos específicos circulantes m ed ian te té c n ic a s de fija c ió n de co m p lem en to , hemaglutinación indirecta o ELISA. En caso de detectar IgG, se evaluará el incremento en los anticuerpos de la fase aguda y en la fase de convalecencia o se determinará IgM específica en la fase aguda. Las pruebas de laboratorio para Chlamydia trachomatis han evolucionado considerablem ente durante la década pasada. Cuatro tipos de procedimientos confirmatorios están disponibles: (1) evaluación por microscopía directa de los exudados o raspado del tejido utilizando tinción con anticuerpos fluorescentes (directfluorescent antibody, DFA); (2) aislamiento del organismo en cultivos celulares; (3) detección de antígenos o genes de Chlamydia por medios inm unológicos o pruebas de am plificación de ácidos nucleicos; y (4) pruebas serológicas en busca de anticuerpos contra C. trachomatis. Excepto en los casos de conjuntivitis de inclusión, DFA ha sido abandonada para el diagnóstico de las infecciones por Chlamydia. Incluso en los casos de conjuntivitis, la prueba de amplificación de ácidos nucleicos,
373
es probablemente una mejor opción por su alta sensibilidad. Las técnicas de cultivo celular para el aislam iento de Chlamydia no están completamente disponibles y tienen numerosas desventajas: requieren de medios específicos de transporte y la técnica es demandante y costosa; además, su sensibilidad es de sólo 60% a 80%> comparada con las pruebas más recientes. Por estas razones, se han producido alternativas que no requieren de cultivo, utilizando detección de antígenos o genes, las cuales son actualmente los métodos de elección en la mayoría de los casos. De estas, la prueba menos cara y mas usada es el ensayo inmunoenzimático que detecta antígenos de Chlamydia en muestras uretrales o endocervicales. Estas pruebas tienen una sensibilidad y especificidad limitadas y no pueden ser usadas para muestras vaginales o urinarias. La más nueva de estas pruebas, la amplificación de ácidos nucleicos, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y amplificación mediada por transcripción (TMA), son las más sensibles y específicas de las pruebas actuales. La reacción en cadena de la ligasa (LCR), fue removida del mercado en el 2002. Estas pruebas son muy precisas, incluso cuando cuando son usadas en m uestras que contienen sólo pequeñas cantidades de microorganismos (por ejemplo muestras del “primer chorro de orina” o exudados vaginales). Las pruebas serológicas son de poco valor en el diagnóstico de las infecciones oculares o genitales. Estas han sido utilizadas sólo en sín d ro m es in v asiv o s com o la e n fe rm ed ad p é lv ic a inflam atoria, ep ididim itis, linfogranulom a venéreo y neumonía del lactante, los cuales están asociados con un incremento significativo en anticuerpos detectados por microinmunofluorescencia y por fijación de complemento. Cuando se sospecha de linfogranulom a venéreo, las muestras genitales o de los ganglios linfáticos (raspado de la lesión o aspirado del “bubón”) pueden ser estudiadas para d e te c ta r C. tra c h o m a tis por m edio de c u ltiv o , inmunofluorescencia directa o detección de ácidos nucleicos. Las pmebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) para C. trachomatis no están aprobadas por la FDA como método diagnóstico en las muestras rectales. Procedimientos adicionales, por ejemplo el genotipo, son requeridos para diferenciar el LGV causado por C. trachomatis, del que no es causado por esta bacteria, sin em bargo aún no se encuentran disponibles. Una serología para Chlamydia (títulos de fijación de complemento > 1:64) puede apoyar el d ia g n ó stic o en un c o n tex to c lín ico a p ro p ia d o . La interpretación de las pruebas serológicas para LGV no están estandarizadas; por otra parte estas pruebas no están validadas para las presentaciones clínicas de proctitis y las pmebas serológicas para detectar el serovar específico aún no están disponibles. Los métodos diagnósticos para la conjuntivitis neonatal por Chlamydia incluyen el cultivo tisular y las pruebas que no requieren de cultivo (DFA, E IA y NAAT). La mayoría de estas últimas no están aprobadas por la FDA para la detección de C h la m yd ia en las m u estras c o n ju n tiv a le s. Los especímenes deben contener células conjuntivales y no sólo
374
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
exudado. Las muestras deben ser obtenidas del párpado evertido usando un hisopo. El diagnóstico confirmado de infección por C. trachomatis en el neonato requiere del tratamiento no solo en él sino también en su madre y en la pareja sexual de ésta. Estas muestras deben también ser estudiadas en busca de N. gonorrhoeae.
TRATAMIENTO Conjuntivitis y neumonía en el lactante menor El tratamiento consiste en eritromicina oral, 30 a 50 mg/kg/día en cuatro dosis durante 14 días, junto con tratam iento oftálm ico tópico m ediante, eritrom icina, tetraciclina o sulfonamidas. Es importante recordar que el paciente con conjuntivitis probablemente tenga colonización nasofaríngea, la cual no se erradicará con tratamiento tópico. La profilaxis ocular neonatal con solución de nitrato de plata o ungüento de antibióticos, no previene la transmisión perinatal de C. trachomatis; sin embargo esta profilaxis ocular previene la infección oftálmica gonocócica, por lo que debe seguir utilizándose. Actualmente el tratamiento recomendado es eritromicina base o etilsuccinato de eritromicina 50 mg/kg/ día VO en 4 dosis al día por 14 días. Los datos sobre el uso de otros macrólidos (azitromicina y claritromicina) para el tratamiento de la infección neonatal por Chlamydia, son limitados. Los resultados de un estudio que involucró un número limitado de pacientes sugiere que un curso corto de azitromicina 20mg/kg/día, una dosis diaria por 3 días, puede ser efectiva. Es importante recordar que se ha asociado el uso de eritromicina VO y la estenosis hipertrófica del píloro en lactantes de menos de 6 semanas de edad que han sido tratados con este medicamentos, por lo que se debe estar alerta sobre la aparición de signos y síntomas relacionados con este padecimiento.
Vaginitis, cervicitis, uretritis, epididim itis, inflamación pélvica en niños En menores de 7 años, se utiliza eritromicina en dosis de 30 a 50 mg/kg/día VO fraccionada en cuatro tomas y durante siete a 14 días, dependiendo de la magnitud del padecimiento. En niños > 7 años se puede utilizar también tetraciclinas, 40 mg/kg/día VO divididos en cuatro y por el mismo tiempo. C om o a lte rn a tiv a s se han u tiliz a d o s u lfiso x a z o l y trisulfapirimidinas. Debe considerarse abuso sexual como causa de la infección por Chlamydia trachomatis en un niño preadolescente, aunque la transmisión perinatal de Chlamydia que causa infección en la nasofaringe, tracto urogenital y recto puede p e rsistir m ás de 1 año. A ctu alm en te el tratam ien to recomendado para niños con peso < 45 kg es: eritromicina base o etilsuccinato, 50 mg/kg/día VO, 4 dosis al día, por 14 días. Para niños con peso > 45 kg pero menores de 8 años: azitromicina lg r VO dosis única. Para niños mayores de 8 años: azitromicina 1 gr VO dosis única o doxiciclina 100 mg, 2 veces al día por 7 días.
Infección genitourinaria en adolescentes mayores y adultos En estos casos el tratamiento consiste en tetraciclina, 500 mg VO, cuatro veces al día por siete a 10 días. Como alternativa se puede utilizar doxiciclina, sulfonamidas o eritromicina, siendo esta última el tratamiento de elección en la mujer embarazada. En caso de linfogranuloma venéreo se utilizan los mismos medicamentos pero durante un tiempo no menor de dos semanas. El tratamiento recomendado es: azitromicina 1 gr VO, dosis única (97% de cura) o doxiciclina 100 mg VO, 2 veces al día, por 7 días (98% de cura); com o tratam ientos alternativos: eritromicina 500 mg VO, 4 veces al día, por 7 días o ciprofloxacino 300 mg VO, 2 veces al día, por 7 días o levofloxacino 500 mg VO, una vez al día, por 7 dias. La OMS, agrega la amoxicilina 500 mg VO, 3 veces al día, por 7 días, como tratamiento alternativo, y como tratamiento recomendado, en primer lugar está la doxiciclina ya que es mucho más económica que la azitromicina.
Tracoma Se emplea tetraciclina oral (misma dosis ya mencionada) más tópica o doxiciclina 100 mg cada 12 horas durante 21 días y se han comunicado tratamientos hasta por 40 días. En niños se utiliza eritromicina o tetraciclina, dependiendo de la edad. Es im portante recalcar la d ificu ltad para el tratamiento de esta variante de la enfermedad.
PREVENCIÓN Un cambio en el comportamiento, retardando la edad del inicio de vida sexual, la disminución en el número de parejas sexuales, el uso de condón y de espermicidas que contengan nonoxinol-9, puede disminuir el riesgo de infección. D eberá in v estig arse la presen cia de infección por Chlamydia pneumoniae en las siguientes condiciones: 1) m ujeres que soliciten abortos, 2) exám enes rutinarios pélvicos donde se identifique cervicitis m ucopurulenta, antecedente de inicio de vida sexual en edad menor de 20 años, mujeres que utilicen en forma inconsistente métodos contraceptivos de barrera, o tengan más de un compañero sexual en los últim os tres meses. En los hom bres la disponibilidad de efectuar la investigación mediante métodos no invasivos (orina) hace posible captar un mayor número de pacientes. Con estas estrategias se ha logrado la disminución en el número de nuevos casos en Suecia y algunas poblaciones de EE.UU. La detección oportuna es el único medio de evitar las secuelas. Un punto en las estrategias de prevención es la detección de la infección durante el embarazo, para un tratamiento oportuno con eritromicina oral, tanto a la madre gestante como a su compañero sexual. Esto disminuirá el riesgo de transmisión perinatal. Se ha demostrado que la prevención oftálmica al nacimiento con eritromicina o tetraciclina tópica disminuye la frecuencia de conjuntivitis por este germen.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL pero no reduce la p ro b ab ilid ad de neum onía por C. trachomatis. Cuando se detecte una infección genitourinaria por este microorganismo a cualquier edad, deben buscarse o tros m icro o rg an ism o s cau san tes de ETS, com o N. gonorrhoeae o sífilis. La falta de un modelo animal apropiado y las dificultades en la manipulación genética de la bacteria han obstaculizado el progreso en el desarrollo de una vacuna.
OTRAS ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL CHANCRO BLANDO O CHANCROIDE Es una enfermedad aguda, localizada, con ulceraciones que progresan a la necrosis, se acompaña de crecimiento de ganglios linfáticos inguinales. Se observa sobre todo en poblaciones de medio socioeconómico bajo y en algunos casos se presenta en forma de brotes.
ETIOLOGÍA Es producido por Haemophilus ducreyi, el cual es un bacilo gramnegativo no móvil. Requiere de medios especiales para crecer, es oxidasa y catalasa negativo. Requiere de factor X (hemina) para su desarrollo.
EPIDEMIOLOGÍA En México el número de casos se ha mantenido estable en los últimos siete años (761 casos en 2000, 801 casos en 2 0 0 6 ). Se o b serv a e sp o rá d ic a m e n te en los p aíses desarrollados, usualmente en individuos que regresan de áreas endémicas de chancroide, u ocasionalmente dentro del contexto de brotes urbanos localizados, generalmente asociados al comercio sexual. El chancro es un cofactor im p o rta n te en la tra n sm isió n del v iru s de la inmunodeficiencia humana, al igual que el herpes genital y la sífilis. Aproximadamente un 10% de pacientes que tienen chancroide, que ha sido adquirido en Estados Unidos, están coinfectados con T. pallidum o VHS. Tiene distribución cosm opolita, es m ás frecuente en hombres, no circuncidados. Solamente un 10%> de los casos se presentan en mujeres, posiblemente porque las lesiones pasan desapercibidas o por una presentación asintomática de la infección, sobre todo porque al presentarse en forma de brotes en comunidades cerradas, generalmente existe el contacto de un gran número de individuos con una mujer infectada. El tiempo de incubación varia de un día a varias semanas, con un prom edio de 5 a 7 días. D efinir el periodo de contagiosidad con precisión es difícil, por la presencia de portadores asintomáticos.
CUADRO CLÍNICO Se cree que d u ra n te un acto se x u a l, al form arse microabrasiones epidérmicas, H ducreyi inicia un proceso
375
infeccioso en la piel de los genitales, formando una pápula eritematosa 4-7 días después. Posteriormente se forma una pústula recubierta de una membrana que se rompe, dejando una úlcera excavada, de bordes irregulares, rodeada de un halo eritematoso, no indurada, muy dolorosa. La base de la úlcera es húmeda, cubierta de material necrótico grisáceo que al retirarse permite la observación de un tejido de granulación desigual y purulento. En 15 a 20% de los casos hay chancro mixto (blando y sifilítico). La lesión puede ser única o m últiple, superficial y transitoria. Las úlceras múltiples pueden deberse a autoinoculación. Los sitios más frecuentes son: borde prepucial, cara interna del prepucio, glande, frenillo, cuerpo de pene y orificio anal. En la mujer: horquilla, clítoris, labios mayores y menores, cérvix y ano. En la mitad de los casos hay adenitis inguinal, solamente en la tercera parte de los casos es bilateral. El bubón (tumoración inflamatoria de los ganglios inguinales) afecta un ganglio, es u n ilateral, de aproxim adam ente 2 cm, doloroso y eritematoso. Si no se trata adecuadamente se puede romper y dar lugar a un proceso necrótico, ulceroso de bordes irregulares.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico se sospecha con la aparición de una úlcera 7 días después del contagio. La prueba de am plificación del DNA ha dem ostrado recientemente ser una medida inespecífica de la verdadera prevalencia de H. ducreyi entre pacientes con úlceras genitales. La sensibilidad del los cultivos de H. ducreyi relacionados con la reacción en cadena de la polimerasa múltiple (M-PCR) ha demostrado ser de aproximadamente 75% en estudios que han utilizado exudados de úlceras genitales. No se establece con el frotis de la secreción, ya que habitualmente hay infecciones agregadas. El pus del bubón puede cultivarse, si este existe. Haemophilus ducreyi se desarrolla bien en gelosa chocolate que contenga isovitalex y vancom icina (3 m g/m L ), y m edio M ueller H inton suplementado con vancomicina, entre otros. Debe incubarse en atmósfera húmeda con 5% de C 0 2y temperatura de 33°C. El campo obscuro debe efectuarse ante la sospecha de sífilis y además realizar VDRL de rutina.
TRATAMIENTO Las guías de tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual de los CDC, 2006 recomiendan: azitromicina 1 gr VO dosis única, o ceftriaxona 250 mg IM dosis única, o ciprofloxacino 500 mg VO c/12 h por 3 días, o eritromicina 500mg VO c/8 h por 7 días. Se ha observado que pacientes m asculinos no circuncidados y pacientes que tienen coinfección por VIH responden menos favorablemente que los circuncidados y quienes no tienen infección por VIH. Se recomienda realizar pruebas para detectar VIH en cuanto se haga el diagnóstico de chancroide y realizar exámenes cada 3 meses para sífilis y VIH una vez realizado el diagnóstico, si las pruebas iniciales fueron negativas.
376
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
C uando las lesio n es son m ú ltip le s d ejan secu elas cicatriciales evidentes. El paciente debe ser revisado 3-7 días después del tratam iento, la respuesta favorable se observa al 3er día. El tiempo requerido para la curación completa depende del tamaño de la úlcera, las más grandes requieren más de 2 semanas para su curación. Si los bubones son drenados, la evolución se prolonga y se requiere de un tratamiento más prolongado con los mismos fármacos. Una alternativa es el uso de TMP/SMZ 80 mg/160 mg vía oral cada 12 h por 7 días, pero es menos efectivo.
PREVENCIÓN Es importante identificar a todos los contactos sexuales para ad m in istrar tratam ien to an tim icro b ian o efectivo. La erradicación de aquellas personas, que constituyen una fuente im portante de infección (ej. trabajadoras sexuales) es necesaria para controlar la aparición de brotes. El lavado con agua y ja b ó n , aparentem ente no tien e efecto de protección posterior al contacto con una lesión, pero el uso adecuado del condón puede ser útil. La presencia de lesiones puede incrementar el riesgo de adquisición del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
HERPES GENITAL El herpes genital es una ETS frecuente para la cual no existe cura. La seroprevalencia de herpes simplex tipo 2 (HSV-2) en los adultos se ha incrementado en los países desarrollados. Tanto el HSV-1 como el HSV-2 pueden causar herpes genital. Una vez que se ha establecido la forma latente no hay agente terapéutico que lo puede erradicar.
EPIDEMIOLOGÍA La enfermedad tiene una distribución cosmopolita. Los virus Herpes simplex se diferencian en dos tipos: virus herpes tipo 1 (HSV-1) y virus herpes tipo 2 (HSV-2) -véase capítulo 57- Las ETS se asocian principalmente a infección por HV2. En México ha existido un incremento en las tasas por 100,000 habitantes durante 1997 y 1998, previamente se informaron tasas de 3.1-3.7, a diferencia de las últimas que son de 4.07 y 4.61. Según informes, los casos nuevos de herpes genital adulto en los EE.UU. varían de 200,000 a 3,000,000 por año. En la mayoría de los casos, las personas con serología positiva para HSV-2 no tienen antecedente de enfermedad clínica. La prevalencia de infección herpética cervical o vulvar en la m ujer em barazada es de 1%. El riesgo de infección neonatal asociada a infección materna primaria presente al momento del parto alcanza proporciones hasta de 75%, de manera que toda mujer que presente infección por herpes genital y en quien se recupere el virus de la lesión (o por estudio citológico) en las seis semanas anteriores al parto debe considerarse la posibilidad de cesárea electiva, la cual disminuye el riesgo de infección neonatal, pero no lo elimina.
Esto es de particular importancia cuando se trata de una infección primaria de herpes genital. En adolescentes y adultos jóvenes son más frecuentes las infecciones primarias por herpes genital. La detección de infección primaria por herpes genital en niños prepubescentes debe hacer sospechar abuso sexual. Por otra parte, se informan cada vez con más frecuencia casos de infección genital por HSV-1 e infección oral por HSV-2. Se refiere infecciones anales y perianales en homosexuales. El único reservorio para la infección es el hombre. La transmisión se produce por contacto directo con secreciones infectadas, el periodo de incubación es de 2 a 7 días. En muchas ocasiones el individuo excreta el virus, aún cuando no tenga lesiones y no tenga antecedente de enfermedad previa, por lo que es difícil establecer el periodo de contagiosidad.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de herpes genital varían según se trate de un cuadro primario o de una infección recurrente. La infección primaria se caracteriza por síntomas locales y sistémicos, como son fiebre, cefalea, ataque al estado general y mialgias. La sintomatología local se caracteriza por disuria, secreción vaginal o uretral y adenopatía inguinal dolorosa que puede ser incluso supurativa. Las lesiones se caracterizan por v esícu las, p ú stulas que se u lceran y fácilm ente identificables en genitales externos. Estas lesiones ulcerosas pueden persistir de cuatro a 15 días y en 75%o de los pacientes pueden reaparecer las lesiones. En las mujeres la cervicitis se presenta en 95% de los casos de infección primaria por HSV-2 y hasta en 70%> de las infecciones recurrentes por HSV-2. La cervicitis puede ser sintomática, con secreción vaginal purulenta, o asintomática; los signos clínicos en cérvix pueden variar desde áreas locales friables eritematosas hasta lesiones ulcerosas extensas en exocérvix o cervicitis necrótica extensa. La infección también se puede presentar com o una v a g in itis e x clu siv a m e n te . E ntre las complicaciones más graves de una infección por herpes genital se encuentran la meningitis aséptica y la mielitis transversa. La infección genital recurrente en ambos sexos se asocia a síntomas sistémicos menos extensos y locales menos severos.
Infección neonatal La presentación clínica en este grupo de edad va desde una infección localizada leve hasta la disem inación retrógrada de una infección de la madre por HSV-2 después de la semana 32 de embarazo. Las manifestaciones clínicas en el recién nacido aparecen desde el nacimiento o dentro de las siguientes cuatro sem anas. El paciente puede presentar ictericia, hepatosplenom egalia, alteraciones hematológicas, alteraciones del sistema nervioso central com o m ic ro c e fa lia , m ic ro fta lm ía , c o n v u lsio n e s, irritabilidad; además, a veces se presentan conjuntivitis, coriorretinitis y lesiones vesiculares en piel.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL
377
DIAGNÓSTICO
Infección genital recurrente
El diagnóstico clínico de herpes genital es no sensible e inespecífico. La clásica lesión vesicular o ulcerativa dolorosa múltiple es ausente en muchas personas infectadas. Hasta 50% de los primeros episodios de herpes genital son causados por HVS-1, pero la recurrencia y eliminación del virus subclínica de es más frecuente por HSV-2 que por HSV-1. Dependiendo del virus causal es el pronóstico y consejería. El d iag n ó stico debe de co n firm arse p o r pruebas de laboratorio. El diagnóstico se establece mediante el aislamiento del virus con cultivo celular de una muestra tomada directamente de las lesiones. Otros métodos utilizan anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos de virus herpes, recordando que HSV-1 y HSV-2 tienen antígenos tipo específicos y antígenos cruzados. Otra forma de identificación es con el empleo de sondas de ADN. Las técnicas serológicas también son de ayuda para el diagnóstico. Mediante técnicas de hemaglutinación, neutralización, fijación de complemento, inmunofluorescencia y ELISA, entre otras, se detectan anticuerpos contra HSV-1 y HSV-2. Debe tenerse cuidado en la interpretación, ya que la mayoría de los ensayos serológicos disponible no distinguen adecuadamente entre HSV-1 y HSV-2. Hay que recordar que si se determinan IgG se deben tomar muestras pareadas de fase aguda y de convalecencia. La determinación de IgM es particularmente importante en el diagnóstico de la infección neonatal. Sin embargo, la detección de IgM en personas adultas no ayuda a distinguir la infección primaria de las recurrentes. Se encuentran en desarrollo ensayos serológicos más sensibles y específicos.
Se requiere iniciar el tratamiento dentro de 1 día del inicio de la lesión o durante el pródromo que precede algunos brotes. Se han utilizado los mismos fármacos, aciclovir (400 mg tres veces al día por 5 días o 800 mg 2 veces al día por 2 a 5 días), valaciclovir (500 mg dos veces al día por 3 días) ó 1 g una vez al día por 5 días y famciclovir (125 mg dos veces al día) por cinco días ó 1 g oral una vez al día por 5 días con respuesta clínica similar en cuanto a reducción en el tiempo de duración de las lesiones. El tratamiento se puede elegir de acuerdo al costo y conveniencia para el paciente.
TRATAMIENTO
Aciclovir endovenoso se debe de administrar a pacientes con enfermedad por HSV grave o complicaciones que requieran hospitalización (infección diseminada, neumonitis o hepatitis) o complicaciones del SNC (meningitis o encefalitis). Se recomienda aciclovir 5-10 mg/kg IV cada 8 h por 2-7 días o hasta tener mejoría clínica, seguido de tratamiento antiviral vía oral hasta completar 10 días de tratamiento total.
En la primera visita, la disminución de los síntomas es el objetivo más importante para un paciente con un episodio sintomático. Durante la enfermedad aguda, el paciente estará muy agobiado para comprender la naturaleza y cronicidad de la enferm edad. U na detenida explicación en citas posteriores será adecuada en la mayoría de los casos. El tratamiento recomendado actual es aciclovir 200 mg por vía oral cinco veces al día por siete a diez días (o 400 mg tres veces al día por 7- 10 días) Existen nuevos fármacos disponibles para su tratamiento: valaciclovir (1 g dos veces al día por 7-10 días, vía oral) y famciclovir (250 mg tres veces al día por 7-10 días, vía oral), con eficacia similar. El tratamiento puede alargarse si la formación de costras es incompleta después de 10 días de tratamiento.
Infección neonatal En los neonatos se recomienda aciclovir, 30 mg/kg/día IV divididos en tres aplicaciones diarias (cada ocho horas) durante 10 a 21 días. Si hay co n ju n tivitis, se aplica trifluoridina oftálmica cada dos horas.
Tratamiento supresivo El tratam iento supresivo dism inuye la frecuencia de recurrencia de herpes genital 70-80% en pacientes con recurrencia frecuente (> 6 recurrencias por año) y una gran cantidad de pacientes no reportan brotes sintomáticos. El tratamiento también funciona cuando la recurrencia es menor. Seguridad y eficacia ha sido documentada en pacientes recibiendo tratamiento diario con aciclovir hasta por 6 años y valaciclovir o famciclovir por 1 año. Debido al elevado número de recurrencias y la molestia que esto condiciona a los pacientes, se ha tratado de buscar una terapia de supresión, se ha utilizado aciclovir 400 mg dos veces al día, fam ciclovir 250 mg dos veces al día, valaciclovir 500 mg una vez al día ó 1 gr una vez al día. Con todos ellos se ha dism inuido el núm ero de episodios sintomáticos que se presentan por año.
Enfermedad grave
Tratamiento en el embarazo El tratamiento con aciclovir no está recomendado durante el embarazo, debido a que la intención del tratamiento es disminuir la sintomatología y no la prevención de complicaciones, la decisión de su uso deberá evaluarse por el especialista y la paciente. Una preocupación potencial es el desarrollo de uropatía obstructiva en recién nacidos, secundaria a cristales de aciclovir, sin embargo no hay resultados disponibles a este respecto. La seguridad y farmacocinética de otros fármacos (valaciclovir y famciclovir) no se ha evaluado en el embarazo.
Estrategias para prevención Las estrategias para el control y prevención del herpes genital no se han definido totalmente. Consejería para el paciente y
378
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
sus parejas sexuales es crítica para el manejo de herpes genital. Para los p a c ie n te s con in fe c c ió n sin to m á tic a la recom endación es utilización de condón en todos los contactos sexuales y evitar la actividad sexual durante los episodios con lesiones. La protección que ofrece el uso de condón tampoco se ha determinado con exactitud. La terapia supresiva es útil para disminuir la eliminación del virus, sin embargo no se logra abolirlo por completo, y hasta un 8% de los pacientes tienen material genético detectable. Ya que muchas personas no tienen episodios sintomáticos, a pesar de estar infectados la serología podría ser un método para detectar pacientes candidatos a recibir tratamiento supresivo, sin embargo, no hay datos disponibles para proponer el tipo de población que debe someterse a estudios serológicos, los candidatos para tratamiento supresivo y la repercusión sobre la transmisión del HSV-2. El riesgo de transmisión neonatal es bajo (<2%), algunos estudios no hay demostrado un mayor riesgo en productos de madres que tienen seroconversión durante prim er y segundo trimestre del embarazo. Tampoco se ha encontrado diferencia en la transmisión cuando se efectúa cesárea en forma electiva.
pacientes tienen resultados negativos para estos patógenos. Se ha propuesto que Trichom onas vaginalis tam bién participa en la UNG En algunos casos se han mencionado patógenos indeterminados (Haemophilus parainfluenzae, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Streptococcus spp. Candida albicans, entre otros).
CUADRO CLÍNICO La presentación clínica es variada. La m ayoría de los pacientes tienen ardor y descarga uretral clara, y solamente un 10% mucopurulenta. 50 a 70% de los pacientes se quejan de disuria. Sin tratamiento los síntomas desaparecen en periodos de uno a tres meses. No se conoce si estos pacientes quedan como portadores asintomáticos.
DIAGNÓSTICO
Se cataloga como uretritis a la presencia de leucorrea e inflamación de la uretra. Clínicamente se caracteriza por descarga mucoide o purulenta y disuria. Tradicionalmente se clasifica en gonocóccica y no gonocóccica para fines de tratamiento. La uretritis no gonocóccica es causada por Chlamydia trachom atis y diferentes especies de Ureaplasma, sin em b arg o en g en eral no se re a liz a la id e n tific a c ió n intencionada del agente etiológico, ya que el tratamiento es el mismo, independientemente de la causa.
El diagnóstico se efectúa al sospechar la uretritis. Cuando el paciente presenta ardor, disuria y descarga uretral, se efectúa tinción de Gram y prueba de esterasa leucocitaria, si el número de leucocitos por campo es mayor de 5 (alto poder) y se observan diplococos gram negativos en pares el diagnóstico corresponde a uretritis gonocóccica. Si el número de leu c o c ito s es m ayor de 5 pero no se o b serv an m icroorganism os debe considerarse como UNG y dar tratam ien to com o tal, pero inten cio n ad am en te debe investigarse gonorrea y Chlamydia. Si en la tinción no se observan leucocitos se investigan otras ETS (gonorrea y Chlamydia) pero no se indica tratamiento. En lugares donde no se tenga disponible la tinción de Gram, deberá darse tratamiento para gonorrea y Chlamydia. En todos los casos en que se efectúe el diagnóstico de UNG o gonorrea deberá investigarse a el (los) com pañeros sexuales.
EPIDEMIOLOGÍA
TRATAMIENTO
La UNG es más frecuente que la uretritis por gonorrea, en países desarrollados tanto como en desarrollo, sin embargo no existen registros nacionales sobre el número de casos. La frecuencia es mayor en heterosexuales, en individuos de condición socioeconómica más elevada y durante los meses de verano, cuando se supone se incrementa la actividad sexual. El periodo de incubación es de 7 a 14 días, aunque se han informado variaciones de 2 a 35 días.
Existen varios esquem as igualm ente efectivos para el tratamiento, deberán elegirse de acuerdo a disponibilidad y costo: D oxiciclina 100 mg dos veces al día por 7 días o azitromicina 1 gr dosis única o minociclina 100 g al día por 7 días. Otras alternativas son ofloxacina, claritromicina y esparfloxacina.
URETRITIS NO GONOCÓCCICA (UNG)
ETIOLOGÍA D ife re n te s e stu d io s e fe c tu a d o s han en c o n trad o la participación de estos microorganismos en proporciones variables, Chlamydia trachomatis, que se suponía era la causa más frecuente, se encuentra en 19% a 31% de los casos, U rea p la sm a u rea lyticu m en 9-20% y M yco p la sm a genitalium en 15-25%. Aún así una tercera parte de los
VULVOVAGINITIS Es uno de los síndromes clínicos más comunes dentro de las ETS. Es im portante recordar que existen una serie de microorganismos conocidos como flora normal de la vagina (Lactobacillus, S. epidermidis, S. aureus, Bacteroides e inclusive Gardnerella vaginalis) y que pueden cambiar con el embarazo y con el ciclo menstrual. Las v u lv o v ag in itis más com unes son: can d id iasis, tricomoniasis y vaginitis inespecífica.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL CANDIDIASIS
EPIDEMIOLOGÍA La candidiasis vaginal ocupa entre el primero y segundo lugar de las causas de infección genital en el mundo. En México, la Dirección General de Epidemiología reportó en 1996, 95,192 casos de candidiasis urogenital y en 2006, hubo 346,611 casos notificados.
379
En el caso de los sistémicos deben tomarse en cuenta los efectos secundarios: ketoconazol 200 mg cada 12 h por 3-5 días, vía oral; itraconazol 100 mg cada 24 h por 15 días, vía oral, y fluconazol 150 mg dosis única vía oral. Se recomienda dar tratamiento al compañero sexual. En casos de candidiasis recurrente o de difícil tratamiento, el paciente debe ser evaluado en forma integral para evaluar in m u n o d eficien cias, enferm edad crónica, problem as alérgicos, hábitos higiénicos y otras ETS concomitantes.
ETIOLOGÍA TRICOMONIASIS
La vulvovaginitis es producida por levaduras del género Candida, predomina la especie albicans. Uno de los problemas para establecer el diagnóstico es que esta levadura puede ser parte de la flora habitual. La colonización por Candida no es necesariamente un problema, ya que muchas pacientes se encuentran asintomáticas, sin embargo, muchas condiciones clínicas se asocian a la presentación de vulvovaginitis por Candida: D iabetes m ellitu s, em barazo, tratam ientos an tim ic ro b ia n o s, alto co n ten id o de estró g en o s en anticonceptivos orales, elevada frecuencia del coito, otras ETS, medicamentos inmunosupresores e inmunodeficiencias.
Es causada por Trichomonas vaginalis. Se considera que 3,000,000 de mujeres americanas contraen esta infección cada año. En México, la Dirección General de Epidemiología en 1996 reportó 102,807 casos y en 2006 167,748 casos. Esta infección se considera efectivamente de transmisión sexual y en caso de presentarse, el clínico debe investigar otro tipo de ETS y que e stán re la c io n a d as con la promiscuidad, entre ellas sífilis, infección por VIH, y si el diagnóstico se hace en niños, descartar abuso sexual.
CUADRO CLÍNICO
ETIOLOGÍA
Prurito, ardor, dispareunia, flujo transvaginal grumoso, con aspecto de “requesón”, durante el embarazo flujo blando lechoso abundante. A la exploración física el área genital se encuentra con edema, eritema y huellas de rascado. Las lesiones pueden diseminarse al periné, área perianal y zona inguinocrural, lo cual se encuentra sobre todo en pacientes diabéticas o que no han recibido tratamiento adecuado. En la pareja pueden encontrarse lesiones pequeñas, puntiformes, rojizas y pruriginosas a nivel de glande. En pacientes con inmunodeficiencias las lesiones son severas, y confluyen en placas blancas.
Trichomonas vaginalis es un protozoario flagelado, ovoide, móvil que mide de 10-20 micrómetros. Su movilidad está relacionada con cuatro flagelos ubicados en la parte anterior y su membrana ondulante. Puede adherirse fácilmente al epitelio vaginal por medio de adhesina y además sus factores de virulencia están relacionados a complicaciones prenatales como amenaza de parto pretérmino y ruptura prematura de membranas. La infección no deja inmunidad protectora, por lo que las reinfecciones son frecuentes.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se establece con la exploración física, examen de pH de líquido vaginal, hacer las pruebas para vaginosis bacteriana (adicionar KOH al 10% ver más adelante). Se toma secreción de la parte media de la vagina para un examen en fresco, se coloca en 1 mi de solución salina al 0.9% y se observa al microscopio 40X, para detectar las levaduras o pseudomicelios. Se efectúa cultivo en medio de Saboraud, PDA Nickerson o Biggy para confirmar la observación.
TRATAMIENTO Los tratamientos pueden ser locales o sistémicos. Algunos ejemplos de los tópicos son: Miconazol 100 mg intravaginal cada 24 h por 15 días, Clotrimazol 100 mg intravaginal durante 6 días, nistatina 100,000 UI cada 24 h por 15 días, Isoconazol 600 mg dosis única.
EPIDEMIOLOGÍA
CUADRO CLÍNICO Esta infección puede ser asintomática. El microorganismo se recupera en 60% a 100% de los compañeros sexuales del individuo infectado sintomático. El periodo de incubación es de cinco a 28 días. La sintomatología se caracteriza por irritación vaginal, disuria y dispareunia. La secreción vaginal es abundante, puede ser espumosa, de color amarillo verdoso. En el compañero masculino puede existir prurito y ardor, eritema en glande y secreción transuretral. Cuando existen m o lestias ab d o m in ales, hay que ten er presen te una enfermedad inflamatoria pélvica aguda o crónica que puede ocurrir como complicación. Al examen físico del conducto vaginal se observa edema y eritema de paredes vaginales y cérvix con aspecto de fresa, por dilatación capilar y hemorragias puntiformes y en ocasiones úlceras.
DIAGNÓSTICO El pH vaginal está por encima de 4.5. La detección de Trichomonas en la secreción vaginal con 1 mi de solución salina al 0.9%>, se realiza por un frotis en fresco que permite
380
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
su identificación hasta en 60% a 70% de los casos, debido a sus movimientos característicos. En el hombre, la muestra se toma de secreción uretral. Se puede utilizar tinción con naranja de acridina, Giemsa, tinción de Papanicolaou o anticuerpos monoclonales fluorescentes. Se encuentran en evaluación nuevas técnicas como inmunoensayo enzimática o inmunofluorescencia directa, prueba de hibridación in situ o la reacción de polimerasa en cadena. El m icro sco p io ele c tró n ic o tam bién es una herramienta útil.
TRATAMIENTO Los 5-nitroimidazoles son excelentes para su tratamiento, en particular el metronidazol. La dosis es 250 mg cada ocho h por 7 días o dosis única de 2 g de metronidazol, tinidazol y omidazol. Si no hay cura, se recomiendan dar dosis mayores y prolongar el tratam iento. Se puede dar tratam iento simultáneo local con óvulos vaginales de metronidazol de 500 mg cada 24 h por 10 días. En el embarazo, sobre todo en el primer trimestre, se puede utilizar clotrimazol local en óvulos de 0.100 g cada 24 h por 6 días. En todos los casos está recomendado el tratamiento para el compañero sexual.
VAGINOSIS BACTERIANA La vaginosis bacteriana es la infección más común que ocasiona vaginitis, y se produce por un desequilibrio en la flora vaginal bacteriana. Fue reconocida como una entidad etiológica a partir de 1955.
Mycoplasma pneumoniae que sustituyen a Lactobacillus especies que producen H^O,.
FISIOPATOLOGÍA El pH normal de la vagina se encuentra entre 3.5 y 4.5 por la cantidad de lactobacilos productores de peróxido de hidrógeno, que generan gran cantidad de ácido láctico, esto permite un balance adecuado de la flora existente, ya que se inhibe el d esarro llo de b acterias c ata lasa neg ativ as Gardnerella vaginalis, Mobiluncus y otros anaerobios como Bacteroides bivius, B. intermedius y Peptostreptococcus. Al predominar estas últimas bacterias se produce la vaginosis bacteriana, y además el incremento de pH vaginal permite el desarrollo de micoplasmas tanto M. hominis y Ureaplasma urealyticum. Hay varias teorías que han tratado de ex plicar la fisio p a to lo g ía del p a d e c im ie n to y el sin erg ism o microbiológico, además de la variación del pH, sin embargo no están totalmente claros. La liberación de aminas debido a la descarboxilación de los aminoácidos presentes en el medio, lo cual le confiere al fluido vaginal un “olor a pescado” . Estas am inas arom áticas son trim etilam ina, histamina, putrecina, y cadaverina entre otras. Se cree que estas aminas contribuyen a la presencia de eritema y lesiones en la piel, y que la trimetilamina es responsable en gran parte del “olor a pescado” . Existe posibilidad de que haya exfoliación de las células epiteliales de la vagina, debida acción citotóxica de las poliaminas bacterianas de los ácidos orgánicos presentes en la vaginosis bacteriana (ácido propiónico, isobutírico, isovalérico, succínico). Gardnerella vaginalis se adhiere ávidamente a las células epiteliales exfoliadas a pH alcalino, conformando las células guía.
EPIDEMIOLOGÍA De acuerdo a algunos estudios efectuados en México, la vaginosis bacteriana, junto con la candidiasis genital son las cau sas m ás co m u n es de in fe c c ió n c e rv ic o v a g in al, independientemente de hábitos y costumbres sexuales en las pacientes, de forma que se encuentra entre 17 a 30%>, predominando discretamente en embarazadas. En el Instituto Nacional de Perinatología es la segunda causa de consulta por infección cervicovaginal en la Clínica de Enfermedades de Transmisión Sexual. La vaginosis bacteriana a pesar de ser un padecim iento infeccioso, no está dentro de las enfermedades que se reportan a la Dirección General de Epidemiología, por lo que la frecuencia real del padecimiento en la República Mexicana se desconoce con exactitud.
ETIOLOGÍA Tam bién se conoce com o el nom bre de v ag initis no específica, otros sinónimos son vaginitis por Haemophilus, Corynebacíerium o Gardnerella, vaginitis anaeróbica o vaginosis anaeróbica. En estas mujeres, hay un predominio de altas concentraciones de bacterias anaerobias (Prevotella, bactero id es, M o b ilu n c u s), G a rd n erella v a g in a lis y
CUADRO CLÍNICO El cuadro clínico característico se manifiesta por la presencia de fluido transvaginal fétido abundante, hom ogéneo, grisáceo, por lo general sin datos clínicos de inflamación. Algunas pacientes tienen leve eritema y/o edema. El dato principal que la paciente refiere es la leucorrea fétida. El mal olor de la secreción se detecta más fácilmente después de las relaciones sexuales, ya que el fluido seminal es alcalino, y provoca la volatización de aminas y ácidos grasos. Es más frecuente en mujeres con múltiples parejas sexuales, uso de dispositivos intrauterinos y duchas vaginales. En vista de la naturaleza polim icrobiana de esta condición, el tratamiento, cura y manejo de recurrencias es más complejo que otras enferm edades causadas por un solo agente infeccioso.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico está basado en la presencia de tres de los siguientes cuatro signos, propuestos por Amsel y cois.: 1) presencia de células clave, lo cual se detecta diluyendo la secreción en 1 mi de solución salina y se observa al
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL microscopio a 40x. 2) una leucorrea homogénea que se adhiere a las paredes de la vagina, 3) pH de la secreción vaginal mayor a 4.5 y 4) una secreción vaginal con olor a “pescado” antes o después de adicionar KOH al 10% (prueba de Whiff). Debido a que las tiras reactivas de pH no registran color para pH de 4.6, la mayoría de los clínicos utilizan el pH de 4.7 o mayor como criterio diagnóstico. Diagnóstico de laboratorio Se deben tom ar las m uestras cervicovaginales con la paciente en posición ginecológica y a través de un espejo vaginal sin lubricantes, se toman muestras de las paredes vaginales, se hace un examen en fresco donde se observarán las células clave o células guía. Estas son células epiteliales en cuya superficie están adheridas gran cantidad de bacterias. Tinción de Gram. El uso de tinción de Gram para el d ia g n ó stic o es útil p ara o b se rv a r los m o rfo tip o s característicos presentes en la vaginosis bacteriana. El estudio posee una sensibilidad de 93% y especificidad de 70%>. En este caso los criterios De la Cruz y colaboradores establecen que el frotis es anorm al si el m orfotipo cocobacilar (iGardnerella vaginalis) es mayor de 2+ y el lactobacilar menor o igual a 2+, morfotipo de bacilos curvos, bacilos gramnegativos o cocos Gram positivos mayores o iguales a 2+ (cuadros 33-5 y 33-6). El diagnóstico mediante tinción de Gram se ha com parado con el diagnóstico clínico mediante los criterios de Amsel, con una sensibilidad de 89%> y especificidad de 83%.
Identificación por cultivo G. vaginalis crece en agar chocolate, agar de peptona y almidón, agar V, agar Columbia, medio de Casmin y otros. Ya que el m icroorganism o puede aislarse en m ujeres asintomáticas, debe tenerse una cuidadosa interpretación de los resultados, y en todos los casos, el cultivo cuantitativo, junto con los datos clínicos es el que apoyará el diagnóstico con mayor certeza. La identificación de anaerobios es costosa y laboriosa, por lo que en muchos laboratorios no se efectúa en forma rutinaria.
CUADRO 33-5. Cuantificación de los elementos microbianos encontrados en frotis. Elementos por cam po Menos de uno 1a 5 6 a 30 Más de 30
C uantificación 1+ 2+ 3+ 4+
CUADRO 33-6. Morfotipos observados en el frotis obtenido del fluido vaginal en vaginosis bacteriana. Cocobacilos Gram variables Bacilos largos grampositivos Bacilos curvos gramnegativos Bacilos gramnegativos Cocos grampositivos
Garanerelia vaginalis Lactobacillus Mobiluncus Bacteroides Peptococcus, Peptoestreptococcus
381
Otros métodos diagnósticos son aquellos que identifican la producción de metabolitos, como la cromatografía de capa fina y la prueba de aminopeptidasa.
COMPLICACIONES Son múltiples las complicaciones asociadas a vaginosis bacteriana. Entre las com plicaciones ginecológicas se en c u e n tra n la d isp la sia del c é rv ix , la c e rv ic itis mucopurulenta, endometritis, EIP, salpingitis, celulitis de cúpula poshisterectomía, infección urinaria recurrente y las obstétricas como corioamnioitis, endometritis posparto, parto pretérmino y ruptura prematura de membranas.
TRATAMIENTO Las recomendaciones actuales indicadas por el CDC (Centro para Control de Enfermedades) son metronidazol por vía oral en dosis de 500 mg cada 12 horas por un mínimo de 7 días. Existe un esquema alterno que consiste en 2 g de m etronidazol por vía oral en una sola dosis, pero la efectividad es menor. Otro tratamiento por vía oral es la clindamicina, que tiene espectro contra anaerobios y G. vaginalis, el tratamiento se administra en dosis de 300 mg dos veces al día por 7 días, pero los estudios que demuestren su efectividad en comparación con el metronidazol son escasos, por lo que algunos autores recomiendan que además de clindamicina, la paciente reciba metronidazol 2 g dosis única. Los tratam ientos locales tienen efectividad sim ilar al tratamiento por vía oral. Se puede emplear metronidazol en gel vaginal al 0.75% (5 g dos veces al día por 5 días) o clindamicina en crema vaginal al 2% (5 g por la noche por 7 días).
Mujeres embarazadas Se ha propuesto que las co m plicaciones en m ujeres e m b a ra z ad a s in c lu y en 1) un núm ero m a y o r de microorganismos patogénicos que ocasionan infecciones ascendentes 2) un potencial redox menor en tejido vaginal y elevado pH vaginal, que incrementa el potencial infectivo de los patógenos 3) la presencia de productos metabólicos y enzimas producidas por flora vaginal anormal que puede significativamente reducir la capacidad de los leucocitos para detener la infección y facilitar infecciones ascendentes y 4) la presencia de niveles elevados de endotoxina, que pueden actuar como un estimulante de la respuesta local de citocinas, resultando en producción de prostaglandinas. Es por ello que las mujeres deben recibir tratamiento, sin embargo no se ha evaluado el resultado de la terapia en la reducción de las complicaciones asociadas a vaginosis bacteriana. Aún no hay una recomendación clara sobre el tratamiento en mujeres que cursan con esta infección, pero son asintomáticas. Como una precaución general, la búsqueda y tratamiento, deben efectuarse posterior a que se ha completado el periodo de organogénesis. La dosis de metronidazol que se recomienda es menor (250 mg por vía oral tres veces al día por 7 días). No
382
INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
existen reportes del uso de clindamicina y dosis única de metronidazol en el embarazo.
Tratamiento de los compañeros sexuales No se ha dem ostrado que el tratam iento al com pañero masculino mejore la tasa de curación en las mujeres. En algunos casos especiales cuando hay enfermedad recurrente en la mujer, el compañero sería candidato a tratamiento.
INFECCION POR VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH)
Hay cuatro tipos m orfológicos de verrugas genitales: 1) condilom a acuminado, que toma la forma parecida a una coliflor, 2) verrugas papulares de 1-4 mm, suaves, generalmente del color de la piel 3) verrugas queratósicas, con una cubierta gruesa que semeja la queratosis seborreica o las verrugas vulgares, 4) verrugas planas, que pueden ser pápulas de centro plano. Los tipos morfológicos pueden variar de acuerdo al tipo de piel afectada. El condiloma acuminado es más frecuente en superficies húmedas, las queratósicas y papulares en piel queratinizada y las planas en cualquier superficie.
EPIDEMIOLOGÍA
DIAGNÓSTICO
La infección genital por el virus de papiloma humano (VPH) es muy frecuente, aunque generalmente es asintomática. La presentación clínica más frecuente son las verrugas genitales. Algunos tipos del VPH se consideran causantes de cáncer cervicouterino. La frecuencia se estima en alrededor de 15% de la población sexualmente activa en los Estados Unidos de América (EUA). La frecuencia es de hasta 20 a 40% de la población sexualm ente activa. A proxim adam ente 20 m illones de personas están infectadas por VPH en E.U.A entre los 15 y 49 años, el 5% de las mujeres activas sexualmente adquirirán el VPH en alguna ocasión en sus vidas; alrededor de los 50 años de edad, el 80% habrán adquirido el virus. Cada año en los EUA alrededor de 6.2 millones de personas se infectan por primera vez. La OMS calculó que 630 millones de personas tenían el VPH en el año 2001.
El diagnóstico se establece mediante visualización, con auxilio de luz brillante y magnificación. Generalmente el diagnóstico clínico es confiable y consistente. La colposcopia y uretroscopia son de beneficio en algunos casos, pero no se recomiendan en forma rutinaria. La prueba con soluciones de ácido acético (3-10%>), que consiste en aplicar la solución sobre la región genital y esperar que el tejido infectado tome un color blanco, tampoco se recomienda habitualmente, ya que no es muy específica y tiene un valor predictivo positivo bajo. El diagnóstico diferencial incluye estructuras anatómicas normales (pápulas del pene, papilas vestibulares, glándulas de Tyson), así com o m olusco contagioso, queratosis seborreica, liquen plano, nevo melanocítico, entre otras. La realización de biopsia debe considerarse cuando: 1) las lesiones son atípicas, 2) el diagnóstico está en duda, 3) hay progresión de la enfermedad durante el tratamiento 4) cuando aparecen recurrencias tempranas o muy frecuentemente, 5) cuando las verrugas están induradas, pigmentadas, ulceradas o fijas a planos profundos, y 6) cuando las verrugas individuales son mayores de un cm, lo cual sugiere un carcinom a verrucoso de células escam osas o tum or de Buschke-Lowestein. La detección del tipo de virus de papiloma que infecta al paciente no se requiere en forma rutinaria, ya que no tiene repercusión sobre el diagnóstico y tratamiento.
ETIOLOGÍA VPH es un virus de doble cadena de ADN, sin envoltura que infecta el tejido epitelial con un espectro de enfermedad muy am plio, pasando por infección asintom ática, verrugas, cambios precancerosos y malignidad. Existen por lo menos 100 genotipos de VPH, encontrándose más frecuentemente en epitelio genital los tipos 6, 11, 16, 18, 31 y 35. Algunos tipos se consideran de alto riesgo por su asociación con cáncer anogenital (VPH 16 y 18). Con los tipos considerados como de alto riesgo, se puede encontrar displasia cervical en los estudios de Papanicolau. Cuando los tipos de bajo riesgo se manifiestan en forma sintomática, se encuentra proliferación de queratinocitos infectados y se presentan las verrugas genitales.
PRESENTACIÓN CLÍNICA Verrugas genitales externas Las verrugas son visibles en el área genital (pene, escroto, vulva, periné, perianal, crural). Pueden presentarse una o múltiples. También pueden existir en vagina, cérvix, intraanal y en el ano. Fuera del área genital se localizan en conjuntiva, mucosa oral, nasal o laringe.
TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es eliminar las verrugas, las cuales pueden ser dolorosas, pruriginosas o friables. Además de que pueden convertirse en estigma social. Los tratamientos no curan la infección subyacente por el VPH, ni tampoco previene de la transmisión de la infección a los compañeros sexuales. Si no se da tra ta m ie n to , un cierto núm ero puede involucionar, otro permanece sin cambios o incrementa y en rara s o c asio n es se m alig n iza . El em b arazo y la inmunosupresión se asocian a verrugas de mayor número y tamaño. El plan de tratamiento debe incluir asesoría psicosocial así como una explicación de los tratamientos disponibles. Ningún tratamiento está recomendado como el ideal, y la
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL mayoría de ellos son igualmente eficaces. La mayoría de los tratamientos causan soluciones de continuidad en la piel, lo cual puede favorecer la adquisición de otras ETS. Los tratamientos pueden dividirse en: los aplicados por el propio paciente, que incluyen solución al 0.5% o gel de podofilox, imiquimod crema al 5%; los aplicados por el m édico en el consultorio como crioterapia, resina de podoñlina al 10.25%, ácido tricloroacético o bicloroacético (80-90%o), y finalmente los métodos quirúrgicos, curetaje, láser, excisiones con tijera o bisturí. La eficacia de estos tratamientos está reportada entre 40-100%. No hay guías establecidas para el uso de un tratamiento antes que otro, pero se sugiere que el paciente sea tratado por un especialista en las siguientes condiciones: 1) se hayan in d icad o tres se sio n e s de tra ta m ie n to , sin m ejo ría significativa, 2) sin elim inarse totalm ente las lesiones después de seis sesiones y 3) se hayan excedido las recomendaciones del medicamento para aquellos que se aplican por el mismo paciente. Los efectos secundarios varían. Con los tratam ientos locales pueden presentarse ulceraciones e irritación. En tra ta m ie n to s q u irú rg ic o s es com ún el hipo o hiperpigmentación, pero son raras las cicatrices hipertróficas. Los com pañeros sexuales deben ser examinados para investigar infección por VPH así como otras ETS. No hayduda sobre la necesidad del estudio de Papanicolau en forma periódica en todas las mujeres con vida sexual activa. El im iquim od, interferón, podofíla y podofilox están contraindicados en el embarazo. Es común que en esta etapa las verrugas incrementen en tamaño y número, y algunos ex p e rto s reco m ie n d a n su e x tirp a c ió n para p rev en ir complicaciones obstétricas. Los tipos de bajo riesgo (HPV 6 u 11) están relacionados a papilomatosis laríngea en niños, y la ruta de transm isión (transplacentaria, perinatal o postnatal) no está completamente definida. El valor de la cesárea para prevenir la transmisión no se conoce. Los pacientes con inm unocom prom iso no responden adecuadam ente a los tratam ientos m encionados, y los carcinomas escamosos son más comunes que en otro tipo de población.
VACUNAS CONTRA EL VPH Vacuna cuadrivalente contra el VPH GARDASIL, vacuna cuadrivalente, protege contra cuatro tipos de VPH (6, 11, 16, 18). Vacuna profiláctica. Son partículas recombinantes adsorbidas parecidas a virus del papiloma humano (tipos 6,11,16, 18), no contiene timerosal ni mercurio. La eficacia es de! 100%> contra cáncer cervical, lesiones CIN2/3 o AIS relacionadas con el VPH 16 y 18. Se administra mediante una serie de tres inyecciones IM durante un período de seis meses (a los 0, 2 y 6 meses). Se recomienda el uso de la vacuna en las mujeres entre 9 y 26
383
años de edad para la prevención de cáncer cervical. Los eventos adversos son los siguientes (son raros): dolor, edema, enrojecim iento, prurito, fiebre, náusea y mareo. No se recomienda utilizar en embarazadas. Está aprobada para su utilización en nuestro país.
Vacuna bivalente CERVARIX, brinda protección contra los tipos 16 y 18 de VPH: Es una vacuna p ro filá c tic a . Son vacu n as recom binantes (producidas en células de Trichopusia ni)parecidas a Virus de Papiloma Humano de los tipos: Proteína L1 Tipo 16 del VPH; Proteína L1 Tipo 18 del VPH, es form ulado con el AS04, un coadyuvante que se ha encontrado que increm enta la resp u esta del sistem a inmunológico por un período de tiempo más largo. La eficacia es del 100%) contra cáncer cervical, lesiones C1N2/3 o AIS relacionadas con el VPH 16 y 18. Se administra mediante una serie de tres inyecciones IM durante un período de seis meses (a los 0, 2 y 6 meses). Se recomienda el uso de la vacuna en las mujeres entre 10 y 45 años de edad para la prevención de cáncer cervical. Los eventos adversos son los siguientes ( raros): dolor, edema, enrojecimiento, prurito, fiebre, cefalea y mareo. No se recom ienda utilizar en embarazadas. Está aprobada para su venta en nuestro país.
Otras vacunas en desarrollo Vacunas terapéuticas: previenen la aparición de células precancerosas en mujeres que ya están infectadas por el VPH, no están tan avanzadas en las pruebas clínicas. La utilización de las vacunas no sustituye la realización de la prueba de P apan ico lau , se co m plem entan. La vacunación se debe acompañar con educación para la salud.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA (EIP) EPIDEMIOLOGÍA La enferm ed ad in fla m ato ria pélv ica es el trasto rn o ginecológico que más comúnmente requiere hospitalización. En Estados Unidos de Norteamérica se estima que cada año 1 millón de mujeres sufren un episodio de EPI aguda, más de 100,000 quedan infértiles y alrededor de 150 mujeres mueren por EPI o complicaciones de la enfermedad En EU la tasa es de 49.3 por 10,000 hospitalizaciones, pero debe tomarse en cuenta que la mayoría de las mujeres reciben tratamiento en forma ambulatoria. Es un síndrome clínico que no se relaciona al embarazo o cirugía, y se presenta cuando microorganismos cervicales ascienden al endometrio, trompas de falopio y estructuras pélvicas contiguas, dando lugar a uno o más de las siguientes condiciones: endometritis, salpingitis, peritonitis pélvica o absceso tubo-ovárico. Es m ás fre c u e n te en a d o le sc e n te s, con m ú ltip le s compañeros sexuales, actividad sexual frecuente, pacientes con v ag in o sis b a c te rian a, uso de duchas v ag in ales,
384
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
fumadoras, drogadictas. Aunque se había relacionado con el uso de dispositivo intrauterino, parece que el riesgo únicamente ocurre en los primeros cuatro meses posteriores a la inserción. Las mujeres sexualmente activas que están en edad de procrear son las que están expuestas a un mayor riesgo, y las mujeres que tienen menos de 25 años de edad tienen mayor probabilidad de contraer EIP que las mujeres mayores de 25 años. Esto se debe a que el cuello uterino de las adolescentes y mujeres jóvenes no está com pletam ente desarrollado, lo que aumenta su susceptibilidad de contraer enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la EIP. Los agentes etiológicos más frecuentes dependen del factor de riesgo asociado; en el caso de salpingitis u ooforitis se considera a N. gonorrhoeae, pero también se describen Chlamydia, Ureaplasma, Streptococcus beta hemolítico, anaerobios y prácticamente todas las bacterias causantes de ETS. En los casos postquirúrgicos o asociados a abortos sépticos, se considera que las bacterias anaerobias son las más frecuentes.
FISIOPATOGENIA La patogénesis no está totalmente descrita, involucra un solo evento o una serie de eventos que dan lugar a alteraciones de la respuesta inmune del hospedero, el daño al epitelio del cérvix y de las trompas ha sido documentado en infección por Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. N. gonorrhoeae ocasiona daño por invasión y destrucción del epitelio, en cambio C. trachomatis despierta una respuesta inmune que provoca cicatrización. Poco se conoce con respecto a la participación de los anaerobios en este proceso. Son n um erosos los ag entes in v o lu crad o s en la EIP, incluyendo gram positivos (Staphylococcus coagulasa negativa, Streptococcus del grupo B, alfa hemolíticos y no hem olíticos), gram negativos (E. coli, N. gonorrhoeae), anaerobios y micoplasmas.
CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones clínicas de la EIP asociada a ETS son variadas y dependen del grado de afectación en el momento en que la paciente llega para ser evaluada, pero los signos y síntom as com unes son dolor abdom inal bajo bilateral, constante, que se exacerba con los movimientos; otros datos serían secreción v aginal, disuria, h em orragia uterina anormal, hipersensibilidad abdominal a la palpación, en especial en el sitio de los anexos y más aun cuando se mueve el cuello uterino; tam bién puede presentarse náusea y vómito. La temperatura es mayor de 38°C.
DIAGNÓSTICO Desafortunadamente no hay un cuadro clínico característico, que en combinación con estudios de laboratorio tenga una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de EIP. Algunas mujeres con cuadro clínico sugestivo tienen
estudio por laparoscopia negativo para proceso inflamatorio y algunas mujeres asintomáticas tienen inflamación que se identifica con este procedimiento. Se puede efectuar culdocentesis con obtención de material para frotis y tinción de Gram, que permitirá la identificación de leucocitos polim orfonucleares y bacterias, así como siembra para cultivo de las mismas. La laparoscopia es otro auxiliar de diagnóstico. Si existe secreción vaginal deben tom arse m uestras para frotis y tam b ién c u ltiv o . La ultrasonografía abdominal permite identificar la presencia de una masa pélvica.
TRATAMIENTO Se puede recomendar que una mujer sea hospitalizada para recibir tratamiento contra la EIP si (1) está gravemente enferma (p.ej. tiene náusea, vómito y fiebre alta); (2) está em barazada; (3) no responde o no puede to m ar los medicamentos por vía oral y necesita que los antibióticos se administren por vía intravenosa; o (4) tiene un absceso en la trompa de Falopio o en el ovario (absceso tubo-ovárico). Si los síntomas persisten o si el absceso no desaparece, es posible que se necesite cirugía. Tanto el tratamiento por vía oral como por vía intravenosa tienen una eficacia similar para el manejo de la EIP en mujeres con síntomas leves a moderados Existen diferentes esquemas que se recomiendan para el tratamiento de las mujeres con EIP. TRATAMIENTO PARENTERAL RECOMENDADO A: • Cefotetan 2 g IV cada 12 h ó Cefoxitina 2 g IV cada 6 h más doxiciclina 100 mg vía oral o l.V. cada 12 horas. En caso de absceso ovárico, se puede utilizar Clindamicina + Metronidazol + Doxiciclina TRATAMIENTO PARENTERAL RECOMENDADO B: • Clindamicina 900 mg IV cada 8 h más gentamicina dosis de impregnación IV o IM (2 mg/kg) para seguir con dosis de mantenimiento (1.5 mg/kg cada 8 h o una dosis total en una administración al día). En caso de absceso ovárico, se puede utilizar Clindamicina TRATAMIENTO PARENTERAL ALTERNATIVO: • L e v o flo x a c in a 500 mg IV cada 24 h con o sin Metronidazol 500 mg IV cada 8 u • Ofloxacina 400 mg IV cada 12 h con o sin Metronidazol 500 mg IV cada 8 h ó ampicilina/sulbactam 3 g IV cada 6 h más doxiciclina 100 mg vía oral o IV cada 12 horas Si el tratamiento mejora la condición clínica del paciente en 24 h, podría cambiarse a tratamiento por vía oral hasta completar 14 días de tratamiento. TRATAMIENTO POR VIA ORAL: Tratamiento recomendado A: • Levofloxacina 500 mg vía oral una vez al día por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg dos veces al día por 14 días.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL • Ofloxacina 400 mg vía oral dos veces al día por 14 días más metronidazol 500 mg dos veces al día por 14 días. Tratamiento recomendado B: • Ceftriaxona 250 mg IM dosis única mas Doxiciclina 100 mg vía oral cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg vía oral cada 12 h por 14 días o • Cefoxitina 2 g IM dosis única más probenecid, 1 g vía oral en una dosis simultánea mas Doxiciclina 100 mg vía oral cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg vía oral cada 12 h por 14 días • O a lg u n a c e fa lo s p o rin a de te rc e ra g e n eració n (Ceftizoxima o Cefotaxima) más doxiciclina 100 g vía oral dos veces al día por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg vía oral por 14 días. En algunos casos especiales los esquemas deben de incluir necesariamente cobertura contra anaerobios: 1) Mujeres con absceso tubo-ovárico, que puede encontrarse hasta en 7 a 16% de los casos. La microbiología de este absceso es m ixta, predom inando Bacteroides spp y Prevotella. 2) Mujeres con vaginosis bacteriana y 3) M ujeres infectadas con virus de inm unodeficiencia humana. Después de un episodio de EIP el riesgo para presentar un embarazo ectópico es de 7 veces más. Aproximadamente el 13% de las mujeres tendrán infertilidad después de un episodio, un 25-35% después de dos episodios y hasta 5075%» d esp u és de tres e p iso d io s. O tras secu elas son dispareunia, adhesiones pélvicas y dolor pélvico crónico. Complicaciones de la EIP, como el dolor pélvico crónico y la cicatrización, son difíciles de tratar, pero en ciertas ocasiones mejoran con cirugía.
CONCLUSIÓN En resumen, existe poca información sobre las tasas de las ETS en México, lo cual puede deberse a la no detección de muchas de ellas y, más aún, a la no comunicación de los casos identificados a las autoridades correspondientes. En adultos la detección oportuna de las ETS disminuirá la frecuencia de complicaciones tan graves como la enfermedad inflamatoria pélvica aguda, que puede llevar a abdomen agudo y producir la m uerte, o crónica, que puede ocasionar infertilidad. Por otra parte, se disminuirá la frecuencia de transmisión a otros individuos, incluida la de la madre a su hijo durante el embarazo o en el momento del parto, lo que repercutirá en la morbilidad y la mortalidad. Es importante recordar que la detección de ETS en la edad pediátrica, especialmente antes de la pubertad, es indicio de abuso sexual.
PREVENCIÓN La educación sexual y la participación en el cuidado de la salud son los procedimientos considerados como efectivos. Durante un periodo de infección o aparición de lesiones la
385
abstinencia sexual debe mantenerse, así como durante los tratamientos. El uso correcto del condón es una alternativa confiable para evitar la transm isión de las infecciones, lam entablem ente en encuestas efectuadas en población urbana, únicamente el 50%> de los hombres utilizan el condón, aún en relaciones fortuitas y con trabajadoras sexuales. Aún no se tienen vacunas disponibles a corto plazo para la prevención de estas enfermedades. No debe olvidarse que las ETS actúan como cofactores p ara la a d q u isic ió n y tra n sm isió n del v iru s de inmunodeficiencia humana. Entre los aspectos preventivos más eficientes se encuentran el reconocimiento temprano de la en ferm ed ad , u tiliza ció n de nuevos y eficaces antimicrobianos, cambios en la conducta para aceptar el uso de condón y las prácticas de riesgo y posiblemente en un futuro, las inmunizaciones.
BIBLIOGRAFÍA GONORREA Armstrong, J. H., Zacarías, F. y Rein, M. F.: Ophtalmia neonatorum: A chart review. Pediatrics, 1976, 57:884. A sh fo rd , W. A ., G o lash, R. G. y H em m ing, V. G.: Penicillinase producing Neisseria gonorrhoeae. Lancet, 1976, 11:657. B arn es, R. C. y H o lm es, K. K.: E p id e m io lo g y o f gonorrhoeae: Current perspectives. Epidemiol. Revs., 1984, 6:1. Belfort, R., Imamura, P. M. y Bonomo, P. P.: Evaluación de la profilaxis de la oftalmía neonatal en la ciudad de Sao Paulo, Brasil. Bol. O f San. Panam., 1975, 78:212 Campos Salas, A.: Gonorrhea control problems. En: Venereal diseases as a national and internacional health problem. P an A m erica n H ea lth O rg a n iza tio n . S c ie n tific Publication, No. 220, Washington, 1971, p. 56. CDC: Penicillinase-producing N eisseria gonorrhoeae. United States 1987. MMWR, 1987, 36 (8): 107. CDC: Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR, 1989, 38:1. CDC: Spectinom ycin-resistant penicillinase producing N eisseria gonorrheae.C a\\fovm & . M M W R, 1981, 30:221. Danielson, D., Thyresson, N., Falk, V. y Barr, J.: Serologic investigation o f the immune response in various types o f gonococcal infection. Acta Dermatovener, 1971, 52:467. González Galván, A.: Las enfermedades venéreas en México. Prensa Méd. Mex., 1974, 39:389. Handsfield, H. H., Sandstrom, E. G., Knapp, J. S., Perine, P. L., W hittington, W. L. y cois.: E pidem iology o f p e n ic illin a se p ro d u cin g N e isse ria g o n o rrh o ea e infections. N. Engl. J. Med., 1982, 306:950. Flolmes, K. K., Counts, G. W. y Beaty, H. N.: Disseminated gonococcal infection. Ann. Med., 1971, 74:979.
386
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Hunter Hadsfield, H., Lipman, T. O.. Hamisch, J. P., Tronca, E. y Holmes, K. K.: Asymptomatic gonorrhoeae in men: Diagnosis natural course and prevalence. N. Engl. J. Med., 1974, 290:117. Johnson, A.P.: The pathogenesis o f gonorrhea. J. Infect., 1981, 3:299. Kilpatric, Z. M.: Gonococcal proctitis. N. Engl.J. Med., 1978, 287:967. Knapp, J. S., Holm es, K. K., Bonin, P., Hook, E. W.: E pidem iology o f G onorrhoeae: D istribution and tem poral changes in A uxotype/serovar classes o f N eisseria gonorrheae. Sex. Transm. D is., 1987, 14(1):26. Kraus, S. J.: Complications o f gonococcal infection. Med. Clin. Amer., 1972, 56:1115. Litt, I. F., Edberg, S. C. y Finberg, L.: Gonorrhea in children and adolescents: A current review. J. Pediatr., 1974, 85:596. OMS: “N e isse ria g o n o rrh o e a e e In fe c cio n es Gonocóccicas”. Ser. Inf Técnicos No. 616, Ginebra, OMS, 1978. Oriel, J. D.: Ophthalmia neonatorum: relative efficacy of cu rren t proph y lactic p ractices and treatm ent. J. Antimicrob. Chemother, 1984, 14:209. Schwarcs, S. K., Zenilman, J. M., Schnell, D., Knapp, J., Hook III, E. W., Thompson, S. Judson, F., Hohnes, K ’K.: N a tio n a l S u rv e illa n c e o f a n tim ic ro b ia l Resistance in Neisseria gonorrhoeae. JAAdA, 1990, 264:1413. Tait, I. B., Winning, J., Sleigh, J. D.: Single dose Aztreonam in tre a tin g g o n o rrh ea. G enitourin. M ed., 1987, 63(1): 13.
SÍFILIS Augenbraun, M.H., Rolfs, R.: Treatment o f syphilis, 1998: Nonpregnant adults. CID, 1999, 28 (Suppl 1) S21. Balsem, M.; Oxman, G.; Van Rooyen, D. Syphilis, sex and crack cocaine: image o f risk and morality. Soc. Sci. Med., 1992,35: 147. Buckley, H. B. Syphilis: a review and update o f this “new” infection in the 90s. Nurse. Pract., 1992, 17: 29. Burstain, J. M. et al.: Sensitive detection o f Treponema pallidum by using the polymerase chain reaction. J. Clin. Microb., 1991, 29: 62-69. CDC: Recommendation for diagnosing and treating syphilis in HlV-infected patients. MMWR, 1988, 39:600-608. C en ters fo r D isease C o n tro l. 1989 STD T reatm en t Guidelines. MMWR, 1989, 38 (Suppl S-8); 1-43. C hristm an, E. H., H am ilton, R. W., H eaton, C. L. y H offm eyer, I. M.: In traocular treponem es. Arch. Ophthalm., 1968, 90:3,30. Delhanty, j. J. y Catterall: Immunoglobulins in syphilis. Lancet, 1969, 2:1099. Gumey Clark, E. y Danbolt, N.: The Oslo study of the natural course o f untreated sy p h ilis. An ep id em io lo g ic
investigation based on a re-study o f the BoeckBruusgaard material. Med. Clin. Amer., 1964, 48:613. Hart, G.: Syphilis tests in diagnostic and therapeutic decisionmaking. Ann. Intern. Med., 1986, 104:368-376. Holder, W. R. y Knox, J, M.: Syphilis in pregnancy. Med. Clin. N. Am er, 1972, 56:1151. Holmes, K. K., Mardh, P. A., Sparling, P. F., Wiesner, P. J. (eds.): Sexually Transmitted Diseases, 2nd ed. New York: McGraw HUI Book, Co., 1990. Ikeda, M. J. y Jenson, H. B.: Evaluation and treatment of congenital syphilis. J. Pediatrics, 1990, 117:843-852. Johns, D. R., Tiemey, M., Felsenstein, D.: Alteration in the natural history o f neurosyphilis by concurrent infection with the human inmunodeficiency virus. N. Engl. J Med., 1987, 316: 1569-1572. McCracken, G. H. y Kaplan, J. M.: Penicillin treatment for congenital syphilis: A critical appraisal. JAMA, 1974, 228:855. Magnuson, H. J., Thomas, E. W., Olansky, S., Kaplan, B. I., De Mello, L. y Cutler, J. C.: Inoculation syphilis in human volunteers. Medicine, 1956, 35:33. Musher, D. M. y Schell, R F.: The immunology o f syphilis. Hospital Pract., 1975, 10:45. Musher, D. M., Hamill, R. J., Baughn, R. E.: Effect of human immunodeficiency virus (HIV) infection on the course o f syphilis and on the response to treatment. Ann. Intern. Med., 1990, 113:872-881. OMS: Treponematosis. Serv. Inf. Técnicos, No. 674, 1982. Pereira, L. H.; Embil, J. A.; Haase, D. A. Prevalence of hum an im m u n o d e ficien cy v iru s in th e p a tie n t population o f a sexually transmitted disease clinic: association with syphilis and gonorrhea. Sex. Transm. Dis., 1992, 19: 115. Perine, P. L., Wisser, R. S. y Klebanoíf, S. J.: Immunity in syphilis. 1. Passive transfer in rabbits with hyperimmune serum. Infecí. Immun., 1973, 8:787. Robinson, R. C. V.: Congenital syphilis. Arch.Derm., 1969, 99:599. Rockwell, D. II., Yobs, A. R. y Moore, M. B.: The Tuskegee stu d y o f u n tre a te d sy p h ilis. T he 30th y ear o f observation. Arch. Int. Med., 1964, 114:792. Webster, L. A.; Rolfs, R. T.; Nakashima, A. K. Regional and temporal trends in the surveillance o f syphilis, United States, 1968-1990. MMWR . CDC. Surveill. Summ., 1991, 40: 29. Zacarias, F., Carcia de Alba, J., Chavez, C. y Victoria, T. O.: S ífilis, alg u n o s a sp ec to s sobre su ec o lo g ía y comportamiento epidemiológico. Salud Pub. (Mex.), 1976, 18:519.
OTRAS ENFERM EDADES DE TRANSM ISIÓ N SEXUAL Beutner, K.R., Wiley, D.J., Douglas, J.M., Tyring, S.K., Fife, K., Trofatter, K., Stone, K.M.: Genital warts and their treatment. CID, 1999, (Suppl 1) S37.
ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL Burstein, G.R., Zenilman, J.M.: Nongonococcal urethritisA new paradigm. CID, 1999, (Suppl 1):S66. Brunhan, R. C., Binns, B., Guijon, F. et al.: Etiology and outeome o f acute pelvic inflam m atory Disease. J. Infect. Dis., 1988, 158: 510. C alderón-Jaim es, E.: Tratam iento y prevención de las enfermedades de transmisión sexual. Salud Pública Méx., 1999, 41:334. Castelazo, M.E., Narcio, R.M.L., Hirata, V.M.C., Casanova, R.G., Solórzano, S.F., Miranda, N.M.G., Caltenco, S.R.: Enfermedades transmitidas sexualmente. PAC G O -1. Intersistemas, México D.F. 1997-1998. CDC: Chlamydia Prevalence M onitoring Project Annual Report 2005. División of STD Prevention. December 2006. Department o f Health and Human Services. CDC: 1989 STD treatment guidelines. MMWR, 1989, 38 (suppl): 5-8. CDC: Trends in Reportable Sexually Transmitted Diseases in the United States, 2005. Update to CD C's Sexually Transm itted Diseases Treatm ent Guidelines, 2006: F luoroquinolones N o L onger R ecom m ended for Treatment o f Gonoccocal Infections, MMWR, April 13, 2007 / 56 (14):332-336 CDC: Human Papillomavirus. Brochure on transmission, prevention, detection, and clinical management o f HPV and associated conditions., A ugust, 2007. (h ttp :// De Villiers, F. P.; Prentice, M. A.; Bergh, A. M. Sexually transmitted disease surveillance in a child abuse clinic. S. Afro. Med. J., 1992, 81: 84. D irecció n G en eral de E p id e m io lo g ía SSA: Tasa de Incidencia de Enfermedades Transmisibles de 1978 a 1987. Informe Anual. D irección G eneral de E p id em io lo g ía, SSA: Tasa de Incidencia de Enfermedades Transmisibles. 2001-2006. Farrell, M. D., Billmire, E, Shamroy, J. A. etal.: Prepubertal gonorrhea: A multidisciplinary approach. Pediatrics, 1981, 67:151. Farmer, M., Whook, E., Heald, F.: Laboratory Evaluation o f Sexually Transmitted Diseases. Pediatr. Ann., 1986, 15:715. Fernández-Paredes, F., Sumano-Avendaño, E., EscamillaAvilés, E., Hemández-Méndez, J. T.: Infección genital por Chlamydia trachomatis en niñas y adolescentes. Bol. Méd. Hosp. lnfant., 1986, (Méx.), 43:595. Frau, L. M., Rusell-Alexander, E.: Public health implications o f sexually transmitted diseases in pediatric practice. Pediatr. Infect. Dis., 1985, 4:453. Guías para el tratamiento de las Infecciones de Transmisión Sexual. OMS. Noviembre 2001 Guerra, F.: Seroprevalencia de Chlamydia trachomatis en mujeres mexicanas. Salud Pub. Mex., 2004, Vol 46: No.2 Goldschmidt, P.: Chlamydia trachomatis in the conjunctiva o f children living in three rural areas in M éxico.
387
Revista Panamericana de Salud Pública, 2007. Vol 22 (1): 29-34. Hammerschlag, M. R.: Sexually transm itted diseases in sexually abused children. Adv. Pediatr. Infect. Dis., 1988, 3:1. Hammerschlag, M. R., Cummings, M., Doraiswamy, B. et al.: Non specific vaginitis following sexual abuse in children. Pediatrics 75:1028, 1985. Handsfield, H. H. Recent developments in STDs: II. Viral and other syndromes. Hosp. Pract., 1992,27: 175,191. Holmes, K. K., Mardh, P. A., Sparling, P. F., Wiesnwe, P. J.: Sexually Transmitted Diseases. New York. McGrawHill Book Company, 1984, 243:281, 408. Hubacher, D.: Use o f Copper Intrauterine Devices and the Risk o f Tubal Infertility among Nulligravid Women. N.E.J.M., 2001 (8), 345:561-67. Kassler, W. J.; Cates, W. The epidemiology and prevention of sexually transmitted diseases. Urol. Clin. North. Am., 1992, 19: 1. Langer A.: Enferm edades de transm isión sexual en las mujeres de América Latina. Enfermedades Infecciosas y Microbiología, 1995; 15:15-20. Mead, P.B.: Infections o f the female pelvis En: Mandell, G., Douglas, G., Bennett, J. (Eds.): Principies and Practice o f Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 4a . ed. New York, 1995, pp. 1090. Moldwin, R. M.: Sexually transmitted protozoal infections. T. vaginalis, E. histolytica and G. lamblia. Urol. Clin. North. Am., 1992, 19:93. N agesw aran, A., Kinghorn, G.R.: Sexually transm itted diseases in children. Genitourin. Med., 1993, 69:303. Nakazawa, A.; Inoue, M.; Fujita, M.: Detection o f human papillomavirus type 16 in sexual partners of patients having cervical cáncer by polymerase chain reaction. Jpn. J. Cáncer Res., 1991, 82: 1187. Narcio, R.L., Solórzano, S.F., Calderón, J.E., Beltrán, Z.M.: Etiología de la infección cervicovaginal en pacientes embarazadas y no embarazadas. Ginecol. Obstet. Mex., 1989, 57:41. N arváez, M ., Jaram illo, P., G uevara, A., Izurieta A., Guderian, R.: Prevalencia de Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae en tres grupos de mujeres ecuatorianas de distinta conducta sexual. Bol. o f San. Panam., 1989, 107:220. Nieto-Andrade, B., Izazola-Licea, J.A.: Uso del condón en hom bres con parejas no estables en la Ciudad de México. Salud Pública Méx., 1999, 41:85. Ramstedt, K.; Forssman, L.; Gieseche, J.: Epidemiologic characteristics o f two different populations of women with Chlamydia trachomatis infection and their male partners. Sex. trans. Dis., 1991, 18: 205. Rein, M., McCormack, W.M., Krieger, J.N.: Diseases o f the reproductive organs and sexually transmitted Diseases. Section L. En: Mandell, G., Douglas, G., Bennet J.
388
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
(Eds.): “Principies and Practice o f Infectious Diseases”. Churchill Livingstone , 4a . ed. New York, 1995, pp. 1055. Report o f Committee on Infectious Diseases. American Academy o f Pediatrics, 1986, 70:120, 160. Sexually transmitted diseases: Treatment guidelines, 1982. Rev. Infect. Dis., 1982, 4:S729. Santos, J. I.: Enfermedades transmitidas por contacto sexual en la edad pediátrica. Bol. Méd. Hosp. lnfant. Méx., 1986, 43:593. Santos, J. I.: Sexually transmitted diseases. En: Reece, R. M. (Ed.): The manual o f emergency pediatrics. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1984, pp. 58 1. Sargent, S. J. The “other” sexually transmitted diseases. C hlam ydial, herpes sim plex virus and hum an papillomavirus infections. Postg>*ad. Med., 1992,91:359. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006. MMWR, August 4, 2006 Soren, K., Willis, E.: Chlamydia and the adolescent girl. AJDC, 1989, 143:51. Schachter, J., Grossman, M., Sweet, R. L. etal:. Prospective stu d y o f p e rin a ta l tra n sm issio n o f C h lam ydia trachomatis. JAMA, 1986, 255: 3374.
Stamm, W..E.: Infectious Disease: XIII Diseases Due to Chlamydia- L A CP Medicine. September2006 Update. Stray-Pedersen, B.; B iom stad, J.; D ahl, M.: Induced abortion: m icrobiological screening and m edical complications. Infection, 1991, 19:305. Taylor-Robinson, D., M cCorm ack, W. M.: The genital Mycoplasma. N. Engl. J. Med., 1980, 302:1033. Treating trachoma. Optician (Sept 23, 2005): 1. General OneFile. Gale. Medical University o f S.C. Library. 6 Nov. 2007 US D ept o f H ealth and H um an S erv ices: S ex ually Transm itted D isease Surveillance, 2004. A tlanta: Centersfo r Disease Control and Prevention-, September 2005. Wald, A.: New therapies and prevention strategies for genital herpes. CID, 1999 (Suppl 1): S4. Walker, C., Workowski, K.A., Washington, A.E., Soper, D., Sweet, R.L.: Anaerobes in pelvic inflammatory disease: implications for the Center for Disease Control and p revention’s guidelines for treatm ent o f sexually transmitted diseases. CID, 1999, (Suppl 1):S 29. Westrom, L.: Effects of acute pelvic inflammatory disease or fértility. Am. J. Obstet. Gynecol., 1975, 121:707.
VI. APARATO CARDIOVASCULAR
Capítulo 34 ENDOCARDITIS INFECCIOSA
La endocarditis infecciosa (El) se refiere a la infección de las estru ctu ras card io v ascu lares (v álv ulas cardiacas, endocardio, grandes vasos). Es producida por bacterias, hongos, ricketsias y probablemente virus, con punto de partida v ariado: p iel, o ro farin g e, vía g en ito u rin aria o árbol respiratorio. En 80 a 90 por ciento de los casos hay patología cardiovascular preexistente. En la edad pediátrica los factores predisponentes son defectos congénitos de las estructuras cardiovasculares, uso prolongado de catéteres intravenosos, antibióticos de amplio espectro, e inmunosupresión; en tanto que en adultos, predominan las enfermedades valvulares degenerativas, el uso de drogas intravenosas, sustitución valvular previa o instrumentación vascular sobre la cardiopatía reum ática, coincidiendo esto con un incremento en las infecciones estafilocóccicas y por organismos fastidiosos prev iam en te no id e n tific a d o s así com o b acterias multirresistentes que presentan un reto a los tratamientos convencionales. La infección una vez establecida puede dar lugar a diseminación septicémica ulterior a todo el organismo a través de émbolos sépticos o depósito de complejos antígenoanticueipo. Actualmente la El se clasifica de acuerdo con su evolución clínica, agente causal, actividad, localización anatómica, población afectada, etc. Las manifestaciones clínicas adoptan cursos agudos, subagudos o crónicos. En la evolución aguda, bacterias como estafilococo dorado, neumococos, estreptococo piógenes o gonococos se implantan en válvulas normales y pueden causar un desenlace mortal en término de días o semanas, en tanto que las formas subagudas
o crónicas generalmente son causadas por flora oral como el estreptococo alfa hemolítico, que se implanta sobre una válvula dañada o anormal, y se caracteriza por una evolución insidiosa de semanas a meses. La clasificación de acuerdo con el m icroorganism o etiológico es más útil porque es específica, ya que permite predecir no sólo la evolución, sino también el esquema terapéutico. Sea cual sea el tratamiento, el pronóstico es muy grave y la mortalidad elevada.
ETIOLOGÍA El origen microbiológico de la El varía de acuerdo no sólo con las condiciones de las válvulas, sino también con los factores predisponentes. Los cocos gram positivos son responsables del 90% de los casos. El género Streptococcus contribuye con 50%> a 80%> del total de aislamientos; S. viridans contribuye con 30%) a 40%, los anaerobios y m icroaerofílicos con 8% a 16% y los enterococos (E. fecalis) con 8%o a 10%, según diferentes series. Los estafilococos se cultivan en 20%> a 30% (con una proporción coagulasa positivos/coagulasa negativos de 9/1). Con mucha menos frecuencia se encuentran: neumococos, especies de Neisseria, gramnegativos aerobios (colibacilos, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Pseudomonas y Brucella). Un grupo de bacterias gramnegativas, de crecimiento lento, flora habitual de la boca, con requerimientos nutricios fastidiosos aportan 5 a 10% de las bacterias responsables de endocarditis infecciosa. Se les agrupa con el acrónimo HACEK, incluye a:
392
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
H aem ophilus p a ra in flu en za e, H. a phrophilus, H. p a ra p h ro p h ilu s, H. influenzae, A ctin o bacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella coiTodens, Kingella kingae y K. denitrificans. En la endocarditis de los drogadictos intravenosos, los agentes etiológicos son diferentes: los estafilococos contribuyen con 56%. los gramnegativos aerobios con 15%, los hongos (especies de Candida) con 5% y los estreptococos (inclusive enterococos) con 15%>. Entre las ricketsias, Coxiella burnetti el agente de la fiebre “Q”, puede producir endocarditis en cardiópatas que tienen contacto con animales infectados (probablemente gatos). De los hongos, Candida albicans y Candida sp., son las más frecuentes, aunque se han registrado casos asociados a Histoplasma, Coccidioides, Cryptococcus, Actinomyces y Rhodotorula, entre otros. De los virus el género Coxsackie, en particular el B4, se plantea como posible etiología en el ser humano.
EPIDEMIOLOGÍA No se conoce con seguridad la incidencia de endocarditis ya que no está sujeta a registro epidemiológico. Se ha calculado que aproximadamente uno de cada 4,500 niños que ingresan a un hospital tiene EL La edad promedio de los niños con endocarditis es de 8 años, sin embargo, el número de reportes en recién nacidos ha incrementado en los últimos años. Los principales factores condicionantes de El son las lesiones estructurales en corazón; sin embargo también existen otros factores como los catéteres intravasculares, los sistemas de desviación, la creación de fístulas para hemodiálisis, etc. La implantación de válvulas intracardiacas plantea riesgo para desarrollar El, siendo este más alto en los primeros 6 a 12 meses después de la cirugía. Aunque la incidencia de endocarditis se ha elevado, el pronóstico ha mejorado dramáticamente. Las tasas de mortalidad están alrededor de 10%.
PATOGENIA D iferentes eventos se requieren para el desarrollo de endocarditis infecciosa. A partir de pequeñas lesiones del endotelio cardiaco, causadas por alteraciones hemodinámicas o la presencia de material extraño intracavitario, ocasiona depósito de fibrina y plaquetas (vegetación trombótica no bacteriana). La capacidad de adherirse los microorganismos es un factor crítico en la patogenia de la El. Si las bacterias circulantes se adhieren a la vegetación, se produce la EI. La mayoría de las bacterias grampositivas son resistentes a la activ id ad b ac te ric id a del suero, a d ife re n c ia de las gram negativas. La facultad agregante p laquetaria del estafilococo y la débil actividad de los colibacilos concuerdan con la m ay o r frecu en cia de e n d o c a rd itis p or cocos grampositivos que por bacterias gramnegativas. La estructura de la vegetación disminuye la penetración de los antibióticos y la acción de los neutrófilos, favoreciendo la presencia de bacteremias o ñmgemias continuas de bajo grado.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Las vegetaciones son la lesión fundamental de la El y constituyen un criterio diagnóstico mayor. Los cambios patológicos que se presentan en el corazón están asociados a la extensión de la infección. Las vegetaciones varían en tamaño de milímetros a varios centímetros, frecuentemente son únicas. Las válvulas más frecuentemente afectadas son la mitral en 86%> de los casos, la aorta en 55%>, la tricúspide en 19.6%» y la pulmonar en 1.1%. En los usuarios de drogas intravenosas, las válvulas afectadas tienen una distribución diferente: la tricúspide en 55%, la aórtica en 35%, la mitral en 30%) y la pulmonar en 2%>. La inyección de preparados contaminados con material extraño en suspensión, traumatiza la superficie del endocardio, y producen las condiciones favorables para la implantación bacteriana en ausencia de patología valvular preexistente o del efecto de chorro (efecto Venturi). Los cam bios p ato ló g ico s en órganos d istantes son secundarios a fenómenos embólicos sépticos, con presencia de infartos o infecciones metastásicas. Es frecuente la presencia de hipergammaglobulinemia, esplenomegalia y monocitosis por estimulación del sistema inmune humoral y celular. Existen niveles elevados de complejos inmunes circulantes y factor reu m atoide. Las lesiones in flam ato rias co n dicionan perforación, lesiones ulcerativas y ruptura valvular de cuerdas tendinosas o del m úsculo papilar y subsecuentem ente insuficiencia cardiaca. Puede presentarse miocarditis, infarto miocárdico, aneurismas de los senos de Valsalva, fiebre persistente, infartos y abscesos pulm onares, ém bolos cerebrales, renales, esplénicos, intestinales, etc.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas y las complicaciones de la endocarditis infecciosa están directamente relacionadas con los cambios hemodinámicos causados por la lesión y la presencia de fenómenos embólicos e infección metastásica. El cuadro clásico de fiebre, anem ia, m anifestaciones h e m o rrá g ic o -tro m b ó tic a s, tra sto rn o s n e u ro ló g ic o s, esplenomegalia y soplos cambiantes, dista de ser la regla. La fiebre es un signo inespecífico, está presente en 50100%o de los pacientes, no es muy elevada salvo en los casos de origen estafilocóccico, gonocóccico o neumocóccico. Los antipiréticos y antibióticos modifican el curso febril. Los soplos en un paciente febril, pueden detectarse hasta en 85%) de los casos; es posible que en la El de toxicómanos no se presenten. La característica cambiante o la aparición de un nuevo soplo puede ayudar al diagnóstico. Las manifestaciones cutáneas consisten en petequias con distribución variable llegan a presentarse hasta en 40%) de los casos. En la retina se denominan manchas de Roth, en las palmas de las manos y plantas de los pies reciben el nombre de lesiones de Janeway. Los fenómenos embólicos ocurren en la tercera parte de los enfermos y su localización puede ser en pulmón, grandes vasos, cerebro, bazo, arterias coronarias o retina.
393
ENDOCARDITIS INFECCIOSA Los nodulos de Osler, induraciones dolorosas en los dedos de las manos y de los pies, son fenómenos vasculares de base inmunológica. Los trastornos neurológicos se presentan en 20% a 40% de los pacientes y adoptan expresiones diversas, como trombosis cerebrales, irritación meníngea, encefalopatías, abscesos cerebrales y en ocasiones cuadros psicóticos. La afección renal puede manifestarse por glomerulonefritis, infarto renal o glomerulitis local. La hematuria microscópica se demuestra en 50% de los casos y siempre se encuentra en material de necropsia. La esplenomegalia varía de 20%> a 50%> dependiendo de la etapa evolutiva (es más frecuente en los cuadros de larga evolución).
COMPLICACIONES Las complicaciones de la El son de dos tipos: locales, entre las que sobresale la insuficiencia cardiaca por la destrucción de la(s) válvula(s) del corazón, y las complicaciones a distancia, que son secundarias a la producción de émbolos sépticos o asépticos los cuales pueden provocar lesiones cerebrales, pulmonares o renales, según se describió en el apartado anterior.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se sospecha ante la presencia de un cuadro febril en un paciente portador de una cardiopatía susceptible. El diagnóstico es evidente en los pacientes que presentan todas o la mayoría de las manifestaciones clínicas clásicas: bacteriemia o ñmgemia, evidencia de valvulitis activa, émbolos periféricos
o fenómenos vasculares de origen inmunológico. Sin embargo, en muchos pacientes estos signos pueden estar ausentes. Para el diagnóstico de El se ha propuesto la utilización de los criterios de Duke que considera criterios clínicos, microbiológicos y ecocardiográficos (cuadros 34.1 y 34.2). Entre los exámenes auxiliares de laboratorio se encuentran los siguientes: 1) H em o c u ltiv o s. Se re q u ie re un m ínim o de tres hemocultivos en 24 horas, con una hora de diferencia entre ellos, se inoculará al menos 2 a 5 mi de sangre en 10 mi de medio de cultivo esto para lograr 99% de resultados positivos. 2) Biometría hemática la anormalidad más frecuente es la anemia, la cuenta leucocitaria puede ser alta. La velocidad de sedimentación globular está acelerada. 3) Factor reumatoide: IgM anti-IgG, se demuestra en por lo menos la mitad de los casos, casi siempre a títulos muy elevados que guardan relación con la duración de la enfermedad y la actividad del proceso infeccioso. 4) E xam en de orina: La p ro te in u ria y la h em atu ria microscópica puede encontrarse en 50% a 65%> de los pacientes. 5) E co card io g ram a. P erm ite la v isu a liz ac ió n de las vegetaciones; masas de morfología y márgenes irregulares con una densidad ecogénica parecida a la de los trombos, adheridas al anillo protésico o a las valvas y con un movimiento caótico independiente de las mismas. La sensibilidad de la ecocardiografía transtorácica en la detección de vegetaciones está en torno al 50 a 70% en vegetaciones mayores de 6 mm.
CUADRO 34-1. Criterios mayores y menores de la clasificación de Durack (Duke) para el diagnóstico de endocarditis infecciosa. Criterios mayores 1. Hemocultivos positivos para endocarditis infecciosa a. Microorganismos típicos de endocarditis infecciosa en dos hemocultivos separados: S. viridans, S. Bovis, HACEK; S. aureus o Enterococcus adquiridos en la com unidad en ausencia de foco primario b, Hemocultivos persistentemente positivos; Hemocultivos extraídos con más de 12 h de separación; 3/3 positivos ó 4 ó más hemocultivos separados siempre que entre el primero y el último haya al menos una hora de diferencia. 2, Evidencia de afectación endocárdica a. Ecocardiograma positivo: Vegetación en válvula o estructuras adyacentes o en el choque del jet, donde haya material im plantado en ausencia de otra explicación anatóm ica; Absceso; Nueva dehiscencia parcial de una válvula protésica. b. Nueva regurgitación valvular (incremento o cam bio _____ en un soplo preexistente no es suficiente)____________
Criterios menores 1. Predisposición: Una cardiopatía predisponente o ser adicto a drogas por vía parenteral 2. Fiebre > 38 °C 3. Fenómenos vasculares: émbolos en arterias mayores, infartos pulmonares sépticos, aneurismas micóticos, hemorragia intracraneal, hemorragia conjuntival y lesiones de Janeway 4. Fenómenos inmunológicos (glomerulonefritis, nodulos de Osler, manchas de Roth y factor reumatoide) 5. Ecocardiograma (sugestivo de endocarditis infecciosa sin alcanzar ios criterios mayores antes mencionados) 6. Evidencia m icrobiológlca (hemocultivos positivos que no cum plen los criterios mayores, excluyendo un solo hemocultivo con Staphylococcus coagulosa negativo y microorganismos no asociados con endocarditis infecciosa) o evidencia serológica de infección con un microorganismo que produce endocarditis Infecciosa,
394
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 34-2. Criterios de Durack para el diagnóstico de la endocarditis infecciosa. 1. Definitiva
a. Criterios patológicos Microorganismos demostrados en la vegetación por cultivo o histología o en un ém bolo, periféricos o en un absceso intracardiaco Vegetación o absceso intracardiaco confirmados por histología b. Criterios clínicos Dos criterios mayores Uno mayor y 3 menores, o cinco menores
2. Posible
Hallazgos sugestivos de endocarditis infecciosa que no la clasifican en aefinitiva ni en rechazo
3. Rechazo o descartada
a. Diagnóstico distinto que justifique los hallazgos b. Resolución de las manifestaciones clínicas con cuatro días de tratamiento antim icrobiano o menos c. Sin evidencia histológica de endocarditis infecciosa en cirugía o en autopsia tras cuatro días o menos de tratam iento antitrom bótico
__________________________
TRATAMIENTO El tratamiento de la El se basa en la administración del antibiótico más adecuado, a la dosis necesaria y durante el tiempo suficiente para erradicar el germen responsable. En pacientes con datos de respuesta inflamatoria sistémica o sepsis es urgente iniciar el tratamiento antibiótico empírico una vez tomados los hemocultivos; en los otros casos este se iniciará una vez que los hemocultivos sean positivos. Este tratamiento requiere en algunos casos ser complementado con cirugía cardiaca. El tratamiento antibiótico empírico en endocarditis de válvula nativa es penicilina G sódica más sulfato de gentam icina; en endocarditis causada por estafilococo dicloxacilina o cefalosporina de primera generación más sulfato de gentam icina. El uso de vancom icina como monoterapia está limitado a pacientes con alergia a la penicilina o cepas de estafilococo meticilino resistente o en El asociada a prótesis valvular, en estos casos se utiliza combinada con gentamicina o rifampicina. Algunos aspectos generales que conviene tener presente son los siguientes: (a) es necesario utilizar antimicrobianos bactericidas y no bacteriostáticos; (b) precisa determinar la CM I (c o n cen tració n m ínim a in h ib ito ria ) y la CMB (concentración mínima bactericida) del agente (c) se requieren
dosis máximas, que en el caso de la penicilina son de 10 a 20 m illones diarios, (d) en los casos por estreptococos y Pseudomonas es conveniente utilizar las combinaciones sinergísticas, por ejemplo: una penicilina antipseudomonas y aminoglicósidos, como carbenicilina más tobramicina por 6 semanas, (e) es preciso mantener el tratamiento por un mínimo de dos semanas en el caso de infecciones causadas por estreptococos del grupo viñdans sensibles a penicilina (CMI menor 0.1 ug/ml); en los casos de cepas tolerantes o resistentes así como las El causadas por enterococos, estafilococos, y demás lo óptimo es 4 a 6 semanas para esterilizar la vegetación y evitar recaídas, (f) siempre hay que utilizar la vía endovenosa, y (g) no se debe suspender o modificar un antibiótico si la fiebre no cede en 48 a 72 horas. En la selección de los antibióticos es necesario considerar los microorganismos causales más frecuentes. Una vez conocido el germen responsable, aislado de los hemocultivos, se optimizará el tratamiento antibiótico empírico utilizado. En los cuadros 34.3 a 34.5 se muestran los diferentes esquemas de tratam iento considerando el factor predisponente (valvulopatía o presencia de válvula protésica) y el germen identificado. Los casos de endocarditis (clínica y serológica) con hem ocultivos negativos deben considerarse debidos a
CUADRO 34-3. Tratamiento sugerido de la endocarditis infecciosa de válvula nativa causada por estreptococo del grupo Viridans y Bovis. Antibiótico
Dosis/kg/día
intervalo de tiempo
Duración
Sensibilidad a la penicilina (CMI* 0,1 ug/ml) Penicilina G sódica cristalina o
200,000 a 300,000 U
c/4 a ó hrs
4 semanas
Ampicilina o
200 a 300 mg
c/4 a ó hrs
4 semanas
Ceftriaxona.
75 a 100 mg
c/12 a 24 hrs
4 semanas
Vancomicina*
30 a 60 mg
c/ó a 12 hrs
4 a 6 semanas
Misma dosis
igual
4 semanas
Sensibilidad intermedia a la penicilina (CMI > 0,1 ug/ml y < 0,5 ug/ml) Penicilina G sódica cristalina o Ceftriaxona +
Misma dosis
igual
4 semanas
Sulfato de gentamicina
3 mg
c/24 hrs
2 semanas
♦Alergia a la penicilina. CMI: concentración mínima inhibitoria
395
ENDOCARDITIS INFECCIOSA Indicaciones quirúrgicas
CUADRO 34.4. Tratamiento de la endocarditis infecciosa por enterococo.
La intervención quirúrgica puede ser necesaria en algunos pacientes, especialmente aquellos con fiebre persistente y bacteriemia por más de 7 a 10 días a pesar de tratamiento antibiótico adecuado, abscesos del endocardio o problemas embólicos persistentes (cuadros 34.6 y 34.7).
Duración (semanas)
Fármaco Penicilina G sódica más gentamicina
4-6
Ampicilina más gentamicina
4-6 ó
Vancomicina más gentamicina
PREVENCION
enterococos y en ellos hay que emplear la combinación sinergística. En caso de cocos grampositivos resistentes a m eticilina se utilizará vancomicina. Se ha propuesto que ante la sospecha de endocarditis por Staphylococcus, como en el caso de estafilococcemias o en pacientes drogadictos, p u e d e se r ú til la c o m b in a c ió n de trim e to p rim / sulfametoxazol más rifampicina.
La profilaxis antibiótica deberá administrarse antes de que se produzca la bacteremia para disminuir la capacidad de los microorganismos de adherirse y multiplicarse; en caso de no haberse realizado se pueden administrar 2 a 3 horas posteriores al procedimiento buscando eliminar las bacterias circulantes. La American Heart Association ha propuesto
CUADRO 34-5. Elección de la antibioterapia empírica. El protésica precoz
El subaguüa
El aguda Microorganismo más probable
S. aureus
S. viridans
S. epidermidis
Fármaco
Dicloxacilina o vancomicina + gentamicina
Penicilina G sódica o ampicilina + gentamicina_______
Rifampicina (20mg/kg/día) + vancomicina (30 a 60 mg/kg/día) + gentamicina (3mg/kg/día)________
El: Endocarditis Infecciosa
CUADRO 34-6. Hallazgos ecocardiográficos que sugieren Indicaciones potenciales de intervención quirúrgica. Disfunción valvular
Vegetdción Vegetación persistente después de embolización sistémica Vegetación en válvula mitral anterior, con tamaño > 10 mm Evento embólico durante las primeras 2 semanas de tratamiento antimicrobiano >2 eventos embólicos Incremento en el tamaño de la vegetación después de 4 semanas de tratamiento___________
Extensión perivalvular
Insuficiencia aguda de la válvula aórtica o Dehiscencia, ruptura, o fístulc valvular mitral con signos de falla ventricular Insuficiencia cardiaca que no responáe a Bloqueo cardiaco tratamiento médico Absceso grande o incremento en su tamaño Perforación o rotura valvular
CUADRO 34-7. Indicaciones de cirugía. Insuficiencia cardiaca secundaria a regurgitación valvular aguda, no controlada rápidamente Insuficiencia cardiaca secundaria a disfunción protésica Sepsis persistente (> 7-10 días) pese a antibioterapia correcta Endocarditis por microorganismos difíciles: hongos, gramnegativos Staphylococcus oureus (especialmente en prótesis y siempre que no haya una respuesta inmediata al tratamiento antibiótico) Documentación de absceso perivalvular o periprotésico o fístulas intracardiacas Embolismos de repetición con persistencia de imágenes de vegetaciones grandes y móviles en el ecocardiograma_________ _
CUADRO 34-8. Condiciones cardíacas en las que está recomendada la profilaxis. _______________ Pacientes de dito riesgo______________________________________Riesgo moderado_____________________ Portadores de prótesis valvulares de cualquier tipo Endocarditis bacteriana previa
Resto de malformaciones congénitas cardiacas Enfermedad valvular cardiaca (ej. Enfermedad valvular reumática)
Cardiopatías congénitas complejas Miocaráiopatía hipertrófica Cortocircuitos pulmonares quirúrgicos____________________ Prolapso válvula mitral con regurgitación y/o engrosamiento áe valvas
396
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 34-9. Regímenes profilácticos. Fármaco
Dosis
Profilaxis estándar
Amoxicilina
Adultos: 2 g; niños: 5 mg/kg 1 h antes del procedimiento
Intolerancia a la vía oral
Ampicilina
Adultos: 2 g IM o IV; niños: 5 mg/kg IM o IV 30 min antes del procedimientc
Alérgicos a la penicilina
Clindamicina o cefalexina
Adultos: 600 mg; niños: 20 mg/kg vía oral 1 h antes del procedimiento Adultos: 2 g; niños: 50 mg/kg vía oral 1 h antes del procedimiento
Alérgicos a la penicilina e intolerancia a ia vía oral
Clindamicina o cefazolina
Adultos: 600 mg; niños: 20 mg/kg IV 30 min antes del procedimiento Adultos: 1 g; niños: 25 mg/kg IM o IV 30 min antes del procedimiento
algunas recomendaciones específicas para la prevención de la endocarditis en pacientes con cardiopatía o lesiones valvulares previas, las cuales se describen en el cuadro 34.8 y los regímenes profilácticos recomendados se presentan en el cuadro 34.9.
BIBLIOGRAFÍA Awadallash, S.M., Kavery, RR.E., Byrumng, G., Smith, F. C., Kueselis, D.A., Blackman, M.S.: The changing pattem o f infective endocarditis in childhood. Am. J. Cardiol., 1991, 68-90. Baddour, L.M., Wilson, W.R., Bayer, A.S., Fowler Jr, V.G., Bolger, A.F., Levison, M.E., Ferrieri, P., Gerber, M.A., Tani, Ll.Y., Gewitz, M.H., Tong, D.C., Steckelberg, J.M., Baltimore, R.S., et al.: Infective Endocarditis Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complicalions A Statement for Healthcare Professionals From the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association. Circulation. 2005; 111 :e394. Beynon, R.R, Bahl, V.K., y Prendergast, B.D.: Infective e n d o c a rd itis. C lin ic a l rev iew . B rit. M ed. J ., 2006;333;334. Brouqui, P., Raoult, D.: Endocarditis due to rare and fastidious bacteria. Clin. Microb. Rev., 2001; 14(1): 177. Bricker, J.T., Latson, L.A., Huhta, J.C.: Echocardiographic evaluation o f infective carditis in children. Clin. Ped., 1985, 24: 312. C asab é, J. H, D esch le, H ., C o rté s, C., S tu tzb a ch , P.,Hershson,A. Nagel, C., Guevara, E., Torino, A., Raffaelli, H., Favaloro, et al.: Predictors o f Hospital Mortality in 186 Cases of Active Infective Endocarditis Treated in a Tertiary Medical Center (1992-2001). Rev. Esp. Cardiol., 2003;56(6):578. Consenso de E ndocarditis Infecciosa: Profilaxis de la Endocarditis Infecciosa. Rev. Arg. Card, 2002;70:supl. 5. Das M., Badley, A.D., Cockerill, F.R. y cois.: Infective endocarditis caused by HACEK microorganisms. Annu. Rev. Med., 1997, 48: 25.
Durack, D.T., Beeson, P.B.: Pathogenesis o f infective endocarditis. En: Rahimtoola, S.E. (Ed): Infective Endocarditis. New York, Gruñe and Stratton, 1978, p.p., 1.
Durack, D.T.: Infective endocarditis. En: Wyngaarden, J. B., Srnith, L.H. (Eds): Cecil Textbook o f medicine. Philadelphia, W.B. Saunders, 1986, pp 1586. Durack, D.T. Prevention o f infective Endocarditis. N. Eng. J. Med., 1995, 332: 38. Griffin, M .R., Wilson, W.R. Edwards, W.D.: Infective Endocarditis. Olmsted Contry, Minnesota 1950 through 1981. JAMA, 1985, 254: 1199. Guiscafré, H., Fierro, H., Baca, C., Muñoz, O.: Endocarditis bacteriana en la edad pediátrica. Revisión de 27 casos. Gac. Méd. (Méx), 1980, 116: 371. Hickey, A.J., MacMah, S.W., Wilcken: Mitral Valve Prolapse and B acterial E nd o card itis: W hen is A n tib io tic Prophylaxis Necessary? Amer. Heart J ., 1985,109:431. Horstkotte, D.,Follath, F., Gutschik, E., Lengye, M., Oto, A., Pavie, A.,Soler-Soler,J.,Thiene, G.,Graevenitz, A.: The Task Forcé on Infective E ndocarditis o f the E uropean S ociety o f C ardiology. G uidelines on Prevention, Diagnosis and Treatm ent o f Infective Endocarditis. Eur Heart J., 2004;00:1. Johnson, C.M., Rhodes, K.H.: Pediatric Endocarditis. M. Clin. Proc., 1982;57: 86. Kanafani, Z.A. y Fowler, Jr. V.G.: Staphylococcus aureus Infections: New Challenges from an Oíd Pathogen. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., 2006;24(3):182. Karchmer, A.W.: Infective Endocarditis En: “The Practice o f Cardiology” Eagle, Haber, De Sanctis & Auden. Boston, Little Brown & Co. 1989. p. 833. Kavey, R-E, W., Frank, D.M., Byrum, C.J.: Two dimensional echocardiographic assessment o f infective endocarditis in children. Am. J. Dis. Child., 1983, 137: 851. Mendelsohn, G., Hutchens, G.M.: Infective endocarditis during the first decade o f life: an autopsy review of diseases. Am. J. Dis. Child., 1979, 133: 9. Moy, R.J.D., George, R.H.K, De Giovanni, J.V.: Improving survival in bacterial endocarditis, Arch. Dis. Child, 1986, 61: 394. Pazin, G.J., Saúl, S., Thom pson, M.E.: Blood culture positivity: suppression by outpatient antibiotic therapy in patients with bacterial endocarditis. Arch. Intern. Med., 1982, 142: 263.
ENDOCARDITIS INFECCIOSA Pesanti, E.L.: Infective endocarditis with negative blood cultures: an analysis o f 52 cases. Am. J. Med., 1979, 66: 43. Reyes Bibriesca, R., Reyes-López, P.A.: La etiología de la endocarditis infecciosa en el Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” 1976-1986. Arch. Inst. Cardiol. Méx., 1989, 59-287. Schollin, J., Bjorke. B., Wesstrom, G.: Follow-up study on children with infective endocarditis. A cta Pediatr. Scand., 1989, 78: 615. Shulman, S.T., Amren, DD.P., Bisno, A.L.: Prevention of Bacterial Endocarditis. Am. J. Dis. Chil., 1985, 139:232. Stanton, B.F., Baltimore, R.S., Clemens, J.D.: Changing spectrum of Infective Endocarditis in Children: Analysis of 260 cases, 1970-1979. Am. J. Dis. Child., 1984, 138: 72. Sullam, B.M., Tauber, M.G., Hackbarth, C.J.: Pefloxacin Therapy for Experimental Endocarditis Caused by Methicillin-Susceptible or Methicillin-Resistant Strains o f Staphylococcus aureus. A ntim icrob. A gnets & Chemother., 1985, 27: 685.
397
Tissieres, P., Gervaix, A. Beghetti, M., Jaeggi, E.T.: Valué and Limitations of the von Reyn, Duke, and Modifíed Duke Criteria for the Diagnosis o f Infective Endocarditis in Children. Pediatrics, 2003; 112:e467. Vandenbroek, P.J.. Lampe, A.S., Berbee, G. A. M.: Epidemic o f Prosthetic Valve E ndocarditis C aused by Staphylococcus epidermidis. Brit. Med. J.,1985; 291:949. VanScoy, R.E.: Culture-negative endocarditis. Mayo Clin. Proc., 1982;57: 149,. Verhagen, D. W. M, Vedder, A.C., Speelman, P. van der Meer. J.T.M.: A ntim icrobial treatm ent o f infective endocarditis caused by viridans streptococci highly susceptible to penicillin: historie overview and future c o n s id e ra tio n s . J o u r n a l o f A n tim ic r o b ia l Chemotherapy, 2006:57; 819. Wilson, W.R., Danielson, G. K., Giuliani, E.R.: Prosthetic valve endocarditis. Mayo Clin. Proc., 1982, 57: 155. Yamaguchi, H., Eishi, K.: Surgical Treatment o f Active Infective Mitral Valve Endocarditis. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg., 2007; 13: 150.
Capítulo 35 MIOCARDITIS Y PERICARDITIS
MIOCARDITIS M iocarditis se define como la inflamación del músculo cardíaco. A pesar de la simplicidad de la definición, su clasificación, diagnóstico y tratamiento continúan siendo motivo de debate. Uno de los principales problemas para establecer su frecuencia real es que los síntomas pueden ser inespecífícos. En algunas series de autopsia se encontró miocarditis en 8-12% de sujetos jóvenes con muerte súbita, y se ha identificado como causa de miocardiopatía dilatada hasta en un 9% de las series de casos.
ETIOLOGÍA El origen de la inflamación es diverso, sin embargo la miocarditis viral es una de las principales causas y las descripciones más completas de esta entidad se realizaron en pacientes con infección por Enterovirus. Específicamente, los serotipos del grupo B de Coxsackie son los comúnmente im plicados. Las técn icas de b io lo g ía m o lecu lar han p erm itido la id en tificació n del virus en las biopsias endom iocárdicas. En un estudio con 624 pacientes, se encontró la presencia del genoma de algún virus en 38% (incluyendo Adenovirus, Enterovirus y Citomegalovirus). El virus de la inmunodeficiencia humana también se asocia a miocarditis y disfunción ventricular, entre más avanzada está la enfermedad es más probable la afección miocárdica. El virus de h ep atitis C tam bién se incluye causa de miocarditis aguda. Entre las bacterias se incluyen diferentes especies de m icobacterias, M ycoplasm a pneum oniae, Treponema pallidum, y algunas especies de estreptococos
Los hongos, incluyendo Candida, Aspergillus, Histoplasma, y las micosis profundas criptococosis y coccidiodomicosis se han aso ciado a m io ca rd itis. E ntre los p arásito s Trypanosoma cruzi, el agente de la enfermedad de Chagas produce daño miocárdico en casi el 80%> de los pacientes infectados, de éstos el 10%> puede tener una lesión fatal durante la fase aguda o más comúnmente producirse una infección crónica que se asocia con enfermedad 10-20 años después. Toxoplasma gondii también produce enfermedad miocárdica especialmente en la forma congénita. Otras causas parasitarias son esquitosomiasis y la infección por Larva migrans (cuadro 35-1). Las causas no in fe cc io sas inclu y en re ac cio n es de h ip e rse n sib ilid a d a m ed ica m e n to s (a n tid e p re siv o s, antibióticos, y antipsicóticos), y enfermedades autoinmunes como enfermedad celiaca, W hipple, LES, enfermedades mixtas del tejido conectivo y esclerosis múltiple.
PATOGENIA Los virus (u otros agentes infecciosos) cardiotrópicos dañan directamente el miocardio y se presenta en respuesta una activación del sistema inmune, lo que se traduce finalmente en miocitolisis, además de inflamación local y anticuerpos circulantes contra el tejido cardiaco. La respuesta dependerá del agente infeccioso y del hospedero. La inmunidad celular tiene un papel importante para detener la replicación viral. Al disminuir los autoanticuerpos se produce mejoría de la función cardiaca y disminuye la inflamación miocárdica.
400
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 35-1. Etiología de la miocarditis. Infecciosas______________________________________ Virales Enterovirus: Coxsackie A, Coxsackie B, ECHO virus Adenovirus Citomegalovirus Epstein-Barr Virus de Hepatitis C Virus de Inm unodeficiencia Humana 1 Bacterianas Micobacterias Mycoplasma pneum oniae Streptococcus spp. Treponema pallidum Micóticas C andida Aspergiiius Histoplasma Criptococcus C occidioides Parasitarias Trypanosoma cruzi Toxopiasma gondii Schistosoma Larva migrans M e d i c a m e n t o s ____________________________ Antidepresivos tricíclicos Antracíclicos Sulfas Cefalosporinas Diuréticos Digoxina Autoinmune ________________________________ Enfermedades mixtas del tejido conectivo Esclerosis múltiple LES Enfermedad Celiaca Granulomatosis de Wegener ______Arteritis de Takayasu__________________________
La hipótesis actual es que una respuesta normal facilita la eliminación del virus y permite la curación, mientras que una actividad inmunológica anormal favorece la persistencia del virus y la destrucción miocárdica. La miocarditis por VIH-1 se produce por un mecanismo similar, pero es común la invasión por agentes oportunistas (Toxopiasma gondii, Candida spp, Aspergiiius entre otros). La miocardiopatía dilatada se produce por la replicación viral de manera lenta que conduce a daño m iocárdico, incluyendo muerte por apoptosis como un componente esencial en respuesta a la respuesta inm unológica a la infección. La presencia de VIH-1 y del virus de hepatitis C en los miocitos en estudios de autopsia apoya que estas infecciones conducen a un estado de dilatación crónica.
CUADRO CLÍNICO El paciente puede iniciar con los síntomas prodrómicos de una infección viral aguda: fiebre, m ialgias, síntom as re sp ira to rio s y/o g a s tro e n te ritis , y p o ste rio rm e n te alteraciones cardiacas que pueden ir desde taquicardia y alteraciones leves en el electrocardiograma hasta un choque
cardiogénico. Cuando el paciente es evaluado, puede encontrarse ya en una fase de cardiomiopatía dilatada. Ni los síntom as ni el curso clínico se relacionan con los hallazgos histopatológicos. La m iocarditis de células gigantes, de etiología desconocida se presenta como falla cardiaca en la mayoría de los casos. Lieberman establece una clasificación entre miocarditis fulminante y miocarditis activa. En la fulminante el compromiso circulatorio es grave (hasta en 10% de los casos descritos por este autor). También puede presentarse como un síndrome coronario agudo.
DIAGNÓSTICO El paciente requiere evaluación por el especialista para esta b le c e r el daño y la g rav ed ad del m ism o. El electrocardiograma (ECG) sugiere isquemia miocárdica aguda, incluyen elevación del segmento ST, inversiones de la onda T, depresiones amplias del segmento ST y ondas Q anormales. Puede haber trastornos del ritmo cardiaco, las arritmias graves no son comunes. Un ecocardiograma revela las anormalidades en la movilidad de las paredes cardiacas. El gammagrama cardiaco también es de utilidad, aunado a los biomarcadores (CK, fracción MB y troponina T y I). El estudio de imagen de m ayor utilidad es la resonancia magnética. Sin embargo, el estándar de oro para establecer el diagnóstico es la biopsia endomiocárdica. No en todos los casos se indica la biopsia, en general deberá considerarse cuando los síntomas del paciente sean graves y no exista mejoría con la terapia instituida. Los estudios microbiológicos para establecer la etiología viral son de escasa utilidad, ya que es necesario tener tejido endocárdico en las primeras semanas de la enfermedad. El aislamiento de virus de otras fuentes no necesariamente significa que ésta es la causa de la miocarditis y deberán analizarse en el contexto clínico, lo mismo sucede con la medición de anticuerpos, ya que la demostración de un aumento de títulos en el período de convalecencia no necesariamente significa que ese virus es el responsable de la miocarditis. Los hemocultivos positivos para bacterias en un paciente con síntomas sugiere en gran medida el diagnóstico.
TRATAMIENTO El tratamiento de apoyo es lo más importante. Pocos pacientes requieren de ingreso a unidades de cuidado intensivo. El empleo de diuréticos intravenosos, vasodilatadores, y agentes inotrópicos mejoran la contractilidad cardiaca mientras el pacien te evo lu cio na a la curación. D espués de la estabilización, se recomienda un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y un bloqueador adrenérgico. Las secuelas a largo plazo parecen relacionarse con la respuesta humoral y células por lo que algunos autores recom iendan el uso de inm unosupresores (prednisona, az a tio p rin a, tim om odulina) e in m unom oduladores (gammaglobulina intravenosa, interferón). Al parecer en la
MIOCARDITIS Y PERICARDITIS mayoría se reporta beneficio de la función miocárdica. la desventaja es que estos ensayos no incluyen un grupo control, y los estudios efectuados en los pacientes para evaluar el desenlace son heterogéneos. Un recurso frecuentemente utilizado tanto en pacientes adultos como pediátricos es la gammaglobulina intravenosa, sin embargo los resultados no son concluyentes. En casos de etiología infecciosa, se deberá iniciar tratamiento específico cuando esté disponible. Desafortunadam ente no hay antivirales activos para los Enterovirus.
PRONÓSTICO En general el pronóstico de la miocarditis viral se considera buen o . Sin em b arg o , cuando el p a c ie n te d e sarro lla miocardiopatía dilatada la sobrevida sin trasplante cardiaco al año es de 79% y a los 5 años de 50%, de acuerdo a reportes en la literatura. La histología puede tener implicaciones pronosticas, pero no en todos los casos está indicada la biopsia en la etapa aguda.
PERICARDITIS La in flam ació n del p eric a rd io puede ser p rim aria o secundaria a problem as m iocárdicos o a enferm edad generalizada. Prácticam ente cualquier m icroorganism o puede causar infección en el pericardio, aunque la frecuencia de los mismos se ha modificado en los últimos años (cuadro 35-2). La pericarditis bacteriana ahora es una entidad rara y se encuentran con mayor frecuencia otros microorganismos o bien la inflamación es secundaria a otras condiciones subyacentes en el paciente. La mayoría de las pericarditis infecciosas en la actualidad son secundarias a una infección viral. Con base en las características histológicas del exudado se ha clasificado en dos grupos: aguda y crónica, las primeras pueden ser adem ás serosas, fib rin o sas, purulentas, y hem orrágicas. Las crónicas o cicatrizales pueden ser adhesiva y constrictiva.
Pericarditis serosa Involucra las superficies epi y pericárdicas con un infiltrado escaso de polimorfonucleares, con linfocitos e histiocitos. La etiología puede ser variada ya que pueden encontrarse en infecciones virales, y en los estadios tem pranos de enferm edades bacterianas, así com o en enferm edades inmunológicas como artritis, lupus, esclerodermia, tumores y uremia.
Pericarditis fibrinosa Dentro de este grupo se encuentra también la serofobrinosa, ambas se caracterizan por la digestión de la fibrina o con su organización que puede producir la completa obliteración del pericardio. Su etiología es múltiple y se caracteriza clínicamente por la presencia de un frote pericárdico. Causas
401
CUADRO 35-2. Causas de pericarditis. Infecciosas_____________________________________ Bacterias o micobacterias Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae tipo B y no tipificables Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Pseudomonas aeruglnosa Salmonella spp. Neisseria meningitidis y gonorrhoeae Cardiobacterium hominis Actinomyces spp. Nocardid spp. Mycoplasma pneumoniae Virus Enterovirus (Coxsackie B) CMV Adenovirus Variceia-zoster Rubéola Sarampión Parvovirus B19 Epstein-Barr Influenza VIH-1 Parásitos Entamoeba histolytica Echinococcus spp. Toxopiasma gondii Hongos Candidd spp. Aspergiiius spp. Inmunológicas y no infecciosas___________________ Lupus eritematoso sistémico Fiebre reumática Enfermedades del tejido conectivo Enfermedad de Kawasaki Reacciones a medicamentos, tóxicos y toxinas Síndromes postpericardiotomía, y postinfarto Asociadas a neoplasias__________________________ Leucemia Metástasis de tumores sólidos Por quimioterapia o radioterapia Otras__________________________________________ Por trauma Uremia Enfermedades genéticas y metabólicas ______Idiopáticas________________________________
frecuentes son la uremia, el infarto, radioterapia, trauma, además de bacterias y virus. Habitualmente no deja secuelas.
Purulenta Es secundaria a infecciones por bacterias, parásitos, hongos com o re su lta d o de la in v a sió n d ire c ta de estos microorganismos a través de su extensión de tejidos vecinos, o por diseminación hematógena o linfática. Se ha informado tam bién en infecciones graves por virus de influenza o poliom ielitis. En este exudado el volum en es m ayor pudiendo encontrarse entre 400-500 mi. Este tipo de
402
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
exudado generalmente se organiza produciendo fibrosis y constricción.
Hemorrágica A so c ia d a fre c u e n te m e n te con in filtra c ió n tu m o ral. Tuberculosis es la infección que se puede asociar con h em o rra g ia . G en eralm en te se p ro d u ce el in filtrad o inflam atorio que se organiza produciendo las mism as secuelas que la purulenta. La pericarditis crónica es en realidad el estadio final de una ag u d a y pu ed e c a ra c te riz a rse por a d h e re n c ias mediastinales (adhesiva) o por la calcificación del pericardio (constricción) en ambos casos se produce una importante lim itación de la función m iocárdica con insuficiencia cardíaca progresiva.
CUADRO CLÍNICO El criterio para establecer el diagnóstico clínico es variable, ya que la presentación de la enfermedad puede ir desde un frote pericárdico o dolor torácico hasta el taponamiento cardiaco. Cuando el paciente presenta dolor, éste aumenta con la respiración, con la deglución y en la posición de decú b ito . La tríad a que fun d am en ta la so sp echa de enferm ed ad es fiebre, disnea y taq u icard ia. El frote pericárdico sólo se encuentra en 50% de los casos. La pericarditis purulenta es la condición más seria de esta entidad. Es una infección bacteriana que se acompaña de pus en el pericardio. Casi todos los pacientes tienen fiebre, dolor torácico que puede ser pleurítico o no pleurítico. y 35-45%) frote pericárdico, la evolución es a choque séptico, taponamiento cardiaco, choque cardiogénico y muerte. La letalidad es del 40% aún con tratamiento.
DIAGNÓSTICO Además de los datos clínicos, una historia clínica cuidadosa, con todos los antecedentes epidemiológicos del paciente incluyendo contacto con tóxicos, animales, enfermedades previas, concom itantes y viajes en los últimos 6 meses pueden orientar al agente etiológico. La radiografía de tórax casi siem pre m uestra datos anormales: cardiom egalia, ensancham iento mediastinal, derram e p leural, infiltrado pulm onar. Un 90% tienen anormalidades electrocardiográficas que incluyen: elevación segm ento S-T sin cam bios en QRS, posteriorm ente el segmento S-T regresa a lo normal y se observa inversión de la onda T Puede haber disminución del voltaje del QRS, esp e c ia lm e n te cuan d o el d erram e es g ran d e. El ecocardiogram a es de gran utilidad para establecer el diagnóstico y la magnitud del derram e. Cuando no es concluyente puede solicitarse una tomografía o resonancia magnética. Deben solicitarse dos series de hemocultivos (incluyendo cultivo para anaerobios), anticuerpos contra los agentes virales más comunes, o más probables de acuerdo a los
antecedentes y hormonas tiroideas. Puede también solicitarse la detección del virus en secreción nasofaríngea y heces. Las determinaciones de anticuerpos deberán repetirse 2-3 sem anas después del inicio de la enferm edad. Deberá aplicarse PPD y hacer estudio de Combe si se sospecha de pericarditis tuberculosa. La pericardiocentesis está indicada cuando se sospecha de pericarditis bacteriana. Los estudios al alcance y de mayor utilidad son las tinciones y cultivos. El estudio cilológico y otros parám etros bioquím icos (glucosa, DHL) pueden orientar el diagnóstico pero no son específicos. Para búsqueda de micobacterias, además de tinción de ZiehlNeelsen se puede solicitar determinación de adenosindeaminasa (ADA), interferón-y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El estudio de mayor certeza diagnóstica es la biopsia pericárdica.
TRATAMIENTO En el caso de pericarditis viral es suficiente el reposo, vigilancia de complicaciones y tratamiento de apoyo. La resolución ocurre en 2-3 sem anas. En pacientes con in m u n o co m p ro m iso deb erán id e n tific a rse ag en tes oportunistas para dar tratamiento específico. Es común que los in d iv id u o s con in fec ció n por VIH-1 p re se n ten coinfecciones. No está indicado el uso de inmunoglobulina intravenosa en la pericarditis aguda. En el caso de pericarditis purulenta es importante la identificación del microorganismo causante y dar tratam iento específico, siem pre debe acompañarse de drenaje quirúrgico. El uso de antifimicos es esencial para el caso de tuberculosis de origen fímico, aunado al uso de esteroides para disminuir la organización y consecuente restricción. El paciente que presentó pericarditis constrictiva requiere seguimiento a largo plazo.
BIBLIOGRAFÍA Abdel-Ary, H., Boye, P , Zagrosek, A., Wassmuth, R., K um ar, A., M essroghli, D., Bock, P., D ietz, R., F ried rich , M.G., Schulz-M engcr, J.: D iagnostic performance of cardiovascular magnetic resonance in patients with suspected myocarditis: comparison of d iffe re n t ap p ro ac h es. J. Am . Coli. C a rd io l., 2005:45:1812-1822. Baboonian, C„ Treasure, T.: Meta-analysis o f the association o f enteroviruses with human heart disease. Heart. 1997;78:539 -543. Barbaro, G , Di Lorenzo, G., Grisorio, B.. Barbarini, G. for the Gruppo Italiano per lo Studio Cardiologico dei P azienti A ffetti da A ID S.: Incidence o f d ilated cardiomyopathy and detection of HIV in myocardial cells o f H lV -positive patien ts. N E ngl J M ed ., 1998;339:1093-1099. Bowles, N .E., Ni, J., Kearney, D.L., Pauschinger, M., Schultheiss, H.P., McCarthy, R., Haré, J., Bricker, J.T.,
MIOCARDITIS Y PERICARDITIS Bowles, ÍC.R., Towbin, J.A.: Detection o f viruses in m yocardial tissues by polym erase chain reaction: e v id en ce o f a d e n o v iru s as a com m on cause o f m yocarditis in children and adults. J. Am. Coli. Cardiol., 2003;42:466-472. Feltes TF. A datia L Im m unotherapies for acute viral myocarditis in the pediatric patient. Pediatr. Crit. Care M ed., 2 0 0 6 ;7 :S 17-20. DOI: 10.1097/01 .PCC. 0000244337.52057.7D Gail, J., Demmler, G.J.: Infectious pericarditis in children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006;25: 165-166. Kuhl, U., Pauschinger, M., Schwimmbeck, P.L., Seeberg, B., Lober, C., Noutsias, M., Poller, M., Schultheiss, H.P.: Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and im proves left v entricular function in patients with myocardial persistence o f viral genomes and le ft v e n tric u la r d y sfu n c tio n . C ircu la tio n . 2003;107:2793-2798. Levy, P.Y., Corey, R., Berger, R, et al:. Etiologic Diagnosis o f2 0 4 Pericardial Effusions. Medicine, 2003;82:385391. Lieberman, E.B., Hutchins, G.M., Herskovvitz, A., Rose, N.R., Baughman, K.L.: Clinicopathologic description
403
o f myocarditis. J. Am. Coli Cardiol., 1991; 18:16171626. Maisch, B; Seferovic, P., Ristic, A., Raimund, E., Rienmuller, R., Yehuda, A., Witold, T., Gaetano, T., Magdi, Y.: G uidelines on the D iagnosis and M anagem ent o f Pericardial Diseases Executive Summary: The Task Forcé on the Diagnosis and Management o f Pericardial D iseases o f the European Society o f Cardiology. European Heart Journal, 2004: 25:587-610. Magnani, J.W.. Danik, J.S., Dec, W. Jr, Di Salvo, T.G.: Survival in biopsy-proven myocarditis: A long-term retrospective analysis of the histopathologic, clinical, and hem o d y n am ic p re d icto rs. Am . H eart. J ., 2006;151:463-70. Magnani, J.W., Dec, W. Myocarditis. Current Trends in Diagnosis and Treatment. Circulation, 2006; 113:876890. Pankuweit, S., Ristic, A.D., Seferovic, P.M.. Maisch, B.: Bacterial pericarditis. Diagnosis and management. Am. J. Cardiovasc. Drugs, 2005; 5: 103-112. Quale, J.M., Lipschik, G.Y., Heurich, A.E.: Management of tu b e rc u lo sis p e ric a rd itis. Ann. Thorac. Surg., 1987;43:653-655.
VII. ENFERMEDAD FEBRIL EXANTEMÁTICA
Capítulo 36 RUBÉOLA
Desde hace dos siglos se conoce a la rubéola como una enfermedad exantemática. Su origen viral no fue sugerido sino hasta 1938 por Hiro y Tasaka y confirmado, en 1962, por Weller y Nova, así como Parkman, Bruescher y Altenstein en ese mismo año. La importancia del padecimiento fue destacada en 1941, cuando Gregg, en Australia, descubrió casos de malformaciones congénitas en niños cuyas madres habían sufrido la enfermedad durante el embarazo. El virus de la rubéola se clasifica como Togavinis, del género Rubivirus por algunos, mide aproximadamente de 150 a 200 /nm de diámetro, es pleomórfico, posee un centro que contiene RNA, así como una cápsula amplia y puede crecer en diversos cultivos de tejidos, cuenta con un solo tipo antigénico. Es un virus inestable, inactivado por solventes lípidos, la tripsina, formalina, luz ultravioleta, pH y calor extremosos.
EPIDEMIOLOGÍA La e p id e m io lo g ía de la ru b é o la ha sido e stu d ia d a fundamentalmente mediante encuestas serológicas, las cuales revelan la frecuencia y distribución de los individuos con anticuerpos específicos como índice indirecto de la infección, ya que la enfermedad a menudo es subclínica o de difícil diagnóstico. En la Ciudad de México, las encuestas serológicas que se realizaron en 1968 y 1969 demostraron que la infección rubeólica es muy frecuente en la infancia, que se inicia desde el primer año de vida, que alcanza su máxima incidencia durante la edad escolar y que más de 95% de los adultos
tenían anticuerpos séricos a niveles que les conferían inmunidad. Esta elevada incidencia, fundamentalmente en niños, estuvo relacionada con el hacinamiento y las malas condiciones higiénicas prevalecientes en la Ciudad de México. En 1974 en una encuesta serológica nacional, al estudiar individuos residentes en localidades de tipo urbano, se encontró una tendencia similar, pero la proporción de sueros con anticuerpos fue menor y se elevó de 72.0%> en el grupo de 5 a 15 años, hasta 96.4% en los de 40 a 44 años (figura 36-1). Asimismo, con la encuesta practicada en 1987 que incluyó 45,000 mujeres adolescentes y adultas de 46 localidades representativas del medio urbano y rural, la proporción de seropositivas fue todavía menor y se elevó de 69.1%) en las de 10 a 14 años a 88.1 %> en las de 40 a 44 años (cuadro 36-1). Dicho en otras palabras, el 20% de las mujeres adolescentes y adultas no habían sufrido la infección rubeólica y por lo tanto estaban en riesgo de adquirirla durante un eventual embarazo, y desarrollar síndrome de rubéola congénita. Lo anterior planteó la necesidad de iniciar la vacunación antimbeólica cuyo objetivo principal es la prevención de dicho síndrome. La rubéola en el Instituto Mexicano del Seguro Social, ha disminuido considerablemente en los últimos seis años. Del total de casos presentados en el 2005 el 33.6%> ocurrió en el grupo de 5 a 14 años y el 32.5%o en el grupo de 25 y más (figura 36-2). La fuente de infección la constituyen las secreciones nasofaríngeas de personas enferm as o con infecciones subclínicas, encontrándose al virus también en sangre, orina
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 36-1. Frecuencia de mujeres adolescentes y adultas con anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación anti-rubéola en México, 1974 y 1987. Fuente: Gutiérrez G. Vacunación antirrubeólica: la vacuna y las estrategias. En: Escobar, A, Valdespino, J.L. y Sepúlveda J. (eds.) Vacunas Ciencia y Salud. México. Secretaría de Salud. y heces fecales. El mecanismo de transmisión más frecuente es el contacto directo, aunque también se ha señalado a los objetos contaminados con secreciones nasofaríngeas, heces u orina. El periodo de contagiosidad de la enfermedad va desde siete días antes de la aparición del exantema, hasta cinco días después. Los niños con rubéola congénita pueden eliminar el virus por la faringe durante varios meses o años. El periodo de incubación es de 14 a 21 días.
PATOGENIA La enfermedad adquirida después del nacimiento suele ser benigna. La puerta de entrada son las vías respiratorias, multiplicándose el virus y diseminándose ampliamente antes de la aparición del exantema, pues se lo ha encontrado hasta
una semana antes, en heces, orina y sangre. Durante este período suele haber linfadenopatías. Los anticuerpos séricos aparecen desde el tercer día del exantema, alcanzan su máxima concentración un mes después y luego declinan y persisten durante toda la vida a niveles detectables mediante las técnicas de neutralización o inhibición de la hemaglutinación; con la fijación de complemento se les puede encontrar durante un año, aproximadamente. Si la infección la adquiere una mujer durante los primeros meses del embarazo, el virus puede atravesar la placenta e infectar al producto y ser causa de aborto, mortinatos o de recién nacidos vivos con múltiples lesiones, por infección crónica que persiste durante el periodo de organogénesis e inhibe la multiplicación celular. La posibilidad de que el producto adquiera la infección si la madre la padece, varía
CUADRO 36-1. Frecuencia de anticuerpos (inhibidores de aglutinación) contra rubéola en mujeres adolescentes y adultas de la República Mexicana. Grupo etario (años) 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44
Número de Individuos 5,854 4,857 3,923 3,329 2,943 2,620 1,995
4,048 3,769 3,226 2,811 2,526 2,290 1,757
(%) 69.1 77.6 82.2 84.4 85.8 87.4 88.1
10-44
25,521
20,427
80.0
Seropositivos Número
Totales
409
RUBÉOLA
70,000
Vacunación Universal [primera dosis al año y refuerzo a los seis años)
60,000 ‘
50,000
40,000 ■
30,000 ■ indiscriminada (uno a cuatro años)
20,000
■
PREVENIMSS
10,000
0 s
£
V Casos V ■S>‘
Año
A o.
§ ?' ❖' W
£
$
V ■sP'
«f
'
<9 V
^3 4?'
' ' ■
V
$
463 455
73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05
19 9 7
100
2 0 0 5
100 80
80
60
60
48.6 40
40
33.6
26.6
21.1
20
20
10.7
Años ae edad
10.8
1Z8 2.0
1.3 <1
1a4
32.5
5 a l 4 1 5 a 2 4 25ym as
Años de edad
<1
\
1 a4
n
5 a 14 15 a 24 25 y mas
Años de edad
FIGURA 36-2. Casos registrados de rubéola en la población derechohabiente del IMSS. 1973 - 2005. Fuente: Gonzalo Gutiérrez-Trujillo et al. Enfermedades prevenibles por vacunación. Rev. Med. IMSS, 2006; 44 (Supl 1): S97-S109.
410
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de acuerdo con la edad del embara'zo y es mayor durante las ocho primeras semanas. Asimismo, varía con diferentes epidemias, pero en promedio, aproximadamente 40% de los productos de madres infectadas sufren rubéola congénita. En las primeras ocho semanas puede ser superior a 50%.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Se dispone de pocos estudios histopatológicos relativos a la rubéola adquirida después del nacimiento, ya que como antes se dijo, casi siempre evoluciona en forma benigna. Además de las lesiones inflamatorias moderadas en la mucosa nasal y en la faringe, y del exantem a cutáneo, se observa linfadenopatía generalizada con edema e hiperplasia reticular. Muy raros son los casos en los que también hay artropatía inflamatoria aguda transitoria o encefalitis; esta última es del tipo de las encefalitis postinfecciosas. La infección congénita puede ser causa de muy diversas y graves lesiones, tales como: • M a lfo rm a c io n e s o c u la re s: c a ta ra ta s, g lau co m a, retinopatía y microftalmía. • M alformaciones cardíacas: persistencia del conducto arterioso, com unicación interventricular, estenosis pulmonar y otras. • Lesiones cocleares y del órgano de Corti (sordera). • Alteraciones cerebrales: microcefalia, encefalitis (retardo psicomotor, parálisis). • Lesiones viscerales diversas: hep atitis, esplenitis, neumonitis. • Peso subnormal al nacimiento. • Otras: púrpura trombocitopénica, osteoporosis metafisiaria, hernia inguinal, hipospadias y otras más.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Rubéola después del nacimiento Después del período de incubación que dura de dos a tres semanas, la enfermedad suele iniciarse con linfadenopatía generalizada de predom inio cervical, p o stau ricular y suboccipital, que generalmente pasa inadvertida hasta que aparecen el exantema y la fiebre, casi siempre al mismo tiempo, hacia el tercer o cuarto día de la enfermedad. Las adenomegalias alcanzan su máxima intensidad en el período febril, durante el cual suelen ser dolorosas, pero persisten hasta varias sem anas después. La fiebre casi siempre es poco intensa y con duración de tres a cuatro días; en los adolescentes suele ser más elevada y aparece dos a tres días antes del exantema. Este está constituido por elementos maculopapulares de color rosado de 2 a 4 mm de diámetro, que en su mayoría no son coalescentes; se inicia en la cara y con rapidez -en un día- se generaliza a todo el cuerpo, siguiendo una dirección de arriba hacia abajo; pol lo general no dura más de tres días y desaparece en el mismo orden que apareció, no dejando manchas y muy rara vez descamación furfurácea mínima. En una proporción baja de enfermos, hay también congestión conjuntival, tos, rinorrea
y congestión faríngea, de poca intensidad durante el periodo exantemático, así como enantema constituido por pequeñas máculas rojas, puntiformes. en el paladar blando.
Rubéola congénita Como antes se señaló, el paso transplacentario del virus y la infección del producto de la concepción puede ser causa de aborto, mortinato, premadurez, o de un producto vivo con diversas lesiones. Las manifestaciones clínicas están dadas m ás que nada por el tipo de m alfo rm acio n es antes enumeradas. Puede haber además otros datos relacionados directamente con el proceso infeccioso, tales como púrpura trombocitopénica, ictericia, anemia, hepatosplenomegalia, neumonía y encefalitis con abombamiento de la fontanela y pleocitosis. Estas manifestaciones son transitorias y pueden curar sin dejar secuelas, aunque algunas casi siempre las dejan, como sucede con la mencionada en último lugar. Se desconoce la frecuencia de casos de rubéola congénita en el país, sin embargo, en estudios en centros hospitalarios de concentración se han detectado frecuencias muy elevadas comparativamente con países industrializados. De los productos con rubéola congénita sólo en alrededor del 20 al 40% de las madres se tiene clara la presencia de exantema durante la gestación. Entre 30 a 50%> de los recién nacidos de embarazadas infectadas desarrollarán infecciones subclínicas, algunas darán manifestaciones en etapas tardías. Un estudio en mujeres mexicanas mostró que de 67 mujeres que desarrollaron rubéola en el em barazo 30%> de los productos tuvieron alguna manifestación relacionada con rubéola congénita, este porcentaje se eleva al 50% cuando la infección se produjo en las primeras 12 semanas de gestación. Prácticamente todos los productos que se infectan en las primeras 8 semanas de gestación desarrollan alguna malformación. En el Hospital de Pediatría del CMN SXXI IMSS en un período de 8 años se detectaron 56 casos de rubéola congénita, el 74% de los niños tuvo alteraciones o cu lares, el 66% alte ra cio n es n eu ro ló g icas, el 67% cardiopatías congénitas, 71%> crecimientos viscerales, 21% prematurez y 19%> hipoacusia. De los estudios realizados en el Instituto Nacional de Perinatología y los casos detectados en el Hospital de Pediatría se tiene una frecuencia en la década de los 90’s de 11 casos por año.
COMPLICACIONES A dem ás de las co m plicaciones relacionadas con las malformaciones congénitas, durante las epidemias se ha encontrado fundamentalmente artritis, encefalitis y púrpura trombocitopénica como complicaciones raras de la rubéola adquirida después del nacimiento. La artritis con derrame se observa casi exclusivamente en adolescentes y adultos. Puede atacar varias articulaciones grandes o pequeñas y cura en forma espontánea en un término de cinco a 10 días, sin dejar secuelas. La poliartritis persistente por virus de la rubéola se asocia a una respuesta inm unitaria hum oral deficiente. La en cefalitis se ha encontrado con una frecuencia inferior a 1:6,000 casos, es
RUBÉOLA de tipo postinfeccioso pero al parecer sin desmielinización y casi siempre cede sin dejar secuelas, aunque se han descrito casos mortales. La púrpura trombocitopénica también es una complicación rara y remite espontáneamente, tal como se observa en otros padecimientos virales.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico a menudo es difícil. Eventualmente es necesario confirm arlo, tal como sucede en las mujeres embarazadas en las que se sospecha la enfermedad o que han estado en contacto con un caso. Las pmebas serológicas son fáciles de hacer, sobre todo con la técnica de ELISA. Se deben tomar dos muestras: una en la fase aguda y otra en la de convalecencia. La aparición de anticuerpos confirma el diagnóstico. En las mujeres embarazadas debe realizarse una prueba para anticuerpos antirrubéola como parte del control prenatal para identificar a las que tienen riesgo. La detección de anticuerpos indica inmunidad contra rubéola y protección contra la infección intrauterina. En los casos de ausencia de anticuerpos contra la enfermedad, la prueba debe repetirse en un lapso de dos a tres semanas y si es nuevamente negativa habrá que repetirla a las seis semanas. Una prueba negativa a las seis semanas después del contacto se interpreta como no o cu rren cia de la infección. La co n firm ación del diagnóstico en el contacto se realiza con la prueba de anticuerpos IgM contra rubéola. Aunque no es siempre aplicable a la práctica clínica, puede aislarse el virus de la faringe, desde siete días antes del exantema hasta 14 días después de su aparición. La viremia es anterior al exantema y una vez que ha aparecido éste, es difícil aislar el virus de la sangre. Generalmente hay leucopenia, aunque este dato no es constante. Asimismo, se puede encontrar un número elevado de linfocitos anormales, de células plasmáticas y de células de Turk. En los casos de rubéola congénita, el virus puede aislarse de faringe y orina, así como de los órganos afectados. Al inteipretar las pruebas serológicas hay que recordar que los anticuerpos maternos atraviesan la placenta y persisten en el niño durante varios meses, lo cual invalida su valor diagnóstico durante esta etapa de la vida. La detección de anticuerpos IgM contra rubéola en el suero de un recién nacido, sugiere que ha ocurrido una infección congénita por este virus.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En la rubéola adquirida después del nacimiento se establece el diagnóstico diferencial con otros padecimientos exantemáticos. En la aibéola congénita, se hará la diferenciación principalmente con infección congénita por citomegalovirus, con toxoplasmosis, con sífilis congénita y con septicemia; para ello es necesario practicar las pruebas específicas de laboratorio disponibles para cada uno de esos padecimientos.
TRATAMIENTO No existe tratamiento específico y por tanto únicamente se dará medicación sintomática, o bien, se efectuará tratamiento
411
de las complicaciones y rehabilitación, lo cual a menudo es necesario en los casos de rubéola congénita. El tratam iento de la m ujer embarazada con infección confirmada por rubéola es muy controvertido. El uso de la vacuna o de la gammaglobulina no previene la infección fetal. Será preciso estimar el riesgo de defectos congénitos de acuerdo con la etapa del embarazo en que ocurrió la infección e informarlo a los padres. En las comunidades en que está legalm ente au to rizad o , se debe co n sid erar el aborto terapéutico.
PRONÓSTICO El pronóstico en la rubéola adquirida después del nacimiento es muy bueno, pues se trata de una enfermedad benigna que cura espontáneamente en pocos días. No es ése el caso de los niños con rubéola congénita en los cuales casi siempre hay lesiones que producen serias incapacidades e incluso la muerte. Se han observado tres patrones de crecimiento en los niños con el síndrome de rubéola congénita: normal, persistentemente por debajo del percentil 5 e inicialmente normal con detención ulterior y talla final por debajo del percentil 5. La talla baja se acompaña generalmente con daño cognoscitivo.
PREVENCIÓN Vacunación El conocimiento de que la infección rubeólica durante el embarazo podía causar lesiones serias en el feto y la aparición de numerosos casos de malformaciones congénitas después de epidemias de rubéola, particularmente en Australia y EE.UU., motivó a diversos grupos de trabajo a desarrollar una vacuna contra dicho padecimiento. En la actualidad se dispone de varias vacunas de virus atenuados que confieren protección, con mínimos efectos colaterales. Las estrategias de vacunación más importantes son: 1) Vacunar a todos los mayores de un año, con énfasis en niños, adolescentes y mujeres adultas. Para esta estrategia se utiliza la vacuna combinada sarampión-parotiditisrubéola aplicando la primera dosis entre los 12 y 15 meses y un refuerzo entre los 5 y 14 años. Esta estrategia disminuye drásticamente los casos de rubéola congénita, pero es la más costosa y complica las estrategias de vacunación. 2) Vacunar a todos los adolescentes entre 11 y 14 años de edad. Esta estrategia, está dirigida principalmente a la prevención de la infección congénita y permite que una proporción importante adquiera inmunidad permanente después de una infección natural. Es probable que sea la estrategia más adecuada para nuestro país. 3) Vacunar a grupos específicos: mujeres adultas rubéolaseronegativas, m ujeres en el post-parto, m aestras y personal médico y paramédico, principalm ente. Esta e stra te g ia de v a cu n a ció n se le c tiv a puede ser complementaria a las anteriores. Su costo es elevado porque implica la realización de estudios de laboratorio. Tiene además el inconveniente de que las complicaciones
412
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de la vacuna son más frecuentes cuando se aplica en adultos. Sin embargo, puede dejarse como una opción para quien espontáneamente la solicite, tal como está sucediendo con algunas mujeres antes del matrimonio. La conveniencia de hacer este examen obligatorio habría que analizarla a la luz de un estudio costo-beneficio. La vacuna no se debe administrar a embarazadas pues no se sabe si el virus vacunal también es teratogénico. El Center fo r Disease Control de los Estados Unidos refiere el registro de 812 casos de mujeres en esta circunstancia, y en todas, el embarazo llegó a término, sin datos de síndrome de rubéola congénita; sin embargo, el riesgo teórico de esta eventualidad ha sido calculado en 2%. La vacuna no debe administrarse durante el embarazo y se recomienda que una mujer recién vacunada no se embarace en los siguientes dos a tres meses. El virus vacunal puede cruzar la placenta y se ha identificado en los tejidos fetales de abortos de m ujeres que fueron vacunadas en forma inadvertida durante el embarazo. Actualmente está en evaluación la administración de la vacuna en forma de aerosol, los resultados preliminares sugieren buenos resultados.
Gammaglobulina Hasta hace algunos años se administraba gammaglobulina en dosis elevadas a mujeres embarazadas que habían estado en contacto con enfermos de rubéola. Esta práctica ha sido abandonada porque la gam m aglobulina adm inistrada después del contacto no disminuye el riesgo de infección y sí aumenta el número de infecciones subclínicas con viremia, lo que da una falsa seguridad. Por otra parte, hem os demostrado en estudios de laboratorio que en la mayoría de los casos el supuesto contacto no tenía rubéola, sino otro padecimiento exantemático. Esto se debe a la dificultad en el diagnóstico clínico del padecimiento.
Aislamiento Está justificado únicamente en los recién nacidos con rubéola congénita, los cuales eliminan virus durante varios meses. Las mujeres embarazadas no deben estar en contacto con ellos.
BIBLIOGRAFÍA Bennett, J.V., Fernandez de Castro, J., Valdespino-Gomez, J.L., et ah Aerosolized measles and measles-rubella vaccines induce better m easles antibody booster responses than injected vaccines: randomized triáis in Mexican schoolchildren. Bull World Health Organ., 2002;80(10):806-12 CDC: Rubella vaccination during pregnancy 1971-1986. MMWR, 1981, 36:457. CDC: R ub ella p rev en tio n . R eco m m en d atio n s o f the immunization practices. Advisory Committee (ACIP) MMWR, 1990, 39:1.
Chiriboga, K. S., Oberfield, S, E., Casullo, A.M. y cois.: Growth in congenital rubella syndrome and correlation with clinical manifestations. J. Pediatr., 1989, 115:251. Ford, D. K., Reid, G. D., Tingle, A. J.: Sequential follow-up observations o f a patient w ith rubella associated persistent arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1992, 51: 407. Gregg, N. M., Bearis, W. R., Heseline, M., Maddein, A. S. y Vickery, D.: Ocurrence of congenital defects in children following maternal rubella during pregnancy. M. J. Australia, 1945, 2:122. G utiérrez, G., M uñoz, O., Tapia C onyer, R. y cois.: Seroepidemiología de la rubéola en mujeres mexicanas. Encuesta nacional probabilística. Salud Púb. Méx., 1990, 32: 623. Gutiérrez, G., Ruiz-Góm ez, J., Velasco-Cándano, L. y B ru ggem ann, C.: In v e stig a c ió n de a n ticu erp o s antirrubéola en población infantil y en mujeres adultas de la ciudad de México. Arch. Inv. Méd., 1970, 1:63. Gutiérrez, G. Vacunación antirrubeólica: la vacuna y las estrategias. En: Escobar A, Valdespino J. L, Sepúlveda J.: “Vacunas, Ciencia y Salud’'. Secretaría de Salud, México; 1992. pag. 217. Gonzalo Gutiérrez-Trujillo et al. Enfermedades prevenibles por vacunación. I.M.S.S.., 2006;44(Supl 1): S97-S109. Lee, S. H; Ewert D. P; Fredeiick P. D; Mascóla L. Resurgence of congenital rubella syndrome in the 1990s. JAMA, 1992, 267: 2616. Lundstrom, R.: Rubella during pregnancy. A follow-up of children after an epidemic of rubella in Sweden, 1951, with additional investigations o f prophylaxis and treatment o f maternal rubella. Acta Pediat., 1962, 51 (Suppl. I): 133. Mclntosh, E. D., Menser M. A.: A fifty year follow-up of congenital rubella. Lancet, 1992, 340: 414. Meyer Jr., H. M., Parkman, P. D. y Panos, T. C.: Attenuated mbella virus. II. Production of an experimental live virus vaccine and clinical trial. N. Engl. J. Med., 1966, 275: 575. Montero, M. T; Várela Y, Gid G; Namihira D. Serosurveillance of susceptibility to rubella in a Mexican female group. J. Hyg. Epidemiol. Microbiol. Immunol., 1992, 36: 49. Ordoñez, B.: Frecuencia de la rubéola en México. Investigación Epidemiológica. Gac. Méd. Méx., 1969, 99:1164. Prinzie, A., Huggelen, D. V., Gold, J., Farquhar, J. y Mckee, J.: Experimental live attenuated rubella virus vaccine. Clinical evaluation of Cendehill strain. Amer. J. Dis. Child., 1969, 118:172. Sagamaga Durante, D., Delgado Monge, C., et al. Frequency of antibodies against rubella virus in puerperium women. Ginecol. Obstet. Mex., 2004 Sep;72:445-9. Solorzano-Santos, F., Lopez-Kirwan, A., Alvarez y Muñoz, M.T. et a l: Congenital rubella syndrome in infants treated at a pediatrics hospital. Gac. Med. M ex., . 2001;137:105-9. Tapia-Conyer, R.; Sepúlveda J.; Salvatierra B.; Muñoz O.: Determining factors of rubella in the 10 to 14 year oíd population in México. Salud Púb. Mex., 1992, 34: 211.
Capítulo 37 SARAMPIÓN
El sarampión es una virosis humana, altamente contagiosa, transmisible por las vías respiratorias y sin reservorios. Se considera erróneamente como una enfermedad benigna y afecta a toda la economía, es autolimitado, de corta duración, produce una erupción característica y confiere inmunidad permanente.
ETIOLOGÍA El agente causal del sarampión es un virus perteneciente a la familia Paramyxoviridae, género M orbillivirus, con una forma esférica de 100 a 250 nm de diámetro. Tiene ARN com o m aterial genético, el cual está incluido en una nucleocápside, que a su vez está rodeada por una cubierta de la cual se d e sp re n d e n dos tip o s de p ro teín as: hemaglutinina y proteína de fusión, que intervienen en la entrada a células permisivas. El virus de sarampión es sensible a las variaciones de temperatura, humedad e iluminación y se inactiva con la mayoría de los agentes desinfectantes. El hombre es el único ser susceptible aunque algunos monos pueden padecer infecciones subclínicas que generan anticuerpos. El virus puede cultivarse en células de riñón humano y de mono, en las que induce dos clases de efecto citopático: formación de sincicios con células gigantes multinucleadas y transformación fusiforme de células poligonales.
EPIDEMIOLOGÍA La enfermedad adopta un curso endémico-epidémico en las poblaciones con más de 300,000 habitantes; al nivel basal de
casos durante el año, se agregan los picos estacionales en invierno y primavera que alcanzan cifras máximas cada dos a tres años y una elevación aún mayor cada 10 a 15 años. Por carecer de reservorios o de portadores, el sarampión, para mantener la endemia, debe disponer de individuos susceptibles cada 14 días (lapso infectante desde la iniciación) ó 26 casos consecutivos por año. Este número es el mínimo en condiciones ideales de transmisión. En la práctica, la infección es mucho menos regular, por lo que el número mínimo de habitantes para sostener la existencia de sarampión debe ser de varios centenares de miles. En una población con la masa crítica suficiente, las epidemias de sarampión aparecen cuando se tiene un mínimo de 40% de susceptibles. El sarampión es altamente contagioso: basta el contacto de pocos minutos para contraer la enfermedad a través de las gotitas de jlügge procedentes de las secreciones nasofaríngeas de los enfermos al hablar, toser y estornudar. Las tasas de ataque son las m ás elevadas entre las enferm edades contagiosas del hombre; en una epidemia de Groenlandia, en 1951, se contagiaron 99.9%, y en 1962,99.7%. En la epidemia de las Islas Faroe, en 1846, no enfermaron sólo las personas que habían padecido sarampión 65 años antes. En 1959 un marino con sarampión en la fase prodrómica desembarcó en Tristan de Cunha y cuatro semanas después habían enfermado todos los habitantes de la isla. El periodo de incubación es de 7 a 14 días y el periodo de contagiosidad se inicia poco antes de la aparición de los síntomas prodrómicos y se prolonga hasta 5 días después de que aparece el exantema.
414
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Antes de la era vacunal, los brotes epidémicos de sarampión generalmente se iniciaban en los preescolares asistentes a guarderías o a jardines de niños en donde contraían la enfermedad y la llevaban al medio familiar donde infectaban a los hermanos menores. Actualmente, en los países que han eliminado al sarampión gracias a sus altas coberturas de vacunación, ios brotes epidémicos generalmente incluyen pocos casos y se inician en adultos jóvenes no vacunados o vacunados una sola vez en la infancia, que trabajan en sitios donde están en contacto con viajeros enfermos. Con el uso generalizado de la vacuna, se registró en todos los países un descenso de la morbilidad y la mortalidad. En América se registra un descenso importante de la morbilidad entre 1990 (año del último gran brote epidémico) y 1996; en 1997 se registró un brote epidémico, sensiblemente menor al de 1990, pero que persiste en el 2002, en varios países sudamericanos (figura 37-1). El sarampión se considera eliminado del país, ya que después de cuatro años sin casos, los pocos que han aparecido se debieron a virus procedentes de otros países. En M éxico, com o en o tro s p a íse s, los re g istro s epid em io ló g ico s antes de la era vacunal reportaban epidemias cada dos años, periodo en el que se acumulaban niños susceptibles, con tasas de ataque más elevadas en lactantes y preescolares; una encuesta serológica de 1971 practicada en niños de la Ciudad de México demostró que una proporción muy alta de niños, más del 60%, se infectaban antes del año de edad. El desarrollo de cam pañas de vacunación con coberturas crecientes a partir de 1973 redujo la magnitud de los brotes epidémicos y además amplió el
periodo interepidém ico a cinco años. Sin embargo, la pandemia de 1990 sorprendió a México con bajas coberturas de vacunación, registrándose cerca de 70,000 casos y un número probablemente mayor de enfermos no reportados; las tasas de morbilidad y mortalidad fueron mayores en los niños m enores de cinco años y particularm ente en los menores de uno: se registraron 5,899 defunciones, con tasa de mortalidad en los menores de un año de 58.7 por 100,000 habitantes y de 34.8 en los de 1 a 4; en los mayores las tasas fueron sensiblemente menores (entre 4.9 y 0.07). A partir de entonces se reforzaron las campañas de vacunación con coberturas superiores a 95% en los niños de 1 a 4 años. Entre 1997 y 1999 no se registraron casos. En el año 2000 se identificaron tres brotes, con pocos casos cada uno (30 en total ) tal como sucede en poblaciones con altas coberturas de vacunación. En el 2001 y 2002 no se reportaron casos, sin embargo, en el 2003 y 2004 se registraron 44 y 64 casos respectivamente (figura 37-2). En el Instituto Mexicano del Seguro Social durante el 2004 el 62%o de los casos se presentaron en población de 15 y más años y 20.7% en el menor de 1 año (figura 37-3).
PATOGENIA Robbins propuso el siguiente esquema patogénico: el virus llega por el aire a la mucosa nasofaríngea en donde se reproduce e invade los ganglios cervicales regionales; posteriormente se produce el primer episodio de viremia que lleva a el virus a los órganos linfoides y al epitelio del sistema respiratorio en donde se reproduce de nuevo y aparecen
200,000 180,000 160,000 140,000
g
120,000
co
o
ü
100,000 80,000 60,000 40.000
20.000
0 1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
Años
a R m n a i FIGURA 37-1. Casos de sarampión en las Américas. 1990-2004. Fuente: Boletín epidemiológico OPS.
SARAMPIÓN
1965 Casos
1975
1980 1
415
1985
1990
1995
2000
2004
I Dosis aplicadas
Fig .37-2. Casos de sarampión y dosis aplicadas de vacuna antisarampión en México. 1945-2000. Fuente: Dirección General de Epidemiología. SSA. Consejo Nacional de Vacunación. células gigantes en los días tercero a quinto postinfección. El sexto día acontece la viremia secundaria y el séptimo día se inician las lesiones en la piel. En el decimoprimer día se presentan los pródromos (fiebre, malestar general, tos y catauo óculo-nasal). El decimocuarto día aparece la erupción y en el decimoquinto se pueden titular anticuerpos séricos; sim ultáneam ente desaparece la virem ia y dism inuye el contenido viral en los órganos infectados. El decimoséptimo día se aprecia m ejoría del cuadro clínico y se inicia la desaparición del exantema.
en el núcleo y el citoplasm a se encuentran inclusiones eosinófilas. En la complicación neumónica del recién nacido o de los pacientes con inmunodeficiencias celulares, aparecen las células gigantes en las paredes alveolares. En la encefalitis se observan hemorragias petequiales y co n g estió n , pero la lesión fu n d am en tal con siste en desm ielinización de la substancia blanca, infiltración perivascular linfoplasmocitaria y proliferación de la microglia.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La evolución clínica del sarampión se divide en dos etapas: preeruptiva y eruptiva.
Las lesiones iniciales consisten en hiperplasia del tejido linfoide en las am ígdalas, el intestino, la tráquea, los bronquios y el bazo, entre otros. Aparecen células gigantes m ultinucleadas en las que se distinguen dos clases: las epiteliales y las reticuloendoteliales en los órganos linfoides; estas células llegan a contener 100 núcleos y tienen cuerpos de inclusión intranucleares e intracitoplásinicos. En el árbol respiratorio muchas células epiteliales pierden los cilios y dejan de secretar moco. Las lesio n es cu tán eas em p iezan con p ro lifera ció n endotelial de los vasos superficiales; hay infiltración mononuclear y necrosis hialina del epitelio perivascular. Las manchas de Koplik representan áreas de necrosis epitelial sobre un fondo de infiltración mononuclear de las glándulas submucosas; no son sitio de replicación viral. En el aparato respiratorio superior y en los bronquios, numerosas células pierden los cilios y la capacidad para secretar moco;
El sarampión se inicia con una fase denominada prodrómica (en relación al exantema) y durante ella aparece liebre elevada que puede mostrar una remisión intermedia: malestar general; catarro óculo-nasal y tos seca. La conjuntivitis casi siempre es palpebral; en los casos graves hay zonas hemorrágicas en el páipado inferior (líneas de Stimson). En 50% a 80%o de los casos se encuentran las manchas de Koplik que consisten en pequeños puntos blancos de 1 a 2 mm rodeados de eritema en la cara interna de las mejillas a la altura del segundo molar; al principio son escasos pero aumentan rápidamente en número y pueden llegar a ser confluentes. Suelen desaparecer al tercer día de haber brotado el exantema. Otras dos formas de enantema son: (1) los puntos rojos en la faringe que luego se confunden con la congestión faríngea, y (2) los puntos blancos o grisáceos de 1 mm de diámetro sobre las amígdalas (manchas de Hermann).
Fase preeruptiva
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
416
2 0 04
100 80 60
41.4 40 20
20.7 —
20.7 —
13.8
H__ .C3.4T ... j
<1
Años de edad
Años de edad
la4
5 a l 4 1 5 a 2 4 25ym ás
Años de edad
FIGURA 37-3. Casos registrados de sarampión en ia población derechohabiente del IMSS. 1973- 2005. Fuente: Gonzalo Gutiérrez-Trujillo et al. Enfermedades prevenibles por vacunación. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc., 2006; 44 (Supl 1); S97-S109. PREVENIMSS: Estrategia de prestación y evaluación de servicios preventivos del IMSS.
SARAMPIÓN Fase eruptiva El exantema en forma de elementos maculoeritematosos aparece detrás de los pabellones auriculares, se extiende a la frente y la cara para continuar en el tronco y seguir en dirección cefalocaudal hasta las extremidades inferiores. Las manchas se borran con la presión y en muchas ocasiones tienden a ser confluentes. La erupción palidece al tercer día y cam bia a color parduzco el cuarto día; en esta fase ya no se borra a la presión y tiende a descamar finamente, aunque nunca se aprecia descamación en las palmas de las manos ni en las plantas de los pies. La erupción puede haber desaparecido de la cara y permanecer todavía en las extremidades. La fiebre tiende a disminuir dos o tres días después de brotado el exantema, al igual que la postración y el malestar general; pasado ese lapso sobreviene una mejoría general. Es frecuente que aparezca diarrea moderada y que la tos persista por una semana. Con base en la presentación ocasional de sopor, cefalea y m ás raram ente alu cin acio n es, G ibbs estudió el electroencefalogram a de 680 niños con saram pión no com plicado con en cefalitis. En 51% (344/680) hubo anormalidades que desaparecieron en el término de una semana. En los menores de 3 años el porcentaje de actividad anormal alcanzó 12% y de ese grupo 1/4 mostraron trazos muy anormales que persistieron en forma de espiga y convulsiones en dos de ellos. No hubo relación con la magnitud de la elevación térmica, pero de 336 niños con electroencefalograma normal, sólo 12 (4%>) presentaron convulsiones por la fiebre, y de 318 con trazo anormal, 34 (11%) tuvieron convulsiones durante la fase febril. Una complicación del sarampión benigno es el deterioro del estado nutricional traducido en balance nitrogenado negativo, disminución de los niveles de la albúmina sérica y empeoramiento de un estado previo de desnutrición. Viteri y Béhar realizaron estudios de balance nitrogenado en niños con sarampión natural y en vacunados con la cepa Schwarz; los resultados demostraron que en el caso del sarampión, las pérdidas de nitrógeno pueden llegar hasta 160 mg/kg/ día. Durante la infección la pérdida total máxima puede ser hasta 13% de la proteína corporal; a pesar de recibir más de 300 mg de N/kg/día. La retención nitrogenada disminuye ostensiblemente cuando la fiebre es mayor de 39°C. Los v acunados m ostraron pérd id as de cerca de la m itad comparativamente a los que padecieron el sarampión natural.
COMPLICACIONES La naturaleza y la frecuencia de las complicaciones en el sarampión se conocen gracias a la encuesta realizada por Miller en Inglaterra y Gales en 1963. Abarcó 47 condados en donde ocurrieron 341,961 casos de los que fueron estudiados 52,992 pacientes en los que hubo 98.6% de menores de 15 años. Las complicaciones del árbol respiratorio (neumonías, bronquitis graves, bronquiolitis y laringitis) se presentaron en 38/1,000 pacientes; las otitis medias fueron registradas en 25/1,000 y los trastornos neurológicos en 4/1,000 (las encefalitis en 1/ 1,000). Catorce por ciento de las complicaciones obligaron a la hospitalización. La frecuencia de las complicaciones
417
disminuyó al avanzar la edad; así, la tasa en los menores de un año fue de 84/1,000, a los 2 años resultó de 67.3 y entre los 10 y 14 años, de 42.8. Por otra parte los enfermos con sarampión grave tienen 10 veces más complicaciones como lo demostró Tidstrom al analizar .las ocurridas en los 4,874 casos de sarampión internados en los hospitales de Copenhague durante 19481962, de los cuales 94%> fueron menores de 15 años; los resultados fueron: 1,268 neum onías (260/1,000); otitis medias, 861 casos (177/1,000); laringitis aguda 203 casos (42/1,000); encefalitis aguda 68 casos (14/1,000) y 58 meningitis linfocíticas (12/1,000). En las neumonías hay que distinguir las neumonías con células gigantes que se presentan en niños recién nacidos, en algunas inmunodeficiencias congénitas, en leucemias o en pacientes bajo tratamiento con inmunosupresores. En ellos, el sarampión puede evolucionar sin exantema y la mortalidad alcanza cifras de 80% a 100%> a pesar de la administración de globulina gamma. Por otra parte en un porcentaje substancial de los casos se presentan bronconeumonías agregadas de origen bacteriano; la aparición tardía del cuadro clínico y la leucocitosis pueden orientar al diagnóstico de superinfección bacteriana. La exploración radiográfica del tórax revela infiltrados en proporciones que pueden ir de 20% a 80% según distintas series. Las otitis y las laringitis aparecen antes que se termine la erupción; son más frecuentes en los niños menores de 4 años y en ellos la persistencia de la fiebre más allá del tercer día de erupción debe alertar respecto a la complicación ótica. Las bacterias que más comúnmente intervienen son: S. pneumoniae, H. ifluen7_ae y estafilococos. Las complicaciones más temidas son las encefalitis; su frecuencia varía según los autores pero se acepta que el promedio es de una encefalitis por mil casos de sarampión. No hay relación entre la gravedad del cuadro clínico y la tasa de encefalitis así como el grado de recuperación a largo p lazo . La m o rta lid a d varía de 10%> a 30%> y 4/10 supervivientes quedan con secuelas neurológicas. Es posible que un proceso de hipersensibilidad hacia proteínas virales y del propio huésped participen en el desencadenamiento del proceso a nivel cerebral, ya que existe desmielinización, gliosis e infiltración de macrógafos en la periferia de los vasos. El cuadro clínico se inicia uno a ocho días después del exantema (promedio cinco días). Siempre hay trastornos de conciencia que pueden llegar al coma o al delirio; convulsiones y trastornos psíquicos en casi la mitad de los episodios; alteraciones motoras (paresias) en la tercera parte; y problemas de la marcha o movimientos anormales en la cuarta parte. En el LCR hay pleocitosis por linfocitos y se puede demostrar la presencia de derivados de la mielina.
Sarampión y encefalitis esclerosante subaguda La encefalitis esclerosante subaguda es una entidad que ocurre en niños, adolescentes o adultos jóvenes, cinco a siete años después de un cuadro de sarampión del que hubo recuperación completa. La posible relación con el sarampión la han dado
418
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
los siguientes hallazgos: (1) el título de anticuerpos séricos (tipo IgG) contra sarampión es muy elev ado: son comunes niveles del orden de 1:1,000 ó más; (2) en el líquido cefalorraquídeo se encuentran títulos altos de anticuerpos de tipo IgG; (3) mediante técnicas de inmunofluorescencia se pueden demostrar antígenos del sarampión en el cerebro; (4) por m icroscopio electrónico se encuentran cuerpos de inclusión y estructuras semejantes a la nucleocápside de los Morbillivims en el cerebro de esos enfermos; (5) se ha podido cultivar el virus del sarampión de biopsias cerebrales de pacientes con la encefalitis subaguda; (6) se ha demostrado mediante reacción de polimerasa en cadena (PCR) ARN viral en neuro n as, a stro c ito s, o lig o d e n d ro c ito s y células endoteliales; y (7) se ha logrado transferir la enfermedad a hurones y a monos rhesus. La célula infectada no sintetiza la proteína M del virus del sarampión y, por tanto, no hay ensamble de partículas completas, pero sí la producción de otros antígenos que se acum ulan dentro de la célula, destruyéndola gradualmente y liberándolos al medio, lo cual lleva a la producción de anticueipos contra todos los antígenos virales excepto la proteína M. Se produce una situación paradójica con un virus infectante intraceluar en un medio de altas concentraciones de anticueipos.
Sarampión y tuberculosis La aparición del sarampión en un enfermo con tuberculosis pulmonar conduce a un agravamiento; en otros casos activa una tuberculosis latente o provoca un estado de hipoergia cutánea a la tuberculina o sus derivados, que puede llegar a la anergía. Si los pacientes se encuentran bajo tratamiento, el efecto agravante disminuye y para algunos tisiólogos no tiene consecuencias de importancia práctica. La epidemia de sarampión en Groenlandia durante 1951 es ilustrativa al respecto. En la población de Narsaaq, 352 personas fueron examinadas radiográficamente el mes de abril, habiéndose encontrado 58, con infiltrados probablemente tuberculosos. En mayo ocurrió una epidemia de sarampión que atacó a todos los habitantes y cuando se practicó un examen clínico-radiológico-bacteriológico en septiembre del mismo año se encontró lo siguiente: 8/58 tuberculosos habían muerto; aparecieron infiltrados en 19 personas que no los tenían en abril y en 13/19 se aisló M. tuberculosis del esputo. El mecanismo del efecto nocivo muy probablemente no es único; la desaparición de la reactividad cutánea se acompaña de disminución en el número de linfocitos y de su reactividad a los antígenos específicos, así como una menor respuesta a mitógenos inespecífícos como la fitohemoaglutinina. Lo an terio r ind ica d eficien cias en la inm unidad celular tim o d e p e n d ie n te que es b á sic a en el c o n tro l de ia tuberculosis. El deterioro del estado nutricional y las infecciones bacterianas agregadas facilitan el agravamiento y la diseminación de la lesión preexistente.
Sarampión y diarrea El deterioro de los mecanismos inmunológicos y del estado de nutrición en los enferm os de saram pión, se traduce
también por mayor mortalidad por enfermedades infecciosas y p articularm ente por enferm edades diarreicas. Está demostrado que la vacunación con altas coberturas puede dism inuir sensiblem ente las tasas de m ortalidad por infecciones intestinales.
Sarampión y embarazo En las cuatro epidemias de Groenlandia durante 1950-1960, de un total de 138 embarazadas que padecieron sarampión durante la gestación, no hubo malformaciones congénitas en los productos, a pesar de que 50 embarazadas padecieron la enfermedad en el primer trimestre. Por otra parte, en el grupo se encontraron 16.7% de partos prematuros. En una epidemia con 11,000 casos de sarampión, de siete mujeres gestantes en el primer trimestre, se encontró un aborto, un niño con síndrome de Down y un sordo. En EUA durante los años 1988-91 algunas mujeres embarazadas sufrieron la infección resultando en diversos grados de enfermedad en los productos.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se establece en la gran mayoría de los casos sobre bases epidemiológicas y clínicas, por ejemplo: ausencia de inm unización, antecedente negativo de saram pión, contacto con un caso probado, sarampión en la comunidad vecina y exantema característico. En los estudios de Snyder, se encontró un porcentaje considerable de errores; así, de 100 niños con antecedentes de haber padecido sarampión, 17 no tuvieron anticuerpos en el suero y 54/213 sin antecedente de saram pión resultaron serológicam ente positivos. El inteirogatorio más intencionado de esos casos reveló que una tercera parte habían recibido previamente globulina gamma debido a contacto con casos de sarampión y probablemente desarrollaron la infección (sin enfermedad) que dejó inmunidad permanente. El contacto con un caso de sarampión es decisivo; basta la c o n v iv e n c ia por po co s m in u to s para tra n sm itir la enfermedad; la existencia de un caso de sarampión en fase prodrómica, en la guardería o en el jardín de niños, es suficiente para iniciar un brote epidémico. D urante la fase prodróm ica, la presencia de catarro oculonasal, fiebre y las manchas de Koplik, amén de los datos epidemiológicos permiten aclarar el diagnóstico y predecir la aparición del exantema. Cuando no se presentan todos los elementos característicos es preciso establecer el diagnóstico diferencial con otras entidades como la rubéola, las infecciones por enterovirus, adenovirus, enfermedad de Kawasaki y otras. En la fase eruptiva, es necesario hacer la distinción con escarlatina, exantema súbito y erupciones por medicamentos. En la fase prodrómica se pueden encontrar células gigantes multinucleadas en el frotis de las secreciones nasofaríngeas y durante ese lapso los leucocitos tienden a disminuir a expensas de los neutrófilos y los eosinófilos. En los casos graves observados en Kenya, la excreción de las células
SARAMPIÓN gigantes, a partir de la nasofaringe, se puede prolongar hasta cuatro sem anas después de aparecida la erupción. La detección de antígenos de sarampión por medio de la técnica de inmunofluorescencia indirecta puede realizarse en este tipo de muestras. El diagnóstico serológico puede hacerse por técnicas de inhibición de la hemoaglutinación por incremento en 4 veces en el título en dos muestras de suero durante la fase aguda y de convalecencia, además por seroconversión al determinar IgG específica en muestras similares o por determinación de IgM específica por medio de análisis inmunoenzimático durante la fase aguda. El virus puede cultivarse en líneas celulares de riñón y de amnios humano o en células de riñón de mono. El material para cultivo puede ser el exudado faríngeo, la secreción conjuntival, la sangre o la orina, sin embargo esta técnica diagnóstica se reserva para pacientes inmunodefícientes con sospecha de infección con deficiente respuesta serológica.
TRATAMIENTO No hay tratamiento específico y en general la conducta expectante, de soporte y vigilancia da los mejores resultados. El d e sc u b rim ie n to y tra ta m ie n to o p o rtu n o de las complicaciones, debe ser un objetivo básico en la vigilancia de los pacientes con sarampión. En los casos que presenten complicación como otitis media o neumonía, el tratamiento de elección es un antibiótico betalactámico durante 7-10 días.
PRONÓSTICO El sarampión es más grave en los lactantes y preescolares que en los escolares y en los adultos jóvenes: las tasas de m orbilidad y de letalidad pueden ser varias veces más elevadas en los p rim eros. T am bién es m ás grave en d e sn u trid o s, su je to s con in m u n o d e fic ie n c ias , con padecim ientos m alignos particularm ente la leucem ia o sometidos a tratamientos con esteroides o inmunosupresores.
PREVENCIÓN Las medidas de aislamiento son inútiles, ya que la diseminación se realiza en la fase prodrómica, en la que las manifestaciones clínicas pueden pasar inadvertidas para los familiares y aun para muchos médicos. Los pacientes son infectantes desde la iniciación del periodo prodrómieo o catarral hasta cinco días después de la aparición del exantema.
Inmunización pasiva La inmunización pasiva en el sarampión la inició desde el siglo pasado Weisbecker, quien utilizó suero de convalecientes; sin embargo, fueron Nicolle y Conseil, en 1918, los que generalizaron el empleo del suero de convalecientes en la prevención y atenuación del sarampión. Actualmente se utiliza la gammaglobulina a 16.5% (165 mg/ml) para aplicar por vía intramuscular únicamente, que contienen por lo menos 98%
419
de IgG. Su indicación en sarampión es la prevención en susceptibles expuestos cuando se aplica en los primeros cinco días después del contacto; la dosis (única) es de 0.25 ml/kg de peso, pudiendo incrementarse la dosis a 0.5 ml/kg en pacientes inmunodefícientes (máximo 15 mi).
Inmunización activa Enders y cois, aislaron de un paciente llamado Edmonston una cepa de virus del sarampión que después de cultivo en riñón y amnios humano, mostró menos virulencia en monos cynomolgus sin desmedro de la producción de anticuerpos. El proceso de atenuación condujo a la cepa denominada E dm onston B, que fue la prim era em pleada para la vacunación con virus vivo atenuado; sin embargo, la mitad de los vacunados mostraban fiebre superior a 39.5°C y en 30 a 40% de los casos una erupción morbiliforme, amén del ataque al estado general. La obtención de virus más atenuados y en especial la cepa Schwarz ha permitido el d e sa rro llo de v acu n as e fic a c es con p ro d u cc ió n de anticuerpos en por lo menos 97% de los niños o adultos vacunados después del primer año de vida; antes de los 12 meses el porcentaje de seroconversión es de 86%o. En nuestro país durante casi treinta años se utilizó la cepa EdmonstonZagreb con porcentajes de seroconversión arriba de 97%. La edad óptima para la vacunación es a los 12 meses de edad, con una respuesta de seroconversión de 97%, debiendo aplicarse una dosis de refuerzo a los 6 años, antes del ingreso a la escuela primaria. Hasta hace algunos años se pensaba que los títulos de anticuerpos en niveles protectores persistían durante toda la vida, sin embargo los brotes ocurridos en diversos países a finales del siglo pasado, que afectaron un gran número de adolescentes y adultos jóvenes ya inmunizados, hicieron evidente la necesidad de aplicar refuerzos durante la adolescencia y quizá durante toda la vida de los individuos, una vez que no existen casos en la comunidad que induzcan una reacción anamnésica natural. No se recomienda la inmunización regular en niños menores de 12 meses debido a la posible interferencia por la transferencia pasiva de anticueipos matemos durante la gestación. En caso de situaciones especiales como brotes en la comunidad, pueden vacunarse los mayores de 9 meses sin embargo deberán recibir la inmunización regular a los 12 meses. En la actualidad se aplica asociada a otras vacunas con virus atenuados, que son: rubéola y parotiditis (MMR). Esta vacuna está contraindicada durante el embarazo, en pacientes con leucemias, linfomas, inmunosupresión prolongada por administración de corticosteroides, antimetabolitos, agentes alquilantes, radiaciones ionizantes, suero antilinfocítico, tub ercu lo sis activa e infecciones graves de las vías respiratorias. De los efectos colaterales están los siguientes: fiebre entre el 5o y 12o días postaplicación en el 10%, exantema en el 5%> y encefalitis o encefalopatía, en 1.16 casos/millón de dosis,
420
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de los cuales existe recuperación sin anormalidades aparente en el 38%. Recientemente se ha asociado a la vacuna MMR con fenómenos de autismo, sin embargo no existe evidencia científica hasta el momento que'soporte tal asociación.
Inmunización después de contacto La aplicación de vacuna con virus vivos atenuados dentro de las 72 horas posteriores al contagio puede prevenir la enfermedad y se recomienda como medida preventiva en lugar de la aplicación de globulina gamma, en los mayores de un año.
BIBLIOGRAFÍA Amason, B. G. W.: Múltiple sclerosis: Current concepts and management. Hospital Pract., 1982, 17:81. A vila-F igueroa, C., N avarrete-N avarro, S., M artínezA guilar, M. e t al: C om plicaciones en niños con sarampión. Bol. Méd. Hosp. lnfant. Méx. Vol. 47, Julio 1990, No. 7, 520-523. Ávila-Figueroa, C., Navarrete-Navarro, S. y Santos, J. I.: Lincamientos de la vacunación contra el sarampión en niños. Bol Méd. Hosp. lnfant. Méx., Vol. 47, Julio 1990, No. 7, 528-533. Black F. L., Hierholzer, W., Woodall, J. R y Pinheiro, F.: Intensified reactions to measles vaccines o f american indians. J. Infect. Dis., 1971, 124:306. B o letín In fo rm a tiv o PAL P ro g ram a A m p liad o de In m u n iz a c ió n en las A m éricas. O rg a n iza ció n Panamericana de la Salud, 1998, 20(6): 1-2. B o letín In fo rm a tiv o PAI. P ro g ram a A m p liad o de In m u n iz a c ió n en las A m éricas. O rg a n iza ció n Panamericana de la Salud, 1999, 21(5): 1-3. Fireman, P, Friday, G y Kumate, J.: Effect o f measles vaccine on immunologic responsiveness. Pediatrics, 1969,43:264. Flick. J. A.: Does measles really predispose to tuberculosis? Am. Rev. Resp. Dis., 1976, 114:257. Gibbs, F. A. y Rosenthal, I. M.: Electroencephalography in natural and attenuated measles. Am. J. Dis. Child., 1962,103:395. Gutiérrez, G. y Ruiz-Gómez J. Seroepidemiología de diez padecimientos infecciosos en niños de la Ciudad de México. Sarampión, Rubéola, Parotiditis, Tifoidea, Tos F e rin a , A m ib ia sis, In flu e n z a , In fe c c io n e s por A denovirus, M ycoplasm a P neum oniae y H erpes Simple. Gac. Méd. Mex., 1973, 105:529-540. Gutiéirez-Trujillo, G. et al. Enfermedades prevenibles por vacunación. Rev. Med. IMSS, 2006; 44 (Supl 1): S97-S109. Hall, W. E. y Choppin, P. W.: Measles-virus proteins in the brain tissue o f patients w ith subacute sclerosing panencephalitis. N. Eng. J. Med., 1981, 304:1152. Johnson, R. T., Griffin, D. E., Hirsch, R. L., Wolinsky, J. S., Roedenbeck, S. y cois.: Measles encephalitis-Clinical and immunologic studies. N. Eng. J. Med., 1984, 310:137. Kumate, J.: Sarampión: ¿Control, eliminación o erradicación? Bol. Méd. Hosp. lnfant. Méx. Vol. 47; Julio 1990, No. 7:447-448.
Link, H., Norrby, E. y Olsson, J. E.: Immunoglobulins and measles antibodies in optic neuritis. N. Eng. J. Med., 1973, 289:1103. Markowitz, L. E., Sepúlveda, J., Díaz Ortega, J. L. y cois.: Immunization o f six-month-old infants with differetent dosis o f Edm onston-Zagreb and Schwartz measles vaccines. N. Engl. J. Med., 1990, 322:580. Navarrete-Navaro, S., Avila-Figueroa, C., Ruiz-Gutiérrez, E., Ram írez-Galván, L. y Santos, J. I.: Sarampión nosocomial: Propuestas para su control en hospitales pediátricos. Bol. Méd. Hosp. lnfant. Méx. Vol. 47, Julio 1990, No. 7:495-499. Olson, R. W. y Hodges, G R.: Measles pneumonia. Bacterial superinfection as a complicating factor. JAMA, 1975,232:363. OPS: Indices de conversión sérica y títulos de anticuerpos inducidos por la vacuna antisarampionosa en niños latinoamericanos de seis a doce meses de edad. Bol. Of. Sanit. Panam, 1983, 94:224. Reinherz, E. L., Winer, H. L., Hauser, S. L. et al: Loss of suppressor T cells in active múltiple sclerosis. N. Eng. J. Med., 1980, 303:125. Robbins, F. C.: Measles: clinical features. Pathogenesis, pathology and complications. Am. J. Dis. Child., 1962, 103:266. R uiz-A rgüelles, A., D íaz-Jouanen, E., Llórente et al: Lymphocyte receptors and mitogen or antigen induced in v itro p ro life ra tio n in su b ac u te sc le ro sin g panencephalitis. Rev. Invest. Clin. (Méx.), 1978,30:351. Sabin, A. B., Flores, A. A., Fernández de Castro, J. y cois.: Succesful immunization o f children with and without maternal antibody by aerosolized measles vaccines. JAMA, 1984, 251:2363. Scheifele, D. E. y Forbes, C. E.: Prolonged giant cell excretion in severe measles. Pediat., 1972, 50:867. Velázquez-Monroy, O. J., Alvarez-Lucas, C. H., LezanaFernández, M. A. y A vila-Figueroa, C.: Panorama epidemiológico del sarampión en México: Situación actual y perspectivas. Bol. Méd. Hosp. lnfant. Méx. Vol. 47, Julio 1990, No. 7:462-473. Viteri, F. E. y Béhar, M.: Efectos de diversas infecciones sobre la nutrición del preescolar especialm ente el sarampión. Bol. O f San. Panam., 1975, 73:226. Vázquez-Rosales, J.F., Solórzano Santos, F., BustamanteCalvillo, M.E., Torres-López, H., Díaz-Ponce, H., Muñoz, O., Alvarez-Muñoz, M.T.: Comparision o f five m ethods fo r the d ete c tio n o f m easles sp e c ific immunoglobulin G antibody. Revista Latinoamericana de Microbiología, 1996;38:167-75 Whittle, H., Rowland, M. G. y cois.: Immunization o f 4-6 month oíd Gambian infants with Edmonston Zagreb measles vaccines. Lancet, 1984, 11: 834. Wichman, O., Hellenbrand, W., Sagebiel, D., Santibanez, S., Ahlemeyer, G., Vogt, G., Siedler, A., Treech, U.: Large measles outbreak at a german public school 2006. Pediatr. Infec. Dis. J., 2007;26:782-86 Zilber, N., Rannonn, L., Alter, M. y Kahana, E.: Measles, measles vaccination, and risk o f subacute sclerosing panencephalitis (SSPE). Neurology, 1983, 33:1558.
Capítulo 38 VARICELA ZOSTER
La varicela y el herpes zoster son producidos por el mismo virus y aunque las características clínicas son diferentes, las lesiones son in d istin g u ib les desde el punto de vista histológico y las respuestas inmunitarias corresponden a estimulaciones primaria y secundaria, respectivamente. La varicela es una enfermedad generalizada, benigna, muy infectante, que desarrolla un exantema característico y afecta fundamentalmente a los niños menores de 10 años. El herpes zoster es una afección localizada en los ganglios sensoriales con lesiones cutáneas segmentarias, benigna, y se presenta en quienes han padecido antes varicela.
ETIOLOGÍA El virus de la varicela-herpes zoster o V-Z tiene como material genético una doble cadena de ADN de tamaño y estructura semejante al del herpes simple. Cuando se le observa en el interior del núcleo aparece un centro denso de 30 a 50 nm rodeado de una capa protectora o cápsida de 95 nm de diámetro; al salir al citoplasma se rodea de una segunda membrana. Las partículas virales extracelulares, tal como se les observa en el líquido de las vesículas miden de 150 a 200 nm de diámetro. El virus se cultiva en tejidos humanos y de cobayo, v.gr.: piel, riñón y pulmón, o bien, en cultivos primarios de tejidos humanos cuyo origen es epitelial, glial o fibroblástico. Las células más frecuentemente utilizadas son epiteliales, por ejemplo: amnióticas, fibroblastos pulmonares embrionarios y de la glándula tiroides.
EPIDEMIOLOGÍA Varicela La susceptibilidad a la varicela en la especie humana es universal; toda persona que no haya padecido y quede expuesta a un contacto desarrolla la enferm edad, con manifestaciones clínicas en el 75% de los casos y en el resto se acepta que hubo una infección no m anifiesta con anterioridad. Es epidém ica entre personas susceptibles principalm ente al final del invierno y principio de la primavera. El 90%> de los casos ocurren en menores de 13 años. La distribución peculiar por edades es el resultado de dos factores, por ejemplo: la transferencia placentaria de anticuerpos matemos que confieren protección durante los primeros meses de la vida y las oportunidades de contagio con casos de varicela, que son muy escasas en el primer año de vida. La infección primaria causa en EUA cerca de 4 millones de casos de varicela cada año, aunque la mayoría ocurren en la niñez y las complicaciones son raras, cada año mueren aproximadamente 250 personas con varicela, para el niño normal la mortalidad asociada a varicela es menor a 2 x 100,000 casos, en el adulto el riesgo aumenta más de 15 veces; el mismo vinis, el cuál permanece latente en el cuerpo a través de la vida, se reactiva en el 15% de las personas y causa herpes zoster o vesículas. En 171,419 casos de varicela registrados en el estudio de Massachussets, entre 1942 y 1952, Gordon encontró 2.8% en el primer año vs. 55.6% en la edad preescolar y el resto a mayor edad; en conjunto 84.1 %> ocurrieron antes de los 10 años. En el lapso 1972-1978 la
422
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
encu esta-en trev ista de Salud en EE .U U ., com piló la distribución etaria de 2,823,055 casos, encontrándose 3.3% de lactantes, 32.3% de preescolares y 61% de escolares con 35.6% entre los 5 y 10 años. No hay diferencias según los sexos y la máxima frecuencia ocurre en otoño e invierno. La enfermedad generalmente es benigna. Olsen en 123,246 casos registrados en Dinamarca informa de una letalidad de 0.034% ; G ordon, en M assachusetts, en 171,419 casos comunican cifras de 0.025%. En países tropicales puede llegar a 0.58%; el caso extremo ocurrió en Africa Ecuatorial Francesa: durante la epidemia de 1935, de 1,919 enfermos, fallecieron 379 (19% de letalidad). La mortalidad muestra diferencias muy acentuadas según la edad. En el grupo de Gordon, la tasa de letalidad/10,000 enferm os fue de 37 en el prim er año para d ism inuir progresivamente a 0.7 entre los 5 y 9 años; llegó a 0 entre los 10 y 14 años (14,429 enfermos) y se elevó a 7 después de los 15 años (6,260 enfermos). En 41 casos de varicela congénita registrada desde 1878 hasta 1974, hubo cinco muertes (12.2%); la mortalidad fue mucho mayor (20%) a 30%>) cuando la erupción en la madre apareció en los últimos cuatro días del embarazo, en tanto que fue nula en los casos en que ocurrió cinco o más días antes del trabajo de parto. En M éxico, de 1987-1988 se realizó un estudio para determinar la seroprevalencia de anticuerpos al virus de varicela-zoster en sueros de 3,737 personas de diferentes estados, comunidades rurales y urbanas de 1 a 29 años de edad encontrando que en promedio 12.5% eran seronegativos o susceptibles a la infección, similar a lo reportado en otros países. El m ecanism o de la tran sm isió n del v irus no está establecido completamente; tradicionalmente y con base en las lesiones en las mucosas orofaríngeas y en la rapidez con que se propaga entre los individuos susceptibles, se ha aceptado que la vía aérea sea la usual. Las gotas de Flügge serían el vehículo, pero sin descartar las manos de los contactos o foinites. E xiste un caso com probado de transmisión a través de la sangre: transfusión de un donador que estaba en el período de incubación. En la varicela congénita se han propuesto las rutas de las vellosidades coriónicas (normales o patológicas) y la posible contaminación por el líquido amniótico. El periodo de incubación oscila entre 13 y 17 días, aun cuando se citan límites de siete a 23 días. Los valores muy cortos o m uy prolongados probablem ente expresan la dificultad de fijar el tiempo de exposición en una enfermedad altamente contagiosa y muy benigna. La observación de Evans de una enfermera que hizo un tumo de dos horas en un servicio de pediatría y después desarrolló varicela fue seguida por casos secundarios 17 días después. Gordon y Maeder en un servicio de contagiosos aislaban los casos de varicela al aparecer el exantema, y los casos secundarios aparecieron siempre entre los 13 y 17 días postexposición. El periodo de incubación es más corto en la varicela experimental; Kundratitz al inocular líquido de las vesículas de zoster, produjo un exantema variceliforme en un término
de nueve a 12 días. Bruusgard en observaciones similares encontró variación entre siete y 14 días; obviamente las condiciones de ambos experimentos no semejan lo que ocurre en las infecciones naturales. El lapso de contagiosidad de la varicela comprende los cuatro días previos a la aparición del exantema y cinco días después de la primera lesión cutánea. La fase de costras no es infectante.
Herpes zoster Toda persona que haya padecido varicela puede desarrollar herpes zoster. aunque en la mayoría de los casos de zoster no refieren an teced en te de v aricela, los tiem pos de incubación van desde cinco meses hasta más de 50 años. La distribución etaria es inversa a la observada en la varicela; 3.7%) padecen zoster antes de los 10 años versus 84.1 %> en la varicela; no hay diferencias con relación al sexo ni tendencia estacional. La incidencia de zo ster en los octogenarios es 14 veces mayor que en los menores de 10 años (10.1 versus 0.74/1,000 habitantes por año). El mecanismo de transmisión no está bien establecido; existen dudas de la transmisión por la vía aérea ya que no o cu rren e p id em ias de herp es z o ste r y el g rado de contagiosidad es mínimo en comparación con la varicela. Los casos secundarios cuando ocurren son en niños y adoptan la forma de varicela; en un grupo de 184 casos de zoster que dieron lugar a 10 infecciones secundarias, todas fueron varicela y nueve ocurrieron en niños. Lo anterior es natural, dado que se trata de una infección con lesiones cutáneas en regiones cubiertas. En ocasiones, el contacto físico en los deportes o el uso común de prendas de vestir lleva a la aparición de lesiones de zoster dos semanas después del contacto con un caso activo. En un estudio realizado con técnicas de PCR se demostró ADN del virus en muestras de aire tomadas de cuartos de hospital de pacientes con varicela y de pacientes con zoster localizado aunque estos hallazgos no indican necesariamente que el virus infeccioso estuviera presente en las muestras, existen reportes de personas que tuvieron contacto indirecto con pacientes con varicela o zoster y desarrollaron la enfermedad. Ha sido difícil estudiar cada paso en la patogénesis de varicela por no existir un modelo de animales pequeños en donde se pueda reproducir los signos y síntomas de varicela y zoster, aunque últimamente se ha podido estudiar más ampliamente con ratones que cursan con inmunodeficiencia combinada grave, utilizando un sistema “knock out” de genes virales y células transfectadas con DNAs cosmido. Los traum atism os de la piel, ya sean mecánicos, por radiación o químicos, son causas “provocadoras” del herpes zoster en casi la mitad de los casos de series numerosas. El herpes zoster ha ocurrido en los dos primeros años de vida en niños que nacen de mujeres con varicela durante el embarazo, esto refleja probablemente la presencia de varicela en útero con reactivación temprana en la vida.
VARICELA ZOSTER PATOGENIA El humano es el único reservorio conocido y se infecta con el virus de la varicela cuando el virus está en contacto con la mucosa de las vías respiratorias superiores o la conjuntiva. El virus se disem ina a través de la sangre en células m o nonucleares hacia la piel, causando un exantem a generalizado. Es razonable pensar que si el virus, en el caso de la varicela, llega por vía respiratoria, ocurra una multiplicación inicial que mediante una primera viremia le permita llegar a los órganos donde existe sistema reticuloendotelial. Allí tendría lugar una nueva multiplicación, la que por un segundo periodo virémico, conduciría a la localización del virus en casi todos los órganos (varicela maligna) o en la piel y mucosas en las formas habituales. Los brotes sucesivos del exantema podrían explicarse por la multiplicidad de los segundos periodos virémicos. A partir de las zonas afectadas, el virus llegaría a los ganglios sensoriales siguiendo el trayecto de los nervios en donde permanecería "latente” hasta que los anticuerpos neutralizantes disminuyeran con la edad, decreciera la eficiencia de la vigilancia inmune celular y o c u rrie ra un ev en to p ro v o c a d o r del h erpes z o ster (traum atism os, hem opatías, corticosteroides, eccem a o infecciones anergizantes) figura 38-1. La tecnología de la biología molecular ha demostrado que existe ADN específico del virus V-Z en los ganglios trigéminos de personas fallecidas por otras causas diferentes a la varicela o zoster. En un escolar inmunodeficiente que padeció varicela y zoster con tres meses de intervalo, los virus aislados de las vesículas, en ambas ocasiones, resultaron idénticos. Hasta 1974, Bastían y cois, demostraron por cultivo y microscopía electrónica, la presencia de Herpes virus varicellae en los ganglios sensoriales espinales de una mujer muerta por linfoma que padeció 12 días antes del deceso, lesiones de herpes zoster. Antes que Islandia fuera un lugar visitado como en la actualidad, en tanto el sarampión, la rubéola y la parotiditis aparecían como resultado de la introducción de casos importados y seguían su curso hasta agotar a todos los susceptibles, la varicela nunca dejó de presentar su carácter endémico, a pesar de que el número de nacimientos no era suficiente para mantener la continuidad de la infección con un virus tan frágil como el V-Z. Se acepta la posibilidad de formas subclínicas, ya que la tasa de ataque en una población de “susceptibles” nunca pasa de 75% y porque a pesar de que en poblaciones del orden de 20,000 familias, a los 20 años de edad sólo 70%> informan haber padecido varicela. En los campos militares, la varicela no es problema de salud pública, en tanto que el sarampión, la parotiditis y la rubéola provocan epidemias frecuentes. La ex p lo ració n in m u n o ló g ica de las respuestas de anticuerpos en la varicela y en el zoster definen muy claramente a la primera como “primaria”, por ejemplo: IgM, títulos bajos de IgG, en tanto que en el zoster los títulos son más elevados, con ostensible predominio de IgG. Según Leonard y cois., la
423
respuesta de la varicela podría considerarse como incompleta, no sólo por la escasez de IgM, sino porque no aparece una fracción (probablemente subclase) de IgG. Hope-Simpson propone que las exposiciones repetidas a la varicela conducen al mantenimiento de niveles adecuados de anticuerpos hasta que al avanzar en edad, la competencia del sistema linfoide declina, los anticuerpos disminuyen por debajo del nivel protector mínimo y entonces los virus o provirus, acantonados en los ganglios dorsales de la médula, proliferan, producen inflamación local y emigran a la piel. La inmunidad celular es más importante que la inmunidad humoral. Los niños con defectos congénitos de células T o SIDA están m ás predispuestos a d esarrollar varicela diseminada y zoster que aquellos con anormalidades de células B.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Las lesiones de la varicela y del heipes zoster son idénticas; consisten en degeneración balonizante y producción de líquido de edema que llena la vesícula varicelosa. En las paredes de la vesícula unilocular se observan células multinucleadas con cuerpos de inclusión intranucleares; aparece turbio y se tiene la pústula; dado que el proceso inflamatorio corial no es muy intenso, en una semana la pústula está seca y la costra se desprende sin dejar cicatriz. En las mucosas orol'aríngeas, las lesiones son iguales, salvo que la delgada capa de las vesículas se ulcera. Cheatham y cois., en 1966, dem ostraron inclusiones intranucleares típicas en el ganglio sensorial de un niño que mostró una erupción zosteriforme en el curso de una varicela mortal de 17 días de evolución. Esiri y Thomlison, en 1971, probaron la existencia del virus y sus antígenos por microscopía electrónica y técnicas de inmunofluorescencia en el ganglio de Gasser de una paciente con zoster oftálmico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La varicela es una enfermedad que empieza con el exantema, a diferencia de la viruela que manifiesta pródromos muy evidentes; en los adultos, en quienes la varicela es menos benigna, puede haber una fase prodrómica y cuando eso ocurre el exantema es muy profuso. El exantema se caracteriza por elementos en diferentes periodos de evolución; la fase de maculopápulas dura pocas h oras; las v e síc u la s que prim ero parecen lim p ias, rápidamente se umbilican, no permanecen con líquido más de 1/2-1 día y luego pasan a ser costras. La distribución tiende a ser centrípeta; los elementos son más profusos en el tronco; más frecuentes en los brazos y muslos que en los antebrazos y las piernas; en la cara es menos intenso en la parte superior que en la inferior. La agrupación de las lesiones favorece las partes no expuestas y los huecos de flexión; excepcionalmente aparece en las palmas de las manos y plantas de los pies; su presencia en esos sitios es un elemento de severidad y en ocasiones se 1c observa en los casos de hospital.
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
424
Replicación Inicial
ZOSTER
HERPES
Viremia primaria
Sistema reticuloendotelial (replicación secundaria)
DISEMINACION INFECCION LATENTE
FACTORES DESENCADENANTES
Viremias secundarias
________\Jz_________
Varicela hemorrágica
Lesiones cutáneas*
Neumonía (adultos) H
X
>
-
— sjz------
Meningo encefalitis
(Inmunosupresión)
Máculas —A/*------------
Pápulas máculas
Vesículas pápulas máculas —
—
MUERTE
CURACION Vesículas pápulas
Infectantes 5-6 días. Traumatismos, hipoergia, hemopatías. Leucemia, corticosteroides, antimetabolitos, cáncer,
FIGURA 38-1. Historia natural de la varicela zoster.
Vesículas
VARICELA ZOSTER Es característico que ocurran varios brotes (“cosechas”) de lesiones cutáneas que contribuyen al pleomorfismo de los elementos; suele haber tres a cuatro brotes, pero en los casos graves, pueden aparecer más de siete. Es frecuente encontrar lesiones en la boca y en el paladar duro; cuando el exantema es muy abundante, las amígdalas se cubren de lesiones coalescentes que pueden semejar una amigdalitis aguda. La etapa de costras suele ser pruriginosa y en esta fase ocurren las infecciones secundarías que dejan cicatrices discretas. Si la lesión se presenta en un párpado, puede haber edema; la localización laríngea provoca disfonía, y en la vulva la irritación y el prurito con la infección secundaria pueden llevar a una vulvovaginitis. Las m anifestaciones de índole general en la varicela habitual son muy leves; consisten de fiebre menor a los 38°C por 3 a 5 días, anorexia de poca intensidad, cefalea moderada y dolor faríngeo de poca intensidad. En los adultos, además de las manifestaciones prodrómicas como fiebre, dolores musculares, cefalea y a veces disnea, en la fase de exantema suelen presentarse escalofríos, adinamia y persistencia de los dolores musculares. Las m an ifestaciones clínicas del herpes zo ster son fundamentalmente cutáneas; se inician con dolor en una metámera el cual adopta dos tipos: profundo y moderado o superficial con sensación de quemadura; en ocasiones se asocian ambos tipos álgicos. En algunos casos se asocian hipostesias o parestesias y cuando ocurre anestesia cutánea con el dolor, se habla de “anestesia dolorosa”. Hay trastornos vasom otores en la m ism a zona, v.gr.: suspensión de la sudación y aparece adenopatía regional. Las manifestaciones dolorosas pueden preceder a la aparición de las lesiones cutáneas en uno a cinco días. La erupción es de carácter eritem atoso inicial con vesiculación fina ulterior; ocurren varios brotes, pero el primero es el más importante y las lesiones están secas en un término de siete a 10 días. El sitio de aparición en más de dos terceras partes es en el tórax; en una serie de 416 casos, el tórax estuvo afectado en 284 (65.5%); la región lumbar en 57 (13.8%>); la cervical en 47 (1 1.4%>); el trigémino en 22 (5.6%>) y la sacra en seis (1.4%>). La localización es casi siempre unilateral. Las manifestaciones generales son muy discretas; hay apenas febrícula; la cefalea, la rigidez de nuca y el malestar general son pasajeros; es muy frecuente que la adenomegalia regional sea dolorosa. El examen de líquido cefalorraquídeo muestra aumento de las proteínas y leucocitosis discreta a expensas de mononucleares; en otras ocasiones, el examen del líquido puede ser normal. El ataque de herpes zoster dura de 10 a 30 días y por lo g e n e ra l no d eja se c u e la s; en 12%> de los casos y principalmente en los enfermos de edad avanzada, quedan secuelas de dolor y, a diferencia de la varicela, donde los segundos ataques son la excepción, en el herpes zoster se registra con frecuencia dos o tres ataques en el mismo enfermo.
425
La capacidad teratógena de la varicela es muy escasa. Dumont realizó una observación prospectiva en 24 mujeres embarazadas que padecían varicela durante la gestación, la mitad de ellas durante el primer trimestre; el porcentaje de malformaciones congénitas fue de 1.8% versus 2%-3% que sería de esperarse en la población general. Desde 1947, Laforet y Lynch describieron el síndrome de varicela congénita, que se caracteriza por cicatrices con distribución dermatómica, hipoplasia de uno o más miembros y dedos malformados. Se asocian daño cerebral con retraso mental, convulsiones y ocasionalmente coriorretinitis y cataratas; hasta la fecha se han informado 24 casos.
COMPLICACIONES La complicación más común en niños menores de 5 años de edad es la infección bacteriana secundaria y entre las más severas se encuentran las secundarias al Estreptococo beta hemolítico del grupo A (celulitis, fascitis necrotizante, choque tóxico estreptocóccico, sepsis e infecciones esqueléticas). Las complicaciones en la varicela son raras y se describen a continuación en orden de frecuencia: 1) Neumonías y bronconeumonías: son precedidas por un exantema profuso; más frecuentes en los adultos que en los niños, la neumonía por varicela en el adulto es la co m p licació n grave más com ún, g en eralm ente se d esarrolla entre 3 a 5 días durante el curso de la enfermedad y se asocia con taquipnea, tos, disnea y fiebre; la imagen radiográfica consiste en infiltrados intersticial o nodular difusos que sem ejan a los vistos en la tuberculosis miliar o en la sarcoidosis; en la serie de M eade m urieron cuatro de 29 p acien tes con esta complicación. En adulto se ha estimado que ocurre en 1 de 400 casos de infección. Los adultos con varicela presentan neumonía en 50% de los casos versus 1% en los niños, en quienes ocurre generalm ente por una infección bacteriana secundaria. 2) Complicaciones neurológicas: Son la segunda indicación más común para hospitalización, ocurre aproximadamente en el 20%» de los casos en niños, entre ellas se reportan encefalitis por varicela, ataxia cerebelar, cerebelitis y síndrome de Reye que generalmente afectan a los niños en tre 5 y 14 años de edad; m e n in g itis, cam bios neurológicos focales transitorios y síndrome de Guillain Barré han ocurrido en niños y adultos. Cuando existen signos neurológicos focales y crisis convulsivas con encefalitis la mortalidad se incrementa al 30%o. La ataxia cerebelar aguda ocurre en 1 de cada 4,000 casos en menores de 15 años. La encefalitis precede o sigue al exantema; la iniciación es brusca, las convulsiones y el estado de coma señalan mal pronóstico. A diferencia de la bronconeumonía, las encefalitis son más frecuentes en niños que en adultos. En una revisión de U nderw ood se caracteriza por depresión del nivel de conciencia, cefalea progresiva, vómito, patrones de pensamiento alterado, fiebre y crisis
426
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
convulsivas; la duración es al menos de 2 semanas, la mortalidad es entre 5 a 20% y las secuelas neurológicas se han detectado hasta en 15% de los sobrevivientes. En una serie de 57 n iñ o s con m a n ife sta c io n es neurológicas, observados durante 10 años en Toronto, 29 casos (51 %) con signología cerebelosa evolucionaron a la recuperación completa, en tanto que de 25 casos con afectación encefálica, murieron ocho. La información del Centro para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos, en 1979, fue de cuatro encefalitis/10,000 casos de varicela, versus 1 encefalitis/'1,000 episodios de sarampión, con mortalidad que varía de 10% a 50% según las series. Se postula un origen alérgico en función de la infiltración inflam atoria y la desm ielinización con supervivencia neuronal en los casos que se recuperan íntegramente. E studios recien tes en M éxico postulan la posible asociación de infección por virus varicela zoster y esclerosis múltiple. 3) C o m p lic a c io n e s cu tá n e a s: in fe c c io n e s p ió g en a s secundarias, púrpura fulminante, varicela hemorrágica y las formas confluentes con brotes continuos. 4) Otras complicaciones por el virus de varicela-zoster incluyen trombocitopenia, artritis, hepatitis, iritis, uveítis, glomerulonefritis, y angeitis granulomatosa entre otras. En el herpes zoster las complicaciones más frecuentes son: el m eningism o; el zoster motor con lesión de las astas anteriores; más frecuentes en el zoster oftálmico; cuadros de polirradiculoneuritis y diseminación generalizada. En el zoster sacro bilateral, por debajo de S2, con frecuencia se asocian parálisis vesical y lesiones en la vejiga. La n euralgia p o sh erp ética o n eu ralg ia zo ster es la complicación más temida; es poco común en jóvenes, ocurre en 25 a 50%> de personas mayores de 50 años y el dolor persiste por más de un mes; el zoster se caracteriza por destrucción y fibrosis de los nervios sensoriales y los ganglios. Al igual que con varicela, herpes zoster parece ser más grave en pacientes con inmunocompromiso y se puede complicar con enfermedad diseminada. Las lesiones pueden continuar hasta por 2 semanas. El paciente inmunosuprimido, particularmente el que cursa con VIH puede experimentar herpes zoster crónico. La varicela adopta cursos graves, en particular varicela hem orrágica, hiperterm ia elevada -y prolongada-, gran número de lesiones, distribución anormal (plantas de los pies, palmas de las manos, axilas, etc.) y evolución grave; en ocasiones, mueren los pacientes que han estado sometidos a tratam ientos prolongados y a dosis farm acológicas de esteroides antiinflamatorios, antimetabolitos o salicilatos. La varicela es de curso más grave en niños y adultos con leucemia, linfoma, cáncer, en aquellos que han recibido trasplante de órganos y de médula ósea y personas con VIH. En los pacientes leucém icos, en especial con leucemia linfoide, al combinarse ambas circunstancias, la severidad aumenta, lo que ha hecho que el aforismo de Trousseau: “el
médico nunca ve morir a sus pacientes con varicela”, no tenga validez actual. El aumento del empleo de los agentes inmunosupresores, tanto en las enfermedades por autoinmunidad como en otras condiciones (trasplantes, algunas infecciones y enfermedades alérgicas) plantean la posibilidad de que cada vez se asista a la aparición y evolución mortal de ataques de varicela. Feldman, Hughes y Kim estudiaron 101 casos de zoster en 1,132 niños con neoplasias m alignas; del grupo de pacientes con H odgkin fueron afectados 22% ; de los pacientes con leucemia linfocítica aguda o linfosarcoma, 10%; de aquellos con tumores sólidos, 4.9%>; y de los que tenían leucemia mielocítica aguda, 0.7%. Más de 80%> de los cuadros de zoster ocurrieron durante la fase de remisión de los linfomas. El cuadro clínico fue más grave que en los niños sin neoplasias y fue habitual la extensión a otros dermatomas. En 12% se presentaron complicaciones, por ejemplo: neumonitis, diseminación y meningoencefalitis. La esplenectomía en los casos de Hodgkin no favoreció la aparición del zoster. La varicela figura como antecedente del síndrome de Reye en la tercera parte de los casos: 60/221 casos informados al Centro para el Control de Enfermedades de Estados Unidos en el lapso de un año (1981). La posible asociación con la administración de salicilatos, ha hecho que se aconseje el no prescribirlos con fines de antipiresis en los casos de varicela. La varicela es frecuentemente grave en la mujer embarazada, especialmente en el tercer trimestre y la neumonía por varicela en estas mujeres les puede causar parto prematuro o muerte. La varicela durante el primer trimestre está asociada con síndrome de varicela en el producto.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en la historia y síntomas clínicos; la confirmación por laboratorio no es necesaria para la mayoría de los casos de varicela. El diagnóstico presuntivo puede realizarse con el examen microscópico del raspado de la base de las lesiones cutáneas y la tinción con Giemsa en la cual se observa cuerpos de inclusión intranucleares de color rojo y células multinucleadas; el resultado puede tenerse en una hora, (prueba de Tzanck). La confirmación por laboratorio puede realizarse por varios métodos: el cultivo del virus se utiliza para aislar el virus de varicela-zoster de las lesiones vesiculares, en el líquido de las vesículas puede demostrarse el antígeno del virus V-Z mediante inmunoelectrosmofóresis en una a dos horas y en el m ism o tiem po puede identificarse el antígeno por inmunofluorescencia lo cuál es más sensible que la técnica de Tzanck y puede diferenciar el virus de varicela-zoster del virus de herpes simple, por la labilidad del virus, únicamente 30 a 60%> de los cultivos son positivos. Hibridización de ácidos nucleicos y PCR del ADN del virus puede diferenciar cepas silvestres del virus vacunal, también se ha utilizado para detectar ADN viral en el LCR
427
VARICELA ZOSTER de pacientes con enfermedad neurológica o en biopsias de lesiones verrugosas en pacientes con SIDA. Las pruebas serológicas como ELISA, aglutinación con látex, anticuerpos para inmunofluorescencia indirecta, y ensayos con antígenos membrana-fluorescentes son útiles pitra determinar el estado inmune del individuo en aquellos que la historia de varicela es incierta o desconocida. Las p ru e b a s se ro ló g ic a s de a n tic u e rp o s fija d o re s del complemento requieren de 24 horas y el cultivo del virus necesita de tres a siete días.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Clásicamente se plantea el diagnóstico diferencial con la viruela (cuadro 38-1). La rickettsiosis pustulosa (Rickettsia akari) es precedida por una escara y las vesículas que son más pequeñas están so b rep u estas en una zona indurada; el exantem a es generalizado y lo antecede un cuadro respiratorio tipo influenza. En el im pétigo, las v esícu las se to rn an purulentas rápidamente, se agrupan en los labios y en ia cara; no hay brotes sucesivos y con frecuencia hay adenomegalia regional. En las infecciones por algunos virus Coxsackie, hay exantema con erupción vesicular que pudiera confundirse con la varicela; sin embargo, tiende a localizarse en las extremidades y hay un solo brote; coexisten lesiones en los labios y en la boca y junto con ios elementos vesiculares hay numerosas maculopápulas.
TRATAMIENTO Varicela El tratamiento es sintomático en las formas comunes; el prurito puede aliviarse con talco mentolado o lociones de
calam ina; los antihistam ínicos no aportan beneficios indudables. Está contraindicado utilizar aspirina porque incrementa el riesgo de cursar con Síndrome de Reye. Las infecciones secundarias pueden prevenirse cortando las uñas y atendiendo localmente las lesiones infectadas. Las formas graves de varicela o las complicaciones de neumonitis y encefalitis deben tratarse como si fuera herpes zoster generalizado. A nteriorm ente se utilizaba interferón leucocitario y vidarabine, los cuales inicialmente mostraron eficacia para el tratamiento de varicela y zoster siendo reemplazados en los últimos años por aciclovir, valaciclovir, famciclovir y foscarnet los primeros tres son análogos de guanosina y las 4 drogas inhiben la polimerasa ADN viral, cuadro 38-2. En caso de infecciones graves por virus de varicela-zoster se recomienda administrar aciclovir pero en forma intravenosa. En años recientes se ha modificado la estructura del aciclovir desarrollando el valaciclovir, el cuál se absorbe bien por vía oral y se convierte enzimáticamente a aciclovir en el hígado. Valaciclovir oral alcanza cuatro veces más cantidades séricas que el aciclovir oral. En niños sanos, la varicela es frecuentemente benigna por lo que el beneficio clínico del tratamiento también es modesto como para justificar tratam iento de rutina, acortaría la duración de las lesiones 1 día, disminuiría el número total de nuevas lesiones aproximadamente el 25% y disminuiría los síntomas constitucionales en una tercera parte de los pacientes. El tratamiento de hermanos infectados (casos secundarios) debe considerarse porque ellos tienden a desarrollar un m ayor núm ero de lesiones después de exposición a un contacto con varicela. La varicela en adolescentes y adultos tiende a ser más grave y en ellos se aconseja tratamiento con aciclovir lo más rápido posible, de preferencia dentro de las primeras 24 horas del inicio del ex an tem a. V a lac ic lo v ir o fa m c ic lo v ir p u ed en ser
CUADRO 38-1. Diferencias entre varicela y viruela. Factores diferenciales Antecedente epidem iológico Período de incubación Pródromos Ataque al estado general Fiebre Erupción Distribución Edad de las lesiones Cosechas Lesión dérm ica Transición mácula a vesícula Lesiones en palmas de manos y plantas de pies Complicaciones hemorrágicas
Varicela Endemia-epidemia 14-17 días No Moderado Continua-moderada
Viruela Epidemia* 12 días Sí intenso Bifásica-elevada
Centrípeta Variable Varias Superficial 1-2 días Ausentes
Disminución cefalocaudal Uniforme Única Profunda 5-6 días Presentes
Excepcionales**
Frecuentes***
* En México hasta 1951, en las Américas hasta 1971, en el m undo hasta 1977. ** Salvo cuando los pacientes hayan recibido corticosteroides o antimetabolitos. * * * Especialmente en las mujeres embarazadas
428
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 38-2. Tratamiento de infecciones por varicela zoster. Pacientes
Opciones de tratam iento+
Varicela Inmunocompetentes Neonatos < 12 años de edad Adolescentes/adultos Tercer trimestre de embarazo Con neumonitis o infección grave
Aciclovir IV por 10 días Sintomático; considerar aciclovir oral por 5 días (ver texto) Valaciclovir oral, fam ciclovir* o aciclovir* por 5 días Aciclovir oral 5 días Aciclovir IV por 7-10 días
Inmunocompromiso Tratamiento con esteroides continuo o intermitente, dosis elevadas. Uso diario de drogas citotóxicas en bajas dosis Infectado por VIH Maiignidaa hematológica o de órganos sólidos o recipiente de trasplante. Lesiones resistentes a aciclovir Zoster Inmunocompetentes < 50 años con dolor leve Con exantema oftálm ico > 50 años o con dolor moderado a grave Inmunocompromiso Tratamiento con esteroides continuo o intermitente, dosis elevada Uso diario de drogas citotóxicas en bajas dosis Infectado por VIH Condiciones malignas hematológicas o de órganos sólidos o recipientes de trasplante. Enfermedad diseminada Lesiones resistentes a aciclovir
Valaciclovir VO, fam ciclovir* o aciclovir* por 7 días Valaciclovir VO, fam ciclovir* o aciclovir* por 7 días Aciclovir IV por 7 días o más tiem po o valaciclovir VO, fam ciclovir*, o aciclovir* VO por 7-10 días si los síntomas son leves Aciclovir IV por 7-10 días Foscarnet IV* por 14 días o más (hasta tener costras)
Sintomático Famciclovir VO, valaciclovir o aciclovir por 7 días. Valoración oftalm ológica Famciclovir oral, valaciclovir o aciclovir por 7 días: considerar el uso de esteroides. Famciclovir VO, valaciclovir o aciclovir por 7 días Famciclovir VO, valaciclovir o aciclovir por 7 días Valaciclovir VO, fam ciclovir o aciclovir por 7- 10 días Aciclovir IV o valaciclovir VO, fam ciclovir por 7- 10 días Aciclovir IV por 10 días Foscarnet IV por 14 días o más tiem po (hasta tener costras)
IV= Vía intravenosa; VO= Vía oral * No aprobado por la FDA + Aciclovir VO: niños; 20 mg/kg 5 veces al día, todos los días; adultos: 800 mg 5 veces al día. Aciciovir IV: niños: 500 m g/m 2cada 8 horas; adultos: 10 mg/kg ca d a 8 horas. Valaciclovir VO: 1,000 mg 3 veces al día 7-10 días Famciclovir VO: 500 mg 3 veces al día 7-10 días Foscarnet IV: 40 mg/kg ca d a 8 horas Fuente: M odificado de Cohén, J. Annals o f Infernal M edicine. 1999; 130: 922.
administrados en lugar del aciclovir oral en la mayoría de éstos casos; sin embargo no hay estudios publicados en éste campo. Aunque el riesgo de neumonía por varicela al final del embarazo también justifica tratamiento, durante el inicio del embarazo el aciclovir generalmente no se recomienda en caso de no existir complicación por los efectos que podría tener la droga en la organogénesis, los nuevos medicamentos no son de utilidad en niños pequeños dado que no hay suspensión oral disponible. En pacientes con SIDA avanzado, foscarnet intravenoso es requerido para varicela que persiste o recurre a pesar del tratamiento con aciclovir. Los aislados que son resistentes a famciclovir son también resistentes a aciclovir.
Dos agentes antivirales, aciclovir y adenina-arabinósido, han dem ostrado su eficacia en el tratam iento de las infecciones graves por virus varicela-zoster. Ambos reducen significativamente el tiempo necesario para la desaparición de las vesículas y disminuyen la frecuencia de diseminación visceral cuando se administran en etapa temprana. Deben aplicarse en los primeros tres a cinco días de aparición de las lesiones y continuarse por al menos cinco días o hasta cuatro días después de la aparición de las últimas lesiones. Aciclovir se administra a dosis de 150 mg/m2/día, repartido en tres dosis cada ocho horas, por vía endovenosa en infusión durante una hora; la dosis de aciclovir debe reducirse en pacientes con daño renal. La adenina-arabinósido se administra en dosis de 10 mg/kg/día, en una aplicación
VARICELA ZOSTER diaria, en infusión endovenosa continua de 12 horas. Se recomienda administrarla, aun en los niños que han recibido profilaxis con gammaglobulina hiperinmune, al aparecer las primeras lesiones.
Herpes zoster En el huésped inmunocompetente la diseminación cutánea y visceral es muy rara, por lo que el tratamiento consiste principalmente en aseo local, analgésicos y la prevención de infección secundaria. En caso de dolor leve se pude aconsejar analgésicos como acetoaminofén, en caso de dolor moderado a grave se aconseja el uso de narcóticos. El riesgo de dolor agudo y neuralgia postherpética incrementa con la edad. La mayoría de las personas menores de 50 años de edad no experimentan dolor importante y ellos generalmente no requieren antivirales a menos que este afectada la región oftálmica o que presenten dolor moderado a grave al inicio del exantema. Después de los 50 años de edad, por el riesgo incrementado de dolor prolongado se aconseja tratamiento a todos los pacientes dentro de los 3 días del inicio del exantem a. Varios ensayos clínicos controlados, verificaron que altas dosis de aciclovir oral aceleran la resolución de los eventos de lesiones agudas y reduce el riesgo de dolor prolongado, tam bién se ha demostrado recientemente la efectividad del valaciclovir y fam ciclovir. La elección de alguna de las 3 drogas ya mencionadas va a basarse de la conveniencia, disponibilidad y costo. Aciclovir intravenoso se ha demostrado que previene la progresión de la enfermedad en pacientes con alto riesgo de d ise m in a c ió n . Sin em b arg o , p a ra p a c ie n te s con inm unocom prom iso leve a m oderado, v alaciclo v ir o famciclovir oral (con cuidadosa vigilancia del paciente) podrían ser alternativas aceptables al tratamiento intravenoso. En los adultos mayores de 50 años, el uso de prednisona junto con aciclovir durante una a dos sem anas parece apresurar la resolución del dolor agudo En el caso de la varicela durante el embarazo puede ocurrir lesión del embrión o del feto; aun cuando las posibilidades son mínimas hay casos registrados en los que hubo además de las lesiones cutáneas, daño cerebral con atrofia óptica, coriorretinitis e hipoplasia cerebelosa. La quimioterapia antiviral basándose en antimetabolitos está contraindicada durante el embarazo y el único recurso disponible es la globulina gamma hiperinmune de convalecientes de herpes zoster o el plasma de esas mismas personas. Si un paciente está bajo tratamiento con corticosteroides o antimetabolitos, o ambos a la vez, y desarrolla varicela, G erbeaux aconseja m antener la m ism a dosis, y si hay m anifestaciones de agravam iento o estado de choque, aumentar la posología. Ante el riesgo de diseminación viral en un paciente con inmunosupresión grave, se conserva una dosis de mantenimiento o la de los requerimientos normales, ya que en niños infectados la producción de cortisol es cuatro veces mayor que lo normal.
429
PREVENCIÓN El único producto aprobado para la p ro filax is p o st exposición de varicela es la gammaglobulina hiperinmune de v a ric e la -z o s te r (V Z IG ) cu adro 38-3. D ebe ser administrada dentro de las 96 horas de exposición y podría prolongar el periodo de incubación de varicela alrededor de una semana. La gammaglobulina de pacientes convalecientes de herpes zoster y con título de anticuerpos fijadores del complemento de 1:256 o mayores, a dosis de 2 mi de una solución a 16.5% (165 mg/ml), es capaz de proteger a contactos susceptibles del contagio de la varicela si se les administra en las primeras 72-96 horas postexposición. La globulina hiperinmune del herpes zoster evita y no sólo modifica o atenúa la infección, ya que en los niños y adultos tratados no se elevan los títulos de an tic u e rp o s co n tra el v iru s V-Z. En caso s de com plicaciones neum ónicas de la varicela y de zoster diseminado, se ha utilizado plasma hiperinmune a dosis de 150 ml/m2 con buenos resultados. VZIG está indicada como inmunoprofilaxis pasiva para contactos susceptibles expuestos a varicela-zoster con riesgo de cursar con complicaciones graves de varicela, entre ellos comprenden: (1) leucemia o linfoma, (2) inmunodeficiencia congénita o adquirida, (3) tratamiento inmunosupresor, (4) recién nacidos de madre con varicela que se inicia entre cinco días antes del parto y dos días después del parto, y (5) prematuro hospitalizado < 28 semanas cuya madre no tiene historia de varicela o independiente de la historia materna de varicela cuando es < de 28 sem. o < de 1000 g. (6) mujer embarazada susceptible. La globulina gamma hiperinmune previene la varicela en 60% de los pacientes susceptibles, contra un riesgo de infección de al menos 85% de los contactos no protegidos. El riesgo de neumonía y muerte se reduce a 3%> y 1%>, respectivamente, contra un riesgo de 25 y 7% en los pacientes que no la reciben. Debe administrarse en las primeras 72-96 horas postexposición, a la dosis de 125 U (1.25 mi) por cada 10 kg de peso, por vía intramuscular, hasta un máximo de 625 U, es caro aproximadamente 100 dólares por un vial. Dado que 20% de las personas que reciben aciclovir profiláctico no seroconvierten, el seguimiento serológico está recomendado en quienes reciben aciclovir y no muestran síntomas de varicela. La vacunación contra varicela en EEUU está indicada para personas inmunocompetentes mayores de 12 meses sin una historia previa de varicela y es 70-90% efectiva en prevenir síntomas de varicela. Los niños que contraen varicela después de vacunar generalmente tienen una enfermedad leve con pocas lesiones y una baja incidencia de fiebre. En personas mayores de 12 años de edad, en EEUU recomiendan 2 dosis de vacuna administrada con 4-8 semanas de diferencia. Takahashi y cois, desarrollaron una vacuna con virus de varicela (cepa Oka) atenuado por pases en cultivo de células diploides humanas (línea W-38) y en células embrionarias de cobayo. La ad m in istració n subcutánea de 500 U
430
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 38-3. Profilaxis postexposición de varicela. Intervención
Manejo
Gam maglobulina hiperinmune Varicela zoster
Una dosis hasta 4 días post-exposición
Aciclovir
40-80 mg/kg por 7-9 días después de exposición Una dosis, 0-3 días después de exposición
Vacuna-cepa Oka
Eficacia estimada en personas inm unocompetentes (%) 90*
Costo por adulto
80-85
119
70-90
39
($) 400
Candidotos potenciales Personas con inmunocompromiso, embarazadas, recién nacidos pretérmino, neonatos cuyas madres cursaron con varicela 5 días antes o 2 días después del parto Persona en la cual está contraindicado, personas con presentación tardía Cualquier candidato a la vacuna
*Basado únicam ente en niños sanos
Fuente: Cohén, J. Annals of Infernal Medicine. 1999: 130: 922.
formadoras de placas produjo seroconversión en 19/20 niños sanos. La aplicación de la vacuna en un servicio de nefrología a 23 pacientes con nefritis o síndrome nefrótico. les protegió cuando apareció varicela en un niño del mismo servicio. En todos los casos hubo respuesta de anticuerpos del orden de 1:32, hubiesen o no hubiesen estado bajo tratamiento con corticosteroides. En 6/23 vacunados hubo fiebre moderada (37.5 a 38.2°C) durante uno a dos días; en dos casos aparecieron vesículas en escasa cantidad. Esta vacuna ha sido autorizada para uso en seres humanos en Japón y E uropa, ha d em o strad o ser p ro te c to ra en niños inmunocomprometidos y aun cuando no protege en todos los casos, ya que han ocurrido casos leves en vacunados, ha sido 100% eficaz para evitar las formas graves de varicela. En estudios posteriores, Asano y cois., han demostrado que la vacuna es eficaz en la protección de contactos intrafamiliares y que el efecto protector, a juzgar por la presencia de anticuerpos neutralizantes, se ha prolongado por lo menos hasta por dos años (el tiempo de observación). Algunos pacientes leucémicos vacunados han mostrado disminución de la inm unidad o pobre respuesta inicial, habiendo tolerado en forma adecuada una dosis de refuerzo. Una nueva cepa vacunal, la KMCC ha sido probada, con resultados semejantes a la cepa Oka. Un pequeño porcentaje de personas vacunadas presenta molestias en el sitio de la inyección, fiebre, o un exantema semejante a varicela, leve, diseminado. Dado que existe un bajo riesgo de que el virus pueda ser transmitido de la persona vacunada con exantema cuando es visible (ó 1 a 2 días antes de que el exantem a aparezca) es aconsejable evitar el contacto estrecho entre la persona vacunada y las personas con alto riesgo para com plicacio n es de v aricela (ej. embarazadas, inmunocompromiso grave). La presencia de zoster después de vacunación comparada con infección natural principalm ente en pacientes con inmunocompromiso es menor. No se debe vacunar a personas con inmunocompromiso, con excepción en la participación de ensayos clínicos. El mayor riesgo de los niños con inmunocompromiso es que desarrollen varicela grave secundaria a vacunación. En niños
con VIH se recomienda que después de poner en una balanza riesgo-beneficio se debe de considerar vacunar a los que están con sintomatología leve o asintomáticos (NI o A l) Modelos matemáticos han sugerido que la vacunación universal con varicela podría incrementar la tasa de varicela en el adulto si un gran porcentaje de niños comienzan a ser adultos sin haber cursado con la infección natural.
Varicela de adquisición hospitalaria La infección nosocomial por varicela es un grave problema de las salas pediátricas. Todos los pacientes programados para hospitalización deben interrogarse sobre contactos recientes con varicela y en los casos con exposición reciente, se evitará la hospitalización electiva cuando sea posible. Si existe exposición hospitalaria, todos los co n tacto s su scep tib les de alto riesgo (ver indicaciones de globulina gamma hiperinmune) deberán recibir profilaxis. Todos los pacientes susceptibles, cuando sea posible, serán dados de alta durante el periodo de incubación y en caso contrario, se aislarán hacia el final de periodo de incubación. Los cuartos de aislam iento de preferencia debieran tener presión negativa de aire con respecto al pasillo de circulación y ventilación hacia ei exterior.
BIBLIOGRAFÍA Alvarez M.T., Torres J., Damasio L., Gómez A. y cois.: S u sc e p tib ility to v a ric e lla -z o s te r in fe c tio n s in individuáis 1 to 29 years of age in México. Arch. Invest. Med., 1999, 30: 60. American Academy o f Pediatrics (Committee on Infectious Diseases): Varicella Vaccine Update. Pediatrics, 2000, 105: 136-141. A m erican A cadem y o f P e d iatric s. V a ric e lla -Z o ste r Infections. In: Pickering, L.K., Baker, C.J., Long, S.S., McMilIan, J.A., eds. Red Book: Report o f the Committee on Infectious Diseases. 26th ed. Elk Grove Village, IL. 2006, pp.711-25 Arvin, AM., Moffat, JM., Redman, R.: Varicella-Zoster: aspeets of pathogenesis and host response to natural
VARICELA ZOSTER infection and varicella vaccine. Adv. Virus. Res., 1996, 46: 263-309. Asano, Y., Nakayama, H., Yazaki, T., Kato, R., Hirose, S. y cois.: Protection against varicella in family contacts by immediale inoculation with live varicella vaccine. Pediatrics, 1977, 59:3. Asano, Y. y Takahashi, M.: Clinical and serologic testing o f a live varicella vaccine and two-year follow-up for immunity o f the vaccinated children. Pediatrics, 1977. 60:810. Bastían, F. O., Robson, A. S., Yee, C. L. y Tralka, T. S.: Herpesvirus varicellae. Isolated from human dorsal root ganglia. Arch. Path., 1974, 97:331. Brunell, P. A., Rossl, a., Miller, L. H. y Kud, B.: Prevention o f varicella by zoster immune globulin. New Engl. J. Med., 1969, 280:1191. Chaves, S., Gargiullo, P., Zhang, J., Civen, R., Guris. D. y cois.: Loss o f Vaccine-Induced Immunity to Varicella over Time. N. Eng. J. Med., 2007, 356:1121-1129. Cohén, J.C., Brunell, P.A., Straus, S.E., Kj'ause. P.R.: Recent advances in varicella-zoster virus infection. Ann. Inter. Med., 1999, 130: 922. D ubos. F., G ran d b astien , B., Hue, V., M artinot, A.: Epidemiology o f hospital admissions for paedialric varicella infections: a one-year prospective survey in the pre-vaccine era. Epidemiology & Infection, 2007, 135:131-138. Eneli, I., D avies, D.: E pidem iology and outcom e o f necrotizing fasciitis in children: an active surveillance study ofthe Canadian paedialric surveillance program. J. Pediatr., 2007, 151:79-84. F airley , CH. K., M iller, E.: V a ric e lla -Z o ster V irus epidemiology- A changing Scene? JID , 174 (Suppl 3): S314-9, 1996. Galil, K., Choo, P.W., Donahue, J.G., Platt, R.: The sequelae o f herpes zoster. Arch. Intern. Med., 1997, 157: 120913. Galil, K., Brown, C.. Lin, F., Seward, J.: Hospitalizations for varicella in the United States, 1988 to 1999. Pediatr. Infect. Dis. J., 2002, 21:931-934. Gershon, A., Steinberg, S., Gelb, G. y cois.: Live attenuated varicela vaccine: efficacy in im munocom prom ised children and adults. Pediatrics, 1986, 78 (Suppl.):757. Jellin ek , E. H. y Tulloch, W. S.: H erpes zoster w ith d ysfunction on bladder and anus. L ancet, 1976, 11:1219. Judelsohn, R. G.: Prevention and control o f varicella-zoster infections. J. Infect. Dis., 1972, 125:82. L e o n a rd , L. L., S ch m id t, N. J. y L e n n ette, E. H.: D em o stratio n o f viral an tib o d y a c tiv ity in tw o inmunoglobulin G subclasses in patients with varicellazoster virus infections. J. Immunol., 1970, 104:21. Lin, F., Hadler J.L.: Epidemiology ofPrim ary Varicella and Herpes Zoster H ospitalizations: The Pre-Varicella Vaccine Era. JID., 2000, 181: 1897-905.
431
M cCoy, L., Sorvillo, F., Sim ón, P.: V aricella-R elated Mortality in California, 1988-2000. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004:23:498-503. Meyers, J. D.: Congenital varicella in term infants: Risk considered. J. Infect. Dis., 1974, 129:215. M orales, C .M .E ., A lvarez, M .M .T., S olórzano, S.F., González, R.R., Jasso, G.J., Muñoz, H.O.: Live varicella vaccine in both im m unocom prom ised and healthy children. Arch. Med. Res., 2000;31:85-87. MMWR: Centers for Disease Control and Prevention. Recommended Immunization schedules for persons aged 0-18 years. United States. MMWR, 2006:55;Q1-Q4. Navarrete, S., Shirman, I., Avila, C., Ramírez, L.. Santos, J. I.: D ism inución del Riesgo de A dquirir Varicela Nosocomial, después de un Programa de Control. Bol. Méd. Hosp. lnfant. Méx., 1992, 49:151-158. Ormrod, D., Scott, L.J., Perry, C.M.: A Review of its long temí utility in the management of genital heipes simplex virus and cytomegalovirus infections. D rugs, 1999,59: 839-863. Perez-C esari, C., Saniger, M .M ., Sotelo, J.: Frequent association o f múltiple sclerosis with varicella and zoster. Acta Neurol. Scand., 2005; 112:417-9 Preblud, S. R.: Age-speeific risks of varicella complications. Pediatrics, 1981, 68:14. P reblud, S.R .: V aricella: C o m p licatio n s and C osts. Pediatrics, 1986, 78 (suppl): 728-734. Rentier, B., Gershon, A.: Consensus: Varicella Vaccination o f Healthy Children: A Challenge for Europe. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004,23:379-389. Rotem, C. E.: Complications o f chicken-pox. Brit. Med. J, 1961, 1: 944. Shepp, D. H., Dandliker, P. S., Meyers, J. D.: Treatment o f v a ric e lla -z o s te r v iru s in fe ctio n in sev erely im m u n o co m p ro m ised p a tie n ts: a ra n d o m ize d comparison o f acyclovir and vidarabine. N. Engl. J. Med., 1986, 314:208. S n o eck , R., A n d rei, G., De C lerc q , E .D .: C u rre n t P h arm acological A pproaches to the T herapy o f Varicella Zoster Virus Infections. Drugs, 1999,57: 187206. Steele, R. W., Myers, M. G. y Vincent, M. M.: Transfer factor for the prevention o f varicella-zoster infections in childhood leukemia. N. Eng. J Med., 1980, 303:355. Stankus, S.J., Dlugopolski, M., Packer D.: Management o f Herpes Zoster (Shingles) and Postherpetic Neuralgia. American Family Physician, 2000, 61: 2437-2444. Strauss, S. E., Reinbold, W., Smith, H. A., Ruyechan, W.T., Henderson, D.J. y cois.: Endonuclease analysis o f viral DNA from varicella and subsequenl zoster infections in the same patient N. Engl. J. Med., 1984, 311:1362. V ázquez M ., L aR ussa P., G ersh o n A., N icco lai L., Muehlenbein C. y cois.. Effectiveness Over Time of Varicella Vaccine. JAMA, 2004, 291:851-855. W atson, B.M ., Piercy, S.A., Plotkin, S.A., Starr S.E.: Modified Chickenpox in children with the OKA/Merck Varicella Vaccine. Pediatrics, 1993, 91: 17-22.
432
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Watson, B., Seward, J., Yang, A., Witte, P y cois.: Postexposure efifectiveness o f Varicella Vaccine. Pediatrics. 2000,105: 84-88. Weller, T. H.: Varicella and Herpes Zoster. N. Eng. J. Med., 1983, 309:1362. Whitley, R. J., Chien, L. T., Doblin, R., Galasso, G. J. y Alford, C. A.: Adenine arabinoside theraphy o f herpes zoster in the immunosuppressed NIAID Collaborative Antiviral Study. N. Engl. J. Med., 1976, 294:1193.
White, C.J., Kuter, B.J., Hildebrand, C.S., ísganitis, K.L. y cois.: Varicella Vaccine (VARIVAX) in healthy children and adolescents: Results from clinical triáis, 1987 to 1989. Pediatrics, 1991, 87: 604-609. W'hitley, R.J.: Varicella-Zoster Virus. In: M andell, GL., Bennett, JE., Dolin, R., eds. Principies and Practice of In fe c tio u s D iseases. P h ila d e lp h ia : C h u rch ill Livingstone; 2000: 1580-1585.
Capítulo 39 OTRAS ENFERMEDADES EXANTEMÁTICAS
EXANTEMA SÚBITO
ETIOLOGÍA Esta enferm edad, tam bién conocida con el nom bre de Roséola infantum, fue descrita hace más de 100 años, y no fue hasta hace poco que investigadores japoneses lograron identificar al agente etiológico como un miembro de la familia Herpes viridae, al cual se ha denominado Herpes virus hum ano 6 (H SV 6). A lgunos casos clínicam ente indistinguibles son causados por el Herpes virus humano 7. Este herpesvirus es un virus linfotrópico estructuralmente cercano al citomegalovirus
EPIDEMIOLOGÍA Este padecimiento tiene distribución geográfica universal y aunque hay razones para suponer que al igual que otras fiebres eruptivas, el exantema súbito es una infección “obligada” en la infancia, sólo 30% de los niños muestran el cuadro clínico característico, según lo han comunicado diversos autores. Afecta por igual a ambos sexos y la inmensa mayoría de los casos se presenta entre los seis meses y los dos años de edad, lo que sugiere que hay inmunidad pasiva transplacentaria y que la enfermedad confiere protección para toda la vida. La enfermedad se presenta aproximadamente en el 10-15% de las veces en el primer año de vida, 30 - 35% en los primeros tres años con un pico entre los 6 a 15 meses; más del 95% de los casos se presentan en los primeros tres años de vida. Se observan casos durante todo el año, con concentración de número de ellos en diversas estaciones, según el clima. En
fecha reciente Niederman y cois, comunicaron tres casos de infección por HSV6 en adultos, apoyados en estudios serológicos, lo cual cambia el concepto de que el exantema súbito es una enfermedad exclusiva de la infancia. Muy rara vez logra identificarse al contacto, pues casi todos los casos se presentan en forma aislada, lo cual hace suponer que la fu e n te de in fecc ió n puede ser p o rta d o re s asintomáticos. El mecanismo de transmisión no es conocido, pero Kempe y cois., antes que se conociera al agente etiológico, utilizando monos, transmitieron la infección por medio de exudados faríngeos. El periodo de incubación, en monos inoculados experimentalmente por vía endovenosa, es de nueve días; sin embargo, estudios recientes refieren un periodo de incubación de 12 a 14 días.
PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Se ha descrito con cierta frecuencia que una o dos semanas antes de la enfermedad, ocurrió una infección respiratoria o digestiva benigna, o bien se practicó una inmunización, lo cual sugiere que es necesaria una reducción de la resistencia para que el padecimiento se desarrolle. No se conoce la puerta de entrada, pero es probable que sea la orofaringe, dada su gestación en el periodo preexantemático y la comprobación de la contagiosidad de las secreciones orofaríngeas de los monos enfermos. Hay un periodo de diseminación sanguínea del agente infeccioso y las áreas infectadas son: piel, mucosas orofaríngeas y ganglios linfáticos; m uy rara vez hay participación encefálica. No hay trabajos publicados con relación a estudios histopatológicos en este padecimiento.
434
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
La magnitud de la respuesta linfoproliferativa específica al VHH6 es variable, sin embargo, en general en la fase aguda la respuesta es lenta con un incremento gradual posterior. En contraste las células NK tienen una alta actividad en la fase aguda y disminuyen gradualmente en la convalecencia. Estos datos sugieren que las células NK juegan un papel mayor en la resolución de la infección en la fase aguda, mientras que los linfocitos actúan en la fase tardía.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La enfermedad tiene un curso clínico muy característico: iniciación rápida con fiebre elevada durante tres o cuatro días, que termina bruscamente con la aparición súbita de exantema generalizado. La fiebre casi siempre es continua, elevada, de instalación rápida y de tres a cinco días de duración; se acompaña de irritabilidad y a veces de rinorrea, congestión faríngea y linfadenopatía; pero lo característico es que la exploración física no revele focos infecciosos e inclusive que el estado general sea muy bueno a pesar de la fiebre elevada. Hasta el cuarto o quinto día ésta desaparece con rapidez y en forma sim ultánea aparecen en tórax lesiones derm atológicas maculopapulares de 1 a 3 mm de diámetro no confluentes, de color rosado; este exantema se inicia en el tronco para después difundirse rápidamente a cuello y extremidades superiores y luego a cara y extrem idades inferiores; habitualmente persiste sólo 24 horas (en pocos casos dura dos días) y desaparece sin dejar lesiones residuales. Durante la fase aguda de la enfermedad y pocos días después, suelen encontrarse crecimientos ganglionares moderados en los grupos occipitales, cervicales y postauriculares. Es muy probable que además de la forma clínica con exantema, la infección se manifieste sólo como un proceso febril inespecífico, o bien no tenga traducción clínica.
COMPLICACIONES Debido a que la fiebre se presenta en forma súbita, con elevación rápida de la temperatura, la aparición de crisis convulsivas es relativamente frecuente en estos pacientes; el exam en de líq u id o c e fa lo rra q u íd e o no m u estra a n o rm a lid a d e s. La e n c e fa litis se ha d e sc rito com o complicación muy rara y puede tratarse de casos con otra etiología. En años recientes se ha descrito que causa crisis convulsivas graves y que en neonatos que se infectan perinatalmente pueden desarrollar convulsiones febriles. Después de la infección primaria el VHH-6 se establece en forma latente en el sistema nervioso central y algunas veces se reactiva en el hipocampo causando encefalitis limbica y epilepsia del lóbulo temporal. Estas com plicaciones se observan tanto en pacientes inmunocomprometidos como inmunocomponentes.
DIAGNÓSTICO Desde el punto de vista clínico la súbita desaparición de la fiebre, que coincide con la aparición de exantema con las
características antes descritas, permite hacer el diagnóstico presuntivo de exantema súbito con bastante seguridad. La biometría hemática revela leucocitosis en los primeros días, que evoluciona después a leucopenia con linfocitosis y monocitosis; pueden encontrarse linfocitos atípicos. Se han desarro llad o técnicas sero ló g icas, com o la inmunofluorescencia, que pueden confirmar el diagnóstico. Suele ser positiva después de la prim era semana de la enfermedad. Empleando la técnica de amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa de ADN (RCP), es posible detectar material genómico del HSV6 en la fase aguda de la enfermedad. Por el momento estas técnicas sólo tienen aplicación en estudios de investigación clínica y epidemiológica. El diagnóstico diferencial debe establecerse con otras e n fe rm e d ad e s e ru p tiv a s; el curso de la fie b re , las características del exantema y la ausencia habitual de otras manifestaciones permite hacer el diagnóstico diferencial en la mayoría de los casos, pero tal como antes se mencionó, por lo general para entonces el enfermo ya se alivió.
TRATAMIENTO No existe tratamiento específico. El virus es sensible a fosfonoformato in vitro en tanto que aciclovir y ganciclovir producen una inhibición incompleta de la replicación in vitro. Para el control de la fiebre puede recurrirse al acetaminofén, la aspirina o sus derivados y preferiblemente a los medios físicos. Las complicaciones también deben tratarse en forma sintom ática. En casos de otitis m edia congestiva, está justificado el uso de antibióticos.
PRONÓSTICO La enferm edad evoluciona siem pre hacia la curación espontánea sin secuelas, salvo en los muy raros y dudosos casos de encefalitis.
PREVENCIÓN No hay medidas de protección específica. El aislamiento no está justificado pues los casos secundarios son excepcionales y por lo demás se desconoce el periodo de contagiosidad.
ERITEMA INFECCIOSO (Quinta enfermedad)
ETIOLOGÍA El eritema infeccioso, conocido por muchos años como la quinta enfermedad, es una enfermedad exantemática de la infancia generalmente benigna, causada por el Parvovirus B19, caracterizada por enrojecimiento de las mejillas y seguida por un exantema reticular sobre el tronco y las extremidades que tiene una duración de una semana. El parvovirus B19 pertenece a la familia Parvoviridcie, virus ADN de cadena simple. Es estable a la inactivación por calor
OTRAS ENFERMEDADES EXANTEMÁTICAS
435
PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA
(56°C durante 60 min) y a los solventes de lípidos; sin embargo, es inactivado por la formalina, propiolactona, agentes oxidantes y radiaciones gamma. Existen otros parvovirus que afectan a animales pero el B19 es el único que afecta al humano En 1974 fue descubierto el parvovirus B 19 en forma casual cuando Cossart realizaba ensayos de virus de la hepatitis B en sueros de donantes sanos. Su nombre se debe a que la muestra de suero (19 del panel B) resultó positiva por contrainmunoelectroforesis y negativa por otras técnicas. En 1981, se le asoció por primera vez a la crisis de anemia aplásica transitoria (CAT), al encontrar antígeno B19 o anticueipos IgM en sueros de pacientes con anemia de células falciformes. En 1984 Andcrson y cois, notificaron un brote de eritema infeccioso en niños londinenses, en quienes se determinó por primera vez la asociación serológica con el Parvovirus B19. En 1985, y tras realizar la inoculación experim ental del virus en voluntarios sanos, Anderson demostró que es el agente etiológico del eritema infeccioso (El), megaloeritem a epidém ico o “quinta enferm edad”. Estudios subsecuentes en Japón, Estados Unidos y Canadá han corroborado la asociación etio ló gica de eritem a infeccioso y Parvovirus B19.
La infección tiene puerta de entrada en la orofaringe y generalización ulterior. En estudios experimentales se ha demostrado que después de la inoculación intranasal la viremia se presenta al quinto día alcanzando el pico al noveno día, persistiendo el virus durante todo ese tiempo en las secreciones de las vías respiratorias altas. La disminución de los reticulocitos y la presencia de signos sistémicos de la infección se presentan durante la fase inicial de la viremia. El parvovirus B19 tiene un tropismo especial por las células precursoras de los eritrocitos en la médula ósea. Se ha identificado en las células eritroides un receptor celular para el B19, estas células son infectadas y en ellas el virus se replica y finalmente las destruye, lo que explica la anemia y la aplasia eritroide que suele acompañar a esta enfermedad exantemática. Uno a cinco días después de que cesa la v irem ia se p resen ta el exantem a y la afectació n de articulaciones, lo cual se relaciona con la respuesta inmune que se ha montado en ese momento. El exantema se ha atribuido a mecanismos inm unológicos, en estudios de biopsia de las lesiones cutáneas, la piel puede ser normal o presentar leve edema de las células de la epidermis con infiltración linfocitaria perivascular.
EPIDEMIOLOGÍA
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
De todas las enfermedades eruptivas de la infancia, el eritema infeccioso es la menos frecuente. Suele presentarse bajo la forma de pequeños brotes epidémicos confinados a familias o a pequeños grupos. La enfermedad no es muy contagiosa y se han comunicado tasas de ataque secundario que varían entre 1% y 20% , durante brotes entre escolares se ha registrado una tasa de ataque de hasta el 50%. Se puede observar a cualquier edad, pero la inmensa mayoría de los casos se encuentra entre los 5 y los 15 años, ataca por igual a ambos sexos y se han descrito casos o epidemias en todos los clim as y latitudes. En estudios serológicos se ha encontrado una seroprevalencia en menores de 5 años del 2 al 9%>, la cual aumenta a 15-35%o en niños de 5 a 18 años y en m ayores de 18 años alcanza entre el 30-60%) de seropositivos
En el 20 a 60% de los casos se presenta una fase prodrómica con manifestaciones leves a moderadas que incluyen dolor de cabeza, febrícula, rinorrea, ardor faríngeo y leve malestar general. Hay un período asintomático antes de la aparición del exantema. En la gran mayoría de los casos la primera y única manifestación clínica, es el exantema; en 20% a 25%, se acompaña de fiebre y de otros síntomas como anorexia, náusea y cefalea; una proporción menor, entre 5% y 10%, presenta diversas molestias, tales como vómito, diarrea, dolor abdominal, tos, rinorrea, odinofagia y dolor articular y muscular, todos ellos de forma benigna. El exantem a aparece prim ero en la cara, es de tipo maculopapular, de color rosado, confluente, de bordes bien limitados, no pruriginoso, circunscrito principalmente a los carrillos y ambos lados de la nariz y en menor grado en otras partes de la cara, pero respetando siempre la región peribucal, el color de la piel puede ser de rosado a rojo, describiéndose como “cara abofeteada”; persiste durante uno o dos días y aparece luego en las partes proximales de las extremidades, en las superficies de extensión. Uno o dos días después, se extiende a las porciones distales y a las superficies de flexión, así como al tronco y las regiones glúteas. Las lesiones empiezan a desvanecerse en el centro, por lo que se le ha llamado exantema anular, en las extremidades el exantema alterna zonas eritem atosas confluentes con otras zonas pálidas por lo que se ha denominado aspecto en encaje, las lesiones pueden durar de uno a 14 días, con un promedio de tres a cuatro. En algunos casos aparecen nuevos brotes causados por exposición al sol, calor, traumatismos físicos e irritantes químicos locales.
MECANISMOS DE TRANSMISIÓN La infección se disemina y adquiere por vía respiratoria, por contacto directo con gotitas de saliva. El periodo de incubación es de cuatro a 14 días. En un brote reciente en Canadá fue de cuatro a 12 días y varió de 13a 18 días en un brote en el Estado de Nueva York, en 1985. En Japón se ha calculado que ocurren brotes epidém icos cada 10 años encontrándose anticuerpos para B-19 sólo en 20%o-40%> de adultos de 20 a 50 años. B-19 puede transm itirse por transfusión sanguínea y por hemoderivados, como factores de coagulación, ya que más de 90%o de hemofílicos son seropositivos. Los pacientes son más contagiosos durante la fase preexantemática.
436
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En el 10% de los casos los niños pueden desarrollar artritis, que suele ser poliarticular afectándose en form a más frecuente las grandes articulaciones.
diagnóstico diferencial con otros padecimientos exantemáticos (véanse capítulos correspondientes).
TRATAMIENTO INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19 EN INMUNOCOMPROMETIDOS En los pacientes inm uncom prom etidos se produce una infección persistente por B l9 con supresión de la médula ósea, m an ifestán d o se con anem ia cró n ica con o sin neutropenia o trombocitopenia. En general en estos enfermos no se evidencia exantema ni artralgias. En pacientes con LLA en quimioterapia presentan fatiga, petequias y pancitopenia sin causa explicable. En pocos casos hepatitis y exantema. En los pacientes postrasplantados de riñón hay episodios recurrentes de encefalopatía con déficit neurológico focal, con datos de vasculitis, glom erulopatías y m icroangiopatía trombótica; en los trasplantados de pulmón pueden desarrollar anemia severa con reticulocitopenia, anemia recurrente no regenerativa e infecciones pulmonares graves. La mediana en tiempo para iniciar la enfermedad por PVB19 es alrededor de la 7a semana postrasplante. Las manifestaciones clínicas parecen asociadas a viremias medias-altas o a incrementos en la carga viral (>107 copias de genoma/ml). La viremia puede persistir durante meses e incluso años a títulos bajos, esta persistencia puede estar dada por la incapacidad en los enfermos para producir anticuerpos eficaces frente al virus. Los hallazgos histológicos más comunes en médula ósea son hipoplasia eritroide, eritroblastos gigantes e inclusiones intranucleares en los precursores de eritrocitos. Hallazgos recientes han demostrado la presencia de cuerpos virales de inclusión en células eritroides progenitoras y lisis en células endoteliales de la microcirculación periférica del corazón y sistema hepatobiliar.
COMPLICACIONES El eritem a infeccioso se había considerado como una enferm edad ex an tem ática b en ig n a au to lim itad a. Sin embargo, se han descrito crisis de anemia aplástica que coinciden con brotes de eritema infeccioso en donde se ha logrado aislar el Parvovirus B19. Asimismo, hay evidencia que apoya el papel de Parvovirus en artritis o poliartritis. La infección por Parvovirus B19 durante el embarazo se ha asociado a abortos espontáneos y a hidrops fe ta lis no inmunológico. Otras complicaciones raras son la vasculitis sistémica y el síndrome hemofagocítico.
El padecimiento evoluciona hacia la curación espontánea en la mayoría de los casos. En los casos complicados con anemia aplásica persistente o en pacientes inmunocomprometidos con infección crónica, se ha utilizado la gam m aglobulina intravenosa a dosis de 400 mg/kg/día durante 5 días, aunque recientemente se ha tenido mejor resultado a dosis de 1g/kg/ día durante 2 días. No hay tratamiento antiviral específico.
EXANTEMAS POR ENTEROVIRUS En el grupo de los enterovirus se encuentran varios agentes virales que tienen com o principal característica la de multiplicarse en el intestino. A este grupo pertenecen los virus: polio, ECHO y Coxsackie; sin embargo, solamente los dos últimos son capaces de producir exantemas. Han sido involucrados como agentes etiológicos en este tipo de exantemas los virus ECHO 1, 7, 9, 11, 14, 16, 18 y 19; los Coxsackie A 2, 4, 5, 9 y 16 y los Coxsackie B 1, 5.
EPIDEMIOLOGÍA Estos enterovirus se encuentran distribuidos en todo el mundo, aunque son más abundantes en los países con clima cálido, durante los meses calurosos del año. El intestino es el hábitat natural de los enterovirus, por lo que el principal mecanismo de transmisión es el fecal-oral. La contaminación de alimentos o utensilios con materia fecal posiblemente es el medio más común de diseminación de estos virus. Sin embargo, se conocen epidemias debidas a la contaminación de agua potable con aguas negras. El periodo de incubación varía desde dos días hasta dos semanas, con un promedio de tres a cinco días. El periodo de contagiosidad, está en relación con la excreción del virus por materia fecal, es decir, tres a cuatro semanas.
PATOGENIA El virus penetra a la orofaringe donde se multiplica, pasa después al intestino con nueva réplica en las placas de Peyer; luego pasa a los ganglios linfáticos y al torrente circulatorio, desde donde puede invadir diversos órganos.
ANATOMÍA PATOLÓGICA DIAGNÓSTICO El diagnóstico es exclusivamente clínico. En casos complicados con anemia aplásica el diagnóstico etiológico se puede confirmar a través de pruebas de ensayo inm unoenzim ático o radioinmunoensayo midiendo anticuerpos de tipo IgM contra B 19, estos anticuerpos persisten aproximadamente 2 meses. Como pmebas para investigación se han utilizado el Dot-Blot y la reacción en cadena de la polimerasa para detectar el ADN viral. Debe hacerse
Las lesiones dermatológicas causadas por los enterovirus pueden ser maculares, papulares o vesiculares. Con mucha frecuencia hay infarto ganglionar de las cadenas cervicales y occipital. Cuando la erupción es generalizada también hay linfadenitis en otras zonas. Estos virus, además del cuadro eruptivo, pueden causar estados patológicos en diversos sitios tales como el sistema nervioso central, el aparato respiratorio y el cardiovascular.
OTRAS ENFERMEDADES EXANTEMÁTICAS
437
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
ECHO-4
Aproximadamente hay 23 enterovirus asociados a erupciones, pero sólo en algunos de ellos, su relación está bien definida. Los exantemas que causan los enterovirus pueden agruparse según el exantem a que sem ejan: (1) rubelifo rm e, o morbiliforme, (2) roseoliforme, (3) vesicular (heipetiforme) y (4) petequial. Los eventos de exantema rubeliforme se presentan con mayor frecuencia durante el verano en brotes epidémicos, la mayoría de los casos se han asociado al ECHO 9 (con menor frecuencia ECHO 2,4,11,19 y 25) afectando hasta en un 60% a menores de 5 años de edad El cuadro clínico de los virus que producen exantema maculopapular es muy semejante al de la rubéola. En la forma roseoliforme, el exantema aparece hasta que se inicia la defervescencia, se asocia en forma más común con el virus ECHO 16 (menos con Coxsackie B l, B5 y ECHO 11 y 25) suele tener un periodo prodrómieo igual al del exantema súbito; generalm ente se afectan mas los preescolares (promedio de edad 3 años). En los exantemas herpetiformes se han involucrado a Coxsackie A ló y en forma menos común A5,A7, A9, A 10, B2 y B5, algunos de los casos acompañados de estomatitis vesicular particularmente el Coxsackie A16 causante del síndrome de mano-pie-boca. Las formas purpúricas y petequiales se asocian más a ECHO 9 y Coxsackie A9. En el caso de los ECHO 9 y Coxsackie, la fiebre y los síntomas generales aparecen antes de la erupción, pero con los otros enterovirus, se presentan juntos (figura 33-1).
Durante las epidemias de meningitis aséptica debidas al virus ECHO-4, algunos de los pacientes han presentado un cuadro eruptivo. Las lesiones dermatológicas hacen su aparición entre el primero y el tercer día de enfermedad. Con mayor frecuencia se observa afectada la cara, pero también puede atacar tronco, brazos y piernas. Las lesiones son muy parecidas a las causadas por el virus de la rubéola.
ECHO-9 En las infecciones por este virus se observan maculopápulas de color rosa de 1 a 3 mm de diám etro sin prurito ni descamación. El exantema se inicia junto con la fiebre. Comienzan en cara pudiéndose extender a todo el cuerpo, afecta cuello (75%), tórax (65%>) y extremidades (55%>), con duración de tres a cinco días. Se presenta adenitis cervical y occipital y algunas veces enantema de color blanco grisáceo en pilares anteriores.
ECHO-11 Se ha aislado en epidemias donde ia principal sintomatología fue un cuadro de infección de las vías respiratorias altas. En la mayoría de los casos las lesiones son maculopapulares, pero pueden ser vesiculares. En muchos de los casos la erupción es generalizada, pero algunas veces está localizada en cara, tórax o extremidades.
FIGURA 39-1. Evolución y distribución de algunos exantemas de origen viral.
438
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
ECHO-16 (exantema de Boston) Este produce una erupción m aculopapular de color rojo salm ón de 2 a 4 mm de diám etro con bordes no bien diferenciados. Afecta cara, cuello, tronco y algunas veces se disemina a regiones glúteas, palmas de las manos y plantas de los pies. Tiene una duración de dos a cuatro días.
Coxsackie A-9 La erupción es preferentemente maculopapular pero puede ser petequial o vesicular. E m pieza en cara y tronco extendiéndose a extrem idades y algunas veces a cuero cabelludo, palm as y plantas. En ocasiones las papulas evolucionan a vesículas de l a 3 mm de color blanco situadas sobre una base maculopapular de 2 a ll mm. Este tipo de erupción es sim ilar a la varicela, pero el diagnóstico diferencial se basa en que no hay evolución a costra. La duración varía de dos a cinco días. Algunos pacientes presentan vesículas en el velo del paladar, pilares anteriores y úvula.
Coxsackie A-16 (enfermedad de boca-mano-pie) E rupción m acu lo p ap u lar que después de varios días evoluciona a vesículas, siendo éstas más bien ovaladas que redondeadas. Las vesículas se localizan principalmente en manos y pies, de preferencia en la parte dorsal cerca de la base ungueal. En la boca también hay lesiones vesiculares, las cuales se rompen con facilidad dejando una zona ulcerosa de color amarillo grisáceo rodeada por un halo hiperémico.
Coxsackie B-5 La erupción es maculopapular, empieza en cara y cuello y pasa a tronco y extremidades en un periodo de cuatro a 24 horas. La duración de la erupción es de uno a dos días.
por el aislamiento de virus o por pmebas serológicas que demuestran la elevación de anticueipos contra este agente.
Sarampión modificado Este se distingue por el aislamiento de vims y la elevación de anticueipos específicos.
Mononucleosis infecciosa Se hace el diagnóstico al encontrar los anticuerpos heterófilos a títulos de 1:160 o más, después de ser tratados los sueros con células de riñón de cobayo o bien al detectar anticuerpos específicos contra el virus de Epstein-Barr por medio de inmunofluorescencia indirecta. Los linfocitos atípicos se presentan en 25% o más de los casos.
Exantema súbito Las lesiones dermatológicas empiezan a aparecer en el tronco y se extienden a la cara y las extremidades. El cuadro dermatológico coincide con la desaparición de la fiebre.
Eritema infeccioso La m o rfo lo g ía y la lo c a liz a ció n del ex an te m a son características del padecimiento.
Escarlatina El exantem a es eritem atoso y aparece prim ero en las superficies de flexión, generalizándose rápidamente. La cara está enrojecida pero hay palidez peribucal. La descamación es en grandes fragmentos.
Enfermedad de Kawasaki COMPLICACIONES No existe complicación propiamente dicha de este tipo de exantemas. Lo que sí puede suceder es que los virus que los causan pueden tener otras localizaciones que originan síndromes más graves y bien definidos, tales como meningoencefalitis, poliom ielitis, m iocarditis, gastroenteritis e infecciones respiratorias superiores (véase capítulos correspondientes).
DIAGNÓSTICO Se puede lograr el aislamiento del virus en exudado faríngeo, heces fecales y en sangre; sin embargo, la posibilidad de hacer el diagnóstico de laboratorio es mayor si se demuestra elevación de anticuerpos séricos entre la fase aguda y la de convalecencia. Se utilizan diferentes técnicas: neutralización, fijación de complemento e inhibición de la hemaglutinación.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Rubéola El cuadro clínico de este padecimiento puede ser muy parecido al de los exantemas por enterovirus. El diagnóstico se hace
Se caracteriza por presencia de fiebre y adenopatía cervical durante más de cinco días que no responde a antibióticos, además de la presencia de conjuntivitis, lengua en frambuesa y exantema en palmas y plantas seguido por descamación. Se desconoce su causa pero reúne las características para atribuírsela a un agente infeccioso probablemente viral.
PRONÓSTICO Cuando el vims no tiene otra localización, el padecimiento ex an tem ático siem pre evo lu cio n a hacia la cu ració n espontánea.
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN No existe tratamiento ni prevención específicos.
SÍNDROME DE KAWASAKI Fue descrita por primera vez en 1961 por el Dr. Tomisaku K aw asaki quien realizó un reporte exhaustivo de las
OTRAS ENFERMEDADES EXANTEMÁTICAS características clínicas de 50 casos. En 1974 hizo la descripción del síndrom e en la literatura en inglés. La enfermedad clásica se caracteriza por fiebre, exantema, inyección conjuntival, enantema, edema y enrojecimiento de las manos y pies y linfadenitis cervical. Inicialmente se consideró como una enferm edad de curso benigno sin embargo pronto se describieron casos fatales en los cuales en la autopsia se encontraban aneurismas y oclusión de arterias coronarias con zonas de infarto miocárdico. La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica que afecta principalm ente las arterias de mediano calibre y produce afección a d iferen tes órganos y tejidos por infiltració n de células inflam ato rias que se presenta principalmente en niños.
ETIOLOGÍA La etiología de la enfermedad aun no está bien definida, aunque hay evidencia que sugiere el involucro de agentes infecciosos com o son: la naturaleza aguda del proceso, los picos estacionales, el aumento de la frecuencia en ciertas áreas geográficas así como las epidemias reportadas. Múltiples agentes infecciosos y toxinas han sido relacionadas con la enfermedad pero ninguno ha sido identificado plenamente. Los cultivos para bacterias comunes, estudios virológicos y serológicos no han permitido identificar un agentes etiológico específico. Algunos autores encontraron una relación frecuente con el uso de shampoo para alfombras. La presentación por brotes epidémicos, las características clínicas y el predominio estacional, sugieren que la etiología pudiera ser infecciosa. Probablemente el o los agentes infecciosos sean capaces de desencadenar una respuesta anormal en el sistema inmune que conduce a la presentación de las vasculitis. Se conoce que en la fase aguda de la enfermedad se produce una gran activación del sistema inmune como parte de la patogénesis de la en ferm ed ad . C o n sid eran d o las alte ra cio n es en la inmunorregulación se ha sugerido que un agente linfotrópico como un retrovirus pudiera participar en la patogénesis de la enfermedad, sin embargo es una hipótesis no probada. Es prob ab le que los niños con K aw asaki tengan una predisposición genética a atopias.
CUADRO 39-1. Criterios para síndrome de Kawasaki. A. B.
C,
Fiebre de más de cinco días de duración Presencia de cuatro de las siguientes cinco condiciones: 1. Inyección conjuntival bilateral 2, Cambios en la mucosa de la orofaringe: faringe enrojecida, labios enrojecidos, secos o fisurados, lengua en fresa 3. Cambios periféricos en las extremidades: edem a o eritema de manos, pies, descam ación de inicio periungueal 4. Exantema, troncal, polimorfo 5. Linfadenopatía cervical Enfermedad no explicable por otra enfermedad conocida
439
EPIDEMIOLOGÍA El síndrome de Kawasaki se ha considerado una enfermedad predominantemente de niños, sin embargo se han reportado casos esporádicos en adultos jóvenes. Alrededor del 80% de los casos se presentan en menores de cinco años de edad con un pico aparentemente entre los 6 meses y un año. Los casos son poco frecuentes en m ayores de 8 años. La enfermedad se presenta en todas las razas. Aunque no está plenam ente dem ostrado, parece existir predom inio en asiáticos (japoneses, coreanos) comparativamente con otras razas: la incidencia es 10 veces mayor en Japón que en Estados Unidos de América. En Japón se han reportado varias epidemias de la enfermedad (1979, 1982 y 1986) así como en Estados Unidos (1976 y 1985). Japón tiene la incidencia más alta de la enfermedad de Kawasaki en el mundo con 112 casos por 100,000 niños menores de 5 años, le sigue Hawai con una incidencia de 45.2 casos por 100,000 niños menores de 5 años, en Irlanda se reporta una incidencia de 16 casos por 100,000 niños menores de 5 años, en EUA la incidencia se reporta en 17.1 casos por 100,000 menores de 5 años, en México la incidencia se desconoce. Los estudios realizados en Europa y Estados Unidos de América muestran semejanzas, con un pico de la enfennedad entre los 18 a 24 meses, de aparición más común en invierno y primavera. Se han id en tific ad o b rotes en algunas ciu d ad es sin un comportamiento epidemiológico específico, afecta a niños de estrato socioeconómico medio y alto. En nuestro país se han descrito casos esporádicos en diversos hospitales, sin poderse precisar los aspectos epidem iológicos. En los casos descritos, la población afectada es predominantemente de lactantes. En el Hospital de Pediatría CMN SXXI se han atendido en promedio dos casos por año, cuya presentación ha sido en otoño e invierno. Se desconoce la ruta de adquisición de la enfermedad y si existe un período de incubación, debido a que no se conoce la etiología.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síndrome de Kawasaki se ha dividido en tres fases: la fase febril aguda, la fase subaguda y la de convalescencia. Se ha propuesto que un caso debe de reunir algunos criterios específicos (cuadro 39-1) para establecerse el diagnóstico de síndrome de Kawasaki. La fase aguda usualmente tiene una duración de 7 a 14 días en la que además de la fiebre, existe conjuntivitis, edema y eritema de labios y boca en ocasiones con fisuras de los labios, hay edema y eritema de manos y pies, exantema, linfadenopatía, diarrea, meningitis aséptica y alteraciones hepáticas. La fiebre es alta (>40°C), remitente y prolongada, en la mayoría de los casos dura alrededor de dos semanas. El eritema conjuntival es mas acentuado en la parte bulbar que en la tarsal o palpebral, sin exudado, puede durar de una a dos semanas. Los labios eritematosos, con edema, fisuras, resecos, con desprendim ientos de pequeños colgajos y sangrantes, la lengua tiene aspecto de fresa con prominencia
440
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de las papilas en forma difusa y enrojecimiento intenso, la mucosa oral no se acompaña de ulceraciones. Las palmas y plantas están hinchadas, endurecidas, con limitación del movimiento motor fino, pueden estar dolorosas. El exantema se presenta dentro de los primeros cinco días de inicio, puede te n e r v ario s a sp e c to s, el m ás co m ú n es de tip o escarlatin ifo rm e, aunque puede o bservarse exantem a urticariform e o en placas eritem atosas, m aculopapular morbiliforme, hay gran afectación de tronco y extremidades. En alrededor del 10% de los casos se puede presentar descamación perineal. La linfadenopatía se presenta en el 60 a 70% de los casos, los ganglios deben ser mayores a 1.5 cm de diám etro para ser considerados como parte del proceso. Los ganglios son duros y no fluctuantes. En los niños pequeños existe irritabilidad que suele ser mayor a la observada en otras enfermedades. En la fase subaguda desaparecen la fiebre, el exantema y la linfadenopatía, persistiendo la conjuntivitis y el edema de manos y pies, hay descamación periungueal y en grandes colgajos de los dedos de manos y pies, artritis, artralgias; en esta fase pueden hacerse evidentes las alteraciones cardiacas, con trastornos del ritmo hasta falla cardiaca. Puede haber plaquetosis después de décimo día de inicio. La descamación habitualmente tiene un inicio periungueal, extendiéndose posteriormente a los dedos, palmas y plantas. La artritis se presenta en aproximadamente el 30%» de los casos, suele ser poliarticular y afectar rodillas, codos y manos, persiste por aproximadamente 3 semanas. La fase de convalecencia se prolonga hasta seis a 8 semanas hasta la normalización de los signos. La presentación de un cuadro recurrente se presenta aproximadamente en el 3 a 6%. Las alteraciones cardiacas se presentan en alrededor del 20%o de los casos. En algunas ocasiones puede presentarse neumonitis durante la evolución del paciente. Es conveniente resaltar que los menores de seis meses de edad frecuentemente no cumplen con todos los criterios ya descritos. Por tal razón un alto índice de sospecha es suficiente para iniciar tratamiento en estos casos. Algunas formas de presentación suelen ser muy atípicas, por lo que se ha su g e rid o que a q u e llo s n iñ o s con alg u n as manifestaciones sugestivas que posteriormente desarrollen descam ació n de la p iel en m anos y pies deban ser considerados como posible síndrome de Kawasaki y hacer un seguim iento en busca de posibles com plicaciones cardíacas.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se establece desde el punto de vista clínico, apoyado en los criterios diagnósticos ya mencionados. Los estudios de laboratorios son inespecíficos y ninguno de ellos se puede considerar diagnóstico. En la biometría hemática puede encontrarse una leucocitosis marcada con neutrofília en la primera semana de la enfermedad, hay anemia leve normocrómica, las plaquetas empiezan a elevarse en la segunda semana alcanzando el pico máximo alrededor de
la tercera semana con franca plaquetosis superior a las 500.000 plaquetas/mm3 alcanzando en ocasiones hasta dos millones/mm3. Se ha encontrado que en los primeros días del padecimiento se produce elevación de la trombopoyetina que conduce a la plaquetosis que se inicia alrededor del sexto día del padecimiento. En estudios más detallados de la morfología de los leucocitos se ha encontrado que a mayor cantidad de gránulos intracitoplásmicos en monocitos y m acrófagos hay m ayor severidad de la enferm edad (la duración de la fiebre es mayor, los niveles de proteína C reactiva son más elevados) y se encuentra en la mayoría de los casos que finalmente desarrollan lesiones vasculares. En los menores de 6 meses que presentan leucocitosis mayor a 16.000 tienen un mayor riesgo de secuelas cardiacas. De los reactantes de fase aguda hay elevación en la velocidad de eritrosedim entación, proteína C reactiva y alfa-1antitripsina sérica. Las globulinas suelen ser normales excepto la IgE que está discretamente elevada. En el 35% de los niños hay piuría estéril. Las pruebas de función hepática son anormales en 1a primera semana del padecimiento. Al momento del diagnóstico de sospecha a todos los pacientes deberá realizarse electro card io g ram a y un ecocardiograma basales y realizarlos en forma repetida cada semana durante el primer mes. La presencia de aneurismas en las coronarias se suele presentar durante la segunda a te rc e ra sem an a de la en fe rm e d ad . Si los estu d io s ecocardiográficos son normales a la tercera semana se sugiere repetirlo un mes, si en esta revisión el corazón es normal no se requiere que se repitan posteriormente. Si se detectan anormalidades en las coronarias en alguno de los estudios, el seguimiento debe ser más prolongado.
TRATAMIENTO El tratamiento debe estar enfocado inicialmente a disminuir el daño en las paredes de las arterias coronarias, disminuir la inflam ación de m iocardio. D urante la fase aguda se recomienda administrar ácido acetilsalicílico a dosis de 80 a 100 mg/kg/día fraccionado en cuatro dosis, durante dos semanas. Dentro de los primeros 10 días de iniciado el padecim iento la ad m in istració n de g am m aglobulina intravenosa ha demostrado un cambio significativo en el pronóstico de los pacientes. La gammaglobulina IV se ha administrado a dosis de 400 m g/kg^ía durante 4 días con lo que se encontró sólo un 8%> de anormalidades en coronarias. Ensayos clínicos más recientes m ostraron que con la administración de gammaglobulina IV a dosis de 2g/kg en dosis única en infusión de 10 a 12 h se logró una frecuencia de complicaciones coronarias de sólo 4.6%. En general cualquiera de los dos esquem as con gam m aglobulina in trav en o sa son ad ecuados aunque se p refiere la administración en dosis única sumado a la administración de ácido acetilsalicílico. Las dosis de gammaglobulina IV de 1 g/kg/día o menos en dosis única han tenido menor eficacia. Después de las primeras dos semanas de evolución del padecimiento se sugiere la administración de aspirina a 3-5
OTRAS ENFERMEDADES EXANTEMÁTICAS mg/kg/día en dosis única durante 6 a 8 semanas. La aspirina se podrá suspender después de 8 semanas si no existen alteraciones en arterias coronarias. En los pacientes que desarrollan aneurismas por tiempo prolongado sugiriéndose que en los casos con daño severo o con alto riesgo de trombosis se agregue dipiridamol o cumarínicos. Cuando se presenta trombosis coronaria aguda se debe manejar con terapia fíbrinolítica con estreptokinasa, urokinasa o activador tisular de plasminógeno bajo la supervisión de un cardiólogo en una unidad de cuidados intensivos. El m ecanism o de acción de la gam m aglobulina en Kawasaki es desconocido, se ha sugerido que pueda bloquear los receptores Fe, proporcionar anticuerpos específicos contra algún agente infeccioso, suprimir la función o síntesis de anticuerpos antiidiotipo o inducir una regulación de la producción de citocinas. Los pacientes que llegan a desarrollar obstrucción de las coronarias han sido manejados con terapia trombolítica intravenosa o intracoronaria con resultados muy variables, la angioplastía coronaria transluminal percutánea ha sido utilizada en forma limitada y la experiencia a nivel mundial es reducida. La realización de puentes coronarios ha sido empleada principalmente en el Japón con buenos resultados.
COMPLICACIONES Durante los primeros 10 días de la enfermedad se pueden presentar m iocarditis con taquicardia severa y ritmo de galope, hasta choque cardiogénico, arritmias, pericarditis. Los p a c ie n te s que no re c ib e n tra ta m ie n to con gammaglobulina intravenosa desarrollan lesiones coronarias en un 44%, el 34% tienen aneurismas de pequeños a grandes y el 10%) aneurismas gigantes. Aquellos con aneurismas pequeños y medianos tienen regresión hasta en el 49% de los casos a los 2 años, el 5% presentan enfermedad isquémica, el 2% infartos al miocardio. La letalidad es alrededor del 1%, la mayoría de las muertes se producen entre la semana 2 a 12 de iniciado el p adecim iento. Los aneurism as coronarios se presentan generalmente entre el 7o a 10o días de iniciado el padecimiento, en forma temprana se observa ectasia del lumen de la arteria coronaria afectada y las formas saculares y fusiformes alrededor del día 20. Existen alguno factores que permiten predecir aquellos pacientes con m ayor riesgo de desarrollar alteraciones coronarias dentro de las que se incluyen: fiebre prolongada (m ayor de 2 semanas) fiebre recurrente después de un período afebril de 48 h, edad m enor de 6 m eses con leucocitosis mayor a 16 OOO/'mnr5, gran cantidad de gránulos intracitoplásmicos en monocitos y m acrófagos, derrame pericárdico.
BIBLIOGRAFÍA Exantema súbito Asano, Y. y cois.: Fatal encephalitis/encephalopathy in primary human herpesvirus-6 infection. Arch. Dis. Child., 1992, 67:1484.
441
Berenberg, W., Wright, S., Janeway, C. A.: Roséola infantum (exanthem subitum). N. Engl. JM ed ., 1949, 241:253. James, V. y Freier, A.: Roséola infantum. An outbreak in maternity hospital. Arch. Dis. Child., 1949, 24:54. Kumagai, T., Yoshikawa, T., Yoshida, M., Okui, T., Ihira, M., Nagata, N., Yano, S., Shiraki, K., Yamada, M., lchihara, K., Asano, Y.: Time course characteristics o f human herpesvirus 6 specifíc cellular immune response and natural killer cell actívity in patients w ith exanthema subitum. J. Med. Virol., 2006;78:792-9. Kempe, H. C. y col.: Studies on the etiology of exanthem subitum (roséola infantum). J. Pediatr., 1950, 37:561. Kondo, K., Hayakawa, Y., Mori, H., et al.: Detection by polymerase chain reaction amplification o f human herpesvirus 6 DNA in peripheral blood o f patients with exanthem subitum. J. Clin. Microbiol., 1990, 28:970. L each, C .T ., S um aya, C.V., B row n, N .A .: H um an herpesvirus-6: clinical im plications o f a recently discovered, ubiquitous agent. J. P ediatr., 1992, 121:173. Niederman, J. C., Lui, C. R., Kaplan, M. Ii. et a l: Clinical and serological features o f hum an herpesvirus-6 infection in three adults. Lancet, 1988, 2:817. Oren, I., Sobel, J.D.: Human herpesvirus type 6. Review. Clin. Infect. Dis., 1992, 14: 741. Saitok, Y., Matauno, S. y Mukoyama, A.: Exanthem subitum rotavirus. N. Engl. J. Med., 1981, 304:845. Yamanishi, K., Okuno, T., Shiraki, K. et al.: Identification o f human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet, 1988, 1: 1064. Yamashita, N., Morishima: THHV-6 and seizures. Heipes. 2005;12:46-9. Wenner, H. A. y Yon Lou, T.: Virus disease associated with cutaneous eruptions. Prog. Med. Virol., 1963, 5:219.
Eritema infeccioso Ager, E. A., Chin, T. D. y Poland, J.D.: Epidemic erithema infectiosum. N. Engl. Med., 1966, 725: 1326. Anderson, M. J., Jones, S. E., Fisher, S. P., Lewis, E.: Human parvovirus, The cause o f Erythema Infectiosum (Fifth disease)? Lancet, 1983, 1: 1378. Anderson, L.J.: Human parvoviruses. J. Infect. Dis., 1990, 161: 603. Brown, K.E., Anderson, S.M., Young, N.S.: Erythrocyte P antigen: celular receptor for B19 parvovirus. Science, 1993, 262: 114. Chorba, T., Coccia, P., Holman, R. P. y cois.: The aislé of p a rv o v iru s B19 in a p la stic c risis and e rith em a infecciosum (fifth disease). J. Infect. D is., 1986, 154:383. Florea, A.V., Ionescu, D.N., Melhem, M.F.: Parvovirus B19 infection in the im m unocom prom ised host. Arch, Pathol. Lab. Med., 2007;131:799-804. Joseph, P. R.: Incubation period o f fifth disease. Lancet, 1986, 2:1390.
442
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Plummer, F.A., Hammond, G. W., Forward, K. y col.: An erythema infectiosum like illness caused by human parvovirus infection. N. Engl. J. Med., 1985, 313:74. Rao, S.P., Miller, S.T., Cohén, B.J.: Transient aplastic crisis in patients with sickle cell disease-B19 aprvovirus studies during a 7-year period. Am. J. Dis. Child., 1992, 146: 1328. W aldman, M., Kopp, J.B.: Parvovirus-B 19-associated complications in renal transplant recipients. Nat. Clin. Pract. Nephrol., 2007;3:540-50. Zaki M el, S., H assan, S.A., Seleim , T., Lateef, R.A.: Parvovirus B19 infection in children with a variety o f bematological disorders. Hematology, 2006;11:261-6.
Exantemas por enterovirus Chang, L.Y., Tsao, K.C., Hsia, S.H., Shih, S.R., Huang, C.G., Chan, W.K., Hsu, K.H., Fang, T.Y., Huang. Y.C., Lin, T.Y.: Transmission and clinical features o f enterovirus 71 infections in household contacts in Taiwan. JAMA, 2004;291:222-7. Chen, K.T., Chang, H.L., Wang, S.T., Cheng, Y.T., Yang, J.Y.: Epidemiologic features o f hand-foot-mouth disease and herpangina caused by enterovirus 71 in Taiwan, 1998-2005. Pediatrics, 2007;120:e244-52. Cherry, J. D. y Jahn, C. L.: Virologic studies o f exanthems. J. Pediat., 1966, 68:214. Lerner, A. M., Klein, J. O., Cherry, J. D. y Finland, M.: New viral exanthems. N. Engl. J. Med., 1963, 259:685. Ruiz-Gómez, J. y Sosa-Martínez, J.: Exantemas producidos por virus entéricos. Bol. Méd. Hosp. lnfant. (Méx.), 1965, 23:357. Wenner, H. A. y Young, Lout, T.: Virus diseases associated with cutaneous eruptions. Prog. Med. Virol., 1963, 5:294.
Síndrome de Kawasaki Bierman, F. Z, Gerson W. M.: Kawasaki disease, Clinical perspective. J. Pediatr., 1987, 111:789. Feng-Yu, Ch., Hwang, B., Chen, S.J., Lee, P.C., Meng, C.C., Lu, J.H.: Characteristics ok Kawasaki disease in infants younger than six months o f age. Pediatr. Infect. Dis. 2006; 25:241-44. Gersony, W.M.: Diagnosis and management o f Kawasaki disease. JAMA, 1991 ;265:2699. " Ishiguro, A., Ishikita, T., Shimbo, T.: Elevation o f serum thrombopoietin precedes thrombocytosis in Kawasaki disease. Thromb-Haemost, 1998;79:1096. Newburger, J.W. etal.: The treatment of Kawasaki syndrome with intravenous gammaglobulin. N. Engl. J. Med. 1986; 315: 341. Newburger, J.W. et al.: A single infusión o f intravenous gammaglobulin as compared with four infusions in the treatment o f acute Kawasaki syndrome. N. Engl. J. Med., 1991; 324:1633 O ates, R .M ., B aum er, J.H ., H aines, L.: Intravenous immunoglobulin for treatment o f Kawasaki disease in children. The Cochrane database of systematic reviews 2005 issue 4. Rowley, A.H., Shulman, S.T.: Kawasaki syndrome. En Jenson HB, Baltimore RS (eds.). PediatricInfectious Diseases. Principies and practice. Appleton & Lange, Norwalk, Connecticut. 1995: 629. Yanagawa, H., Nakamura, Y., Sakata, K., Yashiro, M.: Use of intravenous gamma-globulin for Kawasaki disease: effects on card ia c seq u e lae. P ediatr. C ardiol. 1997; 18:19. Wang, Ch., Wu, Y., Liu, Ch.: Kawasaki Disease infection, Im m m unity and genetics. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005;24:998-1004.
VIII. INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS
Capítulo 40 ENFERMEDAD DE HANSEN
La enfermedad de Hansen o lepra es la enfermedad causada por Mycobacterium leprae, altamente infecciosa, pero de escasa contagiosidad; es la más crónica de las enfermedades infecciosas. El bacilo tiene selectividad por los nervios periféricos, en m enor grado afecta a la piel, el sistema reticuloendotelial, la mucosa del árbol respiratorio superior y los endotelios capilares. Las manifestaciones clínicas comprenden un espectro con formas polares, determinadas por la capacidad del huésped para desarrollar reacciones de inm unidad mediada por células. El período de incubación es de tres a cinco años. La fase inicial es casi asintomática, pero en la historia natural de la enfermedad, más de la mitad de los casos exhiben incapacidades neuromotoras importantes. No se han identificado huéspedes intennediarios, no hay reservorios animales de importancia para la infección del hombre y no existen insectos vectores.
ETIOLOGÍA Mycobacterium leprae es un bacilo ácido-alcohol resistente de 0.5 x 4-7 mm. La biología molecular lo aproxima bastante a Corynebacíerium (tamaño del genoma, relación molar GC e hibridación DNA/RNA). La posesión de antígenos comunes con las micobacterias y la demostración de ácido m icólico le m antienen taxonóm icam ente en el género Mycobacíerium. Hasta la fecha no ha podido ser cultivado in vitro. Algunas características de interés epidemiológico son: 1) Es un microorganismo intracelular obligatorio.
2) En el modelo del cojinete plantar del ratón, se divide cada 10 a 20 días; por comparación, M. tuberculosis lo hace cada 20 horas, y E. coli cada 20 minutos. 3) La especificidad para el hombre no es absoluta, se ha podido infectar a chimpancés y monos mangabey de Africa Oeste (Cercocebus torquaíus afys). El armadillo de nueve bandas (Dasypus novemcinctus) puede estar infectado naturalmente. 4) La temperatura óptima para el crecimiento bacteriano es de 30° C. 5) M. leprae puede permanecer viable hasta por siete días en el medio ambiente si la humedad es elevada. 6) No se han identificado endotoxinas o exotoxinas.
EPIDEMIOLOGÍA Se acepta que la lepra es poco transmisible a juzgar por la rareza del contagio conyugal o del personal m édico y paramédico de los leprosarios (el padre Damien sería una excepción), así como por los fracasos para infectar a “voluntarios m alayos” . Sin em bargo, la lepra es más contagiosa de lo que se había pensado. Pruebas serológicas más sensibles han demostrado la seroconversión de una gran proporción de los contactos de leprosos (familiares y personal médico o paramédico). Las fuentes de contagio son las secreciones nasales y las úlceras cutáneas de las formas lepromatosas (no las úlceras de dedos en manos y pies). Hay bacilos en la leche materna, pero no hay pruebas de la tra n sm isió n p o r el a p arato d ig estiv o . N o hay paso transplacentario o resulta excepcional.
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
446
El contacto cercano o íntimo, la convivencia familiar, en especial con casos de lepra lepromatosa, aumentan el riesgo de contraer la infección y la enferm edad. En una zona endémica considerable (Singu en Birmania), el riesgo de contraer la enfermedad es cinco veces mayor en los familiares de p a c ie n te s con lep ra le p ro m a to sa que en los no convivientes. En las formas tuberculoides, el riesgo para los miembros del círculo familiar es tres veces mayor que la población no expuesta. El hallazgo de M leprae en animales salvajes (chimpancés, monos mangabey y armadillos), plantea la posibilidad de un origen zoonótico, si bien en la inmensa mayoría de los casos, el origen es un caso humano. Se tiene la evidencia que un taxidermista de armadillos desarrolló lepra lepromatosa, y en el estado de Louisiana en los Estados Unidos, 4% a 29% de los arm adillos capturados padecían la enferm edad; hallazgos semejantes se registran en Texas y Mississippi. Es posible que haya otras fuentes anim ales am én de las descubiertas hasta ahora. De acuerdo a reporte oficial de 109 países notificados a la OMS y co rresp o n d ien te a p rin cip io s del 2007, la prevalencia oficial registrada de lepra es de 224,717 casos mientras que el número de nuevos casos detectados durante el 2006 fue de 259,017 (excluyendo un pequeño número de casos de Europa). El número de nuevos casos detectados a nivel global disminuyó 40,019 (13.4%o) durante 2006 en comparación con 2005. Durante los últimos 5 años han disminuido dramáticamente, aproximadamente 20%o por año.
Algunos países todavía presentan una alta endemicidad como sería algunas áreas de Angola, Brasil, República Africana Central, República Democrática del Congo, India, Madagascar, Mozambique, Nepal y la República Unida de Tanzania. Actualmente 116 de 123 países endémicos han eliminado la lepra como un problema de Salud Pública Se postula que la lepra fue introducida en América por los europeos (españoles, portugueses y franceses) y por los esclavos africanos. La lepra es prevalente en todos los países del continente americano y más de dos tercios de la población latin o am erican a y caribeña viven en áreas donde la enfermedad es endémica. En los Estados Unidos y el Canadá existen pequeños focos de la endemia, pero la mayor parte de los casos diagnosticados son importados. Chile continental es el único país no endémico. Más de la mitad de los casos registrados están en Brasil. La enfermedad tiene como característica sobresaliente una concentración de los enfermos en determinadas áreas geográficas que constituyen focos bien delim itados. Hay países donde al hacer los cálculos de prevalencia a nivel nacional se obtienen cifras bajas (incluso en declinación), pero al estratificar las tasas de morbilidad en relación con la población de las áreas endémicas, se constatan tasas en ascenso, indicativas de la expansión focal del problema. En la región de las Américas durante el 2006, se detectaron 47,612 casos, 8% de estos casos son menores de 15 años de edad, aproximadamente 6% de los casos nuevos tenían discapacidad grado 2, un 53% eran multibacilares (figura 40-1).
Jamaica
Haití 0.03
Rep. Dominicana 0.20 Santa Lucía 0.31 Trinidad y Tobago 0.21
Venezuela 0.28 Guyana 0.52
Tasa de detección
Costa Rica 0.02
Sin dato Menor de 0.5 Uruguay
0.02
| Mayor de 2.0
Argentina 0.11
Tasa por 10,000 habitantes
FIGURA 40-1. Tasa de detección de lepra en las Américas 2006. Fuente: Boletín epidemiológico. OPS.
447
ENFERMEDAD DE HANSEN En 2006 México tuvo una incidencia de 0.23 por 100,000 habitantes, que ubica al país dentro de un bajo nivel de endem ia con 269 casos registrados. No obstante hay v ariacio n es reg io n ales y la m ay o ría de los casos se concentran en los siguientes estados: Sinaloa, Colima y Nayarit en donde la incidencia fue mayor de 1.4 por 100.000 habitantes, adem ás de Baja C alifornia Sur, G uerrero, Tamaulipas, Guerrero y Nuevo León con una incidencia entre 0.45 y 1 por 100,000 (cuadro 40-1). Más del 70% de los casos estuvieron en tratamiento con PQT. En el 2005, 76.2%) de los casos nuevos detectados fueron MB, 81% de los casos tuvieron discapacidad grado 2. Como se puede observar el problema de la lepra no se limita sólo al número de casos, ya que también supone incapacidades, pérdidas económicas, traumas psicológicos y ostracismo social. La intervención de factores genéticos es muy discutida, en la actualidad se postula su participación con base en: (1) la aparición de casos en grupos y no al azar, (2) la concordancia de la forma clínica de la lepra en 32/37 gemelos monocigóticos afectados sim ultáneam ente, (3) evidencia reciente que p erso n as con el h ap lo tip o H LA -D R3 tien en m ayor susceptibilidad a la forma tuberculoide y los HLA-MTI a la forma lepromatosa. (4) el que las formas clínicas tienen p redilección por ciertas razas, por ejem plo: la lepra lepromatosa es más frecuente en Europa y las Américas (más de 20%o y en México, más de 50%>), que en Asia (entre 5 y 20%) y en Africa (al sur del Sahara), con menos de 5% del total de enfermos, y (5) que en Venezuela, la población de origen africano tiene lepra tuberculoide y la de origen caucásico padece la forma lepromatosa. La mayoría de los reportes son estudios ep idem iológicos basados en la comparación de frecuencias de marcadores genéticos, casos
y controles usando genes candidatos. Los resultados obtenidos sugieren que diferentes genes están im plicados en la resistencia/susceptibilidad a lepra, como sería factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 10, receptor a vitamina D y park in a, aunque algunos de los resu ltad o s son contradictorios y utilizan poblaciones diferentes. Se ha e sp ec u lad o acerca de la in te ra c c ió n lep ratuberculosis, sin llegar a conclusiones contundentes. Se observa que la lepra es una enfermedad de áreas rurales en tan to que la tu b e rc u lo sis tien e p re fe re n c ia urbana. Históricamente, se aduce que la tuberculosis reemplazó a la lepra en Europa. En el aspecto inmunológico, la sensibilidad tardía a la tuberculina se ha visto asociada con protección ante formas tuberculoides de lepra, y la aplicación de BCG en A frica, Polinesia y B irm ania ha conferido defensa significativa contra la lepra tuberculoide y tendencia profiláctica contra las formas lepromatosas.
PATOGENIA M. leprae se encuentra en los aerosoles o las secreciones nasales de pacientes con lepra lepromatosa (presente hasta en cantidades de 10/día), se pone en contacto con la piel o las m ucosas de las vías respiratorias superiores. La idea tradicional de un contacto íntimo y prolongado para poder transmitir la enfermedad, se ha modificado a la luz del hallazgo, en el modelo experimental del ratón timectomizado, en el que un bacilo inoculado en el cojinete plantar puede desarrollar la enfermedad lepromatosa. La inmunidad natural del ser humano es muy alta para contraer la enfermedad, pero no para ser infectado. En efecto, el personal de los leprosarios m anifiesta reacciones de hipersensibilidad retardada y en la población “sana” de las
CUADRO 40-1. Casos de lepra en 2006. Entidad federativa Nacional
Casos
Tasa 1/
269
0.25
Entidad federativa
Casos
Tasa 11
Aguascalientes
1
0.19
Morelos
6
Baja California
1
0.03
Nayarit
20
0.35 2.01
Baja California Sur
1
0.20
Nuevo León
20
0,47
Campeche
Oaxaca
4
0.11
5
0.65
Coahuila
5
0.20
Puebla
0
0.00
Colima
9
1.52
Querétaro
3
0.19
Chiapas
0
0.00
Quintana Roo
0
0.00
Chihuahua
2
0.06
San Luis Potosí
2
0.08
Distrito Federal
6
0.07
Sinaloa
53
1.91
Durango
0
0.00
Sonora
15
0,60
Guanajuato
10
0.20
Tabasco
0
0.00
Guerrero
18
0.55
Tamaulipas
23
0.73
Hidalgo
0
0.00
Tlaxcala
0
0.00
Jalisco
30
0.44
Veracruz
3
0.04
5
0.03
Yucatán
1
0.06
24
0.57
Zacatecas
1
0.07
México Michoacán
Tasa por 100,000 habitantes. Fuente: Anuario de Morbilidad SSA
448
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
áreas endémicas se puede encontrar hasta 5% con bacilos ácido-alcohol resistentes en las capas dérm icas. Una proporción hasta de 80% de las formas tuberculoides, sin tratamiento, evoluciona hacia la curación. No se conoce si la aparición de lesiones cutáneas en las form as tu b e rc u lo id e s c o rre sp o n d e al sitio de la primoinoculación o es una m anifestación periférica del proceso general. Sin embargo, la tendencia de las lesiones cutáneas a expresarse en las partes descubiertas hace pensar en el factor contacto humano o con insectos vectores. El que el tronco quede indem ne y las caderas y glúteos concentren lesiones, no tienen una explicación por contagio. La temperatura óptima del bacilo para el crecimiento, (30° C) es congruente con la distribución de las lesiones cutáneas, la gran riqueza en las secreciones nasales y la relativa escasez de lesiones en los órganos intraabdominales y en el cerebro. Los bacilos infectantes son fagocitados por los macrófagos y su destino es función de la competencia de los linfocitos T, (amplificadores y supresores). Cuando la competencia inmunitaria “T” está presente y equilibrada, las linfocinas activan a los m acrófagos y los bacilos fagocitados son inactivados y algunas veces destruidos. Se tiene entonces la expresión clínica de la lepra tuberculoide (TT) o de la tuberculoide limítrofe (BT); son paucibacilares, se trata de formas poco infectantes, y las lesiones cutáneas son escasas y asimétricas, los enfermos tienden a la curación. Desde el punto de vista histológico hay formación de granulomas con infiltración linfocitaria importante y macrófagos epitelioides. La reacción de Mitsuda es positiva. Si hay deficiencia en la inmunidad de células T, los bacilos proliferan, los macrófagos tienen carácter de histiocitos, los linfocitos son muy escasos, las lesiones cutáneas son difusas y simétricas. La reacción de Mitsuda es negativa y hay anticuerpos precipitantes contra antígenos micobacterianos, a títulos elevados.
La lesión neurológica de la lepra resulta de mecanismos diferentes según la forma clínica; en el polo lepromatoso, la reacción de inmunidad celular, destruye por completo al nervio periférico afectado. En la form a tuberculoide limítrofe, la lesión es más amplia y las secuelas más graves (anestesia, mano en garra, pie colgante, lagoftalmos, etc.). En las formas lepromatosas, el daño neurológico periférico es crónico y de curso progresivo, probablemente mediado por reacciones antígeno-anticuerpo. La inmunodeficiencia en la lepra lepromatosa consiste en la ausencia de respuesta ante los antígenos de M. leprae que no pueden ser neutralizados por los anticuerpos humorales. Se acepta que el grupo de linfocitos supresores tiene deficiencias para producir interleucinas y linfocinas. En las etapas avanzadas, el gran número de bacilos sería consecuencia de la incapacidad para inactivar o contener la replicación intracelular bacteriana. Los estados reaccionales que pueden presentarse en el curso natural o bajo tratam iento de la enfermedad, por ejemplo: la reacción reversa de la lepra lepromatosa limítrofe o el eritem a nodoso leproso, obedecen a reacciones inmunitarias. La primera resulta de la aparición de cierta capacidad de inmunidad celular “T” y la segunda es la c o n se c u e n c ia del d ep ó sito de c o m p lejo s a n tíg e n o / anticuerpo. El fenómeno de Lucio como complicación de la lepra lepromatosa difusa tiene la misma génesis que el eritema nodoso leproso, es decir, depósito de complejos antígeno/anticuerpo y la vasculitis concomitante. En el cuadro 40-2 se describe la respuesta de indicadores inmunológicos de acuerdo a la forma clínica de la lepra.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La lepra presenta un espectro clínico con formas polares y cuadros interm edios, dim orfos o lim ítrofes entre los
CUADRO 40-2. Perfil inmunológico y formas clínicas de lepra. Indicador inm unológico Macrófagos Linfocitos "T" Células gigantes Reacción de Mitsuda Anticuerpos vs. M. leprae Auto-anticuerpos DNA (antinucleares) Factor reumatoide vs. tiroglobulina Crioglobulinas Reaginas Complejos antígeno/anticuerpo M ycobacterium leprae en Granulomas Nariz
7T
BT
Epitelioides OKT4-Leu 3 «OKT8-Leu 2 ++ +++ -
+ ++
BB
BL
LL
OKT4-Leu 3 * OKT4-Leu 2
Histiocitos OKT4-Leu 3
Espumosos OKT8-Leu 2
++
+++
-
30% 50% 40% 95% 70% -
-± -
-+
-
+
+
++ -
+++ +
+++ ++
TT = Tuberculoide polar; BT = Tuberculoide Limítrofe; BB = Limítrofe; BL = Lepromatosa limítrofe; LL = Lepromatosa polar OKT4-Leu 3 = Linfocitos "T" am plificadores (inductores); OKT8-Leu 2= Linfocitos ”T" supresores (citotóxicos)
ENFERMEDAD DE HANSEN extrem os tuberculoides y leprom atos (figura 40-2). La clasificación con mayor aceptación es la de Ridley y Jopling que propone cinco formas: tuberculoide (TT), tuberculoide limítrofe (BT), limítrofe (BB), lepromatosa limítrofe (BL), y lepromatosa (LL). En el polo tuberculoide la enfermedad tiende a limitarse, es poco infectante, la carga bacilar es pequeña, la inmunidad celular es adecuada, los anticuerpos están en títulos bajos y responde mejor al tratamiento. Las lesiones cutáneas son escasas y asimétricas. En el extremo lepromatoso, la enfermedad es diseminada, las lesiones en la piel son numerosas y simétricas; se trata de casos infectantes con gran número de bacterias en la piel y en las secreciones nasales; la respuesta al tratam iento es m ediocre. No hay inm unidad celular y se encuentran anticuerpos a títulos muy elevados. En las form as lim ítrofes o de frontera se tienen las gradaciones entre ambos polos. La estabilidad clínica e inmunitaria es la regla en los extremos, en tanto que en la parte intermedia del espectro se puede pasar de una forma a la otra, reversión en la dirección del polo tuberculoide o descenso en la dirección del extremo lepromatoso. Esta enfermedad es muy rara en edad pediátrica, un grupo de investigadores de Nueva Delhi reportan que de 1115
449
pacientes con lepra de 1992-2003, identificaron 86 (7.7%) niños menores de 15 años de edad, el más pequeño fue de 6 m eses de edad y 62%> entre 11 y 15 años, 29%> con antecedente de contacto y 92% intrafamiliar, 63%> fue lepra PB y 37%o lepra MB.
Manifestaciones cutáneas En la forma tuberculoide las lesiones son escasas (puede ser única) de bord es n ítid o s, h ip o p ig m e n ta d a o hiperpigmentada (según el color de la piel), localizadas en las regiones de m enor tem peratura (cara, m iem bros y glúteos); nunca en las áreas calientes o tibias. Por ejemplo: axilas, perineo, cuero cabelludo o ingles. La mácula está poco infiltrada y puede evolucionar a una placa seca (por falta de sudación) y caída del pelo. En las formas limítrofes, al disminuir la competencia de células “T”, el número de lesiones aumenta, la lesión se infiltra o levanta en el centro; no hay trastornos en la sudación y faneras pilosas. En el extremo lepromatoso, las lesiones son múltiples, de aspecto brillante, tienden a infiltrarse: son pápulas y nodulos, bilaterales y sim étricos. En las formas confluentes las lesio n es co a lesce n , se in filtran y d ific u lta n m ás el
CASOS INFECTANTES LL>>BB>>BT>>TT j> Mycobacterium leprae A ^ ) Armadillos secreciones contacto nasales (aerosoles) piel-piel
Monos
FAGOCITOSIS POR MACROFAGOS incubación: 3-5 años
D. X
COMPETENCIA inmuniIaria DE LINFOCITOS T -BL
CUADRO CLINICO
±BT
Lesiones cutáneas Lesiones neurológicas Anestesia Parálisis Relaciones lepróticas Tipol Tipo 2 SECUELAS
infiltradas ■«tardías extensas <«tardías <------
extensas
i> ->TT<-
umca bien limitadas —tempranas, limitadas tempranas
REVERSION ERITEMA NODOSO mano en garra pie péndulo mal perforante plantar (úlceras tróficas) lagoftalmos amiloidosis
facies leonina colapso nasal dedos en lápiz reabsorción ósea estenosis laríngea
LL= lepromatosa polar; BL= lepromatosa limítrofe; BB= limítrofe; TT= tuberculoide polar.
FIGURA 40-2. Espectro clínico de la lepra.
SUBCLINICA
----- O —
CURACION
450
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
diagnóstico. En etapas avanzadas hay pérdida de cejas (madarosis superciliar) y de las pestañas (madarosis ciliar). Se registran con frecuencia ictiosis, edema de miembros inferiores y las úlceras en la fase terminal.
Trastornos neurológicos Sensoriales Se presentan parestesias, anestesia o dolores. La manifestación más frecuente y mejor estudiada es la anestesia; común en las lesiones tuberculoides y en menor grado en las limítrofes. Se pierde primero la sensación táctil, después la térmica y finalmente la dolorosa. Se requiere la pérdida de 30% de los axones para la expresión clínica; el nervio más rápidamente afectado es el cubital y de los pares craneanos, los tres con trayecto facial extracraneano (olfatorio, trigém ino y facial) son atacados. En el polo lepromatoso, a pesar de la infiltración bacilar en los nervios, no hay lesiones tan importantes como en las tuberculoides y no hay pérdida de la sensación térmica en las lesiones ni en sus inmediaciones. En etapas avanzadas llega a lesionarse por las reacciones de complejos antígeno/anticuerpo. Motores Ocurren parálisis de cara, manos, pies o piernas. Son clásicos la mano en garra, la piel colgante y el lagoftalmos. Quedan indemnes los músculos de la cintura escapular, de los muslos y el tronco. Los nervios periféricos se engruesan, se tornan más duros y en ocasiones son dolorosos a la palpación. Algunos trayectos nerviosos como los del auricular del cuello y los del peroneo superficial en el dorso del pie, muestran los engrasamientos a la inspección simple.
Atrofias óseas La atrofia del tabique nasal, de los lechos alveolares del maxilar superior y de las falanges, conduce a la deformación nasal característica con aplanamiento por perforación del tabique nasal, a la pérdida de los incisivos superiores y a los dedos en “punta de lápiz” o reabsorción de las falanges en manos y pies.
Lesiones oculares Son frecuentes las queratitis que pueden evolucionar al pannus y la esclerosis corneal. Se pueden asociar iritis e iridociclitis. Las lesiones que llevan a la ceguera son cataratas, glaucoma o un estafiloma del cuerpo ciliar.
Problemas psicológicos La depresión, la tendencia suicida o la paranoia son frecuentes cuando los pacientes conocen el diagnóstico y se im aginan que serán m arginados de la sociedad y sin esperanza de control o mejoría de su padecimiento.
Lepra reaccional La reacción tipo 1 es la consecuencia de una mejoría en la inmunidad celular “T” en las formas lim ítrofes que se “m ovilizan” hacia el polo tuberculoide. Las lesiones se inflaman (eritema, infiltración y edema), son dolorosas y al remitir hay descamación. La “mejoría” inmunológica no es benéfica clínicamente ya que las lesiones de los nervios y el agravamiento de las parálisis contrarrestan el beneficio en el espectro inmunológico. No hay ataque al estado general. La reacción tipo 2 ocurre en los casos de lepra lepromatosa y es producida por el depósito de complejos antígenoanticuerpo en los órganos más irrigados. La manifestación clínica más frecuente es el eritem a nodoso de la lepra caracterizado por la aparición de lesiones eritematosas, nodulares o placas con distribución similar a las de la lepra lepromatosa y que desaparecen en tres días para volver con un nuevo lote de lesiones. A dem ás del erite m a nodoso puede hab er; glom erulonefritis, iridociclitis, epididim itis, orquitis, adenomegalia dolorosa y artritis. El cuadro siempre es febril, hay neuralgias y proteinuria. El fenómeno de Lucio se presenta en la lepra lepromatosa diseminada, aparecen placas eritematosas dolorosas que, evolucionan a la condición purpúrica para dejar una escara y cicatriz.
DIAGNÓSTICO El examen histopatológico es el mejor método para establecer el diagnóstico y es la base para la clasificación de la lepra. El diagnóstico descansa en el encuentro de alguno de los elementos de la tríada: anestesia, engrosamiento de nervios periféricos o bacilos ácido-alcohol resistentes en las lesiones cutáneas. La fase clínica evolutiva de la enfermedad cuando son objetivos tales signos o hallazgos, es muy tardía y las posibilidades de manipulación terapéutica están muy reducidas. Desgraciadamente la lepra es una enfermedad silenciosa en la etapa inicial; en efecto, las lesiones cutáneas no son dolorosas ni pruriginosas, en muchos casos son inconspicuas, la lesión de los nervios periféricos necesita por lo menos 30% de pérdida axonal para hacerse aparente y la hipoestesia o la anestesia es más tardía que la disminución o pérdida de la sensación táctil o térmica. Los bacilos de la lepra no poseen toxinas y puede haber gran número de ellos en la piel o la nariz sin manifestaciones clínicas. El descuido o ignorancia personal de los enfermos y la inexperiencia de los médicos a cargo de la atención médica primaria, retrasan considerablemente el diagnóstico (aún en las zonas de elevada endemicidad). El que en algunos casos diagnostique la lepra un otorrinolaringólogo, que, es consultado por una lesión del tabique nasal, habla claramente de la necesidad de alertar el diagnóstico en países como México, donde la lepra es un problema de salud pública no controlado. No se afecta el estado general, ni la capacidad de trabajo durante la fase inicial, antes de las secuelas consecutivas a la anestesia.
ENFERMEDAD DE HANSEN En las zonas endém icas, cuando existe la sospecha d ia g n ó stic a o se v ig ila la p o sib ilid a d de co n tag io intrafamiliar, la exploración física debe concentrarse en las regiones anatóm icas más afectadas, Por ejem plo, cara, glúteos y miembros. Tratándose de lesiones cutáneas, deben buscarse manchas hipocrómicas anestésicas, máculas difusas hipocrómicas, nodulos indoloros en las orejas, en la nariz o mejillas, placas infiltradas, manchas y eritemas escamosos en regiones glúteas, vasculitis necrosante, dedos afilados y nodulos en brazos, antebrazos, muslos y piernas. Los nervios a explorar obligadamente son: el cubital en el epicóndilo interno, el tibial posterior entre el maléolo interno y el tendón de Aquiles, el poplíteo externo en el cuello del peroné, el mediano en la fosa antecubital y el facial en la región malar. Los engrasamientos nerviosos son objetivos en las ramas del auricular (sobre el estemocleidomastoideo), el radial en la parte inferior del antebrazo y los del dorso de la mano.
Pruebas de laboratorio El diagnóstico bacteriológico consiste en la demostración de bacilos ácido-alcohol resistentes en frotis de linfa y tejido infiltrado en las lesiones cutáneas o del exudado nasal. En la piel se practica una incisión de 5 a 7 mm hasta la capa dérmica infiltrada y con el bisturí se hace un raspado de los bordes previa hemostasia. El material se extiende en una laminilla que se tiñe con técnica de Ziehl-Neelsen. El bacilo de la lepra no puede cultivarse in vitro. La inoculación a ratones tim ectom izados e irradiados y al armadillo, son procedimientos de investigación terapéutica e inm unológica, sin aplicación práctica en el momento actual. La reacción Mitsuda (lepromina) consiste en la inyección intradérmica de un extracto de leproma humano (MitsudaH) o de armadillo (Mitsuda-A), esterilizado en autoclave, filtra d o y se d im e n ta d o p ara n o rm a liz a rlo a una concentración entre 40 y 160 millones de bacilos/ml. La prueba se interpreta a las cuatro semanas con medición de la infiltración desarrollada. La prueba no tiene valor diagnóstico, sirve para conocer la reactividad potencial del sujeto al bacilo de la lepra y define la posición taxonómica de la forma clínica y el pronóstico. La reacción de Fernández, utiliza la mitsudina con lectura a las 48-72 horas; es el equivalente a la prueba de tuberculina, au n q u e los re su lta d o s y la in te rp re ta c ió n no son universalmente aceptados. Hoy día se emplean extractos solubles de lepromas de armadillos (leprosina), pero sus resultados están todavía en evaluación. Las pmebas de inmunidad celular, v. gr.: transformación blastoide de los linfocitos y la captación de timidina-H3, la inhibición de migración de los leucocitos, la titulación de precipitinas para antígenos micobacterianos, la relación de linfocitos T supresores/am plificadores o la prueba de Buchanan para detectar a los posibles leprosos lepromatosos, son procedim ientos todavía no asequibles al clínico de primero y segundo nivel de atención.
451
COMPLICACIONES La lesión primaria de la lepra: ataque a las células de Schwann en los nervios periféricos y reacción inmune inflamatoria pol los macrófagos, es causa de los trastornos en la sensibilidad cutánea. La hipoestesia o anestesia condicionan las heridas y quemaduras frecuentes en manos y pies de los leprosos. Los signos de mano en garra, pie péndulo, lagoftalmos, pérdida de pelo y las lesiones cutáneas, son el resultado de la lesión primaria en los nervios periféricos. La invalidez concomitante a la lepra es evitable en la inmensa mayoría de los casos; el diagnóstico oportuno (en las regiones de endem icidad elevada) y el tratam iento adecuado y continuado, pueden lim itar el desarrollo de incapacidades en casi todos los casos. Las limitaciones pueden ser (1) leves, subsidiarias de educación para evitar complicaciones futuras, (2) moderadas, requieren acciones terapéuticas para evitar incapacidades importantes, y (3) graves, las que necesitan internamiento hospitalario para limitarlas o corregirlas. Las limitaciones leves se tienen en manos y pies con zonas anestésicas y conjuntivitis; se consideran m oderadas: lagoftalmos, úlceras y heridas traumáticas en las manos, úlceras tróficas (mal perforante plantar) en los pies, manos en garra y pie péndulo con reabsorción ósea moderada; entre las graves están m ano péndula, dedos en garra con reabsorción ósea avanzada (dedos en lápiz), retracción tendinosa en los pies y pérdida importante en la visión o ceguera. Las complicaciones intrínsecas de la lesión primaria en la lepra son las reacciones lepróticas tipo 1 y 2 descritas en el apartado sobre manifestaciones clínicas.
TRATAMIENTO Antes de la aparición de la dapsona, en 1943, la lepra era objeto de tratamiento y manejo en establecimientos ad hoc (leprosarios), con la idea de evitar el contagio de los contactos fam iliares o del trabajo en la fase infectante (prácticamente toda la esperanza de la vida). En la actualidad el internamiento se justifica sólo para corregir o atenuar las invalideces, y la disponibilidad de antimicrobianos eficaces hace posible el tratamiento ambulatorio. El estigma social y psicológico de la lepra dista mucho de haber desaparecido. Aún en los hospitales generales, la admisión de un leproso es motivo de controversia y la lepra sigue a cargo de dermatólogos con gran sentido humanitario y mejor información médica acerca de la enfermedad de Hansen. Los leprosarios no existen en México, pero todavía operan en algunos países de Latinoamérica. El anti microbiano de elección en el tratamiento de la lepra es la dapsona (4,4’ diaminodifenilsulfona). Durante más de 30 años se la utilizó como medicamento antimicrobiano único en fu n ción de su a ctiv id a d a n tib a c te ria n a y farmacocinética. Tras una dosis de 100 mg se producen concentraciones séricas que alcanzan 500 veces la dosis
452
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
inhibitoria mínima y se sostienen niveles mayores que la CIM hasta por 10 días. A dosis de 100 mg/día por seis meses en las formas TT y BT, y dos años en las LL, BL y BB, se manejaron las campañas antileprosas en todo el mundo. El bajo costo de la dapsona hizo posible que las tasas de ataque y el número de enfermos se redujeran considerablemente (más de 50%) en los países con endemicidad elevada. A partir de 1964, se encontraron las primeras cepas de M leprae resistente a la dapsona y desde entonces la incidencia ha ido en aumento hasta llegar a niveles superiores a 20% en países como Etiopía. Los casos de lepra por bacilos resistentes pueden primoinfectar a otros contactos (resistencia primaria) o padecer recidivas y fracasos terapéuticos. No existe evidencia directa en M. leprae de los mecanismos de resistencia de la mayoría de medicamentos contra la lepra, hasta nuestro conocimiento se basan en estudios realizados con M. tuberculosis y escasos estudios con genes de M. leprae en marcadores del hospedero. De estos estudios se presupone lo siguiente. 1) la resistencia en M. leprae es atribuida a mutaciones cromosomales en genes codificados en la d ro g a b la n c o , 2) estas m u ta c io n e s o cu rren espontáneamente como resultado de errores en la replicación de ADN, 3) las mutaciones incrementan en una población por inapropiado o inadecuado tratamiento. El desarrollo del modelo experimental del cojinete plantar del ratón timectomizado, hizo posible el descubrimiento de la larga latencia de los bacilos de la lepra, que conservan la sensibilidad a la dapsona y por tanto la posibilidad de su reactivación al suspender el tratamiento. Lo anterior condicionó la prescripción de mantener la dapsona indefinidamente en los casos muy bacilíferos (lepra LL). Las otras drogas disponibles para los esquemas multimedicamentosos son: La rifam picina, que destruye a M. leprae con mucha rapidez; a los pocos días de adminitrarse una dosis única de 600 ó 1500 mg, quedan inactivados 99% de los bacilos. La resistencia secundaria a la rifampicina aparece rápidamente cuando se emplea sola. La clofazimina, es bactericida débil contra M. leprae. Es más activa si se administra diariamente o tres veces por semana. No hay indicios de que exista resistencia a este medicamento. Las tio n a m id a s (e tio n a m id a y p ro tio n a m id a ) son bactericidas para M. leprae, pero su acción es mucho más lenta que la de la rifampicina. Estos medicamentos se deben administrar con cuidado, ya que son hepatotóxicos. Se ha demostrado que existe resistencia secundaria a la etionamida cuando se administra sola. En la actualidad, para evitar el fracaso por cepas resistentes a la dapsona, y limitar el desarrollo de la drogorresistencia, se recomiendan tratamientos combinados, con las variedades descritas a continuación.
El tratamiento recomendado es: • D apsona 100 m g/día, niños 1 m g/kg/día, vía oral autoadministrada. • Rifampicina 600 mg/día. niños 10 mg/kg/día, vía oral, a u to ad m in istra d a. M ism a do sis, una vez al m es, supervisada. • C lofazim ina 5 m g/día, niños 1 m g/kg/día, vía oral, autoadministrada ó 300 mg una vez al mes, supervisada. El tratamiento debe continuarse por un mínimo de dos años y debe mantenerse, en tanto los frotis de las biopsias dérmicas sigan mostrando bacilos. Anteriormente se recomendaba agregar 500 mg una vez al mes de etionamida o protionamida al esquema antes referido; sin em bargo, en la actualidad se considera que no es necesario, ya que el esquem a triple es suficiente. La prescripción mencionada es la ideal; en la práctica surgen muchos problemas. El principal es el económico para proveer la organización que pueda ofrecer la medicación descrita. La siguiente dificultad es la disciplina de los enfermos para cumplir con la indicación medicamentosa. La tolerancia a la dapsona es buena, salvo crisis hemolíticas raras que se presentan en personas con deficiencia de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa. La rifampicina es relativamente atóxica a no ser por episodios poco frecuentes de colestasis transitoria. La clofazim ina no es bien aceptada por las personas de piel blanca por la coloración rojo-violácea de las lesio n e s y la p ig m e n tac ió n de la piel sana. La protionamida y la etionamida pueden provocar intolerancia gastrointestinal que en ocasiones impide el mantenimiento de su administración.
Nuevos medicamentos El arsenal terapéutico de la lepra se ha enriquecido con quinolonas (perfloxacina y ofloxacina, 400 m g/día), minociclina (100 mg/día) y claritromicina (500 mg/día). En un estudio patrocinado por la OMS, el PDNU y el Banco M undial se obtuvo evidencia que la com binación de rifam picina, ofloxacina y m inociclina puede acortar el tratamiento de TT de 6 a un mes y el de LL de 24 a 12 meses com parativam ente al clásico de dapsona-rifam picinaclofazimina.
Ansamicinas A parentem ente ciertas an sam icinas, derivadas de la rifam icina, con vidas m edias más prolongadas que la rifampicina, podrían también ser medicamentos antileprosos útiles. Esteroides
Formas paucibacilares (TT y BT) Los pacientes paucibacilares son aquellos con frotis de piel negativa o aquellos que presentan menos de 4 lesiones y no tiene datos clínicos de neuritis periférica.
Se utilizan para tratar el eritema nodoso leproso, el cual c o m ú n m en te o cu rre en p a c ie n te s con en ferm ed ad multibacilar después del inicio del tratamiento. Altas dosis de esteroides por período corto, seguido por talidomida de
ENFERMEDAD DE HANSEN mantenimiento son efectivos para manejar reacciones graves o recurrentes.
PREVENCIÓN La prevención primaria constituye un desiderátum todavía muy lejano (no asequible en el presente decenio). La imposibilidad de cultivar a M. leprae y su crecimiento tan lento imposibilitan el pensar en una cepa atenuada. Dado que M. leprae no pierde su inmunogenicidad al ser sometido al autoclave (M tuberculosis se inactiva inmunológicamente), se han empleado mezclas de M. leprae (extractos purificados), tratado en autoclave + BCG, tanto en pacientes con lepra LL como BL y a contactos Mitsuda negativos de tales enfermos. En todos los casos hubo seroconversión y movilización o regresión de las lesiones hacia el polo tuberculoide. Otros dos ensayos han utilizado micobacterias de lepromas humanos o micobacterias con cruce antigénico: por lo menos 50% de los casos fueron seroconvertidos. Queda la posibilidad de que las vacunas al inducir una reacción de reversión (reacción leprótica tipo 1), provoquen lesiones destructivas en los nervios periféricos y edema en los músculos, con el consiguiente empeoramiento clínico, a pesar de la mejoría inmunológica. En el primer estudio con 450 vacunados, hubo 23 casos de neuritis leve o moderada, en todos había engrosamiento nervioso periférico antes de la vacunación y la reacción leprótica fue controlada con talidomida o dosis bajas de corticosteroides. A pesar del efecto benéfico de la terapia antimicrobacteriana múltiple que puede llevar a la curación, i. e.: ausencia de bacterias en las biopsias, la detención de la enfermedad y la interrupción del contagio; los leprólogos consideran que la solución del problema a nivel mundial es el desarrollo de vacunas y su aplicación universal en las áreas de alta endemia (India, Myanmar, Indonesia, Brasil, África Central). En la presente década se ha informado de resultados muy alentadores en áreas endémicas. En Malawi un estudio doble ciego, aleatorizado estudió el efecto de BCG, BCG+ M. leprae inactivado y BCG múltiple. El régimen de dos dosis de BCG fue más protector que la dosis única y la adición de M. leprae no aportó ninguna ventaja. Por el contrario dos investigaciones en la India han demostrado sinergia entre la terapia antimicrobacteriana múltiple (TAM) y diversos antígenos i. e.: BCG, M. leprae calentado, Mycobacterium w (un bacilo no patógeno aislado del esputo de un tuberculoso en Madras) e ICRC (una micobacteria no leprae inactivada por rayos gamma). Pacientes con lepra y con baciloscopia positiva, Mitsuda negativos y formas LL o BL que recibieron TAM durante 2 años (cuadro 40-3).
453
En el estudio de protección de 171,400 personas los 4 regímenes resultaron en profilaxis de 25% para M. w., 34.1 % para BCG, 64% para BCG + M leprae calentado y 65% para la vacuna ICRC. Los últimos adelantos en la clonación y expresión de genes de M. leprae en Escherichia coli han abierto el camino a la producción de antígenos bien definidos de péptidos o de proteínas. Se han elaborado métodos para determinar la reactividad de las clonas de células T humanas ante antígenos específicos de M. leprae y podrá ser factible identificar antígenos protectores (epítopos) que podrían entonces producirse por medio de las técnicas de ADN recombinante o por síntesis química. La quimioprofilaxis ha resultado desalentadora, la eficacia profiláctica ha sido baja, el costo no asequible a los países con alta endemia y sobre todo el desarrollo de resistencia a la dapsona, la vuelven no recomendable. En la actualidad descansa en la prevención secundaria. Por ejemplo: diagnóstico oportuno de los casos y tratamiento eficaz de los enferm os diagnosticados. Idealmente, los servicios de atención m édica prim aria deberían ser los encargados de esa tarea. Sin embargo, la población que acude a los centros de atención médica primaria no acepta ser atendida sim ultáneam ente a los leprosos, y el personal médico y paramédico no es muy entusiasta para intervenir en la atención médica de pacientes leprosos. El resultado es el diagnóstico en etapas tardías y el aumento en los costos de operación y la disminución en la eficiencia y efectividad de las campañas. La OMS está recomendando la siguiente estrategia para 2006-2010, los p rin c ip ales elem entos se resum en a continuación: • Actividades sustanciales de control de la lepra en todos los países endémicos • Utilizar la detección de casos como el principal indicador para monitorear el progreso • Asegurar diagnóstico de alta calidad, manejo de caso y reporte de todas las comunidades endémicas • Servicio de referencia y rutina implementado • Descontinuar el abordaje de campañas • Desarrol lar estrategias y procedimientos que sean basados en casa/comunidad, integrados y localmente apropiados para la prevención de discapacidades/alteraciones y para la provisión de servicios de rehabilitación. • Promover investigación operacional con el fin de mejorar la implementación de una estrategia sustentable • Trabajar con los pares a todos niveles
CUADRO 40-3. Pacientes de lepra con baciloscopia positiva Mitsuda negativos. _____________ Sin bacterias en piel TAM TAM + BCG
25% 63%
Mitsuda positivo
Mejoría histológica
Reacciones Tipo 1
38% 90%
6% 40%
15% 30%
Reacciones Tipo 2 34.6% 31%
454
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
BIBLIOGRAFÍA American Academy o f Pediatrics: Leprosy. En Peter G, ed 1997 Red Book: Report o f the Commitee on Infectious Diseases. 24th ed ELK Grove Village, IL: American Academy o f Pediatrics, 1997, 323-324. Binford, C.H., Meyers, W.M. y Walsh, G.P.: Leprosy, JAMA, 1982,247:2283. Bloom, B., Godal, T.: Selective primary care: Strategies for control o f disease in the developing world. V. Leprosy Rev. Infect. Dis., 1983, 5: 765. De Mallae, M.J.: A Fresh Look at Hansen Disease. New York, Vantage Press Inc. , 1992. E lla rd , G.A.: R a tio n a le o f the m u ltid ru g re g im e n s recommended by a WHO group on chemotherapy of leprosy for control programs. Ind. J. Leprosy, 1984, 52: 395. Estrada-Parra S., Rojas-Espinosa, O., Quesada Pascual, F. Ortiz, Y., Castro, M.E. y cois: An immunological profile in p atien ts su fferin g from lep ro m ato u s leprosy complicated with Lucio’s phenomenon. Memorias X V Cong. Int. Dermatología, México, 1977, pp. 208-212. Fine, P.E.M .: L eprosy: The ep id em io lo g y o f a slow' bacterium. Epidemiol. Revs., 1982, 4: 162. Gupte, M.D. y cois.: Comparative leprosy vaccine trial in South India. Indian J. Lepr., 1998 70: 369. Jopling, W.H.: Clinical aspects o f leprosy. Tubercle, 1982, 63: 295. Kapland, G., Cohén, Z.A.: The immunobiology o f leprosy, Inter. Rev. Exp. Pathol., 1986 28: 7579. Karonga Prevention Trial Group: Randomised controlled trail o f single BCG, repeated BCG, combined BCG and killed Mycobacterium leprae vaccine for prevention o f leprosy and tuberculosis in Malawi. Lancet, 1996, 348: 17. Leprosy. En: The Jordán Report 2000. Bethesda, NIH. 2000 p. 25. Maisonneuve, H. y Touraine, J.L.: L’immunité cellulaire dans les diverses formes de la lepre. Lyon, Med., 1982, 247: 359. Meyers Wayne M.: Leprosy. En: Feigin, Cherry, ed/ 1992 Pediatric Infectious diseases 3th ed. W.B. Saunders Company; Philadelphia, 1992, 1149. Morán, C.J., Ryder, G., Turk, J.L. y Waters, M.F.R.: Evidence for circulating immune complexes in lepromatous leprosy. Lancet., 1972, 11: 572. Moraes, V., Cardoso, S., Vanderborght, P., Pacheco, A.: genetics o f host response in leprosary. Lepr. Rev., 2006, 77: 189-202. OMS: Comité de Expertos de la OMS en Lepra. Sexto informe. Informe técnico 768, Ginebra, OMS, 1988.
OPS: Situación de la lepra en la Región de las Américas, 2007. OPS: La lepra en México. Bol. Of. Sanit. Panam., 1982, 93: 459. OPS: Manual para Control de Hanseniasis. Pub. Cient. Núm. 436, Washington, Organización Panamericana de la Salud, 1983. OPS: Situación de los programas de control de la lepra en las A m érica s. Ref. P N S P /8 8 -1 4 . W ashington, Organización Panamericana de la Salud, 1988. Ponninghaus, J.M., Fine, P.E.M., Steme, J.A.C. Wilson, R.J. y cois: Efficacy o f BCG vaccine against leprosy and tuberculosis in northera Malawi. Lancet, 1992, 339: 636-639. Romero, A.: Políticas y estrategias para los programas de control de la lepra. Bol. O f Sanit. Panam., 1982, 93: 220. Sharma, P. y cois: Mycobacterium vaccine, a useful adjuvant to multidrug therapy in multibacillary leprosy: a report on hospital based immunotherapeutic clinical trails with a follow-up at 1-7 years often treatment. Lepr. Rev., 2000, 71: 179. Sardana, K.: A study of leprosy in children, from a tertiary pediatric hospital in India. Lepr. Rev., 2006, 77: 160162. Stanford, J.L.: Amycobacteriologist view of the immunology o f leprosy Bull. Inst. Pasteur, 1981, 79: 261. Voorhis, W.C.V., Kaplan, G., Nunes Samo, E., Horwitz, M.A., Steinman, R.M. y cois.: The cutaneous infíltrales o f leprosy. N. Engl. J. Med., 1982, 307: 1593. Wager, O.: Immunological aspects o f leprosy with special reference to autoimmune diseases. Bull. WHO, 1969, 41: 793. W aters, M .F.R .: L eprosy. En “ T opley & W ilso n ’s Microbiology and Microbiol Infections. 9th Ed. Vol. 5 London, A m o Id, 1998, p. 443. Waters, M.F.R.: Leprosy. Brit. Med. J., 1981, 283: 1320. Wenambu, S.N.C., Turk, J.L., Waters, M.F.R. y Rees, R. J.W.: Erythema nodosum leprosum: A clinical manifestation o f the Arthus phenomenon. Lancet, 1969, ii: 933. WHO, Reporto of the global forum on elimination of leprosy as a public health problem, Geneva Switzerland, 26 May 2006. WHO/CDS/CPE/CEE/2005.53. Global Strategy for Further Reducing the leprosy Burden and Sustaining Leprosy Control Activities. W illam s, D., G illis, T.: M olecular D etection o f Drug Resistance in Mycobacterium leprae. Lepr. Rev., 2004, 75: 118-130.
Capítulo 41 INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS
INTRODUCCIÓN Las infecciones de la piel y sus estructuras representan un reto diagnóstico para el médico. La dificultad consiste en la confusión para clasificar algunas de estas infecciones. En términos generales, cuadros clínicos muy similares pueden ser secundarios a diferentes m icroorganism os, además pueden afectarse varias o todas las estructuras de la piel y en ocasiones músculo esquelético. Las estructuras afectadas y la etiología se describen en el cuadro 41-1.
GRUPOS EN RIESGO En los últimos años los factores para adquirir infecciones en este tipo de infecciones se han modificado debido en parte a la patogenicidad de los microorganismo, a la aparición de nuevos patógenos, y diferentes grupos de riesgo para adquirir estas infecciones. En esta nueva edición se revisan los avances que ocurrieron en celulitis, im pétigo, erisipela, gangrena, piom iositis, m ordeduras y se añaden los síndromes producidos por Staphylococcus aureus tanto oxacilino/meticilino resistentes, com o se n sib le s, con p ro d u c c ió n de to x in as com o Leucocidina Panton Valentín, con formas agresivas de presentación. Se revisan las manifestaciones cutáneas del síndrome de choque estafilocóccico, los pacientes en riesgo de infecciones severas por estreptococos y las manifestaciones cutáneas del síndrome de choque tóxico estreptocócico.
Como un complemento a la sección de mordeduras se añaden los grupos en riesgo para presentar síndrom es producidos por Bartonella spp. En esta ocasión se incluye el tema de las infecciones de herida quirúrgica y estrategias para su prevención como aislamiento del paciente y profilaxis adecuada. En el segmento de pacientes inmunocomprometidos, se describen individualmente estas infecciones por grupos de riesgo o enfermedad de base, como las que ocurren en los adultos mayores, en los pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, en pacientes cirróticos, alcohólicos, con cáncer con terapia in m u n o su p reso ra, con in fecció n con el virus de la inmunodeficiencia humana y en el paciente que utiliza drogas intravenosas. En la parte final de este capítulo se revisan síndromes poco frecuentes como las infecciones de piel y tejidos blandos secundarias a contacto con animales infectados, al producto de ataques de bioterrorism o con arm as biológicas, y finalmente se hace una revisión de las guías disponibles acerca de los síndromes infecciosos de piel y tejidos blandos.
CELULITIS Es una infección que afecta piel y tejido celular subcutáneo, que fácilmente se disemina por vía linfática o hematógena. Aunque puede afectarse cualquier zona anatómica, existen algunas diferencias clínicas y microbiológicas de la celulitis que afecta cara y cuello, con la que afecta las extremidades.
456
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 41-1. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infección
Localización
Etiología
Impétigo
Piel
Impétigo buloso
Piel
Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus fago II
Piodermias e infecciones exfoliativas:
Síndrome de piel escaldada Celulitis: De cara y cuello
Piel y tejido celular subcutáneo
Gangrenosa
Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo "b" Clostridium perfringens, C. septicum, Bacteroides
Gangrena infecciosa
C. septicum
Gangrena estreptocócica (Fascitis necrosante tipo II) Gangrena gaseosa
Streptococcus pyogenes
Celulitis slnergética necrosante (Fascitis necrosante tipo 1)
Piomiositis
C. perfringens, C. novy, C. septicum Piel, tejido celular subcutáneo, fascias
Flora mixta: Anaerobios: Bacteroides sp., Streptococcus anaerobios Aerobios: Proteus, Klebsiello, E. coli, Enterobacter sp.
Músculo, fascias
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes
Celulitis de cara y cuello En este grupo se incluye la celulitis preseptal o periorbitaria. Antes del inicio de la vacunación específica el agente etiológico más común era el Haemophilus influenzae tipo b (60% ), en la actualidad predom inan el Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Aunque es más común en menores de cinco años, puede presentarse a todas las edades.
Celulitis de tronco y extremidades Se presenta más frecuente entre los escolares y adolescentes. Los agentes etiológicos más importantes son 5. aureus y Streptococcus pyogenes. Otros microorganismos son menos frecuentes y ocurren en circunstancias especiales, ej. enterobacterias hasta en 40% de los niños menores de 2 años, E ry sip e lo th rix rh u sio p a th ie y especies de Vibrio en pescadores o manejadores de alimentos de origen marino, Aeromonas hydrophila en nadadores de agua dulce (lagos y ríos), Pseudomonas aeruginosa en heridas penetrantes de pies y Streptococcus pneumoniae y enterobacterias como consecuencia de diseminación hematógena en el huésped inmunocomprometido. En el huésped inmunocomprometido se puede presentar celulitis perineal (perirrectal o perivulvar); en esta forma clínica predomina la flora mixta anaerobia y aeróbica, las e n te ro b a c te ria s y P se u d o m o n a s spp. son ag en tes frecuentemente aislados.
Las manifestaciones predominantes son edema, dolor y eritema local, fiebre y afectación del estado general. El área afectada está eritem atosa, caliente y edem atosa; puede acompañarse de linfadenopatía regional, de abscesos locales o de áreas de necrosis de la piel afectada. Las bacteremias son frecuentes y en los niños una tercera parte de los casos cursa con complicaciones infecciosas en otros sitios (cuadro 41-2). La celulitis por H. influenzae en niños menores de 3 años a m enudo afecta la cara en regiones periorbitarias o peribucales, puede observarse aspecto rojo-violáceo, a pesar de que no hay antecedente de traumatismo local. Pueden ocurrir episodios recurrentes de celulitis de extremidades inferiores en individuos que se han sometido a safenectomía. La celulitis por E. rhusiopathie se caracteriza por una zona dolorosa de color violáceo con el centro claro. La celulitis asociada a especies de Vibrio puede progresar a necrosis extensa. La celulitis de extrem idades puede iniciarse con una laceración o abrasión pequeña o por picadura de insectos y ráp id am en te p ro g resar a in fecciones de tejidos más profundos y causar bacteremia. Los casos de celulitis perineal suelen tener en la mitad de los casos una evolución rápidam ente progresiva, incluso con gran afectación sistém ica. La pérdida de te jid o s es una co m p lica ció n que puede o b se rv arse secundario a necrosis.
DIAGNÓSTICO MANIFESTACIONES CLÍNICAS Generalmente existe el antecedente de traumatismo previo (laceración, herida punzante) o lesión cutánea (furúnculo, úlcera, escoriación) e infrecuentemente es consecuencia de diseminación hematógena.
Se basa en las manifestaciones clínicas y en el antecedente de lesión en piel. Las circunstancias en que ocurre la contaminación pueden sugerir el agente etiológico. Debe distinguirse de los casos de erisipela en que únicamente está afectada la piel, donde los bordes de la lesión son elevados
457
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS CUADRO 41-2. Complicaciones en 180 pacientes con celulitis.
C om plicación
Casos
Número de casos en la edd d señalada [Años] 6-10 <2 2-5 >10
% del total
Neumonía
44
28
7
5
4
24.4
Septicemia
27
16
4
4
3
15.0
Osteoartritis
26
8
9
5
4
14,4
Hepatitis bacteriana
20
11
3
4
2
11.1
Meningoencefalitis Otitis
8 4
7
1
1 1
-
4.4
2
Miocarditis
4
-
-
2
2
2.2
Glomerulonefritis
2
-
-
2
-
1.1
Aneurismas m icóticos de la carótida interna
2
-
1
1
-
1.1
2.2
Fueron 135 complicaciones en 61 pacientes
y muy bien definidos. El diagnóstico etiológico puede lograrse en 50% de los casos realizando cultivo de tejido aspirado por punción en la zona de máxima inflamación y por hemocultivo.
TRATAMIENTO Se debe iniciar tratamiento antibiótico empírico temprano una vez establecido el diagnóstico, ya que puede existir el riesgo de una rápida progresión de la lesión y diseminarse a través del tejido linfático y de la sangre. Posteriormente la respuesta clínica y el aislamiento del microorganismo causal orientarán a un tratamiento terapéutico definitivo. Se recomienda iniciar tratamiento con la combinación de amoxacilina más clavulanato. Sin embargo, en los niños menores de dos años, aun cuando estafilococo y estreptococo son los agentes más frecuentes, en un porcentaje importante pueden tener como agente etiológico enterobacterias, por lo que ante una mala evolución a pesar del tratamiento, es recom endable el cambio a una cefalosporina de tercera generación más un am inoglucósido. Si la celulitis se encuentra localizada en cara o cuello puede iniciarse con una cefalosporina de primera o segunda generación, la cual cu b re a d e c u a d am e n te H a e m o p h ilu s in flu en za e, Streptococcus pneumoniae y la mayoría de las cepas de S. aureus. Cuando se sospecha S. aureus resistente a dicloxacilina, se trata con clindamicina, linezolid o vancomicina, Aeromonas hydrophila con gentamicina o cloranfenicol, Pseudomonas a eruginosa con una com binación de carbapenem icoam ik acin a, esp ecies de Vibrio con te tra c ic lin a s o cloramfenicol. En los caso s de c e lu litis p e rin e a l siem p re debe administrarse terapia mixta, dosis altas de penicilina sódica más un aminoglucósido o en huésped inmunocomprometido u na c e fa lo s p o rin a de te rc e ra g e n e ra ció n m ás un aminoglucósido más metronidazol, una alternativa es el uso de imipenem más un aminoglucósido.
ABSCESOS CUTANEOS Pueden desarrollarse abscesos cutáneos asociados a una celulitis, a una infección de herida quirúrgica, un furúnculo, después de trauma o después de una mordedura. Los abscesos cutáneos se m an ifiestan com o áreas flu c tu an te s d o lo ro sas, con d o lo r a la p resió n , bien delimitadas, eritematosas con una pústula. La etiología es usualmente polimicrobiana después de mordeduras o traumatismos, Staphylococcus aureus se aísla com o el único pató g en o en > 25% de los caso s, principalm ente cuando un furúnculo se extiende o la infección es en una herida quirúrgica. En esta última situación la terapia em pírica debe cubrir Staphylococcus aureus resistente a oxacilina/meticilina.
FURUNCULOS Los furúnculos son procesos infecciosos de la piel y tejidos blandos que afectan al folículo del pelo y generalmente son causados por Staphylococcus aureus. La infección afecta la piel y el tejido subcutáneo donde se desarrollan pequeños abscesos. En la foliculitis (en ocasiones una etapa inicial de furúnculos) existe secreción purulenta superficial, el área afectada no se delimita adecuadamente y no se encuentran abscesos. En ocasiones los furúnculos pueden extenderse a otros folículos cercanos creando un área m ayor abscedada o “carbunco”. Este padecimiento (“carbunco”) ocurre más frecuentemente en los folículos de la nuca y en pacientes inmunocomprometidos como aquellos con diabetes mellitus tipo 2. De interés son los repolles recientes de brotes comunitarios de forunculosis provocados por Staphylococcus aureus o x a c ilin a /m e tic ilin a re siste n te s, una nueva v ariante caracterizada por su agresividad y toxicidad de estos Staphylococcus aureus comunitarios. La terapia empírica siempre debe estar dirigida contra Staphylococcus aureus oxacilina/meticilina resistentes.
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
458
IMPÉTIGO Es una infección superficial de la piel, inicialm ente vesiculosa, que evoluciona a costra y que afecta sobre todo a los niños. O curre con m ayor frecuencia durante las estaciones calientes y húmedas o lluviosas, y pequeñas lesiones previas de la piel, como la picadura de moscos, tienen un papel im portante en la patogénesis de esta infección. Se disemina con facilidad entre niños cuando prevalecen el hacinamiento y una pobre higiene personal.
ETIOLOGÍA La mayor parte de los casos es producida por estreptococos del grupo A, de serotipos M diferentes a los que producen faringitis. Alrededor de 10% de los casos son causados por S. aureus. Recientemente en los Estados Unidos de América se refiere que la frecuencia de infecciones causadas por los gérmenes previamente mencionados se ha invertido con un predominio actual de S. aureus.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las lesiones ocurren en zonas expuestas de la piel, como cara y extremidades. Se inician como pequeñas lesiones vesiculosas que con rapidez evolucionan a pústulas y se rompen, con formación de costras. Las lesiones pueden confluir y como el prurito es frecuente, el rascado facilita la diseminación de la infección. Puede haber linfadenopatía regional, la bacteremia es poco frecuente y puede ocurrir glom erulonefritis aguda postestreptocócica cuando la infección es ocasionada por una cepa nefritogénica.
DIAGNÓSTICO El aspecto de las lesiones es suficiente para establecer el diagnóstico. La tinción de Gram de un frotis de las vesículas revelará la existencia de cocos grampositivos.
TRATAMIENTO El tratamiento antibiótico debe cubrir tanto S. aureus como S trep to co ccu s, p o r lo que se reco m ien d a el uso de clin d am icin a y p e n ic ilin a s de am plio esp ectro o en combinación fija con un inhibidor de betalactamasa. El aseo local con agua y jabón y la eliminación suave de las costras facilitan la curación. El uso de antibióticos tópicos del tipo mupirocin ha mostrado resultados semejantes a los obtenidos con eritromicina.
IMPÉTIGO BULOSO Y SÍNDROME DE PIEL ESCALDADA Ambas entidades son producidas por S. aureus y son una forma de respuesta cutánea a la exotoxina exfoliativa del estafilococo. Ocurren principalmente en niños recién nacidos y lactantes. En algunas unidades de cuidado intensivo neonatal se han descrito brotes intrahospitalarios.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El impétigo buloso comprende aproximadamente 10% de los casos de impétigo en los niños, no requiere de una lesión previa de la piel. Se inicia con vesículas que evolucionan hacia grandes bulas fláccidas, sin halo eritematoso y sin signo de Nikolsky, la piel alrededor de la bula habitualmente es de aspecto normal. Las bulas tienden a confluir y se rompen dejando una superficie húmeda y roja, que evoluciona a una delgada costra café claro, si se remueve la costra existe salida de exudado seroso. Predom ina en cara, tronco, área periumbilical, axilas y glúteos, generalmente no se presenta fiebre ni ataque al estado general y puede aislarse 5. aureus de las lesiones bulosas. El síndrome de piel escaldada es la manifestación más grave de la infección por S. aureus productor de toxina exfoliativa, que ocasiona eritem a y separación de la epidermis a nivel de la capa granulosa. Las manifestaciones clínicas varían con la edad del paciente y con el estado inmunitario previo contra esta toxina de S. aureus. En el recién nacido, produce un síndrome denominado enfermedad de Ritter. Generalmente se trata de niños en los que no hubo transmisión transplacentaria de antitoxina, que son colonizados en nasofaringe y en quienes la absorción sistémica de la toxina ocasiona una variedad grave de la enfermedad, consistente en eritrodermia generalizada con el desprendimiento de la piel con presión digital que semeja la imagen del niño quemado. Puede ocurrir en forma de brotes epidémicos en cuneros. En los lactantes se describe el clásico síndrome de piel escaldada, con fiebre, eritema escarlatiniforme y formación de bulas que se rompen, con separación de capas de la piel y signo de Nikolsky. Cada dos o tres días aparecen nuevos brotes de lesiones bulosas y cesan en un término aproximado de dos semanas. Debe diferenciarse de un cuadro semejante producido por hipersensibilidad a drogas, la toxina exfoliativa no afecta las mucosas y la biopsia de piel muestra en los casos por drogas, una separación más profunda de la epidennis, a nivel de la capa basal. En niños mayores y con inmunidad antitóxica parcial, produce el síndrome escarlatiniforme estafilocócico que es semejante al descrito por estreptococo, con la diferencia que el producido por S. aureus no lesiona la mucosa bucal y no se presenta lengua de frambuesa.
TRATAMIENTO En el caso del impétigo buloso, la terapia ambulatoria puede iniciarse con clindamicina. En los casos de síndrome de piel escaldada y enfermedad de Ritter, debe proporcionarse tratamiento con suficiente aporte de líquidos endovenosos, ya que las pérdidas por la piel denudada son muy importantes. Por la gravedad de esta form a clínica se recom ienda administrar antibióticos por vía parenteral como clindamicina o linezolid y penicilinas de amplio espectro o en combinación fija con un inhibidor de betalactamasa.
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS ERISIPELA La infección superficial de la piel con bordes realzados bien definidos distingue a esta infección de otras celulitis. La erisipela es una enferm edad causada generalm ente por estreptococos beta hemolíticos del grupo A. En ocasiones otros serogrupos de estreptococos pueden causar el cuadro. Las regiones afectadas son usualmente las partes expuestas de la piel como la de las extremidades inferiores, en ocasiones la piel de la cara y de las extremidades inferiores puede ser afectada. El tratam iento empírico debe de iniciarse con clindamicina, betalactámicos o en combinación fija con un inhibidor de betalactamasa.
INFECCIÓN DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS, SEVERAS, PROFUNDAS Y ACOMPAÑADAS DE NECROSIS En ciertos pacientes con infecciones severas y profundas de la piel y tejidos blandos, los pacientes refieren dolor intenso en el área afectada, dolor que es mayor a los hallazgos de inflamación a la exploración física, pueden existir bulas, hemorragia en la piel, necrosis de la piel, gas en los tejidos y progresión rápida, se debe de sospechar una infección mixta aeróbica/anaeróbica acompañada de fasceitis y necrosis. Este tipo de infecciones puede ser causada por un solo tipo de bacterias como Streptococcus pyogenes, Vibrio vulnificus, Aeromonas hydroph ila y Staphylococcus aureus oxacilina/meticilino resistentes. La infección polimicrobiana con estas características es más frecuente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con in su fic ie n c ia v a sc u la r p e rifé ric a y cuando la flo ra polimicrobiana invade tejidos sanos después de la ruptura de una visera hueca intestinal como el colon. De importancia y se describen por separado más adelante, son las infecciones producidas por Clostridium spp., como C. perfringens, C. septicum, C. hystoliticum y C. novyi que causan las gangrenas/celulitis anaeróbicas.
CELULITIS ANAERÓBICA Se trata de una infección necrosante del tejido subcutáneo desvitalizado, producida principalmente por Clostridium perfringens y con menor frecuencia por C. septicum, con formación de gas. El microorganismo puede introducirse en el tejido subcutáneo a través de una herida traumática sucia o mal desbridada, por contaminación durante una operación o a partir de una infección localizada previa, principalmente abdominal o perianal.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El periodo de incubación es de uno a dos días, de inicio gradual, pero con diseminación ulterior rápida. Existe edema y dolor locales, con escasa repercusión sistémica y la formación de gas se manifiesta por crepitación en el área afectada.
459
DIAGNÓSTICO El frotis con tinción de Gram de la secreción de la herida muestra bacilos grampositivos y leucocitos polimorfonucleares. La radiografía del área afectada para partes blandas revelará la presencia de abundante gas. Es indispensable distinguir la celulitis anaeróbica de la mionecrosis por Clostridium y para ello se requiere explorar quirúrgicamente el área afectada, en la celulitis el músculo es normal y en la mionecrosis se observa pálido, no se contrae a la estimulación y no sangra al corte. El tra tam ien to de la c e lu litis a n aeró b ica req u iere desbridamiento quirúrgico del tejido necrótico, drenaje del m aterial purulento dejando la herida abierta en forma extensa y penicilina G endovenosa a dosis de 250,000 UI/ k g /d ía, d iv id id a en d o sis cada cu atro horas. Com o alternativa de utilidad semejante clindamicina (30 mg/kg/ día). Con frecuencia existe infección m ixta con otros microorganismos, principalmente enterobacterias, en cuyo caso debe asociarse otro antimicrobiano, ej. un aminoglucósido o un carbapenémico. Otros m icroorganism os anaerobios como especies de B a ctero id es, P e p to stre p to c o c c u s, P e p to c o cc u s y e n te ro b a c teria s com o E sc h e ric h ia coli, K leb siella , Aeromonas y quizá otras bacterias facultativas, pueden ocasionar celulitis con formación de gas, indistinguible de la ocasionada por Clostridium. El tratamiento quirúrgico es el mismo y la tinción de Gram y el cultivo pueden orientar la antibioticoterapia.
GANGRENA INFECCIOSA Corresponde a una celulitis que progresa con necrosis de la piel y del tejido subcutáneo. En la mayoría de los casos es secundaria a la introducción del microorganismo infectante en el sitio afectado pero también puede deberse a la extensión de un sitio de infección m ás pro fu n d o , com o en la m ionecrosis por C lostridium después de operaciones in te stin a le s o com o re su ltad o de una d ise m in ac ió n metastásica durante una bacteremia, como en la celulitis gangrenosa por Pseudomonas o la gangrena gaseosa por Clostridium septicum a partir de una neoplasia del colon.
GANGRENA PROGRESIVA (Celulitis necrosante sinergista) En este caso existe necrosis de piel, tejido subcutáneo, músculo y aponeurosis. Los factores predisponentes son diabetes m ellitus, obesidad y enferm edad cardiorrenal crónica. Se localiza en extremidades, relacionada con una úlcera crónica, en periné se asocia al trayecto fistuloso de un absceso perirrectal o en la pared abdominal después de una ileostomía o colostomía, y en el recién nacido se asocia a onfalitis. Se inicia con pequeñas úlceras cutáneas, secreción de mal olor, rodeadas de un área gris-azulada, con edema y dolor local muy notables. Los signos de toxicidad sistémica
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
460
son muy importantes y desproporcionados a lo localizado de la lesión. Si no se trata, puede progresar con extensas zonas de necrosis; aproximadamente 25% tienen gas en los tejid o s y 50% d esarro llan b acterem ia. Los cu ltiv o s d e sa rro lla n una ñ o r a m ix ta an a e ro b ia (e sp e cie s de Bacteroides y estreptococo anaerobio) y facultativa (Proteus, Klebsiella, E. coli, Enterobacter). En la forma progresiva la mortalidad es muy alta (20%> a 47%) y el tratamiento complejo. Requiere de incisiones extensas a través de la piel y tejidos blandos hasta encontrar tejido normal, con eliminación de todo tejido necrótico, que puede llegar hasta la amputación de la extremidad y se dejan abiertas las heridas. El tratamiento antimicrobiano inicial d eb erá in c lu ir d ro g as ú tiles c o n tra B a c te ro id e s y en tero b acterias, ej. co m binaciones de clin d am icinaamikacina o metronidazol o un carbapenémico.
GANGRENA GASEOSA (Mionecrosis por Clostridium) Se trata de una infección que progresa con rapidez, con necrosis de los tejidos blandos, principalmente músculo, fascias y aponeurosis, producida por microorganismos del género Clostridium, con formación de gas en los tejidos y potencialmente mortal.
ETIOLOGÍA De todos los casos, 85% a 90%> están relacionados con la presencia de Clostridium perfringens; C. novyi ocasiona 10% a 40% de los casos y C. septicum puede identificarse en 5% a 20%. Otras especies de Clostridium son menos frecuentes (C. bifermentans, C.fallax y C. histolyticum) y en ocasiones pu ed en e n c o n tra rse e n te ro b a c te ria s g ra m n e g a tiv a s facultativas asociadas.
FISIOPATOLOGÍA Se requiere la asociación de diferentes circunstancias para que pueda desarrollarse este proceso infeccioso, ya que su frecuencia es menor a 2% en las heridas abiertas, en las que es posible demostrar contaminación por Clostridium hasta en 88% de los casos. Se requiere: (1) una lesión muscular contaminada con esporas de Clostridium (tierra, estiércol, materia fecal humana o material extraño contaminado), (2) isquem ia tisular (lesión vascular, edem a que ocasiona síndrome de compartimentalización o suturas constrictivas), (3) disminución local del potencial de óxidorreducción (c o m b in a c ió n de isq u em ia y p re se n c ia de tejid o s desvitalizados, hem orragia en los tejidos lesionados y presencia de otras bacterias contaminantes) y (4) lesiones que favorecen la contam inación por Clostridium como fracturas expuestas, heridas penetrantes de guerra, heridas quirúrgicas, principalmente de intestino y vías biliares, e insuficiencia arterial en una extremidad. El tejido isquémico desvitalizado es muy im portante para el desarrollo de
C lo strid iu m y su pronto d esb rid am ie n to q u irúrgico disminuye la frecuencia de gangrena gaseosa. Los músculos afectados se encuentran pálidos, con edema y pérdida de la elasticidad, no se contraen durante la estimulación y no sangran cuando se les corta. En el examen histológico se observa necrosis coagulativa con numerosos bacilos grampositivos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El periodo de incubación varía de seis a 48 horas después de una lesión traumática o una intervención quirúrgica. Se inicia en forma aguda con fiebre, dolor local intenso, y rápidamente se agrava con taquicardia, palidez, hipotensión y cam bios en el estado mental que varían de apatía a irritabilidad. El problema progresa a estado de choque con insuficiencia renal, delirio y estado de coma. Los pacientes pueden evolucionar en unas horas hasta la muerte. La zona afectada se observa pálida, dolorosa, con edema y enfisema subcutáneo palpable. La lesión progresa con rapidez, observándose mayor edema y una coloración azul-violácea, con formación de bulas de contenido serosanguinolento que al romperse despiden olor fétido y aparecen zonas de necrosis cutánea. Las lesiones pueden evolucionar hasta necrosis en un lapso de dos a cuatro horas en las formas fulminantes.
DIAGNÓSTICO Se presenta leucocitosis y disminución del hematocrito. El frotis del exudado o aspirado de la lesión teñido con Gram, m uestra abundantes bacilos gram positivos y escasos leucocitos polim orfonucleares. La bacterem ia por C. p e rfrin g en s ocurre en 15%o de los casos. La im agen radiográfica de la zona lesionada muestra disección gaseosa extensa de músculos y aponeurosis. El diagnóstico diferencial con celulitis por Clostridium, fascitis necrosante y gangrena gaseosa causada por otros gérmenes, es muy difícil y debe realizarse en el quirófano, mediante exploración quirúrgica directa de los músculos de la zona lesionada.
TRATAMIENTO La sobrevida depende del inmediato tratamiento quirúrgico de la lesión, que incluye excisión de los músculos afectados con amputación en caso necesario y extensas fasciotomías para descomprimir y drenar los compartimientos edematosos. El tratamiento de sostén (una vía aérea permeable, reposición de líquidos y control del estado de choque) es fundamental en los minutos previos a la exploración quirúrgica. El antibiótico de elección es la penicilina G a dosis de 1 a 2 millones de UI cada dos a tres horas en el adulto y 250,000 Ul/kg/día, dividido en dosis cada cuatro h en los niños, por vía endovenosa. El metronidazol y la clindamicina también tienen buen efecto in vitro contra Clostridium. Se recomienda asociar otro antimicrobiano cuando el frotis revela flora mixta con gramnegativos como un aminoglucósido o carbapenémico.
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS OXACILINA (METICILINA) RESISTENTES A partir de 1999 se inician los reportes de infecciones comunitarias por Staphylococcus aureus oxacilina/meticilina resistente. Al inicio este patógeno afectó principalmente al grupo pediátrico en donde las infecciones fueron muy graves con desenlace fatal en los primeros casos. A partir de esa fecha principalmente en los Estados Unidos de América y en algunos países europeos como Francia este patógeno comunitario continuó causando infecciones en piel y tejidos b lan d o s c o m u n ita ria s u su a lm e n te com o b ro tes de forunculosis o impétigo que afecto a grupos de individuos en prisiones, drogadictos intravenosos y a deportistas de todas las edades. En o c a sio n e s este p a tó g e n o p ro d u ce n eu m o n ías comunitarias severas con necrosis pulmonar y cuadros muy graves en pacientes con enfermedades de base. El S. aureus responsable de estos cuadros es diferente al que causan la mayoría de las infecciones nosocomiales, este patógeno comunitario tiene la capacidad de producir un toxina denom inada Leucocidina Panton-Valentin y son usual mente menos resistentes a otros antibióticos como lo son los aislados en las infecciones nosocomiales. La terapia de esta infección emergente puede iniciarse con Clindamicina o Linezolid, Doxiciclina o TMP/SMX.
PIOMIOSITIS La piom io sitis, tam bién conocida com o “ piom iositis tropical” es una infección bacteriana aguda de músculo esquelético. En muchos de los casos no suele identificarse la vía de entrada del microorganismo. Se ha sugerido que existe ia asociación de un traumatismo en alguna de las extremidades y la presencia de una bacteremia transitoria, con focalización a nivel m uscular con la diseminación posterior de la infección. Aunque es un evento inicialmente descrito en forma más frecuente en áreas tropicales, puede presentarse en cualquier zona climática. La mayoría de los pacientes afectados son personas previamente sanas.
ETIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS En la mayoría de las series comunicadas es producida por S. aureus y con menor frecuencia por estreptococos del grupo A. L as le sio n e s son p ro fu n d a s con cúm ulo de pus intramuscular y generalmente no existe una lesión contigua o condición predisponentes como bacteremia, ya que sólo en un porcentaje muy bajo se han documentado hemocultivos positivos. La piomiositis se caracteriza por dolor localizado, aumento de volumen y dolor a la palpación. Suele presentarse incapacidad funcional de alguna de las extremidades y en las formas rápidamente progresivas se produce afectación pulmonar, cardiaca, hepática entre otras. El curso clínico suele ser de empeoramiento rápido, por lo que los pacientes requieren manejo hospitalario.
461
DIAGNÓSTICO El diagnóstico diferencial incluye osteomielitis o hematoma muscular difícil de sustentar cuando no hay un antecedente de trau m atism o . El u ltraso n id o puede ay udar en el diagnóstico ya que la localización permite la aspiración percutánea para tinción de Gram y cultivo. La tomografía, resonancia magnética o un gamagrama con galio 67, ayudan a localizar zonas hipodensas o un incremento en la captación difusa, respectivamente. Cuando el absceso es pequeño, la punción diagnóstica puede ser terapéutica. Sin embargo, alg u n o s a b sceso s re q u ieren d re n aje q u irú rg ic o y desbridamiento de tejido muscular necrótico.
TRATAMIENTO El paciente requiere manejo hospitalario, con vigilancia constante de la posible aparición de complicaciones como neumonía de focos múltiples, pericarditis, hepatitis. El tratamiento es médico quirúrgico con drenaje y el uso de Clindamicina, Linezolid o penicilinas de amplio espectro o en combinación fija con un inhibidor de betalactamasa.
SÍNDROME DE CHOQUE TÓXICO ESTAFILOCÓCCICO La producción de una toxina por Staphylococcus aureus la llamada toxina del síndrome de choque tóxico (estafílocóccico) o TSST-1 es la responsable de un síndrome infeccioso severo que puede ocurrir en pacientes pediátricos y adultos. El síndrome ocurre en el paciente sin enfermedad de base como una enfermedad aguda que inicialmente presentan: diarrea, nauseas, vómitos, odinoíagia y mialgia. Pocas horas después el paciente se ve deshidratado, con un exantema generalizado, sin prurito, dolor o formación de bulas. El paciente tiene conjuntivitis e inflam ación de todas las m ucosas. En la etapa de recuperación los pacientes desarrollan una descamación de toda la superficie más importante en la piel de las manos y los pies. El síndrome fue descrito en 1978 por James K. Tood, en 7 pacientes pediátricos, con una de las cuatro niñas reportadas originalmente con síndrome asociado a la menstruación. Este síndrome probablemente reportado en la clínica desde 1927, se tomó una emergencia en 1980 cuando aparece como la variedad asociada a la menstruación en mujeres que usaban toallas vaginales. El síndrome puede ocurrir también en el posparto, asociado a infección de la herida quirúrgica, en pacientes con alguna inmunosupresión como los pacientes con VIH-SIDA. La incidencia de el síndrome asociado a la menstruación d ism in u y ó d ra m á tic a m en te en los ú ltim o s años probablemente asociado a la producción de anticuerpos contra la toxina TSST-1 que se puede encontrar en más del 81% de las adolescentes. La evolución de S. aureus en los hospitales y en la com unidad con la producción de nuevos síndrom es
462
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
asociados a otras toxinas (PVL), que puede desarrollar resistencias múltiples a los antimicrobianos complica la te ra p ia e m p íric a a p ro p ia d a en caso s so sp e c h o so s, probablemente iniciar con Linezolid sea la mejor opción.
INFECCIONES SEVERAS POR ESTREPTOCOCOS La llamada gangrena estreptocócica es una infección poco frecuente, ocasionada por estreptococo del grupo A, y generalmente se desarrolla en las extremidades después de un traumatismo; además de necrosis y hemorragia de la piel y del tejido subcutáneo, se forman trombos de fibrina en pequeñas arterias y venas de la dermis y la grasa subcutánea. Uno a tres días después del traumatismo, la piel se oscurece, con edema y eritema localizado y doloroso; después se desarrolla una lesión bulosa con contenido rojo-negruzco, que se rompe y se convierte en una escara necrótica rodeada por un halo eritematoso. La lesión progresa con necrosis extensa y puede complicarse con bacteremia y abscesos metastásicos. En extremidades inferiores puede desarrollarse tromboflebitis secundaria. El estreptococo puede aislarse de las lesiones bulosas iniciales. El tratamiento consiste en el drenaje quirúrgico con desbridam iento del m aterial necrótico e incisiones longitudinales extensas que incluyan las fascinas profundas. El antibiótico de elección es una combinación de ceñriaxona con clindamicina o linezolid.
SÍNDROME DE CHOQUE TÓXICO ESTREPTOCÓCICO En 1989 Dennis L. Stevens describe en un grupo de 20 pacientes un síndrom e de infección bacterém ica por estreptococos del grupo A, tipo M, 1-3, que desarrollaron choque y daño multiorgánico. En el 55% de los p a c ie n te s el sín d ro m e o cu rrió acompañando a una infección severa de la piel y tejidos blandos (fasceitis necrotizante-miositis). Los estreptococos producían toxina pirogénica 1, tipo A o B o ambas. El síndrome alcanzó mayor difusión cuando la prensa alarmista le llamó la bacteria come carne. En México el síndrome puede ocurrir en pacientes con diabetes mellitus e infección de piel y tejidos blandos.
INFECCIONES DESPUÉS DE MORDEDURAS (PERROS, GATOS Y HUMANOS) Las mordeduras causadas por anim ales y hum anos son lesiones que en ocasiones son consideradas de bajo riesgo, sobre todo si son lesiones menores. Las mordeduras son laceraciones, avulsiones o punciones de la piel ocasionadas por perros, gatos y seres humanos que obligan a considerar la participación de diferentes agentes infecciosos de la flora bucal bacteriana normal o viral patológica del agresor. La
mayoría de las mordeduras son atribuibles a perros, con menor frecuencia a gatos y en forma más rara a humanos. Generalmente las lesiones dependen del contacto de los dientes del agresor y la presión mandibular del mismo con la piel y estructuras subcutáneas de la persona agredida. Las lesiones pueden ser superficiales y menores, o bien, ser profundas e inclusive ocasionar fracturas óseas. En estudios microbiológicos de la flora bucal normal de los perros y gatos destaca la presencia de Pasteurella m ultocida, P asteurella dagm atis, P asteurella canis y Pasteurella stomatis, Capnocytophaga canimorsus y C. cynodegmi S. aureus, S. epidermidis, los microorganismos n u m é ric o s de los CD C: (D F 2, M -5, E F-4 y II j) estreptococos, Eikenella corrodens, Weeksella zoohelcum, B a c te ro id e s, F u so b a c teriu m , V eillonella p a rv u la , Leptotrichia buccalis. El tratamiento de cualquier mordedura implica un buen aseo de irrig a c ió n con so lu c ió n sa lin a y p o sib le desbridamiento de tejido. La indicación para el cierre con sutura depende del tipo de lesión. Por lo general las lesiones de la mano no se suturan, en tanto que las lesiones de la cara con menos de 12 horas transcurridas desde que se produjo la mordedura, se pueden suturar. El riesgo de infección asociado a una m ordedura es alto en lesiones cerradas (punción por dientes caninos), de la mano, en el individuo inmunocomprometido, por gatos y de perro con más de ocho horas de evolución. El tratamiento antibiótico de elección se resume en el cuadro 41-3. En términos generales, penicilinas de amplio espectro o en com binación fija con un in h ib id o r de betalactam asa son los fármacos de elección, ya que las cefalosporinas orales de primera generación y la penicilina no cubren contra P. multocida y S. aureus, respectivamente. Siempre que se desconoce si el animal ha sido vacunado contra la rabia hay que tom ar las providencias para esa eventualidad (véase capítulo correspondiente a rabia). Mordeduras por seres humanos o las lesiones traumáticas en los puños pueden resultar en lesiones de las articulaciones o inclusive fracturas. Por tal motivo, además de un buen aseo se recomienda la evaluación del paciente por un cirujano de mano. Además, son necesarios los estudios radiográficos para descartar fracturas. El tratam iento antibiótico de elección es sim ilar al tratamiento para mordeduras por perros y gatos.
SÍNDROMES PRODUCIDOS POR BARTONELLA El descubrimiento del agente causal de la llamada peliosis hepática y angiomatosis bacilar en pacientes con VIH-SIDA, como una Bartonella spp., llevó al reconocimiento de este p ató g en o com o el re sp o n sa b le de otro s sín d ro m e s infecciosos que no tenían una patógeno definido como la fiebre secundaria a un arañazo de gato entre otros. Las Bartonella spp. Principalmente Bartonella henselae y Bartonella quintana producen en el paciente con VIH-
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS
463
CUADRO 41-3. Tratamiento antibiótico de elección para mordeduras. Microorganismo
Antibiótico
Alternativa
E. corrodens
Penicilina
Amoxicilina + clavulanato
P. m ultocida
Penicilina
a numéricos de los CDC S. aureus
Penicilina
Ampicilina; Amoxicilina + clavulanato; cefuroxima axetil Amoxicilina + clavulanato; cefuroxima axetil
Especies de Streptococcus
Penicilina
Especies de Bacteroides
Amoxicilina + clavulanato
Especies de Fusobacterium
Penicilina
Dicloxacilina
SIDA y en otros individuos inmunosuprimidos (bajo nivel socioeconómico, vivir en la calle) 2 síndromes diferentes. Las 2 bartonelas afectan la piel, pero B. henselae daña más los ganglios linfáticos, bazo e hígado que B. quintana. Esta última afecta más a hueso y al tejido subcutáneo que B. henselae. Esta es una zoonosis con huésped definitivo más importante para el humano, el gato. La torma de transmisión es por los animales, ya que las bartonelas pasan al humano por vectores que son las pulgas para B. henselae y piojos para B. quintana. Otra bartonela de importancia para América del Sur es B artonella b acilliform is, una bacteria transm itida por moscas, que produce la enfermedad de Carion o fiebre de Oraya en su fase aguda (anemia hemolítica severa) o verruga peruana en su fase crónica (angiomatosis cutánea). La B a rto n e lla h e n se la e cau sa en el in d iv id u o no inmunosuprimido la enfermedad por arañazo de gato. En esta enfermedad 3 -10 días del traumatismo aparece una lesión cutánea en la forma de una pápula-pústula que le sigue en las próximas 3 semanas adenopatía regional, la enfermedad es autolimitada, en ocasiones se requiere tratamiento a base de azitromicina.
INFECCIÓN DE HERIDA QUIRÚRGICA La infección de una herida quirúrgica es una infección de piel y tejidos blandos que puede ocurrir en las primeras 48 h o ras d esp u és de la c iru g ía o >4 días d esp u és del procedimiento quirúrgico. La infección de herida quirúrgica usualmente produce salida de m aterial purulento por la incisión, signos de inflamación como eritema, calor local aumentado y edema. Del m aterial que d ren a u su a lm e n te se o b serv an m icroorganism os en la tinción de Gram con cultivos positivos. La infección de herida quirúrgica es una de las infecciones nosocomiales más frecuentes. Las infecciones de herida quirúrgica pueden ser superficiales y profundas. Los signos y síntomas pueden ocurrir días/semanas/meses después de la cirugía, y la evolución se relación con el patógeno, el tipo de paciente y si se implantó un cuerpo ex tra ñ o . L as in fe c c io n e s de h e rid a q u irú rg ic a que evolucionan en las prim eras 48 horas son usualm ente
Ampicilina; Amoxicilina + clavulanato; cefuroxima axetil Ampicilina; Amoxicilina + clavulanato; cefuroxima axetil Penicilina; Ampicilina Ampicilina; Amoxicilina + clavulanato; cefuroxima axetil; cefalexina
producidas por Streptococcus pyogenes o Clostridium spp. En ocasiones en presencia de una herida quirúrgica con apariencia benigna pero con un paciente grave y tóxico se debe pensar en un síndrome de choque estafilocóccico con S. aureus infectando la herida sin producción de pus o de inílamación, pero con producción importante de la toxina responsable del choque tóxico. El manejo de todas las infecciones de herida quirúrgica re q u ie re n de d e sb rid a c ió n ad ec u a d a y del uso de antimicrobianos que cuando el cuadro es agudo (primeras 48 horas) debe cubrir para S. pyogenes y Clostridium spp. y cuando inicia > 4 días se debe cubrir S. aureus.
Profilaxis de la infección de herida quirúrgica Para que los antimicrobianos sean útiles como profilaxis en ciertos tipos de cirugía se requiere que sean administrados dentro de las 2 horas antes de la operación, sólo se administren un total de 2 a 3 dosis y tengan cobertura para los patógenos más frecuentes en cada hospital. Derivado del estudio de DC Classen donde se analizaron 2,847 pacientes que se operaron se encontró que aquellos que recibieron antibióticos profilácticos 2-24 horas previas, desarrollaron 4% de infecciones de la herida quirúrgica, vs. 2.4% de los que recibieron dentro de las 2 horas antes de la incisión vs. 3.3%> que los recibieron después de la operación. El uso inadecuado de antibióticos como profilaxis en cirugía es uno de los factores asociados al aumento de la resistencia bacteriana en patógenos nosocomiales.
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS EN EL ADULTO MAYOR Las infecciones en piel y tejidos blandos que ocurren en el adulto mayor se asocian frecuentemente a procedimientos quirúrgicos que se practican para el tratamiento de la llamada sepsis abdominal. Las patologías asociadas a sepsis abdominal (peritonitis/ abscesos) son similares a las que ocurren en los adultos menores de 65 años e incluyen, apendicitis, diverticulitis, colecistitis, colangitis, abscesos intraabdominales, cáncer de colón, isquemia mesentérica y vólvulo del sigmoides.
464
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Existen sin embargo diferencias importantes entre estos grupos etarios por ejemplo el porcentaje de apendicitis en mayor (>60% en los <65 años) (vs. 28%> en >65 años) y los porcentajes de diverticulitis, colecistitis y colangitis son mayores en los adultos mayores de 65 años. La se p sis a b d o m in a l en el a d u lto m ay o r tien e presentaciones diferentes a la de individuos más jóvenes, los síntomas son menos agudos, de mayor duración por lo que lleva a cuadros más severos con peor pronóstico. Los adultos m ayores con estas patologías no buscan atención médica oportuna lo que aumenta la morbilidad como las infecciones de piel y tejidos blandos después de cirugía y la mortalidad. Después de las infecciones de piel y tejidos blandos que ocurren después de cirugía en el adulto mayor le siguen en frecuencia las infecciones del paciente adulto mayor diabético.
Las infecciones de piel y tejidos blandos en DM2 y sus com plicaciones son responsables de gastos excesivos derivados de la terapia, la hospitalización y de las cirugías para debridación o amputaciones. El síndrome infeccioso de piel y tejidos blandos en DM2 más común es el que ocurre como infecciones del pie del diabético (pie diabético). Esta patología se inicia usualm ente con una lesión/ ulceración mínima en el pie del diabético relacionada a trauma-neuropatía y enfermedad vascular periférica. El pie diabético suele tener una evolución crónica con manifestaciones mínimas para los pacientes hasta que la infección súbitamente se toma severa requiriéndose para su manejo adecuado hospitalización, antibióticos intravenosos y procedimientos quirúrgicos.
EVOLUCIÓN INFECCIONES EN EL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un padecimiento frecuente en el adulto mexicano con >10%> de adultos (edad promedio 45 años) con ese diagnóstico. En adultos mayores DM2 ocurre con una mayor frecuencia (>16%) a partir de los 65 años. La disminución de la respuesta inmunológica contra las infecciones que ocurre en el adulto mayor es más severa en el adulto mayor con DM2 al unirse otros defectos causados por esta enfermedad de base. Para 2005 DM2 causó el 16.3%o de las muertes en mujeres (segundo lugar enfermedades isquémicas del corazón con 10.6%>) y fue causa de defunción en el 11.3% de los hombres en México (segundo lugar enfermedades isquémicas del corazón 10.9%). Esta enfermedad y sus complicaciones provocan que la atención del paciente con DM2 consuma >20%> del gasto de las instituciones públicas de salud en nuestro país. La DM2 se convirtió en lo que la encuesta nacional llamó una epidemia nacional. Los pacientes de este grupo etario con DM2 tienen usualmente un mal control de su glicemia por lo que los síndromes infecciosos que se presentan en este grupo son severos y difíciles de tratar. Las neumonías comunitarias son tnás severas y difíciles de tratar, en este grupo ocurren neumonías comunitarias por patógenos no usuales como aquellas causadas por Klebsiella pneumoniae. En la encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006 se reporta que en 2005, DM2 se convirtió en la primera causa de muerte en mujeres y hombres mexicanos superando a las enfermedades isquémicas del corazón.
PIE DIABÉTICO Las infecciones de la piel y sus estructuras en el paciente con DM2 son usualm ente m ás severas que las que se encuentran en el paciente no diabético.
El pie diabético puede iniciarse como solo una celulitis provocada por bacterias grampositivas como estafilococos o estreptococos, la celulitis puede continuar para complicarse con una úlcera de tamaño variable que al inicio está infectada con las mismas bacterias que provocaron la celulitis (úlcera sin tratamiento previo). Después de recibir tratamiento con antimicrobianos la úlcera ahora puede infectarse con otros patógenos como bacterias gramnegativas, para que finalmente la herida/úlcera evolucione a una infección polim icrobiana m ixta por anaerobios y aerobios que causa necrosis/gangrena.
Clasificación Existen 2 clasificaciones del pie diabético que ayudan para su diagnóstico y tratamiento. Las 2 clasificaciones se utilizan en conjunto. Una clasificación fue la propuesta por la Sociedad de Enferm edades Infecciosas de las A m éricas (Infectious Diseases Society o f America/IDSA), que las divide en heridas del pie diabético no infectadas, heridas infectadas con infección ligera, moderada o severa. La otra clasificación o clasificación PEDIS (.Perfusión, Extent/Size, Depth/tissue Ioss, Infection, Sensation) divide a las heridas en Grados 1 a 4, fue propuesta por un grupo internacional del pie diabético. Las heridas/úlceras en el pie diabético pueden clasificarse como no infectadas (IDSA: heridas no infectadas/PEDIS grado 1), como heridas/úlceras con infección ligera (IDSA:infección ligera/P E D IS grado 2) aquellas que tienen 2 o más manifestaciones de inflamación (pus, eritema, dolor, dolor a la palpación, calor local aumentado, edema o induración), con una área de celulitis de igual o menos de 2 cm alrededor de la herida;úleerá, con infección limitada a piel, tejido subcutáneo sin complicaciones locales o sistémicas. Las heridas con clasificación IDSA de heridas con infección moderada/PEDIS grado 3, son aquellas que se presentan en un paciente estable metabólicamente sin datos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que tiene
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS >1 de los siguientes hallazgos: celulitis >2 cm alrededor de la herida, linfangitis, extensión a tejidos profundos, daño a músculo, hueso, tendones y articulaciones y con abscesos o gangrena. La última variante o infección severa (IDSA: infección severa/PEDIS grado 4) es un paciente m etabólicamente inestable con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, con hipotensión, confusión, acidosis y daño renal.
Utilidad de la clasificación La clasificación nos ayuda a determinar qué pacientes no requieren antibióticos sólo cuidados locales y quitar presión a la área afectada, qué pacientes requieren antibióticos contra sólo grampositivos, qué pacientes requieren antibióticos contra gram positivos y gram negativos, qué pacientes requieren hospitalización, qué pacientes requieren drenaje y degradación/amputación y cuánto tiempo debe utilizarse los antim icrobianos en especial cuando se diagnostica osteomielitis.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la infección pie diabético es fácil si se aplica correctamente la clasificación, sólo se requiere de estudios radiográficos cuando se sospecha osteomielitis. Los pacientes con infecciones m oderadas o severas requieren de valoración del funcionamiento multiorgánico: hematológico, renal y de la evaluación de la magnitud-del sín d ro m e m e ta b ó lic o y del sín d ro m e de re sp u e sta inflamatoria sistémica.
TRATAMIENTO El tipo de a n tib io tic o te ra p ia e m p íric a , la vía de administración y su duración dependerá de la clasificación del pie diabético. Los antibióticos con cobertura para estafilococos y estreptococos pueden ser utilizados por vía oral en un periodo aproximado de 1-2 semanas en infecciones ligeras y con una mayor duración (2-4 semanas) por la misma vía en infecciones moderadas. Las infecciones severas requieren antibióticos que cubran bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobios, por vía intravenosa y cuando existe osteomielitis por periodos prolongados. La duración de la antibioticoterapia se modifica cuando se realizaron amputaciones menores o mayores y se removió el tejido/hueso infectado.
PREVENCIÓN La prevención de las infecciones que provoca el pie diabético incluyen básicamente educación acerca de cómo cuidarse las 2 extremidades inferiores en relación a aseo, vigilancia, calzado adecuado y atención médica oportuna.
465
El personal de salud debe practicar en todos los diabéticos la llam ada evaluación de 30 segundos del pie de los diabéticos. Esta evaluación incluye: revisión de lesiones previas relacionadas a la DM2, palpación de los pulsos y revisión de la sensación en diferentes regiones de los 2 pies de preferencia con un monofilamento. Durante la primera evaluación se decide cómo continuar educando al paciente, cuándo se debe repetir la prueba de 30 segundos (usualmente cada año) si esta evaluación fue normal. Si la prueba de 30 segundos encuentra anormalidades como: dism inución/ausencia de pulsos, pérdida de la sensibilidad o lesiones activas infectadas (celulitis/úlcera), el paciente ahora debe practicarse la evaluación más prolongada o evaluación de 2 minutos en donde se examinan toda la piel, las uñas, se identifican lesiones, deformidades y se examina el calzado usual. El resultado de estas evaluaciones guían otras medidas preventivas o terapéuticas.
INFECCIONES EN PIEL Y TEJIDOS BLANDOS EN EL PACIENTE INMUNOSUPRIMIDO En el paciente inmunosuprimido como aquel que desarrolla neutropenia y fiebre durante quimioterapia contra cáncer, las infecciones de piel y tejidos blandos pueden no provocar muchos síntom as/hallazgos y evolucionan en periodos dependiendo de la profundidad o recuperación de la inmunosupresión. En el periodo inicial las infecciones de piel y tejidos blandos en el paciente inmunosuprimido son causadas por bacterias gram negativas que pueden provocar: lesiones maculopapulares, vasculitis/necrosis de la piel o ectima gangrenoso, nodulos subcutáneos o una celulitis progresiva. En esta etapa los pacientes si continúan hospitalizados pueden presentar flebitis sin manifestaciones de inflamación. El segundo periodo o periodo tardío las infecciones son por bacterias multirresistentes y aparecen infecciones por hongos invasivas como Candida spp que puede ocasionar candidemia y nodulos subcutáneos. En esta etapa aparecen también infecciones por Rhizopus y Mucor spp, Fusaria, micobacterias atípicas e infecciones virales por virus herpes.
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS EN EL DROGADICTO INTRAVENOSO Los adictos a las drogas intravenosas pueden sufrir infecciones de piel y tejidos blandos severas, al autoinocularse con microorganismos de la piel como Staphylococcus aureus, enterobacterias gramnegativas y anaerobios. En ocasiones microorganismos no presentes en la flora indígena de la piel o la boca de los drogadictos a drogas intravenosas, presentes en el agua o la droga utilizada pueden ser los responsables de infecciones severas difíciles de tratar por la resistencia antibacteriana de patógenos como B. cepacia.
466
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
La enfermedad es severa con evolución rápida y con formación de abscesos. La educación es importante en este grupo en riesgo al cual se le debe de aconsejar limpiar con alcohol el sitio de inyección y tratar de usar jeringas y agujas estériles.
INFECCIONES EN PIEL Y TEJIDOS BLANDOS POR CONTACTO Los m icroorganism os que pueden ser transm itidos de anim ales al humano son m últiples e incluyen BaciUus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathie, Burkholderia mallei, Yersinia pestis y Francisella tularensis. B. anthracis infecta al humano cuando éste se pone en contacto con anim ales infectados o la piel de estos, principalmente al procesarlas para su utilización comercial. El ántrax en el individuo no inm unocom prom etido se manifiesta como una pápula seguida de vesículas y una úlcera rodeada de edema importante en el sitio de inoculo. El tratamiento se puede iniciar con ciprofloxacina. El contacto con peces o otros animales acuáticos puede transmitir al humano Erysipelothrix rhusiopathie causando una lesión maculopapular seguida de adenitis. El tratamiento empírico inicial debe de ser con amoxacilina. En ocasiones después del contacto con caballos o muías infectadas con Burkholderia mallei puede aparecer una pústula cutánea seguida de adenopatía, el tratamiento debe de iniciarse con imipenem. La Yersinia pestis es responsable de una zoonosis en roedores de campo, animales que pueden transmitir este patógeno al hum ano. La lesión en piel es seguida de adenopatía persistente con ganglios dolorosos que pueden drenarse espontáneamente. El tratamiento empírico es con un aminoglucósido como la gentamicina. Los gatos pueden tran sm itir al hum ano adem ás de Bartonella henselae, Francisella tularensis el agente de la tularemia en humanos con diferentes presentaciones como la cutánea (úlcera seguida de adenopatía) o ulceroglandular, la glandular en la que sólo se afectan los ganglios linfáticos, la tifoídica en donde predominan los síntomas sistémicos, la neumónica cuando la inhalación provoca una neumonía por F tularensis, la variante oculoglandular cuando la puerta de entrada es la conjuntiva y finalmente la presentación faríngea cuando las vías respiratorias altas es el sitio de ingreso. El tratamiento debe iniciarse con gentamicina.
INFECCIONES EN PIEL Y TEJIDOS BLANDOS DURANTE UN ATAQUE DE BIOTERRORISMO De los organismos que causan infecciones de la piel y sus estructuras por contacto como Bacillus anthracis, Yersinia pestis y Francisella tularensis por la capacidad de infectar por vía aérea son patógenos que pueden ser utilizados como agentes biológicos en un ataque de bioterrorismo. En un episodio reciente de uso de unos de estos agentes (B a c illu s a n th ra c is) la m a y o ría de los a fecta d o s desarrollaron ántrax cutáneo y no la variedad neumónica.
A pesar de lo anterior la posibilidad del uso de estos agentes masivamente dispersados por aire debe preocuparnos por la posibilidad de numerosos cuadros de infecciones neumónicas comunitarias de presentación rara (en el adulto joven por ejemplo), severas y de evolución rápida.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS CON MANIFESTACIONES CUTÁNEAS Además de las lesiones en piel y sus estructuras que pueden o c u rrir d u ran te cu ad ro s in fe c c io so s en el p a cie n te inmunosuprimido, el clínico debe de recordar que otros síndromes infecciosos como la endocarditis infecciosa, la infección bacterém ica con N eisseria m eningitidis y la infección diseminada con Neisseria gonorrhoeae pueden aparecer múltiples manifestaciones cutáneas. En endocarditis infecciosa predominan las lesiones por depósito de complejos autoinmunes, como las hemorragias subungueales o lesiones de astilla, las lesiones en palmas o plantas, conocidas como manchas de Janeway y los nodulos subcutáneos como los llamados nodulos de Osler. En las infecciones por N. meningitidis predominan las lesiones asociadas a coagulación intravascular diseminada como las petequias, equimosis y purpura y las lesiones vesicularesbulas que pueden ocurrir en gonococcemia diseminada.
BIBLIOGRAFÍA Altemeier, W.A., Fullen, W.D.: Prevention and treatment of gas gangrene. JAMA, 1971 ;2 17(6):806-13. Anderson, B.E., Neuman, M.A.: Bartonella spp. as emerging human pathogens. Clin. Microbiol. Rev., 1997; 10(2): 203-19. Bisno, A.L., Stevens, D.L.: Streptococcal infections o f skin and soft tissues. N. Engl. J. Med., 1996;334(4):240-5. Breitschwerdt, E.B., Kordick, D.L.: Bartonella infection in animals: carriership, reservoir potential, pathogenicity, and zoonotic potential for hum an infection. Clin. Microbiol. Rev., 2000;13(3):428-38. Echaniz-Aviles, G., Velázquez-Meza, M.E., Aires-de-Sousa, M., et al.: Molecular characterisation of a dominant methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) clone in a M exican hospital (1999-2003). Clin. Microbiol. Infect., 2006;12(l):22-8. Edwards, M.S., Baker, C.J.: Group B streptococcal infections in elderly adults. Clin. Infect. Dis., 2005;41(6):839-47. Goldstein, E.J., Citrón, D.M., Wield, B., etal.: Bacteriology o f human and animal bite wounds. J. Clin. Microbiol., 1978;8(6):667-72. Herold, B.C., Immergluck, L.C., Maranan, M.C., et al.: Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children with no identified predisposing risk. JAMA, 1998;279(8):593-8. Hidron, A.I., Kourbatova, E.V., Halvosa, J.S., et al.: Risk factors for colonization with m ethicillin-resistant
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS Staphylococcus aureus (MRSA) in patients admitted to an urban hospital: em ergence o f com m unityassociated MRSA nasal carriage. Clin. Infect. Dis., 2005;41(2): 159-66. Kalb, R., Kaplan, M.H., Tenenbaum, M.J., Joachim. G.R., Samuels, S.: Cutaneous infection at dog bite wounds associated with fulminant DF-2 septicemia. Am. J. Med., 1985;78(4):687-90. K alm eijer, M .D., Van N ieuw land-Bollen, E., BogaersH ofm an, D., De B aere, G.A.: N asal carriage o f S taphylococcus aureus is a m ajor risk factor for surgical-site infections in orthopedic surgery. Infect. Control. Hosp. Epidemiol., 2000;21(5):319-23. Kaplan, S.L., Hulten, K.G., González, B.E., etal.: Three-year surveillance o f community-acquired Staphylococcus aureus infections in children. Clin. Infect. D is., 2005;40(12): 1785-91. Kaye, K.S., Schmit, K., Pieper, C. et al.: The effect o f increasing age on the risk o f surgical site infection. J. Infect. Dis., 2005; 191 (7): 1056-62. Kluytmans, J., Van Belkum, A., Verbrugh, H.: Nasal carriage o f Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks. Clin. Microbiol. Rev., 1997;10(3):505-20. Lavery, L.A., Armstrong, D.G., Murdoch, D.P., Peters, E.J., Lipsky, B.A.: Validation o f the Infectious Diseases Society o f America’s diabetic foot infection classification system. Clin. Infect. Dis., 2007;44(4):562-5. Lina, G-, Piemont, Y., Godail-Gamot, F., et al.: lnvolvement of Panton-Valentine leukocidin-producing Staphylococcus aureus in primary skin infections and pneumonia. Clin. Infect. Dis., 1999;29(5):1128-32. Lipsky, B.A.: Medical treatment o f diabetic foot infections. Clin. Infecí. Dis., 2004;39 Suppl 2:S 104-14. Lipsky, B.A., Berendl, A.R., Deery, H.G. et al.: Diagnosis and treatment o f diabetic foot infections. Clin. Infecí. Dis., 2004;39(7):885-910.
467
Miller, L.G., Perdreau-Remington, F., Bayer, A.S. el al.: Clinical and epidem iologic characteristics cannot distinguish community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection from m ethicillins u sc e p tib le S. au reu s in fe c tio n : a p ro sp e c tiv e investigation. Clin. Infecí. Dis., 2007;44(4):471-82. M iller, L.G., Perdreau-Rem ington, F., Rieg, G., et al.: Necrotizing fasciitis caused by community-associated m ethicillin-resistant Staphylococcus aureus in Los Angeles. N. Engl. J. M ed, 2005;352( 14): 1445-53. Murphy, E.L., De Vita, D., Liu, H. eí al.: Risk factors for skin and soft-tissue abscesses among injection drug users: a c a se -c o n tro l study. Clin. In fec í. D is., 2001 ;33( 1):35-40. N a im i, T.S., Le D ell, K .H ., B o x ru d , D .J., eí al.: Epidemiology and clonality o f community-acquired m e th ic illin -re s is ta n t S ta p h y lo c o c c u s au reu s in M in n eso ta , 1996-1998. C lin. In fe cí. D is., 2001 ;33(7):990-6. Nichols, R.L., Florman, S.: Clinical presentations of softtissue infections and surgical site infections. Clin. Infecí. Dis., 2001 ;33 Suppl 2:S84-93. Rajagopalan, S.: Serious infections in elderly patients with diabetes mellitus. Clin. Infecí. Dis., 2005;40(7):990-6. R uhe, J.J., S m ith, N ., B rad sh er, R.W ., M enon, A.: Community-onset methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin and soft-tissue infections: im pact o f antimicrobial therapy on outeome. Clin. Infecí. Dis., 2007;44(6):777-84. Stevens, D.L., Bisno, A.L., Chambers, H.F., eí al.: Practice guidelines for the diagnosis and management o f skin and so ft-tissu e in fe ctio n s. C lin. In fecí. D is., 2005;41(10): 1373-406. Talan, D.A., Citrón, D.M., Abrahamian, F.M., Moran, G.J., Goldstein, E.J.: Bacteriologic analysis o f infected dog and cat bites. Em ergency M edicine A nim al Bite In fe c tio n Study G roup. N. E ngl. J. M ed., 1999;340(2):85-92.
Capítulo 42 MICOSIS SUPERFICIALES
Las m icosis superficiales corresponden al grupo de micosis exclusivamente tegumentarias y son un grupo de e n ferm ed ad es de la p iel y sus anexos causadas por d e rm a to fito s, le v a d u ra s y h o n g o s d ife re n te s a los dermatofitos. Son las micosis más frecuentes en todo el mundo, predominan las dermatofitosis. Con base en los hallazgos clínicos es posible establecer el diagnóstico en la mayoría de los casos.
DERMATOFITOSIS Las dermatofitosis son causadas por hongos queratinofílicos (familias Gymnoascaceae y Ongynaceae). El término tinea se ha utilizado como sinónimo de dermatofitosis desde la edad media ya que el aspecto anular de las lesiones sugería los hoyos hechos por la polilla en vestidos de lana. En la actualidad se reconocen por lo menos 37 especies de dermatofitos clasificados en tres géneros en su estado imperfecto con base en el tipo de esporas que producen: Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. No todas las especies que conforman estos géneros son capaces de producir enferm edad en el ser hum ano; su patrón de distribución geográfica cambia en forma constante debido a diversas influencias, como clima, hábitos socioculturales y fenómenos migratorios de la población. De acuerdo con la ecología de los dermatofitos, han sido clasificados en tres grandes grupos: 1) Geofílicos. Son especies que pueden vivir libremente en la naturaleza y afectan al ser humano y especies menores de animales.
2) Zoofílicos. Estas especies afectan con más frecuencia animales domésticos (perros y gatos) y algunos animales salva/es. Microsporum canis forma parte de este grupo, que en nuestro país afecta con frecuencia a seres humanos. Para los países en vías de desarrollo donde la tiña de los animales es común, se transform a en un problem a de salud pública para las personas. Se ha estimado que en las áreas urbanas, aproximadamente 10% a 30% de las tiñas humanas son por contacto con animales infectados, en tanto que en el área rural esta frecuencia puede incrementarse hasta en 70%». (Ej. M. canis, T. mentagrophytes y T. verrucosum). 3) Antropofílicos. Estas especies parasitan principal y casi exclusivamente al ser humano; en ocasiones algunos animales menores resultan infectados. (Ej. Trichophyton tonsurans, Microsporum audouinii, T. shoenleinii, T. violaceum y T. ferrugineum) La clasificación clínica de las derm atofitosis se ha realizado con base en el sitio anatómico afectado y en este capítulo se revisarán las más frecuentes en nuestro país. La etiología de cada una de las variedades clínicas se refiere en el cuadro 42-1.
TINEA CAPITIS
(Tiña de la cabeza) Es una dermatofitosis que afecta cuero cabelludo, cejas y pestañas, cuya característica distintiva es la invasión del pelo por el hongo. Aunque casi todas las especies de dermatofitos
470
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO .42-1. Etiología de las micosis superficiales. Variedad clínica
Agentes*
Frecuencia
Tinea capitis
Trichophyton tonsurans Trichophyton violaceum Microsporum auaouinii Microsporum canus
96%
Tinea barbae
Trichophyton rubrum T. verrucosum T. mentagrophytes
98 %
Tinea corporis
Trichophyton rubrum T. mentagrophytes Microsporum canus Epidermophyton sp.
89 %
Tinea cruris
Trichophyton rubrum T. mentagrophytes
96%
Tinea pedis
Trichophyton rubrum T. interdigitaiis T. mentagrophytes
99%
Tinea unguium
Trichophyton rubrum T. mentagrophytes T. verrucosum Epidermophyton floccosum Microsporum sp.
90-99%
Onicomicosis diferente a Tinea
Candida sp. Scytalidlum sp. Fusdrium sp. Acremonium sp. Aspergiiius sp. Scopulariopsis sp.
1-10%
Pitiriasis versicolor
Malassezia globosa Malassezia sp.
100%
hifas pueden estar dentro o alrededor del cabello y penetrar en form a paralela al m ism o. Desde el punto de vista microscópico, pueden identificarse tres formas de infección: una denominada Ectothrix en la que la fragmentación del micelio a esporas se produce alrededor del cabello, justo debajo de la cutícula; otra llamada Endothrix, en que la formación de artrosporas ocurre por fragmentación de la hifa dentro del cabello; y la tercera, que es una forma mixta. Desde el punto de vista histológico se encuentra una d erm atitis subaguda o crónica con paraq u erato sis y vasodilatación, infiltrado perivascular. Cuando la reacción es más intensa, se observa perifoliculitis y foliculitis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
* Los agentes están listados en orden de frecuencia.
pueden causar tiña de la cabeza, suelen participar los géneros Microsporum y Trichophyton. Las especies antropofílicas, como M. audouinii, T. tonsurans, T. shoenleinii, T. violaceum y T. ferrugineum causan la mayoría de las tiñas de la cabeza en el mundo; de los hongos zoofílicos, se han identificado en varios casos las especies M. canis, T. mentagrophytes y T. verrucosum. Tricophyton tonsurans es el agente etiológico niás frecuente en México y en Latinoamérica; en el Caribe, Cuba, Puerto Rico, Argentina, Chile y Uruguay, es más frecuente M. canis; en Brasil predomina T. violaceum.
EPIDEMIOLOGÍA Los casos se presentan con más frecuencia en niños entre 2 y 10 años de edad, en raras ocasiones se han encontrado en lactantes y son excepcionales después de la pubertad, predom inando en el sexo m asculino con una relación hombre:mujer de 3:1. La transmisión es por contacto directo y fomites (peines, cepillos, tijeras para el pelo, etc.). La infección es transmitida por convivencia directa con seres humanos y animales enfermos. Los hongos antropofílicos se transmiten por contacto entre humanos y los zoofílicos de animales a humanos.
La infección puede iniciarse como una pequeña pápula eritematosa alrededor de cabello parasitado y después la zona palidece y el cabello adopta un aspecto grisáceo, sin brillo y descolorido; se adelgaza, se toma quebradizo y crece a muy pocos milímetros de la piel cabelluda. La lesión puede aumentar de tamaño y adquirir una forma característica de anillo con bordes eritematosos; en algunas ocasiones varias lesiones experimentan coalescencia. El paciente presenta eritema y descamación de la piel cabelluda con pelo corto, quebradizo que puede producir zonas de pseudoalopecia. A lgunos presentan áreas de foliculitis o zonas de aspecto húmedo supurativo (zonas que reflejan una reacción de hipersensibilidad a la infección por hongos) que se acom pañan de gran inflam ación y en ocasiones de fiebre y linfadenopatía regional; éstas reciben el nombre de querion de Celso. La presencia de ides o dermatofítides es poco común en esta forma clínica y que corresponde a una reacción de hipersensibilidad en sitios distantes a la lesión principal. Pol lo general son de aspecto vesiculoso o papulovesiculoso, algunas ocasiones dolorosas y en ellas no se detecta el agente infeccioso. Es más frecuente su localización en las manos.
DIAGNÓSTICO Puede realizarse por examen micológico directo de los cabellos infectados, con hidróxido de potasio (KOH). Dependiendo de la especie podrán observarse hifas (7^ tonsurans) o por las esporas (Microsporum).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Este se establece con: derm atitis seborreica, psoriasis, alopecia areata, tricotilom anía, alopecia por tracción, foliculitis, impétigo, lupus eritematoso y sífilis secundaria.
TINEA BARBAE
(Tiña de la barba) ANATOMÍA PATOLÓGICA El pelo se encuentra parasitado y hay hifas en el estrato córneo que penetran entre y a través de las escamas; las
En este caso la infección se localiza en la zona barbada de la cara y en el cuello, por lo que el trastorno está más restringido a la población masculina.
MICOSIS SUPERFICIALES Los derm atofitos que participan en estas infecciones generalmente son zoofílicos; los hongos más comunes son T. mentagrophites y T. verrucosum. Es poco frecuente que participen T. schoenleinii y T. violaceum.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Es semejante a las formas severas de tiña de la cabeza; los hongos se observan en los folículos y con menor frecuencia en el pelo; una gran cantidad de artrosporas puede ser visible en los folículos y en el material purulento; se acompaña de reacción inflamatoria en la que predominan polimorfonucleares. En las formas crónicas se observa reacción granulomatosa.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las lesiones que se presentan en la tiña de la barba son semejantes a las que ocurren en la tiña del cuerpo; hay una zo n a cen tral d e sc a m a tiv a con b o rd e e ritem ato so o vesiculopustuloso, o ambos a la vez, pudiéndose producir zonas de alopecia en el centro de la lesión; la afección del pelo es menos acentuada que en la tiña de la cabeza. Hay una form a más grave en la cual se producen pústulas foliculares que llegan a la formación de nodulos, lesiones semejantes al querion y abscesos con salida de material purulento que está lleno de hongos en etapas iniciales. Las lesiones pueden estar edematosas y fluctuantes y afectan con más frecuencia la región mandibular; en esta forma de presentación hay fiebre y crecimiento de ganglios regionales.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Se establece con infecciones por Staphylococcus, dermatitis por contacto, iododerm a, brom oderm a, acné quístico, actinomicosis y sífilis pustulosa.
471
lesiones de evolución crónica, los datos histológicos corresponden a los de una dermatitis crónica subaguda, p u d ien d o d e te c ta rse m icelio s en las escam as; hay hiperqueratosis y paraqueratosis; en algunos casos se observa acantosis con edem a papilar y perivascular e infiltrado inflamatorio. En la forma vesicular se encuentran además vesículas intracorneales e intraepidérmicas. En todos los casos hay edema de la epidermis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Generalmente se presenta en las zonas de piel lampiña, como cara, tronco, extremidades, pies, manos y cuello. Las lesiones son circulares con borde activo, que se caracteriza por eritema con pápulas, eccema o ambos; en ocasiones es vesiculopustuloso. El centro de la lesión es hipocrómico, seco y con descamación fina, que puede semejar lesiones de eccema en fase seca o húmeda. A partir de la infección inicial es factible que se produzcan nuevas lesiones que por lo general son concéntricas. Las lesiones pueden tener aspecto pustuloso cuando hay invasión del folículo piloso. Existen algunas variantes clínicas poco frecuentes como la lesión confluente policíclica, la forma hiperqueratósica psoriásica, tipo placa (lesión estacionaria sin descamación) y algunas formas graves como la lesión granulomatosa (que semeja el granuloma de Majocchi), la lesión verrucosa y la liña profunda. Existe una variedad clínica que se limita a ciertas zonas geográficas, la cual se caracteriza por lesiones dispuestas en forma de anillo, concéntricas, policíclicas, con aspecto papuloescamoso que reciben el nombre de Tinea imbricata. En Latinoamérica se comunican casos esporádicos en el sur de México, Guatemala, Panamá y Brasil.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL TINEA CORPORÍS
(Tiña del cuerpo) Como su nombre lo indica, ésta es una infección que puede localizarse en diversas partes del cuerpo y que afecta la piel lampiña. Es una enfermedad prevalente en todo el mundo; sin embargo, el mayor número de casos se presentan en zonas tropicales. La infección se transmite por contacto directo con animales y seres humanos enfermos o por medio de fomites. Las lesiones activas son infectantes. Aunque todos los dermatofitos son capaces de producir la enfermedad, los hongos identificados con más frecuencia son del género Trycophyton, en especial las especies T. rubrum y T. m en ta g ro p h ytes, sig u ien d o en o rd en de fre c u e n cia Microsporum canis y Epidermophyton floccosum. Después que se produce la infección inicial transcurre un período de incubación de una a tres semanas.
ANATOMÍA PATOLÓGICA La primera respuesta en la epidermis es una reacción tóxica a la presencia del hongo. Por lo general, puesto que son
Hay diferentes entidades clínicas que pueden confundirse con dermatofitosis: psoriasis, eccema numular, granuloma anular, derm atitis seborreica, derm atitis por contacto, candidosis y eritema anular, entre otras. No obstante, en cada una hay características epidem iológicas y clínicas que ayudarán a la diferenciación del diagnóstico.
TINEA CRURIS Es una dermatofitosis localizada en región inguinal, perineo y región perianal. Se presenta con lesiones agudas, en algunos casos crónicas, que siempre se acompañan de prurito intenso. Los casos son prevalentes en todo el mundo aunque son más frecuentes en los países tropicales, sobre todo en zonas de alta humedad. La mayor proporción de los casos se observa en hombres, atletas, marineros y militares; las mujeres la adquieren de manera más común por contacto sexual y fomites. Los factores predisponentes son exceso de humedad, perspiración, roce constante de pantalones o ropa in terio r, n e u ro d erm atitis, leu correa, y fricción espontánea de la piel en obesos.
472
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
El hongo que se aísla en primer lugar es E. floccosum, sig u ie n d o en o rd en de fre c u e n c ia T. rub ru m y T. mentagrophytes.
ANATOMIA PATOLÓGICA Los hallazgos histológicos son semejantes a los descritos en la tiña del cuerpo, pero es mayor el grado de respuesta inflamatoria y edema perivascular.
ANATOMÍA PATOLÓGICA En el estudio histopatológico, durante la fase aguda se observa edema intracelular, espongiosis e infiltrado de leucocitos en la epidermis. Las vesículas se presentan en la parte superficial, abajo del estrato córneo. En las formas crónicas se presenta paraqueratosis, acantosis e infiltrado inflamatorio mononuclear.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS En las etapas iniciales hay una lesión redondeada, pequeña, rodeada de una zona de inflamación, que rápidamente puede progresar a un aspecto circinado o serpinginoso; la piel se encuentra edematizada con bordes muy eritematosos; se aco m p añ a de p e q u e ñ a s le sio n e s v e sic u lo sa s o vesiculopustulosas con salida de secreción serosa; la parte central está cubierta por pequeñas escamadas delgadas. Las lesiones pueden ser bilaterales sin ser simétricas. El sitio que se afecta en principio es la ingle y en el hombre la parte baja del escroto, pudiendo diseminarse a la cara interna del muslo. Otros sitios afectados son la región glútea y el escroto. Durante la fase aguda predominan las lesiones eritematosas y en las formas subagudas y crónicas se presentan lesiones liqueniñcadas o con aspecto de placas. El aspecto puede cambiar en los casos en que hay sobreinfección por bacterias.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Se establece el diagnóstico diferencial con candidosis cutánea, eritrasm a, derm atitis por contacto, derm atitis seborreica y liquen plano.
Una clasificación de las formas más comunes con base en las lesiones que predominan y el tiempo de evolución la divide en las siguientes variantes: (1) crónica intertriginosa; (2) crónica papuloescamosa hiperqueratósica; (3) vesicular o subaguda; (4) aguda ulcerosa vesiculopustular. Como lo implica su nombre, las manifestaciones clínicas incluyen pápulas, vesículas, descamación, pústulas e hiperqueratosis, que en mayor o menor grado se acompañan de prurito, ardor y dolor; esto puede m odificarse si hay sobreinfección b a c te ria n a (im p étig o húm edo). Es com ún o b se rv a r manifestaciones de hipersensibilidad lejanas al sitio primario de infección (ides) caracterizadas por pequeñas vesículas con contenido líquido claro, cuya topografía principal son las manos.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Habrá que hacer la distinción con dermatitis por contacto, psoriasis pustulosa, hiperqueratosis idiopática, dishidrosis y piodermias.
TINEA UNGUIUM
TINEA PEDIS
(Tiña de las uñas)
(“ Pie de atleta” )
Se incluyen bajo este rubro los casos de infecciones de las uñas por dermatofitos y se diferencian de las onicomicosis en que son causadas por hongos no dermatofitos y levaduras. Hay dos formas clínicas: (1) leuconiquia micótica, y (2) la invasora subungueal. En la primera, la infección se limita a la parte superficial y en la segunda afecta a la parte subungueal. La especie más común en casos exclusivos de tinea pedis es T. rubrum; cuando se asocia a tinea corporis, T. rubrum, T. mentagrophytes y E. floccossum; y cuando se asocia a tinea capitis, T. tonsurans, T. violaceum, T.megninni y T. schoenleinii.
Esta derm atofitosis afecta dedos de los pies, pliegues interdigitales y plantas. La afección interdigital es la más com ún ocupando alrededor del 60% de los casos. Se considera la tiña más común en todo el mundo y se estima que 30% de la población en general la padece o la ha padecido. Aunque la enferm edad se presenta en ambos sexos, predomina en el masculino. Es más común observarla en adultos, sin que deje de presentarse en niños; conforme incrementa la edad es mayor la frecuencia. En los niños es raro observarla antes de la pubertad, sin embargo cuando existen antecedentes de otros familiares con tinea pedís puede presentarse en lactantes. Su prevalencia aumenta en grupos cerrados (internados, cuarteles militares,, asilos, reclu so rio s, etc.) y en lugares de uso p úblico com o balnearios, gimnasios y baños. Los factores predisponentes son humedad, uso de calzado no ventilado y tenis. Su presentación es más común durante la primavera y el verano. Es p ro b a b le que in te rv e n g a n fa c to re s g e n é tic o s y hormonales. Las especies que participan con más frecuencia son T. mentagrophytes, T. rubrum y E. floccossum . El contagio es similar al descrito para otras tiñas.
ANATOMIA PATOLÓGICA Las hifas y los filamentos están alineados horizontalmente entre la lamela que es separada en forma mecánica por el crecimiento del hongo dentro de ella. Generalmente no hay respuesta inflamatoria abajo de la lesión.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS En la forma subungueal, la infección se inicia en la parte lateral o distal de la uña y generalmente es precedida por paroniquia.
MICOSIS SUPERFICIALES La lesión inicial en la uña es una zona pequeña opaca y amarillenta que se disemina progresivamente en dirección a la base o que puede permanecer estacionaria por varios años; la uña se vuelve friable, quebradiza y cambia su color paulatinamente a negro o café obscuro. Se acumula queratina y detritus; la irritación de la uña por la presencia del hongo induce a una mayor queratinización. La matriz de la uña puede ser respetada o afectada de manera parcial. En la leuconiquia micótica, las lesiones están limitadas a la parte superficial y por lo general no se acompañan de respuesta inflamatoria en la base de la uña. Su curso suele ser asintomático.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL L eu co n iq u ia no m icó tica, o n ico m ico sis por hongos filam en to so s y levad u ras, o n ico g rip o sis, onicofagia, onicotilomanía y tumores subungueales.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Las muestras clínicas se toman de los bordes activos, el pelo y escamas y fragmentos de los sitios con lesiones. Para ello es necesario realizar raspado. Las muestras se colectan en cajas de Petri estériles. Las muestras se procesan con KOH a 10% ó 20% para lograr digestión de la queratina y poderse observar los elementos formados de los dermatofitos por microscopía simple, de contraste de fase o fluorescencia; para facilitar la observación se utiliza blanco de Calcofluor. Los elem entos que se observarán son hifas, artroconidias y esporas. Con esto es suficiente para emitir un diagnóstico.
473
No es obligado realizar cultivo para establecer el diagnóstico definitivo de tiña; sin embargo, por razones epidemiológicas y para conocer el género y especie de los dermatofitos prevalentes, esta práctica es recomendable y para ello es conveniente sembrar muestras en agar glucosa Sabourad con cloram fenicol y ciclohexim ida (agar m ycobiotic). La identificación se realiza por la morfología colonial y la observación de macroconidias y microconidias.
PITIRIASIS VERSICOLOR Es una micosis superficial causada por algunas especies de levaduras lipofílicas del género Malassezia. Estas levaduras suelen ser comensales normales en la piel. La colonización de la piel suele presentarse en etapas pediátricas tardías y en la etapa adulta, sin embargo, algunos estudios sugieren colonización muy temprana de la piel incluyendo la etapa de rec ién nacido. E x isten siete esp e cie s p ató g e n as Malassezia furfur, M. pachydermatis, M. sympodialis, M. globosa, M. restricta, M. obtusa y M. slo o ffia e. Su morfología es de levaduras ovoides o circulares, M. globosa suele producir filamentos.
PATOGÉNESIS Generalmente en el sitio donde se produce la infección se observan filamentos o hifas, en algunos casos se observan sólo levaduras. Aparentemente la despigmentación de la piel se ha asociado a la presencia del ácido azaleico que es producido por el microorganismo en el estrato córneo. El crecimiento de Malassezia se ve favorecido por la presencia de ácidos grasos de cadena media.
CUADRO 42-2. Tratamiento de primera elección de las micosis superficiales. Variedad clínica
Tratamiento
Vía
Duración
Tinea capitls
Griseofulvina* Adultos: 500 mg/día Niños: 20 mg/kg/día Terbinafina crema vez por día Terbinafina crema vez por día Terbinafina crema vez por día Terbinafina crema veces al día Terbinafina 250 mg/día
Por boca
2-3 meses
al 1% una
Tópico
al 1% una
Tópico
al 1% una
Tópico
al 1% dos
Tópico
Hasta dos o tres semanas después de la desaparición de las lesiones Hasta una semana después de la desaparición de las lesiones Hasta una semana después de la desaparición de las lesiones 1-2 semanas
Tinea barbae Tinea corporis Tinea cruris Tinea pedís Onicomicosis
Pitiriasis versicolor
Fluconazol 400 mg/dosis o; 300 mg/dosis
Por boca
Diario durante 12 semanas, o; Tratamiento en pulsos semanales por 3 meses**
Por boca Dosis única Dos dosis con intervalo de 2 semanas.
Dosis pediátrica: 5 mg/kg/dosis * Dos presentaciones: uitramicronizada y micronizada. 250 mg/día de griseofulvina ultramicronizada equivalen a 500 mg/día de griseofulvina mlcronizada. Además siempre recomendar el uso de shampoo de sulfuro de selenio com o terapia adyuvante para limitar el contagio a contactos. ** El tratamiento es durante una semana por 3 de descanso, cada mes.
474
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La pitiriasis generalmente se localiza en el tronco, cuello o partes proxim ales de las extrem id ad es, con lesiones hipopigmentadas o máculas hipopigmentadas en pequeñas placas descamativas, café claro o rosa claro.
DIAGNÓSTICO Se realiza a partir de un raspado de la piel y por observación directa al microscopio con KOH (hidróxido de potasio), se ha sugerido tinción azul Parker (mezcla de tinta con KOH), que permite ver las levaduras ovales, pequeñas alrededor de células de descamación, con pequeños filamentos cortos. No es de ayuda la realización de cultivo de la piel ya que como Malassezia es parte de la flora de la piel pueden existir muchos falsos positivos. Los medios de cultivo requieren adición de aceite, se ha recomendado utilizar Tween 80.
TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES En el tratam iento actual de las m icosis superficiales p re d o m in a el uso de la a lila m in a s en to d as sus presentaciones. Las excepciones a esta generalización las constituyen la tinea capitis, en la cual el tratamiento con griseofulvina resulta superior en aquellos casos en los que Microsporum está implicado; y en pitiriasis versicolor en la que fluconazol resulta mejor considerando el análisis costoefectividad. El tratamiento de primera elección está resumido en el cuadro 42-2 en la página anterior. Las alternativas de tratamiento son las siguientes: Tinea capitis: terbinafina, en niños mayores a 4 años de edad, 3-6 mg/kg/día, una vez al día,durante 2 a 4 semanas. Tinea barbae, tinea cruris y tineapedis: ciclopirox al 1%, clotrimazol al 1%, miconazol al 2%, sobre las lesiones y hasta dos cm más allá de las lesiones, sobre piel sana, mantener el tratamiento entre 1 y 3 semanas después de la desaparición de las lesiones. Tinea unguium: itraconazol 400 mg/día, en pulsos de una semana por tres de descanso, durante 3 meses. Pitiriasis versicolor: itraconazol 400 mg/dosis única. Sin embargo la frecuencia de recurrencia es de 60% versus 35% de aquellos tratados con fluconazol.
BIBLIOGRAFÍA Chang, CH., Young-Xu, Y., Kurth, T., Orav, J.E., Chan, A.K.: The safety o f oral antifungal treatments for superficial dermatophytosis and onychomycosis: a meta-analysis. Am. J. Med., 2007, Sep; 120:791-8.
Crawford, F., Hollis, S.: Topical treatm ents for fungal infections o f the skin and nails o f the foot. Cochrane Database Syst. Rev., 2007,18:CD001434. Crespo-Erchiga, V., Florencio, V.D.: Malassezia yeasts and p ity ria sis v e rsico lo r. Curr. O pin. In fe ct. D is., 2006;19:139-47. Fleece, D., Gaughan, J.P., Aronoff, S.C.: Griseofulvin versus terbinafme in the treatment o f tinea capitis: a metaanalysis o f random ized, clinical triáis. Pediatrics. 2004;114:1312-5. González, U., Seaton, T., Bergus, G., Jacobson, J., MartínezMonzón, C.: Systemic antifungal therapy for tinea capitis in children. Cochrane Database Syst. Rev., 2007, 17;(4):CD004685. K orting, H .C., K iencke, P., N elles, S., R ychlik, R.: Com parable efficacy and safety o f various topical formulations o f terbinafme in tinea pedis irrespective o f the treatment regimen: results o f a meta-analysis. Am. J. Clin. DermatoL, 2007;8:357-64. Mishra, M., Panda, P, Tripathy, S., Sengupta, S., Mishra, K.: An open randomized comparative study o f oral itraconazole pulse and terbinafme pulse in the treatment o f onychom ycosis. Indian J. DermatoL Venereol. Leprol. 2005;71:262-6. Partap, R., Kaur, I., Chakrabarti, A., Kumar, B.: Single-dose fluconazole versus itraconazole in pityriasis versicolor. Dermatology. 2004;208:55-9. Scher, R.K., Tavakkol, A., Sigurgeirsson, B., Hay, R.J., Joseph, W.S., Tosti, A., Fleckman, P , Ghannoum, M., Armstrong, D.G., M arkinson, B.C., Elewski, B.E.: Onychomycosis: diagnosis and definition o f cure. J. Am. Acad. DermatoL, 2007;56:939-44. S eebacher, C ., A beck, D., B rasch, J., C o rnely, O., Daeschlein, G., Effendy, I., Ginter-Hanselmayer, G., Haake, N., Hamm, G., Hipler, Ch., Hof, H., Korting, H.C., Kramer, A., Mayser, P, Ruhnke, M., Schlacke, K.H., Tietz, H.J.: Tinea capitis: ringworm o f the scalp. Mycoses, 2007;50:218-26. Tan, H.H.: Superficial fungal infections seen at the National Skin Centre, Singapore. N ippon Ishinkin G akkai Zasshi. 2005;46:77-80. Watanabe, S.: Optimal dosages and eyeles o f itraconazole pulse therapy for onychomycosis. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2004;45:143-7. Welsh, O., Welsh, E., Ocampo-Candiani, J., Gómez, M., VeraCabrera, L. Dermatophyloses in Monterrey, México. Mycoses. 2006;49:119-23. Y azdanpanah, M .J., A zizi, H., Suizi, B.: C om parison between fluconazole and ketoconazole efifectivity in the treatm en t o f p ity riasis versicolor. M ycoses, 2007;50:311-3.
Capítulo 43 ECTOPARASITOSIS
Un ectoparásito se define como aquel organismo que vive sobre o dentro de la piel de su huésped y obtiene de él los requerimientos para su ciclo vital; este concepto incluye a los organismos que viven sobre el huésped sólo lo suficiente para alimentarse con sangre, así como los que penetran las capas superficiales de la piel y permanecen allí durante semanas, meses o incluso años en caso de no ser eliminados por tratamiento. Las ectoparasitosis son producidas por artrópodos, los cuales tienen im portancia m édica debido al papel que desempeñan como causantes de enfermedades y transmisores de las mismas. Las cinco clases de artrópodos consideradas médicamente importantes son: • D iplópodos (m ilp iés). E xiste ev id en cia que estos artrópodos poblaron la tierra desde las épocas más tempranas de la vida; junto con los quilópodos, pertenecen a la familia Myriapoda. • Quilópodos (ciempiés). Tienen un par de patas por cada segm ento postcefálico. El prim er par de apéndices cefálicos son garras venenosas. • Crustáceos. Tienen el cuerpo dividido en dos segmentos corporales que son el cefalotórax y el abdomen, presentan cinco o más pares de patas natatorias, no tienen alas y son acuáticos (cangrejos, langostinos y copépodos). • Arcichnida. Algunos tienen el cuerpo dividido en dos secciones, cefalotórax y abdomen (arañas y escorpiones) y en otros el cuerpo está fundido en cabeza, tórax y abdomen (ácaros y garrapatas). Presentan cuatro pares de patas.
• Hexápodos (insectos). Tienen el cuerpo dividido en tres segmentos, cabeza, tórax y abdomen. Poseen tres pares de patas y pueden o no tener alas, e incluye piojos, chinches, escarabajos, mariposas y polillas, moscas, mosquitos, pulgas, hormigas, abejas y avispas. Aunque los artrópodos picadores o vesicantes, como las arañas, hormigas y orugas, causan heridas en la piel, pero sin alimentarse de la sangre del huésped, no son considerados verdaderos ectoparásitos. Los artrópodos pueden causar enfermedad por varios mecanismos: a) por transmisión de agentes infecciosos, b) por acción directa mediante la inoculación de un veneno o toxina y c) por la invasión de los tejidos. Existen muchas enfermedades que pueden ser trasmitidas a los humanos a través de vectores artrópodos, principalmente bacterianas (peste, fiebre Q), espiroquetales (enfermedad de Lyme, fiebre recurrente endém ica, fiebre recurrente epidémica), virales (fiebre amarilla, dengue, encefalitis), por rickettsias (fiebre botonosa, tifus epidémico, tifus murino, tifus de los matorrales, viruela rickettsial, fiebre manchada de las M ontañas R ocosas), h elm ín ticas (fila ria sis, lo iasis, oncocercosis) y por protozoarios (leishmaniasis, paludismo, babesiosis). Las ectoparasitosis son padecim ientos relativam ente frecuentes en niños y adultos; algunos de estos padecimientos pueden ser detectados durante la estancia intrahospitalaria por otra causa; a pesar de que su diseminación en estos escenarios es menos probable que la transmisión en casa, se
476
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
han reportado brotes nosocomiales, sobre todo en pacientes con afectación de la inmunidad celular. En este capítulo estudiarem os únicam ente los que se comportan como parásitos e invaden tejidos.
ESCABIOSIS La escabiosis, también llamada sama humana o roña (debido al prurito intenso que provoca), es causada por Sarcoptes scabiei var. hominis, perteneciente a la clase arácnida, y conocido comúnmente como “ácaro de la sama o de la picazón”, el cual fue identificado como agente etiológico de esta ectoparasitosis por Hillier y Renucci a mediados del siglo XIX. Sarcoptes scabiei es un ácaro muy pequeño y de forma oval, carecen de ojos y en estado adulto posee cuatro pares de patas cortas y robustas; el macho mide aproximadamente 0.20 mm de largo y la hembra aproximadamente 0.35 mm. Generalmente el macho se mantiene sobre la piel, junto con las ninfas. El macho fecunda a la hembra, la cual una vez grávida excava túneles tortuosos de varios milímetros de longitud en el estrato comeo de la epidermis del hospedero, ayudada de sus patas y su aparato bucal que posee quelícero (piezas bucales utilizadas para morder); conforme avanza en la formación de estos nidos (0.5 a 5 mm por día), defeca y deposita de dos a tres huevecillos diariamente (total de 40 a 50). Los huevecillos eclosionan en los túneles y las larvas y ninfas empiezan a perforar nuevas galerías conforme se desarrollan. Posteriormente de 72 a 84 horas, las larvas alcanzan la superficie de la piel, convirtiéndose en adultos después de varias mudas y apareándose después de 10-17 días. La hembra puede sobrevivir fuera del hospedero durante 2 a 3 días a temperatura ambiente y tiene una longevidad de 4 a 6 semanas; los huevecillos viven por lo menos 10 días. Se desconocen los mecanismos inmunitarios involucrados, pero el hecho de que en forma experimental la reinfección solo se logra en el 40% de los pacientes, orienta hacia la inmunidad humoral; algunos estudios revelan aumento de niveles de la IgA e IgM y disminución de la IgG, las cuales regresan a niveles normales posterior al tratamiento efectivo.
EPIDEMIOLOGÍA La escabiosis tiene una distribución cosm opolita y se transm ite de hom bre a hom bre por contacto directo o indirecto a través de vestidos o ropa de cama. Es una de las derm atosis más frecuentes, teniendo una distribución mundial y con presentación en todas las razas y estratos sociales. Se ha relacionado a guerras, y los factores de pobreza, higiene deficiente, hacinamiento, promiscuidad sexual y desnutrición han sido considerados de riesgo. Es más frecuente durante otoño e invierno, considerando como factores determinantes para esta ocurrencia, los cambios de temperatura y humedad que hacen modificar los hábitos del huésped y del p arásito, provocando la tran sm isión y multiplicación del agente. Afecta a individuos de todas las ed ad es, p re d o m in a n d o en el g rupo de e sc o la re s y
adolescentes y sin presentar predom inio de género; el personal de salud de primer nivel de atención presenta un riesgo elevado de infestación. Mundialmente se estiman más de 300 millones de personas infestadas anualmente por este ácaro; en Estado Unidos representa el 2-5%> de la consulta dermatológica; en México se estima una prevalencia de 627%, en donde se informaron más de 50,000 casos en 1995 y más de 70,000 en 1996. Se sabe que la escabiosis tiene ciclos de recurrencia a nivel mundial cada 10 a 20 años, por causas que aún se desconocen. Los mecanismos de transmisión de la escabiosis pueden ser a través de contacto físico y continuo a través de la co n v iv en cia estrecha en fam ilia, escuela, cu arteles, orfelinatos, hospitales o cualquier sitio que permita este tipo contacto; también se puede dar la transmisión a través de fomites, principalmente ropa íntima y ropa de cama, lo cual es más raro considerando que el parásito tiene una vida corta a medio ambiente y sin estar en contacto con el huésped. El periodo de incubación dependerá del estadio del parásito, siendo en promedio de dos días para el adulto y de varias semanas para la larva.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Generalmente al inicio de la infestación no aparecen síntomas o son muy leves, sin embargo, varios días después, la piel se sensibiliza a los productos de excreción y secreción del ácaro y se inicia un prurito muy intenso, generalm ente de predom inio nocturno y que es la característica de esta enferm edad. Se ha sugerido com o explicación de la escabiosis la presencia de complejos circulantes de antígenos y anticuerpos. Cuando el paciente se rasca disemina la infestación y las excoriaciones que se provoca en la piel permiten la introducción de infecciones secundarias. Las lesiones elementales son pápulas eritematosas, vesículas y el surco o nido lineal (túnel) que hace la hembra, los cuales se observan como líneas oscuras ligeramente prominentes de 2 a 10 mm de longitud, de trayecto irregular y en cuyo extremo puede existir una vesícula aperlada conocida con el nombre de eminencia de Bazin y que corresponde al ácaro. Pueden presentarse ronchas, costras hemáticas, excoriaciones de diferente grado y liquenificación, así como huellas de rascado. La sarna es una derm atosis sim étrica que tiende a disem inarse, con m ayor predilección por los espacios interdigitales de las manos, muñecas, pliegue anterior de axilas, areolas de los pezones, cintura, cara interna de muslos, genitales externos, pliegues interglúteos y tobillos; en los adultos se respetan los límites de las líneas de hebra, contrario a lo que sucede en pacientes pediátricos, por lo que en los niños, la escabiosis tiene la particularidad de ser generalizada y afectar específicamente las palmas de las manos y plantas de los pies, la cara, cuello y la piel cabelluda. En muchos casos, debido al rascado agresivo de los pacientes, se agrega un proceso infeccioso que causa impetiginización de las lesiones, generalmente por Staphylococcus aureus, con
ECTOPARASITOSIS formación de costras mielicéricas, y que puede enmascarar el cuadro. En pacientes con inmunodeficiencias (desnutrición grave. SIDA, cáncer, tratam iento inmunosupresor, infecciones graves) la presentación clínica es diferente, manifestándose una variante severa llamada sama noruega o costrosa, la cual se caracteriza por lesiones que consisten en nodulos y placas hiperqueratósicas disem inadas, pruriginosas, uñas con engrosamiento y detritos subungulares y ocasionalmente como una dermatitis seborreica. La proliferación parasitaria en estos pacientes es considerable, llegando a varias decenas de miles, en contraste con 5-10 en pacientes inmunocompetentes, lo que determina una alta contagiosidad y generando problemas terapéuticos. En los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, la frecuencia de la sama noruega aum enta su presentación conform e la concentración de linfocitos CD4 es menor. Debido a la alta contagiosidad de estos pacientes, se requiere tomar medidas especiales de control para prevenir la transmisión de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO Es útil el antecedente epidemiológico de contacto con otras personas afectadas con escabiosis, sobre todo en lo que respecta a miembros de la familia o grupos con convivencia estrecha y datos clínicos de una dermatosis semejante. Si bien las lesiones (pápulas eritematosas, vesículas, costras mielicéricas) con una distribución específica en superficies flexoras o pliegues y las manifestaciones cínicas de prurito intenso con exacerbaciones por la noche son muy sugestivas, el diagnóstico de certeza se establece con la identificación por observación directa del ácaro; al examinar la superficie de la piel, ayudados con una lupa potente, se logra ver el surco o túnel, lo cual puede dificultarse debido a que el proceso de im petiginización o las costras m ielicéricas impiden verlos. El ácaro adulto puede extraerse del surco con ayuda de una aguja con previa delincación del mismo con la aplicación de una gota de tinta, posterior al raspado de la superficie del surco con una hoja de bisturí; para facilitar la maniobra de extracción del ácaro, se deberá colocar aceite mineral, lo cual permite una mejor adherencia del parásito a la aguja o a la hoja de bisturí; el material que se obtiene, se coloca en un portaobjetos, se agregan una a dos gotas de NaOH al 20% y se observa al microscopio de luz con el objetivo de lOx en búsqueda del ácaro. Se debe evitar tomar el raspado de zonas impetiginizadas o escoriadas. El diagnóstico diferencial deberá realizarse con otras dermatosis en donde la caracteríostica común sea el prurito, como dermatitis atópica, pitiriasis, cimiciasis, prurigo por insectos, entre otras.
TRATAMIENTO Existen varias alternativas de tratamiento, el benzoato de bencilo en emulsión, pomada o loción al 25%>, el cual actúa como un neurotóxico para los parásitos y sus huevecillos,
477
requiere de una aplicación única con esponja, uniforme en todos los sitios del cuerpo con lesiones, previo baño con agua tibia y con la piel aún húmeda; se deja actuar por 24 horas, y se elimina con el baño corporal matutino con agua y jabón; en caso de requerir una segunda aplicación, el tratamiento deberá repetirse con intervalo de una semana. La ropa de cama deberá ser cambiada posterior al día de aplicación. En los niños, se deberá diluir en aceite para uso externo con el fin de evitar el efecto irritante del medicamento. El hexacloruro gamma benceno (lindano), es uno de los más eficaces, aunque menor que el benzoato de bencilo, pero con la ventaja de ser menos irritante. Se aplica de manera uniforme en todo el cuerpo, del cuello hacia abajo sobre la piel fría y seca, para evitar el riesgo de toxicidad por exceso en la absorción por piel; se deja actuar durante 6 a 12 horas y se elimina con agua y jabón. En los niños, se trata también la cabeza y la medicación se deja sólo de 6 a 8 horas. No conviene repetir el tratamiento antes de una semana, debido a su toxicidad neurológica potencial (irritabilidad, crisis convulsivas), especialmente en niños menores de un año y en mujeres embarazadas; es considerado como de segunda elección por la toxicidad misma y la aparición de resistencia. La permetrina en crema al 5% se emplea en aplicación local única uniforme en todo el cuerpo, del cuello hacia abajo, con la piel fría y seca y se deja actuar durante 8 a 12 horas; debe ser eliminada con agua y jabón; una sola aplicación es generalmente curativa, pero en caso de fracaso terapéutico, es posible repetir el tratamiento una semana después. Debido a su pobre absorción por piel, es menos probable que cause efectos secundarios sistémicos. Este producto es menos eficaz que el benzoato de bencilo pero con una tasa mayor de curación que el lindano; está indicado su uso en niños mayores de 2 meses de edad. Se ha incorporado en la terapéutica de la escabiosis a la ivermectina en una sola dosis de 150-200 ¿¿g/kg por vía oral; se detectó su utilidad cuando se obtuvieron buenos resultados en pacientes que fueron tratados con este antiparasitario por oncocercosis y con erradicación en forma secundaria de la escabiosis, además de resolución pronta del prurito. En pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana se han obtenido buena respuesta, considerando que en estos pacientes es más difícil el tratamiento con la terapia estándar. La sama noruega presenta un reto mayor en el tratamiento, debido a la gran infestación de ácaros en cada paciente y a la respuesta inmune disminuida del paciente, por lo que en estos casos se recomienda hidratar la piel del paciente a través de un baño con agua tibia por 10 minutos, con aplicación posterior inmediata de lindano o permetrina; a las 12 horas se aplica nuevamente y se deja otras 12 horas; este régimen debe repetirse a la semana y una semana posterior se deberá realizar confirmación de curación con la búsqueda de ácaros en raspado de piel y en caso de persistir la infestación repetir el tratamiento. La combinación de ivermectina con el tratamiento tópico también es eficaz, tanto en individuos normales y en los pacientes con inmunodeficiencias, especialmente los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana.
478
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En las mujeres embarazadas y los bebés se recomienda sean tratados con azufre precipitado al 6-10% en vaselina, diariamente durante 3 días. Si hay evidencia de una infección bacteriana secundaria, los p ac ie n te s deben ser tratad o s con un an tib ió tic o antiestafílocócico. El prurito se trata con antihistamínicos y una lo ció n tó p ic a que c o n te n g a una m e d ica ció n antipruriginosa, como la pramoxina o el mentol. Deben cortarse las uñas de los dedos de las manos, ya que pueden alojar ácaros, adem ás de que se debe de advertir a los pacientes que aun con un tratamiento efectivo el prurito puede persistir por hasta dos semanas. El com plemento del tratam iento consiste en evitar la reinfección e infección de los contactos, para lo cual se recomienda dar tratamiento a todos los miembros de la familia y contactos con manifestaciones semejantes e incluso algunos autores recomiendan que en los contactos asintomáticos también; lavar la ropa personal y de cama usada en los 3 días previos al tratamiento, con agua caliente y jabón y planchar con especial cuidado las costuras de las prendas o utilizar el ciclo más caliente de la secadora. Además se debe de recomendar mejorar la higiene personal con baño diario, cambio de ropa limpia, recorte de uñas, etc.
hom inis (m osca zum badora o mosca verde humana) y Cochlyomia homnivorax son las especies más comunes, sobre todo entre los 25° latitud norte y 32° sur. El diagnóstico de estas miasis es cada vez más frecuente en cualquier región del mundo, debido al aumento del número de viajeros a regiones tropicales con estos problemas. En determ inadas áreas g eo g ráficas de A frica o ccid e n tal, la m iasis por C. cmthropophaga constituye un problema potencial para la salud pública por su elevada incidencia en ciertas épocas del año, debido a que la hembra adulta pone sus huevos en suelo seco, ropa tendida en un plano inclinado (arbustos) para su secado en la sombra, atraídas por restos de orina y heces en la ropa; el huevo eclosiona en 2-4 días, permaneciendo la larva en el suelo o ropa a la espera de su hospedero (humano o perros) hasta un máximo de 9-15 días, ya que es sensible al calor; la infestación es más común en temporada de lluvia. En México, se presenta en las regiones tropicales del sur del país, en donde los estados con más afectación son Yucatán, Quintana Roo, Campeche, Chiapas y Tabasco. El mecanismo por el cual se efectúa la infestación puede ser directo a las heridas y cavidades del hospedero, penetración directa a través de las piel integra, por la ingestión accidental de alimentos con huevos o larvas de las moscas, o incluso indirecto a través de moscos hematófagos que transportan los huevos o larvas y los depositan a la hora de picar.
MIASIS La miasis es provocada por larvas de moscas que viven como parásitos en tejidos y órganos del hombre, al depositar éstas sus huevos o larvas en heridas o tejidos macerados y mal aseados. Las m o scas que p ro d u c e n la m iasis p e rten ec en principalmente a familias no hematófagas, las cuales pueden ser ovíparas en cuyo caso depositan huevos, o vivíparas, las que depositan larvas. Una vez depositadas, las larvas penetran los tejidos del huésped, se nutren de estos tejidos y cuando salen de los m ism os se transform an en pupa y fin a lm e n te lleg an a la etap a del a d u lto . E ste ciclo generalmente dura varias de semanas a meses. Las moscas que producen miasis se han dividido en tres categorías: específicas, que son aquellas moscas cuyas larvas son parásitos obligados de los tejidos (m oscas “zumbadoras”); semiespecíficas que son aquellas moscas que habitualmente depositan sus huevos o larvas en alimentos en descomposición o en tejidos macerados y accidentales que son aquellas moscas que depositan sus huevos o larvas en las heces, en materia orgánica en descomposición o en los alimentos.
EPIDEMIOLOGÍA Las moscas que producen miasis se distribuyen en regiones tropicales, con clima templado y cálido, especialmente si la actividad humana se desarrolla en ambiente con baja higiene o donde habitan animales domésticos (perros) o roedores. En Africa, la especie Cordylobia cmthropophaga (mosca tumbu) y en Centroamérica y Sudamérica, las especies Dermatobia
MANIFESTACIONES CLÍNICAS De acuerdo a su localización, la miasis puede ser: cutánea o subcutánea, cuando afecta solamente la piel, habitualmente en zonas de tronco, muslos, glúteos y espalda, pudiéndose también presentarse en las zonas descubiertas como las manos, muñecas, tobillos y cara. El túnel que excavan las larvas en la piel es perpendicular a esta sin producir molestias inicialmente, alojándose por lo general una sola larva en cada túnel. Al principio se presenta una pequeña lesión pápula eritematosa, pero conforme la larva se va desarrollando y destruyendo el tejido aledaño, la lesión aumenta de tamaño y se produce un verdadero forúnculo con apertura apical de aproximadamente 2 mm, por el que respira la larva mediante los espiráculos situados en su extremo caudal; la lesión es dolorosa y pruriginosa, con secreción seropurulenta, debido a la destrucción de tejidos provocada por la larva y a la reacción inflam atoria. Puede haber linfadenitis local, febrícula e insomnio. La larva permanece en la piel durante todo su desarrollo, que dura 6 semanas o más, al cabo de las cuales sale de su túnel, cae al piso y sigue su desarrollo. Puede haber miasis de cavidades como las fosas nasales y en heridas limpias o sucias, cuando las moscas depositan sus huevos en estos sitios; en este caso las larvas penetran las heridas y se m antienen a expensas de los tejidos lesionados. Cuando los huevos son depositados en genitales externos, las larvas pueden alcanzar la vejiga a través de la uretra, causando cistitis. La m iasis intestinal se debe generalmente a la ingestión de alimentos contaminados por huevos depositados en estos alimentos. Habitualmente en
ECTOPARASITOSIS la miasis humana se presentan entre 1 y 20 lesiones, con reportes esporádicos de infestaciones masivas. Las complicaciones más frecuentes son derivadas de la sobreinfección de las lesiones dérmicas debido al rascado por el prurito intenso que provoca y a la manipulación de los forúnculos sin condiciones de asepsia.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se realiza con base al hallazgo de las larvas en h s heridas o cavidades del hospedero o por la observación de las mismas al ser expulsadas en la materia fecal en el caso de miasis intestinal. La identificación del género y especie de las larvas extraídas se hace de acuerdo a su morfología y pennite establecer el género y especie a través del servicio de microbiología clínica.
TRATAMIENTO El tratamiento no es específico, generalmente se recomienda provocar la hipoxia de la larva a través de tapar el orificio del forúnculo con vaselina, aceite de parafína, petrolato, cera, goma de mascar, barniz de uñas o cualquier otro remedio casero, lo que induce la salida parcial de la misma para respirar, facilitando de este modo su extracción manual con pinzas, además del aseo de las heridas y cavidades; en caso de estar complicada con sobreinfección se recomienda aplicación de antibiótico tópico y por vía oral, considerando los gérmenes grampositivos habituales de piel. En el caso específico del género Iíypoderma, el tratamiento es a base de ivermectina. Para la prevención se recomienda que al vivir o viajar en países tro p icales o en dém icos de estos procesos, se recomienda no tomar el sol, ni sentarse o dormir sobre terrenos frecuentados por animales domésticos (perros); tampoco se debe tender la ropa en planos inclinados (sobre arbustos) ni en la sombra, se deberá hacerlo al sol y en plano vertical o en recintos cerrados libres de moscas. Además se recomienda realizar un adecuado planchado de la ropa por ambos lados y guardarla en cajones o bolsas.
479
años ha incrementado su frecuencia en países de primer m undo, p rin c ip a lm e n te por el aum en to de v iajes internacionales y la migración, a través del equipaje como vía de transmisión. Las chinches se pueden encontrar en muchos lugares, incluyendo casa-habitación, hoteles, jaulas y nidos de aves de corral y pájaros. Generalmente Cimex lectularius hace sus nidos en las camas, especialmente en los pliegues de los colchones así como en los muebles y grietas de las paredes cercanas a la cama. La hembra fecundada deposita huevos operculados que eclosionan después de 8 a 10 días, liberando una ninfa que alcanza el estado adulto cuatro meses después.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Todas las fases de desarrollo de la chinche de cama son hematófagas. Generalmente las ninfas o los adultos salen por las noches a alimentarse de sus huéspedes mamíferos, incluyendo el humano, lo que hacen en aproximadamente 315 minutos, al cabo de los cuales se desprenden de la piel de su hospedero y se refugian nuevamente en sus escondrijos. La p re se n ta c ió n c lín ic a v a ría en tre los in d iv id u o s, dependiendo del grado de exposición previa; durante la picadura inoculan saliva que es irritante y tiene acción anticoagulante, además de que provoca prurito de moderado a intenso y reacción inflamatoria, lo que puede provocar una dermatitis severa, sobre todo en niños. Las lesiones fundamentales son ronchas, pápulas, vesículas, ampollas y costras hemáticas, que se agrupan en forma característica por pares o en hileras de tres a cuatro. Puede haber impetiginización secundaria al rascado intenso e infección por organismos propios de piel. Se han reportado reacciones sistémicas en forma rara, como cimiciacis bulosa, asma y a n a fila x ia , lo que ha su g e rid o una re sp u e sta de hipersensibilidad mediada por IgE, a través de demostrar anticuerpos de este tipo contra antígenos de proteínas (nitroforin) de la saliva del C. lectularis.
DIAGNÓSTICO CIMICIASIS La cim iciasis es producida principalm ente por Cimex lectularius (chinche de cama) y Cimex hemipterus, insectos que pertenecen a la familia Cimicidae, mucho más frecuente el primero; miden aproximadamente 3-5 mm de longitud, de forma ovalada, cuerpo resistente, aplanados en sentido dorso ventral, de color caoba, cabeza ancha y corta. Tienen lina probóscide articulada adaptada para picar y chupar. Los adu lto s no tienen alas. Poseen g lán d u las o d o ríferas especializadas productoras de un aceite que provocan un olor característico y desagradable.
EPIDEMIOLOGÍA La c im ic ia sis es de d istrib u c ió n c o sm o p o lita , con predilección por los sitios templados, y que en los últimos
El diagnóstico se debe sospechar a través de la referencia del paciente que al levantarse por la mañana se detectan reacciones inflamatorias localizadas en grupos o lineales, las cu ales pro v o can p ru rito de m oderado a severo, persistiendo incluso por varios días; en raras ocasiones pueden llegar a desarrollar lesiones bulosas, lo cual puede confundir el diagnóstico.
TRATAMIENTO El tratamiento es sintomático y está orientado a calmar el prurito y disminuir la reacción inflamatoria. Se recomiendan cremas o pomadas inertes o en casos grave, un ciclo corto de esteroide tópico del tipo propionato de clobetasol al 0.5% en crema. Es importante el aseo personal y de la habitación y eliminar los insectos con insecticidas adecuados.
480
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ PEDICULOSIS
La pediculosis es producida por pedicúlidos (piojos), del orden Anoplura (piojo succionador), insectos hematófagos de amplia distribución geográfica y de los cuales existen más de 200 especies, pero sólo dos géneros parasitan al hombre: Pediculus y Phthirus. Las especies de m ayor im portancia clínica para el ser hum ano son Pediculus humanus, en sus dos formas: var. corporis, que provoca la pediculosis del cuerpo, y afecta principalmente los vellos torácicos y axilares y Pediculus hominis var. capitis que causa la pediculosis de la cabeza y afecta principalm ente los cabellos de la región occipital y Phthirus pubis, también llamado ladilla, piojo púbico o cangrejo que produce la pediculosis del pubis y que tiene predilección por el vello pubiano, pero puede encontrarse en periné, barba, bigote, cejas y pestañas. Estos insectos tienen un aparato succionador que se retrae cuando no están comiendo, y se vierte al alimentarse de sangre que succiona directamente de pequeñas vénulas que penetra a través de finos estiletes, mientras se sostiene a la piel del huésped a través de sus dientes preestomales. Son insectos de color blanco grisáceo, aplanados en sentido dorsoventral, sin alas, alargados con la cabeza en punta y con antenas fácilmente visibles, poseen tres pares de patas y en cada una de ellas tienen un segmento tarsal con una gran garra que les sirve para adherirse fuertemente a los cabellos del hospedero. Los más grandes en tamaño son los Pediculus humanus var. corporis, los cuales miden de 2 a 4 mm y los más pequeños son los Pediculus humanus var. capitis. El Phthirus pubis o piojo púbico es mucho más ancho y corto (0.5 a 2 mm) que P. humanus y se asemeja a un cangrejo, motivo por el cual es conocido con ese nombre. Los h u ev ecillo s d ep o sitad o s por la hem bra adulta fertilizada se fijan mediante una sustancia adherente al pelo o a la ropa y dan el aspecto de una protuberancia pequeña globular u oval; eclosionan aproximadamente en una semana y dan origen a una ninfa la cual evoluciona a adulto en una a tres semanas, dependiendo de la temperatura (se desarrollan más rápido si se mantienen cerca del cuerpo del hospedero) y posteriorm ente se aparean. La hem bra de Pediculus humanus pone de 9 a 10 huevos diarios y llega a poner un total de 300 huevos en toda su vida (20-30 días), en cambio la hembra de Phthirus pubis sólo pone alrededor de 30 huevos en toda su vida. Los piojos al perforar la piel, inyectan saliva y a su vez defecan m ientras se alim entan de sangre; las pápulas pruriginosas presentes son secundarias a la reacción de hipersensibilidad del huésped contra los antígenos presentes en la saliva del parásito.
EPIDEMIOLOGÍA La p ed icu lo sis tiene una d istrib u ció n cosm opolita y predom ina en grupos de personas con m alos hábitos higiénicos, tales como asilos o refugios para indigentes, aunque también se ve en cárceles, cuarteles y orfanatos, lo
que puede llegar a provocar epidemias familiares o grupales, llegando a constituir un problema de salud pública, sobre todo a nivel de las escuelas primarias; afecta a todas las razas con predominio en blancos, género femenino y en pacientes pediátricos; las personas con pelo largo y abundante son más vulnerables a la infestación en comparación con aquellos de pelo corto; así mismo la persistencia de la infestación en un familiar, favorece la infestación repetida y escalonada de todos los miembros de la familia, la cual se adquiere por contacto directo o indirecto a través de ropas y artículos de uso personal infestados (peines, cepillos, som breros, etcétera). La pediculosis del pubis se trasmite mediante contacto en las camas de hoteles, compartir ropa interior y por el contacto estrecho durante las relaciones sexuales, sin ser considerada una enfermedad de transmisión sexual. A pesar de que los piojos dependen totalmente de su huésped para la alimentación y el calor, son viajeros muy activos y pasan fácilmente de un huésped a otro de la misma especie con el más ligero contacto. Pediculus humanus var. capitis predomina en la edad escolar y especialmente en niñas y con pelo largo; Pediculus humanus var. corporis se observa más en vagabundos y pacientes con retraso mental y Phthirus pubis predomina en adultos jóvenes. Diferente a la dermatosis irritante que provocan, los piojos pueden servir como vectores para enferm edades infecciosas tales como el tifus endémico (Rickettsia prowazekii), fiebre de las trincheras (Bartonella quintana) y fiebre recurrente [Borrelia recurrentis).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El cuadro clínico dependerá del tipo de piojo involucrado y por lo tanto el área afectada. La manifestación clínica más frecuente y común a los diferentes sitios de la pediculosis es el prurito intenso que causa la picadura del insecto, manifestado por una pequeña pápula roja y los cuales se deben a reacción alérgica provocada por irritación de la saliva del insecto depositada en la piel del huésped; la reacción dependerá del grado de hipersensibilidad de los individuos, las cuales pueden llegar a manifestaciones en forma intensa con una reacción generalizada cutánea o incluso sistémica; de igual form a la infección repetida puede provocar hipersensibilidad de este tipo; la diferente intensidad del rascado para aliviar el prurito, produce excoriaciones, costras mielicéricas y liquenificación. La pediculosis de la cabeza puede ser generalizada en toda la piel c a b e llu d a , cara y c u e llo , pero se lo c a liz a principalmente en las áreas occipital y temporal de la piel cabelluda; a consecuencia de las picaduras se observan costras, empegotamiento del cabello, pudiendo llegar a provocar en los cabellos largos el tricoma o plica, lo que obliga al corte de pelo total; son frecuentes las infecciones secundarias por el rascado intenso, las cuales se manifiestan como impetiginización y linfadenitis regional dolorosa, principalmente en ganglios de las regiones occipital, cervical y retroauricular.
ECTOPARASITOSIS En la pediculosis del cuerpo, también conocida como de los vestidos, se desarrollan pequeñas manchas eritematosas, pápulas y excoriaciones, localizadas principalm ente en hombros, región interescapular, tronco y sitios que coinciden con los dobleces y costuras de la ropa; pueden ocasionar una erupción del tipo urticaria con lesiones maculopapulares; las personas con infestación crónica y no tratada llegan a presentar hiperpigmentación generalizada, engrosamiento de la piel y cicatrices secundarías a las excoriaciones, entidad que es conocida como enfermedad de los vagabundos. La pediculosis del pubis afecta el vello pubiano, del tronco y axilar y las pestañas; se identifican máculas eritematosas y pápulas con excoriaciones e infección secundaria, aunque los hallazgos en piel son menos severos que la pediculosis de la cabeza y del cuerpo; se pueden observar manchas o pequeñas máculas asintomáticas de color gris azulado de 0.5 a 1 cm de diámetro en tronco, muslos y parte superior de los brazos, denom inadas m anchas cerúleas o m aculae ceruleae (manchas azules), en número variable, las cuales desaparecen en poco tiempo y se cree se deben a la presencia de un anticoagulante o a un pigmento especial formado a partir de la hemoglobina humana y que está presente en la saliva del piojo, el cual es inyectado por este en la piel cuando se alimenta. La infestación en pestañas provoca blefaritis, manifestándose con costras en los bordes palpebrales y la identificación de las liendres en la base de las pestañas.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la pediculosis, independientemente de su localización, se realiza con base en la sintomatología y la observación de liendres o parásitos adultos o su materia fecal. En la pediculosis de la cabeza se debe realizar diagnóstico diferencial con ptiriasis, en donde las lesiones son pequeñas escamas más aplanadas e irregulares y no se adhieren al cabello; siempre que se observen lesiones dérmicas en la región occipital de la piel cabelluda, deberá sospecharse pediculosis y buscar la presencia del insecto en cualquiera de sus fases, en donde las liendres se localizan a pocos centímetros de la implantación del tallo piloso, y que muy rara vez deja de encontrarse en estos casos; también se debe buscar intencionadamente la materia fecal característica de color rojizo café. El piojo del cuerpo difícilmente lo localizaremos en la piel del huésped, ya que sale a esta únicamente durante el tiempo que tarda en alimentarse y al terminar de hacerlo regresa a su sitio habitual en los pliegues de la ropa, donde deberá buscarse; en caso de que no se localice, considerar la posibilidad de cambio reciente de ropa limpia por parte del paciente al acudir a consulta. El diagnóstico diferencial más im portante es con la sarna, en donde la diferencia se fundamenta en la ausencia de surcos característicos de la escabiosis y la identificación del insecto. En lo que respecta a la pediculosis del pubis, se deberá sospechar cuando el paciente refiere prurito de diferentes grados en esta región y realizar la búsqueda del insecto,
481
localizados principalmente en la base de los vellos, presencia de manchas cerúleas, las cuales se pueden confundir con roséola sifilítica, la que no es pruriginosa, no hay antecedente de chancro y la serología es positiva para T. pallidum.
TRATAMIENTO El alivio del prurito con antihistamínicos orales, antibióticos orales en caso de impetiginización y varias alternativas entre las cuales se encuentran: benzoato de bencilo (crema o loción), lindano en sham poo (hexacloruro de gam m a benceno 1%), oleato de cobre (aplicado durante 15 minutos), pulverizaciones con DDT al 10%, malatión, permetrina al 1%>, cotrim oxazol, crotamitón e ivermectina, todos con diferentes grados de buena eficacia. El único con buena eficacia ovicida es el malation, el resto requiere una segunda aplicación por el ciclo vital del piojo. En todos los casos se deberá dar tratamiento simultáneamente a todos los contactos y se deberá realizar cepillado riguroso del pelo con cepillo de dientes cerrados para eliminación de liendres. Para la pediculosis de la cabeza no es necesario cortar el pelo; se recomienda gama benceno (lindano) al 0.5%> o 1%> en shampoo, con aplicación en la piel cabelluda durante 8 a 12 horas en adultos y máximo de 6-8 horas en niños, aunque hay autores que mencionan 10 minutos de aplicación como suficiente, y evitando el contacto con ojos, luego se lava con agua y jabón y se repite la aplicación 7 a 10 días después para garantizar el exterminio de todos los huevos; no se recomienda en embarazadas o durante la lactancia materna, por toxicidad neurológica reportada, aunque se encuentra au to riz a d o su uso p o r la FD A (F o o d s a n d D rugs Administration). El benzoato de bencilo en loción al 10% o 25% para aplicación directa en la piel cabelluda o zona afectada durante 3 a 4 días seguido de baño corporal. La loción con malatión, es más eficaz que el lindano y las piretrinas, es el único que ataca a la fase de huevo, pero es de olor desagradable y requiere un tiempo de tratamiento de 8 a 10 horas. La loción de permitrina al 1%> se aplica en una sola ocasión lavando el pelo y enjuagando con abundante agua. Las liendres también se destruyen con vaselina con xilol, ácido acético al 25% o 30%> o el vinagre, que se aplica por las noches con lavado al día siguiente, y con dos aplicaciones suele ser suficiente. En la pediculosis del cuerpo la recom endación básica contempla la desinfectación estricta de las ropas donde habitan los parásitos a través de lavarlas, hervirlas y plancharlas lo más caliente posible o la aplicación de insecticidas en toda esta ropa, como polvo de malatión al l%o o DDT en polvo al 10%>. Algunos autores recomiendan que posterior al baño corporal, el paciente debe aplicarse crema o loción de lindano o la loción de crotamitón por 24 horas y se cambiará la ropa infectada por limpia; la aplicación de benzoato de bencilo al 20%> una sola vez también es suficiente terapia. La pediculosis del pubis se usa lindano o malatión al 0.5%o o 1%> en crema o loción por 8 a 12 horas y lavado, basta una
482
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
aplicación y se repite en una semana posterior. Se puede usar también loción de crotamitón por 24 horas con lavado posterior y cambio de ropa. La Organización Mundial de la Salud recomienda en el caso de piojos resistentes al malatión usar abate en polvo al 2%. En el caso de la existencia de pediculosis palpebrales se recomienda el retiro mecánico de los adultos y liendres con pinzas finas, además del uso de aplicaciones en ungüento con el fundamento de que interfiera con la función respiratoria del parásito, así como la función mecánica de barrido con las aplicaciones, en donde el más utilizado es el petrolato con 2 a 5 aplicaciones al día durante 8 días; también se puede utilizar óxido de mercurio amarillo al 1% con aplicación 4 veces al día por 14 días en los m árgenes palpebrales.
dependiendo conjuntam ente con otros factores como humedad relativa y temperatura.
EPIDEMIOLOGÍA La puliciasis es de distribución cosmopolita y al igual que la pediculosis afecta personas con malos hábitos de aseo personal, aunque en este caso también puede afectar personas que tienen contacto con mascotas como perros o gatos que no son debidamente desparasitados. El mecanismo exacto de atracción del insecto a la piel no está bien esclarecido, pero se sugiere que es por el olor, la sudoración, las hormonas sexuales, el calor corporal, el desplazamiento del aire, las vibraciones del cuerpo y la producción de CO, por la respiración.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS PULICIASIS La puliciasis es producida por insectos de la clase Insecta, orden Siphonoptera, clase Pulicidae (pulgas) y especie Ctenocephalides spp principalmente; son hematófagos de distribución cosmopolita. A diferencia de los piojos, estos insectos tienen poca especificidad por el hospedero y pueden parasitar roedores, mamíferos domésticos (principalmente mascotas como el perro y gato) o silvestres, así como al hombre. Las pulgas tienen el cuerpo aplanado en sentido lateral, de color café, con una longitud de 1 a 3 mm, tienen órganos bucales desarrollados para picar y chupar, y patas traseras adaptadas para saltar. La capacidad de salto de las pulgas es impresionante ya que algunas de ellas pueden saltar el equivalente a más de 100 veces el tamaño de su cuerpo. Se adaptan rápidamente del huésped animal al humano. Las dos más frecuentes que ocasionan infestación en el hombre son C te n o c e p h a lid e s f e l i s (p u lg a de los g ato s) y Ctenocephalides canis (pulga de los perros) y en menor frecuencia Pulex irritans (pulga del hombre) y la pulga de la rata o rie n ta l, X e n o p sy lla c h eo p is, que ju n to con Nosopsyllus fasciatus, son los principales vectores para la transmisión de tifus endémico o tifus murino causado por R. Typha\ al igual que Tungapenetrans o nigua, causante de la tungiasis, con reemergencia en nuestro país. El ciclo de vida de la pulga presenta cuatro estadios: huevo, larva, pupa y adulto. La hembra fecundada se alimenta de sangre y deposita de 3 a 18 huevos en cada postura. Los huevos eclosionan de 1 a 10 días, miden 0.5 mm de largo y liberan una larva de aproximadamente 2 mm de largo, que se desarrolla a pupa de 5 a 11 días llegando a medir hasta 2 a 5 mm de largo. La pupa al igual que las mariposas se mantiene en un capullo pegajoso que ocasiona la adhesión de polvo y resto de basura que le permite camuflarse y del cual emerge el insecto adulto en 8 a 9 días. El estado pupal, al no re c ib ir los estím u lo s n e cesario s para em erger (vibraciones, dióxido de carbono y calor), puede mantenerse en este estado hasta 6 meses. Posterior a emerger del capullo pupal, el insecto adulto busca rápidamente a un hospedero a través de fototaxis positiva y geotaxis negativa, ya que la sobrevida máxima sin alimentación es de 1 a 3 semanas
Las pulgas tienen importancia médica, debido a que son transmisores de enfermedades infecciosas como el tifo murino, teniasis, peste bubónica y la tungiasis, por sí mismas son causantes de la enfermedad conocida como puliciasis. Las manifestaciones clínicas de la puliciasis se caracteriza por una dermatitis que se debe a la acción mecánica del piquete del insecto y a la inoculación de saliva que tiene sustancias irritantes (análogos histamínicos, enzimas proteolíticas y un hapteno) lo que da origen a pequeñas lesiones con reacción inflamatoria caracterizadas por ronchas o pápulas con punto hemorrágico central y en ocasiones bulas, las que provocan ardor y prurito que se exacerba durante la noche. Puede haber signos de rascado como costras hemáticas y liquenificación. Las áreas más afectadas son la región lumbar, abdomen, cintura, glúteos y zonas extensoras de brazos y muslos; las lesiones son simétricas y se localizan en partes cubiertas y frecuentemente siguen el trayecto del resorte de la ropa interior o pijama; aparecen de 6 a 20 pápulas con intervalos de 2 a 3 días. Debido a que requiere una sensibilización previa, es raro que aparezca antes de las tres semanas de vida, y por lo tanto el tipo de reacción, su gravedad y persistencia dependerán del grado de exposición previa, la cantidad de antígeno inyectado y la sensibilidad individual.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico es básicamente clínico y por exclusión, basado en la evolución del padecimiento y la presencia de las lesiones, en donde la topografía de estas últim as nos orientaría hacia las pulgas cuando se encuentran en las zonas corporales de tobillos, piernas y sitios cubiertos y que corresponde al resorte de la ropa y la identificación de la pulga por observación, así como de la material fecal que tiene una coloración marrón rojiza característica.
TRATAMIENTO El tratam iento es sintom ático, básicam ente a base de tratamiento tópico con cremas inertes, fomentos, pastas secantes y lociones como calamina, mentol, fenol y alcanfor
ECTOPARASITOSIS y en caso necesario uso de antihistamínicos (cetirizina y loratadina) para controlar el prurito en caso de ser moderado a intenso. Para eliminar las pulgas se emplean insecticidas, buscando eliminar a las pulgas adultas que corresponde aproximadamente al 5% de la población, a diferencia del 95% de población que corresponde a los otros tres estados del ciclo biológico (huevo, larva y pupa) y que se encuentran en el medio ambiente que rodea a los huéspedes. Para el control ambiental se utilizan productos químicos del tipo: botánicos (piretrinas, rotenona), piretroides sintéticos, carbamatos, organofosforados, reguladores del crecimiento o inhibidores del desarrollo del insecto, entre otros. Es importante también controlar a las mascotas como huéspedes del insecto, para lo cual se recomienda el uso periódico en perros y gatos de shampoo simple para pulgas (piretrina, lindano o carbamato), aplicación de piretroide sintético en forma de baño y uso mensual por vía oral de un inhibidor del desarrollo de los insectos.
BIBLIOGRAFÍA Alicorta, G.M., Beristain, R.X., Cilla, E.G., Tuneu, V.A., Z ubizarreta, S.J.: M iasis cutánea por C ordylobia Anthropophaga. Rev. Esp. Salud Pública, 2001; 75: 23-30. Caca, I., Unlü, K., Cakmak, S.S., Bilek, K., Skalar, Y.B., U nlü, G.: O rb ita l m y asis: case rep o rt. Jp n . J. Ophthalmol., 2003; 47: 412-414. C an cela, R., L ópez, N .: E scab io sis en un p acien te inmunocomprometido. Rev. Cent. DermatoL Pascua, 2005; 14: 35-38. Castex, M., Suárez, S., De la Cruz, A.M.: Presencia de pediculosis en conviventes con niños positivos a Pediculus capitis (Anoplura: Pediculidae). Rev. Cubana Med. Trop., 2000; 52: 225-227. Contreras-Ruiz, J., Arenas-Guzmán, R., Vega-Memije, M.A., Castillo-Díaz, M. Miasis furunculoide p o rDermatobia hominis. Um caso importado de Costa Rica al Distrito Federal. Gac. Méd. Méx., 2004; 140: 81-83. Diaz, J.H.: The epidemiology, diagnosis, management, and prevention o f ectoparasitic diseases in travelers. J. Travel Med., 2006; 13: 100-111. Díaz-Martínez, A.G.: Actualidades de la pediculosis. Rev. Cubana Med. Gen. Integr., 1997; 13: 610-618. Faber, T.E., Hendriks, W.M.: Oral myasis in a child by the reindeer warble fly larva Hypoderma tarandi. Med. Vet. Entorno!., 2006; 20: 345-346.
483
F ajardo-V elázquez, M ., U rdez-FIernández, E., Y sitaMorales, A. Brote intrahospitalario de escabiosis, a partir de un caso de saran noruega. Salud Pública Mex., 2004; 46: 251-254. Feigin, R.D., Cherry, J.D.: Textbook of pediatric infectious d iseases. 5th edition. W. B. Saunders C om pany. Philadelphia, Pennsylvania 2003. García-Ramírez, D., Calzada-Novoa, L., Bravo-Miranda, O.: Pulgas. Actualidades sobre comportamiento y control. AMMVEPE, 1996; 7: 65-74. Hernández-Contreras, N., Menéndez-Díaz, Z., MontadaDorta, D., Isla-García, M., Vega-Correa, E.: Efectos colaterales del lindano en niños con pediculosis. Rev. Cubana Med. Trop., 2000; 52: 228-229. Leverkus, M., Jochim , R.C., Schád, S., Brócker, E.B., Andersen, J.F., Valenzuela, J.G.,Trautmann, A.: Bullous allergic hypersensitivity to bed bug bites mediated by IgE a g a in st sa liv a ry n itro p h o rin . J o u rn a l o f Investigative Dermatology, 2006; 126: 91-96. M ath ieu , M .E ., W ilson, B .B .: E n ferm ed ad es por ectoparásitos. En: Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R.: “Principies and practice o f Infectious diseases”. Sixth E d itio n . E lse v ie r C h u rch il L iv in g sto n e . Philadelphia, Pennsylvania, 2005: 3301-3315. M orfín-M aciel, B.: Prurigo por insecto. Revista Alergia México 2003; 50: 154-160. Nava-Castañeda, A., Corredor-Osorio, R., Tovilla y Pomar, J.L., Tovilla-Canales, J.L., Muñoz Salas, S.: Phthiriasis palpebral. Rev. Fac. Med. UNAM, 2000; 43:180-184. Pisani, D., Poling, L.L., Lyons-Weiler, M., Hedges, S.B.: The colonization o f land by anim als: m olecular phylogeny and divergence times among arthropods. BM C Biology 2004; 2: 1-10. Reinhardt, K., Siva-Jothy, M.T.: Biology o f the bed bugs (Cimicidae). Annu. Rev. EntomoL, 2007; 52: 351-374. Roehrdanz, R.L., Degragillier, M.E., Black, W.C.: Novel rearrangem ents o f arthropod m itochondrial DNA detected with long-PCR: applications to arthropod phylogeny and evolution. Mol. Biol. Evol., 2002; 19: 841-849. Sánchez Vega, J.T., Tay Z avala, J.: F undam entos de m icro b io lo g ía y p a ra sito lo g ía m édicas. M éndez Editores. México, 2003: 577-588. Vázquez-Tsuji, O., Alvarez-Chacón, R., García-Camacho, G., Martínez-Barbabosa, I.: Escabiosis. Acta Pediatr. Mex., 1997; 18: 222-226.
IX. INFECCIONES OCULARES
Capítulo 44 INFECCIONES OCULARES
En este capítulo se revisan las infecciones de los globos oculares -y sus anexos- que se presentan con más frecuencia. En la mayoría de estos padecimientos inflamatorios, los signos y síntomas oculares del paciente con el ojo rojo permiten al clínico llegar por lo menos a un diagnóstico presu n tiv o em pleando una lám para de b o lsillo y un oftalmoscopio. Sin embargo, es de capital importancia tratar de establecer el diagnóstico preciso, así como la causa, ya que esto permitirá definir si el abordaje es sólo médico o m edicoquirúrgico y seleccionar en forma apropiada el anti microbiano y su vía de administración.
INFECCIONES DE ANEXOS OCULARES Infecciones del párpado La blefaritis es la inflamación del borde libre palpebral que clínicamente puede variar desde hiperemia del borde hasta hinchazón del párpado y en etapas avanzadas cursa con form ación de costras am arillentas y úlceras del borde palpebral. El principal agente causal es S. aureus, pero puede ser difteroides, P. acnés o Pityrosporum. El tratamiento se basa en fomentos de agua tibia para eliminar el material purulento y las escamas, más el antibiótico tópico apropiado. El orzuelo, comúnmente conocido como "perrilla", es una infección purulenta de las glándulas palpebrales de Zeiss o Molí si la infección es externa, o de Meibomio si la infección es interna. Se asocia a un edema palpebral circunscrito a la glándula y se puede confundir con dacriocistitis. El agente etiológico es S. aureus y el tratamiento consiste en fomentos
de agua tibia y antibióticos tópicos. El chalazion es la infección crónica de la glándula de Meibomio que aparece como una pequeña masa sin datos inflamatorios. El tratamiento de este quiste granulomatoso es quirúrgico aunado a antibióticos tópicos. La dacriocistitis es la inflamación del saco lagrimal debida a la obstrucción aguda o crónica del conducto lacrimonasal. En el recién nacido, la obstrucción puede ser secundaria a estenosis congénita del conducto. Los agentes infecciosos más frecuentes son S. aureus, S. pneum oniae y otros estreptococos. La forma aguda de estas infecciones también se trata con calor local y antibióticos tópicos o sistémicos, o con ambos a la vez. La obstrucción crónica consiste de lavado m ecánico con so lu cio n es de an tib ió tico s; el tra ta m ie n to q u irú rg ic o c o n siste en re a liz a r una dacriocistorrinotomía. La celulitis periorbitaria o preseptal es la inflamación súbita del tejido celular periorbitario e incluye un diagnóstico diferencial am plio: traum atism o, piquete de insecto, reacciones alérgicas e infecciones. La infección periorbitaria es una entidad que fácilmente se confunde con celulitis orbitaria, un padecimiento muy grave. El médico, ante esta situación debe saber diferenciar al grupo posterior, ya que su tratamiento implica hospitalización y la asistencia en equipo con el oftalmólogo. Anatómicamente, en la celulitis preseptal o periorbitaria la inflamación se delimita al tejido anterior al septum orbitario. Cursa con fiebre, malestar y edema del párpado pero sin dolor o proptosis y se preservan los movimientos del globo ocular. La celulitis puede resultar
488
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de una infección del párpado y estructuras contiguas o ser complicación de una sinusitis etmoidal o frontal. El diagnóstico generalmente no se puede precisar con el examen clínico ni con radiografías de senos paranasales. L a to m o g ra fía a x ia l c o m p u ta d a o fre c e al c lín ic o información rápida y precisa en tom o a la extensión del proceso inflamatorio y además permite evaluar los senos paranasales; también puede dem ostrar la presencia y la m agnitud de la infección a nivel orbitario, la cual se evidencia por proptosis y formación de absceso perióstico o absceso o rb itario (fig u ra 44-1). E ntre los agentes infecciosos causases están S. aureus, H. influenzae y S. pyogenes. Todo paciente con celulitis periorbitaria o preseptal debe hospitalizarse para recibir tratamiento antimicrobiano por vía parenteral. Al comprobar que la infección es preseptal, y que no proviene de senos paranasales, los microorganismos etiológicos a considerar son cocos Gram -positivos y el tratamiento empírico es con una penicilina resistente a la penicilinasa, o con alguna otra alternativa: una cefalosporina de se g u n d a g e n e ra c ió n , una lin c o c in a m id a o un betalactámico aunado a un inhibidor de betalactamasa. Si la infección proviene de senos paranasales o del torrente sanguíneo, además de los cocos Gram-positivos, no se puede descartar H. influenzae (tipificable o no) y por tanto se podría adicionar cloranfenicol al esquema. Una alternativa podría ser una de varias cefalosporinas de tercera generación que tengan aceptable actividad contra Staphylococcus.
CONJUNTIVITIS Es probablem ente la infección ocular más frecuente; se caracteriza por inflam ación de la m ucosa conjuntival, congestión y secreción así com o sensación de cuerpo extraño. La conjuntivitis se clasifica de acuerdo con su causa, tiempo de evolución y manifestación clínica predominante.
Oftalmía neonatorum Es la in fecció n co n ju n tiv al p ro d u cid a p o r N eisseria gonorrhoeae que adquiere el recién nacido al paso por el conducto vaginal de la madre con gonorrea. El cuadro clínico se caracteriza por edem a palpebral, intensa congestión conjuntival y abundante secreción purulenta que aparece a las 24 ó 48 horas del parto. El diagnóstico se corrobora por tinción de Gram y cultivo de la secreción conjuntival. El mejor tratamiento es la prevención (método de Credé) y por ley deben aplicarse gotas de nitrato de plata a 2% en ambos ojos a todo recién nacido, o un ungüento antibiótico como tetraciclina o eritromicina. Después de su aplicación se evitará la irrigación con solución salina. El tratamiento se debe efectuar con penicilina sódica cristalina (50,000 UI/ kg/día por vía parenteral y dividida en dos dosis al día durante siete días). Es de capital importancia dar tratamiento a la madre y a su pareja.
Conjuntivitis por Chlamydia en el recién nacido También es una infección de transmisión sexual que adquiere el recién nacido durante el trabajo de parto. Es típico que las manifestaciones clínicas se presenten de cinco a 14 días postparto y se caracterizan por abundante secreción purulenta, edema y eritema palpebral. Su diagnóstico se establece con base en el cuadro clínico y en un frotis de epitelio conjuntival, el cual se fija y se tiñe con Giemsa o por inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal, para corroborar la presencia de cuerpos de inclusión intracitoplásm icos. El tratam iento consiste en aplicar ungüento de tetraciclina oftálmica cada seis horas por tres semanas y administrar eritromicina por vía oral (10 mg/kg cada 8 a 12 horas por tres semanas para eliminar el germen de vías respiratorias superiores).
Conjuntivitis aguda por Chlamydia en el adulto Se adquiere por infección venérea y contacto ocular con material contaminado.
Tracoma Es la infección conjuntival crónica que se caracteriza por queratitis folicular que da lugar a la formación de paño por las cicatrices conjuntivales. Esta infección es una de las más importantes causas de ceguera en el mundo debido a cuadros recurrentes o repetidos de infección ocular durante el primer decenio de vida. El tratamiento es tópico y por vía oral. En el adulto se utiliza tetraciclina, 500 mg cada 6 horas por tres semanas; en el niño: eritromicina 50 mg/kg/día durante 14 días, o sulfisoxazol 150 mg/kg/día por 14 días.
Conjuntivitis bacteriana La conjuntivitis bacteriana se puede subdividir en dos categorías: aguda y crónica. La conjuntivitis aguda se caracteriza por congestión superficial acom pañada de secreción mucopurulenta y de una sensación variable de cuerpo extraño. Los agentes causales más frecuentes son S. aureus, S. pneum oniae, M oraxella, H. influenzae y H. aegyptius. El diagnóstico se establece mediante el frotis y cultivo de la secreción conjuntival. El tratamiento es con antibióticos oftálm icos (gotas o ungüento) de am plio espectro instilados en la cavidad conjuntival. La mayoría de los casos se resuelve en forma espontánea con aseo; sin embargo, en el caso de S. aureus y M. lacunata, se requiere tratamiento antibiótico para prevenir complicaciones como la h ip e rtro fia fo lic u la r y la b le fa ro c o n ju n tiv itis, respectivamente. La conjuntivitis crónica puede ser o no de origen infeccioso. Los que son de origen infeccioso por lo general son causadas por S. aureus pero también pueden ser secundarias a gérmenes Gram-negativos. En el examen ocular no siempre hay evidencia de conjuntivitis bulbar; a veces sólo la conjuntiva del saco está congestionada. Muchos pacientes tienen como padecimiento de fondo infección de los anexos oculares, por ejemplo, obstrucción del conducto
INFECCIONES OCULARES
489
FIGURA 44-1. Evaluación gráfica de celulitis preseptal y celulitis orbitaria. A. Celulitis preseptal; corte coronal para representar la inflamación del párpado, sinusitis etmoidal ipsolateral y contenido orbitario normal -estadio I-. B. Celulitis orbitaria; afectación difusa del globo ocular -estadio II-. C. Celulitis orbitaria y absceso subperióstico -estadio III-. D. Celulitis orbitaria y absceso extraorbitario -estadio IV-.
490
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
lagrimal, chalazión, o blefaritis, que se deberán tratar para lograr resolver la conjuntivitis.
Conjuntivitis viral Se caracteriza por hiperemia difusa no purulenta y puede ser unilateral o bilateral. Se reconocen manifestaciones transitorias de infecciones sistémicas como es el caso de infección por virus RNA: sarampión, rubéola y parotiditis. Sin embargo, las conjuntivitis asociadas a virus DNA son más importantes. En este grupo destacan las infecciones por adenovirus (especialm ente los tipos 3, 7 y 8), también denominada queratoconjuntivitis epidémica porque produce brotes epidémicos por su transmisión en forma directa a través de manos o fomites. La conjuntivitis hemorrágica aguda es causada por enterovirus 70 o Coxsackie virus A24. al igual la conjuntivitis por adenovirus. Esta forma clínica es muy contagiosa y en una pandemia reciente se estima que se infectaron más de 10 millones de personas en África, India, Japón y Europa.
ÚLCERA CORNEAL (QUERATITIS) La córnea norm alm ente es resistente a las infecciones, debido en gran parte a los m ecan ism o s de d efensa inespecíficos como son la impermeabilidad del epitelio, el párpado y la acción de las lágrimas. Cualquier daño al epitelio por traum atism o o agentes infecciosos puede condicionar la erosión corneal y una necrosis del estroma.
Queratitis bacteriana Se caracteriza por fotofobia, dolor ocular, disminución de la agudeza visual o infiltrado. El diagnóstico etiológico generalmente lo efectúa un oftalmólogo y es muy importante, ya que nos da la pauta para el tratamiento específico. Se anestesia la córnea y con lámpara de hendidura para la oftalmoscopia, se obtiene material del centro y del margen o borde de la úlcera con espátula estéril de platino. Se
practica tinción de Gram y de Giemsa y se siembra material en m edios de cultivo para aerobios y anaerobios. Los gérmenes causales frecuentes son: S. aureus, S. pneumoniae y P. aeruginosa. En el cuadro 44-1 se enumeran varios esquem as terapéuticos de acuerdo con la causa. Los antibióticos oftálmicos en solución, cuya presentación es en gotas, son preferibles a los ungüentos ya que no interfieren tan to con la agud eza visual y se alcan zan m ejores concentraciones oculares (se suministra 1 gota/min X 5 y luego cada 30 min).
Queratitis micótica Generalmente tiene como condición subyacente problemas metabólicos como diabetes mellitus, inmunocompromiso, tratamiento con esteroides o traumatismos. Los gérmenes m ás frecu en tes in clu y en C andida y A sp erg iiiu s. El tratamiento también se resume en el cuadro 44-1.
Queratitis viral Los virus DNA son los que se asocian con más frecuencia. Destacan Herpes simplex, Herpes zoster y VEB. En el caso de H. simplex las manifestaciones clínicas se caracterizan por lagrimeo con cambio de la agudeza visual. Puede o no haber vesículas en la piel vecina como el párpado, nariz o boca. Las lesiones erosivas en córnea se caracterizan por ser irregulares -como dendritas-, dando una figura de arborización, casi patognom ónica. El diagnóstico se establece por el cuadro clínico y se confirma por tinción de un raspado corneal con técnica de Giemsa para corroborar la presencia de cuerpos de inclusión intracelular. También existe una prueba de ELISA (Herpchex, Lab Dupont) que se puede efectuar en secreciones oculares. El tratamiento consiste en la aplicación tópica de 5-trifluorotimidina (TFT), vidarabina o iododeoxiuridina a dosis de una gota cada hora por 24 horas, y luego una gota cada dos horas hasta la remisión del cuadro (generalmente cinco días). En el caso de Herpes zoster (Herpes zoster opthalmicus) la afectación
CUADRO 44-1. Esquemas terapéuticos en queratitis de acuerdo con el agente etiológico. Etiología
Tratamiento oftálmico
No esclarecida
Gotas de gentamicina y cefazoiina (c/30 min) Cefazoiina o vancomicina Cefazoiina o vancomicina Cefazoiina o vancomicina Cefazoiina o vancomicina Penicilina o solución salina Tobramicina
S. aureus S. pyogenes S. viridans S. pneumoniae N. gonorrhoeae Pseudomonas Proteus Moraxella Nocardia Candida Aspergiiius
Tobramicina Gentamicina Sulfacetamida 100 mg/ml o ungüento al 10% Anfotericina, 1-3 mg/ml (0.3%); Flucitosina, 10 mg/ml Anfotericina, 1-3 mg/ml (0.3%)
Tratamiento sistémico
Penicilina Tobramicina, ticarcilina o ceftazidima (si no hay mejoría después de 24 horas de tratamiento oftálmico) Idem Penicilina Anfotericina Anfotericina
INFECCIONES OCULARES vesicular generalmente es sobre la división oftálmica del trig é m in o o ram a n a so c ilia r del o ftá lm ic o . Las manifestaciones incluyen neuralgia e inflamación, además de retinitis. El diagnóstico es semejante al de H. simplex pero el tratamiento es distinto: aciclovir, 10 mg/kg c/8 horas por vía endovenosa durante cinco días.
491
aplicación profiláctica de antibióticos oftálmicus la noche anterior y el día de la operación. Si el paciente tiene inm unocom prom iso, o si sólo tiene un ojo se aplica cefazoiina o vancom icina a dosis terapéuticas por vía intravenosa una hora antes de la cirugía.
UVEÍTIS ENDOFTALMITIS La endoftalmitis es una infección infraocular y representa una urgencia oftalmológica e infectológica. La patogénesis de la infección generalmente se asocia a la introducción de gérmenes piógenos a través de una herida traumática o quirúrgica; es menos frecuente que se extienda por vía hem atógena. Los síntom as más frecuentes son: fiebre, cefalea, intenso dolor ocular y disminución de la agudeza visual. El ojo aparece congestionado con edema del páipado, ausencia del reflejo rojo, y presencia de pus en la cámara anterior, reacción conocida como hipopión. La infección progresa rápidam ente y puede resultar en proptosis, e inclusive en la perforación del globo ocular. La evaluación clínica del paciente con endoftalm itis dem anda de una aspiración urgente de la cámara anterior. Si se observan gérmenes Gram-negativos o levaduras, se debe practicar una vitrectomía. Sin embargo, si se observan gérmenes Gram positivos, existe controversia sobre la necesidad de una vitrectomía versus sólo aspiración aunado a tratamiento antibiótico intravítreo y sistémico. El tratamiento de la endoftalm itis incluye cuatro m odalidades: intravitreal, sistémica, tópica y subconjuntival. Los fármacos de elección para inyección intravítrea son: van co m icin a o cefazo iin a m ás un am inoglucósido y esteroide intravítreo para disminuir la respuesta inflamatoria, ya que los polimorfonucleares ocasionan el daño principal (cuadro 44-2). La duración del tratamiento es de cinco a siete días para Staphylococcus coagulasa negativo y de siete a 14 días para otros Gram -positivos, Gram-negativos y an a e ro b io s. El tra ta m ie n to sisté m ic o puede in c lu ir vancomicina o cefazoiina más prednisona oral por tres o cuatro días. Se puede adicionar clindamicina o cloranfenicol en caso de antecedente traumático. En pacientes que van a ser sometidos a cirugía ocular (cataratas) se justifica la
La uveítis anterior, o iridociclitis, es una infección aguda o crónica con agudizaciones cíclicas de la parte anterior de la membrana uveal que afecta al iris y al cuerpo ciliar. Se puede deber a bacterias, virus, hongos y parásitos. La infección se caracteriza por dolor ocular, fotofobia, disminución en la a g u d ez a v isu al a so cia d a a e x u d a ció n de m aterial fibrinopurulento a nivel del iris y del cuerpo ciliar. El diagnóstico es clínico y se corrobora con pruebas de laboratorio y gabinete. El tratamiento es general y específico. Dentro de las medidas generales se encuentran la dilatación p u p ilar con a tro p in a para p re v e n ir la form ación de adherencias o sinequias del borde pupilar al cristalino y esteroides en colirio para am inorar la inflam ación. El tratam iento específico se fundam enta en el diagnóstico clínico presuntivo y en los estudios de laboratorio y gabinete y se lleva a cabo conjuntamente con el oftalmólogo. La infección de coroides o uveítis posterior (coriorretinitis) puede ser congénita o adquirida. La toxoplasmosis es una de las causas más frecuentes de coriorretinitis congénita, en tanto que citom egalovirus (CMV) se consideraba hasta épocas recientes como causa infrecuente que produce hem orragias blanquecinas-am arilientas o necrosis de la retina, o las dos alteraciones a la vez. Últimamente se ha descrito con más frecuencia la coriorretinitis por CMV adquirida en pacientes con SIDA, así com o infección atribuible al VIH 1. El tratamiento para la coriorretinitis por CMV es DHPG (gancyclovir), 5 mg/kg/dosis cada 12 horas durante dos semanas; el tratamiento para la infección por VIH es AZT. O tra de las causas de las infecciones adquiridas es Toxocara canis que generalmente se asocia a eosinofilia; sin embargo, la eosinofilia en sangre periférica es un dalo inconstante cuando hay manifestaciones oculares. La lesión ocular consiste en granulom as solitarios que sem ejan
CUADRO 44-2. Dosificación de antibióticos para su aplicación intravítreo. Antibiótico Aminoglucósidos Gentamicina Tobramicina Amikacina
0.2 mg 0.2 mg 0.2 mg
Penicilinas Meticiiina Oxacilina Ampicilina Carbeniciiina
2.0 mg 0.5 mg 5.0 mg 2.0 mg
Ajustar a un volumen total de 0.1 - 0.2 mi
Dosis
Antibiótico Diversos Cefazoiina Eritromicina Clindamicina Vancomicina Cloranfenicol Antitúngicos Anfotericina B Esteroides
Dosis 1-2.0 mg 0.5 mg 1.0 mg 1.0 mg 2.0 mg 5-10/vg 400 mg
492
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
cicatrices densas de la mácula. El diagnóstico diferencial comúnmente incluye toxoplasmosis y un tumor ocular, por ejemplo, retinoblastoma. El diagnóstico se realiza con la prueba de ELISA en suero o en humor acuoso.
INFECCIONES ORBITARIAS Celulitis orbitaria La celulitis orbitaria es una urgencia médica. En su etapa inicial (Estadio I, -figura 44-1A-), puede semejar a la celulitis preseptal, con edema y eritema del párpado, fiebre y ataque al estado general. Sin embargo, la infección progresa con rapidez y se extiende hacia el espacio posterior al septum orbitario, condicionando la reacción inflam atoria del contenido orbitario (Estadio II -figura 44-1B-), cursa con gran edem a de párpados, quem osis, com prom iso de la m o tilid a d o cu lar, d o lo r in ten so y p ro p to sis. O tras co m p lic a c io n e s in c lu y e n la fo rm a c ió n de absceso subperióstico (Estadio III -figura 44-1C-); absceso orbitario que generalmente afecta al cuadrante, nasal superior con desplazam iento in ferio r y lateral del globo o cular y oftalm oplejía com pleta (Estadio IV -figura 44-1D -); y finalmente, la más temida de las complicaciones: trombosis del seno cavernoso (E stadio V). El origen infeccioso generalm ente es bacteriano: S. aureus, Streptococcus, anaerobios y H. influenzae. El tratam iento es por vía p aren teral con an tib ió tico s que atrav iesan la barrera hematoencefálica, como podrían ser cloranfenicol más una penicilina resistente a la penicilinasa (oxacilina. meticilina o nafcilina), o una cefalosporina de tercera generación. El tratamiento óptimo del paciente con infección ocular es en equipo: el médico y el oftalmólogo. Además de un buen examen ocular, es de capital importancia conocer la causa, así como los signos y síntom as asociados a las diferentes alteraciones patológicas, ya que esto permitirá la elección oportuna de estudios de laboratorio y gabinete, así como los procedimientos cruentos que permitan precisar el diagnóstico, el agente causal y el tratamiento de elección.
BIBLIOGRAFÍA Ambati, B.K.: Periorbital and orbital cellulites before and after the advent o f Haem ophilus influenzae type b vaccination. Ophthalmology, 2000. 107: 1450-56.
Ashbell, P. A. y cois.: Acute hemorrhagic conjunctivitis in Central America; first enterovirus epidemic in the Western Hemisphere. Am. Ophthalmol., 1985, 17:205-208. Baker, A. S. y Riley, G.: Eye infections. En: Reese R. E., Douglas, R. G. (Eds.): Practical approach to infectious diseases. Little Brown Co., 1986. Farrel, P. L., H einem an, M. H.: R esponse to H um an im m u n o d e fic ie n c y v iru s-a sso c ia te d u v e ítis to zidovudine. Am. J Ophthalmol., 1988, 106:7-10. Forster, R. K.: Management o f infectious endophthalmitis. Ophthalmol, 1980, 87:313-318. Freeman, W. R., Thomas, E.,L., Rao, N. A.: Dem onstraron o f herp es group virus in acute re tin a l n ecro sis syndrome. Am. J. o f O phthalmol, 1986, 102:701-709. Friedman, A.: Cytomegalovirus retinitis: a manifestation of the acquired immune deficiency syndrome (A1DS)., 1983, 67:372-380. Gigliotti, F.: Etiology o f acute conjunctivitis in Children. J. Pediatrics, 1981, 98:531-36. Goldberg, F., Beme, A. S., Oski, F. A.: Differentiation of orbital cellulitis from preseptal cellulitis by computed tomography. Pediatrics, 1978, 62:1000-1005. Jones, D. B.: D ecisión m aking in the m anagem ent of microbial keratitis. Ophthalmol., 1981, 88:814-820. Padilla de Alba, F. J.: Oftalmología Fundamental. 7a. ed. Méndez Editores. México, 2005. Pavan-L angston, D.: A cyclovir and vidarabine in the treatment o f ulcerative herpes simplex keratitis. Am. J. Ophthal., 1981, 92:829-835. Pomerantz, R., Kuritzkes, D., De la Monte, S., Rota, T. y c o ls.:In fe c tio n o f the re tin a by hum an immunodeficiency virus type I. New Engl. J. Med., 1987, 1317:1643-1647. Puliafito, C., Baker, A. S.: Infectious endophthalmitis-review o f 36 cases. Ophthalm ol, 1982, 89:921-929. Sands, R., Drack, A., Eisenbaum, E., Eye., In Hay, W., Levin, M., Sondheimer, J., Deterding, R., (eds) “ Current Pediatric Diagnosis and Treatment” . 17* ed. New York. Me Graw Hill. 2005. pp 432-61. Sandstrom , K. I., Bell, T. A., Chandler, J. W. y cois.: M icro b ial causes o f n eo n atal c o n ju n c tiv itis. J. Pediatrics, 1984, 706-711. Starkey, C.R.: Medical Management of Orbital Cellulites. Pediatr. Infect. Dis. J., 2001; 20:1002-15.
X. INFECCIONES OSTEOARTICULARES
Capítulo 45 ARTRITIS PIÓGENA Y ARTRITIS REACTIVA
La artritis piógena es la invasión directa del espacio articular por diversos microorganismos bacterianos, virales, hongos o micobacterias. La artritis piógena y la osteomielitis son dos entidades nosológicas diferentes que sin embargo presentan muchos aspectos similares y en los niños menores de 18 meses de edad suelen suceder de manera simultánea, por lo que se denomina osteoartritis. En los adultos estas son entidades independientes. A menudo estas dos enfermedades representan un reto a la sagacidad del clínico, ya que son difíciles de diagnosticar y de localizar, sobre todo al inicio de la enferm edad, en los recién nacidos y en aquellos con enfermedades osteoarticulares subyacentes (p. ej. artritis reumatoidea juvenil), lo cual puede llevar a secuelas graves derivadas de su diagnóstico tardío. En pediatría estos dos p a d ecim ien to s tien en c a ra c terístic a s etio ló g ica s, epidemiológicas, patogénicas y clínicas parecidas, pero existen diferencias importantes en sus complicaciones, tratamiento y secuelas, las que haremos notar en la descripción de cada tema. La artritis reactiva, es un proceso inflamatorio estéril del espacio articular como consecuencia de un proceso infeccioso localizado en alguna otra parte del organismo.
ETIOLOGÍA Staphylococcus aureus es el agente causal más frecuente de artritis piógena en todos los grupos etáreos a partir de los 2 años de edad; sin embargo en los recién nacidos y lactantes menores es muy frecuente la infección por microorganismos gramnegativos, probablemente debido a la mayor frecuencia de gastroenteritis y sepsis en estas edades. En el caso de
adolescentes con actividad sexual, la artritis infecciosa por gonococo es la etiología más probable (75% de los casos). En la era previa a la aplicación de la vacuna conjugada, el aislamiento de Haemophilus influenzae del tipo b en las artritis de pacientes pediátricos en nuestro medio era menos frecuente que la reportada por otros países, posiblemente asociada a deficiencias en las técnicas microbiológicas. Sin embargo en un estudio realizado en el Hospital Infantil de México se observó que ocupaba el segundo lugar como causa de artritis piógena. Los pacientes con padecimientos de base tales como la anemia de células falciformes, tienen predisposición a padecer osteom ielitis por Salm onella choleraesuis, S. parasuis, S. paratyphi B o 5. typhimurium, y en quienes presentan artritis piógena habrá que pensar en la posibilidad de Streptococcus pneumoniae, además de los agentes causales que suelen aislarse como el S. aureus. Los pacientes con hem ofilia y que presentan hemartrosis, al parecer tienen predisposición a la infección articular, siendo tam bién el S. pneum oniae el agente patógeno m ás com ún. N eisseria gonorrh o ea e puede ocasionar artritis piógena a cualquier edad, pero predomina en recién nacidos y adolescentes. Candida albicans se asocia a antecedente de alim entación parenteral; las enterobacterias y los hongos predominan en el huésped inmunocomprometido. Las osteocondritis por P seudom onas aeruginosa se reportan en pacientes que usando zapatos tenis presentan heridas penetrantes del pie. La artritis piógena resultante de prótesis infectadas se clasifican en aquellas de ocurrencia temprana (<3 meses), retardada (3-24 meses) y tardía (> 24
496
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
meses) de la implantación. En las de ocurrencia temprana, la mayoría son ocasionadas por Staphylococcus aureus, mientras que las retardadas y tardías son ocasionadas en su mayoría por Staphylococcus coagulasa negativa y anaerobios o gramnegativos. Por último, en aquellos pacientes que utilizan drogas parenterales y que presentan una infección o ste o a rtic u la r, los b acilo s g ra m n e g a tiv o s son los microorganismos aislados con mayor frecuencia. En el caso de artritis monoarticular crónica, M. tuberculosis es la causa más frecuente. Sin embargo, se deben considerar infecciones por micobacterias no tuberculosas, Bm cella spp. y hongos.
(diabetes, aterosclerosis) sufren osteom ielitis del pie se c u n d a ria a ú lc e ra s c u tán e as in fe c ta d a s. Los microorganismos también pueden invadir la articulación por inoculación directa a través de fracturas expuestas, heridas p e n etran tes y co n tam in ació n p e rio p e ra to ria durante procedimientos ortopédicos. En la artritis piógena, el hematoma postraumático y la isquemia de partes blandas son un medio adecuado para el asiento y la proliferación de bacterias. La osteoartritis hematógena afecta más a menudo los huesos largos en crecimiento; los microorganismos llegan al hueso a través de la arteria nutricia y se localizan en la metáfisis. Esta zona es particularmente vulnerable debido a que su circulación es lenta y con sinusoides que forman lagos sanguíneos. En los recién nacidos y los lactantes hay comunicación vascular de la epífisis con la metáfisis a través de la fisis o cartílago de crecim iento; esto perm ite que la infección metafisiaria se disemine e invada la articulación; de ahí que en estos períodos de la vida sea tan frecuente la combinación metadiafisiaria con artritis (osteoartritis). El cartílago de crecimiento generalmente queda dañado. En preescolares, escolares y adolescentes la circulación transfisiaria ya no existe y el cartílago de crecimiento hace las veces de una barrera por lo que la extensión de la infección al mismo y a la articulación es excepcional y cuando ocurre está relacionada con la presencia de circulación capsular. En ambos tipos de osteoartritis hem atógena el hueso compacto de la metáfisis es muy delgado y la infección pasa fácilmente a la región subperióstica, despegando el periostio y emigrando sobre la superficie cortical; al mismo tiempo y a través de los conductos venosos y linfáticos de la esponja, invade la diáfisis. La arteria nutricia y sus ramas periféricas se trombosan y el periostio produce nuevas capas de hueso que envuelven al hueso muerto (secuestros). En el recién nacido y lactante, el crecimiento exuberante del periostio (involucro) y los secuestros se reabsorben, lo que condiciona el remodelamiento diafisiario; la infección crónica es rara. En los niños mayores de esta edad se forman con facilidad fístulas que no curan espontáneamente. En la figura 45-1 se muestra en forma esquemática la patogénesis de la osteomielitis y la artritis piógena.
EPIDEMIOLOGÍA La tasa de incidencia anual de casos de artritis piógena en los E.U.A es de 7.8 x 100,000 habitantes mientras que la debida a gonococo es de 2.8 x 100,000 habitantes. La incidencia de artritis piógena en aquellos con una prótesis es de 2 a 10%. El patrón vascular osteoarticular en las diferentes edades determina que la osteoartritis se presente casi exclusivamente en el recién nacido y el lactante, en tanto que la artritis predomina en el lactante y el preescolar y la osteomielitis en el preescolar y el escolar (cuadro 45-1). Es frecuente encontrar el antecedente de un traumatismo en el lugar de la lesión. En una tercera parte de los casos existe un foco infeccioso previo en otro sitio, como celulitis, abscesos, gastroenteritis, bronconeumonía, faringo-amigdalitis, flebitis u onfalitis. El uso cada vez más frecuente de prótesis articulares, resulta en un número creciente de infecciones en estos implantes, que ocurren como complicación de la cirugía o por infección secundaria tardía.
PATOGENIA La artritis piógena puede dividirse en primaria o hematógena y secundaria. La prim era se desarrolla a partir de una bacteriemia o sepsis y se presenta en más de 85%> de los casos en los niños. En la segunda, el microorganismo invade directamente la articulación a partir de un foco infeccioso vecino (quemaduras, infección de tejidos blandos, prótesis óseas o articulares); los pacientes con insuficiencia vascular
CUADRO 45-1. Distribución de gérmenes por grupos de edad en 128 casos de osteomielitis. o
Edad en años 2-5 6-10 (%) r/oi 33.8 28.6
77
22.0
60.0
Otros cocos grampositivos*
20
3.5
30.0
35.0
-
16.0
Klebsiella
17
53.0
29.4
5.8
13.0
Pseudomonas
7
57.1
42.9
-
11.8 -
Otros bacilos gramnegativos*
7
57.1
14.3
28.6
-
Microorganismos
Total
Casos
A v—
S. aureus
<2 í%i 15.6
25.0 14.8 128 28.1 32.0 * Micrococcus (10); Streptococcus beta hemolítico (2); Streptococcus viridans (2); S. epidermidis (5); Streptococcus pneumoniae (1) ** Proteus (2); Salmonella sp (2); E. coli (3) Fuente: Archivos clínicos. Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional, IMSS
Total (%)
5.5 5.5 100.0
ARTRITIS PIÓGENA Y ARTRITIS REACTIVA TRAUMATISMO
F O C O IN F E C C IO S O
—
497
O--------
Y
BACTEREMIA
— o—
H EM ATO M A
— o—
IN F E C C IO N ARTICULAR
IN F E C C IO N METAFISIARIA ——---------- ^
c r
ABSCESO SUBPERIÓSTICO TROMBOSIS ARTERIAL IN F E C C IÓ N D1AFISIARIA INVO LUC RO S SECUESTROS
—
O -
---------------- --------------------
----------------- o ------------OSTEOMIELITIS
IN F E C C IÓ N ARTICULAR
~ h ~
¿cene
I
ARTRITIS
\/ OSTEOARTRITIS
— O ------
D IA G N O S T IC O
LESION C AR TILAG O
D IA G N O S T IC O
TARDÍO
DE CR EC IM IEN TO
TARDÍO
----------------------- ^ ----------------------■ FISTULIZACION V A R O V A L G O RECAIDAS
---------------- O ---------------AC O RTAM IENTO
INESTABILIDAD ARTICULAR
SEGMENTARIO
LU X A C IO N ANQUILOSIS
FIGURA 45-1. Patogenia de la osteomielitis y la artritis piógena.
1
498
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
ANATOMÍA PATOLÓGICA En la artritis piógena, la cápsula articular está engrosada y con infiltrado polim orfonuclear abundante. En un corte transversal del hueso se aprecia una zona central de necrosis con depósitos de fibrina e infiltración de polimorfonucleares; alrededor, hay signos leves de inflamación con tejido de granulación, linfocitos y plasmocitos y en la parte extema tejido fibroso rodeado de formación de hueso nuevo en estructuras laminares y formando mosaicos. Dependiendo del tiempo de evolución de la lesión predominará una capa sobre la otra. Pueden existir fracturas patológicas espontáneas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS En la mayoría de los casos de artritis piógena se afectan las grandes articulaciones; rodilla, cadera, hombro, codo y tobillo. Existe fiebre elevada y dolor con incapacidad funcional en el sitio de la lesión. En alrededor de 75% de los casos es posible observar aum ento de volum en de la articulación afectada. En los recién nacidos y en los niños con grav e ataq u e al estad o g e n e ra l, los sín to m as osteoarticulares son difíciles de identificar por lo que es importante tener en mente este tipo de patología y realizar una exploración física minuciosa. Los miembros con una articu lació n afectada pueden tom ar una p o sición de semiflexión.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de artritis piógena debe sospecharse ante un paciente con fiebre, dolor articular e incapacidad funcional. Es muy importante recordar que es una emergencia y que su diagnóstico debe establecerse clínicamente y por punción de la articulación, lo que sim ultáneam ente perm ite la descom presión articular, que es parte im portante del tratamiento. El uso de rcactantes de fase aguda como la velocidad de sedim entación globular y la proteína C reactiva son de utilidad para el diagnóstico y la vigilancia de la evolución al tratamiento. En un paciente con una articulación afectada, una velocidad de sedimentación globular >20mm/h además de una temperatura >37.5°C permiten identificar el 97%> de los casos de artritis piógena. El análisis del líquido sinovial incluye el conteo de leucocitos, la tinción de Gram y el cultivo. En el caso de sospecha de tuberculosis se realiza tinción para BAAR. El cultivo es el método definitivo para el diagnóstico de artritis piógena. La sensibilidad de la tinción de Gram para la detección de bacterias en el líquido sinovial es de 60%>. Si la condición clínica del paciente no mejora de manera substancial después del 5o día de tratamiento, la articulación debe ser nuevamente puncionada y el líquido analizado. En la mayoría de los casos una cantidad de leucocitos mayor de 50,000/m m 3 y con más de 90% polim orfonucleares es altam ente predictora. Sin em bargo, m uchos procesos inflam atorios estériles m uestran ese m ism o patrón de
leucocitos. Las alteraciones de la concentración de glucosa y proteínas son inespecíficas y no deben determinarse de manera rutinaria. Es conveniente la realización de al m enos 3 hem o cu ltiv o s en 24 horas para esta b lece r el origen bacteriemico y etiológico del proceso infeccioso articular cuando eí Gram y el cultivo del líquido articular son negativos. La realización de estudios de diagnóstico m olecular mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) ha sido de utilidad en el diagnóstico de infecciones por Yersinia, Chlamydia, B. burgdoferi, N. gonorrhoeae y Ureaplasma. Sin embargo es un método que no puede diferenciar entre bacterias vivas o solo restos de las mismas, y es susceptible a contaminación dando lugar a falsos positivos. Respecto a m étodos de diagnóstico por im agen, las radiografías simples tienen un valor limitado. En ocasiones existen datos de inflamación de tejidos blandos circundantes a la articulación afectada. Sin embargo, sí pueden dar inform ación im portante en el caso de osteom ielitis y osteo m ielitis p eriarticular. A sim ism o, en el caso de infecciones asociadas a prótesis articulares, pueden detectar la p resen cia de hueso nuevo su b p e rió stic o y senos transcorticales que son específicos de un proceso infeccioso. El ultrasonido puede ser utilizado para diagnosticar co le cc io n es p u ru len ta s en p acien tes con problem as articulares crónicos secundarios a artritis reumatoide o a problemas traumáticos previos. La tom ografía axial com putarizada y en especial la resonancia magnética nuclear (mayor capacidad para detectar problemas en tejidos blandos) son estudios con m ayor sensibilidad para detectar colecciones purulentas en articulaciones. Los estudios con ranionucleótidos (tecnecio99, galio67 o indio111) son útiles para localizar áreas de inflamación pero no distinguen entre procesos bacterianos o inflamación estéril de las articulaciones. La exploración quirúrgica por punción o a cielo abierto está indicada cuando existe la probabilidad diagnóstica, por la urgencia de que el tratamiento se administre en etapa temprana. El diagnóstico de certeza se realiza al encontrar pus en la cavidad articular o el canal medular. Los cultivos de la secreción purulenta son positivos en 30 a 50%o de los casos de artritis y en 80% de los casos de osteomielitis debido a la mejor difusibilidad de los antibióticos en la primera, lo que inhibe el crecimiento bacteriano (cuadro 45-2). Es conveniente tom ar hem ocultivos para increm entar la posibilidad de recuperación del agente etiológico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La celulitis en el área de una articulación puede confundirse con artritis; sin embargo esta se resuelve rápidamente tras el tratam iento antim icrobiano y no produce alteraciones gammagráfícas en el hueso aunque la diferenciación es a veces difícil porque el área de captación no permite distinguir una estructura de otra. La piomiositis también cursa con dolor
499
ARTRITIS PIÓGENA Y ARTRITIS REACTIVA
CUADRO 45-2. Distribución de microorganismos por grupos de edad en niños con artritis piógena y cultivo positivo en el Hospital Infantil de México. Total Bacteria
< 3m
3m - 2a
2a - 5a
> 6a
No.
%
Estafilococo
2
ó
5
14
27
49
Haemophilus influenzae tipo b
1
11
0
0
12
22
Neum ococo
1
2
0
0
3
5.4
Estreptococo beta hemolítico del grupo A Enterobacter
0
2
0
0
2
3
1
0
0
4
3.6 7
K. pneum oniae
3
0
0
0
4
7
E. coli
1
0
0
0
1
2
P. aeruginosa
1
0
0
0
1
2
Salmonella
0
0
0
1
1
2
Fuente: López Sosa, F.H.: Artritis Séptica en Pediatría, Rev. Mex. Ortop. Traum., 2000.
en el miembro afectado y.frecuentemente con aumento de volumen; el diagnóstico se puede realizar por ultrasonografía, radiografías e incluso gammagrafía. La biopsia de la lesión en la mayoría de los casos aclara el diagnóstico. La artritis piógena debe diferenciarse de otros tipos de artritis como la tuberculosa, las artritis reactivas o la presente en colagenopatías; en ellas el cuadro suele ser insidioso y existen otros datos clínicos que hacen sospecharlas. La artritis reactiva representa un reto particular y deberá también ser co n sid e ra d a en el d ia g n ó stic o d ife re n c ia l, com o se mencionará más adelante. La artritis por depósito de cristales (gotosa) y las artritis negativas a serología (síndrome de R eiter’s, síndrome psoriásico, espondilitis anquilosante, artritis asociada a colitis ulcerativa) y la enfermedad de Lyme son otros diagnósticos diferenciales.
COMPLICACIONES La luxación de la articulación afectada es la complicación más frecuente de la artritis piógena, sobre todo cuando ésta se presenta en la cadera. La infección del hueso adyacente se presenta en menos de 5% de los casos. La artritis puede ser el foco infeccioso inicial de una sepsis o formar parte de ella. Se puede presentar artritis en varias articulaciones (en especial cuando gonococo está implicado) en 10 a 15% de los casos.
TRATAMIENTO La artritis piógena es una urgencia médico-quirúrgica. Es ind isp en sab le la ev acuación tem prana del pus en la articulación afectada. En cadera no existe duda de que se debe practicar artrotomía evacuadora, mientras que en las otras articulaciones, la artrocentesis y la aspiración del material purulento deberá realizarse tantas veces como sea necesario para evitar el acumulo de líquido a presión. Si el líquido purulento persiste después de 4 a 5 días, se realizará artrotomía. Al realizar la operación se lavará con solución salina; no se recomienda el uso de antibióticos tópicos debido a que pueden ser irritantes y a que los aplicados por vía parenteral alcanzan niveles adecuados en el líquido articular.
En la cadera y principalmente en los recién nacidos, es necesario inmovilizar con aparato de yeso o fibra de vidrio los miembros colocados en abducción, para prevenir la luxación. En las demás articulaciones se recomienda, cuando ya no exista dolor, la movilización pasiva de la articulación hasta que el niño pueda tener una movilidad normal. En el posquirúrgico inm ediato, y antes de tener los resultados del cultivo de líquido sinovial infectado, se debe iniciar una terapia empírica con antibióticos de amplio espectro hasta tener el resultado del cultivo. La selección del antibiótico depende de la edad del paciente, los factores de riesgo y los hallazgos de la tinción de Gram del líquido sinovial. Si la tinción de Gram del líquido sinovial muestra cocos grampositivos (posible Staphylococcus aureus) y la infección es de adquisición en la comunidad, se debe iniciar el manejo empírico con dicloxacilina l.V; si la infección se adquirió en hospital el manejo empírico inicial debe ser con van com icina debido al alto riesgo (~30% ) de cepas resistentes a meticilina y cefalosporinas. Si en cambio, la tin ció n de G ram m uestra b acilo s g ram n eg ativ o s, la terapéutica empírica inicial debe ser con una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima). Se debe agregar un aminoglucósido (gentamicina) si se sospecha que el agente etiológico sea la Pseudomonas aeruginosa. En todos los casos, el manejo debe modificarse tan pronto se conozca la bacteria y la susceptibilidad a antibióticos de aislamientos específicos. Las dosis de antibióticos deben ajustarse si el paciente cursa además con meningitis. La duración del tratam iento es de alrededor de 3 a 4 semanas. En general, se utilizan antibióticos vía parenteral durante 2 semanas y otras 2 por vía oral siempre y cuando los niveles del antibiótico sean apropiadas. El uso de catéter central de inserción periférica facilita el manejo parenteral ambulatorio. El manejo secuencial de vía intravenosa a oral se fundamenta en el hecho de que la concentración de los antibióticos en líquido sinovial es en general mayor que la concentración en suero debido a la lentitud para ser eliminado de ese lugar; sin embargo se deben cumplir las sig u ien tes prem isas: 1) que el organism o haya sido identificado y que sea susceptible al antibiótico oral
500
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
prescrito, 2) que el paciente no tenga impedimento para tomárselo, 3) haber tenido una repuesta adecuada al recibir el antibiótico parenteral y 4) que el cumplimiento pueda ser verificado y asegurado. En la artritis piógena sin osteomielitis, es suficiente el tratam iento por dos sem anas para infecciones por H. influenzae o S. pneumoniae y por tres o cuatro semanas en caso de infección por Staphylococcus. El tratamiento de infecciones asociadas a P. aeruginosa, Enterobacter o a m aterial protésico en el que no se puede rem over el dispositivo, se requiere de periodos más prolongados de tratamiento. En esta situación siempre.será necesario contar con un diagnóstico etiológico preciso.
PRONÓSTICO De los pacientes con artritis piógena, 30% quedan con secuelas, lo que está relacionado directamente con el tiempo de evolución antes de iniciado el tratamiento, así como de afectación pre-existente de la articulación afectada o una prótesis articular. Cuando la evolución es de menos de tres días sólo se presentan en 1% de los casos; en cambio, cuando es de más de siete días, 80% las tienen. Las secuelas consisten en inestabilidad articular, acortamientos segmentarios, varo, valgo y anquilosis. Con los medios de tratamiento actual la letalidad es menor a 1%>.
PREVENCIÓN Esta consiste en el tratam iento adecuado de todos los procesos infecciosos acorde a los resultados de cultivo o a la orientación de la tinción de Gram del líquido articular. Se debe evitar la aparición de flebitis y las infecciones asociadas a la colocación de catéteres para la venoclisis. En la cirugía de hueso, cuando es necesario instalar material extraño (prótesis u osteosíntesis), se recomienda la administración de cefalotina o cefazoiina una hora antes y dos dosis después del procedimiento.
ARTRITIS REACTIVA La artritis reactiva (AR) es la inflamación articular que aparece después de ciertas infecciones resp iratorias, g en ito u rin a ria s o g a stro in te stin a le s. La form a postdisentérica afecta por igual a varones y mujeres y ocurre en 1.5 a 30%> de los casos. La A R p o st-v en érea afecta principalmente a varones con una razón de 9:1 y ocurre en 4% de aq u e llo s con u n a in fe c c ió n p o r C h lam ydia trachom atis. O tras b acterias asociadas a AR son la S a lm o n e lla , S h ig e lla , C am pylobacter, Y ersinia y Chlamydophila pneumoniae. La prevalencia de la enfermedad es difícil de establecer porque se carece de una definición y de un criterio de diagnóstico claro. Además, debido a su asociación con infecciones previas por ciertos patógenos, y a que la prevalencia de estas infecciones cambia en diferentes áreas geográficas. El reconocimiento y tratamiento tempranos del
germen causal, disminuye la probabilidad de desarrollo de la AR. Es posible, que sean diversos los mecanismos que causan la inflam ación articular, en función principalm ente del agente infeccioso involucrado, pero en cualquier caso los eventos son consecuencia de una respuesta inflamatoria estimulada por la presencia de antígenos bacterianos y no por la actividad y multiplicación bacteriana p er se. Es interesante señalar que bajo el título de artritis reactiva se in clu y en tan to m o n o a rtritis, o lig o a rtritis y e sp o n d ilo a rtritis, que son esen c ia lm e n te d ife ren tes entidades. Recientemente, un grupo nacional (Burgos et al) ha propuesto una clasificación en donde se diferencian tres categorías de enfermedad: probable artritis reactiva, artritis reactiva d efin itiv a asociada a infección bacteriana y oligoartritis indiferenciada o espondiloartropatía asociada a infección bacteriana. Este capítulo se orienta a aquellas artritis relacionadas a infección sin lesiones mucocutáneas (Reiter) o propiamente espondilitis anquilosante. En el caso de la artritis reactiva, los signos y síntomas usualmente inician varias semanas después de que la infección que la o casio n ó se re so lv ió . Los sín to m as sistém ico s son prácticamente ausentes. En vista de que algunas de estas entidades se relacionan con la presencia del antígeno de histocompatibilidad HLAB27, es necesario señalar que menos del 5% de la población mestiza en México son positivos para el mismo. Sin embargo en los casos con espondilitis anquilosante este antígeno se encuentra en más del 90% de los casos, en el síndrome de Reiter en más del 80%> y una proporción menor en las espondiloartropatías seronegativas.
ETIOLOGÍA Los agentes microbianos comúnmente relacionados con a rtritis re a c tiv a son Yersinia, S a lm o n ella , S h ig e lla , Chlamydia trachomatis y Campylobacter. Sin embargo, existen reportes de otros agentes, algunos frecuentes como es el caso de Streptococcus y otros poco frecuentes como E. coli y BCG Algunas infecciones de vías urinarias, en especial las asociadas a Chlamydia tracomatis son la segunda causa de la artritis reactiva.
FISIOPATOGENIA El mecanismo central de los eventos patogénicos parece ser la respuesta inmunológica local despertada por la presencia en general de bacterias gram negativas no viables con lip o p o lisacárid o de pared o de sus productos en las articulaciones. También puede ocurrir esta respuesta articular localizada por un estímulo a distancia como sería el caso de infecciones intestinales. R ec ie n te m e n te, se ha m o strad o que C h la m yd ia trachomatis persiste viva en las articulaciones y ha sido detectada hasta en el 30%> de pacientes con inflamación articular, en contraste la detección de Chlam ydophila pneumoniae ha sido negativa.
ARTRITIS PIÓGENA Y ARTRITIS REACTIVA El conocim iento sobre la fisiopatogenia es escaso, y parecen ser diversos los m ecanism os involucrados, de acuerdo a los agentes infectantes y, desde luego, las características del hospedero en donde la presencia del antígeno HLA-B27 desempeña un papel importante. Los individuos con HLA-B27 parecen tener una capacidad dism inuida para destruir y desechar algunos agentes infecciosos o sus productos. En otros casos pueden ocurrir la síntesis de proteínas artritogénicas. Actualmente se sabe bien que Chlamydia trachomatis persiste en las articulaciones, a donde es transportada en el interior de leucocitos, y lo mismo podría ocurrir con otros agentes. En el caso de Chlamydia los estudios de ADN y RNA sugieren su persistencia en estado vivo y no sólo sus fragm entos. En cam bio las enterobacterias no parecen persistir vivas intra-articul ármente.
CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones pueden ir de una monoartritis aislada y a u to lim ita d a a un g rav e cu ad ro p o lia rtic u la r con manifestaciones generalizadas. Un interrogatorio cuidadoso puede descubrir el antecedente de algún proceso infeccioso más frecuentem ente gastrointestinal, genito-urinario o propiamente venéreo, pero la historia puede revelar desde la administración de una vacuna a un cuadro respiratorio agudo. Sin embargo, en la mayoría de las ocasiones no existe el antecedente. Los síntom as aparecen de m anera aguda y diversas articulaciones pueden irse afectando progresivamente. Las articulaciones más afectadas son las de las extremidades in ferio res, ro d illas, sacro ileales, to b illo s, su b talar y m e ta ta rs o fa lá n g ic a s , p ero tam b ién las m uñ ecas y metacarpofalángicas pueden involucrarse. La artritis es muy dolorosa y particularmente en las rodillas se puede encontrar líquido sinovial a tensión. Generalmente se acompañan también de tendinitis. En ocasiones, pueden presen tarse m anifestaciones urogenitales, como uretritis o prostatitis y cervicitis o salpingitis, como manifestación secundaria o como el disparador de los síntomas. También las manifestaciones oculares son frecuentes, así como las lesiones mucocutáneas (úlceras no dolorosas). Menos frecuentemente se pueden acompañar de alteraciones de la conducción cardiaca o neuropatía. El cuadro clínico deberá ser diferenciado de espondilitis anquilosante, fiebre reumática o enfermedad diseminada por gonococo. El d ia g n ó stic o se e sta b le c e en b ases clín ic a s. Desafortunadamente no existe alguna prueba de laboratorio específica para el diagnóstico de AR. Algunos pacientes presentan elevación de reactantes de fase aguda (proteína C reactiva) cuando el cuadro clínico es más florido y se torna n e g a tiv a en los caso s con AR cró n ica. En casos seleccionados podrá ser útil la determinación del antígeno HLA-B27 fundamentalmente con fines de pronóstico, puesto que su presencia puede indicar m ayor probabilidad de
501
recurrencias o propensión para un curso crónico con complicaciones sistémicas. El líquido sinovial mostrará datos de inflamación inespecíficos y el estudio con reacción en cadena de polim erasa podría ofrecer el diagnóstico etiológico. Las imágenes radiográficas incluyen sacroileitis, periostitis, neofonnación de hueso perióstico, erosiones articulares y disminución del espacio articular.
TRATAMIENTO El tratam iento es con antiinflam atorios no esteroideos, corticoesteroides y antirreumáticos (sulfasalazina). Existe evidencia de que el tratamiento con antibióticos puede tener alguna utilidad en casos de infección por Chlamydia pero no parece ser el caso de otras infecciones. El tratam iento tem prano de infecciones genitales puede ev itar esta complicación.
BIBLIOGRAFÍA Barton, L. L., Dunkle, L. M., Habib, F. H.: Septic Arthritis in Childhood. A 13-Year Review. AJDC, 1987, 141:898. Broy, S.B., Schmid, F.R.: Acomparison o f medical drainage (needle aspiration) and surgical drainage (arthrotomy or arthroscopy) in the initial treatment o f infected joints. Clin. Rheum. Dis., 1986 Aug; 12(2): 501-22. C árter, J.D .: R eactive A rthritis: D efined E tio lo g ies, Emerging Pathophysiology, and Unresolved Treatment. Infect. Dis. Clin. N. Am., 2006;20:827-847. Cunningham, R., Cockayne, A., Humphreys, H.: Clinical and m o le c u la r asp e cts o f the p a th o g e n e sis o f Staphylococcus aureus bone and joint infections. J. Med. Microbiol., 1996, 44: 157-64. Dich, V. Q., Nelson, J. D. y Haltalin, K. C.: Osteomyelitis in infants and children. Am.J. Dis.Child.,129:1273, 1975. Fox, L. y Sprunt, K.: Neonatal osteomyelitis. Pediatrics, 1978, 62:535. Goldenberg, D. L., Reed, J. I.: Bacterial arthritis. N. Eng. J. Med., 1985, 312:764. García-De la Torre, I.: Advances in the management o f septic artritis. Infect. Dis. Clin. N. Am., 2006:773-788. Jacobs, R. F., Adelman, L., Sack, C. M. y cois.: Management of pseudomonas osteochondritis complicating puncture wounds o f the foot. Pediatrics, 1982, 69:432. Kaandorp, C.J., Krijnen, P , Moens, H.J., et al: The outcome o f bacterial arthritis: a prospective community-based study. Arthritis Rheum., 1997, 40(5): 884-92. Laasila, K. Recurrent reactive arthritis associated with u rin ary tra c t in fe c tio n by E sc h e ric h ia c o li. J. Rheumatol., 1999, 26; 2277-9. López-Sosa, F.H., Zazueta-Tirado, J. M., Tanaka-Kido, J.: Artritis Séptica en Pediatría. Rev. Mex. Ortop. Traum., 2000,14:408.
502
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Manadan, A.M., Block, J.A.: Daily needle aspiration versus surgical lavage for the treatment o f bacterial septic arthritis in adults. Am. J. Ther., 2004, 11(5): 412-5. Molían, R. A. y Piggot, J.: Acute osteomyelitis in children. J. Bone Joint Surg., 1977, 59:2. Morrissy, R.T. Chapter 13: Bone and Joint Sepsis. In: Morrissy RT, Weinstein SL (eds). Lovell and Winter Pediatric Orthopaedics, 5th edition. 2001, Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, pp. 459-500. N elson, J. D.: A ntibiotic concentration in septic Joint effusions. N. Engl. J. Med., 1971, 248: 349. N elso n , J. D.: The b acterial etio lo g y and an tib io tic management o f septic arthritis in infants and children. Pediatrics, 1972, 50:437. Pacheco-Tena, C., Burgos-Vargas, R„ Vazquez-Mellado, J. y cois.: A proposal for the classification o f patienmts for clinical and experim ental studies on reactive arthritis. J. Rheumatol., 1999, 26:1338-46. Pérez-Martini, L. F., Castro-Martínez, R., Molina-Medina, L ., F é lix -A c e v e d o , D ., S a n to s-P re c ia d o , J. I.: O ste o m ie litis del c a lc á n eo p o r P seu d o m o n a s aeruginosa. Bol. Méd. Hosp. lnfant. (Méx.), 1986, 43:385-389. Saéz-Llorens, X., Mustafa, M. M., Ramilo, O., Fink, Ch., Beutler, B., Nelson, J. D.: Tumor Necrosis Factor a and Interleukin 1B in Synovial Fluid o f Infants and Children with Suppurative Arthritis. AJDC, 1990, 144: 353. Sieper, J., B raun, J.: R eactive arth ritis. Curr. Opin. Rheumatol., 1999, 11; 238-243. Sonnon, G.M., Henery, N.K. et al.: Pediatric Bone and Joint Infections. Pediat): Clin. North Am., 1996;43(4):933-947. Tetzlaff, T. R., M cCracken, G. H., N elson, J. D.: Oral antibiotic therapy for skeletal infections o f children. II. Therapy o f osteom yelitis and septic arthritis. J. Pediatr., 1978, 92:485. Trejo, J. A., Martínez, M. C. y Muñoz, O.: Las infecciones osteoarticulares: una urgencia en pediatría. Artritis piógena. Rev. Mex. Pediat., 1980, 47:503.
Trejo, J. A., Ortiz, O. G., Guiscafré, G. H. y Muñoz, O.: Resistencia a bencilpenicilinas en cepas de Staphylococcus aureus. Bol. Méd. Hosp. lnfant. (Méx.), 1981, 38:872. Trejo, J. A., Martínez, M. C., Muñoz. O.: Osteoartritis y osteomielitis piógena. Rev. Mex. Pediat., 1981, 48:535. Treves, S., Khettry, J., Broker, F. H., Wilkinson R.H. y Watts, H.: Osteomyelitis: Early scintingraphic detection in children. Pediatrics, 1976, 57:173. Trueta, J.: The three types o f acute haem atogeneous osteomyelitis. J. Bone Joint Surg., 1959, 41:671. Vargas-Alarcon G., García A., Bahena S., y cois. HLA-B Alíeles and complotypes in M exican patients with seronegative spondyloarthropathies. Ann Rheum Dis., 1994, 53 : 755-758. Waldvogel, F. A., Medoff, G. y Swartz, M. N.: Osteomyelitis: A review of clinical features therapeutic considerations and unusual aspects. N. Engl. J. Med., 1970, 282:198. Weckmann, A.L., Vargas-Alarcon, G , López, M. y cois.: Frequencies o f HLA-A and HLA-B alíeles in a México City mestizo sample. Am. J. Hum. Biol., 1997, 9: 1-5. Welkan, C. J., Long, S. L., Fisher, M. C. y cois.: Pyogenic arthritis in infants and children: a review o f 95 cases. Pediatr. Infect. Dis. J., 1986, 5:669. Wong, M., Isaacs, D., Howman-Giles R., Uren, R.: Clinical and diagnostic features o f osteomyelitis ocurring in the first three months o f life. Pediatr Infecí. D i s . 1995, 14:1047-53. Wuorelña M, Granfors K. Infectious agents as triggers of reactive arthritis. Am. J. Med. Sci., 1998.316; 264-270. Wysoki M., Shah R.: Osteomyelitis and septic arthritis in children: guidelines for the use of imaging (letter). AJR Am. J. Roentgenol., 1996, 166:725. Zimmerli, W.Z., Trampuz, A., Ochsner, P: Prosthetic Joint Infections. New Engl. J. Med., 2004; 351: 1654. Zimmermann, B., Mikolich, D.J., Ho, G.: Septic bursitis. Semin. Arthritis Rheum., 1995 Jun; 24(6): 391-410.
Capítulo 46 OSTEOMIELITIS
La osteom ielitis es una infección caracterizada por la destrucción progresiva inflamatoria del hueso, con necrosis y formación de hueso nuevo que involucra periostio, cavidad m edular y hueso cortical. La infección ósea puede ser producida por bacterias o por hongos. Cuando el hueso está infectado, se produce material purulento dentro del mismo, lo cual incrementa la presión intramedular, y compromete el flujo sanguíneo del hueso. La o steom ielitis puede clasificarse de acuerdo al mecanismo de adquisición, tiempo de evolución (clasificación de Waldvogel), características del huésped, o afectación anatómica del hueso (clasificación de Cierny-Mader). En los niños, por lo general, se afectan usualmente los huesos largos, mientras que en los adultos se afectan más comúnmente las vértebras y la pelvis. El d ia g n ó stic o o p o rtu n o y tra ta m ie n to ad ecu ad o son fundamentales para evitar recaídas o complicaciones.
EPIDEMIOLOGÍA Se desconoce la incidencia real, ya que no es una enfermedad de notificación obligatoria en la mayoría de los países; sin embargo, en algunos reportes se menciona que la incidencia es mayor en el sexo masculino y varía de acuerdo al área geográfica. En la últim a década se ha presentado una transición epidemiológica esto debido a incremento en el número de pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia hepática o renal, enfermedades autoinmunes, neoplasias, d e fic ie n c ia s in m u n es, in c re m e n to en la v iru le n c ia m icrobiana, y aparición de cepas m ultirresistentes. Un número mayor de infecciones óseas se asocia ahora con traum atism o, cirugía y reem plazo articular, más que
secundario a diseminación hematógena. En la tercera parte de los casos puede encontrarse un sitio de infección a distancia (ce lu litis, abscesos, neum onía). G racias al tratamiento antimicrobiano la mortalidad asociada a esta enfermedad ha descendido notablemente. La osteomielitis vertebral se presenta más frecuentemente en adultos mayores de 50 años. La tuberculosis de hueso y articulaciones ha incrementado en los países desarrollados secundario a la presencia de infección por el virus de inmunodeficiencia hum ana (V IH ). En los últim os años la incidencia de osteomielitis por hongos y de origen nosocomial se ha visto incrementada. Otro grupo problem a es el de diabéticos ancianos, se estima que alrededor de 11 millones de personas en E.U. tienen diabetes, y 53% de ellos son mayores de 60 años, 25% de estos pacientes tendrán complicaciones a nivel de pies que requerirán amputación en 1 de cada 15 casos. La relación hombre-mujer incrementa con la edad, desde 1.25 en los niños de 0 a 4 años hasta 3.69 en el grupo de adolescentes (13-19 años). También tiene una tendencia estacional, con picos en el verano en Nueva Zelanda y Australia y picos en octubre en Escocia y Canadá. Existen también diferencias raciales, siendo mayor en niños Maoris de N ueva Zelanda y aborígenes del oeste de A ustralia comparados con niños europeos y niños blancos en las m ism as áreas geográficas. Estas diferencias no están necesariamente relacionadas con el factor socioeconómico.
PATOGÉNESIS Y PATOLOGÍA El hueso es generalmente resistente a la infección. Las infecciones de hueso, cartílago, tejidos blandos y asociada
504
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
a prótesis tienen en común que existe una colonización bacteriana inicial, un sustrato que es el hueso, material de prótesis o tejido lesionado y otras condiciones dependientes del hospedero que modifican los mecanismos de resistencia a la infección (ver figura 45-1 en el capítulo de artritis). Durante la infección las células fagocíticas intentan detener la proliferación de microorganismos, se producen radicales superóxido, sustancias proteolíticas y citotóxicas que dañan los tejidos circundantes al hueso afectado. Algunos estudios han demostrado que el material de las prótesis altera la respuesta y función de los macrófagos. En estudios con hueso humano, así como estudios experimentales en animales, se ha observado que incrementa la producción de prostaglandina E2, el prostenoide más potente en la reabsorción del hueso. También se ha demostrado un incremento en los niveles de interleu cin as-8 y 6, facto r de necro sis tu m o ral-alfa, interleucina 1-b y leucotrieno B4. El riego sanguíneo es crítico para la localización de la infección, en los huesos largos la irrigación de la metáfisis es in d ep en d ien te de la ep ífisis. La a rte ria n u trien te metafisiaria se divide en ramas y finalm ente en plexos estrechos de capilares, los que hacen ángulos agudos cerca de la placa ep ifisiaria y form an un sistem a de vasos sinusoidales largos, en este sitio hay disminución del flujo de sangre, además de que el endotelio vascular de estos vasos carece de células fagocítico m ononucleares. A lgunos émbolos sépticos secundarios a traumatismos ocasionan trombosis en vasos y capilares de flujo sanguíneo lento, existiendo un ambiente adecuado para el desarrollo de la infección, en algunos casos el hospedero puede eliminar la infección en este momento o limitarla y producir un absceso de Brodie, constituido por líquido seroso y tejido fibroso. En los menores de 18 meses, los vasos sanguíneos de la metáfisis perforan las placas de crecimiento cartilaginosas de los huesos largos y penetran en la epífisis, formando lagos venosos similares a los de la metáfisis. Debido a esto, la infección puede invadir la epífisis y extenderse de manera secundaria a la articulación para producir artritis séptica (osteoartritis). En niños mayores la placa de crecimiento c a rtila g in o sa re p re se n ta una b a rre ra e fic a z para la comunicación entre el riego sanguíneo de la diáfisis y el de la epífisis. En los niños la infección se localiza habitualmente
como foco único en la metáfisis de huesos largos, como fémur, tibia, húmero, peroné, radio y cúbito. En la afectación de la columna vertebral, los cuerpos vertebrales son las porciones que más frecuentemente se lesionan, la afección a pedículos, procesos transversos, lám ina o procesos espinosos es menos común. La columna lumbar se afecta en 50% de los casos y sigue en frecuencia la región torácica en 35%o. La columna cervical es la menos afectada. En los niños por el menor número de fibras el periostio se rom pe rápidam ente, desprendiéndose del hueso por increm ento en la presión. Com o en la m ayoría de los órganos, la lesión a hueso es seguida de una respuesta celular y vascular. Al incrementar la presión intramedular, los senos y capilares se com prim en en la m édula, esto resulta en interrupción del flujo sanguíneo al periostio ocasionando infarto de la cortical y formación de secuestro. Esto es seguido por la formación de un anillo de hueso reactivo (involucro) formada por el periostio alrededor del secuestro. El tejido óseo muerto representa un problema terapéutico importante, debido a que no hay perfusión y es inaccesible a los sistemas de defensa y a los antibióticos.
Sistemas de clasificación para osteomielitis La clasificación más frecuentem ente utilizada es la de Waldvogel. En esta clasificación, las infecciones se clasifican en dos tipos: hematógenas o secundarias a un foco contiguo de infección. Otro sistema de clasificación combina cuatro estad o s de en ferm ed ad an ató m ica y tres cate g o ría s fisiológicas del hospedero. Esta clasificación puede ser útil para el abordaje y el tratam iento. Las categorías del hospedero son: A hospedero normal, a excepción de la osteom ielitis, B com prom iso local o sistém ico y C el tratamiento sería peor que la enfermedad (cuadro 46.1).
Agentes causales de osteomielitis En la osteomielitis aguda hematógena, Staphylococcus aureus es responsable de más del 80%> de los casos en los diferentes grupos de edad, S.coagulosa negativo se encuentra asociado a prótesis y otros cuerpos extraños. En recién nacidos los
CUADRO 46-1. Clasificación anatómica para osteomielitis para huesos largos de adultos. Clasificación Estadio I. Osteomielitis medular Estadio 2. Osteomielitis superficial Estadio 3. Osteomielitis localizada Estadio 4. Osteomielitis difusa
Etiología
Tratamiento
Necrosis limitada al contenido medular y superficie endosteal
Vía hem atógena
Temprano: antibióticos; tardío: debridación superficial, cobertura antibiótica y posible áebridación
Necrosis limitada a superficies expuestas
Contigua a infección de tejidos blandos
Temprano: antibióticos; tardío: debridación superficial, cobertura antibiótica y posible áebriáación
Márgenes bien delimitados, estable antes y después de la debridación
Trauma, incluye estadio 1 y 2, y secundaria a iatrogénica
Antibióticos, debridación, eliminación del espacio muerto, estabilización temporal, injerto óseo opcional
Circunferencial o difusa, inestable antes y después de tratamiento
Trauma, incluye estadio 1 a 3, y secundaria a iatrogénica_______________
Antibióticos, estabilización (reducción abierta y fijación interna), fijación externa, debridación, m anejo del espacio muerto
OSTEOMIELITIS principales microorganismos son Streptococcus del grupo B y bacilos entéricos gramnegativos. Sírepíococcus del grupo A, Streptococcus pneumoniae son los agentes más frecuentes en la edad pediátrica, Haemophilus influenzae tipo b es frecuente en menores de dos años que no han sido vacunados contra este microorganismo. Pseudomonas aeruginosa se asocia osteocondritis por punción del calcaneo, tarso y metatarso. Salm onella spp, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella sp. y E. coli son comunes en pacientes con anemia de células falciformes u otras hemoglobinopatías y asplénicos. En pacientes diabéticos con infecciones del pie, S. aureus, S. ep id e rm id is, e n te ro c o c o s, o tro s e strep to c o co s y Corynebacíerium spp. son los microorganismos aerobios más frecuentes. En algunos casos se encuentran bacterias poco com unes como m icobacterias, Brucella, treponem as y parásitos. La presencia de gérmenes anaerobios son frecuentes en osteomielitis secundaria a mordeduras de animales o humanos, úlceras de decúbito, lesiones en diabéticos o secundaria a sinusitis crónica. La osteomielitis crónica en la mayoría de los casos es causada por S. aureus y enterobacterias gramnegativas. En casos de osteomielitis secundaria a trauma o infección de tejidos blandos la etiología puede ser polimicrobiana. Se estima que casi en 50% de los casos de osteomielitis en niños no se logra identificar el agente causal.
DATOS CLÍNICOS Osteomielitis aguda hematógena La osteomielitis secundaría a bacteremia se presenta más comúnmente en niños de 3 a 15 años, pero también existen casos en recién nacid o s y an cian o s. En lactantes la osteomielitis tiende a ser difusa, siendo común la presencia concomitante de artritis séptica, infección de tejidos blandos, y pseudoparálisis. En 50%> de los casos existe el antecedente de un tra u m a tism o . En n iños m ay o res la in fecció n usualmente es más localizada. La fiebre y la bacteremia son más frecuentes en la osteomielitis de los niños que en adultos. A la exploración física se aprecia falta de movimiento de la extremidad afectada y el dolor a la movilidad pasiva. Estos hallazgos en un lactante con enferm edad febril aguda sugieren el diagnóstico de infección ósea. En recién nacidos y lactantes la infección progresa rápidamente extendiéndose a través del hueso y causan afección de la articulación contigua o m úsculo, clínicam ente se m anifiesta como pseudoparálisis de la extremidad afectada. En la mitad de los recién nacidos la infección es multifocal. Los cambios radiológicos se observan hasta 10 a 14 días después del inicio, observándose sólo el aumento de tejidos blandos. Los hemocultivos son positivos en el 60% de los casos. Las osteomielitis hematógena del adulto rara vez afecta huesos largos, por lo general se limita al esqueleto axial, con mayor frecuencia se afectan los segmentos toracolumbares. La osteomielitis vertebral es más frecuente en hombres. La presentación m ás típica es el dolor en la espalda que incrementa con el movimiento, se alivia con el reposo y es intenso a la exploración. En cerca del 10% de los casos los síntom as pueden estar presentes durante menos de una
505
semana, la enfermedad es grave con fiebre, sudoración nocturna y datos sistémicos de infección. En estos casos los hemocultivos son casi siempre positivos. En la mayoría de los casos la presentación es subaguda con dolor de espalda de 2 semanas hasta 2 años de evolución antes de sospechar el diagnóstico, en 15%> de los pacientes las manifestaciones no son típicas y existe dolor occipital, torácico, abdominal, en extrem idades o a nivel de la articulación de la cadera; generalmente los hemocultivos son negativos y el diagnóstico se establece m ediante biopsia ósea. El diagnóstico de osteom ielitis pélvica es difícil ya que se confunde con abdomen agudo o infección de vías urinarias. Los niños se quejan de dolor abdominal mal localizado. En la tuberculosis ósea, las lesiones son de evolución lenta, con formación de gibas, granulom as y acum ulación de pus en la región para vertebral o a nivel del psoas. En general la evolución del paciente pediátrico con osteom ielitis es buena, cuando reciben el tratam iento adecuado. En casos de osteomielitis aguda aproximadamente el 3% de los niños desarrollan una infección crónica. Sin embargo, la mayoría de estos pacientes han sido tratados inadecuadamente. Las fracturas patológicas son raras. Si la infección involucra el núcleo de crecimiento, el riesgo es acortam iento de la extrem idad. La com plicación de la osteomielitis vertebral más grave son la presencia de síntomas neurológicos, generalmente asociados a un absceso epidural. La progresión de los síntomas clásicos va desde dolor espinal, de las raíces nerviosas a paresia y parálisis. La evaluación cuidadosa y repetida de los pacientes con osteomielitis vertebral es crítica, si los síntomas iniciales son neurológicos debe in v estig arse ráp id am en te co m p licacio n es, la descompresión quirúrgica urgente es necesaria.
Osteomielitis secundaria Los microorganismos son introducidos al tejido óseo durante p ro c e d im ie n to s q u irú rg ic o s, le sio n e s tra u m á tic a s, m ordeduras, sinusitis o infecciones periodontales. En algunos casos la infección de piel y tejidos blandos puede progresar a osteomielitis. Con el incremento en el número de procedimientos ortopédicos que incluyen la colocación de prótesis la frecuencia de osteomielitis secundarias ha increm entado. El fém ur y la tibia son los huesos más afectados. Los síntomas agudos son inflamación, eritema, calor y dolor local. G eneralm ente no hay fiebre, a la exploración existe dolor exquisito en sitios afectados con o sin datos de inflamación. En casos de osteomielitis asociadas a prótesis los pacientes pueden estar afebriles y el síntoma predominante es el dolor localizado. El sitio central de la infección en estos casos es una superficie cartilaginosa, articular, ep ifisiaria o apofisiaria. En estos casos el tratamiento incluye cirugía y debridación.
Infecciones de hueso asociadas a insuficiencia vascular Se observa en pacientes diabéticos con inadecuada perfusión tisular, generalmente se afectan los huesos pequeños de los
506
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
pies. Las infecciones se desarrollan a partir de úlceras cutáneas, la infección de tejidos blandos se disemina hasta el periostio y corteza del hueso. El diagnóstico es un reto, ya que los p acien tes pueden p re se n ta r clau d icación relacionada con otros problemas como uñas enterradas, celulitis, úlcera del pie, etc. La evolución puede ser de semanas o meses. A la exploración física el dolor puede estar modificado por la neuropatía periférica avanzada. Las lesiones destructivas que se observan en los estudios radiológicos son hallazgos tardíos. Es necesario efectuar un diagnóstico temprano para ofrecer el tratamiento apropiado, que incluirá antimicrobianos por tiempo prolongado, posible debridación quirúrgica y un seguimiento a largo plazo.
Estudios de imagen La radiografía es útil para detectar hallazgos como osteolisis, reacción perióstica, y secuestro. Los cambios radiográficos más tempranos son sutiles y pueden consistir únicamente en edema de tejidos blandos, relacionados a inflamación y cambios vasculares. La osteolisis y elevación del periostio se presentan de 10 a 14 días después del inicio de la infección. En la osteomielitis que se presentan en forma secundaria a punción o mordedura siempre existe ruptura del periostio y de la corteza antes de que se produzca la infección medular. Al extenderse la infección a través de la corteza a! espacio sub p erió stico se produce p erio stitis e involucro. La sen sib ilid a d y e sp ecific id ad de la ra d io g ra fía en el diagnóstico es de 43 a 75% y 75 a 83% respectivamente.
Osteomielitis crónica Se denom ina a la infección con evolución m ayor a 6 semanas. La osteomielitis crónica generalmente se presenta secundaria a traumatismo y menos frecuentemente como una complicación de la aguda. En orden de frecuencia se presentan en huesos con fractura sin consolidación, en huesos con fractura consolidada, hematógena, y en último lugar, infecciones postoperatorias o postraumáticas. Los sitios más afectados son tibia y fémur. Es poco frecuente en menores de 10 años, con un pico en pacientes mayores de 50 años. Los gérmenes más frecuentes son S. aureus en niños, y bacterias gramnegativas, y cocos grampositivos aerobios en los casos postraumatismo. El paciente generalmente tiene dolor y fístula con drenaje crónicos, puede haber eritema, edema y fiebre de bajo grado. El diagnóstico es un reto en pacientes con dolor crónico por prótesis oitopédicas, úlcera de decúbito, úlceras de los pies. El problema fundamental es la persistencia del foco infeccioso con patógenos viables en tejido necrótico, secuestro o cavidades que no responde a tratamiento antibiótico. Las complicaciones potenciales incluyen amiloidosis secundaria (1%), desarrollo de carcinoma de células escamosas en el tejido cicatrizal, la incidencia es baja, los casos reportados han tenido en promedio 27 años de osteomielitis con drenaje. En las radiografías la evidencia de destmcción ósea es aparente.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la enfermedad se establece con base en los antecedentes, cuadro clínico, exploración física y estudios de im agen. En casos de osteom ielitis aguda hematógena los cultivos de sangre son positivos en 50-60% de los casos. El diagnóstico etiológico requiere del cultivo de una muestra adecuada de hueso, tejido aponeurótico y músculo si es posible. La cuenta de leucocitos totales, la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR) se encuentran elevados en la osteomielitis aguda. La velocidad de sedimentación globular permanece elevada por más tiempo y el alcanzar un valor normal se interpreta como respuesta al tratamiento.
Osteomielitis crónica Los hallazgos radiológicos incluyen secuestro (un segmento de hueso necrótico que está separado de hueso vivo por tejido de granulación), involucro (una capa de hueso vivo que se ha formado arriba del secuestro), y fístulas (una apertura a través del involucro por donde drena el material del secuestro y tejido de granulación). Otros signos de infección activa son edema de tejidos blandos, periostitis y osteolisis, también es frecuente observar destmcción ósea y esclerosis en la radiografía.
Tomografía computada (TAC) A diferencia de la radiografía, la tomografía puede detectar in crem en to en la den sid ad in tra ó se a que re fle ja la acumulación de pus que reemplaza la grasa del canal medular, ésta puede cuantifícarse en unidades Hounsfíeld. Es el mejor método para detectar áreas pequeñas de osteolisis en la cortical del hueso, gas intramedular y cuerpos extraños diminutos que se asocian con infecciones.
Medicina nuclear No se utilizan en forma rutinaria, están indicados en casos donde el diagnóstico de osteomielitis es dudoso o se requiere determinar la extensión de la infección. Las formas radioactivas del tecnecio, galio e indio son utilizadas en estos estudios. El difosfato metilado de tecneeio-99 se acumula en áreas de flujo sanguíneo aumentado y fonnación de hueso nuevo, los signos de osteomielitis se detectan aproximadamente 24 a 48 h antes de los datos clínicos de infección. La gamagrafía ósea de tres fases es el estudio rutinario para el diagnóstico. La primera fase es inmediata, el tecnecio se acumula en el espacio perivascular, la segunda fase se obtiene en los primeros cinco minutos después de la inyección, hay acumulación del radiofármaco en áreas de inflamación, los capilares dilatados incrementan el flujo y almacenan la sangre. La tercera fase se obtiene tres horas después, es la fase ósea. La sensibilidad y especificidad de este estudio se ha reportado desde 69 a 100% y 38 a 82% respectivamente. El citrato de galio-67 se fija a la transferrina, la cual migra a sitios de inflamación, por lo cual
507
OSTEOMIELITIS su captación está incrementada en procesos inflamatorios infecciosos y no infecciosos por lo cual su sensibilidad es menor en el diagnóstico de osteomielitis. Los estudios con leucocitos marcados con indio-111 son de menor valor ya que son positivos en 40% de los pacientes con osteomielitis aguda.
Estudio de resonancia magnética nuclear (RMN) Es un método útil en el diagnóstico de infecciones músculoesqueléticas. No usa radiación ionizante. Tienen excelente resolución y permite discriminar entre infección ósea y de tejidos blandos. Tiene mayor sensibilidad y especificidad que la TAC y la gamagrafía (89-l00%>), sin embargo, la presencia de implantes metálicos en el área afectada ocasiona artefactos y problemas de interpretación.
TRATAMIENTO El tratamiento ideal de las infecciones óseas incluye la combinación de drenaje quirúrgico del tejido desvitalizado y del material purulento, así como el esquema antimicrobiano adecuado. En todos los casos la terapia empírica inicial debe incluir antibiótico contra S. aureus que es el agente más común a cualquier edad. El diagnóstico microbiológico es esencial para administrar el fármaco específico, cuadro 46-2. Los antibióticos con probada eficacia contra S. aureus incluyen p en icilin a an tie sta filo c ó c ica , clin d am icin a, cefalosporinas de primera generación y vancomicina. En la actualidad están incrementando las infecciones por S. aureus meticilino-resistente adquirido en la comunidad (SAMRAC) siendo la mayoría de estos susceptibles a clindamicina. La van co m icin a es de p rim era elección en casos de resistencia a clindam icina, otra alternativa es linezolid, aunque su efectividad en osteomielitis no ha sido evaluada.
La vancom icina únicamente se recom ienda de primera elección cuando se sospeche o confirma la resistencia a meticilina, ya que no penetra adecuadamente al hueso; es recomendable utilizar otro fármaco como rifampicina o gentamicina para sinergia. La duración de la terapia depende de la extensión de la infección, la respuesta clínica y laboratorial. En general se recomienda de tres a seis semanas y debe ser individualizada con base en la gravedad de la enfermedad y la respuesta clínica. Existen situaciones especiales donde el tratamiento debe prolongarse por más tiempo, por ejemplo los pacientes con anemia de células falciformes requieren terapia parenteral prolongada debido a la pobre perfusión ósea, sim ilar situación se plantea en los huéspedes inmunocomprometidos o en casos asociados a prótesis o a insuficiencia vascular. Si los signos de infección no han mejorado después de una semana, se debe descartar la existencia de complicaciones como absceso subperióstico, intramedular o subcutáneo, formación de secuestros o presencia de cuerpos extraños. La intervención quirúrgica resuelve estos problem as y permite tener una muestra adecuada de tejido para cultivo. En osteom ielitis crónica el tratam iento quirúrgico es indispensable para retirar todo el tejido óseo desvitalizado y necrótico. En algunos casos de osteomielitis aguda también es necesario el tratam iento quirúrgico, para mejorar la circulación y drenar el material purulento en caso necesario. El tratamiento intravenoso debe utilizarse al menos 3 semanas hasta que el paciente se encuentre afebril, haya mejorado significativamente por un mínimo de cinco a siete días y el recuento leucocitario y los reactantes de fase aguda (PCR y VSG) tiendan a la normalización. Una vez logrado lo anterior, habiendo identificado el agente etiológico y conociendo su
CUADRO 46-2. Patógenos comunes en osteomielitis.Extensión de un foco contiguo. Microorganismos
Primera elección
Segundd elección
Staphylococcus (sensible a meticilina) Staphylococcus (resistente a meticilina) Streptococcus pneum oniae
Dicloxacilina 2g IV c/óh
Cefalotina, clindam icina, vancom icina
Vancom icina Ig IV c/12h
Trimetoprim-suifametoxazol más rifampicina
Penicilina G 5 millones Ul c/óh IV ,
En sospecha de resistencia ceftriaxona 1g c/24h o vancom icina lg c/12h Cefazoiina, vancom icina, clindam icina
Estreptococo beta hemoiítico del grupo A Enterococo
Ampicilina 2g IV c/4h
En caso de resistencia vancom icina
Haemophilus influenzae
Ceftriaxona lg IV c/12h
Cloranfenicol
Klebsiella pneum oniae
Cefotaxima 1g IV c/8h
Escherichia coli
Cefotaxima 1g IV c/8h
Ciprofloxacina, imipenem en caso de resistencia Ciprofloxacina, ceftriaxona, imipenem
Pseudomonas aeruginosa
Ceftazldima Ig IV c/8h o ciprofloxacina 400 mg IV c/12h Ceftriaxona lg IV c/12h Cefotaxima 1g IV c/8h De acuerdo a la sensibilidad, ampicilina, ceftriaxona, cefotaxim a, imipenem, ciprofloxacina Clindamicina 600 mg IV c/8h
Serratia marcescens Salmonella spp
Bacteroides spp
Penicilina G 5 millones Ul c/óh IV
Piperacilina más am inoglucósido Imipenem, trimetoprim-suifametoxazol, ciprofloxacina
Imipenem, metronidazol
508
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
susceptibilidad y contando con factores sociales (capacidad de comprar el medicamento, contar con teléfono, acceso rápido a atención médica, conozca datos de alarma, familiares confiables) que garanticen el tratamiento, se puede considerar ¿que el paciente puede completar el tratamiento con altas dosis de antibióticos por vía oral. La duración total de la terapia se basa en la resolución de los síntomas y la normalización o ' reducción notable de la VSG.
COMPLICACIONES Y PRONÓSTICO El pronóstico es excelente en la osteo m ielitis aguda hematógena, con curación en 90 a 95% de los casos. En pacientes con osteomielitis por contigüidad 60% curan. La complicación más frecuente es recurrencia de la infección. En niños pueden presentarse fracturas patológicas, daño a los centros de crecimiento, anormalidades en el crecimiento del hueso y en forma secundaria deformidad y limitación de la extrem idad afectada. En pacientes con p rótesis la com plicación es el retiro de la m ism a y fracaso del procedim iento ortopédico realizado. En pacientes con osteomielitis vertebral se presentan secuelas neurológicas permanentes. En osteomielitis crónica la extensión de la infección a tejidos blandos es común.
PREVENCIÓN Su diagnóstico precoz permite un tratamiento temprano lo cual evita la aparición de complicaciones devastadoras y secuelas permanentes. No hay una medida efectiva conocida para prevenir la osteomielitis aguda hematógena, tampoco existe prevención para osteomielitis crónica. La profilaxis con antibióticos ha prevenido algunas infecciones después de cirugía ortopédica (ver capítulo de infecciones asociadas a prótesis).
BIBLIOGRAFÍA Belmatoug, N., Cremieux, A.C., Bleton, R.: A new model of e x p e rim e n ta l p ro sth e tic jo in t in fe c tio n due to m e th ic illin -re s is ta n t S ta p h y lo c o c c u s au reus: a microbiologic, histopathologic and magnetic resonance imaging characterization. J. Infect. Dis., 1996, 174:414. Boutin, R.D., Brossm ann, J., Sartoris, D.J., Reilly, D., R esn ick , D.: U pdate on im ag in g o f o rth o p ed ic infections. Orthopedic Clin. North. A m ., 1998, 29:41. Bradley, S.J., Kaplan, S.L., Tan, T.Q., et al.: Pediatric pneumococcal bone and joint infections. Pediatrics, 1998; 102:1376. Bradley, S.J.: Newer antistaphylococcal agents. Curr. Opin. P e d i a t r 2005; 17:71. Butalia, S., Palda, V.A., Sargeant, R.J. et al: Does this patient w ith d ia b e te s have o ste o m y e litis o f the lo w er extremity? JAMA, 2008; 299 (7):806. Chelsom, J., Solberg, C.O.: Vertebral osteom yelitis at a N orw egian U niversity H ospital 1987-97: Clinical features, laboratory findings and outcome. Scand. J. Infect. Dis., 1998, 30:147.
Ciemy, G. III, Mader, J.T., Penninck, J.J.: A clinical staging system for ad u lt o steo m y elitis. Clin. O rthop., 2003;4 14:7. Crim, J.R., Seeger, LL.: Imaging evaluation o f osteomyelitis. Crit. Rev. Diagnost. Imag., 1997, 35:201. Dahl, L.B., Hoyland, A.L., Dramsdahl, H., Kaaresen, P.I.: Acute osteomyelitis in children: a population-based retrospective study 1965 to 1994. Scand. J. Infect. Dis., 1998, 30:573. Darville, T., Jacobs, R.F.: Management of acute hematogenous osteomyelitis. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004;23:255. D ubey, L., K rasin sk i, K., H ernanz Schulm an, M.: Osteomyelitis secondary to trauma or infected contiguous soft tissue. Pediatr. Infect. Dis. J., 1988;7:26. Floyed R.L., Steele R.W. Culture negative osteomielitis. Pediatr. Infect. Dis. J., 1989; 160:657. Frank, A.L., Marcinak, J.F., Mangat, P.D.,etal.: Clindamycin treatment of methicillin resistant Staphylococcus aureus infections in children. Pediatr Infect Dis J 2002;21:530. Ibia, E.O., Imoisili, M., Pikas, A.: Group A B-hemolytic streptococcal osteom ielitis in children. Pediatrics, 2003;112:e22. Jacobs, R.F., McCarthy, R.E., Elser, J.M.: Pseudomonas osteochondritis complicating puncturewounds of the foot in children: a 10-year evaluation. J. Infect. Dis., 1989; 160:657. Karwowska, A., Davies, H.D., Jadavji, T.: Epidemiology and outcome of osteomyelitis in the era of sequential intravenousoral therapy. Pediatr. Infect. Dis. J., 1998, 17:1021. Lew, D .P., W aldvogel F.A. O ste o m y e litis. L a n cet 2004;364:369. Lew, D.P., Waldvogel, F.A.: Osteomyelitis. N. Engl. J. Med., 1997;336:999. Maghraby, T.A., Moustafa, H.M., Pawels, E.K. Nuclear Medicine methods for evaluation o f skeletal infection among other diagnostic modalities. Q. J. Nucí. Med. Imaging, 226; 50:167. Martínez Aguilar, G., Avalos-Mishaan, A., Hulten, K., et al.: C om m unity a c q u ired , m e th icillin re sista n t and m e th ic illin su sc e p tib le S ta p h y lo co c cu s aureus musculoeskeletal infections in children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004;23:701. Mishaan, A.M., Masón, E.O., Martínez Aguilar, G., et al: Emergente o f a predom inant clone o f communityacquired Staphylococcus aureus among children in Houston, Texas. Pediatrics Infect. Dis. J., 2005;24:201. Segev, S., Yaniv, I., Haverstock, D., Reinhart, H.: Safety of long-term therapy with ciprofloxacin: data analysis of controlled clinical triáis and review. Clin. Infect. Dis., 1999, 28:299. Waldvogel, F.: Bone and joint infections. En : Gorback S, Bartlett J, Blacklow (eds). “Infectious Diseases”. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1992, 1125. Waldvogel, F.A., Medoff, G., Swartz, M.N.: Osteomyelitis: a review of clinical features, therapeutic considerations and unusual aspects. 3. Osteomyelitis associated with vascular insufficiency. N. Engl. J. Med., 1970;282:316. Waldvogel, F.A., Papageorgiou, P.S.: Osteomyelitis: the past decade. N. Engl. J. Med., 1980;303:360.
SECCION C INFECCIONES POR MICROORGANISMOS ESPECÍFICOS
XI. INFECCIONES BACTERIANAS
Capítulo 47 INFECCIONES ESTREPTOCOCIAS
Los estreptococos son un género de los más importantes como patógenos para el ser humano. El Streptococcus pyogenes es el agente etiológico bacteriano más frecuente de la faringo-amigdalitis aguda, pudiendo ocasionar secuelas no su p u ra tiv a s tales com o la fieb re reu m ática y la glomerulonefritis post-estreptocócica.
CLASIFICACIÓN DE LOS ESTREPTOCOCOS Los estreptococos son bacterias esféricas que crecen en cadenas. Se tiñen de azul con la tinción de Gram, son aerobios facultativos, no form an esporas, catalasa negativos e inmóviles. Pertenecen a la familia Streptococaceae, al género Streptococcus y se conocen alrededor de 30 especies diferentes. De ellas, sólo algunas son patógenas para el h o m b re, p rin c ip a lm e n te S tre p to c o c c u s p y o g e n e s y Streptococcuspneumoniae. En este capítulo nos dedicaremos especialm ente a la prim era y en forma sucinta a otros estreptococos. De acuerdo con el tipo de hemolisis de eritrocitos que producen en una placa de gelosa sangre de carnero al 5%, los estreptococos se clasifican en beta (hemolisis completa), alfa (hemolisis parcial) y gamma (sin hemolisis). La primera la presentan prácticam ente todos los S. pyogenes. La segunda, el S. pneumoniae y otros estreptococos que forman parte de la flora normal del tracto digestivo y respiratorio (S. salivarius, S. mitis, S. mutans, etc.) y que, por presentar sus colonias una coloración verdosa en el cultivo, se les ha dado el nombre general de S. viridans. La tercera o sin hemolisis, la presentan algunos estreptococos patógenos de
los grupos B o D y la mayoría de los estreptococos no patógenos para el hombre. Lancefield, clasificó a los estreptococos beta hemolíticos acorde a las características antigénicas de los carbohidratos de su pared celular en serogrupos del A al H y del K al U; pero son los cuatro prim eros (A, B, C .y D) los más frecuentem ente encontrados en las infecciones de los humanos (cuadro 47-1). Las pruebas de su crecimiento en diferentes medios de cultivo y a sus diferentes reacciones bioquímicas se utilizan para tener una identificación más precisa de los estreptococos, como se puede apreciar en el cuadro 47-2.
INFECCIONES POR ESTREPTOCOCOS BETA HEMOLÍTICOS DEL GRUPO A O STREPTOCOCCUS PYOGENES
Características y estructura del microorganismo Streptococcus p y o g en es tiene una estru ctu ra celu lar compleja. Está cubierto por una cápsula de ácido hialurónico que retarda la fagocitosis; no es antigénica y es idéntica al tejido conectivo humano. Fuera de la pared celular hay fimbrias de ácido lipoteicoico, con las cuales el organismo se adhiere a las células epiteliales. La pared celular está com puesta por proteínas y carbohidratos: proteína M, proteína T, proteína R, proteína opacificadora del suero, polisacáridos (de los que depende la clasificación de Lancefield) y peptidoglicano (del que depende la rigidez de la pared). La proteína M parece ser el principal factor de
512
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 47-1. Clasificación de los estreptococos que más frecuentemente causan infecciones en el ser humano. Serogrupo (Lancefield)
Hemolisis
Infección que suele causar
A S. pyogenes
Beta
B S. agalactiae
Beta*
C S. equisimilis, S. zoopidemicus, S. equi D Enterococos: E. tecalis, E. faecium, E. durans. No enterococos: S. bovis, S. equinus G S. canis, S. anginosus
Beta
Faringoamigdalitis, otitis media, sinusitis, escarlatina, erisipela, impétigo, neumonía, endometritis, septicemia. Tardías: fiebre reumática, glomerulonefritis Corioamnionitis, sepsis puerperal, septicemia, y meningitis neonatales Infecciones del sistema respiratorio superior
Alfa, Beta o Gam m a
Pielonefritis, infección de heridas quirúrgicas, endocarditis, infecciones abdominales
Grupo viridans: S. mutans, S. salivarius, S. milleri, S. mitor, S. sanguis S. pneum oniae
Beta
Infecciones del sistema respiratorio superior
Alfa o Gam m a
Endocarditis, sinusitis, absceso cerebral, neumonía
Alfa
Neumonía, meningitis, otitis
* 5% d e las cepas no se caracterizan por Petahemólisis
CUADRO 47-2. Identificación presuntiva de estreptococos *. Categoría
Hemolisis
Grupo A
Beta
Grupo B Grupo D Enterococo
Beta**
No enterococo
Alfa, Beta o Gam ma Alfa o Gam ma
Bacitracina + __* * ---
Hidrólisis de hipurato —
—
—
Crecim iento en NaCI al 6.5% —
~T
+
—
+ **
—
__**
—
+
+
—
—
__
—
—
—
+
Camp.
Esculina
Optoquina —
+
Beta hemolítico No A, B o D
__★T*r
Viridans
__**
--__**
—
— __**
±
—
—
—
Pneumococcus
Alfa o Gam ma Alfa
—
* El signo + in d ic a re a c c ió n positiva o susceptiP le; el signo — indica reacción negativa o resistente •** E xcepciones oca sio nale s
virulencia del estreptococo; las cepas ricas en ella son resistentes a la fagocitosis, en tanto que las cepas que no la tienen son avirulentas. Los estreptococos también se pueden serotipificar sobre la base de su proteína M en más de 100 serotipos. Los anticuerpos dirigidos contra esta proteína son protectores de la infección. Las otras proteínas son útiles como marcadores epidemiológicos, pero aún no se les conoce su función específica. Otra forma de tipificación es con base a la secuenciación del gen emm. El Streptococcus pyogenes elabora numerosos productos extracelulares. La toxina eritrogénica es la responsable del exantema de la escarlatina; su producción es inducida por un bacteriófago. H ay tres diferentes tipos de toxinas eritrogénicas (A, B y C). El S. pyogenes produce dos tipos de hemolisinas: la estreptolisina O (lábil al oxígeno) y la estreptolisina S (producción en presencia de suero). Estas hemolisinas son tóxicas para los eritrocitos y otras células, incluso las de m iocardio. A m bas e strep to lisin as son producidas por la mayoría de los S. pyogenes y por otros estreptococos de los gaipos C y G. La elevación de los niveles séricos de antiestreptolisina O es un buen indicador de
infección estreptocócica reciente. La antiestreptolisina S no es antigénica. También se han identificado otros productos extracelulares, como bacteriocinas, desoxirribonucleasas, estreptocinasas, hialuronidasas, amilasas, etc. aunque no parecen ser tóxicas para las células humanas.
EPIDEMIOLOGÍA Las infecciones por S. pyogenes afectan a todos los seres humanos; sin embargo, su frecuencia es mayor en la raza blanca y en el sexo masculino. En los lactantes se presenta con una incidencia baja, para irse incrementando de manera gradual hasta alcanzar su máximo durante la adolescencia y más tarde ir disminuyendo para ser mucho menos frecuente después de los 35 años. En la edad pediátrica las infecciones faríngeas son más frecuentes en la etapa escolar (un episodio de faringo-amigdalitis cada uno a tres años), mientras que las infecciones de la piel son más frecuentes en la edad preescolar. También la distribución geográfica y estacional es diferente para las infecciones de la garganta y de la piel. La faringoam igdalitis es más frecuente en las zonas
INFECCIONES ESTREPTOCÓCICAS templadas y frías y en invierno, mientras que el impétigo y las piodermitis lo son en los climas tropicales y en los meses calurosos. La frecuencia de la escarlatina ha ido declinando en forma constante si se le compara con decenios anteriores, p ero c o m p arte las c a ra c te rís tic a s e p id e m io ló g ic a s m encio n ad as para las fa rin g o -a m ig d a litis. D esde el a d v en im iento de la p e n ic ilin a , la m o rtalid ad de las infecciones por S. pyogenes es muy baja. La fuente de infección son las secreciones de nariz, garganta y piel de los enfermos. La transmisión del estreptococo se realiza generalm ente de persona a persona, m ediante secreciones resp irato rias al to ser o esto rnudar o por transferencia manual de las secreciones respiratorias o de la piel. Así, la infección es mucho más frecuente en poblaciones que viven en condiciones de hacinamiento. El p erio d o de in cu b ació n es de dos a cuatro días generalmente, pero puede variar de uno a siete días. La fase aguda de la enfermedad constituye el periodo de mayor contagiosidad. La penicilina erradica con rapidez (24 horas) al estreptococo de la faringe y la mucosa nasal, por lo que el paciente suele dejar de ser contagioso después de ese periodo de tratamiento. Es incierto el papel de los portadores faríngeos de S. pyogenes en la diseminación de la infección. La mayoría de los casos secundarios se presentan durante las primeras dos semanas después del cuadro agudo. La explicación para este fenómeno parece consistir en el hecho de que durante la fase aguda de la infección faríngea, los estreptococos se encuentran en la faringe y m ucosa nasal en un número abundante y con una gran cantidad de proteína M. En la población general entre un 3% y 20% de las personas son portadoras asintomáticas de S. pyogenes en la faringe; la cifra más alta corresponde a los niños en edad escolar y en hacinamiento. Se han descrito portadores anales como fuente de contagio de in feccio n es de h eridas en epidem ias intrahospitalarias. Los estreptococos pueden colonizar la piel; cuando ésta es lesionada por traumatismos, insectos o dermatosis previas, la infectan. Los estreptococos que causan infecciones de la piel, en general, tienen diferentes serotipos a los que producen infecciones respiratorias. Existen evidencias seroepidemiológicas para considerar que ciertos serotipos de estreptococos causantes de faringo amigdalitis, están más relacionadas con la aparición ulterior de fiebre reumática (reumatogénicas). En cambio, los causantes de infecciones en la piel no ocasionan fiebre reumática. Ambos, tanto los aislados de faringe como los de la piel, se consideran potencialm en te nefrito g én ico s y pueden causar glomerulonefritis, sobre todo los serotipos 4, 12,25,49 y 55.
PATOGENIA El sitio prim ario de invasión son las vías respiratorias superiores, a través de las cuales el m icroorganismo se disemina. Tiene especial afinidad por el sistema linfático y el lugar de implantación es el tejido linfoide de la faringe.
513
Se extiende por los linfáticos o por contigüidad a otras áreas cercanas, causando complicaciones tales como: adenitis cervical, absceso periamigdalino o retrofaríngeo, sinusitis, otitis, etcétera. La infección es rara en niños menores de 5 años de edad. La inmunidad es serotipo específica. El desarrollo de esta inm unidad tipo específica puede ser inhibida con el tratamiento antibiótico temprano. Para el desarrollo de la escarlatina, la infección faríngea es por una cepa productora de toxina eritrogénica y el paciente debe de carecer de anticuerpos específicos contra dicha toxina (figura 47-1) La toxina eritrogénica es antigénica y estimula la producción de anticuerpos protectores. Es por ello, que en general, sólo se presenta un cuadro de escarlatina y, en los pocos casos en que se da un segundo ataque, se debe a la existencia de tipos diferentes de toxina. En el caso de infecciones en piel, es necesario que ésta haya sufrido un traum atism o previo. Los estreptococos colonizan la piel desde dos semanas antes de la infección y ésta se desarrolla en el momento en que se lleva a cabo la lesión de la piel.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Faringo-amigdalitis Se puede presentar desde una forma subclínica (30 a 50%) hasta una forma tóxica con fiebre alta, náuseas y vómitos (10% o menos de los casos). El comienzo es agudo, con o sin fiebre, dolor faríngeo y al pasar saliva o alimentos, cefalea y malestar; en niños puede haber dolor abdominal. La faringe está enrojecida, con edema y en ocasiones se observa un exudado blanco-amarillento en parches. Existe adenopatía cervical anterior dolorosa a la palpación. Es muy importante mencionar que este cuadro no se acompaña ni de síntomas nasales ni tos (característico de faringo-amigdalitis viral). En niños menores de 5 años, la infección estreptocócica se caracteriza por una nasofaringitis, con secreción nasal mucopurulenta, febrícula, adenomegalias y excoriaciones nasales.
Escarlatina El cuadro clínico se inicia en forma brusca con fiebre elevada, vómito, dolor faríngeo y cefalea. Doce a 48 horas después aparece el exantema y el enantema característico. El rash se inicia en el tronco y se generaliza con rapidez. Se presenta como una erupción con fondo eritematoso y a la vez puntiforme, con sensación táctil de aspereza comparable al “papel lija”. Las lesiones puntiformes respetan la cara y en ella el eritema es más acentuado que en el resto del cuerpo, pero sin afectar la piel que circunda a la boca, dando la impresión de estar pálida. El exantema es más intenso en los pliegues cutáneos, en donde pueden aparecer petequias formando líneas transversales (signo de Pastia). Siempre se presenta la descamación en mayor o menor gra- • » según la
514
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ Streptococcus
Microorganismo
del grupo A
[S. pyogenes) Epitelio faríngeo o piel con lesión
Vía de entrada
Estado inmunitario
Respuesta clínica
Circunstancia
Evento tardío
Anticuerpos O específicos
Faringitis clínica o asintomática
No infección
Tratamiento erradicación -------- -----------------Ninguno
Anticuerpos antitoxina eritrógena
Sin tratamiento V 7
Portador sano (3 a 20%)
L
Ningún (ún 1 erpo -------anticuerpo
Piodermitis
Escarlatina itina —
i
8
Cepas nefritógenas
; ------------ ^ ----------Fiebre reumática (0.3 a 3%)
V
Glomerulonefritis (10 a 15%)
FIGURA 47-1. Curso de la infección por estreptococos del grupo A (S. pyogenes). intensidad del exantema. El enantema incluye la lengua, el paladar, las amígdalas y la faringe. La primera se cubre de saburra y, al haber edema y enrojecim iento de papilas, adquiere el aspecto de “fresa”. Al cuarto o quinto día la saburra desaparece, y la lengua, denudada y enrojecida, da la apariencia de “fresa roja”. En el paladar, y en especial en su porción blanda, pueden aparecer petequias. Las amígdalas y la faringe pueden presentar escaso o nulo exudado. Todas las manifestaciones clínicas ceden habitualmente después de diez días de evolución de la enfermedad; sin embargo, el cuadro clínico puede variar en relaciones con el huésped, su estado inmunitario, la cepa de estreptococo y la oportunidad de tratamiento, como se muestra en la figura 47-2. El rash escalatinifomie puede presentarse también con el impétigo y en infecciones de heridas por estreptococo. Staphyíococcus ctureus puede originar un cuadro dermatológico indistinguible del causado por los estreptococos. La escarlatina puede presentar complicaciones tempranas o tardías. Las primeras son por extensión regional de la infección o por efecto de las toxinas y acontecen durante la primera semana del padecimiento, tales como: celulitis y abscesos, neumonía o miocarditis. Las segundas son la fiebre reum ática y la glom erulonefritis aguda, las cuales son ocasionadas por una respuesta inmunitaria y se presentan una a tres semanas después de la infección aguda.
Impétigo La lesión inicial es una vesícula superficial con poco eritema e indolora; progresa a pústula y costra gruesa, con secreción melisérica. El paciente, por lo general, no cursa con fiebre. Las lesiones son más frecuentes en las extremidades y en las comisuras nasales y bucales, al sanar no dejan cicatriz. Se le
dice impétigo contagioso porque el mismo individuo, al rascarse, se autoinocula la bacteria en otra zona lesionada (por el mismo rascado) y de esa fonna pueden extenderse las lesiones en forma importante.
Erisipela Este tipo de infección es ahora poco frecuente. Consiste en una celulitis caracterizada por una lesión eritematosa con engrasamiento de la piel, dolorosa y con aumento de la temperatura; tiene un borde bien definido y presenta, con frecuencia, linfangitis contigua. Afecta más frecuentemente la cara (en los niños) y las extremidades. Se acompaña de fiebre elevada y de síntomas generales. La lesión sin tratamiento puede durar días o semanas o evolucionar a un absceso.
Otras infecciones por estreptococo del grupo A o Streptococcus pyogenes Esta bacteria puede infectar la piel cuando esta sufre de lesiones previas, como escabiasis, eccem a, varicela o quemaduras. Puede ocasionar una infección superficial de la piel (piodermitis) o ser más profunda (ectima, celulitis o fascitis necrosante). La celulitis perianal causada por S. pyogenes es relativamente frecuente en lactantes menores y ancianos. De los 8 0 ’s en adelante han surgido varias publicaciones dando cuenta de infecciones estreptocócicas graves, caracterizadas por choque tóxico, bacteriemia y estrés respiratorio, con una mortalidad hasta de un 30%. Estas infecciones predominan en adolescentes y adultos jóvenes, p rev iam en te sanos. Las cepas id e n tific ad as en esta enfermedad invasiva han sido tipo M I y M3 y productoras de toxina A, B o ambas.
INFECCIONES ESTREPTOCÓCICAS
515
Días
D BP
h
&
40° C 39° C 38° C 37° C
Enantema Exantema Descamación Forma común Forma grave Forma benigna Tratada con penicilina
FIGURA 47-2. Diagrama de la evolución de las diversas formas de la escarlatina. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El d ia g n ó stic o c lín ic o de la fa rin g o -a m ig d a litis estreptocócica se fundamenta en la tríada de amígdalas con exudado, odinofagia y adenopatía cervical anterior dolorosa en un paciente que NO presenta tos o síntomas nasales. Sin embargo, existen otros padecimientos como la difteria, la mononucleosis infecciosa y la faringitis causada por algunos virus (adenovirus, heipes y Coxsackie), que también pueden tener secreción purulenta en faringe, por lo que deben considerarse en el diagnóstico diferencial. Por lo anterior, el diagnóstico de certeza se realiza mediante el aislamiento de S. pyogenes en un cultivo de exudado faríngeo. Las pruebas de diagnóstico rápido, que identifican en pocos minutos antígenos de la bacteria (aglutinación con látex y la coaglutinación) tienen una buena especificidad (95%), pero una baja sensibilidad (60 a 70%) por lo que actualmente no se recomiendan como de rutina para el diagnóstico de la faringo-amigdalitis estreptocócica. Es re c o m e n d a b le p u es, u tiliz a r las g uías clín ica s disponibles tanto en la literatura anglosajona como las descritas en México, para norm ar la conducta a seguir utilizando las herramientas basadas en signos, síntomas y la epidemiología de esta entidad. El diagnóstico de escarlatina en un paciente con un cuadro clínico florido, es relativam ente sencillo. El rash de la escarlatina debe de diferenciarse de otros exantemas, sobre todo del asociado con hipersensibilidad a medicamentos y a la enfermedad de Kawasaki. En la escarlatina sí está indicado el cu ltiv o de ex u d ad o farín g eo y la titu la c ió n de
antiestreptolisinas en la fase aguda y en la convalecencia de la en ferm ed ad . Las re acc io n es de Dick (ap lic ac ió n intradérmica de toxina eritrogénica) y la de Shultz-Charlton (aplicación intradérmica de antitoxina eritrogénica) ya no se utilizan en la actualidad. El diagnóstico del impétigo es con base al cuadro clínico. El cultivo de la base de la lesión es habitualmente positivo. El impétigo estafilocócico es más ampuloso que vesicular, aunque con frecuencia se aíslan ambos microorganismos de las lesiones. En las infecciones profundas de la piel (erisipela, celulitis, fascitis necrosante) el cultivo de una muestra por punción-aspiración con frecuencia permite el aislamiento de S. pyogenes. La determinación de antiestreptolisinas no es de utilidad diagnóstica en las infecciones estreptocócicas de la piel.
TRATAMIENTO Debido a que hasta el momento, el S. pyogenes continúa siendo exquisitamente sensible a penicilina, esta continúa com o el tra tam ien to de elecció n en las in feccio n es estreptocócicas. Existen varios esquemas de tratamiento como se puede observar en el cuadro 47-3, pero en todos ellos el objetivo es alcanzar concentraciones útiles por un m ínim o de 10 días, con el propósito de errad icar el microorganismo y evitar, por tanto, las com plicaciones tardías. El medicamento sustituto ideal, en caso de alergia a la penicilina o de imposibilidad para utilizar la vía parenteral, es la eritromicina. Aunque en Japón y en otros países, se han encontrado porcentajes de resistencia a macrólidos por arriba
516
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 47-3. Tratamiento de la faringoamigdalitis causada por Streptococcus pyogenes * Niños menores de 4 años Esquema 1 Penicilina procaínica: 400,000 Ul c/24 horas durante dos o tres días. Penicilina benzatínica: 600,000 Ul en una sola dosis, después de la administración de penicilina procaínica. Esquema 2 Penicilina benzatínica: 600,000 Ul en dosis única. Esauema 3 Penicilina V: 250,000 Ul c/6 u 8 horas durante 10 días.
*
Niños mayores de 4 años y adultos Esquema 1 Penicilina procaínica: 800,000 Ul c/24 horas durante dos o tres días. Penicilina benzatínica: 1,200,000 Ul dosis única después de la administración de la penicilina procaínica. Esquema 2 Penicilina benzatínica: 1,200,000 Ul en dosis única. Esquema 3 Penicilina V: 500,000 Ul c/6 u 8 horas durante 10 días Alergia a la penicilina: Eritromicina oral: 30 mg/kg/día, en dos o tres dosis diarias, durante 10 días (dosis máxima: 2g)
El o b je tiv o es m a n te n e r niveles te ra p é u tic o s d e p e n ic ilin a d u ra n te 10 días.
del 60%, en Estados Unidos y en nuestro país, la resistencia a la eritromicina es menor al 4%. No está justificado el uso de otros antibióticos, a pesar de sus fuertes cam pañas comerciales. En el caso de miositis o fascitis necrotizante, se recomienda una combinación de penicilina, clindamicina y amikacina hasta el aislamiento del agente causal. En el caso de S. pyogenes, se continuaría sólo con penicilina y clin d a m ic in a . La lin c o m ic in a , la rifa m p ic in a , las cefalosporinas, las oxacilinas, etc., no tienen ninguna razón para utilizarse como fármacos de primera elección. Debe insistirse una vez más en que Staphylococcus aureus es un habitante normal de la faringe y no es causante de laringitis, como erróneamente se ha pensado. Tampoco se ha mostrado que los pocos casos de fracaso en la erradicación del S. pyogenes con penicilina (3% a 8%) sean debidos a la producción de -lactam asas por S. aureus o por otros gérmenes; esto parece deberse a factores de adherencia (receptores de m em brana) y no es necesario tratar de erradicar a toda costa al estreptococo, si el paciente está asintomático. Sólo se deben efectuar cultivos de exudado faríngeo de control, si el paciente continúa sintomático después de un tratamiento adecuado o si se encuentra en una zona de riesgo elevado para adquirir fiebre reumática. En la faringitis estreptocócica la fiebre cede rápidamente (24 a 36 h.); en cambio, en los casos de escarlatina la respuesta es más lenta y la fiebre cede entre los 5 y 10 días de tratamiento. En el im pétigo, cuando las lesiones son escasas, el tratamiento es sólo a base de lavado enérgico con agua y jab ó n y antibióticos (m upirocina) locales. Cuando las lesiones son múltiples y en infecciones más profundas de la piel, es necesario el uso de penicilina o eritromicina por vía parenteral u oral. En infecciones graves causadas por estreptococo, como meningitis, neumonía, osteomielitis, etc. está indicada la penicilina sódica por vía intramuscular o intravenosa.
PRONÓSTICO Los pacientes con faringitis o im pétigo estreptocócico responden apropiadamente al manejo médico y son raros
los casos de complicaciones supurativas. El riesgo de fiebre reum ática después de una infección resp irato ria por estreptococo no tratada es de alrededor de 3% en condiciones epidémicas y de 0.3% en situaciones endémicas en niños y jóvenes de 5 a 15 años de edad. Los pacientes con fiebre reumática tienen de 15% a 50% de riesgo de un nuevo ataque cuando se reinfectan por un estreptococo del grupo A. Es por ello que esta indicado, después de un primer ataque de fiebre reum ática co n tin u ar ad m inistrando pen icilin a benzatínica mensual hasta los 35 años de edad, para evitar recidivas de la enfermedad. No hay riesgo de fiebre reumática después de infecciones estreptocócicas de la piel. La glomerulonefritis aguda postestreptocócica se presenta en 10% a 15% de los casos después de infecciones faríngeas o de la piel por cepas nefritogénicas de estreptococos. No parece m odificarse esta frecuencia por el tratam iento antimicrobiano de la infección (figura 47-1). Las infecciones profundas de la piel o las infecciones graves (neumonía, meningitis, etc.), suelen progresar y pueden causar la muerte del paciente si éste no recibe tratam iento antibiótico adecuado. Las muertes por escarlatina, comunes en decenios pasados, son muy raras en la actualidad (menos de 1%).
PREVENCIÓN La prevención consiste principalmente en romper la cadena de transmisión mediante el mejoramiento de las condiciones socioeconómicas, para disminuir el hacinamiento, y en el tratam iento adecuado y pronto de todas las infecciones estreptocócicas agudas. A pesar de que aproximadamente 25% de los contactos intrafamiliares de un paciente con faringitis estreptocócica o escarlatina, se colonizan con el microorganismo, no está indicado el tratamiento de la familia, sino sólo de aquellos contactos con síntomas que sugieran infección por estreptococo. No se recomienda la realización de cultivos de exudado faríngeo a todos los familiares y tratamiento de erradicación a los que resulten positivos; excepto en aquellos contactos de un caso con síndrome de choque tóxico o durante brotes de fiebre reum ática en familias susceptibles.
INFECCIONES ESTREPTOCÓCICAS N o ex iste n e v id e n c ia s que c o n firm en que la amigdalectomía reduzca la frecuencia de infecciones por estreptococo o de sus secuelas tardías. El aislamiento de un enfermo con infección estreptocócica sólo debe hacerse durante las prim eras 24 a 48 horas del tratamiento con penicilina. Las medidas de prevención de las infecciones de la piel por estreptococo son los buenos hábitos de higiene y el lavado enérgico de las lesiones con agua y jabón.
INFECCIONES POR OTROS ESTREPTOCOCOS Como se observa en el cuadro 47-1, el estreptococo del grupo B (S. agalactiae), que se consideró por muchos años como sólo causante de mastitis bovina, produce colonización vaginal hasta en el 25-30% de las m ujeres de países anglosajones y de 12-20%) en México; además es el agente etiológico de cerca de un tercio de las meningitis neonatales. La mayoría de las infecciones por este microorganismo ocurren en niños menores de dos meses con dos formas de presentación: la forma “temprana”, ocurre en los primeros 6 días de vida y con más frecuencia en prematuros o niños de embarazos de alto riesgo y se manifiesta por una septicemia, con signos pulmonares similares a los de la membrana hialina y con una letalidad de alrededor del 50%; la forma “tardía”, se presenta después de la primera semana de vida y hasta en el 75%) de los casos se manifiesta como una meningitis, con una letalidad menor al 20%. El tratamiento es a base de penicilina G sódica parenteral o ampicilina. Los estreptococos del grupo D también causan infecciones en el ser humano. Por razones prácticas conviene clasificarlos como enterococos y no enterococos, ya que los segundos son muy susceptibles a penicilina, en tanto que los primeros son con frecuencia resistentes a antimicrobianos, requieren de ampicilina o vancomicina más un aminoglucósido. El E. fa eca lis es la especie más com únm ente aislada de los estreptococos del grupo D. Estos estreptococos alcanzan el to rre n te sa n g u ín e o d esp u és de in stru m e n ta c ió n genitourinaria, ocasionando bacterem ias asintom áticas; también se asocia a endocarditis infecciosa en pacientes con cardiopatía previa y a infecciones de las vías urinarias y de heridas quirúrgicas. El Streptococcus viridans es habitante normal de la cavidad oral. Causa bacteriem ias con mucha frecuencia y es el m icroorganism o m ás com ún asociado a endocarditis infecciosa en pacientes con valvulopatía previa. De las cinco diferentes especies hasta ahora conocidas el S. mitis y el S. sanguis se relacionan con endocarditis, en tanto que S. milleri se asocia a sinusitis, absceso cerebral, hepático y artritis. Todos los estreptococos del grupo viridans son muy sensibles a la penicilina, por lo que ésta es la droga de elección. Los estreptococos anaerobios estrictos también pueden causar enfermedad en el ser humano. Son habitualmente no hemolíticos y más pequeños. Forman parte de la flora normal del sistema genital femenino. Aunque su virulencia es baja, tienden a multiplicarse en lesiones necróticas o gangrenosas. Aunque son susceptibles a la penicilina, el drenaje quirúrgico adecuado de las lesiones es su mejor tratamiento.
517
BIBLIOGRAFÍA Berkowitz, C., Anthony, B., Kaplan, E. y col.: Cooperative study o f látex agglutination to identify group A streptococcal antigen on throat swabs in patients with acute pharyngitis. J. Pediaír., 1985, 107:89. Bisno, A.L., Stevens, D.L.: Streptococcal infections of skin and soft tissues (see comments) N. Engl. J. Med., 1996, 334:240-5. Bisno, A.L., Gerber, M.A., Gwaltney, J.M., Jr., Kaplan, E.L., y Schwartz, R.H.: Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society o f America. Clin. Infecí. Dis., 2002; 35:113-25. Brogan, T.V., Nizet, V., Waldhausen, J.H.: Streptococcal skin infections (letter, comment). N. Engl. J. Med. 1996; 334:1478. Brown, E.: Erithromycin resistance in streptococci. Lancet, enero, 1989, 21:168. Carranza-M artínez, M .I., Valdéz-Croda, O., JaspersenGastelum, V., Chavolla-Magaña, R., Villaseñor-Sierra, A.: Identificación de signos y síntom as pivote en amigdalitis estreptocócica. Rev. Med. Inst. Méx.. Seguro Soc., 2006; 44:525-30. Collado, M ., K retschm er, R., Becker, I., G uzm án, A., G allard o , L., L epe, C.: G roup B stre p to c o c c al colonization ofw om en. J. Infecí. Dis., 1981, 143:134. Committee on Infection Diseases American Academy of Pediatrics: Group A Streptococcal Infections. En: Report o f the Committee on Infectious Diseases. 22nd ed. Illinois: American Academy o f Pediatrics, 1991, p. 438. Dajani, A., Bisno, A., Chung, K. y col.: Prevention o f rheumatic fever. Circulaíion, 1988, 78:1082. Denny, F.: Current problems in managing streptococcal pharyngitis. J. Pediatr. 111: 797,1987. Facklam, R. y Carey, R.: Streptococci and Aerococci. En: • Lennette, E., Balows, A., Hasler, W. y Shadommy, H.: Manual o f clinical microbiology. Washington, D.C. American Society for Microbiology. 1985, p. 154. Feris, J. Fernández, J., Tejada, E. y col.: Estudio comparativo entre el faringocultivo y la aglutinación por látex en faringitis estreptocócica. Bol. Méd. Hosp. Infant. (Méx.), 1988, 45:218. Gerber, M.: Culturing o f throat swabs: End o f an era? J. Pediaír., 1985, 107:85. Gerber, M., Randolph, M., DeMeo, K., Feder, H., Kaplan, E.: Failure o f once daily penicillin V therapy for streptococcal pharyngitis. AJDC, 143:153,1989. Gerber, M.A., Caparas, L.S., Randolph, M.F.: Evaluation o f a new látex agglutination test for detection o f streptolysin O antibodies. J. Clin. M icrobio!, 1990; 28:413-5. Gerber, M.A.: Comparison o f throat cultures and rapid strep tests for diagnosis o f streptococcal pharyngitis. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1989; 8:820-4. Gray, B., Pritchard, D, y Dillon, H.: Seroepidemiology of group B Streptococcus type III colonization at delivery. J. infecí. Dis., 1989, 159:1139.
518
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIERREZ
G u isc a fré , H ., M arru fo , C ., T rejo , J. y col.: Meningoencefalitis por H. influenzae y 5. pneumoniae. Diagnóstico rápido por coaglutinación en LCR. Bol. Méd. Hosp. Infant. (Méx.), 1984, 41:262. Guiscafré, H., García, M., Jaime, M. y col.: Frecuencia de Haemophilus influenzae resistente a la ampicilina y de Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina en portadores sanos. Arch. Invest. Med. (Méx.), 1981, 12:141. Krugman, S. y Katz, L,: Streptococcal infections group A, including scarlet fever. En: Infectious D iseases o f Children. 7a. ed. The C.V. Mosby Company, Cap. XXX, 1981, p. 378. Middleton, D., D’Amico, F. y Merenstein, J.: Standarized sym ptom atic treatm ent versus penicillin as initial therapy for streptococcal pharyngitis../. Pediatr.:, 1988, 113:1089. Porras, R., Gómez, B., Calderón, J., Heredia,D. y Besudo, M.: Estudio epidemiológico de un brote intrafamiliar de escarlatina. Bol. M éd Hosp. Infant. (Méx.), 1977, 24:155. Sánchez, R.: Escarlatina. En: Kumate, J. y Gutiérrez, G.: “M anual de Infectología”. 10° ed., M éxico. Edit. Méndez Editores, 1984, p. 336.
Stevens, D.L.: Life-threatening Streptococcal Infections: S ca rle t F ever, N e c ro tiz in g F a sc iitis, M y o sitis, Becteremia, and Streptococcal Toxic Shock Syndrome. In: Stevens, D.L. and Kaplan, E.L. eds. la. New York, NY: Oxford University Press, 2000:163-179. Stromberg, A., Sclrwan, A. y Cars, O.: Throat carrier rates o f Beta hemolytic Streptococci among healthy adults and children. Scand. J. Infecí. Dis., 1988, 20:411. Taubman, B., Barroway, R. y McGowan, K.: The diagnosis o f group A, Beta-hemolytic streptococcal pharyngitis in the office setting. AJDC, 1989, 143:102. T odd, J.: B a c te rio lo g y and clin ic a l re le v a n c e o f nasopharyngeal and oropharyngeal cultures. Pediaír. Infecí. Dis., 1984, 3:159. Todd, J.: Staphylococal toxin syndrome. En: Creger, W., C oggins, C. y H ancock, E,: “A nnual review o f medicine”. Annual Review Inc Palo Alto, California, USA, 1985, 36:337. Villasenor-Sierra., Santos-Preciado, J.I. Síndrome de choque tóxico por estreptococo beta hemolítico del grupo A: criterios diagnósticos. Gac. Med. Méx., 1999; 135:205. Wannamaker, L.: Infecciones por estreptococo del grupo A. En: Feigin, R. y Cherry, J.: Tratado de enfermedades infecciosas pediátricas. Ed. Imporíécnica. M adrid, 1983, p. 1136.
Capítulo 48 INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS
Hace más de un siglo el cirujano escocés Alexander Ogston estableció la asociación entre los abscesos en piel y un microorganismo que formaba racimos visto al microscopio de luz. Este patógeno que él observó, hoy conocido como Staphylococcus aureus es responsable de un amplio espectro de enfermedades que incluyen formas leves hasta muy graves, de orig en c o m u n ita rio o n o so c o m ia l y de d iv ersas enfermedades recientemente descritas que son producidas por sus toxinas. Los estafilococos coagulasa-negativos (ScoN) o estafilococo albus aunque forman parte de la rnicrobiota norm al de la piel y m ucosas, se asocian a infecciones nosocom iales en recién nacidos, pacientes inmunodeprimidos que son sometidos a instrumentaciones diagnósticas o terapéuticas, pacientes que tienen cuerpos extraños (catéteres intravasculares, prótesis, marcapasos, catéteres de diálisis, sondas, etc.). La capacidad de estos microorganismos para adherirse y formar biofilms en la superficie de los dispositivos y catéteres endovenosos tiene un papel importante en la patogenia de estas infecciones
EPIDEMIOLOGÍA El número de infecciones por S. aureus y S. coagulasa negativa se han increm entado en los últim os 20 años principalmente a nivel hospitalario, lo cual se ha relacionado al uso de dispositivos intravasculares, prótesis y maniobras invasivas en unidades de cuidado intensivo. Desde 1950 se empezó a reconocer a ScoN como un patógeno importante, aunque hasta 1970 los reportes eran escasos y se seguía insistiendo en que era un contaminante
de la flora cutánea. Desde entonces en todo el mundo se publicaron estudios donde se informó el incremento en la incidencia y en la severidad de la bacteremia. Generalmente las bacteremias por estos microorganismos se asocian con el uso de dispositivos intravasculares com o catéteres centrales, periféricos, de hemodiálisis o material protésico. Esto se explica gracias a la capacidad para adherirse a cuerpos extraños por las adhesinas y producción de glicocálix extracelular (slime). En diferentes hospitales de México las infecciones por estafilococos se reportan con una frecuencia de 16% a 22% y a semejanza de lo registrado en el resto del mundo, el número de infecciones también se ha incrementado en los últimos años. En hospitales pediátricos, la tasa de bacteremia es mayor en pacientes atendidos en unidades de cuidados intensivos y recién nacidos (tasas 18 a 30 por 100 egresos y densidad de incidencia 1.9/100 días estancia). ScoN y S. aureus ocupan los dos primeros lugares como causantes de bacteremias en hospitales de tercer nivel. Los Staphylococci son aislados en forma frecuente en casos de infecciones de herida quirúrgica. De acuerdo a los datos del Sistem a Nacional de Vigilancia de Infecciones Nosocomiales en Estados Unidos de América (NNISS del CDC de Atlanta), durante 1990 a 1992, S. aureus, fue la causa más común de neumonía nosocomial e infecciones de herida quirúrgica, y la segunda causa más com ún (después de ScoN ) de bacteremia nosocomial. Es común que las infecciones por Staphylococcus se diseminen en los hospitales a partir de personal o enfermos
520
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
colonizados. Se conoce que entre el 10 a 50% de los niños y adultos se encuentran colonizados por S. aureus en forma intermitente. Los sitios más comunes de colonización son el vestíbulo nasal anterior, la piel, cabello, uñas, axilas, periné o vagina. Los porcentajes más elevados de colonización se observan en los trabajadores de la salud, pacientes con enfermedades crónicas de la piel y aquellos con uso de d isp o sitiv o s p o r tiem po p ro lo n g ad o (ej. catéteres permanentes). Los ScoN colonizan la piel de manera universal, los recién nacidos se colonizan a las dos semanas de vida. La mayoría de las infecciones por ScoN son adquiridas en el hospital, mediante la exposición a las manos del personal de salud, posterior a la colonización transitoria que proviene del contacto con otros reservorios o pacientes infectados. A nivel mundial desde 1987 a 1997 se reportó un incremento de infecciones por S. aureus resistente a meticilina, que inicialmente se encontró en hospitales y posteriormente en infecciones comunitarias. En años recientes en un estudio de vigilancia en Europa se encontró que las cepas de S. aureus resistentes a meticilina varían desde un 1% en Finlandia hasta un 80% en Grecia, Italia y Francia; en otro estudio en España se encontró un 32%. La proporción de cepas resistentes a m eticilina, que solam ente son sensibles a vancom icina incrementó de 22.8% en 1987 a 56.2% en 1997. De este subgrupo de cepas se han encontrado algunas con resistencia disminuida a vancomicina. En México las cepas resistentes a meticilina se informan en proporciones variables (11.7- 45%), con resistencia más elevada para cepas de origen nosocomial. En algunos hospitales de tercer nivel ya existen reportes de cepas de ScoN resistentes a vancom icina, aunque en frecuencias bajas (2-4%). La tasa de mortalidad por las infecciones invasivas por S. aureus antes del uso de antimicrobianos era de 90%. Actualmente ha disminuido, aunque es difícil de estimar, ya que la mayoría de los pacientes con infecciones graves tienen otras condiciones subyacentes que modifican su pronóstico. Se ha informado del 15 al 43%. Se ha observado una tendencia global de incremento de las bacteremias por ScoN a partir de 1980. El incremento mayor se observó en hospitales universitarios de Iowa, E.U., durante 1981 a 1983 cuando los episodios incrementaron de 0.97 por 1,000 ingresos a 7.04 por 1,000 egresos durante 1990 a 1992. Esta tendencia no se ha observado en Europa, los resu ltad o s son m uy v ariables de acuerdo al área geográfica (0.15 a 4.23 episodios por 1,000 ingresos) y una explicación es la d iferen cia en las definiciones para considerar bacteremia por ScoN. La mortalidad atribuible a bacteremia por ScoN se ha informado de 4.9% a 28%>. A diferencia de S. aureus, ScoN coloniza la piel de manera universal, los recién nacidos se colonizan a las dos semanas de vida. La m ayoría de las infecciones por ScoN son adquiridas en el hospital, y se adquieren m ediante la exposición a las manos del personal de salud, posterior a la colonización transitoria que proviene del contacto con otros reservorios o pacientes infectados. También se han descrito brotes por exposición a un solo portador a una fuente ambiental, pero esto es muy poco frecuente.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA Los e sta filo c o c o s son m iem b ro s de la fa m ilia Micrococcaceae, al examen microscópico se observan como cocos grampositivos en racimos. El género Staphylococcus se compone de 32 especies estratificadas de acuerdo a su re la c ió n p o r A D N . S. aureus se d istin g u e de otros estafilococos por la coloración dorada de sus colonias y resultados positivos de coagulasa, fermentación de manitol y pruebas de desoxirribonucleasa. Las otras especies han sido agrupadas bajo el término de Staphylococcus coagulasa negativa (ScoN ) por su característica de no producir coagulasa. Existen por lo menos 15 especies de ScoN que pueden colonizar al hum ano, pero las tres con m ayor relevancia clínica son S. epidermidis, S. haemolyticus y S. saprophyticus. Casi todas tienen una cápsula de polisacárido llamada frecuentemente microcápsula por ser muy delgada y adherirse a la superficie de la célula. El papel de la cápsula en la patogenia no se ha identificado. La coagulasa es una proteína extracelular que se une a la protrom bina del hospedero y forma estafilotrombina, que activa la trombina y resulta en la formación de fibrina a partir de fibrinógeno. Una pequeña cantidad de coagulasa permanece unida a la célula. Pudiera ser que la coagulasa participara en la formación de coágulos y podría ayudar a adherencia a la piel traum atizada, estructuras endoteliales y cuerpos extraños. La pared celular de S. aureus está compuesta por peptidoglicano, ribitol, ácido teicoico y proteína A, una proteína de superficie a la cual se une la región Fe de la molécula de inmunoglobulina G, esto disminuye la eficacia de opsonización y fagocitosis. La virulencia de S. aureus se debe a una combinación de factores, incluyendo productos extracelulares como hemolisinas alfa, beta, gama y delta, leucocidinas, proteínas, lipasa, desoxirribonucleasa, una enzima que modifica a los ácidos grasos y hialuronidasa. La hemolisina alfa, que es la mejor estudiada, hemoliza eritrocitos, necrosa la piel y causa liberación de citocinas y eicosanoides que pueden producir choque. Es letal cuando se inyecta a animales. Las leucocidinas participan en la producción de dermonecrosis. O tras toxinas se asocian específicam ente a algunos síndromes, por ejemplo las toxinas exfoliativas (A y B) se encuentran en el síndrome de piel escaldada. En el síndrome de choque tóxico participan dos toxinas: la toxina-1 del síndrome y entero toxinas. Las toxinas pirogénicas conocidas como superantígenos están estructuralmente relacionadas y com parten varios grados de hom ología en relación la secuencia de aminoácidos. La función como superantígenos por unión a proteínas clase II del com plejo m ayor de histocompatibilidad, provoca proliferación de células T y liberación de citocinas. La familia de las enterotoxinas designadas de A a la G pueden ocasionar vómito y diarrea.
S e n s ib ilid a d y patrones de re s is te n c ia de Staphylococcus a los antibióticos beta-lactámicos No existen cepas sensibles a penicilina G, ya que casi inm ediatam ente después de la introducción del uso de
INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS penicilina, aparecieron las cepas productoras de beta lactamasas. En este caso el microorganismo produce una enzima extracelular que inactiva el antibiótico al abrir el anillo beta-lactám ico antes de que provoque cam bios irreversibles en la misma bacteria. La estabilidad de los antibióticos a esta beta lactamasa se encuentra de mayor a menor grado en meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y finalmente en la penicilina G. Existen tres tipos diferentes de beta lactam asas en S. aureus, son generalmente inducibles y en forma ocasional constitutivas. Frecuentemente están codificadas en plásmidos, que llevan otros genes que determinan resistencia a metales pesados, eritrom icina y otros antibióticos. Algunos estafilococos tienen genes cromosómicos que producen beta-lactamasas. La resistencia intrínseca, llamada resistencia a meticilina, incluye todos los beta-lactámicos, incluso las cefalosporinas. La resistencia a meticilina se define como una concentración mínima inhibitoria (CMI) para oxacilina de más de 4 /xg/mL, o a meticilina de 6 ¿¿g/mL o más. La difusión en disco también es un buen método para la detección de S. aureus resistente a meticilina (SARM) con un disco de 1 /ng/mL. O tras características de SARM incluyen proteína A, coagulasa, DNAsa, y catalasa en cantidades mayores. La resistencia intrínseca a los beta-lactámicos se transmite en el cromosoma. El producto del gene que confiere resistencia es una enzima alterada de membrana que participa en la síntesis de pared celular, llam ada proteína fijadora de penicilina PBP2a o PB P2’. Todas las cepas de SARM producen esta PBP2’ única que confiere resistencia ya sea pocas células o a toda la población bacteriana, sustituyendo otras PBP y m ostrando m enor afinidad por los betalactámicos. La producción de PBP2’, se ha ligado a la secuencia del crom osom a que term ina con el gen llamado mee A, un segmento de 3.5 kd. La expresión de este gen está regulada por otros genes cromosomales, incluyendo mee R, y un plásmido de beta lactamasa. La mayoría de las cepas son resistentes a un gran número de antibióticos, aunque son inicialm ente sensibles a fluoroquinolonas, rápidam ente pueden presentar resistencia. Son invariablemente sensibles a vancomicina y teicoplanina, que son las drogas de elección en estos casos. S. aureus posee una gran variedad de mecanismos de resistencia, y se conoce que hasta un 5 a 20% de las cepas son resistentes a antibióticos habitualmente utilizados en infecciones por estafilococo, como eritromicina, lincomicina y clindamicina. Las cepas resistentes a aminoglucósido también se están incrementando. La rifampicina, que es muy activa contra S. aureus no debe utilizarse como droga única ya que la resistencia es m uy elevada. Las cepas con resistencia a fluoroquinolonas se reportan con frecuencia creciente. La resistencia puede transferirse a otras bacterias mediante intercambio de material genético, incluyendo transducción y contacto de célula a célula. Hay evidencia de transferencia de plásmidos entre S. aureus y S. epidermidis.
521
Con excepción de algunos casos de endocarditis de válvula nativa e infecciones asociadas a catéteres de diálisis peritoneal, todas las infecciones por S. epidermidis son adquiridas en el hospital. En contraste S. saprophyticus se asocia a infección urinaria adquirida fuera del hospital. Las cepas hospitalarias de ScoN son resistentes a múltiples antibióticos, con más del 80% de resistencia a meticilina. La resistencia es igual a la descrita para S. aureus, por tanto cepas con resistencia a meticilina, deben considerarse como resistentes a todos los beta-lactámicos. Otros antibióticos a los que se p re se n ta re siste n c ia e lev a d a (50% ) son eritromicina, clindamicina, cloramfenicol y tetraciclina. La resistencia a trimetoprim y gentamicina es elevada en algunos hospitales y baja en otros. S. haemolyticus es el prim er estafilococo que demostró resistencia a vancomicina. Al igual que con S. aureus todas las cepas de S. epidermidis resistentes producen beta-lactamasas. La mayoría de los ScoN son sensibles a ciprofloxacina, vancomicina y rifampicina. La resistencia a estos tres agentes se está incrementando, aparece con m ayor rapidez a ciprofloxacina y rifam picina, en ocasiones incluso durante el tratamiento de los pacientes.
Fisiopatogenia Una vez que se presenta la infección, la invasión local y sistémica ocurre por vía hematógena y liberación de toxinas. Localmente, los organismos pueden invadir o necrosar el tejido y ocasionar una potente respuesta inflam atoria, m ediada p rin cip alm en te por p o lim o rfo n u cleares. La formación de abscesos es común, con un centro necrótico que está formado de pus y una pared de fibrina, que dificulta la penetración de los antibióticos. La infección puede disem inarse localm ente por la form ación de trayectos sin u o so s y ab sce so s se c u n d a rio s. La d ise m in a c ió n hematógena puede infectar articulaciones, válvulas cardiacas y otros tejidos. Los ScoN se adhieren a cuerpos extraños y provocan infecciones que son difíciles de tratar sin retirar el material protésico. Al igual que S. aureus, ScoN tiene una pared celular constituida por peptidoglicano y ácido teicoico, pero también una matriz de glicerol. El ácido teicoico y las proteínas de superficie juegan un papel para adherirse a plástico y otros materiales extraños. Además la secreción del material llamado comúnmente íislime,, parece tener un papel importante en la patogénesis de la infección debido a que recubre material extraño, por lo tanto aísla al organismo. Así la penetración del antimicrobiano y la fagocitosis por las células del hospedero se dificulta. Se ha aceptado que S. epidermidis es una de las especies que produce slime con mayor facilidad. La bacteremia por estafilococo puede complicarse con endocarditis, infección a distancia o síndrome séptico. La célula endotelial es el centro de este proceso patogénico. No solamente es un blanco potencial de dicho proceso, pero su activación contribuye a la progresión de la enfermedad endovascular. El estafilococo se adhiere ávidamente a la
522
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
célula endotelial a través de interacciones adhesina-receptor. El am biente intracelular protege al estafilococo de los mecanismos de defensa tanto como del efecto bactericida de los antibióticos. Los eventos celulares que llevan al choque séptico son similares a lo que ocurre con las bacterias gramnegativas. Los monocitos y macrófagos tienen el papel p rin c ip a l, lib e ra n fa c to re s de n e c ro sis tu m o ra l a , interleucina-1, interleucina-6 e interleucina-8, posterior al contacto con el estafilo co co , p eptidoglicano o ácido lipoteicoico. Se ha demostrado en diferentes trabajos que existe una acción sinérgica entre el peptidoglicano y el ácido lipoteicoico y su capacidad para desarrollar choque, no se ha determinado aún cuáles componentes específicos son los responsables, pero los efectos in vitro son similares a lo encontrado en el choque que se produce secundario a la adm inistración de endotoxinas. Como resultado de la liberación de citocinas y activación celular, las vías del complemento y coagulación se activan, se metaboliza el ácido araquidónico y se libera el factor de activación de las plaquetas. Estos eventos provocan hipotensión, fiebre, fuga capilar, coagulación intravascular diseminada, depresión de la función miocárdica, y disfúnción multiorgánica. Algunos productos de los Staphylococci son considerados como superantígenos, que provocan enferm edades que ponen en peligro la vida. La toxina-1 del síndrome de choque tóxico se une a todas las regiones variables de las células T/?-2 de citocinas tanto de macrófagos como de células T. Estas citocinas provocan el daño celular, al igual que en el choque endotóxico. Clínicamente son los responsables del inicio abrupto y grave de la enfermedad, con fiebre elevada, fuga capilar, choque y disfunción multiorgánica
son: pacientes con fibrosis quística que tienen infecciones agudas y crónicas; pacientes con neutropenia, ya sea secundaria a drogas citotóxicas o neutropenia cíclica, aunque la evidencia es incompleta; pacientes con síndromes de falla medular, que cursan con enfermedades granulomatosas diseminadas como tuberculosis, histoplasmosis, síndrome mieloplásticos, leucemia aguda y virus de inmunodeficiencia humana; pacientes con trastornos de la función de los neutrófilos como enfermedad granulom atosa crónica, o síndrome de hiperinmunoglobulina E (Síndrome de Job), deficiencia de adhesina leucocitaria, o síndrome de ChediakHigashi. Con relación a los pacientes hospitalizados es más frecuente en pacientes en diálisis peritoneal, pacientes diabéticos, trasplante de órganos sólidos y médula ósea, enferm edad hepática crónica, traum atism os, trastornos nutricionales y desde luego en pacientes en unidades de cu idados in ten siv o s que req u ieren de in num erables dispositivos médicos para su tratamiento (catéteres, sondas, ventilación mecánica, entre otros).
SÍNDROMES CLÍNICOS En las siguientes secciones se describen los síndromes clínicos en los que los estafilococos son agentes etiológicos frecuentes, presentando las manifestaciones clínicas de acuerdo a los órganos específicos afectados y aquellas entidades causadas por la producción de toxinas, en especial de S. aureus. Algunas entidades clínicas son de expresión leve y otras formas graves.
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS Impétigo
Defensas del hospedero La principal defensa a infecciones por estafilococo es la piel y membranas m ucosas intactas. Los pacientes con alteraciones de esta barrera son más susceptibles (pacientes con quem aduras, heridas accidentales o quirúrgicas, o condiciones crónicas de la piel). Los neutrófilos son necesarios para asegurar una buena respuesta a la infección. La migración de leucocitos al sitio de infección resulta en expresión controlada de moléculas de adhesión en las células endoteliales. Los factores del complemento, macrófagos, eosinófílos y basófilos también tienen un papel importante, menos activos son los linfocitos B y T. Las citocinas aparecen rápidam ente posterior a la infección. La presencia de anticuerpos opsonizantes dirigidos contra la cápsula, peptidoglicano o complemento facilitan la fagocitosis in vitro. El papel de los anticuerpos in vivo no está claro, porque los títulos no correlacionan con p rotección contra la infección. Los pacientes con deficiencias de anticuerpos como agam m aglobulinem ia o hipogam m aglobulinem ia tienen riesgo mínimo de infección. Entre los pacientes con riesgo incrementado para adquirir una infección por estafilococo
Es la infección superficial de la piel que afecta con mayor frecuencia a los niños. Hay dos variedades clínicas, el impétigo buloso (30%) y el impétigo no buloso (70 %); como su nombre lo indica la diferencia estriba en el tipo de lesiones presentes en cada una de las entidades nosológicas. El impétigo no buloso inicia con una pápula eritem atosa, pequeña, frecuentemente se presenta en lesiones previas ocasionadas por picaduras de insectos, varicela, eczema, trauma o abrasiones pequeñas. La pápula progresa a una vesícula y rápidam ente a una costra m ielisérica. La topografía de las lesiones es alrededor de orificios naturales tales como nariz y boca, ocasionalmente en extremidades. La diseminación de estas lesiones ocurre por las manos. Puede existir linfadenopatía local, pero son poco frecuentes los síntomas sistémicos. El agente etiológico más frecuente es el S. pyogenes pero clínicamente es indistinguible de la infección por S. aureus. El impétigo buloso es un síndrome que aparece en áreas expuestas y húmedas de la piel, es causado por S. aureus, los tipos 71, 3A, 3B 3C y 55 productores de toxinas epidermolíticas. Las lesiones iniciales son vesículas a veces ro d e ad a s de un p equeño halo in fla m a to rio que
INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS posteriorm ente se transform an en bulas, lesiones con contenido líquido de 1 a 3 cm de diámetro; al comienzo, el líquido es claro y se torna turbio e incluso de aspecto purulento; finalmente la lesión se rompe, deja una zona de piel denudada y brillante y finalmente forman unas costras de aspecto acaramelado. Suelen acompañarse de adenopatías y ser pruriginosas, lo que facilita su diseminación mediante la au toinoculación p o r rascado. Las lesiones pueden localizarse en la cara, tronco, nalgas o perineo. La historia natural es que se autolimita en pocos días, sólo con medidas higiénicas generales; sin em bargo, en neonatos puede evolucionar a una forma severa que es la enfermedad de Ritter (síndrome de piel escaldada).
Foliculitis y forunculosis La foliculitis es la infección del ostium folicular piloso, caracterizada por la form ación de pequeñas pápulas o pústulas centradas en un folículo piloso y rodeado por eritema. Generalmente es causada por S. aureus, en forma m enos frecuente por P. aeru g in o sa , en tero b acterias, M a la sse zia f ú r fu r y C an d id a spp. Los fa c to re s predisponentes que han sido identificados son: la depilación, hum edad, oclusión, obesidad, derm atosis subyacente, alteraciones de la inmunidad, diabetes. El forúnculo es un nodulo profundo y doloroso de color rojizo con formación de pus que se extiende al tejido celular subcutáneo, formando abscesos pequeños por la necrosis del aparato pilosebáceo (clavo). Se localiza fundamentalmente en zonas con abundantes folículos pilosos, como la cara, el cuello, las axilas y los glúteos. A menudo se desarrolla a partir de una foliculitis, por fricción repetida y gran perspiración; se ve favorecida por la obesidad, la edad avanzada, la corticoterapia, las alteraciones de los fagocitos y la diabetes mellitus. Cuando más de un folículo piloso está involucrado forman una lesión mayor que recibe el nombre de carbúnculo. La coalescencia de varios forúnculos contiguos ocasiona una tumefacción extensa y profunda, con abundantes orificios por los que se drena la supuración, denominada ántrax. El agente etiológico principal es S. aureus. El diagnóstico diferencial debe realizarse con la foliculitis, acné, hidrosadenitis, carbunco y el quiste epidérmico sobreinfectado. Puede curar espontáneam ente en unos 15 días dejando una cicatriz deprimida.
Paroniquia Se denomina paroniquia a la infección que rodea el borde de una uña de la mano o del pie. La infección suele comenzar a partir de una lesión menor de la piel (ej. manicure), lesión traumática o una irritación crónica. Como la región de las uñas dispone de poco espacio para inflamarse, la infección tiende a ser bastante dolorosa. La causa más frecuente es por S. aureus, aunque se han encontrado otras bacterias como Pseudomonas spp. y Proteus spp., así como Candida spp.
523
Abscesos Esta entidad corresponde a colección de pus dentro de la dermis y el tejido subyacente. Las lesiones son nodulos que se acompañan de eritema, dolor, aumento de la temperatura local. Al inicio a lesión es dura y posteriormente se torna fluctuante y aparece una pústula en la parte más prominente de la lesión. S. aureus es un agente común de abscesos superficiales. En recién nacidos estos abscesos pueden progresar a bacteremia y sepsis, por lo que deben recibir tratamiento sistémico en todos los casos. La mayoría de los casos se resuelven sin dejar cicatriz. Los pacientes con recurrencias deben evaluarse para inmunodeficiencias y considerar la erradicación del germen de nasofaringe, en casos de que se confirme el estado de portador. S. aureus es la causa principal de absceso mamario en lactantes y madres que dan lactancia a sus hijos. En los lactantes, los abscesos se presentan en las dos primeras semanas de vida cuando los senos son fisiológicamente más grandes. El absceso es generalmente unilateral, con eritema e induración, en pocos casos se acompaña de leucocitosis y fiebre. El drenaje se produce espo n tán eam en te y el tratamiento es sistémico. Ya que otros agentes pueden estar involucrados (gramnegativos como E. coli, Salmonella sp) el tratamiento inicial incluirá todas las posibilidades. En los recién nacidos la resolución es favorable y en muy pocos casos hay daño permanente al tejido. En las madres, la mastitis predispone a la formación del absceso, es más frecuente de 2 a 8 semanas posparto. Los síntomas son eritema, dolor local y fiebre. El cultivo de la leche puede ayudar a identificar al patógeno, pero puede existir colonización asintomática. El tratamiento es con antibióticos orales y vaciamiento frecuente del pecho. Rara vez se requiere drenaje quirúrgico. Se recomienda suspender temporalmente la lactancia durante el tratamiento.
Celulitis Es una infección localizada de la dermis que se manifiesta por una extensa lesión eritematosa, edematizada, de bordes poco precisos, caliente y dolorosa, que se acompaña de fiebre y malestar general. En forma rápida compromete los estratos inferiores de la dermis y el tejido celular subcutáneo. La piel enferma se toma edematosa, roja, con aumento de calor local, en ocasiones acompañada de linfadenitis regional, formación de vesículas, bulas, equimosis, petequias. Las principales causas son S. aureus, S. pyogenes y Haemophilus influenzae tipo “b” (en menores de cinco años que no hayan recibido la vacuna contra este agente). Los traumatismos, a veces mínimos y la existencia previa de úlceras o forúnculos favorecen el desarrollo de celulitis. La topografía incluye región periorbitaria, mejillas, tronco, región perineal y extremidades. En términos generales la celulitis por estafilococo es más localizada y purulenta, pero no es patognomónica. Excepto
524
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
cuando la infección sea muy leve, deberán tomarse cultivo por punción aspiración del área afectada y hemocultivos. En algunas ocasiones puede ser la celulitis una presentación inicial de osteomielitis.
INFECCIÓN DE HERIDAS Con la m ejo ría en las técn icas de an tisep sia se han disminuido las infecciones posquirúrgicas. La incidencia de las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ) varía dependiendo del tipo de hospital, del tipo y número de pacientes atendidos y del tipo de cirugías efectuadas. Existen sitios anatómicos en los que se reconoce que existe un mayor riesgo para el desarrollo de ISQ (cirugía de intestino delgado y cirugía de cabeza y cuello). La probabilidad de infección incrementa con el uso de su tu ra s, so b re to d o en sitio s poco vascularizados. Son más frecuentes en los siguientes dos días posteriores a la intervención o trauma, con signos locales de inflam ación y a veces síntomas sistémicos leves. El exudado frecuentemente es blanquecino, hemorrágico y sin mal olor. El tratamiento es local, pero en casos graves se re q u ie re tra ta m ie n to a n tim ic ro b ia n o sistém ico . Las complicaciones, que son poco frecuentes son la diseminación a tejidos profundos, provocando celulitis, linfadenitis, linfangitis o fascitis necrosante. Las in feccio n es de sitio q u irú rg ico se c o n sid eran incisionales superficiales cuando ocurren dentro de los 30 días de la cirugía. Involucran a la piel y al tejido celular subcutáneo del sitio de la incisión con drenaje purulento de la incisión superficial. Las infecciones de sitio quirúrgico incisionales profundas abarcan la fascia y el músculo del sitio de la incisión pero no intracavitaria. Ocurren en los primeros 30 días de la cirugía (hasta 1 año cuando se colocó algún implante).
INFECCIONES OCULARES S. aureus causa conjuntivitis purulenta, infección de las glándulas sebáceas o de los folículos de las pestañas. Otras formas con mayor gravedad incluyen:
Celulitis Existen dos formas de presentación de la celulitis, una denominada preseptal o periorbitaria y otra que involucra la región anterior de la órbita. La presentación clínica de la celulitis preseptal es dramática, con incremento de volumen del párpado, eritem a y dolor. Puede e x istir fiebre y leucocitosis leve, pero las condiciones generales del paciente son buenas. En estos casos no hay cambios en la agudeza visual, ni limitación o dolor al movimiento del globo ocular, ni exoftalmos. El mecanismo por el cual se produce es la autoinoculación de la flora de la piel después de una ruptura de la integridad de la misma, por trauma o picadura de insectos. Los agentes patógenos son S. aureus (m ás frecuente), S. pneum oniae, H. influenzae tipo b y S. pyogenes. Otro mecanismo es por bacteremia (H. influenzae
tipo b y S. pneumoniae), o por sinusitis y extensión de la infección al tejido blando preseptal. S. aureus es la causa principal de la celulitis orbitaria después de cirugía o traumatismo. La celulitis de la órbita puede iniciar con enrojecim iento y edem a, pero hay limitación y dolor con los movimientos del globo ocular, disminución de la agudeza visual y/o proptosis. El drenaje venoso a la órbita y senos adyacentes es a través venas que no tienen valvas, por lo que el flujo sanguíneo puede ir directamente al corazón o por el cráneo a través del seno cavernoso. Así las bacterias pueden tener acceso por extensión directa (a través de la lámina papirácea del seno etmoidal) o través de las venas. Por ello una complicación es la trom bosis del seno cavernoso. En estos casos los síntomas sistémicos son más frecuentes, y pueden presentar además datos de sinusitis (cefalea, dolor facial, rinorrea). Un absceso orbitario provoca desplazamiento del globo ocular. Si el absceso se produjo por extensión directa desde el seno, el material del absceso se colecta en el periostium de la órbita, lo cual se conoce como absceso subperióstico o rb ita rio . Los ab sceso s o rb ita rio s y su b p e rio stic o s c o n stitu y e n una em erg en c ia que debe en v iarse inmediatamente con el oftalmólogo. La trombosis del seno cavernoso debe sospecharse en pacientes con náusea y vóm ito súbitos, en ellos hay edem a y enrojecim iento bilateral. Si el edema del párpado es tan severo que no permita el exam en adecuado del globo ocular, debe ev alu arse inmediatamente por un oftalmólogo, con tomografía axial computada de la órbita y senos paranasales, para excluir absceso orbitario, endoftalmitis o cuerpos extraños. Debe obtenerse material para cultivo antes de iniciar el tratamiento antimicrobiano. El tratamiento inicial es vía parenteral y posteriormente al obtener mejoría puede completarse por vía oral.
Endoftalmitis S. aureus y ScoN son causa de endoftalmitis que se presenta como complicación por heridas penetrantes del globo ocular. Los síntomas son visión borrosa, enrojecimiento, dolor, edema palpebral e hipopión. El ultrasonido ocular es un auxiliar para el diagnóstico. La tinción de Gram y cultivo del humor acuoso o vitreo dará información sobre el microorganismo causal. El tratamiento es sistémico y local, con inyección intraocular de aquellos fármacos que tengan escasa penetración al humor vitreo. La cefazolina y gentam icina o vancom icina y amikacina parecen ser combinaciones útiles.
INFECCIONES INTRAVASCULARES Infecciones asociadas a catéter El uso de dispositivos médicos para facilitar el acceso venoso se ha asociado con un riesgo incrementado para desarrollar infecciones desde flebitis hasta bacteremia y choque séptico. La incidencia de bacteremia se asocia al tipo de catéter. El catéter venoso periférico tiene el menor riesgo (0.2-0.5%) y
INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS los catéteres centrales el mayor (1-10%). Las infecciones en dispositivos permanentes como catéteres de Hickman tie n e n tasas m en o res (0 .2 /1 0 0 d ía s -c a té te r). Los estafilococos no son los únicos agentes causantes de estas infecciones, sin embargo sí son los más frecuentes (tanto S. aureus como ScoN). Los m ecanism os de infección son diversos, lo más frecuente es que flora endógena o exógena colonice el catéter durante la manipulación. También puede contaminarse con soluciones no estériles. El sitio en el cual está colocado el catéter también se asocia a mayor o menor infección (por ej. catéter femoral vs. catéter subclavio). La incidencia de infecciones se relaciona a la duración del catéter, tipo de soluciones infundidas y material. El eritema local, dolor, y aumento de temperatura en un catéter venoso periférico sugiere flebitis local, que se resuelve al retirar el catéter. El diagnóstico de bacteremia asociada a catéter venoso central es más complicado. La fiebre es la sospecha inicial de infección, así como la presencia de datos locales de inflamación. Sin embargo en algunos casos el sitio de entrada es normal. Existen varios problemas para establecer el diagnóstico: 1) el agente es usualmente parte de la flora normal de piel 2) puede existir contaminación durante el procedimiento de cultivo en el laboratorio 3) debe d iferenciarse entre colonización de catéter y bacteremia asociada a catéter. Para tratar de m ejorar la interpretación de resultados deberá insistirse en efectuar la toma adecuada de la muestra, tomar siempre hemocultivos de todas las vías del catéter central (en su caso) y al mismo tiempo tomar dos hemocultivos periféricos (cuadro 48-1). Las consideraciones deben hacerse siem pre y cuando la especie identificada de Staphylococcus sea la m ism a para un paciente en los diferentes cultivos. Un solo hemocultivo no es suficiente
525
p ara e sta b le c e r el d ia g n ó stic o y to m ar d e cisio n es terapéuticas. El cultivo del sitio de entrada puede obviarse, ya que no necesariamente el agente aislado será el causante de la infección sistémica. Si el catéter es retirado la punta debe enviarse a cultivo. Las infecciones del sitio de entrada deben considerarse un riesgo para bacteremia en cualquier momento, y retirar el catéter lo antes posible. En caso de bacteremia por Staphylococcus aureus si el paciente persiste con bacteremia aún después de iniciado el tratamiento o retirado el catéter, el paciente deberá recibir tratamiento por 4-6 semanas, igualmente se recomienda prolongar el tratamiento si el paciente tiene factores de riesgo para endocarditis.
INFECCIONES DE FÍSTULAS ARTERIOVENOSAS Estas fístulas se instalan para asegurar el acceso vascular en pacientes que requieren hemodiálisis. Debe sospecharse que la fístula está infectada al observar datos de inflamación local (eritema, dolor, aumento de temperatura), manifestaciones sistémicas o disfunción de la fístula. En algunos casos el diagnóstico es tardío al detectarse abscesos y necrosis de la piel. El diagnóstico se establece con los datos clínicos y los hemocultivos. El tratamiento consiste en antimicrobianos y el retiro de la fístula.
Endocarditis En m uy po cas o c asio n es S. a u reus es c a u sa n te de endocarditis en pacientes sin enfermedad cardíaca conocida, los individuos que utilizan drogas intravenosas son un ejem plo. ScoN es com ún en niños con card io p atías congénitas, y también en pacientes con válvulas protésicas.
CUADRO 48-1. interpretación de hemocultivos positivos para Staphylococcus coagulasa-negativo y decisiones terapéuticas. Tipo de catéter
Tipo de muestra
Interpretación
Tratamiento
Bacteremia asociada a catéter Bacteremia asociada a catéter
De preferencia retirar el catéter, indicar dicloxacilina-amikacina por 7 días Intentar rescate de catéter, administración de antimicrobianos a través de la(s) vía(s) del catéter, nueva tom a de hemocultivos en 48 h. Si son negativos mantener tratamiento (vancomicina), si persiste colonizado debe retirarse Retirar el catéter; si se encuentra afebril a las 48-72 h no requiere tratamiento antimicrobiano; si persiste con fiebre, se indica dicloxacilina-amikacina por 5 días Administrar antibióticos a través de las vías colonizadas, tomar nuevos hemocultivos en 48 horas, continuar tratamiento por 7 días al lograr hemocultivos negativos Tratamiento antimicrobiano por 7-10 días. Elevado riesgo de colonización ael catéter, tom ar hemocultivos de control a través del catéter, durante y al final del tratamiento
A través de catéter
Hemocultivo periférico
Catéter temporal Catéter permanente
Positivo
Positivo
Positivo
Positivo
Catéter temporal
Positivo
Negativo
Colonización de catéter
Catéter permanente
Positivo
Negativo
Colonización de catéter
Catéter tem poral o permanente
Negativo
Positivo
Bacteremia no relacionada a catéter
526
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Una condición predisponente es la bacteremia asociada a catéter. El cuadro clínico dependerá de la enfermedad subyacente, la localización anatómica de la lesión infectada y la especie de estafilococo involucrada. La fiebre es frecuente en endocarditis por S. aureus de inicio agudo, intermitente o de bajo grado en formas crónicas o asociadas a ScoN. La presencia de un mido nuevo en la auscultación cardíaca sugiere afección valvular. La presencia de esplenomegalia refleja infección por mayor tiempo. En el laboratorio existe anem ia, leucocitosis o leucopenia, trom bocitopenia o hematuria. En endocarditis aguda la progresión es rápida, llegando a falla cardíaca, en particular cuando la válvula aórtica se afecta. En la endocarditis del lado derecho, los émbolos que llegan a pulmón ocasionan neumonía, derrame pleural, o abscesos pulmonares. Los signos clásicos como petequias, hemorragias en astilla, lesiones de Janeway reflejan una forma menos aguda de endocarditis. Se recom iendan los hemocultivos múltiples ya que la bacteremia es intermitente. El ecocardiograma demostrará la lesión valv u lar o la aparición de v egetaciones. El ecocardiograma transesofágico es útil en algunos pacientes, pero la ausencia de lesión no excluye el diagnóstico. El ecocardiograma transtorácico es más sensible en pacientes pediátricos de mayor edad. El tratamiento intravenoso se establecerá durante 4 a 6 semanas y se modificará de acuerdo a la sensibilidad antimicrobiana. La fiebre persiste por una semana, aún con el tratamiento, los cultivos deben obtenerse hasta que se dem uestre esterilización. Cuando hay fenóm enos em bólicos, falla cardíaca intratable, insuficiencia aórtica y falla en el control de la infección a pesar de tratam iento antim icrobiano adecuado, en especial cuando existen válvulas protésicas o cuerpo extraño, se requiere de tratamiento quirúrgico. El paciente debe ser evaluado posterior al término del tratamiento ya que pueden presentarse recaídas.
Pericarditis La p ericard itis b acterian a es una com plicación poco frecuente de bacteremia y de otras infecciones focales. Puede presentarse por disem inación contigua de una infección respiratoria, y por tanto los microorganismos cau san tes de n eu m o n ía y em p iem a son los ag en tes involucrados. S. aureus es el patógeno principal, otros son H. influenzae tipo b, S. pneumoniae y Neisseria meningitidis. Los derrames pcricárdicos también se presentan en múltiples enfermedades no infecciosas. Se debe sospechar en todo paciente con bacteremia que tenga cardiomegalia. Los síntomas incluyen fiebre, dolor precordial, falla respiratoria y tos. Otros síntom as son taquipnea, taquicardia e insuficiencia cardíaca congestiva. Los ruidos cardíacos pueden estar velados y el frote pericárdico presente.
El diagnóstico se establece con el estudio del líquido pericárdico, al confirmar que se trata de exudado inflamatorio y bacterias. La radiografía de tórax muestra crecimiento cardíaco, sin embargo, aún cuando el derrame sea tan importante como para ocasionar tamponade, la silueta cardíaca puede ser normal. Los datos electrocardiográficos que apoyan el diagnóstico son elevación del segmento ST, depresión del segmento PR. y disminución del voltaje. La onda T es normal al inicio, posteriormente disminuye y puede invertirse, las alteraciones en esta onda pueden persistir de por vida. El ecocardiogram a dem uestra el derram e y generalm ente disminución en la contractilidad cardíaca. El tratamiento es urgente y consiste en punción pericárdica para descompresión. El drenaje puede ser abierto o cerrado, con opciones a ventana pericárdica o pericardiectomía, si se opta por drenaje abierto. El tratamiento antimicrobiano debe incluir los agentes mencionados. La mortalidad es del 20%. La pericarditis c o n stric tiv a es una se cu e la poco frec u e n te en los sobrevivientes.
INFECCIONES DE HUESO Y ARTICULACIONES S. aureus es la causa más común de osteomielitis hematógena (90%>). También es el agente más frecuente en osteomielitis secundaria a otros focos.
Osteomielitis hematógena Se afecta más frecuentemente la metáfisis de huesos largos, tubulares. En niños es frecuente que un factor predisponente sea un traumatismo leve que provoca daño vascular mínimo, con una pequeña área de necrosis ósea que fúnciona como un nido para la siembra de una bacteremia “asintomática”. El cuadro clínico incluye fiebre, dolor en el área donde hay afección ósea, disminución de la movilidad y signos locales de inflamación. Estos signos y síntomas pudieran estar ausentes y se requiere de un alto grado de sospecha clínica. La duración de los síntomas habitualmente es de una semana o menos, pero a veces se refieren durante meses. El diagnóstico se efectúa con apoyo de estudios de laboratorio y gabinete. Hasta 50% de los pacientes tienen bacteremia, generalmente la velocidad de eritrosedimentación (VSG) y la proteína C-reactiva (PCR) están incrementados, pero en algunos pacientes, como recién nacidos o con anemia de células falciformes los resultados pueden ser normales. Las radiografías son normales en los primeros días. El levantamiento perióstico y zonas radiolúcidas pueden no observarse hasta el día 10 ó 16 del inicio de los síntomas El gammagrama tienen mayor utilidad diagnóstica en etapas tem pranas. La tom ografía puede detectar proliferación p e rió stic a e in fección pro fu n d a de tejid o s blandos, ocasionalmente se utiliza como auxiliar de diagnóstico. El estudio de imagen más sensible es la resonancia magnética, aunque su costo es elevado.
INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS En el manejo y seguimiento del paciente siempre debe incluirse al ortopedista. Debido a que el tratamiento será por tiempo prolongado, lo más recomendable es identificar al agente causal para indicar el tratamiento específico. La aspiración con aguja y biopsia de hueso en las áreas afectadas son procedim ientos simples que pueden efectuarse con ayuda del ultrasonido. En sospecha de osteom ielitis se indican antibióticos intravenosos que sean efectivos para S. aureus y otros agentes menos frecuentes, de acuerdo a la edad del paciente. Si el paciente tiene hem oglobinopatía, deberá incluirse un antimicrobiano efectivo para Salmonella sp; si es un recién nacido, debe ser dirigido también para enterobacterias. La presencia de secuestro óseo hace necesaria la intervención quirúrgica, lo cual también está indicado ante mala evolución y drenaje de secreción purulenta. La vía y tiempo de administración de tratamiento siempre han sido puntos de controversia (ver capítulo osteomielitis). La mayoría recomienda 4 a 6 semanas de tratamiento, con un tiempo de 2 a 3 semanas de tratamiento por vía intravenosa y posteriorm ente por vía oral. Una guía para evaluar respuesta es la VSG, PCR y cifra de leucocitos.
Osteomielitis secundaria a un foco adyacente o inoculación directa 5. aureus es uno de los agentes principales. El antecedente frecuente es la picadura de la piel con un clavo, una mordedura, traumatismo o procedimiento quirúrgico. Los síntomas y signos típicos de osteomielitis aguda pueden estar ausentes, aunque algunos pacientes refieren dolor, fiebre y eritema. Algunos expertos han denominado a esta infección como osteocondritis. Los hemocultivos son negativos, y la PCR y VSG se incrementan muy poco o son normales. Además de S. aureus pueden encontrarse Pseudomonas aeruginosa y Pasteurella multocida cuando hay antecedente de mordedura. El tratamiento esencial es el quirúrgico, los antimicrobianos pueden indicarse por 7 a 10 días. El esquema debe ser combinado para cubrir todas las posibilidades etiológicas.
Artritis séptica Se presentan por siembras durante bacteremia. Además de S. aureus, Streptococcus del grupo A, Neisseria meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae tipo b, deben considerarse como agentes etiológicos; y en el grupo de recién nacidos estreptococos del grupo b y enterobacterias. Los adolescentes pueden cursar con artritis por N. gonorrhoeae. Artritis por M ycobacterium tuberculosis se presenta en ausencia de enfermedad pulmonar. El diagnóstico se sospecha con los datos clínicos, que en ocasiones pueden ser muy sutiles, por lo que la exploración debe ser muy minuciosa. La evaluación del paciente debe incluir hemocultivo y punción articular para obtener material para cultivo. Es importante hacer el diagnóstico diferencial
527
con artritis no sépticas, como fiebre reumática, o artritis reumatoide. La evaluación del líquido sinovial debe incluir cultivo, tinción de Gram, cuenta celular, glucosa y proteínas. En infección los leucocitos son mayores de 30 x 109/L, el 75% polimorfonucleares, la concentración de glucosa dos tercios de la sérica. La VSG y PCR generalmente se elevan. Las radiografías muestran la presencia de líquido articular. El ultrasonido puede ser útil para guiar la aspiración de este líquido. La gamagrafía agrega pocos datos al proceso de evaluación. El tratamiento es el drenaje y los antimicrobianos. El drenaje puede hacerse mediante una o varias aspiraciones hasta que el acúmulo de material sea mínimo. Si no mejora se efectúa drenaje abierto. En articulación de rodilla u hom bro el tratam ien to inicial es drenaje abierto. El tratamiento inicial debe incluir los gérmenes más frecuentes de acuerdo a la edad, en todos los casos debe administrarse tratamiento para S. aureus. La duración del tratamiento es habitualmente de tres semanas.
Bursitis séptica Es una infección de la bolsa periarticular de la rodilla y codo. Los antecedentes de trauma o la infección de la piel son frecuentes. S. aureus es la causa más común. La bursitis puede confundirse con artritis séptica. El ultrasonido es útil para diferenciar ambas entidades. El examen del líquido tendrá leucocitos polimorfonucleares así como bacterias. El tratamiento médico es suficiente para lograr la curación.
INFECCIONES RESPIRATORIAS Otitis media Es poco frecuente por S. aureus, pero deberá considerarse en niños con falla a esquemas de tratamiento habituales. También puede ocasionar sinusitis, en ambos casos el cuadro clínico es similar al causado por otros agentes habituales.
Traqueítis bacteriana Es una superinfección de la vía área que se presenta en una mucosa previamente inflamada o lesionada por manipulación (por ej. durante intubación). El paciente presenta disfonía, estridor, fiebre y falla respiratoria. Los agentes etiológicos son S. aureus, H. influenzae tipo b, y estreptococo del grupo A. El diagnóstico se efectúa por visualización directa de secreciones espesas y purulentas en la tráquea y edema subglótico. El diagnóstico diferencial es obstrucción de la vía aérea. El tratamiento incluye antimicrobianos, y una vía aérea superficial con cánula endotraqueal o traqueostomía. La mortalidad es elevada ya que las complicaciones son frecuentes, requiere manejo en unidades de terapia intensiva.
Neumonía Si bien no es agente frecuente de neumonía comunitaria, puede dar lugar a presentaciones graves en niños, por lo que
528
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
debe sospecharse, ya que habitualmente el tratamiento para neu m o n ía co m u n ita ria no in clu y e c o b e rtu ra co n tra estafilococo. La mayoría de los casos son niños previamente sanos, pero la edad menor de un año, enfermedad pulmonar crónica, inm unosupresión, presencia de cuerpo extraño, infecciones en piel, y uso previo de antimicrobianos, son considerados factores de riesgo. Se presenta por inhalación del microorganismo, menos frecuentem ente por bacterem ia e infección pulm onar secundaria. La severidad es variable, los síntomas son fiebre, tos, taquipnea, quejido, m olestias gastrointestinales, en pocos casos progresa a prostación, cianosis, disnea, choque, o incluso choque tóxico, sobre todo en pacientes con bacteremia. En recién nacidos puede tener presentación fulminante. El diagnóstico, además de los datos clínicos se apoya en la radiografía de tórax, con infiltrado alveolar, unilateral o de focos m últiples. Los infiltrados coalescen y forman g ra n d e s zo n as de c o n so lid a c ió n , con c a v ita c io n e s posteriores. La progresión rápida de estos infiltrados debe hacer sospechar de neumonía por S. aureus. El derrame pleural y el empiema se desarrollarán hasta en 90% de los casos, neumotorax o pioneumotórax en 25-50% de los casos y los neumatoceles en 50%. Los neumatoceles incrementan la sospecha de neum onía por estafilococo, pero no son patognomónicos. La evaluación deberá incluir hemocultivos y cultivo del líquido pleural. Los cultivos de orofaringe o nasofaringe no son útiles porque puede tratarse de colonización. El esputo es difícil de obtener en niños pequeños, por lo que tampoco es de utilidad para el diagnóstico. Ya corroborado el germen, el tratamiento deberá incluir un beta-lactám ico resisten te a b etalactam asas, com o oxacilina, o dicloxacilina, o una cefalosporina de segunda generación como cefuroxima. De acuerdo a la evolución clínica el tratamiento se mantiene por 4 a 6 semanas. Otras a lte rn a tiv a s de tra ta m ie n to com o c lin d a m ic in a y v a n c o m ic in a , d e p e n d e rá n de los re su lta d o s de su s c e p tib ilid a d a n tim ic ro b ia n a , o de los d atos epidemiológicos de cepas locales. El paciente debe evaluarse diariamente para detectar la aparición de empiema y su re so lu c ió n ad e c u a d a, ya sea con d re n a je ce rra d o o intervención quirúrgica. La fiebre, aún con el tratamiento y el drenaje del empiema puede persistir por dos semanas, y no justifica el cambio de antimicrobiano. La mortalidad es del 10%). Las anormalidades radiológicas o a la auscultación persistirán por varios meses. Las complicaciones más importantes son el empiema y absceso pulmonar.
INFECCIONES CENTRAL
DEL
SISTEMA
NERVIOSO
subdural, absceso epidural, o ruptura de un absceso cerebral a los v e n tríc u lo s late ra les del cerebro o al espacio subaracnoideo o una fístula de líquido cefalorraquídeo (LCR). Las anorm alidades congénitas com o un seno dermoide o mielomeningocele también pueden ser una vía de entrada para estafilococo. En muy raras ocasiones puede presentarse por siembras durante bacteremia. Cualquier procedimiento quirúrgico puede infectarse. La colocación de sistemas de derivación ventrículo-peritoneal es un antecedente frecuente para la existencia de ependimitis ventricular por S. aureus y ScoN. El riesgo es mayor en los siguientes tres meses posteriores al procedimiento, por lo que se sospecha que los microorganismos son introducidos durante la intervención quirúrgica. Los síntomas pueden ser leves, el paciente puede tener fiebre y disfunción del sistema de derivación. El diagnóstico se establece mediante análisis del líquido cefalorraquídeo obtenido por punción del sistem a de derivación. El citoquímico se altera muy poco y un resultado normal no descarta ependimitis. El aspecto del líquido turbio y una tinción de Gram positiva para microorganismos es suficiente para iniciar tratamiento. El cultivo establecerá el diagnóstico etiológico. Los resultados de una punción lumbar deben interpretarse con cautela, ya que en pacientes con bloqueo a la circulación de LCR el citoquímico es normal.
TRATAMIENTO Es necesaria la exteriorización del sistema de derivación y el inicio de tratamiento antimicrobiano. La vía óptima de tratamiento se ha discutido ampliamente. Se ha utilizado tanto el tratamiento sistémico como el intraventricular. La limitación para el tratamiento sistémico es la penetración adecuada del fármaco a sistema nervioso central, ya que existe poca información sobre los niveles que se alcanzan con los m ed ic am e n to s h a b itu a lm e n te u tiliz a d o s (dicloxacilina, oxacilina) y con vancomicina los niveles no son óptimos. Con el tratamiento local se asegura una cantidad suficiente para obtener esterilización del LCR en más corto tiem po, las desventajas son los efectos potencialm ente dañinos secundarios a su administración y la necesidad de un catéter externo por todo el tiempo de tratamiento, que tiene riesgo mayor de infección después de 5 a 7 días. Para tra ta m ie n to in tra v e n tric u la r se ha u tiliz a d o gentamicina o amikacina. El tratamiento de la meningitis no asociada con sistemas de derivación ventrículo peritoneal consiste en tratamiento sistémico y drenaje, en caso de focos contiguos. Se emplean dosis elevadas de dicloxacilina, oxacilina o nafcilina (200400m g/kg/día). En casos de infección por estafilococo resistente a meticilina se utiliza vancomicina en combinación con rifampicina.
Meningitis
Absceso cerebral
Puede ocurrir por extensión de un foco parameníngeo, por ej. sinusitis, osteomielitis de huesos del cráneo, empiema
D u ran te b a c te re m ia puede p ro d u c irse c e re b ritis y posteriormente formación de un absceso. Los niños con
INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS cardiopatía congénita están en mayor riesgo para desarrollar esta com plicación. La policitem ia tam bién favorece la infección de las paredes de los vasos. A dem ás existen abscesos secundarios a extensión de focos adyacentes, inoculación de bacterias durante procedimientos quirúrgicos y traumatismos. Si bien los gérmenes anaerobios son los más frecuentes en casos de abscesos, S. aureus siempre estará incluido en casos de traumatismos o intervención quirúrgica. Los síntomas y signos son cefalea, vómito, irritabilidad, falla para crecer (niños), alteraciones neurológicas focales, crisis convulsivas y m an ifestacio n es de hipertensión endocraneana. Los hallazgos en el examen físico dependerán de la localización del absceso. El diagnóstico definitivo se efectúa con estudios de radioimagen. Una resonancia magnética con gadolinio es superior a la tomografía computada, aunque ambas son útiles. El tratamiento consiste en antibióticos sistémicos, similares a los empleados en meningitis por estafilococo. En ocasiones será necesario el tratamiento quirúrgico. La duración del tratamiento es 6 semanas. La mortalidad es baja, pero un 30 a 50% de los pacientes presentarán secuelas neurológicas, de ellas, la más frecuente es crisis convulsiva.
Empiema subdural y absceso epidural Un empiema subdural es una colección de material purulento en tre la d ura y a ra c n o id e s en el e sp a c io su b d u ral. Frecuentem ente es unilateral y secundario a m eningitis bacteriana. Con los tratamientos actuales esta complicación es cada vez menos frecuente. El empiema subdual y absceso epidural pueden presentarse por extensión directa de un foco adyacente, como sinusitis frontal o etmoidal. La presentación clínica de ambos es muy similar. En la etiología de empiema subdural se incluyen S. aureus y ScoN en 17%> y 2% de los casos, respectivamente. Estreptococos aerobios, microanaerobios, y anaerobios, así como bacilos gramnegativos también están implicados. La infección puede diseminarse a través del espacio subdural y una trombosis venosa cortical, con necrosis hemorrágica del tejido cortical o subcortical darán lugar a síntomas y signos severos. Este diagnóstico debe sospecharse cuando un paciente con meningitis bacteriana persiste con fiebre por más de 5 días teniendo el tratam iento adecuado, o si los signos de hipertensión intracraneana están presentes. Si no hay meningitis, existe cefalea, alteraciones en el estado de alerta, fiebre, escalofríos y rigidez de nuca. Los datos neurológicos de focalización son comunes. La hemiplejía, parálisis y tipo de convulsiones son importantes para orientar la localización del absceso. Deberá descartarse tam bién que coexista un absceso cerebral. El diagnóstico se puede establecer con la tom ografía com putada. En lactantes con fontanela abierta puede realizarse punción del m aterial subdural/epidural. Una
529
resonancia magnética está indicada si la sospecha clínica es fuerte y la tomografía computada es normal. El tra ta m ien to es sim ilar al de m en in g itis, si hay h ip e rte n sió n in tra c ra n e a n a , el p a c ie n te debe ser hospitalizado en una unidad de cuidados intensivos. La evaluación por el neurocirujano determinará el tiempo más adecuado para el drenaje del material colectado.
Absceso epidural Es una colección de material purulento externo a la dura en el canal espinal, generalmente en la parte posterior de las vértebras torácicas o lumbares. S. aureus y enterobacterias son las causas más frecuentes. Se presenta secundario a bacteremia o extensión de focos adyacentes de infección, como osteomielitis. Los síntomas pueden ser inespecíficos, incluyendo fiebre, vómito, letargía e irritabilidad. El dolor radicular o localizado es un dato constante. La paresia de miembros inferiores y pérdida de control de esfínteres con pérdida de la sensibilidad por debajo del área afectada también puede ocurrir. La historia clínica será compatible con bacteremia. El diagnóstico diferencial se hará con discitis, neoplasias, hematoma, hernia de disco y meningitis. Si no hay dolor puede corresponder a mielitis trasversal. En las radiografías se encontrará osteom ielitis vertebral, con la resonancia magnética se limitará la extensión del absceso. En caso de que se efectúe punción lumbar se encontrará pleocitosis variable, con glucosa normal y proteínas elevadas. El tratamiento deberá ser descompresión inmediata del espacio epidural, con tratamiento dirigido a S. aureus y enterobacterias. La duración es por 6 semanas.
ENFERMEDADES POR TOXINAS Síndrome de choque tóxico (TSS- toxic shock syndrome). Fue descrito por Todd y cois, en 1978. A principios de la década de los 80 se le dio mayor atención, por la presentación de casos en mujeres menstruando que utilizaban lampones de gran absorción. Debido a los cambios en la fabricación de los tampones, la incidencia de TSS inducida por tampón ha disminuido en más del 40 por ciento. En la actualidad se conoce que cualquier paciente con infección por estafilococo puede presentar TSS, así en la actualidad menos del 50% de los casos reportados se relacionan al uso de tampones y alrededor del 10% se relacionan a diversas infecciones por estafilococo (empiema, bacteremia, abscesos, infecciones quirúrgicas). El síndrome está causado por cepas de estafilococo que secretan una o más proteínas. En la actualidad se le relaciona con la enterotoxina F o exotoxina pirogénica C o toxina-1 del síndrome de choque tóxico. La expresión del síndrome depende de la interacción entre esta proteína y factores del hospedero. El gen estructural ha sido clonado del genoma
530
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
bacteriano. En m odelos anim ales se han encontrado numerosas actividades biológicas para esta proteína, como la causa de fiebre, incremento en la susceptibilidad del hospedero al choque letal por endotoxina y mitogenicidad no específica de linfocitos T. La proteína es sintetizada por cepas de casi todos los casos donde se ha realizado el diagnóstico de TSS. Los anticuerpos específicos contra la proteína están ausentes o son muy bajos en estos pacientes. Sin embargo algunas cepas que han ocasionado TSS no relacionado a menstruación no producen la proteína, y ambos han dado lugar al m ism o síndrom e en anim ales, con mortalidad similar. Por tanto aunque la proteína tiene un papel im portante para la presentación del síndrom e, la au se n c ia de la m ism a no ex clu y e el ev en to . O tras enterotoxinas (A a la E) pudieran contribuir a la presentación del síndrome. Tam bién se han involucrado a las endotoxinas de gramnegativos, el suero de pacientes han demostrado la presencia de endotoxina en la fase aguda. Las toxinas del estafilococo y las endotoxinas pudieran actuar en forma conjunta. Los mediadores de la inflamación también participan en la patogénesis. En respuesta a la to x in a-1 se producen grandes cantidades de IL-1. Igualmente hay incremento de fac to r de n ecro sis tu m o ral, IL-1 y lin fo to x in a . Las proteinasas, tanto del estafilococo como del hospedero podrían favorecer la diseminación de las toxinas desde un sitio localizado de infección.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síndrome de choque tóxico puede manifestarse con signos y síntomas leves hasta una enfermedad fatal rápidamente progresiva, su presentación puede acompañarse del inicio súbito de exantem a difuso, fiebre alta, vómito, diarrea, cefalea, faringitis, mialgias, hipotensión, falla multiorgánica, renal, hepática, cerebral y hematológica. El exantema suele ser difuso, escalatiniform e, de inicio en tronco que se extiende a extremidades. Es más evidente en sitios de flexión y rara vez se acompaña de petequias, bulas o vesículas, en muchos casos asociado a edema de palmas y plantas. Se ha descrito también un exantema tardío de 9 a 13 días después, que es m aculopapular, generalizado. La lengua suele obervarse muy enrojecida (aspecto de lengua en fresa). Los cambios hemodinámicos incluyen disminución en el tono vasomotor y fuga no hidrostática de líquido del espacio intravascular al intersticial. La afección multiorgánica (renal, hepática, de sistema nervioso central, hematológica) es una característica adicional que resulta de pobre perfusión tisular y daño directo de los mediadores. Las complicaciones que pueden llevar a la muerte son choque refractario, falla renal oligúrica, arritmia ventricular, coagulación intravascular diseminada y pulmón de choque. Aquellos pacientes que sobrepasan la fase de gravedad, después de 10 a 21 días de evolución presentan descamación generalizada. Se ha descrito también un exantema tardío de 9 a 13 días después, que es maculopapular, generalizado.
Otros hallazgos son caída del cabello y desprendimiento de las uñas. En los niños los datos clínicos no son diferentes a los encontrados en adolescentes y adultos, con excepción de la afección respiratoria, ya que un número mayor de pacientes requirió de asistencia mecánica ventilatoria. En los niños las infecciones cutáneas inocuas podrían llevar al TSS, pero la condición previa más específica es la traqueítis bacteriana. T om ando en cu en ta el n úm ero de in fe c c io n e s por estafilococo que se presentan en niños, el número de casos de TSS es pequeño. Parece claro que la existencia de cepas toxigénicas y de hospederos que son susceptibles es necesaria pero no una condición suficiente para producir el síndrome. Las condiciones locales para el crecim iento bacteriano parecen ser un factor adicional y además crítico para su existencia, lo cual se apoya en el número de casos que se aso cian a tam p o n es y a ciru g ía nasal con taponamiento. Tal vez en niños la traqueítis bacteriana establezca condiciones locales similares. Existe una forma clínica que se presenta en la etapa neonatal consistente en una enfermedad exantemática que semeja el síndrome de choque tóxico neonatal, ésta nueva entidad es causada por cepas de Staphylococcus aureus meticilinoresistente, aunque la mayoría de los reportes es de casos esporádicos ya se han identificado brotes en unidades de cuidados intensivos neonatales en Japón. Las cepas se han identificado que pertenecen al grupo de productores de coagulasa II y son productores de la toxina 1 del síndrome de choque tóxico y la enterotoxina de Staphylococcus C. El diagnóstico con otras enferm edades exantem áticas continúa siendo un reto. El diagnóstico diferencial debe establecerse con síndrome de piel escaldada, síndrome de choque tóxico por Streptococcus pyogenes, leptospirosis, enfermedad de Kawasaki, eritema multiforme, rubéola y exantemas por enterovirus (ver cuadro 48-2).
Definiciones clínicas para Síndrome de Choque Tóxico Temperatura > 38.9°C Exantema macular difuso. Descamación 1 a 2 semanas posteriores al inicio de la enfermedad, particularmente en palmas y plantas. Hipotensión: • Presión sistólica < 90 rnrnHg o < percentil 5 para la edad de niños menores de 16 años. • Caída ortostática en la presión diastólica > 15 m m llg de acostado a sentado, síncope ortostático o mareo. Afección multisistémica (tres o más de los siguientes): • G astro in testin al: vóm ito o diarrea al inicio de la enfermedad. • Muscular: mialgia severa o elevación de creatinfosfoquinasa por lo menos dos veces arriba de lo normal.
531
INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS CUADRO 48-2. Diagnóstico diferencia! de Síndrome de Choque Séptico. Enfermedad
Incidencia y antecedentes
Criterio diagnóstico
Síndrome de choque tóxico [Staphylococcus aureus)
Más común en mujeres jóvenes, asociado con menstruación y uso de tampones. Casos relacionados con enfermedad local por estafilococo
Síndrome de choque tóxico (Streptococcus pyogenes)
Afecta cualquier sexo, edad 20-50 años, antecedente de traumatismo leve en piel (cortadas, quemaduras, golpes), de varicela y administración de antiinflamatorios no esteroideos* Principalmente en menores de 5 años, algunos casos en adultos
Enfermedad de Kawasaki
Síndrome de piel escaldada
Niños menores de 5 años, algunos casos en edades mayores, causado por las toxinas epidermolíticas A y B, producida por cepas del fago grupo II
Escarlatina
Más frecuente en niños de 2 a 8 años, producido por Streptococcus pyogenes
Leptospirosis
Microorganismo aue se adauiere por exposición a ratas o a su orina Asociado más frecuentemente con Herpes simplex recurrente y secundario a algunos medicamentos_____________
Eritema multiforme (Síndrome de StevensJohnson)____________
Hipotensión, afección multiorgánica, trom bocitopenia, fiebre, exantema, escalatiniforme que predomina en sitios de flexión eritema de mucosas, lengua en fresa, hiperemia conjuntival, trombocitopenia, bacterem ia poco frecuente, descam ación tardía en dedos y manos, alopecia, desprendimiento de uñas. Mortalidad <3% Hipotensión, dolor, exantema poco frecuente, falla renal, bacterem ia en 60% de los casos, trombocitopenia, necrosis de tejidos. Mortalidad 30-70% Linfadenopatía cervical generalizada, fiebre >7 días, eritema m aculopapular polimórfico, lengua en fresa, eritema de mucosas, hiperemia conjuntival, descam ación tardía de las puntas de los dedos, secuelas en corazón Eritema en sitios de flexión o generalizado, bulas, descam ación superficial, conjuntivitis purulenta, hallazgos histopatológicos cutáneos característicos con separación de la capa granular Fiebre, eritema macular característico sobre todo en sitios de flexión (líneas de Pastia), piel de lija, palidez circumoral, faringitis, descam ación posexantema de las puntas de los dedos, título positivo para antiestreptolisinas Fiebre, mialgias, petequias, lesiones purpúricas no características, hiperemia conjuntival Lesiones en blanco de tiro, palmoplantares, conjuntlvales inflamatorias, inflamación oral severa
"El uso d e antiinflamatorios no esteroideos no ha sido un factor constante en los diferentes reportes
• •
Mucosas: hiperemia en conjuntiva, orofaringe, vagina. Renal: nitrógeno ureico o crealinina por lo menos dos veces arriba de lo normal, o sedimento urinario con piuría (> 5 leucocitos por campo de alto poder) en ausencia de infección de vías urinarias. • Hepática: bilirrubina total, transaminasas por lo menos dos veces arriba de lo normal. • Hematológica: plaquetas < 100,00/mm3. • Sistema nervioso central: desorientación o alteraciones en la conciencia sin focalización, en ausencia de fiebre e hipotensión. Criterio de laboratorio. Estudios con resultado negativo: • Cultivos de sangre, faringe, líquido cefalorraquídeo (excepto positivo en sangre para S. aureus). • Títulos de anticuerpos para lcptospira o antiestreptolisinas o sarampión. Clasificación de caso. • Probable: un caso con cinco de los seis datos clínicos descritos anteriormente. • Confirmado: un caso con los seis datos clínicos descritos anteriormente, incluyendo descamación, a menos que el paciente fallezca antes de la descamación.
TRATAMIENTO La intervención temprana es esencial para el tratamiento exitoso del choque y de la falla multiorgánica. La vigilancia en un servicio de terapia intensiva será necesaria para reponer en forma adecuada el volumen intravascular. El apoyo cardiovascular con inotrópicos y antiarrítmicos, así como la asistencia mecánica ventilatoria, medidas para disminuir la presión intracraneana, la diálisis renal para m e jo ra r la a c id o sis m e ta b ó lic a , h ip o c a lc e m ia , hipofosfatem ia son algunos puntos que serán parte del tratamiento en estos pacientes, ya que sin ellos, aún con el tratam iento antim icrobiano adecuado, la mortalidad es elevada. Si existen dispositivos médicos infectados deberán retirarse y efectuar drenaje de infecciones localizadas. El tratamiento a n tim ic ro b ia n o será con a n tib ió tic o s re siste n te s a penicilinasa, para erradicar el microorganismo productor de toxinas. Dadas las condiciones de gravedad el uso de co m b in acio n es de a n tib ió tico s es necesario , se han recomendado dicloxacilina más minoglucósidos, cefalotina más aminoglucósidos, amimnoglucósidos más glicopéptidos (amikacina - vancomicina), linezolid. Se han utilizado los esteroides para pacientes severamente afectados. Un estudio
532
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
retrosp ectiv o dem ostró m ejoría en los p acientes que recibieron corticoesteroides en etapas tem pranas de la enfermedad en comparación con los que no lo recibieron. Aunque los datos de choque son m uy evidentes, en ocasiones, los síntomas o antecedente de infección no están presentes, por lo que se requiere de un alto grado de sospecha clínica para establecer el diagnóstico. No hay estu d io s de la b o ra to rio p ara c o n firm ar el diagnóstico, el cual dependerá de los datos clínicos.
ENFERMEDADES POR TOXINAS EXFOLIATIVAS DE S. AUREUS Síndrome de piel escaldada También es conocido como enfermedad de Ritter, es una infección cutánea aguda y diseminada en la que la piel se desprende corno si se hubiese quemado. El cuadro clínico es producido por exotoxínas del S.aureus fago 71 grupo II tipo: 3a, 3b, 3c, 55 o 71 y en menor frecuencia de grupo I y III, puede afectar niños de todas las edades, principalmente m enores de 5 años y personas inm unodeprim idas. La enfermedad de Lyell (necrolisis epidérmica tóxica) es una entidad sim ilar que afecta niños m ayores y puede ser idiopático, el fe'Sultado de la toxina epiderm olítica de estafilococo o producido por algunas drogas. Las manifestaciones clínicas se inician después de alguna in fe c c ió n m en o r com o el im p é tig o , in fe c c io n e s nasofaríngeas, conjuntivales, urinarias o umbilicales. La diseminación hematógena de la exfoliatina produce fiebre y eritema, seguido de la formación de bulas de pared delgada que contienen líquido. La fricción leve sobre la piel produce el signo de N ikolsy, un desprendim iento de las capas superficiales de la piel. La bula típica se rompe, deja un área denudada, dejando una superficie húmeda y finalmente ocurrirá descamación. El diagnóstico se efectúa con los datos clínicos o por cultivo de S. aureus, demostrando que la bacteria produce la toxina o identificando el gene que la codifica. La evaluación histológica de la piel revela la separación de la capa granular de la epidermis, contrario a lo que se ve en la necrolisis epidérmica tóxica con separación entre dermis y epidermis, que se observa en los casos no producidos por S. aureus. La toxina exfoliativa también puede producir enfermedad clínica que se parece a la escarlatina, aunque no hay faringitis. El exantema se presenta sin progresión a bulas. La bacteremia no es un dato constante. En 2 a 5 días aparecen estrías cerca de ojos y boca, con descamación. No hay signo de Nikolsky. El tra ta m ie n to del sín d ro m e de piel e sc a ld ad a es principalm ente de apoyo, con m anejo cuidado de los electrolitos, debido a la pérdida potencial a través de piel denudada. Debido a la piel no protegida es susceptible a la infección el lavado de m anos debe ser estricto. Los antimicrobianos se administran para disminuir el crecimiento de S. aureus. Los esteroides no son de ayuda, y al contrario pueden predisponer a infecciones. Los antim icrobianos tópicos no son útiles.
Enfermedades mediadas por enterotoxinas El envenenamiento por alimentos es causado por la ingestión de una enterotoxinas de Staphylococcus. Produce hasta un 30% de las enfermedades gastrointestinales relacionadas a comida. Los alimentos ricos en proteínas como el jamón y el pollo frecu en tem en te están im plicados, así com o productos lácteos, y ensaladas de pollo y huevo. El individuo que inadvertidam ente inocula la com ida puede estar infectado, pero lo más frecuente es que esté colonizado solamente. La enfermedad comienza 4 h después de la ingestión de comida. El período de incubación es corto porque la toxina ya se ingiere preformada. Los síntomas son náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, y menos frecuentem ente cefalea y prostración. En 25% de los pacientes hay fiebre. Rara vez se requiere de hospitalización y la muerte es poco frecuente. Las enterotoxinas estimulan el centro del vómito y el nervio vago e incrementan el peristaltismo intestinal por activación del nervio parasim pático. La diarrea se produce por inhibición de reabsorción de agua y electrolitos en el intestino delgado, aunque estas toxinas no ocasionan acumulación de líquido en asa ligada de íleon. También se ha propuesto que se liberan histam ina y leucotrienos de las células cebadas. El diagnóstico se establece al recuperar S. aureus del vómito o heces de los enfermos. El cultivo de los alimentos tendrá el germen idéntico. El tratamiento es de sostén para evitar la deshidratación, los antibióticos no son útiles. Se puede prevenir mediante la preparación adecuada e higiene cuidadosa de los alim entos. Rara vez se requiere de hospitalización y la muerte es poco frecuente
Tratamiento antimicrobiano Después del éxito inicial de las penicilinas naturales en el tratamiento de las infecciones por estafilococo, la aparición de penicilinasas llevó a la necesidad de tener penicilinas semisintéticas resistentes a las penicilinasas, con una cadena acilo lateral que inhibe la acción de la penicilina al prevenir que se abra el anillo beta-lactámico. La meticilina fue el prim er fármaco de este grupo, seguido de la oxacilina, nafcilina, cloxacilina y dicloxacilina. Estos agentes fueron utilizados ampliamente, hasta la aparición de las cepas resistentes a m eticilina. Estas penicilinas resistentes a penicilinasa no tienen efecto contra gramnegativos. Actualmente, se ha descontinuado el uso meticilina ya que se asocia a nefritis intersticial. La nafcilina y oxacilina se utilizan más en otros países. En México, la dicloxacilina es uno de los fármacos de primera elección para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus spp. Las dosis son de 250 a 1 gr en adultos y de 50-400m g/kg/día en niños, dividido en cuatro dosis, de acuerdo al tipo de infección. Sus ventajas son menor costo y toxicidad. Una alternativa disponible son las cefalosporinas de primera generación (cefazolina y cefalotina). En infecciones severas se utiliza la terapia combinada, generalmente con un aminoglucósido
INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS para sinergia. Los antibióticos combinados con una inhibidor de b e ta -la c ta m a sa s (ácid o c la v u lá n ic o , su lb ac ta m , tazobactam) también pueden utilizarse en el tratamiento para infecciones por Staphylococcus sensible a meticilina, pero no son de primera elección. La vancomicina no debe utilizarse en forma rutinaria para el tratamiento de infecciones por estafilococo, por varias razones, es caro, tóxico, y requiere de una vigilancia estrecha para detectar oportunamente los efectos secundarios, y el punto más importante, el uso indiscriminado favorece la aparición de cepas resistentes, com o se ha publicado recientemente. O tro aspecto es su eficacia clínica en paciente con endocarditis y con infecciones del sistema nervioso central, en los cuales se ha encontrado falla al tratamiento a pesar de haberse demostrado la susceptibilidad in vitro. Entre las ra z o n e s e stán la p e n e tra c ió n e rrá tic a a líq u id o cefalorraquídeo, y en endocarditis un efecto bactericida menor, comparado con otros agentes. A pesar de los reportes de resistencia a meticilina, en infecciones comunitarias por S. aureus donde se sospeche que la resistencia es elevada, deberán em plearse otras a lte rn a tiv a s com o c lin d a m ic in a o trim e to p rim sulfametoxazol. Es in d isp en sab le, para g u iar m ejo r el tratam ien to antimicrobiano, que se tomen cultivos antes del inicio del mismo, para efectuar las modificaciones de acuerdo a los resultados de sensibilidad y la respuesta clínica del paciente. Cuando el paciente tiene una infección severa y síntomas de sepsis, lo fundamental es reconocer la causa y quitar los factores precipitantes, el apoyo en un servicio de terapia intensiva y el tratamiento empírico con antimicrobianos de acuerdo a la sospecha clínica. La com plejidad de las interacciones hospedero-patógeno dan como resultado la h etero g en eid ad de la re sp u e sta a d iferen tes agentes terapéuticos que afectan la respuesta inmune. Una gran cantidad de variables puede interactuar para determinar la respuesta a los agentes antiinflam atorios en sepsis. Los gérmenes grampositivos carecen de endotoxina pero poseen factores de virulencia suficientes que contribuyen a evadir las defensas del hospedero. Debido a que la mayoría de la información de los trabajos de sepsis proviene del efecto de endotoxinas en modelos animales, no está claro si la respuesta a los agentes “antisepsis” será igualmente efectiva para patógenos gram negativos y gram positivos. Debido al incremento en la frecuencia de infecciones por grampositivos, es necesario realizar más estudios para aclarar estos aspectos.
533
BIBLIOGRAFÍA Aguiar-Alves, F, Medeiros, F., Femandes, O., Gudziki, Pereira, R.M ., Perdreau-Rem ington, F., Riley, L.W.: New Staphylococcus aureus genotyping method based on exotoxin (set) genes. J. Clin. Microbiol., 2006;44:2728-32. Chesney, P.J.: Clinical aspects and spectrum o f illness o f toxic shock syndrome: overview. Rev. Infecí. Dis., 1989,2;S1. Jain, A., Daum, R.S.: Staphylococcal infections in children: part 1. Pediatrics in Review, 1999, 20; 183. Jain, A., Ben-Ami, T., Daum, R.S.: Staphylococcal infections in children: part 2. Pediatrics in Review, 20;219,1991. Lowy, D.F.: Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med., 1998, 339;520. Maranan, M.C., Moreira, B., Boyle-Vavra, S., Daum, R.S.: A n tim ic ro b ia l re sista n c e in sta p h y lo c o c c i. Epidemiology, m olecular mechanisms and clinical relevance. Infecí. Dis. Clin. Norí. Am., 1997, 11 ;813. M artins, A ., C unha, M .L.: M ethicillin R esistance in Staphylococcus aureus and C oag u lase-N eg ativ e S tap h y lo co cci: E p id em io lo g ical and M olecu lar Aspects. Microbiol. Immunol., 2007;51(9):787-95. M ilisavijevic, V., Wu, F., Cimmotti, J. y cois.: Genetic relatedness o f Staphylococcus epiderm idis from infected infants and staff in the neonatal intensive care unit. Am. J. Infecí. Control, 2005;33:341-347. Opal, S.M., Cohén, J.: Clinical Gram-positive sepsis: does it fundamentally differ from Gram-negative bacterial sepsis? Crií. Care Med., 1999, 27; 1608. Resnick, S.D.: Toxic shock syndrome: recent developments in pathogenesis. J. Pediaír., 1990, 116;321. T ek e re k o g lu , M .S ., D u rm az, R., Ay, S. y co is.: Epidemiologyc and clinical features o f a sepsis caused by m ethicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE) in a pediatric intensive care unit. Am. J. Infecí. Control, 2004;32:362-364. Todd J, F ishaut M, K apral F, W elch T.: Toxic shock sy n d ro m e asso c ia te d w ith p h a g e -g ro u p -I staphylococci. Lancet, 1978, 2:1116. Urdez-Fíemández, E., Sifuentes-Osomio, J., Clava, J., VillalobosZapata, Y.: Epidemiological and biological characteristics of methicillin-resistant staphylococcal infections in a mexican hospital. Arch. Med. Res., 1999, 30;325. Velazquez-Meza, M.E, Aires de Sousa, M., Echaniz-Aviles, G., S o lo rzan o -S an to s, F., eí al: S u rv eillan ce o f m eth icillin -resistan t S taphylococcus aureus in a pediatric hospital in México City during a 7-year period (1997 to 2003): clonal evolution and impact of infection control. J. Clin. Microbiol., 2004;42:3877-80.
Capítulo 49 BRUCELOSIS
La brucelosis es producida en el hombre y en diferentes especies animales por microorganismos del género Briicella. Son bacterias gramnegativas, capaces de sobrevivir en el interior de las células del sistema fagocítico mononuclear, lo que explica su tendencia a la localización en determinados órganos, curso recidivante y tratamiento difícil y prolongado. La fuente de infección para los humanos es a partir de animales infectados. Todas las especies de Brucella tienen como reservorio animal las ubres o útero gestante de las hembras y los genitales del macho. Brucella melitensis es el agente causal más importante, seguido de B. abortas y B. suis. Existen diversas vías de adquisición de la enfermedad: ingestión de alimentos, ocupacional, recreación o relacionado a bioterrorismo. La brucelosis es una zoonosis sistémica en el humano, puede afectar cualquier órgano o sistema, sus manifestaciones clínicas son diversas, en la mayoría de los casos adopta un curso crónico, con recaídas frecuentes, ataque al estado general y baja letalidad. No existe hasta el momento una vacuna humana para la brucelosis y su incidencia esta directamente relacionada a los casos de brucelosis animal en la región. En países en vías en desarrollo es un problema de salud pública y causa importante de perdidas económicas en la producción animal. La Organización Mundial de la Salud la considera la zoonosis con mayor distribución en el mundo, por lo que ha declarado prioridad el desarrollo de una vacuna hum ana así com o la im plem entación de programas para el control y erradicación de la enfermedad en los animales. Está a nuestro alcance su control mediante
la vigilancia sanitaria de los animales susceptibles, de sus productos y la terapia antimicrobiana efectiva de los humanos infectados.
ETIOLOGÍA El género Brucella, considera a un grupo de cocobacilos gram negativos, intracelulares facultativos, aerobios, no m óviles y no form adores de esporas, de distribución mundial. Se han identificado seis especies con base en la p re fe re n c ia del g erm en por el h u ésped n a tu ra l y patogenicidad: B. melitensis que infecta principalmente a caprinos y ovinos, B. abortus a bovinos, B. suis a porcinos y roedores, B. canis a cánidos, B. ovis a ovinos y B. neotomae a roedores. Está bien demostrado que las primeras cuatro especies pueden causar enferm edad en el hom bre, sin embargo, recientemente se han identificado a B. cetaceaey B. pinnipediae de mamíferos marinos capaces de producir enfermedad en el humano (cuadro 49-1). De acuerdo con estudios de hibridación de ADN, se ha propuesto que el género Brucella tiene una sola especie, B. melitensis, y las especies reconocidas actualmente deberían designarse como biovares; sin embargo, continúa vigente emplear la nomenclatura tradicional. Pueden crecer en cualquier medio de cultivo, pero lo hacen m ejor en agar suero dextrosa, agar soya tripticasa. El crecim iento es lento, por lo cual los cultivos deben co n serv arse durante 4 a ó sem anas. Las d iferen cias bioquímicas entre las diversas especies y sus biotipos son
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
536
mínimas, siendo las más importantes su capacidad para utilizar C 0 2, para producir H,S y para crecer en medio con tionina y fucsina básica; todas producen catalasa, ureasa y fermentan lentamente los azúcares. La virulencia de las diferentes especies de Brucella se relaciona con la actividad de la catalasa y la formación de colonias lisas e inversamente con la oxidación del ácido glutámico. Posee numerosos an tíg e n o s, sien d o el lip o p o lisa c á rid o S (L P S -S ) el responsable de la reacción antígeno anticuerpo utilizada en las pruebas serológicas diagnósticas. Las pruebas de fijación de complemento y aglutinación pueden dar reacción cruzada con Yersinia enterocolítica 0 :9 , Escherichia hermanni, Escherichia coli 0:157, Salmonella 0:30, Stenotrophomonas maltophila y Vibrio cholerae 0:1.
EPIDEMIOLOGÍA A nivel m undial, la brucelosis es causa im portante de enfermedad en humanos y animales domésticos. Es endémica en países mediterráneos, árabes, sudamericanos, India, Rusia y México. Se calcula que cada año ocurren por lo menos medio millón de casos humanos en el mundo. Se desconoce la verdadera incidencia en la mayoría de los países; en países endémicos ésta varía de 0.01 a más de 200 casos por 100,000 habitantes. En las Américas hay tres lugares donde constituye un problema importante: uno en el suroeste de los Estados Unidos de América y parte norte de México, el otro en el Perú y el tercero, en el noroeste de Argentina.
En México la enferm edad existe en todo el territorio nacional, predominando en un área triangular con la base en la frontera norte y el vértice en el centro. La base incluye a los estados de Sonora, Coahuila y Nuevo León, y el vértice afecta particu larm en te a los estados de Q uerétaro y G uanajuato. La tasa de m orbilidad en seres hum anos dism inuyó de 1990 a 2006 de 6.9 a 1.7 por 100,000 habitantes, con 5,620 casos en 1990 y 1,870 en 2006 (cuadro 49-2). Las encuestas seroepidemiológicas de la brucelosis más representativas a nivel nacional son las efectuadas en 1974 por Muñoz y cois., y en 1986 por López-Merino y cois, (figura 49-1). En la primera se estudiaron cerca de 20,000 sueros de individuos (niños y adultos) localizados en 46 comunidades empleando la técnica de fijación en superficie y se encontró que 1.64% tenían anticuerpos contra Brucella, es decir, habían sufrido la infección. En la encuesta de 1986, se analizaron 66,982 sueros de individuos de toda la república, de 0 a 98 años de edad, mediante la técnica de microaglutinación en placa. En esta ocasión se encontró una prevalencia más alta que en el estudio previo, de 3.42%. Los porcentajes de seropositividad más altos estuvieron en los individuos de 20 a 40 años. No hubo relación con ocupación, estrato socioeconóm ico o tipo de localidad (urbana o rural). Se considera que B. mellitensis es el agente causal de 90% de los casos de brucelosis humana. La brucelosis se transmite de los huéspedes animales al hombre mediante la ingestión de productos animales, como leche no pasteurizada, queso y mantequilla, por contacto
Prevalencia nacional 3.42
■
1
0-1
1
1-2.9
7-14
FIGURA 49-1. Seroprevalencia de anticuerpos contra brucelosis por entidad federativa, México, 1987-1988. (Fuente: López Merino y cois., Seroepidemiología de la brucelosis en México. Salud Pública Mex. 34:230;1992)
537
BRUCELOSIS CUADRO 49-1. Diferencias de virulencia de cepas de Brucella en infección humana. Reservorio anim al
Enferm edad clínica
B. melitensis
Cabras, ovejas
Enfermedad severa, incapacitante, con más com plicaciones
B. abortus
Vacas
Enfermedad esporádica, moderada, autolim itada
B. suis
Cerdos
Tendencia hacia la cronicidad, supurativa
B. canis
Perros
Similar a la producida por B. abortus sin com plicaciones
B, ce ta ce a e y B. pinnipediae
Ballenas, delfines Focas, morsas
Enfermedad esporádica, casos esporádicos en humanos (principalmente neurobrucelosis)
C epo
con animales enfermos o sus tejidos, sangre, placenta, fetos abortados u orina. También se ha comunicado la transmisión mediante transfusión de sangre de individuos enfermos, por inoculación accidental en el laboratorio y por inhalación. Afecta a todos los grupos de edad, es más frecuente en el sexo m asculino por razones ocupacionales (pastores, trabajadores del rastro, manejadores de carne). El riesgo de adquirirla es muy alto entre veterinarios y trabajadores de rastros. El ganado caprino reviste especial interés por tratarse del animal que transmite la B. melitensis, la especie más p a tó g e n a para el h om bre. E stá por d e te rm in a rse la p atogenicidad de las d iferentes especies de B rucella identificadas en mamíferos marinos.
PATOGENIA Las especies de Brucella ingresan al organismo por diferentes mecanismos y pueden ser fagocitadas por los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y los macrófagos tisulares donde pueden sobrevivir y m ultiplicarse. Una vez rebasada la barrera linfática, llegan a la circulación sistémica a través del conducto torácico, donde son fagocitadas por los PMN
y macrófagos circulantes y transportadas, de esta manera, a los diversos órganos del sistema fagocítico mononuclear, especialm ente a hígado, bazo, m édula ósea, ganglios linfáticos, incluso a riñón donde pueden perm anecer y proliferar dentro de las vacuolas de los fagocitos. La persistencia de Brucella dentro de las células es debido a la in h ib ic ió n de la fu sió n fa g o so m a -liso so m a l, la degranulación, la activación del sistema mieloperoxidasahialuronidasa y producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). La liberación de bacterias de las células necróticas puede sobrepasar la capacidad fagocítica, llegando a una fase de multiplicación extracelular, que puede ser muy importante. El desarrollo de la enfermedad depende de la capacidad del huésped para limitar esta proliferación. Las m anifestaciones clínicas de la enferm edad están determinadas en gran parte por la liberación de una potente endotoxina y por el grado de hipersensibilidad a los antígenos brucelares. La hipersensibilidad tisular favorece la localización de la infección con formación de granulomas, los que pueden evolucionar hacia absceso o bien, determinar invasión tisu la r y necrosis. C uando los m ecanism os inmunitarios, humoral y celular, ayudados por el desarrollo
CUADRO 49-2. Casos de brucelosis, 2006. Entidad federativa Nacional
Casos
Tasa*
1,870
1.74
Entidad federativa
Casos
Tasa*
2
0.19
Morelos
24
1.38
Baja California
54
1.78
Nayarit
32
3.19
Baja California Sur
11
2.13
Nuevo León
186
4.32
Campeche
11
1.40
Oaxaca
19
0.51
113
2.02
Aguascalientes
Coahuila
149
5.79
Puebla
1
0.17
Querétaro
Chiapas
42
0.94
Chihuahua Distrito Federal
40 14
Durango
48 150
Colima
Guanajuato
32
1.96
Quintana Roo
1
0.09
1.15
San Luis Potosí
152
6.28
0.16
Sinaloa
48
1.72
3.08
Sonora
59
2.34
2.94
Tabasco
26
1.24
Guerrero
10
0.31
Tamaulipas
122
3.79
Hidalgo
23
0.95
Tlaxcala
24
Jalisco
194
2.82
Veracruz
43
2.20 0.59
México
42
0.28
Yucatán
7
0.38
Michoacán
90
2.12
Zacatecas
101
7,12
* Tasa por 100,000 habitantes. Incluye sólo casos confirmados. Fuente: Sistema Único d e Información para la Vigilancia Epidem iológica/Dirección General d e Epidemiología SSA
538
INFECTOLOGÍA
c l ín ic a k u m a t e - g u t ié r r e z
FIGURA 49-2. Patogenia de la brucelosis y sus complicaciones. de tolerancia a la endotoxina y por desensibilización parcial de los tejidos debido al exceso de antígeno, controlan la infección, ésta vuelve a ser predominantemente intracelular. Si las bacterias no son eliminadas por completo y persisten pequeños focos de infección inaccesibles a las defensas humorales y celulares, periódicamente liberan organismos y endotoxinas a la circulación, y la enfermedad adquiere carácter de cronicidad (figura 49-2).
ANATOMÍA PATOLÓGICA La persistencia intracelular de B rucella conduce a una estimulación antigénica crónica, activación de células T y macrófagos, la respuesta tisular a estos eventos consiste en un infiltrado de células mononucleares con células epitelioides y formación de granulomas infecciosos, especialmente en bazo y huesos. Estos rara vez forman abscesos, fenómeno que ocurre con más frecuencia en infecciones crónicas por B. suis y melitensis. Pueden encontrarse lesiones focales en endocardio, huesos, sistema nervioso central, vesícula biliar, pulmones y riñones, lo que pone de manifiesto la naturaleza sistémica del padecimiento.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La brucelosis es una enfermedad sistémica, que desde el punto de vista clínico su característica más prominente es su extraordinario polimorfismo. El período de incubación puede
ser tan corto como de una semana a tres meses, aunque se han re p o rta d o casos de h asta d iez m eses. Las manifestaciones clínicas pueden adoptar un curso agudo (menor a 2 meses), subagudo (2 a 12 meses) que pueden persistir y progresar a la cronicidad (más de 12 meses).
Brucelosis aguda La forma aguda el inicio de los síntomas puede ser gradual o súbito, con malestar general y fiebre progresiva que alcanza 40°C a 41°C, acom pañándose de cefalea, escalofríos, sudoración profusa de olor característico, fatiga, pérdida de peso, dolores musculares generalizados, de predominio en espalda y extrem idades inferiores. Es frecuente que se acompañe de tos seca y dolor de grandes articulaciones (cadera, rodilla, tobillo y hombros) sin datos de inflamación local. Es difícil la identificación de la enfermedad en esta etapa, ya que los signos y síntomas pueden ser comunes a otras enfermedades como la salmonelosis, fiebre tifoidea, tuberculosis y leptospirosis por mencionar algunas. Debido al empleo de los antibióticos ya no se registra el clásico patrón de fiebre ondulante. La tercera parte de los pacientes presenta tos seca o productiva, el 30% estreñim iento, el 5-10% diarrea. En el 50% de los casos se produce hepatomegalia ligera o moderada, esplenomegalia y en el 25% adenopatías. iMás del 5% de los pacientes presentan lesiones cutáneas: erupciones papulonodulares en el tronco y extremidades, de
BRUCELOSIS las que puede aislarse el microorganismo. Es característico el d esarro llo de fo c a liz a cio n e s e sp e c ífic as com o la osteoarticular, respiratoria, genitourinaria y neuronal. El examen físico no muestra alteraciones significativas; puede haber leve crecimiento del hígado o del bazo, así como de algunos ganglios linfáticos, principalmente en cuello y axilas. La cuenta leucocitaria puede ser normal o mostrar leucopenia con predominio de linfocitos. Lo más sobresaliente de esta etapa es la gravedad de la sintomatología que contrasta con la escasez de signos clínicos. La fiebre continúa por dos o tres sem anas y rem ite esp o n tán eam en te con o sin tratam ien to ; el enferm o permanece asintomático durante varios días, después de lo cual reaparece la fiebre (fiebre ondulante o recurrente). Las recaídas se presentan hasta en el 10% de los pacientes. Algunos autores consideran a esta etapa como brucelosis subaguda. Los pacientes cursan con un cuadro clínico similar al previamente descrito, generalmente de menor severidad, puede asociarse a manifestaciones focalizadas, añadiéndose fatiga fácil, insomnio y trastornos mentales de tipo neurótico. El padecimiento cura espontáneamente después de seis a 12 meses en cerca de 80-90% de los casos; los restantes se vuelven crónicos, y los pacientes permanecen enfermos durante varios años.
Brucelosis crónica Es arbitrario el tiempo establecido para definir brucelosis crónica. Se considera que la brucelosis llega a la cronicidad cuando persiste o recurre por más de un año. El paciente se queja de fatiga, depresión, malestar general incrementa notablemente los trastornos psíquicos con aparición de crisis de histeria y una gran tendencia neurótica, estableciendo una gran p ro b le m á tic a d ia g n ó stic a con p a d ec im ie n to s neuropsiquiátricos cuando no existe el antecedente de brucelosis aguda. Es necesario distinguir entre la brucelosis crónica como resultado de la continua actividad brucelar dentro del organismo, y la sensibilización a antígenos brucelares. Esta última puede ocurrir como resultado del contacto previo con Brucella, con o sin enfermedad, reaccionando bruscamente a un contacto ulterior. Este fenómeno es frecuente entre veterinarios, después de extraer una placenta contaminada; da una reacción local en el brazo, pero también puede condicionar una reacción generalizada semejante a un ataque agudo de brucelosis, cada vez que se pone en contacto con antígenos brucelares.
COMPLICACIONES Las complicaciones pueden ser diversas dependiendo del sitio de la infección. La más frecuente es la afectación osteoarticular, siendo habituales la sacroileitis, artritis periférica. La espondilitis es más frecuente en adultos y ocurre hasta en 10% de los casos. La osteomielitis es poco frecuente y afecta los huesos largos de miembros inferiores, costillas y carpos. Se han comunicado sinovitis y bursitis.
539
Las complicaciones genitourinarias se caracterizan por la presencia de brúcelas libres en la orina y ocasionar lesiones granulom atosas en riñón, ureteros y vejiga, así como calcificaciones renales, hidronefrosis y nefritis crónica. Puede ocurrir orquiepididimitis en 2% a 5% de los adultos, aunque el riesgo de esterilidad es muy bajo. La localización en sistema nervioso central se presenta como meningitis aguda o m eningoencefalitis, es poco frecuente y se ha n o tific ad o p rin c ip a lm e n te en niños. Los tra sto rn o s neuróticos se observan en las formas crónicas del adulto. La bronquitis es una com plicación muy frecuente. La bronconeumonía, el derrame pleural y el empiema son muy raros. La endocarditis es muy rara en niños y se asienta sobre m alform aciones o lesiones valvulares previas. Se han referido cirrosis en adultos, pero no en los niños, en los que se observan hepatitis, ictericia y ocasionalmente hemorragia del tubo digestivo, también puede afectar cualquiera de las estru ctu ras del ojo. O tras m an ifestacio n es incluyen hipoplasia de médula ósea, pancitopenia y hemofagocitosis en 5-20%) de los casos.
DIAGNÓSTICO El antecedente de ingestión o de contacto con material contaminado, así como la existencia de fiebre prolongada o remitente y acompañada de ataque articular, llevan a la sospecha clínica de brucelosis. Los estudios de laboratorio son de gran u tilid a d para d ife re n c ia rle de o tro s padecimientos febriles.
Cultivo El diagnóstico de certeza lo establece el aislamiento de brúcela, a partir fundamentalmente de hemocultivos, cultivo de médula ósea u otras m uestras representativas. Los m étodos de cultivo clásicos como el bifásico de Ruiz Castañeda se ha mejorado por los sistemas comerciales automatizados. El rendimiento del hemocultivo en las formas agudas es del 70 a 85% y para el mielocultivo puede ser hasta del 90%. Los cultivos se deben mantener en incubación al menos 30 días.
Serología Las aglutininas contra brúcela aparecen al final de la primera semana y alcanzan su máximo entre la segunda y la cuarta semana. Estas aglutininas corresponden a IgG e IgM. Las IgM prácticamente desaparecen después de los seis meses de evolución del padecimiento, persistiendo las IgG La id e n tific a c ió n de in m u n o g lo b u lin a s IgM , que fijan complemento, denotan infección aguda y la persistencia de IgG indica infección crónica. Los anticuerpos aglutinantes dirigidos contra antígenos de la pared celular de la brúcela, son detectados mediante la prueba de seroaglutinación y Rosa de Bengala. La prueba de Rosa de Bengala es una p ru eb a ráp id a de a g lu tin a ció n en p laca, tienen una sensibilidad mayor al 99% pero su especificidad es baja. La prueba de aglutinación en látex tiene una sensibilidad de 89%> y una especificidad de 98%.
540
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Aglutinación estándar en tubo (SAT) Permite descubrir la presencia de anticuerpos aglutinantes (IgG e IgM) contra B. abortus, B. suis y B. melitensis y es positiva generalmente al final de la segunda semana de evolución. Se considera positiva cuando, ante síntomas sugestivos existen títulos superiores a 1:160, sobre todo cuan d o se in c re m e n ta n p o r a rrib a de 1:320 en determinaciones seriadas. El fenómeno de prozona (ausencia de aglutinación a baja dilución) ocurre en el suero de pacientes con brucelosis crónica debido a la existencia de anticuerpos “bloqueadores”, por lo que se recomienda realizar diluciones por arriba de 1: 320. La aglutinación en tubo en presencia de 2-mercaptoetanol (2 ME), sólo determina anticuerpos de la clase IgG, títulos de 1:160 indican positividad; esta prueba es el m ejor indicador de infección activa, por lo que debe realizarse de manera simultánea con la prueba de SAT. La disminución en el título de anticuerpos indica respuesta al tratamiento y buen pronóstico.
Fijación en superficie Es un método que utiliza papel filtro donde se ha impreso previamente una mancha con tinta antigénica. La reacción que manifiesta porcentajes superiores a 70%, se considera de valor diagnóstico.
Fijación de complemento Depende de la existencia de aglutininas de tipo IgG y es positiva durante la etapa aguda del padecimiento con títulos 1:16.
Prueba de antiglobulina humana (Coombs) En las formas crónicas se detectan anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante m ediante por la prueba de Coombs antiBrucella. Se basa en la existencia de aglutininas de tipo IgG en el suero del paciente. Al ponerse éstas en contacto con brúcela, se fijan a los determinantes antigénicos de la pared celular y al añadir antiglobulina humana se produce aglutinación, denota infección aguda.
Prueba de precipitina El suero de pacientes con enferm edad aguda, contiene precipitinas contra la fracción carbohidrato de brúcela, que d esa p a re ce n cu an d o d ism in u y e la a c tiv id a d del padecimiento. Esta fracción induce a sensibilidad cutánea de tipo inmediato, que puede transferirse a sujetos normales (reacción de Prausnitz-Küstner).
Otras pruebas Recientemente se han utilizado pruebas inmunoenzimáticas (ELISA) para detectar anticuerpos específicos tanto de la clase IgG com o IgM con buenos resultados. Está en evaluación la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) de ADN para la detección de material genético de esta bacteria. Los estudios iniciales indican porcentajes altos de sensibilidad y especificidad.
Prueba intradérmica. Se aplica 0.1 mi de brucelina y es positiva cuando desarrolla induración de 2 a 6 mm. Traduce exposición a antígenos brucelares. No tiene valor como prueba diagnóstica y tiene el inconveniente de estimular la p ro d u cció n de a n ticu e rp o s o ca sio n an d o p ruebas de aglutinación falsas positivas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Como carece de signos o síntomas patognomónicos, se le puede confundir con muchos padecimientos febriles. En nuestro medio debe diferenciarse principalmente de fiebre tifoidea y tuberculosis. Otros padecimientos que pueden presentarse a confusión son las enfermedades de la colágena (artritis reumatoide, lupus eritematoso), la endocarditis bacteriana y los padecimientos mieloproliferativos.
TRATAMIENTO Al seleccionar el tratamiento de la brucelosis, debemos tener presente que éste debe ser oportuno, que am erita ser prolongado, utilizando preferentemente una combinación de antibióticos y que al menos uno debe tener adecuada penetración intracelular (cuadro 49-3). El objetivo del tra ta m ie n to es m e jo ra r los sín to m as, e v ita r las complicaciones, y prevenir las recidivas. En todos los casos es importante que el paciente reciba el curso completo de tratamiento por el riesgo de recuperación incompleta y recaídas. El Comité de Expertos sobre Brucelosis de la Organización Mundial de la Salud, recomienda utilizar en la brucelosis aguda la combinación de rifampicina 600-900 mg/día más doxiciclina en dosis de 200 mg/día en adultos durante 6 sem anas. Sin em bargo, continúa vigente la recomendación de utilizar tetraciclina (30 a 40 mg/kg/día hasta 2 g) y estreptomicina (20 mg/kg/día hasta 1 g/día), durante 21 días. La tetraciclina no debe utilizarse en niños menores de 8 años; se proponen esquemas con TMP/SMX 8 mg/kg/día combinado con rifampicina 10 a 15 mg/kg/día por seis semanas. Un esquema alterno es doxiciclina y rifa m p ic in a , a lg u n o s au to re s reco m ie n d an ag re g a r gentamicina (5 a 6 mg/kg/día) durante los primeros 5 a 7 días de tratamiento para evitar recaídas. La rifampicina con o sin trimetoprim sulfametoxazol ha demostrado ser segura para tratar la brucelosis, durante el embarazo la estreptomicina está contraindicada. El tratamiento de algunas complicaciones como espondilitis, osteom ielitis, neurobrucelosis y endocarditis am eritan tratamiento combinados, la duración debe individualizarse después de una cuidadosa evaluación clínica. En endocarditis está indicada la intervención quirúrgica. El uso de esteroides en esta enfermedad debe limitarse al tratamiento de la reacción de Jarisch-Herxheimer (liberación brusca de endotoxina y antígenos brucelares a la circulación durante el tratamiento antibiótico).
PRONÓSTICO En la mayoría de los casos es una enfermedad que se autolimita en 1 a 3 meses. Las recaídas son frecuentes a pesar del
541
BRUCELOSIS CUADRO 49-3. Tratamiento de la brucelosis. Datos clínicos y de laboratorio
Etiología
Fiebre prolongada, ocasionalmente ondulante, cefalea, artralgias, ataaue al estado general, depresión, esplenomegalia, y linfadenopatía leve
B. B. B. B.
El diagnóstico se basa en el aislamiento de especies de Brucella en sangre o médula ósea. La serología (SAT/2ME) con títulos de aglutinación vs. antígenos de B. abortus 1:1 60 sugieren el diagnóstico
abortus melitensis suis canis
Esquema de prim era elección Tetraciclina 30-40 mg/kg/día (máximo 2g/día) VO, durante 4 a 6 semanas
Esquema alternativo TMP/SMZ
Rifampicina durante ó semanas
+ Estreptomicina 20 mg/kg/día, IM (máximo 1g/día), durante los primeros 7-14 días
Rifampicina + doxiciclina durante 6-8 semanas (disminuye el porcentaje de recaídas)
Niños: TMP/SMZ, 10 mg/kg/día, VO (en base a TMP) (máximo 480 mg/día áe TMP), durante ó semanas+Rifampicina
TMP/SMZ + gentamicina 5 mg/kg/día en 3 dosis durante los primeros 5-7 días
Neobrucelosis, endocarditis, osteomielitis, meningitis: Doxiciclina, 2-4 mg/kg/día, VO (máximo 200 mg/día)
Doxiciclina + gentam icina
Rifampicina 15-20 mg/kg/día, VO (máximo 600-900 mg/día) + TMP/SMZ durante un mínimo de 8 semanas
tratamiento antibiótico. En la serie de Dalrymple-Champney con 1,215 casos tratados, las recaídas desaparecieron después de tres meses en 74%, después de seis meses en 15%, y en un año en 6%, pasando a la cronicidad sólo 5% de los casos. La enfermedad causada por B. abortus es de menor gravedad que la ocasionada por B. suis o B. melitensis. La letalidad de este padecimiento es de 1% a 3%.
PREVENCIÓN El control se mantiene con el establecimiento de medidas p re v e n tiv a s en las zo n as de p ro d u c ció n le ch e ra , principalmente la pasteurización de la leche y lacticinios para el consumo, así como la vacunación de los bovinos con vacuna viva atenuada de la cepa 19 de B. abortus (SI 9). Una dosis de esta vacuna confiere protección por un tiempo aproximado de siete años. Para el ganado caprino y ovino se utiliza la vacuna atenuada de la cepa Rev. I de B. melitensis. En México se ha estado utilizando la vacuna P. León, para inm unización caprina. No se encuentra con vacuna apropiada para el ganado porcino. La actual vacuna S19 no se recomienda en seres humanos ya que se han observado casos de brucelosis aguda y reacciones alérgicas locales y sistémicas, después de una inoculación accidental. Está en evaluación una vacuna para uso en seres humanos, la cual contiene antígenos de la misma cepa 19 de B. abortus.
BIBLIOGRAFÍA Abdoel, T.H., Smits, H.L.: Rapid látex agglutination test fo r the d iag n o sis o f hum an b ru cello sis. D iagn. Microbiol. Infecí. Dis., 2007;57:123.
A dam s, G.: B rucellosis: an overview. l st International Conference on Emerging Zoonoses. Emerging Efecl. Dis., 1997; 3:1. American Academy o f Pediatrics. Brucellosis: In: Pickering, L.K., Baker, C.J., Long, S.S., Me Millan, j. A., eds. “Red Book: 2006 Report o f the Committee on Infectious Diseases”. 27th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy o f Pediatrics; 2006: 235. Aréstegui, M.B., Gualtieri, C.S., Domínguez, J., Scharovsky, G.: El género Brucella y su interacción con el sistema mononuclear fagocítico. Vet. Méx., 2001; 32(2): 131. Ariza, J., Pellicer, T., Pallares, R., Foz, A., Gudiol, F.: Speciñc antibody profile in human brucellosis. Clin. Infec. Dis., 1992, 14: 131. Baily, G.G, Krhan, J. B, Drasar, B. S., Stoker, B.G.: Detection o f Brucella melitensis and Brucella abortus by DNA amplificaction. J. Trop. Med. Hyg., 1992, 94: 271. Bessudo, D. y Wilson, J.B.: Estudio de la relación entre virulencia, capacidad de invasión y desarrollo intracelular de B. abortus. Rev. Lai. Microbiol., 1962, 5: 136. B o sc h iro li M .L ., F o u lo n g n e V., O 'C a lla g h a n D.: B rucellosis: A w orldw ide zoonosis. Curr. Opin. Microbiol., 2001 ;4: 58. Bothewell, P.W.: Brucellosis in children. Arch. Dis. Child., 1962, 37: 628. Bradstreet, C.M., Tannahill, H.B., Pollock, T.M. y Mogford, H.E.: Intradermal test and serological test in suspected brucella infection in man. Lanceí, 1970, 2: 653. Canning, P C ., Roth, J.A., Deyoe, B.L.: Release o f 5'guanosine monophosphate and adenine by Brucella abortus and their role in the intracellular survival o f the bacteria. J. Infecí. Dis., 1986; 154(3): 464.
542
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Cárdenas, L. J.: Vigilancia epidemiológica de la zoonosis en la frontera norte de México. SaludPúb. Méx., 1969, 11:643. Castell, M.J., Rullán, J.V., Peiró, C.E.,Nieto-Sandoval, A.: Estudio de un brote epidémico de 81 casos de brucelosis consecutivo al consumo de queso fresco sin pasteurizar. Rev. Esp. Salud. Pública, 1996: 70: 303. Corbeil. L.R., Blau, K., Inzana,T.I.,Neiísen, K.H., Jacobson. R.H., Corbeil, R.R. et al:. Killing o f Brucella abortus by bovine serum. Infecí. Im m un., 1988; 56: 3251. Dalrymple-Chammey: Brucella infection and undulant fever in man. London, Oxford University Press. 1960. Díaz, R., Maravi-Poma, E., Fernández, J.L., García-Merlo, S., Rivero-Puente, A.: Brucelosis: estudio de 222 casos. IV. Diagnóstico de la brucelosis humana. Rev. Clin. Esp., 1982; 166: 107. Gotuzzo, E., Carrillo. C., Guerra, J., Losa, L.: An evaluation ofdiagnostic methods for brucellosis-the valué o f bone marrow culture. J. Infecí. Dis., 1986; 153: 122. Hall, W.H.: Modern chemotherapy for brucellosis in humans. Rev. Infecí. Dis., 1990; 12:1060. Joint FAO/WHO Expert Coommittee on Brucellosis. Sixth Report. World Health Organ Tech Rep Ser No. 740. World Health Organization: Geneva:1986. Kubler, P.A., Klestov, A.C.: Osteoarticular brucellosis with long latent period. Clin. Rheumatol., 2001; 20: 444. Georghiou, P.R., Young, E.J.: Prolonged incubation in brucellosis. Lancet, 1991 ;337:1543. León, A. P. y León M. R.: La incidencia de brucelosis humana en México a través de la prueba cutánea y las reacciones de aglutinación y fijación de complemento. Rev. Insí. Sal. Enf. Trop. (Méx.), 1964, 24: 56. López-Merino, A., Migranas-Ortiz, R.. Pérez-Miravete. A., Magos, C., Salvatierra-Izaba. B., Tapia-Conyer, R.. Valdespino, J. L., Sepúlveda, J.: Seroepidemiología de la brucelosis en México. Salud Pública Méx, 1992, 34: 230. McDonald, W.L., Jamaludin, R., Mackereth, G., Hansen, M., Humphrey. S., Shoit, P„ eí al.: Characterization o f a Brucella sp. Strain as a marine-mammal type despite isolation from a patient with spinal osteomyelitis in New Z elanda.,/. Clin. Microbiol., 2006;44:4363. Mantur. B.G., Biradar, M.S.. Bidri, R.C., Mulimani. M.S., Veerappa, K.. Kariholu, P, Patil, S.B., Mangalgi. S.S.: P rotean c lin ic a l m a n ife sta tio n s and d ia g n o stic challenges o f human brucellosis in adults: 16 years’ experience in an endemic area. J. Medical Microb., 2006;55:897. Mantur B.G., Amarnath S.K., Shinde R.S.: Review o f clinical and laboratory features o f human brucellosis. lndian J. M ed Microbiol., 2007;25(3): 188. Mantur B.G., Aki A.S., Mangalgi S.S., Patil S.V., Gobbur R .H ., P eerapur B.V.: C hildhood b ru cello sis - a microbiological, epidemiological and clinical study../. Trop. Pediaír., 2004;50:41. Moreno, E., Moriyón, I.: Brucella melitensis: a nasty bug with hidden credentials for virulence. Proc. Nati. Acad. Sci., USA 2002; 99:1.
M uñoz, O .. C oll, R., C erda, M. S. y G u tié rrez , G.: Seroepidemiología de la brucelosis en la República Mexicana. Gac. Méd. Méx., 1976, 111: 103. Noriega. A.R., Gutiérrez Altes, A., Dorado, M. Palenque, E. y Otero, J. R.: Estudio prospectivo de tratamiento de la brucelosis con una terapéutica larga con sulfametoxazoltrimethoprim. Encuentro Internacional sobre Brucelosis. Madrid 1985. Edií. Gcirsi SS.A., 1986: pp. 97. Organización Panamericana de la Salud: Las condiciones de Salud en tas Am éñcas., Washington, ÜPS. Vol. 1, ed. 1990; 192. Osoba, A.O., Balkhy, H., M emish, Z., Khan, M.Y., AlThagafí, A., Al Share, B. et al.: Diagnostic valué of Brucella ELISA IgG and IgM in bacteremic and nonbacteremic patients with brucellosis. J. Chemother., 2001; 13 (Suppl 1): 54. Pappas G., A kritidis N., B osilkovski M ., Tsianos E.: Brucellosis. N. Engl. J. Med., 2005;352 :2325. Rose, N. R. Friedman H., Fahez, J. L. Brucelosis en: Manual of Clinical Laboratory Immunology. 3rded. Washington DC ASM. 1986: 385. Ruiz Castañeda, M.: “ B rucelosis” M éxico, La Prensa Médica Mexicana, 1954. Ruiz C astañeda, M.: M ecanism os de la acción de los antibióticos en la terapéutica de la brucelosis. Bol. Med. Hosp. Infant. (Méx), 1958, 83: 36. Sauret, J.M.,Vilissova, N.: Human Brucellosis. J. Am. Board Fam. Pract., 2002; 15:401. Smits, H.L., Kadri. M.: Brucellosis in India: a deceptive infectious disease. Indian J. Med. Res., 122, November 2005, pp 375-384 Smits, H.L., Abdoel, T.H., Solera, J., Clavijo, E., Díaz, R.: Im m u n o c h ro m ato g ra p ic B ru c e lla -sp e c ific immunoglobulin M and G lateral flow assays for rapid serodiagnosis of human brucellosis. Clin. Diagn. Lab. Im m unol, 2003; 10:1141. Sumerkan. B.. Gokahmetoglu, S., Esel, D.: Brucella detection in blood: com parison o f the B acT/A lert standard aerobic bottle, BacT/Alert FAN aerobic bottle and BacT/Alert enhanced FAN aerobic bottle in simulated blood culture. Clin. Microbiol. Infecí., 2001; 7:369. T eixeira-G om es, A., C loeckaert, A., Z ygm unt, M .S.: Characterization o f heat, oxidative, and acid stress responses in Brucella m eliten sis. Infecí. Immun., 2000;68(5): 2954. Verger, J.M ., Grimont, F.,Grimon, P.A.D., Grayon, M.: B ru cella. a m o n o sp e c ific genus as show n by deoxyribonucleic acid hybridization, Int. J. Syst. Bacteriol, 1985; 35:292. WHO: The developm ent o f new im p.oved brucellosis vaccin e. Jo in t FA O /W H O E xpert C o o m m ittee. 1997; W H O /E M C /ZD im . 14. Zerva, L., Bourantas, K., M itka, S., K ansouzidou, A., Legakis, N.J.: Serum is the preferred clinical specimen for diagnosis o f human brucellosis by PCR. J. Clin. Microbiol., 2001; 39: 1661.
Capítulo 50 INFECCIONES POR ANAEROBIOS
Los p rim ero s o rg an ism o s v iv ie n te s fueron m uy probablemente bacterias anaerobias a juzgar por los hallazgos en depósitos sedimentarios del precámbrico hace más de 3,500 millones de años. La vida sobre la Tierra fue anaerobia hasta la aparición de organismos fotosintéticos 1,400 millones de años después. Desde entonces, las bacterias anaerobias han ocupado y proliferado en todos los hábitat de nuestro planeta en donde existan potenciales de óxido-reducción (Eh) bajos, compatibles con su capacidad para manejar los productos de la reducción univalente del oxígeno. Las bacterias anaerobias no se multiplican en presencia de oxígeno; sin embargo, presentan diferencias substanciales con resp ecto al efecto letal del m ism o. En general los microorganismos anaeróbicos encontrados exclusivamente como flora normal son altamente sensibles al oxígeno (mueren en pocos minutos en el aire), mientras que los que tienen importancia clínica muestran alguna tolerancia y pueden sobrevivir por algunas horas en el aire. El mecanismo preciso de sensibilidad al oxígeno no está completamente esclarecido. T radicionalm ente se ha postulado que los potenciales negativos de óxido-reducción (Eh) del medio ambiente constituyen el factor crítico. Sin embargo estudios con Bacteroides fragilis muestran que el oxígeno tiene un efecto tóxico directo. Las diferencias en tolerancia al oxígeno y posiblemente virulencia correlacionan con la capacidad de producir enzimas protectoras, en respuesta a su exposición. Com o resultado de su larga experiencia adaptativa y v ersatilid ad m etabólica, la flora anaerobia es la más numerosa y diversificada; así, en el intestino grueso por cada
colibacilo hay 1,000 especies del género Bacteroides y se han catalogado por lo m enos 25 géneros de bacterias anaerobias en el colon. Además de los ambientes anaerobios más conocidos como el intestino grueso y la vagina, en condiciones fisiológicas se encuentra flora anaerobia en ambientes oxigenados como la boca, la piel y los ojos. Una de las funciones más importantes de la flora autóctona es impedir la colonización y la infección por microorganismos patógenos desde fuentes extemas. La flora aporta un estímulo inespecífico para el sistema inmune del hospedero e interfiere con la adherencia de los microorganismos no comensales a las superficies mucosas.
CARACTERES DISTINTIVOS DE LAS INFECCIONES PRODUCIDAS POR ANAEROBIOS A diferencia de las bacterias aerobias, las anaerobias en la inmensa mayoría, son comensales o saprofitos de escasa invasividad. Sin embargo cuando tienen acceso a nichos con condiciones favorables tales como Eh bajo pueden expresar su patogenicidad Aunque con frecuencia variable todos los tipos de infección bacteriana pueden involucrar anaerobios. A diferencia de la mayoría de las bacterias patógenas, las anaerobias casi siempre se asocian y participan conjuntamente en la génesis de enfermedades infecciosas; la concepción clásica de “un microbio-una enfermedad infecciosa”, pieza clave de la microbiología, debe abandonarse por insuficiente. En la patología infecciosa por bacterias anaerobias se tienen
544
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
m uchos ejem p lo s de p a rtic ip a c ió n m ú ltip le. En las apendicitis es posible aislar hasta seis bacterias diferentes, en las peritonitis se pueden cultivar un promedio de cinco bacterias: dos aerobias y tres anaerobias. La posibilidad de que sólo una de las bacterias sea la causante y el resto actúen como simples acompañantes, no es probable, ya que hay evidencia de que el crecimiento de la flora aerobia propicia condiciones favorables para las anaerobias. En el modelo experimental de gangrena sinergística, se necesita de la presencia sim ultánea de un estreptococo no hemolítico microaerofílico y del estafilococo dorado para obtener las alteraciones patológicas características. En los trastornos infecciosos de las mucosas, se cultivan cuatro bacterias: Bacteroides melaninogenicus, un difteroide facultativo y otras dos especies de Bacteroides; si bien B. melaninogenicus es el patógeno principal, sus requerimientos de vitamina K son proporcionados por el metabolismo del diñeroide que se convierte en un simbionte. Los cuadros clínicos pueden deberse a una gran variedad de bacterias anaerobias, p.ej.: las celulitis anaerobias resultan de infecciones por Clostridia o por cocos grampositivos y aun bacilos gramnegativos. En los abscesos pulmonares, los agentes causales pueden ser Fusobacterium, Bacteroides, peptoestreptococos y peptococos, casi siempre en asociación. Por otra parte, la misma bacteria puede producir cuadros clínicos con características diferentes. Clostridiumperfringens puede originar gangrena gaseosa, enteritis necrosante (“pig bel” de N ueva G uinea) o intoxicación alim entaria. C. botulinum puede ser causa de: botulism o (intoxicación alimentaria), botulismo de heridas, botulismo en lactantes (constipación y trastornos neurológicos) y probablemente del síndrome de muerte súbita en los lactantes menores. El grupo B .fragilis representa alrededor del 25 % de todas las bacterias anaerobias recuperadas de muestras clínicas y con frecuencia es resistente a los agentes antibióticos. B. thetaiotaomicron se observa con menor frecuencia pero suele ser más resistente a los antibióticos. Las especies productoras de pigm entos Prevotella y Porphyrom onas rara vez se identifican en cultivos puros debido a sus necesidades nutricionales especiales; sin embargo, algunas especies de Prevotella parecen ser importantes en procesos infecciosos. S u tterella w a d sw o rth en sis es m ás v iru le n ta que los microorganismos relacionados Bacteroides ureolyticus y Campylobacter gracilis y es resistente a algunos agentes antibióticos Sutterella muestra una resistencia importante a m etronidazol, cefotetán y clindam icina. Fusobacterium necrophorum es, con m ucho el m ás virulento de los anaerobios no espo ru lad o s, aunque su frecuencia ha disminuido. Bilophila wadsworthia, bacilo gramnegativo se encuentra en aproximadamente el 50% de los pacientes con apendicitis gangrenosa o perforada. Este microorganismo aunque virulento es delicado y su crecimiento puede tardar una sem ana, casi todas las cepas son productoras de betalactamasas. Entre los clostridios, C. perfringens es el que se aísla con mayor frecuencia y es en extremo virulento. Entre los bacilos no esporulados grampositivos Actinomyces,
Propionibacterium propionicus, P acnés, Eubacterium nodatum y Bifidobacterium Pentium son los patógenos más documentados. La dificultad para la recolección y transporte adecuado de las muestras para cultivos, su labilidad y los problemas técnicos de la metodología para el cultivo de anaerobios, se conjugan para que en un porcentaje elevado, no se puedan identificar con certeza los agentes etiológicos y sean tan frecuentes los hallazgos de “pus estéril” en trastornos como empiemas, abscesos hepáticos, abscesos cerebrales, así como septicemias con “hemocultivos negativos”.
CLASIFICACIÓN En la actualidad existen 31 géneros con 245 especies, subespecies y tipos. Una clasificación simple con ventajas didácticas es la siguiente: 1) Cocos gram positivos siete géneros y 18 especies; Peptococcus, especies de Peptostreptococcus, cocos y estreptococos m icroaerofílicos constituyen los más frecuentes 2)B acilos gram positivos esporulados un género y 78 especies. Los que con m ayor frecuenta se asocian a infecciones humanas son: C. tetani, C., botulinum, C. perfringens (C. welcchii), C. novyi (C., vedematiens), C. septicum, C. histolycum, C. bifermentans y C. fa lla x ; recientemente se ha reconocido la importancia de C. difficile. 3) Bacilos grampositivos no esporulados siete géneros y 76 especies y subespecies. Los principales son: Actinomyces, Arachnia, Eubacterium y Bifidobacterium. 4) Bacilos gramnegativos 13 géneros y 70 especies. Los principales son: especies de Bacteroides y Fusobacterium, en p articu lar B. fr a g ilis , B. m elaninogenicus y F. necrophorum.
PATOGENIA Las bacterias anaerobias poseen factores de virulencia de muy diversa índole, p.ej.: las exotoxinas. Entre ellas se encuentra la más potente conocida hasta ahora, la toxina botulínica, con dosis letal (DL) de 10 9 mg (picogramos), inhibe la liberación de a cetilc o lin a en las sin ap sis co lin erg ica s (p laca neu ro m u scu lar, g a n g lio n ares y p o stg a n g lio n ares parasimpáticas) al impedir la acción del Ca++intracelular para el inicio de la exocitosis de la acetilcolina. Las exotoxinas de C. perfringens son de diversa índole e incluyen: lecitinasas, (fosfolipasas), colagenasas, hialuronidasa, hem olisinas, glucosidasas y desoxirribonucleasas. Las endotoxinas de Bacteroides y otros anaerobios gramnegativos tienen efectos semejantes a las endotoxinas de las enterobacteriáceas y se encuentran numerosos compuestos de la pared celular que inhiben la fagocitosis. A pesar de su abundancia como parte de la flora normal residente de la boca, intestino grueso y vagina y de que con frecuencia contaminan las heridas, en raras ocasiones la
INFECCIONES POR ANAEROBIOS infección presenta manifestaciones clínicas. El factor decisivo es el Eh elevado presente en el aparato circulatorio, en el líquido intersticial y en el compartimiento intracelular que impiden la proliferación de los bacilos grampositivos esporulados. En recién nacidos y lactantes menores, la flora intestinal no impide de forma tan eficiente, como en los niños mayores y adultos, la reproducción de diversos clostridia, en particular C. botulinum, y pueden presentarse cuadros de botulismo del lactante. Diversos antimicrobianos pueden alterar la flora comensal, favoreciendo el desarrollo de C. difficile, causante de la colitis pseudomembranosa. Las enzimas proteolíticas de las secreciones intestinales pueden destruir a las exotoxinas de clostridia, pero si en la dieta hay abu n d an cia de in h ib id o res p ro te o lítico s o disminución en la actividad de las proteasas, la ingestión de alim e n to s c o n ta m in a d o s p u ed e ser su fic ie n te para desencadenar un cuadro de botulismo o iniciar la enteritis necrosante (pig-bel de Nueva Guinea). En las infecciones por especies de B acteroides, las endotoxinas participan en procesos tromboembólicos muy frecuentes en las infecciones que ocasionan los anaerobios; Bacteroides posee enzimas degradantes de la heparina y de otros mucopolisacáridos. El estado de choque puede tener un mecanismo patogénico semejante al que acompaña a las septicemias por enterobacteriáceas. Algunos factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por bacterias anaerobias son: 1) Isquem ia secundaria a trastornos circulatorios por arteriosclerosis en diabéticos, tromboflebitis o secciones vasculares. 2) Necrosis por degeneración, infección, traumatismos o cuerpos extraños. 3) Obstrucción del tubo digestivo, p.ej.: diverticulosis, litiasis vesicular o del colédoco, fecalito apendicular, carcinoma del colon, invaginación y vólvulus intestinal. 4) Selección de flora por el empleo de antimicrobianos como aminoglicósidos y cefalosporinas. 5) Infecciones asociadas o precedentes por bacterias aerobias que producen disminución en el Eh.
CUADROS CLÍNICOS Bacilos grampositivos esporulados Tétanos (véase capítulo 27)
Botulismo En la forma clásica conocida como intoxicación alimentaria, se trata de una toxemia producida por la ingestión de una toxina termolábil preformada en alimentos enlatados o carnes frías curadas de manera insuficiente. La toxina del botulismo y el tétanos son muy similares en estructura y función, pero difieren en sus efectos clínicos porque tienen como blancos células diferentes en el sistema nervioso. Las neurotoxinas del b o tu lism o afe c ta n en m ay o r m ed id a la u nión neuromuscular periférica y las sinapsis autonómicas y sus
545
efectos se manifiestan sobre todo con debilidad. Desde el punto de vista clínico se puede clasificar en las siguientes categorías: intoxicación alimentaria, del lactante, de heridas e indeterminado. Excepto en los lactantes los cuales pueden tener un curso prolongado, el inicio de los síntomas ocurre de manera abrupta o evoluciona en forma gradual en el transcurso de días. Las parálisis de pares craneales son las complicaciones más comunes del botulismo seguidas por parálisis flácida simétrica descendente de la musculatura somática y que puede progresar rápidamente. Los pacientes con evolución rápida manifiestan debilidad generalizada e hipotonía. Los adultos y niños mayores pueden presentar los siguientes signos y síntomas: diplopía, visión borrosa, boca seca, disfagia, disfonía y disartria. El botulismo del lactante se presenta predominantemente en menores de seis meses de edad es precedido por constipación a la que se agrega debilidad e hipotonía generalizada, imposibilidad para la alimentación, llanto débil así como pérdida del reflejo de náusea y de la expresión fácil. El espectro de la enfermedad varía de debilidad e hipotonía generalizadas a enfermedad rápidamente progresiva con apnea y muerte súbita. El cuadro clínico alcanza su acmé en dos a cuatro días y posteriormente remite con gran lentitud (dos a cuatro semanas). Las preguntas obligadas en el botulismo del lactante son: ¿cuál es la fuente de la toxina botulínica en menores de 6 meses?, ¿cómo es posible que se ingiera toxina preformada cuando todavía no hay ablactación o aun después de ella los alimentos potencialmente contaminados no figuran en la dieta de un la c ta n te ? Sin em b arg o , los exám en es de las evacuaciones demuestran su presencia o por lo menos la existencia de C. botulinum. La observación de que en varios casos se tuvo el antecedente de miel que sirvió para endulzar el chupón de la botella y que, ocasionalmente la miel contiene esporas de C. botulinum, ha servido para proscribir esa práctica. En la mayoría de los casos se especula que la flora del lactante puede albergar C. botulinum. y en algunos niños haber paso de suficiente toxina para producir el cuadro clínico de botulismo. Se ha calculado que son suficientes 2,000 bacterias para producir botulismo en un lactante de 7 kg de peso. El botulismo se ha propuesto como causa del síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) debido a que tienen edad de presentación similar, además en 5 de 211 casos de SMSL se encontró C. botulinum o su toxina en las evacuaciones en tanto que sólo en 1 de 160 testigos la presentaron. La ausencia de signos compatibles con el botulismo en los lactantes con SMSL puede explicarse por la dificultad para apreciar las parálisis de los primeros pares craneales y que al ocurrir las parálisis bulbares, sin afectación del diafragma, pueda presentarse asfixia brusca. Se ha propuesto que la incompetencia transitoria de la válvula ileocecal pueda ocasionar el paso de una cantidad relativamente grande de exotoxina botulínica producida en el intestino grueso y que, al absorberse, produciría una toxemia letal y muerte súbita. Asimismo se ha descrito que
546
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ ALIMENTOS CONTAMINADOS (toxinas)
CONTAMINACION (esporas)
u
'
\7
\7
INTESTINO
Bacteroides Fusobacterium, Actinomyces, Estreptococos
Bacteroides Fusobacterium Clostridia
Bacteroides Estreptococos Clostridia
Heriaas infectadas Traumatismos Isquemia Cuerpos extraños
Desaseo Estomatitis Gingivitis
Obstrucción Invaginación Heridas penetrantes Perforación intestinal Antibioticoterapia
Exploraciones invasivas Neoplasias Radioterapia
Celulitis crepitante Celulitis sinergística Fascitis necrosante Gangrena gaseosa
Gingivitis pútrida Amigdalitis ulcerosa Celulitis submaxilar Actinomlcosis cervicofacial
Enteritis necrosante Diverticulitis Apenaicitis Peritonitis
Abscesos vulvovaginales Bartholinitis Vaglnitls Endometritis Abortos sépticos
Clostridia Propionibacterium acnés
FACTORES PREDISPONENTES
PATOLOGIA INICIAL
VAGINA
OROFARINGE
PIEL Y ANEXOS
FLORA RESIDENTE
'O —
O
_______ O ____ COMPLICACIONES
PATOLOGIA METAFISICA
Absceso hepático Absceso subfrénico
Neumonías -Por aspiración -Necrosante
Sinusitis crónica Otitis m edia crónica Mastoiditls
Abscesos pulmonares Emplernas
Absceso cerebral Empiema subdural
Abscesos pélvicos
\7
\7 Tromboflebitis
Peritonitis
Endocarditis
Estado de choaue
Hemolisis Q
Insuficiencia z 1renal Nr
FIGURA 50-1. Espectro clínico-patológico de las infecciones por anaerobios.
Botulismo
Síndrome de muerte súbita (lactantes)
Tétanos
INFECCIONES POR ANAEROBIOS el efecto de la toxina botulínica se puede incrementar con algunos m edicam entos, como los am inoglucósidos. La mortalidad por botulismo puede ser elevada y es prevenible mediante educación y medidas de salud pública.
Colitis pseudomembranosa La colitis pseudomebranosa es el resultado de la acción de las toxinas producidas por Clostridium difficile el cual es un anaerobio grampositivo formador de esporas, que puede aislarse del suelo y que circula en el ambiente. Las esporas de la bacteria son adquiridas del medio ambiente o por la vía fecal-oral a partir de personas colonizadas. Las tasas de colonización intestinal en neonatos y lactantes sanos pueden llegar al 50 % y disminuyen a menos del 5% en niños mayores de 2 años y adultos. Los hospitales y otros centros de atención a la salud son los mayores reservorios de C. difficile. Los factores de riesgo para la enfermedad son aquellos que favorecen la exposición al organismo y los que disminuyen el efecto protector de la flora intestinal normal. Clínicamente se caracteriza por diarrea mucosanguinolenta, fiebre, cólico abdominal, hipersensibilidad a la palpación y toxicidad sistémica. Generalmente la enfermedad se presenta en el transcurso de la hospitalización de un paciente recibiendo tratamiento con penicilinas, clindamicina o cefalosporinas, pero cu alq u ier tipo de agente an tim icrobiano puede ocasionarla. En ocasiones el cuadro se presenta varias semanas después de su sp en d er el tratam ien to y raram ente la enfermedad se presenta sin asociación con hospitalización o terapia antimicrobiana. Los hallazgos endoscópicos sugestivos de colitis pseudomembranosa son: mucosa rectal hiperémica y friable con presencia de pseudomembranas. El diagnóstico de enfermedad por C. difficile se basa en la detección de las toxinas A y B en heces fecales. En niños menores de un año de edad en los que se documenta la presencia de C. difficile se deberán investigar otras causas de diarrea debido a la alta frecuencia con la que portan la bacteria. Desde el punto de vista histológico, la lesión inicial es necrosis e inflamación de la mucosa; ocasionalmente les precede la hipersecreción de moco. En fases avanzadas se describen lesiones isquémicas que algunos han postulado como la causa; la presencia de trombos no es frecuente. La pseudom em brana está form ada por fibrina, leucocitos polimorfonucleares, restos necróticos y células epiteliales descamadas. En lo que se refiere a la etiología, después de la postura in icial de a trib u ir el cuadro a las en te ro to x in as de Staphylococcus aureus, en parte por la respuesta favorable a la vancomicina y el aislamiento de la bacteria en algunos casos, las observaciones subsecuentes demostraron que en la mayoría de los casos no podía sostenerse tal relación. Desde la aparición de casos asociados a las lincomicinas, fue evidente la necesidad de modelos animales que pudieran ayudar a la búsqueda del agente etiológico en gran número de muestras. La administración de antibióticos como la lincomicina en el hámster sirio dorado, provoca una tiflitis con diarrea
547
im portante, deshidratación, ataque al estado general y muerte, en algunos casos, después de tres a cinco días de ad m in istra r la do sis ún ica del a n tib ió tic o . O tros an tim icro b ian o s que producen el m ism o efecto son a m p ic ilin a , c a rb e n ic ilin a , c e fa z o lin a , c e fo x itin a , clindam icina, trim eto prim -sulfam etoxazol, nafcilina, neom icina, penicilina, sulfaguanidina y vancom icina, obteniéndose así indicaciones de los antimicrobianos que pueden producir colitis en los seres humanos. En los infiltrados de heces procedentes de pacientes con este tipo de colitis, se descubrió la presencia de un material citopatogénico para los fibroblastos de pulmón embrionario humano y su neutralización por un preparado de antitoxina de C lo strid iu m so rd e llii. La p ro d u c c ió n de tiflitis hemorrágica y diarreas en hámsters, por el sobrenadante filtrado, así como la imposibilidad de lograr transferencia en pases sucesivos, hicieron pensar, como causa, en una toxina producida por el anaerobio C. sordellii. El no lograr neutralización del efecto citopatogénico con antitoxinas de otros anaerobios, como C. perfringens, C. novyi, C. septicum y C. histolyticum, casi completaban los postulados de Koch. Sin embargo, no se logró el cultivo de C. sordellii a partir de las heces de pacientes con colitis y después se encontró que era otro anaerobio, C. difficile (el cual posee una exotoxina que cruza antigénicamente con la de C. sordellii) el verdadero causante de la colitis seudom em branosa asociada a la administración de antimicrobianos. C. difficile se ha cultivado en 32/35 casos de diarrea asociada a antibióticos pero sin colitis seudomembranosa, en 5/28 (16%) casos de diarrea postoperatoria, en 4/148 (3%) adultos sanos, y en 9/18 recién nacidos sanos (50%). El efecto citopatogénico es neutralizado por la antitoxina de C. so rd e llii en 71/72 (99% ) p a c ie n te s con c o litis seudomembranosa, en 12/78 (17%) pacientes con diarrea asociada a antibióticos, en 4/34 (12%) casos de diarrea postoperatoria sin colitis y en 0/84 personas sanas. Se postula el siguiente mecanismo: C. difficile es un miembro habitual de la ñora normal del ser humano (otros autores cuestionan este punto) y cuando se administran antimicrobianos se inhiben bacterias que, en condiciones normales, contribuyen a mantener el crecimiento de C. difficile por debajo de niveles peligrosos (cantidad de exotoxina). La explicación de cómo C. difficile, siendo susceptible a los antimicrobianos que producen la colitis pseudomembranosa, pueda ser el agente causal de la colitis a través de su toxina, se plantea como la supervivencia de la espora (resistente al antibiótico) y la proliferación de las formas vegetativas una vez suspendido el antibiótico.
TRATAMIENTO El uso de antimicrobianos deberá suspenderse en cuanto sea posible en pacientes con datos clínicos de la enfermedad. El tratam iento específico está indicado para pacientes con enfermedad severa o en quienes la diarrea persiste a pesar de suspender la terapia antim icrobiana. C. difficile es
548
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
susceptible al metronidazol y a la vancomicina y ambos son efectivos. El m etronidazol, adm inistrado por vía oral o intravenosa a dosis de 30 mg/kg/día, dividido en cuatro dosis hasta un m áxim o de 2 g /d ía, es considerado com o el medicamento de elección en la mayoría de los pacientes con colitis. La administración oral de vancomicina a dosis de 40 mg/kg/día fraccionada en 4 dosis hasta un máximo de 0.5 g es una alternativa, pero deberá reservarse para pacientes que no responden al metronidazol ya que su uso favorece el desarrollo de microorganismos resistentes. La duración del tratamiento es de 7 a 10 días. Entre un 10 y 20 % de los pacientes pueden presentar recaída, pero generalmente la respuesta a un segundo curso de tratamiento con el mismo agente es adecuada. No se recomienda el uso de agentes que disminuyan la movilidad intestinal por la posibilidad de mantener mayor tiempo la exotoxina en la luz intestinal.
Enteritis necrosante (“pig-bel” de Nueva Guinea) Los cuadros de enteritis necrosante y obstrucción intestinal se han descrito en niños de 5 a 10 años de Nueva Guinea que tienen una dieta deficiente en proteínas y rica en carbohidratos, en especial camotes, los cuales contienen inhibidores típicos. Veinticuatro horas después de ingerir comidas ricas en proteínas estos niños presentan un cuadro caracterizado por vómitos, dolor abdominal y diarrea, en ocasiones con sangre. En el 50% de los casos la evolución es hacia la muerte. Se ha demostrado la presencia de C. perfringens tipo C y sus toxinas en las evacuaciones de los enfermos; se postula que la ingestión de carne contaminada y las condiciones favorables en el intestino resultan en la producción de suficiente exotoxina beta para ocasionar parálisis de las microvellosidades del íleon, se impide la eliminación de las bacterias intestinales y se facilita la adhesividad de los clostridia a la superficie de las vellosidades.
Gangrena gaseosa Esta entidad es causada por Clostridium spp, el más frecuente es C. perfringes. Son comunes las infecciones mixtas con otras bacterias grampositivas y gramnegativas. Suele ser el resultado de la contaminación de una herida traumática abierta o herida quirúrgica sucia que involucra el músculo. Las fu en tes de co n tam in ació n son el suelo, objetos contaminados y las heces humanas y animales. El cuadro clínico inicia después de un periodo de incubación de 6 horas a 4 semanas y se manifiesta por dolor agudo progresivo en el sitio de la herida seguido de edema, hipersensibilidad y presencia de exudado. Las m anifestaciones sistém icas incluyen: taquicardia (sin relación con el grado de fiebre), palidez, diaforesis, hipotensión, insuficiencia renal y finalm ente afectación del estado m ental. Cuando está p re se n te la c re p ita c ió n es su g e stiv a p ero no es patognomónica de infección por Clostridium. El diagnóstico es clínico y se corrobora por la apariencia necrótica del
músculo durante la cirugía. Sin tratamiento la gangrena puede conducir a m ionecrosis disem inada, infección supurativa, septicemia y muerte en pocas horas. Una variante menos grave es la celulitis anaeróbica o crepitante que resulta de la contaminación de una herida por clostridia después de un periodo de incubación de 3-4 días. La manifestación más evidente es la presencia de gas y la crepitación encontrada en la palpación. La herida aparece sucia y con secreción seropurulenta de mal olor; el edema es discreto. No hay ataque al estado general, el gas está confinado al tejido celular subcutáneo, no hay invasión muscular y cuanto más extensa es la infiltración gaseosa, dentro de ciertos límites, tanto mejor es el pronóstico. En los diabéticos mal controlados y de edad avanzada, con frecuencia el com prom iso circulatorio y el aseo inadecuado de las extrem idades inferiores propician la com binación de úlceras infectadas, algunas veces por clostridia, que se inician como el “pie fétido” y pueden evolucionar a gangrena gaseosa que requiere amputación.
Abortos sépticos y septicemias postaborto C. perfringens, miembro habitual de la flora vaginal, puede infectar el endometrio, invadir el torrente sanguíneo y producir una septicem ia con hem olisis e insuficiencia renal. La b acteriem ia transitoria sin repercusiones patológicas importantes puede presentarse hasta en un 20% de los casos, pero la gangrena gaseosa del endometrio no llega a ser mayor de 1%.
Bacilos grampositivos no esporulados Actinom yces israelii, A. (Bifidobacterium ) ericksonii y Arachnia propionica, son los agentes más frecuentemente cultivados. Las especies de Actinomyces pueden ser parte de la flora normal de la boca, del intestino o de la vagina, son agentes oportunistas y cuando ocurre enfermedad es el resultado de trauma penetrante o cerrado. El periodo de incubación varía de días a varios años. A. israelii es el agente causal de la actinomicosis la cual tiene tres tipos anatómicos principales: cervicofacial, torácica y abdominal. Las lesiones cervicofaciales son las más comunes y con frecuencia se presentan después de extracciones dentales, cirugía oral, trauma facial o en asociación con caries dentales. El dolor localizado y la induración progresan a lesiones nodulares que pueden com plicarse por trayectos fistulosos que usualmente se localizan en el ángulo de la mandíbula o en la región submandibular. La infección generalmente se propaga por extensión directa a los tejidos adyacentes. La localización torácica generalm ente es secundaria a la aspiración de secreciones orofaríngeas. Ocasionalmente se presenta por ruptura esofágica secundaria a cirugía, trauma no penetrante o bien extensión de una lesión cervicofacial. La enfermedad se manifiesta como neumonía complicada con abscesos o em piem a y ocasionalm ente fístulas pleurales. Pueden presentarse masas focales o multifocales que pueden ser confundidas por tumores. La actinomicosis abdominal suele
INFECCIONES POR ANAEROBIOS ser resultado de trauma abdominal penetrante o perforación intestinal. El apéndice y el ciego son los sitios más frecuentes y los síntomas son similares a los de la apendicitis. Pueden presentarse masas que sim ulan tum ores abdom inales o retroperitoneales. La infección crónica localizada puede producir trayectos fistulosos con drenaje purulento. La presencia de bacilos grampositivos ramificados en el examen microscópico de material purulento o tejido infectado sugiere el diagnóstico. Se puede utilizar una tinción ácido-alcohol para distinguir Actinomyces sp, (negativas) de Nocardia sp (positivas). El tratamiento inicial es con penicilina G o ampicilina intravenosa por 4 a 6 semanas seguidas de 6 a 12 m eses de tratam iento oral con penicilina, amoxacilina, eritromicina o clindamicina. En mayores de 8 años de edad tam bién se pueden utilizar las tetraciclinas. El drenaje quirúrgico suele ser necesario.
Bacilos gramnegativos Las bacterias anaerobias de este grupo están incluidas en la fam ilia B a ctero id a cea e que co m p ren d e los géneros Bacteroides, Fusobacterium y Leptotrichia; con mucho el más importante es Bacteroides, en especial las especies B. fragilis, B. melaninogenicus', los sigue en orden de frecuencia F. nucleatum. Se les encuentra en todos los sitios anaerobios aunque la magnitud de su presencia en el colon es la más importante: 1 X 10"/g de heces ó 20% a 40% del peso de las evacuaciones. En las infecciones de punto de partida buco-faríngeo, al igual que en todas las infecciones por anaerobios, intervienen varias bacterias y resulta imposible definir la aportación patogénica de cada una de ellas. A continuación se describen, brevemente algunos de los cuadros clínicos más frecuentes.
Periodontitis crónica
549
Fusobacterium se considera el agente etiológico y se ha m en cio n a d o la a so c ia c ió n de e sp iro q u e ta s bucales (asociación fuso-espirilar). La infección es más frecuente en los adultos, pero puede llegar a ser muy frecuente entre los niños con descuido en el aseo bucal.
Noma (canerum oris) Se denomina así la necrosis masiva de los tejidos blandos de boca, paladar y tejidos blandos de las regiones geniana, nasal y bucal; puede haber afectación ósea con formación de se c u e stro s. Las b a c te ria s im p lic ad a s son: B. melaninogenicus, especies de Fusobacterium y espiroquetas. La fuente de infección casi siempre es una gingivitis ulcerosa aguda que se extiende a los tejidos blandos subyacentes. Es frecuente que ocurran secuelas mutilantes importantes.
Angina de Ludwig Es una celulitis de curso agudo que afecta el piso de la boca y la región cervical superior (espacios sublingual y subm andibular); con frecuencia produce obstrucción respiratoria que necesita de traqueostomía. Generalmente no hay formación de abscesos ni adenomegalias.
Sinusitis crónica Las encuestas etiológicas con tom a apropiada de las muestras, reportan bacterias anaerobias (peptoestreptococos, fusobacterias y Bacteroides) en más de la mitad de los casos (43/83 en la serie de Frederick y Braude) y en 31% sólo se cultivaron anaerobios. En sinusitis agudas de 21 casos hubo crecimiento de anaerobios en un enfermo.
Otitis media crónica
Esta es una de las enfermedades más frecuentes del ser humano; la inflamación crónica de los tejidos de soporte dentarios conduce a la pérdida de los dientes en los adultos. La secuencia patogénica es la formación de la placa dentaria y su efecto irritante crónico, cuando no se le elim ina mecánicamente, se incrementa por la flora anaerobia múltiple asociada al descuido en el aseo dental. B. melaninogenicus es un agente frecuente, al que se asocian Actinomyces y Veillonella.
G eneralm ente se cultivan P seudom onas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli y especies de Proteus; sin embargo, la fetidez de la secreción ótica, el carácter crónico y destructor del proceso inflamatorio y la diseminación frecuente de anaerobios al sistema nervioso central a partir de una otitis media crónica y mastoiditis, sugieren que la flora anaerobia puede desempeñar un papel importante.
Gingivitis ulcerosa aguda (angina de Vincent)
Abscesos cerebrales
Es el proceso inflamatorio más frecuente de la boca. Se manifiesta por encías dolorosas y sangrantes, halitosis y adenitis cervical, se forman úlceras en las papilas gingi vales que se cubren de membranas amarillo-grisáceas. No hay fiebre, y si se presenta, debe pensarse en gingivostomatitis herpética. No es contagiosa. La entidad “boca de trinchera” se explicaría por las condiciones bucales semejantes y el desaseo durante la guerra. El proceso puede ser invasivo y ha llegado a erosionar la carótida interna. El género
Se originan casi siempre por contigüidad y con menos frecuencia por vía hematógena. Con medios apropiados para anaerobios es posible cultivarlos en 85% a 89% de los casos; los agentes más frecuentes fueron peptoestreptococos, B acteroides, Veillonella, fusobacterias y especies de Actinomyces. La tendencia a invasividad y la producción de fenóm enos trom boem bólicos son causa de que haya empiemas subdurales y trombosis de las venas corticales y los senos venosos.
550
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Las meningitis por bacterias anaerobias son excepcionales, menos de 1% en una serie de más de 200 casos.
Infecciones pleuropulmonares Las infecciones por bacterias anaerobias en el árbol respiratorio inferior se originan en la flora anaerobia residente en la orofaringe y que, por mecanism os de aspiración, comunicación anormal con el esófago o por factores locales que condicionan necrosis tisular o estasis, facilitan la proliferación de la flora anaerobia. En la saliva la flora aerobia y aerobia facultativa alcanza 107/ml, en tanto que los anaerobios llegan a 108/ml. Se acepta el origen orofaríngeo con base en: (1) las bacterias cultivadas en los trastornos pleuropulmonares son las mismas que se cultivan en la saliva; (2) la inoculación intratraqueal de bacterias anaerobias de la orofaringe, en animales de experimentación, produce lesiones semejantes a las “naturales”; (3) en la mayoría de los pacientes con infecciones pleuropulmonares por anaerobios se pueden dem ostrar condiciones que favorecen la aspiración de secreciones orofaríngeas, p.ej.: alteraciones de la conciencia (anestesia, alcoholism o, accidentes cerebrovasculares), epilepsia, intoxicaciones medicamentosas o abuso de drogas, trastornos de la motilidad esofágica, malformaciones del tipo fístulas traqueoesofágicas, obstrucción intestinal alta con vómitos; y (4) en más de 50% de los casos hay enfermedades gingivobucales asociadas a flora anaerobia. La patología es muy característica y excluye algunos cuadros bien conocidos como neum onía lobar aguda y bronquitis aguda que no tienen participación patogénica alguna de la flora anaerobia. En otros, la flora aerobia inicia la secuencia patogénica y finalmente predomina la aportación anaeróbica, p.ej.: las bronquiectasias. En cambio, en las entidades representativas, como neumonías por aspiración, abscesos pulmonares, empiemas y neumonías necrosantes, es posible cultivar anaerobios en más de 80% de los casos, la mayoría asociados a flora aerobia.
Neumonías por aspiración La aspiración de substancias quím icas irritantes (jugo gástrico, hum o), de partícu las sólidas o de bacterias procedentes de la orofaringe inician un proceso inflamatorio en los segmentos posteriores de los lóbulos superiores y sectores superiores de lóbulos inferiores en decúbito, así como de los segmentos basales de los lóbulos inferiores en la posición de pie. Con los estudios bacteriológicos se aíslan 87% de anaerobios y en casi la mitad (46%) el cultivo es de anaerobios puros; las bacterias cultivadas con más frecuencia son estreptococos microaerofilicos, B. melaninogenicus y F. nucleatum . El cuadro clínico de la neum onía está determinado por las alteraciones patológicas de fondo y las complicaciones que pueden presentarse.
Neumonía necrosante (gangrena pulmonar) Corresponde a una neumonitis supurada con múltiples áreas de necrosis, casi siempre, pequeñas, localizadas en un lóbulo p u lm o n a r que p u ed e, e v o lu c io n a r a la n e c ro sis y desvitalización total de un segmento importante del lóbulo afectado. Cuando el curso es fulminante, la mortalidad es muy alta, independientemente del tratamiento.
Absceso pulmonar Se inicia por una neumonitis anaeróbica que evoluciona a necrosis y licuefacción en un área con drenaje favorable a la aspiración, casi siempre subpleural. El cuadro clínico de inicio es tórpido con dolor pleurítico, tos, expectoración mucopurulenta de olor fétido, en ocasiones sanguinolenta, acompañado de leucocitosis con neutrofilia. En la radiografía se observa un infiltrado que al drenar por los bronquios deja una cavidad central y la clásica imagen en canasta. El absceso casi siempre es único (la excepción es el drenaje bronquial in co m p le to que pued e d ise m in a rse y dar ab sceso s multiloculados, siempre en el mismo lóbulo). En más de la mitad de los casos, el drenaje bronquial espontáneo puede ser completo y la vómica resuelve satisfactoriamente el problema patológico. Las bacterias aisladas son las mismas que en los procesos neumónicos. En más de la mitad de los casos el absceso se complica con empiemas.
Empiema Resulta de la propagación de la infección del parenquima pulmonar, por contigüidad o por medio de una fístula broncopleural; con menor frecuencia el origen es un absceso subfrénico que perfora el diafragma y se vacía en la cavidad pleural. Con medios apropiados es posible cultivar bacterias anaerobias hasta en 76%» de los casos y en 35% el cultivo de anaerobios es puro.
Infecciones abdominales Los sectores altos del tubo digestivo, estómago, duodeno, yeyuno y la mayor parte del íleon albergan floras anaerobias en escaso número con un gradiente ascendente al aproximarse al intestino grueso; en el íleon terminal se pueden contar 106 a 108 bacterias anaerobias/ml y el máximo se alcanza en el colon con 10'1 y hasta 10l2/g de heces. Algunos trastornos infecciosos no asociados a anaerobios son: las peritonitis primarias, las pancreatitis, las colangitis ascendentes y la mayoría de las colecistitis. En cambio, en más de la mitad de los casos de los siete trastornos que se enuncian a continuación, se cultivan una o más bacterias anaerobias.
Abscesos apendiculares En el 96% de los casos de perforación apendicular se encontraron anaerobios (asociados a aerobios en 95%); la bacteria más frecuentemente aislada es B.fragilis. En la serie
INFECCIONES POR ANAEROBIOS de Brutt, de 102 casos, en 45 de ellos se cultivaron estreptococos anaerobios. Se estima que el 10% de los casos de bacteriemias por bacterias gramnegativas anaerobias tienen un origen apendicular.
551
El cuadro clínico es indistinguible del presentado en abscesos piógenos por bacterias aerobias como estafilococos, Klebsiella sp o salmonelas.
Colecistitis Heridas quirúrgicas infectadas Cuando se puncionan las heridas quirúrgicas infectadas antes de su drenaje espontáneo, se pueden cultivar anaerobios en por lo menos 33% de los casos y en otras series hasta en 65%o. La flora identificada corresponde a B. fragilis y B. melaninogenicus. Observaciones similares se han registrado para los abscesos de la pared abdominal.
Abscesos intraperitoneales y retroperitoneales En una serie de 501 p a c ie n te s con 540 ab sceso s intraperitoneales, se cultivaron gérmenes anaerobios en la m itad de los caso s, in d e p e n d ie n te m e n te del origen (apendicular, diverticular, árbol biliar) y cuando se utilizaron m edios adecuados se llegó hasta un 70%. Los agentes causales más frecuentes fueron Bacteroides, seguidos por C. perfringens y estreptococos anaerobios (especialmente en abscesos subfrénicos). En los abscesos retroperitoneales, los a n a e ro b io s m ás fre c u e n te s fuero n B a cteroides, Actinomyces israelii y necrophorum.
Peritonitis Independiente de la causa es posible identificar anaerobios en m ás de 90% de los casos, 94% en p erforaciones apendiculares; en la gran mayoría se aíslan varias bacterias (aerobias y anaerobias) entre las que predominan Bacteroides, Clostridia, peptoestreptococos y peptococos. En un estudio prospectivo, Romero Rosales y cois., en el Hospital Infantil de M éxico estudiaron 60 niños con el diagnóstico de apendicitis complicada perforada y peritonitis bacteriana secu n d aria, en co n tran d o que las in fecciones fueron polimicrobianas. Se obtuvieron 89.5% de cultivos positivos del líquido peritoneal, aislándose más de un germen por paciente. Los cinco patógenos predominantes fueron, en el caso de los gérmenes aerobios, E. coli 35 cepas (43.7%), K. ozaenae 8 cepas (10% ), K. oxytoca 8 cepas (10%o), P. aeruginosa 5 cepas (6.2%); y en el caso de los anaerobios, B. melaninogenicus 8 cepas (22.2%), B. ovatus 4 cepas (1 1. 1%) y B. vidga tus 3 cepas (8.3% ).
Abscesos hepáticos En la mitad de los casos piógenos, se cultivan anaerobios. En una recopilación de 291 casos, se aislaron estreptococos anaerobios y microaerofílicos en 68 ocasiones (23.4%), Bacteroides en 54 (18.5%), especies de Fusobacterium en 82, especies de Clostridium en 29 (10% ), especies de A ctinom yces en 27 (9.2% ), y en el resto bacterias no identificadas o especies aisladas.
Hay controversia respecto a los anaerobios como agentes etiológicos; en la colecistitis gangrenosa o enfisematosa, C. perfringens se ha cultivado en 10% a 20% de los casos de acuerdo a algunas series.
Abscesos rectales En abscesos anorrectales, isquiorrectales y perirrectales, los anaerobios son el segundo grupo más frecuente entre las bacterias cultivadas.
Infecciones del aparato genital femenino Todos los órganos del aparato genital femenino han sido señalados como sitios potenciales de infección por bacterias anaerobias; algunos ejem plos son abscesos vulvares, vaginitis, bartholinitis, skenitis, endometritis, salpingitis, ab sce so s tu b a rio s, o o fo ritis, ab sc eso s p élv ico s, tromboflebitis pélvica, peritonitis, abcesos tuboováricos, abscesos de partes adyacentes, corioamnionitis, bacteremias y septicemias con punto de partida en el aparato genital. Las condiciones que favorecen la aparición de infecciones an a ero b ia s son e m b araz o , ab o rto s (e sp o n tá n e o s o provocados), puerperio, neoplasias, radiación, fibromas uterinos y manipulaciones quirúrgicas, entre otras. Las bacterias corresponden a la flora residente, por ejem plo: B acteroides, F u sobacterium , estreptococos anaerobios y microaerofílicos, Clostridia, Actinomyces. La v aginitis inespecífica ahora es considerada una vaginosis anaeróbica, con anterioridad se había pensado que fuera Gardnerella vaginalis el germen más frecuente, pero ahora se ha considerado principalmente a la flora anaeróbica y entre ella un tipo de bacilos curvos y móviles que se han designado como Mobiluncus. Este m icroorganism o por lo general es sensible al metronidazol.
Bacteremias-septicemias Las bacterias anaerobias se encuentran en el 8% a 11 % de los hemocultivos. En una serie de 761 aislamientos 633 (84%>) fueron bacilos gramnegativos (B. fragilis 75%), 66 (9% ) correspondieron a C lostridia y 56 (7% ) a cocos grampositivos. Los puntos de partida más frecuentes fueron: la vía genital femenina y el tubo digestivo. El aparato urinario no tuvo participación. El cuadro clínico es en todo sim ilar al observado en septicemias por enterobacteriáceas con las peculiaridades de mayor frecuencia de ictericia y tromboflebitis (refractarias a la heparinización). El estado de choque se presenta en 20%) a 35% de los casos.
552
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
La mortalidad varía de acuerdo a la naturaleza, oportunidad y adecuación del tratamiento, se reporta entre un 15% y 20 %.
Endocarditis E ste p a d e c im ie n to ra ra s v eces es cau sad o por microorganismos anaerobios; en una seria de encontraron 53 casos en 1 498 enferm os (3% ) los estrep to co co s anaerobios o microaerofílicos se aislaron en cerca del 100 de los casos. Con medios adecuados se cultiva especies de Bacteroides en la mitad de los episodios.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de infección por anaerobios se hace mediante el aislam iento del o los gérm enes identificadas en el espécimen objeto de investigación. La tecnología para el cultivo de anaerobios requiere de procedimientos y equipo especiales y costosos. Se calcula que la identificación de una bacteria anaerobia cuesta alrededor de 300 dólares. Las aproximaciones de exámenes bacterioscópicos después de coloración de Gram y la presencia de “gránulos de azufre” en las secreciones purulentas de la actinom icosis y la coloración negruzca de los exudados sanguinolentos que pueden mostrar fluorescencia roja cuando se les ilumina con luz ultravioleta en el caso de B. melaninogenicus, distan mucho del ideal diagnóstico (sencillo, rápido, sensible y específico) en la práctica de la microbiología clínica diaria. La serología de las infecciones por anaerobios no difiere en nada fundamental de las otras bacterias; desgraciadamente la multiplicidad de agentes etiológicos limita bastante su aplicación, y en el caso de los Clostridia se agrega el que las dosis patógenas e incluso las letales de exotoxinas no son inmunogénicas; por tanto, ni producen anticuerpos ni dejan inmunidad después del episodio infeccioso. Actualmente se están utilizando métodos de diagnóstico ráp id o com o c o n tra in m u n o e le c tro fo re s is , E L ISA e inm unofluorescencia, con resultados variables para la detección de Bacteroides fragilis y de Clostridia. También se ha desarrollado la técnica de hibridización de DNA para Bacteroides y Mobihmcus. Pero el método de diagnóstico que ha mostrado más utilidad es la cromatografía de gas líquido, la cual identifica ácidos grasos específicos de organismos anaerobios. En la clínica, probablemente lo más útil para decidir el tratamiento empírico sea conocer en cuáles infecciones la flora anaerobia puede desempeñar un papel importante. Así, en trastornos como abscesos cerebrales, noma, neumonías por aspiración, abscesos pulmonares, empiemas y neumonías necrosantes, peritonitis, gangrenas, apendicitis perforadas, salpingooforitis y abscesos pélvicos, es necesario y muy útil considerar a las bacterias anaerobias al hacer la semiología de los agentes causales. Los datos clínicos de secreciones fétidas, la presencia de gas en los tejidos, objetiva por crepitación o enfisema, y la asociación de condiciones favorables para un Eh bajo, como
isquem ia, traum atism os extensos, necrosis, gangrena, obstrucción y aspiración de secreciones, pueden ser elem entos útiles para o rientar hacia la participación patogénica de flora anaerobia. La existencia de una herida infectada producida por animales, la presencia del proceso infeccioso en la cercanía de una m ucosa, el inform e de pus estéril en cultivos practicados antes del tratam iento antim icrobiano y el antecedente de la adm inistración de antibióticos como am in o g lu có sid o s y ce falo sp o rin as (in a ctiv o s co n tra anaerobios) que no modificaron favorablemente la evolución del cuadro infeccioso, pueden ser elementos auxiliares para considerar el diagnóstico de anaerobios como agentes etiológicos. Los cultivos de exudado y pus de abscesos no abiertos, la sangre, el LCR, los líquidos de peritoneo, pericardio, sinovial o la bilis pueden dar información útil, pero la saliva, la orina, las heces, los exudados de nariz, faringe, los lavados gástricos o vaginales, no son adecuados para obtener cultivos positivos. Debemos recordar que la toma de las muestras debe hacerse con jeringa y nunca con hisopos. La jeringa debe sellarse mientras se traslada al laboratorio.
TRATAMIENTO El tratam iento de una infección por anaerobios difiere fundamentalmente del resto de las enfermedades infecciosas, ya que no interviene sólo una bacteria y, lo que es más importante, no está bien definido cuál o cuáles son los antibióticos o quimioterápicos de elección. La sensibilidad a los antimicrobianos cambia con relativa rapidez y la gran variedad de especies y tipos hace que la d eterm in ació n gen érica de la sen sib ilid ad no pueda generalizarse. Por otra parte, la formación de abscesos profundos y la ten d en cia necro san te y tro m bógena, p lantean com o imperativo el combinar la intervención quirúrgica oportuna y am plia para can alizar abscesos, drenar em piem as, desbridar tejidos necróticos, amputar miembros o extirpar órganos g an g ren ad o s y elim in ar fuente de to x em ia incompatibles con la vida. En ocasiones es preciso aliviar la co m p resió n del p ro c eso in fla m a to rio m ed ian te fasciotomías amplias en miembros afectados por la gangrena gaseosa. De hecho, la acción quirúrgica tiene prioridad sobre la indicación m édica y si se pospone es siem pre por co n sideraciones de conveniencia o im posibilidad de practicar la intervención quirúrgica por las condiciones generales del enfermo. Algunas excepciones son: las endocarditis, los episodios bacterémicos o los abscesos pulmonares donde se da la oportunidad de que ocurra la vóm ica bajo tratam iento antibiótico adecuado. La adm inistración de antim icrobianos resulta óptima cuando se conoce la sensibilidad de la bacteria causal; la variabilidad de la susceptibilidad y el gran núm ero de m icrobios complican la decisión cuando no se tiene el
INFECCIONES POR ANAEROBIOS informe del antibiograma. En seguida se enuncian algunos principios generales vigentes.
Penicilinas La penicilina G (10 a 20 millones de Ul/día) es activa contra todos los anaerobios, salvo B. fragilis, que desgraciadamente es la bacteria anaerobia más frecuente en abscesos cerebrales, infecciones pleuropulm onares, peritonitis e infecciones ginecológicas. Las am picilinas y la penicilina V son semejantes en espectro a la penicilina G y no ofrecen ninguna ventaja. La carbenicilina y ticarcilina son activas frente a B. fra g ilis, pero un 20% de las cepas son resistentes. Las penicilinas sem isintéticas activas contra estafilococos lactamasa-positivas no tienen acción contra la flora anaerobia de importancia clínica.
Cefalosporinas En conjunto son cuatro veces m enos potentes que las penicilinas y todas las cepas de B. fragilis son resistentes; un derivado semisintético, la ccfoxitina (una cefamicina) inactiva a 80% de las cepas de B. fr a g ilis. La poca penetración a los espacios m eníngeos hace que no sea recomendable.
Clindamicina Es un antibiótico con un espectro muy amplio para los anaerobios; sólo 10% de los peptococos y 10% a 20% de Clostridia son resistentes; tiene poca penetración a los espacios meníngeos. La combinación penicilina G más clindamicina (25 mg/kg de peso, IM) cubre las deficiencias de uno y otro antimicrobiano y puede ser un tratamiento de aplicación general, salvo en patología del sistema nervioso cen tral. D esg raciad am en te, en n u estro m edio se ha incrementado en forma importante esta resistencia.
Cloramfenicol Junto con imipenen, el cloramfenicol es el antibiótico con el espectro m ás am plio, sólo algunos C lostridia son resistentes (3/601 casos). A dosis de 100 mg/kg, IV, es el tratam ien to de elección en abscesos cerebrales y en prácticamente todas las infecciones graves. La posibilidad de aplasias medulares (1/40,000-1/50,000) es la principal limitante para su utilización.
Metronidazol y nitroimidazoles Todos los nitroimidazoles muestran actividad bactericida contra las bacterias anaerobias estrictas y una acción mucho menos intensa sobre la ñora m icroaerofílica. Tiene una excelente actividad bactericida contra Bacteroides sp y otros anaerobios gram negativos pero tiene actividad variable contra cocos y bacilos grampositivos. A dosis de 20 a 40 mg/kg de peso por vía oral o intravenosa, son eficientes en c u ad ro s com o ab sceso s c e re b rale s de orig en ótico,
553
infecciones bucales, noma, cuadros de enteritis necrosante del a d u lto , in fe c c io n e s g in e c o ló g ic a s, p e rito n itis, padecim ientos pleuropulm onares, abscesos hepáticos y gangrena de pacientes con diabetes. Se consideran como antimicrobianos de primera elección en las endocarditis (por su acción bactericida, cualidad sine qua non para controlar la actividad del proceso inflamatorio en las vegetaciones). El metronidazol es útil como profiláctico en cirugía de colón y cirugía de abdomen.
Carbapenémicos Imipenen/cilastatin y meropenen inhiben la mayoría de las especies anaerobias, incluso Bacteroides fragilis. La mayor parte de las especies de Clostridium son inhibidas por 1 ug/ mL o menos, con la excepción de Clostridium difficile, que es re siste n te . E stos m ed ic am en to s se d istrib u y e n ampliamente en los diferentes compartimientos corporales y penetran a la mayoría de los tejidos. En presencia de inflamación de las meninges penetran en forma adecuada al líquido cefalorraquídeo. Las dosis recomendadas en niños mayores de 3 meses son de 60 a 100 mg/kg/día dividida cada 6 horas (dosis máxima de 4 g en 24 horas). En adultos la dosis varía de 250 mg a 1 g por dosis cada 6 a 8 horas (dosis máxima 50 mg/kg en 24 horas ó 4 g en 24 horas, la que sea menor).
Glicilciclinas La tigeciclina es el primer antibiótico de esta clase en ser aprobado. Es un análogo de la minociclina y fue diseñado para evitar la resistencia mediada por protección ribosomal y bombas de flujo. Sus principales indicaciones son las infecciones de piel y tejidos blandos y las infecciones intraabdominales complicadas. Además de su actividad contra bacterias aerobias grampositivas y gramnegativas tiene buena actividad contra anaerobios incluyendo Bacteroides spp. Se recomienda una dosis inicial de 100 mg IV y posteriormente 50 mg IV cada 12 h por 5 a 14 días.
BIBLIOGRAFÍA Barón, J., Greenberg, D., Shorer, Z., et al.: Infant botulism: be aware o f this rare disease. Isr. Med. Assoc. J., 2007;9:682-683. B artlett, J.G.: N arrative review : the new epidem ic o f Clostridium difficile-associated enteric disease. Ann. Intern. Med., 2006 21; 145:758-764. Bohnel, H., Behrens, S., Loch, P., et al.: Is there a link between infant botulism and sudden infant death? Bacteriological results obtained in central Germany. Eur. J. Pediatr., 2001;160:623-8. B oyanova, L., Kolarov, R., M itov, I.: A ntim icrobial resistance and the management o f anaerobic infections. Expert Rev. Anti. Infecí. Ther., 2007;5:685-701.
554
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Brook I.: The role o f anaerobio bacteria in tonsillitis. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2005;69:9-19. Brook, I.: Anaerobio pulm onary infections in children. Pediatr. Emerg. Care. 2004;20:636-640. Brook, I.: Microbiology and management o f soft tissue and muscle infections. Int. J. Surg., 2007, Jul 15. Di-Rosa, R., Di-Rosa, E., Panichi, G.: Anaerobic bacteria in postsurgical infections: isolation rate and antimicrobial susceptibility. J. Chemother., 1996; 8: 91-5. Doan, T.L., Fung, H.B., Mehta, D., et al:. Tigecycline: a g ly c y lc y c lin e a n tim ic ro b ia l agent. Clin. Ther., 2006;28:1079-1106. Kuriyam a, T., W illiams, D.W'., Yanagisawa, M., et al:. Antimicrobial susceptibility o f 800 anaerobic isolates from patients with dentoalveolar infection to 13 oral antibiotics. Oral Microbiol. Immunol., 2007;22:285-288. Lawrence, G. The pathogenesis o f pig-bel in Papua New Guinea. 1979. P. N. G. M ed J., 2005;48:39-49. Leaños, B., Guiscafré, H., Guerra, R. y col.: Infecciones por anaerobios en niños: frecuencia de aislamiento y resistencia antim icrobiana. Bol. Méd. Hosp. I n f , (Méx.), 1989, 46:455. Lee, K.S., Shin, W.G., Jang, M.K., et a l: Wrho are susceptible to pseudom em branous colitis among patients with presumed antibiotic-associated diarrhea? Dis. Colon Rectum., 2006;49:1552-1558. Lin, Y.C., Tu, C.Y., Chen, W., et a l: An urgent problem of aero b ic g ra m -n e g a tiv e p a th o g e n in fe c tio n in complicated parapneumonic effusions or empyemas. Intern. Med. 2007;46:1173-8. Aug. 2.
Merson, M. H. y Dowell, V. R.: Epidemiología clinical and laboratory aspects o f wound botulism. New Engl. J. Med., 1973,289:1005. Nelson, R.: Antibiotic treatment for Clostridium diñicileassociated diarrhea in adults. CochraneDatabaseSyst. Rev., 2007;18:CD004610. Phillips, I. y Sussm an, M.: Infection with nonsporing Anaerobic Bacteria. Edimburgo Churchill, Livingstone, 1974. Riggio, M.P., Lennon, A.: Development o f a novel PCR assay for detection o f Prevotella oris in clinical specimens. FEMSMicrobiol. Lett., 2007;276:123-128. Romero Rosales, J., Nieto Zermeño, J. y Santos Preciado, J. I.: E stu d io clín ico co m p arativ o : a m p ic ilin a , am ikacina y m etronidazol versus ticarcilina/ácido clavulánico en el tratamiento de niños con apendicitis p e rfo ra d a y sep sis in tra a b d o m in a l. C ongreso Internacional de Pediatría. Río de Janeiro, Brasil 1992. Santos, J., Swrenson, P y Glasgow, L. A.: Potentiation of C lostridium botulinum toxin by am inoglycoside antibiotics. Clinical and Laboratory Observations. Pediatrics, 1981, 68:5054. Styrt, B. y G orbach, S.: R ecent developm ent in the understanding o f the pathogenesis and treatment o f anaerobic infection. N. Engl. J. Med., 1989, 321:240 ( I a parte) y 298 (2a parte). Tellado, J.M., Wilson, S.E.: Empiric treatment o f nosocomial intra-abdominal infections: a focus on the carbapenems. Surg. Infecí., 2005;6:329-343.
XII. INFECCIONES POR RICKETTSIAS
Capítulo 51 RICKETTSIOSIS
R ickettsia es un género de bacterias (colectivam ente denom inadas rickettsia s) que pertenecen a la fam ilia Rickettsiaceae, junto con los géneros Orientia, Coxiella y E hrlichia. Son bacilos g ram negativos, intracelulares obligatorios, y muy pequeños; se tiñen mal con la tinción de Gram y al examinar cultivos debe haber especial cuidado por esta característica. Las Rickettsia spp. son productoras de enferm edades infecciosas, como el tifo clásico (transmitido por piojos), el murino (por pulgas) y la fiebre de las montañas rocosas (por garrapatas) transmitidas por aerosoles, vectores, mordeduras, picaduras de artrópodos (insectos y arácnidos), (pulgas, piojos, garrapatas, ácaros) infectados, rasguños, aguas y alimentos contaminados. Varios géneros y especies de la familia Rickettsiaceae mantienen ciclos zoonóticos en la naturaleza. La expresión clínica de la enfermedad casi siempre es grave como el tifo. Las rickettsias tienden a permanecer en estado latente y los convalecientes quedan en estado de "premunición". Hasta 1940, el tifo fue la enfermedad transmisible que produjo más m uertos después del paludism o; en la actualidad disponemos de recursos para limitar su transmisión, para inmunizar a los susceptibles y para modificar favorablemente el curso de la infección y de la enfermedad.
ETIOLOGÍA Las rickettsias son bacterias cocobacilares pequeñas (0.3 a 0.1 fx), pleomórficas, intracelulares obligadas, con ubicación
intracitoplásmica, no pueden crecer en medios libres de células. Se consideran bacterias en virtud de: división por fisión binaria, contenido de ADN y ARN, pared celular (rudimentaria), actividades metabólicas del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria, y por su susceptibilidad a drogas antimicrobianas inactivas frente a los virus. La descripción completa del genoma del R. prowazeckii en 1998 por Anderson y cois, reveló la gran semejanza con el genoma de las mitocondrias, se piensa que ambas se originaron de una proteobacteria con evolución reductiva paralela hasta llegar a la situación actual. Las excepciones al modelo general son las siguientes: (1) Rochalimaea quintana puede desarrollarse en medios de cultivo libres de células; (2) Rickettsia ricketsii se localiza tanto en el citoplasma como en el núcleo; y (3) en Coxiella burnetii se ha identificado ácido murámico. En general, las rickettsias son inestables, cuando se encuentran aisladas, dejan escapar metabolitos, son permeables a moléculas del tam año de los n u c le ó tid o s y tien en p ro p ie d ad es de endotoxinas y de hemolisinas. Rickettsia prow azekii es el agente etiológico del tifo exantem ático y de la enferm edad de B rill-Zinsser; R. rickettsii, R. conorii, R. sibericus y R. australis son los agentes causales de las fiebres o tifos manchados. R. akari se asocia a la rickettsiosis pustulosa; Orientia tsutsugamushi es el m icroorganism o causante del tifo rural o de los matorrales R. africae en áreas de caza mayor, R. japónica, R. australis, y las especies Coxiella burnetti y Rochalimaea quintana se han identificado como causantes de la fiebre
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
558
“Q” y Ia fiebre de las trincheras, respectivamente. R. typhi (antes R. mooseri) es la causa del tifo murino.
EPIDEMIOLOGÍA Las rickettsias infectan incluyendo insectos (piojos y pulgas), arácnidos (garrapatas y niguas), los cuales son ectoparásitos de gran diversidad de m am íferos (m arinos, caprinos, bovinos) a los que infectan por picadura (R. quintana puede ser transmitida por las vías respiratorias). En todos los casos la in fe c c ió n h u m ana es un a c c id e n te b io ló g ic o sin consecuencias para la supervivencia de las rickettsias. Las infecciones por rickettsias tienen una distribución amplia en el continente americano (cuadro 51-1). El tifo exantem ático se consideraba como ejemplo de rickettsiosis donde la infección humana era esencial para la continuidad de la infección. En México, Ricketts estudió el tabardillo o tifus epidémico, que era transmitido por piojos y en el que veía cierta similitud con la fiebre manchada. En el Instituto Bacteriológico Nacional y en el Hospital General dio a conocer el descubrimiento del microorganismo causal en los piojos (Pediculus corporis) y en la sangre de los enfermos. En los últimos años se ha obtenido evidencia de reservorios animales: ardillas voladoras (Glaucomys volans) con anticuerpos por reacciones de inm unofluorescencia versus suspensiones de R. prowazekii en saco vitelino. En 1965 se inició el Programa Nacional de Erradicación del Tifo Epidémico en México. El program a se basaba principalmente en actividades de aplicación de DDT a las personas, educación para la salud e intensificación de la vigilancia epidemiológica. Los recursos se concentraban en las áreas ru rales o su b u rb an as, frías o tem p lad as y montañosas con altitudes mayores a 1,500 metros sobre el
nivel del mar de 12 entidades con mayor endemia: México, Oaxaca, C hiapas, G uerrero, M ichoacán, Nuevo León, Hidalgo, Puebla, Querétaro, San Luis Potosí, Tlaxcala y Veracruz. De 1983 a 2005 sólo se han registrado brotes de Rickettsia prowasekii en el Estado de México, Jalisco y Chiapas. La transmisión de las rickettsias requiere un mínimo de exposición al ambiente extracelular, tal como ocurre en la inoculación intracutánea de los mamíferos durante la comida de un insecto ó arácnido infectados y en la infección de los artrópodos por la ingestión de sangre infectada o por la transmisión en el ovario de las rickettsias o los huevos. En el tifo exantemático los piojos se infectan al chupar sangre de un enfermo durante la fase de rickettsiemia. Los microbios se desarrollan en las células epiteliales del tubo digestivo, destruyen a células y se eliminan en las heces tres a cinco días después de la comida infectante. Los piojos infectados mueren al término de una a dos semanas y no infectan a sus huevecillos por vía transovárica. La infección en el hombre se produce cuando el piojo defeca y elimina rickettsias; pero antes ocurre la picadura, el individuo siente escozor, se frota la piel contaminada con los microbios y la escoriación abre la puerta para la penetración de las rick ettsias. Las deyecciones secas pueden ser inhaladas o transportadas a las conjuntivas. Los piojos no toleran temperaturas menores de 30° C, ni mayores de 38° C, por lo que al presentarse la fiebre elevada o la m uerte del enferm o, Pediculus hum anus tiende a abandonar al paciente o al cadáver. Dado que los piojos no pueden brincar ni volar y sólo pueden caminar pocos metros, la transmisión epidémica del tifo implica condiciones de gran hacinamiento, promiscuidad y suciedad (personas que no cambian la ropa, no se bañan ni asean su cabello). Tales
CUADRO 51-1. Rickettsiosis y ehrlichiosis humanas documentadas en el hemisferio occidental. Agente R. rickettsii
R. akari R. felis R. parkeri
Enfermedad
Fiebre maculosa de las Garrapatas Dermacentor variabilis, D. andersoni, Montañas Rocosas, Fiebre maculosa Ambiyomma cajennense, Rhipicephaius sanguineus, brasileña Haemaphysaiis ieporispalustris Acaro Liponyssoides sanguineus Viruela ricketssial Fiebre maculosa transmitida por pulga Fiebre por la mordida de garrapata africana
R. prowazekii
Tifus transmitido por el piojo
R. typhi
Tifus del ratón
E. chaffeensis
Ehrlichiosis humana monocitotrópica Ehrlichiosis ewingii
E. ewingii
Anfitrión arfrópodo
Pulgas Cfenocephaiis felis Garrapatas Ambiyomma maculafum, A. americanum, A. triste, A. cooperi, A. variegatum Piojos Pediculus humanus corporis y Neoheamatopinus sciuropteri, pulgas Orchopeas howardii Xenopsylla cheopis, Ct. felis y otras pulgas y piojos
Garrapatas A. americanum, D. variabilis, Ixodes pacificus A. americanum
Distribución geográfica establecida E.UA, México, Canadá, Costa Rica, Panamá, Colombia, Argentina, Brasil
Anfitriones vertebrados importantes No se conoce
E.UA
Ratones Mus musculus
E.UA, México, Brasil. Perú E.UA, Brasil
No se conoce
E.UA, Perú
Humanos, ardillas voladoras Glaucomys volans
E.UA, probablemente muchos países en Centroamérica, Sudamérica y el Caribe E.UA
Especies Rattus, ¿? zarigüellas
E.UA
No se conoce
Ciervo de cola blanca, ¿? canídeos Ciervo de cola blanca, ¿? canídeos
RICKETTSIOSIS condiciones se presentan en tiem po de guerra, durante catástrofes naturales y en condiciones socioeconómicas muy precarias, especialmente en climas fríos. La enfermedad de Brill-Zinsser es una recrudescencia en un antiguo paciente de tifo exantemático y no es menester la presencia de piojos. En el tifo murino la pulga de la rataXenopsylla cheopis se infecta pero no muere y elimina rickettsias en las deyecciones por el resto de su vida. La transmisión de rata a rata se realiza por la pulga o por el piojo de la rata (Polyplax spinulosus), el paso de la rata al hombre lo realiza la pulga que puede saltar y está mejor dotada que el piojo para la transmisión. El ser humano infectado puede contagiar a otro hombre a través del piojo, pero no hay pruebas concluyentes al respecto. El piojo del hombre infectado con R. rickettsii muere como acontece cuando se infecta con R. prowazekii. R. rickettsii existe en fase no virulenta en las garrapatas D e rm a c e n to r a n d e r s o n i, D. v a ria b ilis, A m b lyo m a americanum y Haemaphysalis leporis-palustris, pero puede activarse después de una comida de sangre. A diferencia de R. prowazekii y de R. mooseri, R. rickettsii no se limita al tubo digestivo, sino que invade otros tejidos (incluidos glándulas salivales y ovarios). Cuando el vector es una garrapata, la infección del huésped se realiza por la saliva y se mantiene la continuidad de la infección a través de los huevos inoculados por la vía transovárica. Hay garrapatas que se alimentan sólo en roedores y no atacan al hombre. Dado que la garrapata no es un parásito común del hombre, resulta natural que las fiebres manchadas no ocurran en forma epidémica y que su mayor frecuencia sea en áreas rurales donde los perros pueden llevar garrapatas a las habitaciones o la infección se produce al eliminar la garrapata un animal doméstico parasitado. La tendencia actual, en las grandes ciudades, a radicar en áreas suburbanas aumenta la probabilidad de entrar en contacto con garrapatas infectadas con R. rickettsii. La fiebre m anchada (R M SF-Rocky> Mountain spotted fever) de las Montañas Rocosas ha sido diagnosticada en sólo ocho países abarcando del Canadá a la Argentina. Es reconocida esporádicamente con brotes con m ortalidad extrem adam ente alta. Las tasas reales de distribución geográfica, incidencia y letalidad no son conocidas. Una variante de transmisión son las garrapatas de los perros; los caninos de las zonas afectadas muestran anticuerpos en proporciones de 39% a 75% respecto a R. rickettsii. En la rickettsiosis pustulosa, la infección en el hombre se realiza por la picadura de la nigua A lloderm anyssus sanguineus infectada con R. akari, presente en el ratón casero (Mus musculus). La nigua hematófaga tiene las siguientes fases: huevos, larvas, protoninfa, deuteroninfa y adultos; las ninfas y las formas adultas son hematófagas. En el tifo rural, los vectores Leptotrombidium akamushi y L. deliniensis parasitan a roedores pequeños que habitan los matoiTales. Durante el desarrollo de esos ácaros, la larva tetrápoda es la única que sale del suelo y parasita a los vertebrados; se alim entan de jugos tisulares o de linfa,
559
vuelven al suelo y se transform an en ninfas y adultos hexápodos de vida libre, no parásitos, que transfieren por vía transovárica la infección a la progenie. En la fiebre “ Q ” , el reservorio en la naturaleza lo constituyen los ungulados, los roedores y los marsupiales; dado que C. burnetii es resistente al calentamiento a 70° C y a la desecación, la transm isión por vía aérea es más importante que a través de las garrapatas. Las coxielas se eliminan en grandes cantidades por la orina, la leche y las deyecciones; la alta contagiosidad se explica por el hecho que la dosis mínima infectante es una bacteria.
PATOGENIA La infección se produce a través de la picadura indolora del artrópodo infectado, dejando sus heces sobre la piel. Las rickettisias entran al organismo a través del piquete a la hora de rascarlo. Así mismo puede entrar por inoculación de las mucosas también con heces infectadas. Las rickettsias introducidas bajo la piel o depositadas en la conjuntiva o en las vías respiratorias inducen a una reacción inflamatoria muy intensa; a pesar de la ingestión por los polimorfonucleares y macrófagos, las rickettsias se multiplican intracelularmente y se diseminan por vía linfática en cuyo caso hay adenopatía regional, o por la ruta hemática ya que en los capilares adyacentes al sitio de la picadura se encuentran lesiones endoteliales en las fases iniciales. Después de un período de incubación de cinco a siete días para las fiebres manchadas, o de ocho a 12 días para los tifo s e x a n te m á tic o , m u rin o y ru ra l, ap a re cen las manifestaciones clínicas. La génesis radica en las lesiones de los endotelios vasculares (erupción, hem orragias, trombosis y ocasionalmente gangrena). La destrucción celular y la liberación de las rickettsias explican la fiebre y la postración; junto con las lesiones capilares form an la base del colapso vascular y de las alteraciones del estado de conciencia. El au m en to en la p e rm e a b ilid a d c a p ila r p ro d u ce extravasación de líquidos y proteínas plasm áticas que ocasionan edema, agravamiento del estado de choque y aum ento del espacio extravascular. La m iocarditis y la deficiente perfusión tisular condicionan la oliguria. Se piensa que además de las vasculitis, haya un proceso de coagulación intravascular diseminada que agrava los fenómenos obstructivos intravasculares. La recuperación coincide con la aparición de anticuerpos y es congruente con el efecto favorable que tuvo la seroterapia pasiva heteróloga en la época preantibiótica. No está aclarado si en la génesis de las lesiones del tifo participan complejos antígeno/anticuerpo.
ANATOMÍA PATOLÓGICA La lesión fundamental radica en los capilares; endoteliales, dentro de las cuales proliferan las se hinchan, muestran cambios degenerativos proliferan llegando a limitar seriamente la luz
las células rickettsias, y algunas disponible
560
INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
para el flujo sanguíneo. En todos los casos hay un infiltrado perivascular formado por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas que constituyen el llamado nodulo de Fraenkel. Las lesiones son más abundantes en la piel, en el miocardio y en el sistema nervioso central en donde la proliferación perivascular es de naturaleza glial. En las fiebres manchadas, las rickettsias invaden a las c élu la s m u sc u la re s de las a rte rio la s , hay cam b io s d eg en erativ o s con dep ó sito de m aterial fib rin o id e e infiltración inflamatoria de la adventicia que puede terminar en necrosis de la pared arteriolar con ruptura y formación de hemorragias petequiales o de mayor extensión. En las fiebres m anchadas de Europa y Asia, y en la rickettsiosis pustulosa, la lesión local evoluciona hacia la formación de una escara: la m ancha negra de la fiebre botonosa. En los casos mortales de fiebre “Q”, la lesión fundamental es la neumonía lobar difusa con producción de un exudado a lv e o la r fo rm ad o p o r m o n o n u c le a re s y m acró fag o s degenerados; hay necrosis y pérdida del epitelio. El cuadro patológico semeja al de una neumonía por virus. Las lesiones obstructivas en las arteriolas y los capilares, aunadas a la coagulopatía de consumo, llegan a producir m icroinfartos; en el parénquim a subyacente la reacción inflamatoria se presenta como un nodulo, particularmente en cerebro, miocardio, músculo esquelético, riñón y pulmón.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Después del periodo de incubación las m anifestaciones clínicas pueden agruparse en los siguientes estadios:
Período prodrómico Durante este, los enfermos aquejan malestar general, cefalea y febrícula; lo común es que no ocurra esta fase y que aparezca de inmediato la siguiente etapa.
Fase de estado La iniciación es súbita no hay dudas para fijar la fecha. Se presenta fiebre elevada, precedida por calosfrío, cuando se deja a libre evolución, tiende a elevarse hasta 41° C, es sostenida y con duración de dos a tres semanas; hay cefalea muy intensa que llega a ser intolerable, puede acompañarse de vértigos y ataque al estado general con gran postración. A la exploración se encuentra que la piel está seca, hay conjuntivitis muy intensa con fotofobia. El estado de conciencia se encuentra alterado con alternancias de estupor y delirio. Posteriormente se agregan tos seca, náuseas y vómitos, acúfenos, sordera rubicundez facial; al cabo de tres a cuatro días se llega a la fase siguiente.
al tronco y finalmente a las extremidades, al tiempo que se transforman en equimosis. Al iniciarse la fase eruptiva aumenta la intensidad de la cefalea y de la tos y se acentúa más el estado de sopor. En esta fase es común que exista oliguria, taquicardia desproporcionada a la temperatura, polipnea, respiración superficial o hipotensión arterial. La enfermedad de Brill-Zinser es una recrudescencia del tifo exantemático en la que las manifestaciones clínicas son moderadas, no hay erupción y la mortalidad es nula. En el tifo murino, el cuadro clínico es menos grave que en el tifo exantemático; la iniciación es menos aparatosa, la eru p ció n m enos ex ten sa y con m enor d u ració n , las complicaciones menos frecuentes y el ataque al miocardio, riñón y sistema nervioso central es de menor proporción. En las fieb res m an ch ad as, an tes de c o n ta r con antim icrobianos activos, se distinguían dos form as en relación con la gravedad: una con mortalidad menor a 5% y la otra con letalidad superior a 75%, ambas ocurrían en la m ism a área g eo g ráfica. El exantem a aparece en las extremidades y se extiende en dirección centrípeta, llega a presentarse en las mucosas y es más extenso y grave que en las otras formas de tifo. Es frecuente que los enfermos aquejen artralgias. En la evolución no modificada del tifo, el período crítico está comprendido entre el noveno y el decimoctavo día; en los casos mortales se agrava el estado de estupor hasta llegar al coma, la oliguria se vuelve más intensa, el estado de choque pasa a colapso vascular y el exantema se torna hem orrágico y en ocasiones confluente. C uando los enfermos sobreviven, al decimoctavo día aumentan las esperanzas de recuperación, mejora el estado de conciencia, aumenta la diuresis y la fiebre cede tres a cinco días después; la recuperación a largo plazo es prácticamente ad integrum.
COMPLICACIONES Las lesiones de capilares, arteriolas y arterias pequeñas pueden llegar a producir gangrena por la obstrucción, casi siempre en las extremidades de los miembros inferiores. En la génesis del estado de choque se com binan la miocarditis, la extravasación de líquidos y proteínas, y los efectos endotóxicos de las rickettsias. Es frecuente que se agreguen infecciones bacterianas y se presenten otitis, parotiditis, bronconeumonías y abscesos cuyas características patológicas se superponen a las propias del tifo.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de enfermedades por Rickettsia incluye el diagnóstico clínico, aislam iento del m icroorganism o, detección inmunológica, análisis genético y por medio de pruebas serológicas.
Fase de exantema En las infeccio n es por R. pro w a zekii, R. typhi y O. tsutsugamushi, el exantema comienza en forma de máculas eritematosas en las axilas y flancos que se extienden después
Clínico El diagnóstico debe basarse en los datos clínicos. En la fase de estado, el tifo puede confundirse con viruela, fiebre
RICKETTSIOSIS tifoidea, paludismo, meningitis meningocóccica o sarampión (en los niños) y ehrlichiosis. El cuadro clínico en los niños es menos grave y el exantem a puede ser muy discreto. Pueden ayudar la cefalea intensa, la conjuntivitis con derrames hemáticos subconjuntivales y los antecedentes socioeconómicos. Al aparecer el exantema la distribución puede ayudar a distinguir la fiebre manchadas (iniciación periférica) y los otros tifos (inicio central).
Serológico La serología es actualmente la más ampliamente aplicada en diagnosis de rutina, a pesar de que los anticuerpos IgM e IgG ap arecen d esp u és de una sem an a a 10 días de enfermedad, sólo el 50-60% de los casos tienen anticuerpos detectables que duran elevados para más de 3-4 meses. La existencia de antígenos “comunes” entre las rickettsias y los antígenos somáticos de varios Proteus “X” ha servido para desarrollar la prueba de aglutinación de Weil-Félix. El suero de los enfermos de tifo exantemático, de tifo murino y de las fiebres manchadas, aglutina a las cepas de Proteus OX-19 y de OX-2, en tanto que los sueros de enfermos con tifo rural aglutinan a la cepa de Proteus OX-K y no reaccionan con las cepas 0X 19 y OX-2. En los enfermos con fiebre “Q”, fiebre de las trincheras o con enfermedad de Brill-Zinsser no hay aglutininas contra ninguno de los Proteus OX. Además de la prueba de Weil-Félix, existen otras pruebas que se han utilizado para el diagnóstico. En México, la reacción de fijación en superficie de Ruiz-Castañeda es el método más sencillo, rápido y sensible para realizar el d ia g n ó stic o en la p rá c tic a m éd ica. Las pru eb as de aglutinación con rickettsias y sobre todo las de fijación de com plem ento o inm unofluorescencia indirecta o micro aglutinación, son más sensibles y específicas que las antes citadas, pero están fuera del alcance de los laboratorios ordinarios. La prueba de inmunofluorescencia se recomienda en la m ayoría de los casos por su relativa simplicidad, sensibilidad y especificidad. Las aglutininas de Proteus aparecen en la segunda semana de la enfermedad y alcanzan el título más elevado en la tercera semana, posteriormente declinan a títulos inferiores a 1:160. Las personas que han sufrido una infección por Proteus OX d esarro llan ag lu tin in as, pero los títulos permanecen estacionarios. Las rickettsias presentes en la sangre pueden cultivarse en el saco vitelino de huevos embrionados durante cinco a siete días de incubación. La inoculación intraperitoneal de cuyos, con sangre de enfermos en la fase rickettsiémica provoca necrosis escrotal si hay R. rickettsii; la lesión consiste en hinchamiento escrotal en el caso de R. typhi, R. conorii o R. akari y ningún cambio en las otras rickettsias. Hacia el cuarto día de la enfermedad por R. rickettsii es p o sib le h acer el d ia g n ó stic o m e d ia n te tin c ió n de inmunofluorescencia directa de una biopsia de piel de las lesiones activas. La reacción de polimerasa en cadena (PCR)
561
para la identificación de rickettsias en sangre o tejidos para el diagnóstico temprano está siendo evaluada.
TRATAMIENTO El tratamiento de la mayoría de las enfermedades producidas por Rickettsias es parecido y consiste en la administración de antibióticos adm inistrados por vía oral, adem ás de un tratamiento sintomático de sostén y debe iniciarse con base en la sospecha clínica y no esperar a la confirmación de laboratorio. Las tetracilinas son el tratamiento de elección. El cloramfenicol es igualmente eficaz pero se reservará para los casos en que estén contraindicadas las primeras. Es necesario continuar con los antibióticos durante al menos 24 horas una vez que la fiebre haya desaparecido. La tetraciclina no debe administrarse a niños menores de 8 años a menos que el beneficio sea mayor al riesgo de teñir la dentadura. En las fiebres manchadas, la letalidad ha descendido a la tercera o cuarta parte de la observada en la era preantibiótica. Los enfermos comienzan a mejorar en 24 horas y están afebriles en dos a tres días; la defervescencia térmica es más notoria en el tifo rural. Los antibióticos no son rickettsicidas, no erradican a los microbios, por lo que no hay seguridad de que no sobrevengan recaídas. El clorhidrato de tetraciclina a dosis de 40 mg/kg de peso dividida cada 6, 8 ó 12 horas, por vía oral o parenteral, o doxiciclina 2-4 mg/kg/día (dosis máxima 200 mg/día en dos dosis) debe mantenerse por lo menos tres días después de la remisión térmica. La mayoría de los pacientes afectados por rickettsiosis se recuperan de su enfermedad si se realiza un rápido y adecuado tratamiento antibiótico La doxiciclina es la tetraciclina de elección en el tifo exantemático; una dosis única de 200 mg por vía oral para los adultos y de 50 mg en niños hasta de 10 años es capaz de controlar el cuadro clínico. El cloramfenicol se utiliza a razón de 50-75 mg/kg de peso, en cuatro dosis cada seis horas, por vía oral o parenteral (dosis máxima 3 g/día). El tratamiento continúa hasta que el paciente ha estado afebril por al menos dos o tres días. La duración usual del tratamiento es de 7-10 días. En los casos graves pueden adm inistrarse los antibióticos por vía intravenosa y añadir corticoides durante unos días con el fin de aliviar los intensos síntomas tóxicos y reducir la inflamación de los vasos sanguíneos En 1996 se encontraron casos de tifo de matorral en el norte de Tailandia clínicamente resistentes o con respuesta terapéutica retardada a la doxiciclina/cloramfenicol. Ante la posibilidad de ocurrencia en otras variedades clínicas de tifo se piensa en la rifampicina o la ciprofloxacina. La gravedad del tifo aum enta con la edad; en la era preantibiótica, la letalidad en los niños menores de 11 años era de l%-2%>, aumentaba a 10% en el grupo de 20 a 30 artos y llegaba a 35% en las personas comprendidas entre los 48 y 56 años. En la época actual, dado que disponemos de antimicrobianos muy activos, es fácil olvidar la patología del tifo y descuidar la atención a capítulos tan importantes como:
562
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
a. El estado de choque, la hipoproteinemia, los edemas y, sobre todo, la coagulopatía de consumo (especialmente en las fiebres manchadas). En estos casos están indicadas las infusiones de albúmina y heparina; la sangre total y el plasm a están contrain d icad o s por el peligro de coagulación intravascular diseminada. b. La cefalea debe aliviarse con sedantes y analgésicos. c. La hipertenmia se controla por medios físicos. d. La miocarditis grave es tratada con digital y oxígeno, y e. El aseo de cavidades y el cambio de posición ayudan a evitar infecciones agregadas. Como las tetraciclinas y el cloramfenicol sólo detienen el desarrollo de las rickettsias sin destruirlas, no son raras las recaídas especialmente si el tratamiento se inició antes de la aparición de los anticuerpos (primera semana) a títulos eficientes; en esos casos, un segundo tratamiento controla la recaída. Algunos especialistas acostumbran administrar una segunda dosis de cloramfenicol seis días después de haber terminado el tratamiento según las recomendaciones convencionales.
PREVENCIÓN Todas las formas de tifo confieren inmunidad permanente, pero la condición corresponde a “prem unición”, o sea, inmunidad de infección o inmunidad no estéril, ya que las rickettsias permanecen latentes en los macrófagos, lo que explica las recaídas en el tifo exantemático (enfermedad de Brill-Zinsser) y el cultivo de R. rickettsii y O. tsutsugamushi en los ganglios de personas “curadas” de fiebre manchada y de tifo rural, respectivamente, hasta un año después de la enfermedad aguda. No se conoce con certeza qué factores co n d ic io n a n ese e c lip se de la in m u n id ad , aunque tradicionalmente se alude a desnutrición, fatiga, diversos estados febriles, trastornos emocionales o cambios bruscos en el ambiente físico. La profilaxis antibiótica está indicada en los casos de inoculaciones accidentales del personal de laboratorio o en aquellos casos en los que es preciso evitar el desarrollo de la enfermedad y se sospecha contagio por tifo rural, tifo murino o fiebre “Q”; las tetraciclinas son los antibióticos de elección. En el tifo exantem ático parece sencillo interrumpir la cadena de transmisión hombre-rickettsia-piojo; sin embargo, la práctica, no ha resultado fácil ni asequible. En efecto, el aseo in d iv id u a l, el h ac in a m ie n to y las co n d icio n es socioeconómicas no han podido mejorar al nivel crítico .necesario para modificar la infestación por piojos en todas las áreas donde sigue habiendo tifo; los antibióticos son rickettsiostáticos y en algunos sitios los piojos son resistentes a los insecticidas comunes. Se dispone de las vacunas bivalentes de Ruiz-Castañeda con R. prowazekii y R. typhi inoculadas en pulmón de rata y la cepa “E” de R. prowazekii cultivada en embrión de pollo. Para las fiebres manchadas existen vacunas con R. ricketsii inactivada después de la cosecha en el embrión de pollo.
Todas las vacunas disminuyen considerablemente el riesgo de mortalidad y en todos los casos no se trata de vacunas disponibles en el mercado. La intro d u cció n de DDT (polvo a 10%) m odificó fundam entalm ente la situación en las rickettsiosis; su aplicación por rociado mata a los piojos en pocas horas y tiene efecto residual hasta por tres a cuatro semanas. No es rickettsicida, por lo que deben desinfectarse las prendas de vestir y las ropas de cama de los enfermos. El tifo murino se puede combatir mediante campañas contra las ratas con venenos como la warfarina y la alfa naftil-tiourea. El control de las garrapatas es mucho más difícil; es aconsejable usar botas, repelentes, aseo cuidadoso y nunca manejar a las garrapatas sin protección adecuada. Las precauciones para las personas expuestas consisten en: 1) La revisión dos veces al día de superficies expuestas, cuero cabelludo, ropa y regiones cubiertas, 2) Desprendimiento de las garrapatas no fijadas, 3) Eliminación de las adheridas mediante gasolina, ceniza de un cigarrillo encendido o vaselina, si no se elimina la parte fijada, puede quedar una porción infectante.
BIBLIOGRAFÍA American Academ y o f Pediatrics. Rickettsial diseases. Rickettsial pox, Rocky Mountain spotted fever. En: Peter G., ed. 1997 Red Book: “Report o f the Comitee Infectious Diseases”. 24th ed. E.L.K. Grove Village, I.L.: American Academy o f Pediatrics, 1997, 449. A nderson, S.G .E., y cois.: The genom e sequence o f Rickettsia prowazekii and the origin o f mitochondria. Nature, 1998, 396: 133. Belotto Albino Unidad de Salud Pública Veterinaria - OPS/ OM S. C o n su lta O PS/O M S de E x p e rto s sobre Rickettsiosis en las Américas 18 y 19 de septiembre, 2004. Brezina, R., Murray, E. S., Tarizzo, MM.L. y Bogel, K.: Rickettsiae and rickettsial diseases. Bull WHO, 1973, 49, 433. Committee on Infectious Diseases. American Academy o f Pediatrics: ehrlichiosis (hum an) en Report o f the Committee on Infectious Diseases. American Academy o f Pediatrics, Illinois, 1991, p. 195. Constantinesco, M., Franche, M., Zavate, O. y Micu, I.: Etude comparative des récidives et des primo-infections dans le typhus exanthématique. Presse Med., 1965, 73, 771. Cowan, G., Rickettsial diseases: The typhus group o f feversa review. Posgrad. Med. J., 2000, 76: 269. Dumma, R.J., Sonenshine, D. E., Bozeman, M., Veazey, J. M., Elisberg, B.L. y cois.: Epidemic typhus in the U nited States o f A m erica associated w ith flying squirrels. JAMA, 1981, 245: 2318. Gordon, J.C., Gordon, S.W., Peterson, E. y Phillips, R. N.: Epidemiology o f Rocky Mountain spotted fever on
RICKETTSIOSIS O hio, 1981: S erologic ev id en ce o f canines and rickettsial isolation from ticks associated with human case exposure sites. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1984, 33: 1026. Kaplan, J. E., and L. B. Schonberger.. The sensitivity of v a rio u s se ro lo g ic te sts in the d iag n o sis o f Rocky Mountain spotted fever. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1986, 35:840-844. Maeda, K., Moarkowitz, N., Hawley, R.C. y col.: Human infection with Ehrlichia canis, a leuckocytic rickettsia. N. E ngl Med. J ., 1987, 316: 853. M ercado Uribe, M .C., M artínez Arce, P.A., Contreras García, H. y Paredes Casillas P: Tifo epidémico en Jalisco, presentación de un caso clínico pediátrico. Enf. I n f Microbiol.., 2006 26 (2) 64-66. Ortiz M ariotte, C.: Campaña Nacional contra el tifo en México. Bol. Of. San. Pan., marzo, 1953, pp. 236-244. P h ilip , C.B. e Im án, I.Z .E .: N ew c o n cep ts on the epidem iology o f typhus fever. Tomado de. “F irst International Conference on Vaccines against Viral and Rickettsial Diseases o f M an”. Pan-American Health Organization. Washington, D.C., 1967, p. 517. Raoult. D. y Drancourt, M.: A ntim icrobial Therapy o f Rickettsial Diseases. Antimicrob. Agents Chemother., 1991, 35: 2457. Reimann, H.M.: Pneumonía in rickettsial diseases. Tomado de “ The P neum onías”. W.H.. Green, Inc. San Luis, Mo., 1971, p. 132. Riley, HH.D.: “Rocky Mountain” spotted fever. Hosp. Pract, 1977, 12: 51. Ruiz-Castañeda, M.: Diferenciación entre Proteus OX-19 y OX-K por fijación en superficie. Rev. Inst. Enf. Trop., 1956, 16: 1.
563
R uiz-C astañeda, M.: P reparación de vacuna antitifo bivalente. Rev. Inst. Salud. E n f Trop., 5: 1, 1944. R uiz-C astañeda, M.: R eacciones serológicas para el diagnóstico de las infecciones febriles. Bol. Méd. Hosp.. Infant. (Méx), 1961, 18: 63. Smadel, J. E. y Jackson, E. R.: Rickettsial infections. Tomado de E. H. Lennette y N. J. Schm idt.. “D iagnostic Procedures fo r Viral and Rickettsial Diseases”. 3a. ed. American Public Health Association, Inc., Nueva York, 1964, p. 743. Snyder, J.C.: Typhus fever rickettsias. Tomado de F.L. Horfsfall e I. Tamm: “Viral and Rickettsial Infections ofM an ”4a ed. Philadelphia y Montreal, J.B. Lipincott, Co., 1965, p. 1059. Walker, D.H.: Rocky Mountain spotted fever: a seasonal alert. Clin. Infecí. Dis., 1995; 20:1111-1117. Watt, G., y cois.: Scmb typhus infections poorly responsive to antibiotics in northem Thailand. Lancet, 1996, 348: 86. Wisseman, C.L.: Concepts o f louse-bome typhus control in developing countries: the use o f the living attenuated E strain typhus vaccine in epidem ic and endemic situations. Tomado de A. Kohn y M. A. A. Klingberg: “Immunity in Viral and Ricketísial D iseases”. Nueva York y Londres, Plenum Press, 1972, p. 97. W issem an, C.L.: Problem s o f rickettsial diseases and vaccines: D esirable dev elo p m en ts. Tom ado de: “In íernaíional C onference o f íhe A p p licaíion o f Vaccines against Viral, R icketísial and B acíerial Diseases ofM an ”. Pan American Health Organization. Washington, D.C., 1970, 289. Zavala, J.E., Ruiz-Sosa, J.A., Sánchez-Elías, R.A. y cois.: Rickettsia felis rickettsiosis in Yucatan. Lancet, 2000, 356:1079-1080.
XIII. INFECCIONES POR TREPONEMAS
Capítulo 52 BORRELIOSIS
Las Borrelias son microorganismos que pertenecen a la fam ilia treponem ataceae donde quedan incluidos los treponemas y las leptospiras. Las Borrelias, son responsables de provocar diversos síndromes infecciosos en el humano. El más frecuente a nivel mundial es la llamada artritis de Lyme, conocida también como enferm edad de Lyme o borreliosis de Lyme. La enfermedad de Lyme es una de las llamadas infecciones emergentes. Esta infección causa en algunos países hasta el 90% de todas las enfermedades trasmitidas por un vector. En los Estados Unidos de América el total de casos reportados entre 1982 a 1995 aumentó 26 veces; de 300 casos reportados en 1982 a 12,000 casos reportados en 1995 para un total acumulado en ese período de 82,000. En la República M exicana la información es escasa, en 1989 en Culiacán, Sinaloa se reportaron 20 casos de eritema crónico migratorio con artritis, de ellos en un caso se observó la espiroqueta en biopsia de piel y en 3 se detectaron anticuerpos con técnica de ELISA, en 1994 en M onterrey, Nuevo León, se diagnosticaron 2 casos de borreliosis por determinación de anticuerpos IgG e IgM por técnica de ELISA. A partir de sueros de la encuesta Nacional Seroepidemiológica (1987-1988) se probaron 2,980 sueros encontrando 34 positivos para anticuerpos IgG contra Borrelia burgdorferi por técnica de ELISA dando una prevalencia de 1.1%, de estos 9 fueron positivos por inmunotransferencia de proteínas específicas dando una prevalencia del 0.3%. Los casos positivos pertenecen a los estados de Coahuila, Nuevo León, Puebla, Distrito Federal, Jalisco y Veracruz. En una segunda encuesta serológica se
encontró una seroprevalencia en el D.F. del 3.43% y en la zona noreste del 6.2%. Las borrelias son responsables además de la enfermedad de Lyme, de la llamada fiebre recidivante (fiebre con recaídas, recurrente) en su forma epidémica (transmitida por el piojo humano, Pediculus humanus) así como en la forma endémica (transmitida por garrapatas del género ornithodoros). La fiebre recurrente endém ica producida por Borrelia m azzottii ocurre en México y es conocida como fiebre recurrente americana por garrapatas.
ENFERMEDAD-ARTRITIS DE LYME La etiología de la enfermedad-artritis de Lyme a pesar de su descripción clínica en la década de los años setenta fue reportada en 1983. La probable etiología infecciosa de la enfermedad-artritis de Lyme se basó en que esta enfermedad era endémica en áreas rurales en los alrededores del poblado de Lyme, estado de Connecticut en el noreste de los Estados Unidos de América. Encontraron manifestaciones clínicas caracterizadas por una lesión en la piel (previamente no descrita) denominada eritema crónico migratorio (ECM). E sta lesió n y la enferm ed ad eran re p o rta d a s m ás frecuentemente durante el verano, y existía el antecedente de una m ordedura por una garrapata previam ente no reconocida (lxodes dammini). La antibioticoterapia con penicilina o tetraciclina, administradas en forma temprana durante la enfermedad, disminuían el período de eritema crónico migratorio y prevenían o atenuaban la artritis que acompañaba a la enfermedad.
568
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En 1983 una nueva espiroqueta (Borrelia burgdorferi) fue recuperada de la sangre, piel (eritema crónico migratorio) y líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Lyme y de garrapatas Ixodes dammini. En esa mism a pu b licació n se rep o rta que la elev ació n m áxim a de anticuerpos IgM específicos ocurre entre la 3o y 6o semana de la enferm edad y la elevación lenta de anticuerpos específicos IgG llega a su máxima elevación, meses después cuando la artritis es el síntoma más prominente. Así mismo se destaca en estos reportes la participación activa de 2 madres de familia para esclarecer la etiología de la epidemia de artritis (inicialmente diagnosticada como artritis reumatoide juvenil epidémica) entre sus familias y en un pequeño poblado de Oíd Lyme, estado de Connecticut en el noreste de los Estados Unidos de América (población 5,000 habitantes). En 1977 se reportan (6 años antes del descubrimiento del agente infeccioso) los hallazgos clínicos que acompañan al eritema crónico migratorio (ECM) y la artritis de Lyme (cuadros 52-1 y 52-2). Durante la presencia de ECM agudo y las manifestaciones de artritis existen síntomas generales, fiebre, calosfríos, cefalea y pueden encontrarse signos m en ín g eo s, ad en o p atía reg io n al o g e n e ra liz ad a con esplenom egalia (cuadro 52-1). La presencia de artritis monoarticular es similar en la enfermedad de Lyme tanto en la etapa de artritis, como artritis acompañando al ECM; sin embargo la artritis poliarticular y migratoria parecen ser más
CUADRO 52-1. Hallazgos clínicos en pacientes con Eritema Crónico Migratorio (ECM) activo y recaídas de artritis de Lyme. Hallazgos Debilidad general Fiebre/escalofríos Cefalea Signos meníngeos Adenopatía localizada Exantema
ECM (N=12)
Artritis (N -1 2 )
9 9 6 ó 3 2
11 8 8 ó 3 2
A d a p ta d o de: Steere, AC, e t al. Ann. Intern. Med. 1977; 86: 685-698
CUADRO 52-2. Hallazgos articulares en enfermedad de Lyme. Hallazgos Inicio (artritis) Monoarticular Poliarticular Migratoria Duración de la artritis (días) Período de Remisión (semanas)
Artritis y eritem a crónico migratorio [N =19]
Solo artritis (N=8)
6 8 5 8 (1-90)
5 1 2 5 (1-20)
4(1-9)
4 (3-10)
A d a p ta d o de : Steere, AC, e t al. Ann. Intern. Med. 1977; 86: 685-698
frecuentes cuando ésta se acompaña de ECM (cuadro 522). En las dos variantes de artritis la duración del ataque articular es de días y los períodos de remisión entre ataques de artritis es de semanas (cuadro 52-2). Durante estos ataques de artritis y/o ECM, algunos pacientes desarrollan diversas anormalidades neurológicas (parálisis de pares craneales, radiculopatía sensorial, m eningitis aséptica) así como trastornos cardíacos (bloqueos de conducción). El diagnóstico diferencial entre artritis de Lyme y artritis reumatoide se basa en la presencia de ECM, residir en una área endémica para la borrelia y su vector, adquirir la enfermedad durante el verano o al inicio del otoño, períodos acortados y recurrente de artritis, ausencia de factor reumatoide y otros factores asociados a colagenopatías. La enfermedad de Lyme se inicia con ECM, en el sitio de la mordedura de una garrapata (estadio 1); semanas o meses después la borrelia afecta a distintos órganos y sistemas (estadio 2) incluyendo sistem a n ervioso, corazón y articulaciones. La infección tardía-crónica persistente (estadio 3) ocurre meses o años después de los estadios 1 y 2; esta infección persistente se caracteriza por períodos prolongados de infección asintomática (latente).
ETIOLOGÍA-VECTOR En los Estados Unidos de América la especie predominante es B. burgdorferi senso silicio, mientras que en Europa se han identi ficado además B. afzelii, B. garinii y ocasionalmente otras especies de Borrelia (cuadro 52-3). B. burgdorferi tiene algunas características microscópicas que la distinguen de otras borrelias, es más larga, delgada y tiene menos flagelos. Diversas lipoproteínas de membrana son específicas así como porciones (plásmidos extracromosómicos) de ADN. El vector principal es la garrapata Ixodes dammini que pertenece al complejo Ixodes ricinus.
Ciclo evolutivo de la garrapata Ixodes ricinus El complejo Ixodes incluye I. dammini, I. persulcatus, I. pacificus. Las especies reportadas en Norteamérica son I. dammini, I. scapularis e I. pacificus, mientras que en Europa son I. ricinus e I. persulcatus . El ciclo de este tipo de garrapatas requiere de 2 años para com pletarse. Las garrapatas adultas se alimentan y se aparejan en animales grandes como venados, usualmente durante el otoño y durante el inicio de la primavera. Poco después las garrapatas hem bras se desprenden del animal para depositar sus huevecillos en la tierra y estos durante el verano se transforman en larvas. Las larvas se alim entan de ratones, otros anim ales mamíferos pequeños así como algunas aves durante el verano y durante el inicio del otoño y se vuelven inactivas hasta la próxima primavera cuando se convierten en ninfas. Las larvas y las ninfas se infectan con Borrelia burgdorferi cuando se alimentan en animales pequeños infectados como
569
BORRELIOSIS
CUADRO 52-3. Genoespecies de Borrelia burgdorferi asociadas con borreliosis de Lyme, su distribución geográfica y enfermedades asociadas. Genoespecies
Área geográfica
Enfermedad en humanos Temprana
Tardía Artritis 80%
B. burgdorferi sensu stricto
EUA y Europa
EM* 60%, Neuroborreliosis 10%
B. garinii
Europa y Asia
EM 70% Neuroborreliosis 40%
Artritis 5%
B. afzelii
Europa y Asia
EM 70%, Linfocitoma cutáneo 2-3% Neuroborreliosis 40% EM ( 1 caso reportado)
ACA** 40%
B. japónica
Japón
B. valaisiana
EUA y Europa
Parálisis facial
B. bisettii
EUA y Europa
EM y Linfocitoma (Casos)
B. spielmanii
Europa
EM (1 caso)
B. lonestarii
EUA
EM like (Casos)
* Eritema migratorio. ** Acrodermatitis crónica apócrifa
el ratón blanco. La Borrelia continúa en la garrapata en sus cambios de larva a ninfa y a forma adulta. Tanto la garrapata infectada en su forma adulta o en su forma de ninfa infecta al humano, a otros animales y roedores. Por su menor tamaño (menos detestable) al de una garrapata adulta, la forma de ninfa es la responsable principal de la transmisión de esta enfermedad. La permanencia de más de 24 horas de una garrapata con el humano u otro animal es necesaria para que ocurra más fácilmente la transmisión de la Borrelia.
ENFERMEDAD DE LYME MANIFESTACIONES CLÍNICAS La enfermedad de Lyme, como ocurre en otras infecciones en el humano causadas por m icroorganism os similares (ejemplo sífilis), puede dividirse en enfermedad de Lyme tem prana en donde el ECM se acom paña de síntomas generales y enfermedad tardía que puede presentarse hasta semanas, meses o años después de la mordedura inicial de una garrapata, en donde predominan ataques de artritis y anormalidades neurológicas con trastornos menos frecuentes del ritmo cardíaco. La enferm edad de Lyme puede tam bién dividirse en estadios o fases. El prim er estadio se caracteriza por el eritema migratorio localizado, el segundo estadio (días/ sem anas después) donde la infección se disem ina y finalmente el estadio tardío o infección persistente, que inicia meses o años después de la m ordedura de la garrapata. Desgraciadamente existen pacientes con esta enfermedad cuyas manifestaciones pueden ser inespecífícas y presentar únicamente artritis o bien alteraciones neurológicas. Por lo señalado an terio rm en te es p referib le reco n o cer a la enfermedad de Lyme como una enfermedad que puede afectar de manera pasajera o crónica múltiples órganos y sistemas.
Manifestaciones cutáneas El ECM que se inicia en el lugar de la mordedura de una garrapata, se presenta como una pequeña mácula o pápula
de color rojo. Esta lesión se desarrolla entre 3-32 días después de la mordedura. La lesión en piel se expande hasta llegar en promedio a 15 cm de diámetro (rango 3-68 cm). En ocasiones el centro de la lesión puede tornarse indurado, vesicular o necrótico. Varios días después del inicio de esta lesión puede desarrollarse en el 50% de los pacientes, lesiones múltiples anulares en piel. Estas lesiones, aunque similares en apariencia a la lesión inicial son usualmente de menor tamaño, tienen menor crecimiento y su centro no sufre cam bios. La duración de las lesiones cutáneas y las manifestaciones asociadas es de 3-4 semanas (rango 1 día-4 meses). En ocasiones las lesiones en piel en especial la lesión primaria de ECM pueden tornarse escleróticas y/o atrófícas, cuya duración puede ser de años, pueden confundirse en otras en ferm ed ad e s e sc le ro sa n te s de la piel (ejem p lo
CUADRO 52-4. Síntomas iniciales de la enfermedad de Lyme. Síntomas
n/(%) (N=314)
Malestar general severo Cefalea Fiebre-calosfríos Rigidez de nuca Artralgias Mialgias
251/(80) 200/(64) 185/(59) 151/(48) 150/(48) 135/(43)
A d a p ta d o d e : Steere, A.C., e t al. Ann. Intern. Med. 1983; 99: 76-82.
CUADRO 52-5. Hallazgos tempranos de la enfermedad de Lyme. Hallazgos Eritema crónico migratorio Lesiones anulares múltiples (piel) Adenopatía: Localizada Generalizada Dolor al movimiento del cuello Exantema
n/(%) (N -314) 314/(100) 150/(48) 128/(41) 63/(20) 52/(17) 41/(13)
A d a p ta d o de: Steere, A.C., et al. Ann. Intern. Med. 1983; 99: 76-82
570
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
escleroderm a) y se denomina acrom oderm atitis crónica atrófica.
Manifestaciones musculoesqueléticas El 80% de los pacientes con enfermedad de Lyme no tratada, desarrollan manifestaciones musculoesqueléticas, semanas o hasta 2 años después del inicio de la enfermedad. Usualmente 20% no desarrolla ningún otro síntoma después de que desaparece el ECM. El 18% de los pacientes pueden presentar desde el día siguiente hasta 8 semanas después del inicio del ECM, episodios pasajeros de dolor articular, periarticular o muscular que puede durar hasta 6 años, sin nunca desarrollar anormalidades articulares. El 51% de los pacientes después de iniciar con ECM tienen uno o varios episodios de artritis usualmente migratoria, poliarticular de articulaciones mayores que se inician de 4 días a 2 años. La posibilidad de nuevos ataques de artritis disminuye en un 1020% anualmente, 11 % de los pacientes pueden desarrollar sinovitis crónica con erosiones (4%) o daño permanente (2%). En ocasiones el daño por la borrelia a este sistema puede provocar osteomielitis, miositis o paniculitis. La evolución de las manifestaciones musculoesqueléticas en especial las articulares, tiene una relación con ciertos complejos mayores de histocompatibilidad (MHC-1I).
B. burgdorferi en adultos es de 3-11% vs. 1% en población pediátrica. b) Meningoradiculoneuritis. La meningitis se manifiesta por meningismo leve y cefalea intermitente; pueden asociarse neuritis craneal y radiculopatía (síndrome de GarinBoujadoux- Bannwarth ). En líquido cefalorraquídeo (LCR) se encuentra pleocitosis linfocítica en más del 80%. c) R adiculoneuropatía. Es de inicio agudo con dolor radicular intenso localizado y/o debilidad motora con o sin pérdida sensitiva. La pérdida sensitiva y el déficit neurológico pueden ser multifocales asimétricos; pueden presen tarse com o síndrom e de G arin-B oujadouxBannwarth. Es más común en Europa. Otras formas que se presentan raram ente son la encefalitis, m ielitis y vasculitis cerebral. En ciertos pacientes después de meses o años pueden aparecer algunas manifestaciones neurológicas crónicas, en las que predom ina una variante de encefalopatía con trastornos de memoria, sueño, personalidad y lenguaje. Cuando existe daño crónico neurológico en pacientes que presentan parestesias o polineuropatía se pueden medir niveles elevados de proteínas en LCR así como anticuerpos intratecales contra B. burgdorferi.
MANIFESTACIONES CARDIOLÓGICAS Manifestaciones neurológicas Después de las manifestaciones en piel y articulaciones, las neurológicas forman parte importante en el cuadro clínico de la enfermedad de Lyme. Al conjunto de manifestaciones neurológicas actualmente se agrupan como neuroborreliosis de Lyme. Pueden ocurrir síntomas de irritación meníngea desde el inicio de las manifestaciones de ECM. Ciertos individuos pueden desarrollar un episodio transitorio de cefalea grave, acompañada de signos y otros síntomas de irritación meníngea. Usualmente semanas o meses después del inicio del ECM el 15%) de los p acientes no tratados desarrollan alguna anormalidad neurológica, que puede incluir: meningitis, encefalitis, corea, neuritis de pares craneales, radiculoneuritis motora y sensorial y mielitis; estos hallazgos neurológicos pueden presentarse solos o acompañados con meningitis y parálisis facial uni o bilateral. En ocasiones la tríada de hallazgos neurológicos puede incluir: dolor neurítico, pleocitosis linfocítica (en LCR) sin cefalea y neuritis craneal (síndrome de Bannwarth o Garin-Bajadoux-Bannwart). En forma general las formas de neuroborreliosis pueden agruparse en: a) Neuropatía craneal, principalmente parálisis periférica del nervio facial (V il par craneal); es la m anifestación neurológica más común en EUA; se presenta en el 25 a 50% de casos con borreliosis de Lyme en EUA y en 65%> de los caso s en E u ro p a. P ued e ser b ila te ra l y ocasionalmente se acompaña de parálisis de V, IV, III y VI pares craneales o como mononeuritis múltiple. En la parálisis facial idiopática la frecuencia de infección por
M enos del 1% en adultos y del 0.5% de la población pediátrica con enfermedad de Lyme desarrollan algún tipo de daño cardíaco. Inicia en la segunda a tercera semana después de la infección con palpitaciones, disnea, dolor torácico o síncope secundario a un bloqueo atrioventricular de 2° y 3er grado, miopericarditis con derrame que es raro, y/o falla cardiaca comúnmente transitoria que se autolimita en 10 días. Algunos pacientes desarrollan miopericarditis aguda, insuficiencia ventricular izquierda o cardiomegalia. El daño cardíaco es pasajero (3 días a 6 semanas).
LINFOCITOMA BORRELIAL Inicia en promedio 30 días (6 a 180 días) después de la m ordedura por garrapata. Es una presentación rara de borreliosis de Lyme; su frecuencia es de 1.1 a 3 % en Europa, y en EUA no hay reportes. La edad promedio de presentación es de 23 años (rango 2 - 7 2 años); 44% de los casos son niños menores de 15 años. Es una lesión cutánea nodular de color rojo - violáceo de 0.5 a 2.5 cm de diámetro, que se localiza con mayor frecuencia en el lóbulo de la oreja y la areola mamaria, y en algunos casos en cara y brazo. En 25%> de los casos aparece al mism o tiem po que el EM. El linfocitoma borrelial no tratado puede persistir por muchos meses. Histológicamente se caracteriza por un infiltrado lin fo cítico p o liclo n al denso en la derm is y/o tejido subcutáneo, algunas veces con centros germinativos. Otros hallazgos menos frecuentes serían: conjuntivitis, iritis, coroiditis, queratitis intersticial y hepatitis. La conjuntivitis se ha observado en menos de 5% de los pacientes con EM;
BORRELIOSIS además la afectación directa del ojo (uveítis, queratitis, coroiditis, panoftalmitis y neuritis óptica) ha sido asociada con el aislamiento de B. burgdorferi en cultivo.
DIAGNÓSTICO Existen diferentes pruebas de laboratorio para detectar anticuerpos contra B. burgdorferi. Las más utilizadas incluyen: ELISA, ensayos de inmunofluorescencia indirecta, (IFA), inmunoensayos de detección de anticuerpos (ElA) así como Western Blot. El serodiagnóstico de la enfermedad de Lyme debe ser auxiliar de una buena evaluación clínica, antecedentes epidemiológicos y la búsqueda de cultivo de la borrelia en los tejidos especialmente en la piel de las lesiones del ECM. La respuesta inmune serológica en enfermedad de Lyme se desarrolla lentamente. El 30-40% de los pacientes tendrán pruebas serológicas positivas en las primeras semanas, el 60-70%) serán positivos 2 a 4 semanas después. Después de las primeras 4 a 6 semanas de la infección el 90% de los pacientes tendrán elevación de anticuerpos IgG específicos. 5-10%) de pacientes tendrán infecciones asintomáticas con niveles diagnósticos de anticuerpos séricos. Después de tratamiento los niveles de anticuerpos disminuyen lentamente en algunos pacientes seropositivos años después. El cultivo de B. burgdorferi tiene una sensibilidad baja, ya que aun en manos expertas se alcanza un 6-10%) de recuperación de la bacteria. El uso de la PCR es limitado por su complejidad técnica, sin em bargo es de gran utilidad en líquidos corporales y tejidos. O tras a n o rm a lid a d e s la b o ra to ria le s in clu y e n una eritrosedim entación elevada en 53% de los pacientes, elevación de transferasas hepáticas en el 15-19% de los pacientes, así como anemia (12%) y leucocitosis (8%). En pacientes con daño neurológico por B. burgdorferi la respuesta de anticuerpos en líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ayudar al diagnóstico. Al utilizar este método, una relación de anticuerpos en LCR mayor que 1 comparado con la del suero es muy sugestiva de producción en el sistema nervioso central de anticuerpos contra la borrelia. El ADN de B. burgdorferi delectado por la reacción de cadena de polimerasa es una prueba que puede encontrarse positiva en líquido articular, en especial en pacientes con persistencia de síntomas. Esta prueba tiene baja sensibilidad en orina o sangre y la sensibilidad en LCR es inferior que la del líquido articular.
571
puede requerirse terapia intravenosa con ceftriaxona 2 gramos cada 24 horas durante 3 a 4 semanas, cefotaxima o penicilina intravenosa. El 15%) de los pacientes tratados desarrollarán en las primeras 24 horas de tratamiento una reacción de JarischHerxheimer. En los últimos años el tratamiento básico ha sufrido algunas modificaciones con la finalidad de cubrir las variantes y tener otras opciones. Diferentes modalidades para el manejo de la infección temprana incluyen además de la doxiciclina y am oxicilina, para niños cefuroxim a o eritromicina por períodos más prolongados. Para el manejo de la artritis intermitente o crónica la duración de tratamiento con doxiciclina o amoxicilina debe ser de 30 - 60 días o puede utilizarse ceftriaxona 2 g I.V. durante 14-30 días o penicilina G 5,000.000 I.V. cada 6 horas durante 14-30 días. La terapia I.V. con ceftriaxona o pen icilin a descrita previamente se utiliza para el manejo de las complicaciones n e u ro ló g ic a s tem p ran a s o ta rd ía s. El resto de las complicaciones como parálisis facial o las complicaciones cardíacas iniciales pueden tratarse con cualquiera de los regímenes orales, sólo el bloqueo aurículo-ventricular de alto grado se trata con ceftriaxona o penicilina G I.V. El tratamiento con antimicrobianos en las fases tempranas de la enfermedad es 100% efectivo y raramente ocurren recaídas. Algunos pacientes tratados en la fase inicial de la infección pueden tener una respuesta inmune disminuida y pueden reinfectarse.
PREVENCIÓN La prevención de la borreliosis por B. burgdorferi es relativamente sencilla de aplicarse y se basa primero en evitar el contacto con garrapatas en áreas boscosas, utilizando pantalones largos introducidos dentro de los calcetines y revisarse después de entrar a esas áreas buscando garrapatas. Las garrapatas cuando no se pegan a las extrem idades inferiores se adhieren a las regiones inguinales o axilares en los adultos y en los niños se pueden encontrar la cabeza y el cuello. La profilaxis con antimicrobianos es controversial, ya que la tran sm isió n del ag en te in feccio so d espués de la implantación de una garrapata ocurre 24-48 horas después y esta ocurre sólo en el 1.2% de los con mordedura por este parásito. Sin embargo el individuo afectado puede solicitar profilaxis por lo que amoxicilina o doxiciclina durante 10 días previene la enferm edad de Lyme después de una mordedura de garrapata.
TRATAMIENTO El tratamiento de la enfermedad de Lyme en su fase inicial puede iniciarse con doxiciclina 100 mg cada 12 horas o amoxicilina 500 mg cada 6 horas. La duración de la terapia debe ser de 10 días hasta 20-30 días, dependiendo de la duración de la fase de la enfermedad. En ocasiones, en especial en pacientes con m anifestaciones neurológicas
VACUNA En 1998 se publicó la experiencia con 3 dosis de una vacuna que contiene proteína A de la superficie externa de B. burgdorferi (O sp A) adm inistrada a 11,000 individuos impidió el desarrollo de enfermedad de Lyme. La eficacia fue de 49%o de protección en el primer año después de 2
572
INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
dosis, al segundo año después de la tercer dosis la protección fue de 76%. En individuos con infección asintomática la eficacia de la vacuna fue de 83% en el primer año y de 100% en el segundo año. La medición de títulos de anticuerpos contra OpsA mide la eficacia de la vacuna.
infectados por > 30 días previos al inicio del eritem a marginado.
DEFINICIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE LA ENFERMEDAD DE LYME
La fiebre recurrente causada por espiroquetas del género Borrelia se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre y la presencia en sangre de las Borrelias (espiroquetas). La fiebre recurrente por B orrelias sp p , se presenta mundialm ente. Existen dos formas de presentación: la epidém ica está directam ente relacionada con factores socioeconómicos y ecológicos; por el contrario la forma endémica de la enfermedad está asociada a la presencia del vector (garrapata). La fiebre recurrente epidémica es causada por Borrelia reeurrentis y se transmite de persona a persona por el piojo del humano (pediculus humanus). A diferencia del mecanismo de transmisión de las borreliosis transmitidas por garrapatas, donde la inoculación de la bacteria es durante la mordedura y unión de la garrapata a la piel del humano. El piojo al ingerir sangre humana infectada provoca que la borrelia penetre el intestino y se multiplique en la hemolinfa del piojo. En el piojo no existe invasión tisular por la borrelia por lo que la enfermedad no es transmitida por la saliva o el excremento de este, sino al aplastar el piojo donde se liberan borrelias que son capaces de penetrar piel o mucosas intactas. Las epidemias de fiebre recurrente ocurren durante episodios de guerra o de crisis económ icas con mal nutrición generalizada; condiciones propicias para la diseminación de la borrelia del humano a humano, el único huésped de esta bacteria. La fiebre recurrente endémica por garrapatas es causada por diferentes especies de borrelia y es transmitida al humano por garrapatas del género Ornithodoros. La garrapata se infecta de roedores y otros animales (ardillas, conejos, ratas, ratones, lagartijas) que son los reservorios en la naturaleza. La borrelia en horas se multiplica e invade todos los tejidos de la garrapata, incluyendo las glándulas salivales y el intestino. La infección en el humano se inicia durante la mordedura e ingestión de sangre por la garrapata. Esta elim ina saliva o excrem ento con la borrelia. La fiebre recurrente por borrelia transmitida por garrapatas ocurre en Africa (B. duttoni, B. hispánica, B. crocidurae), Egipto (B. pérsica) Irak (B. causica) Irán (B. latyschewií), en Estados Unidos (B. hermsii, B. turicatae, B. parkeri), México (B. mazzottii), Centro y Sudamérica. (B. venezuelensis) otras B o rrelia sp p han sido re p o rta d a s en o tro s p aíses exclusivamente en reservorios animales.
• Un individuo con eritema migratorio • Un individuo con > 1 manifestación tardía o confirmación por laboratorio de la enfermedad.
DEFINICIONES CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICAS Eritema migratorio Es una lesión en piel que típicamente se inicia como una mácula o pápula roja, que crece en días o semanas para formar una lesión grande, redonda, usualmente con piel normal en el área central. Esta lesión única debe medir por lo menos 5 cm de diámetro. En ocasiones pueden ocurrir lesiones secundarias. Las lesiones eritematosas que pueden presentarse horas después de una mordedura de garrapata, son secundarias a una reacción de hipersensibilidad y no deben ser catalogadas como eritema migratorio. El eritema migratorio usualmente se acompaña de fatiga, fiebre, rigidez de nuca, artralgias y mialgias en forma intermitente.
MANIFESTACIONES TARDÍAS Musculoesqueléticas Ataques transitorios (durante semanas o meses) de artritis en ocasiones seguidos de artritis crónica en una o varias articulaciones.
Sistema nervioso La presencia de meningitis linfocítica, neuritis, parálisis facial, radiculoneuropatía y encefalomielitis (raramente) sola o en combinación.
Sistema cardiovascular Bloqueo auriculo-ventricular de 2 a 3 grados de inicio súbito asociado en ocasiones con miocarditis cuya resolución ocurre en días o semanas.
Confirmación laboratorial Aislamiento de la borrelia, detección de niveles elevados de anticuerpos IgM o IgG contra la borrelia por método de Western- Blot.
Actividad de riesgo (exposición) Permanencia en áreas arboladas con maleza o con pasto en una región donde se conoce que existen los vectores
FIEBRE RECURRENTE, BORRELIOSIS TRANSMITIDA POR PIOJOS O GARRAPATAS
FISIOPATOLOGÍA ¿Por qué existen episodios de fiebre en la borreliosis transmitida por piojos o garrapatas? D urante la fiebre recurrente, las borrelias producen bacterem ias acom pañando a la fiebre, la fiebre y la b acterem ia desaparecen sim ultáneam ente cuando las
BORRELIOSIS borrelias quedan localizadas a diversos órganos internos. La reaparición de las borrelias en la sangre, bacterias ya con m odificación antigénica, provocan producción de anticuerpos nuevos que en conjunto con la bacteremia son responsables de los nuevos episodios de fiebre. Durante los siguientes ciclos de este proceso las borrelias usualmente regresan a variantes antigénicas previas, en este momento la producción de anticuerpos bactericidas específicos provoca la terminación de la sintomatología.
SÍNTOMAS Y SIGNOS Las manifestaciones de la fiebre recurrente, transmitida por piojos o por garrapatas son similares (cuadro 52-5). Las diferencias entre un tipo y otro, son secundarias a diversos factores, entre los que se incluyen: dosis infectante inicial, inmunidad previa, estado nutricional del paciente y tipo de cepa. El período de incubación es generalmente difícil de establecer por diversas razones, como contacto constante con piojos y el no recordar la mordedura de una garrapata; pero este es usualmente de 7 días. En términos generales la fiebre recurrente transm itida por piojos tiene episodios febriles y afebriles más prolongados, así como menos recaídas que la transmitida por garrapatas. El inicio es agudo con fiebre alta y calosfríos severos, cefalea intensa, mialgias, artralgias, fotofobia y tos. A la exploración física es usual encontrar conjuntivitis, petequias, hepatomegalia y eplenom egalia (cuadro 52-6). Otros hallazgos menos frecuentes incluyen un rash con petequias, máculas o pápulas; ictericia, estertores bronquiales y alveolares. Pueden así mismo encontrarse neumonías, bronquitis y otitis media. En ocasiones las m anifestaciones neurológicas com o convulsiones, meningitis, parálisis de nervios craneales pueden predominar. Los casos fatales presentan miocarditis, hemorragias cerebrales e insuficiencia hepática.
573
Sin tratamiento la fiebre desaparece abruptamente entre los 3-6 días. La primera recaída suele ocurrir 7-10 días después. Con cada nuevo episodio (usualmente uno en la transm itida por piojos y varios en la transm itida por garrapatas) la sintomatología es menos intensa.
DIAGNÓSTICO La presencia de borrelias en sangre periférica durante un ep isodio feb ril es la m ejor m anera de e sta b lec er el diagnóstico. Las borrelias pueden encontrarse en el examen de la sangre periférico con campo oscuro o con frotis teñidos con la coloración de Giemsa o Wright. La tinción del frotis con naranja de acridina y observar al m icroscopio de fluorescencia puede aumentar la sensibilidad. Durante los períodos afebriles cuando las borrelias son difíciles de detectar en sangre periférica, la búsqueda de anticuerpos (aglutininas) contra Proteus OXK pueden encontrarse elevados y en 5-10% de los casos pruebas falsas positivas contra sífilis. En ocasiones se puede encontrar leucocitosis y eritrosedimentación elevada.
TRATAMIENTO El tratamiento de elección es una dosis única por vía oral de 500 mg de tetraciclina o eritromicina. La fiebre recurrente transmitida por garrapatas debe ser tratada con tetraciclina o eritromicina en dosis de 500 mg cada 6 horas durante 5-10 días. La mortalidad con tratamiento antimicrobiano baja de 40 a <5%. Es im portante recordar que como en otras espiroquetosis, la reacción de Jarisch-Herxheimer se presenta frecuentem ente 2 horas después de la primera dosis de antimicrobianos.
BIBLIOGRAFÍA CUADRO 52-6. Manifestaciones de la fiebre recurrente. Hallazgos Tasa de mortalidad Incubación (días) Duración de: Primer episodio febril Intervalo afebril Recaídas Número de recaídas Temperatura máxima Esplenomegalia Hepatomegalia Ictericia RASH Síntomas respiratorios Daño neurológico
Promedio o incidencia FRTPP* FRTPG** 4-40% 2-5% 8 (4-18) 7 (4-18) 5.5 días 9 días 2 días 1-2 (1-5) 38°C 77% 66% 36% 8% 34% 30%
3 días 7 días 2-3 días 3 (0-13) 41 °C 41% 17% 7% 28% 16% 9%
* Fiebre recurrente tra nsm itida po r piojo. * * Fiebre recurrente tra nsm itida por g a rra p a ta . A d a p ta d o de : Southern, P.M. Jr., e ta l. M edicine 1969: 48: 129-149.
Agüero-Rosenfeld, M .E.,Nowakowski, J., Bittker, S, etal.: E volution o f the serologic response to B orrelia burgdorferi in treated patients with culture-confinned erythema migrans. J. Clin. Microbiol., 1996; 34: 9. Barbour, A.G., Hayes, S.F.: Biology o f Borrelia species. Microbiol. Rev., 1986; 50: 381-400. Benach, J.I. Bosler, E.M., Hanrahan, J.P., etal.: Spirochetes isolated from the blood o f two patients with Lyme disease. N. Engl. J. Med. 1983; 308: 740-742. Berger, B.W., Johnson, R.C., Kodner, C., Coleman, L.: Cultivation o f Borrelia burgdorferi from erythema m ig ran s lesio n s and p e rile sio n a l skin. J. Clin. Microbiol, 1992; 30: 359-361. B u rg lu n d , J., E itrem , R., O rn ste in , K., et al.: An epidem iologic study o f Lyme disease in Southern Sweden. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1319. Bradley, J.F., Johnson, R.C., Goodman, J.L.: The persistence o f spirochetal nucleic acids in active Lyme arthritis. Ann. Intern. Med., 1994; 120: 487.
574
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Burgdorfer, W.: The eniarging spectrum o f tick-borne spirochetoses Parker memorial address. Rev. Infecí. Dis., 1986; 8: 932-940. C D C .: R eeo m m en d atio n s fo r te s t p e rfo rm a n c e and interpretaron from the second international conference on serologic diagnosis o f Lyme disease. MMWR, 1995; 44: 1. Dattwyley, R.J., Luft, B.J., Kinkel, M.J., et al:. Ceftriaxone compared with doxycycline for the treatment o f acute disseminated Lyme disease. N .Engl. J. Med., 1997; 337: 289. Dressler, F., Whalen, J.A., Reinhardt, B.N., Steere, A-C.: Western Blotting in the serodiagnosis o f Lyme disease. J. Infecí. Dis., 1983; 167: 392-400. Eckman, M.H., Steere, A.C., Kalish, R.A., Pauker, S.G.: Cost effectiveness o f oral as compared with intravenous antibiotic therapy for patients with early Lyme disease or Lyme arthritis. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 357. Engstrom, S.M., Shoop, E., Johnson, R.C., eta l: Immunoblot interpretaron criteria for serodiagnosis o f early Lyme disease. J. Clin. Microbiol., 1995; 33: 419. Fahrer, H., Van der Linden, S., Sauvain, M.J., et a l: The prevalence and incidence o f clinical and asymptomatic Lyme Borreliosis in a population atrisk, J. Infecí. Dis., 1991; 163: 305. Feder, H. M., Johnson, B. J.B., O ’Connell, S., Shapiro, E.D., S teere, A. C ., W orm ser, G.P., and th e A d Floc International Lyme Disease Group. ACritical Appraisal o f “Chronic Lyme Disease” NEJM , 2007; 357:14221430. Gordillo, G., Torres, J., Solórzano, F., Cedillo, R.R., Tapia, C.R., Muñoz, O.: Serologic evidences suggesting the presence o f Borrelia burgdorferi infection in México. Arch. Med. Res., 1999;30:64-68. Gordillo-Perez, G., Torres, J., Solorzano-Santos, F., GardunoB a u tista , V., T a p ia -C o n y e r, R., M uñ o z, O.: Seroepidem iologic study o f Lym e’s borreliosis in México City and the northeast o f the Mexican Republic. Salud Pública Méx., 2003;45:351-5. Gordillo-Pérez, G , Torres, J.,Solórzano-Santos, F., Muñoz O. et al: Borrelia burgdorferi Infection and Cutaneous Lyme Disease, México. EID, 2007;13: 1556-58. Luft, B. J., Dattwyler, R. J., Johnson, R.C., et a i Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment o f erythema migrans: A Double-Blind, randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 1996; 124: 785. L ogigian, E .L ., K aplan, R.F., S teere, A .C .: C hronic Neurologic manifestations o f Lyme disease. N. Engl. J. Med., 1990; 323: 1438. M a, B., C h riste n , C ., L eung, D ., V ig o -P elfrey , C.: S e ro d ia g n o sis o f Lym e b o rre lio s is by w estern immunoblot: reactivity o f various significant antibodies against Borrelia burgdorferi. J. Clin. Microbiol., 1992; 30: 370.
Massarotti, E.M, Luger, S.W, Rahn, D.W, Messner, R.P, Wong, J.B., Johnson, R.C., Steere, A.C.: Treatment o f early Lyme disease Am. J. Med., 1992; 92: 396-403. Nadelm an, R.B., Pavia, C.S., M agnarelli, L.A., el a l: Isolation o f Borrelia burgdorferi from the blood of seven patients with Lyme disease. Am. J. Med., 1990; 88 : 21 .
Nadelman, R.B., Nowakwski, J., Forseter, G., et a l: The clinical spectrum o f early Lyme borreliosis in patients with culture-confirmed erythema migrans. Am. J. Med., 1996; 100:502. Nocton, J.J., Dressler, F., Rutledge. B.J., e ta l: Detection o f B orrelia burgdorferi DNA by polym erase chain reaction in synovial fluid in Lyme arthritis. N. Engl. J. Med., 1994; 330: 229. Pfister, H.W., Preác-Mursic, V., Wilske, B., Shielke, E., Sorgel F., Einhaupl, K.M.: Randomized comparison of ceftriaxone and cefotaxime in Lyme neuroborreliosis. J. Infecí. Dis., 1991; 163: 311-318. Reid, M.C., Schoen, R.T., Evans, J., e ta l: The consequences of overdiagnosis and overtreatment of Lyme disease: An observational study. Ann. Iníern. Med., 1998; 128: 354. Reik, L., Steere, A.C., Bartenhagen, N.H, Shope, R.E., Malawista, S.E.: Neurologic Abnormalities o f Lyme disease. Medicine, 1979; 58: 281-294. Russel, H. Sampson, J.S., Schmid, G.P., Wilkinson, H.W., Plikaytis, B.: Enzyme-Linked immunosorbent assay and indirect immunofluorescence assay for Lyme disease. J. Infecí. Dis., 1984; 149: 465-470. Schmid, G.P: The global distribution of Lyme disease. Rev. Infecí. Dis., 1985; 7: 41-50. Sigal, L.H.: Summary o f the first 100 patients seen at a Lyme disease referral center. Am. J. Med., 1990; 88: 577. Southern, P.M. Jr, Sanford, J.P.: Relapsing fever: A Clinical and Microbiological Review. Medicine, 1969; 48: 129149. Steere, A.C., Berardi, V.P., Weeks, eí a l: Evaluation o f the intrathecal antibody response to Borrelia burgdorferi as a diagnostic test for Lyme neuroborreliosis. J. Infecí. Dis., 1990; 161: 1203. Steere, A.C., Bartenhagen N.H, Craft. JE., et a l: The early clinical manifestations o f Lyme disease. Ann. Intern. Med., 1983; 99: 76-82. Steere, A.C, Batsford, W.P., Weinberg, K., et a l: Lyme carditis: Cardiac abnormalities o f Lyme disease. Ann. Intern. Med., 1980; 93: 8-16. Steere, A.C, Gibofsky, A., Patarroyo, M.E., et a l: Chronic Lyme a rth ritis. C lin ic a l and Im m u n o g en e tic differentiation from rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med., 1979; 90: 896-901. Steere, A.C., Grodzicki, R.L., Kornblatt, A.N., et a l: The spirochetal etiology o f Lyme disease. N. Engl. J. Med., 1983; 308: 733-739.
BORRELIOSIS Steere, A.C, H utchinson, G.J., M alaw ista, S.E. et al.: Treatment o f early manifestations o f Lyme disease. Ann. Intern. Med., 1983; 99: 22-31. Steere, A.C, Malawista, S.E, Hardin, J.A., et al.: Erythema chronicum migrans and Lyme artritis: The enlarging clinical spectrum. Ann. Inter. Med., 1977; 86: 685-698. Steere, A.C., Malawista S.E., Newman, J.H, Spieler, P.N., Bartenhagen, N.H.: Antibiolic Therapy in Lyme disease. Ann. Inter. Med., 1980; 93 (part 1): 1-8. Steere, A.C., Malawista, S.E., Snydman D.R., et al.: Lyme arthritis: An epidem ic o f oligoarticular arthritis in children and adults o f three Connecticut communities. Arthritis Rheum., 1977; 20: 7-17. Steere, A.C., Malawista, S.E.: Cases o f Lyme disease in the United States locations correlated w'ith distribution of Ixodes dammini. Ann. Intern. Med., 1979; 91: 730-733. Steere, A.C., Pachner, A.R., Malawista, S.E.: Neurologic abnormalities o f Lyme disease. Successful treatment
575
with high dose intravenous penicillin. Ann. intern. Med., 1983 ; 99: 767-772. Steere, A.C., Schoen, R.T., Taylor, E.: The clinical evolution o f Lyme arthritis. Ann. Intern. Med., 1987; 107: 725731. Steere, A.C., Sikand, V., Meurice, F., et al.: Vaccination against Lyme disease using recom binant Borrelia burgdorferi outer-surface lipoprotein A with adjuvant. N. Engl. J. Med., 1998; 339: 209. Tugwell, P , Dennis, D.T., Weinstein, A., et al.: Laboratory evaluation in the diagnosis o f Lyme disease. Ann. Intern. Med., 1997; 127: 1109. Wormser, G.P., Dattwyler, R.J., Shapiro, E.D., et al.: The clinical assessment, treatment, and prevention o f Lyme d isease, hum an g ran u lo cy tic a n ap lasm o sis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious D iseases Society o f A m erica. Clin. Infecí. D is., 2006;43:1089-1134.
Capítulo 53 LEPTOSPIROSIS
La leptospirosis es causada por la Leptospira interrogans (identificada en 1907) y considerada como la zoonosis más frecuente. Esta espiroqueta es la única especie que infecta al hum ano. Son o rg an ism o s de 6-20 ¡xm de lo n g itu d , gramnegativos, delgados, aeróbicos, móviles y con un par de flagelos axiales. Acorde a sus lipopolisacáridos de la pared celular y el uso de antisueros, se reconocen dos especies en el género Leptospira, la patogénica Leptospira interrogans con al menos 218 serovares y la no patogénica Leptospira biflexa, saprofítica, de vida libre con al menos 60 serovares. Esta zoonosis raramente afecta al humano con excepción de aquellos que habitan en regiones tropicales y subtropicales (aunque puede ocurrir en ciertas zonas de clima templado durante la época de calor y de lluvia), donde las condiciones climatológicas y ambientales son adecuadas pafa que la leptospira sobreviva y pueda transmitirse al humano. La entidad fue descrita por primera vez por Larrey en 1812 como “fiebre ictérica” en las tropas de Napoleón en el Cairo.
FACTORES DE RIESGO Antes de 1970 la mayoría de los casos de leptospirosis eran frecuentes en personas con ciertas ocupaciones de riesgo com o: cam p esin o s, g ran jero s, ta la d o re s, cazad o res, trabajadores dedicados a la reparación de drenaje, trabajadores involucrados en el cultivo del arroz y los militares. A partir de 1971 el 60% de los casos de leptospirosis ocurrió en niños, estudiantes y amas de casa y sólo el 16.7% se presentó en personas con ocupaciones de riesgo. Estos nuevos grupos en
riesgo adquieren la leptospirosis durante actividades de recreación en las que se incluyen: natación, canotaje, caza deportiva y ciclismo de montaña (en especial cuando las bicicletas pasan a través de charcos con agua). Así mismo estos tres grupos de riesgo, pueden adquirir la leptospirosis a través de contacto con animales domesticados infectados, al utilizar agua contaminada o convivir en áreas con gran cantidad de roedores.
PATOGENICIDAD Las leptospiras que se encuentran en el agua o tierra contaminada con orina de animales infectados (mamíferos, reptiles, aves o anfibios) infectan al humano penetrando a través de piel (con cortaduras o abrasiones), membranas mucosas y conjuntivas. En Estados Unidos de América hay una ree m erg en cia de in fecció n endém ica can in a de leptospira. Después de penetrar la piel dañada o las mucosas intactas, la leptospira se disemina a través de la sangre a todos los órganos y sistemas incluyendo el sistema nervioso central. Los fenómenos hemorrágicos son secundarios a vasculitis severa con daño endotelial. Los riñones presentan nefritis intersticial, necrosis tubular y permeabilidad capilar an o rm al que a c o m p a ñ ad a de h ip o v o le m ia p u ede desencadenar falla renal. La ictericia es secundaria a necrosis centrolobulillar y proliferación de células de Kupffer con disfunción hepatocelular. Otras m anifestaciones como miocarditis y uveítis ocurren por la invasión tisular de las leptospiras.
578
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síndrome más común (que observa en un 85-90% de los casos) es la llamada leptospirosis anictérica. Después de un período de incubación de 7-12 días (rango 2-20 días) los pacientes inician súbitam ente con fiebre, cefalea, mialgias, calosfríos severos y mal estado general. En esta prim era fase/estadío de la leptospirosis los pacientes se encuentran bacteriémicos, la fiebre puede ser continua y puede encontrarse a la exploración física, linfadenopatía, esplenomegalia y hepatomegalia (cuadro 53-1). Durante este período las leptospiras pueden ser aisladas de la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Después de 3-7 días la fiebre y los dem ás h a lla z g o s de esta p rim e ra fase d e sa p a recen paulatinamente. Los pacientes pueden entrar a un período asintomático de 1-3 días e inician ahora la llamada fase inmune o de desarrollo de anticuerpos IgM específicos. En esta segunda fase puede reaparecer fiebre, cefalea y vómitos y algunos pacientes pueden desarrollar meningitis aséptica como el síndrome que define esta fase. En la meningitis aséptica de la leptospirosis anictérica existe aumento de células en el líquido cefalorraquídeo, primero predominando los polimorfonucleares y después los m onon u cleares. Los n iveles de p ro teín as en líquido cefalorraquídeo están elevados, con niveles de glucosa normales. Estas anormalidades pueden presentarse con o sin signos de irritación meníngea. Esta fase inmune tiene una duración de 4-30 días, las leptospiras ya no pueden ser aisladas de sangre y/o líquido cefalorraquídeo, pero pueden aislarse de orina durante 1-3 semanas.
Leptospirosis ictérica- Síndrome de Weil
I
Esta es la presentación grave y con mayor mortalidad de la leptospirosis en el humano. El síndrome afecta ahora distintos órganos y sistem as incluyendo daño renal, hepático y vascular. La presentación puede tener hallazgos relacionados a daño de uno o de los 3 sistemas (renal, hepático, vascular). Los pacientes pueden desarrollar ictericia pero no daño renal, aunque la presentación usual es la de un paciente gravemente enfermo, que al 3-7 día de evolución, además de fiebre persistente d esarrolla ictericia y elevación de urea y c re a tin in a . L os p a c ie n te s elev an n iv e le s de alaninoam inotransferasas hepáticas y pueden presentar h ip o p ro tro m b in e m ia . L os h a lla z g o s u rin a rio s son: proteinuria, cilindruria, hematuria y piuría. En ocasiones los pacientes pueden desarrollar diversos trastornos hematológicos entre los que se incluye: anemia,
trombocitopenia, leucocitosis, hemorragias, hipotensión, así como neumonitis hemorrágica.
DIAGNÓSTICO La observación de leptospiras es el estándar de oro para el diagnóstico. La búsqueda en muestras de orina (microscopía de campo oscuro) es la más confiable porque puede ser positivo a partir del inicio de los síntomas y hasta la tercera semana de la enfermedad. Aunque pueden observarse de otros sitios (hemocultivos y líquido cefalorraquídeo) el periodo de ventana es sólo durante los primeros 10 días de la enfermedad. Las p ru eb as p area d as en suero para d e tecció n de anticuerpos de la fase aguda (1 a 2 semanas de iniciado el cuadro clínico) y su elevación en 4 tantos durante la fase convaleciente (2 semanas después), incluyen la prueba de aglutinación en microscopio (MAT) confirman el diagnóstico serológico de la entidad. Asimismo, una sola determinación con títulos de 1:800 o mayores sugieren fuertemente la enfermedad. También se pueden buscar espiroquetas en biopsia de músculo, hígado, riñón, piel y muestras de cámara anterior del ojo mediante técnicas de inmunofluorescencia o tinciones de plata, sin embargo son técnicas que pueden tardar meses para dar información. Una vez que se sospecha o confirma leptospirosis se debe evaluar la extensión del daño. Una biometría hemática puede revelar anemia significativa asociada a hemorragia pulmonar o gastrointestinal. Las plaquetas dism inuidas podrían asociarse a coagulación intravascular disem inada. Una elevación de urea y creatinina podrían estar asociadas a nefritis tubulointesrticial o a enferm edad de Weil. Una elevación de bilirrubinas podría estar relacionada a capilaritis hepática aunque se acompaña de elevación leve o moderada de transaminasas. Es importante realizar análisis de líquido cefalorraquídeo en pacientes con datos de meningitis ya que se pueden encontrar espiroquetas en el mismo. Recientem ente el uso de la reacción de cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real o la secuenciación del gen 16s rRNA han perm itido identificar a esta bacteria en especímenes incluyendo suero, orina, líquido cefalorraquídeo entre otros líquidos estériles demostró ser más útil que las pruebas serológicas, en especial cuando se utiliza en los primeros 7-10 días de la enfermedad. La prueba persiste positiva durante semanas o meses en otros líquidos como
CUADRO 53-1. Manifestaciones clínicas de la leptospirosis. Síndrome, estadio Leptospirosis anictérica: Estadio bacterém ico Estadio de respuesta inmune Leptospirosis ictérica Estadios bacterém ico y de respuesta inmune
nm nm
I
Manifestaciones Fiebre, cefalea, mialgias, dolor abdom inal, náusea, vómito y conjuntivitis Fiebre, cefalea, vómito, meningitis aséptica, Fiebre, cefalea, mialgia, ictericia, insuficiencia renal, hipertensión, hemorragias, neumonitis hemorrágica
■p
LEPTOSPIROSIS orina. Ai. ique la PCR es una prueba muy específica, tiene pobre sensibilidad por lo que se han realizado ensayos de PCR anidada para mejorarla. La radiografía de tórax puede mostrar cardiomegalia y edema agudo pulmonar asociado a miocarditis o infiltrados en parches asociados a hemorragia alveolar por capilaritis. El ultrasonido hepático puede revelar colecistitis acalculosa.
MORBILIDAD Y MORTALIDAD La enfermedad de mediana intensidad (90% de los casos) es raram ente fatal. En casos de lep to sp iro sis severa, la m o rta lid a d es de un ran g o de 5-40% o cu rrien d o principalmente en los ancianos y en inmunocomprometidos.
579
Leptospirosis como una enfermedad de deportistas La leptospirosis que se transmite a través de la penetración de las leptospiras por la piel con heridas o dañada por el agua, por membranas mucosas conjuntivas o por inhalación, puede afectar a personas cuyo deporte incluya contacto con agua infectada. La enfermedad puede presentarse en atletas participando en triatlones, provocando cuadros de síndromes feb riles de etio lo g ía d esconocida. P uede o c u rrir en individuos que participan en canotaje de descenso en ríos con rápidos o exclusivamente en aquellos que nadan en agua contaminada.
BIBLIOGRAFÍA TRATAMIENTO-PREVENCIÓN La penicilina G sódica (20-24 millones de U/día dividida en cada 4-6 horas), doxiciclina (100 mg I.V. cada 12 horas), o la eritromicina (500 mg I.V. cada 6 h) son eficaces para detener la infección y el daño orgánico. Después de iniciar terapia con antibióticos, los pacientes pueden desarrollar una reacción de Jarisch-Herxheimer en especial con el uso de penicilina. La administración de doxiciclina oral en una dosis semanal de 200 mg es eficaz para prevenir la leptospirosis en idios que tendrán algún tipo (temporal) de actividad de riesgo paia adquirirla.
Leptospirosis asociada a síntomas pulmonares y hemorragia pulmonar La presentación usual de la leptospirosis en las Américas no incluía síntomas pulmonares graves o hemorragia pulmonar hallazgos reportados previamente en epidemias en Corea y China. En octubre de 1995 se inicia una epidemia de una enfermedad febril aguda acompañada de fiebre, calosfríos, cefalea y dolor músculo-esquelético en el estado de León en la República de Nicaragua. En el transcurso de las siguientes 3 semanas del inicio de la epidemia y de 3 defunciones, 300 pacientes fueron hospitalizados con manifestaciones graves con dolor abdominal intenso, hipotensión e insuficiencia respiratoria. De este grupo de pacientes internados >13 fallecieron con insuficiencia respiratoria y hem orragia pulmonar. El diagnóstico diferencial inicial incluyó dengue, den g u e h e m o rrá g ic o , en fe rm e d ad e s cau sad o s por: arenavirus, hantavirus, bunyavirus, filovirus, flavivirus, rabdovirus, togavirus, virus de la coriomeningitis linfocítica, rickettsiosis, infección con Enrlichia chaffeensis o Coxiella burnetti. Ei diagnóstico final se efectuó al examinar material obtenido de autopsias, donde se encontró evidencia de enfermedad por leptospiras. Este parece ser el primer reporte de esta presentación de leptospirosis en las Américas. El contagio ocurrió después de entrar en contacto con agua o tierra contaminada con orina de animales infectados posterior a un período inusual de lluvia e ii<•iridaciones en ese país centroamericano.
CDC: Outbreak o f acute febrile illness among athletes participating in triathlons-Wisconsin and Illinois, 1998. MMWR, 1998; 47: 585-588. Erratum, MMWR morb mortal wkly rep. 1998; 47: 619. CDC. Update: leptospirosis and unexplained acute febrile illness among athletes participating in triathlons-Illinois and Wisconsin, 1998. MMWR, 1998; 47: 673-676. CDC: Outbreak of leptospirosis among white-water raftersCosta Rica, 1996. MMWR, 1997; 46: 577-579. CDC: Outbreak o f Acute Febrile illness and Pulmonary Haemorrhage-Nicaragua, 1995. MMWR, 1995; 44: 841 843. Farr, R.W.: Leptospirosis. Clin. Infecí. Dis., 1995; 21: 1-8.V. Jackson, L.A., Kaufmann, A.F. Adams, W.G., Phelps, M.B., Andreasen, C., Langkop, C.W., Francis, B.J., Wenger, J.D .: O utbreak o f L eptospirosis associated w ith swimming. Pediatr. Infecí. Dis., 1993; 12: 48-54. Jouglard, S.D., Simionatto, S., Seixas, F.K., Nassi, F.L., Dellagostin, O.A.: Nested polymerase chain reaction for detection o f p athogenic leptospires. Can. J. Microbiol., 2006;52:747-52. Martone, W.J., Kaufmann, A.F. Leptospirosis in Humans in the United States. / Infecí. Dis., 1979; 140: 1020-1022. McClain, J.B.L., Ballou, W.R., Harrison, S.M, Steinweg, D.L.: Doxycycline therapy for Leptospirosis, Ann. Iníern. Med., 1984; 100: 696-698. Merien, F., Amouriaux, P , Perolat, P, Baranton, G., SaintGirons, I. Polymerase chain reaction for detection o f Leptospira spp in Clinical Samples. J. Clin. Microbiol., 1992, 30: 2219-2224. M erien, F., B aranton, G., Perolat, P.: C om parison o f polymerase chain reaction with microaglutination test and culture for diagnosis o f leptospirosis. J. Infecí. Dis., 1995; 172: 281-285. M oore, G.E., G uptill, L.F., G lickm an, N.W .: C anine leptospirosis, United States, 2002-2004. Emerg. Infecí. Dis., 2006 Mar; 12(3): 501-3. Slack, A.T., Symonds, M.L., Dohnt, M.F., Smythe, L.D.: Identification o f pathogenic Leptospira species by conventional or real-time PCR and sequencing of the
580
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
DNA g y rase su b u n it B e n c o d in g gene. BM C. Microbiol., 2006;6:95. Takafuji, E.L., Kirpatrick, J.W., Miller, E.N., Karwacki. J.J., Kelly, P.W., Gray, M.R., McNeill, K.M., Timboe, H.L., K ane, R .E ., S ánchez, J.L .. An efficacy trial o f Doxycycline chemoprophylaxis against Leptospirosis. N. Engl. J. Med., 1984; 310: 497-500. Tappero, J., Ashford, D., Perkins, N: Leptospira species (Leptospirosis). En: Mandell, Douglas, and Bennett’s
P rin cip ies and P ractice o f In fectio u s D iseases. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:24952500. Trevejo R.T., Rigau-Pérez, J.G., Ashford, D.A., et al.: Epidemic leptospirosis associated with pulm onary haemorrhage-Nicaragua, 1995. J. Infect. Dis., 1998; 178: 1457-1463. Vintez, J.M., Glass, G.E., Flexner, C.E., etal. Sporadic urban Leptospirosis. Ann. Intern. Med., 1996; 125: 794-798.
XIV. INFECCIONES VIRALES
Capítulo 54 INFLUENZA
ASPECTOS GENERALES
ETIOLOGIA Y ASPECTOS HISTORICOS
La influenza es una infección contagiosa de origen viral c o n sid e ra d a u na de las cau sas m ás im p o rta n te s de infecciones de las vías respiratorias. La relevancia de esta infección radica en su frecuente asociación a complicaciones y muerte en poblaciones susceptibles. Este grupo de virus es capaz de aso ciarse a ep idem ias y pandem ias con consecuencias devastadoras como ha sido dem ostrado durante las tres pandemias registradas del siglo XX. El virus de la influenza puede afectar a la mucosa nasal, faringe, bronquios y en m uchas ocasiones hasta los alvéolos pulmonares. Los síntomas son parecidos a los del catarro común o resfriado, sin embargo, son más severos y su inicio es generalmente abrupto (cuadro 54-1). Es por lo tanto fundamental diferenciar a la influenza o gripe del resfriado común. La influenza es ocasionada por 3 virus (influenza A, B y C), mientras que el catarro o resfriado común puede ser ocasionado por más de 100 diferentes tipos de virus. A pesar de que la mayoría de las infecciones sintomáticas por influenza son autolimitadas, la enfermedad aguda puede variar de un cuadro febril agudo leve a cuadros debilitantes graves y en ocasiones asociarse a complicaciones secundarias. Dentro de éstas las neumonías bacterianas secundarias son las más relevantes y las cuales ocurren principalmente en individuos menores de 2 años y en adultos mayores de 65 años. Otras co m plicaciones clínicam ente im portantes son las exacerbaciones de procesos pulmonares crónicos como el asma o la bronquitis crónica y de enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardíaca congestiva.
El nombre asignado a esta enfermedad se originó en el siglo XV en Italia por una epidemia de enfermedad respiratoria que en aquel entonces se atribuyó a la influencia de la posición de las estrellas. Por mucho tiempo se pensó que la influenza era causada por una bacteria conocida como el bacilo de Pfeiffer y después como Haemophilus influenzae; esta asociación obedecía a que esta bacteria fue aislada en pacientes que habían padecido cuadros de influenza. Sin embargo, posteriormente se definió el origen viral de la enfermedad y su asociación tanto a Haemophilus influenzae como a otras bacterias causantes de neumonías. Los virus asociados a la influenza hum ana son tres, pertenecen a la familia Orthomyxoviridae (y se conocen como virus de influenza A, B o C) distinguidos por variaciones antigénicas en dos proteínas estructurales (la nucleoproteína y la proteína de la matriz). La morfología de estos virus es esférica o filamentosa y de un genoma constituido de ocho seg m en to s de A RN . E sta se g m e n ta c ió n p e rm ite el intercambio de genes entre los virus de la influenza. El ARN está asociado a la nucleoproteína y tres proteínas de la polimerasa viral (PBI, PB2, y PA). Los virus de la influenza A se clasifican en subtipos de acuerdo a dos antígenos de superficie: Hemaglutinina (H) y Neuraminidasa (N). La hemaglutinina es considerada el antígeno mayor para la cual está dirigida la producción de anticuerpos neutralizantes y cuya función es la adhesión del virus mediante residuos de ácido siálico (en enlaces moleculares a -2,3 ó a -2,6) en la superficie del epitelio respiratorio humano. La expresión
584
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTlÉFtREZ
CUADRO 54-1. Síntomas que ayudan a diferenciar entre catarro común e influenza. Síntoma Inicio de los síntomas Fiebre Tos; dolor ae garganta Fatiga Cefalea Mialgias Complicaciones
Prevención
Resfriado
Influenza
Gradual
Abrupto
< 38.5°C Escasa; leve m oderado Leve, moderaaa Leve, m oderada Leves a moderaaas Otitis media, sinusitis, exacerbaciones asma y bronquitis crónica No hay tratamiento preventivo
39-40° C En ocasiones excesivos Postración Intensa Severas
y usualmente se asocian a casos esporádicos o brotes de infecciones de vías aéreas respiratorias superiores en niños y adultos jóvenes.
EPIDEMIOLOGÍA
Neumonía, sinusitis, bronquitis, exacerbaciones de enfermedades crónicas Vacuna, antivirales
de la neuraminidasa es menos abundante en la superficie viral y su papel es facilitar la liberación de viriones de células infectadas del hospedero. La cubierta del virus de la in flu en za A co n tien e p ro teín as de la m atriz (M I) y transmembranales (M2). La proteína MI confiere rigidez a la capa bilipídica del virus, mientras que la proteína M2 es un canal iónico dependiente de pH. La nomenclatura del virus se realiza en el siguiente orden: el tipo de virus, el lugar en donde fue aislado, el año de aislamiento, el número de identificación del laboratorio y para la influenza A, el subtipo H-N (por ejemplo: A/Panam á/2004/99 [H3N,]). Estudios de epidem iología m olecular de los virus de la influenza han demostrado que los subtipos H ^ , , H,N,, y H3N, son los que han circulado en los últimos años, mientras que el subtipo H2N 2 circuló en humanos en la década de los noventas. Sin embargo, se han aislado subtipos de influenza A en aves que contienen alguno de los 15 posibles subtipos de hemaglutininas y de los 9 subtipos de neuraminidasa. Es por lo que las aves constituyen un reservorio potencial de intercambio genético para los virus de la influenza y cuyo impacto a nivel poblacional es el riesgo latente de pandemias. Los virus de la influenza A también infectan a pollos, cerdos, caballos y ocasionalmente a mamíferos marinos. La transmisión entre especies se ha documentado y puede ocasionar cuadros graves de influenza como la reportada en 1997 con la transmisión de influenza A (H5N ,) en Hong Kong y más recientemente por otra cepa con modificaciones genómicas de la influenza A (H5N,) que ha ocasionado más de 200 casos con una letalidad de más del 50% en el Sureste A siático y más recientem ente en Europa Oriental. Sin embargo, la seriedad de este tipo de brotes radica en su potencial de causar una pandemia, aspecto el cual se discute en el capítulo de infecciones respiratorias emergentes y reemergentes. El virus B de la influenza ha sido aislado en focas, sin embargo, estos virus infectan primordialmente a humanos y sólo ocasionalmente causan epidemias. Los virus C de la influenza infectan únicamente a humanos y cerdos
La influenza puede afectar a todos los grupos etarios durante epidemias, sin embargo la mayoría de los casos de influenza durante la época estacional de la enfermedad en los meses de invierno en el Hemisferio Occidental ocurren en los extremos de edad. La enfermedad frecuentemente requiere de atención m édica y hospitalización, contribuyendo sustancialmente a pérdidas económicas, exceso en el número de hospitalizaciones y muertes. La primera pandemia que coincide con las características de la influenza se registró en 1580. Posteriormente, por lo menos cuatro pandemias han afectado a la humanidad en el siglo XIX y tres en el siglo XX. La pandemia de influenza española ocurrida entre los años 1918-1919 causó aproximadamente 21 millones de muertes mundialmente, el doble que las ocurridas en los campos de batalla por la Primera Guerra Mundial. Nuevas variantes de los virus de influenza resultan por cambios antigénicos debido a mutaciones puntuales que ocurren durante la replicación del virus. En los virus de la influenza B estos cambios o mutaciones aparecen a una tasa menor que la influenza A. El virus de la influenza A se caracteriza por causar enfermedad moderada a grave; tiende a afectar a todos los grupos etarios y tiene la característica de afectar tanto a aves como a cerdos. El virus B de la influenza causa cu ad ro s c lín ic o s m enos g rav es que el tip o A y tradicionalmente produce infección y enfermedad durante la infancia. La capacidad del virus de la influenza A y B de sufrir cambios antigénicos graduales en sus dos antígenos de superficie, la hemaglutinina y la neuraminidasa complica la vacunación contra esta enfermedad. El tipo de variaciones antigénicas menores o deslizamientos antigénicos (antigenic drift) resulta de la acumulación de mutaciones puntuales de los genes que transcriben para estas proteínas. La presencia de inmunidad en las poblaciones a los antígenos de superficie reduce el riesgo de infección y en el caso de que se establezca la infección, disminuye la severidad de la enfermedad. Los anticuerpos dirigidos contra un determinado tipo o subtipo del virus de la influenza ofrecen protección limitada o no protección contra otro tipo o subtipo. Esta es también la razón para la incorporación de tres cepas diferentes en la vacuna correspondiente a cada período de actividad de influenza. Es por esto que el dinámico proceso de variaciones antigénicas asegura la renovación constante de huéspedes susceptibles en las poblaciones y constituye también la base virológica para las epidemias. Las epidemias de influenza han sido responsables de un promedio de 36,000 muertes por año en países como Estados Unidos de A m érica durante la década de los noventas, afectando a todos los grupos etarios, pero principalmente en niños menores de 2 años y en adultos mayores de 65 años. En ocasiones pueden ocurrir variaciones antigénicas
585
INFLUENZA mayores o sustituciones antigénicas (antigenic shift) que implica el cambio total del antígeno H o el antígeno N, o ambos. Estos cambios dan lugar a un subtipo de influenza que no ha afectado previamente a las poblaciones y para el cual no existe inmunidad poblacional. Estas variaciones mayores o shifts se han asociado a pandemias, como la pandem ia de la influenza o gripe española en 1918 con resultados catastróficos. Los virus de la influenza pueden causar pandemias durante las cuales las tasas de infección y muerte por complicaciones relacionadas a la influenza se incrementan considerablemente. La influenza tiende a afectar gravemente a todos los grupos etarios durante estos episodios. Estimaciones actuales del impacto de una pandemia en la población civil en EUA provocaría aproximadamente 89,000 a 207,000 muertes, 314,000 a 734,000 hospitalizaciones, 18-42 millones de visitas médicas, y 20-47 millones de casos. Los planes de respuesta para contener una pandemia de influenza abarca cinco áreas prioritarias: vigilancia epidemiológica, capacidad diagnóstica de laboratorio, manejo médico de los casos, reserva y distribución de vacuna y comunicación social. El impacto económico que se ha estimado preliminarmente en EUA por una pandemia de influenza sería de 71 a 150 mil m illo n e s de d ó la re s. C o n tra rio a lo que se p iensa comúnmente, los virus de influenza circulan en México de igual forma que lo hace en otros países del Hemisferio Norte. En un estudio realizado en México en 1998, el InDRE (In stitu to N a c io n a l de D ia g n ó stic o y R efe re n c ia E pidem iológicos/SSA ), de 1,017 m uestras clínicas de personas con diagnóstico clínico de influenza, reportó más de 100 muestras positivas para influenza, identificándose los virus A/Sydney/05/97-like y B/Beijing/184/93-like virus que estuvieron incluidos en la recomendación de la OMS para la elaboración de la vacuna en el hemisferio norte durante el año en que se realizó dicho estudio. En México, la neumonía e influenza representan una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad. En 1999, la Dirección General de Epidem iología colocó a estas dos entidades nosológicas como la novena causa de muerte en población general, con 17,519 defunciones. Sin embargo en adultos mayores de 65 años de edad, la neumonía e influenza se reportan como la séptima causa de mortalidad. Los virus de influenza se diseminan de persona a persona principalmente
a través de los actos de toser o estornudar de personas infectadas o enferm as con los virus de influenza. La influenza ocurre predominantemente durante los meses del invierno y hasta principio de la primavera, sin embargo, puede ocurrir en cualquier época del año. En México el comportamiento de la influenza durante el periodo 19992005 registró que las tasas nacionales muestran variaciones con rango de 0.06 a 0.56 por 100,000 habitantes, valor máximo observado en el año 2000. Por grupos de edad los más afectados fueron el de menores de 1 año y el de 1 a 4 años de edad (cuadro 54-2). El periodo de incubación es de 1-4 días, con un promedio de dos días. Los adultos típicamente son infectantes un día antes de que los síntomas inicien hasta aproximadamente 5 días después. Los niños pueden ser infectantes por 10 o más días, y niños en edad escolar pueden excretar virus 5 días antes del inicio de los síntomas. Las personas con estados de inmunosupresión pueden excretar virus por semanas o meses. Los pacientes asintomáticos (30 a 50% de los casos) pueden tam bién ser contagiosos. La patogénesis de la rep licació n del virus y su relació n al d esa rro llo de m an ifestacio n es clín icas no ha sido com p letam en te descifrada. No obstante, estudios realizados durante la pandemia de influenza asiática en 1957 demostraron que la replicación viral ocurre prim ariam ente en el epitelio colum nar del aparato respiratorio, pero puede ocurrir tam bién en cualquier segm ento a lo largo del tracto respiratorio. Posterior a la entrada del virus a las células del epitelio columnar, éstas se vacuolizan, pierden los cilios y finalm ente se necrosan. La regeneración del epitelio columnar toma aproximadamente 3 a 4 semanas, tiempo en el cual las manifestaciones pulmonares pueden persistir. A pesar de la frecuente aparición de síntomas constitucionales en pacientes con influenza no se ha reportado que estén asociados a viremia.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS: ¿INFLUENZA O RESFRIADO COMÚN? La influenza se caracteriza por el inicio agudo de síntomas y signos respiratorios que incluyen, fiebre, mialgia, cefalea, debilidad extrema, tos no productiva, odinofagia y rinitis (cuadro 54-1). Estos síntomas ocurren en 50 a 70% de las
CUADRO 54-2. Incidencia* de influenza por grupo de edad y año. Estados Unidos Mexicanos. 1999-2005. Año 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999
Grupos de edad <1
1-4
5-14
15-24
25-44
45-64
65 y >
Total
0.52 0.10 1.81 0.45 0.53 1.76 0.37
0.58 0.15 1.31 0.30 0.27 1.22 0.23
0.46 0.10 0.61 0.22 0.23 0.72 0.09
0.20 0.03 0.23 0.03 0.09 0.32 0.13
0.17 0.04 0.17 0.03 0.11 0.47 0.12
0.15 0.03 0.13 0.02 0.12 0.35 0.29
0.11 0.02 0.06 0.02 0.04 0.21 0.35
0.27 0.06 0.39 0.10 0.15 0.56 0,16
* Tasa por 100,000 habitantes Fuente; Anuarios estadísticos d e la Dirección General de Epidemiología
586
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
infecciones por influenza Puede haber tam bién dolor retroesternal, fotofobia, dolor abdom inal, y diarrea. En ancianos puede no haber fiebre y puede aparecer únicamente anorexia, delirio y postración. Durante la Infancia, la fiebre tiende a ser más elevada que en adultos y en ocasiones asociarse a convulsiones febriles. Puede asociarse a cuadros de otitis media, traqueobronquitis y también puede haber náusea, vómito y diarrea. La duración del cuadro clínico es típicamente de un número limitado de días en la mayoría de los casos, aunque la tos y debilidad pueden persistir por más de dos semanas. En el examen físico se puede encontrar, fiebre, taquicardia, hiperem ia faríngea, y linfadenopatía cervical en pacientes jóvenes. Algunos pacientes pueden desarrollar astenia post-influenza. La severidad del cuadro depende de la experiencia inmunológica previa con variantes antigénicamente relacionadas.
COMPLICACIONES DE LA INFLUENZA El riesgo de desarro llar com plicaciones graves de la influenza es más elevado en personas en los extremos de la vida, así como en aquellos con condiciones médicas de base como son las neumopatías crónicas, diabetes o enfermedad cardiaca. En estas personas, la influenza puede exacerbar condiciones médicas de base y producir neumonía primaria por influenza o condicionar la aparición de neumonías bacterianas secundarias. La etiología más frecuente de las neumonías secundarias son las siguientes: Streptococcus pneum oniae en 48%, Staphylococcus aureus en 19%, y Haemophilus influenzae no tipificable en 11% de los casos. En la pandemia de 1918-1919 la neumonía viral primaria ocurrió principalm ente en personas con valvulopatías cardiacas, como la estenosis mitral de origen reumático. O tras com plicaciones del tracto respiratorio incluyen sinusitis bacteriana, bronquitis, traqueobronquitis y otitis media. Puede ocurrir muerte en 0.5-1 en 1,000 casos y la mayoría de las muertes ocurren en personas mayores de 65 años. En la edad pediátrica la infección por influenza puede manifestarse imitando a un cuadro de sepsis bacteriana con fiebres elevadas. La influenza ha sido asociada también a otras m anifestaciones clínicas como son: convulsiones febriles, encefalopatía por el virus o encefalopatía asociada a la utilización de salicilatos (Síndrome de Reye), miositis, miocarditis y pericarditis. La miocarditis y la pericarditis se describieron por primera vez durante la pandemia de 19181919, sin embargo, han sido descritas infrecuentemente en años subsecuentes. Puede también ocurrir m iositis con rabdomiolisis y mioglobinuria, así como el síndrome de choque tóxico asociado a la producción de súperantígenos de Staphylococcus aureus. Finalmente, puede haber diversas m anifestaciones a nivel del sistem a nervioso central, incluyendo mielitis transversa y Síndrome de Guillain-Barré. Reportes recientes de Japón y EUA han demostrado la aparición de casos de encefalopatía/encefalitis asociada a casos a influenza A y ocurriendo principalmente en niños menores de 5 años y apareciendo generalm ente en las primeras 48 horas del inicio de los síntomas.
DIAGNÓSTICO Existe un grupo importante de infecciones ocasionadas por otros agentes infecciosos cuya presentación es similar a la influenza. Estas incluyen: infección por el virus sincicial re sp ira to rio , a d e n o v iru s, p a ra in flu e n z a , rin o v iru s, M ycoplasm a pneu m o n ia e, C hlam ydia p n eu m o n ia e y Legionella pneumophila y el Síndrome Agudo Respiratorio y Severo (SARS). Las definiciones clínicas para diagnosticar influenza varían de entre 63 a 78% de sensibilidad y de 55 a 71% de especificidad, tomando como estándar de oro el cultivo viral. Estos criterios clínicos generalmente incluyen la presencia de fiebre elevada de inicio abrupto, gran ataque al estado general hasta llegar a la postración, cefalea, mialgias y calosfríos. No obstante, la sensibilidad y el valor predictivo de estos criterios diagnósticos pueden variar dependiendo del grado de circulación de otros patógenos respiratorios y del grado de actividad de la influenza. La confirmación diagnóstica por laboratorio de la influenza puede llevarse a cabo por el aislamiento del virus en muestras de exudado faríngeo o nasofaríngeo obtenido dentro de los primeros 3 días del inicio de síntomas. Se considera al cultivo viral como el estándar de oro seguido de confirmación por inhibición de la hemaglutinación. El cultivo viral permite adem ás que el virus sea tip ifica d o y carac teriz ad o antigénicamente. Los medios de cultivo utilizados son huevos embrionados de gallina o el cultivo de riñón canino de MadinDarby, el riñón de chimpancé y varios otros. Se puede también realizar el diagnóstico por determinaciones serológicas al mostrar un incremento de cuatro veces en la titulación de anticuerpos contra influenza. El suero en la fase de convalecencia es preferible obtenerlo entre los días 10 a 21 del inicio del cuadro. Las técn icas sero ló g icas m ás frecuentemente empleadas son las de fijación de complemento y la inhibición por hemoaglutinación. Finalmente existen 6 diferentes tipos de pruebas de diagnóstico rápido para los antígenos de influenza, los cuales tienen una sensibilidad que varía del 40 al 100%> y una especificidad del 52 al 100%. Recientemente se han utilizado técnicas moleculares como la trascripción reversa seguida de amplificación por reacción en cadena de polimerasa (PCR), las cuales han demostrado tener una elevada sensibilidad y especificidad y posiblemente su stitu y an al cultivo com o el e stán d ar de oro de la confirmación diagnóstica de la influenza.
PREVENCIÓN: VACUNACIÓN El desarrollo de vacunas para el control de la influenza se basó en observaciones que demostraron que la infección aguda se asocia a la producción de anticuerpos que confieren resistencia a la reinfección y a que los niveles de anticuerpos circulantes similares a los observados en pacientes en la fase de co n v alecen cia pueden ser o b tenidos m ediante la vacunación. Actualmente, la vacunación anual de personas en grupos de alto riesgo de desarrollar complicaciones y sus contactos representa la principal estrategia para reducir
INFLUENZA
587
el impacto de la influenza. Para este efecto, se utiliza principalm ente a la vacuna inactivada trivalente por su eficacia y baja reactogenicidad. Según estudios recientes, la vacunación contra influenza puede prevenir 72% de las hospitalizaciones y 87% de las muertes provocadas por esta enfermedad. La vacuna trivalente se prepara cada año con 2 cepas de influenza A (H3N 2 y H ,]^ ) y con una cepa de influenza B dependiendo de la presencia de las cepas circulantes. Recientemente, también se ha utilizado con buen éxito a la vacuna de virus vivos atenuados la cual es administrada por vía intranasal. Esta preparación comercial de la vacuna se ha recomendado principalmente en personas sanas entre los 5 y 49 años de edad. Sin embargo, esta vacuna no se re c o m ie n d a u tiliz a r en p e rso n a s con asm a o enfermedades pulmonares crónicas, mujeres embarazadas, personas con historia de síndrome de Guillain-Barré, niños y adolescentes que reciben salicilatos por el riesgo de d e s a rro lla r sín d ro m e de R eye y en in d iv id u o s inmunodeprimidos.
condiciones de alto riesgo (enferm edades crónicodegenerativas). e) V acunación de p a c ie n te s de c u a lq u ie r edad con padecimientos crónicos. Estos padecimientos incluyen enfermedades pulmonares (asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o enfermedades cardiovasculares (in su fic ie n c ia c a rd ia c a ). A sí com o aq u e llo s con enfermedades metabólicas crónicas (diabetes mellitus, insuficiencia renal) y en pacientes inmunodeprimidos (VIH o transplantados). f) Vacunación de niños de 6 a 59 meses de edad. Se ha dem ostrado que en esta población existe un riesgo aumento de hospitalización por complicaciones asociadas a la influenza. Aunque el riesgo en niños menores de 6 meses es aún mayor, la vacuna trivalente no está aprobada para su uso en este grupo. g) Viajeros. Se recomienda en aquellos viajeros que no fueron vacunados en el año precedente si planean viajar a los trópicos; o al Hemisferio Sur durante los meses de abril a septiembre.
Vacunación de grupos de alto riesgo en México
La vacuna se administra por vía intramuscular en región deltoidea, sin embargo, en niños menores de 6 años se prefiere vacunar en la región anterolateral del muslo. El efecto adverso temporalmente asociado a la vacunación más frecuentemente encontrado en adultos es dolor en el sitio de aplicación, afectando aproximadamente 10 a 64% de los pacientes y con una duración de dos días. Estas reacciones locales varían de leves a moderadas. También pueden ocurrir reacciones sistémicas, como fiebre, debilidad, mialgias y que afectan principalmente a personas que no habían sido previamente inmunizadas. Estas reacciones ocurren 6 a 12 horas después de la vacunación y pueden persistir por 1 ó 2 días. En ocasiones puede asociarse la vacunación al síndrome de Guillain-Barré. Las contraindicaciones para la vacunación incluyen alergia al huevo o a otros componentes de la vacuna. Aquellas personas que cursan con un cuadro febril agudo no deben ser vacunadas hasta que sus síntomas mejoren. El timerosal es un compuesto mercúrico que se utiliza como preservativo en la vacuna c o n tra in fluenza. D ebido a co n tro v e rsias relacionadas a su toxicidad, se ha disminuido su concentración en muchas de las preparaciones comercialmente disponibles actualmente de la vacuna. No obstante, no existe evidencia científica o epidemiológica sólida de su potencial toxicidad.
La vacunación anual contra influenza se recomienda en determ inados grupos de individuos quienes tienen una m ayor vulnerabilidad al desarrollo de com plicaciones asociadas a la influenza y en aquellos sujetos que pueden transmitir la influenza a personas en grupos de alto riesgo. Estos grupos son los siguientes: a) Vacunación a personas que pueden transmitir el virus de la influenza a grupos de riesgo propensos para desarrollar complicaciones: 1) Vacunación a personal de salud: Específicamente a médicos residentes, internos de hospitales, personal de enfermería y paramédico; personal de salud en servicios de urgencias y en terapias intensivas. De ser posible vacunación de todo el personal de salud que atiende a pacientes en centros de salud y hospitales de todos los niveles. 2) Vacunación a personal que labora en asilos de ancianos y casas de estancia. 3) V acunación a p erso n as que v iv en en co n tacto intradomiciliario con personas que tienen alto riesgo de desarrollar complicaciones (niños que viven con un adulto con asma). b) Vacunación de mujeres con embarazo de alto riesgo: Específicamente aquellas en el segundo y tercer trimestre del embarazo por tener el mayor riesgo de complicaciones. Este riesgo se documentó durante las pandemias de 19181919 y 1957-1958, al encontrarse un exceso de muertes asociadas a influenza en mujeres embarazadas. c) Vacunación de personas mayores de 65 años. Este grupo presenta el mayor riesgo de hospitalización y muerte asociado a complicaciones por influenza. d) Vacunación de personas de entre 50 a 64 años. En este grupo se concentra la mayor prevalencia de personas con
TRATAMIENTO Cuando un individuo cursa con síntomas compatibles con influenza, debe recomendársele el permanecer en casa en reposo para m ejorar los síntom as y evitar contagios subsecuentes. Si el paciente es enviado a su domicilio posterior a la evaluación médica, se recomienda la ingesta abundante de líquidos. Así mismo, la utilización de analgésicos o antiinflamatorios que no sean de la familia de los salicilatos es beneficiosa. A nte la sospecha de influenza, no se recom ienda utilizar antibióticos profilácticam ente para
588
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 54-3. Dosis diarias recomendadas de los antivirales contra influenza tanto en tratamiento como quimioprofilaxis de acuerdo a grupos etarios. Grupo etario
Antiviral 1-6
7-9
5 mg /kg /día, hasta 150 mg dos veces al día 5 mg /kg /día hasta 150 mg dos veces al día
5 mg /kg /día, hasta 150 mg dos veces al día 5 mg /kg/ día hasta 150 mg dos veces al día
100 mg dos veces al día
100 mg dos veces ai día
100 mg al día
100 mg dos veces al día
100 mg dos veces al día
100 mg al día
Tratamiento influenza A
NA
NA
NA
100 mg al día
Profilaxis Influenza A
5 mg /kg /día hasta 150 mg dos veces al día
5 mg /kg /día hasta 150 mg dos veces al día
100 mg dos veces al día
100 mg dos veces al día ~ ~ 100 mg dos veces al día
NA
10 mg dos veces al día
10 mg dos veces al día
10 mg dos veces al día
10 mg dos veces al día
Depende del peso del niño ** NA
Depende del peso del niño** NA
Depende del peso del niño** NA
75 mg dos veces al día 75 mg al día
75 mg dos veces al día 75 mg al día
10-12
13-64
>65
Amantadina Tratamiento Influenza A
Profilaxis Influenza A
Rimantidina
100 mg al día
Zanamivir Tratamiento influenza A y B Oseltamivir Tratamiento Influenza A y B Profilaxis Influenza A y B NA: No aplica ~ ~ Se recom ienda reducir la dosis a 100 m g por día para personas con disfunción hepática o para aquellos con depuración de creatinina < 10 mi /min con am antadina y rimantadina) * * La dosis recom endada para niños es de acuerdo al peso: < 15 kg es d e 30 m g dos veces al día; para > 15 a 23 kg la dosis es d e 45 m g dos veces por día; para >23 a 40 kg la dosis es d e 60 m g dos veces al día, y para niños > 40 kg la dosis es de 75 m g dos veces al día
prevenir neum onías secundarias. En caso de presentar síntomas compatibles con alguna de las complicaciones de influenza, el paciente debe de ser examinado por un médico en un centro de atención primaria o de atención hospitalaria. Los síntomas o signos de alarma en adultos incluyen: fiebre persistente, dificultad para respirar, tos productiva con expectoración verdosa o purulenta, gran ataque al estado general, náusea y vómito persistentes, conñisión mental, y dolor torácico. En la edad pediátrica los síntomas incluyen: fiebre persistente, tos productiva con expectoración, dificultad para respirar, rechazo al alimento, hipotonía, o convulsiones. Existen cuatro medicamentos empleados para el tratamiento y/o p revención de la in flu en za (cuadro 54-3). Estos medicamentos se encuentran divididos en dos categorías, los derivados de amantadino (amantadina y rimantadina) y los inhibidores de la enzim a neuram inidasa (oseltam ivir y zanamivir). Los cuatro medicamentos han demostrado utilidad clínica al reducir la duración de los síntomas en el tratamiento de la influenza, particularmente cuando son empleados en las prim eras 48 horas del inicio de los síntom as de la enfermedad. Sin embargo, sólo 3 de estos medicamentos han dem ostrado ser efectivos en la quim ioprofilaxis de la enfermedad, la amantadina, la rimantadina y el oseltamivir. Es importante recordar que la utilización de salicilatos está contraindicada en pacientes con sospecha clínica o diagnóstico confirmado de influenza, por el riesgo de desarrollar el Síndrome de Reye, principalmente con influenza B.
En los c aso s no co m p lic a d o s, el tra ta m ie n to es esencialm ente paliativo y sintom ático a través de las siguientes medidas generales: • Ofrecer líquidos abundantes. Si sólo los toma del pecho materno, ofrecer éste con más frecuencia. • Aspiración de secreciones: mantener las fosas nasales permeables. • Mantener la alimentación habitual (si hay falta de apetito ofrecer los alimentos en pequeñas fracciones, más veces al día). Ofrecer una toma extra durante la convalecencia. • M antener la alim en tació n h ab itu al. En los niños pequeños, no suspender la alimentación al seno materno. • Evitar enfriamientos. • No arropar demasiado a los niños. • La fiebre se puede controlar por medios físicos, por la relación que guarda el cuadro de la influenza con el Síndrome de Reye, no se recomienda la administración de salicilatos. • No se deben adm inistrar jarabes com erciales, anti tusígenos, antigripales, antibióticos u otros medicamentos no prescritos por el médico. Evitar la automedicación. • Identificar oportunamente los signos de alarma de la presencia de complicaciones (neumonía): respiración rápida y dificultad respiratoria (tiraje).
Derivados del amantadino Estos fármacos se administran por vía oral y se utilizan ya sea para el tratamiento o prevención de influenza. Tanto la
NNM m W BPHM OM
INFLUENZA amantadina como la rimantadina inhiben la replicación de los virus de influenza A, pero no los de influenza B, al bloquear a la proteína M de membrana. La amantadina (A n tiflu -d es, laboratorios C hiroin) se utiliza para el tratamiento de la influenza A en sujetos mayores de un año de edad. La rimantidina (Gabirol, laboratorios Chiroin) se utiliza para el tratamiento de la influenza A en adultos, no se utiliza durante la edad pediátrica ni en adolescentes. Ambos fármacos se utilizan para la quimioprofilaxis de la influenza A en individuos mayores de 1 año. Cuando se administran dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, estos medicamentos disminuyen la excreción viral y reducen en promedio un día la duración de la enfermedad. El tratamiento se recomienda por 5 días y cuando se utilizan para quimioprofilaxis, la amantadina y la rim antadina son efectivos en un 70-90% en prevenir síntomas de la influenza A. La eficacia y efectividad de la amantadina y rimantidina para prevenir las complicaciones de la influenza son hasta el momento desconocidas, sin embargo, ambas drogas se utilizan con excelente efecto en brotes de influenza A en asilos de ancianos, hospitales, cuarteles militares o en contactos intradomiciliarios. Los e fe c to s ad v e rso s a trib u ib le s son p rin c ip a lm e n te gastrointestinales y del sistema nervioso central. La toxicidad al sistema nervioso central ha sido descrita principalmente en personas mayores de 55 años e incluye mareos, dificultad para concentrarse, ansiedad, insomnio, y convulsiones en pacientes con enferm edad epiléptica pre-existente. La rimantidina tiene m enos efectos adversos en el sistema nervioso central. No se recom ienda la utilización de am an tad in a o rim a n tid in a d u ran te el em barazo por considerarse teratogénicas. Se ha descrito resistencia viral a los dos medicamentos.
Inhibidores de la neuraminidasa Los inhibidores de la neuraminidasa (zanamivir, oseltamivir) son com puestos quím icam ente relacionados que tienen actividad contra influenza A y B. El zan am iv ir y el oseltamivir bloquean el sitio activo de la neuraminidasa, la cual es común para los virus de influenza A y B. Este efecto resulta en agregación viral en la superficie de la membrana celular del huésped y reduce le número de virus liberados de células infectadas. Cuando se utilizan estos medicamentos en las primeras 48 horas del inicio de la enferm edad, dism inuyen la excreción de virus y reducen la duración por un día de los síntomas de la influenza. Sin embargo, ensayos aleatorizados han m ostrado que el uso de oseltam ivir dism inuye las complicaciones asociadas a influenza de las vías respiratorias bajas como son la neumonía y bronquitis, disminuye del uso de a n tib ió tic o s y d ism in u c ió n el rie sg o de hospitalización. Estos resultados fueron observados tanto en adolescentes y adultos sanos, así como en aquellos individuos en grupos de alto riesgo de complicaciones. N in g ú n e stu d io ha e v a lu a d o el im p acto de estos medicamentos en la mortalidad asociada a influenza.
589
Los efectos adversos de los inhibidores de la neuraminidasa no han sido am pliam ente estudiados y se tiene poca experiencia debido a que comenzaron a utilizarse clínicamente en 1999. El oseltamivir se ha asociado a náusea y vómito. Con zanamivir han aparecido síntomas como náusea, vómito, mareos, diarrea y tos. Se han descrito pocos efectos adversos en el sistema nervioso central con oseltamivir y zanamivir. El zanamivir no se recomienda en personas con enfermedades pulmonares de base por el riesgo de precipitar broncoespasmo. Existe inform ación lim itada en relación al uso de los inhibidores de la neuraminidasa en mujeres embarazadas. En relación al desarrollo de resistencia viral existe evidencia que ocurre en 5.5% de cultivos en pacientes pediátricos, sin embargo, la experiencia en relación a este aspecto es limitada por el corto tiempo su uso. El zanamivir (Relenza, laboratorios Glaxo-Smith Kline Beecham) es un compuesto en polvo inhalado oralmente que se utiliza en personas mayores de 7 años. El oseltamivir (Tamiflu, laboratorios Roche) es una cápsula administrada oralmente o en suspensión oral que se utiliza en niños mayores de un año. El oseltamivir se utiliza como quimioprofilaxis para influenza en personas mayores de 13 años.
Síndrome de Reye Por su relevancia como una complicación de influenza por el virus B4 de la influenza y la relación que tiene con la terapia basada en salicilatos (aspirina) para el manejo de la sintomatología que produce la enfermedad, es conveniente revisar brevemente las características del Síndrome de Reye. Es una encefalopatía aguda acompañada de degeneración grasa visceral. El 50% se presenta en menores de 5 años, la etiología incluye diversos agentes, principalmente por virus. De éstos, los más comunes son el virus de la influenza, el de la varicela zoster; entre otros se relaciona también con adenovirus tipo 3, Coxsackie (A9, B1 y B4), Epstein Barr, ECHO (8 y 11), poliovirus 1, parainfluenza, reovirus, el virus de la rubéola, el del herpes simple y el de la influenza tipo A. Se ha relacionado también con alimentos contaminados con hongos, insecticidas, y con la adm inistración de medicamentos como el paracetamol y más notablemente con el ácido acetilsalicílico. El diagnóstico se realiza con el antecedente de una enfermedad viral, trivial, que se agrava y aparece vómito, hematemesis, deterioro del comportamiento, hipoactividad, irritabilidad, delirio o alucinaciones. El cuadro clínico dura menos de 6 horas y puede conducir a la muerte cerebral.
BIBLIOGRAFIA C D C : A n tiv ira l A g en ts for In flu e n za : B ack g ro u n d inform ation for clinicians. D isponible en: http:// www.cdc.gov/flu/professionals/antiviralback.htm. CDC: Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza
590
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
A and B infections. MMWR, 1999, 48: RR-14. CDC: Prevention and control of influenza. Recommendations o f the Advisory Committee on Immunizations Practices (AC1P). MMWR, 2003,52 (RR-8):l-34. CDC: Prevention and Control of Influenza. Recommendations o f the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 2004,53(RR06): 1-40. CDC: Update: Influenza activity — United States, 20032004 Season. MMWR, 52 (49): 1197-1202. Cooper, N.J., Sutton, A.J., Abrams, K.R., Wailoo, A., Tumer, D.A., Nicholson, K.G.: Effectiveness o f neuraminidase inhibitors in treatment and prevention o f influenza A and B: systematic review and meta-analyses o f randomized controlled triáis. Br. Med. J., 2003:326:1-7. Demicheli, V., Jefferson, T., Rivetti, D., Deeks, J.: Prevention and early treatm ent o f influenza in healthy adults. Vaccine, 2000, 18:957-1030. D irecció n G en eral de E p id e m io lo g ía : A n u a rio s de Morbilidad. Disponible en: http://www.dgepi.com.mx. Accesado: Junio 18, 2006. Fedson, D.S.: for the National Vaccine Advisory Committee. Adult immunization: summary of the National Vaccine Advisory Committee report. JAMA, 1993, 153: 2105-11. Gensheimer, K.F., Meltzer, M.I., Postema, A.S., Strikas, R.: Influenza pandemic preparedness. Emerg. Infecí. Dis., 2003;9(12): 1645-1648. Gubareva, L., Kaiser, L., Hayden, F.G.: Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lanceí, 2000, 355:827-835. Hayden, F.G., Atman, R., Schilling, M., e ía l.: Use o f selective
oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N. Engl. J. Med., 1999, 341:1336-1343. Melvilla, D.S., Shortridge, K.F.: Influenza: time to come to grips with the avian dimensión. Lanceí Infecí. Dis., 2004;4(5):261-262. Morishima, T., Togashi, T., Yokata, S., eí al.: Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan. Clin. Infecí. Dis., 2002; 35:512-517. N a tio n a l N etW ork for Im m u n iza tio n In fo rm a tio n . T him erosal in influenza vaccines. D isponible en w w w .im m unizationinfo.com . Accesado: Junio 18, 2005. N euzil, K.M ., Zhu, Y., G riffín, M.R. eí al. Burden o f interpandemic influenza in children younger than 5 years: a 25 year prospective study. J. Infecí. Dis., 2002. 185:147’52. Nichol, K.L., Lind, A., Margolis, K.L. eíal. The effectiveness o f vaccination against influenza in healthy, working adults. N. Engl. J. Med., 1995. 333: 889-93. N ichol, K .L., M endelm an, P.M., M allon, K.P. eí al.: Effectiveness o f live attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults. J. Am. Med. Assoc., 1999. 282:137-44. Treanor, J.: Influenza virus. En: “Principies and Practice of Infectious Diseases”. Ed. Mandel, G.L., Bennet, J.L., Dolin, R. Churchill-Livingsíone, Philadelphia PA, 2000; 1823-1849.
Capítulo 55 DENGUE
Dengue es el homónimo castellano del vocablo suahili “dengue ” para calambre súbito. Es una virosis producida por alguno de los cuatro serotipos de flavivirus, transmitidos principalmente por mosquitos Aedes aegypti, aunque en el sur de Asia existen otras especies de Aedes como son la polynesiensis y albopictus que transmiten la enfermedad. Esta ocurre con más frecuencia en zonas tropicales, en Asia afecta principalmente a los niños y en América ha afectado a todos los grupos de edad, en los últimos años tiende a afectar más a los grupos menores de 25 años. En la forma clásica cursa con fiebre, exantema, mialgias, artralgias y ataque al estado general; sin embargo, cada vez más se presentan brotes de dengue hemorrágico en todas las regiones endémicas.
ETIOLOGÍA Los virus del dengue poseen RNA y miden de 17 a 25 nm; por reacciones de neutralización y fijación de complemento se distinguen cuatro serotipos. Se pueden cultivar en riñón de mono y hám ster, em briones de ratón, pollo y seres humanos, al igual que en células de mosquitos. La inoculación intracerebral de ratón y h ám ster produce encefalitis. Pertenecen al grupo B de los arbovirus de la fam ilia Flaviviridae y comparten antígenos con los virus de la fiebre amarilla y los de las encefalitis japonesa, de San Luis y Virus del Oeste del Nilo.
EPIDEMIOLOGÍA El dengue es endémico en las áreas tropicales y subtropicales del mundo, condicionado por la existencia de un mosquito
Aedes aegypti. La población potencialmente afectada por el dengue comprende 2.5 billones en más de 100 países. Previo a 1970 únicamente 9 países en el mundo habían experimentado epidemias de dengue hemorrágico, para 1995 el número había increm entado más de 4 veces, para el período 1990-1998 se reportaron 514,139 casos de dengue hemorrágico y en los primeros años de los 2000 se duplicó la cifra de la década previa (figuras 55-1 y 55-2). Basados en m o d elo s e sta d ístic o s se estim an 51 m illo n es de infecciones cada año y se calcula que la mitad de la población mundial vive en áreas de riesgo para la infección. A. aegypti es un vector muy eficiente; un infectado entre 100 es suficiente para iniciar un brote epidémico importante. El mosquito es antropófago y debido a su limitada capacidad de vuelo, tanto horizontal como vertical, se ha adaptado a vivir en áreas urbanas y resulta un mosquito doméstico. Las hem bras mantienen el ciclo infectante y sus hábitos de alimentación son diurnos principalmente, aunque se alimenta en cualquier momento si así lo requiere y generalmente puede picar varias veces entre cada ovipostura. A. aegypti necesita de temperaturas templadas o tibias y de aguas estancadas para oviponer y lograr el desarrollo de las larvas. Las condiciones de vida en sociedades urbanas m arginadas con desperdicio y abandono de recipientes v a c ío s, p o r ejem p lo : lata s v a c ía s, c e sto s, m acetas abandonadas, llantas desechadas, cualquier oquedad, natural o por obra humana que sirva de receptáculo para el agua, son suficientes para proveer el hábitat adecuado para el d esarrollo de los huevecillos. En áreas tro p icales la transm isión se mantiene durante el año y se intensifica
592
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Previo 1981
1981-1987
1998-2001
FIGURA 55-1. Distribución de Dengue Hemorrágico en las Américas. (Fuente: OPS/OMS)
1,000,000 T--------------------------------------------------------------------------------------------------------------- T 70 900.000 800.000 ID
700,000 -I
R
600,000
--------------- --------------- --- ------ --- y ? ------------- H H .... -+ 50
O
O 13
-1...... -...... - ............ ....................................... /
500,000 - .............................
.......................—1111
cT Ni ..............................4 Z M 4 8 -------- 1 § ,
.......
" 40
a
-g
O
300'000 T... ... ...
......
/
wam......... B B
«
i
-
20
200,000 100,000
i o 55-59
60-69
70-79
80-89
90-99
00-05
Periodos de años
FIGURA 55-2. Promedio anual de casos de DC/DH notificados y países con brotes durante las lluvias cuando el mosquito infectado es más abundante y se acorta el periodo de incubación extrínseco. En la encuesta seroepidemiológica realizada en México en
1980, hubo correlación directa muy elevada (r = 0.95) entre las tasas de personas con anticuerpos y el núm ero de recipientes/habitación, capaces de albergar al vector.
DENGUE El notable aum ento de actividad del dengue en las Américas durante los últimos años se debe en gran medida al incremento de la migración, el mejoramiento y acceso en las vías de comunicación y los mercados globalizados, que han acelerado la dispersión de mosquitos y virus (figura 55-3). La introducción de Aedes albopicíus a las Américas puede agravar la situación; este mosquito es un vector accesorio del dengue en Asia y puede existir en ambientes suburbanos y selváticos; se le ha identificado en varios países desde Brasil hasta EE.UU incluido México. Habida cuenta de la ausencia de reservorios animales, la transmisión del dengue implica la existencia de enfermos en fase virémica que provean del virus al vector. Después de la comida infectante, el virus puede transmitirse a un susceptible en un lapso variable entre tres y 14 días; adicionalmente estos mosquitos pueden vivir entre 15 y 30 días y picar casi diario lo que explica porque se desarrollan grandes epidemias. La tasa de ataque es función de los susceptibles; cuando ocurre la introducción de un serotipo nuevo, prácticamente toda la población es afectada clínica o subclínicamente (en 1981, en la provincia de H abana, Cuba se registraron 350,000 casos). El dengue fue reportado por primera vez en la literatura m édica en 1779 y 1780 y el dengue hem orrágico fue descubierto como entidad propia hasta 1954. en Filipinas; la v a ria n te c lín ic a o cu rre p rin c ip a lm e n te en niñ o s preescolares. En 1981 se notificó el primer brote importante
593
de dengue hemorrágico en las Américas (Cuba), asociado a infección por el serotipo 2, este brote se consideró el acontecimiento más importante en la historia del dengue en la región. Desde la pandemia por serotipo 3 en 1963, se ha informado de brotes frecuentes causados por los serotipos 2 y 3 en el Caribe y el norte de América del Sur. En 1977, se introdujo el serotipo 1 en Jamaica y se extendió a toda el área caribeña; la progresión continental en G uayana F ra n c e sa , V enezuela y C o lo m b ia, se e x te n d ió a Centroamérica y los primeros casos en México se registraron en Tapachula en septiembre de 1978. La progresión al norte lo llevó a Nuevo León en julio de 1980. En agosto de 1980 se informó de los primeros casos de dengue autóctono en Estados Unidos (Texas), los primeros desde 1945. En 1981, se presentan dos hechos nuevos: la aparición del serotipo 4 en las islas caribeñas de San Bartolomeo, San M a rtín , P uerto R ico, Santo Tom ás, D om inica y probablem ente H aití y Santo Dom ingo; y en Cuba la introducción del serotipo 2 y por primera vez del dengue hemorrágico con 158 defunciones, la mayoría en niños. Entre 1980 y la mitad de 2007 se han notificado 8,222,013 casos de dengue en todas sus formas en Las Américas y los países con mayor incidencia son Brasil, Venezuela, Colombia y México; de dengue hemorrágico de 1995 a la mitad de 2007 se notificaron 141,136 casos con 1,837 defunciones, para una tasa de letalidad que fluctuó entre 0.7% y 1.8% en ese periodo, de acuerdo a datos de la OPS. Inicialmente los brotes fueron causados por un solo serotipo, pero a partir de los años 2000 se han presentado con diversos serotipos.
FIGURA 55-3. Distribución del Aedes aegypti en las Américas. (Fuente: OPS/OMS, PETV/CENAVECE/Salud, México)
594
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En general, la tasa de letalidad del dengue hemorrágico en las Américas es de 1.4%, pero varía mucho de un país a otro pro b ab lem en te por facto res tales com o c rite rio s de notificación, la cepa vírica, el tratamiento de los casos y los factores genéticos del huésped. Inicialmente se observó que el dengue clásico afectaba más a las mujeres sin embargo el dengue hemorrágico afecta por igual a mujeres y hombres. México sufrió varias epidemias de dengue durante la década de los años ochenta. En 1980 y 1982 se produjeron extensas epidemias de dengue-1, encontrándose después en 1982 dengue-2 y 4. De 1983 a 1986, se demostró la circulación de dengue-1, 2, 4, viéndose afectados 24 de los 32 estados mexicanos. En 1986 se documentó la transmisión del dengue en Guerrero, Oaxaca y Puebla a más de 1,200 m de altura y en 1984 se notificaron por vez primera ocho casos de dengue hemorrágico asociados a infecciones de dengue-4 en la ciudad de Mérida. La aparición del serotipo 3 en tierra continental y M éxico p ro d u jero n epidem ias so sten id as de dengue hemorrágico entre 1994 y 1999 con tasas de letalidad desde 3% a 30% en ese periodo. La alternancia de los serotipos explica porque a partir de 1999 se recrudecen nuevamente los brotes por dengue hem orrágico ya que en 1999 se reintroduce el serotipo 2 y en 2004 los serotipos 1 y 4, después de varios años de ausencia en los brotes. A partir del año 2000 se establece como obligatorio la confirmación por laboratorio de todos los casos hemorrágicos y se sugiere que se realice en la mayoría de los clásicos, por lo que se observa un decremento en la mortalidad; lo anterior se explica porque muchas defunciones no correspondieron a dengue sino que, como se ratificó por laboratorio, se debieron a leptospirosis y ricketsiosis entre otras. En los últimos años los brotes se producen por la concurrencia de varios serotipos lo que favorece un increm ento en la frecuencia de los casos hemorrágicos como se puede observar en la figura 55-4. Se puede resumir la situación actual de dengue en México con los siguientes datos: Desde 1983 se identificó D2; en la primera mitad de los 90's se le asoció a varios brotes, pero fundamentalmente fueron detectados los serotipos 1 y 3; a finales de 1999 reingresa el serotipo 2 siendo responsable de una epidemia que aún se desarrolla en el noreste del país y por último en 2004 se confirma la reintroducción del serotipo 1 que está produciendo la mayor parte de los brotes de México y Centroamérica. Cada vez que se reintroduce un serotipo, lo hace desde la frontera sur con Guatemala y Belice y refleja la situación que prevalece en los países de la región, por lo que los patrones del dengue son de la Región de Centroamérica y el Caribe principalmente. Esto se atribuye a que no se ha logrado controlar adecuadamente en ningún lugar del mundo al vector A. aegypti y la población ha tenido experiencia con varios serotipos del virus que pueden fundam entar el incremento inmunitario de una reinfección. En México, los serotipos circulantes de virus del dengue que han prevalecido desde 1983 a la fecha se pueden apreciar en la fig u ra 55-5, así com o la letalid ad p o r dengue hemorrágico desde 1994. La infección primaria del dengue, a diferencia de otras virosis, se padece después del primer
año de vida; en parte por la protección de los anticueipos matemos y por la menor exposición a los mosquitos, pero también la presencia de esos anticuerpos es la base para explicar casos de dengue hemorrágico en menores de un año. Es m uy im p o rtan te d ife re n c ia r caso s de d engue confirmados y negativos descubiertos por búsqueda activa, así por ejemplo en Mérida Yucatán, en 1998 de 238 casos sospechosos, 129 (53.4%>) fueron casos confirmados y 109 casos negativos. Similar ha ocurrido en San Luis Potosí (50%>) y Monterrey (cerca del 70%), por lo que se concluye que en una epidemia se conoce una proporción de casos probables que resultan confirmados por laboratorio. Es decir, no toda notificación de casos de dengue son realmente casos de dengue (J.F. Méndez, datos no publicados, Proyecto Rockefeller). México está en proceso de desarrollar brotes de dengue hemorrágico parecidos a los del continente asiático, lo mismo que todos los países de las Américas y esto lo demuestra el comportamiento que se observa desde 1994 a la fecha, presentando ya brotes de más de 4 mil casos y en ciudades grandes como por ejemplo el Puerto de Veracruz, área metropolitana de Tampico y Acapulco.
PATOGENIA Después del piquete del mosquito infeccioso, el virus se replica en nodulos linfáticos por 2 a 3 días, luego se disemina vía sanguínea durante 4 a 5 días a través de monocitos, células B y células T hasta llegar a diferentes tejidos donde continua la replicación viral. El dolor de cuerpo y síntom as parecidos a la gripe probablemente reflejen la respuesta de citocinas del paciente; la mialgia puede también indicar cambios patológicos en el m úsculo, caracterizado por un infiltrado perivascular m ononuclear m oderado, acum ulación de lípidos y en algunos casos cambios mitocondriales, necrosis muscular y elevación de CPK. La presencia de dolor muscular podría reflejar infección viral de elementos de la médula ósea incluyendo células d endríticas y células adventiales reticulares. Se pueden observar citopenias periféricas y muy raro hem ofagocitosis. Se han reportado transam inasas hepáticas elevadas en el 80% de los casos y se han observado antígenos virales en los hepatocitos, en las células de Kupffer y en el endotelio. Estudios in vitro sugieren una inducción temprana de apoptosis en los hepatocitos infectados. Las com plicaciones neurológicas se han atribuido a edema c e re b ra l, a lte ra c io n e s m eta b ó lic as y h em o rrag ias intracraneanas. Los anticuerpos generados neutralizan a los virus circulantes y la activación de los macrófagos infectados destruye a los virus intracelulares. La infección primaria se resuelve en una semana y los pacientes quedan inmunes contra una ulterior infección por cualquiera de los cuatro serotipos durante un lapso de tres a seis semanas. Posteriormente, la inmunidad residual es serotipo específica permanente. Los niveles séricos de an ticu erp o s n e u traliza n tes co rrela cio n an con el
FIGURA 55-4. Dengue y dengue hemorrágico. Número de casos por estado y serotipos circulantes en México, 2003-2006. (Fuente: PETV/CENAVECE/Salud, México)
vm v
596
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Letalidad por DH Año
%
94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06
23.3 5.ó 3.0 3.8 3.8 3.3 0.0 0.3 0.4 0.6 0.5 0.9 0.4
FIGURA 55-5. Dengue, dengue hemorrágico y serotipos circulantes, México 1978-2006 aclaramiento de la viremia, pero la inmunidad está asociada con ambas, es decir la respuesta inmune humoral y celular, posteriormente es mediada por células CD4+ y CD8+ siendo serotipo-específica aunque los epítopes de dengue tienen reacción cruzada con otros serotipos de dengue y flavivirus. Aunque la infección con cualquiera de los serotipos puede producir dengue hem orrágico, parece in crem entar la posibilidad de d esarrollarlo después de una segunda infección con virus 2 ó 3 o con cepas de mayor virulencia. Halstead postula que si la secuencia infectante es 1-2, 3-2 ó 4-2, se p resenta el fenóm eno del acrecen tam iento inmunitario de la infección. Por la acción de anticuerpos inhibidores de hemaglutinación (no neutralizantes), los virus circulantes son opsonizados, y rápidamente fagocitados por los mononucleares fagocíticos, mediante los receptores de FC en los macrófagos. Más recientemente el mismo autor sugiere que pueden ser mucho más los factores asociados al dengue, como la edad de la primoinfección, la secuencia de los serotipos en las infecciones secundarias, factores personales, dentro de los más importantes. El dengue hem orrágico casi siem pre aparece com o resultado de una infección secundaria, alcanza, su máxima incidencia en los primeros cinco años de vida y coincide con la presencia de anticuerpos no neutralizantes. La activación de los macrófagos desencadena el dengue hemorrágico, a través de sustancias que degradan al factor de complemento C3, de tromboplastina leucocitaria y de sustancias vasoactivas. Se inicia la cascada de la coagulación y se establece una coagulopatía de consumo con estado de
.................... ...................
choque y m anifestaciones hem orrágicas en el aparato digestivo. El proceso puede iniciarse por la eliminación de los macrófagos infectados. El que las mujeres y los niños bien nutridos sean más susceptibles al dengue hemon'ágico, señala que la competencia inmunitaria puede intervenir como factor facilitador en el establecim iento de la variante hemorrágica del dengue. En algunos casos la infección secundaria no conduce al dengue hemorrágico; tales condiciones son: un intervalo mayor de cinco años entre los dos episodios infectantes; una secuencia infectante que no termine en serotipo 2, por ejemplo: 1-3,1- 4 ,3 -4,4-3, o bien, la concurrencia de varios serotipos durante el brote epidémico. Sin embargo, hay casos auténticos de dengue hemorrágico en quienes cursaron una infección primaria (figura 55-6).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El espectro clínico varía de un paciente asintomático o un cuadro clínico autolimitado -en la mayoría de los casos- a la condición del dengue hemorrágico y estado de choque con mortalidad que puede ser hasta de 40%. No obstante se debe reconocer que posiblemente la mayor parte de las infecciones por estos virus son asintomáticas.
Forma clásica Después de un período de incubación de dos a ocho días, el cuadro clínico se expresa bruscamente con fiebre elevada con escalofríos, cefalea frontal, mialgias, artralgias, dolores
DENGUE
* Acrecentamiento inmunitario. ** Equimosis, petequias, púrpura, hematemesis, melena, epistaxis, gingivorragias, menorragias y metrorragias. FIGURA 55-6. Patogenia del dengue.
597
598
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
generalizados a todo el cuerpo, dolor retrorbitario y vómitos. En los lactantes y preescolares la sintomatología es benigna y puede pasar inadvertida. En adultos, en la mitad de los casos, puede haber una fase prodróm ica, con síntomas gripales, sin fiebre. Desde el principio aparece un exantema máculo-papular en el tronco que posteriormente se extiende a cara y extremidades que se ha reportado hasta en el 50% de los casos de dengue confirmado en Puerto Rico siendo más común en niños y adultos con infección primaria, es m acular, en ocasiones escarlatiform e disem inándose a palm as y plantas, algunos pacientes inform an de sabor anormal en la boca. La fiebre se acompaña de escalofrío y dura de tres a cinco días; es intermitente, bifásica y al remitir, puede exacerbarse o aparecer por primera vez la erupción. En un estudio realizado en Mérida, Yucatán en 1994, en casos de dengue confirmados y negativos descubiertos por búsqueda activa se observó que la sintom atología que predominaba era similar en ambos grupos: fiebre, mialgias, cefalea, artralgia, dolor ocular, escalofríos, náusea, fotofobia con excepción de exantema que fue más frecuente en el grupo de casos confirmados (63.8 vs. 29.5 %)(J.F. Méndez, datos no publicados). El virus desaparece de la sangre después de un promedio de 5 días, estrechamente relacionado con la desaparición de la fiebre. En la exploración física se encuentran hepatomegalia m oderada, bradicard ia relativa y adenopatía cervical posterior no dolorosa, no adherente, no supurativa (signo de Castellani) de corta duración (tres a cinco días). En la convalecencia los adultos cursan con frecuencia con un estado depresivo, fatiga fácil y un prolongado periodo de debilidad, no registrado en los niños. El dengue, en la gran m ayoría de los casos, es una enfermedad benigna cuando ocurre como primoinfección. Los pacientes no buscan asistencia y es común que los m édicos no lo distingan de cuadros infecciosos como influenza o de enfermedades exantemáticas como la rubéola, los exantemas infecciosos o el sarampión. El seguimiento de los enfermos señala que la convalecencia es mucho más prolongada que en las enfermedades exantemáticas benignas de la infancia. En niños una tercera parte cursa con tos, náusea, vómito y diarrea moderada o estreñimiento. Puede haber manifestaciones hemorrágicas en piel o epistaxis sin choque y sin evolución letal. R aram en te se ha re p o rta d o , san g rad o e sp lén ico su b c a p su la r y ru p tu ra de b azo , h e m o rra g ia u te rin a produciendo aborto espontáneo y sangrado postparto grave, es importante diferenciar esta sintomatología del cuadro clínico de dengue clásico del dengue hemorrágico, también se ha reportado hepatitis como complicación de dengue y síntomas neurológicos. Se ha observado transmisión vertical del virus del dengue a neonatos en quienes la madre inició dengue primario o secundario desde 8 días antes y hasta el momento del parto
y ha tenido como complicación dengue neonatal agudo manifestado con fiebre, cianosis, apnea, hepatomegalia y trombocitopenia. Leucopenia y trom bocitopenia son frecuentes y las manifestaciones hemorrágicas como petequias, epistaxis, sangrado de encías, hemorragia gastrointestinal, hematuria microscópica e hipermenorrea son raras.
Dengue hemorrágico La variante clínica grave del dengue no fue reconocida sino hasta 1954 por pediatras filipinos. Ha sido extensivamente estudiada en el Sudeste de Asia y es primariamente una enfermedad de niños. En el trópico de las Américas se ha visto a toda edad. El inicio es como en la forma clásica, con fiebre muy elevada y que al remitir, el estado general de los niños se agrava bruscamente. Los pacientes, primeramente inquietos, entran en letargo; la perfusión tisular periférica es muy deficiente, hay taquicardia y después hipotensión. El estado de choque y las hemorragias en el tubo digestivo y la piel se ponen de manifiesto. El principal cambio en la fisiopatogenia que determina la gravedad de la enfermedad en dengue hemorrágico y la diferencia con dengue clásico es la filtra c ió n del plasm a d o c u m en ta d o por hemoconcentración (el hematocrito incrementa al menos la quinta parte y/o disminuye lo mismo después de la utilización de líquidos intravenosos). El dengue hem orrágico y el choque generalmente se desarrollan alrededor del 3o al T día de la enfermedad. El Síndrome de Choque por Dengue se define como dengue hemorrágico con signos de insuficiencia circulatoria, hipotensión o choque. El pronóstico depende del diagnóstico tem prano y tratam iento de choque, una vez que se ha establecido la mortalidad es elevada entre 5 y 40% y puede ocurrir en un lapso no mayor de cuatro a seis horas. La Organización Mundial de la Salud ha propuesto que el diagnóstico de dengue hemorrágico y su variante más grave, el síndrome de choque por dengue, se establezca sólo ante las siguientes manifestaciones: 1) Fiebre elevada, continua y con duración de dos a siete días. 2) M anifestaciones hem orrágicas que incluyen, por lo menos, una prueba del torniquete positiva y cualquiera de los siguientes signos: petequias, púrpura, equimosis, epistaxis, gingivorragias, hematemesis o melena. En la epidemia de Cuba, hubo hemorragias vaginales en 20% de las niñas afectadas. 3) Hepatomegalia en más de 90%> de los casos de adultos y 60% en los niños. 4) Estado de choque, con inquietud, extremidades frías, pulso rápido, superficial y presión diferencial de. menos de 20 mm Hg. 5) En la biometría hemática, hematocrito elevado en por lo menos 20%) y menos de 100,000 plaquetas/mm3. La evaluación de la gravedad clínica se califica en grados: el Grado I se caracteriza por fiebre acompañada de síntomas
DENGUE constitucionales no específicos y prueba del torniquete positiva; en el Grado II hay hemorragia espontánea, además de las manifestaciones del grado I; en el Grado III aparece el estado de choque con presión diferencial menor de 20 mm Hg; y en el Grado IV, el colapso vascular es profundo sin presión arterial o pulso detectable. En los grados I y II, la hemoconcentración y la plaquetopenia, diferencian un cuadro de dengue clásico del dengue hemorrágico. Los exám enes de laboratorio m uestran leucocitosis moderada, hipoalbuminemia, disminución del fibrinógeno y depresión de más de 50% en los niveles de C3 y del proactivador de C3. Hay m anifestaciones raras, bien descritas en donde el riesgo de m uerte es elevado, como serían: dengue con h e m o rrag ia grav e, dafio h e p á tic o , c a rd io m io p a tía y encefalopatía.
DIAGNÓSTICO En la forma clásica y especialmente en los niños, el dengue es muy difícil de diagnosticar. En efecto, la fiebre, los dolores y la erupción son inespecíficos; el signo de Castellani puede c o n sid erarse com o in d icativ o de ru b éo la en la fase exantemática. El ataque al estado general, las mialgias y so b re to d o , la p o stra c ió n y estad o d e p re siv o en c o n v a le c e n c ia , p u ed e o rie n ta r el d ia g n ó stic o , particularmente en el curso de un brote epidémico. El diagnóstico diferencial con la fiebre tifoidea -en su inicio- puede ser d ifícil, ya que la fiebre elevada, la leucopenia y la bradicardia relativa se presentan en ambas enfermedades. La forma hemorrágica que se registró en Cuba en 1981, tuvo las características descritas en el sudeste asiático. Los flavivirus de la fiebre amarilla, encefalitis japonesa, San Luis y enfermedad neuroinvasiva por el virus del Oeste del Nilo, comparten grupos antigénicos que tienen reacción cruzada en pruebas serológicas con dengue dificultando el diagnóstico. Los virus circulantes permanecen detectables en la sangre durante el periodo febril (un promedio de 5 días después del inicio de los síntomas), y son aclarados rápidamente con la aparición de anticuerpos específicos. El virus es estable en muestras para diagnóstico hasta 5 días a 4°C, para almacenarlas por más tiempo se requiere temperaturas de menos 60°C. Las anormalidades de laboratorio son inespecíficas, por e je m p lo , le u c o p e n ia m o d e ra d a , au m ento leve del hematocrito y de las transaminasas. En la form a hem orrágica al establecerse el estado de choque hay leu co cito sis, elev ació n del h em atocrito, p la q u e to p e n ia , h ip o a lb u m in e m ia y d ism in u ció n de fibrinógeno, C3 y proactivador de C3. El diagnóstico serológico depende de la presencia de IgM o del incremento de IgG comparando los títulos en fase aguda y fase convaleciente. El 90% de los pacientes son IgM p o sitiv o s al 6o día del in icio de los síntom as.
599
Actualmente la técnica que más se utiliza es ELISA. Varía la sensibilidad y especificidad según la técnica utilizada En el dengue primario los anticuerpos IgG empiezan a aparecer al 5o día de los síntomas, incrementan los títulos lentamente en algunas semanas y permanecen detectables por muchos años. En la fase aguda, el aislamiento del virus en cultivo de tejidos tiene una sensibilidad del 50%>. Una muestra positiva para anticuerpos IgM no es confirmatoria para infección actual, nos referiríamos a un probable caso de dengue. Para confirmar se requiere identificar el virus por aislamiento, inmunohistoquímica en tejido de necropsia, o debe haber al menos un incremento de 4 veces el título de anticuerpos utilizando una prueba de neutralización o anticuerpos hemaglutinantes en un lapso de 2 semanas. La serología en el dengue hemorrágico puede demostrar la secuencia de infecciones 1-2, 3-2 ó 4-2. Después del primer año de vida, la gravedad del dengue está directamente asociada con infecciones por dengue secundarias. La Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) puede detectar el material genético de partículas virales en menos tiempo pero la prueba está en fase experimental. Se ha establecido una red de laboratorios en las Américas para apoyar la vigilancia epidemiológica del dengue y del dengue hemorrágico. Sus principales funciones incluyen vigilancia de los niveles de endemicidad, alerta anticipada de epidemias, identificación de los serotipos circulantes del virus del dengue, detección de la introducción de nuevos serotipos y genotipos del virus, realización de encuestas serológicas y apoyo a estudios clínicos y a otros estudios especiales. Casi todos los países de América Latina afectados por el dengue o infestados por A. Aegypti cuentan con un laboratorio para el análisis del dengue y varios tienen su propia red.
TRATAMIENTO En la prim oinfección no hay necesidad de tratam iento alguno; la enfermedad cede en forma espontánea. En los adultos la convalecencia es prolongada, hay estado depresivo o postración que no requieren más que reposo, paciencia y tratamiento sintomático. La aspirina está contraindicada por la posibilidad de agravar la tendencia a las manifestaciones hemorrágicas. El dengue hemorrágico requiere de tratamiento radical; la m ortalidad puede ser hasta de 40% en los niños. El tratamiento corresponde al estado de choque hipovolémico y consiste en corrección de la presión oncótica del plasma (plasm a o exp an so res del plasm a), d eten ció n de la coagulopatía de consumo (heparina), restauración de la volem ia (líq u id o s) y m ejo ram ien to de la hem atosis (oxígeno). Antes de egresar al paciente se requiere: ausencia de fiebre al menos por 24 horas (sin antipiréticos), retorno del apetito, mejoría del cuadro clínico, cuidados en el hospital al menos 3 días después de recobrarse del choque, no presentar datos de
600
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
insuficiencia respiratoria, derrame pleural o ascitis, hematocrito estable y cuenta de plaquetas mayor de 50 000/uL. La oportunidad para el tratamiento exitoso del dengue hemorrágico radica en alertar tempranamente su emergencia. La e x p lo ra c ió n físic a , el cu rso c lín ic o b ifá sic o , la hemoconcentración y algunos estudios como el ultrasonido pleural son útiles para establecer un diagnóstico rápido e iniciar un tratamiento correctivo del estado de choque y de la coagulopatía.
PREVENCIÓN El control, que no la erradicación del dengue, se ha intentado con campañas contra el vector o mediante el desarrollo de vacunas contra el virus. Los intentos por controlar el Aedes aegypti han tenido poca fortuna; el éxito obtenido con la fiebre amarilla no se ha repetido con el dengue, entre otras situaciones por la gran cantidad de recipientes desechables que han surgido a partir de los 6 0 ’s, la m igración y el acceso a los m edios de com u n icació n . La vid a m o d ern a con el desecho de cantidades ilimitadas de receptáculos que pueden contener agua, que provea de criaderos a las larvas del mosquito, torna casi im posible el abatim iento de la población de mosquitos a un nivel que interrumpa la transmisión. La campaña debe concentrarse en la temporada fresca de las zonas endémicas cuando la población del vector está en el punto mínimo. El agregado de insecticidas contra formas adultas por aspersión aérea, es m uy costoso y no está asequible a la economía de los países tropicales que sufren la endemia. Hay que m antener la lógica que si no hay criaderos de mosquitos, no habrá larvas, sin larvas no hay mosquitos y sin mosquitos no tendremos dengue, por lo que el mejoramiento de la higiene familiar es fundamental. Sin embargo la lucha contra el vector debe ser permanente En México, a partir de 1999 se generalizaron los programas contra el dengue, la organización de la estrategia educativa y de la participación comunitaria la cual han adoptado todos los estados, existen clínica de febriles en más de 70 ciudades, se capacitan a los médicos sistemáticamente y todos tenemos presente que los brotes se deben al fracaso de la prevención. Los intentos por conseguir las vacunas se encuentran en fase experimental, y se ha trabajado por varias décadas por investigadores de Japón, Estados Unidos, Tailandia, Francia entre otros, es difícil el desarrollo de la vacuna por carecer de un modelo animal adecuado de la enfermedad y el escaso conocimiento de la patogénesis. Existen dos amplios abordajes para el desarrollo de una vacuna contra el dengue: aquellas que usan inmunógenos replicándose como virus atenuados o vectores y las que usan inmunógenos no replicándose como virus inactivados o subunidades recombinantes. Sólo las vacunas de virus vivos atenuados han sido evaluadas extensivamente en humanos. Todos los serotipos han sido atenuados y los posibles productos han resultado ser inmunogénicos con desarrollo ocasional de virem ia. En Tailandia y Francia se están evaluando ya vacunas atenuadas tetravalentes.
La prevención por medio de vacunas se ha planteado como la posibilidad más viable en el control del dengue y en los últimos años se han desarrollado dos prospectos que están siendo ya probados en poblaciones y quizá dentro de unos cinco a diez años podríamos contar con esta herramienta. Pero no deberá olvidarse que el saneamiento básico y la cultura de la higiene familiar deberán seguir siendo una meta para elevar la calidad de vida y evitar que en el futuro regresen estas enfermedades. La falta de recursos financieros para mantener actividades para el control de los vecto res del dengue, la poca colaboración comunitaria y los programas educativos no integrados en estos esfuerzos son algunas de las debilidades más importantes del control del dengue actual. Durante el brote de dengue hemorrágico del Puerto de Veracruz en 2004 el costo de la atención médica hospitalaria de todos los casos (probables y confirmados) ascendió a más de 7 millones de dólares, cuando para la misma ciudad un buen programa de control efectivo de vectores hubiera sido desarrollado con menos de 2 millones de dólares. Estas experiencias deberán motivar mucha más inversión en la prevención del dengue
BIBLIOGRAFÍA Acuña, H. R.: Aedes aegypti. Dengue y fiebre amarilla. Bol. ofSanit. Panam., 1982, 93. Anónimo: El dengue en las Américas, 1980-1987. Bol. Epidemiol. OPS, 1989, 10:1. Brandt, W.: Current approaches to the developm ent o f dengue vaccines and related aspect o f the molecular, biology of flaviviruses. J. Infecí. Dis., 1988, 157: 1105. CEC: Dengue en Cuba CAREC Surv. Rep., 1982, S :l. Chye, J.K., Lim, C.T., Ng, K.B., Lim, J.M.H., George, R. y cois.: Vertical transmission of dengue. Clin. Infecí. Dis., 1997,25: 1374. C ard o sa, M .J.: D engue v accin e d esign: issues and challenges. British Medical Bulleíin, 1998, 54: 395. De Wazieres B., Gil, H., Vuitton, D.A., Dupond, J-L.: Nosocomial transmission o f dengue from a needlestick injury. Lancet, 1997, 351: 498. Eherenkranz, N. J., Ventura, A. K., Cuadrado, R. R. y cois.: Pandem ic dengue in caribbean countries and the Southern United States o f America past, present and potential problems. N. Eng. J. Med., 1971, 285:1460. Groot, H.: The reinvasion o f Colombia by Aedes aegypti: Aspects to remember. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1980, 29:330. Gubler, D.J., Clark, G.G.: Dengue/dengue hemorragic fever: the emergence o f a global health problem. Emerg. Infecí. Dis., 1995, 1:55. Gubler, DJ.: Dengue and dengue haemorrhagic fever., Clinic. Microbiol. Rev., 1998, 11: 480. Guzmán, M. G., Kouri, O. P , Bravo J., Soler, M., Vázquez, S., y cois.: Dengue haemorrhagic fever in Cuba, 11 clinical investigations. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. H yg , 1984, 78:239.
DENGUE Halstead, S. B.: Dengue haemorrhagic fever a public health problem and a field for research. Bull. WHO, 1980, 58:1. Halstead, S. B.: The pathogenesis o f dengue. Molecular epidemiology in infectious diseases Am. J. Trop. Med. Hyg., 1981, 114:632. Halstead, S. B.: La OMS combate la fiebre hemorrágica dengue. Crónica OMS, 1982, 36:70. Halstead, S. B.: Pathogenesis o f dengue: challenges to molecular biology. Science, 1988, 239:476. IMSS: El dengue, una nueva situación epidemiológica en la población derechohabiente del Instituto Mexicano del Seguro Social. Bol. Epidemiol. Sem., 1980, 3:1. Informe Semanal Dirección General de Epidemiología. Vol, 2, No. 28, julio 1993. K aplan, J, E., Eliason, D, A „ M oore, M ., Sather,G.E. S ch o n b erg er, L. B, y c o is.: E p id e m io lo g ic investigations o f dengue infection in México, 1980. Am. J. Epidemiol., 1983, 117:335. Kanesa-Thasan, N.: Development o f Dengue Vaccines: An Overview. Indian Pediatrics, 1998, 35: 97. Kalayanarooj, S.J., Vaughn, D.W., Nimmannitya, S., y cois.: Early clinical and laboratory indicators o f acute dengue illness. J. Infecí. Dis., 1997, 176; 313. Kautner, I., Robinson, M.J., K uhnle, U.: Dengue virus in fectio n : E pidem iology, p a th o g e n e sis, clinical presentation, diagnosis and prevention., J. Pediaír., 1997, 131: 516. K o u ri, G., G u zm án , M. G., B ravo, J: W hy dengue haemorrhagic fever in Cuba? II. An integral analysis. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1987, 81:821. Malison, M. D. y Waterman S. H.: Dengue fever in the United States o f America. JAMA, 1983, 249:496. Méndez, J.F.: Datos no publicados. Proyecío Rockefeller, 2000 M éndez, J.F.: Subsecretaría de Prevención y Control de E n fe rm e d a d e s . C o o rd in a c ió n de V ig ila n c ia Epidem iológica. Programa N acional de Prevención y C o n íro l de E n fe rm e d a d e s T ra n sm ifid a s p o r Veclores, 2000.
601
Monad, T. P.: Aedes albopicíus, an exotic mosquito vector in the United States the public health implications. Ann Intern. Med., 1986, 105:445. Morens, D. M.: Dengue fever and dengue shock syndrome. Hosp. Pract., 1982, 17:103. Organización Panamericana de la Salud: La Salud en las Am éricas: D engue y dengue hemorrágico, 1: 158, 1998. Rico-Hesse, R., Harrison, L.M., Salas, R.A., y col. Origins o f dengue type 2 viruses associated with increased pathogenicity in the Américas. Virology, 1997, 230: 244. Riagu-Pérez, J.G., Clark, G.G., Gubler, D.J., Reiter, P., Sanders, E.J., Vorndam. A.V.: Dengue and dengue haemorrhagic fever. Lanceí, 1998, 352: 971. Rosen, L.: The emperor’s new clothes revisited or reflections on the pathogenesis o f dengue haemorrhagic fever. Am. J. Trop. Med., 1977, 26:337. Sumarmo, W. H. y Jaha, E.: Encephalopathy associated with dengue infections. Lanceí, 1978, 1:449. S-E P I-1-95, S istem a Único de In fo rm a ció n p a ra la vigilancia Epidemiológica/DirQCción G eneral de Epidemiología/SSA, 1998. Tsai, T.F. Flaviviruses. In: Mandell, GL., Bennett, J.E., Dolin, R., eds. Principies andPractice o f Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone; Fifth edition, 2000: 1580-1585. Vaughn, D.W., Green, S., Kalayanarooj, S. y cois.: Dengue in the early febrile phase: virem ia and antibody responses. J. Infecí. Dis., 1997, 176: 322. World Health Organization: Strengthening Implementation o f the Global Strategy for Dengue Fever/D engue Haemorrhagic Fever Prevention and Control. Repon o f íhe Informal Consulíation, octubre, 1999, 18-20. World Health Organization. Technical G uidefor diagnosis, Treatment, Surveillance, prevention, and Control o f Dengue Haemorrhagic Fever, 2nd. Geneva, 1997.
Capítulo 56 INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS
Las infecciones por citomegalovirus (CM V o VHH5) son frecuentes y casi siempre asintomáticas en individuos sanos. El espectro de la enfermedad en recién nacidos y hospederos con inmunocompromiso es variable, pero se comporta en la mayoría de los casos como un patógeno verdadero. Como resultado de la primoinfección se establece una infección latente o persistente. El virus permanece principalmente en células endoteliales y leucocitos durante toda la vida del individuo.
ETIOLOGÍA Los citomegalovirus son virus específicos de especie. CMV pertenece a la fam ilia Herpesviridae, se clasifica en la subfamilia Betaherpesvirinae. La partícula viral mide de 120 a 200 nm de diámetro y está formada por una doble cadena de ADN de 230 Kb, una cápside icosahédrica, un tegumento con tres fosfoproteínas: ppl50, pp65 y pp71, una envoltura que contiene lipoproteínas y aproximadamente 33 proteínas no estructurales. CMV puede cultivarse en fibroblastos humanos. Se han identificado diferentes cepas de VHH5 mediante ensayos de biología molecular, hasta el momento está por contestarse si la diferencia en las cepas tiene repercusión clínica, además de epidemiológica.
sólido o hematopoyético. La prevalencia incrementa con la edad y es inversa al desarrollo socioeconómico del país o la población. En países desarrollados la seroprevalencia va de 30 a 70%, y en países en vías de desarrollo alcanza hasta 90% en la edad adulta. Es la infección congénita y perinatal más frecuente a nivel mundial, ya que se detecta hasta en 0.2 a 2.5%o de los recién nacidos. El feto puede infectarse durante la primoinfección o bien por reactivaciones de una infección previa durante el embarazo, pero el riesgo de enfermedad sintomática en el recién nacido es mayor si se asocia a infección primaria. En los Estados Unidos de América, se calcula que aproxim adam ente se infectan 1.6 por 100 individuos susceptibles por año en las edades de 12-49 años, con un número aproximado de 27,000 infecciones nuevas por CMV en mujeres embarazadas seronegativas cada año. La población de mayor nivel socioeconómico tiene menor prevalencia que la de menor ingreso. Los h o m o se x u ale s m a sc u lin o s tie n e n una m ayor seropositividad (94%) que los heterosexuales masculinos (54%>). Los receptores seronegativos de trasplantes tienen un mayor riesgo de infección por CMV si el donador es seropositivo. Los niños en edad preescolar y que asisten a guarderías constituyen el principal reservorio y fuente de infección para las mujeres en edad reproductiva y sus familiares.
EPIDEMIOLOGÍA Las infecciones por CMV tienen distribución mundial, puede transmitirse por saliva, contacto sexual, vía trasplacentaria, leche materna, transfusión sanguínea, y trasplante de órganos
PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA La infección se establece en las células del hospedero, principalmente de la línea mieloide, que se transforma en el
604
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
reservorio para infecciones posteriores. En portadores asintomáticos, el ADN viral se encuentra en una pequeña proporción en monocitos CD14~, en células dendríticas y megacariocitos. La replicación es tipo-celular específica y no en todas las células se producen nuevas partículas virales, a pesar de que estén infectadas. La infección y excreción de CMV persiste a pesar de que exista una adecuada respuesta de anticuerpos. Las imágenes histopatológicas que se observan en tejidos afe c ta d o s son c a ra c te rís tic a m e n te c é lu la s g ig an te s (citomegálicas), con inclusiones intranucjeares basoíilicas, y ocasionalmente inclusiones citoplasmáticas eosinofilicas. Las inclusiones nucleares semejan una imagen de “ojo de lechuza”, debido a su cromatina marginal rodeada de un halo claro que se extiende a la membrana nuclear. El examen histológico puede realizarse con tinciones de Wright-Giemsa, hematoxilina-eosina o Papanicolaou. Sin embargo como prueba para diagnóstico es un estudio poco sensible debido a que CMV puede infectar tejidos y no producir cambios morfológicos, por lo que la ausencia de estas células no excluye el diagnóstico. Cuando se observan se encuentran con mayor frecuencia en pulmones, hígado, cerebro, ojos, riñones o intestino y pueden calcificarse, especialmente en el sistema nervioso del recién nacidos. CMV, y otros agentes infecciosos han sido implicados en el desarrollo y génesis de placas de ateroma y enfermedades coronarias, sin embargo, los datos no son consistentes a nivel mundial y algunos autores cuestionan su verdadero papel, a trib u y e n d o las d ife re n c ia s en los re su lta d o s a las características so ciodem ográficas de las p oblaciones incluidas en los estudios.
La infección perinatal se puede adquirir en el momento del parto, por contacto con las secreciones vaginales de la madre, que excretan CMV hasta en un 10%. La mitad de los niños que se infectan iniciarán la excreción viral en la 3 -12a semana de vida, pero casi siempre permanecen asintomáticos. Ya que el virus se excreta en saliva, leche y lágrimas el recién nacido puede adquirir infección postnatal. En pocos casos hay infección sintomática. Otra forma de adquirir la infección durante esta etapa de la vida está relacionada con la tra n sfu sió n de d e riv ad o s san g u ín e o s de do n ad o res seropositivos para CMV. Esto se presenta con m ayor frecuencia (13%>) en pacientes en estado crítico que requieren de transfusiones múltiples. Los niños continuarán excretando CMV en orina o saliva durante meses y en ocasiones hasta los dos años después de la infección primaria. En general, la evolución de esta situación clínica es asintomática. Los casos sintomáticos (generalmente niños de peso menor a 1500 g), pueden tener neumonía intersticial, hepatitis, exantema, trombocitopenia y anemia hemolítica. La mortalidad es elevada en este grupo de pacientes, pero si sobreviven, no presentan secuelas a largo plazo que se asocien a la infección postnatal.
Infección en el lactante y el preescolar Un 25% a 80% de los niños que asisten a guarderías ad q u ieren la in fecc ió n d u ran te su estancia y si los convivientes son seronegativos, un 50% adquieren la infección en los siguientes seis meses. En el estudio de una guardería durante dos años, se registró que un 42% de los niños se infectaron antes de los tres años de edad y se pudo documentar seroconversión en la tercera parte de las madres que previamente eran seronegativas.
FORMAS CLÍNICAS Infección congénita y perinatal El riesgo más grande para el producto de la concepción de sufrir infección congénita (40-50%) es cuando la madre seronegativa se infecta durante el embarazo. Esta infección se presenta sólo en 1 a 4% de las madres y el riesgo para el feto es mayor durante el primer trimestre de la gestación. A pesar de su elevada frecuencia, las manifestaciones no se detectan fácilmente. Lo común es que el niño al nacimiento se encuentre asintomático, pero puede presentar defectos en el desarrollo auditivo o neurodesarrollo hasta en 15% durante los dos prim eros años de vida; un 5 a 10% tendrán m icro cefalia, en c e fa litis, crisis co n v u lsiv as, sordera (manifestación única en 10%), trastornos de neurona motora superior, retraso psicomotor y en pocos casos miopatías y coriorretinitis. A lgunos pacientes se detectan desde el nacimiento al presentar retraso en el crecimiento intrauterino, ictericia, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, petequias y hepatitis, que pueden autolimitarse aun sin tratamiento, sin embargo las manifestaciones en SNC dejarán secuelas a largo plazo en más del 80% de los pacientes afectados, y el resto morirá tempranamente.
Infección en el adulto inmunocompetente En el adulto la infección primaria es asintomática. En algunos individuos, sobre todo si la infección se adquiere a edades mayores, puede asociarse a un síndrome de mononucleosis (fiebre, mialgias, adenopatía, sin faringitis ni esplenomegalia). La transmisión sexual es común en adolescentes y adultos jóvenes. Rara vez se asocia a artralgias, artritis, colitis ulcerativa, neum onitis, hepatitis, m eningitis aséptica y miocarditis. 5-10% de los pacientes con síndrome de GuillainBarré tienen evidencia serológica de infección primaria por CMV Se ha sugerido que en pacientes con ateroesclerosis la infección previa es un factor de riesgo independiente para la proliferación de músculo liso que puede llevar a re-estenosis de la angioplastia coronaria, sin embargo no todos los estudios confirman este hallazgo.
Infección en el paciente con inmunocompromiso Las infecciones son frecuentes y en ocasiones graves en pacientes con defectos congénitos o adquiridos de la inmunidad celular, principalmente los afectados por el VIH-
INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS
605
1, pacientes con cáncer (leucemia o linfoma que reciben quimioterapia) y receptores de trasplante de órganos sólidos o médula ósea. La inmunosupresión lleva a replicación no controlada del virus que se encontraba latente o a una falla p ara c o n tro la r la in fe c c ió n p rim a ria en p a cie n te s seronegativos. La enfermedad se manifiesta principalmente por neumonía intersticial, pero puede asociarse a hepatitis, nefritis, encefalitis, colitis y depresión de médula ósea; también puede acompañarse de infección por otros microorganismos.
presentó en 6% cuando ambos fueron seropositivos para CMV. En el caso de pacientes infectados por VIH-1, el riesgo de infección es mayor cuando la cuenta de CD4~ desciende por debajo de 50 cels//i,l. Inicialmente la infección se manifestaba por: fiebre, posteriormente progresaba a retinitis grave, encefalitis, polirradiculomielopatía y afección gastrointestinal (esofagitis, gastritis y colitis ulcerativa). Actualmente el registro de casos es menor, sin embargo continúa siendo una causa común de infección en este grupo de pacientes.
Infección en pacientes trasplantados
DIAGNÓSTICO
La presentación de infección y enferm edad cam bia de acuerdo al tipo y naturaleza del órgano trasplantado, integridad de la respuesta celular y humoral, y al tipo y duración de la terapia inmunosupresora. En un artículo de revisión, que registró información de 1,276 pacientes con trasplante de órganos sólidos, se encontró que el porcentaje de infección por CMV posterior al trasplante fue del 70%, sin em bargo en los pacientes con trasplante renal este porcentaje se elevó hasta el 84% en aquellos pacientes que eran seronegativos. La enfermedad es definida como la presencia de síntomas en asociación con replicación activa de CMV, y la infección asintomática es la replicación viral en ausencia de síntomas. El estado serológico de los donadores y receptores previo al trasplante determina la incidencia y comportamiento de la enfermedad. Además se ha implicado la enfermedad o infección por CMV y el rechazo del injerto, lo cual se presenta debido al incremento en la aparición de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MCH) II en el injerto, además del incremento en la aparición de las moléculas de adhesión al endotelio del injerto y sus ligandos sobre la superficie de los leucocitos y subsecuente liberación de citocinas. La inflam ación del endotelio y la proliferación endotelial causados por efecto citopático directo o por la acción de anticuerpos antiendotelio, así como por la reacción cruzada entre secuencias homologas de antígenos de CMV y las cadenas p esadas de an tíg en o s leu co citario s clase 1, ocasionan un increm ento de células T citotóxicas que colaboran en el rechazo. Por tanto la infección por CMV puede tener consecuencias en la sobrevida del órgano trasplantado, en pacientes con trasplante renal, la sobrevida que se registra a los 18 meses es de 100%), en el caso de riñón de donador vivo relacionado no infectado, y disminuye a 65%> en el caso de donador vivo relacionado infectado, y a un 42% cuando se utilizan órganos de donador cadavérico. En caso de trasplante de médula ósea en una serie de 545 trasplantes, el 17% (91 casos) cursaron con neumonía por CMV, con una letalidad de 85%. En una serie de 78 casos con trasplante hepático ortotópico, 13 pacientes desarrollaron hepatitis por CMV, pero la frecuencia fue de 65% cuando el donador fue seropositivo para CMV y el receptor seronegativo, en cambio sólo se
Cada cuadro clínico debe acom pañarse de los estudios adecuados para establecer el diagnóstico. La serología es muy específica y sensible en individuos inmunocompetentes. Los títulos de IgM se elevan de 2 a 6 semanas después de la infección y persisten hasta por 2 años, y están presentes d u ran te las re a c tiv a c io n e s. Al d e te c ta rse IgG las concentraciones se mantienen de por vida, por lo cual no hay duda para separar a los individuos considerados de mayor riesgo para adquirir infección (embarazadas, receptores de tra sp la n te ) su sc e p tib le s y los m enos su sc e p tib le s (seropositivos). La serología no tiene utilidad en los individuos con inmunocompromiso. El diagnóstico de certeza requiere del aislamiento del virus m e d ian te cu ltiv o o d etec ció n de a n tíg e n o s p o r inmunofluorescencia o ácidos nucleicos virales. El cultivo tiene la limitante que requiere de por lo menos 21 días antes de reportarse como negativo y sólo se efectúa en laboratorios especializados. La prueba de in m u n ofluorescencia para identificar antigenemia se basa en tinciones de inmunohistoquímica utilizando anticuerpos m onoclonales contra la proteína estructural temprana pp65 de CMV en leucocitos de sangre periférica, la pp65 se identifica en el núcleo de los leucocitos de los pacientes con infección activa por CMV, pero no está presente en infección latente, sin embargo una limitante es que la presencia de infección activa en alguna parte del cuerpo, no necesariamente indica viremia. En general se ha reportado una sensibilidad de 89% y una especificidad de 100%, puede ser positiva antes del inicio de síntomas de enfermedad, por lo que es útil en pacientes sometidos a trasplante, el límite para considerar una prueba positiva generalm ente es s=25 células fluorescentes por 200,000 leucocitos, pero algunos autores lo consideran desde 5 ó 10 células. El material genético viral puede delectarse por pruebas cualitativas o cuantitativas mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Las cualitativas son muy sensibles (95%>) y llegan a ser positivas semanas antes del inicio de los síntomas, pero son menos especificas. Las pruebas cuantitativas perm iten adem ás evaluar la respuesta al tratamiento ya que se correlaciona la carga viral con la presencia de signos de infección en pacientes trasplantados, con SIDA o infección congénita
606
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Otros métodos que están en evaluación para aplicación clínica son los ensayos de captura de híbridos con sondas de ARN que detectan ADN viral, y la técnica de PCR en tiempo real, que permite la detección de mRNA de CMV en form a cuantitativa, estableciendo la existencia de una infección activa.
TRATAMIENTO El acidovir y valaciclovir tienen utilidad limitada, ya que son inhibidores de la tim idin-cinasa, enzim a que no se expresa en CMV. El acidovir se utilizó como tratamiento preventivo en pacientes con trasplante de órganos y fue superior a placebo, pero ha sido sustituido por los fármacos más activos. El ganciclovir (análogo nucleósido) tiene mayor actividad en la replicación viral, y se ha utilizado como profiláctico y terapéutico. U na desventaja es su baja biodisponibilidad por vía oral, por lo que actualmente sólo existe en presentación intravenosa, y el valganciclovir, una prodroga que se convierte a ganciclovir, se utiliza para la administración por vía oral. Tanto el ganciclovir como el valganciclovir se han utilizado en la modalidad profiláctica como terapéutica. Para pacientes con infección congénita se utiliza una dosis de ganciclovir de 5-12mg/kg/d durante tiempos de 2 hasta 7 semanas de tratam iento. Hasta el momento su m ayor utilidad se ha esta b le c id o cu an d o el p a c ie n te tie n e una in fe cc ió n sintomática, y puede incluso mejorar el pronóstico en lo que respecta al desarrollo neurológico, sin embargo, no modifica las secuelas si el daño al SNC es im portante desde el nacimiento. Para los pacientes con infección perinatal el beneficio es dudoso y en general no se recom ienda el tratamiento, ya que el paciente autolimita la infección. Los estudios publicados están en evaluación para establecer una mejor recomendación para el tratamiento de los pacientes sintomáticos con infección congénita por CMV. A edades m ayores, la recom endación terapéutica se establece para pacientes con inmunocompromiso de acuerdo a condiciones subyacentes: infección por VIH, pacientes trasplantados y pacientes con neoplasias. En pacientes con enfermedad por CMV cualquiera de las dos opciones es adecuada (ganciclovir o valganciclovir) y se recomienda que el seguimiento se realice a través de estudios que permitan detectar la replicación viral. En general tiempos de tratamiento de 14 a 21 días son los recomendados. En p a c ie n te s que p e rm a n e c en en rie sg o de te n e r reactivaciones se puede utilizar valganciclovir profiláctico, como son pacientes con infección por VIH con altas cargas de ADN, y cuentas de CD4 menores a 100/mm3. La dosis es de 900 mg por vía oral cada 24 h, la profilaxis se suspende cuando la cuenta de CD4 sube a más de 100/mm3 por al menos 6 meses. En pacientes con trasplante de órganos, se ha demostrado una reducción de la presencia de enfermedad por CMV cuando se administra tratamiento profiláctico a base de vanganciclovir cuando el paciente es susceptible (seronegativo) y recibe un
órgano de un donador seropositivo a CMV. Actualmente se puede utilizar el fármaco durante los primeros 100 días postrasplante o bien, detectar el momento en que el paciente tiene infección asintom ática (m ediante detección de la replicación viral) e iniciar en ese momento el tratamiento antiviral. La dosis de inducción de vanganciclovir es de 900 mg/dos veces al día, y después 900 mg/día. Se ajusta de acuerdo a la función renal. Este fármaco no se ha aprobado para su uso en niños. O tros fárm acos activos contra CMV son foscarnet, cidofovir (en casos de retinitis), poco utilizados en nuestro país.
PREVENCIÓN En las últimas décadas se ha tratado de obtener una vacuna para prevenir la enfermedad. El primer candidato de virus vivo fue una cepa de laboratorio adaptada (A D 169), posteriormente se realizaron los ensayos con la vacuna de cepa Towne, que en general es efectiva, con pocos efectos secundarios; a pesar de que induce respuesta celular CD4+ y CD8+ y producción de anticuerpos no logra prevenir la infección, pero sí disminuye la frecuencia de enfermedad. Se han re a liz a d o o tro s en say o s para a u m e n ta r la inmunogenicidad, que han evaluado vacunas recombinantes, de vectores, y de ADN (subunidades), sin embargo aún no se ha obtenido la vacuna ideal, que además de ser segura, sea inm unogénica para todos los antígenos virales que confieren protección. En tanto, las medidas higiénicas y la educación por el m édico son e sen ciales para p re v en ir la tran sm isió n intrauterina. Para ello es necesario establecer el estado inmunitario contra CMV de las mujeres en edad reproductiva y recomendar a las embarazadas seronegativas evitar el contacto estrecho con los niños pequeños que se sabe están ex c retan d o CMV, o que cu rsan con en ferm e d ad es exantemáticas o asisten a guarderías, así como un estricto lavado de manos después del contacto con estos niños, ya que son la fuente más frecuente de contagio con CMV. En el caso de recién nacidos o prem aturos sero n eg ativ o s, principalmente los menores de 1500 g, se debería administrar sólo tra n sfu sió n de h em o d e riv ad o s de d o n ad o res seronegativos. Se han utilizado otras estrategias de prevención, sobre todo en pacientes receptores de órganos, pero no se ha demostrado la utilidad del interferón, o la administración de inmunoglobulina G hiperinmune para CMV.
BIBLIOGRAFÍA Boeckh, M., Riddell, S.R.: lmmunologic predictors of late cy to m e g a lo v iru s d isea se a fte r so lid organ transplantation: an elusive goal? J. Infecí. Dis., 2007, 195:615-7. B ow den, R .A ., S ay e rs, M ., F lo u rn o y , N y co is.: Cytomegalovirus immune globulin and seronegative
INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS blood producís to prevent primary cytomegalovirus infection after bone marrow trasplantation. N. E ngl J. M e d , 1986, 314:1006. Demmler, G.J., Buffone, G., J., Schimbor, C.M. y cois.: Detection o f cytomegalovirus in uriñe from newboms using polymerase chain reaction DNA amplification. J. Infecí. Dis., 1988, 158: 1177. Gandhi, M.K., Khanna, R.: Human cytomegalovirus: clinical aspects, immune regulation, and emerging treatments Lanceí. Infecí. Dis. 2004, 4: 725 Hagiwara, N., Toyoda, K., Inoue, T., Shimada, H., Ibayashi, S., lida, M., Okada, Y.: Lack o f association between infectious burden and carotid ath erosclerosis in Japanese patients. J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 2007 16:145. Handsfiel, H. H., chandler, S.H., Caine, V. A., y cois.: Cytomegalovirus infection in sex partners: evidence for sexual transmission. J. Infecí. Dis., 1985, 151: 344. Hodson, E.M., Barclay, RG., Craig, J.C., Jones, C., Kable, K., Strippoli, G.F.M., Vimalachandra, D., Webster, A.C.: Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Daíabase ofSysíemaíic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD003774. DOI: 10.1002/14651858.CD003774.pub2. Hodson, E.M., Jones, C.A., Strippoli G.F.M.,Webster, A.C., Craig, J.C.: Immunoglobulins, vaccines or interferon for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Daíabase ofSysíemaíic Reviews, 2007, Issue 2. Art. No.: CD005129. DOI: 10.1002/14651858.CD005129.pub2. Jones, C.A., Walker, K.S., Henderson-Smart, D.J.: Antiviral therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in neonates and infants up to 3 months o f age.
607
(Protocol) Cochrane Daíabase o f Sysíemaíic Reviews, 2003, Issue 3. Art. No.: CD004340. DOI: 10.1002/ 14651858.CD004340. Liu, R., Moroi, M., Yamamoto, M., Kubota, T., Ono, T., Funatsu, A., Komatsu, H., Tsuji, T., Hara, H., Hara, H., Nakamura, M., Hirai, H., Yamaguchi, T.: Presence and s e v e rity o f C h la m yd ia p n e u m o n ia e and Cyíomegalovirus infection in coronary plaques are associated with acute coronary syndromes. Int. Heart J., 2006,;47:511. Pass, R.F., Little, E.A. Stagno, S. y cois.: Young children as a p ro b a b le sou rce o f m atern al and c o n g e n ita l cytomegalovirus infection. N. Engl. J. Med., 1987, 316: 1366. Plotkin, S.A., Friedm an, H.M ., Fleischer, G.R. y cois., Towne-vaccine induced prevention of cytomegalovirus disease after renal transplants. Lanceí, 1984, 1: 528. Reischig, T., Jindra, R, Svecova, M., Kormunda, S., Opatmy, K. Jr, Treska, V.: The impact o f cytomegalovirus disease and asymptomatic infection on acute renal allograft rejection. J. Clin. Virol., 2006,36:146. Ross, D.S., Dollard, S.C., Victor, M., Sumartojo, E., Cannon, M.J.: The epidemiology and prevention o f congenital cytomegalovirus infection and disease: activities o f the Centers for Disease Control and Prevention Workgroup. J.Womens. Healíh (Larchmt)., 2006,15:224 Schleiss, M.R.: Prospects for development and potential impact o f a vaccine against congenital cytomegalovirus (CMV) infection. J. Pediaír., 2007,151:564. S tag n o , S., P ass, R .F., C lu d , G. y c o is.: P rim ary citom egalovirus infection in pregnancy: incidence, transmission to fetus and clinical outcome. JAMA, 1986, 256: 1904.
Capítulo 57 INFECCIONES POR HERPES VIRUS HUMANOS 1 Y 2
La familia Herpes viridae incluye más de 100 especies de las que ocho son patógenas para el hombre al que se han adaptado desde la aparición de los homínidos primitivos. Producen infecciones limitadas a pesar de la fase virémica de la varicela, tienden a fases de latencia y a recurrencias frecuentes. Adoptan formas clínicas graves en inmunosuprimidos o inmunodeficientes en los extremos de la vida. Los ocho herpes virus patógenos para el hombre son: • • • • • • • •
Virus herpes simple tipo 1 HVH 1. Herpes virus humano 1 Virus herpes simple tipo 2 HVH 2. Herpes virus humano 2 Virus varicela-zoster HVH 3. Herpes virus humano 3 Virus Epstein Barr HVH 4. Herpes virus humano 4 Citomegalovirus humano HVH 5. Herpes virus humano 5 Virus herpes humano 6 HVH 6. Herpes virus humano 6 Virus herpes humano 7 HVH 7. Herpes virus humano 7 Virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi HVH 8. Herpes virus humano 8.
En el cuadro 57-1 se describen los principales mecanismos de transmisión de los herpes virus. Los herpes virus aparecen con los vertebrados y han coevolucionado con sus huéspedes: peces, anfibios, reptiles, pájaros, marsupiales y mamíferos. Los más antiguos son los citomegalovirus (HVH5) y el HVH6 hace 100 millones de años, el virus Epstein-Barr HVH4 desde 90 millones, el de la varicela HVH3 cerca de 60 millones y los HVS 1 y 2 divergieron hace 5-10 millones de años. En este capítulo nos referimos únicamente a la patología causada por H erpes virus hum anos 1 y 2, todos los
herpesvirus humanos son de tamaño similar, miden entre 100 y 180 m están constituidos por un núcleo de 30 a 60 nm que contiene un genoma de ADN de doble cadena y por una nucleocápside icosaédrica compuesta por 162 capsómeros. Los herpesvirus comparten las propiedades de latencia y reactivación. El tipo 1 causa con más frecuencia lesiones orales y el tipo 2 se asocia a herpes genital, aunque ambos tipos pueden provocar los diferentes cuadros clínicos que se asocian a Herpes virus humanos. Los VHH pueden replicarse en cultivos celulares de varias especies animales y producen lesiones citopáticas focales de progresión rápida.
EPIDEMIOLOGÍA La infección por VHH es de las más generalizadas, abarcando una elevada proporción de la población mundial. Un estudio sobre la prevalencia mundial de la infección por virus herpes simple (VHS) concluyó que la infección por virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) es adquirida durante la infancia y adolescencia y alcanza >90% de prevalencia en adultos menor que la infección por virus heipes simple tipo 2 (VHS-2). La prevalencia de este último es mayor en Africa y en América (>50%>), más baja en el oeste y sur de Europa que en el norte de Europa y Norteamérica y aún más baja en Asia. En la Ciudad de México, por medio de una encuesta serológica practicada en 1970, se demostró que 54.8%> de los menores de 15 años tenían anticuerpos séricos neutralizantes, como evidencia indirecta de que habían sufrido la infección. Dicho
610
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 57-1. Mecanismos de transmisión de los virus herpes. Virus
Transmisión
Puerta de entrada
HVH 1 HVH 2 HVH 3 HVH 4 HVH 5 HVH 6 HVH 7 HVH 8
C ontacto directo C ontacto directo Inhalación, contacto directo Saliva, sangre, orina, semen Saliva, sangre ? ? ?
Mucosas, piel Mucosas, piel Respiratoria, mucosas Sangre, mucosas Mucosas, sangre ? ? ?
porcentaje varió de acuerdo con la edad: en los recién nacidos fue de 66.1 como consecuencia de la presencia de anticuerpos matemos recibidos por vía placentaria; después, la proporción de positivos bajó hasta 7.7 en los de 9 a 12 meses, debido a la pérdida de anticuerpos matemos. A partir de esta edad la proporción de sujetos infectados se elevó rápidamente hasta llegar a más de 80% en los de 11 a 15 años de edad. Esta situación es semejante a la observada en Estados Unidos. La edad de aparición de las infecciones por VHS depende de factores socioeconómicos. Recientemente se publicó en Estados Unidos, que la prevalencia de VHS-1 en niños de 6 a 13 años es de 31.1%, que incrementa con la edad y está relacionada con la raza, lugar de nacimiento y pobreza. En niños de 12-13 años, esta seroprevalencia disminuyó de 40.3% en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de Estados Unidos 1988-1994 (NHANES por sus siglas en inglés), a 36.1% durante el período 1999-2004. Según esta misma encuesta del año 2006, reporta en adolescentes y adultos una tendencia a la baja en la seroprevalencia de VHS-2 (en adolescentes y adultos jóvenes), así com o tam bién un decremento en general de la seroprevalencia de VHS-1. Sin embargo, un alto porcentaje de personas con evidencia sero ló g ica de VHS-1 pero no de V H S-2 tuvieron el antecedente de haber sido diagnosticados con herpes genital, lo que sugiere un incremento de la infección genital por VHS1 en comparación con años previos. En general se reporta en Estados Unidos que la prevalencia de V H S-1 disminuyó 6.9% y la del VHS-2 19% en el período 1988-2004. La mayoría de las infecciones neonatales por VHS se adquieren por contagio de cepas genitales de la madre y por tanto son producidas más frecuentem ente por el tipo 2. Después del período neonatal predominan las infecciones por el tipo 1. Un estudio reciente demostró que cuando el VHS-1 está presente en el tracto genital femenino en el momento del nacimiento, parece ser más rápidamente transmisible al neonato que el VHS-2. Sin embargo, el posible riesgo incrementado de transmisión del VHS-1 genital, se compensa con la relativa infrecuencia de eliminación viral comparada con la del VHS-2. Dada su relación con la actividad sexual, la prevalencia del VHS-2 aumenta hacia la etapa de la adolescencia. En México, un estudio realizado entre jóvenes de 11 a 24 años de edad, durante el 2000, en escuelas del estado de Morelos se observó una prevalencia de 5.7% de HSV-2, con una relación hombre:mujer 2:1, observándose una prevalencia mayor en
.......................... .............. ............mi i -
mujeres que cursaban secundaria y bachillerato que en las u n iv ersitaria s. E ntre los ad ultos el po rcen taje de seropositividad para el VHS-2 varía entre 25% y 30%>, dependiendo de la comunidad estudiada. La seropositividad al VHS-2 es nula en monjas y universal en prostitutas. En los EE. UU, se ha observado en los últimos años un increm ento importante de los casos de herpes genital, sobre todo en la población promiscua. De acuerdo a reportes de la Dirección General de Epidemiología, los casos anuales notificados de herpes genital en el período 1986-2006 han variado desde 851 a 7,596, esta última cifra reportada en el 2002, posterior a este año se observa una disminución importante de los casos, obteniéndose la cifra más baja en el 2005 con 1,807 casos. Actualmente los casos de herpes genital son más que las infecciones gonocócicas pero menos que sífilis. Para el 2006 se reportaron 1,982 casos de herpes genital (tasa de 1.84/100,000 habitantes), correspondiendo 137 casos a menores de 19 años (114 casos en el grupo de edad de 15 a 19 años). La fuente de infección la constituyen la saliva, lesiones cutáneas, las heces fecales, orina y lesiones genitales de los sujetos infectados. El mecanism o de transm isión es el contacto directo como en el herpes de los luchadores, en los jugadores de rugby o el herpes en los dedos del personal de salud. El período de contagiosidad dura el tiempo que persisten activas las lesiones; sin embargo, se ha demostrado excreción salival interm itente del virus, durante varias semanas después que han desaparecido las lesiones bucales, así como en adultos asintomáticos. El período de incubación es de dos a 12 días.
PATOGENIA Para producir una infección inicial, el virus requiere de transporte en fluidos corporales (saliva, semen, fluidos en el tracto genital femenino) o a través de las lesiones vesiculosas, infectando así a personas sanas a través de lesiones en piel o mucosas. El virus ingresa a las células subdérmicas e inicia su replicación en el núcleo. Se cree que ciertas moléculas de adhesión en la superficie celular facilitan la entrada del virus a células sanas. En muchas ocasiones, al ingresar a las células el virus no causa síntomas; sin embargo, si el proceso de replicación destruye a la célula huésped los síntomas se manifiestan como inflamación y fomiación de vesículas o
iiiiiwiiii>tiwwiw i nnitiiiiiwiiiwiii)i» |M |HiM|ihiii|i|i|M W ill>tlW |||itW IlllllllT T fc f1 ^ f lÍ I ( f l,M,Htrtl^ f f f lllH‘‘‘‘‘"- ‘
INFECCIONES POR HERPES VIRUS HUMANOS 1 Y 2 úlceras. Después de la replicación inicial, las partículas virales son trasportadas a través de ramas nerviosas a los ganglios neuronales de las raíces dorsales. Aquí es donde el virus permanece en forma latente. Existe evidencia que apoya que las células T CD8+ son las responsables de mantener la infección latente en los ganglios dorsales. La infección prim aria casi siempre es subclínica y sólo una mínima proporción de los sujetos tiene manifestaciones clínicas. En una y otra circunstancia el individuo infectado queda como portador durante toda la vida y bajo situaciones de estrés, tales como enfermedades febriles, traumatismos locales, trasto rn o s em o cio n ales, ex p o sició n solar, trasto rn o s hormonales, etc., puede haber recaídas benignas y transitorias. La enfermedad resultante de la infección primaria, en la mayoría de los casos, es benigna y localizada; sin embargo, en determinadas circunstancias, como en el recién nacido o en lactantes desnutridos o con padecimientos que interfieren en los mecanismos inmunitarios, la enfermedad puede ser grave y generalizada en los agammaglobulinémicos el curso de la infección es el habitual; sin embargo, en un adolescente sin células NK el cuadro clínico fue muy grave. La infección primaria en córnea y conjuntivas puede dañar seriamente la vista. También la infección primaria genital suele tener duración prolongada y producir manifestaciones locales y sistémicas.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Después de la replicación inicial del virus en las células epiteliales ocurre citólisis e inflamación local resultando en la lesión característica: una vesícula superficial sobre una base inflam atoria. Células gigantes m ultinucleadas con cuerpos de inclusión Cowdry tipo A (cuerpos de inclusión parecidos a gotitas, intranucleares, de material acidófilo, con marginación de la cromatina) están presentes en este tipo de infección. Las lesiones herpéticas casi siem pre se localizan en piel, mucosas (bucal y genital) o en córnea y conjuntiva. En las formas graves las lesiones afectan al sistema nervioso central y a diferentes visceras: hígado, bazo, pulmón, riñón, cápsulas suprarrenales. En la piel hay formación de vesículas; en las mucosas, se forman placas con abundante depósito de fibrina; y en las visceras fundam entalm ente necrosis. En los ojos hay congestión conjuntival con edema y en ocasiones queratitis discoide, úlcera corneal e iridociclitis. Se han descrito casos de necrosis aguda de retina.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS En la mayoría de los casos, la infección es subclínica; esto a c o n te c e en ce rc a de 95% de ello s. C uando hay m an ifestacio n es clín icas, el cuadro es m uy variado, dependiendo de las condiciones inmunitarias del huésped, de la existencia de enfermedades previas, de la puerta de entrada del germen, del tipo serológico viral y de si son resultantes de infección primaria o de recurrencia.
611
Gingivostomatitits herpética Es el cuadro clínico por infección primaria más frecuente en la infancia. En menores de 5 años la infección primaria por VHS-1 es, la mayoría de las veces, asintomática; cuando pro duce síntom as, se m an ifiestan com o farin g itis o gingivoestomatitis. Después de un período de incubación de 2 a 12 días, se d esarro lla fiebre y d olor faríngeo. Posteriormente aparecen pequeñas vesículas en la mucosa oral y en la faringe, acompañadas de dolor en la boca, halitosis y adenopatía cervical. En los casos graves puede existir fiebre y ataque al estado general. Los síntomas y signos persisten en ocasiones hasta 10-21 días y la autoinoculación a otros sitios, por ejemplo los dedos y los ojos, es común. La excreción viral puede persistir por varias semanas (promedio 7-10 días). Puede haber infección bacteriana agregada, al igual que en cualquier otra lesión cutánea o mucosa.
Herpes genital El VHS-2 es el agente causal en 70-95% de los casos de infección genital primaria por heipes virus. Los casos de infección primaria pueden ser graves, prolongados, con m a n ife stac io n es locales y sistém icas, así com o con complicaciones graves, particularmente en los sujetos del sexo femenino. Después de un período de incubación de 2 a 7 días, se desarrollan fiebre, malestar general y adenopatía inguinal, síntomas que están asociados con la aparición de las le sio n es las cu ales al in icio son v e sic u lo sa s, p o sterio rm e n te ulcero sas y p u stu lo sas, al prin cip io bilaterales y luego múltiples, que con rapidez se diseminan en toda la región genital; son de tamaño variable y oscilan entre pocos milímetros y áreas extensas coalescentes, muy dolorosas; en el hombre las lesiones aparecen a menudo en el glande o a lo largo del pene; en las mujeres las lesiones involucran la vulva, perineo, glúteos, cérvix o vagina. En las mujeres las lesiones se ulceran rápidamente y se cubren de un exudado que se manifiesta como descarga vaginal, persisten durante lapsos de cuatro a 15 días, pero pueden aparecer nuevas lesiones hasta por períodos de 10 días y el virus es excretado en prom edio durante 12 días. Se acompañan de prurito, dolor, disuria, secreción uretral o vaginal de tipo mucoso, a causa de uretritis o cervicitis, así como adenopatías inguinales dolorosas, que ocasionalmente supuran. Una infección previa por VHS-1 reduce la gravedad y duración de un primer episodio de infección genital por VHS-2. Hasta en 90%> de los hombres y 70% de las mujeres, hay además manifestaciones sistémicas como fiebre, malestar general, cefalea y mialgias que se inician en etapa temprana, alcanzan su máximo en tres o cuatro días y declinan en otros tantos. También pueden aparecer lesiones en faringe y recto como consecuencia de contactos sexuales, orales y rectales. Hasta en la tercera parte de los casos de herpes genital prim ario se presentan com plicaciones, resultantes de extensión local de la lesión con superinfección bacteriana y füngica, o diseminación del virus a sitios extragenitales que
612
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
se presentan en el 10 a 18% de los pacientes. Las más frecuentes son: la meningitis aséptica y la mielitis transversa o bien lesiones oculares y cutáneas en diversos sitios por autoinoculación. Tam bién puede ocurrir disem inación hem a tó g e n a con lo c a liz a c ió n v isc e ra l m ú ltip le , trombocitopenia y estado de choque, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. El herpes genital recurrente es, en contraste con el primario, mucho más benigno; las lesiones son siempre extensas y numerosas, así como menos dolorosas. Por lo general están confinadas a un solo lado y curan en menos de siete días.
Proctitis herpética Al igual que el herpes genital, ésta es causada con más frecuencia por el virus VHS-2 que por el tipo 1. Es un problema que ha visto un incremento, sobre todo en hombres que tienen sexo con hombres. Se caracteriza por dolor, tenesmo, secreción rectal y en la rectoscopia se observan lesiones características de la infección por herpes. Esta entidad junto con la enfermedad mucocutánea ano-rectal es la manifestación más común causada por VHH en pacientes con SIDA.
Eccema herpético (erupción variceliform e de Kaposi) y eritema multiforme herpético El eccema herpético se presenta como consecuencia de infección primaria en niños que padecen eccema atópico o enfermedad de Darier. Las lesiones son cutáneas, de tipo vesicular de 2 a 4 mm de diámetro, con contenido líquido transparente y aparecen en brotes durante cinco a ocho días, terminando en fase de costra, aparecen en la cara y se generalizan, produciendo lesiones parecidas al impétigo. Se acompañan de fiebre, adenopatías y síntomas generales. El cuadro dura entre siete y 14 días. El eritema multiforme es una reacción alérgica poco común a la infección por VHS. Principalmente aparece en las manos, antebrazos y parte inferior de las piernas, se caracteriza por lesiones en tiro al blanco que en ocasiones se transforman en ampollas. Esta reacción dura aproximadamente 2-3 semanas.
Panadizo herpético Las in feccio n es prim arias en los dedos, usu alm ente involucran un dedo y se caracteriza por dolor o comezón intensos que son seguidos por la formación de vesículas profundas que coalescen. Entre la población general estas lesiones son causadas por VHS-2 mientras que en personal médico y dentistas son causadas por V H S-1. Las lesiones se resuelven gradualm ente en 2-3 sem anas; cuando son recurrentes se asocian a una neuralgia grave.
Queratoconjuntivitis herpética También es debida a infección primaria. Afortunadamente es rara, ya que puede dejar secuelas graves. Por lo general es unilateral y se caracteriza por la existencia de opacidad
corneal, enrojecimiento conjuntival y edema que puede llegar a ocluir el ojo. Los párpados y la piel cercana a ellos tam bién m uestran enrojecim iento y edem a y tarde o temprano lesiones vesiculares. La enfermedad dura cerca de dos semanas. Las lesiones profundas son aún más raras, habiéndose descrito queratitis discoides, úlceras corneales e iridociclitis que pueden limitar seriamente la visión.
Necrosis aguda de retina También es una complicación rara y puede deberse al VHS-1 y al virus de la varicela-zoster. En esta entidad es afectado el segmento posterior del ojo. Se caracteriza por dolor ocular o periorbitario, sensación de cuerpo extraño, enrojecimiento ocular y visión borrosa. Puede haber desprendimiento de retina, lo que condiciona pérdida parcial o total de la visión.
Herpes traumático Cuando la infección primaria penetra en la piel previamente lesionada por quem aduras o traumatismos, da origen a lesiones vesiculares localizadas, que duran entre cinco y 10 días y que pueden acompañarse de linfadenopatía regional y de síntomas generales.
Herpes visceral diseminado También es resultado de infección primaria y se presenta en recién nacidos, con más frecuencia en prematuros o en lactantes m enores d esn u trid o s. El cuadro clínico es semejante al de una septicemia, con ataque al estado general, hepatoesplenomegalia, insuficiencia respiratoria, hematuria, choque, etc. Casi siempre es mortal.
Meningoencefalitis herpética Por lo general es debida a una infección herpética primaria. Se presenta como un cuadro de encefalitis grave con letalidad de 40%o sin tratamiento y más grave aún en el recién nacido y puede dejar secuelas incapacitantes e incluso tener un curso mortal. En este caso es importante hacer el diagnóstico etiológico ya que se cuenta con tratamiento específico que puede modificar el curso de la enfermedad, así como el pronóstico. El cuadro clínico se describe con más detalle en el capítulo sobre meningoencefalitis viral.
Infecciones recurrentes Las más frecuentes en la infancia son los “fogazos” o herpes labial, constituido por pequeñas vesículas que aparecen en los labios, en el transcurso de padecim ientos febriles, gastroenteríticos y estados depresivos. Su duración es de aproxim adam ente una semana. Estas m ism as lesiones vesiculares pueden presentarse en cualquier otro sitio de la piel o de las mucosas y en los adultos es frecuente que aparezcan en los genitales, en cuyo caso lo habitual es que sean producidas por el tipo 2. La estomatitis recurrente es una condición rara.
INFECCIONES POR HERPES VIRUS HUMANOS 1 Y 2 DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico de herpes genital es inespecífico por lo que debe de ser confirmado con pruebas de laboratorio. La prueba diagnóstica más fácil y rápida es realizar un frotis del exudado de las lesiones observando células gigantes multinucleadas con cuerpos de inclusión eosinófilos in tra n u c le a re s. El T z a n c k es ráp id o pero con baja especificidad y sensibilidad (sólo en el 50-70% de los casos) y no distingue entre tipos de VHS ni este del herpes zoster. El frotis de Papanicolau del cuello cervicouterino es positiv o en 75% de las mujeres con cultivo positivo. La elevación de anticuerpos neutralizantes o fijadores de complemento durante la convalecencia, tam bién se puede investigar m ediante exám enes relativ am en te fáciles. La prueba definitiva consiste en el aislamiento del virus de las lesiones, que por lo general requiere de uno a tres días después de la inoculación en cultivo de tejido; pero no siempre está al alcance de todos los laboratorios y la sensibilidad es baja, especialmente para lesiones recurrentes, y disminuye el aislamiento rápidamente cuando las lesiones empiezan a cicatrizar. La técnica de inmunofluorescencia también ha sido útil para el d ia g n ó stic o ráp id o en las lesiones su p erficiales y se ha em pleado tam bién en casos de encefalitis, si bien en esta entidad es necesario efectuar biopsia cerebral. Para confirmar los resultados de un frotis de Tzanck o de un cultivo viral, se utilizan pruebas inmunológicas que son específicas para el VHS y los diferentes serotipos. Estas pruebas son más específicas cuando se utilizan dentro de las 12-16 semanas después de la exposición al virus. Pruebas serológicas específicas para VHS-2 son basadas en la glicoproteína G2 y para el VHS 1 la glicoproteína G l. Las 3 pruebas estándar son: Westem-Blot, es la prueba estándar de oro con una especificidad de 99%, sin embargo es muy costosa; HerpeSelected, que incluye 2 pruebas: ELISA e Inmunoblot, altamente específicos en detectar VHS 1, 2 ó ambos, los resultados se obtienen en 1-2 semanas y por último, POCkit, que sólo detecta VHS-2, su mayor ventaja es que sólo se requiere de un piquete en el dedo y los resultados están en 10 minutos; es muy específica, pero menos que las demás pruebas, también es menos cara. Sin em bargo, no está claro si estas pruebas son altam ente específicas en niños. La detección de DNA del VHS por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en líquido cefalorraquídeo ha sido la prueba estándar utilizada en la encefalitis herpética, con resultados positivos dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas, incluso puede persistir positiva en la primera semana de la enfermedad. Es posible detectar, anticuerpos antiVHS-1 /VHS-2 por medio de la técnica ELISA, con una buena sensibilidad y especificidad. Se ha empleado también esta prueba para detectar antígeno viral; sin embargo los resultados sobre su sensibilidad y especificidad, com parado con el cultivo celular aún son discordantes. Recientemente se ha empleado
613
la técnica de PCR de ADN para el diagnóstico de encefalitis y en lesiones oculares por HV1 con muy buenos resultados. Esta técnica de biología molecular parece ser una buena alternativa de diagnóstico rápido en las infecciones graves por VHH. Realizar pruebas serológicas específicas para distinguir tipo 1 y 2 quizás sean de utilidad en los siguientes escenarios: 1) síntomas genitales recurrentes o síntomas atípicos con cultivos para VHS negativos, 2) diagnóstico clínico sin confirmación de laboratorio y 3) pareja con herpes genital. El tamizaje para VHS 1 y 2 para la población general no está indicado.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Los cuadros clínicos que más frecuentemente se pueden co nfundir con las d iferentes lesiones herpétícas son h e rp a n g in a , v u lv o v a g in itis por C andida, im pétigo v esiculoso, eccem a vacunal, varicela, herpes zoster, conjuntivitis purulenta, septicemia y meningoencefalitis por otro s v iru s. El cu ad ro c lín ic o , los a n te c e d e n te s epidemiológicos, los cultivos y las pruebas específicas para VHH, casi siem pre perm iten un diagnóstico correcto, insistimos en la facilidad y utilidad del frotis para investigar las células gigantes características.
TRATAMIENTO Aunado al tratamiento farmacológico se debe de realizar consejería relacionada a la historia natural del herpes genital, transmisión sexual y perinatal y métodos para reducir la transmisión. Dos décadas de ensayos clínicos controlados y experiencia clínica han hecho del acidovir el tratamiento estándar para las infecciones por VHS, aunque el valaciclovir (que es convertido a acidovir) y el famciclovir (que es convertido a penciclovir) son opciones alternativas. La Norma Oficial Mexicana para la prevención y control de las Infecciones de Transmisión Sexual recomienda A cidovir 400 mg 3 veces al día por 7 a 10 días para el primer episodio de herpes genital; también está recomendado fam ciclovir 250 mg 3 veces al día por 7-10 días y valaciclovir 1 g 2 veces al día por 7 a 10 días. En el herpes labial la aplicación a las lesiones de crema de famciclovir 1% cada 2 horas durante 4 días en vigilia acelera sig n ific a tiv a m e n te la c u ra ció n . Si el p a c ie n te está inmunosuprimido, es VIH positivo, o tiene herpes genital la indicación es acidovir: 400 mg oral cada 8 horas durante 10 días. En las recurrencias del herpes genital las mismas dosis durante 5 días. Si el cuadro de recurrencia es crónico (más de 6 episodios al año) se recomienda a dosis de 200400 mg c/8-12 horas durante un año. La encefalitis herpética requiere acid o v ir intravenoso 5-10 mg/kg cada 8 horas por 2 a 7 días o hasta tener mejoría clínica y continuar con el tratamiento por vía oral hasta completar al menos 14 días de tratamiento, es más efectivo en la etapa previa a la pérdida de conciencia; la letalidad es altísima. En herpes neonatal se recomienda acidovir
614
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
20 mg/kg IV cada 8 horas por 21 días para enfermedad d isem in ad a o afectació n del SNC o por 14 días en enfermedad limitada a piel o mucosas. En la queratitis herpética se aplica ungüento oftálmico de trifluridina 0.5% o solución oftálmica 0.1%; el medicamento es un nucleósido de un análogo de uridina (5-trifIuorometil2 ’-desoxiuridina).
Manejo de parejas sexuales Las parejas sexuales sintomáticas de pacientes con herpes genital deben ser evaluadas y tratadas de la misma manera que el paciente con lesiones genitales, a las parejas sexuales a sin to m á tic a s se les debe de in te rro g a r ac e rca de antecedentes de lesiones genitales y o frecer pruebas serológicas específicas para infección para VHS
PRONÓSTICO A excepción de la queratoconjuntivitis, la necrosis aguda de retina, la meningoencefalitis y el herpes visceral y genital, las lesiones herpéticas suelen ser benignas, pero ocasionan malestar importante. Evolucionan hacia la curación en forma e sp o n tá n e a y en p o cas v eces se c o m p lic a n . La queratoconjuntivitis y la necrosis aguda de retina pueden dejar secuelas graves, al igual que la meningoencefalitis. El herpes visceral casi siempre es mortal. Si la infección por VH S en el recién n a c id o p ro d u c e una e n fe rm e d ad diseminada y no se indica tratamiento, la mortalidad puede ser m ayor al 80% y los que sobreviven tienen un alto porcentaje de desarrollar complicaciones sobre todo a nivel ocular. Si el recién nacido es tratado, la sobrevivencia es cerca del 90%.
PREVENCIÓN No se dispone de medidas preventivas eficaces. Se encuentra en fase experimental el desarrollo de una vacuna. No hay vacunas aprobadas para uso general. Sin embargo, estu d io s p re lim in a re s con una v acu n a que co ntiene glicoproteína-D como adyuvante, reportaron en 2002 que esta vacuna fue efectiva en prevenir herpes genital en mujeres que no estaban infectadas por VHS-1 o 2. El riesgo disminuyó cerca de 75% en estas mujeres. La vacuna carece de utilidad en otras poblaciones. Las medidas profilácticas que previenen el contacto con el virus pueden ayudar a evitar una infección primaria, por ejemplo el uso de condón; la aplicación de protectores solares en áreas de piel susceptibles antes de la exposición a la luz ultravioleta puede prevenir la reactivación del VHS. El uso de guantes en personal m édico y dentistas previene el contacto con áreas infectadas. La mejor estrategia para la prevención del herpes neonatal es la exploración física al momento del trabajo de parto. La cesárea está indicada si se observan lesiones sugerentes de herpes genital en la madre, esto disminuye la transmisión hasta en un 85%. Si se detecta herpes genital en la m adre en el tercer trim estre del
embarazo, se debe indicar acidovir a dosis convencionales durante el periparto y al recién nacido en el posparto.
BIBLIOGRAFÍA Annual Report 2006. The Herpes Virus Association. http:// www.herpes.org.uk/Ar2006. Aurelius, E., Johansson, B., Skoldemberg, B., Staland, A., Forsgren, M.: Rapid diagnosis o f herpes sim plex encephalitis by nested polymerase chain reaction assay o f cerebrospinal fluid. Lancet, 1991, 337: 189. Balfour, H.H.: Antiviral Drugs. N. Engl. J. Med., 1999, 340: 1255-1268. Becker, W.B., Kipps, A. y McKenzie, D.: Disseminated herpes simplex virus infection: its pathogenesis based on virological and pathological studies in 33 cases. A.J. Dis. Child, 1968, 115: 1. Corey, L., Spear, P.G.: Infections with herpes simplex virus. N. Engl. J. M ed , 1986, 314: 686. Dimitry-Abraham, Ch., Conde-Gonzalez, C.J., Cruz-Valdez, A, Sánchez Zamorano L., Hernández-M árquez, L., Lazcano-Ponce,E.: Sexual and D em ographic Risk Factors for Herpes Simples Virus Type 2 According to Schooling Level Among Mexican Youths. Sex. Transm. Dis., 2003, 30(7): 549-555. D irec ció n G ral de E p id e m io lo g ía , 2006. http:.// www.dgepi.salud.gob.mx/infoepi/index.htm Director, M.: In situ hybridization in herpetic lesions using a biotinylated DNA probe. J. Clin. Pathol., 1990,43:416. Gardner, P.S.: Rapid diagnosis o f herpesvirus hominis infection in superficial lesions by immuno-fluorescent antibody technique. Brit. Med. J., 1968, 4: 89. Gonik, B., Seibel, M., Berkowitz, A., Woodin, M. B., Mills, K.: Comparison oftw o enzyme-linked immunosorbent assays for detection o f herpes simplex virus antigen. J. Clin. Microbiol, 1991, 29: 436. Hirsch, M.: Infectious disease: Chapter XXVI; Herpes Virus. ACP Medicine, October 2007. Hirsch, M .S., Scholey, R.T.: Treatm ent o f herpesvirus infections. N. Engl. J. Med., 309: 963, 1983. K eatin g , M .R .: A n tiv ira l A g en ts fo r N o n -H u m an Immunodeficiency Virus Infections. Mayo Clin. Proc., 1999, 74: 1266. Khanna, K.M., Lepisto, A.J., Decman, V., Hendricks, RL.: Immune control o f Herpes Simplex Virus during latency. Current Opinión in Immunology, 2004; 16(4): 463-9. Kudesia, G., Van Hegan, A., Wake, S., Van Hegan, R.J., Kinghorgn, G.R.: Comparison o f cell culture with an amplified enzyme immunoassay for d.'agnosing genital herpes simplex infection. J. Clin Pathol., 1991,44: 778. M M W R: S ex u ally T ra n sm itted D iseases T reatm en t Guidelines. MMWR, August 4, 2006 / 55(RR11); 1-94 Nahmias, A. y Roizman, B.: Infection with Herpes-simplex virases 1 and 2. N. Engl. J. Med., 289: 1973.
■ ■
INFECCIONES POR HERPES VIRUS HUMANOS 1 Y 2 NcNair-Scott, T.E. y Tokumaru, T.: The herpesvirus group. En: Hosfall, F.L. y Tamm, I. (Eds.): Viral and rickettsial infectio n s o f m an. 4a. ed. L ip p in cott Com pany, Philadelphia, 1965, p. 892. NORMA Oficial Mexicana NOM-039-SSA2-2002, para la Prevención y Control de las Infecciones de Transmisión Sexual. Overall, J. C. y Glasgow, L.A.: Virus Infections o f the fetus and newbom infant. J. Pediatr., 1970, 77: 315. Pohl-Koppe, A., Dahm, C., Elgas, M., Kuhn, J. E., Braun, R.W.: The diagnostic significance o f the polymerase chain reaction and isoelectric focusing in herpes simplex virus encephalitis. J. Med. Virol, 1992,36: 147. Ruiz-Gómez, J., Gutiérrez, G., Bustamante, M.E.: Encuesta serológica en niños de la C iudad de M éxico. VI Investigación de anticuerpos contra herpes simples. Salud Pub. (Méx), 1971, 13: 489.
615
Smith, J.S., Robinson N.J.: A ge-specific prevalence of infection with Herpes Simplex virus types 2 and 1: A global Review. J. Infecí. Dis., 2002, 186 suppl 1:S3S28. Torphy, D.E., Ray, C.O., McLister, R. y Du, L.N.H., Herpes simplex virus infection in infants: A spectrum disease. J. Pediaír., 1970, 76: 405. Whitley R.J.: Herpes simplex virus infections of the central nervous system. Encephalitis and neonatal herpes. Drugs., 1991, 42: 406. Xu F, F. K., Morrow R.A., Stemberg, M.R., Luther, K.E., Dubin, G., Markowitz, L.E. : Seroprevalence of Herpes simplex virus Type 1 in Children in the United States, J. Pediaír., 2007, 151 (4) :374-7. Xu, F., Stemberg, M.R., Kottiri,B.J., et al.: Trends in Herpes Simplex Virus Type 1 and Type 2 Seroprevalence in the United States. JAMA, 2006, 296(8): 964-73.
Capítulo 58 MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
El clásico síndrome clínico de mononucleosis infecciosa definido con base en datos clínicos consistentes en fiebre, faringitis, linfadenopatía y hallazgos hematológicos como linfocitos de forma atípica (células de Downey), es causado principalmente por el virus de Epstein-Barr (VEB). Sin embargo, se ha dem ostrado que otros agentes como el Citomegalovirus (CMV), el virus de la inmunodefíciencia humana y Toxoplasma gondii pueden causar un síndrome similar. Se ha utilizado el término mononucleosis crónica para describir un síndrome caracterizado principalmente por fatiga y m alestar in ten so , que se p resen ta d espués de una enferm ed ad aguda. S uelen referirse com o síntom as acompañantes: mialgias, cefalea, disestesias y dificultad para concentrarse. En general el examen físico y los datos de laboratorio no proporcionan resultados anormales. Este cuadro clín ico se atrib u y ó en un p rin cip io al V EB, fundamentándose en informes anecdóticos. Sin embargo, estudios más amplios y controlados no han logrado confirmar la suposición anterior. En la actualidad este cuadro se denomina síndrome de fatiga crónica y no se ha identificado claramente un agente etiológico, aún cuando se han propuesto varios (Herpes tipo 6, un virus linfotrópico de los linfocitos B, y enteroviras).
ETIOLOGÍA Se estima que hasta 79% de los casos de mononucleosis infecciosa son causados por el virus Epstein-Barr, el 21 % restante es causado por una infección aguda por Citomegalovirus.
El VEB o virus herpes humano 4, es un virus de la familia Herpesviridae; tiene doble cadena de ADN, envuelto por una nucleocápside icosaédrica cubierta por una envoltura lipídica, que mide de 180 a 200 nm de diámetro. La infección por este virus se ha asociado a tres procesos neoplásicos malignos, el linfoma de Burkitt, de alta frecuencia en áreas del Africa tropical, la enfermedad de Hodgkin, y el carcinoma nasofaríngeo. El virus fue inicialmente descrito por Epstein, Achong y Barr en especímenes de biopsia de pacientes con linfoma de Burkitt. El citomegalovirus o virus herpes humano 5, también pertenece a la familia Herpesviridae, es el virus más grande conocido que infecta al humano. Tiene doble cadena de ADN envuelta por una nucleocápside proteica, rodeada de proteína de matiz y el antígeno pp65 (que puede ser detectado en muestras clínicas mediante inmunofluorescencia); tiene una cubierta lipídica con glicoproteínas virales.
EPIDEMIOLOGÍA D iversas encuestas serológicas han dem ostrado que la infección por el VEB afecta a una proporción elevada de la población de todo el mundo (entre 50% y 90%). Sin embargo, una mínima parte se enferma clínicamente. El padecimiento es más frecuente en países desarrollados, con una tasa aproxim ada de 50 por año y por 100,000 habitantes; predomina en adolescentes y en adultos jóvenes en quienes la frecuencia es mucho más elevada. La infección por VEB tiene dos picos de incidencia: una antes de los 5 años de edad y otra entre los 10 y 15 años. En
618
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
los países subdesarrollados, así como en la población de escasos recursos económicos, la adquisición del VEB tiende a ocurrir a una edad más temprana. En la R epública M exicana se practicó una encuesta serológica en una comunidad rural del altiplano, muy cercana a la ciudad de M éxico, encontrando que 93.5% de los menores de 18 años tenían anticuerpos contra el VEB y que la mayoría de ellos (88.8%), habían sufrido la infección antes de los dos años, a una menor edad que lo que acontece en países desarrollados. Esta situación es debida a la transmisión por aerosol entre los preescolares de esa comunidad, explica por qué la mononucleosis clínica es menos frecuente en México, al igual que en otros países en desarrollo. Cuando la infección se adquiere en los primeros años de la vida, es más frecuente que sea subclínica, benigna o atípica y dificulta el diagnóstico. El mecanismo más probable de transmisión en adultos es el oral, a través de la saliva de sujetos con contacto íntimo. Estudios recientes sugieren que en 75% de los niños (y probablemente en todos dependiendo de la sensibilidad de la metodología utilizada para el aislamiento viral) puede demostrarse el virus en las secreciones orofaríngeas; esta alta cifra de excreción tiende a disminuir con el tiempo, pero sigue aislándose en 40% a 60% de los pacientes siete meses después del inicio de la infección, y en 10% a 25% de seropositivos asintomáticos, aun cuando algunos autores so stien en que con m éto d o s m ás sen sib les p u d ieran demostrarse, en niveles bajos, en todos los sujetos infectados. El VEB eliminado por vía oral infecta a las células del epitelio nasofaríngeo; a medida que estas células van avanzando h acia la s u p e rfic ie en el p ro c e so de recam b io y d esp re n d ié n d o se , se lib e ra el v iru s en la boca. La diseminación viral se facilita por la transferencia de saliva durante el beso. Se sabe que la enfermedad no es muy contagiosa, en comparación con otros padecimientos virales; sólo contraen la in fecció n en tre 10.4% y 33.3% de los co n tacto s intrafamiliares susceptibles. No se ha demostrado variación estacional y los brotes epidémicos pueden presentarse en cualquier época del año, aunque actualmente se sostiene que es raro que ocurran verdaderas epidemias. El período de incubación es de seis semanas aproximadamente. El CMV se replica y disemina sin originar sintomatología. La activación y replicación de este virus en el riñón y las glándulas secretoras promueven su diseminación a través de la orina y las secreciones corporales. El CMV se puede aislar de la orina, sangre, raspados faríngeos, saliva, lágrimas, leche m aterna, sem en, heces, líquido am niótico, secreciones vaginales y cervicales y tejidos obtenidos para transplantes. El virus se transmite a otros sujetos a través de transfusiones sanguíneas y transplantes de órganos. Las vías congénita, oral y sexual, las transfusiones sanguíneas y los transplantes de tejidos constituyen las principales formas de transmisión del CMV La enfermedad asociada al CMV representa un trastorno oportunista que rara vez origina síntomas en el hospedero inmunocompetente, pero puede dar lugar a una enfermedad
grave en sujetos inmunodefícientes o inmunodeprimidos, como pacientes con SIDA o recién nacidos. Del 10%o al 15% de los adolescentes están infectados por CMV, ésta cifra aumenta a 50% a 85% de adultos infectados para los 40 años. CM V tiene m ayor prev alen cia en poblaciones de bajos recursos con hacinamiento y en países en desarrollo.
PATOGENIA La patogénesis de la infección por VEB no se ha dilucidado por completo. Parte de las dificultades derivan en que no se d isp o n e de un m odelo anim al sa tisfa c to rio para la enfermedad. Se presume que la ruta de adquisición de la infección por VEB es sobre todo a través de la orofaringe. La fase inicial la constituye la infección de las células de la capa basal y del estrato intermedio del epitelio nasofaríngeo. Al mismo tiempo y subsecuentemente, el virus infecta a los linfocitos B del tejid o lin fo id e o su b y a ce n te al e p ite lio . La susceptibilidad de ambos tipos celulares está relacionada con el hecho que p resen tan en su m em brana recep to res esp ecífico s para el V EB , que reconocen tam bién al componente C3d del complemento (de ahí el nombre de receptor VEB/C3d). Después de su unión al receptor en la superficie celular, el virus es internalizado, y parte del genoma viral se incorpora en el genoma de la célula huésped, donde puede permanecer en forma latente o reactivarse periódicamente. La infección de los linfocitos B constituye el factor desencadenante de las alteraciones observadas en el curso de la mononucleosis infecciosa. Durante el estadio agudo de la enfermedad, cerca de 1/100,000 de los linfocitos B de la circulación están infectados por el virus. Estas células son de morfología linfoblastoide y cultivadas in vitro son capaces de proliferar por tiempo indefinido, fenómeno conocido con el nombre de inmortalización o transformación. La gran proporción de células activadas (ya que el virus es un activador policlonal de las células B) y proliferantes representa una fuente de gran estimulación y de confusión de los sistemas reguladores de la respuesta inmunitaria, lo cual explica el agrandamiento de los diferentes órganos linfoideos en la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, influyen las características del huésped, ya que la infección puede presentarse desde una forma asintom ática hasta cuadros mortales en individuos susceptibles. Durante la mononucleosis infecciosa, se produce síntesis de múltiples anticuerpos, dirigidos tanto contra el VEB, como contra antígenos no relacionados. Entre éstos se encuentran los anticuerpos llamados heterófilos, un grupo heterogéneo de anticuerpos principalmente IgM, que son capaces de aglutinar eritrocitos de diferentes especies animales, como camero, caballo y bovino. No se ha dilucidado el papel de estos anticuerpos, y no existe relación entre el título de anticuerpos y la gravedad de la enferm edad. Pueden encontrarse también anticuerpos dirigidos contra plaquetas,
619
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA neutrófilos o linfocitos, o contra antibióticos como la ampicilina. La respuesta inm unitaria celular en la mononucleosis infecciosa es com pleja. En las prim eras etapas de la enfermedad hay depresión de la inmunidad celular (anergia cutánea y de estim ulación in vitro a m itógenos). La linfocitosis de sangre periférica es principalmente a expensas de linfocitos T. Una pequeña proporción (5%) de los linfocitos atípicos representan células B transformadas, en tanto que la m ayoría pertenecen a la subpoblación de linfocitos CD8 (linfocitos T supresores/citotóxicos). Estas células exhiben in vitro actividad citotóxica frente a células infectadas por VEB. El incremento de esta subpoblación explica que en el curso de la infección por VEB se encuentre una inversión en la relación de células T cooperadoras/ supresoras. Con la m ejoría del proceso infeccioso, las anormalidades fenotípicas y funcionales de los linfocitos T c irc u la n te s se re su e lv e n g ra d u a lm e n te . A p e sa r de desarrollarse una respuesta inmunitaria humoral celular específica frente al virus, éste no es eliminado del organismo y el individuo queda infectado de por vida.
n e rv io so , p u lm o n e s, co ra zó n , riñ o n e s, g lá n d u la s suprarrenales y piel. Desde el punto de vista histológico, la lesión fundamental consiste en infiltraciones por leucocitos mononucleares. La biopsia de ganglios linfáticos muestra lesiones no específicas que pueden variar desde escasas zonas de linfocitos anormales, hasta una distorsión total de la arquitectura ganglionar, por reticulohiperplasia linfocitaria difusa. En el hígado, el cuadro histológico es parecido al de la hepatitis infecciosa, pero el infiltrado mononuclear es más acentuado y la hiperplasia de las células de Kupffer más ostensible.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES La expresión clínica de la infección por VEB depende de la edad del paciente. En niños, la infección con frecuencia es asintomática y la relación entre enfermedad asintomática/ enfermedad clínica, se invierte con la edad. Así, en pacientes escolares este índice varía desde 1.3 hasta 3.1 en los diferentes estudios. El período de incubación es de alrededor de seis semanas. Se acepta que la mayoría de las infecciones son subclínicas o atípicas y por tanto no diagnosticadas. Las manifestaciones clínicas son de duración y gravedad muy variables (en promedio de dos a tres semanas), lo cual se considera como fase aguda de la enfermedad, con un período de convalecencia que dura de cuatro a ocho semanas, seguido de las fases tardías y muy tardía de las nueve a las 28 ó 29 semanas o más, respectivamente. En términos generales, son más benignas en los niños que en los adultos y pueden
ANATOMÍA PATOLÓGICA La m o n o n u c le o sis in fe c c io sa es un p a d e cim ien to gen eralizad o con lesiones en m últiples regiones del organismo. Más frecuentemente se ven afectados los ganglios linfáticos, la mucosa faríngea, las amígdalas, el hígado y el bazo, pero también se han encontrado lesiones en sistema
SEMANAS DE EVOLUCIÓN
Datos clínicos y de laboratorio
Fiebre
I
II
II
IV
V
V
VII
VIII
IX
40° C 39° C 38° C 37° C ■-
Faringitis Adenom egalla
x ■
...... ..... .
Esplenomegalia
—
-- J .............
i "\
Leucocitos
5,000
12,300 11,500
8,200
9,400
32
52
54
28
28
Linfocitos atípicos (%)
8
18
14
8
neg.
Anticuerpos
neg.
1:80
1:160
neg.
neg.
Linfocitos (%)
FIGURA 58-1. Principales datos clínicos y de laboratorio de un caso de mononucleosis infecciosa en un adolescente de 16 años de edad.
620
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
iniciarse en forma súbita o insidiosa. Los síntomas son muy variados, dependiendo de los órganos y áreas afectadas. En una serie de 575 casos, los hallazgos clínicos más frecuentes fueron: linfadenopatía en 92.3% , faringoam igdalitis en 86.6%), fiebre en 71.0%, exantema en 41.4%), esplenomegalia en 29.7%, ictericia en 6.1% anormalidades neurológicas en 0.9%) y artralgias o eritema multiforme, también en 0.9%. La duración total del padecimiento, así como la de cada uno de los signos o síntomas, varía notoriamente entre un caso y otro y de un signo a otro en un mismo individuo, desde unos cuantos días hasta varios meses. El cuadro clínico identificado con más frecuencia es el co n stitu id o p o r fie b re , fa rin g itis , lin fa d e n o p a tía y esplenomegalia. La primera es de magnitud y duración muy variable, de predominio vespertino, persiste hasta por dos semanas o más, desaparece por lisis y se acompaña de astenia y malestar general. Pocos días después del inicio aparecen los crecimientos ganglionares, los cuales suelen ser de 1 a 3 cm de diámetro, duros y dolorosos; puede estar afectada cualquier cadena ganglionar, pero más frecuentemente se ven en la región cervical, desaparecen con lentitud y persisten más tiempo que la fiebre. La faringitis es congestiva o exudativa, se acompaña de crecimiento amigdalino y puede haber form ación de m em branas que inclusive hagan confundir el cuadro clínico con el de difteria; no es rara la existencia de petequias en el paladar, por lo general la fa rin g o a m ig d a litis no dura m ás de una sem ana. La esplenomegalia casi siempre es moderada y en muy raros casos se complica con ruptura del bazo, hemorragia y muerte del paciente. En los menores de 4 años de edad tanto la esplenomegalia como la hepatomegalia son más frecuentes en las formas sintomáticas, encontrándose en 80% y 90% de los casos, respectivamente. Así mismo, en la mitad de los casos se encuentran síntom as y signos del sistem a respiratorio superior, sobre todo tos y secreción nasal mucopurulenta. Con menos frecuencia se han descrito otras alteraciones: hepatitis, lesiones cutáneas, neumonía y ataque al sistema nervioso central. La manifestación más frecuente de la lesión hepática es la hepatomegalia que puede acompañarse de anorexia, náusea y vómitos así como de anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático; es menos frecuente la ictericia, la cual tam bién puede ser ocasionada por obstrucción biliar secundaria a las adenomegalias en el hilio. L as lesiones cutáneas pueden presentarse bajo la forma de exantema rubeoliforme, aunque también se han descrito eru p c io n e s n o d u la re s, u rtic a ria n a s , h e m o rrá g ic as, escarlatiniformes, morbiliformes. En 70% a 90% de los pacientes con m ononucleosis infecciosa tratados con ampicilina se presenta un exantema intenso. La neumonía es de tipo intersticial y en muy raros casos se acompaña de derrame pleural. Puede ocurrir daño al sistem a nervioso caracterizado por m eningitis aséptica, encefalitis o polineuritis infecciosa. De 402 casos con diagnóstico clínico de meningoencefalitis viral estudiados en el servicio de Infectología del Hospital infantil de México
"Federico Gómez", sólo en cuatro se obtuvo evidencia serológica de mononucleosis infecciosa; en todos éstos, el cuadro clínico fue grave y dejó secuelas importantes; se trató de niños cuyas edades oscilaron entre 3 meses y 2 años. Una forma excepcional, linfoproliferativa (síndrome de Duncan) ligada al crom osom a X produce destrucción progresiva de órganos vitales y letalidad mayor a 50%. La respuesta inmunitaria produce células citotóxicas y agresivas naturales dirigidas a células no infectadas por el VEB. En la revisión de series de pacientes con mononucleosis infecciosa es relativam ente frecuente (8%> a 30%>) el aislamiento de Streptococcus beta hemolítico en la orofaringe de los individuos afectados. De ahí que un cultivo faríngeo positivo para este microorganismo (grupo A) no excluye la posibilidad de mononucleosis infecciosa. Los síntomas de mononucleosis infecciosa por CMV son similares a los de la infección por EBV, pero con una faringitis y linfandenopatía de menor gravedad. Se debe sospechar una infección por CMV en cualquier paciente que presente mononucleosis heterófíla negativa o en los que presentan signos de hepatitis, pero obtienen resultados negativos en los análisis de hepatitis A, B y C. Dentro del capítulo de las complicaciones y más bien como manifestaciones muy poco frecuentes, se han descrito ruptura del bazo (caracterizada por dolor súbito en el flanco izquierdo, anemia y choque), púrpura trombocitopénica, miocarditis, pericarditis y orquitis.
DIAGNÓSTICO Ante la sospecha clínica de mononucleosis infecciosa, es conveniente realizar diversos exámenes de laboratorio, los cuales proporcionan diferentes niveles de certeza diagnóstica: biometría hemática, anticuerpos heterófilos y anticuerpos séricos contra VEB mediante inmunofluorescencia indirecta. La biometría hemática revela leucocitosis a expensas de linfocitosis con linfocitos atípicos. Estas manifestaciones aparecen durante la segunda semana, ya que en la primera puede haber leucopenia con neutrofilia, la que persiste por varias semanas; las cifras de leucocitos son muy variables, pero pueden ser tan altas que se confunden con leucemia. Los linfocitos atípicos son de m ayor tam año que los normales, con citoplasma basofílico muy vacuolado y núcleo redondo o lobulado; la proporción de estos linfocitos es de más de 10%). En hepatitis infecciosa, rubéola, neumonía atípica, asma, parotiditis, reacciones a drogas y rinitis alérgicas, también aparecen linfocitos atípicos, pero en una proporción inferior a 10%. En 60% a 90% de los pacientes se observa una neutropenia relativa y absoluta; suele ceder en forma espontánea y se incrementan las cifras hasta norm alizarse generalm ente en el lapso de un mes. Es excepcional que ocurran anem ia, trom b o cito p en ia y agranulocitosis. En una elevada proporción de casos, de hasta 90% para la mononucleosis infecciosa en los niños mayores de 4 años, las aglutininas contra eritrocitos de carnero (anticuerpos
621
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA heterófilos presentes a títulos bajos en sujetos normales) se elevan durante la segunda sem ana de la enferm edad y persisten así por lapsos variables de una a cinco semanas o más; sin embargo, en los menores de esta edad son menos frecuentes los anticuerpos heterófilos; son excepcionales en el niño menor de 2 años (5% de los casos) y se observan en aproximadamente 52% de los niños de 2 a 3 años. A pesar de que la infección por CMV estimula una proliferación excesiva de linfocitos T (linfocitosis atípica) semejante a la que se observa en la infección por EBV, no existen anticu erp o s h eteró filo s. La ausencia de éste tipo de anticuerpos refleja las diferencias en las células diana y la acción de los virus sobre estas últimas. Los títulos que se consideran sugestivos del diagnóstico no deben ser menores de 1:80 o mejor aún de 1:160. También en otras enfermedades, como en hepatitis infecciosa, rubéola, leucemia, enfermedad de Hodgkin y enfermedad del suero, se elevan estos anticuerpos heterófilos. La reacción clásica de Paul-Bunnell no distingue estas aglutininas de las de la mononucleosis infecciosa, la absorción previa del suero con riñón de cobayo y eritrocitos de bovino, permite diferenciar a los anticu erp o s h eteró filo s que se presentan en la mononucleosis infecciosa de aquellos que se presentan en el suero normal y en el curso de la enfermedad del suero (técnica de Davidsohn). Algunos autores consideran que la detección de anticuerpos de caballo es más sensible que cuando se utilizan eritrocitos de camero o de bovino.
640
Últimamente se ha desarrollado una técnica cualitativa para la investigación de anticuerpos heterófilos. Mono-test. En ésta se utilizan eritrocitos de caballo y se ha señalado que las aglutininas correspondientes sólo se elevan en la mononucleosis, lo cual evita la necesidad de absorber el suero con células de riñón de cobayo, amén de que la técnica en sí es muy sencilla. La infección por el VEB resulta en el desarrollo de anticuerpos específicos. Su determinación es de utilidad para el diagnóstico en caso de anticuerpos heterófilos negativos. En g en eral la m e to d o lo g ía que se u tiliz a para su determinación es la inmunofluorescencia indirecta. Entre los an tic u erp o s esp e cífico s anti-V E B están los que reconocen el antígeno de la cápsida viral (ACV). Son de tipo IgM anti-ACV, no se encuentran en la población general, aparecen en etapa tem prana y su demostración hace el diagnóstico de infección aguda por VEB. La IgG anti-ACV se encuentra también en títulos significativos en el momento de la visita al médico y como por lo general alcanza su pico con gran rapidez, es poco frecuente (7% a 13%) demostrar un aumento al cuádruplo en los títulos de este anticuerpo durante la evolución de la infección. La dem ostración de anticuerpos dirigidos contra los antígenos tem pranos del VEB se basa en el patrón de fluorescencia que se produce después de enfrentar el suero que contiene anticuerpo con células infectadas por el virus. Si se tiñe difusamente el núcleo y el citoplasma celular, se denomina anti-D (difuso); en cambio, si sólo se observan
/ .......
“ 7
320 o
CL
160
O D O c
80
* %
Aitígeno temprc no
% — *■
o
(IgG) Antígen d capsular
----------
% %
40 * *♦.
20 10
__ __ — . ---0
\
(IgM) Antígeno capsular < 4 años —
2
4 años ** *
-------- — - ■
Antígeno nuclear
------------------- - ----- ----- _
4 Semanas
Meses
Tiempo posterior al inicio clínico
FIGURA 58-2. Respuesta serológica a los antígenos de virus Epstein- Barr (Fuente: Sumaya C.V., Ench Y., Pediatrics, 1987:751011. Reproducido con permiso de la Academia Americana de Pediatría).
622
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
a g reg a d o s en el cito p la sm a , se d e n o m in an an ti-T (restringido). Los anticuerpos anti-D aparecen en etapa más tardía en el curso de la infección y sus títulos se correlacionan con la duración y la gravedad de la infección. Otro grupo importante de anticuerpos son los dirigidos frente a proteínas codificadas por el virus y que se encuentran en el núcleo de las células infectadas (de ahí el nombre de antígeno nuclear del EB o A N EB). Para su d em o stració n , se u tilizan tardíamente en el curso de la infección, por lo que algunos lo han denominado anticuerpos de inicio tardío y alcanza su máximo nivel seis a siete semanas después del inicio de la enfermedad. La demostración de conversión de negativo a positivo de este anticuerpo, aunada a la presencia de anticuerpos anti-ACV, perm ite hacer el diagnóstico de infección reciente. Otros anticuerpos de menor utilización con fines diagnósticos son los anticuerpos dirigidos contra antígenos solubles (anti-S), que se detectan por fijación de complemento y anticuerpos neutralizantes del VEB. El VEB puede cultivarse de secreciones orofaríngeas o de los linfocitos circulantes en 80% a 90% de los pacientes con mononucleosis infecciosa. Presenta dos inconvenientes para el diagnóstico: 1) muchas personas sanas, pero seropositivas darán resultados positivos como se señaló antes; 2) no es un método disponible en la mayoría de los laboratorios. El diagnóstico de infección aguda por CMV se realiza mediante la detección de IgM contra CMV, o el aumento de 4 veces el nivel de IgG con un intervalo de 4 semanas. También se puede cultivar a partir de muestras de orina y exudado faríngeo u otras muestras clínicas. La introducción de m étodos m ás refinados como la hibridización in situ, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés), y PCR en tiempo real, que permiten la demostración del genoma viral en el material en estudio, así como los basados en la utilización de anticuerpos monoclonales, hacen el diagnóstico específico del virus.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La mononucleosis infecciosa, dada la diversidad de sus manifestaciones clínicas, puede confundirse con múltiples padecim ientos. Algunas infecciones, com o adenovirus, toxoplasm a, rubéola, faringitis estreptocócica originan cuadros clínicos con leucocitos y linfocitosis parecidos a la mononucleosis infecciosa por VEB. Sin embargo, en estas entidades no se demuestran anticuerpos heterófilos. Por lo tanto, en algunos casos solamente las pruebas de laboratorio permiten hacer el diagnóstico diferencial. En el transcurso del padecimiento pueden plantearse situaciones clínicas que obliguen a establecer diagnóstico diferencial con amigdalitis estreptocóccica, difteria, leucemia, fiebres eruptivas de la infancia, meningoencefalitis viral, tifoidea, brucelosis y h e p a titis in fe c c io sa , en tre o tra s. La e v o lu c ió n del padecimiento y los exámenes de laboratorio propios de la mononucleosis infecciosa, así como los de cada uno de los padecim ientos señalados proporcionarán al clínico la orientación adecuada.
TRATAMIENTO No existe tratamiento específico. En la mayoría de los casos sólo son necesarias las medidas generales y la medicación sin to m á tic a ; rep o so d u ra n te p e río d o s de aste n ia , acetam inofén u otros analgésicos contra el dolor y las molestias causadas por la faringitis y la adenomegalia. El p acien te debe v ig ilarse con el fin de descu b rir oportunamente las complicaciones graves y de establecer tratamiento pertinente, como en el caso de una ruptura de bazo. El uso de esteroides es controversial, no hay estudios en la literatura que recomienden su uso en forma rutinaria. Solo se recomienda su uso en las siguientes condiciones 1) Obstrucción importante de las vías respiratorias, 2) Trombocitopenia grave, 3) Anemia hemolítica autoinmune grave o anemia aplástica y 4) En caso de postración grave o prolongada. En estos casos se utiliza prednisona a la dosis de 1 a 2 mg/kg/día, por lo general durante una a dos semanas, ya que la respuesta es rápida. Se han evaluado antivirales como el ácido fosfonoacético, la adenina arabinósido (vidarabina), el acidovir, ganciclovir y el interferón, ya que se ha demostrado que inhiben in vitro al VEB. Sin embargo, estos agentes tienen como blanco la DNA polimerasa viral, que es expresada sólo durante la infección lítica. Debido a que la infección por VEB es predominantemente latente, es esperado que estos agentes no sean efectivos para el tratamiento de la mononucleosis infecciosa. Actualmente no hay tratamiento antiviral efectivo contra VEB, sin embargo si el cuadro de mononucleosis infecciosa es debido a CMV el tratamiento de elección es ganciclovir, otros agentes efectivos son valganciclovir, foscarnet, cidofovir.
PRONÓSTICO La mononucleosis infecciosa es una enfermedad que tiende a la curación espontánea sin secuelas en la mayoría de los caso s. El p ro b le m a fu n d am en ta l es que pued e ser incapacitante por períodos más o menos prolongados. Afortunadamente las complicaciones graves son muy raras, pero pueden causar la muerte o dejar secuelas importantes, tal como sucede con las neurológicas y con la ruptura del bazo.
PREVENCIÓN Dado que para la diseminación del virus se requiere un contacto íntimo, no son necesarias medidas de aislamiento de pacientes con mononucleosis infecciosa. Se recomienda que quienes han padecido mononucleosis sean excluidos como donadores de sangre por lo menos durante seis meses después del episodio agudo, debido a que linfocitos infectados pueden persistir en la circulación sanguínea varios meses. Hasta el momento no se dispone de vacuna eficaz. La preparación de una vacuna se ha visto obstaculizada por la
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA potencialidad oncogénica del VEB. Sin embargo, con los avances tecnológicos se ha logrado la clonación del genoma viral y la purificación polipéptidos del VEB. Una vacuna, que utiliza vector de los antígenos relevantes del VEB al virus de la vacuna ha resultado con buenas posibilidades en modelos animales.
BIBLIOGRAFÍA Ambrosius, K.: Hepatitis en el niño con mononucleosis infecciosa. Bol. Méd. Hosp.. Infant (Méx), 1972, 29: 221. Anderson, J.. Britton, S., Emberg, I., Andersson, U., Henle, W., Skoldenberg, B. y Tisell, A.: Effect of aciclovir on infectious m ononucleosis: a double-blind, placebo controlled study. J. Infecí. Dis., 1986, 153: 283. Bemstein, A.: Infectious mononucleosis. Medicine, 1940, 19: 85. Candy, B., Hotopf, M.: Steroids for symptom control in infectious mononucleosis. Cochrane Daíabase Rev., 2006;3:CD004402. C heesernan, S.H.: Infectious m ono n u cleosis. Sem in. Hemafol., 1988, 25: 261. Cohén, J.I.: Epstein-Barr virus infection. N. Engl. J. Med., 2000, 343: 481-492. D av id so h n , I.: S e ro lo g ic d ia g n o sis in in fe c tio u s mononucleosis. JAMA, 1937, 108: 289. De Ory, F., E chevarría, J.M .: Valoración de criterios serológicos para el diagnóstico de m ononucleosis infecciosa. Enferm. Infecc Microb. Clin., 1989, 7: 485. Epstein, M.A., y Crawford, D.H.: Gammaherpesviruses: E p ste in -B a rr v iru s. En: “ Topley & W ilso n ’s Microbiology and Microbial Infections” 9th ed. Vol. 1. Virology, London, Arnold, 1998, p.p. 351-366. Evans, A.S.: infectious mononucleosis and other mono-like syndrome. N. Engl. J. Med., 1972, 286: 836. Evans, A.S.: Infectious m ononucleosis in University o f Wisconsin students. Reports o f five-year investigation. Am. J. Hyg., 1970, 71: 342. G olubiatnokov, R., A lien, V.D., Stedm an, M. Olm os Blancarte, M.P. e Inhom, S.L.: Prevalence of antibodies to Epstein-Barr virus citomegalovirus and toxoplasma in Mexican highland community. Am. J. Epidem., 1973, 97: 116. Gorgievski-Hrisoho, M., Hinderer, W., Nebel-Schickel, H. y cois.: Serodiagnosis o f infectious mononucleosis by using recom binant Epstein-Barr virus antigens and enzyme-linked immunosorbent assay technology. J. Clin. Microbiol., 1990, 28: 2305.
623
Heath, C. W., Brodsky, A.L. y Potosky, A.I.: Infectious mononucleosis in a general population. Am. J. Epidem., 1972, 95: 46. Henle, G. y Henle. W.: Observations on childhood infections with the Epstein-B arr virus. J. Infecí. D is., 1970, 121:303. Hoff, G. y Bauer, S.: A new rapid slide test for infectious mononucleosis. JAMA, 1965, 194: 351. Melón, S., Mendez, S., Iglesis, B., Boga, J.A., Rodríguez, M ., F a n ju l, J.L ., M endez, F.J., Dde O rna, M.: Involvement o f adenovirus in clinical mononucleosislike syndrom es in young children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infecí. Dis., 2005;24(5):315-318. Miller, G., Niederman, J.C. y Andrews, L.L.: Prolongud oropharyngeal excretion o f Epstein-Barr virus after infectious mononucleosis. N. Engl. J. Med., 1973, 288: 229. Rickinson, A.B., Yao, Q-Y, y Wallace, L.E.: The EpsteinBarr virus as a model o f virus-host interactions. British Med. Bulleíin, 1985, 41: 75. Ruíz-G óm ez, J., Sánchez-R ebolledo, J.M ., Silva, C y Gutiérrez, G.: Mononucleosis infecciosa con ataque al sistema nervioso central. Rev. Mex. Pediaí., 1971, 40: 595. Strauss, S.E.: The chronic mononucleosis syndrome. J. Infecí. Dis., 1985, 157: 405. Sumaya, C.V. y Ench, Y.: Epstein-Barr virus infectious mononucleosis in children. I. Clinical and laboratory findings Pediatrics, 1985, 75: 1003. Sumaya, C.V. y Ench, Y.: Epstein-Barr virus infectious mononucleosis in children. II. Heterophil antibody and viral-specifíc responses. Pediatrics, 1985, 75: 1011. Sumaya, C.V.: Serologic testing for Epstein-Barr virus developments in interpretation. J. Infecí. Dis., 1985, 6: 984. Thorley-Lawson, D.A.: Basic virological aspects o f EpsteinBarr virus infections. Semin. Hemaíol., 1988, 25: 247. Vetsika, F.K., Callan, M.: Infectious mononucleosis and E p ste in -B a rr v iru s. E x p e rí Rev. M ol. M ed., 2004;6(23):1-16. Weinberg, B., Plentz. A., Weinberg, K.M., Hahn, J., Holler, E., Jilg, W.: Quantitation of Epstein-Barr virus mRNA using reverse transcription and real-time PCR. J. Med. Viroi , 2004;74(4):612-8 Y oung, L.S. E p stein -B arr virus (H erp esv irid ae) En: “Encyclopedia o f Virology”., 2nd Edition. Vol. 1. A. Agranoff & R. Webster. San Diego, Academic Press, 1999. p.p. 487-501
Capítulo 59 PAROTIDITIS
ETIOLOGÍA La parotiditis es causada por un virus específico de la familia Paramyxoviridae. En condiciones naturales sólo infecta al hombre, pero puede ser inoculado artificialmente a monos, a embriones de pollo y a diferentes cultivos de tejidos. No hay diferencias antigénicas entre las diversas cepas aunque se han podido identificar diversos antígenos, algunos de ellos relacionados con los virus parainfluenza y Newcastle. El virus de la parotiditis mide aproximadamente 200 nm de diámetro, contiene RNA de cadena sencilla, posee RNA polimerasa en la nucleocápside y esta última representa el antígeno soluble (S) detectable en las etapas tempranas de la infección. La superficie externa del virus está constituida por g lic o p ro te ín a s con a c tiv id a d de fusión celular, neuraminidasa y hemaglutinina y está relacionada con el antígeno viral (V) detestable en las etapas tardías de la infección.
EPIDEMIOLOGÍA La parotiditis es una enfermedad de distribución universal. En las áreas u rb a n a s es en d ém ica con e lev ac io n es epidémicas, pudiendo atacar a personas de cualquier edad. Aunque no existen estudios epidem iológicos recientes, estudios realizados por investigadores mexicanos hace 25 años, indicaron que en la Ciudad de México, la infección o la enfermedad se adquiere casi siempre en la infancia, pues diversas encuestas serológicas han demostrado que hacia los quince años de edad, más de 90% tienen anticuerpos
resultantes de infecciones pasadas (figura 59-1); la mayor parte de ellas ocurre entre los cinco y diez años de edad, antes de la pubertad, edad en la que son muy raros los casos de parotiditis, a diferencia de lo que ocurre en áreas con mejores condiciones sanitarias o más aisladas. En un estudio seroepidemiológico realizado en cerca de 20,000 individuos localizados en 46 com unidades, se dem ostró que el fenómeno es semejante en toda la República Mexicana. En México la enfermedad se presenta en edades semejantes a las que se sufre la rubéola y el herpes (figura 59-2). Sin embargo, los programas de vacunación masiva, aplicando la vacuna a niños de 1 y 6 años, que desde 1998 se inició en México, seguramente están modificando su epidemiología. Se observa que la aparición de los casos se ha desplazado hacia edades posteriores a la infancia (figura 59-3). La fuente de contagio es la saliva de las personas infectadas. El mecanismo de transmisión habitual es el contacto directo, pero también puede ser por objetos contaminados. El periodo de contagiosidad se inicia desde siete días antes del principio del cuadro clínico y term ina nueve días después, como máximo. El periodo de incubación es de 14 a 25 días.
PATOGENIA La p arotiditis debe considerarse com o una infección generalizada en la que más frecuentemente resulta afectada la glándula parótida, aunque puede haber ataque a otros órganos y tejidos. El virus entra a través de la boca y la nariz; se reproduce en el epitelio respiratorio y en el tejido
626
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
<4
5-8
9-12
1
5
M eses d e e d a d
--------------------
10
A ños d e e d a d
México
---------------- U.S.A.
FIGURA 59-1. Parotiditis. Frecuencia de anticuerpos séricos inhibidores de hemaglutinación en México y U.S.A. Era pre-vacunal.
4
8
12
Meses de edad □— □ Rubéola
1
5
10
15
Años de edad
o — O Herpes simple
• — •
Parotiditis
FIGURA 59-2. Anticuerpos séricos contra rubéola, herpes simple y parotiditis en niños de la Ciudad de México. Era pre-vacunal. de las glándulas salivales; después hay un periodo de viremia, gracias al cual el virus puede localizarse en otros tejidos glandulares y en el sistema nervioso. En la mayoría de los casos el ataque es moderado, sin manifestaciones clínicas, o bien, únicamente hay ataque a las parótidas.
La in fe cc ió n c o n fie re in m u n id ad p e rm an e n te. A proxim adam ente una sem ana después de iniciada la enfermedad aparecen anticuerpos séricos demostrables por diversas técnicas: neutralización, fijación de complemento, inhibición de la hemaglutinación, etc. Estos anticuerpos
PAROTIDITIS
FIGURA 59-3. Casos registrados de parotiditis en la población derechohabiente del IMSS 1973-2005.
627
628
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRFtEZ
persisten demostrables durante muchos años; atraviesan la placenta y confieren protección al recién nacido durante los primeros meses de la vida. También hay inmunidad celular que se puede poner de manifiesto por intradermorreacción.
ANATOMÍA PATOLÓGICA En los tejid o s g la n d u la re s hay edem a in te rstic ia l y perivascular, infiltración linfocitaria, focos de hemorragia y en casos graves degeneración celular. No se han encontrado cueipos de inclusión. En los conductos de las parótidas hay ac u m u lació n de tejid o n e c ró tic o e in filtra c ió n de polimorfonucleares. En los testículos la lesión puede afectar al epitelio germinal con obstrucción de los túbulos por acumulación de detritus epiteliales, fibrina y neutrófilos. En los casos de encefalitis, el cerebro muestra lesiones de desmielinización perivenosa, con infiltrado mononuclear perivascular e incremento de la m icroglia, como en las encefalitis posinfecciosas. Sin embargo, en las encefalitis prim arias por el virus de la parotiditis se describe lisis neuronal diseminada sin desmielinización. Las lesiones pueden presentarse en glándulas salivales, epidídimo, testículos, ovarios, páncreas, tiroides, meninges y encéfalo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Aproximadamente la tercera parte de las infecciones son subclínicas. De las dos terceras partes de pacientes con m anifestaciones clínicas, la m ayoría solam ente tiene inflamación de una o de las dos parótidas y sólo una pequeña proporción tiene ataque a otros territorios.
Parotiditis La enfermedad puede iniciarse con fiebre, anorexia y cefalea, a las cuales en un término de 12 ó 24 h se acompañan de dolor e inflamación de las parótidas. En ocasiones ésta es la primera manifestación y clínicamente se caracteriza por crecimiento de la región parotídea, de consistencia blanda, de bordes no bien definidos, localizado justo abajo del lóbulo de la oreja, el cual se encuentra un poco levantado. Hay dolor que se acentúa con los movimientos del maxilar, y la piel que cubre la región parotídea generalmente no muestra cambios. Suele haber enrojecimiento y edema del orificio del conducto de Stenon. La fiebre y los síntomas generales casi siempre desaparecen entre uno y seis días y ocasionalmente no se presentan. El crecim iento parotídeo es m áxim o hacia el tercer día y desaparece entre tres y seis días después.
Ataque a otras glándulas salivales Aunque con poca frecuencia, la inflamación de las parótidas se acompaña de ataque a las glándulas submaxilares, lo cual da origen a una tumoración por abajo del ángulo del maxilar inferior semejante a la ocasionada por la adenitis cervical. Las glándulas sublinguales rara vez están clínicam ente
afectadas y cuando esto sucede hay tumoración en la región submentoniana y en el piso de la lengua.
Meningoencefalitis La afectación del sistema nervioso central constituye la localización extraglandular más frecuente en la infección por el virus de la parotiditis, pudiéndose identificar la presencia de pleocitosis hasta en 50% de los casos aunque la mayor parte de los casos es asintomática. Esta se presenta sobre todo cuando la infección se sufre antes de la adolescencia. En un estudio que realizamos para conocer su frecuencia, en 44 casos de parotiditis fue clínicam ente evidente, y en los que se practicó examen neurológico cu id a d o so , exam en de líq u id o c e fa lo rra q u íd e o y electroencefalogram a, encontram os que en 30% había evidencia de participación meningoencefálica. Todos estos casos fueron benignos, con rápida recuperación y sin dejar secuelas aparentes. Es posible que la meningoencefalitis por virus de la parotiditis sea la neurovirosis más frecuente, pero que por su benignidad no se diagnostique sino en una proporción muy baja de casos. Cabe comentar que al decir que estas meningoencefalitis son benignas, nos referimos a que sus manifestaciones clínicas no son graves y a que no dejan secuelas aparentes, pero en realidad no sabemos con exactitud cuál es la extensión del daño neural. La encefalitis y la ataxia cerebelosa tienen una distribución bimodal, ya que en un pequeño grupo ocurre en la etapa aguda de la enfermedad y en la mayoría de los casos, siete a 10 días después del inicio del padecimiento. Existen datos clínicos y experimentales de estenosis del acueducto de Silvio e hidrocefalia ocasionadas por este virus. Se ha descrito sordera transitoria en 4.4%> de los casos y unilateral permanente en 1:20,000 casos.
Orquiepididimitis/ooforitis El ataque a testículos y a epidídimo se presenta en 20%> a 30% de los casos, cuando la infección primaria se sufre en la adolescencia o en la edad adulta. Afortunadamente en la mayoría de los casos es unilateral. En nuestro medio es muy rara, pues como antes se dijo, la infección se sufre casi siempre a edades más tempranas y en éstas es muy baja la frecuencia de dicha manifestación. Suele acompañar a la inflamación de las parótidas, pero puede presentarse aisladamente. En la mayoría de los casos se presenta durante la primera o la segunda semana de la enfermedad, pero puede aparecer hasta en la tercera. Además de la fiebre y los síntomas generales antes descritos, hay crecimiento testicular que puede alcanzar hasta cuatro veces el tamaño normal, así como dolor intenso. Estos síntomas por lo general desaparecen junto con la fiebre, en un lapso casi nunca mayor de una semana. En la mitad de los casos hay atrofia glandular, pero como la mayoría de ellos son unilaterales, no es causa importante de esterilidad o de impotencia sexual, aun en las raras ocasiones en que el ataque es bilateral.
PAROTIDITIS La inflam ación de los ovarios probablem ente es tan frecuente como la de los testículos; sin embargo, se presume que por el hecho de tener una cubierta elástica, al contrario de la túnica albugínea del testículo, no hay atrofia del ovario.
Otras manifestaciones clínicas La poliartritis migratoria asociada a parotiditis es rara en los adultos y se ha podido dem ostrar experimentalmente la persistencia de infección hasta por tres meses en cultivo mixto de células de membrana sinovial y condrocitos. La nefritis es una complicación poco frecuente en el adulto, pero una serie de 124 niños mostró hematuria m icroscópica en 29% y proteinuria en 6.4%, durante la fase aguda de la enfermedad. La biopsia renal realizada en una niña con hem aturia persistente, reveló glomerulonefritis mesangial proliferativa leve, con depósito de complejos inmunitarios asociados a antígeno del virus de la parotiditis. En raras ocasiones puede haber pancreatitis, tiroiditis, bartolinitis, mastitis, dacriocistitis, cuyas manifestaciones clínicas se relacionan con el crecimiento o el dolor de la glándula afectada, así como con los síntomas generales de cualquier parotiditis.
COMPLICACIONES Son de frecuencia muy baja. Consisten en sorderas casi siem pre u n ilaterales, p o r lesión del nervio auditivo, precedidos de vértigo y ataxia; neuritis faciales, miocarditis y artritis; tam bién se han descrito m ielitis transversa y encefalitis postinfecciosa. Existe controversia alrededor de la posible asociación etiológica entre infección por el virus de la parotiditis, diabetes mellitus juvenil y fibroelastosis endocárdica, ya que no han o cu rrid o cam b io s en la fre c u en cia de estas enfermedades como consecuencia de las extensas campañas de vacunación realizadas en los países desarrollados.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la forma típica, es decir, el ataque a parótidas, en general no plantea serios problemas pues el cuadro clínico y el antecedente de contacto casi siempre permiten establecer el diagnóstico sin mayor dificultad. Asimismo, en las otras form as clínicas, tales com o la m en ingoencefalitis, la orquiepididim itis, etc., si se asocian a parotiditis, es relativam ente fácil sospecharlo. En cambio, cuando se presentan aisladamente hay que recurrir a exámenes de laboratorio. Estos comprenden el aislamiento del virus y las pruebas serológicas. El primero puede, hacerse en saliva, orina y líquido cefalorraquídeo, pero en la práctica clínica es más fácil la determinación de anticuerpos séricos por medio de las técnicas de inhibición de la hemaglutinación, fijación de complemento, neutralización o ELISA. La elevación de ellos, de cuando menos cuatro títulos, entre la fase aguda de la enfermedad y de la convalecencia, permite establecer el diagnóstico. La identificación de anticuerpos anti-S o anti-V m ediante fijación de com plem ento ayuda a una mejor
629
aproximación en el diagnóstico serológico, ya que el antígeno S aparece dos a cuatro semanas después del inicio de la enfermedad y persiste durante años. Una sola muestra de fase aguda que identifique títulos elevados de anti-S y bajos de anti-V o elevación impoitante de ambos anticuerpos, puede interpretarse como resultado de una infección aguda o reciente. La prueba de fijación de complemento para identificar anticuerpos anti-V se utiliza para determ inar el estado inmunitario de un individuo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Otros virus tales como pare/influenza 1 y 3, influenza A, Coxsackie A, echovirus, el virus de la coriom eningitis linfocítica y el virus de la inmunodeficiencia humana pueden p ro d u cir inflam ación de las p aró tid as, clín icam ente indistinguible de la producida por el virus de la parotiditis. Desconocemos la frecuencia de este tipo de parotiditis. En la adenitis cervical o preauricular, la tumoración es de consistencia dura, de bordes bien definidos, muy dolorosa y con diferentes relaciones anatómicas que en el caso de la g lá n d u la p a ró tid a . La p a ro tid itis su p u rad a o curre principalmente en neonatos, particularmente en prematuros, así como en niños mayores con obstrucción de las glándulas salivales, deshidratación o inm unosupresión. Existen cambios inflamatorios en la piel y salida de pus por el conducto de Stenon. El agente causal más frecuente es S. aureus; estreptococo, organismos gramnegativos y bacterias anaerobias han sido también asociadas a este proceso. Hay otras entidades más raras que pueden confundirse con parotiditis: la parotiditis recurrente, los cálculos y los tumores de la parótida, el síndrome de Mikulicz y la sarcoidosis. La evolución prolongada de todas ellas y los exámenes de laboratorio, permiten hacer el diagnóstico diferencial. Las dos causas más frecuentes de orquitis en la infancia son: parotiditis y la vasculitis asociada a la púrpuia de HenochSchónlein. Ocasionalmente debe diferenciarse del escroto agudo causado por epididimitis o torsión testicular.
TRATAMIENTO El tratamiento de todas las manifestaciones de la parotiditis es sintomático. La enfermedad cura espontáneamente y casi siempre sólo requiere de analgésicos y reposo. En relación con la orquiepididim itis, es importante señalar que los esteroides quitan con rapidez el dolor y disminuyen el crecim iento testicular, pero no existe evidencia de que prevengan la atrofia.
PRONÓSTICO La mortalidad por parotiditis es prácticamente nula y nosotros no hemos visto una sola defunción relacionada con ella. Las complicaciones y secuelas, tal como antes se ha mencionado, son muy raras.
PREVENCIÓN Se dispone de una vacuna eficaz de virus atenuado cuya aplicación se recomienda después del año de edad. Su uso
630
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
se justifica principalmente en función de la prevención de la meningoencefalitis y de la orquiepididimitis. En relación con esta última, existe el riesgo teórico de que aumente, si la inmunidad de la vacuna no es permanente y si no se hacen revacunaciones, ya que dicha manifestación clínica es más frecuente cuando la infección se sufre después de la adolescencia. La vacuna de virus vivo atenuado de la parotiditis se aplica generalmente en combinación con las vacunas de sarampión y rubéola (vacuna S-R-P), una primera dosis a los 12 a 15 m eses y un refuerzo a los 6 años, proporcionando inmunidad efectiva y duradera. A partir de enero de 1998 la vacuna triple viral forma parte del esquema nacional de vacunación, sin embargo consideramos que esta vacunación en países pobres con otros problemas de salud más graves, no puede tener la misma prioridad que otras vacunas como las de sarampión y tos ferina, entre otras. A partir de los recientes brotes de parotiditis en Estados Unidos de América y Canadá durante 2006, se está revisando la eficacia y conveniencia de cada una de las 5 cepas de virus utilizadas para la elaboración de la vacuna; la cepa Jeryl Lynn demostró una eficacia de 95% pero ésta se reduce a 62% en condiciones epidémicas; la cepa Rubini tiene 0%> de eficacia en condiciones epidém icas; la cepa Urabe dem ostró una eficacia de de 54-87%) pero se asoció a meningitis aséptica; la cepa Leningrad-Zagreb utilizada en países en desarrollo tiene una eficacia del 95% y aunque se asocia o casionalm ente a m eningitis aséptica, ésta es generalmente benigna. Finalmente la cepa Leningrad-3 es eficaz pero se asocia a m eningitis aséptica más severa. Asimismo, la edad de presentación de dichos brotes (18 a 25 años de edad) ha hecho necesaria la reconsideración sobre revacunación en otros grupos etarios. Las recomendaciones de CDC de 2007 para revacunación con la vacuna rubéolasaram p ió n -p ap eras en adultos es bajo las sig u ientes condiciones: en aquellos entre los 19 y 49 años sin evidencia de haberse vacunado previamente y/o haber padecido la enfermedad, se sugieren 1 ó 2 dosis de vacuna. En aquellos nacidos después de 1957, se recomienda 1 dosis si tampoco tiene antecedentes de haber padecido la enfermedad y tiene VIH, enferm edad crónica pulmonar, diabetes m ellitus, asplenia, enfermedad crónica hepática, insuficiencia renal, en programa de hemodiálisis, y trabajadores de la salud. No se dispone de alguna medida eficaz para proteger a individuos susceptibles expuestos. La gam m aglobulina hiperinmune no ha demostrado ser útil en la prevención de la infección, ni de la orquiepididimitis ni de ninguna otra manifestación clínica.
BIBLIOGRAFÍA Brook, I.: Diagnosis and management o f parotiditis. Arch. Otolaryngol. H eadN eck Surg., 1992, 118: 469. Bynak, E. B. y Hilleman, M. R.: Live attenuated mumps vaccine. I. Vaccine development. Proc. Soc. Exp. Biol. Méd., 1966, 123:768.
Cohén H. A ; Ashkenazi A.; N ussinovitch M. Mumpsassociated acute cerebellar ataxia. Am. J. Dis. Child., 1992, 146: 930. Gutiérrez, G., Ruíz-Gómez, J. y Bustamante, C. Ma. E.: Encuesta serológica en niños de la Ciudad de México, V. Investigación de anticuerpos contra la parotiditis. Salud Pública (Méx.)., 1971, 13:483. Henle, W. y Enders, J. E.: Mumps virus. En: Horsfall, F. L. y Tamm, I.(Eds.), Viral and rickettsial infections ofman. J. B. Lippincott Company, 7a. ed. Philadelphia, 1965, p. 755. Hensel M., Gutjahr P., Kamin W., Schmitt M.J.: Meningitis in 154 children of a pediatric clinic in Germany: clinical and epidemiological aspects. Klin. Paediatr., 1992, 204: 163. Hemdon, R. M., Johnson, R. T„ Davis, L. E.: Ependymitis in mumps virus meningitis. Arch. Neurol., 1974,30:475. Hupperts, H. I., Chantler, J, L.: Restricted mumps virus infection o f cells derived from normal human joint tissue. J. Gen. Virol., 1991, 72:339. Kancherla, V.S., Hanson, I.C.: Mumps resurgence in the United States. J. Allergy. Clin. Immunol., 2006;118:938-41. Krilov, L. R., Swenson, P: Acute parotiditis associated with influenza A infection. J. Infecí. Dis., 1985, 152:853. Kocen, R. S., Critchley, E.: Mumps epididymo orchitis and its treatment with cortisone. Br. J. Med., 1961, 2:20. Lin, C. Y., Chen, W. P., Chiang, H.: Mumps associated with nephritis. Child-Nephrol. Urol., 1990, 10:68. N ussinovitch M.; Brand N.; Frydm an M .; Varsana I. Transverse myelitis following mumps in children. Acta Paediatr., 1992, 81:183. Parkkonen R; Hyoty H.; Koskinen L.; Leinikki P. Mumps virus infects beta cells in human fetal islet cell cultures upregulating the expression of HLA class I molecules. Diabetologia, 1992, 35: 63. Peltola, H., Kulkami, P.S., Kapre, S.V., Paunio, M., Jadhav, S.S., Dhere, R.M.: Mumps outbreaks in Cañada and the United States: time for new thinking on mumps vaccines. Clin. Infecí. Dis., 2007;45:459-66. Ruíz-Gómez, J. y Silva-Acosta, J.: Seroepidemiología del sarampión, rubéola y parotiditis en la República Mexicana. V. Parotiditis. Salud Pública (Méx.), 1978, 20:35. Serafín, J., Alvarez, M. T., Ruíz-Gómez, J., Posada, E. y Gutiérrez, O.: Frecuencia de meningoencefalitis por virus de la parotiditis en niños de la ciudad de México. Rev. Mex. Pediat., 1973, 42:299. Sosa-Martínez, J., Lira, M. S., Durán, M. y Benavides, L.: In v e stig a c ió n de a n ticu erp o s in h ib id o res de la hemaglutinación del virus de la parotiditis epidémica en personas de diferentes edades. Bol. Méd. Hosp. Infant. (Méx), 1964, 21:330. Sultz, H. A., Hart, B. A. y Zielezny, M.: Is mumps virus and etiologic factor in juvenile diabetes mellitus? J. Ped., 1975, 86:654. Welbel, R. E., Stokers, J., Bymak, E. B., Whiman, J. E. y Hillerman, M. R.: Live attenuated mumps-virus vaccine. III. Clinical an serologic aspects in a fíeld evaluation. N. Engl. J. Med., 1967, 276: 245.
XV. SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Capítulo 60 SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
El síndrome de inmunodefieiencia adquirida (SIDA) es una entidad nosológica reconocida desde hace poco tiempo (1981) que ocurre en individuos previamente sanos y que se caracteriza por alteraciones inm unitarias profundas, in feccio n es b acterian as re c u rre n tes o por gérm enes oportunistas y la aparición de formas poco comunes de ciertas neoplasias malignas. La enfermedad es causada por el virus de la inmunodefíciencia humana (VIH), el cual comprende dos subtipos: el VIH-1, de amplia distribución en las Américas, Europa, el Caribe y parte central del este de África, y el VIH-2 limitado principalmente a partes del oeste de África.
ETIOLOGÍA El VIH pertenece a una subfamilia de retrovirus citopáticos, no transformantes denominados lentivirus; otros lentivirus característicos son: el virus visna y el virus de la artritisencefalitis caprina, los cuales producen enferm edades deg en erativ as crónicas en ganado bovino y caprino, respectivamente; un tercer lentivirus, el virus de la anemia infecciosa equina, causa episodios de fiebre y anemia hemolítica en el ganado equino. El nombre de retrovirus proviene del hecho de que el virus se replica a través de un paso intermedio constituido por la síntesis de ADN, paso en el cual la información genética fluye de ARN a ADN, lo cual constituye una inversión del habitual flujo de la información genética (de ADN a ARN). Los VIH-1 y VIH-2 tienen una estructura similar, aun cuando son genética e inmunológicamente diferentes. La
homología genética del VIH-2 con respecto al VIH-1 es de 49%. Ambos son virus que tienen un genoma de ARN, de un diámetro aproximado de 100 nm, y una envoltura lipídica. El genoma viral tiene tres principales regiones génicas denominadas gag, p o l y env, respectivamente. La región gag codifica las proteínas del “core” las cuales comprenden la proteína de envoltura interna o p25 (p, de proteína y 25 por el peso molecular de 25 kd), y varias proteínas internas (como p9 y pl7). La región p o l codifica la transcriptasa inversa, enzima de extraordinaria importancia que dirige la trascripción del genoma ARN del virus en una copia de ADN (ADNc) la cual puede integrarse finalmente en el ADN cromosómico de la célula huésped; codifica además una proteasa (plO), la cual actúa sobre proteínas codificadas por la región gag y p o l y los convierte en moléculas activas, y una integrasa (p31), la cual es esencial para la integración viral en el ADN de la célula huésped. Finalmente la región env codifica dos importantes glicoproteínas (gp) de envoltura d e n o m in ad a s g p l2 0 y gp41. La g p l2 0 se p ro y e c ta externamente del virión, en tanto que la gp4l es una proteína anterior en la superficie del virus. Estas proteínas de envoltura externa, principalm ente la g p J 20, difieren substancialmente entre los subtipos de VIH. Otros genes se han identificado y son igualmente de importancia. Dos genes, denominados ta tyrev son esenciales ya que codifican proteínas reguladoras que aumentan la replicación viral; en cambio, el gen n e f (antes llamado orfB), codifica proteínas que inhiben la replicación viral; la región
634
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRfíEZ
v//interviene en la maduración de las proteínas virales, en el momento en que los virus empiezan a ser liberados de las células. Se han identificado otros genes, algunos específicos para el VIH-1 (vpu) o el VIH-2 (vps) los cuales funcionan en estadios tardíos de la replicación viral. La proteína vpu promueve la liberación de virus maduros de la superficie de la célula hospedero, y la proteína codificada por vz/sirve como un factor de virulencia viral para los nuevos viriones liberados.
EPIDEMIOLOGÍA Si bien se han detectado anticuerpos anti-VIH en sueros obtenidos en 1959 en Zaire y analizados retrospectivamente, los primeros casos de SIDA fueron reconocidos en Los Ángeles, Cal. (EUA), en junio de 1981. En junio de 1993, el número de casos de SIDA oficialmente notificados en ese país alcanzó la cifra de 289,320 y se consideró que esta cifra por una parte representaba una subestimación de los casos totales, debido a deficiencias en el diagnóstico o notificación a los sistemas de vigilancia epidemiológica y que, por otra parte, constituía sólo la punta del “iceberg” de pacientes infectados por VIH. A mediados del 1995, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó 18.5 millones de adultos y 1.5 millones de niños infectados por VIH en el mundo. Un total de 39.5 millones (34.1-47.1 millones) de personas vivían con el VIH en diciembre del 2006. Esta cifra incluye los 4.3 m illones de niños y adultos (3.4-6.6 m illones) infectados por el VIH durante el 2006, alrededor de 400,000 casos más que en el año 2004 (cuadro 60-1).
Transmisión La infección por VIH puede adquirirse por transmisión sexual, por exposición parenteral a sangre o derivados (transfusión y a través de agujas contaminadas con sangre, como en el caso de usuarios de drogas intravenosas o accidentalmente en trabajadores de la salud) y de madres infectadas a sus productos durante el periodo perinatal. Rutas menos frecuentes de transmisión son a través de trasplantes de órganos, tejidos y recipientes de semen contaminado. El riesgo de adquirir la infección depende del tipo de exposición; así, después de recibir una transfusión de un donador seropositivo, la probabilidad de adquirir la infección es c e rc a n a a 100% ; p o r e x p o sic ió n ú nica a aguja
contaminada de 0.4%; por contacto heterosexual único de 0.001%; el riesgo en homosexuales depende de múltiples factores como el número de compañeros sexuales, la relación anal receptiva, el grado de traumatismo rectal; en caso de transmisión perinatal varía de 14% a 50%. Debe tenerse en cuenta que la infección por VIH no tiene la alta transmisibilidad de otras enfermedades infecciosas como por ejemplo la infección por el virus de la hepatitis B. Esto se debe principalmente a las diferencias en el número de partículas infectantes que se hallan en forma libre en los diferentes fluidos corporales, excepto en el líquido cefalorraquídeo (fuente poco probable de infección). Así por ejemplo, el número de partículas infectantes del VIH que se encuentra en 1 mi de plasma o de semen es 10 a 50; en cambio, en el caso del virus de la hepatitis B en un volumen similar de sangre pueden encontrarse entre 100 y mil millones de partículas infecciosas. Durante los primeros años de la epidemia se describieron de acuerdo con la dinámica de la transmisión del VIH tres patrones geográficos: El patrón 1 observado en países industrializados; donde el v iru s se tra n sm itía p rin c ip a lm e n te e n tre ho m b res homosexuales y drogadictos intravenosos, por lo que la infección predominaba en el sexo masculino. El patrón II se describió sobre todo en África y el Caribe; en estas áreas la infección predom ina en la población heterosexual. El patrón III se observaba en áreas de Europa del Este y de A sia; lugares donde la infección recién se había introducido. Por lo tanto, no se identificaba un patrón característico de transmisión. Con la mejor comprensión de la infección por VIH/SIDA y el desarrollo de la epidemia en Asia se reconoció que la d iferen c iac ió n de d istin to s p atrones g eo g ráfico s de transm isión de VIH era una sobresim plificación de la pandemia. Los países que inicialmente mostraban un patrón p re d o m in a n te de tra n sm isió n con el tiem po han evolucionado a diferentes patrones, la propagación de la infección en los principales grupos de individuos infectados por VIH fueron determinados por la existencia y grado de diversas conductas de alto riesgo. Los primeros casos de SIDA en México se informaron en 1983 y el primer caso de SIDA en niños en nuestro país se notificó en el año de 1985. Después de un crecimiento lento
CUADRO 60-1. Resumen mundial de la epidemia de SIDA. Total Adultos Mujeres Menores de 15 años Total Adultos Menores de 15 años
Personas que vivían con el VIH en 2006 39.5 millones (34.1-47.1 millones) 37.2 millones (32,1-44.5 millones) 17.7 millones (15.1-20.9 millones) 2.3 millones ( 1.7-3.5 millones) Nuevas infecciones por VIH en 2006 4.3 millones (3.6-6.6 millones) 3.8 millones ( 3.2-5.7 millones) 530,000 (410,000-660,000)
Fuente: Reporte d e la situa ció n d e la E pidem ia d e SIDA, d ic ie m b re 2006, ONUSIDA. h ttp ://d a ta .u n a id s .o rg /p u b /E p iR e p o rt/2 0 0 6 /2 0 0 0 _ E p iu p d a te _ e s.p d f
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA en los primeros años, la epidemia registró un crecimiento exponencial en la segunda mitad de los años ochentas: al inicio de la década de los noventa este crecim iento se amortiguó, mostrando una desaceleración a partir de 1994. De acuerdo a información obtenida del Centro Nacional para la Prevención y el Control del VIH/SIDA (CENSIDA), los casos acumulados suman, hasta junio del 2007, 112,830 (figura 60-1), de los cuales 2,720 casos (2.4%) corresponden al grupo de menores de 15 años de edad. No obstante, el CENSIDA calcula que el número total podría ser de hasta 182,000 casos considerando el subregistro y el retraso en la notificación. El comportamiento de la epidemia es la conjunción de varios tipos de epidemias en donde las diferentes velocidades de crecim iento están determ in ad as en las diferentes localidades, municipios o entidades por: (1) antigüedad de los primeros casos autóctonos de SIDA; (2) modos de tra n sm isió n p re p o n d e ra n te s ; (3) d isp o n ib ilid a d de su scep tib les y (4) adopción de m edidas preventivas específicas en cada población. Durante los últimos años se han observado cambios importantes en las categorías de transmisión en adultos. La transmisión sexual en hombres aún es predominantemente homo-bisexual. Los casos de SID A p o r tra n sfu sió n sa n g u ín e a y h e m o d e riv a d o s comenzaron a disminuir a partir de 1998 y en los últimos años no se han reportado casos relacionados con esta forma de transm isión. La proporción de casos atribuibles a transmisión sexual corresponde actualmente al 96.1%> de
635
los casos acumulados entre hombres y el 88.8% de los casos acumulados en mujeres. Aunado a esto, resalta el hecho de que la proporción hombre: mujer ha variado de 14:1 en 1985 a 6:1 en el año 2003 para los grupos más afectados (25 a 39 años). En la figura 60-2 se muestran las categorías de transmisión en adultos y pediatría. Otro factor de riesgo de importancia son las transfusiones de sangre y derivados. En el año 1986, se promulgó la ley obligatoria del escrutinio para VIH de toda sangre a ser transfundida, la cual se amplió a partir del 27 de mayo de 1987, prohibiéndose toda comercialización de sangre o derivados (Artículo 334 de la Ley General de Salud). De esta manera los casos de infección por esta vía prácticamente han desaparecido. Actualmente la epidemia de SIDA en México presenta un patrón cada vez más heterosexual, y más rural, mientras que la transm isión sanguínea está bajo control. Así, pasó de ser una epidemia de hombres que tienen sexo con otros hombres y mujeres transfundidas, a ser un padecimiento de transmisión sexual en la mayor parte de los casos, con predominio de hombres que tienen sexo con otros hom bres pero con una clara tendencia al incremento en heterosexuales. Al aumentar el número de mujeres infectadas se incrementa potencialmente en consecuencia el número de casos de transmisión perinatal. Al respecto es importante señalar que México cuenta con una política nacional de tratamiento gratuito, la cual intenta cubrir al 100%) de las mujeres embarazadas para interrumpir la transmisión perinatal del VIH, no obstante aún no hay
FIGURA 60-1. Casos de SIDA acumulados en México por año de notificación y diagnóstico. Fuente: Registro Nacional de casos de SIDA. Datos al 30 de junio del 2U07.
636
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Categorías de Transmisión en Adultos
33.2% III- 39.1
Hombres
i Homosexual II Bisexual III Heterosexual IV Transfusión sanguínea V Hemofilia VI Donador remunerado VII Usuario de drogas I. V. VIII Exposición ocupacional IX Homo usuario drogas I. V.
9%
IV- 10. -
8 8 .8 %
Mujeres
I - 0%
II - 0% V - 0% VIII - 0% IX - 0%
I Homosexual II Bisexual III Heterosexual IV Transfusión sanguínea V Hemofilia VI Donador remunerado VII Usuario de drogas I. V. VIII Exposición ocupacional IX Homo usuario drogas I. V.
Categorías de Transmisión de Casos Pediátricos
ni - 4.6%
I Perinatal II Transfusión sanguínea III Transmisión sexual
II - 6.2%
Niños
1-91%
Niñas
- 77.8%
FIGURA 60-2. Categorías de transmisión del SIDA en adultos y niños. Casos acumulados 1983-2007. Fuente: SS/DGE. Registro Nacional de Casos de SIDA. Datos al 30 de junio de 2007.
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA una disminución en el número de casos y tan sólo durante el año 2007 se reportaron 41 casos por transmisión perinatal hasta el mes de junio.
Transmisión del VIH de la madre al niño Múltiples nombres se han dado a este tipo de transmisión: transmisión vertical, intrauterina, transplacentaria, perinatal y congénita. Desde el inicio de la epidemia han existido co n tro v ersias respecto al m om ento en que ocurre la transmisión perinatal del VIH. En algunos casos la infección tiene lugar en una etapa temprana de la gestación. Por ejemplo, se ha demostrado el virus en fetos de 13 a 20 sem anas. Así m ism o, se ha recuperado, en ocasiones, de la sangre del cordón umbilical. Además de la transmisión in útero, puede ocurrir infección intraparto por exposición del producto a la sangre materna o a secreciones genitales infectadas, o a ambas a la vez. La importancia de este tipo de transmisión radica en que se puede evitar m ediante diferentes estrategias com o la profilaxis con antiretrovirales durante el embarazo y parto así como mediante la realización de cesárea programada en mujeres infectadas por VIH-1 con carga viral >1,000 copias a la sem ana 38 de g e stació n , antes de que se haya desencadenado el trabajo de parto y de que se presente ruptura de membranas. Existe un riesgo adicional por lactancia materna del 14% en casos de infección establecida y del 29% en infección primaria. En países en vías de desarrollo, en los cuales no existe la posibilidad de alimentación artificial, las ventajas de la lactancia natural superan los riesgos de la alimentación artificial o mixta, por lo que, a diferencia de los países desarrollados, no se recomienda como medida de prevención la suspensión de la lactancia materna. En México no se recomienda administrar seno materno en caso de tratarse hijo de madre infectada con VIH-SIDA. El riesgo de transmisión vertical del VIH-1 de una madre infectada al producto varía entre 11%> y 50%). No existen pruebas de que una madre infectada pueda transmitir el virus al niño después del nacimiento, exceptuando a través de la leche materna; la variabilidad de estos porcentajes ha sido atribuida a numerosos factores: características de virulencia del virus, características inherentes de la población estudiada (ej. enfermedad materna avanzada, CD4+ bajas, infección aguda durante el embarazo, infecciones concomitantes), administración de tratamiento antiviral durante el embarazo, alimentación al seno materno y factores obstétricos. No hay evidencias de que el VIH pueda transm itirse entre los miembros de una familia, de padres a hijos o viceversa a través de contacto estrecho (excluyendo al sexual) o por compartir utensilios y servicios del hogar.
PATOGENIA El paso inicial en la infección por VIH es la unión a la célula blanco; el VIH tiene un selectivo tropismo por la subpoblación
637
de linfocitos cooperadores (linfocitos T4); la razón es que estas células expresan en alta densidad en su membrana una proteína, la proteína CD4, la cual constituye un receptor de alta-afinidad de la glicoproteína de la envoltura g pl20 del virus, lo que permite su unión a la célula. Este receptor se ex presa tam bién en su b p o b lacio n es de m onocitos, macrófagos, células gliales y probablemente neuronas. Si bien la proteína CD4 constituye la principal molécula de superficie para la entrada del virus, es probable que otras moléculas de superficie sean importantes en este paso, como los receptores de quimiocinas CCR-5 ó CXCR4. El papel del co-receptor CCR5 ha quedado demostrado bajo la observación de que los sujetos homocigotos a mutaciones de este correceptor son resistentes a la infección por VIH-1. Una vez que el VIH se une a la célula huésped a través de la gp!20, se produce la fusión de la envoltura externa del virus a la membrana celular a través de la gp4l, con lo que el VIH entra en la célula, pierde su envoltura proteica, libera su ARN y las proteínas codificadas por la región pol, como la transcriptasa inversa, en el citoplasma. Esta enzima dirige la construcción de una cadena de ADN sobre la plantilla de ARN viral, y en un segundo paso cataliza la copia de la cadena recién sintetizada para producir un ADN de cadena doble o ADN proviral. Este ADN proviral se integra en el ADN cromosómico de la célula huésped (paso mediado por la in te g ra sa d e sc rita p re v ia m e n te ). D espués de su integración, el ADN proviral del VIH pasa a un estado productivo, en el cual el ADN proviral se transcribe en ARN viral y A R N m ensajero, el cual codifica la síntesis de proteínas virales, necesarias para la replicación viral, mediante el uso de las funciones metabólicas de la célula huésped. Los estadios finales comprenden el proceso de ensam blaje o encapsulación viral y la protrusión en la superficie celular; en esta etapa el virus adquiere una envoltura lipídica, siendo finalmente liberado para infectar a otras células y repetir el ciclo. No se han dilucidado totalmente los factores que influyen en el paso del virus del estado latente al estado productivo. Influirán los niveles de expresión de las proteínas reguladores de la replicación viral, el grado de mediación del genoma viral, así como la activación de la célula infectada; en este sentido, se consideran como potenciales activadores otros patógenos: virus de la hepatitis B, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus del Herpes simple y la estimulación alogénica, como serían la exposición a semen, sangre y otros tejidos alogénicos. Durante la fase asintomática de VIH (clínica latente), los niveles circulantes del virus y las cuentas de CD4+ permanecen esencialmente constantes, el proceso infeccioso se encuentra es un estado de equilibrio: el grado de infección de las células es muy semejante al grado de muerte de las células infectadas. Con ensayos realizados de inhibidores de proteasas se observaron los siguientes hallazgos: la carga de virus circulante disminuye rápidamente hasta el 99%>, esta rápida reducción significó que la célula infectada produce virus por 1 ó 2 días y que el tiempo de infección a replicación es muy corto. Con la caída inicial del virus circulante hay un incremento del nivel de las células
638
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CD4+. Actualmente se calcula que al menos dos mil millones de células mueren y son reemplazadas cada día. Con la replicación viral se produce la muerte de la célula infectada. El mecanismo íntimo no está aclarado totalmente. Es probable que en este efecto lítico intervenga el exceso de proteínas virales, así como AD N proviral no integrado al genoma de la célula huésped. Un mecanismo adicional, que se apoya por experimentos in vitro, es la formación de sincitios o células gigantes por fusión celular, fenómeno mediado por las glicoproteínas de envoltura viral que se expresan en la superficie de la célula infectada y que son reconocidos por los receptores CD 4 de linfocitos no infectados; estas células experim entan en pocos días degeneraciones baloniform es (tum efacción celular por alteración de la permeabilidad de la membrana), lo que conduce finalmente a la muerte celular. Otros mecanismos de depleción celular son: los linfocitos T4 pueden unir en su superficie externa proteínas virales como la gpJ20, por lo que son reconocidos com o extraños por el sistem a inmunitario y en consecuencia destruidos; alternativamente las células infectadas por el VIH pueden presentar cambios en el fenotipo de los antígenos de histocompatibilidad (HLA) de la clase I, y de esta manera ser susceptibles al ataque inm unitario; igualm ente, las células infectadas pueden volverse más susceptibles a la superinfección por otros patógenos (como citomegalovirus), lo cual puede llevar más rápidamente a la depleción de las células T, que son las células críticas de la activación de la respuesta inmunitaria específica, tanto celular como humoral. Esta inmunosupresión adquirida explicaría la gran susceptibilidad de los pacientes a presentar tanto infecciones ñor gérmenes poco frecuentes (gérmenes oportunistas) como neoplasias m alignas, al afectarse el sistem a de vigilancia inm unitaria del organismo. Cabe considerar, además, que las células infectadas muestran alteraciones en la liberación de citocinas (como IL-2) y de interferón alfa y beta, ante estímulos virales. Sin embargo, los linfocitos T4 no son las únicas células afectad as por el V IH. C om o habíam os m encionado, subpoblaciones de monocitos y m acrófagos pueden ser infectadas por el virus. La infección de m onocitos y macrófagos conducen a un defecto en la capacidad funcional de estas células, tanto en lo que se refiere a su capacidad de migración (quimiotaxis) así como a la actividad microbicida de las mismas. La afectación de los macrófagos alveolares se ha sugerido com o explicación al increm ento de la susceptibilidad que presentan los pacientes con SIDA a neumonía por Pneumocystis jiroveci, en comparación con otros pacientes inm unocom prom etidos. Igualm ente es probable que se altere la liberación de citocinas de estas células, y se ha sugerido que la liberación incrementada de interleucina-1 (IL-1) (antes pirógeno endógeno) y del factor productor de necrosis (FN T o caquectina) podría ser importante en la patogénesis de la fiebre crónica que con frecuencia presentan los pacientes con SIDA; así mismo, la caquectina, pótenle agente catabólico, p odría ser un mediador de la caquexia que presentan estos enfermos. Un
aspecto de gran importancia es que los monocitos y los macrófagos son más resistentes al efecto lítico del VIH que los linfocitos T4, por lo que podrían ser im portantes reservorios para la persistencia viral, lo mismo que para la diseminación viral a diferentes tejidos, principalmente al sistema nervioso central (SNC). Finalmente, la alteración funcional de las células fagocíticas también compromete a los neutrófilos polimorfonucleares, lo cual explicaría la susceptibilidad de estos pacientes a la infección por gérmenes piógenos. Por otra parte se observan también anormalidades de los linfocitos B, las cuales consisten en activación policlonal de estas células, por lo que los pacientes con SIDA suelen presentar hipergam m aglobulinem ia; sin em bargo, en respuesta a nuevos antígenos, la producción de anticuerpos es pobre; esta regulación anormal de las células B explica la m ayor susceptibilidad a infecciones por gérm enes capsulados, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae en individuos infectados con VIH. La patogénesis de la encefalopatía que se observa en pacientes con SIDA se considera que es la resultante de la infección del tejido cerebral por VIH. Se han postulado varios mecanismos, como la liberación de toxinas o citocinas (o ambas) por las células del sistema monocito-macrófago o linfocitos, las que disminuirían las funciones de neuronas y células gliales; la infección de células endoteliales por el V IH , lo que re su lta ría en d isfu n c ió n de la b arre ra hematoencefálica; infección directa de células gliales y m u erte n e u ro n a l; b lo q u eo de la u nión de fa c to re s neurotrópicos, como la neuroleucina, a las neuronas, por la unión competitiva de la glicoproteína de envoltura del VIH al mismo receptor; y daño directo del tejido cerebral causado por las glicoproteínas de envoltura del VIH.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La infección con el VIH resulta en una amplia gama de consecuencias clínicas que van desde portador asintomático del virus, hasta infecciones oportunistas graves y neoplasias m alig n as. La en ferm ed ad deno m in ad a síndrom e de inm unodeficiencia adquirida (SIDA) ocurre cuando el huésped infectado, ya con graves alteraciones en sus mecanismos de defensa, no puede controlar microorganismos oportunistas o neoplasias malignas que rara vez causan enfermedad en el individuo inmunocompetente. En el cuadro 60-2 se indican los criterios operacionales adoptados para la definición de SIDA en población general (según el Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos) y en el cuadro 60-3 se muestran los adaptados por la Organización Mundial de la Salud para los países en vías de desarrollo, con escasos recursos diagnósticos. El SID A , en a d u lto s se c la sific a c lín ic a m e n te e inmunológicamente de acuerdo a las recomendaciones de los CDC (Centros de Control de Enfermedades de los Estados Unidos), de 1993. Esta clasificación incluye la correlación de la cuenta de linfocitos T CD4+ con las manifestaciones clínicas (cuadros 60-2 y 60-3).
639
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA CUADRO 60-2. Sistema de clasificación para la infección por VIH/SIDA revisada en 1993 (CDH). Categoría Clínica Número de células CD4+ > = 500/mm3 200-499/ m m 3 < 2 0 0 /m m 3
A Al A2 A3
B B1 B2 B3
C C1 C2 C3
Los casos c la s ific a d o s c o m o A3, B3, C 1 , C2 y C3 se co n sid era n casos d e SIDA (ver c u a d ro d e ca te g o ría s clínicas)
CUADRO 60-3. Estadios clínicos de la infección por el VIH, CDC. 1993. Estadio clínico A
Estadio clínico B
Las siguientes manifestaciones constituyen el estadio clínico "A" de la enfermedad:
El estadio clínico "B" com prende manifestaciones clínicas que denotan progresión de la enfermedad, pero que por si solas no clasifican al paciente com o enfermo de SIDA. Estas son:
• Infección o Síndrome Retroviral Agudo (SRA) • Infección asintomática • Unfadenopatía generalizada persistente (LGP) En aproximadamente dos tercios de las personas infectadas aparece después de la primoinfección por el VIH un síndrome retroviral agudo" (SRA) inespecífíco a las 2 a 3 semanas que no es discernible de un "síndrome mononucleósico" y que consta de fiebre, faringitis, Unfadenopatía, erupción macular en piel, mialgias y artralgias y a veces esplenomegalia. Este cuadro dura de dos a tres semanas, pero es diferente del proceso que a largo plazo lleva finalmente al SIDA. Después de este síndrome viral agudo generalmente existe un periodo asintomático de varios años, pero a veces pueden presentarse adenopatías en sitios extrainguinales aue duran más de un mes, manifestación llam ada "linfadenopatía persistente generalizada1 (LPG)
• Sintomático (sin condición A ni C) • Candidiasis orofaríngea o vaginal, persistente por mas de un mes o que responde pobrem ente al tratamiento • Leucoplasia vellosa de la lengua • Displasia cervical severa o carcinom a in situ • Enfermedad pélvica inflamatoria • Herpes zoster en más de una aerm atom a o por más de dos episodios • Púrpura trom bocitopénica ¡diopática • Neuropatía periférica ® Listeriosis • Angiomatosis bacilar • Síndromes constitucionales (alguno de los dos siguientes): Síndrome de fiebre prolongada de origen desconocido por más de un mes. Síndrome de enferm edad diarrelca crónica por más de un mes
Estadio clínico C El estadio clínico "C" define un caso de SIDA por medio de las entidades clínicas asociadas que se presentan en el paciente: Entidades clasificatorias de SIDA: • Candidiasis de los bronquios, tráquea o pulmones • Canáidiasis esofágica • Cáncer cervical invasivo • Coccidioidomicosis diseminada • Crpitococosis crónica intestinal (durante más de un mes) • Citomegalovirus en cualquier órgano excepto hígado, bazo, o ganglios linfáticos • Retinitis por citomegalovirus • Encefalopatía asociada al VIH • Herpes simplex, causando ulceraciones crónicas por más de un mes • Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar • Isosporosis crónica por más de un mes • Sarcoma de Kaposi • Linfoma de Burkitt, inmunoblástico o linfoma primario de cerebro • M ycobacterium tuberculosis pulmonar o extrapulmonar • M ycobacterium avium-intracellulare o M. kansasii extrapulmonar • Otras especies de micobacterias diseminadas o extrapulmonares • Neumonía por P. jirovecii • Neumonía recurrente (más de dos episodios en un año) • Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Septicemia recurrente por Salmonelia spp. • Toxoplasmosis cerebral • Síndrome de Emaciación con pérdida de peso de más de 4.5 kg o más del 10% del peso usual__________________________________
CDC 1993. Sistema d e c la s ific a c ió n revisado pa ra la in fe c c ió n de l VIH/SIDA entre ad o le sce n te s y adultos. MMWR 1992; 41 (no. RR-17)
En 1994, los CDC revisaron la clasificación para niños menores de 13 años de edad basándose en el estadio de la infección, clínico e inmunológico. Una vez clasificado, el niño no puede ser reclasificado a una categoría menos grave aún si las condiciones clínicas o inmunológicas mejoran, lo mismo ocurre para el adulto (cuadros 60-4 y 60-5). Esta clasificación es de importancia para el pronóstico y manejo de los niños con VIH-SIDA.
Historia natural de la infección por VIH En pediatría las manifestaciones dependen de la vía de adquisición de la infección, es decir, de si el niño adquirió la infección en forma perinatal, o si ésta se adquirió por transfusión de sangre o contacto sexual (abuso sexual o actividad sexual en adolescentes). En este sentido, de los 2,720 casos de infección por VIH pediátricos acumulados de 1983-2007,84.4% habían adquirido la infección en forma
640
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 60-4. Sistema de clasificación para la infección de VIH en pediatría. CDC 1994 (menores de 13 años). Categoría Categoría E Categoría N: Asintomáticos Categoría A: Sintomatología leve
Categoría B: Sintomatología moderada
Categoría C: Sintomatología grave
Criterios Comprende niños hasta los 18 meses de edad, hijos de madre infectada por VIH, que no pueden ser clasificados com o infectados, pero que presentan anticuerpos contra VIH, Niños sin signos o síntomas aue se consideren secundarios a infección por VIH o que presenten únicamente una de las siguientes condiciones enunciadas en la Categoría A. Niños con 2 o más de las condiciones listadas a continuación, pero sin ninguna de las listadas en las categorías B y C. •Linfadenopatías (> 0.5 cm en más de 2 sitios; si son bilaterales equivale a un sitio) •Hepatom egalia •Esplenomegalia. «Dermatitis «Parotiditis «Infección respiratoria superior persistente o recurrente «Sinusitis u otitis media. •Niños que cursan con sintomatología diferente a las categorías A y C, pero atribuible a la infección por VIH. Ejemplos de esta categoría: •Anemia (<8 g/dl), neutropenia (< 1,000/mm3), o trom bocitopenia (<100,000/m m 3) que persiste por más de 30 días, Meningitis, neumonía, septicemia bacteriana (un solo episodio). •Candidiasis orofaríngea que persiste por más de 2 meses en niños mayores de ó meses áe edad. «Cardiomiopatía. «Infección por citomegalovirus, que se inicia antes de 1 mes de edad, diarrea recurrente o crónica. «Hepatitis «Estomatitis por virus Herpes Simplex (VHS) recurrente (más de 2 episodios en un año) «Bronquitis, neumonitis, esofagitis por VHS con inicio antes del mes de edad. «Herpes Zoster que incluya a! menos 2 episodios diferentes o más de un derm atom a. «Leiomiosarcoma. «Neumonitis intersticial linfoidea o com plejo de hiperplasia linfoidea pulmonar. «Neuropatía. «Nocardlosis. «Fiebre persistente (más de un mes). «Toxoplasmosis con inicio antes de un mes de edad. «Varicela diseminada. «Infección bacteriana grave, múltiple o recurrente (al menos 2 infecciones confirmadas con cultivo en un período de 2 años) de los siguientes tipos: septicemia, neumonía, meningitis, en hueso o articulaciones, absceso de un órgano interno o caviáad del cuerpo (excluyendo otitis media, piel superficial, abscesos de mucosas o infecciones relacionadas a catéteres) •Candidiasis esofágica o pulmonar (bronquios, tráquea, pulmones). «Cocciáioidomicosis diseminada (en otro sitio diferente al de los pulmones, cervical o nodulos linfáticos (hiliares). «Criptococosis extrapulmonar. «Criptosporidiosis o isosporidiosis con diarrea que persista por más de 1 mes. •Enfermedad por citomegalovirus con inicio de síntomas a edad mayor de 1 mes (en un sitio diferente de bazo, hígado o nodulos linfáticos) •Encefalopatía •infección por VHS que cause una úlcera m ucocutánea que persista por más de 1 mes; o bronauitis, neumonitis o esofagitis de cualquier duración, que afecte a niños mayores de un mes de edad. •Histoplasmosis diseminada. •Sarcoma de Kaposi. •Linfoma primario en cerebro, •Linfoma de Burkitt, inmunoblástico o linfoma de células grandes, de células B o de fenotipo inmunológico desconocido. •Leucoencefalopatía multifocal progresiva. •M ycobacterium tuberculosis diseminado o extrapulmonar, micobacterias de otras especies o no identificadas diseminadas, com plejo M ycobacterium avium o M ycobacterium kansasii diseminado. •Neumonía por Pneumocystis carinii •Septicemia por Salmonella (no typhi) recurrente. •Toxoplasmosis cerebral con inicio después de 1 mes de edad. •Síndrome de desgaste en ausencia de una enferm edad concurrente que sea diferente a la infección por VIH._____________ _______________________________________________________
vertical, 11.9% por transmisión sanguínea y 3.7% por vía sexual. Se ha estim ado que el índice con el cual individuos sero p o sitiv o s que adquirieron la infección postnatal desarrollan SIDA es de 4% a 10% por año postinfección. Mosser y colaboradores efectuaron un seguimiento en 288
adultos homosexuales infectados por VIH y encontraron que nueve años después de la infección, 50% de los pacientes habían desarrollado SIDA y 25% el complejo relacionado con el SIDA. Seguimientos a largo plazo demostrarían que entre 10 y 15 años postinfección la gran mayoría de los pacientes podrían desarrollar la enfermedad.
641
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA CUADRO 60-5. Categorías inmunológicas para la infección por VIH en pediatría. C a te g o ría In m u n o ló g ic a
Sin evidencia de inmunosupresión Inmunosupresión moderada Inmunosupresión grave
< 1 2 m eses % ul
>1,500 750-1,499 <750
En general el intervalo entre la infección y el inicio de los síntom as del SIDA es m ás corto en niños infectados perinatalmente que en aquellos infectados por transfusión; en este último caso, a su vez, el lapso es más corto en niños que en adultos. Cuando la adquisición de la infección fue perinatal, los síntomas se presentan entre los 4 y 6 meses, haciéndose el diagnóstico de SIDA a una edad media de 17 meses y mediana de 9 meses; en cambio, cuando la infección se adquirió postransfusión, el intervalo de tiempo hasta el diagnóstico de SIDA es de una media de 24 meses y una mediana de 17 meses.
CUADRO CLÍNICO Aunque muchas de las manifestaciones de la infección por VIH del niño son sim ilares al del adulto, hay algunas diferencias. Así, en niños el periodo de incubación es más corto, las infecciones bacterianas graves y recurrentes son más frecuentes, al igual que el cuadro de neum onitis intersticial linfoidea; otras, en cambio, son mucho menos frecuentes que en el adulto: sarcoma de Kaposi y otras neoplasias malignas (linfomas del SNC) e infecciones por patógenos oportunistas, como toxoplasmosis, tuberculosis, histoplasmosis y cryptococosis. Es m uy im portante destacar que la eficacia de los tratamientos actuales está modificando el cuadro clínico habitual de los pacientes y sim ultáneam ente un nuevo capítulo de manifestaciones está relacionado al tratamiento, como son lipodistrofia, acidosis, diabetes, etc., como parte de las manifestaciones actuales.
Manifestaciones no específicas Muchos niños con infección sintomática por VIH tienen sín to m as in e sp e c ífic o s com o lin fa d e n o p a tía , hepatoesplenomegalia, candidiosis oral, deficiencia en el crecim iento po n d o estatu ral, diarrea, pérdida de peso (síndrome de desgaste), dermatitis eccematoide crónica o fiebre. En el cuadro 60-6 se m encionan las principales manifestaciones sistémicas (al ingreso en el hospital) de 24 niños con infección sintomática por VIH. Son comunes en niños con SIDA, a diferencia de los adultos infectados, las infecciones bacterianas graves y re c u rre n te s p rin c ip a lm e n te p o r S. p n e u m o n ia e , H. influenzae, Salmonella y S. aureus (cuadro 60-7). Berstein y colaboradores estudiaron 46 niños con infección por VIH, constatando en los mismos, 27 episodios de sepsis, 5 de meningitis y 6 de neumonía. Con frecuencia las infecciones bacterianas son la causa de la muerte en niños con SIDA.
>25 15-24 <15
6 -1 2 años
1-5 a ños ul
%
>1,000 500-999 <500
>25 15-24 <15
ul
%
> 500 200-499 <200
>25 15-24 <15
En el caso de los adultos las manifestaciones inespecíficas más frecuentes son pérdida de peso, diarrea intermitente y fiebre.
Neumonitis intersticial linfoidea Uno de los aspectos más característicos de la infección por VIH es el cuadro de neumonitis intersticial linfoidea (NIL), que se presenta casi exclusivamente en niños, típicamente después de los 2 años de edad. Se presenta con una frecuencia del 25-30% de los casos. Es una enfermedad intersticial crónica, en la cual los niños desarrollan un infiltrado reticulonodular bilateral difuso y progresivo. Una variante nodular ha sido denominada hiperplasia linfoide pulmonar. En la biopsia, se observan agregados nodulares peribronquiales, algunos con centros germinativos, así como infiltrado Iinfoplasmocitario en los tabiques alveolares y peribronquiales. E studios de hibridación in situ con
CUADRO 60-6. Manifestaciones sistémicas al ingreso en niños con infección sintomática por VIH en el Hospital Infantil de México. M a n ife s ta c io n e s
Pérdida de peso (25%) Diarrea (15 días) Fiebre (15 días) Adenomegalias Hepatoesplenomegalia Fuente: Avila, C. Soria, C., N avarrete , S., Pavía,
%
66,6 54.1 50.0 45.8 41.6
N,, V alencia , P., Santos, J.I.: M a nifesta cio nes clínicas d e la in fe c c ió n po r virus d e la in m u n o d e fic ie n c ia h u m a n a en niños, Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. 46:448, 1989.
CUADRO 60-7. Infecciones recurrentes o graves en niños con infección sintomática por VIH en el Hospital Infantil de México. Tipo
Candidiasis m ucocutánea Neumonía Septicemia Plodermatitis Infección urinaria Otitis m edia aguda Tuberculosis Estomatitis herpética Absceso hepático piógeno Herpes zoster facial
(%) 75.0 70.8 33.3 33.3 20.8 20.8 8.3 4.1 4.1 4.1
Fuente: Avila, C. Soria, C., N avarrete, S., Pavía, N., V alencia , P., Santos, J.I.: M a nifesta cio nes clínicas d e la in fe c c ió n por virus d e la in m u n o d e fic ie n c ia h u m a n a en niños. Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. 46:448, 1989.
642
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
frecuencia logran demostrar, además del VIH, al virus de E pstein-B arr (V EB); este hecho, aunado a los títulos elevados de anticuerpos anti-VEB en pacientes con NIL, ha sugerido que este virus interviene en la patogenia del cuadro. El cuadro clínico consiste en una insuficiencia respiratoria de instauración gradual, a diferencia de la neumonía por P neum ocystis jir o v e c i que suele (no siem pre) ser de aparición más aguda; son frecuentes la Unfadenopatía sim é tric a g e n e ra liz a d a , p a ro titis b ila te ra l c ró n ic a , hep a to m e g a lia y el h ip o c ra tism o d ig ita l; si bien el diagnóstico definitivo se realiza por biopsia pulmonar, actualmente existe el consenso de que el cuadro clínico y las imágenes radiográficas son tan característicos que se puede establecer el diagnóstico presuntivo con base en ellos. Se considera que los niños con NIL tienen mejor pronóstico que los pacientes con infecciones oportunistas. En este sentido se ha comunicado que la sobrevida media puede ser de hasta seis veces mayor.
Encefalopatía Un progresivo deterioro neurológico se produce cuando el VIH infecta el sistema nervioso central. La encefalopatía por VIH puede ser dividida en una fase temprana y una fase tardía. En la fa se temprana los síntomas principales son: disminución en la capacidad de concentración, pérdida de la memoria y lentitud mental. Son frecuentes igualmente los signos afectivos y anorm alidades como hipertonía, hiperreflexia, temblores, ataxia y resultados anormales en la evaluación del estado mental. El estudio del líquido cefalorraquídeo muestra que en aproximadamente 50% de los pacientes hay incremento de proteínas, pero la pleocitosis es poco frecuente. La tomografía axial computarizada (TAC) muestra datos de atrofia cerebral, desproporcionada con la edad del paciente. Lafa se tardía se caracteriza por un incremento de todos los síntom as y sig n os a n te rio re s, p u d ien d o o b servarse convulsiones y psicosis. En esta etapa, hay datos de extrema atrofia cerebral y son comunes cambios en la sustancia blanca. Desde el inicio de la pandemia, la afección del sistema nervioso central se ha reconocido como una causa frecuente de morbilidad y puede ser la forma de presentación de la en ferm ed ad . Se han d e sc rito una am p lia gam a de manifestaciones neurológicas asociadas a VIH en pediatría: una encefalopatía progresiva con deterioro cognitivo, así como alteraciones motoras y de conducta. Es frecuente la microcefalia adquirida. Las convulsiones, si bien pueden o c u rrir, no son una m a n ife sta c ió n típ ic a . El electroencefalograma muestra ondas lentas generalizadas. En la mayoría de los niños con disfunción neurológica, no puede identificarse un patógeno específico o distinto del VIH. Existen pruebas convincentes de que el SNC puede ser directamente infectado por el VIH, y que los únicos cambios neuropatológicos pueden estar asociados con esta in fe c c ió n . E stu d io s de im ag en han d em o strad o anormalidades en el desarrollo de los cerebros de niños
niuiiii ir * —.......**“ —........
...
infectados por el VIH, y éste se ha detectado en el líquido cefalorraquídeo y el cerebro. Asimismo, se ha demostrado que la te ra p ia a n tirre tro v ira l puede m e jo rar el funcionamiento neurofisiológico de los niños cuyo sistema nervioso central se ha visto afectado. Debe tenerse presente que además de la infección por VIH, las infecciones del sistema nervioso central por gérmenes oportunistas o efectos secundarios de los tratam ientos pueden dar origen a manifestaciones neurológicas.
Infecciones enterales La incidencia de gastroenteritis es alta en pacientes con SIDA. En adultos hasta el 77% cursan con diarrea en algún momento de su enfermedad. La mayoría cursa con diarrea de manera intermitente (47% de los casos), o con un curso crónico (36%), dependiendo del grado de inmunosupresión. La causa más frecuente es Cryptosporidiam. En una revisión, más de la mitad de los niños con SIDA observados en el Hospital Infantil de México presentaban como manifestación diarrea (cuadro 60-6). Los pacientes con SIDA y diarrea frecuentemente (entre 55% y 85%) tienen un enteropatógeno identificable (dependiendo de la acuciosidad de los estudios). El sistema gastrointestinal puede ser afectado por muchos tipos de patógenos, entre los que destacan protozoarios como Cryptosporidium, Isospora, Mierosporidia, E. histolytica y G. lamblia; bacterias como el complejo Mycobacterium avium-intracellulare, Salm onella (no typhi), Shigella y C am pylobacter. De los v iru s el m ás im p o rta n te es Citom egalovirus, ya que a m enudo causa colitis. Las infecciones por estos gérmenes en pacientes con SIDA tienen la característica de que provocan diarrea crónica, en algunos casos de difícil control.
Tuberculosis La infección por Mycobacterium tuberculosis es la mayor complicación oportunista que afecta a los adultos infectados por VIH, estimándose que aproximadamente una tercera parte de las personas que vivían con VIH en el año 2006 estaban coinfectadas con M. tuberculosis. En pediatría no se tiene una estimación precisa de la frecuencia de co infección VIH-TB y pueden encontrarse diferencias entre las diversas regiones que obedecen principalmente a la prevalencia de infección por VIH en el grupo pediátrico, a la magnitud de la epidemia de tuberculosis y a la prevalencia de coinfección VIH-TB en la población de adultos. El manejo de esta infección tiene la particular característica de que su tratam iento se com plica al existir im portantes interacciones farm acológicas entre los inhibidores de proteasa y los antifímicos. En una extensa revisión de adultos con SIDA se encontró que 26%> tuvieron infección por m ic o b a c te ria s y es im p o rtan te d e sta c a r que o tras micobacterias como M. avium-intracellulare son también causa frecuente de infección aunque su presentación no necesariamente es con predominio de síntomas pulmonares.
NNMflMNW*
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA Infecciones por gérmenes oportunistas La gran susceptibilidad de los pacientes con SIDA a infecciones por gérmenes oportunistas es explicable en el contexto de las deficiencias inmunitarias que presentan. De ahí que característicamente los gérmenes que se presentan sean los asociados a defectos en la inmunidad celular. La historia natural de las infecciones oportunistas en los niños difiere de lo que se observa en los adultos infectados por VIH. Muchas infecciones oportunistas en el adulto son secundarias a reactivació n de pató g en o s o p o rtu n istas adquiridos previamente, generalmente antes de adquirir la infección por VIH, en un momento en que la inmunidad del huésped estaba intacta. Sin embargo las infecciones oportunistas en el niño infectado por VIH generalmente son primarias, en un huésped con infección establecida por VIH y cuyo sistema inmune esta co m p ro m etid o . Esto puede llev ar a diferen tes manifestaciones clínicas por el mismo patógeno entre adultos y niños. La neumonía por Pneumocystis jirovecii (antes P cariniii) fue reconocida por primera vez en niños desnutridos y prematuros. Se encuentran anticuerpos en 80% de los niños entre 2-4 años de edad. Continúa siendo uno de los principales indicadores de SIDA en niños. La mayor incidencia se presenta en niños menores de 1 año, con un pico entre los 36 meses. En un estudio de 177 necropsias realizado en cuatro hospitales de la Ciudad de México se encontró neumonía por P. jiroveci en 24% de los casos. El Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos (INDRE), informó que hasta el 31 de diciembre de 1991 se habían comunicado 12.21%) casos de neumonía por P. jiroveci (NPJ) en pacientes con SIDA. En un estudio prospectivo de pacientes con SIDA, efectuado en el Hospital de Infectología del CMR, IMSS, se encontró a P. jiroveci en 51% de los casos de neumonía intersticial. Estas diferencias se pueden deber por un lado a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas o bien a deficiencias en la metodología de diagnóstico empleada. Se ha observado una disminución en los casos de NPJ desde que en 1995 se publicaron las guías de manejo profiláctico en todos los hijos de madre infectada por VIH, no obstante continúa siendo una causa de morbimortalidad entre los hijos de madre infectada por VIH no identificadas. Clínicamente la neumonía por P. jiroveci se caracteriza por fiebre, tos no p roductiva, disnea, h ipoxem ia y datos auscultatorios anormales en el pulmón. Los niños inmunocompetentes pueden tener síntomas respiratorios leves o ser asintomáticos. A diferencia de otros pacientes inmunocomprometidos, en los que tienen SIDA el tiempo de evolución suele ser más prolongado. Así, en el estudio de Kovacs y cois., la duración media antes del diagnóstico fue de 26 y 5 días, si se trataba de pacientes con SIDA o no, respectivamente. La radiografía de tórax en los casos típicos muestra un infiltrado intersticial bilateral; sin embargo, se han descrito múltiples variantes radiográficas, casos leves pueden presentar radiografía de tórax normal (15%). El diagnóstico definitivo se establece mediante la visualización directa en muestras de secreciones bronquiales (inducidas mediante nebulización con solución salin a a 3% ), o en m u estras o b ten id as por lavado
643
broncoalveolar, la biopsia transbronquial y la biopsia pulmonar. La infección por P jiroveci en asociación CMV ensombrece el pronóstico de estos pacientes. Otras infecciones oportunistas incluyen infección por Mycobacterium-avium-intracellulare, esofagitis por Candida, criptosporidiosis, infección crónica por el virus Herpes simple, Ciyptococcus neoformans, toxoplasmosis, histoplasmosis y coccidioidom icosis. La infección por M ycobacterium tuberculosis, merece un comentario especial, debido a que sí bien se notifica en menos de 1% de los niños en EE.UU., por razones de la endemicidad de esta infección en los países subdesarrollados, es esperable una mayor frecuencia de la misma en pacientes con SIDA. De acuerdo con el INDRE, las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes con SIDA en México son: candidiosis, que se presenta en 37.6%> de los pacientes; neum onía por P. jiro ve ci en 12.2%; tuberculosis en 11.1 %>; infecciones por virus Herpes simple, en 7.4%; y Herpes-zoster en 7.2% de los pacientes. La frecu en cia de estas in feccio n es ha d ism inuido considerablemente en relación directa al uso oportuno de profilaxis y la eficacia de los antirretrovirales.
Neoplasias malignas Otra de las manifestaciones características de los pacientes con SIDA es la aparición de neoplasias malignas. El sarcoma de Kaposi se observa principalmente en los adultos, siendo su presentación poco frecuente en los niños. Dentro de este grupo de manifestaciones, también se incluyen las neoplasias del sistema nervioso central, como los linfomas no Hodgkin primarios del cerebro.
DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR VIH El diagnóstico se basa en la sospecha de infección, en el conocimiento de los factores de riesgo, en la presentación clínica y en la confirmación por pruebas de laboratorio. La demostración de anticuerpos anti-VIH puede realizarse por varios métodos, como el ensayo inm unoenzimático (ELISA) e inm unoelectrotransferencia (W estern-Blot). Cuando son realizados por un laboratorio experimentado, cada uno de ellos es muy seguro para detectar anticuerpos antiVIH. El ELISA es el método más ampliamente utilizado por su bajo costo relativo, simplicidad y porque permite la detección en m últiples m uestras. La sensibilidad y la especificidad del método son de 95%> a 99%. Tiene como limitaciones principales el hecho que puede ser negativo en individuos que se hallan en las primeras ocho a 12 semanas de la infección o en individuos con deficiente respuesta de anticuerpos (pacientes con enfermedad avanzada o con hipogammaglobulinemia como complicación), y el índice de falsos p o sitiv o s de la prueba, que puede ser de 1% aproximadamente (dependiendo de la prevalencia local de la infección por VIH); esto último parece relacionarse con una reacción no específica de anticuerpos del suero con restos celulares de cultivos de linfocitos donde se propagó el virus
644
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
utilizado en la preparación del antígeno. De ahí que si la prueba de ELISA resulta positiva, se recomiende realizar una segunda prueba más específica (prueba confirm atoria), como la inmunoelectrotransfereneia. En la inmunoelectrotransferencia o Western Blot, el suero reacciona con los antígenos virales separados electroforéticamente y en caso positivo se forman bandas características resultantes de la reacción entre el anticuerpo y las proteínas virales específicas. Esta prueba tiene una especificidad de 100%. Se considerará como persona infectada por el VIH o seropositiva aquella que presente: a) dos resultados positivos de pruebas de tamizaje de anticuerpos (ELISA, aglutinación o pruebas rápidas), y prueba confirmatoria Western Blot positiva, b) dos resultados positivos de pruebas de tamizaje de anticuerpos con cuadro clínico sugerente de infección. No se n e c e sita re a liz a r W. B lo t. c) a lg u n a p ru e b a suplementaria positiva (cultivo, Ag p24, PCR). Hay un problema adicional al interpretar los resultados en los niños. Las pruebas de detección de anticu erpos, incluyendo las pruebas rápidas, no deben realizarse en niños menores de 18 meses debido a la transferencia trasplacentaria de anticuerpos matemos; pbr esta razón se recurre a pruebas virológicas. Una prueba positiva (por ejemplo detección del VIH por cultivo, o reacción en cadena de la polimerasa DNA, o ensayos de RNA) indica probable infección por VIH, pero no la confirma, por lo que se debe obtener una segunda muestra tan pronto como sea posible después de que se dispone del primer resultado. Actualmente la detección de antígeno p24 ha caído en desuso en los Estados Unidos, por c o n sid e ra rse una p ru e b a con m en o r se n sib ilid a d y especificidad durante los primeros meses de vida que otras pru e b a s v iro ló g ic a s. Con las p ru eb as a d ecu ad as aproxim adam ente 50% de los niños infectados pueden identificarse cerca del nacimiento y más de 95% pueden diagnosticarse entre los 3 y 6 meses de edad. La prueba de PCR-DNA es usada para identificar la secuencia viral del VIH en el DNA proviral en células m ononucleares de sangre p eriférica del paciente. La sensibilidad de una sola prueba tomada antes de las primeras
24 horas de vida es menor de 40%>, pero aumenta a más del 90%) entre la segunda y cuarta semana de vida. Hacia los 28 días de vida la PCR DNA VIH tiene una sensibilidad del 96% y especificidad del 99% en identificar DNA proviral del VIH en células mononucleares de sangre periférica. La prueba de PCR-RNA detecta RNA extracelular en el plasma y es tan sensible como PCR-DNA para diagnóstico temprano en niños expuestos al VIH. Diversos estudios han demostrado rangos de sensibilidad que varían de 25-40%) en la primera semana hasta 90-100%> entre el 2 y 3 mes de edad. La especificidad es comparable entre ambos tipos de prueba. No obstante la detección de bajos niveles de RNA VIH (<10,000 copias/ml) puede no ser reproducible y deberá repetirse antes de descartar la presencia de VIH. En el cuadro 60-8 se resumen los criterios aceptados para el diagnóstico de infección por VIH.
TRATAMIENTO El tratamiento del niño con infección por VIH debe ser multidisciplinario. El tratamiento farmacológico se compone de dos diferentes intervenciones, una con antirretrovirales (ARV) específicos, y otra con medicamentos profilácticos, para dism inuir el riesgo de algunas de las infecciones oportunistas más frecuentes. La disponibilidad de tratamiento antiretroviral altamente activo (TARAA) ha m odificado el curso natural de la enfermedad también en niños; no obstante, en general, se tiene menos experiencia en el uso de los diferentes ARV en pediatría que en la población de adultos. Actualmente se utilizan medicamentos con diferentes mecanismos de acción y que com binados increm entan significativam ente su eficacia; no se recomienda la monoterapia. El estadio clínico de la infección nos va a permitir decidir el inicio del tratamiento antirretroviral. Basándose en la cuantificación de los linfocitos CD4+ y/o en presencia de una infección definitoria de SIDA. La cuantificación de carga viral por PCR es un muy útil indicador para decidir junto con la cuenta de células CD4+ el inicio del tratamiento
CUADRO 60-8. Diagnóstico de infección por VIH en pediatría. Diagnóstico
Criterios
Infectado por VIH
• Niño menor de 18 meses, VIH+ o hijo de madre infectada por VIH y que tiene resultados positivos en 2 determinaciones separadas ( se excluye la del cordón umbilical) de una o más de las siguientes pruebas para VIH: Cultivo viral, PCR o antígeno p24 o pue cum ple con los criterios clínicos para diagnóstico de SIDA. • Niño mayor de 18 meses, hijo de madre VIH+ o infectado por productos sanguíneos u otros mecanismos conocidos de transmisión que es VIH+ por ELISA y W. blot repetidas, o con pruebas suplementarias, positivas del inciso anterior o que cum ple con los criterios clínicos para el diagnóstico del SIDA.
Exposición perinatal
• Niño que no reúne los criterios mencionados previamente y es seropositivo al VIH por ELISA y W. blot, siendo menor de 18 meses al realizarse las pruePas o en quien se desconoce el estado de anticuerpos, pero es hijo de madre infectada por el VIH.
Sero-revertor
•Niño que nace de madre infectada por el VIH y en quien; • Se han docum entado pruebas de anticuerpos contra VIH negativas (2 o más pruebas de ELISA negativas realizadas entre los ó y los 18 meses de edad) aue no tiene criterios clínicos que definan SIDA y no tiene evidencia de laboratorio de inmunodeficiencia.
—
m w — mwniimiMMUgffl— ‘— ....—
........................ »
645
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
b) Didanosina o ddl (Videx). Dosis: Niños 90mg/m2sc/dosis cada 12 horas VO (límites 90-150 mg). Adolescentes >60 kg 200 mg cada 12 h y <60 kg 125 mg cada 12 horas. Toxicidad: pancreatitis, neuropatía periférica, náusea, vómito, dolor abdominal, hiperglucemia. Interacciones: azoles, quinolonas, delaverdina, IP. c) Lamivudina o 3TC (3TC). Dosis: Niños 4mg/kg/dosis cada 12 horas VO. Adolescentes > 50 kg 150 mg cada 12 horas, <50 kg 4 m g/kg/d cada 12 horas (sin sobrepasar 150mg). Toxicidad: diarrea, vóm ito, exantema, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, neutropenia. Interacciones: TMP-SMZ. d) Estavudina o d4T (Zerit). Dosis: Niños 1mg/kg/dosis cada 12 horas vía oral. Adolescentes >60 kg 40 mg cada 12 horas, <60 kg 30 mg cada 12 horas. Toxicidad: exantema, neuropatía, náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, pancreatitis, hepatitis. Interacciones: zidovudina. e) Abacavir o ABC (Ziagenavir). Dosis: >3 meses 8 mg/kg/' dosis cada 12 horas. Adolescentes máximo 300 mg cada 12 h. T o x icidad: fatig a , v ó m ito , fie b re , hipersensibilidad. Interacciones no significativas. f) Emtricitabina o FTC (Emtriva). Dosis: Niños > 3 meses17 años 6 mg/kg/dosis cada 24 horas (dosis máxima 240
(si el paciente es asintom ático) o sobre la utilidad del tratamiento en uso y decidir el momento oportuno para modificarlo. Los ARV se deben iniciar en adultos asintomáticos con lin fo c ito s CD 4 < 5 0 0 -/^¿ 1 y en aq u e llo s p a c ie n te s sintomáticos, independientemente de la cifra de éstos. En pediatría el criterio varía según la edad, el número de linfocitos CD4+, la carga viral y la presencia de síntomas (cuadros 60-9 y 60-10). La decisión sobre el tratamiento depende además de si el paciente ha utilizado o no antivirales previamente y la historia de intolerancia y/o toxicidad. Actualmente se dispone de los siguientes medicamentos ARV: 1) Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos: a) Z idovudina o AZT, ZDV (retrovir). Dosis: N iños 160 mg/m2sc/dosis cada 8 horas vía oral (límites 90180 mg/m2sc/d). Adolescentes 200 mg cada 8 horas ó 300 m g cada 12 horas. T oxicidad: anem ia, g ra n u lo c ito p e n ia , m io p atía, h ep ato to x icid ad . Interacciones: Ganciclovir, TMP/SMZ, interferón-alfa, acidovir, fluconazol, ácido valproico, DFH, cimetidina, rifampicina, rifabutina, ribavirina.
CUADRO 60-9. Criterios para inicio de terapia ARV en adultos. Categoría clínica Infección retroviral aguda o <6 meses de seroconversión Infección crónica asintomática
Infección crónica sintomática
CD4 +
Carga viral
R ecom endación
Cita indistinta
A
Enviar a hospital de tercer nivel para evaluar tratamiento protocolizado
>350
A
Diferir tratamiento. Vigilar cada 3-4 meses con nueva cuenta de CD4 +
200-350
No disponible
200-350
< 100,000 copias ARN viral*
Tratamiento Individualizar. Vigilar cada 3-4 meses con nueva cuenta de CD4 +
200-350 <200 Cifra indistinta
> 100,000 copias ARN viral*
Tratamiento
A
Tratamiento Tratamiento
A
Es re c o m e n d a b le e fe c tu a r CV, a u n q u e no es indisp ensa ble p a ra la to m a d e decisión. * Valores d e a c u e rd o a la té c n ic a d e RT/PCR (Am pllcor) Fuente: Guía d e m a n e jo antirretroviral d e las personas co n VIH. M éxico, 2007. a
CUADRO 60-10. Recomendaciones para el inicio de tratamiento ARV en pediatría. Edad > 12 meses
12 meses a <13 años
Categoría clínica
Categoría inm unológica
Carga viral copias/ml
Recomendación
A, B o C
2ó 3
Iniciar ARV
Asintomático (N)
Sin inmunosupresión
Independientemente del resultado Independientemente del resultado
C, N, A y o B
2ó 3
B** y A o Ny
2ó Sin inmunosupresión y
Fuente: Guía d e m a n e jo antirretroviral d e las personas co n VIH. M éxico, 2007.
Independientemente del resultado >100,000 <100,000
Considerar o diferir ARV, seguimiento clínico y CD4+ cada 3 meses Iniciar ARV Considerar ARV Diferir ARV Seguimiento clínico y CD4+ y CCV cada 3 meses
646
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ mg, > 33 kg 200 mg cada 24 horas. Reacciones secundarias: hiperpigmentación, cefalea, náusea, exantema, neutropenia y acidosis láctica. Interacciones no significativas.
2 - Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: a) Nevirapina o NVP (Viramune): Dosis: Niños 120-200 mg/m2sc/dosis cada 12 horas. Iniciar 120mg/m2sc/ dosis cada 24 horas las primeras 2 semanas y luego dar la dosis total cada 12 horas. Toxicidad: exantema, síndrom e de Steven-Johnson, sedación, hepatitis, diarrea. Interacciones: Induce citocrom o P-450, rifabutina, rifampicina, triazolam, midazolam, DFH, digoxina, teofílina, RTV. b) Efavirenz o EFV (Stocrin). No se recomienda en menores de 3 años. Dosis: Una vez al día, 10 kg a <15 kg 200 mg; 15 a < 20 kg 250 mg; 20 a < 25 kg 300 mg; 25 a > 32.5 kg 350 mg; 32.5 a > 40 kg 400 mg; > 40 ó más kg 600 mg. Adolescentes 600 mg. Toxicidad: exantema, confusión, alteracio n es del sueño, h ep atitis. In teracciones: astemizol, midazolam, triazolam, estradiol, warfarina, rifa m p ic in a , rifa b u tin a , D FH , c a rb a m a c e p in a , fenobarbital, ketoconazol, claritromicina, SQV. 3.- Inhibidores de la proteasa: a) Indinavir o IDV (Crixivan). Dosis: Niños en estudio 500 mg/m2sc/dosis vía oral cada 8 horas. Adolescentes: 800 mg vía oral cada 8 horas. Toxicidad: sabor metálico, náu sea, d o lo r ab d o m in al, h ip e rb ilirru b in e m ia , n e fro litia sis, san g rad o s, anem ia h em o lítica, hiperglicemia. Interacciones: Induce la citocromo P-450, astemizol, ciasapida, triazolam, midazolam, rifampicina, rifabutina, ketoconazol, claritromicina, NVP, SQV. b) Ritonavir o RTV (Norvir). Dosis: Niños 350-400 mg/ m2sc/dosis cada 12 horas vía oral. Iniciar con 250 mg/ m2sc/dosis cada 12 horas e incrementar a dosis total en 5 días. Adolescentes 300 mg VO cada 12 horas, iniciar con 300 mg cada 12 horas e incrementar a dosis total en 5 días. Toxicidad: Cefalalgia, vómito, diarrea, dolor abdom inal, parestesias, hepatitis, sangrados, pancreatitis, hiperglicem ia, anorm alidades en los lípidos. Interacciones: Induce la citocrom o P-450, meperidine, diacepam, astemizol, ciasapida, triazolam, m id a z o la m , rifa m p ic in a , rifa b u tin a , e stra d io l, carbamacepina, fenobarbital, dexam etasona, DFH, SQV c) Saquinavir o SQV (Invirase). Dosis: No aprobado su uso en pediatría. Estudios clínicos evalúan la seguridad de su uso en combinación con un segundo IP como RTV o LPV-RTV. Adolescentes >16 años de edad 1000 mg en combinación con 100 mg de RTV. SQV sólo debe usarse en combinación con RTV o LPV-RTV (nunca sin booster). Toxicidad: cefalalgia, vómito, diarrea, dolor abdom inal, parestesias, hepatitis, sangrados, hiperglicem ia. Interacciones: Induce la citocrom o P450, astem izol, cisaprida, triazolam , m idazolam , rifam picina, rifabutina, estradiol, carbam acepina,
fenobarbital, dexametasona, DFH, NVP, ketoconazol, clindamicina, IDV. d) Amprenavir o APV (Agenerase). No usar en menores de 3 años. Dosis: Niños/Adolescentes solución <50 kg 22.5 mg/kg/dosis cada 12 horas o 17 mg/kg/dosis cada 8 horas vía oral (máximo 2.8 gr al día). Cápsulas: 20 mg/kg cada 12 horas vía oral o 15 mg/kg cada 8 horas vía oral (máximo 2.4 gr al día). Toxicidad: Vómito, diarrea, parestesias en boca, síndrom e de Steven Johnson, hiperglicemia, anemia hemolítica, sangrados. Interacciones: EFV, astemizol, cisaprida, midazolam, rifampicina, lidocaína, vitamina E, sulfonamidas, etc. e) Lopinavir-ritonavir o LPV/r (Kaletra). Dosis: Niños de 6 meses a 12 años sin NVP o EFV, en base a LPV, 7 a < 15 kg 12 mg/kg/dosis cada 12 horas vía oral, 15 a < 40 kg 1Omg/kg/dosis cada 12 horas, >40 kg 400 mg vía oral cada 12 horas. Niños que reciben NVP o EFV, 6 meses a 12 años, en base a LPV: 7 a < 15 kg 13 mg/kg/dosis cada 12 horas vía oral, 15 a < 40 kg 11 mg/ kg/dosis cada 12 horas, >40 kg 533 mg vía oral cada 12 horas (dosis máxima 533 mg). Toxicidad: Diarrea, cefalalgia, astenia, náusea, vómito. Incremento de triglicéridos y colesterol séricos, exantema. Son raros: sangrado en hemofílicos, pancreatitis, hiperglicemia, cetoacidosis, diabetes y hepatitis. Interacciones: No adm inistrar con antiarrítm icos, antihistam ínicos, c isa p rid a , m id a zo la m , rifa m p ic in a . O tros: anticonvulsivantes, dexam etasona, claritrom icina, rifabutina, ketoconazol. f) F o s-am p ren av ir o f-A PV (L exiva). D osis: sólo adolescentes 1400 mg cada 12 horas vía oral o 1400 + 200 mg RTV cada 24 horas vía oral. Toxicidad: vómito, náusea, diarrea, exantema (incluyendo síndrome de Stevens Johnson, hiperbilirrubinemia). 4.- Inhibidores de fusión: Enfuvirtide o T-20 (Fuzeon). No aprobado su uso en lactantes. Dosis: Niños y adolescentes (6 a <16 años) 2 mg/kg (máximo 90 mg) cada 12 horas vía subcutánea en antebrazo o abdomen, adolescentes > 16 años 90 mg cada 12 horas vía subcutánea en antebrazo o abdomen. Toxicidad: Casi todos los pacientes (98%) presentan reacción local en el sitio de la inyección, incluyendo dolor, induración, eritema, nodulos y quistes, prurito y equim osis. U sualm ente estos síntom as son leves a m o d erad o s, au n q u e p u ed e h ab e r casos sev ero s. Usualmente la reacción en el sitio de aplicación dura de 3 a 7 días, aunque hasta en el 24% de los casos puede durar más de 7 días. Toxicidad: No tiene interacciones significativas.
Tratamiento de las infecciones bacterianas En los pacientes con SIDA la fiebre es un motivo frecuente de consulta y hospitalización; con frecuencia es muy difícil discriminar si la causa de la fiebre es la enfermedad de base
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA o una infección bacteriana o por gérmenes oportunistas. De ahí que se recomiende, debido a que la integridad de los mecanismos de defensa del huésped se halla críticamente afectada, iniciar en etapa temprana el tratamiento antibiótico, lo cual dependerá de la epidem iología local. Agentes frecuentes del proceso infeccioso son Streptococcus p n e u m o n ia e , H a e m o p h ilu s in flu e n za e , Sa lm o n ella , Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa-negativos. En pacientes con catéteres intravasculares debe considerarse además a Pseudomonas y Candida.
Tratamiento de las infecciones por gérmenes oportunistas Debe considerarse que muchos de los microorganismos oportunistas que van a ser causa de procesos infecciosos graves se hallan en forma latente dentro del propio huésped; ésta es una de las razones esgrimidas para explicar la mayor frecuencia de estas infecciones en adultos que en niños, ya que éstos por la menor edad tienen menos probabilidad de ser portadores de estas infecciones. Si bien el tratamiento va a depender del agente etiológico, hay principios generales como diagnóstico temprano e inicio rápido de la terapéutica específica, siendo frecuente la necesidad de continuar el tratamiento luego de la fase intensiva, con un esquema de m an ten im ien to o p ro fila x is. En el cu adro 60-11 se especifican los agentes etiológicos y los respectivos esquemas terapéuticos recomendados.
647
Inmunizaciones A pesar de la respuesta inm une subóptim a que se ha observado en los niños con infección por VIH; en general, se ha llegado al siguiente consenso: continuar aplicando las vacunas inactivadas de rutina; las vacunas vivas atenuadas por lo general no se recom ienda salvo en el caso del sarampión, la parotiditis, la rubéola y la varicela, las cuales pueden administrarse a niños que no están severamente inmunocomprometidos (linfocitos CD4> 15%). Se está a la espera de datos adicionales sobre el rotavirus y el virus del papiloma humano, ya que este virus se asocia con un mayor riesgo de cáncer perineal en la infección por el VIH. Un caso especial a considerar en la aplicación de la vacuna BCG (por riesgo de enfermedad diseminada por M. bovis) por lo cual la aplicación de la misma idealmente debe realizarse en nuestro medio tan pronto como sea posible, antes de que se establezca una inmunodeficiencia más profunda. Por años hubo una preocupación por la replicación del virus del V IH, debido a la activación inm une tras la vacunación, pero se sabe actualmente que la replicación viral puede au m en tar tra n sito riam e n te sin aum ento de la progresión de la enfermedad.
PRONÓSTICO Los pacientes infectados con VIH se clasifican en diferentes estadios, los cuales dependen de si está o no está confirmado
CUADRO 60-11. Tratamiento de infecciones oportunistas en el niño infectado por VIH. Microorganismo
Cuadro clínico
Diagnóstico
P. jirovecll
Neumonía
Observación en espécimen o tejido
Toxopiasma gondii
Encefalitis
Cryptosporidium
Gastroenteritis
Microsporidiasis isospora Candida
Gastroenteritis Gastroenteritis Candidiasis oral
C. neoformans
Esofagitis
Citomegalovirus
Meningitis, fungemia, neumonía
Herpes simplex Varicela zoster Mycobacteriumavium-intracelluiare
Estomatitis Varicela zoster Infección diseminada
Fármaco
TMP/SMX 20 (TMP) Pentamidina 4 Atovaquona 30-40 TAC, biopsia Pirimetamina 1-2 Leucovorin 10-25 Sulfadiazina 200-400 Observación en heces Nltazoxanlda Paromomicina 30 Azitromicina 5-10 Observación en heces Albendazol 7-5 Observación en heces TMP/SMX 10 (TMP) Nistatina 7 Gram de la lesión Fluccnazol 3 Itraconazol 2.5 Ketoconazol 5-10 Cultivo, tinción de tinta Anfotericlna 0.7-1.5 china 5-Fluocltocina 100 Ganciclovir 10 Fundoscopía, cultivo Foscarnet 180 Aciclovlr 60 Prueba de Tzank Aclclovlr 80 Prueba de Tzank Claritromicina 7.5 Ziehl-Nielsen, cultivo Etambutol 15-25 Rifabutina 10-20 Ciprofloxacina 20-30
Duración Tx (días) 21 7-10 21 42 42 42 3-10 10 7-10 7-14 7-14 7-14 14 14 14 14-21 14-21 7-14 5-7 42 42 42
Fuente: Treating opportunistic infections a m o n g HIV-Exposed a n d ¡nfected children. R e com m en datio n from CDC, the N ational Institutes of Health an d th e Infectious Diseases Society o f A m erica , d e c . 3, 2004. p p 1-74. h ttp://aid sinf o .n ih.g o v /c o n te n tf iles/T re a tm e ntofO !_C hildre n.p d f
............... ........
B U |p n .\o p iz o p o s n j g -JB jnoijJB d u r n a e n ^ s
o p Jo n o B s p
s o u o i n b o p o s j o u o i q o o q o p o y o s b js o A o jS u b s o p o i o j o u i o o p
‘SOJBJIAOJJOJJIJUB SOJJO UOO UpiOBUiqUIOO UO BUipnAO piZ UOO
o q r q o j d o s ‘ ¿ 8 6 1 o p o A b u i o p ¡ x p p u p p B J o p o g bj o p A o q i o j
bj b
s i x B j i jo j d o s J B p iu i B Jo q o p o jd m o is ‘o u B jB jid s o q o ji q u r e jo u o
•(so p B § B d s o a o p s u o p ) o j|B o S s o u o p o s o A tjis o d o a o s s o j p n b B
SB jnpB oidjB S o
o p u o i s n p x o B[ X SOJOpBUOp S 0 | o p 001§0[0.10s OTUTirUOSO
s o ju b jjo o
o z u n d u o o o ju o p p o B o p o s b o u g
'%0£ B l0UBí9 ‘%£'0 b oipos op o j u o j o o d i q ‘% £ ’0 ^ B p B u o S ix o e n § B ouioo u n u io o osn o p S B ppilL U oS JO d OpBAlJOBUl OJUQUJJpBJ so HIA 13 o
%$<¿ b j o q o o j B j id o j d o s i
‘% £‘0
^ o p iq o p jB u u o jB J B d
•SOqiUB UOO o ‘SOJOpBZIJUOJSO
o
s o o iiu in b
s o ju o S b
uoo
‘s o § o j 9 JB d o p
sb so u i X
S B isd o ao o u BJBd s o ju o u j r u j s u i ‘so jB ju o p s o d i n b o ‘o feq B Jj o p s o io ija o d n s ‘s o jq B s n o j s o d i n b o s o j s o p o j j b u i u i b j u o o s o q (9 •u o p o o jo jd o p SBJOJJBq SBJOIJJSO J B S n OIJBSQOOU SO ‘OjqiJOBJ so o u OJSO ;S ‘opBZUjBOíO UBÁBq ¡o íd
bj
op
so u o jso j sb j
‘s o j u o p B d s o j s o u o o o j o o j ip o p B i u o o ¡o B p o u in q s ijijB u u o p o SB A ijB pnxo
s o u o jso j
o n b BjSBq
j b j ia o
B uoqop
u o o jB u o s jo d j g ( g •(SOldOOSOoUlJBJ
‘so jB o n b B jjo p u o SBjnuBO ‘n q i u y o p SBSjoq) u p p B u iiu B o a o p s o j u o i u n j j s u i s o jq i u o d s i p j b j s o u o q o p o j d u i o i s ‘(Booq b B o o q u 0i0B .uds0.i :o jd iu o fo j o d ) u p p B u n u B O J o p S B jq o iu B u i
jo j o d o j q i p B j s o so p B A U o p A o j S u b s o p s o u o i s n j s u B J j o p SOABj; B J^ Jy \ jo p U0 1 SIU.ISUBJJ B] 3 p U9 I0 U0 A0a d B g •p B p m u iiu o o o p s o u o p n j o s o p o o p o x i o o u i o s n n s o p s o i u B i p s o j S B [p j J i n n o o u o p o n d o p ir e n o u n e ‘s o o i§ o io iu io p id o o u io o s o p j u o u i u o d x o s o ip n js o a o d o ju b j o p b jb a b o p is Bq o ; s g • s o p n x o s s a u o p B p a sb[ oiU B jnp OAijB/\a 3 S3 ad o u 9 p u o o p p B p o x io o b u i j o j u o A B o q B u io jsis u 9 p B z q u n bj so b i a b js o i o d U9 ISIUÍSUBII B{ JIUOAOid BJBd ZB0 IJ 3 SBUI BpIpOUl B| OA^BIOdO b j s i a o p o j u n d jo o p s o p ‘s o jB n x o s S B O ip B jd A s o jiq B q s o j u o soiquiB O o p s o a b j i b 0 oS 3 | j p o s j m u i u i s ip o p o n d u o i q u n n u o iq
'SB pB ioojui o u SBUüSJod o jiu o s b o iu ib S o u o u j SOUOpB{OJ
j o d o ‘jB n x o s B p u o u i js q B j o d o p B u i u i i p o j u o u i B p ¡ d u i o o j o s o p o n d ]-U y\ ¡ o p ¡ B n x o s u 9 i s ; u j s u b j } o p o S s o i j [ g ‘SnJIA p p {BJBUUOd A (SOpBAUOpOUJOq O OJ§UBS) JBJO]UOJBd ‘iB n x o s
u o is ; u is u b j} bj
B O ipB J U 9 }0 U 0 A 0 j d
S B p B iiu n j u o s o n b A s b u u o b a u o o B ju o n o o s o u o n b o p B Q •ttu 9 i0U0 A0j d A B O iS o jo iu io p id o b io u b jiS ia
sb j u o s u o j o i s o d x o o p j B p u o j o d o j u o n j B un o n b b o p iq o Q (j? ÍSOJUBJJOO s o j o f q o s o j j o o n b o p o u i o u i s i u i [o p ‘o j j o o o B j n j u n d BJ B SOJUOJSISOJ SOJUOldlOOJ UO O JU O lU B JO O JIp ‘o p B Z ijijn
j i d u m j j o j u i uo o ju o u ijB d io u iJ d
BJ ‘ S B O Ijn o d B JO J S O p B p iJB p O lU SBJ
o p o p f q o b j o s ,, H I A J ° d U91000J U 1 b j o n b jz £ j o j n o q j B n s u o o o o jq B js o ‘s o u b o ix o j/^ s o p i u j g s o p B js g s o j o p ¿ 8 6 1 o p o A b u j o p ¿ 3 jo p p n jB § b j o p JBJOUOQ A o g b j o p b u i j o j o j B g
o sjo q B q o p s o n d s o p o j s n f ‘o jjb o o jo o o n b Abi[ u o iq s b u i ío js o
NQI0N3A3Hd
j b j u o j u i o u B p u o iu io o o a o s o n b o j j o d ‘bCuSb b j o p j o j o o j o j d [o b o o jo o o s o n b u o o j u o u i o u i p u o s o j u o n o o j j s b u i u o s
H 1A ~ P UB sodionoijuB
s b ítiS b j o d SB -inpB qouid sb[ o n b o j s i a Bq o § ‘sojU B Z und
op u 9 io n u iu is ip o u 9 jo u B d B So p (9 ) ÍH IA 9P so u o S iju b
0 s o j u b j j o o s o j u o u i n j j s u i s o j o p o s o p B p m o ofouB j/g; ( £
op B A is o jS o jd u 9 P B a o jo bj b jjo s o iu o o ‘ o iJO jB Jo q B j op
•so jb jo c Lio o
soipn;so soj uo jb jia u9ioBoijdoj bj op ojuouiojoui op BiouopiAs
s o p i n b i j s o j j o n o jS u b s j o d s b p b u iu ib ju o o o p is UBq o p u B n o
(g) !sou o§91[u i b 1 s o jp o ju ij op o j j ía
¡ o íd B] o p s o p i p o d n s s b j j o A s o u b u i o p o jB ip o m u i o p B A B g (z
‘ B iu io u i[n q o j§ B m u iB § o d iq ‘ s o p in u iu is ip s o jo p B Jo d o o o
’BJBq ‘jB pB j. BJOJBO
ui
jbiu jou b B jsondsoj
X SOJIOOJUIJ ‘B iu o d o ju ij OUIOO SBIJBJIUniUUl SOpBpiJBUUOUB
‘.lOdAO.uf s ijs fo o u in d u j j o d B iu o u in o u
‘s o í o o j u b ‘B o o q - o iq n o ‘s o ju s n S o p u o iO B z q ijn bj u o A n jo u i
uoo s o u tu (J7)
BJO.UBq o p s o u o p o o j o j d SB g ’o j q i s o d s o u o p i s o d x o
UOO SOUIU ( £ ) ‘ H I A J ° d BlJBdOJBJOOUO UOO S 0 UIU ( Z )
JBJ o p u B n o ‘SOpBUIUIBJUOO OJUOUJJBpUOJod SOJBJOdjOO
ípBpO op OUB jop SOJUB 9 ZIJBOJ OS V Q J S Op 00IJS9U§Bip
s o p t n b i j s o j j o n o j§ u b s b s b s o o ih u A jo jd bj o p i p p i s o d x o
jo onb s o j uo s o u iu ( j ) :o jq o d o o i}S 9 u o jd op s o d n j§
BJ JBJIAO BJBd ‘U9 p 00J0 j d Op SBJOJJBq o p U p p B Z lJIjn B q ( j
jo s uojons so ju o in S is s o g - B is iu m jo d o u oioooju i uoo s o u i u
sojuoiOBd s o j op o p B p in o p uo BdpijJBd onb jBuosjod p BJBd SBpBOipui s o u o p B p u o u io o o j sbj onb iqB OQ '(BUIOOOO o ouispBuinBJj o p BsnBO b ) pBpinuuuoo o p s o u o p n p s b S u o j onb p id o SBSOonui uoo ‘b js o a o d sopBuiuiBjuoo s o j b u o jb u i op o ‘Biso op OJOBJUOO p JOd A ‘BAIlISOd H I A 3-íSuBS uoo so p B U ja iB ju o o u n j s i q u o o s o y o o o SBfn§B jo d S B in p B q o u id oiuoo ‘ofBqBaj op sojuopiooB jo d 0ju0uiB0iSBq u 9 p o o ju i B| aoBJiuoo b s o ^ s o n d x o u b is o pn|BS bj op soiopBfBqBJi so g •S B §oip o p o i p q i ouinsuoo p B js is jo d onb o p o s b o u o s o iu o j s o SBfn§B o p uppB zqijn B| o j o i * n s o s ‘puopB onpo A o o i g o p o i s d o X odB p uoo oiunf ‘s o d r n * s o js o u g - s b s o u o a b jju i S B §oap o p SOUBnsn o p BlOUOnOOJJ BpBAOp UOO SOSIBd UO OJUBAOp.1 u ppisodxo o p b i a b j }0 so o jS u b s b {BJ0ju 0JBd u o i o is o d x o B q ■oÍBq A n u í so b i a b js o jo d upisiuisuBj; o p o S s o u p :u b o s
‘BiOUBUi BJSO o p o p u o i p o o o j j -o ju o u iB iirn B jS u o u o p j o d o i d By
so j onb o o ijs 9 u o jd jo fo u i uouoij (g iM ) B o p io ju q jb io ijsjo ju i s ijiu o m n o u u o o u b s ju o on b s o u i u s o j ‘ jb jo u o S u g •(sosoui £ ) o a b j§ A n u í so B is i u n y o d o U9 10 0 0 J U 1 bj ‘ o sjB io o jd B o p o n d 0 U 10 3 ‘ (so so u i
op
Bipouj BpiAOjqos Bun ouoij o d n jg oíso) sosoui y \ <¿ op Btpoui pBpo Bun b o jjn o o B isiu n jjo d o ou.isiub§jo jo jo d uoiooojui BJ A SOSOUJ
£' f l op BIpOUI
pB p o BUn B lIBZOlduJO SBUIOJUIS
s o A n o ‘s B j s i u n j j o d o s o u o u i j o S j o d s o p B p o j u i s o j j o n b B A í(SOSOUI 3 J B 6 o p SO SOUIU SOJSO o p BipOUI BplAOJqOS Bj) SOSOUJ J J o p pB p o B] B BpBOlJSOUoBip SO U9 IOOOJUI BJ A ‘SOSOUJ 5 'C o p BJpOUI pB po BJ B UBZOldüUO SBUIOJUIS SOAnO ‘lOdAOUlf
sijtá o o w n d u j
j o d U9 13 0 0 J U 1
uoo sojjonbB :BjsiunjJodo
u 9 p o o j u i o p o d i j jo u n S o s ‘u 9 p n j o A 0 o p s o u o jjB d o s o s j n o s o p o p B O ijiju o p i UBq o s jBjBUiJod u 9 io is in b p B u o o s o u i u u g '( ? ~ 0 9 ^ P ~ 09 s o jp B n o ) s b o iu ijo s o u o p B js o jiu B in XBq
ou o Abij
is o p A B iJ B jiu n u ra i tra iD u n j bj o p opB^so j s p ‘o o ijs 9 u S B ip js
Z3H H 3IH lD -31V IA in >/ VOINIIO V I0 0 1 0 1 0 3 J N I
8179
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA profiláctica disminuye 70% el riesgo de conversión por accidentes. Todos los centros de atención de pacientes deben organizar programas de prevención de accidentes y disponer de ARV para sus trabajadores.
Prevención de la transmisión perinatal Antes de la introducción de las intervenciones para la reducción de madre a hijo del VIH-1 las tasas de transmisión vertical era del orden del 25%. El riesgo de la transmisión de madre a hijo se ha asociado con la enfermedad por VIH avanzada materna, carga viral plasmática materna y número de linfocitos CD4+, la ruta de nacimiento, la duración de la ruptura de membranas (especialmente cuando ésta es mayor a 4 horas), la premalurez y el periodo de lactancia. Durante los ú ltim o s 10-15 años la in tro d u c c ió n de c esárea, alimentación con fórmula y la terapia antirretroviral ha reducido la transmisión a menos del 2% de las mujeres em barazadas. La atención está ahora volviendo a la minimización de los posibles efectos secundarios de drogas tanto para la madre y el niño. Uno de los avances más importantes en transmisión perinatal del VIH fue el estudio multicéntrico ACTG 076 que se llevó a cabo en EUA y Europa en donde se demostró que administrar AZT de la semana 13 a 34a del embarazo y durante el parto a mujeres embarazadas infectadas por VIH y al recién nacido durante 6 semanas disminuía el riesgo de transmisión de 25.5% a 8.3%), a partir de lo cual surgieron recomendaciones, en 1994 en EUA y desde 1999 en México, de ofrecer este tratamiento a toda mujer embarazada infectada, ya que reduce en 67.5%) el riesgo de transmisión perinatal en mujeres con características similares a las del estudio. Posterior a la publicación de los resultados del ACTG 076, se realizaron diversos estudios con otros ARV, entre los que destacan el estudio PETRA y el H1VNET 012. No obstante la posibilidad de usar múltiples medicamentos ARV durante el embarazo ha dado lugar a una reducción en la incidencia de la transmisión perinatal del VIH a <2%, pero ha dado lugar a aspectos que involucran tanto la toxicidad a corto plazo como el impacto a largo plazo sobre la mujer y de su hijo. Un incremento de la toxicidad de la nevirapina se ha observado entre las mujeres con linfocitos CD4+>250 célZ/xl en el inicio del tratamiento entre las mujeres embarazadas o a largo plazo con didanosina y estavudina, por lo que estos fármacos deben evitarse, si se dispone de otras alternativas. Efavirenz se ha asociado a defectos de nacimiento en los monos, y varios casos de defectos del tubo neural se han registrado en los seres humanos después de la exposición durante el primer trimestre, por lo que el tratamiento con este fármaco debe evitarse durante el primer trimestre. Los inhibidores de la proteasa se han asociado con un mayor riesgo de intolerancia a la glucosa, la preeclampsia y el parto prematuro en algunos, pero no todos los estudios. La farm acocinética de los inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la transcriptasa reversa no ha cambiado significativamente en el embarazo, de modo que las dosis estándares pueden ser utilizadas. Sin
649
embargo, las concentraciones de varios inhibidores de la proteasa son más bajos en el embarazo, por lo que se debe utilizar RTV como booster. Un tema de gran preocupación es el desarrollo de mutaciones que se presentan después de administrar una dosis única de nevirapina a las mujeres y sus recién nacidos infectados. La utilización de la doble terapia con análogos de nucleósidos de 3-7 días después de una dosis única de nevirapina a la madre reduce, pero no elimina el riesgo, del desarrollo de resistencia a la nevirapina; algunos esquemas alternativos para la prevención de resistencia están en estudio, así como la respuesta de la madre y su hijo a estas estrategias. Actualmente existen recomendaciones específicas para cada escenario variando según diversos factores en la madre: cuenta total de CD4+, historia previa de uso de ARV, semanas de embarazo, entre otros. Dependiendo de estos factores serán las recomendaciones para el inicio de ARV en la madre y el producto en el período posparto. Un punto importante a considerar además de la importancia de la profilaxis con ARV en la prevención perinatal del VIH, lo más relevante es la educación de la pareja antes del embarazo.
Desarrollo de vacunas Hasta este momento, el desarrollo de una vacuna segura y efectiva para lograr la prevención y control de la pandemia del VIH-1 parece un objetivo lejano. En la actualidad, no se ha esclarecido que tipo de respuesta inmune correlaciona con la protección contra la infección por VIH. No obstante, sabemos que es necesaria una vigorosa respuesta inmune celular y humoral para controlar esta infección. Se han desarrollado vacunas usando partícula viral com pleta atenuada, lo cual no puede ser aceptable siendo esto un riesgo de enfermedad ya que se están inoculando partículas virales com pletas, adem ás de la posibilidad de desarrollo de malignidad asociada a la infección por estos virus; en el caso de una vacuna de virus muertos se corre el riesgo nuevamente por la inoculación de partículas virales como la envoltura de VIH, estructuras antigénicas desarrolladas por ingeniería genética o la elaboración por esta misma metodología de un gen recombinante de la envoltura del VIH. Se considera que la inmunización conocida como anticuerpos antiidiotipo contra el antígeno CD4 puede tener más futuro. Esta inmunización se basa en interferir en la unión entre el receptor CD4 de las células huésped y la proteína gp 120 del virus. Entre distintas alternativas de vacunas, las vacunas de DNA, desarrolladas hace más de diez años, han demostrado importantes cualidades para inducir am bos tipos de respuesta inm une en m odelos animales. Sin embargo después de varios años y varios estudios clínicos en humanos, ha quedado claro que la potencia de la vacuna debe mejorar. Una manera de modular y aumentar la respuesta inmune inducida por una vacuna de DNA es incluir adyuvantes genéticos tal como citocinas,
650
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 60-12. Algunas vacunas desarrolladas contra el SIDA. Vacuno
Inmunógenos
Virus muertos
VIH inactivado, entero o disgregado. Envolturas de VIH, porciones de las proteínas de superficie u otros antígenos estructurales. Gene de la envoltura del VIH aue se inserta en el virus de la vaccinia, adenovirus o células infectadas con VIH. Anticuerpos contra CD4.
Subunidad de VIH con adyuvante Subunidad VIH en un vector viral
Anti-idiotipo
quimocinas, o células T coestimuladoras como parte de la vacuna misma. En particular, la inmunogenicidad de vacunas puede ser m odulada por factores que atraen a células p re se n ta d o ra s de a n tíg e n o s, p ro p o rc io n a r m ás coestimulación, o aumentar la captación de ADN plásmido. En conclusión, aun cuando en poco tiem po se han desarrollado una gran cantidad de posibilidades, hasta el momento no existe una vacuna que haya probado seguridad y eficacia y sólo podemos considerar este punto como una probabilidad en el futuro (cuadro 60-12).
BIBLIOGRAFÍA Agosti, J.M.: Pediatric vaccines in HlV-infected children. Curt. Opin. H IV & AIDS., 2(5):385-390, September 2007. American Academy o f Neurology AIDS Task Forcé: Human Im m unodefíciency Virus (HIV). Neurology, 1989, 39:119. Ávila, C , Soria, C., Navarrete, S., Pavía, N., Valencia, P, Santos J. 1.: Manifestaciones clínicas de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana en niños. Bol. M éd Hosp. Infant. M éx., 1989, 46:448. Becker, C. E., Cone, J. E., Gerberding, J.: Occupational infection with human immunodefíciency virus (HIV). Ann. Intern. Med., 1989, 110:653. Bernstein, L. J., Krieger, B. Z., Novick B. et al.: Bacterial Infections in human immunodefíciency virus infected children. Pediatr. Infecí. Dis. J., 1985, 4:472 Black, R.F.: Transmission o f HIV-1 in the breast-feeding process. J. Am. Dieí. Assoc., 1996, 96:267-274. C alarota, S.A., Weiner, D.B.: Enhancem ent o f hum an immunodefíciency virus type 1-DNA vaccine potency th ro u g h in c o rp o ra ro n o f T -h elp er 1 m o lecu lar adjuvants. Immunol. Rev. 2004; 199(1):84-99. Caldwell, M.B., Oxtoby, M.J., Simonds, R.J., y cois.: 1994 R ev ised c la s s ific a tio n sy stem fo r hum an immunodefíciency virus infection in children less than 13 years o f age. MMWR., 1994, 43: 1-19.
CDC Guidelines for prophylaxis against Pneumocystis c a rin ii or c h ild re n in fe cte d by hum an immunodefíciency virus. MMWR 1991; 40 (RR-2). Center For Infectious Diseases, CDC: First 100,000 cases o f acquired im m unodefíciency syndrom e -U nited States. MMVR, 38:496, 1989. Cicero, R., Ramírez, E., Ramírez, S., Viramontes, J. L.: Tuberculosis y SIDA en México. Boleíín mensual de Epidemiología (México), 1989, 4:124. Coffin, J.M.: HIV population dynamics in vivo: Implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy. Science., 1995, 267: 483-489. Cohén, O.J., Pantaleo, G., Holodniy, M.: Antiretroviral monotherapy in early stage human immunodefíciency virus diseases has no detectable effect on virus load in peripheral blood and lymph nodes. JID , 1996, 173:849-856. Connor, E.M ., M ofenson, L.M .: Z idovudine for the reduction o f perinatal human immunodefíciency virus transmission: Pediatric AIDS Clinical Triáis Group Protocol 076-results and treatment recommendations. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1995, 14: 536-541. Cooper, E.R., Hanson, C., Diaz, C., eí al.: Encephalopathy and progression o f human immunodefíciency virus disease in a cohort o f children with perinatally acquired human immunodefíciency virus infection. J. Pediatr., 132(5):808-812, May 1998. Ebstein L. G., Sharer L. R., Oleske J. M., Conpor E. M., G o u d sm it J., B agdon L. et al.: N e u ro lo g ic m anifestations o f human im m unodefíciency virus infection in children. Pediatrics, 1986, 78:678. Fahey, J.L., Shin, F.D.: AIDS-HIV reference guide for medical professionals, Williams and Wilkins, 1996. Falloon, J., Eddy, J., Wiener, L., Pizzo, P. A.: Human im m unodeficiency virus infection in children. J. Pediatr., 1989, 114:1. Feinkind, L., M inkoff, H. L.: HIV in pregnancy. Clin. Perinatol., 1988, 15: 189. Fischl, M. A., Richman, D. D., Grieco, M. H., Gottlieb, M. S., V o lderdine, P. A. eí al.: The e ffic a cy o f azidothymidine (AZT) in the treatment o f patients with AIDS and AIDS related complex. N. Engl. J. Med., 1987, 317:185. Fischl, M. eí al.: Aramdomized controlled trial o f a reduced daily dose o f zidovudine in patients with the acquired immunodefíciency syndrome. N. Engl. J. Med., 1990, 323:1009. Foster. C.J., Lyall, E.G.: HIV in pregnancy: evolution of clinical practice in the UK. In í J STD & AIDS. 17(10):660-667, October 2006. F renkel, L.M , C ow les, M .K ., Shapiro, D.E. y cois.: Analysis o f the Maternal Components o f the AIDS Clinical Trial Group 076 Zidovudine Regimen in the P revention o f M other to Infant T ransm ission o f
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA Human Immunodefíciency Virus Type 1. JID., 1997, 175: 971-974. Gibb, D.M., Davison, C.F., Holland, F.J. etal. Pneumocystis carinii in vertically acquired HIV infection in the British Isles. Arch. Dis. Child, 1994; 70; 241-4. Goldschmidt, R.F., Dong, B.J.: Treatment o f AIDS and HIVRelated Conditions-1995. JABFP., 1995, 8: 139-162. G raham , S.M ., Gibb, D.: HIV disease and respiratory infection in children. B. Medí. Bull, 2002; 61:133-150. Guay, L.A., Hom, D.L., Kabengera, S.R.: HIV-1 ICD p24 antigen detection in Ugandan infants: use on early diagnosis o f infection and as a m arker o f disease progression. J. Med. Virol., 2000; 62(4): 226-34. Guidelines for the use o f antiretrovirals agents in Pediatrics HIV Infection. October 26, 2006 1-126. Available at http://aidsinfo.nih.gov Gutierrez, K.: Protease Inhibitors to Treat HIV Infection. The report on Pediatric Infectious Diseases, 1997, 7: 21 - 22 .
H am m er, S.M ., K essler, H .A ., Saag, M .S.: Issues in C om bination A n tiretro v iral T herapy: A Review. Journal o f Acquired Immune Deficiency Syndrome., 1994, 7: S24-S37. H in g so n , R., S tru n in , L., B e rlin , B.: A cq u ired immunodefíciency syndrome transmission: changes in k n o w led g e and b e h a v io rs am ong te e n a g e rs, Massachusetts state wide surveys, 1986 a 1988., 1990, Pediatrics, 85:24. Ho D. D., Pomerantz R. J., Kaplan J. C.: Pathogenesis of infection with human immunodefíciency virus. N. Engl. J. M ed , 1987, 317:278. h ttp ://d a ta .u n a id s .o r g /p u b /E p iR e p o r t/2 0 0 6 / 2006_EpiUpdate_es.pdf http://www.salud.gob.mx/conasida/ In stitu to N acio n al de D ia g n ó stic o y R e fe re n c ia Epidem iológicos. Boletín M ensual de SIDA/ETS (México), 1992, 6:2084. In stitu to N a c io n a l de D ia g n ó stic o y R efe ren cia Epidem iológicos. Boletín M ensual de SIDA/ETS (México), 1993, 7;2476. In stitu to N a c io n a l de D ia g n ó stic o y R efe re n c ia E pidem iológicos. B oletín M ensual de SIDA/ETS (México), 1993, 12;2556. In stitu to N a c io n a l de D ia g n ó stic o y R e fe re n c ias Epidem iológicos. B oletín M ensual de SIDA/ETS (México), 1991, 5:2044. Jenson, H. B.: R etrovirus infections and the acquired immunodefíciency syndrome. Adv. Pediatr. Infect. Dis., 1990, 5:93. Justice, A., Feinstein, A. R., Wells, C. K.: A new prognostic staging system for the acquired im munodefíciency syndrome. N. Engl. J. Med., 1989, 320:1388. Kovacs, I.A., Masur. Prophylaxis against opportunistic infections in patients with human immunodefíciency virus infection. N. Eng. J. Med., 2000; 342: (19) 1416-29.
651
Kovacs, J. A., Masur, H.: Prophylaxis of Pneumocy^ii? carinii pneumonía: An update. J. Infecí. Dis., 160:882, 1989. Krasinski, K., Borkowsky, W., Bonk, S., Lawrence, R., C h a n d w a n i, S.: B a cterial in fe c tio n s in hum an immunodefíciency virus-infected children. Pediatr. Infecí. Dis. J., 1988, 7:323. Lam bert, J.S, Harris, D.R., Stiehm, E.R.: Perform ance characteristics of HIV-1 culture and HIV-1 DNA and RNA am plification assays for early diagnosis o f perinatal HIV-1 infection J. Acquir. Immune. Defic. Syndr., 2003 Dec 15;34(5):512-9. Landesman, S.H., Kalish, L.A., Bums, D.N.: Obstetrical fa c to rs and the tra n sm issio n o f hum an immunodefíciency virus type 1 from mother to child. NEJM., 1996, 334: 1617-1623. Larder B. eí al.: HIV with reduced sensivity to Zidovudine (AZT) isolated during prolonged therapy. Science, 1989, 243:1731. Lederman, M.M., Penn-Nicholson, A., Cho, M., Mosier, D.: Biology o f CCR5 and its role in HIV infection and treatment. JAMA. 2006 Aug 16;296(7):815-26. Levy, J. A.: Human im m unodefíciency virases and the pathogenesis ofA ID S., 1989, JAMA, 261:2997. Lifson, A. R.: Do alternate modes for transmission o f human im m unodefíciency virus exist -a review -, JAM A, 259:1353, 1988. Martínez-Aguilar, G., Navarrete-Navarro, S., Samudio, G., Santos Preciado, J. I.: Infecciones bacterianas en niños con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. Bol. Med. Hosp. Infan. Méx., 1992, 49:485. McKinney, R. eí a l: A multicenter trial o f oral zidovudine in children with advanced human immunodefíciency virus disease. N. Engl. J. Med., 1991, 324:1018. Mintz, M.: Clinical Features and Treatment Interventions for H um an Im m unodefíciency V irus-A ssociated N eurologic D isease in Children. Sem. in Neurol., 19(2): 165-176, June 1999. Molina-Gamboa, J., Ponce de León, S., Sifuentes, J., eí al.: Mycobacterial Infection in Mexican AIDS patients. J Acquired Immune D efSynd Hum Reírovirol., 1996,11 53-58. M oodley, D.M ., Bobat, R.A., Coutsoudis, A.: Predicting perinatal human immunodefíciency virus infection by antibody patterns. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1995, 14: 850-852. Moss, A. R., Bachetti, P.: Editorial review: Natural history o f HIV infection. AIDS, 1989, 3:55. Navarrete-Navarro, S., Vallejo, O., Martínez-Aguilar, G., Santos-Preciado, J.I.: Panorama de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)/Síndrome de In m u n o d e fic ie n cia A d q u irid a en p o b lació n pediátrica. Bol. Méd. Hosp. Infant. Méx., 1992,49:543. Pahwa, S.: Human immunodefíciency virus infection in children: nature of immunodefíciency, clinical spectrum and management. Pediatr. Infecí. Dis., 1988,/. S7: S61.
652
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Peckham, C., Gibb, D.: Mother to child transmission o f the human immunodefíciency virus. NEJM., 1995, 333: 298-302. Pérez, G. L., M orán, M ., Santos, J. I.: S índrom e de inmunodeficiencia adquirida en pediatría. Informe del primer caso en México. Bol. Méd. Hosp. Infant. (Méx.), 1986, 43:729. Perinatal H.I.V. Guidelines Working Group: Public Health Service Task Forcé R ecom m endations for Use o f A ntiretroviral D rugs in Pregnant HIV-1 Infected Women for M aternal H ealth and lnterventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. October 12, 2006 1-65. Available at http:// aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf. Phair, J. P, Wolinsky, S.: Diagnosis o f infection with the human immunodefíciency virus. J. Infecí. Dis., 1989, 159:320. Pizzo, A.P., Wilfert, C.M.: Antiretroviral therapy and medical management o f the human immunodefíciency virusinfected child. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1993, 12;513. Ponce de León S., Ruiz-Palacios G., Romero M.C., Navarrete M.E., León E., Gabbai F. y col.: Guía para el manejo de p a c ie n te s con in fe c c ió n p o r el v iru s de inmunodeficiencia humana. Rev. Invest. Clin. (Méx.), 1988, 40:47. Ponce de León, R.S., Río, CH.C., y col.: Guía para la Atención Médica de Pacientes con Infección por VIHSIDA en Consulta Externa y Hospitales. CONASIDA. 3a Edición 1997. Ponce de León, S., Uribe, P. y cois.: Guía para la atención médica de pacientes con infección por VIH-SIDA en consulta externa y hospitales. CONASIDA, SSA.4a Ed.2000. Rieder, H., Snider, D. E.: Tuberculosis and the acquired immunodefíciency syndrome. 1986, 90:469. Sam udio, G., D ávila, G., M artínez-A guilar, G., Santos P reciado, J. I.: M anifestaciones N eurológicas en pacientes pediátricos con SIDA. Bol. Méd. Hosp. lnfan. Méx., 1992, 49, No. 10. Sánchez-Mejorada, G., Ponce de León, S.: Clinical Pattems o f diarrhea in AIDS. Rev. Inv. Clin., 1994, 46: 187-96. SIDA, ETS, Cuarto Trimestre 1996. Simonds, R.J., Brown, T.M., Thea, D.M.: Sensitivity and specificity o f a qualitative RNA detection assay to
- -------------------------
diagnose HIV infection in young infants. Perinatal AIDS Collaborative Transmission Study. AIDS, 1998, Aug. 20; 12(12): 1545-9. Sim onds, R .J., O xtoby, M .J., C aldw ell, M .B. eí al. Pneumocystis carinii pneumonía among U.S.children with perinatally acquired HIV infection. JAMA, 1993; 270:470-3. Springemieyer, S. C., Hackman, R. C., Hollé, R., Greenberg, G. M., Weems, C. E., M yerson, D. eí al.: Use o f bronchoalveolar lavage to diagnose acute diffuse pneumonía in the immunocompromised host. J. Infecí. Dis., 1986, 154:604. Steketee, R.W., Abrams, E.J., Thea, D.M. eí al.: Early detection of perinatal human immunodefíciency virus (HIV) type 1 infection using HIV RNA amplification and d e tec tio n . N ew Y ork C ity P erin a ta l HIV Transmission Collaborative Study. J. Infecí. Dis., 1997 M ar;175(3):707-11. Treating opportunistic infections among HIV-Exposed and Infected Children. Recommendations from CDC, the N ational Institutes o f Health, and The Infectious Diseases Society o f America. Decembre 3, 2004 1Available at http://aidsinfo.nih.gov. Van de P erre, P.: P o stn ata l tra n sm issio n o f hum an immunodefíciency virus type 1: The breast-feeding dilemma. Am. J. Obsíeí. Gynecol., 1995,173: 483-487. Vargas, S.L., Hughes, W.T., Santolaya, M.E. eí al.: Search for primary infection by Pneumocystis carinii in a cohort o f normal healthy infants. Clin. Infecí. Dis., 2001; 32:851-4. Volberding, P. eí al.: Zidovudine in asymptomatic human immunodefíciency virus infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N. Engl. J. Med., 1990, 322:941. Watts, D.: H eather Treating HIV During Pregnancy: An Update on Safety Issues. D rug Safe, 2006; 29(6): 467-490. Wilfert, C.M.: Prevention o f Perinatal Transmission of Human Immunodefíciency Virus: A Progress Report 2 Years After Completion o f AIDS Clinical Triáis Group, Trial 076. CID., 1996, 23: 483-441. W illiam s, A .J., D oung, T., Me N ally, L.M . eí al.: Pneumocystis carinii pneumonía and cytomegalovirus infection in children with vertically acquired HIV infection. AIDS, 2001; 15:335-9.
---
......
—nwwn
XVI. INFECCIONES MICÓTICAS
Capítulo 61 ASPERGILOSIS
Aspergí losis es un grupo de enfermedades causadas por diferentes especies de Aspergillus, cuyo espectro clínico incluye desde enfermedades alérgicas hasta aquellas que constituyen amenaza para la vida. Aspergillus spp. es un hongo filam entoso y oportunista, capaz de ocasionar enfermedad en humanos mediante: • Colonización de vías respiratorias y reacciones alérgicas secundarias. • Colonización y crecimiento en cavidades preexistentes en pulmones • Invasión tisular y diseminación. El agente es ubicuo en el medio ambiente de tal manera que la exposición e inhalación de sus esporas es un fenómeno común. Las entidades nosológicas específicas causadas por este h ongo fila m e n to so son d e te rm in a d a s p o r las características del sistema inmune, en unos casos por la respuesta inflamatoria exagerada y en otros por la falla de la primera línea de defensa representada por macrófagos y neutrófilos; en esta última condición es lo que propicia que se presente enfermedad en sus formas invasiva y diseminada; los pacientes afectados con mayor frecuencia son los que tienen alteraciones en su estado inmune.
recientes, el incremento en el número de pacientes con cáncer, trasplante de médula ósea y órganos sólidos y SIDA, aunado al uso de nuevos esquemas de quimioterapia y terapia inmunosupresora, han contribuido a la mayor frecuencia de casos de enferm edad pulm onar invasiva y disem inada causada por este hongo. Adem ás, con la adopción de esquemas profilácticos con azoles se ha observado mayor número de casos de aspergilosis en los hospitales que siguen estos regímenes. Otro fenómeno importante es la emergencia y cada vez mayor frecuencia de Aspergillus terreus, A. ustus y A. lentulus como agentes causales, lo cual reduce las posibilidades terapéuticas. La tasa de mortalidad en las formas invasivas y diseminada es variable, 13 a 87% (cuadro 61-1). Algunos brotes intrahospitalarios se han asociado a sistemas de ventilación viejos y defectuosos, a la cercanía de edificios en demolición o zonas de construcción. Aparentemente la colonización nasofaríngea es mayor entre los pacientes atendidos en hospitales viejos que entre aquellos atendidos en hospitales nuevos. Sin embargo no se recomienda la búsqueda ambiental de Aspergillus en hospitales. No existen reservorios específicos en la naturaleza. Debido a la exposición prácticamente continua al hongo no se ha podido establecer el periodo de contagiosidad ni el periodo de incubación de la enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia global de infecciones causadas por Aspergillus es desconocida; pero es la segunda causa de enfermedad micótica en pacientes con factores de riesgo. En décadas
ETIOLOGÍA Existen alrededor de 180 especies de A spergillus, sin embargo, a pesar de que prácticamente cualquier especie es
656
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 61-1. Mortalidad cruda en aspergilosis invasiva. M ortalidad cruda Grupo de pacientes Aspergilosis pulmonar Trasplante de médula ósea Leucemia, anemia aplásica Trasplante renal Trasplante de hígado SIDA Rinosinusitis por Aspergillus Aspergilosis cerebral Inm unocomprometido Inm unocompetente
M edia (Intervalo] (%] 90 (33-100) 77 (13-100) 70 (0-100) 50 (1 1-78) 93 (57-100) 81 (36-100) 66 (17-85) 99 (86-100) 13 (0- 17)
cap az de p ro d u c ir e n fe rm e d ad en el h o sp ed ero inm unosuprim ido, 33 de ellas son las que con m ayor frecuencia se han encontrado como causa de enfermedad en el humano. La mayoría de casos de enfermedad pulmonar invasiva son causados por Aspergillusfiumigaíus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, y menos común por Apergillus nidulans y la tendencia es que hasta el 37% de las especies aisladas son Aspergillus no fumigatus, entre las que predom ina A. terreus, el cual es resistente a Amfotericina B. Otras especies implicadas son A. ustus, A. lentulus y A. restrictus. La aspergilosis pulm onar alérgica puede ser causada además de las especies antes mencionadas por A. flavus, y A. clavatus. Estos hongos crecen bien en diferentes substratos como granos almacenados, vegetación en estado de putrefacción, tierras húmedas, guano, silos, en el suelo; sobretodo en lugares que mantengan temperaturas de 45°C o mayores.
agentes anti-TNF o que han recibido azoles de manera profiláctica; y enfennedad de injerto contra huésped. Por otra parte, se han identificado diversas toxinas (micotoxinas) y enzimas como la gliotoxina, fosfolipasas, hem olisina y elastasa, que pueden tener un papel en la virulencia, sin embargo aún no se ha determinado su papel biológico.
PATOLOGÍA Los hallazgos de patología van a ser variables dependiendo de la forma clínica que se trate. En general la respuesta inflamatoria en el sitio afectado es escasa. En la forma alérgica se encuentran abundantes hifas en la mucosa con respuesta inflamatoria ostensible en la mucosa de los bronquios. En la enfermedad invasiva aguda las hifas penetran los vasos sanguíneos lo cual se acompaña de trombosis e infartos; la pared de los bronquios y el parénquima cercano pueden presentar una reacción granulomatosa o similar a un proceso necrótico piógeno, con lesiones de infarto o absceso; los abscesos pueden ser masivos o pequeños y múltiples con aspecto am arillento; las lesiones m etastásicas semejan abscesos piógenos que al corte tiene aspecto café rojizo. A diferencia de lo descrito para mucormicosis, las hifas de Aspergillus tienen un tamaño aproximado de 2-5/x, son hifas septadas y ram ificadas en ángulo agudo, las múltiples ramificaciones pueden darle el aspecto de cepillo o dedos. En las form as crónicas (aspergilosis granulom atosa crónica) el tejido puede estar consolidado. En los aspergilomas hay poca destrucción de tejido, ya que las bolas fúngicas se fonnan en cavidades pulmonares preform adas que tienen paredes fibrosas, generalmente secundarias a tuberculosis o sarcoidosis; en estas cavidades el hongo crece y desarrolla conidióforos.
PATOGENIA
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La aspergilosis puede involucrar prácticamente cualquier órgano, pero la enfermedad sinu-pulmonar es lo más común. En la enfermedad broncopulmonar alérgica, el agente que coloniza las vías respiratorias es el estímulo para que el sistema inmune del hospedero responda con inflamación exagerada; resultado de esta inflamación es lo que se traduce en enfennedad. Los grupos de pacientes en que se observa esta variedad clínica son pacientes asmáticos, con fibrosis quística o enfermedad granulomatosa crónica. En las entidades invasivas y diseminadas hay invasión vascular lo cual conduce a trombosis, infartos y necrosis coagulativa; debido a que la prim era línea de defensa, macrófagos y neutrófilos, se encuentra alterada cuantitativa o cualitativamente. Estas variedades clínicas de aspergilosis se observan en pacientes con factores de riesgo entre los que destacan tratamientos que inducen neutropenia severa y/o prolongada (<100 neutrófilos/mm3, >10 días), altas dosis de esteroides (prednisona >20 mg/día por >3 semanas), inhibidores de calcineurina, inmunoglobulina anti-linfocito,
Las formas clínicas se resumen en el cuadro 61-2. De la variedad clínicas alérgica predominan los casos de aspergilosis broncopulmonar alérgica y son raros los casos de sinusitis. La aspergilosis broncopulmonar alérgica se presenta en 1-2% de pacientes asmáticos y en 6-25% de pacientes con fíbrosis quística; otros grupos de pacientes con predisposición a esta variedad clínica de aspergilosis son los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica y síndrome de hiper-IgE. La aspergilosis broncopulmonar alérgica puede ser clasificada con base a la existencia o ausencia de bronquiectasias y a la vez subdividida en 5 etapas: aguda, en rem isión, recurrente, exacerbación, dependiente de corticoesteroides y enfermedad terminal fibrocavitaria. Los signos y síntom as son tos, disnea, sibilancias, producción de tapones mucosos y fiebre junto con manifestaciones de rinitis perenne o estacional. Los pacientes con sinusitis alérgica, son adultos jóvenes, con antecedentes de atopia y los hallazgos clínicos que presentan son hipertrofia de cometes y pólipos nasales.
657
ASPERGILOSIS CUADRO 61 -2 . Formas clínicas de aspergilosis. Variedad clínica
Entidad nosológica
Características del hospedero
Alérgica
Aspergilosis broncopulmonar alérgica Sinusitis alérgica
Saprofítica
Aspergiloma
Asma Fibrosis quística Enfermedad granulomatosa crónica Síndrome de Hiper-lgE Tuberculosis Sarcoidosis
Semi-invasiva
Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica Aspergilosis pulmonar fibrosante crónica Aspergilosis pleural
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Enfisema pulmonar
Invasiva
Aspergilosis pulmonar invasiva Traqueobronquitis por Aspergillus Sinusitis invasiva por Aspergillus Aspergilosis de órganos específicos (ejemplo: cerebral, cardiaca) Aspergilosis diseminada
Neutropenia severa y/o prolongada Altas dosis de esferoides Inhibidores de calcineurina, Inmunoglobulina anti-linfocito Agentes anti-TNF y enfermedad de injerto contra huésped. Azoles profilácticos
Diseminada
El a sp e rg ilo m a ta m b ié n llam ad o bola fú n g ica g e n e ra lm e n te se p re se n ta en p a c ie n te s que tien en cavitaciones pulmonares, quistes o cavernas; los pacientes tien en a n te c e d e n te s de tu b e rc u lo s is o sa rc o id o sis. Clínicamente en su mayoría son asintomáticos, y cuando tienen síntomas debutan con hemoptisis. A la variedad semi-invasiva de aspergilosis corresponden un grupo de entidades nosológicas de enfermedad pulmonar crónica, con más de 3 meses de evolución, exclusión de otra etiología, sin inmunocompromiso, evidencia de lesiones pulm onares progresivas y precipilinas positivas contra Aspergillus. La sintomatología incluye tos crónica, disnea, pérdida de peso y/o hemoptisis. La aspergilosis invasiva afecta principalmente a pacientes con factores de riesgo, entre los que destacan trasplante de médula, trasplante pulmonar, neutropenia severa y de larga duración y altas dosis de corticoesteroides; anatómicamente com prende entidades nosológicas sinu-pulm onares. La forma clínica más frecuente es la aspergilosis pulmonar invasiva cuyos signos y síntomas son vagos e inespecífícos, com o son fiebre, tos, pleurodinia y hem optisis. De la traqueobronquitis por A spergillus existen tres form as clínicas, la obstructiva, la pseudomembranosa y la ulcerativa; la sintom atología es fiebre, tos, producción de tapones mucosos, esputo hemoptoico o franca hemoptisis. En la sinusitis por Aspergillus los datos clínicos incluyen cefalea y/o fiebre, en los casos más severos se pueden observar proptosis y parálisis de nervios craneales. La aspergilosis de sistema nervioso central no asociada a las formas invasiva o diseminada, se presenta entre pacientes drogadiclos o en form a ia tró g e n a com o c o m p lic a c ió n de alg u n o s procedimientos. Los datos clínicos pueden ser los de una meningitis aguda o los asociados a absceso cerebral. Debido a la necrosis rápida que se produce del tejido cerebral la mayoría de los pacientes tienen un curso fulminante. La aspergilosis disem inada en general es rara, en la m ayoría de los casos se asocia a alguna enferm edad o
condición subyacente com o cán cer con n eutropenia prolongada, SIDA, trasplante, quemaduras extensas, y en aquellos casos que durante su tratamiento requieren dosis altas de corticoesteroides. El curso clínico es el de una in fec ció n sistém ica g rave d o nde p red o m in an las m anifestaciones de los órganos afectados, aunque la presencia de signos neurológicos son comunes. La fungemia por Aspergillus aunque se considera baja oscila entre el 0.5 al 7.6% en pacientes con leucemia y transplante de médula ósea. La aspergilosis cutánea se presenta como parte de la infección diseminada, con presencia de múltiples nodulos subcutáneos, con piel purpúrea y edematosa; en casos raros puede haber pústulas.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico oportuno de las distintas variedades de aspergilosis requiere de alto índice de sospecha clínica, para lo cual es importante tomar en cuenta las enfermedades subyacentes y/o factores de riesgo del hospedero. Para facilitar este proceso, en la actualidad, se dispone de una gran variedad de auxiliares de laboratorio y gabinete. Es necesario el cultivo de muestras tomadas con técnica apropiada y provenientes de sitios normalmente estériles, que concuerdan con el área anatómica que clínicamente o por imagenología corresponde a infección; excepto mucosas u orina. El cultivo de Aspergillus sp. es importante debido a la emergencia de Aspergillus no fum igatus, los cuales son resistentes a amfotericina B. Sin embargo, es necesario tomar en cuenta que solamente en 10% de los casos de aspergilosis in v asiv a se d o cu m e n ta fu n g em ia . En los casos de enfermedad sinu-pulmonar las muestras para cultivo deben ser tom adas por biopsia con aguja fina m ediante un procedimiento endoscópico. Los cultivos a partir de muestras tomadas por lavado broncoalveolar deben ser interpretados en el contexto del tipo de paciente, factores de riesgo para aspergilosis y resultados de imagenología; el valor predictivo
658
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
para enferm edad es de 77% en casos de pacientes con trasplante de médula ósea y 50 % en pacientes con cáncer y neutropenia severa. Examen histopatológico o citológico de m uestras obtenidas por biopsia: observación de hifas septadas y ramificadas en ángulo agudo. Las tinciones de Hematoxilina y Eosina (H&E), tinción de plata de Gomori (GMS) y de Schiff (PAS) son las más utilizadas para estos estudios. La observación microscópica directa se puede realizar mediante muestras tratadas con KOH o teñidas con blanco de calcofluor, para esta última se necesita observar la muestra en microscopio de fluorescencia. El cultivo y el exam en histopatológico son los auxiliares útiles en el diagnóstico de certeza de las form as invasivas de la enfermedad.
imagenología Los estudios hasta ahora utilizados son radiografías simples, tomografía computada y resonancia magnética de las regiones
anatómicas con sospecha de enfermedad. Todos los signos imagenológicos son inespecíficos, aún aquellos como el signo del halo que en algún momento fue considerado altamente específico para aspergilosis invasiva pulmonar, se observa en casos de zigomicosis, granulomatosis de Wegener y otras m icosis. Los hallazgos im agenológicos sugestivos de aspergilosis se resumen en el cuadro 61-3. Detección de galactomanan en suero. Se realiza por medio de una técnica de ELISA. La especificidad de la prueba es en general de 85% y la sensibilidad es variable, con valores de 29% a 100%). Esta amplia variación en la sensibilidad ha sido atribuida a variables atribuibles al hongo (cepa, crecim iento y liberación de antígeno), al hospedero (lo calización y extensión de la m icosis, tratam iento antimicótico, tratamiento con piperacilina/tazobactam, edad y enfermedad subyacente) y al proceso de la prueba (toma y alm acenam iento de la m uestra, definición de caso y definición de valores de corte). Esta prueba igualmente se utiliza ante la sospecha de enferm edad invasiva y ha
CUADRO 61-3. Imagenología en el diagnóstico de aspergilosis. Entidad nosológica
Radiografías simples
Tomografía com putada
Resonancia m agnética
Sinusitis alérgica
Pansinusitis
Pansinusitis destructiva
Pansinusitis destructiva
Aspergilosis broncopulmonar alérgica
Engrosamiento de pared bronquial, bronquiectasias, infiltrados multifocales o áreas amplias áe consolidación, im pactación mucoiae, linfadenopatía y/o cavitaciones Signo de Monod: zona radiopaca rodeada de un halo hiperlúciao
Bronquiectasias en los dos tercios centrales de cam pos pulmonares. Cavitaciones. Opacidades tubulares ramificadas
NA*
Masa ocupativa con densidad de tejido blando ocupando una cavidad preexistente. Puede estar rodeada por zonas de bronquiectasias Áreas de consolidación lobar o segmentaria. Imágenes de vidrio despulido. Consolidación peribronquial con nodulos en racimos.
NA*
Infiltración periantral de tejidos blandos. Masas hipodensas con calcificaciones y erosión o esclerosis en las estructuras óseas adyacentes. Signo del halo: nodulos rodeados por una imagen cuya densidad semeja vidrio despulido. Signo de semiluna en cuarto creciente: una cavidaá en la que existe una masa radiopaca rodeada por aire. Engrosamiento de la pared traqueal Atelectasia Nodulos Edema, hemorragia. Infarto, lesiones sólidas (semejantes a tumor), abscesos, aneurisma micótico.
Infiltración periantral de tejidos blandos. Masas hipodensas con calcificaciones y erosión o esclerosis en las estructuras óseas adyacentes
Aspergiloma
Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica Aspergilosis pulmonar fibrosante crónica Aspergilosis pleural
Áreas de consolidación en lóbulo superior, cavidades de paredes gruesas, múltiples nodulos, engrosamiento pleural. Fibrosis.
Sinusitis invasiva por Aspergillus
O pacificación, calcificaciones y/o destrucción ósea
Aspergilosis pulmonar invasiva
Areas áe consoliáación nodulares con broncogram a aéreo. Cavitaciones. Signo de Monod: zona radiopaca rodeada de un halo hiperlúcido.
Traqueobronquitis por Aspergillus
Atelectasia Nodulos
Aspergilosis de órganos específicos (ejemplo: cerebral)
NA*
NA*
NA*
Edema, hemorragia. Infarto, lesiones sólidas (semejantes a tumor), abscesos, aneurisma micótico
NA: No aplica
I H
i
ASPERGILOSIS m ostrado utilidad en la m onitorización, dos veces por semana, de pacientes con alto riesgo para aspergilosis pulmonar, ya que con base en los resultados puede decidirse el tratamiento antimicótico anticipado. Otra prueba útil en casos de enfermedad invasiva es el em pleo de técnicas basadas en reacción en cadena de polimerasa; esto se ha empleado en muestras obtenidas por lavado b ro n co alv eo lar, la sen sib ilid ad es de 79% y especificidad de 94%. La detección de anticuerpos IgE e IgG contra A.fumigatus, más intradermorreacción son pruebas útiles en el diagnóstico de las enfermedades alérgicas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A co n tin u ació n se hace m ención de las p rin cip a le s enfermedades que deben tenerse en cuenta en el proceso de diagnóstico diferencial. A sp e rg ilo sis a lé rg ic a : D isc in e sia c ilia r p rim aria, enferm edad rinosinusal (“síndrom e de escurrim iento retronasal”) tuberculosis, bronquitis eosinofílica, neumonitis por hipersensibilidad y granulomatosis de Wegener. A spergilosis saprofítica: Bolas fúngicas de etiología diferente a Aspergillus, tumores, tuberculosa, granulomatosis de Wegener y scedosporiosis. A spergilosis sem iinvasiva: Tuberculosis, sarcoidosis, histoplasmosis crónica y coccidioidomicosis crónica A sp erg ilo sis in v asiv a y d isem in ad a: Z ig o m ico sis, Fusariosis, Scedosporiosis, Peniciliosis, Criptococosis, neum onía h erp ética, neum onía por cito m egalovirus, tuberculoma, neumonía por Coxiella burnetti, embolismo sé p tic o , m etástasis (a n g io sa rc o m a , co rio c arcin o m a, osteosarcoma, adenocarcinoma extrapulmonar y melanoma), sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas, linfoma postrasplante.
659
TRATAMIENTO En el tratam iento de asperg ilo sis los m edicam entos antimicóticos han probado su eficacia en las variedades sem iin v asiv a, in v asiv a y d isem inada, al respecto el desoxicolato de amfotericina B ha sido desplazada por los nuevos azoles como tratamiento de primera elección; otras modalidades de tratamiento incluyen cirugía y esteroides. Para la a sp erg ilo sis alérgica el tratam iento es con prednisona durante la fase aguda o exacerbaciones de la enfennedad, con lo cual se evita la evolución a fibrosis y formación de bronquiectasias; se ha utilizado itraconazol en el tratamiento de los pacientes con esta variedad clínica de aspergilosis; sin embargo, los resultados sugieren que la eficacia no es m ayor al tratam ien to con esteroides. Recientemente se ha empleado voriconazol en el tratamiento de estos pacientes, los resultados son alentadores pero hace falta mayor evidencia para sustentar la recomendación. El tratamiento definitivo de la aspergilosis saprofítica es la resección quirúrgica; se ha recomendado el empleo de azoles e instilación percutánea de antimicóticos. Con base en los resultados del tratam iento de casos aislados el voriconazol reduce el tamaño de las lesiones a un año de tratam iento; se ha docum entado falla terapéutica con itraconazol. Otras indicaciones para tratamiento quirúrgico son en los casos de pericarditis, endocarditis, absceso cerebral, sinusitis invasiva, presencia de lesiones cercanas a grandes vasos, osteomielitis, empiema por aspergilosis invasiva, invasión de la pared torácica y hemotisis persistente. Los esquemas de tratamiento antimicótico se citan en el cuadro 62-4. A lgunas p a rtic u la rid a d e s son que con Voriconazol el tratamiento por vía endovenosa se mantiene hasta que el paciente se estabiliza y que la dosis en pacientes
CUADRO 61-4. Tratamiento antimicótico en aspergilosis. Variedad clínica
Tratamiento de prim era elección
Tratamiento de segunda elección
Alérgica
No aplica
Voriconazol: oral: 200 mg c /1 2 h. o posaconazol (400 mg vía oral, dos veces al día)
Saprofítica
No aplica
Voriconazol, Itraconazol (Dosis similares, com o en aspergilosis invasiva)
Semi-invasiva
Voriconazol, Itraconazol (Dosis similares, com o en aspergilosis invasiva)
Como en aspergilosis invasiva
Invasiva y diseminada
Voriconazol: Pacientes adultos: 6 mg/kg IV c /1 2 h dosis inicial. Dosis subsecuente: 4 mg/kg IV c /1 2 h. Dosis por vía oral: 200 mg c / 12 h. Pacientes pediátricos: 5-7 mg/kg IV c /1 2 h.
Amfotericina liposomal: 3-5 mg/kg/día. Amfotericina en complejos lipidíeos: 5 mg/kg/día. Pacientes adultos: Caspofungina: 70 mg el primer día, IV. Dosis subsecuente de 50 mg/día IV. Micafungina: 100-150 mg/día, IV. Posaconazol: 200 mg cuatro veces al día, por vía oral, dosis inicial. Dosis subsecuente de 400 mg dos veces al día. Itraconazol: 600 mg/día por boca, tres días. Dosis subsecuente: 400 mg/día, por boca, Pacientes pediátricos: Caspofungina: 50 m g/m 2 de superficie corporal/día, IV.
660
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
pediátricos (excepto adolescentes) es diferente a la que se indica a pacientes adultos; la caspofungina en pacientes pediátricos debe ser calculada por m 2 de superficie corporal. En este capítulo sólo se menciona el itraconazol oral porque es la única presentación que existe en México. No hay suficiente experiencia en cuanto al uso de posaconazol en pacientes pediátricos. En cuanto a la duración del tratamiento antimicótico no existe una recomendación consensuada; producto de un análisis estadístico se cuenta con la información de que la respuesta favorable al tratamiento se observa en 2.1%, 30% y 50 % en pacientes tratados durante menos de 7 días, entre 7-13 días y 14 a 42 días, respectivamente. Ante esta evidencia se sugiere que siempre se opte por el tratamiento de primera elección y que se mantenga hasta por 10 a 12 semanas o 46 semanas después de que hay datos de remisión clínica e imagenológica de la enfennedad. La excepción lo constituye la aspergilosis pulm onar cavitaria crónica, en la que se requiere tratamiento de por vida.
PROFILAXIS Existen dos modalidades, profilaxis primaria y profilaxis secundaria. La profilaxis primaria es aquella que se indica en pacientes de alto riesgo para aspergilosis invasiva como son los pacientes con trasplante de m édula ósea que presentan enfermedad de injerto contra huésped, pacientes con trasp lan te p u lm o n ar en p acien tes con síndrom e mielodisplásico o leucemia m ieloblástica. La profilaxis secundaria es la que se indica a pacientes que tiene el antecedente de diagnóstico de certeza o probabilidad de aspergilosis invasiva y que serán sometidos a tratamiento inmunosupresor. El esquema sugerido es con posaconazol 200 mg/por boca cada 8 h, la alternativa es con itraconazol 200 mg por boca c/12 h. Siempre hay que tomar en cuenta la alta posibilidad de em ergencia de cepas diferentes a Aspergillus fumigatus. Por otra parte se sigue llevando a cabo investigación para la obtención de vacunas contra A spergillus. H asta el momento no se cuenta con un producto eficaz en pacientes de alto riesgo.
BIBLIOGRAFÍA B arnes, P.D., M arr, K.A.: A spergillosis: Spectrum o f Disease, Diagnosis, and Treatment. Infecí Dis. Clin. N. Am., 2006; 20: 545-561. Denning, D.W., Riniotis, K., Dobrashian, R., Sambatakou, H.: Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclatura change,
and review. Clin. Infecí. D is., 2003; 37(Suppl 3): S265-80. Girmenia, C., Nucci, M., Martino, P.: Clinical significance o f A sp e rg illu s fu n g aem ia in p a tie n ts w ith h a em a to lo g ic a l m alig n a n c ie s and in v asiv e aspergillosis. Brií. J. Haemaíol., 2001; 114: 93-98. Herbrecht, R., Denning, D.W., Patterson, T.F., Bennet, J.E., Greene, R.E., Oestman, J.W., Kern, W.V., Marr, K.A., Ribaud, P , Lortholary, O., Sylvester, R., Rubin, R.H., Wingard, J.R., Stark, P , Durand, Ch., Cillot, D., Thiel, E., Chandrasekar, PH ., Hodges, M.R., Schlamm, H.T., T roke, P.F., de Pauw , B.: V o rico n azo le v ersus amphotericin B for the primary therapy o f invasive aspergillosis. N. Engl. J. Med., 2002;347:408-15 H idalgo, A.: R adiología de las infecciones fúngicas invasoras del aparato respiratorio. Rev. Iberoam. Micol., 2007; 24: 14-18. Hope, W.W., W alsh, T.J., D enning, D.W .: L aboratory diagnosis o f invasive aspergillosis. Lanceí Infecí. Dis., 2005 ;5: 609-22. Lee, Y.R., Choi, Y.W., Lee, K.J., Jeon, Park, C. K., Heo, J.N.: CT halo sign: the spectrum of pulmonary diseases. Bri. J. Radiol., 2005;78: 862-865. Maertens, J., Theunissen, K., Verhoef, G., Verschakelen, J., Lagrou, K., Verbeken, E., Wilmer, A., Verhaegen, J., Boogaerts, M., Van Eldere, J.: Galactomannan and computed tom ography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients athigh risk for invasive ñmgal infection: a prospective feasibility study. Clin. Infecí. Dis., 2005; 41:1242-50. Malani, A.N., Kauffman, C.A.: C-hanging epidemiology of rare mould infections: implications for therapy. Drugs. 2007;67( 13): 1803-12. M ennink-Kersten, MASH, Donnelly, J.P , Verweij, PE.: D etection o f c irc u latin g g alactom annan for the diagnosis and management o f invasive aspergillosis. Lanceí Infecí. Dis., 2004; 4: 349-57. Pagella, F., Matti, E., De Bernardi, F., Semino, L., Cavanna, C., Marone, P , Fariña, C., Castelnuovo, P.: Paranasal sinus fiingus ball: diagnosis and management. Mycoses, 2007; 50: 451^156. Singh, N.: Treatment o f opportunistic mycoses: how long is long enough? Lanceí Infecí. Dis., 2003; 3: 703-08. Walsh, T.J., Anaissie, E.J., D.W.. Denning, Herbrecht, R., Kontoyiannis, D.P., Marr, K.A., M onison, V.A., Segal, B.H., Steinbach, W.J., Stevens, D.A., van Burik, J.A., W ingard, J.R ., P a tte rso n , T.F.: T re atm e n t o f aspergillosis: clinical practice g uidelines o f the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infecí. Dis., 2008; 46:327-60.
Capítulo 62 CANDIDIASIS
Candida es un hongo imperfecto, una levadura, capaz de ocasionar toda la gama de infecciones imaginables además de convivir dentro del organismo como un comensal inocuo. Conocido de tiempo atrás como un agente capaz de causar cuadros infecciosos leves, en los últimos 35 años se ha reconocido cada vez con mayor frecuencia como el agente e tio ló g ic o de e n fe rm e d ad in v a siv a y d isem in a d a, principalmente dentro del ámbito hospitalario, en donde ocasiona una amplia variedad de infecciones, especialmente en pacien tes inm uno su p rim id o s p articu larm en te con leucemia, linfomas, trasplantados, los que son tratados en terapias intensivas y aquellos con infección por VIH. Por la gravedad de las infecciones, que en el caso de candidemias tiene una mortalidad atribuible de 38%, y por la creciente frecuencia de este tipo de com plicaciones infecciosas, es muy importante su diagnóstico temprano y cuando sea posible su prevención.
ETIOLOGÍA El reconocimiento de Candida sp, como agente etiológico de infecciones graves, y más recientemente muy frecuentes, es relativamente nuevo. En 1892, William Osler describe en su lib ro P rin c ip ie s a n d P ra c tic e o f M ed icin e, el Sacharomices candida es la causa del “algodoncillo”, sin mencionar ninguna otra patología. En rápida sucesión se describen entidades asociadas al hongo: cistitis en 1910 (Rafin), candidiasis mucocutánea generalizada en 1923 por Forbes, osteomielitis en 1928 por Conner, endocarditis en 1940 por Joachim y Forbes y en 1943 Suthin describe la
relación de endocrinopatías y candidiasis. En la actualidad Candida sp es uno de los agentes más frecuentem ente implicados en infecciones intrahospitalarias, pudiendo ser el agente más común en algunas áreas, particularmente en las unidades de cuidados intensivos. Las infecciones más com unes son: oro-faringitis (algodoncillo), esofagitis, candidemia, infecciones urinarias, peritonitis, flebitis séptica, en d o c a rd itis, a rtritis, o ste o m ie litis, e n d o fta lm itis y neumonías. Los m iem bros del género C andida se d e sarro lla n característicamente como levaduras, hongos que existen en forma unicelular, con formas sexuadas y asexuadas. Las células son pequeñas, pero su tamaño es variable entre 2 a 14 m, tienen una forma oval y su pared es delgada. Se reproducen por gemación y son grampositivos. En cultivo las colonias de Candida son lisas, de color blanco y aspecto cremoso. La identificación inicial de Candida albicans se puede hacer colocando el microorganismo en suero y observando la formación de tubos germ inativos, que son pequeñas p ro y e c c io n e s que salen de la pared c e lu la r en aproximadamente 90 minutos. La identificación de la especie se efectúa en base a sus características fisiológicas y no en la morfología. Existen más de 200 especies de Candida por lo que su determinación es indispensable. De todas las especies sólo 10 se consideran importantes como patógenos humanos y estas son: C. albicans, C. rugosa, C. stellatoidea C. tropicalis, C. lusitaniae, C. guilliermondi, C. parasilopsis, C. kefyr, C. visiwanati, y C. glabrata. Ocasionalmente otras
662
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
especies pueden demostrarse como agentes de infección en el hombre. Las especies de Candida crecen bien en medio de agar, pero su recuperación de la sangre es más difícil. Los nuevos medios para hemocultivo permiten un crecimiento más fácil. La identificación de Candida en tejidos se puede hacer con tinciones de hematoxilina y eosina, observándose como cuerpos levaduriformes de color azul pálido. Las pseudohifas de Candida se caracterizan por encontrarse junto con cuerpos levad u rifo rm es. E stas p seu d o h ifas son d elgadas, sin verdaderas ram ificaciones, y se tiñen pobrem ente con hematoxilina y eosina.
EPIDEMIOLOGÍA Candida albicans es un comensal del hombre. Las diferentes especies relevantes por su patogenicidad se han recuperado de la tierra, alimentos diversos, el ambiente hospitalario y objetos inanimados. También es posible la contaminación a partir de animales. En el humano, Candida se puede aislar de la boca, el tubo digestivo, la piel, y el tracto genital femenino. La gran mayoría de las infecciones causadas por Candida tienen un origen endógeno, generalmente el tubo digestivo es el sitio de origen, la transmisión de humano a humano también se ha demostrado y ésta es posiblemente una importante forma de transmisión dentro de los hospitales. Casi 10% de personas sanas son portadores de Candida en oro-faringe y 15% en el recto. La frecuencia y magnitud de la c o lo n izació n aum enta ráp id am en te d u ran te la hospitalización. Epidemiológicamente la creciente importancia de Candida se puede relacionar al descubrimiento de antibióticos de espectro más amplio, hasta la época actual, cuando es una de las causas más frecuentes de infección nosocomial y relacionada precisamente al uso de antibióticos de amplio espectro. En México la frecuencia de infecciones por Candida es creciente, en un estudio de prevalencia de infecciones adquiridas en Unidades de Cuidados Intensivos se encontró como el segundo agente etiológico en estas infecciones: son ahora muchos los informes de esta creciente ocurrencia de infecciones por Candida intrahospitalaria y por fortuna, son varios también los estudios para determinar los factores de riesgo. Los principales factores demostrados en nuestro medio son: uso previo de antimicrobianos, sepsis abdominal, nutrición parenteral, pancreatitis aguda y permanencia en unidades de terapia intensiva. Por otra parte, aunque com o especie única Candida albicans es el agente responsable de Candidiasis se ha observado y comunicado que hasta casi el 50%, en algunas series de casos, la etiología es por Candida no albicans. Entre las especies reportadas de Candida no albicans son C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata y C. guillermondii.
PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Se han descrito tres variedades de candidiasis humana por estudios patológicos: a) Candidiasis superficial b) Candidiasis invasiva c) Candidiasis profunda o diseminada La candidiasis superficial es la más común, ocurre en la superficie de la piel o mucosas, donde se presenta como lesiones eritematosas o violáceas y la piel adyacente se encuentra ligeramente inflamada. La invasiva local ocurre más frecuentemente en mucosas y tejidos profundos, y ocurre como cistitis, esofagitis; m enos frecuentem ente como pielonefritis, neumonía, o enterocolitis. Se pueden encontrar úlceras de borde cortante cubiertas con un exudado ocre. La candidiasis profunda o sistémica es la presentación más grave, encontrándose afección del corazón, cerebro, riñones, hígado, bazo y pulmón. El término sistémico hace alusión a la extensión requiriéndose al menos 2 órganos involucrados. Los sitios más frecuentes son: tracto gastrointestinal, pulmones, hígado y riñones. Los hallazgos patológicos varían dependiendo de la enfennedad de base del paciente: si el paciente tiene neutropenia, el sitio de origen de la infección más frecuente es el tracto gastrointestinal, en pacientes con historia reciente de cirugía abdom inal com plicada la infección peritoneal es frecuente, y en pacientes no inmunosuprimidos son las venoclisis. Microscópicamente, la respuesta tisular se caracteriza por una reac ció n in fla m a to ria ag u d a, con leu co cito s polim ornucleares, en form a de m icroabscesos. En los abscesos se observan con tinción de hematoxilina-eosina, cuerpos azul pálidos levaduriformes entre los leucocitos. Estos cambios histológicos son inespecífícos excepto por las características de levaduras. Histológicamente las lesiones por Candida deben ser diferenciadas de las ocasionadas por Aspergillus, Histoplasma y Trichosporum beigeli.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las infecciones clínicas más frecuentes clínicamente ocunen en boca, piel y tubo digestivo, tracto genital femenino y con menor frecuencia como bacteremias y septicemias. Otros sitios menos frecuentes de infección son las vías urinarias, el tracto respiratorio, sistema nervioso central y endocarditis.
Manifestaciones en boca y tubo digestivo Los labios y las comisuras labiales son sitios relativamente frecuentes de infección por Candida. La queilitis angular es la infección de las comisuras labiales que se caracteriza por fisuras dolorosas con secreción blanquecina adherente. La queilitis es la inflamación de los labios con edema y fisuras que causan sensación de quemadura. El diagnóstico diferencial es con infecciones bacterianas (estreptococo), herpes o reacciones de origen químico.
H
i
CANDIDIASIS
663
La boca es el sitio de infección más frecuente y la afección puede ser localizada afectando sólo un área, como el paladar duro, la lengua, o varios sitios. G ruesam ente pueden distinguirse dos presentaciones, la candidiasis eritematosa caracterizada por el enrojecimiento e inflamación de las áreas afectadas, más frecuentemente paladar duro, y la candidiasis membranosa, con la presencia de placas blanquecinas que tienden a coalescer, fácilmente desprendibles, rodeadas por un halo eritematoso y cuya base es sangrante. Rara vez la presentación puede ser con oscurecimiento del dorso de la lengua (lengua vellosa negra). El diagnóstico diferencial es con liquen plano, lupus eritematoso, leucoplasia y difteria. La candidiasis esofágica es menos frecuente que la bucal, y aunque puede ocurrir sin manifestaciones en boca, lo más frecuente es que se encuentren asociadas. De esta manera, en presencia de infección bucal y síntomas esofágicos se asume la infección en el esófago. Las m anifestaciones clínicas más frecuentes son disfagia, pirosis de intensidad creciente y puede acompañarse de fiebre. La esofagoscopía muestra la mucosa cubierta por colonias confluentes de Candida o áreas extensas cubiertas por exudado blanquecino. R adiológicam ente se dem uestran irregularidades de la mucosa y raramente pseudodivertículos o constricciones. La afección intestinal por Candida es frecuente, pero sus manifestaciones clínicas han sido pobremente estudiadas, en la experiencia del autor y otros investigadores, la diarrea como manifestación de infección intestinal por Candido, es una entidad muy frecuente, particularmente en el ámbito hospitalario. Una presentación relativamente común es la candidiasis a n o rre c ta l, fre c u e n te m e n te a so c ia d a al uso de antimicrobianos. La manifestación clínica sobresaliente es prurito anal muy intenso con sensación ardorosa y a la exploración se encuentra eritema perianal, en ocasiones erosivo y/o con intertrigo. En los lactantes, Candida puede ocasionar dermatitis en las nalgas.
En la candidiasis m ucocutánea generalm ente crónica asociada con frecuencia a inmunodeficiencias de linfocitos T, no hay involucración de órganos profundos.
Manifestaciones en piel y faneras
Candidemia y candidiasis diseminada
El intertrigo es la infección de pliegues cutáneos que con m ayor frecuencia C andida es la causante. Para fines prácticos cualquier pliegue cutáneo puede ser afectado, pero los más frecuentes son los inguinocrurales, perianales e interglúteos, inflamamarios, axilares e interdigitales. La lesión se inicia en el fondo del pliegue en donde puede causar fisuras y se extiende en ambas superficies del pliegue. La piel se observa enrojecida y puede encontrarse macerada e inclusive con formación de vesículas y pústulas. Las lesiones característicamente pueden tener un olor fétido relacionado a la maceración del tejido. El paciente se queja habitualmente de prurito y sensación de quemadura. Las lesiones pueden infectarse secundariamente. Candida también es causa de infección de las uñas y el área periungueal (oniquia y paroniquia). La paroniquia ocurre en el margen lateral de las uñas con edema e inflamación. La infección ungueal ocasiona cambios en la coloración (uñas blancas, amarillentas o verdosas) y engrosamiento.
La candidemia generalmente está asociada a neutropenia o a la presencia de líneas vasculares se origina a partir del sobrecrecimiento intestinal o la colonización de los catéteres por Candida de la flora endógena del paciente y las manifestaciones clínicas son inespecíficas, corresponden a respuesta inflamatoria sistémica al agente, principalmente fiebre; los hemocultivos son positivos entre 10 a 40% de los casos y no hay localización o invasión a órganos específicos. Candidiasis diseminada, igualmente es de origen endógeno, las manifestaciones clínicas son similares a otras entidades nosológicas que se presentan pacientes inmunocomprometidos (principalm ente pacientes con neutropenia prolongada, trasplantados y de terapia intensiva neonatal y quirúrgica) la principal manifestación clínica es fiebre y pueden presentarse otros datos tales como dificultad respiratoria apnea, distermia, hipotensión y distensión abdominal; hay invasión a sistema nervioso central, riñones, ojos, corazón, articulaciones o huesos; en orden de frecuencia es común encontrar en estos pacientes,
Candidiasis genital Las infecciones genitales por Candida son más frecuentes en las mujeres que en los hombres. La infección en mujeres es en forma de vulvovaginitis con participación de los genitales externos y con menor frecuencia de la uretra. El inicio de los síntomas es insidioso con inflamación de labios mayores y menores y del clítoris y la presencia de secreción blanquecina finamente granular. Los mismos cambios se observan en la vagina y el cérvix encontrándose además erosiones y placas extensas. La presencia de prurito, carencia de mal olor y presencia de cambios inflamatorios al examen físico , aum entan la p ro b ab ilid ad de que se trate de candidiasis. Otro síntoma es dolor de intensidad variable que incluso puede causar dispareunia y hacer imposible el coito. Ocasionalmente puede ocurrir diseminación a la uretra y la vejiga y más frecuentemente puede extenderse a los pliegues inguinales (vide supra). El diagnóstico diferencial se debe establecer contra vulvovaginitis por gonorrea o tricomonas. La infección ocurre fundamentalmente en mujeres jóvenes o en edad m ed ia, sex u alm en te ac tiv a s, h a b ién d o se dem ostrado con claridad la transm isión sexual. M ás frecuentemente, sin embargo, la infección es de origen endógeno. En casos de infecciones recurrentes y sin respuesta al tratamiento deberá tenerse en cuenta que hasta 22% los caso s son p o r C andida no a lb ic a n s e in v e stig a r enfermedades subyacentes no diagnosticadas o desapego al tratamiento para las mismas. Diagnóstico por laboratorio: examen en fresco con hidróxido de potasio, solución salina o azul de metileno; levaduras gemando y pseudohifas se observan por microscopía.
664
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
meningitis, abscesos o bolas fúngicas en riñones, endoftalmitis, endocarditis, osteoartritis u osteomielitis. De tal manera que el cuadro clínico varía en función a los órganos involucrados. Como auxiliares de diagnóstico pueden ser de utilidad la detección de 1,3-beta-D- glucano con la precaución de que ocu rren fa lsa s p o sitiv a s en p a c ie n te s que recib en amoxicilina-clavulanato; detección de manana por ELISA; búsqueda de levaduras en frotis de concentrado leucocitario m ediante el uso de calcofluor o inm unofluorescencia indirecta. El diagnóstico de certeza se establece por cultivo o estudio histopatológico.
Infecciones urinarias Las infecciones urinarias por Candida son frecuentes en pacientes hospitalizados que tienen o han tenido sonda en vías urinarias. Para su diagnóstico se requiere de un urocultivo positivo ( s i 000 ufc/ml) una gran proporción de casos son asintomáticos. Sin embargo, tomar en cuenta que la candiduria puede ser la única manifestación de candidiasis diseminada en pacientes con factores de riesgo.
TRATAMIENTO Las decisiones terapéuticas están en función a la variedad clínica de la enfermedad y del hospedero.
Candidiasis oral y esofágica Para tratar a los pacientes con estomatitis por Candida los m edicam entos recom endados son: nistatina 200,000 a 400,000 U 5 veces por día o fluconazol 200 a 400 mg/día hasta por 7 a 14 días después de la mejoría clínica. En candidiasis esofágica el tratamiento de elección es fluconazol oral o IV 200-400 mg/día hasta por 14 a 21 días desp u és de la re so lu c ió n c lín ic a . La a lte rn a tiv a es Deoxicolato de amfotericina B 0.5 mg/kg/día
Vulvovaginitis por Candida No se ha observado diferencia en eficacia entre el tratamiento tópico versus tratamiento oral. Terapia tópica intravaginal con crem as, óvulos, su p o sito rio s o tab letas. N o hay diferencia importante en la eficacia entre los diferentes azoles, al aplicar el medicamento una vez al día de 1 a 7 días. Otras opciones terapéuticas son: Fluconazol 150 mg por boca dosis única; repetir una dosis más si persisten los síntomas. Ketoconazol 200 mg por boca dos veces al día durante 5 días. En los casos recurrentes se recomiendan regímenes de tratamiento de 6 meses de duración: Fluconazol 100 mg por boca una vez por semana o ketoconazol 100 mg/día por boca. En los casos con falla al tratamiento se debe sospechar de que la enfermedad esté causada por Candida no albicans; el tratamiento recomendado para esos casos es ácido bórico
en supositorios vaginales de 600 mg, una vez al día durante 14 días. En las pacientes embarazadas el tratamiento de elección son los imidazoles por vía vaginal.
Candidiasis de vías urinarias Los pacientes sin factores de riesgo que cursan con candiduria asintomática rara vez requieren de tratamiento médico, es suficiente con el retiro de la sonda urinaria. El tratamiento está recomendado en pacientes con candiduria sintomáticos, neutropénicos, recién nacidos de bajo peso, tra sp la n ta d o s, y en aq u ello s que serán so m etid o s a procedimientos invasivos; el tratamiento de elección es con fluconazol 200 mg/día durante 7 a 14 días.
Candidiasis invasiva y diseminada El tratamiento de elección para candidemia, candidiasis c ró n ica d ise m in a d a, c a n d id ia sis n e o n a tal c u tán ea disem inada, endocarditis y endoftalm itis sigue siendo deoxicolato de amfotericina B 0.6-1 mg /kg/día. En los casos de candidemia y la variante de candidiasis cutánea neonatal, la duración del tratamiento puede ser guiada por los siguientes puntos de desenlace la resolución de la sintomatología y/o negativización de los cultivos; en general se recomienda mantener el tratamiento hasta 14 días después del desenlace antes mencionado; en el caso de los neonatos hasta 21 días. En ca n d id ia sis c ró n ica d isem in a d a el trata m ien to antimicótico se mantiene de 3 a 6 meses y es guiado por imaginología: resolución o calcificación de las lesiones. El tratamiento se inicia con Deoxicolato de amfotericina B durante 2 semanas y se continúa con fluconazol. Para endocarditis la duración del tratamiento hasta por 6 semanas después del reemplazo valvular. Para endoftalmitis el tratamiento se mantiene hasta 6-12 semanas después de la vitrectomía.
Osteomielitis y artritis Se requiere de tratamiento quirúrgico, debridación y drenaje; a lo anterior se suma el tratamiento médico con Deoxicolato de Amfotericina B 0.7-1 mg/kg/día durante 2 a 3 semanas y continuar el tratamiento con fluconazol a una dosis promedio de 6 mg/kg/día durante 6-12 meses.
Candidiasis intrabadominal La variedad clínica con mayor frecuencia a tratar es la peritonitis asociada a catéteres de diálisis peritoneal. Las recomendaciones son retirar el catéter e iniciar tratamiento con Deoxicolato de Amfotericina B o Fluconazol durante 2 a 3 semanas; no se debe colocar un nuevo catéter hasta que al menos haya evidencia de negativización de los cultivos y al menos han transcurrido 2 semanas de tratamiento. C uando se u tiliz a ñ u c o n a zo l com o tratam ien to de primera línea o para continuar el tratam iento después de
CANDIDIASIS la fase de inducción con deoxicolato de am fotericina B, a ju sta r las dosis con base en el grupo etario de los pacientes; las dosis recom endadas en pacientes en edad pediátrica es de 6 mg/kg/dosis cada 12 h; en neonatos la dosis eficaz y segura es de 5 mg/kg/día. En adultos, las dosis recomendadas son de 400 a 800 mg por día.
Otras opciones terapéuticas Compuestos de Amfotericina B asociada a lípidos. Existen tres formulaciones: complejo lipídico, dispersión coloidal y liposom al. El com puesto que ha sido más usado es la anfotericina B liposomal. De las tres presentaciones la recomendación es usar dosis inicial de 1 mg/kg/día hasta alcanzar la dosis de 5 mg/kg/día. El efecto adverso más frecuentemente observado ha sido transaminasemia y con menor frecuencia los pacientes presentaron hipocalemia y elevación de creatinina. La proporción estimada de falla terapéutica ha sido de de 3%. El costo por tratamiento es elevado. Itraconazol. En la actualidad, este medicamento existe en presentaciones para adm inistrarse por las vías oral e intravenosa. Los datos que existen acerca de su uso son en un número reducido de pacientes de 2 meses de edad en los que se administró por boca a 10 mg/kg/día. En los lactantes, cuando se administra a dosis de 5 mg/kg/día, los niveles séricos del medicamento son menores a los observados en pacientes adultos. Los resultados en comparación a los obtenidos con Fluconazol son equivalentes. No hay datos del uso de itraconazol intravenoso en pacientes menores a 3 meses de edad. Caspofungina. En adultos se recomiendan dosis de 70 mg IV el primer día y continuar con 50 mg/día; las dosis calculadas para pacientes pediátricos son 100 m g/nr (8 mg/kg para la dosis inicial) y 70 mg/m2(6mg/kg) dosis de mantenimiento, re sp e c tiv a m en te ; las cu ales están m ás acordes a la farm aco cin ética del m edicam ento en niños. Ha sido empleada en casos de candidemia. Para las especies C. parapsilosis y Candida guilliermondii las MICs requeridas son relativamente más altas a los niveles séricos alcanzados. Ha sido utilizada en el tratam iento de pacientes con candidemia y en casos refractarios de candidiasis esofágica. Voriconazol: La dosis utilizadas en adultos es 6 mg/kg cada 12 h el p rim er día de tratam ien to y co n tin u ar mantenimiento con 3 mg/kg/dosis cada 12 h; después de al menos 3 días de tratamiento intravenoso puede cambiarse a la vía oral. En niños menores a 12 años se requiere de m ayores dosis para alcanzar los niveles terapéuticos observados en adultos, se recomienda 11 mg/kg/dosis cada 12 h en niños, lo cual es bioequivalente a 4/mg/kg/dosis administrado en adultos. Se ha utilizado para tratar casos de candidemia y candidiasis diseminada.
PREVENCIÓN Las m edidas más im portantes son el uso prudente de antibióticos de amplio espectro, apego a las guías para
665
cuidado de líneas intravasculares y tratar de disminuir la duración de la neutropenia. No hay suficiente evidencia para recomendar el uso de lactobacilos o yogurt para prevenir vulvovaginitis por candida. La evidencia es insuficiente para recomendar el uso de antimicóticos por vía oral en neonatos con muy bajo peso. El fluconazol adm inistrado de m anera profiláctica a pacien tes som etidos a trasp lan te hepático reduce la frecuencia de com plicaciones por agentes m icóticos oportunistas, sin impacto en la mortalidad global. Se ha observado que el uso profiláctico de fluconazol o ketoconazol, en pacientes no neutropénicos críticamente enfermos, redujo la frecuencia de enfermedades micóticas invasivas y mortalidad global.
BIBLIOGRAFÍA Bodey G.P Candidiasis. Ed. Raven Press, 4a ed New York, 1993. Crislip Ma. Edwards E. J. Candidiasis. En Systemic Fungal Infections, Infecí Dis. Clin. NA, 1989; 3: 103-33. Edwards E.J. Candida Species. En: Principies andPractice o f Infectious Diseases. 4a. Ed, Mandell G (ed), ChurchillLivingstone, New York., 1995, pags. 2289-306. Feja, K.N., Wu, F., Roberts, K., Loughrey, N.M., Larson, E., Della-latta, P, Haas, J., Cimiotti, J., Saiman, L.: Risk factors for candidemia in critically ill infants: a matched case-control study. J. Pediaír., 2005;147:156-161. González D., Guerrero M., Martínez P, y cois. Infección de vías urinarias nosocomial en infectología pediátrica. Memorias del X X Congreso de la Asoc. Mex. Infecí. Microbio Clin, en Enf. Inf. Microbiol, 1995; 15: 321. León A., Cashat M ., M artínez G., y cois. Infecciones Nosocomiales en el Hospital Infantil de México durante 1994. Memorias de X X Congreso de la Asoc. Mex. Infecí. Micro Clin, en Enf. Inf. Microbiol, 1995, 15: 319. M cG row an J.E. C h an g in g e tio lo g y o f n o so co m ia l bacteremia and fungemia and other hospital-acquired infections. Rev. Infecí. Dis; 1985, 7: 357-70. Pappas, P.G., Rex, J.H., Sobel, J.D., Filler, S.G., Dismukes, W.E., W alsh, T.J., E dw ards, J.E.: G uidelines for tre a tm e n t o f ca n d id ia sis. Clin. In fec í. D is., 2004;38:161-189. Patel, R., A ntifungal agents Part. I. A m photericin B preparations and flucytosine. Mayo Clin. Proc., 1998, 73: 1205. Ponce de León R.S., G arcía M. Volkow P. Resultados iniciales de un programa de vigilancia de infecciones nosocomiales en los INS. Salud Pub. Mex; 1986, 28: 583-92. Rivera-Morales I. Ensayo clínico aleatorizado, doble-ciego, para evaluar la eficacia de la profilaxis en pacientes con riesgo elevado para desarrollar infección por Candida spp. Tesis para grado de Maestría en Ciencias Médicas. México, D.F. UNAM, 1994.
666
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Sánchez, H.G., Díaz, P. H., Díaz, R. R.D., Jiménez, G.G.C., Solórzano, S.C., Miranda, N.G.: Epidemiología de las infecciones sistémicas por Candida en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI. Bol. Med. Hosp. Infant. Mex., 2004;61:289-296. Sanford JJ.P. The enigma o f candiduria: Evolution o f bladder irrigation with amphotericina B for management. Clin. Infecí. Dis; 1993, 16: 145-7. Segal, E., Elad. D. Candida species and Blastoschizomyces capitatus. En “ Topley & Wilson s Microbiology and Microbial Infections ” 9th ed. Vol. 4. London, Amold, 1998, p.p. 423. Singh, N.: Treatment o f opportunistic mycoses: how long is long enough? Lanceí Infecí. Dis., 2003; 3: 703-08. Steinbach, W.J., Benjamín, D.K.: New antifungal agents under development in children. Curr. Opin. Infecí. Dis. 2005; 18:484-489. Steinbach, W.J.: Antifungal Agents in Children. Pediaír. Clin. N. Am., 2005;52: 895- 915. Tello M., Martínez R., torres A., y cois. La restricción en el uso de antimicrobianos y su efecto sobre la incidencia de candidemia nosocomial en la UC1N. Memorias del
X X I Congreso de la Asoc. Mex. Infec. Microbiol Clin, en E n f I n f Microbiol; 1996, 16:52. Terrell, C.L. Antifungal agents. Part II. The azoles. Mayo Clin. Proc., 1999, 74: 78. Walsh, T.J., Pappas, P , W inston, D.J., Lazarus, H.M., Petersen, F., R affalli, J., Yanocovih, S., Stiff, P., Greenberg, R., Donowitz, G., Lewe, J.: Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N. Engl. J. Med., 2002;346:225-34. Walsh, T.J., Teppler, H., Donowitz, G.R., Maertens, J.A., Badén, L.R., Dmoszynska, A., Cornely, O.A., Bourque, M.R., Lupinacci, R.J., Sable, C.A., De Pauw, B.E.: Caspofungin versus liposom al am photericin b for empirical antifungal therapy in patients with persistent fe v er and n e u tro p e n ia . N. E ngl. J. M ed., 2004;351:1391-402. Wey S., Mori M., Pfaller M., y cois. Hospital-acquired candidemia: the attributable mortality and excess length o f stay. Arch. Iníern. Med; 1988, 148: 2642-45. Wey S., Mori., Pfaller M., y cois. Risk Factors for HospitalAcquired Candidemia: A matched control study. Arch. Iníern. Med; 1989, 149: 2349-53.
Capítulo 63 COCCIDIOIDOMICOSIS
La coccidioidomicosis es una enfermedad prevalente en el continente americano, fundamentalmente en el norte de México y en el sur de los EE.UU. Afecta principalmente los pulmones, aunque puede diseminarse a otros órganos y tejidos. Se le ha designado también con los nombres de fiebre del Valle de San Joaquín, g ranulom a coccid io id al y reumatismo del desierto.
ETIOLOGÍA El agente etiológico de este padecim iento es un hongo dimórfico; han sido descritas dos especies Coccidioides immitis grupo California o grupo II y Coccidioides posadasii o grupo I Coccidioides, que tienen una forma o fase saprofita y otra parasitaria. La tasa de infección es alta ya que la dosis infectante estimada es de 1 a 10 esporas. En la fase saprofita el hongo vive libremente en el polvo del campo, bajo ciertas condiciones climatológicas. Adopta la form a de m icelio constituido por num erosas hifas tabicadas, en cuyo interior se forman las esporas, que al ser liberadas constituyen la forma contaminante o artrosporas, de 2 a 5 mm de diámetro, pared gruesa y muy resistentes a la d e se c a c ió n . C uando las a rtro sp o ra s son in h a lad a s, fundamentalmente por roedores, llegan a los tejidos en donde encuentran condiciones favorables de desarrollo, pasan a la fase parasitaria, constituyendo esférulas de 10 a 80 mm de diámetro, de pared doble en cuyo interior se encuentra numerosas endosporas de 2 a 5 mm, que al crecer la rompen e invaden los tejidos, para dar origen a nuevas esférulas y
continuar el ciclo. Al morir los roedores infectados con el hongo y desecarse, éste pasa de la fase parasitaria, a la vegetativa. No se conocen bien los mecanismos que le permiten a esta última mantenerse indefinidamente en los suelos y diseminarse.
EPIDEMIOLOGÍA La coccidioidomicosis es una micosis propia del continente americano y se han descrito zonas endémicas, desde el sur de los EE.UU. hasta Argentina. La zona de endemicidad más elevada está en la fro n tera de M éxico con EE .U U ., principalmente en el área geográfica conocida como Desierto de Sonora y que comprende los estados limítrofes de ambos p a íse s. G o n zález O choa e stu d ió p o r m edio de la intradermorreacción con coccidioidina, la frecuencia de la infección en nuestro país y demostró la existencia de tres zonas endémicas: la del norte, la del centro y la del litoral del Pacífico. En otras áreas de Centroamérica y Sudamérica, donde se ha encontrado alta endemicidad de Coccidioides, están los estados de Falcón, Lara y Zulia en Venezuela. En Centroamérica se localiza la zona del Valle de Motagua en Guatemala y el Valle de Comayagua en Honduras; otros países sudamericanos incluyen Paraguay (planicie del Gran Chaco), Argentina (Patagonia, Río Salto-Hondo Dulce) y C olom bia. En estas zonas concurren las condiciones ecológicas de semiaridez necesarias para la persistencia de Coccidioides immitis, aunque también se han descrito casos nativos de zonas de mayor humedad con otras condiciones
668
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 63-1. Zona endémica de coccidioidomicosis en América dei Norte. (Reproducido con autorización del Dr. Antonio González Ochoa). climatológicas. Los campos irrigados y cultivados están mucho menos contaminados que los que permanecen en estado natural. La infección predomina entre los trabajadores del campo, principalm ente en los de condiciones socioeconóm icas pobres y no es verdad que las razas de “piel oscura” sean más susceptibles, tal como lo mencionan algunos autores, sino que los pobres tienen más posibilidades de estar en contacto con el hongo, dada la naturaleza de su trabajo y las malas condiciones de su habitación. La frecuencia de individuos infectados llega a ser superior a 50%, es más alta en el sexo masculino, tal vez por mayor exposición, dada la naturaleza del trabajo en los individuos de este sexo. Se presenta desde los primeros años de vida, pero alcanza su máxima frecuencia en el adulto joven. El riesgo de adquirir la enfermedad es mayor durante las temporadas de secas o airosas o bajo cualquier otra circunstancia que forme tolvaneras o levante el polvo de las zonas endémicas. La fuente de infección es el polvo del cam po y el mecanismo de transmisión es la inhalación del aire con polvo y artrosporas. Aunque teóricamente los individuos enfermos pueden liberar esporas a partir de diferentes lesiones, principalm ente de las cavernas pulm onares, no se ha demostrado transmisión de hombre a hombre, ni a partir de animales. Se han descrito casos en los que la fuente de infección han sido objetos o fomites de zonas endémicas. El período de incubación más frecuente es de nueve a 14 días.
PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA La vía de entrada en la mayoría de los casos es la respiratoria, aunque también se han descrito algunos en los que el hongo penetró a través de la piel lesionada por un traumatismo previo. Después de la inhalación de las artrosporas y una vez que éstas se localizan en el tejido pulmonar, adoptan la forma de levadura, constituida por esférulas que contienen numerosas endosporas que al ser liberadas invaden los tejidos para dar origen a nuevas esférulas. La respuesta de los tejidos a la presencia del hongo es muy parecida a la de la tuberculosis y está constituida por un foco de neumonía, linfangitis y adenitis regional; con frecuencia también hay pleuritis. Al principio las lesiones son de tipo inflam atorio agudo; posteriormente se desarrollan granulomas constituidos por células gigantes multinucleadas tipo Langerhans, macrófagos y linfocitos, rodeados por una “cápsula” fibrosa hialina. La formación de estos granulomas se ha relacionado con la aparición de hipersensibilidad debida a la inmunidad celular. Simultáneamente y a diferencia de lo que sucede en la tuberculosis, acontece un proceso supurativo que da origen a la form ación de m icroabscesos con infiltración de p o lim o rfo n u c le a re s. En una p ro p o rc ió n b aja, pero significativa de casos, la hipersensibilidad tam bién se manifiesta como eritema nodoso o multiforme que cede en forma espontánea. La lesión primaria cutánea es de tipo chancroide.
669
COCCIDIOIDOMICOSIS Fase saprofita (polvo)
Fase parasitaria (tejidos)
FIGURA 63-2. Patogenia de la coccidioidomicosis. La mayoría de los casos evolucionan hacia la curación espontánea por fibrosis y calcificación, y aproximadamente 60% lo hacen en forma asintomática. Esto es debido a una respuesta inmunitaria eficiente caracterizada por la aparición de inmunidad celular que se manifiesta por una reactividad cutánea positiva a la coccidioidina o a la esferulina, entre tres días y tres semanas después de iniciados los síntomas. Casi al mismo tiempo aparecen anticuerpos tipo IgM y después los de tipo IgG. La reactividad cutánea aparece en casi 100%) de los individuos infectados y persiste durante toda la vida, aunque su intensidad disminuye con el tiempo. En una proporción m enor de individuos, aparecen los anticuerpos IgM que persisten durante pocos meses y se pueden demostrar con la prueba de precipitinas o con la de aglutinación de partículas de látex, entre otras pruebas. Los anticuerpos de IgG se demuestran fundamentalmente con la prueba de fijación de complemento y persisten durante años, pero sólo aparecen en una proporción de casos todavía menor, aproximadamente en 40%> de los que desarrollan una forma asintomática, y se elevan sobre todo en los casos graves. Cuando la respuesta inmunitaria no es eficiente, el proceso patológico puede persistir tendiendo a la cronicidad, puede avanzar por contigüidad o bien diseminarse por vía linfática o hematógena. En estas circunstancias aparecen lesiones pulmonares y extrapulmonares de diversa naturaleza: neumonitis subaguda y crónica, pleuresía con derrame pleural, cavitación, nodulos y abscesos pulmonares y bronquiectasias. La diseminación linfática o hematógena da lugar a la formación de abscesos y granulom as en m uy diversos territorios: los mismos
pulmones (forma miliar), ganglios linfáticos regionales, piel, huesos, bazo, hígado, meninges, cerebro y médula espinal, m iocardio, pericardio, tiroides, cápsulas suprarrenales, páncreas, ojos y aparato urogenital. En los pacientes que presentan coccidioidom icosis disem inada o grave, los anticuerpos fijadores de com plem ento se elevan y la reactividad cutánea nunca se desarrolla o bien desaparece, lo cual indica una inmunidad celular defectuosa.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Aproximadamente 60%> de las infecciones primarias por Coccidioides immitis cursan en forma asintomática y la aparición de reactividad cutánea a la coccidioidina es la única manifestación de este evento, 40% desarrollan un cuadro clínico conocido com o coccidioidom icosis prim aria; alrededor de 5% de éstos evolucionan hacia una forma pulmonar progresiva ó crónica y sólo 0.5% hacia la forma diseminada. La c o c c id io id o m ic o sis p rim a ria se m an ifiesta fundam entalm ente por síntomas respiratorios, síntomas generales y diversos datos de hipersensibilidad. Los síntomas respiratorios varían desde los relacionados con una simple gripa hasta los de una neumonía viral, y clínicamente son indistinguibles de ellos; a menudo hay tos, disnea y dolor torácico; la fiebre, la astenia, la anorexia y los dolores m usculares son otros síntomas comunes. A estos datos clínicos se agregan síntomas y signos de hipersensibilidad en cerca de 20% de los casos; ellos son el eritema nodoso de localización más frecuente en miembros inferiores, el eritema multiforme, las artralgias con eventual inflamación de las
670
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
articulaciones y el eritema tóxico de tipo morbiliforme; estos datos son más frecuentes en los individuos del sexo femenino y en los de raza blanca e indican buen pronóstico. El cuadro clínico en general tiene una duración de dos a tres semanas. La eosinofilia es frecuente y aparece entre la segunda y la tercera semana de evolución. La radiografía de tórax muestra alteraciones, sobre todo en los casos graves; las imágenes más frecuentes son las de infiltraciones neumónicas lobares, segmentarias o de focos múltiples, la adenopatía hiliar o paratraqueal y el engrosamiento o derrame pleural. La coccidioidomicosis pleural persistente o crónica se manifiesta básicamente por la persistencia de los síntomas, signos y datos radiográficos de la infección primaria. Se considera que los pacientes con manifestaciones después de seis semanas tienen esta forma clínica. Es muy frecuente que el cuadro clínico aparezca en sujetos inmunocomprometidos. Por lo general los síntomas generales son más graves, lo mismo que los respiratorios y suele presentarse hemoptisis o esputo hemoptoico. El cuadro clínico puede corresponder al de una neumonía grave y persistente con letalidad muy elevada o bien a una neum o p atía crónica con m an ifestacio n es radiográficas correspondientes a infiltración de tipo miliar, cavernas o nodulos coccidioidales. Estos últimos tienen un diámetro de 1 a 4 cm, son de forma esférica y contornos bien definidos y pueden ser únicos o múltiples. La coccidioidomicosis diseminada se presenta con más frecuencia en grupos de población económicamente débiles y su frecuencia es un poco mayor en mujeres embarazadas y en niños, pero sobre todo en sujetos inmunodefícientes. Se desarrolla de preferencia en el curso de la infección primaria, pero también lo hace en sujetos con formas pulmonares p e rs is te n te s o c ró n ic a s e in c lu siv e en in d iv id u o s aparentemente curados que por alguna causa están bajo tratamiento con drogas inmunosupresoras. La enfermedad diseminada ocurre en < del 5% de los pacientes sintomáticos y en 1 % de todas los pacientes infectados. La diseminación puede ocurrir meses o años después de la primoinfección. De 30 a 50 % de casos con enferm edad extrapulmonar suceden en pacientes con factores de riesgo, pacientes con SIDA, linfoma o en tratamiento con corticoesteroides o inhibidores de factor de necrosis tumoral. Al diseminarse el hongo puede afectar a cualquier órgano de la economía, con la excepción del sistem a gastrointestinal; sin embargo, algunos órganos o tejidos se ven más frecuentem ente afectados o tienen manifestaciones clínicas de la infección en forma más severa; ellos son: piel, huesos y articulaciones, meninges y aparato genitourinario. En la piel se manifiesta por granulomas verrucosos, abscesos subcutáneos o úlceras crónicas no dolorosas; en los huesos se traduce como osteom ielitis de muy diversa localización que incluye vértebras y cráneo; las articulaciones más afectadas son: las rodillas y las caderas, y la lesión corresponde a sinovitis granulomatosa; la m eningoencefalitis es semejante a la tuberculosa y en el examen del líquido cefalorraquídeo puede haber eosinofilia que sugiere el diagnóstico; en el aparato
genitourinario se manifiesta por la aparición de glanulomas o abscesos que no siempre tienen traducción clínica.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de coccidioidomicosis debe sospecharse en las áreas endémicas, en todo aquel sujeto que presente algún cuadro clínico com patible con el padecim iento y debe investigarse por medio de la intradermorreacción, las pruebas serológicas y la búsqueda del hongo en diversos tejidos o productos biológicos; únicamente la identificación de éste permite establecer el diagnóstico de certeza. Cultivo y detección histopatológica de esférulas que co n tien en end o sp o ras. Las m u estras clín icas útiles, dependiendo de la variedad clínica del caso, son pus, esputo, sangre, LCR, biopsia de tejidos; las muestras obtenidas a partir del aparato respiratorio son las que con m ayor frecuencia permiten el cultivo del agente etiológico o la observación de esférulas. Serología: La presencia de IgM indican infección reciente, títulos elevados de IgG reflejan severidad. Los títulos de IgM se encuentran elevados en 50% de los casos y en el 90 % de los casos, una semana y tres semanas después del inicio de la sintomatología, respectivamente. Utilizando PCR de tiempo-real, los resultados han sido los siguientes la sensibilidad es de 7 3 .4 -1 0 0 % y la especificidad de 98 a 100% con valor predictivo positivo de 80-100%. La diferencia en los resultados ha estado en fu n ción de las m u estras c lín icas u tiliz ad as. M enor sensibilidad cuando la comparación se realizó utilizando tejido embebido en parafína y se comparó contra el estudio histopatológico. La menor sensibilidad se observó cuando se comparó contra cultivo realizado a partir de muestras de tejido fresco. El menor valor predictivo positivo se obtuvo cuando se comparó contra cultivo a partir de muestras clínicas de aparato respiratorio. Por m edio de estudios de im aginología, tom ografía co m p u tad a o re so n a n c ia m a g n é tic a , los h alla zg o s encontrados en pacientes con enferm edad en sistem a nervioso central son hidrocefalia en 51.6%, leptomeningitis en 46.8% e infarto cerebral en 38.7%. La intraderm orreacción con 0.1 mi. de coccidioidina diluida a 1:100 o con esferulina, se considera positiva cuando produce eritema e induración de más de 5 mm de diámetro a las 48 horas, se utiliza con fines epidemiológicos
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial de la coccidioidomicosis debe establecerse fundamentalmente con otras micosis, sobre todo con la histoplasmosis, así como con la tuberculosis y otros tipos de neumonías. Los antecedentes epidemiológicos, el cuadro clínico y la intradermorreacción, así como las pruebas de laboratorio y los estudios histológicos, permiten distinguir estos padecim ientos, de curso clínico y patogenia tan semejante.
671
COCCIDIOIDOMICOSIS CUADRO 63-1. Medicamentos y dosis recomendados en el tratamiento de coccidioidomicosis. Variedad clínica
M edicam ento
Dosis
Neumonía difusa
Deoxicolato de Amfotericina B 0 Formulaciones lipídicas de Amfotericina B
0,5 mg- 1.5 mg/kg/día
Fluconazol o Itraconazol 0 Ketoconazol
400- 2,000 mg/día
Itraconazol
400- 800 mg/día
Meningoencefalitis
Enfermedad progresiva no meníngea (Pulmonar, de tejidos blandos u osteoarticular)
TRATAMIENTO Los p acien tes con neu m o n ía aguda lo calizada y no co m p licad a, n o d u lo s so lita rio s o cav idad pu lm o n ar asintomática, no requieren tratamiento. Para aquellos casos que requieren tratamiento médico, los medicamentos y sus dosis son referidos en el cuadro 63-1 Además de los medicamentos mencionados en el cuadro se han reportado series de casos en los que se han utilizado voriconazol o posaconazol; o el empleo de ketoconazol a dosis de 15-22 mg/kg/día más miconazol intraventricular. Las in d ic a c io n e s p ara c iru g ía en p a c ie n te s con coccidioidom icosis incluyen abscesos de gran tam año, lesiones destructivas, secuestro óseo, inestabilidad de la colum na vertebral, com prom iso de órganos vitales o hidrocefalia.
PRONÓSTICO El pronóstico en general es favorable, pues alrededor de 95% de los casos cursan en forma asintomática o curan en forma espontánea y sin secuelas limitantes. Sólo 5% evolucionan en forma progresiva o crónica y en éstos la enfennedad puede ser prolongada, incapacitante e incluso mortal; puede dejar secuelas que requieran tratam iento q uirúrgico y que ocasionen incapacidades respiratorias limitadas. Sólo 0.5% desarrollan formas diseminadas, pero esta frecuencia es mayor en grupos en los que la desnutrición sea prevalente y grave; en este tipo de coccidioidomicosis la letalidad puede ser muy elevada, llegando a 50% en los pacientes no tratados; las secuelas también pueden ser muy serias e incapacitantes, lo cual depende de la localización y extensión de las lesiones, así como de la oportunidad con que se inicie el tratamiento.
PREVENCIÓN Unicamente en una serie de 81 pacientes residentes de zonas endémicas, sujetos a trasplante hepático se ha encontrado que con el uso de fluconazol fue posible prevenir reactivación de coccidioidomicosis.
2-5 mg/kg/aía
400- 800 mg/día
Duración del tratam iento Varias semanas. Posteriormente cambiar a azoles y la duración total deberá ser de al menos un año. El tratamiento debe mantenerse al meno^ durante 4 años, pero aun se recomienda por tiempo indefinido.
400- 800 mg/día 39 meses
Se han producido vacunas a partir de cepas mutantes y con proteínas antigénicas de C. im m itis, estas últim as producidas con tecnología de recombinación genética. Es probable que en zonas endémicas, el uso de vacunas resulte una estrategia de salud pública costo-efectiva.
BIBLIOGRAFÍA A m pel, N N .M ., W ieden, M .A . G a lg ia n i, JJ.N : Coccidoidomycosis: clinical update. Rev. Infect. Dis., 1989, 6: 897. Bennett, J. E.: Chemotherapy o f systemic mycosis. N. Engl. J. Med., 1974, 290: 30. Catanzaro, A., Einstein, H. and Levine: Ketoconazole for treatment o f disseminated coccidioidomycosis. Ann. Intern. Med., 1982, 96: 436. Davies, S.F. Sarosis, G.A.: Role o f serodiagnostic test and skin test in the diagnosis o f fungal disease. Clin. Chest. M ed, 1987, 8: 135. Donty, D.J., y Catanzaro. A.: Coccidioidomycosis. Part II. Am. Rev. Resp. Dis.; 1978, 177: 727. Drutz, D.J., Ctanzaro, A.: Coccidioidomycosis Part I. Am. Rev. Resp. Dis.; 1978, 117: 559. Galgiani, J.N., Ampel, N.M ., Balir, J.E., Catanzaro, A., Johnson, R.H., Stevens, D.A., Williams, P.L.: Infectious Diseases Society o f América. Practice guidelines for treatm ent o f coccdioidomycosis. Clin. Infect. Dis., 2005; 41:1217. Galgiani, J.N. Grace, G.M., Lundergan, L.L.: New serologic test for early detection o f coccidioidomycosis J. Infect. Dis.; 1991, 163: 671. G o n zález O choa, A .: La im p o rta n c ia m éd ica de la coccidioidomicosis en la frontera entre México y EE. UU. Salud Púb. (Méx); 1968, 10: 319. González Ochoa, A.: Las micosis pulmonares en México y Centroamérica. Aspectos epidemiológicos. Rev. Inv. Salud Púb. (Méx.); 1969, 29: 179. González Ochoa, A.: Predominancia gravedad y tipos de enferm edades por hongos en relación con el nivel socioeconómico de los enfermos. Rev. Inv. Salud Púb. (Méx); 1975, 35: 103.
672
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
H arriso n , H .R ., G a lg ia n i, J.N . and R e y n o ld s, J.R .: Amphotericin B and imidazole therapy for coccidioidal meningitis in children. Pediatr. Infec. Dis.; 1983,2:216. Hobbs,E.R.: Coccidioidomycosis. Dermatol. Clin., 7:227; 1989. Huppert, M. y col.: Effect o f amphotericin B and rifampicin against C occidioides immits in vitro and in vivo. Antimicrob. Agents Chemother., 9: 496; 1976. Pappagianis, D. y Levine, H.B.: The present status o f vaccination against coccidioidomycosis in man. Am. J. Epidemiol.; 1975, 102: 30. Patel, R. Antifungal agents. Partí. Amphotericin B preparations and flucytosine. Mayo Clin. Proc., 1998, 73: 1205.
Sarosi, GA. y cois.: Chronic pulmonary coccidioidomycosis. N. Engl. J. Med., 1970, 283: 325. Saubolle, M.A., Me Kellar, P.P., Susland, D.: Epidemiologic, clinical, and diagnostic aspects o f cocccidioidomycosis. J. Clin. Microb., 2007; 45 : 26-30. Seabury, H.H.: Coccidioidomycosis. En: Kending, E.L. (Ed): Disorders o f the respiratoty tract in children. 3a. ed. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1977; pp, 902. Terrel, C.L.: Antifungal agents. Part II. The azoles. Mayo Clin. Proc., 1999, 74: 78. Verduzco, E.: Epidemiología de la coccidioidomicosis en México, Salud Púb. (Méx); 1971, 13: 23.
Capítulo 64 HISTOPLASMOSIS
La histoplasmosis es una enfermedad producida por el hongo Histoplasma capsulatum. Es una infección micótica cuyo espectro clínico incluye infección asintom ática, enferm edad pulm onar aguda o crónica y una variedad diseminada: aguda, subaguda y crónica.
ETIOLOGÍA Histoplasma capsulatum, variedad capsulatum, es el agente causante de la enfermedad en el continente americano y otras partes del mundo. Pertenece a la clase Ascomycetes, es un hongo dimórfico que en el medio ambiente se encuentra en su forma micelial y que se reproduce por medio de esporas de 2 a 6 /im y 8 a 14 /xm (microconidias y macroconidias). Por efecto de múltiples factores, como la temperatura de más de 30°C, adopta la forma de levadura, con dimensiones de 1.5-3 X 3-3.5 yC¿m, que se reproduce por gemación; esta es la forma encontrada intracelularm ente en los tejidos infectados. Se ha descrito su forma perfecta en la naturaleza y se denomina Ajellomyces capsulata. Así mismo, se han descrito cinco serotipos. En la naturaleza el hongo vive a expensas de materia orgánica en descomposición, de preferencia con cierto grado de humedad y calor, guano de murciélagos y aves; las esporas son muy resistentes a la desecación; conservan su fertilidad vario s años y germ in an en co n d icio n es am bientales adecuadas, para dar salida a un filam ento que crece, se ramifica y a su vez da origen a nuevas esporas.
EPIDEMIOLOGÍA La histoplasmosis es probablemente la infección micótica sistémica más frecuente; tiene una distribución universal, con zonas de endemicidad elevada en cuya población se han encontrado tasas de infección primaria de 95%, demostradas por medio de la intradermorreacción con histoplasmina. En estas regiones la primoinfección se puede adquirir desde el primer año de vida, a partir del cual la frecuencia se eleva con rapidez para alcanzar su máxima entre los 10 y los 15 años. Las tasas de ataque más elevadas se observan en los trabajadores rurales y sus fam ilias, sobre todo en los granjeros. La enfermedad también se presenta en forma de brotes epidémicos, relacionados con la inhalación de esporas, en sujetos que han penetrado a cuevas, minas, recintos o edificios cerrados y en general a lugares más o menos confinados en los que el suelo está contam inado con deyecciones de aves o murciélagos. Los humanos o animales infectados no diseminan directamente la infección. En México, las encuestas realizadas por González Ochoa por medio de la intradermorreacción, han demostrado la existencia de la infección en todos los estados, tanto en m ed io s urb an o s com o ru ra le s. La fre c u e n c ia de intraderm orreacción positiva oscila entre 5% y 70% , correspondiendo a los estados del sureste del país las tasas más altas de reactividad. Las zonas de endemicidad elevada están dispersas en toda la nación, a veces junto a zonas donde la infección no se ha demostrado. En América Latina las
674
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉFIFIEZ PATOGENIA Y ANATOMIA PATOLOGICA
zonas con elevada prevalencia de la enfermedad incluyen Panamá, H onduras, G uatem ala, N icaragua, Venezuela, Colombia, Perú y Brasil. En Estados Unidos las regiones con mayor endemicidad están al centro, a lo largo de los valles de ríos de Ohio, Mississippi, San Lorenzo y Río Grande. Otros focos de elevada reactividad son Indonesia, Filipinas y Turquía. En el cuadro 64-1 se resumen las fuentes de infección, mismas que corresponden al microambiente en el cual el hongo se reproduce: materia orgánica en descomposición en suelos con cierto grado de humedad y temperatura, que comúnmente contienen deyecciones de animales, sobre todo de aves y quirópteros. La exposición a inóculos mayores ocurre en recintos naturales como cuevas y cavernas, o a rtific ia le s com o h a b ita c io n e s h u m an as y g ran jas abandonadas. Diversas actividades humanas tienen mayor riesgo de exposición: espeleología, avicultura, demolición y renovación de edificios antiguos, entre otras. En las regiones de endemicidad elevada se ha demostrado la presencia de esporas en el aire, en cantidad suficiente para exponer a un sujeto a 100 esporas en 24 horas. El principal mecanismo de adquisición de la infección es a través de la inhalación de esporas suspendidas en el aire, en especial las microconidias, las que por su menor tamaño fácilmente llegan a los bronquiolos e inclusive a los alvéolos. La tasa de infectividad es alta, basta la inhalación de una espora para dar lugar a infección que puede ser demostrada por intraderm oreacción positiva. Sin em bargo, se han reportad o casos de tran sm isió n a través de órganos trasplantados y por vía placentaria. Se sabe que el guano de los murciélagos es un magnífico nutrimento para la reproducción del hongo. Los murciélagos frugívoros infectados expulsan levaduras en sus heces y es por medio de sus deyecciones que hacen siembras del hongo en los distintos sitios que forman parte de su hábitat. Las aves pueden transportar al hongo en sus plumas y llevarlo de un área hasta otra, como también lo hace el viento, lo cual explica que en m uchos de los casos no se logre identificar exposición al hábitat natural del hongo. La infección a través del sistema gastrointestinal, por ingestión de esporas, ha sido sospechada por varios investigadores, pero no se ha comprobado en forma satisfactoria. El periodo de incubación es de 5 a 18 días para la infección primaria y de tres a siete días para la reinfección.
Cuando las esporas de H. capsulatum son inhaladas por una persona que no esté infectada previamente, pueden eludir los mecanismos de defensa inespecíficos y llegar hasta los alvéolos o a los espacios intersticiales, en donde encuentran condiciones de humedad y temperatura adecuadas para su reproducción. Al germinar, dan origen a levaduras que adoptan la “fase levaduriforme” y actúan como cueipos extraños activos, produciendo al principio la movilización de linfocitos que las engloban. Es probable que algunas veces la acción macrofágica destruya y elimine los parásitos, pero en otras ocasiones las esporas resisten, perduran y se reproducen dando origen a un complejo primario parecido al de la tuberculosis, constituido por un foco de neumonitis, linfangitis y adenitis periférico hiliar; a veces hay derrame pleural. Durante este periodo prealérgico, se produce una diseminación linfo-hematógena durante la cual hay siembras a distancia en diversos órganos, con más frecuencia hígado y bazo (figura 64-1). Después de dos a seis semanas de iniciado el proceso, se establece inmunidad celular y con el advenimiento de la hipersensibilidad, se inicia una intensa reacción inflamatoria que envuelve el sitio de infección en el parénquima pulmonar, los ganglios regionales y las lesiones metastásicas, dando origen a focos de necrosis caseosa. Estos focos curan y cicatrizan, y en un tiempo que varía de pocos meses en el niño a varios años en el adulto, se calcifican, dando lugar al nodulo de Gohn en los pulmones. Dichas lesiones contienen organismos viables en su centro, en la mayoría de los casos, y son de diám etro m ayor que las producidas por la tuberculosis; en un estudio de necropsias se encontró que las calcificaciones de más de 1 cm fueron 80% más frecuentes en histoplasmosis que en tuberculosis. El proceso antes descrito acontece en sujetos normales con m ecanism os de defensa eficientes, aunque debido al resultado de la respuesta inflamatoria pueden dar lugar a variedades clínicas como histoplasmoma; por otra parte, cuando hay respuesta fibrótica excesiva en el mediastino, ésta da origen a fibrosis m ediastínica o al granulom a mediastínico. En el caso de inmunosupresión, sea cual sea la causa (edades extremas, desnutrición, enferm edad o terapéutica inmunodepresora), la enfermedad evoluciona h acia h isto p la sm o sis d isem in ad a . En los c aso s de
CUADRO 64-1. Fuentes de exposición a H. capsulatum. Fuente Cuevas Gallineros Nidos de aves Sembradíos de bam bú Prisiones Alm acenam iento de madera Chimeneas contam inadas Edificios viejos Laboratorios
Actividades Espeleología, minería Avicultura, El uso del guano com o fertilizante Excavación, campismo Recreación Actividades de rutina Transporte y utilización de la misma com o fuente de calor Limpieza y demolición Demolición, rem odelación o limpieza Actividades de investigación
675
HISTOPLASMOSIS Histoplasma capsulatum Polvo y materia orgánica en recintos naturales o artificiales
FIGURA 64-1. Patogenia de la histoplasmosis. histoplasmosis diseminada se encuentran con más frecuencia lesiones en hígado, bazo, médula ósea y pulmones y con menor frecuencia en piel y mucosas, intestino, suprarrenales, meninges, corazón, orofaringe y ganglios linfáticos. En términos generales, se observa aumento en el tamaño de los órganos, con infiltración difusa por macrófagos parasitados, que pueden evolucionar hacia lesiones focales, como sucede m ás fre c u e n te m e n te en el in te stin o , las g lán d u las suprarrenales y la orofaringe, dando lugar a necrosis y ulceración. Cuando los microorganismos intracelulares están difusamente esparcidos, la lesión histológica se caracteriza por granulomas. La histoplasmosis pulmonar crónica es más frecuente en individuos con enfermedad pulmonar previa. Al inicio, la lesión está constituida por una zona de neumonitis intersticial que después evoluciona a focos de necrosis isquémica, que terminan con la formación de cavidades, en algunos casos. En otras ocasiones, por causas aún no conocidas, las lesiones pulmonares iniciales evolucionan con fibrosis pulmonar excesiva y difusa o dan lugar a una masa alrededor del foco primario, conocida como histoplasmoma, y en otros casos hacia fibrosis mediastínica difusa. Otra complicación de la infección primaria es el granuloma mediastínico que se presenta casi siempre como una masa paratraqueal derecha, de ocho a 10 cm de diámetro.
En ojo han sido descritas panoftalmitis y endoftalmitis, que generalmente forman parte de formas diseminadas de la enfennedad y el agente puede ser aislado de muestras clínicas o cu lare s. E m pero, la v arie d ad m ás fre cu en te es la denominada síndrome de presunta histoplasmosis ocular, lo cual es resultado de reacción inflamatoria en el ojo y los pacientes tienen intraderm oreacción positiva así como hallazgos de fibrosis pumonar o mediastinal. Cuando una persona previamente infectada inhala una cantidad importante de esporas desarrollan enfermedad similar a un evento de influenza, el periodo de incubación es de 3 días y se autolimita en un tiempo menor que en los casos de primoinfección.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El cuadro clínico de histoplasmosis es muy variable y sus principales formas clínicas (figura 64-1) son las siguientes: • • • • • •
Histoplasmosis De reinfección Histoplasmosis Histoplasmosis Histoplasmosis Histoplasmosis
pulmonar aguda primaria pulmonar crónica diseminada localizada con fibrosis excesiva.
676
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
La infección primaria por H. capsulatum es asintomática en el 95% de los casos y únicamente se hace evidente por una intraderm orreacción positiva o por calcificaciones intratorácicas demostrables en las radiografías. En algunas ocasiones se puede m anifestar como una enferm edad respiratoria aguda, que en el caso de la infección primaria tiene un periodo de incubación de 5 a 18 días y se caracteriza por fiebre de tres a 10 días de duración, tos seca, astenia, fatiga, pérdida de peso y vómitos; la exploración física revela pocos datos; en algunas epidemias se ha descrito la presencia de eritema nodoso. En ocasiones el síntoma predominante o único es la fiebre y el cuadro clínico se caracteriza por un síndrome febril más o menos prolongado. La fiebre, los calosfríos, la cefalea y las mialgias se presentan en alrededor de 90%) de los casos y son menos frecuentes la tos seca y el dolor retrosternal y pleurítico. En las radiografías puede encontrarse neumonía de foco único o múltiples, asociada a adenopatía hiliar importante y en algunos casos también a derrame pleural; estas lesiones desaparecen muy lentamente, en un periodo variable de dos a tres meses y posteriormente se calcifican. La enfermedad respiratoria aguda consecutiva a reinfección es semejante a la anterior, pero por lo general es menos grave, con periodo de incubación más corto, entre tres y siete días. Se observa en zonas de endemicidad elevada durante exposiciones muy severas y en las ra d io g ra fía s se o b serv a com o una diseminación miliar muy semejante a la Uiberculosis, sin adenopatía hiliar que se autolimita. La histoplasmosis diseminada se presenta, como ya se dijo antes, en sujetos inmunocomprometidos y en lactantes; es de gravedad variable y en términos generales, las formas más graves se ven en los niños menores de 2 años; en los últimos años ha habido incremento en el número de casos notificados en pacientes con SIDA. Esta forma clínica se caracteriza fundamentalmente por fiebre con duración de dos a 10 semanas en las formas agudas y hasta de varios años en las crónicas, acompañada de anorexia, náusea, vóm itos, diarrea, enterorragia, síntom as de neum onía in te rs tic ia l, h e p a to sp le n o m e g a lia , a d e n o m e g a lias generalizad as, anem ia, leucopenia, tro m b o cito penia, elevación moderada de transaminasas y bilirrubinas séricas, así como datos radiográficos de neumonía de focos múltiples con adenopatía hiliar; todos estos datos varían en intensidad y duración, de acuerdo con la gravedad del caso. En un análisis de 73 casos pediátricos descritos en la literatura de 1934 a 1993, los datos más constantes fueron fiebre (100%), hepatosplenom egalia (90%>), alteraciones hem atológicas (80%) y síntomas respiratorios (73%). Durante el curso de la histoplasmosis diseminada puede observarse como parte del mismo cuadro clínico, o bien en forma predominante, manifestaciones focales de muy variada índole, como son colitis ulcerosa, enferm edad de A ddison por ataque a glándulas suprarrenales, úlceras orofaríngeas y cutáneas, m eningitis, pericarditis, m iocarditis y endocarditis. En nuestro país esta forma de presentación clínica parece poco frecuente o pocas veces se diagnostica.
.. ................. .
La histoplasm osis pulm onar crónica se presenta casi e x c lu siv a m e n te en su je to s con e n fise m a p u lm o n a r preexistente, dando origen a un cuadro clínico muy semejante al de la tuberculosis pulmonar, aunque más benigno. En términos generales, debe sospecharse en zonas endémicas, en sujetos diagnosticados como tuberculosos con mala respuesta al tratamiento y con lesiones cavitadas. Se observa preferentemente en adultos. En los casos con fíbrosis excesiva del mediastino, los datos clínicos corresponden a los de un tumor mediastínico; en las radiografías se observa una imagen característica formada por anillos concéntricos de “densidad cálcica”, con un “núcleo” bien diferenciado. Cuando el proceso de fíbrosis es difuso, da origen a un cuadro denominado “fíbrosis m e d ia stín ic a ” que puede o casio n ar esten o sis de las estructuras vecinas, tales como la vena cava inferior, las venas pulmonares, los bronquios y la arteria pulmonar, lo cual depende de la localización predominante del proceso. El granuloma mediastínico se presenta en forma similar al histoplasmoma, pero sin la imagen radiográfica característica de este último.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de histoplasmosis se sospecha ante un cuadro clínico sugestivo, en caso de antecedente de exposición al hongo, según se señaló en el apartado sobre epidemiología, sobre todo en zonas endémicas. La intradermorreacción con histoplasmina estándar a 1:100 se considera positiva cuando la induración es mayor de 5 mm de diámetro y ello acontece en casi todos los casos de infección primaria, después de tres a seis semanas de iniciado el proceso. En términos generales, la reactividad cutánea a la histoplasm ina se pierde más frecuentem ente que la tuberculosa, de manera que una reacción negativa en el adulto o en el anciano no elimina la posibilidad de infección en el pasado; la mayor utilidad es en encuestas epidemiológicas. Es positiva en >90%), 70-90% y 30-55%) de los casos de enfermedad aguda pulmonar, enfennedad pulmonar aguda con cavitaciones y enfermedad diseminada, respectivamente. De las pruebas serológicas, la más utilizada es la fijación de complemento, una reacción positiva a un tíUilo superior a 1:32 es muy sugestiva de la enfermedad; la positiv idad de la prueba varía entre límites de 25 % a 95 % de los casos; con mayor frecuencia la detección de anticuerpos se obtiene en casos de enfermedad pulmonar cavitada y diseminada. Puede haber reacciones cruzadas con otras m icosis, principalmente con blastoinicosis, paracoccidioidomicosis y penicilliosis. Los anticuerpos desaparecen pocas semanas o meses después de iniciado el tratamiento o de curada la enfermedad. Hace poco tiempo se evaluó una técnica de ELISA que mostró una sensibilidad de 88%) con especificidad de 91%) en histoplasmosis pulmonar aguda cuando detectó IgG; la sensibilidad disminuyó a 66% y la especificidad aumentó a 100% cuando se detectó IgM.
IIM M I
HISTOPLASMOSIS Han sido implementadas pruebas que detectan antígeno, reportándose sensibilidad de 70% y especificidades de 85 a 98%o. El antígeno corresponde a polisacárido complejo de la pared celular, y puede ser detectado en suero o en orina; en el 60 a 90% de los casos con enfermedad diseminada y en < del 20%> de los casos con enfermedad pulmonar aguda, se detecta antígeno en orina, con igual problema en cuanto a falsas positivas en los casos de otras micosis como las enunciadas en el párrafo de pruebas serológicas. En suero de p acien tes con h isto p lasm o sis disem inada, se han identificado cuatro antígenos dom inantes (91, 83, 70 y 38 kD) mediante técnica de inmunoelectrotransferencia. R ecien tem en te se p u b lic a ro n los re su ltad o s de una investigación en la cual se utilizó ELISA de segunda generación para detección de antígeno en lavado bronco alveolar, la sensibilidad fue de 92%o y la especificidad de 98%. Otra prueba, no específica, es la detección de 1,3-betaD glucano, es otra opción a la que los clínicos pueden recurrir con la precaución de que existen falsos positivos en muestras de pacientes que están en tratam iento con am oxicilina/ clavulanato. Cuando en el transcurso de una enfennedad clínicamente compatible con histoplasmosis se demuestra la aparición de anticuerpos o se observa el cambio de la intradennorreacción, de negativa a positiva, se puede establecer el diagnóstico de probabilidad. El diagnóstico de certeza es posible cuando el hongo se identifica por frotis con tinción de Wright, Giemsa o PAS, o p o r c u ltiv o en m edio de S ab o u rau d . El microorganismo se puede identificar en diversos productos b io ló g ic o s, de acu erd o con el cu ad ro clín ic o ; más frecuentemente se ha logrado hacerlo en esputo, exudado de lesiones abiertas, sangre, médula ósea, orina y material de biopsia de ganglios linfáticos, hígado y otros órganos. En los casos de histoplasmosis diseminada el estudio de médula ósea es de gran utilidad ya que permite la observación directa de las levaduras en frotis teñidos con Wright o Grocot y una elevada recuperación del agente en mielocultivo. La biometría hemática es normal en la mayoría de los casos. En la histoplasmosis diseminada o en los casos graves, muestra anemia, leucopenia y trombocitopenia. En las radiografías de tórax las imágenes son normales en la gran mayoría de los casos de enferm edad aguda; en aquellos pacientes en los que el inoculo fue cuantioso, se observan infiltrados irregulares; otras imágenes, son de aspecto reticular o infiltrado micronodular diseminado; los nodulos solitarios de aproximadamente 4 cm de diámetro g e n e ra lm e n te c o rre sp o n d e n a h isto p la sm o m a s. En conclusión, este auxiliar de diagnóstico es poco sensible e inespecífíco.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La histoplasmosis puede confundirse con una gran variedad de padecim ientos y de hecho ello acontece con cierta frecuencia en la práctica clínica, sobre todo cuando no se piensa en el padecimiento, no se tiene o no se investiga el
677
antecedente epidemiológico y no se realizan los estudios de laboratorio específicos. La histoplasmosis pulmonar aguda puede confundirse con infección viral respiratoria de tipo influenza, neumonía viral o bacteriana, otras micosis y tuberculosis; la forma crónica se confunde principalmente con esta última y con otras micosis. En la histoplasmosis disem inada debe hacerse diagnóstico diferencial sobre todo con leucemia y linfomas, bmcelosis, paludismo e histiocitosis. Las manifestaciones focales pueden confundirse con una variedad de cuadros similares, pero que obedecen a otras causas; tal es el caso de la meningitis y de la enfermedad de Addison de origen tuberculoso, la endocarditis bacteriana, las úlceras mucosas y cutáneas malignas. En las fomias que se acompañan de adenopatía o fíbrosis mediastínica, histoplasmoma o granuloma, también debe hacerse diagnóstico diferencial con procesos semejantes por otras causas: tuberculosis y tumores, principalmente.
TRATAMIENTO Como se ha mencionado previamente el 95 % de los casos son asintomáticos y por lo tanto no requieren de tratamiento; algunos casos de en ferm edad pu lm o n ar aguda, con sintom atología sim ilar a influenza sólo requieren de tratamiento sintomático. Aproximadamente sólo el 1% de los casos requerirán de tratamiento antimicótico: El tratamiento antimicótico está plenamente indicado con base en la eficacia probada, en los casos de histoplasmosis pulm onar m oderada a severa que se acom pañan con dificultad respiratoria, en histoplasmosis pulmonar cavilada, en pacientes con histoplasmosis diseminada y en casos de infección en sistema nervioso central. La indicación es incierta, ya que se desconoce la eficacia del tratamiento en los casos en que la enfennedad pulmonar no se autolimita después de haber transcurrido más de un mes de evolución con sintomatología leve, en linfadenitis mediastinal y en granuloma mediastinal. Los m edicam entos de elección son deoxicolato de a m fo te ric in a B, las p re s e n ta c io n e s lip íd ic a s de A m fo te ric in a B e Itra c o n a z o l (c u a d ro 6 4 -2 ) Las particularidades del tratam iento para niñoj incluyen el deoxicolato de am fotericina B es m ejor tolerado en com paración con los adultos a 1 mg/kg/d; el itraconazol se recom ienda en dosis de 5 a 10 mg/kg/d dividido en dos dosis, con una dosis m áxim a de 400 mg/d. En los p a c ie n te s in m u n o co m p ro m e tid o s se m a n te n d rá el tratamiento con itraconazol 200 mg/d por tiempo indefinido, itraconazol no debiera usarse en pacientes que están recibiendo: pimozida, quinidina, dofetilida, lovastatina, simvastatina, midazolam o triazolam. Han sido reportados casos tratados con voriconazol y posaconazol; sin embargo, no es posible con los datos pu b licad o s, hacer recom endaciones al respecto. Las equinocandinas no tienen actividad contra Histoplasma capsulatum.
678
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 64-2. Recomendaciones en el tratamiento de histoplasmosis Tratamiento
Variedad Clínica de Histoplasmosis Pulmonar moderada a severa
Pulmonar crónica cavitada
Eficacia probada
Diseminada
De sistema nervioso central
Eficacia desconocida o no probada
> 1 mes c/sintomatología leve Linfadenitis mediastinal Granuloma mediastinal
Medicamento
Dosis
Deoxicolato de Amfotericina B 0.7-1 mg/kg/d o Presentaciones lipídicas de Amfotericina B 3-5 mg/kg/d Continuar: Continuar: Itraconazole 200 mg 3 veces/d 200 mg 2 veces/d Itraconazole
200 mg 3 veces/d 200 mg 2 veces/d
Deoxicolato de Amfotericina B 0.7-1 mg/kg/d 0 Presentaciones lipidíeos de Amfotericina B 3-5 mg/kg/d Continuar: Continuar: Itraconazole 200 mg 3 veces/d 200 mg 2 veces/d Presentaciones lipídicas de Amfotericina B 5 mg/kg/d o Deoxicolato de Amfotericina B 1 mg/kg/d Continuar: Continuar: Itraconazole 200 mg 2-3 veces/d
Duración del Tx 1-2 semanas 1-2 semanas Continuar: 3 días 12 semanas 3 días 12 meses al menos; 18-24 meses recomendable. 1-2 semanas 1-2 semanas Continuar: 3 días 12 meses al menos. 175 mg/kg dosis total Continuar: 12 meses al menos.
Itraconazole
200 mg 3 veces/d 200 mg 2 veces/d
3 días 6 a 12 semanas
Itraconazole
200 mg 3 veces/d 200 mg 2 veces/d
3 días ó a 12 semanas
Itraconazole
200 mg 3 veces/d 200 mg 1 a 2 veces/d
3 días ó a 12 semanas
El tratamiento antimicótico no está indicado, dado que se desconoce la eficacia o definitivamente es ineficaz en los casos de fíbrosis m ediastinal, histoplasm om a o en el síndrome de presunta histoplasmosis ocular. Para esta última, se ha publicado en serie de casos el tratam iento con verteporfina IV seguido de tratamiento con láser no térmico. La te ra p ia ad y u v a n te in c lu y e c o rtic o e ste ro id e s o procedimientos quirúrgicos. Está indicado el uso de metilprednislona, 0.5- 1 mg/kg/d, durante 1 a 2 semanas en pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda que cursan con hipoxemia. La prednisona se recomienda en dosis de 0.5- 1 mg/kg/d, dosis máxima de 80 mg, en un periodo de 1 a 2 semanas, segu id o de un esquem a de red u cció n p a u la tin a del medicamento, en los siguientes casos: pericarditis que se complica con insuficiencia cardiovascular y linfadenitis mediastinal. Los p ro c e d im e n to s q u irú rg ic o s ú tile s son pericardiocentesis y colocación de stents. A dem ás, es d eseab le, si se cuenta con el recu rso , monitorizar mensualmente con antigenuria o en su defecto detección de antígeno en LCR, a aquellos pacientes con histo p lasm o sis p u lm o n ar c av itad a,-en p acien tes con
histoplasmosis diseminada y en casos de infección en sistema nervioso central.
PRONÓSTICO Según se ha mencionado, la mayoría de los casos tienen buen pronóstico, ya que evolucionan espontáneam ente a la curación en pocas semanas o meses. La h isto p la sm o sis d ise m in a d a y alg u n as form as localizadas, así como la neumopatía crónica cavitada tienen mal pronóstico. En la primera, la mortalidad es muy elevada, hasta de 85% , dependiendo ello de lo oportuno del diagnóstico y el tratamiento, así como del padecimiento o trastorno inmunitario de base. En la neumopatía crónica cavitada, la mortalidad es más baja, de aproximadamente 30%>. Puede haber secuelas definitivas, de acuerdo con la localización y la gravedad de las lesiones.
PREVENCIÓN No existen medidas específicas de prevención. Sólo se recomiendan las medidas de precaución respiratoria, cuando es conocido el riesgo de estar en sitios en los que existe acúmulo de desechos orgánicos de aves o murciélagos.
HISTOPLASMOSIS BIBLIOGRAFÍA Bradsher R.W.: Histoplasmosis and Blastomicosis. Clin. Infecí. Dis., 1996, 22 (Suppl 2): S I02. Buck, B.E., M alinin, T.I., Davis, J.H.: Transmission o f histoplasmosis by organ transplantation. N. Engl. J. Med., 2001, 344:310. Bustamante, Miguel, E.: Symposium sobre Histoplasmosis Pulmonar Primaria, II. Epidemiología. Gac. Méd. Mex., 1964, 94:509. Chistire, A.: Histoplasmosis. En: Kendig, E. L. y Chemick, V. (Eds.), Disorders o f the respiraíory írací in children, 3a. ed. W. B. Saunders Company.Philadelphia, 1977, p. 865-878. Davies, S. F.: Diagnosis o f pulmonar, fungal infections. Semin. Respir. Infecí., 1986, 1:9. Girouard, G., Lachance, C., Pelletier, R.: Observations on (l-3)-beta-D-glucan detection as a diagnostic tool in en d em ic m y co sis cau sed by H isto p lasm a or Blastomyces. J. Med. Microbiol., 2007;56:1001-2. Gómez, B., Figueroa, J., Hamilton, A.J., Ortiz, B., Robledo, M., Restrepo, A., Hay R.: Development o f a novel antigen detection test for histoplasm osis. J. Clin. Microbiol., 1997, 35:2618. González Ochoa, A.: Sym posium sobre histoplasm osis pulm onar prim aria, I. G eneralidades. Aspectos del problema en México. Gac. Méd. Mex., 1964, 94:50 1. Goodwin. R. A. y Des Prez, R. M.: Histoplasmosis. Am. Rev. Resp. Dis., 1978, 117:929. Hage, C.A., Davis, T.E., Egan, L., Parker, M., Fuller, D., Lemonte, A.M., Durkin, M., Connelly, P., Joseph Wheat, L, Blue-Hnidy, D., Knox, K.S.: Diagnosis o f pulmonary histoplasm osis and blastom ycosis by detection o f antigen in bronchoalveolar lavage fluid using an im p ro v ed se c o n d -g e n e ra tio n en zy m e-lin k e d immunoassay. Respir. Med., 2007, 101:43-7.
679
K auffm an, C.A .: E ndem ic M ycoses: B lastom ycosis, Histoplasmosis, and Sporotrichosis. Infecí. Dis. Clin. N. Am., 2006, 20: 645-662. Miranda, N. G., Solórzano, S. F., Díaz, P. H., Ruiz, R. A., Cabrera, M. L.: Histoplasmosis diseminada en pediatría. Informe de un caso. Bol. Méd. Hosp. Infant. Méx., 1993, 50:272. M ohs, E. Jim énez, E. y L izano, C.: H istoplasm osis generalizada en niños. Bol. Méd. Hosp. Infaní. (Méx.); 1975, 32:779. Pacheco, C. R.: Symposium sobre histoplasmosis pulmonar primaria, IV. Cirugía de la histoplasmosis torácica. Gac. Méd. Mex., 1964, 94:539. Postelm ans, L., Pasteels, B., Coquelet, P., Caspers, L., Verougstraete, C., Leys, A., Wirix, M., Mauget-Faysse, M., Quanranta, M., Snyers, B., Smets, E.: Photodynamic therapy for subfoveal classic choroidal neovascularization related to punctate inner choroidopathy (PIC) or presumed ocular histoplasmosis-like syndrome (POHS-like).Ocul. Immunol. Inflamm.: 2005;13:361-6. Torres, M., Díaz, H., Herrera, T., Sada, E.: Evaluation of enzyme linked inmunosorbent-assay and Western blot for diagnosis of histoplasmosis. Rev. Inv. Clin., 1993, 45:155. Wheat, L.J., Freifeld, A.G., Kleiman, M.B., Baddley, J.W., McKinsey, D.S., Loyd, J.E., Kauffman, C.A.: Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society o f America. Clin. Infecí. Dis., 2007, 45 :807-25. Whitt, S.P., Koch, G.A., Fender, B., Ratnasamy, N., Everett, E.D.: Histoplasmosis in pregnancy: case series and report o f transplacental transmission. Arch. Iníern. Med., 2004,164:454-8. Wynne, J. W. y Olse, G. N., Acute histoplasmosis presenting as the adult respiratory disease syndrome. Chesí, 1974, 66:158.
Capítulo 65 MUCORMICOSIS
Con el término de mucormicosis se ha designado a un grupo de enferm edades causadas por hongos saprofitos pertenecientes a diferentes géneros incluidos dentro de la clase Zygomycetes. Estos hongos son ubicuos y su capacidad patogénica es mínima para los hospederos normales, sin em bargo, son cau sa de en ferm ed ad es lo calizad as o generalizadas, graves, y con frecuencia fulm inantes en aquellos pacientes con com orbilidad y entre aquellos expuestos a terapias inmunosupresoras y citotóxicas que alteran sus mecanismos de defensa. Son dos grandes grupos de pacientes los que se ven afectados con mayor frecuencia: los diabéticos especialmente en cetoacidosis, y pacientes con neutropenia. Sigue siendo una enfermedad con letalidad elevada.
ETIOLOGÍA La clase Zygomycetes está constituida por tres órdenes: 1) Mucorales 2) Entomophtorales y 3) Zoopagales. Los agentes causales de la mucormicosis están incluidos en la orden de los Mucorales, formado por 14 familias, cuatro de las cuales contienen a los agentes mas frecuentes; en el cuadro 65-1 se mencionan las principales especies. El micelio de estos hongos está constituido por hifas no septadas, se reproducen en forma asexuada mediante esporangiosporas (que se encuentran dentro de un saco o esporangio) que constituyen la forma de diseminación aérea y el modo de
infección humana. Puede reproducirse en forma sexuada formando zygosporas.
EPIDEMIOLOGÍA A pesar de su amplia distribución y ser hongos ubicuos en la naturaleza, los eventos de mucormicosis pueden considerarse raros; aunque con el incremento en de pacientes con factores de riesgo, la frecuencia de casos ha aumentado. No existe un reservorio específico en la naturaleza. Se ha reconocido que debido al rápido crecimiento y su capacidad prolífíca de producir esporas, diariamente estamos expuestos a inhalar esporangiosporas, sin embargo, el hospedero normal puede controlar fácilmente estas exposiciones debido a la baja virulencia de estos hongos no puede precisarse el período específico de incubación o contagiosidad; ha sido analizada y descrita en un estudio retrospectivo la frecuencia estacional, el 75% de los casos sucedieron entre agosto y diciembre, el pico máximo fue en septiembre. Los factores de riesgo que se han identificado para presentar formas graves de la enfermedad son diabetes en periodos de descom pensación (cetoacidosis), pacientes inm unocom prom etidos que reciben dosis elevadas de corticoesteroides, sobrecarga de hierro con o sin tratamiento con deferoxamina, enfermedad hematológica durante los periodos de neutropenia severa y prolongada, pacientes su jeto s a tra sp la n te de m édula ó sea, p a cien te s con quemaduras o politraumatizados, pacientes en tratamiento con voriconazol, desnutrición grave, y en individuos que usan drogas intravenosas.
682
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 65-1. Mucorales más frecuentes como causa de mucormicosis. A. Mucorales 1 .M ucoraceae a) Absidia b) Mucor c) Rhizomucor d) Rhlzopus
2. Cunninghamellaceae a) Cunninghamella 3. Mortierellaceae a) Morteriella 4. Saksenaeaceae a) Saksenaea 5. Syncephalastraceae a) Syncephalastrum ó. Apophysomyceae a) Apophysomyces 7. Thamnidiaceae a) Cokeromyces_____
A. corym bifera A. ramosa M. circinelloides R. pusillus R. oryzae R. arrhizus R. rizhopodiformis C. bertholletiae M. wolfii S. vasiformis
A. elegans C. recurvatis
De manera global, las formas de presentación clínica en el 39% es rinocerebral, 22% pulmonar, 16%> cutánea, 16% diseminada, 4% gastrointestinal y otras localizaciones en el 3%). En pacientes diabéticos las variedades clínicas de mucormicosis en orden de frecuencia son rinocerebrales, cutáneas, diseminadas y pulmonares, 67%>, 26%, 21% y 20%, respectivamente. En pacientes con neutropenia severa y prolongada las form as clínicas predo m in an tes son pulmonar, órbito-sinu-facial y con compromiso cerebral, 64%, 24 % y 19 %, respectivamente. La letalidad varía de acuerdo a la comorbilidad y variante clínica de la m ucorm icosis, es de 100%> en las formas diseminada y gastrointestinal, 83% de la pulmonar, 67%> de la rinocerebral; y del 67% en promedio general.
PATOGENIA A pesar de los datos existentes sobre m ecanism os de resistencia del hospedero a la infección, la información hasta ahora existente no ha permitido aclarar en forma contundente la p ato g én esis de la m uco rm ico sis. E xisten algunas co n d icio n es que p arecen fa v o re c er el d esarro llo de enfermedad como las condiciones de pH, 3 ’5’ adenosina m onofosfato, hexosas, oxígeno y algunas otras señales químicas como la hormona morfogénica. La principal vía de entrada de estos hongos al organismo es la re s p ira to ria , a trav és de la cual p e n e tra n las esporangiosporas. En los casos de afección cutánea al haber ruptura de la barrera hay introducción de esporas a tejidos profundos. En los pacientes en riesgo se inicia el evento con la colonización de la mucosa respiratoria y la inhalación hacia
...................
alvéolos pulmonares, los defectos de los m acrófagos y neutrófilos, los defectos en la inmunidad humoral y en el aclaram iento del pulm ón perm iten que las esporas se transformen en la forma micelial del hongo. Una vez que se ha producido esta transform ación los m icelios invaden principalmente el epitelio vascular por el que tienen gran afinidad, lo que explica la frecuente asociación con trombosis y necrosis de los tejidos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Existen algunas clasificaciones de las formas de presentación clínica de la mucormicosis designadas principalmente de acuerdo al sitio anatómico afectado. En esta sección se analizarán las formas más frecuentes. En todos los sitios afectados existen características que permiten tener una mejor orientación clínica como son la invasión de las paredes vasculares con infartos y la producción de material purulento necrótico negro.
Mucormicosis rinocerebral Es la forma más común en los pacientes diabéticos con cetoacidosis y en segundo lugar en pacientes con neutropenia prolongada o crónica, ocasionalmente se ha referido en otros pacientes. La infección se inicia en los senos nasales y el p alad ar, e x te n d ié n d o se p o ste rio rm e n te a los senos paranasales; la presencia de celulitis perinasal/parestesia han sido referidas, en una serie de casos, como los hallazgos clínicos más tempranos; otros datos son edema periorbitario, rinorrea m ucopurulenta y presencia de costras en fosas nasales. Los signos clínicos más relevantes son oftalmoplejía (89%>), proptosis (83%>), pérdida de la visión (80% ), quemosis (74%), gangrena del párpado (14%); sinusitis (100%>), rinorrea mucopurulenta/ulceración de la mucosa nasal(74%), parálisis del VI par craneal (46%), necrosis del paladar (29%), compromiso de lóbulos cerebrales (20%), y hemiparesia (17%). Como una recomendación para establecer el diagnóstico tem p ran o se su g iere que en los p a cie n tes en com a cetoacidótico que no recuperan el estado de alerta después de haber logrado la corrección metabólica, se les investigue in te n c io n a lm e n te la p o sib ilid a d de m u c o rm ic o sis rinocerebral.
Mucormicosis pulmonar La m ayoría de los casos se observan en pacientes con leucemia, linfoma o trasplante de médula ósea que cursan con neutropenia severa y prolongada, que han recibido tratamiento antibiótico de amplio espectro y/o profilaxis con voriconazol; al respecto de este último se ha estimado que la probabilidad de mucormicosis es alta, razón de momios (OR) 7.76 (intervalo de confianza (CI) 95%, 1.32-45.53; P=.023). Los datos clínicos son inespecíficos: fiebre, tos, disnea y puede p resen tarse h em o p tisis. O tros datos
MUCORMICOSIS predictores, útiles para aum entar la sospecha de esta enfermedad son: sinusitis concomitante (OR, 25.7; IC 95%, 1 .4 7 -4 4 8 .1 5 ; P = 0 .2 6 ) y h a lla z g o s en la to m o g rafía computada pulmonar: presencia de >10 nodulos (OR, 19.8; IC 95%, 1.94-202.29; P=0.12) y derrame pleural (OR, 5.07 IC 95%, 1.06-24.23; P= 0.42).
Mucormicosis diseminada El diagnóstico premortem es extremadamente raro, ya que no hay datos clínicos o de laboratorio específicos en esta forma clínica. Las manifestaciones dependen de los órganos involucrados (riñón, bazo, hígado, corazón, duodeno, páncreas, estómago, etc.); por otra parte en estos pacientes hay infecciones bacterianas, virales o por otros hongos de manera asociada. Cuando existe afección de cerebro por diseminación hem atógena con formación de abscesos e infartos se presentarán alteraciones neurológicas focales, obnubilación, coma, etc.; la forma cerebral también ha sido asociada a procedim ientos quirúrgicos, falla orgánica múltiple y más recientemente se ha observado en drogadictos que usan la vía intravenosa.
Mucormicosis cutánea Se han descrito alrededor de 120 casos en la literatura mundial. Los sitios anatómicos más afectados son miembros pélvicos en el 31%, miembros torácicos en el 24%, abdomen 14%o, cabeza y cuello 14%, espalda 9%>, tórax 6%> y área genital en el 2%. Se han identificado diversos factores locales que predisponen a esta forma clínica como cirugía (17%), quemaduras (16%), traumas relacionados a vehículos de motor (12%>), heridas con armas punzocortantes, navajas (13%), cuchillos (3%>), y otro tipo de lesiones de piel (23%). En los casos asociados a cirugía se tuvo el antecedente de vendajes elásticos oclusivos en el 45%. La presentación clínica es variable desde lesiones ulcerosas no dolorosas hasta una evolución rápidamente progresiva. Se ha descrito la forma primaria o secundaria en diabéticos y quemados, lesiones cutáneas asociadas a vendajes elásticos, lesiones nodulares hematógenas y la gangrena mucormicótica asociada a quemaduras. En todos los casos hay fiebre, las lesiones cutáneas semejan ectima gangrenoso, puede haber un nodulo indurado, centro equimótico con halo pálido, en algunas ocasiones la infección se extiende hasta la fascia (fascitis necrosante) siguiendo un curso rápidam ente progresivo.
Mucormicosis gastrointestinal Es una forma de presentación rara, que afecta al paciente con d esnutrición grave. G eneralm ente los casos son diagnosticados después de que el paciente muere. En la mayoría existe el antecedente de alguna alteración precedente en el tra c to g a s tro in te s tin a l se c u n d a ria a p e la g ra , kwashiorkor, tifoidea, colitis amibiana, presencia de sonda nasogástrica, etc. Es más común la afección del estómago
683
seguida del intestino delgado. A partir de la luz del tubo digestivo puede extenderse a vesícula biliar, hígado, páncreas y bazo, pudiendo causar obstrucción o perforación intestinal. Los datos clínicos más comunes son dolor y distensión abdominal, náusea, vómito, fiebre y hematoquezia. En el sitio invadido se produce una úlcera rojiza con una superficie negra rodeada de gran induración, en algunos casos se detecta un absceso intraabdominal.
AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO Además de los datos clínicos de necrosis y trombosis de los tejidos afectados, el diagnóstico de certeza depende de visualización, por microscopía, del hongo en los tejidos por lo cual se requiere siempre de la realización de biopsia. Las hifas pueden verse en preparaciones con hidróxido de potasio en improntas del tejido biopsiado. Cuando el tejido está fijado se sugieren tinciones de h em ato x ilin a-eo sin a, Grocott-Gomori (metenamina de nitrato de plata), PAS e inmunohistoquímica. La observación de hifas gruesas no septadas con ramificaciones en ángulo recto confirma el diagnóstico. Es difícil aislar los mucorales de los tejidos infectados y de sangre; en la forma gastrointestinal pueden resultar de utilidad los cultivos de aspirado gástrico y heces. El cultivo de algún mucoral en esputo en los casos de la forma pulmonar es raro y generalmente no es diagnóstico. La interpretación del aislamiento de mucorales debe ser juiciosa, si no se tiene el dato del estudio histopatológico, ya que por su ubicuidad pudiera tratarse sólo de contaminación del medio de cultivo. No existen hasta el momento pruebas serológicas que puedan ser utilizadas en los laboratorios clínicos para el diagnóstico. En estudios de investigación se han evaluado diferentes ELISA e inmunodifusión, para detección de anticuerpos; la sensibilidad y especificidad reportadas fueron de 81%» y 94%> para la prueba de ELISA, 66% y 91 % para inm unodifusión. Se observaron reacciones cruzadas en sueros de pacientes con candidiasis y aspergilosis pruebas para detectar antígenos o anticuerpos en m uestras de pacientes infectados. Se han evaluado pruebas de ELISA e inmunodifusión con resultados variables, por las dificultades para la obtención de anticuerpos o antígenos específicos que puedan ser utilizados en las reacciones. Por tomografía o resonancia magnética se observan datos de sinusitis etmoidal (86%) maxilar (80%); compromiso periorbitario (80%), trombosis del seno cavernoso (11%) y oclusión carotídea e hidrocefalia (3%). En los casos de enfermedad pulmonar, el análisis de los hallazgos observados en tomografías, con base en un estudio reciente, no hay diferencias en cuanto a la presentación de signos radiológicos tales como masa ocupativa, cavitaciones, signo del halo o “aire - en incremento”, entre casos de mucormicosis versus aspergilosis. Los datos tomográficos p u lm o n are s su g estiv o s de m u co rm ico sis han sido mencionados e un párrafo previo.
684
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En las formas rinocerebral debe realizarse con infecciones por Aspergillus, con tumores de la órbita cerebral, trombosis del seno cavernoso, ectima gangrenoso por Pseudomonas, en la forma cutánea con fascitis necrosante polimicrobiana y ectima gangrenoso, en la forma pulmonar con aspergilosis pulmonar, tromboembolismos pulmonares y otras micosis oportunistas.
TRATAMIENTO L os p u n to s fu n d a m e n ta le s en el tra ta m ie n to de la m ucorm icosis son: el diagnóstico oportuno ya sea de sospecha o confirm ado, el tratam iento con fárm acos antifúngicos, desbridamiento quirúrgico y el control dentro de la enfermedad subyacente. De los fárm acos u tilizad o s, am fo tericin a B en sus presentaciones deoxicolato o lipídica continúa siendo el antimicótico de elección. La dosis de recomendada en la presentación de deoxicolato es de 1 a 1.5 mg/kg/d; en el caso de las presentaciones lipídicas, la que se ha utilizado es el com plejo lip íd ico de a m fo tericin a B; la dosis recomendada es de 5 mg/kg/d. Cada vez es mayor el número de publicaciones a favor de la eficacia de posaconazol para el tratamiento de mucormicosis, la eficacia ha sido probada en casos con falla terapéutica a amfotericina; la dosis en que ha sido utilizado es de 200 mg por boca 4 veces por día. O tros m edicam entos com o flu co n azo l, k eto co nazol, voriconazol y equinocandinas no tienen indicación alguna. Es o b lig a to rio que en to d o s los c aso s se re a lic e desbridación del tejido necrótico cuantas veces sea necesario; el tratamiento quirúrgico en general necesita ser repetido en varias ocasiones. La mayoría de las veces la cirugía necesita ser amplia y termina siendo deformante. Como terapia adyuvante se ha recomendado el uso de oxígeno hiperbárico.
PREVENCIÓN Desafortunadamente no existe ningún tipo de medida que haya resultado efectiva para evitar la aparición de casos de mucormicosis. La utilización de cuartos con filtros de alta resolución para proteger a pacientes con neutropenia severa y prolongada, pudiera ser una medida que disminuya el riesgo de infección por Mucorales, sin embargo, es costoso y no todos los hospitales cuentan con el recurso. Por otra parte, con base en los brotes de mucormicosis, no debiera recomendarse el uso profiláctico de voriconazol.
BIBLIOGRAFÍA Adam, R.D., Hunter, G., Di Tomasso, J., Com erci, G.: Mucormycosis: Emerging prominence o f cutaneous infections. Clin. Infecí. Dis., 1994; 19: 67-76.
I...
................ .—
..................... n
Bhansali, A., Bhadada, S., Sharma, A., Suresh, V., Gupta, A., Singh, P., Chakarbarti, A., Dash, R.J.: Presentation and outcome o f rhino-orbital-cerebral mucormycosis in patients with diabetes. Posígrad. Med. J., 2004; 80: 670-4. Chamilos, G , Marom, E.M., Lewis, R.E., Lionakis, M.S., K o n to y ian n is, D.P.: P redictors o f pulm onary zygomycosis versus invasive pulmonary aspergillosis in patients with cáncer. Clin. Infecí. Dis., 2005;41:60-6. Dhiwakar, M., Thakar, A., Bahadur, S.: Improving outcomes in rhinocerebral m ucorm ycosis— early diagnostic pointers and prognostic factors. J. Laryngol. Oíol., 2003;117:861-5. Gelston, C.D., Durairaj, V.D., Simoes, E.A.: Rhino-orbital mucormycosis causing cavernous sinus and interna! carotid thrombosis treated with posaconazole. Arch. Ophíhalmol., 2007;125:848-9. Ghadiali, M.T., Deckard, N .A., Farooq, U., Astor, F., Robinson, P, Casiano, R.R.: Frozen-section biopsy analysis for acute invasive fúngal rhinosinusitis. Otolarymgol Head Neck Surg., 2007 May; 136(5):714-9. G reen b erg , R .N ., M u llan e, K., Van B urik, et al.: Posaconazole as salvage therapy for zygomycosis. Anfimicrob. Agenís Chemoíher., 2006;50:126-33. Harrill, W.C., Stewart, M.G., Lee, A.G., Cernoch, P.: Chronic rh in o c e re b ral m y co rm y c o sis. L a ryn g o sco p e , 1996:106:1202-97. Hopkins, R.J., Rothman, M., Fiore, A., Goldblum, S.E.: Cerebral Mucormycosis associated with intravenous drug use: three case reports and review. Clin. Infecí. Dis., 1994; 19: 1133-7. Jensen, H.E., Schonheyder, H.C., Hotchi, M., Kaufman, L.: D iag n o sis o f sy stem ic m yco ses by sp e c ific immunohistochemical tests. APMIS, 1996; 104:241-58. Kaufman, L., Turner, L.F., M cLaughlin, D.W.: Indirect enzyme-linked immunosorbent assay for zygomycosis. J. Clin. Microbiol., 1989;27:1979-82. Kline, M.W.: M ucormycosis in children: review' o f the literature and report of cases. Pediaír. Infecí. Dis., 1985; 4: 672-76. Kok, J., Gilroy, N., Halliday, C., Lee, O.C., Novakovic, D., Kevin, P., Chen, S.: Early use o f posaconazole in the successful treatment of rhino-orbital mucormycosis caused by Rhizopus oryzae. J. Infecí., 2007;55:e33-6. Lehrer R.I., Howard D.H., Sypherd P.S., Edwards J.E., Segal G.P., Winston D.J.: Mucormycosis. Ann. Iníern. Med., 1980; 93: 93-108. Marty, F.M., Cosimi, L.A., Badén, L.R.: Breakthrough zygomycosis after voriconazole treatment in recipients o f hematopoietic stem-cell transplants. N. Engl. J. Med., 2004;350:950-2. M eyer, R.D., Kaplan, M .H., Ong, M., A rm strong, D.: Cutaneous lesions in dissem inated m ucorm ycosis. JAMA, 1973; 225: 737-38. Pagano, L., Offidani, M., Fianchi, L., Nosari, A., Candoni, A., Piccardi, M., Corvatta, L., D ’Antonio, D., Girmenia,
W W lW H IO T n fflin frííií 11
111
MUCORMICOSIS C., Martino, P., Del Favero A., GIM EMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche delFAdulto) Infection Program : M ucorm ycosis in hem atologic patients. Haematologica. 2004;89:207-14. Paparello, S.F., Parry, R.L., Mac G illivray, Brock, N., Mayers, D.L.: Hospital-acquired wound muconnycosis. Clin. Infect. Dis., 1992; 14: 350-52. Pitisuttithum, P., Negroni, R., Graybill, J.R.. Bustamante, B., Pappas, R, Chapman S., Haré, R.S., Hardalo, C.J.: Activity o f posaconazole in the treatment o f central nervous system fungal infections. J. Antim icrob. Chemother., 2005;56:745-55. Shpitzer, T., Keller, N., Wolf, M., Goldschmied-Reouven, A., Bahar, G., Bahar, I., Kronenberg, J., Feinmesser,
685
R., Talmi, Y.P.: Seasonal variations in rhino-cerebral Mucor infection. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 2005 Sep;l 14(9):695-8. Sugar, A.M.: Muconnycosis. Clin. Infect. Dis., 1992; 14 (Suppl 1): S I26-29. Trifilio, S., Singhal, S., Williams, S., Frankfurt, O., Gordon, L., Evens, A., Winter, J., Tallman, M., Pi, J., Mehta, J.: B reakthrough fungal infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients on prophylactic voriconazole. Bone Marrow Transplant., 2007;40:451-6. Vainrub, B., M acareno, A., M andel, S., Musher, D.M.: Wound Zygomycosis (M ucormycosis) in otherwise healthy adults. Am. J. Med. 1988; 84: 546-48.
XVII. INFECCIONES PARASITARIAS
Capítulo 66 CISTICERCOSIS
La cisticercosis es una enfermedad causada por la infección de la forma larvaria de Taenia solium, el cisticerco, que puede invadir diversos tejidos del organism o y que afecta en especial al hombre y al cerdo. En el hombre los cisticercos tienden a localizarse en el sistema nervioso central, dando lugar a la neurocisticercosis, la cual puede causar alteraciones neurológicas graves y dejar secuelas incapacitantes e incluso provocar la muerte. Por otro lado, la cisticercosis en el cerdo es causa de grandes pérdidas económicas. El cisticerco es una forma intermedia en el desarrollo del parásito que sigue el embrión hexacanto (llamado así, por tener tres pares de ganchos) para convertirse en el gusano adulto, o solitaria, como popularmente se le conoce. El hombre es el huésped definitivo de T. solium y el cerdo es el huésped intermediario, ya que en éste sólo se desarrolla la fase larvaria del parásito. El ser humano también puede hacer las veces de huésped intermediario cuando en él se desarrolla la cisticercosis. De esta forma, la prevalencia de teniosis/cisticercosis depende exclusivamente del vínculo que el hombre establece con el cerdo.
EPIDEMIOLOGÍA En la cisticercosis, el cerdo como huésped intermediario, juega un papel importante para la continuación del ciclo biológico, ya que en muchas regiones del mundo, su carne es la principal proteína de origen animal y si ésta es ingerida cruda o parcialmente cocida, se corre el riesgo de adquirir teniosis. El cerdo adquiere la parasitosis sólo si tiene acceso
a las heces humanas que contengan huevecillos de Taenia solium. La prevalencia de cisticercosis en el hombre depende, por un lado, de la frecuencia de teniosis (T. solium) en él mismo, y por otro lado, de la frecuencia de cisticercosis en el cerdo. La transmisión de la cisticercosis es por vía fecal-oral. El hombre puede adquirir la infección por varios mecanismos: por co n tacto d ire cto , a trav és de agua y alim en to s contaminados o por autoinfección. La teniosis y cisticercosis tienen una alta prevalencia en países en desarrollo de América Latina, Asia y Africa. Esta elevada prevalencia de ambas infecciones se ha asociado a deficientes condiciones higiénicas, inadecuada eliminación de excretas, insuficiente sum inistro de agua potable y contaminación del medio ambiente debido a fecalismo, riego de hortalizas con aguas negras y en especial para teniosis, consumo de carne de cerdo con cisticercos. Se estima que existen alrededor de tres millones de personas infectadas por este parásito en todo el mundo, sin embargo, es difícil estimar la prevalencia de teniosis (T. solium), ya que en los exámenes coproparasitoscópicos no es posible distinguir los huevecillos de T. solium con los de T. saginata y para su diferenciación es necesario obtener los proglótidos o el escólex; adem ás, no existen cifras confiables sobre la prevalencia de cisticercosis en los cerdos y, finalmente, en muchas ocasiones la cisticercosis en el ser humano no se d ia g n o stic a , so b re todo cu ando a fe c ta el siste m a m usculoesquelético o cuando la neurocisticercosis es asintomática.
690
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
La prevalencia del binomio íeniosis/cisticercosis depende de los siguientes factores: (1) la naturaleza de la relación entre los seres hum anos y los cerdos, (2) las m edidas comunitarias y gubernamentales para el manejo y destino de las heces fecales humanas, (3) el control de la carne de cerdos parasitados, y (4) los procedimientos para identificar y tratar al enfermo portador del parásito adulto. Los factores que afectan la transmisión de la parasitosis son: ( \ ) l a transmisión del cerdo al hombre, que es favorecida por el consumo de carne de cerdo no inspeccionada; (2) la transmisión del hombre al cerdo, que se ve favorecida por la alimentación con heces humanas o alimentos contaminados con huevecillos de T. solium. La práctica de alimentar a los cerdos con heces humanas es frecuente en las regiones rurales, en donde la cisticercosis es endém ica; (3) la transmisión del hombre al hombre se efectúa a través de sus heces, que contaminan el ambiente con huevecillos de T. solium. El principal mecanismo de ingestión de huevecillos del parásito es probablemente a través de alimentos y agua contaminados con heces humanas, desde su origen en huertas, depósitos o tuberías, o bien, a través de la higiene deficiente de los manipuladores de alimentos. El uso de aguas negras para el riego de hortalizas y la defecación al aire libre son dos de las acciones del hom bre que favorecen la alta prevalencia de la cisticercosis. La neurocisticercosis es la forma clínica de cisticercosis más grave, por las alteraciones neurológicas que produce. Los factores de riesgo para n eurocisticercosis se han relacionado con deficiente saneam iento am biental; sin embargo, algunas observaciones han sugerido que el factor de riesgo más importante para adquirir neurocisticercosis, es la convivencia con un individuo teniásico. En un estudio efectuado en Nueva York, se observó que en un lapso de un año se diagnosticaron 4 casos de neurocisticercosis en individuos pertenecientes a una comunidad ortodoxa judía, quienes por motivos religiosos no consumen carne de cerdo; se encontró que la fuente de infección fueron mujeres con teniosis que trabajaban en el servicio doméstico. Por otro lado, en dos estudios epidemiológicos efectuados en localidades rurales en México, una en Morelos y otra en Michoacán se observó que los factores de riesgo asociados de m anera más significativa con seropositividad para anticuerpos contra cisticerco fueron la presencia de teniosis, el consumo frecuente de carne de cerdo, la deficiente higiene personal y familiar y el antecedente de crisis convulsivas, cefalea, visión borrosa y vómito. Se les efectuó tomografía computada de cráneo a 119 individuos de dichas localidades, que tuvieron cuando menos uno de los siguientes requisitos: seropositividad para anticuerpos contra cisticerco, historia de crisis convu lsiv as y an tecedente de expulsión de proglótidos y se encontró que 22 de ellos (18.5%) tuvieron imágenes sugestivas de neurocisticercosis y casi la mitad de estos en etapa de actividad. En estos estudios se apreció adem ás que los individuos con sero p o sitiv id ad para anticuerpos contra cisticerco se agrupaban con m ayor
pmmm
«i
frecuencia en las familias de aquellas personas que habían expulsado proglótidos, lo cual sugiere un mayor grado de exposición intrafamiliar. Basándose en los resultados de los estudios antes referidos, se podría señalar que los factores de riesgo relacionados con neurocisticercosis parecen ser la convivencia con individuos teniásicos, el antecedente de expulsión de proglótidos, la historia de crisis convulsivas y la seropositividad para anticuerpos contra cisticerco. En el Continente Americano los países más afectados son Brasil, México, Colombia, Perú y Ecuador. De 1995 a la fecha se reportan de 500 a 1,000 casos de cisticercosis cada año en la República Mexicana; los estados que tienen una prevalencia más alta de neurocisticercosis son: Guerrero, Michoacán, Estado de México, San Luis Potosí, Guanajuato, Sinaloa, Chihuahua, Nuevo León y Puebla. La frecuencia de neurocisticercosis en necropsias de diversos hospitales de la Ciudad de México, varía entre 1.3% y 3.2% en adultos. En niños la frecuencia es mucho más baja. En los servicios de neurología y neurocirugía los pacientes con neurocisticercosis representan de 11% a 25% del total de pacientes hospitalizados. La frecuencia de cisticercosis porcina en rastros de México varía entre 0.54% en Estados del norte y 4.5%> en Estados del Bajío. En los cerdos criados rústicamente en medio rural la frecuencia de cisticercosis es más alta. Se dispone de pocos estudios serológicos en población ab ierta, que ayuden a d eterm in ar la p rev a len c ia de cisticercosis en nuestro medio. En uno de ellos se analizaron 18,417 sueros de diferentes zonas geográficas, encontrándose que 1% de los individuos tenía anticuerpos contra cisticerco. El área geográfica que presentó la frecuencia más alta fue la zona del Bajío. Un hallazgo importante en este estudio fue que la seropositividad a los antígenos de cisticercos de T. solium no se relacionaba con factores sociales, culturales ni económicos. En la encuesta serológica nacional de 1987, se analizaron más de 60,000 sueros representativos de la R ep ú b lica M ex ican a p o r m edio de la té c n ic a de hemaglutinación indirecta y se encontró una prevalencia nacional de 1.2%. Los estados con seroprevalencia más alta fúeron Guerrero, Zacatecas, Guanajuato, Jalisco, Nayarit y el Distrito Federal, todos ellos con una frecuencia mayor del 2% (figura 66-1). Una limitante de los estudios serológicos es la falta de sensibilidad de las técnicas que se han empleado y la falta de un diseño epidemiológico que estudie específicamente el problema de teniosis/cisticercosis.
MORFOLOGÍA Y CICLO DE VIDA Las tenias son gusanos aplanados de la clase Cestoda, excepcionalmente largos. T. solium mide entre 1.5 y 5 m de longitud. En condiciones n aturales, T. solium habita únicamente en el intestino delgado del hombre, en donde logra sobrevivir hasta 25 años. Está constituida por un escólex o cabeza, que posee cuatro ventosas y un rostelo
CISTICERCOSIS
coronado de dos hileras de ganchos. Tanto el rostelo como las ventosas son estructuras de fijación que capacitan a la solitaria para mantenerse anclada en la pared del intestino; el escólex en su parte inferior se adelgaza para formar un cuello, a partir del cual se producen los proglótidos o segmentos (estrobilación). El conjunto de proglótidos unidos entre sí en forma de cadena se denomina estróbilo. Los proglótidos más cercanos al cuello son los más jóvenes e indiferenciados, los proglótidos maduros están en la región intermedia y se consideran como una unidad reproductora independiente, ya que son hermafroditas, pues muestran órganos sexuales femeninos y masculinos y los más distantes se conocen com o pro g ló tid o s g rávidos ya que están totalmente diferenciados y contienen alrededor de 50,000 huevecillos cada uno. Estos proglótidos se desprenden espontáneamente del gusano y son evacuados al exterior en la m ateria fecal del huésped. La putrefacción de los proglótidos grávidos en el medio am biente perm ite la liberación de los huevecillos que son infectantes para un nuevo huésped. En general se acepta que la cisticercosis se adquiere al ingerir alimentos o líquidos contaminados con huevecillos, pero es posible que existan otros vehículos y mecanismos de transmisión. En el tubo digestivo del huésped intermediario las enzimas proteolíticas y las sales biliares provocan la activación de la oncosfera o embrión hexacanto contenido en el huevecillo. Una vez activadas las oncosferas, penetran la pared intestinal del huésped hasta alcanzar capilares, linfáticos y sanguíneos
691
que las distribuyen por diversos tejidos del organismo. El em brión requiere de cuando m enos 10 sem anas para convertirse en cisticerco, el cual puede sobrevivir varios años en los tejidos del huésped. El ciclo se cierra cuando el hombre ingiere carne cruda o insuficientem ente cocida de un cerdo cisticercoso. Las enzimas gástricas e intestinales, así como las sales biliares, activan el cisticerco para que se fíje en la pared intestinal donde crece y se diferencia hasta convertirse en una tenia adulta productora de proglótidos grávidos (figura 66-2). Los huevecillos contenidos en los proglótidos grávidos se encuentran en distintos grados de madurez. Cerca de 50% contienen oncosferas invasoras totalmente desarrolladas. Los huevecillos inmaduros pueden madurar fuera del huésped y permanecer viables e infectantes por semanas o meses. El cisticerco de T. solium está formado por una vesícula ovalada y translúcida llena de líquido y mide de 0.5 a 2 cm de diámetro mayor. Tiene un pequeño escólex invaginado. Al igual que la tenia adulta, el escólex del cisticerco posee cuatro ventosas y un rostelo armado con dos hileras de ganchos. La superficie que presenta el cisticerco a su huésped es un tegumento citoplásmico, sincicial y continuo en toda la cara externa de la pared vesicular. Como los céstodos carecen de aparato digestivo, es a través de este tegumento que el parásito efectúa sus funciones de alimentación y excreción. El cisticerco de T. solium se designa frecuentemente como C ysticercus cellulosae, si bien este térm ino no tiene implicaciones taxonómicas. En México se ha encontrado otra
692
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 66-2. Ciclo vital de Taenia solium. forma de cisticerco que posee una vesícula multilobulada y se conoce como Cysticercus racemosus. Actualmente se considera que ambos son formas alternativas del mismo parásito.
PATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS La localización más frecuente del cisticerco es en el sistema nervioso central y es la que provoca las alteraciones más graves. La neurocisticercosis es la form a clínica más relevante de la cisticercosis, debido a su gravedad y secuelas incapacitantes. Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen: crisis convulsivas, hipertensión intracraneana, hid ro cefalia, síndrom e cerebeloso, deterio ro m ental, trastornos sensitivos, trastornos de conducta, temblores, etc. Particularmente en niños, los síntomas más frecuentes son crisis convulsivas parciales (76%) y generalizadas (24%), hipertensión endocraneana (55% ), papiledem a (48% ), encefalitis cisticercosa (30%) y signos piramidales (26%>). La gravedad de los síntomas se ha relacionado con el número de cisticercos, su localización y la respuesta inflamatoria del huésped. La p re se n ta c ió n clín ica y la resp u esta inmunológica son diferentes en el niño y en adulto, ya que la hidrocefalia es más frecuente en adultos y la encefalitis cisticercosa es más frecuente en niños, el pronóstico es mejor en los niños, ya que rara vez requieren tratamiento quirúrgico. Por otro lado, las pru eb as sero ló g icas para d etectar anticuerpos contra cisticerco en líquido cefalorraquídeo son negativas con mayor frecuencia en niños que en adultos.
De acuerdo a Sotelo y col., la neurocisticercosis se puede clasificar en activa e inactiva, basándose en imágenes, ya sea de tomografía computada de cráneo o de resonancia magnética nuclear. Se asume que en las formas activas, el parásito está vivo y en la neurocisticercosis inactiva, el cisticerco está muerto. Al prim er grupo pertenecen los pacientes que presentan datos tomográficos de aracnoiditis, h id ro c e fa lia p o r in fla m a ció n m en ín g e a, q u iste s parenquimatosos, infartos cerebrales por vasculitis, efecto de masa y quistes intraventriculares. En el segundo grupo, se incluyen los pacientes que presentan calcificaciones parenquim atosas e hidrocefalia secundaria a fibrosis subaracnoidea. Recientemente Aguilar Rebolledo y col. han propuesto una clasificación de la neurocisticercosis en niños, que se basa en la de Sotelo, y que consiste en dividir la neurocisticercosis activa en simple y complicada, lo cual tiene implicaciones pronosticas, ya que en la forma activa simple a los 6 meses de evolución la mayor parte de los pacientes ha curado completamente y lo contrario sucede en la forma activa complicada. R eproducim os la propuesta de clasificación de la neurocisticercosis de Madrazo y col. para adultos (cuadro 66-1) y de Aguilar-Rebolledo y col. para niños, (cuadro 66-2). La neurocisticercosis puede adoptar distintas formas según su localización, el estado biológico del parásito (vivo o muerto), el grado y tipo o inflamación del tejido del huésped, las estructuras neurales afectadas y las consecuencias anatómicas y fisiopatológicas que la presencia del parásito
CISTICERCOSIS
693
CUADRO 66-1. Clasificación clínica de la neurocisticercosis. Localización: Parenquimatosa En líquido cefalorraquídeo Ventricular Libre Fija Subaracnoídea Basal Cortical Espinal Mixta Etapa de parásito: Prequística Quística Quiste coloide (probablemente muerto) Necrótico C alcificado (muerto)
Reacción inflamatoria: Mínima Ostensible Aguda Crónica Tisular focal Vascular Mixta Estructuras afectadas: Leptomeninges Encéfalo o médula espinal Epéndimo Vasos Nervios Consecuencias patológicas: Flidrocefalia Isquemia/infarto Efecto de lesión ocupativa Edema Vasculitis Neuritis
CUADRO 66-2. Clasificación clínico-imagenológica de la cisticercosis cerebral en niños. _________________________________________________ Formas activas simples:______________________________________________ Lesiones con buen pronóstico, ya que en su mayoría se resuelven en los primeros seis meses. Las imágenes se asocian desde el punto de vista clínico con algún síndrome neurológico y desde el punto de vista de viabilidad se considera al parásito vivo. Además debe cumplir con los siguientes criterios: a) Lesiones nodulares, quísticas o granulomatosas, únicas con o sin edema focal, o múltiples con o sin edema focal. b) Lesiones únicas o múltiples con o sin encefalitis focal. c) Lesiones con localizaciones distintas a la ventricular o cisternal _____ d) Lesiones sin evidencia de complicaciones (aracnoiditis, hidrocefalia o infarto)________________________________________ ______________________________________________ Formas activas com plicadas:___________________________________________ Lesiones que se asocian desde el punto de vista clínico con algún síndrome neurológico y que en su mayoría no se resuelven en los primeros seis meses o que se resuelven dejando alguna secuela neurológica. Desáe el punto de vista biológico el parásito se encuentra vivo y por las características imagenológicos deben cumplir cuando menos un criterio de: a) Lesiones múltiples o miliares con edema difuso. b) Lesiones con encefalitis multifocal. c) Lesiones localizadas en ventrículos o cisternas. _____ d) Lesiones únicas o múltiples en donde se encuentren complicaciones al diagnóstico (aracnoiditis, hidrocefalia o infarto). ____________________________________________________ Formas inactivas:________________________________________________ Lesiones que clínicamente pueden o no asociarse a un síndrome clínico neurológico. Desde el punto de vista de viabilidad, el parásito se encuentra muerto y en la mayoría de las imágenes hay calcificaciones, o alguna otra de las siguientes: a) Hidrocefalia crónica sin lesiones activas, probablemente secundaria a aracnoiditis cisticercosa. b) Infarto antiguo con o sin calcificaciones o bien, antecedentes de formas activas resueltas. _____ c) Cualquier calcificación única, múltiples o miliar sin reforzamientos ni edema._________________________________________
origina en el huésped. Las localizaciones más frecuentes son la parenquimatosa, la subaracnoidea, la intraventricular y la mixta. La lo c a liz a c ió n p a re n q u im a to sa se o b serv a m ás frecuentemente en niños y adultos jóvenes. La gravedad de la enfermedad guarda relación con el número y la ubicación de los p arásitos, y con la intensidad de la respuesta inflam atoria. Es frecuente que en esta localización la infección sea asintomática.
La fase aguda se conoce como encefalitis cisticercosa, provocada no sólo por la presencia del parásito, sino también por la reacción inflamatoria aguda del huésped, y se manifiesta por signos de hipertensión intracraneana, cuya evolución natural es hacia la remisión espontánea o puede pasar a una fase crónica caracterizada por cefalea, crisis convulsivas, alteraciones m entales, trastornos m otores y de nervios craneanos. En algunas ocasiones las crisis convulsivas pueden aparecer varios años después de la etapa aguda.
694
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Los cisticercos pasan por varias etapas, desde la forma vesicular, con membrana transparente, contenido líquido y la larva invaginada en su interior, hasta la etapa final que está constituida por un nodulo sólido, casi com pletam ente mineralizado. Las alteraciones patológicas que se observan dependen de la etapa de la enfermedad. Es común que el parásito se halle íntimamente adherido al tejido que le rodea por medio de la membrana tegumentaria. Al principio se observan cúmulos multifocales de linfocitos, plasmocitos y eosinófilos que se localizan en el espesor de la cápsula de tejido conjuntivo. En el tejido nervioso adyacente se ven infiltrados linfocitarios perivasculares junto con gliosis moderada y edema tisular. Ulteriormente la membrana vesicular del parásito muestra hialinización e infiltración de sales de calcio. El infiltrado inflamatorio penetra en el interior del parásito y lo aísla de la m em brana vesicular, lo que condiciona la m uerte y la desintegración del mismo. El desarrollo de estos eventos se acompaña de la aparición de macrófagos y formación de células gigantes m ultin u clead as de cuerpo extraño. Con la desintegración del parásito, la reacción inflamatoria tiende a reducirse y sólo persisten las células gigantes. También se observan alteraciones vasculares, como proliferación de la adventicia y signos de angeítis de intensidad variable en las arterias y arteriolas cercanas. La angeítis puede evolucionar a fíbrosis total del vaso. Estos cambios son especialmente graves cuando existe meningitis basal. Cuando la cisticercosis es parenquimatosa, se observa además necrosis neuronal. El tipo de respuesta inmunológica aparentemente es de tipo Th 1 al inicio y posteriormente cambia a Th2. La localización en el líquido cefalorraquídeo (LCR) está detemimada por las corrientes de circulación del mismo, y por el tamaño que llegan a adquirir los cisticercos en las cavidades ventriculares, lo que condiciona que puedan quedar atrapados en los orificios de salida y provocar hidrocefalia obstructiva. Es posible que los cisticercos también queden atrapados en las cisternas de la base y en el espacio subaracnoideo. Cuando la aparición de la hidrocefalia es aguda, los signos de hipertensión intracraneana son de surgimiento rápido, con cefalea, vómito y alteraciones de la conciencia, que pueden progresar hasta la muerte del paciente. En algunas o casio n es la h id ro c e fa lia se resu elv e espontáneamente por cambios en la postura del cisticerco. En algunos casos los parásitos no obstruyen por completo la circulación de LCR sino sólo la dificultan, en cuyo caso la hidrocefalia se desarrolla con lentitud y los signos de hipertensión intracraneana -cefalea, náusea, vóm ito y papiledema- aparecen paulatinamente. Cuando el cisticerco se adhiere a las paredes ventriculares, condiciona ependimitis ventricular con intensa reacción de la glía subependimaria y cuando esto sucede en el piso del IV ventrículo produce un síndrome vestibulocerebeloso y alteraciones irreversibles de los nervios craneales. La localización mixta de los cisticercos es la que provoca los cuadros más graves de la enfermedad y, como es de esp erarse, se m an ifiesta p o r signos de h ip erten sió n intracraneana y de daño neurológico a diferentes niveles.
De las otras localizaciones, la ocular es la que puede provocar alteraciones importantes, ya que el parásito puede instalarse en la cámara anterior del ojo o bien en el área subrretiniana y provocar disminución de la agudeza visual y en casos extremos amaurosis. La localización subcutánea y m uscular a menudo es asintomática. Otras localizaciones, como miocardio, hígado, intestino, m esenterio, epiplón y peritoneo, tienen poca repercusión por su rareza.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la neurocisticercosis se basa en los datos clín ico s, en la ep idem iología y en los au x iliares de diagnóstico de gabinete y laboratorio. El diagnóstico se sospecha en todo individuo que viva en zona endémica, con epilepsia de aparición tardía, con signos de h ipertensión endocraneana, alteraciones m otoras, mentales o de conducta; sin embargo el diagnóstico se basa sobre todo en estudios de imágenes, ya sea tom ografía computada de cráneo o resonancia magnética nuclear. La cisticercosis ocular se diagnostica por estudio de fondo de ojo. Los nodulos subcutáneos hacen sospechar cisticercosis subcutánea.
Estudios de imágenes En la actualidad, la tomografía computarizada de cráneo es el estudio indicado para el diagnóstico de la neurocisticercosis, ya que las alteraciones que se observan son características de la enferm edad, si bien hay que tener en cuenta que otras infecciones, como tuberculosis o toxoplasmosis y procesos tumorales, pueden producir imágenes tomográficas similares a las de la neurocisticercosis. Los hallazgos tomográficos incluyen imágenes hipodensas parenquimatosas con un halo hiperdenso cuando se aplica medio de contraste; imágenes moderadamente hiperdensas, que se refuerzan con el medio de contraste, o bien, imágenes anulares hiperdensas con halo de hipodensidad. Estas imágenes representan la fase inflamatoria tisular denominada fase encefalítica. En etapas posteriores aparecen imágenes nodulares calcificadas dispersas en los hemisferios. En adultos son frecuentes las imágenes quísticas, y es posible observar el escólex en su interior. Otro hallazgo frecuente es la hidrocefalia, y en ocasiones se observan imágenes indicativas de la presencia de los parásitos en las cavidades de los ventrículos. En las formas inactivas se observan calcificaciones ya sea únicas o múltiples. Nuevas técnicas, como la resonancia magnética, son de gran v alo r en el d ia g n ó stico de n e u ro c istic e rco sis, particularmente en casos en los que la tomografía computada no da imágenes concluyentes; tales casos incluyen cisticercos intraventriculares, lesiones en la base del cerebro, en el tallo, en la médula espinal o leptomeníngeas.
Exámenes de laboratorio El estudio de LCR muestra pleocitosis, hiperproteinonaquia, h ip o g lu c o rra q u ia y e o sin o filia . Es p o sib le d e te c ta r
CISTICERCOSIS anticuerpos contra cisticercos en LCR y en sangre. Las técnicas que han sido ensayadas son fijación de complemento (reacción de Nieto), inmunoelectroforesis, hemaglutinación pasiva, inm unofluorescencia, doble inm unodifusión y ensayo inmunoenzimático (ELISA). El problema de las prim eras pruebas mencionadas es su poca sensibilidad, aunque tienen buena especificidad. La prueba de ELISA ofrece buenas p ersp ectiv as ya que tiene una m ayor sensibilidad sin perder especificidad, aunque tiene la desventaja de su alto costo. Recientemente la técnica de inmunoelectrotransferencia o Western blot ha resultado ser el m ejor m étodo de apoyo diagnóstico por su m ejor sensibilidad y especificidad (más alto que la ELISA). Están en evaluación técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) El d iag n ó stico d efin itiv o se efectú a al extraer los cisticercos directamente por procedimientos quirúrgicos.
TRATAMIENTO Para el tratamiento antiparasitario específico, se cuenta básicamente con dos medicamentos, el prazicuantel y el albendazol. El prazicuantel es una isoquinolina que tiene efecto sobre el flujo de calcio en el tegumento del parásito, lo que provoca alteraciones musculares, dando lugar a una parálisis espástica, además de provocar vacuolización y alteraciones en la permeabilidad de las membranas celulares. No tiene efecto sobre cisticercos calcificados. La dosis es de 50 mg/kg/día, por vía oral, durante 14 días. Con este esquem a se elim inan hasta el 70% de los cisticercos parenquim atosos. El prazicuantel no provoca efectos secundarios importantes p er se; sin embargo, las alteraciones neurológicas del paciente se pueden exacerbar durante el tratamiento y se ha supuesto que esto se debe al aumento en la reacción inflamatoria secundaria a la destrucción del parásito. Cefalea, náusea y convulsiones se presentan frecuentemente durante el tratamiento. Estas manifestaciones clínicas suelen ser transitorias y durante las mismas se puede utilizar analgésicos, antiem éticos o anticonvulsivantes, incluso esteroides cuando las reacciones son muy severas. A sí, alg u n o s in v e stig a d o re s ac o n se jan el uso de dexametasona en forma concomitante durante el tratamiento con prazicuantel para disminuir el proceso inflamatorio. El otro medicamento que se ha utilizado, es el albendazol, un bencimidazol-carbamato con actividad antihelmíntica de amplio espectro, que inhibe la polimerización de la tubulina. La dosis es de 15 mg/kg/día por un mes, aunque algunos estudios han demostrado que se puede disminuir el tiempo de administración (de una a dos semanas) sin disminución de la eficacia. El albendazol destruye del 75 al 90% de los c istic e rc o s p a re n q u im a to so s. Al ig u al que con el prazicuantel, se puede asociar dexametasona al inicio del tratam iento para dism inuir posibles complicaciones. El albendazol tiene la ventaja de ser menos costoso que el p ra z ic u a n te l, p ro v o c a m enos e fe c to s c o la te ra le s y aparentemente es más efectivo. Actualmente se acepta que
695
el tratam iento antiparasitario específico dism inuye las secuelas por convulsiones. El tratamiento quirúrgico está indicado para la extirpación de cisticercos corticales, racémosos o quistes gigantes que hacen efecto de masa, cuando bloquean el sistema ventricular o están en la región del quiasma óptico. Si existe hidrocefalia se debe efectuar derivación del LCR. El tratamiento sintomático de la neurocisticercosis está enfocado al control de las crisis convulsivas, de la cefalea, de la hipertensión intracraneana y de las alteraciones neurológicas que se presenten debido a su localización. Es muy importante la rehabilitación en caso de secuelas motoras y mentales.
PREVENCIÓN Ya que esta enfermedad es una zoonosis y se conoce el papel que juega el cerdo en la propagación de la enfennedad, las m edidas tendientes a la prevención y el control de la cisticercosis son: evitar el fecalismo al aire libre, dado que las heces humanas son la principal fuente de contaminación; impedir el riego de hortalizas con aguas negras; diagnosticar y tratar a las personas infectadas con Taenia solium; evitar el consumo de carne de cerdo mal cocida, y mejor control en los rastros, para evitar la aprobación de carne infectada para consumo humano y efectuar campañas de educación para la salud.-Existen antecedentes, como en la ex-Unión Soviética y algunos países de Europa, que antes tenían una alta incidencia de cisticercosis y que al aplicar medidas como las mencionadas, lograron erradicar o disminuir en forma importante la prevalencia de la enfermedad. La producción de vacunas está en fase experimental. Están en evaluación campañas de desparasitación masiva con prazicuantel en aquellas regiones con alta prevalencia para neurocisticercosis.
BIBLIOGRAFÍA Aguilar-Rebolledo, F.: Estudios neurorradiológicos en la cisticercosis cerebral en niños. ¿Cuándo y por qué?. En: San E steb an E, F lisse r A, G o n zá le z A: neurocisticercosis en la infancia. Ed. M iguel Angel Porrúa, México, D. F. 1997: 131. A guilar-Rebolledo, F , Cedillo-Rivera, R., Llaguno, P., Tom es, J.F., Muñoz, O., Enciso, J.A.: Cytokine levels in c e rfe b ro sp in al flu id from c h ild re n w ith neurocysticercosis. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2001, 64:35. Alcalá, H., Hernández-Aguilar, J., Dávila, G , Bemal, R. M.: N e u ro c y stic erco sis: A study o f 100 C ases. En: F uk u y am a, Y., K a rn o sh ita, S. (E d s.): M odern Perspectives o f child Neurology. Tokio. The Japanese Society o f Child Neurology>, 1991, 73. Aluja, A., Escobar, A., Escobedo, F., Flisser, A., Laclelte. J. R, Lanalde, C., Madrazo, 1., Vélázquez, V. y Willms,
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
696
K.: Cisticercosis. Instituto Nacional de Salud Pública. Fondo de Cultura Económica, México, 1987, D. F.. Coker-Vann, M., Brown, P., Gajdussck, C.: Serodiagnosis o f hum an cysticercosis using a chrom atofocused antigenic preparation of Taenia solium cysticerci in an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1984, 78:492. Cook, G. C.: The clinical significance o f gastrointestinal helminths. A review. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1986, 80:675. Del Brutto, O.H. y Sotelo, J.: Neurocysticercosis: An Update. Rev. Infecí. Dis., 1988, 10:1075. D el B ru tto O H , S o telo J, R om án G C. T h erap y for neurocysticercosis: a reappraisal. Clin. Infecí. Dis., 1993, 17:730. Dorsfman, J.: Cambios en la tomografía axial computarizada del cráneo en la cisticercosis cerebral, antes y después del tratamiento con prazicuantel. Salud Púb. Méx., 1982, 24:637. Escobar-Izquierdo, A.: Patología de la neurocisticercosis. En: Flisser, A. y M algón, F. (Eds.): Cisticercosis humana y porcina. Editorial Limusa, México, D.F., 1989, pp. 89. Escobedo, F., P enagos, P., R odríg u ez, J., Sotelo, J.: A lbendazole therapy for neurocysticercosis. Arch. Intern. Med., 1987, 147:738. Flisser, A., Willms, K., Laclette, J. P., Larralde, C., Ridaura, C., Beltrán, F.: Cysticercosis: present state ofknowledge and perspectives. Academic Press, New York, 1982. González-Barranco, D., Sandoval-Islas, M., Trujillo-Valdez, V.: Reacción de inm unofluorescencia indirecta en cisticercosis. Arch. Invest. Med. (Méx.); 1978, 9:51. H arnet, W.: The antihelm intic action o f prazicuantel. Parasiiology Today; 1989, 4:144. Larralde C., Padilla A., Hernández M., Govenzensky T., Sciutto E., G utiérrez G., Tapia R., Salvatierra B., Sepúlveda M. Seroepidemiología de la cisticercosis en México. Salud Pub. Mex. 1992;34:197-210. Lawson, J., Gemmel, M.: Hydatidosis and cysticercosis: the dynam icsof transmission. Adv. Parasiíol., 1983, 22:261. López-H em ández, A., Garaizar, C.: Childhood cerebral c is tic e rc o sis. C lin ic a l fe a tu re s and co m p u ted
....
tomographic findings in 89 Mexican children. Can. J. Neurol. Sci., 1982, 9:401. M adrazo I, Sandoval M, León V. C lasificación de la neurocisticercosis. En: Flisser A y Malagóan F (Eds.): Cisticercosis humana y porcina. Limusa Ed., México, D.F., 1989:47 Restrepo, B.I., Lllaguno, P., Sandoval. M.A., Enciso, J.A., and Teale M.J.: Analysis o f the immune lesions in neurocysticercosis patients: central nervous system response to helminths appears Thl -like instead ofTh2. J. Neuroimmunol., 1998, 89: 64-72. Robles, C.: Mortalidad en 100 enfermos con neurocisticercosis tratados con prazicuantel. Salud Púb. Méx., 1982, 24:629. Sarti, E.: Epidemiología de la teniasis/cisticercosis. En: Flisser, A. y Malagón, F. (Eds.): “Cisticercosis humana y porcina”. EdiíorialLimusa, México, D.F., 1989: 233. Sarti, E., Schantz, M.P., Planearte, A. y col.: Prevalence and risk fac to rs fo r Taenia so liu m , ta e n ia sis and cysticercosis in human and pigs in a village in Morelos, México. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1992; 46:677-685. Sarti, E., Schantz, P.M., Planearte, A. y col.: Epidemiological in v e stig a tio n o f Taenia so liu m ta e n ia sis and cysticercosis in a rural village o f Michoacan State, México. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1994;88:4952. Sotelo, J., Del Brutto, O.H.: Brain cysticercosis. Arch. Med. Res., 31:3, 2000. Sotelo, J., Guerrero, V., Rubio, F.: Neurocysticercosis: anew clasiffícation based on active and inactive forms. Arch. Iní. M ed , 1985; 145:442. Sotelo, J., Torres, B., Rubio, F., Escobedo, F., Rodríguez, C.J.: Praziquantel in the treatment of neurocysticercosis: a long term follow up. Neurology, 1985, 35:752. T sang, V., B ran d , J., B oyer, E.: E n z y m e -lin k e d im m u n o e le c tro tra n sfe re n c y b lo t assay and g ly c o p ro te in s an tig e n s for d ia g n o sin g hum an cysticercosis (Taenia solium). J. Infecí. Dis., 1993; 159:50-59. Vázquez, V., Sotelo, J.: The course o f seisures añer treatment for cerebral cisticercosis.A f £>?,g7. J. M ed., 1992, 327:669-701.
mmnn
Capítulo 67 LEISHMANIOSIS
Leishmaniosis es el nombre genérico de las infecciones causadas por protozoarios intracelulares m iem bros del g én ero L e ish m a n ia , y c o n stitu y e n una de las seis en ferm edades tro p icales de m ás im p o rtancia para la Organización Mundial de la Salud. Se consideran 88 países endémicos de leishmaniosis en el mundo, estando en riesgo de infección cerca de 350 millones de personas. Cada año se estima 500,000 casos nuevos de leishmaniosis visceral, cerca del 90% de los casos en el mundo se localizan en Bangladesh, Noreste de India, Nepal, Sudán y Noreste de Brasil. Con respecto a leishmaniosis cutánea cada año se calculan alrededor de 1.5 millones de casos nuevos, y cerca del 90%o de los casos están en Afganistán, Argelia, Irán, Irak, Arabia Saudita, Siria, Brasil y Perú. La expresión de la enferm edad es variable, dependiendo de la especie de Leishmania, así como también del estado inmunitario y la respuesta del huésped. En este sentido, la infección en el hombre puede no manifestarse o no ser evidente, o bien presentar manifestaciones que varían desde úlceras cutáneas hasta afectación extensa de piel y mucosas, o presentar características de una enfermedad sistémica, con afectación generalizada del sistema reticuloendotelial.
EL PARÁSITO Las leishmanias son protozoarios dimórfícos, lo que implica que su ciclo de vida transcurre en dos formas: una forma flagelada extracelular o promastigote, que se encuentra en el tubo digestivo del insecto vector o en condiciones in vitro
en m edios de cultivos acelulares, y en estos casos el promastigote es piriforme de 10 a 15 /Lim de longitud, 1.5 a 3.5 pm de ancho y 15-28 /am de extensión del flagelo. En el huésped humano se encuentran en células del sistem a reticuloendotelial en forma aflagelada, intracelular obligada o amastigote, los cuales son de forma redonda u oval, de 2 a 3 /am de diámetro. Alrededor de 21 de las 30 especies que infectan a los mamíferos, también infectan al hombre. Aunque existen diferencias ultraestructurales menores entre las diferentes especies de Leishm ania que causan enferm edad en el hombre, es prácticamente imposible diferenciarlos con base en criterios morfológicos, ya sea en la forma de amastigote o prom astigote. Este aspecto de lograr una adecuada clasificació n taxonóm ica constituye uno de los más importantes campos de la investigación en leishmaniosis. Si bien originalmente las clasificaciones se basaron en criterios de distribución geográfica, enfermedad producida en el hombre, diferencias en reservorio, virulencia en roedores, termosensibilidad y diferencias en el vector, estos métodos no han sido tan adecuados para tal objetivo. En la actualidad se han incorporado métodos bioquímicos para la identificación de las especies, subespecies y genotipos, principalmente el análisis del patrón de isoenzimas. Más recientem ente se han desarrollado técnicas de biología molecular que a través de la caracterización de las secuencias del ADN del parásito permiten distinguir las diferentes especies, subespecies y genotipos. Estos métodos se hallan restringidos aún a laboratorios de investigación y referencia y su utilidad se
698
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
aplica básicamente en estudios epidemiológicos. En el cuadro 67-1 se indican las principales especies y subespecies causantes de enfennedad en el ser humano.
CICLO DE VIDA Y VECTORES Los vectores de las leishmanias son insectos hematófagos de la subfamilia Phlebotominae, que incluye a los géneros Phlebotomus, principalmente en el Viejo Mundo, y al género Lutzomia, en el nuevo mundo. Estos vectores abundan en los bosques, sobre todo en los meses calurosos y lluviosos. La enfermedad es más común en personas que trabajan en los mismos y en las áreas rurales. La infección suele ser endémica; puede presentarse en proporciones epidémicas cuando se introducen personas susceptibles (a causa principalm ente de construcción de caminos, maniobras militares) en las áreas afectadas. La fig u ra 67-1 m u estra las áreas en d ém icas para leishmaniosis cutánea y visceral. De 1993 a 1998 se reportaron más de 1,000 casos anuales con una disminución en el año 2000 a menos de 400 casos, año en el cual inicia un incremento hasta casi 1200 en el 2002. Los estados más afectados: Tabasco, Quintana Roo, Campeche y Nayarit (figura 67-2; 67-3). La gran m ayoría de las especies de L eishm ania no requieren del hombre para mantener su ciclo vital, y el ser humano representa un huésped accidental. Así, roedores salvajes son los reservorios prim arios de L. major, L. aethiopica, L. b. guayanensis y L. b. panamensis. En el caso de la L. b. braziliensis, se han hallado diferentes especies
de animales infectadas naturalmente; así mismo, si bien se han encontrado roedores infectados por L. mexicana, una larga lista de mamíferos es infectada naturalmente, incluidos m onos, m arsupiales y otros anim ales carnívoros; sin embargo, en el caso de la L. peruviana el perro parece ser el reservorio primario. Otros animales domésticos actúan como reservorios secundarios. En algunos países (como India y Kenya) el hombre sería el reservorio de la leishmaniosis visceral causada por L. donovani; la misma característica tendría la L. trópica. El hombre adquiere la infección a través de la picadura de los vectores. El ciclo se inicia cuando el insecto, al picar a un animal reservorio o al hombre (en algunos casos), ingiere pequeñas cantidades de sangre, linfa y macrófagos infectados que contienen am astigotes. El núm ero de am astigotes ingeridos por lo general es pequeño; estas formas parasitarias llegan al tubo digestivo del flebótomo donde experimentan diferenciación a prom astigotes, los cuales emigran a la porción anterior del tubo digestivo. El tiempo transcurrido desde la adquisición de amastigotes por los flebótomos y la aparición de promastigotes infectantes suele ser de tres días, aun cuando aumentan la virulencia con el paso de los días. Cuando el hombre sufre la picadura del flebótomo parasitado, los promastigotes son inoculados en el sitio cutáneo de la picadura, iniciándose de este modo la infección humana. Diversos factores influyen en el índice de transmisión de la infección a seres humanos: ocupación, hábitos, tipo de casa, costumbres, frecuencia y temporada de penetración en zonas endémicas.
CUADRO 67-1. Clasificación general, distribución geográfica y formas clínicas de la enfermedad de las diferentes especies de Leishmania. Especie
Distribución geográfica
Manifestaciones clínicas
Complejo de: L. mexicana
Sur de EEUU, México, América Central y norte y centro de Sudamérica, República Dominicana.
Úlceras cutáneas; algunos casos de LCD y LMC.
América Central y Sudamérica, hasta el norte de Argentina,
Úlceras cutáneas; algunos casos desarrollan LMC.
Norte del África, Oriente Medio, África Central y sur de Asia Oriente Medio y sur de Asia.
Úlceras cutáneas
L. m. m exicana L. m. amazonensis L. m. venezuelensis Complejo de: L. b. braziliensis L. b. guyanensis L. b. panamensis L. b. peruviana L. major L. trópica L. aethiopica L. donovani L. Infantum (¿especie separada?) L. chagasi (¿especie separada?)
Etiopía y países vecinos. África del Este, sur del Sahara, sur de Asia (incluyendo India e Irán). Norte de África y sur de Europa. Brasil, Venezuela y Colombia; casos aislados en América Central y resto de Sudamérica.
LCD; Leishmaniosis c u tá n e a difusa, LMC: Leishmaniosis m u c o c u tá n e a .
Úlceras cutáneas y enfermedad crónica reciáivante. Úlceras cutáneas; LCD (raramente) Leishmaniosis visceral Leishmaniosis visceral Leishmaniosis visceral
cutánea
699
LEISHMANIOSIS
Leishmaniosis cutánea
Areas endémicas
£7
« ¿5 *
Leishmaniosis visceral
Areas endémicas
FIGURA 67-1. Distribución geográfica en el mundo de la leishmaniasis cutánea y visceral. Fuente: OMS 2005. Otros mecanismos más raros de transmisión de Leishmania son a través de la vía transplacentaria (congénita) y parenteral (tra n s fu s ió n , ag u jas c o n ta m in a d a s y a c c id e n tes de laboratorio)
PATOGÉNESIS E INMUNIDAD Mucho se ha avanzado en la comprensión de los mecanismos que promueven el parasitismo exitoso de las leishmanias,
aun cuando no se han dilucidado totalmente. En los últimos años ha increm entado el interés en el estudio de la patogénesis de este parásito, algunos factores que han contribuido han sido casos en viajeros, en veteranos de la Guerra del Golfo de EUA, en personas infectadas con el VIH y el surgimiento de leishmaniosis como un sistema modelo para explorar la respuesta inmune a patógenos intracelulares.
INFECTOLOGIA CLINICA KUMATE-GUTIERREZ
700 1,800 1,600 1,400 1,200
co O o 1,000
o
800 600 400 200
0
FIGURA 67-2. Casos de todas las formas clínicas de Leishmaniosis en México 1992-2005. Fuente: Anuarios de morbilidad SSA.
FIGURA 67-3. Casos acumulados de leishmaniosis en todas sus formas clínicas.
LEISHMANIOSIS Cuando los promastigotes son depositados en la piel, la primera respuesta que se genera en el huésped no inmune es el aflujo de polimorfonucleares neutrófilos, que rápidamente son sustituidos por macrófagos y linfocitos. Al principio las leishmanias deben sobrevivir el efecto letal del suero normal. En este sentido se ha demostrado que los promastigotes y los amastigotes son muy resistentes al efecto lítico del suero, probablem ente a través del depósito inefectivo de los componentes de la vía final del complemento, a pesar de que se ha demostrado que el componente C3del complemento se deposita a nivel de la membrana del promastigote. Una vez que los parásitos han sobrevivido al efecto lítico del suero, el siguiente paso lo constituye el enfrentamiento con las células fagocíticas. La unión de los promastigotes a los fagocitos se produce a través de los receptores del componente C3 del complemento de las células fagocíticas (actuando como ligando el C, depositado a nivel de la membrana del parásito o a través de glicoconjugados, como la glicoproteína gp 63). Después que las leishmanias se han unido a la membrana de los fagocitos, son internalizadas. Habitualmente, este proceso de internalización se acompaña de la generación de poderosos metabolitos oxidativos. Sin embargo, en el caso de las leishmanias se ha demostrado que no se produce esta generación de metabolitos oxidativos o estallido respiratorio; este fenómeno en el caso de L. donovani se relaciona con la presencia, en la membrana del parásito, de un lipofosfoglicano (LFG) y de componentes enzimáticos que inactivan los citados metabolitos, como fosfatasa ácida y catalasa. Similarmente, en estudios de laboratorio, hemos constatado que prom astigotes de L. braziliensis no desencadenan el estallido respiratorio de los neutrófilos. Aunado al hecho que no activan la maquinaria microbicida oxidativa de los fagocitos, se ha demostrado que las leishmanias resisten a la acción de las enzimas hidrolíticas de estas células, dando por tanto las condiciones para la supervivencia y multiplicación intracelular de los parásitos. Los parásitos intracelulares sobrevivientes adoptan la forma de amastigotes, que se multiplican intracelularmente y después son liberados para infectar nuevos macrófagos y reanudar el ciclo. Se han desarrollado múltiples estudios con el afán de dilucidar los mecanismos inmunitarios del huésped que participan en el control de las infecciones por Leishmania. En las áreas endémicas el porcentaje de sujetos seropositivos o con respuesta de hipersensibilidad tardía positiva a antígenos de Leishmania, o con ambas características a la vez, supera ampliamente a los sujetos con la enfermedad, lo que habla de la importancia de la relación huésped-parásito en esta afección. La respuesta inmunitaria celular es el principal factor que interviene en el control o la eliminación de la infección. La in m u n id a d h u m o ral (a n tic u e rp o s e sp e c ífic o s y com plem ento) d esem peñan p ap eles m odulares de la respuesta inmunitaria. Así, estudios experimentales de leishmaniosis cutánea demuestran que si se somete a un animal infectado por
701
Leishmania a tratamiento con suero antilinfocítico (para elim in ar los linfocitos T y pro d u cir depresión de la inmunidad celular), la lesión cutánea se disemina en forma extensa, en tanto que los animales que reciben placebo controlan la infección, lo cual indica la gran importancia de la inmunidad celular en el control de la leishmaniosis; si bien en este modelo experim ental se dem uestra que se generan anticuerpos específicos en los animales infectados, los mismos no son capaces de eliminar la infección. Esta inmunidad celular protectora estaría mediada por linfocitos CD4+ que producirían citocinas (principalmente interferón gamma) que, entre otros efectos, activarían a los macrófagos parasitados, incrementando su capacidad de lisar parásitos intracelulares, a través de la activación de los mecanismos microbicidas dependientes o independientes de oxígeno. El factor inmunitario crítico en la leishmaniosis visceral es también la inmunidad celular. Está demostrado que los afectados presentan depresión de la hipersensibilidad tardía (HT) y no responden a antígenos de Leishm ania; esta depresión de la HT es específica de Leishmania, aun cuando en fases tardías lo mismo se extiende a otros antígenos. Sin embargo, estos pacientes presentan niveles elevados de anticuerpos específicos, así como un incremento inespecífico de los títulos de inmunoglobulinas, IgG e IgM, debido a la activación policlonal de las células B. La inmunidad celular por lo general se recupera un año después de un tratamiento eficaz. El modelo murino de enfermedad por L. mayor ejemplifica el paradigm a de T hl/T h2, en el cuál el resultado de la enfermedad es determinado por la naturaleza y magnitud de la respuesta tem prana de citocinas y células T en la in fecció n . En ra to n e s de la b o ra to rio in fe c ta d o s, la producción de interferón gama por células T hl y las células asesinas naturales median la resistencia mientras que las células Th2 productoras de IL-4 confieren la susceptibilidad. La IL -1 2 , la cuál es un a d y u v an te en v a c u n a c ió n experimental y tratamiento contra Leishmania major, es un punto clave en el desarrollo de inmunidad celular por células T nativas induciendo a la diferenciación a las células Thl e induciendo a la producción de interferón gama. La persistencia de lesiones por Leishmania en cara por una fuerte respuesta celular no se ha aclarado del todo en el caso de la leishm aniosis cutánea y m ucocutánea. Sin embargo, estudios experimentales demuestran dos posibles estrategias de evasión inmunitaria. En primer lugar, habría variación en la susceptibilidad de las cepas de Leishmania a la actividad microbicida de los macrófagos activados por linfocinas, siendo algunas muy resistentes. Igualmente, es posible que am astigotes parasiten subpoblaciones de m acrófagos que se activen escasam ente por efecto de linfocinas. En este sentido, se ha dem ostrado que la capacidad de los macrófagos de responder a la activación por linfocinas guarda relación con la temperatura, entre otros factores, disminuyendo a temperaturas inferiores de 37°C; dado que a nivel cutáneo la temperatura corporal puede ser menor que la temperatura corporal central, este efecto tal
702
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
vez contribuye a la persistencia, retardo en la curación o rec a íd a s en el caso de la le ish m a n io sis c u tá n e a o mucocutánea.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Las características histopatológicas de la leishm aniosis cutánea dependen de múltiples factores, como la especie de Leishmania, la respuesta del huésped y el estadio de la enfennedad. En la fase inicial el infiltrado inflamatorio es mínimo, con presencia de neutrófilos (con poca frecuencia se estudia la lesión en esta fase), los cuales son sustituidos rápidam ente por células m ononucleares, m acrófagos y linfocitos. Después se observan focos de necrosis que confluyen en fonna progresiva. Aun cuando al principio se planteó que la necrosis y ulceración eran el resultado de la disminución de la inigación sanguínea local, estudios más recientes sugieren que estos cambios son el resultado de la reacción inmunitaria del huésped. Se puede considerar que la leishmaniosis cutánea, al igual que la lepra, se presenta en dos form as polares, dependiente de la interacción huésped-parásito. Una forma polar negativa o leishmaniosis cutánea difusa, en la cual las lesiones muestran abundantes parásitos y escaso infiltrado leucocitario y una forma polar positiva o leishmaniosis recidivante, en la que las lesiones presentan un importante infiltrado linfocitario y escasos macrófagos parasitados; el primer tipo polar casi siempre se acompaña de una reacción de HT de tipo específico negativa con una respuesta inmunitaria humoral, en tanto que la segunda forma polar se acompaña de una respuesta de HT fuertemente positiva. En los estadios tardíos de la leishmaniosis cutánea, el dato característico es un granuloma crónico, con la presencia de célu las gigan tes de cuerpo extraño. Son igu alm ente frecuentes los cambios epidérmicos, como hiperqueratosis, acantosis y formación de seudoepiteliomas. Las características histopatológicas de la leishmaniasis mucocutánea son similares a las antes descritas, aun cuando los parásitos en las lesiones son más escasos. En la form a visceral de la enferm edad, los órganos principalmente afectados son: hígado, bazo, médula ósea y otros órganos del sistema reticuloendotelial. El elemento común de la afectación es el agrandam iento de dichos órganos, con notable incremento de macrófagos parasitados y escasa infiltración de linfocitos. Este agrandam iento visceral casi siempre se produce lentamente, lo que explica las características de consistencia firme de los órganos como el bazo (a diferencia del agrandamiento agudo que se observa en otros padecimientos), lo que permitiría realizar punciones esplénicas con relativa seguridad. En ocasiones se observa hipertrofia de tejidos linfoides, como a nivel de las placas de Peyer del intestino, las cuales tienen importante infiltrado de macrófagos parasitados, y a veces con ulceración de la mucosa suprayacente. Por último, en ocasiones se encuentran a lte ra c io n e s re su lta n te s del d e p ó sito de c o m p lejo s inmunitarios en diferentes tejidos, principalmente en el riñón.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las infecciones por Leishmania suelen presentarse en tres síndromes clínicos principales, que dependen de la especie en juego y de la respuesta inmunitaria del huésped: (1) la forma cutánea, caracterizada por la presencia de úlceras cutáneas; (2) la form a m ucocutánea, resultante de la aparición de lesiones metastásicas en mucosas, sobre todo a nivel de orofaringe, aunada a la presentación de úlceras cutáneas; y (3) la forma visceral, que constituye la forma de afectación sistém ica de la infección. La forma clínica predom inante en M éxico es la lesihm aniosis cutánea localizada o “úlcera de los chicleros” que tiene la distribución señalada en la figura 67-1; en ésta también se muestra la distribución de otras formas clínicas menos frecuentes, incluida la leishmaniosis visceral.
Leishmaniosis cutánea Si bien diferentes especies de Leishmania pueden producir esta forma clínica, las características clínicas son similares. Así, en las Américas, los causantes de la leishmaniosis cutánea son los miembros de, L. braziliensis y L. mexicana, en tanto que L. major y L. trópica son los causantes en el Asia, A frica y Sur de Europa. De ahí los térm inos de leishmaniosis del Nuevo y Viejo Mundo, respectivamente; L. trópica es el causante de esta forma clínica en Etiopía y países vecinos. La forma cutánea ha recibido diferentes nombres según el área geográfica; así, en México y América Central se la conoce con el nom bre de “úlcera de los chicleros”; en el oriente, con el nombre de “botón de oriente” o “nodulos de Bagdad”; en el Perú con el nombre de “uta”; y en el Norte de Sudamérica, como “pian de los bosques”. El periodo de incubación oscila entre una y ocho semanas; la lesión inicial es una pápula eritematosa, que aparece en el sitio de la picadura del flebótomo; después se desarrolla una pequeña vesícula central que exuda líquido seroso; esta lesión inicial se va extendiendo, dando lugar a una úlcera de un diámetro habitual de 2 cm, con un característico reborde firme, sobresaliente y eritematoso, y una fase granulomatosa sangrante; por lo general es indolora. La úlcera puede estar cubierta de una costra central (forma seca) o exudar material seropurulento (form a húm eda) resultante de infección bacteriana secundaria. Las úlceras pueden ser múltiples y no es raro observar nodulos subcutáneos vecinos (recordando a la esporotricosis). Un dato bastante sugerente es la ausencia de adenopatía regional en el caso de úlceras no infectadas. La lesión tiende, en caso de no estar sobreinfectada, a la cicatrización, aun cuando esto puede suceder luego de varios meses; en esta fase, la cicatriz residual es característicamente fina, atrófica, hipopigmentada y, al tacto, semeja al papel de celofán.
Leishmaniosis mucocutánea Esta forma clínica de la leishmaniosis es una complicación ta rd ía de la le ish m a n io sis c u tá n ea ; re p re se n ta una
LEISHMANIOSIS d ise m in a c ió n m e ta stá sic a del p a rá sito a m u co sas, habitualmente al tejido naso-orofaríngeo, a partir de sitios periféricos; esta preferencia se ha relacionado con la mejor adaptación del parásito a temperaturas menores de 37°C, que sin duda existen en estos sitios del sistema respiratorio superior; sin embargo, no se ha dilucidado bien este aspecto de la enfermedad. La leishmaniosis mucocutánea o espundia se observa sobre todo en países de Sudamérica, con más frecuencia en Brasil, Paraguay, Bolivia, Colombia, Perú y Ecuador. Los agentes causales casi siem pre son m iem bros del com plejo de Leishmania braziliensis, principalmente L. b. braziliensis; sin embargo, L. b. panamensis (en Colombia y Panamá), L. b. gnyanensis (en el N oreste de Sudam érica) y L. m. amazonensis (Brasil) y L. m. mexicana (en México) pueden causar LMC. La afección mucosa en general se pone de manifiesto mucho tiempo después que la lesión cutánea ha cicatrizado (en general años), aun cuando en algunos casos se desarrolla mientras la lesión cutánea está activa. Así, se han descrito casos en que la afectación mucosa se ha producido dentro del mes de la afectación cutánea, y otros en que han transcurrido hasta 24 años después de cicatrizada la lesión. No hay factores que permitan predecir con seguridad qué pacientes tendrán o no afectadas las m ucosas, pero tal a fe c ta ció n es m ás frecu en te en d e te rm in a d as áreas geográficas, en lugares donde es prevalente Leishmania braziliensis, así como cuando no se empleó tratamiento o el mismo ha sido inadecuado. El cuadro clínico se caracteriza inicialmente por síntomas nasales como congestión nasal persistente y hemorragia nasal recurrente. En esta etapa suele resultar dañado el tabique nasal, el cual se constata tumefacto y enrojecido, con lenta progresión a la perforación del tabique; en este caso se produce el característico aspecto de nariz achatada o nariz de tapir. El examen nasal debe ser muy meticuloso, porque lo que se observa inicialmente son áreas costrosas, las cuales deberán retirarse para un examen adecuado; en este caso se descubrirá, junto con zonas necróticas, la presencia de formaciones polipomatosas que representan sitios ideales para obtener material para biopsia. La leishmaniosis puede afectar al resto de los tejidos nasales y tejidos circundantes, por ejemplo, labio superior, lengua, mucosa bucal, faringe y laringe, con los síntomas y signos resultantes del daño a los mencionados órganos. En raras ocasiones hay lesiones en la tráquea y en la m ucosa genital. Debido al grave com prom iso del sistem a respiratorio superior, no son infrecuentes las co m plicaciones com o neum onía por aspiración y las infecciones bacterianas secundarias locales.
Leishmaniosis visceral La leishm aniosis visceral, que constituye la form a de afectación sistémica de esta enfermedad, es causada por miembros del complejo de Leishmania donovani. En Asia (China, India e Irán) y África (principalmente en Sudán,
703
Kenya y Etiopía) la enfermedad se observa principalmente en adultos y es debida a L. donovani; en cambio, en los países de la cuenca del Mediterráneo (Sur de Europa y Norte del Africa) se observa principalmente en niños, en quienes es causada por L. d. infantum. En el Oriente, se observan también casos de leishmaniosis visceral, debidos a L. d. chagasi. En Sudamérica, ocurren con más frecuencia en el Brasil (áreas del Norte y Noreste), y más esporádicamente en Argentina, Colombia, Venezuela, América Central y México. El periodo de incubación de la leishmaniosis visceral suele ser de uno a tres meses, aun cuando puede ser más corto. Se ha demostrado que infecciones latentes se pueden manifestar en condiciones de inmunosupresión. La infección puede permanecer asintomática o subclínica en muchos casos o puede ser aguda, su b ag u d a o de curso cró n ico . La enferm edad es de inicio insidioso, con síntom as poco específicos como: fiebre, sudoración, tendencia al cansancio, inapetencia, tos no productiva, m olestias abdom inales (secundarias a hepato-esplenomegalia) y pérdida de peso importante. Al examen físico, se puede constatar, además de la fiebre, hepato-esplenomegalia, adenopatía generalizada (pero en general no son masivas) y datos de desnutrición. En esta enfermedad el agrandamiento esplénico puede ser extremo: llega a alcanzar incluso la cresta ilíaca; sin embargo, es característico que el bazo no sea doloroso y que sea de consistencia firme. La fiebre en los estadios avanzados muestra un típico patrón bifásico (dos elevaciones térmicas diarias). No es raro encontrar cambios en la pigmentación de la piel, observándose áreas de hipopigm entación en sujetos de raza negra y áreas de hiperpigm entación en blancos. En realidad el término Kala-azar, como también se denomina a esta forma clínica de la leishmaniosis, deriva de esta característica de la enfermedad (en hindú significa enfermedad negra). Así mismo, en etapas tardías pueden encontrarse a nivel cutáneo petequias y equimosis. Los datos frecuentes en los estudios de laboratorio son: an em ia, le u c o p e n ia , tro m b o c ito p e n ia se c u n d a ria a hiperesplenismo; también es frecuente la hipoalbuminemia, y en los casos ta rd ío s, la h ip e rg a m m ag lo b u lin e m ia secundaria a la activación policlonal de los linfocitos B. Son fre c u e n tes en las etap a s ta rd ía s de la en ferm e d ad complicaciones como el edema y la ascitis, y principalmente las complicaciones infecciosas, que con frecuencia son la causa de muerte. Varios factores contribuyen a este estado de inm unodepresión: la leucopenia, el trastorno en la fagocitosis y la depresión en la inmunidad celular.
Coinfección con VIH Leishmaniosis visceral (ocasionalmente los otros síndromes) están emergiendo como una infección oportunista importante entre la gente infectada con VIH. El parásito puede ser un cofacto r en la p ato génesis de infección por V IH ; el lipofosfoglicano de L. donovani induce transcripción del VIH en células CD4+.
704
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
A la fecha, coinfección del VIH y leishmania han sido reportados en 31 países, la mayoría de los casos en el sureste de Europa en donde 25 a 70% de los adultos con leishmaniosis visceral están coinfectados con VIH y 1.5 a 9% de los pacientes con SIDA desarrollaron leishmaniosis visceral siendo la cuenta de CD4+ menor de 200 celAiL en hasta el 90%) de los casos, si el p a c ie n te está enferm o las manifestaciones clínicas pueden ser típicas o no específicas (ej. diarrea). Los anticuerpos contra Leishmania pueden no detectarse, particularmente si la infección por el VIH precedió a la leishmaniosis, sin embargo los parásitos pueden ser abundantes, aún en sitios atípicos y ser identificados por métodos convencionales (cultivo de aspirado de médula ósea), o no convencionales como examen del tejido gastrointestinal o frotis de sangre periférica. El tratamiento se individualizará y se seguirán los esquemas tradicionales tratando de disminuir la posibilidad de toxicidad. Es de hacer notar que desde que se iniciaron los esquemas de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) la incidencia de esta coinfección, al menos en su forma sintomática ha disminuido considerablemente.
Formas poco frecuentes de leishmaniosis Leishm aniosis cutánea crónica recurrente o recidivante Se le da este nombre a una forma clínica de leishmaniosis caracterizada por úlceras de evolución crónica o que recurren luego que la lesión inicial ha cicatrizado. La lesión suele recurrir en zonas vecinas a la lesión inicial (lesiones satélites), o en ocasiones en el centro de la úlcera cicatrizada. Leishmania trópica es la especie más frecuentemente hallada en las lesiones.
Leishmaniosis cutánea difusa Esta forma clínica de la enfermedad se observa principalmente en México, Venezuela, Brasil, Etiopía, pero también se ha notificado en otros países. Se asocia principalmente a L. m. mexicana y L. aethiopica. Es una complicación poco frecuente de la forma cutánea, y en los pacientes con la afección se comprueba anergia cutánea a antígenos de Leishmania. El cuadro se caracteriza poruña úlcera inicial y múltiples lesiones nodulares o placas que asientan principalmente en las áreas de m en o r te m p e ra tu ra c o rp o ral, sem ejan d o la lepra lepromatosa. No es rara la ulceración secundaria de los nodulos cutáneos, principalmente cuando los mismos se asientan sobre superficies óseas. En el examen histopatológico es característica la presencia de abundantes macrófagos con alta carga de amastigotes (macrófagos vacuolados), en tanto que la infiltración linfocitaria es escasa. Si bien responden inicialmente al tratamiento, la recaída es frecuente.
Leishmaniosis dérmica poskaia-azar Esta form a clín ica se o b serv a p rin c ip a lm e n te com o complicación rara en pacientes con leishmaniosis visceral que han recibido tratamiento y respondido al mismo. Las
lesiones co n sisten en m ac u lo -p áp u las que aparecen alrededor de la boca y la nariz, que en ocasiones progresan a nodulos o experimentan regresión espontánea dejando lesiones hipopigmentadas; los pacientes por lo general se encuentran en buen estado, y no se demuestra depresión de la inmunidad celular. La recuperación del parásito en las lesiones es excepcional, por lo que se plantea la probabilidad de que esta forma clínica tenga bases inmunitarias.
DIAGNÓSTICO Idealmente, todos los casos de leishmaniosis deben ser confirm ados por dem ostración del parásito lo cual en ocasiones es difícil. Se dispone de múltiples métodos para el diagnóstico de leishmaniosis y dependen de la forma c lín ic a . En el caso de la le ish m a n io sis c u tán ea y mucocutánea, el método más seguro es la demostración del parásito en forma de amastigotes intracelulares en frotis hecho de material obtenido por raspado de la base de la úlcera, luego de haber levantado la costra, o bien, en biopsia (en sacabocado) o aspirado del borde de la úlcera, debe tenerse mucha precaución al obtener el material, ya que la toma superficial con frecuencia es negativa, debido a la alta frecuencia de infección secundaria de las úlceras, con la consecuente destrucción de los macrófagos. El éxito depende principalmente del tiempo transcurrido entre el inicio de la lesión y la toma del material; en los primeros meses la positividad se acerca a 100% y disminuye a cifras inferiores a 25%) en lesiones crónicas. También se puede aislar el parásito por cultivo del material en medio NMN (NovyMacNeal-Nicollo) o Senekjie; en este caso el cultivo no deberá considerarse negativo antes de las cuatro semanas. Los parásitos pueden aislarse igualmente por inoculación en animales, inyectando el material de biopsia en el cojinete p la n ta r; el re su lta d o es la a p a ric ió n de le sio n es características, lo cual, sin embargo, puede tardar varios meses. Identificación de especies se ha realizado por análisis con técnicas m oleculares, utilizando isoenzim as y con anticuerpos monoclonales. Ultim am ente en estudios de campo se han utilizado con éxito las técnicas de hibridación de ADN y PCR en materiales obtenido de las lesiones. Es posible, además, demostrar la presencia de anticuerpos específicos por diversos métodos, como hemaglutinación indirecta, inmunofluorescencia y ELISA; estas pruebas son positivas en 60 a 90%o de los pacientes; así mismo se ha demostrado la utilidad de la inmunoelectrotransferencia (Western blot) en el diagnóstico serológico de leishmaniosis, salvando incluso el obstáculo de las frecuentes reacciones serológicas cruzadas de la Leishmania con otros parásitos, sobre todo Trypanosoma cruzi, Plasmodium, Schistosoma, Mycobacterium leprae. Otro método igualmente útil es la in tra d e rm o rre a c c ió n a an tíg e n o s de L e ish m a n ia o leishmanina, denominada prueba de Montenegro, la cual se interpreta como la reacción de Mantoux. Esta prueba es positiva en más de 85% de los casos. Estas pruebas son útiles en zonas no endémicas, donde la presencia de una lesión característica, aunada a un estudio
'•"«■«i»
7 05
LEISHMANIOSIS serológico positivo o reacción positiva de M ontenegro, permite el diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo, ambas tienen limitantes. Así, la respuesta de anticuerpos suele ser modesta y, por otra parte, en zonas endémicas no discrimina adecuadam ente infección de enferm edad. Esta mism a limitante tiene la intradermorreacción de Montenegro. En el caso de la leishmaniosis visceral puede obtenerse material para demostración del parásito de tejidos ricos en células reticuloendoteliales. Así, el aspirado de médula ósea perm ite el diagnóstico en 54% a 86% de los casos; sin embargo, cuando se cuenta con personal experimentado el método ideal es la punción esplénica, la cual tiene una sensibilidad de 98%; en algunos casos se ha utilizado la biopsia hepática la cual es preferida por algunos debido a sus menores riesgos que la punción esplénica; sin embargo, es menos sensible que esta última. Por otra parte, puede realizarse aspirado de ganglios o biopsia de los mismos para identificar el parásito; en algunos casos se ha logrado dem ostrarlo en la capa de glóbulos blancos de sangre periférica centrifugada. El material de la biopsia se debe de teñir siendo la tinción Giemsa la más utilizada, y se usa para a seg u rarse que las e stru c tu ra s o b serv ad as son amastigotes, el observador con experiencia debe ver las características morfológicas incluyendo tamaño, con esta tinción el citoplasma generalmente es azul pálido y el núcleo rojo-rosado o azul violeta. Al igual que en la leishmaniosis mucocutánea, se demuestra la presencia de anticuerpos por diversos métodos. La reacción de Montenegro es negativa en la fase aguda de la leishmaniosis visceral (debido a la anergia cu tán ea), pero se vuelve p o sitiv a luego del tratamiento. Un ensayo serológico para anticuerpos IgG para K39 (polipéptido recombinante de leishmania) el cual usa tiras de papel de nitrocelulosa impregnadas con antígeno parece ser en un futuro una posibilidad de diagnóstico en leishmania visceral, pero se requieren de más estudios. El diagnóstico diferencial depende de la forma clínica. La leishm aniosis cutánea debe diferenciarse de m icosis-
esporotricosis, cromomicosis, blastomicosis, tuberculosis cutánea, micobacteriosis atípica, sífilis, lepra, sarcoidosis y neoplasias. La forma m ucocutánea debe distinguirse de padecimientos como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, sarcoidosis, rinosporidiosis y carcinoma basocelular. En el caso de la leishmaniosis visceral el diagnóstico diferencial incluye en la fase aguda a fiebre tifoidea, paludism o, enfermedad de Chagas, esquistosomiasis aguda, tuberculosis miliar, absceso hepático amibiano. En la fase subaguda o cró n ica, h ab rá que d ife re n c ia rla de b ru celo sis, esquistosomiasis, histoplasmosis, otras infecciones micóticas sistémicas, paludismo, tripanosomiasis americana y procesos mieloproliferativos como linfomas y leucemias.
TRATAMIENTO La meta primaria para el manejo clínico es prevenir la muerte en la le ish m a n io sis v isc e ra l y la m o rb ilid a d de la leishm aniosis cutánea y m ucosa, lo cuál es difícil en o casio n es p o r la co m p lejid ad de la enferm ed ad : la com binación de diferentes síndrom es de leishm ania, especies, áreas geográficas, facilidad del diagnóstico y respuesta terapéutica. En el caso de la leishmaniosis cutánea, las úlceras pueden curar sin tratam iento; sin embargo, es recom endable el tratamiento cuando las lesiones son importantes o están lo c a liz a d a s en sitio s en los cu ales p u ed en ten er consecuencias estéticas o cuando se sospecha como agente etio ló g ico a L eish m a n ia braziliensis. En cam bio, el tratamiento siempre está indicado en casos de leishmaniosis mucocutánea y visceral. El tra ta m ie n to in c lu y e la a d m in istra c ió n de antim icrobianos destinados a com batir las infecciones sobreagregadas. Los antimoniales pentavalentes constituyen las principales drogas para el tratamiento de la leishmaniosis (cuadro 67-2). Se encuentran dos formas en el comercio. El estibogluconato sódico (Pentostam ) de utilización en
CUADRO 67-2. Tratamiento de leishmaniosis. Droga Parenteral Antimonio pentavalente (IV o 1M)
Anfotericina B (IV) Anfotericina B formulación lípida (IV) Pentamidina (IV o IM)
Paromomicina (IV o IM) Interferón gama recombinante (SC o IM)
Dosis
Síndrome LV LC LM
20 mg/kg diario por 28 días 20 mg/kg diario por 20 días 20 mg/kg diario por 28 días
LV LM
0.5-1.0 mg/kg en días alternos o diario (total 15-20 mg/kg) 1 mg/kg días alternos o diario (total 20-40 mg/kg)
LV LC, LM LV
2-5 mg/kg/día (total 15-21 mg/kg) no recomendado
LC LM
4 mg/kg en días alternos o 3 veces por semana por 15-30 dosis 3 mg/kg en días alternos por 4 dosis o 2 mg/kg en días alternos por 7 dosis 2-4 mg/kg en días alternos o 3 veces por semana por 15 o más dosis
LV LC
15-20 mg/kg por 21 días no recomendado 100 ug/m2 día o días alternos (adultos) como terapia adyuvante en LV u otros síndromes de difícil control
706
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
EE.UU., y el antimoniato de meglumina (Glucantime) de utilización en América Latina y en países francoparlantes. Estos fármacos se dosifican por el componente antimonial; aun cuando al principio se utilizaban dosis de 10 mg/kg/día, actualmente se prefiere la dosis de 20 mg/kg/día, hasta una dosis máxima de 850 mg a 1 g. Se recomiendan cursos terapéuticos de 15 a 20 días. Pueden ser necesarios, en caso de falta de respuesta, segundos o incluso terceros cursos terapéuticos. En este caso, habitualmente se administran luego de un descanso de 15 días, para evitar la acumulación de an tim o n iales, aun cuando datos farm aco cinéticos recientes sugieren que esto puede no ser necesario; los antimoniales se utilizan por vía intramuscular o endovenosa. En el último caso, debe diluirse el agente quimioterápico en 100 a 150 mi de solución de glucosa o salina y administrarse en infusión lenta. Las desventajas de los antimoniales son: vía p aren teral de ad m in istració n , larga duración del tratamiento y los efectos secundarios que incluyen anorexia, trastornos gastrointestinales, cefalea, letargía, cam bios electrocardiográficos, como inversión de la onda T y p ro longación del intervalo QT, p an creatitis quím ica, elevación de las aminotransferasas; tampoco son raras las artralgias y la debilidad muscular generalizada en caso de tratamientos prolongados; de ahí que esté contraindicada la actividad física intensa mientras dure el tratamiento. Es necesario vigilar periódicamente la biometría hemática, la función hepática y realizar electrocardiogramas durante el tratamiento. La frecuencia de recaída es variable y depende de la dosis utilizada, el tiempo de tratamiento y el área geográfica. Así, en países como Kenya se informan recaídas hasta de 30%. Se dispone de m edicam entos alternativos en caso de respuesta inadecuada al tratamiento. Entre ellos están la anfotericina B, utilizada en las dosis recomendadas para micosis sistémicas; la pentamidina en dosis de 2 a 4 mg/kg/ día, administrados en días alternados hasta completar 10 dosis, estos medicamentos se consideran de segunda línea por los efectos tóxicos irreversibles que pueden causar aunque ahora han resurgido con el beneficio de nuevas presentaciones. El alopurinol en dosis de 15 mg/kg/día tiene alguna actividad anti-Leishmania, y se ha utilizado asociado a antimoniales. El empleo de anfotericina B liposomal ha dado muy buenos resultados en la leishmaniosis visceral, tanto en niños como en adultos y sin los efectos secundarios de la anfotericina B convencional, la FDA recientem ente aprobó el uso de anfotericina B liposomal para el tratamiento de leishmania visceral y recomendó tratar al paciente inmunocompetente con3m g/kg/díaendías 1-5,14 y 21 y e n inmunocompromiso 4mg/kg en días 1-5, 10,17,24,31 y 38, desafortunadamente es un esquema caro para nuestros países. Se han utilizado otros fármacos en el tratamiento de la leishm aniosis cutánea. A sí, se ha dem ostrado que el ketoconazol, en dosis de 6 a 10 mg/kg/día (400 a 600 mg/día en adultos) puede ser tan eficaz como los antimoniales. Se
dispone de estudios similares, aunque más limitados, sobre rifampicina, clofazimina, metronidazol y benzonidazol. Así mismo, algunos estudios iniciales demuestran la eficacia en el mismo sentido del fluconazol. Se ha informado respecto a métodos de tratamiento local de las úlceras leishmánicas, que incluyen c rio tera p ia, ap licació n de calo r local, preparaciones que contienen paramomicina y cloruro de m etilbenzetonio y la utilización de interferón gam a, d e sa fo rtu n a d a m en te la m ay o ría de los ag en tes noparenterales han producido una modesta actividad (la más elevada cura es de 70-80%)) contra un rango limitado de especies y cepas.
PREVENCIÓN La prevención de la leishmaniosis incluye el combate a los insectos vectores, los reservorios, y el tratamiento de las personas infectadas. La utilización de insecticidas, como el DDT, al disminuir la población de insectos transmisores, se acompaña de una drástica disminución en la frecuencia de leishmaniosis en diversas áreas geográficas. La eliminación de los anim ales reservorios, excepto los dom ésticos infectados, constituye un método poco práctico y realístico. Son igualmente eficaces los métodos que disminuyen la reproducción de insectos vectores como: el tratamiento de aguas estancadas y la utilización de insecticidas residuales. En áreas endém icas se ha recom endado como método adyuvante la utilización de telas metálicas protectoras en las aberturas de las viviendas. Así mismo, es recomendable que las personas que se van a internar en áreas donde los vectores y reservorios son selváticos, utilicen repelentes y ropas protectoras para prevenir la adquisición de la infección. H asta el m om ento no se d isp o n en de m ed id as quimioprofilácticas eficaces como en el caso del paludismo. Diversos grupos están trabajando para producir una vacuna protectora, una de las más prometedoras es la utilización de lipofosfoglicano que podrían bloquear la transmisión y ser un candidato a vacuna, la mayoría de los estudios se han realizado en leishm aniosis cutánea y se espera que los estudios se expandan a leishmaniosis visceral. Este enfoque es razonable, ya que los pacientes curados en form a espontánea o con tratamiento suelen ser resistentes a la reinfección, lo que traduce el desarrollo de inm unidad adquirida protectora. Las vacunas de DNA parecen ser prometedoras.
BIBLIOGRAFÍA A n d rad e-N arv aez, F.J., M ed in a-P eralta, S., V argasGonzalez, A., Canto-Lara, S.B., Estrada-Parra, S.: The histopathology o f cutaneous leishm aniasis due to Leishmania (Leishmania) mexicana in the Yucatan península, México. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 2005; 47:191-1944. A rbo, A., M orán, M., Vera, M.: Effect o f Leishm ania braziliensis on human polymorphonuclear leukocyte
LEISHMANIOSIS ñmction in vitro, En: “Abstract o f the 31 st Interscience C o n fe re n c e on A n tim ic ro b ia l A gents and Chemotherapy ” Chicago, III. American Society fo r Microbiology’, 1991; Abstract No. 1042. Banuls, A.L., Hide, M.,Tibayrenc, M.: Evolutionary genetics and molecular diagnosis o f Leishmania species. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 2002; 96 Suppl 1:S9-13. Britten, V., Hughes, H. P. A.: American trypanosomiasis, toxoplasmosis and leishmaniasis intracellular infections w ith different im m unological consequences. Clin. Inmunol. Allergy, 1986, 6:189. Bogdan, CH., G essner, A., Solbach, W., Rollinghoff.: Invasión, control and p ersistence o f Leishm ania parasite. Current Opinión in Immunology, 1996,8:517525. Buchmuller, Y., Mauel, J.: Studies on the mechanisms of macrophage activation: possible involvement o f oxigen m etabolites in k illing o f L eishm ania enriettii by activated macrophages. J. Reticutoendothel. Soc., 1981 29:181. Carrada, G., Caneda, C., Salaiza, N., Delgado, J., Ruiz, A., Sánchez, B., Gutierrez-Kobeh, L., Aguirre, M., Becker, L: M onocyte cytokine and costim ulatory molecule expression in patien ts infected w ith L eishm ania mexicana. Parasite Immunol. 2007; 29:117-126. Castagnola, E., Davidson, R., Fiore, P., Tasso, L., Roassi, G.: Early efficacy o f liposom al am photericin B in treatment o f visceral leishmaniasis. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1996, 90:317-318. Castes, M., Agnelli, A., Verde, D. y col.: Characterization o f the cellular immune response in American cutaneous leishmaniasis. Clin. Immunol. Immunopathol., 1983, 27:176. Chang, K.P., Akman, L., Nielsen, J.S.: Leishmania virulence and genetic heterogeneity. Clin. D erm atol. 1999; 17:269-273. Chulay, J. D., Anzeze, E. M., Koech, D, K., Bryceson, A. D. M.: High-dose sodiumstibogluconate treatment of cutaneous leishmaniasis in Kenya. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1983, 77:717. Crofts, M. A. J.: Use o f amphotericin B in mucocutaneous leishmaniasis J. Trop. Med. Hyg., 1976, 79:11 1. Dumonteil, E.: DNA Vaccines against Protozoan Parasites: A dvances and Challenges. J. Biomed. Biotechnol., 2007; 2007:90520. Greenblatt, C.L.: Cutaneous leishmaniasis: theprospects for a killed vaccine. Parasitol. Today, 1998, 4: 553-5. Herwaldt, BL.: Leishmaniasis. The Lancet, 1999, 354:119199. Kedzierski, L., Zhu, Y., Handman, E.: Leishmania vaccines: p rogress and problem s. P arasitology. 2006; 133 Suppl:S87-l 12. Kager, P. A., Rees, P. H., Wellde, B. T. y col.: Allopurinol in the treatment o f visceral leishmanisis. Trans. R. Soc. Trop. M ed Hyg., 1981, 75:556.
707
Lainson, R.: The American leishmaniasis: some observations on their ecology epidemiology. Trans. R. Soc. Trop. Med. & H yg, 1983, 77:569. L iew , F. Y., H ale, C ., H ow ard, J.G.: P ro p h y la c tic immunization against experimental leishmanisis. J. Immunol., 1985, 135:2095. Locksley, RM., Pingel, S., Lacy, R, Wakil AE. y col.: Susceptibility to Infectious Diseases: Leishmania as a Paradigm. JID, 1999, 179; S305-8. M agill, AJ., Grogl, M., Gasser, RA., y cois.: Visceral infection caused by Leishmania trópica in veterans o f Operation Desert Storm. N. Engl. J. Med., 1993, 328; 1383-87. M ishra, J., S axena, A ., Singh, S.: C hem otherapy o f leishmaniasis: past, present and future. Curr. Med. Chem., 2007; 14, 1153-1169. Morán, M., Vera, A., Arbo, A.: Estudio de la interacción entre Leishmania braziliensis y polimorfonucleares neutrófilos hum anos. Libro de R esúm enes del X C ongreso L a tin o a m e ric a n o de P a ra sito lo g ía . Montevideo, 1991; p. 102. Mosen, D. M., Edelson, P. J.: Activation of the altemative complement pathway by Leishmania promastigotes: parasite lysis and attachm ent to m acrophages. J. Im m unol, 1984, 132: 1501. Murray, H. W.: Susceptibility o f Leishmania to oxygen intermediates and killing by normal macrophages. J. Exp. M ed, 1981, 153: 1302. Murray, H. W„ Rubin, B. Y., Rothermel, C.D.: Killing of intracellular Leishmania donovani by lymphokinestimulated human mononuclear phagocytes. J. Clin. Invest., 1983, 72:1506. Pearson, R. D., Wheeler, D. A., Harriso, L. D. y col: The immunobiology o f leishmaniasis. Rev. Infect. Dis., 1983, 5:907. Pearson, R. D., Queiroz Souza, A. De: Leishmania especies. En: Mandell, G. L., Douglas, R. G., Bennett, J. E. (Eds.): “Principies and Practice in Infectious Diseases”. New York John Wiley & Sons, 1990. Schallig, H.D., Oskam, L.: Molecular biological applications in the diagnosis and control o f leishm aniasis and parasite identification. Trop. Med. Int. Health. 2002; 7641-651. Soughgate, B. A., Maoson-Bahr, P. E. C.: Studies in the epidem iology o f East A frican leishm aniasis. The significance of positive leishmanismn skin test. J. Trop. Med. Hyg., 1967, 70:29. Solbach W, Laskay T. The host response to Leishmania infection. Adv. Immunol. 2000; 74:275-317. Sundar, S., Goyal, AK., More, DK., y cois.: Treatment o f antimony-unresponsive Indian visceral leishmaniasis w ith ultra-sh o rt courses o f am photericin-B -lipid complex. Ann. Trop. Med. Parasitol., 1998, 92: 75564. Reithinger, R., D ujardin, J.C., Louzir, H., Pirm ez, C., Alexander, B., Brooker, S.: Cutaneous leishmaniasis. Lancet Infect. Dis., 2007; 7:581-596.
708
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Toniu, W.K.: Leishmania transmission-blocking vaccines: A review. East Afrícan Medical Journal, 1999, 76; 93-96. Velasco-Castrejón, O.: Las leishmaniasis en México. Rev. Latinoamer. Microbiol., 1987,29: 119. Velasco-Castrejón, O., Savarino, S., Walton, B., Neva, A.F.: Diffuse leishmaniasis in México, Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1989, 41: 200-288.
Von Stebut, E.: Cutaneous Leishmania infection: progress in pathogenesis research and experimental therapy. Exp. Dermatol., 2007; 16:340-346. W ilson, M .E ., Jero n im o , S .M ., P earso n , R.D .: Immunopathogenesis o f infection with the visceralizing Leishmania species. Microb. Pathog., 2005, 38:147160.
Capítulo 68 ONCOCERCOSIS
La oncocercosis es producida por el nemátodo Onchocerca volvulus y transmitida por dípteros del género Simulium, aunque hay más de 700 especies de Simulium reconocidas en el mundo, únicamente pocas especies transmiten O. volvulus. Las microfilarias fueron observadas por primera vez en 1875 y veinte años después fueron identificadas las larvas adultas en Costa de Oro (República de Ghana, África Occidental) por Manson, un médico misionero alemán. En 1915, Robles la encontró en zonas cafetaleras de Guatemala e hizo un estudio clínico-epidemiológico completo. Se estima que están infectadas con O. volvulus 17.7 m illones de personas en el mundo, están afectados 35 países en total, 28 del África tropical, 6 de América Latina (focos aislados) y Yemen (figura 68-1). La infección ha causado ceguera en 270,000 personas y 500,000 viven con alteraciones visuales graves. En México se circunscribe a dos regiones en el Estado de Chiapas y a una en el Estado de Oaxaca. Aunque no representa una enfermedad de alta letalidad, la oncocercosis es una de las cuatro principales causas de ceguera en el mundo. La oncocercosis sintomática produce alteraciones patológicas sobre todo en ojos, piel y ganglios linfáticos. El control del vector, aunque ha sido exitoso en algunas zonas endémicas, no ha logrado tener un impacto importante en la prevalencia de la enfermedad, sin embargo con el Programa para el Control de la Oncocercosis auspiciado por la OMS y que se basa principalmente en la administración masiva en áreas en d ém icas de una dosis anual o sem estral de ivermectina durante cuando menos 14 a 18 años, se tienen esperanzas de erradicar esta enfermedad.
ETIOLOGÍA El parásito y su ciclo de vida El hombre es el único huésped definitivo, aunque hay especies similares en otros mamíferos. La infección se inicia con la inoculación de la larva infectante dentro de la piel, a través del piquete de una mosca negra hembra -especie del género Simulium-(f\g\xxz. 68-2). La larva evoluciona a gusano adulto en un periodo de 1 a 3 meses. Los gusanos adultos se encuentran en el tejido subcutáneo, generalmente encapsulados en nodulos fibrosos, dentro de los cuales están enrollados dos a tres gusanos hembras y uno a dos machos, aunque este número puede ser muy variable. Estos gusanos viven por lo menos cinco años. L as h em b ra s g rá v id a s lib e ra n gran c a n tid a d de microfilarias, las cuales migran fuera de los nodulos y a través de los tejidos, concentrándose principalmente en la dermis. Las microfilarias se encuentran en la piel siete a 34 meses después de la introducción de la larva infectante. En este aspecto, es importante señalar que recientemente se ha demostrado que las filarías son infectadas por una bacteria simbionte, Wolbachia, que juega un papel muy importante tanto en la fertilidad de las fílarias como en la patogénesis de la enfermedad. Cuando se adm inistra a pacientes con oncocercosis, doxiciclina a dosis de 100 mg diarios por 6 semanas, la población de Wolbachia se abate y en forma paralela se interrumpe la embriogénesis así como la fertilidad de las filarías, efecto que puede durar hasta 18 meses.
710
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 68-1. Distribución de la oncocercosis en América Latina, África y la Península Arábiga. La transmisión de la infección a otros individuos se realiza m ediante el piquete de una m osca hem bra que ingiere m icrofilarias de la piel, junto con la sangre que aspira. Algunas de las m icrofilarias ingeridas m igran del tubo digestivo hacia los m úsculos torácicos de la m osca y evolucionan a larvas infectantes en un promedio de seis a ocho días. Esas larvas infectantes migran hacia la proboscis y cuando el simúlido pica nuevamente, inocula larvas al nuevo huésped. Las larvas infectantes miden de 440 a 700 /am de largo por 19 a 28 /am de diámetro, con una vida de aproximadamente 6-24 meses. Los gusanos adultos hembras de 23 a 70 cm de longitud por 275 a 325 /xm de diámetro. Tienen una cutícula estriada y la vulva se encuentra a 940 /Lim de la extremidad cefálica, un gusano puede liberar 1300-1900 microfilarias por día por 9-11 años Los gusanos adultos machos miden de 3 a 6 cm de largo y de 130 a 150 fim de ancho y cuentan con dos espículas reproductoras en las m árgenes del ano. Las microfilarias miden de 210 a 320 ¡am de longitud por 6 a 9 /am de diámetro y no tienen vaina. Las microfilarias son la principal causa de las más graves manifestaciones clínicas de oncocercosis. El hombre es el único hospedero vertebrado conocido y reservorio de O. volvulus. En raras ocasiones, las especies de Onchocerca de animales han sido recobradas del hombre. Las principales especies de Simulium son complejas e id en tificab les a través de patrones de bandas de los cromosomas de las larvas. Simulium damnosum es el vector predominante en la mayoría de las regiones endémicas de
África. S. neavei predomina en Zaire, Uganda, Etiopía, Tanzania, Malawi y Kenya. S. ochraceum es el principal vector en América Central y en México. Mientras en África la oncocercosis generalmente sigue la distribución del vector, hay muchas áreas en las Américas en donde el vector existe en la ausencia de infección. Los simúlidos depositan sus huevecillos en salientes rocosas y en vegetaciones dentro de arroyos y arroyuelos de corrientes rápidas. Las moscas adultas hembras son hematófagos y requieren de la sangre para iniciar su ciclo gonadotrópico. Los machos no lo son y por tanto no transmiten la enfermedad. Los adultos hembras generalmente restringen sus vuelos a menos de 3 a 5 km de las márgenes de los arroyos. Los estadios acuáticos de las moscas requieren aproximadamente 10 días para completar el desarrollo, dependiendo de la temperatura y nutrientes disponibles. La deforestación que ha ocurrido en África y las Américas, quizás tengan un importante impacto en la distribución de vectores y diseminación de la enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA En África la oncocercosis se presenta propiamente en toda la región ecuatorial, abarcando desde la costa del Atlántico hasta el Mar Rojo (6 000 km). En esa zona se encuentran la mayoría de las personas infectadas en el mundo (95%). En Guatemala y México se encuentran zonas de cerca de un cuarto de millón de infectados; estos focos se hallan en altitudes localizadas entre 500 y 1,700 m sobre el nivel del mar. Se han identificado otros focos pequeños en Venezuela,
711
ONCOCERCOSIS
SIMULIUM SP
O "
FIGURA 68-2. Ciclo de vida de Onchocerca volvulus. Colombia, Brasil, Ecuador, Yemen y Arabia Saudita. En México específicamente, el área oncocercosa está ubicada en terreno montañoso entre 600 y 1,700 m de altitud, con clima caliente de alta humedad y se circunscribe a dos zonas del Estado de Chiapas y una del Estado de Oaxaca, las cuales abarcan 16,900 km2 con 947 localidades rurales en donde viven 286,000 personas, cuya actividad principal es la agricultura y particularmente el cultivo del café. Una minoría de las personas infectadas con O. volvulus tienen enfermedad demostrable. En las zonas endémicas en México, en 1960, la prevalencia de oncocercosis fue de 35%; en 1989 esta cifra disminuyó en forma importante a 9.8%>, por lo que se contempla la posibilidad, en un futuro cercano, de erradicar la enfermedad.
De 1992 a 1996 se ha informado para el estado de Chiapas, una tasa de alrededor de 1,000 casos por cada 10,000 habitantes (alrededor de 20,000 casos totales), con una incidencia anual alrededor de 1,000 casos (tasa de 43.3 a 67.5 por 10,000 habitantes). Para el estado de Oaxaca de 1992 a 1996 se informa una tasa de alrededor de 500 casos por cada 10 mil habitantes (más de 25,000 casos totales) con una incidencia anual alrededor de 1,000 casos (tasa de 35.6 a 54.6). En 1998 en Chiapas y Oaxaca se reportó una incidencia anual de 0.621 por 100,000 habitantes (579 casos totales). La prevalencia de ceguera en todas las zonas endémicas de oncocercosis en el mundo se estima en menos de 1%, aunque existen poblaciones con hiperendemias en las cuales
712
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
se ha llegado a encontrar hasta 30% de los adultos con ceguera. En días claros los simúlidos pican más frecuentemente al comenzar la mañana y al atardecer, pero cuando el cielo está nublado o hay sombra, lo hacen a cualquier hora. El padecimiento es más frecuente en hombres adultos que en mujeres o niños, debido a sus ocupaciones.
PATOLOGÍA Y PATOGENIA La on co cerco sis es una infecció n crónica del tejido subcutáneo, la piel, los ganglios linfáticos y los ojos. Sus lesiones son producidas por los gusanos adultos, las microfilarias y la reacción inmunitaria del organismo. Los nodulos subcutáneos miden de 5 a 25 mm y pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. El número de nodulos por paciente suele ser de tres a seis, aunque se han descrito más de 150. El aspecto histológico del nodulo varía según la edad y el tamaño. Los nodulos recientes muestran reacción inflamatoria inicial con dilatación vascular y ulteriormente, reacción granulomatosa a cuerpo extraño, alrededor de los gusanos, con granulocitos, células endoteliales, pequeñas células redondas y algunas veces células plasm áticas y linfocitos. Hay microfilarias en los nodulos y tejidos vecinos. Los nodulos antiguos contienen fibroblastos, células endoteliales y a menudo células gigantes. Hay una cápsula fibrosa con una porción periférica de colágena, de color gris blanquecino y una interna blanda, amarillenta y grumosa. Los nodulos por lo general sufren caseosis, fíbrosis y calcificación. Un nodulo típico puede contener 2 ó 3 gusanos adultos femeninos y masculinos. El gusano masculino se m ueve de nodulo a nodulo insem inando los gusanos femeninos, atraídos por feromonas todavía no identificadas. En la piel, las microfilarias se observan sobre todo en la dermis, en la cual al principio hay células inflamatorias alrededor de los vasos y un incremento de fibroblastos y de m astocitos. U lteriorm ente se observa hiperqueratosis, acantólisis y proliferación de melanocitos, con dilatación de los linfáticos y tortuosidad de los vasos de la dermis. En etapas avanzadas ocurre atrofia de la epidermis. El intervalo entre la picadura de una mosca infectada y la aparición de microfilarias en la piel de una persona es de 10-20 meses, las cuáles pueden vivir hasta 2 años. En el tejido ocular, la conjuntiva bulbar muestra infiltración de células plasmáticas, eosinófilos y mastocitos, con hiperemia y dilatación de los vasos y fíbrosis perivascular. Se presentan opacidades corneales puntifonnes, queratitis esclerosante, atrofia del iris, iridociclitis, seudohipopión y catarata secundaria. En el segmento posterior del ojo se encuentra atrofia del epitelio pigmentario de la retina, esclerosis de la coroides y atrofia óptica secundaria. Las microfilarias también se han observado en sangre, orina, líquido cefalorraquídeo, saliva, esputo, líquido sinovial, lavado vaginal y otros órganos internos. El paciente desarrolla una respuesta humoral contra el parásito. Se han encontrado niveles elevados de IgG, IgM e
IgE, así como com plejos inm unitarios circulantes; su significancia aún no se ha establecido. Respecto a la patogénesis de la oncocercosis, hay sin duda una relación directa entre el número de microfilarias y la frecuencia de las complicaciones, por lo que se considera a la microfilaria como una causa importante en la producción d irec ta de las lesiones; sin em bargo, los dep ó sito s perivasculares de complejos inmunitarios hacen pensar que éstos tienen importancia en la patogénesis de algunas de las lesiones. Al parecer cuando las las micofilarias mueren, especialm ente después de quim ioterapia, la reacción inmunitaria que desencadena la liberación de sus diferentes componentes, son la causa principal de las manifestaciones clínicas. Hasta hace poco se pensaba que los productos liberados propios de las microfilarias eran el principal estímulo antigénico para desencadenar la respuesta inflamatoria. Sin embargo, estudios recientes han mostrado asociación entre las reaccio n es adversas después de un tratam ien to microfilaricida y elevadas concentraciones de ADN de la bacteria simbionte Wolbachia. El reclutamiento de neutrófilos hacia los oncocercom as parece ser dependiente casi exclusivam ente de la presencia de W olbachia en las microfilarias. Si se da tratamiento con doxiciclina, la población de la bacteria disminuye o desaparece de las microfilarias y concomitantemente baja la población de neutrófilos alrededor de los oncocercomas. Se ha propuesto que las moléculas de lipopolisacárido (LPS) de la bacteria son las responsables de la inducción de una po ten te re sp u esta in flam ato ria especialmente mediada por macrófagos. El LPS se une a CD14 de los monocitos/macrófagos e induce la activación de una cascada de señalización intracelular que induce la producción de citocinas pro inflamatorias tales el TNF-alfa, IL-1 e IL-2 por los macrófagos. Las citocinas inician el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos en la vecindad de la microfilaria adulta especialmente en la córnea, lo que gradualmente causa queratitis. De esta manera, de acuerdo a diversos estudios, se considera que Wolbachia juega un papel esencial en la inducción de la respuesta inflam atoria asociada a la patogénesis de la oncocercosis a través de la activación de la respuesta inmune innata.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas son casi exclusivamente la respuesta inflamatoria localizada del hospedero hasta su muerte o muerte de las microfilarias. En una persona muy infectada 100,000 o más microfilarias mueren cada día. Las principales manifestaciones clínicas son: dermatitis, nodulos subcutáneos, linfadenitis y disminución de la agudeza visual o ceguera. La frecuencia de estas manifestaciones varía de acuerdo con la duración de la enfermedad y la intensidad de la exposición según la localización geográfica. Cabe señalar que durante el periodo de incubación, que varía de varios meses a un año, se encuentra eosinofilia en 15% a 50% de los casos, los eosinófilos juegan un papel importante en la respuesta
ONCOCERCOSIS inflamatoria la cuál produce daño en piel; aún cuando los eosinófilos están ausentes de los tejidos sus proteínas todavía se encuentran en los tejidos conectivos y circulando en la sangre. Los gusanos adultos pueden liberar sustancias las cuales inhiben la respuesta inmune normal del hospedero humano. Exposición a los antígenos de la filaría en útero y a través de la leche materna podría producir una tolerancia inmune en residentes de área endémica, lo cual podría explicar las diferencias en el patrón de la enfermedad que se observa en gentes de áreas no endémicas que se infectan.
Manifestaciones en la piel La manifestación inicial es el prurito el cual es leve en menores de 10 años y aumenta con la edad llegando a una meseta a los 20 años. En personas con una infección cutánea leve se puede agregar un exantema maculopapular en algunas partes del cuerpo (erisipela de la costa), estas manifestaciones pueden desaparecer por completo sin tratamiento en pocos meses. La repetición de estos brotes agudos o la progresión lenta de la enferm edad, trae com o consecuencia una dermatitis crónica conocida como el “mal morado” o “la piel de leo p ard o ” por el color que va tom ando ésta (despigmentación en áreas pretibiales), cursando con prurito intenso, edem a y excoriaciones; puede evolucionar a xerodermia, paquidermia, pérdida de la elasticidad de la piel, aspecto leproide, principalmente en las orejas, prurito con liquenificación y dermatitis eccematoide. Se ha desarrollado un método estándar de clasificación de los cambios dénnicos en oncocercosis por expertos del Comité de control de la oncocercosis de la OMS, este método, que se utiliza para vigilancia de la enfennedad divide las lesiones de piel en 5 categorías: oncodennatitis papular aguda, oncoderm atitis papular crónica, onocoderm atitis liquenificada, atrofia y despigmentación, las tres primeras constituyen las lesiones de piel reactivas a oncocercosis.
Nodulos subcutáneos A éstos también se les llama oncocercomas. En Africa se encuentran en cualquier parte del cuerpo, predominando en región sacra y crestas ilíacas, en tanto que en América Central y México se observan principalmente en cabeza y hombros, lo cual se debe a las diferentes costumbres en la vestimenta. Los nodulos varían de tamaño, de varios milímetros a varios centímetros y son duros, móviles y no dolorosos. Por la palpación no es posible decir si un nodulo es reciente o muy antiguo.
Linfadenitis La linfadenopatía es frecuente en la región inguinal, sobre todo en Africa. En ocasiones causa la llamada “elefantiasis genital”. En algunas series se describe hasta en 40% de los casos.
713
Lesiones oculares Esta es la complicación más grave de la oncocercosis. Se presenta sólo en aquellos pacientes con infección masiva. Las lesiones ocurren en todas las partes del ojo. Cuando se presenta conjuntivitis, el paciente manifiesta fotofobia; ésta no es una lesión perm anente. La queratitis puntiform e ocasiona una visión con opacidades, aunque esta lesión tampoco es permanente. La queratitis esclerosante es la causa principal de la ceguera; se manifiesta por la disminución paulatina de la agudeza visual y el aspecto piriforme inegular de la pupila; en las etapas avanzadas, el iris se atrofia, se despigmenta y adquiere un aspecto de “piedra pómez”. Las demás lesiones (uveítis anterior, corionetinitis y atrofia del nervio óptico) se manifiestan clínicamente en la misma forma. En ocasiones se refiere lagrimeo y sensación de cuerpo extraño.
Otras manifestaciones Varios estudios han observado que los pacientes con o n c o c e rc o sis cu rsan con m en o r p eso , m ayor d o lo r musculoesquelético que las cohortes no infectadas. Se ha sugerido una posible asociación con epilepsia.
DIAGNÓSTICO Los n o d u lo s, la e o sin o filia y el p ru rito , con o sin manifestaciones oculares, en regiones endémicas, son datos muy sugestivos de la enfermedad. El diagnóstico de oncocercosis se basa principalmente en la demostración de las microfilarias en la piel. El método más recomendado es la biopsia de piel con sacabocado. En Africa se prefiere tomar de la región escapular o glútea; en América de la región deltoidea. Además de su valor diagnóstico, la biopsia de piel permite tener una idea de la intensidad de la infección: 100 ó más microfilarias por miligramo de piel indican una infección m asiva y, por tanto, riesgo de complicaciones. Las microfilarias también se pueden observar en la linfa dérmica obtenida por escarificación, aunque este método es menos sensible. Se debe tener cuidado en la id en tificación de las microfilarias, ya que existen otras parecidas, como las de Dipetalonema streptocerca. La reacción de Mazzotti también se ha propuesto como una prueba diagnóstica. Consiste en la aparición de prurito, especialmente plantar o palmar, en los enfermos que ingieren una dosis de 0.5 mg/kg de dietilcarbamazina; en algunos casos puede haber reacciones edematosas y pruriginosas im portantes. Se considera como una reacción alérgica producida por la muerte de las microfilarias; su especificidad llega a 90% ; sin em bargo, pueden encontrarse falsas negativas como sería en las reacciones graves, sobre todo en pacientes con infección masiva, por lo que es una prueba poco recomendada en la actualidad. El examen histológico de un nodulo también orienta al diagnóstico en los pocos casos de la enfermedad con biopsia
714
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de piel negativa. Hoy en día se dispone de varias pruebas de serodiagnóstico (inmunofluorescencia o ELISA) pero no están bien establecidas su sensibilidad y especificidad. Así mismo, se están evaluando varias pruebas de intrademorreacción y posiblemente puedan utilizarse en un futuro próximo. Se han desarrollado pruebas más sensibles basadas en la amplificación del ADN del parásito mediante reacción en cadena de la polim erasa y ensayos inm unoenzim áticos utilizando antígenos recombinantes los cuáles podrían ser útiles para diagnóstico y estudios de vigilancia.
TRATAMIENTO La extirpación quirúrgica de los nodulos ha sido un procedimiento terapéutico muy utilizado, pero no ha logrado disminuir en realidad la oncocercosis, debido a que un buen número de ellos pasan inadvertidos en la exploración física. El tratamiento clásico utilizado por más de tres decenios ha sido la asociación de dietilcarbamazina (microfilaricida) con la suramina, que destruye los gusanos adultos, aunque tam bién tiene una acción m icrofilaricida im portante. D esgraciadam ente la destrucción de las m icrofilarias ocasio n a reaccio n es alérg icas in ten sas, con p ru rito , derm atitis, edema, conjuntivitis, adenopatías y fiebre. Algunos autores consideran que estas dos drogas pueden acentuar los daños oculares. La dietilcarbamazina se utiliza por vía oral, en dosis inicial de 25 mg/día durante tres días, 50 mg/día por cinco días y 100 a 150 mg/día por 13 días más, para completar 21 días de tratamiento. A menudo se tiene que administrar ácido acetilsalicílico, antihistamínicos o corticosteroides para contrarrestar los efectos alérgicos. Después de este tratamiento, la cantidad de microfilarias en la piel disminuye considerablemente, pero al cabo de seis a 12 meses vuelve a tener un número similar de microfilarias. Por ello es necesaria la suramina, la cual se administra en una dosis inicial de 100 a 200 mg IV seguida de 1 g a intervalos de una sem ana, durante cinco sem anas. La suramina es una droga con alta toxicidad; puede producir vómitos, encefalopatía, nefrotoxicidad, neuropatía óptica y muerte súbita. Está contraindicada en pacientes con lesión ocular grave. Ultimamente se están probando nuevas drogas que puedan destruir o esterilizar a los gusanos adultos, sin destruir a las microfilarias, para evitar las reacciones alérgicas. Se han probado los imidazoles como el mebendazol. Cuando se utiliza en dosis altas (30 a 50 mg/kg/día por dos a cuatro semanas), tiene un efecto significativo sobre la embriogénesis a los dos meses de su administración y mantiene cuentas bajas de microfilarias en la piel hasta por un año; sin embargo, no se debe olvidar su potencialidad teratógena, la producción de n eu tro p e n ia en alg u n o s in d iv id u o s y tam b ién la p re se n ta c ió n , au nq u e en m en o r grad o que con la dietilcarbam azina, de reacciones alérgicas. En estudios recientes en México, en tratamientos por 14 días, no ha resultado útil. Tratam ientos de más duración son poco
............................ ..
mmmmmmnmhmmi
aplicables para su utilización en gran escala a nivel comunitario. A partir de 1981 se ha venido investigando en seres humanos una droga conocida con el nombre de ivermectina, la cual fue aislada de Estreptomyces avennitilis (Burg y col., 1979; Miller y col., 1979). Esta droga está teniendo mucho éxito en los estudios controlados que se están realizando, ya que se administra en una sola dosis por vía oral (100 a 200 mcg/kg cada seis a 12 meses). La ivermectina no tiene acción sobre la viabilidad de los gusanos adultos, pero actúa sobre la embriogénesis: más de 70% de las microfilarias intrauterinas se encuentran deformadas o degeneradas y no se encuentran formas jóvenes. Hace poco se encontró que la ivermectina también inmoviliza a las microfilarias de O. volvulus en los tejidos. D espués de una dosis de este m edicam ento, disminuyen con rapidez las cuentas de microfilarias en la piel y en los tejidos oculares hasta casi desaparecer; al cabo de un año se encuentran en la piel cantidades menores que 10% de las o bservadas p re trata m ien to , en tanto que con la dietilcarbamazina este porcentaje es mayor que 40%. Además de lo anterior, los efectos secundarios de la ivermectina son bastante menos molestos que los de las drogas tradicionales: 32% presentan en forma leve prurito, edema, artralgias, cefalea o fiebre. Como se mencionó anteriormente, la administración de 100 mg diarios de doxiciclina durante 6 semanas, disminuye o elimina la población de la bacteria simbionte Wolbachia, e induce la disminución de la embriogénesis y fertilidad de las hembras adultas hasta por un período de 18 meses. La doxiciclina es un antibiótico bien conocido y que está en el mercado hace ya muchos años. Aunque hacen falta estudios clínicos al respecto, la com binación de iverm ectina y doxiciclina resulta atractiva.
PREVENCIÓN Y CONTROL Se cuenta con tres medios para controlar la oncocercosis: (1) eliminación del vector; (2) quimioterapia para reducir la infección en el ser humano, y (3) la protección de las personas contra los piquetes de los sim úlidos en las regiones endémicas. En Africa por varios decenios se ha intentado el control del vector con resultados variables. En Kenya utilizando DDT se obtuvieron resultados alentadores; sin embargo, en áreas montañosas como en América Central y México, con abundante vegetación, el rociado de plaguicidas no da buenos resultados. Se ha presentado resistencia a los larvicidas, reinvasión desde zonas fuera de control y gastos excesivos. En 1993 se inició el Programa para la Eliminación de la Oncocercosis en las Américas, auspiciado por la OMS y la OPS. El objetivos es la disminución de la morbilidad y la interrupción de la transmisión por la administración masiva en áreas endémicas de una dosis semestral de ivermectina durante cuando menos 14 a 18 años. Los resultados son muy alentadores y en México hay ya varias poblaciones en donde el índice de mirofilarias en piel es tan bajo que se pueden considerar libres de transmisión.
ONCOCERCOSIS BIBLIOGRAFÍA Ackerman, S.J., Kephart, G.M., Francis, A.: Eosinophil degranulation: an immunologic determination in the p athogenesis o f the M azzotti reaction in hum an onchocerciasis. J. Immunol., 1990, 144: 3961-69. A guilar, F.: E nferm edad de R o b les-O n ch o cerciasisOncocercosis. En: AnalesNestléParasitosis. Fascículo 132, México, 1980, p. 103-110. Belle, D.: Onchocerciasis now. British M edical Journal, 1985, 290:1450. B la n k s, J., R ic h a rd s, F., B e ltra n , F., y co is.: The Onchocerciasis Elimination Program for the Américas: a history o f partnership. Rev. Panam. Salud Pública, 1998,3: 367-74. B o atin , B., Toé, L ., D em b eles, N .: D ia g n o stic s in onchocerciasis: future challenges. Annals o f Tropical Medicine and Parasitology, 1998, 92: S41-4. Brattig, N.W.: Pathogenesis and host responses in human onchocerciasis: im pact o f O nchocerca filariae and Wolbachia endobacteria. Microbes Infecí., 2004;6:11328. Brovvn, H., Neva, F.: Nématodos de la sangre y tejidos del hombre. Parasitología Clínica. Ed. Interamericana, 4a ed México, 1985, 162-165. Bradley, J.E., Unnash, T.R.: Molecular approaches to the diagnoses o f onchocerciasis. Adv. Parasitol., 1996,37: 57-106. Bumham, G : Onchocerciasis. Lanceí, 1998, 351: 1341-46. Cupp, E., Ochoa, O., Collins, R., Ramberg, F., Zea, G.: The effect o f múltiple ivermectin treatment on infection of Simulium ochraceum with Onchocerca volvulus. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1989., 49:501. Chandrashekar, R., Ogunrinade, AF., Weil, GJ.: Use o f re co m b in an t O nchocerca vo lvu lu s an tig en s for diagnosis and surveillance o f human onchocerciasis, Trop. Med. Int. Health, 1996, 1: 575-80. Domínguez, A., Rivas, R : Investigaciones recientes en la quimioterapia de la oncocercosis. Sal. Pub. Mex., 1985, 27:21. D om ínguez, A ., Rivas, R., G óm ez, A. y Bayona M.: Q uim ioterapia de la oncocercosis: evaluación del mebendazol solo y asociado con dietilcarbamazina. Sal. Pub. Mex., 1985, 27:471. Greene, B.: Onchocerciasis. En: Warren, K. y Mahmoud, A.: Tropical and geographical medicine. McGraw-Hill Book Company. New York, 1984, p. 413-422. G odoy, G., V olcan, G., M edrano, C. y G uevara, R.: Parasitología de la oncocercosis en A m érica con especial referencia a Venezuela Bol. Oficina Sanií. Panam., 1986, 101:1. H oerauf, A., Büttner, D.W., A djei, O., Pearlm an, E.: Onchocerciasis. BMJ, 2003, 25;326:207-10. Kale, O.: Onchocerciasis: the burden o f disease. Annals o f Tropical Medicine and Parasitology, 1998,92: S 101 -115.
715
Kaiser, C., Kipp, W., Asaba, G., y cois.: The prevalence of epilepsy following the distribution of onchocerciasis in a west Uganda focus. Bull WHO, 1996, 74: 361-7. Lariviere, M., Vingtain, P., Aziz, M. y cois.: Double-blind study of ivermectin and diethylcarbamazine in african onchocerciasis patients w ith ocular involvem ent. Lancet, 1985, 27:174. Martin, A., Ramírez, J., Santos, JI., y cois.: Onchocerciasis: changes in transmission in México. Ann. Trop. M ed Parasitol., 1998, 92; SI 17-9. Molyneux, D., Morel, C.: Onchocerciasis and Chagas'disease control: the evolution o f control via applied research through changing developm ent scenarios. B riíish Medical Bulleíin, 1998, 54; 327-339. Murdoch, M.E., Hay, R.J., Mackenzie, C.D. y cois.: Aclinical classifícation and grading system fo the cutaneous changes in onchocerciasis. Br. J. Dermalol., 1993, 129; 260-9. Porter, C., Collins, R. y Brandling, D.: Vector density, parasite prevalence and transmission o f Onchocerca volvulus in Guatemala. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1988, 39:567. Rivas, R. y Schile, A.: La oncocercosis como problema de salud en el sureste de México. Bol. Chil. Parasitol, 1987, 42:58. Rodríguez, M.A., Danis, R., Rodríguez, M.H.: Detection o f onchocerca volvulus infection in Simulium ochra sensu lato: comparison of a PCR assay and fly dissection in a mexican hypoendemic community. Parasitology, 1999, 119; 613-9. Rodríguez-Pérez, M. A.: Molecular approaches to the control of onchocerciasis in México. Rev. Latinoam. Microbiol., 2005;47:112-29. Rothova, A., Lelij, A., Stilma, J., Wilson, W. y Barbe, R.: S id e -e ffe c ts o f iv e rm e c tin in tre a tm e n t o f onchocerciasis. Lancet, 1989, 24: 1439. Taylor, H.: R ecent developm ents in the treatm ent o f o n c h o c e rc ia sis. B u lle íin o f íhe W orld H ea líh Organization, 1984, 62:509. Thyiefors, B., Alleman, M.: Towards the elimination o f onchocerciasis. Ann. Trop. Med. Parasitol., 2006, 100:733-46. Udall, D.N.: Recent updates on onchocerciasis: diagnosis and treatment. Clin. Infecí. Dis., 2007;44:53-60. Weiss, N. y Karam, M.: Evaluation o f specific enzyme immunoassay for onchocerciasis using a low molecular weight antigen fraction o f Onchocerca volvulus. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1989, 40:261. Webbe, G.: the onchocerciasis control programme. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1992, 86; 113-4. White, A., Newland, H. Taylor, H. y col.: Controlled trial and dose finding study of ivermectin for treatment of onchocerciasis. J. Infecí. Dis., 1987, 156:463. Whitworth, J. y Morgan, D.: Community-Based treatment with ivermectin. Lancet, 1988, 9:97.
Capítulo 69 PALUDISMO
El paludismo es producido por plasmodios, procedentes de anofelinos o de sangre humana, que al reproducirse en los eritrocitos del huésped inoculado dan origen a las manifestaciones clínicas de la enfennedad que tienden a un curso crónico; los parásitos deben completar su ciclo en los mosquitos desde donde pueden transmitir la enfermedad a otros huéspedes susceptibles.
ETIOLOGÍA Y CICLO VITAL Los plasmodios parásitos del hombre son esporozoarios del género Plasmodium, de las especies vivax, falciparum , m a la ria e y ovale. U ltim a m e n te se han e n co n trad o infecciones naturales por plasmodios de monos, por ejemplo: P. knowlesi y P. simium (zoonosis) y por inoculación en voluntarios se ha logrado transm itir la infección con P. cynomolgi, P. brasil ianum, P. inai, P. knowlesi y P. schwetzi. El huésped definitivo es una hembra del género Anopheles en la cual se realiza el ciclo sexual que produce los esporozoitos infectantes para el hombre. Los ciclos sexual y asexual son semejantes para las cuatro especies consideradas como específicas del ser humano.
Ciclo sexual El ciclo sexual se inicia con la ingestión de microgametocitos y macrogametocitos maduros circulantes en la sangre y que la hem bra anofelina extrae durante la picadura. Pocos minutos después de estar en el estómago del mosquito, el microgametocito, mediante el fenómeno de exflagelación
se tran sfo rm a por div isió n en vario s m icrogam etos flagelados que fertilizan al macrogameto y forman el cigoto, célula alargada y móvil -designada oocineto- que penetra activamente en la pared del estómago. Un proceso de división nuclear y vacuolización transforma al oocineto en una estructura globular, el ooquiste, que al romperse libera centenares de esporozoitos móviles que invaden los tejidos del mosquito, en particular las glándulas salivales, en donde permanecen hasta ser inoculados en el hombre. El ciclo sexual tarda 21 días para la especie malariae y 10 a 16 días en las otras tres.
Ciclo asexual Fase exoeritrocítica Los e sp o ro z o ito s in o cu lad o s p arasitan a las células parenquimatosas del hígado en donde se realiza la primera parte del ciclo asexual o esquizogonia exoeritrocítica; en ella, por divisiones sucesivas, el esquizonte produce merozoitos en número de 10,000 a 15,000 para P. vivax al cabo de ocho a 13 días, de 30,000 a 40,000 para P. falciparum en cinco a siete días y de sólo 2,000 para P. malariae después de 13 a 17 días. Contra lo antes supuesto, los merozoitos p ro d u cid o s p o r la esq u iz o g o n ia e x o e ritro c ític a son infectantes sólo para los glóbulos rojos, en los que se realiza la fase eritrocítica. P. vivax y P. ovale desarrollan formas exoeritrocíticas primarias latentes, conocidas como hipnozoítos, los que pueden permanecer en el hígado por meses e incluso años y
718
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
que al liberarse dan lugar a las recaídas. P. falciparum y P malariae no desarrollan la fase de hipnozoíto.
Fase eritrocítica El merozoito invasor se convierte en trofozoito que consume hemoglobina, crece y cuando su cromatina se divide produce un esquizonte. En lapsos de 72 horas para P. malariae y 48 horas para las otras especies, aparecen de ocho a 16 merozoitos que se liberan al destruir al eritrocito hospedante y pueden penetrar a otros glóbulos rojos e iniciar un nuevo ciclo de esquizogonia eritrocítica; no invaden las células parenquimatosas del hígado. Durante el curso de la infección eritrocítica, algunos m erozoitos procedentes del hígado se transform an en trofozoitos, pero su cromatina no se divide y se convierten en formas sexuadas: microgametocitos y macrogametocitos. Estas no sufren transformación ulterior mientras permanecen en la circulación sanguínea del hombre y son las que inician el ciclo sexual cuando son ingeridas por un m osquito apropiado y se depositan en el estómago.
EPIDEMIOLOGÍA El paludismo se presenta en todo el mundo entre los paralelos 45°N y 40°S, e infecta aproximadamente a 300-500 millones de personas con una mortalidad de 1-3 millones cada año, la mayoría niños menores de 5 años. El 90% de los casos de malaria y muertes se estima que ocurren en África (SubSahara). Se consideran 107 países y territorios endémicos para malaria en Africa, Asia, el Caribe, Centro y América del Sur. Cerca del 40% de la población de la región de las Américas vive en zonas con condiciones ecológicas propicias para la transmisión de la malaria. En 21 países y territorios de la región hay todavía transmisión activa de la malaria, los cuáles son: Argentina, Belice, Bolivia, Brasil, Colombia, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, la Guayana Francesa, Guyana, Haití, Honduras, Nicaragua, Panamá, Paraguay, Perú, República Dominicana, Surinam, Venezuela, Ecuador y México. El grupo más expuesto a P. falciparum en las Américas incrementó de 9.8 a 12.1 millones entre 1994 y 1996; este aumento ocasionó una tasa de incidencia muy elevada, de más de 1,900 casos por 100,000 personas expuestas. La Organización Panamericana de la Salud ha clasificado a los 21 países m aláricos originales en áreas de bajo, moderado y alto riesgo, de acuerdo al grado de exposición a la transmisión de la enfermedad y dividiéndolo de acuerdo al índice parasitario anual de cada país: bajo riesgo: <1/1,000; riesgo moderado: >1/1,000; alto riesgo: >10/1,000; con la excepción de Nicaragua, Venezuela, Brasil y México que modificaron su clasificación. En 1996, de una población total de 452 m illones de residentes en los 21 países con transmisión activa de malaria, 218 millones (48.2%) vivían en áreas con algún riesgo de transmisión. En términos globales en estos países, el índice parasitario anual es de 12.4 por 1,000 habitantes (alto riesgo),
sin embargo en los últimos años este índice a disminuido hasta 4 por 1000 habitantes. Un análisis por subregión indica que el mayor riesgo de transmisión se observó en la Guayana Francesa, Guyana y Surinam seguida de zonas de la selva tropical de Brasil y Belice. En México, después de un descenso paulatino de casos anuales desde 1940, el número de casos anuales se incrementó a partir de 1960 (figura 69-1) y también aumentó el área afectada del país. Sin embargo a partir de 1988 el número anual de casos ha ido disminuyendo paulatinamente. En el año 2000 se reportaron poco más de 7,000 casos, para el año 2005 existían 19 estados libres de la enfennedad (figura 692) 2,945 casos por P. vivax y 22 por P. falciparum y para el 2006 la cifra disminuyó a 2,400 casos de P vivax y 15 de P falciparum. Las áreas maláricas expuestas a alto riesgo de transmisión para 1996 fueron: Campeche, Chiapas, Guenero, Michoacán, Oaxaca, Quintana Roo, Sinaloa y Tabasco con un índice parasitario anual de 1.23/1,000. Actualmente la malaria se restringe a focos distribuidos en áreas rurales de 15 estados del país. El recrudecimiento del paludismo a nivel mundial (del que no escapó México) a partir de 1960 al parecer se debió a tres factores principales: disminución en la intensidad de las campañas contra el paludismo, la aparición de vectores resistentes al DDT y la aparición de cepas d q P. falciparum resiste n tes a la cloroquina. A unque actu alm en te las iniciativas y políticas para el control del paludismo a nivel mundial han logrado disminuir la morbimortalidad de esta parasitosis, en regiones como Asia y Africa el problema sigue siendo muy importante. Las áreas palúdicas del mundo tienen una distribución ecuatorial (figura 69-3). El paludismo afecta de preferencia a los niños, a las áreas rurales y al sexo masculino; la densidad de población y prevalencia de la infección son factores importantes en los niños porque tienden a cursar con parasitemias elevadas y altas tasas de portadores de las formas sexuales del parásito que son necesarias para la transmisión de la enfermedad. La aportación de cada una de las especies de plasmodios es variable según los países, y por razón de longevidad de los p arásito s, P. fa lc ip a ru m tien d e a d ism in u ir m ás rápidam ente, predom inando P. vivax y P. malariae. En México, 98%) de los casos de paludismo son por P. vivax. De las 65 especies de Anopheles descritas como vectores del paludismo, 10 son las principales en Latinoamérica: albimanus, pseudopunctipennis, quadrimaculatus, aztecus, darlingi, albitarsis, nuñeztovari, cruzii y aquasalis, con re q u e rim ie n to s p a rtic u la re s de h u m e d ad , a ltitu d y características del agua y vegetación que im ponen la distribución en ciertas zonas geográficas. Las hembras anofelinas tienen hábitos peculiares que las llevan a buscar la com ida y propiciar el contagio, por ejemplo: son antropófilas de preferencia a zoófilas, prefieren las horas de la tarde por lo que la picadura casi siempre es intradomiciliaria y después de la comida tienden a posarse en las paredes o el techo a una altura no mayor de tres metros. El incremento en el empleo de transfusiones ha traído como consecuencia la variante postransfusional del paludismo,
PALUDISMO
719
100
FIGURA 69-1. Casos de paludismo notificados en la República Mexicana, 1944-1998. Fuente: Dirección General de Epidemiología.
ESTADO
No
Oaxaca Chiapas Sinaloa Chihuahua
■
□
Durango Tabasco Nayarit Sonora Quintana Roo Veracruz Jalisco Yucatán Campeche
FIGURA 69-2. Casos registrados de paludismo en México 2005. Fuente: Dirección General de Epidemiología/SSA.
720
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 69-3. Áreas palúdicas en el mundo. Fuente: OMS. 2005. particularmente en los pacientes que requieren gran número de unidades de sangre (cirugía cardiovascular). Así, en tanto que entre 1911 y 1950 se registraron 245 casos, entre 1950 y 1972, la OMS informó de 1,756, y si en el primer período la causa más frecuente fue P. vivax (62.8%), en la etapa posterior P malariae intervino en 47.8%. En México casi todos los casos de paludismo postransfusional (86.4%>) son producidos por P. malariae. Ha habido casos raros de “malaria del aeropuerto” en donde mosquitos infectados han sido importados en un avión a un área no endémica, se han documentado algunos brotes en áreas no endémicas en donde las condiciones del medio am b ien te fuero n ó p tim as p ara la tra n sm isió n de la enfermedad. En e m b a ra z ad a s n o -in m u n e s el p a lu d ism o p u ede transmitirse al producto y se tie$e el cuadro de paludismo congénito; en áreas endémicas, el riesgo puede ser de 3-10/ 1,000 nacimientos. Algunos de los indicadores utilizados para evaluar la infección del reservorio humano son: (1) índice esplénico (porcentaje de niños de 2 a 9 años con esplenomegalia); (2) índice parasitario (porcentaje de frotis de sangre con parásitos); y (3) índice de transmisión (porcentaje de niños menores de un año con frotis sanguíneos positivos).
PATOGENIA Los merozoitos de la esquizogonia exoeritrocítica tienen requerim ientos muy específicos en la superficie de los
glóbulos rojos; así, P. vivax no puede penetrar en hematíes Dufiy negativos (FyFy) y el que la población africana sea refractaria a P. vivax y sensible a otros plasm odios es congruente con 100%> de Duffy negativos. El primer paso en la patogenia de la enfermedad es la adhesión del parásito a la célula blanco, una interacción receptor-ligando en donde están involucradas proteínas de superficie. Posteriormente se produce la invasión celular. Este proceso es muy rápido (20 seg.) y en él intervienen proteasas que se encuentran el complejo u organelo apical. Una vez lograda la penetración, los merozoitos, para continuar el desarrollo, se deben transformar en trofozoitos y para ello necesitan metabolizar la hemoglobina. La edad del eritrocito es crucial, ya que P. vivax prefiere glóbulos rojos jóvenes y reticulocitos, P. malariae tiene predilección por las formas seniles y P falciparum, en cambio, puede infectar a hem atíes de todas las edades. La clase de hemoglobina es importante, ya que la hemoglobina AS en heterocigotos de la anemia de células falciformes, impide la parasitemia por P. falciparum y se considera causante de la selección genética por supervivencia evolutiva del gen S de la hem oglobina en las poblaciones residentes donde el paludismo por falciparum es endémico. La velocidad de la esquizogonia eritrocítica y la facilidad m etabólica para su desarrollo condicionan el grado de parasitem ia en cada plasm odio y, como consecuencia obligada, la gravedad del cuadro clínico (cuadro 69-1). En el cuadro clínico del paludismo, la parasitem ia es co n d ic ió n sin e qua non, la fase e x o e ritro c ític a es
PALUDISMO CÉLULAS HEPÁTICAS
CRIPTOZOITOS ESQUIZOGONIA EXO-ERITROCITICA
ESPOROZOITOS
P. vivax P. ovale y P malaripe HIPNOZpITOS RECAIDAS
------------------MEROZOÍTOS
Especies de Anopheles
TROFOZOITOS
ESQUIZOGONIA ERITROCITICA 48-72 horas ERITROCITOS GAMETOCITOS O MICRO MACRO GLANDULAS SALIVALES
v 7
-------- --------------
;
MANIFESTACIONES CLINICAS
ESPOROZOITOS
Especies de Anopheles
---------- \ 7 -----------INMUNOSUPRESIÓN
------- L±--------MACROGAMETO
MICROGAMETO
CALOSFRIO FIEBRE, SUDACION ANEMIA ESPLENOMEGALIA
ex-flagelación
CIGOTO
CICLO SEXUAL (ESPOROGONIA) 2-3 semanas
NEFROPATIA CUARTANA: complejos Ag/Ac
OOQUISTE
OOCINETO
Estómago de Anopheles
FIEBRE DE AGUAS NEGRAS
PALUDISMO "CEREBRAL"
FIGURA 69-4. Ciclos vitales de plasmodios y patogénesis de diferentes formas de paludismo
722
INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 69-1. Grado de parasitemia por plasmodios. Plasmodio
_________ Parasitemio (por m m 3)_________ Habitual Máxima
P. falciparum 200-500,000 40-50% de los eritrocitos P. vivax 5-2,000 60,000 P. malariae_________ 10,000______________ 25,000_________
asintomática y puede pasar inadvertida con quimioprofilaxis. En cambio los glóbulos rojos parasitados, acumulan sodio, aum entan su tam año y finalm ente son destruidos; los anticuerpos no parecen ser el factor determinante, aunque no se ha explicado el por qué de la intensidad de la anemia, ya que se destruye mayor número de eritrocitos que los parasitados. Los plasm odios provocan una respuesta inm unitaria humoral muy enérgica; los niveles de inmunoglobulinas séricas son muy elevadas y una parte de ellas se considera “inespecífica”. Los anticuerpos protectores son antimerozoitos, que impiden la invasión de otros eritrocitos, no requieren del complemento y favorecen la fagocitosis de glóbulos rojos secuestrados por el bazo y otros órganos con células fagocíticas. No se han demostrado anticuerpos antiesporozoitos o antigametocitos. El paludismo produce un estado de inmunodepresión con base en el timo, que se expresa como m enor respuesta humoral por procesamiento inadecuado del antígeno y mayor sensibilidad a las endotoxinas por menor capacidad de las célu la s fa g o c ític a s; el p a lu d ism o es m ás grave en esplenectomizados. Actualmente se sabe que las citocinas pro inflamatorias como el TNF y la 1L-1 entre otras, juegan un papel muy importante en la patogénesis de la malaria, especialmente en las formas graves, al amplificar la respuesta inflamatoria y producirse una sobre expresión de estas moléculas, lo que provoca un efecto deletéreo para las células del hospedero. En la figura 69-4 se muestra en forma esquemática la patogénesis de las diferentes formas de paludismo.
ANATOMÍA PATOLÓGICA La mayoría de los casos estudiados post mortem se deben a P. falciparum ; los sujetos con paludism o por vivax o malariae que mueren casi siempre presentan alteraciones patológicas agregadas. En los casos mortales por P. falciparum se encuentran lesiones cerebrales ocasionadas por la trombosis capilar de eritrocitos parasitados y de fagocitos cargados de pigmentos hematínicos (hemozoína); se producen hemorragias en la substancia blanca vecina y hay reacción glial. El bazo está muy crecido y se registran rupturas en casos crónicos; hay disminución en el tamaño de los folículos e hiperplasia reticular y depósito de pigmento. En el hígado las células de ICupffer están hiperactivas con gran cantidad de pigmentos obscuros. En la complicación “fiebre de aguas negras” la destrucción de grandes cantidades de eritrocitos y la consecuente
liberación de hemoglobina producen insuficiencia renal que provoca degeneración del epitelio tubular, cilindros de hemoglobina y material eosinófilo en los túbulos colectores.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El período de incubación varía entre siete y 20 días, tiempo necesario para que los esporozoitos lleven a cabo los ciclos exoeritrocítico e intraeritrocítico y se llegue a la destrucción de los glóbulos rojos, condición indispensable para las manifestaciones clínicas. En el paludismo postransfusional el tiempo de incubación es muy variable, dependiendo del estadio evolutivo del parásito, de la magnitud de la parasitemia y de los anticuerpos presentes en el donador y el receptor. En el cuadro 69-2 se muestra los períodos de incubación observados en 140 casos estudiados en el Hospital de Infectología del IMSS en México. En 33 casos reg istrad o s en EE .U U ., el tiem po de incubación, según las especies, fue: 19.2 (ocho a 30) días para P. vivax, 16.0 (ocho a 29) días para P falciparum, y 57.2 (seis a 106) días en el caso de P. malariae. En la mayoría de las infecciones por P falciparum en viajeros ocurren 6 semanas después de abandonar el área endémica. En el paludismo producido con fines médicos (sífilis del sistema nervioso) se inyectaba sangre de palúdicos por vivax postacceso febril y el tiempo de incubación podía ser de dos a tres días. Antes del episodio febril característico pueden registrarse pródromos consistentes en cefalea, anorexia, algias diversas, vómito y fiebre sin escalofrío. El paludism o por vivax, m alariae y ovale, salvo la periodicidad, tiene la misma expresión clínica, por ejemplo: el acceso febril palúdico. El inicio es súbito, con escalofrío intenso de 30 a 60 minutos de duración, al cabo de los cuales se llega a la fase febril, con elevación rápida de la temperatura hasta 40°Ca 41°C, la cefalea es intensa y suele acompañarse de náuseas, vómitos y molestias epigástricas. En los niños es frecuente una fase de delirio aun cuando la fiebre haya remitido. A continuación (una a dos horas de fiebre) aparece la fase de sudoración: la piel que estaba seca y la cara rubicunda se tornan húmedas; la diaforesis es profusa y generalizada, puede prolongarse por dos a tres horas al cabo de las cuales el paciente duerme y cuando despierta se siente cansado. La duración del acceso palúdico puede ser hasta de 10 horas.
CUADRO 69-2. Periodos e incubación del paludismo postransfusión. Período de incubación (días)
Número de casos
Porcentaje
5-14 15-29 30-44 45-59 >60 Desconocido
14 29 57 26 16 3
10.0 20.7 37.1 18.6 11.4 2.1
PALUDISMO En los días sin acceso (“días buenos”) los enfermos tienen vigor físico para reanudar sus tareas habituales. En el acceso palúdicofalciparum, el principio puede ser insidioso o diferente del esperado, con cefalea y trastornos gastrointestinales; en otro grupo el inicio es baisco con sensación de frío más que calosfrío, la elevación térmica es más prolongada, en ocasiones con dos picos y el descenso es por lisis; la fase de sudación no es muy ostensible y la sensación de bienestar posterior al acceso no es notoria: la postración inmediata es evidente lo mismo que la tendencia al delirio. La periodicidad clásica es de 48 horas para vivax y ovale, de 72 para malariae y variable en falciparum (casi siempre 48 horas o “tercian a m alig n a”); las v ariaciones más frecuentes son: en vivax durante la fase inicial, la fiebre puede ser diaria debido a la existencia de dos ciclos simultáneos, uno de los cuales tiende a desaparecer y queda el ritmo de 48 horas; en falciparum el acceso puede prolongarse por más de 24 horas y la fiebre adopta un curso continuo o remitente en lugar de intermitente. A la exploración se encuentra palidez, proporcional a la intensidad y duración de los accesos y la esplenomegalia congestiva aparece poco después del inicio de los episodios febriles. Es frecuente encontrar hepatomegalia dolorosa a la p alp ació n p ro fu n d a y o casio n alm en te en casos no complicados aparecen ictericia moderada y coluria.
COMPLICACIONES En malaria grave las principales manifestaciones son: malaria c e re b ra l, an em ia g rav e, in su fic ie n c ia re sp ira to ria , insuficiencia renal, hipoglicem ia, colapso circulatorio, alteraciones en la coagulación.
Paludismo cerebral Es complicación casi exclusiva de P. falciparum . Existe c o n tro v e rsia acerca del p rin c ip a l m ecanism o en la patogénesis de la malaria: isquemia secundaria a obstrucción de la m icrocirculación por secuestro de los parásitos o liberación de mediadores inducidos por toxinas del parásito. Se ha postulado que la producción elevada de TNF y otras citocinas intervienen en el daño neuronal. Su inicio es variable pero una vez establecida hay fiebre muy elevada (puede a lcan zar 42°C ), trasto rn o s de la con cien cia, convulsiones y el curso casi siempre es fulminante y mortal. Es frecuente en niños de edad preescolar y excepcional en desnutridos graves. Lo habitual es que haya complicación renal con insuficiencia aguda.
Fiebre de aguas negras Recibe este nombre por la orina de color rojo oscuro o negro como resultado de la hemolisis masiva. Hay insuficiencia renal por hemoglobinemia y hemoglobinuria, fiebre, ictericia y postración profunda. Se asocia siempre a P. falciparum, la m ortalidad oscila entre 25% y 50%o y en los que se recuperan hay tendencia a recurrencias.
723
Síndrome nefrótico En el paludismo por P. malariae en Nigeria se ha encontrado que una proporción pequeña desarrolla una nefropatía con edem a y p ro te in u ria no se le c tiv a que no resp o n d e satisfactoriamente al tratamiento antipalúdico. El estudio inmunohistológico de las biopsias renales revela complejos antígeno-anticuerpo y com plem ento, depositados en el endotelio glom erular. El cuadro difiere de la nefritis transitoria de todas las variedades de paludismo en la que puede haber complejos a base de IgM y respuesta favorable al tratamiento específico.
Síndrome de esplenomegalia tropical En adultos con paludismo crónico o repetido se observa ocasionalmente esplenomegalia importante con elevación p o liclo n a l a ce n tu a d a de la IgM sé ric a, lin fo c ito sis generalizada, respuesta positiva al tratamiento antipalúdico y autoanticuerpos diversos (factor reumatoide, anticuerpos heterófilos, crioproteínas).
DIAGNÓSTICO El diagnóstico del acceso febril del paludismo no presenta problemas. Sin embargo, no siempre están presentes todos los elementos característicos; la periodicidad raras veces es regular, puede no haber escalofrío y la sudoración es mínima. La fiebre puede adoptar un curso continuo con remitencias muy ligeras, el bazo no siempre está crecido (especialmente en P. falciparum). En la p resentación de fiebre aguda el d iagnóstico diferencial es con: tifoidea, enfermedad viral como dengue o influenza, brucelosis, infección respiratoria, infección urinaria, causa menos común de fiebre tropical sería: leishmaniosis, tripanosomiasis, rickettsiosis, leptospirosis. El coma cerebral por malaria puede ser confundido con meningitis (incluyendo meningitis tuberculosa), encefalitis, fiebre entérica, tripanosomiasis, absceso cerebral. La anemia debe de diferenciarse con hemoglobinopatías, deficiencia de G6DP, deficiencia de hierro, folato o vitamina B p. La ictericia y hepatomegalia hay que diferenciarla de hepatitis viral, leptospirosis, fiebre amarilla, enfermedad biliar e inducida por drogas y por alcohol. El diagnóstico clínico en ocasiones puede ser incorrecto hasta en el 50% de los casos. El diagnóstico se establece por la demostración del parásito en frotis de sangre o en gota gruesa. No hay necesidad de esperar un pico febril para realizar la gota gruesa y el frotis de sangre. Se usa sangre capilar o de punción venosa y la obtenida de médula ósea no ofrece ventajas que justifiquen el procedimiento en forma sistemática. La coloración por Giemsa y el examen durante cinco a 10 minutos en la gota gruesa -para encontrar más fácilmente a los parásitos- y en frotis delgado -para establecer la identidad de la especie- son los estudios en que se basa el diagnóstico. Si bien el examen microscópico de sangre es el principal m edio de d e te cc ió n de p a rá sito s, tie n e alg u n o s inconvenientes, sobre todo cuando se utiliza en forma masiva, como parte de las campañas contra el paludismo.
724
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Es conocido el hecho de que cuanto mayor es el número de lam inillas analizadas, tanto m enor es el porcentaje de positividad, lo que hace evidente el factor de error humano cuando se analizan muchas muestras y que puede conducir a una subestimación del número de casos. Se han introducido pruebas para la detección de antígenos de plasmodios, ya sea solubles o adheridos a eritrocitos, com o el in m u n o e n sa y o , p re c ip ita c ió n en gel y contrainmunoelectroforesis. También han salido al mercado pruebas rápidas tipo “dipstick” que se basan en la detección de la proteína rica en histidina 2 (HRP-2) o la detección de la actividad de la enzima deshidrogenasa láctica específica de Plasmodium. Se cuenta también con pruebas para la detección de anticuerpos: inmunofluorescencia indirecta, inmunodifusión en gel y fijación de complemento. La PCR, que se emplea ya en el diagnóstico de múltiples e n ferm ed ad es in fe c c io sa s, tam b ién ha dado buenos resultados para el diagnóstico de malaria, distingue las 4 especies que infectan al hombre con la ventaja de con esta técnica se pueden diferenciar diversos genotipos y para el caso de Plasmodium falciparum , se puede determinar en los casos donde se sospecha resistencia al tratamiento, si el reinicio de los síntomas se debe a una recrudescencia o a una reinfección. Con PCR también se puede demostrar que un individuo o el vector pueden estar simultáneamente infectados con más de un genotipo de Plasmodium. Ha sido o b serv ad o con técn icas de e p id em io lo g ía molecular que las infecciones aparecen y desaparecen en la circulación periférica, revelando un enorme reservorio de infecciones concurrentes.
TRATAMIENTO Uno de los principales factores que determinan las drogas antimalarias que se utilizarán en el mundo tropical es el costo, por ésta razón, drogas a las cuales el parásito ha comenzado a ser resistente continúan usándose ampliamente. El objetivo de un programa de drogas contra malaria es disminuir la posibilidad de fallas al tratamiento, el cual es el resultado de una interacción compleja de eficacia, conducta hacia el tratamiento, cumplimiento, efectos secundarios y costos. Desde el visto institucional o epidemiológico puede incluir remisión, cura clínica y/o cura radical y quizás se incluiría la prevención de la malaria en ciertas poblaciones, interrupción de una epidemia o de la transmisión, prevención de enfermedad grave y muerte. Los antipalúdicos disponibles más em pleados en la actualidad son los que se enuncian a continuación.
Cloroquina Es todavía la droga antimalaria más ampliamente utilizada en el m undo, figura 69-5. Es una 4-am inoquinoleína, esquizonticida hemático eficaz y rápido, es gametocida contra P. vivax, P. malariae y P. ovale, ineficaz contra P. falciparum, se utiliza en una dosis de 25 mg de base/kg por 3 días.
Amodiaquina (4-aminoquinolina) similar a la cloroquina aunque un poco menos tóxica y de administración más fácil.
Mefloquina Una aminoquinoleína que a dosis única de 1 g suprime cualquier infección palúdica y ofrece profilaxis hasta por cuatro semanas. Es una alternativa muy útil en casos de resistencia a cloroquina.
Primaquina Es una 8-aminoquinoleína, esquizonticida hemático débil, pero muy activo como esquizonticida tisular para P. vivax, P. falciparum, P. ovale y P. malariae.
Quinina Es un alcaloide natural derivado del árbol de la quina, esquizonticida hemático muy eficaz, gametocida eficaz contra P. vivax y P. malariae, inactiva frente a P. falciparum.
Proguanil o paludrina Es una biguanida esquizonticida de acción lenta (en com paración con la cloroquina) y gam etocida en los mosquitos.
Q uinacrina, Mepacrina o A tebrina (9-am inoacridina) Tiende a descartarse por ser menos activa que las 4aminoquinoleínas y por su efecto fotosensibilizador.
Artemisinina (Quinghaosu) Resultado de la herbolaria china, obtenida de la planta Artemisia annua y que al igual que algunos de sus derivados son de acción extremadamente rápida cuando se administran por vía parenteral. Actualmente son empleados en el tratamiento de paludismo causado por P.falciparum resistente a la cloroquina. La OMS recomienda emplearlos en combinación con otros antipalúdicos. Los principales derivados de la artemisinina son: Artesunato (hemisuccinato de artemisinina) y Artemeter (éter metílico de dehidroartemisinina), ambos en presentación tanto oral como parenteral. Las sulfonamidas de acción prolongada en combinación con antipalúdicos y las drogas en depósito como el embonato de cicloguanilo son alternativas en casos de resistencia y profilaxis. En varias áreas del trópico, la inmunidad de base contra malaria aumenta los efectos terapéuticos de las drogas contra malaria y la resolución de la infección puede ocurrir a pesar de resistencia in vitro. E n seg u id a se d e scrib en a lg u n o s de los esquem as terapéuticos recomendados en el paludismo y es de hacer resaltar que ahora se debe tener en cuenta si el tratamiento a prescribir se indica en zonas de resistencia de P. falciparum
PALUDISMO
725
FIGURA 69-5. Distribución de Plasmodium falciparum. o P. vivax a cloroquina u otros antipalúdicos. Es importante mencionar que la ONU recomienda no emplear monoterapia basada en la artemisinina pues esto acelera la aparición de resistencias a ese producto en los parásitos causantes de la enfermedad. Por tal m otivo se debe agregar algún otro a n tip a lú d ic o , lo que se c o n o ce com o T rata m ie n to s Combinados de Artemisinina (TCA).
P. vivax s e n sib le a c lo ro q u in a , P. ovale, P. falciparum sensible a cloroquina, P. malariae Tratamiento supresivo Cloroquina, en una dosificación total de 1.5 a 2.4 g de base, administrada en tres a cinco días. La dosis inicial es de 600 mg, se añaden 300 mg 6 horas después y se continúa con 300 mg cada 24 horas. En casos graves por P. falciparum se inicia con 300 mg por vía intramuscular y si es necesario se puede repetir la dosis a las seis horas, sin rebasar 900 mg al día. No debe usarse la vía intramuscular en niños; cuando se hace en casos muy graves, el tope es de 5 mg/kg. En pacientes no graves que no pueden ingerir la droga se usa la vía rectal a dosis doble que la oral (la absorción rectal es más lenta). En niños la dosis de cloroquina por vía oral es de 5 mg/kg en el primer año de edad, y de 5 a 10 mg hasta los 15 años; es suficiente administrarla durante dos días.
P. vivax/P. ovale “ cura radical” Se combina el tratamiento de cloroquina durante tres a cinco días con primaquina inmediatamente después, a razón de 15 mg diarios durante dos sem anas; en lactantes se administran 5 mg, en preescolares 7.5 mg y en escolares la dosis es de 10 mg.
Tratam iento del paludism o por P. falciparum resistente a la cloroquina D esafortunadam ente desde 1959 la resistencia de P. fa lc ip a ru m a cloroquina se ha disem inado desde dos epicentros: Colombia y Tailandia incluyendo la mayoría de los países tropicales. Esta resistencia se ha asociado a anemia grave y a incremento de la m ortalidad. También se ha detectado resistencia en P. vivax en Sumatra y Oeeanía, las bases moleculares para resistencia a P vivax no han sido completamente identificadas. Un problema importante en el caso de resistencia de P. falciparum a cloroquina es el hecho de que este parásito desarrolla un mecanismo de multi drogo-resistencia, por lo que es frecuente encontrar casos de resistencia a varios antipalúdicos a la vez. Los siguientes son los esquemas recomendados en caso de resistencia a cloroquina.
726
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
P. falciparum m oderadam ente re siste n te a cloroquina (en población semiinmune) Pirimetamina-sulfadoxina: comprimidos de 25-500 mg. Dosis:3 comprimidos en adultos.
P. falciparum complicado
resistente a clo ro quina
no
Quinina sulfato: 10 mg sal/kg (adultos 600-650 mg cada 8 horas) por 7 a 14 días más pirimetamina-sulfadoxina (3 comprimidos el último dia de quinina). El paciente debe guardar reposo en cama y si tiene oliguria se suspende el tratam iento. En caso de im posibilidad de ingestión, la quinina se puede administrar por vía endovenosa (lentamente en solución salina isotónica) a dosis de 10 m g/kg con vigilancia del pulso y la presión arterial. Mefloquina: comprimidos de 250 mg. Dosis: 15 mg/kg/2 dosis en semiinmunes y 25 mg/kg/repartida en 3 dosis, cada 8 horas, en no inmunes más Pirimetamina-sulfadoxina: (25500 mg) 3 comprimidos. Artesunato (hemisuccinato de artemisinina): comprimidos de 50 mg. Dosis: 4 mg/kg/administrados en una toma al día por tres días más mefloquina: 25 mg/kg en tres tomas o pirimetamina-sulfadoxina (3 comprimidos).
P. vivax resistente a cloroquina Quinina sulfato: 650 mg cada 8 horas vía oral por 7 días más Pirimetamina-sulfadoxina: 3 comprimidos el último dia de administración de la quinina. Mefloquina: 15 mg/kg en dos tomas (Adultos: 750 mg a las 0 h y 500 mg a las 8 h).
P. falciparum resistente a cloroquina complicado Quinina vía parenteral intravenosa, lentamente 4 h (o en infusión continua). Dosis: de carga 20 mg sal/kg, seguido de 10 mg sal/kg/ cada 8 horas (adultos 600 mg/cada 8 horas, dosis máxima 1.800 mg/d), pasando a oral lo antes posible y si a las 48 horas esto no se puede, reducir la dosis a 10 mg sal cada 12 horas más doxiciclina: 100 mg cada 12 h por 7 días. A rtem eter (éter m etílico de d e h id ro a rte m isin in a): exclusivamente por vía intramuscular y oral. Dosis: 3.2 mg/kg el día 1, seguido de 1.6 mg/kg/día durante 5-7 días, mínimo 3 días parenteral antes de continuar con otra medicación oral (artemeter, artesunato). Artesunato (hemisuccinato de artemisinina): Parenteral: Dosis: 2.4 mg/kg/día 1; 1.2 mg/kg a las 12 horas; 1.2 mg/kg a las 24 horas y 1.2 mg/kg/día durante 5-7 días, mínimo 3 días parenteral antes de pasar a artesunato oral.
Tratamiento del paludismo cerebral Además del tratamiento antipalúdico específico indicado, se agregan m edidas tendientes a increm entar el gasto circulatorio cerebral y a reducir el edema; a saber: inhalación
de CO, a 5%, 5 a 10 minutos cada una a dos horas; inyección intravenosa de dextrán de bajo peso molecular; y heparina si hay coagulopatía de consumo. Los corticosteroides por vía endovenosa en el paludismo cerebral han resultado co n trap ro d u cen tes. En los pacien tes que recib iero n dexam etasona hubo m ás com plicaciones (neum onía, hemorragia del aparato digestivo y secuelas neurológicas) que en los que recibieron placebo.
Tratamiento de la fiebre de aguas negras Además del tratamiento antipalúdico especifico indicado, al igual que en una transfusión incom patible se debe m antener la diuresis (manitol e hidratación), soluciones alcalinizantes para disminuir el depósito de hemoglobina en los túbulos y diálisis (peritoneal o sanguínea) si la insuficiencia renal es importante.
PREVENCIÓN La mayor protección para evitar la m alaria es evitar la exposición al mosquito anopheles, esto es difícil en zonas tropicales. Las personas que habitan zonas con endemia palúdica pueden protegerse de la picadura de los vectores usando ropa que cubra los brazos y piernas de preferencia y de color claro y la aplicación de repelentes en las zonas descubiertas; dado que los anofelinos pican desde el atardecer a la madrugada, el uso de malla fina de alambre o “mosquiteros” en las camas pueden ser elementos defensivos importantes. El em pleo de m osquiteros o cortinas tratadas con insecticidas (MTI) es una estrategia que está dando muy buenos resultados. Lo ONU estim a que si se emplean adecuadam ente, con esta m edida se puede ev itar la transmisión del paludismo hasta en un 90%. Si embargo hay que tener en cuenta que en las zonas endémicas es frecuente que la habitación sea muy precaria, inclusive sin techo, que se duerma o haya reuniones al aire libre por la tarde y la noche, que el clima no haga tolerable el uso de ropa con mangas y que la posibilidad de emplear repelente sea algo irreal. Si es posible utilizar repelente se aconseja que no contenga más del 35%> de N.N-dietil-meta-toluamida por la posibilidad de neurotoxicidad particularmente en niños pequeños.
Quimioprofilaxis En la población residente o en viajeros a zonas endémicas, se puede evitar la infección mediante cloroquina. En los adultos se recomienda una dosis semanal de 500 mg (300 mg de base) del fosfato; se aconseja iniciar la profilaxis una a dos semanas antes de llegar a la zona y continuarla hasta por cuatro a seis semanas después de haber salido. En los sitios que se sospecha o se ha identificado P. falciparum resistente se aconseja utilizar mefloquina con reservas por los efectos secundarios que presenta, una alternativa sería doxiciclina. Principalmente en donde existen problemas de
PALUDISMO resistencia, existen esquem as de au totratam ientos de em erg e n c ia en donde se a d m in istra p irim e ta m in a sulfadoxina en viajeros que no les es posible tomar los esquemas de rutina. La cloroquina destruye las formas de los glóbulos rojos (esquizonticida hemático), pero no tiene acción sobre las formas exoeritrocíticas del hígado. Su a d m in istra c ió n p ro filá c tic a , salvo in to lera n c ia gastrointestinal moderada, cefalea, náusea, mareo y visión borrosa, no se ha acompañado de la retinopatía informada en pacientes con colagenopatías (lupus eritematoso discoide y artritis reumatoide) que han recibido dosis mucho más elevadas. Una persona ingirió semanalmente 500 mg de fosfato de cloroquina durante 26 años sin efectos adversos. La ingestión del medicamento entre las comidas disminuye la intolerancia gastrointestinal; no es teratogénica y puede administrarse durante el embarazo. El ajuste posológico según la edad es el mostrado en el cuadro 69-3. En caso de cepas de P. falciparum resistentes a las 4aminoquinolinas (cloroquina y amodiaquina), las cuales se han e n co n trad o hasta aho ra en P anam á, C o lo m b ia, Venezuela, Ecuador, Perú, Surinam, Guayana Francesa, Guyana, Bolivia y Brasil, la recomendación profiláctica es: proguanil solo, en dosis de 200 mg/día o asociado a 300 mg de cloroquina base, una vez por semana (dosis para adulto); se piensa que la acción profiláctica del proguanil se debe principalmente a su actividad contra la forma preeritrocítica del parásito. Anteriormente se recomendaba la combinación de pirim etam ina más sulfadoxina; sin embargo, se han com probado reacciones tóxicas graves (síndrom e de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica) relacionadas con el uso de esta combinación farmacológica, por lo que ya no se recomienda más con fines profilácticos. La cura supresiva que elimina todas las formas infectantes presentes (exoeritrocíticas y eritrocítieas) se puede lograr mediante esquizonticidas hemáticos como la cloroquina, administrados por el tiempo necesario para que la infección de los tejidos desaparezca (tres años en P. vivax y ¡20 años! en P malariae); una alternativa mejor es la combinación con una esquizonticida tisular, como la primaquina a dosis de 45 mg/semana, más 8 ó 15 mg/día durante dos semanas, em pezando in m ediatam ente después del tratam iento supresivo con cloroquina o imbricándolo en las últimas dos semanas de la administración de ésta. En los niños la dosis
CUADRO 69-3. Posología de la cloroquina. Cloroquina (m g/semana] Edad (años) 1 1-3 4-6 7-10 11-16
Fosfato 62 125 165 250 375
Base 37.5 75 100 150 225 ó 5 mg/kg/semana
727
de primaquina es de 0.3 mg/kg por día durante 14 días o 0.9 mg/kg por semana durante ocho días. La p rim aquina desen cad en a anem ia hem o lítica y m etahem oglobinem ia en personas con deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (frecuente en la raza negra y en las de origen mediterráneo).
P revención de re s is te n c ia s a las drogas antipalúdicas La resistencia se desarrolla más rápidamente cuando el p arásito en cuentra dosis su b -terap é u tic as de drogas antim alaria, la distribución de P. falciparum sensible y resistente a cloroquina se puede observar en la figura 69-5. Una de las principales barreras para el desarrollo de políticas racionales para el tratamiento para malaria en base a la diseminación e intensificación de resistencias ha sido carecer de información en la cuál basar las decisiones.
Campaña de erradicación del paludismo La O rganización M undial de la Salud desde 1955 ha preconizado la operación de campañas a nivel mundial tendientes a erradicar el paludismo; con base en operaciones realizadas en Italia, Grecia y Chipre utilizando insecticidas de contacto y acción residual como el DDT, se logró interrumpir el ciclo de transmisión de los plasmodios y la vigilancia y tratamiento de los casos positivos consolidó la fase de ataque, para terminar en una etapa de mantenimiento en la que se vigiló la importación de paludismo. El rociado de 2 g de DDT/m2, dos veces por año hasta una altura de 2.5 a 3 m en todas las habitaciones del área palúdica durante cuatro años constituye la acción durante la fase de ataque. El desarrollo de resistencia d&Anopheles pseudopunctipennis y A. albimanus al DDT, la exofiiia de A. pseudopunctipennis, la irritación del insecticida que im p id e la ca p tac ió n de la d o sis le ta l, el d escan so postprandial del mosquito en alturas superiores a 2.5 m y sobre todo las viviendas tan primitivas de la zona palúdica, así como la insuficiencia de fondos para operar la campaña, son algunos de los factores que han determinado el éxito lim itado de las cam pañas o inclusive la regresión a condiciones similares a las iniciales en muchos lugares del mundo. En México se logró interrumpir la transmisión en la zona del Golfo de México y Yucatán, disminuir la tasa de ataque en la costa del Pacífico, eliminar virtualmente a P. falciparum y disminuir la mortalidad a menos de 1 X 50,000 enfermos. Si analizamos el período de 1943 a 1991 (figura 69-1), observamos una disminución inicial en el número de casos anuales, pero en el decenio de 1960 se inició un incremento en la morbilidad que llegó a su pico en 1970. A partir de este año nuevam ente se apreció disminución en el número de casos hasta 1976, año en que nuevamente empezó el repunte de la enfermedad hasta llegar a su m áxim o nivel en 1985 durante el que se registraron 133,698 casos, cifra similar a la notificada en 1943.
728
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En 1985 se tomaron medidas extraordinarias para contener el avance del paludism o con resultados aparentem ente satisfactorios, ya que en 1988 el número de casos disminuyó a 116,000 (se calculaban 180,000 casos para ese año si la tendencia hubiera persistido igual) y en 1989 se notificaron menos de 100,000 casos. Para 1990-1991 el porcentaje de incremento de casos nuevos fue de 40.32 y se registró el descenso más im presionante en las últim as épocas con 44,513 y 26,656 casos respectivam ente y en 1998 se reportaron 15,121 casos (figura 69-1). En el año 2000 se reportaron poco más de 7,000 casos y para el 2006 la cifra disminuyó a 2,400 casos de P. vivax. En relación a paludismo por Plasmodium falciparum, sigue siendo baja su incidencia, ya que para 1998, únicamente se registraron 21 casos y 15 para el 2006. Es de hacer notar que desde 1982 no se han reportado casos fatales de paludismo en México. Ya que la campaña de erradicación del paludismo basada en rociado con DDT no tuvo los resultados esperados, desde 1999 México adoptó una nueva estrategia conocida como “tratamiento focalizado” y que consiste en lo siguientes puntos: • Vigilancia epidemiológica intensiva e identificación de pacientes con paludismo y sus familias considerados como “reservorios de paludismo”. • Ciclos de tratamiento repetido, cloroquina y primaquina para pacientes y sus familias en un período de tres años. • Rociado selectivo y focal con insecticidas piretroides. La clave del éxito de este programa se basa en la vigilancia epidemiológica intensiva ya que si los casos no son tratados oportunamente se corre el riesgo de la aparición de brotes epidémicos.
Vacuna antipalúdica Aunque existe inmunidad contra malaria es frecuentemente incompleta y de corta vida, los residentes en áreas palúdicas eventualmente desarrollan alguna inmunidad, pero parecen perderla después de vivir varios años en zonas no palúdicas. La inmunidad protectora en el paludismo es específica de cada especie y principalmente específica de cada fase de desarrollo, de modo que cada vacuna conferirá protección sólo contra la etapa o las etapas del ciclo vital en que se base: (a) una va cu n a de esp o ro zo ito s im p e d iría el establecimiento de plasmodios en el huésped y en ese caso no ocurriría parasitem ia y el sujeto no desarrollaría la enferm edad. U na vacuna de este tipo interrum piría la transmisión natural del paludismo; (b) una vacuna preparada con merozoitos de eritrocitos puede restringir la replicación de los parásitos en la forma eritrocítica asexuada, por lo que su función será la de disminuir la morbilidad y la mortalidad del paludism o; (c) las vacunas de gam etocitos pueden bloquear la transmisión, pero no impedirían el desarrollo de la enfermedad en el hombre. Se su g iere que la co m b in a c ió n de e sp o ro z o ito s, gametocidos y merozoitos en una vacuna podría tener un
futuro promisorio. También se están realizando vacunas usando parte de la proteína circum sporozoito unida al antígeno de superficie de hepatitis B. Se están preparando actualmente los tres tipos de vacunas señalados, aunque la de esporozoitos está en una etapa más avanzada que el resto de las vacunas. Actualmente hay tres vacunas ya en ensayos clínicos.
BIBLIOGRAFÍA Bloland, R: Making malaria-treatment policy in the face of drug resistance. A nnals o f Tropical M edicine and Parasitology, 1999, 93: 5-23. C lark , I. A ., A lle v a LM , M ills A C , C ow den W B. P athogenesis o f M alaria and C lin ically S im ilar Conditions. Clin. Microbiol. Rev., 2004 , 17: 509-539. C o atn ey , G. R.: T he sim ian m ala ria s: Z o o n o ses anthroponoses or both? Am. J. Trop. Med. Hyg., 1971, 20:796. Conrad, M. E.: Hematologic observations in human and animal studies. Ann. Int. Med., 1969, 70:134. Dubovsky, F.: Creating a Vaccine against Malaria. Malaria Vaccine Initiative, 2007 Eklandand, E.H., Fidock, D.A.: Advances in understanding the genetic basis of antimalarial drug resistance. Curr. Opin. Microbiol., 2007,10:363-370. Ghosh, K.: Pathogenesis o f anemia in malaria: a concise review. Parasitol Res., 2007, 101:1463-9. Gilíes, H. M.: Malaria. Current Opinión Infect. Dis., 1988,
1:668 . Hans-Peter, B.: How does molecular epidemiology help to u n d ersta n d m ala ria ? , Tropical M e d icin e a n d International Health, 1999, 4: 1-3. Holder, A.: Malaria vaccines. Proc. Nati. Acad, Sci., 1999, 96: 1167-69. Juckett, G.: M alaria Prevention in Travelers. Am erican Family Physician, 1999, 59: 2523-2529. Looareesuwan, S., Chulay, D., Craig, J., y cois.: Malarone (Atovaquone and proguanil hydrochloride): a review o f its clinical development for treatment of malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1999, 60: 533-541. Luzzatto, L.: Genetic factors in malaria. Bull. WHO, 1974, 50: 195. Olivares, L.F., Pérez R.G. E., Vargas de la Rosa, R. y Camacho G., M. R.: Paludismo inducido. Salud Pública Mex., 1977, 19:701. OMS: C om ité de Expertos de la OMS en Paludism o. Informe. Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 2005. OMS: Guidelines for the treatment o f malariaJ World Health Organization. Geneve, 2006. Organización Panamericana de la Salud: Las condiciones de salud en las Américas. Organización Mundial de la Salud, Washington, EE.UU., 1986. Palacio Fraire, S.: Problemas que dificultan el desarrollo normal de los programas de erradicación de la malaria. Bol. Of. San. Panam., 1975, 79:375.
PALUDISMO Phillips, R.S.: Current Status o f Malaria and Potential for Control. Clin. Microbiol. Rev., 2001,14:208-226 Playfair, J. H. L., Taverne, J., Bate, C. A. W., De Souza, J. B.: The malaria vaccine: anti-parasite or anti-disease? Immunol. Today., 1990, 11:26-27. Price,R., Van Vugt, M., Phaipun, L., y cois.: Adverse effects in patients with acute falciparum malaria treated with artemisinin derivatives. Am. J. Trop. Hyg., 1999, 60: 547-555. Rodríguez, E. L., Méndez Tena, E., Hernández Jasso, F. y Kumate, J.: Reaparición del paludismo. Estudio clínico de 7 casos. Bol. Méx. Hosp. Infant. (Méx.), 1969, 26:47. Román y Carrillo, G.: La lucha antipalúdica en el mundo y en México. IV. El paludismo en México. Gac. Méd. (Méx.), 1975, 110:401. Romero Alvarez, H.: La lucha antipalúdica en el mundo y en México. V. Estrategia y tácticas de la erradicación. Gac. Méx. (Méx.), 1975, 110:410. Rosenthal, P.: Proteasas o f malaria parasites: new targets for chemotherapy. Emerging Infectious Diseases, 1998, 4: 49-57.
729
Tam, J. P., C lav ijo , P., Lu, Y. A., N u ssen zw eig , V., Nussenzweig, R. S., Zavala, F.: Incorporation o f T and B cell epitopes of the circumsporozoite protein in a chemically defined synthetic vaccine against malaria. J. Exp. Med., 1990, 171:299-306. Trager, W. y Jensen, J. B.: Human malaria parasites in continuous culture. Science, 1976, 193:673. Trampuz, A., Jereb, M., Muzlovic, I., Prabhu, R.M.: Clinical review: Severe malaria. Crit Care, 2003; 7:315-323. Trenholm e, G. M., W illiams, R. L., D esjardins, R. E., Frischer, H., Carson, P. E. y cois.: Mefloquine (WR 142,490) in the treatment o f human malaria. Science, 1975, 190:792. Warrell, D. A., Looareesuwan, S., Warrell, M. J., Kasemsam, R, Intarapraset, R. y cois.: Dexamethasone proves deleterions in cerebral malaria. N. Engl. J. Med., 1982, 306:313. White N.J. The treatment o f malaria. N. Engl. J. Med., 1996, 335:800-805. W hite, NJ.: Drug resistance in malaria. British Medical Bulleíin, 1998, 54: 703-715.
Capítulo /O TOXOPLASMOSIS
La toxoplasm osis es la parasitosis producida por un protozoario cosmopolita, Toxoplasma gondii, que a partir del gato y otros felinos infecta al hombre y otros mamíferos, aves y reptiles que fungen como huéspedes intermediarios o accidentales. La infección, no evidente en la mayoría de los casos, adopta cursos clínicos muy variados según la edad, la ruta del c o n ta g io , la c o m p e te n c ia in m u n ita ria y la oportunidad del tratam iento. El parásito induce a una inmunidad no estéril (premunición) que puede resultar en la reactivación en ocasión de anergia o inmunosupresión.
ETIOLOGÍA T. go n d ii es un protozoario que pertenece al Phylum Apicomplexa, clase Coccidea, orden Eimeriida, familia Sarcocystidae, parásito intracelular, carece de pseudópodos, flagelos o cilios, y es capaz de invadir a células de todos los tejidos. Estadios extraintestinales. Se localizan en músculos, visceras abdom inales y sistem a nervioso de anim ales homeotermos y probablemente reptiles. Taquizoítos. Tienen forma semilunar, con un extremo afilado; poseen 4 a 8 jum de largo por 2 a 4 /um de ancho; son formas de m ultiplicación rápida, se reproducen por endodiogenia (un proceso en el cual dos células se forman dentro de la célula madre); en la coloración de Giemsa, el protoplasma se tiñe de azul y el núcleo paracentral de rojo. Son sensibles a la quimioterapia y muy lábiles a la acción de los jugos digestivos.
Pseudoquistes. Cúmulo de taquizoítos rodeados por la m em brana de la célula parasitada cuyo núcleo ha sido destruido o expulsado. Bradizoítos. Se forman en un término de ocho a 10 días después de la infección, y son característicos de la fase crónica, latente de la infección. Difieren de los taquizoítos en que son m ás re siste n te s a la p ep sin a y a los quimioterápicos; su tiempo de generación es más lento y tienen vacuolas citoplásm icas que probablem ente son cúmulos de carbohidratos (amilopectina) que pueden proveer energía durante su fase de latencia. Estudios recientes indican que éste es el único estadio que tiene la capacidad de iniciar el ciclo enteroepitelial y transformarse en ooquistes en el intestino del gato. Los bradizoítos tienen antígenos estadioespecíficos aunque cuentan con otros antígenos comunes que tam bién presentan los taquizoítos. Se reproducen por endodiogenia. Quistes. Es la forma como suelen encontrarse en los tejidos; pueden hallarse en cualquier órgano, pero sobre todo en cerebro, corazón y sistem a m úsculo esq uelético; individualmente, es una colección de cientos o miles de bradizoítos con dimensiones variables que pueden alcanzar hasta 200 f i m, tienen membrana propia y pueden resistir hasta 30 días las temperaturas de refrigeración; sin embargo, son destruidas por temperaturas superiores a 60°C. La infección por Toxoplasma se transmite a los carnívoros, incluido el hombre, por la ingestión de estos quistes al consumirse carne cruda o mal cocida. Bajo la acción de las enzimas digestivas, se rompe la pared quística y se liberan
732
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
los microorganismos viables, los cuales invaden la mucosa del tubo digestivo y de ahí se diseminan ampliamente por todo el organismo. Formas intestinales. Se han observado únicamente en gatos y otros félidos como el ocelote, el gato montés, el jaguarundi y el lince. Los quistes tisulares ingeridos por estos animales liberan, a nivel del tubo digestivo, microorganismos viables, los cuales invaden las células epiteliales de la pared intestinal, donde desarrollan un ciclo sexual (gametogonia). C om o c o n se c u e n c ia del ciclo sex u al se form an microgametocitos, macrogametocitos y ooquistes. Como resultado del ciclo asexual se producen esquizontes, los que pueden llegar a contener hasta 35 merozoitos (72% de ellos contienen de ocho a 17 merozoitos). Microgametocitos. Miden de siete a 10 jiLm, se reproducen por división nuclear y dan lugar hasta 32 microgametos con flagelos de seis a 10 /im de largo. Macrogametocitos. Con dimensiones de 13 f im contienen num erosos granulos PA S-positivos, no experim entan división, pero sí reducción meiótica. Ooquistes. Miden de 10-12 yUm antes de la esporulación en el suelo donde se depositan con las heces del gato y en condiciones am bientales favorables (25°C, humedad y oxígeno), forman dos esporoquistes que a su vez producen dos esporozoitos cada uno de ellos. En este momento los ooquistes se consideran infecciosos. El ooquiste es muy resistente a las variaciones ambientales (frío, sequedad y desinfectantes como el hipoclorito de sodio) y puede perm anecer infectante hasta por un año a la temperatura ambiente en un medio húmedo.
EPIDEMIOLOGÍA La infección por Toxoplasma go n d ii es una zoonosis ampliamente distribuida; el microorganismo puede infectar a animales herbívoros, omnívoros y carnívoros. El gato se considera como huésped definitivo por ser asiento del ciclo sexual (gametogonia y fertilización) y por la producción de ooquistes infectantes. En un lapso de tres a 24 días después de la infección primaria del gato, se producen ooquistes, los cuales en forma no esporulada son eliminados con las heces. Los gatos eliminan varios millones de ooquistes en cada defecación durante una a tres semanas después de la infección primaria. Una vez eliminados los ooquistes, después de un período de 24-48 horas que sirve como maduración, cuando se tienen las condiciones óptimas, se forman los esporozoitos. En anaerobiosis y a temperaturas de <4°C y >35°C, se inhibe la esporogonia. Los ooquistes maduros del suelo con esporozoitos, pueden contaminar a todos los animales vertebrados (inclusive al hombre) o invertebrados, como las lombrices de tierra, e iniciar la reproducción asexual en los tejidos previa diseminación hemática. El contacto con los gatos domésticos infectados puede contagiar a través de ooquistes esporulados de las heces.
Las dos mayores rutas de transmisión de Toxoplasma gondii al hombre son: la vía oral, que da lugar a la forma adquirida de la enfermedad, y la vía transplacentaria, que origina la forma congénita. El camivorismo del hombre y de otros mamíferos o el canibalismo de los roedores, si la carne consumida tiene quistes, es un mecanismo frecuente de infección. Se ha comunicado que aproximadamente 25% de las carnes de carnero y de puerco contienen quistes en los tejidos y en menor proporción la carne de res. La ingestión de la carne cruda o casi cruda (bistec a la tártara o insuficientemente cocida) se asocia a seroconversiones en proporción elevada que puede llegar hasta 100%o, como sucedió en los niños de un hospital francés alimentados con carne de camero cruda durante varios meses. Otra forma menos frecuente de adquirir la infección es a través de la ingestión de vegetales contam inados con ooquistes (forma probable de adquisición en vegetarianos). La transmisión de la infección de la madre al producto ocurre cuando la primera adquiere la infección durante el embarazo. La probabilidad de que una madre embarazada que adquirió la infección antes de la gestación, transmita la infección al producto es para fines p ráctico s nula. El riesgo de prim oinfección durante la gestación depende del área geográfica y del núm ero de personas que no han sido previamente infectadas. Se consideran que están en riesgo alto aquellas mujeres que cambian de residencia de un lugar de baja prevalencia de infección, a un lugar de alta prevalencia. La tasa de infección congénita por Toxoplasmosis por 1,000 nacidos vivos es de: 2 en la Ciudad de México, 1.3 en Nueva York, 3 en París y 2 en Melboume (Australia). La historia natural de la primoinfección de una gestante conlleva un riesgo de infección para el producto que aumenta del p rim ero al te rc e r trim e stre (17.25 y 65% , respectivamente); sin embargo, las formas graves de la toxoplasmosis congénita disminuyen de 14% en el primer trim estre, a 9% en el segundo, y no aparecen en las infecciones ocurridas durante el tercer trimestre. Sin embargo los resultados de algunos estudios indican que si se da tratamiento a la gestante con primoinfección por toxoplasma, disminuye considerablemente la frecuencia de infección en el producto, así como la presentación de formas graves de toxoplasmosis congénita o cuando menos disminuye la frecuencia de secuelas neurológicas. Otras consecuencias de la toxoplasmosis transgestacional son: abortos, mortinatos, recién nacidos de peso bajo para la edad o prematuros por la infección fetal a partir de quistes y pseudoquistes formados en la placenta y otras membranas coriales. Las transfusiones sanguíneas no son un medio frecuente de contagio; por ejemplo, no se registran seroconversiones o en ferm ed ad en p a c ie n te s que rec ib en m ú ltip le s transfusiones (falcémicos con más de 100 transfusiones), pero se ha informado de cuatro casos de leucemia aguda que desarrollaron toxoplasm osis tras la transfusión de leucocitos de pacientes con leucemia mielocítica crónica.
TOXOPLASMOSIS El m ic ro o rg a n ism o pu ed e so b re v iv ir en la sangre almacenada a 4°C durante 50 días. A sí m ism o, se ha d o cu m en tad o la tran sm isió n de Toxoplasma por trasplante de órganos de un donador seropositivo a receptores seronegativos. La infección en personal de laboratorio por la inoculación accidental es excepcional. Se mencionan como posibles la contaminación por la leche (humana o animal) y el huevo. A u n q u e se ha co m u n icad o el a isla m ie n to del microorganismo en las secreciones faríngeas de pacientes con infección aguda, no se han inform ado casos de transmisión horizontal de la infección. Las encuestas seroepidemiológicas con diversas pruebas como la de Sabin y Feldman, la de inmunofluorescencia indirecta o las intraderm orreacciones con toxoplasmina informan de: 1. Variaciones en la seropositividad desde menos de 5% entre esquim ales, aborígenes australianos o indios navajos, hasta más de 90% en mujeres jóvenes de París. 2. Incremento de la positividad al aumentar la edad en países tropicales; el ascenso es muy rápido en los primeros cinco o 10 años de vida, para estabilizarse desde la adolescencia, en tanto que en otras regiones el incremento es progresivo a lo largo de toda la vida. 3. Los animales domésticos muestran grados diversos de experiencia antigénica; los gatos a la cabeza: en México 52%o son seropositivos y 7%> eliminan ooquistes, frente a 20% con anticuerpos y 0.5% eliminadores de ooquistes en Hawai. En México, los estudios de Roch mostraron que 4%> de perros, 10.5%> de cerdos y 36.3% de los conejos tienen anticuerpos. En Estados Unidos de América, el promedio de varias encuestas mostró que el perro tiene más porcentaje de prevalencia de anticueipos con 37%>, seguido de las ovejas (29%>), el cerdo (24%), el gato (19%>) y el ganado vacuno (16%). En México se encontró que el 23.9%o de animales silvestres como gatos salvajes, zarigüellas, mapaches y otros, tienen anticuerpos contra toxoplasma. 4. Las encuestas de Roch y Varela, en 1967, con 9,000 muestras, la de Resano y colaboradores, en 1976, con 19,633 muestras -la primera con la prueba del colorante de Sabin y Feldman y la segunda con inmunofluorescencia indirecta (IFI)- informan de seropositividad mayor de 20%> desde el prim er año de vida, con elevaciones moderadas que alcanzan una meseta entre los 15 y 24 años para la m uestra del IMSS recogida en toda la república (Resano y cois.) y que continúa elevándose hasta el final de la vida en la serie de Roch y Varela. Como parte de la Encuesta Nacional Seroepidemiológica (1 9 8 7 -1 9 8 8 ), V e lasco -C astrejó n y c o lab o rad o res a n a liz a ro n la p re v a le n c ia de a n tic u e rp o s co n tra toxoplasma en casi 30,000 individuos de 1 a 98 años de edad, de toda la república, empleando la técnica de IFI, y encontraron que la prevalencia de anticuerpos fue aumentando gradualmente desde el primer año de vida hasta llegar a su máximo en el octavo decenio de vida, un patrón similar al que se observa en países desarrollados.
733
En esta últim a encuesta la prevalencia nacional de anticuerpos antitoxoplasma con la técnica de IFI a una dilución de 1:16 fue de 30.0%), similar a lo encontrado por Roch y Varela (30.2%>) con Sabin y Feldman y algo mayor que lo informado por Resano (26.2%>) con la técnica de IFI a dilución de 1:8. Cuando se analizaron los re su lta d o s con IFI a d ilu c ió n de 1:128, la seroprevalencia nacional descendió a 19.5 por ciento (figura 70-1). 5. En M éxico, las dos últim as en cuestas n acionales mostraron que la seropositividad más elevada se encuentra en las zonas costeras del Golfo de México y del Pacífico, y la zona de menor prevalencia fue la región norte del país. 6. En México Roch encontró 72.2%) de positivos entre 124 casos de uveítis anterior y 80.7% entre 1 327 pacientes con coriorretinitis.
PATOGENIA U na de las c a ra c terístic a s m ás in te re sa n te s de este protozoario es que a diferencia de otros, como Leishmania, invade prácticamente cualquier tipo celular, tanto células fagocíticas como no fagocíticas, con excepción de eritrocitos. El mecanismo de penetración de Toxoplasma en las células es objeto de gran controversia. Actualmente se considera que existen dos mecanismos de penetración. El parásito puede ser internalizado en las células fagocíticas, como los macrófagos, por el mecanismo conocido de fagocitosis. En las células no fagocíticas, en cambio, la penetración implica un proceso de cooperación entre la célula a ser infectada y el parásito; es un proceso activo, con gasto de energía del parasito, rápido (se requieren aproximadamente 15 a 40 segundos para que el parásito invada la célula), en el cual el primer paso para este proceso es la adherencia del parásito a la célula que se realiza a través de la interacción ligandoreceptor, el polo del parásito entra en contacto con la membrana celular y secreta una o más enzimas denominadas factores facilitadores de la penetración que disminuyen la viscosidad de la membrana, facilitando de esta manera la invasión. Por otro lado, se ha demostrado que la movilidad del taquizoíto tam bién es un factor im portante en la penetración celular en donde intervienen en forma importante las proteínas del citoesqueleto como la tubulina. Una vez dentro de la célula, T. gondii tiene mecanismos que impiden su destrucción, tales com o la form ación de vacuolas parasitóforas e inicia su replicación por el procesos de endodiogenia. Así como existe un mecanismo de invasión celular, existe otro de salida de la célula, una vez que se ha llegado a un número crítico de taquizoítos, lo que da lugar a la destrucción y muerte de la célula nodriza. Los quistes ingeridos en la carne de animales infectados o los ooquistes esporulados de los gatos resisten la acción del jugo gástrico e inician el ciclo asexual por invasión directa de la célula. La producción de trofozoítos conduce a la invasión de células adyacentes. La destrucción de la célula
734
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
□ □ □
FIGURA 70-1. Seroprevalencia de anticuerpos anti- Toxoplasma gondii en México según encuesta seroepidemiológica nacional realizada en 1987 por la técnica de inmunofluorescencia indirecta a dilución 1:128. atrae fagocitos que participan en la reacción inflamatoria, y los m acrófagos, que pueden alberg ar sin dañar a los toxoplasmas, son el vehículo para la diseminación de la infección por vía hematógena. La respuesta inmunitaria basada en anticuerpos, linfocitos T (CD4+ y CD8+), células NK, interferón gamma, TN F oí y otras citocinas, en general limita la destrucción de los tejidos y se ha propuesto como causa del enquistamiento y la reproducción lenta a expensas de bradizoítos hasta alcanzar un equilibrio con persistencia pennanente de los quistes en todos los tejidos. Los quistes desencadenan escasa o nula respuesta inflamatoria y el microorganismo persiste en una forma viable, latente con potencialidad para la reactivación. Los linfocitos del timo al parecer son fundamentales en la inmunidad antitoxoplasm a, a juzgar por tres hechos: la presentación de toxoplasm osis congénita a pesar de la transferencia pasiva de anticuerpos, el que la infección durante la gestación sea más grave en el feto y el que en las infecciones experimentales en animales, los anticuerpos retarden el tiempo de la m uerte y las células linfoides protejan de la infección. En la práctica clínica esto se pone de manifiesto en pacientes con notables alteraciones en la inmunidad celular, como en el caso de individuos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): se estima que aproxim adam ente 30% de los que tienen pruebas sero ló g icas po sitiv as para Toxoplasm a d esarro llarán toxoplasmosis cerebral. En la forma congénita se postula que los anticuerpos maternos pueden inducir un estado de tolerancia que permite la replicación de los toxoplasmas.
En las lesiones oculares se piensa que la hipersensibilidad pueda ser un factor patogénico, así como la lesión directa de la replicación in situ de los parásitos. En este sentido se sostiene que la barrera para la transferencia de anticuerpos en el medio ocular puede permitir al organismo proliferar y destruir tejidos y al mismo tiempo desaparecer de tejidos extraneurales. En la figura 70-2 se muestra en forma esquemática la patogénesis de la toxoplasmosis. Con el advenimiento de las técnicas de genética molecular, se ha encontrado que T. gondii tiene tres genotipos, I, II y III, mismos que pueden infectar tanto al hombre como a otros animales. Estos genotipos se han encontrado tanto en Europa como en América y no parecen tener una distribución geo g ráfica especial. En el hum ano el genotipo m ás frecuentemente encontrado es el II, sin embargo al genotipo I se le ha asociado con mayor virulencia y formas más graves de la enfennedad. En el modelo murino, el 100% de los ratones muere después de ser inoculados con el genotipo I, lo que no sucede con los genotipos II y III, además el inoculo necesario para provocar enfermedad es mucho menor con el genotipo I. Se propone que la mayor virulencia de este genotipo se debe a una sobre estimulación de la respuesta inmune.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Frenkel describe tres mecanismos de lesión que originan cuatro clases de alteraciones patológicas:
TOXOPLASMOSIS
* ** ** * ****
Ocelote, gato montés, lince, jaguarundi Yeyuno, íleon y colon. A 25°C, hum edad y oxígeno. 2o- 6° mes del embarazo.
FIGURA 70-2. Patogenia de la toxoplasmosis.
735
736
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
1) Destrucción de células parasitadas por taquizoítos la cual se acompaña de fíbrosis o gliosis si la magnitud de la lisis celular es muy grande. 2) Necrosis tisular consecutiva a la ruptura de los quistes; la destrucción de las células vecinas se considera producto de h ipersensibilidad. Casi siem pre los b radizoítos liberados son destruidos por anticuerpos, complemento y linfocitos, sin que lleguen a parasitar a otras células. El hallazgo de quistes satélites (más pequeños) plantea la posibilidad de diseminación por cercanía. 3) N ecrosis alrededor de acueducto y ventrículos, que aparece sólo en la toxoplasmosis congénita. Los parásitos procedentes de lesiones parenquim atosas infectan al epéndimo con formación de úlceras e intensa reacción inflamatoria que llega a obstruir el acueducto de Silvio. Cuando las lesiones celulares o parenquimatosas ocurren en la cercanía de un vaso pequeño (arteriolas, vénulas o capilares), se pueden encontrar parásitos en la íntima de esos vasos y posteriormente ocurre un infarto y trombosis que producen necrosis. En el feto, la necrosis parenquimatosa de c o rte z a c e re b ra l, g a n g lio s b a sa le s y zonas periventriculares, progresa hasta form ar quistes que se calcifican en la periferia. En los pacientes con SIDA y toxoplasmosis cerebral, las lesiones histopatológicas presentan una gran variabilidad en la m agnitud de la respuesta inflam ato ria. C uando la toxoplasm osis cerebral es la prim era m anifestación del SIDA, existe un intenso infiltrado de linfocitos y células plasmáticas en más de la mitad de los casos, y se acompaña de proliferación capilar y fíbrosis. Sin embargo cuando la toxoplasmosis cerebral ocurre en etapas avanzadas del SIDA, sólo en el 10% de los casos se presenta inflamación intensa, no hay fíbrosis y cuando existe infiltrado celular, predominan los neutrófilos. Las lesiones primarias de los ojos que se encuentran en retina y coroides son de naturaleza inflamatoria y destruyen la estructura de los tejidos, incluido el epitelio pigmentario. La reso lu ció n del p roceso deja una zona p álida con pigmentación variable en los bordes. Las lesiones en los m úsculos pueden ser focales o diseminadas y se caracterizan por miositis y necrosis; en el hígado hay co lestasis, en los p ulm ones puede haber bronconeumonía y en los riñones se encuentran quistes y nefrosis. Puede haber miocarditis y pancreatitis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El espectro clínico de la toxoplasmosis varía desde las formas asintomáticas hasta los cuadros diseminados pasando por las localizaciones aparen tem en te m onov iscerales. El enquistamiento y la premunición condicionan el que haya recrudescencias o cursos crónicos, y la localización de los pseudoquistes y quistes en tejidos sin posibilidad de regeneración, como el sistema nervioso, y su extensión a la retina o los músculos, dan como resultado manifestaciones clínicas más evidentes que en otros órganos con más reserva
funcional y capacidad de adaptación, como son hígado, pulmones, riñones o ganglios. El cuadro clínico de la toxoplasmosis es variable y depende de si ésta es adquirida o congénita. En las formas adquiridas, los cuadros sintomáticos adoptan las siguientes variantes: (1) toxoplasm osis ganglionar, (2) toxoplasmosis ocular, (3) toxoplasmosis generalizada con o sin inmunosupresión y 4) toxoplasmosis cerebral en pacientes con SIDA y otras imnunodefíciencias.
Toxoplasmosis ganglionar Esta es la forma clínica más frecuente de la toxoplasmosis adquirida. Se manifiesta por adenopatía casi siempre de múltiples localizaciones y si bien las áreas afectadas son las superficiales (cervical, suboccipital, supraclavicular, axilar o inguinal), no es rara la afección de ganglios mediastínicos, retroperitoneales o mesentéricos. Se acompaña de malestar general y la fiebre elevada es poco frecuente. En ocasiones hay cefalea, dolor de garganta y mialgias que unidos a una m oderada hepatosplenom egalia, sugieren un cuadro de mononucleosis infecciosa. El curso clínico casi siempre es benigno, autolimitado y no requiere tratamiento específico.
Toxoplasmosis ocular Esta tiene dos variantes: la coriorretinitis y la uveítis anterior; inicialm ente se consideró que todas las coriorretinitis toxoplasmáticas postnatales eran de origen congénito; está probado que en una proporción pequeña son adquiridas. Según la localización de la lesión en retina y su cercanía a la mácula se tendrán las limitaciones visuales. La uveítis anterior se considera como una reacción de hipersensibilidad por la fuga de antígenos de toxoplasma a la cámara anterior y la consiguiente reacción inflamatoria que abarca iris y cuerpo ciliar y opacifíca el humor acuoso por la entrada de proteínas plasm áticas (fibrinógeno inclusive) en la cámara anterior.
Toxoplasmosis generalizada Es una variante de la forma ganglionar a la que se agregan manifestaciones viscerales en hígado, miocardio, pulmones y músculos estriados, amén de una erupción generalizada maculopapular de color rojizo, no pruriginosa que respeta las palmas de las manos y las plantas de los pies; a di ferencia de la forma ganglionar, la fiebre es muy evidente. La virulencia de la cepa y la m agnitud del inoculo determinarán la gravedad de las manifestaciones viscerales, por ejemplo: hepatitis, miocarditis, miositis, bronconeumonía o microabscesos pulmonares como en casos de inoculaciones accidentales en el laboratorio. La localización encefalítica en el paciente inmunocompetente es muy rara, pero posible.
Toxoplasmosis cerebral en pacientes con SIDA En los pacientes con SIDA o con otras inmunodeficiencias por enfermedad anergizante (Hodgkin) o inmunodepresoras
TOXOPLASMOSIS (linfomas, leucemias, neoplasias diversas) o por tratamiento inmunodepresor, v. gr.: corticosteroides, ciclofosfamida, radiaciones ionizantes o agentes alquilantes (mostazas), es fre c u e n te que la m a n ife sta c ió n fu n d a m e n ta l de la toxoplasmosis sea una encefalitis, con lesiones que pueden ser únicas o múltiples, lo que da lugar a una amplia variedad de signos y síntom as, los cuales van a depender de la localización, el número y el tamaño de dichas lesiones. Las alteraciones neurológicas más frecuentes son: déficit motor, crisis convulsivas de inicio tardío, alteraciones en la se n sib ilid a d , a lte ra c io n e s del estad o de c o n c ie n cia (confusión, letargo, desorientación o estado de coma) y síndromes psiquiátricos. Pueden haber manifestaciones de localización: paresias o parálisis, crisis parciales, afasia y signos de hipertensión intracraneana (vómito, cefalea) y alteraciones en los reflejos osteotendinosos. Cuando las lesiones se encuentran en tallo cerebral o cerebelo, hay afectació n de los pares cran eales, especialm ente los óculomotores, dismetría, ataxia y vértigo. En raras ocasiones la encefalitis por toxoplasma puede tener una evolución ráp id am en te fa ta l, lo que hace d ifícil e sta b le c e r el diagnóstico. Puede haber afectación de la médula espinal. Es frecuente que acom pañen a la encefalitis lesiones necrosantes en miocardio y pulmones; en menor proporción resultan afectados el hígado, los riñones y los músculos esqueléticos. Dado el estado de inmunodeficiencia existente, es común que se agreguen infecciones por microbios oportunistas que com plican las m anifestaciones clínicas y retardan el diagnóstico.
Toxoplasmosis congénita La infección intrauterina, más frecuente a medida que progresa el embarazo y menos grave en las etapas finales de la gestación, descrita inicialm ente como una tríada de coriorretinitis, hidrocefalia y calcificaciones intracraneales, se ha extendido considerablemente para englobar un gran número de manifestaciones clínicas adicionales y sobre todo, gran variedad en la forma y tiempo de aparición. Remington y Desmonts agrupan las variantes en cuatro formas; a saber: (1) “formas subclínicas”, (2) formas clínicas desde el nacimiento, (3) formas de aparición en los primeros meses de la vida extrauterina, y (4) cuadros de aparición tardía (“secuelas”). Es probable que dos terceras partes de los casos infectados in útero sean formas subclínicas que no produzcan ninguna anormalidad en la exploración física (incluido el examen del fondo de ojo); sin embargo, la mitad de los pacientes nacen p rem aturos; en el líquido cefalorraquídeo hay pleocitosis con aum ento de proteínas y en el exam en practicado a los dos años de edad hay retardo mental. Las formas sintomáticas desde el nacimiento y primeros meses corresponden a infecciones más graves y se agrupan en cuad ro s n eu ro ló g ico s y form as g en eralizad as en proporción de 7 a 3.
737
El cuadro neurológico se caracteriza por coriorretinitis, convulsiones, calcificaciones intracraneanas, hidrocefalia o microcefalia (o ambas), cataratas y glaucoma. Son poco frecuentes la fiebre, la Unfadenopatía, la hepatomegalia, el exantema, la neumonitis y la diarrea. En los cuadros generalizados, las manifestaciones más frecuentes son: esplenomegalia, ictericia, hepatomegalia, Unfadenopatía, coriorretinitis, neumonitis y exantema. Son poco frecuentes las convulsiones y las calcificaciones intracraneanas; no hay hidrocefalia, microcefalia, cataratas ni glaucoma. En el estudio prospectivo por cinco años de los casos sintomáticos se encuentra una mortalidad de 12% y 85%) de los pacientes que sufrieron algún grado de retardo mental. Lo tardío en la aparición de los síntomas y signos es sólo aparente, ya sea por una exploración insuficiente o por la imposibilidad de reconocer la anormalidad al nacimiento, v.gr.: sordera, retraso mental, las calcificaciones que se vuelven más ostensibles en el curso de los primeros meses o la u v e ítis a n te rio r que re q u ie re del d e sa rro llo de hipersensibilidad.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico definitivo consiste en la demostración de toxoplasma en biopsias cerebrales, de médula ósea y placenta o fluidos corporales como el líquido cefalorraquídeo, ventricular, humor acuoso, esputo o sangre. El diagnóstico clínico nunca es patognomónico dadas las características tan variadas de las expresiones clínicas y la elevada proporción de infecciones asintomáticas. En los cuadros ganglionares, dadas las manifestaciones clínicas y la presencia de linfocitos atípicos, la diferenciación debe hacerse con la m ononucleosis infecciosa. En las adenopatías de causa desconocida en la edad adulta, 15% resultan con origen toxoplasmósico. En las formas diseminadas con encefalitis de los pacientes inm unocom prom etidos, el diagnóstico descansa en el aislamiento del parásito, aunque las nuevas técnicas de biología molecular como la PCR (reacción en cadena de la polimerasa de ADN) están dando resultados alentadores al identificar material genético del parásito en LCR y en sangre. En casos especiales se recurre a la biopsia cerebral. Tam bién son ú tiles los estudios de im agen com o la tomografía computada de cráneo o la resonancia magnética nuclear, que nos van a permitir observar una o más lesiones cerebrales, además de su tamaño y localización. La toxoplasmosis congénita cursa en 80% de los casos con coriorretinitis y la existencia de la “tríada característica” no ocurre en más de 30%> de los pacientes; con excepción del estudio serológico, el examen del líquido cefalorraquídeo es el examen sistemático en el que con más frecuencia se encuentran alteraciones. Para situar la importancia de la toxoplasm osis en las alteraciones del volumen craneal, en niños menores de 2 años, 6% de las hidrocefalias y 1.7% de las microcefalias
738
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
son de origen toxoplasm ósico. Las estim aciones de la contribución de la toxoplasmosis al retardo mental son muy variables según los países; Biagi, en México, calcula que por lo menos 2,000 casos de retardo mental por año se deben a la toxoplasmosis. La se ro lo g ía co n stitu y e el m étodo d ia g n ó stic o de laboratorio más usado y que proporciona más información útil. La prueba clásica es la desarrollada por Sabin y Feldman en 1948 (prueba del colorante); básicamente es una prueba de neutralización en la cual el organismo (se requieren de trofozoítos vivos para la prueba) sufre lisis en presencia de anticuerpos específicos y complemento. La complicación tecnológica por ejemplo, preservación de la cepa en ratones y la manipulación de toxoplasmas vivos, ha hecho que se busquen altern ativ as com o la prueba de fijación del co m p le m e n to , las de in m u n o flu o re sc e n c ia , la de hemaglutinación y la de ELISA. La prueba de Sabin y Feldman es el procedimiento de referencia por su sensibilidad y especificidad; comienza a ser positiva una semana después de iniciada la infección; tarda dos meses para alcanzar los niveles máximos que permanecen estacionarios por dos años y que luego declinan a títulos bajos. Se consideran positivos títulos de 1:128 o mayores. Los títulos no se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Debido a las dificultades metodológicas y los riesgos de la prueba de Sabin y F eldm an, la d eterm in ación de a n tic u e rp o s de tip o IgG p o r la m e to d o lo g ía de inmunofluorescencia indirecta (IFI) constituye uno de los procedimientos más utilizado en la actualidad. La IFI puede utilizarse también para determinar anticuerpos de tipo IgM específico antitoxoplasma; este anticuerpo aparece pronto en la primera semana de la infección, aumenta rápidamente a títulos iguales o mayores de 1:80 y luego desciende hasta desaparecer en pocas semanas. Por lo tanto, es útil para el diagnóstico de infección aguda. Como no atraviesa la placenta, se ha demostrado su utilidad en el diagnóstico de Toxoplasmosis congénita, con las limitaciones que veremos más adelante. El método de fijación del complemento detecta anticuerpos que aparecen en etapa más tardía que los detectados por los métodos de Sabin y Feldman e IFI. Puede ser de utilidad en algunos casos, cuando el paciente es visto después de varias semanas de evolución. La prueba de aglutinación es utilizada ampliamente en Europa; emplea a trofozoítos de Toxoplasma muertos por form alina o partículas de látex que llevan adheridos antígenos de Toxoplasma; sirve para detectar IgG; se encuentra disponible en el comercio y se considera útil e importante en el escrutinio de la infección en m ujeres embarazadas. En los últimos años se han desarrollado varios métodos con éxitos variables, como la prueba de hemaglutinación indirecta y el ensaye inm unoenzim ático (ELISA) para detectar IgG, IgM e IgA. Los que se mencionan como más prometedores son la prueba de ELISA de doble emparedado, para la medición de IgM e IgA específicas y que se ha
observado que es más sensible y específico que la ELISA tradicional y la IFI para detectar este anticuerpo; otros métodos son el ensayo inmunoabsorbente para la detección de IgM (variante de la prueba de aglutinación) y la inm unoelectrotransferencia (IET) o W estem-blot. Si se emplean antígenos específicos de fase aguda del parásito para efectuar ELISA e IET, la sensibilidad y la especificidad aumentan considerablemente. La intradermorreacción con toxoplasmina mide inmunidad celular y se considera positiva cuando hay 5 mm de induración 48 a 72 horas después de la aplicación de 0.1 mi en la cara anterior del antebrazo. La reacción muestra una correlación muy satisfactoria con la prueba de colorante y tiene menos de 1% de resultados falsos positivos. Los linfocitos de neonatos con toxoplasmosis congénita son estim ulados por Usados del parásito, con m ayor intensidad que los linfocitos de recién nacidos no parasitados y la prueba puede ayudar a un diagnóstico más temprano. El aislam iento de sangre es frecuente en las form as congénitas, Desmonts y Convreur informan de 71% de p a ra site m ia en los c u ad ro s g e n e ra liz a d o s, 17%> de aislamientos en las formas neurológicas y 51%o de positivos en las formas “asintomáticas”; sin embargo, este tipo de cultivos no son accesibles en la práctica clínica y en su lugar se han desarrollado otros métodos para detectar antígenos de Toxoplasma en líquidos corporales, como ELISA, aunque su sensibilidad aún es baja. La técnica de reacción en cadena de la polimerasa de ADN (PCR por sus siglas en inglés) permite detectar pequeños fragmentos de material genético del p a rá sito y su a p lic a c ió n en el d ia g n ó stic o de toxoplasm osis activa resulta atractiva. Esta prueba ha resultado útil en el diagnóstico de toxoplasmosis intrauterina y en pacientes con inmunocompromiso.
Infección congénita Dado que la IgG se transfiere pasivamente de la madre al producto, la demostración de IgG antitoxoplasma en el recién nacido puede reflejar simplemente la experiencia inmunitaria de la madre, lo que dificulta el diagnóstico. Puesto que la vida m edia de este anticuerpo es de aproxim adam ente 21 días, los títulos de anticuerpos disminuyen en forma progresiva, pero pueden persistir varios meses (incluso hasta los 12 meses), lo cual depende de los niveles originales. Por lo general en un niño con infección congénita puede demostrarse la síntesis de su propia IgG antitoxoplasma entre los 3 y 6 a 9 meses de edad dependiendo de que haya recibido o no tratamiento. Sin embargo, la IgM no atraviesa la placenta (excepto en caso de soluciones de continuidad de ésta), por lo que su demostración en el recién nacido implica su síntesis propia. De ahí que el diagnóstico de in fecció n co n g én ita pueda hacerse con base en: demostración en el suero del niño, de títulos crecientes o persistentes de IgG o demostración de IgM antitoxoplasma, o ambas cosas a la vez; sin embargo, la IgM se demuestra inicialmente sólo en 15%> a 25%> de los niños con infección
TOXOPLASMOSIS congénita y puede haber resultados falsos positivos (por ejemplo, por presencia de factor reumatoideo). Mediante ELISA de doble em paredado puede increm entarse la detección de IgM hasta 75% de los casos. Cuando se detecta IgM a n tito x o p la sm a , la p ru e b a c o n firm a to ria es la inmunoelectrotransferencia (Western Blot) con antígenos específicos. Los estudios de im agen tam bién son útiles; los más em pleados son el ultrasonido tran sfo n tan elar para la detección de hidrocefalia, además la tomografía computada de cráneo nos permite detectar lesiones hipodensas que refuerzan con el medio de contraste y la presencia de calcificaciones. Actualmente la RX simple de cráneo es de poca utilidad.
Infección aguda durante el embarazo y diagnóstico prenatal de toxoplasmosis congénita Este diagnóstico es de extraordinaria importancia, en vista de que es decisivo diferenciar si la infección se adquirió antes de la gestación o durante la misma, ya que en el primer caso se considera que no hay riesgo alguno para el producto. Durante el embarazo se plantean situaciones diversas que pueden interpretarse correctamente con objeto de guiar la conducta terapéutica y evaluar el riesgo para el producto. Si existen anticuerpos antes del embarazo y no se modifican durante la gestación, no hay riesgo para el feto; si hay elevación significativa (por lo menos dos títulos en el lapso de tres a cuatro semanas), se encuentran adenopatías en sitios com patibles y hay IgM, se establece el diagnóstico de infección activa con peligro para el producto. La ausencia de anticuerpos antes del embarazo y la aparición de pruebas positivas durante el mismo indican infección activa y un riesgo de 40% de infección en el feto. Por otra parte, el hecho de que la infección se haya adquirido durante el prim er o segundo trim estre del embarazo no necesariamente es indicación para interrumpir la gestación, ya que con esta conducta se considera que nueve fetos normales serían abortados por cada feto infectado. De ahí que cuando se identifica una embarazada con infección primaria por Toxoplasma, se preconiza realizar esfuerzos para el diagnóstico prenatal de Toxoplasmosis congénita. En este sentido, Desmonts y colaboradores y recientemente otros investigadores, han demostrado que es posible efectuar el d iag n ó stico pren atal de to x o p lasm o sis en el feto em pleando inoculación de sangre de cordón y líquido amniótico en ratón (para el aislamiento del microorganismo), determinación de IgM antitoxoplasma y ultrasonografia fetal (para detectar agrandamiento ventricular) entre las 20 y 24 semanas de gestación. Con estos tres métodos en conjunto, lograron efectuar el diagnóstico prenatal de toxoplasmosis congénita en 93% de los casos, si bien en forma individual, la inoculación de sangre fetal o de líquido amniótico en ratón resultó ser la más sensible. Dado el riesgo que conlleva el obtener sangre fetal del cordón, se prefiere la inoculación de líquido amniótico. Algunos autores recomiendan el aborto
739
terapéutico cuando se demuestra hidrocefalia por medio de ultrasonografia, lo que indica lesiones graves a nivel cerebral, o cuando la infección confirmada en el feto se adquirió en una etapa muy temprana del embarazo. Sin embargo, este enfoque en el diagnóstico prenatal sólo puede realizarse en p a c ie n te s se le c c io n a d o s de re fe re n c ia , ya que la infraestructura que se requiere para el diagnóstico prenatal de toxoplasmosis sólo se tiene en países como Francia, que cuenta con un programa nacional para el control de la toxoplasmosis congénita. Como se comentó antes, la detección de material genético de Toxoplasma en líquido amniótico por medio de PCR es el método más sensible para el diagnóstico prenatal de toxoplasmosis congénita. La biopsia de ganglios con infarto permite confirmar el diagnóstico hasta en 90%> de los casos con base en el cuadro de hiperplasia linfoide con histiocitos epitelioides en áreas c o rtica les y p a rac o rticale s y disten sió n sinusal con monocitos. El estudio de la placenta y su inoculación al ratón previa digestión con tripsina, puede confirmar el diagnóstico hasta en la mitad de los casos. En la biometría hemática hay eosinofilia importante (hasta de 30%) en la quinta parte de los casos; en la cuenta de leucocitos se puede observar leucocitosis o leucopenia.
D iagnóstico serológico de entidades clínicas específicas Infección aguda en el paciente inmunocompetente La demostración de seroconversión de negativo a positivo, un incremento al cuádruplo en el título de anticuerpos IgG en sueros tom ados a un intervalo de tres sem anas (y procesados simultáneamente) o la demostración de títulos significativos de IgM específicas, corroboran el diagnóstico de infección aguda. En el momento del diagnóstico, es común que los títulos de IgG por IFI sean superiores a 1:1000. Un título de IgM negativo no descarta el diagnóstico de infección aguda. Una prueba de Sabin y Feldman, IFI o ELISA (para IgG), respectivamente negativa, excluye con alto grado de seguridad el diagnóstico.
Infección aguda en el paciente inmunocomprometido El diagnóstico se complica en estos pacientes, ya que con frecuencia presentan una respuesta inmunitaria humoral deficiente. Son ejemplo típico los pacientes con SIDA y toxoplasmosis cerebral, quienes en la mayoría de los casos no presentan la respuesta típica de anticuerpos a la infección aguda o la reactivación. En este tipo de pacientes, para confirmar el diagnóstico suele requerirse la demostración del microorganismo en tejidos o fluidos corporales. El demostrar la producción intratecal de anticuerpos específicos a través de su determinación en el líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser útil para el diagnóstico de afección encefálica. Algunos m étodos que ofrecen buenas p ersp e ctiv a s son: la
740
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
determinación de anticuerpos por inmunoelectrotransferencia y la detección de antígenos o material genético en suero y otros fluidos corporales mediante ensayo inmunoenzimático y por PCR.
Toxoplasmosis ocular Puesto que la to x o p lasm o sis o cu lar casi siem pre es manifestación tardía de una infección congénita, los pacientes con coriorretinitis activa presentan títulos bajos de IgG y en general la IgM es negativa. Se considera, sin embargo, que si la medición de IgM específica es negativa utilizando suero no diluido, el diagnóstico es poco probable. Si la lesión de la retina es característica y el estudio serológico es positivo, se considera que el diagnóstico de toxoplasmosis ocular puede establecerse con bastante confianza; sin embargo, si la lesión es atípica, aun cuando el estudio serológico sea positivo, el diagnóstico de coriorretinitis por Toxoplasma es sólo presuntivo, dada la alta prevalencia de anticuerpos en la población general. Se ha sugerido en esta situación o en los casos dudosos la medición de anticuerpos en humor acuoso, utilizando la siguiente fórmula:
C
Título de anticuerpos en humor acuoso X concentración de globulina en humor acuoso = -----------------------------------------------------------Título de anticuerpos en suero X concentración de globulina en humor acuoso
Si C > 8, apoya el diagnóstico de toxoplasmosis ocular activa. Esta misma fórmula puede utilizarse en el caso del LCR.
TRATAMIENTO El tratamiento ofrece las mejores posibilidades durante la fase proliferativa rápida del parásito, pero lo más que puede esperarse en las lesiones del encéfalo y del ojo es la contención del proceso patológico. Debe tomarse en cuenta que los pacientes inm unocom petentes que adquieren toxoplasmosis en etapa postnatal no requieren tratamiento específico, a menos que haya afectación visceral clínicamente importante, síntomas muy graves o persistentes o que hayan adquirido la infección por transfusión de sangre o por inoculación accidental en el laboratorio. El tratam iento más eficaz com bina antagonistas del m etab o lism o del ácido fó lico : la p irim e ta m in a (un antim eíabolito de las pirim idinas) y una sulfonam ida (sulfadiazina). La pirimetamina se administra por vía oral a la dosis de 1 mg/kg/día, hasta un máximo de 50 mg/día, aun cuando, gracias a su vida media, que es de cuatro a cinco días, puede ad m inistrarse cada dos a cuatro días. Se acostumbra dar una dosis de carga inicial de 2 mg/kg, hasta un máximo de 100 mg cada 24 h, durante uno a tres días. La sulfadiazina o trisulfapirimidina muestran sinergia con la pirimetamina (ocho veces la simple adición), por lo que una de estas sulfas debe darse en com binación con la
pirimetamina. La sulfadiazina se administra en una dosis de carga de 75 mg/kg (hasta un máximo de 4 g), complementada con una dosis de mantenimiento de 100-150 mg/kg/día (hasta un máximo de 8 g) repartida en dos a cuatro dosis (vida media de la sulfadiazina de 10 a 12 horas). Durante el tratamiento es importante asegurar una buena uresis del paciente para prevenir la cristaluria. El efecto antifólico de la pirimetamina y la sulfadiazina produce una depresión reversible, dependiente de la dosis, en la médula ósea (trombocitopenia, leucopenia y anemia), amén de cefalea, intolerancia gastrointestinal y mal sabor de boca. La administración diaria de 3 a 10 mg de ácido folínico (sal cálcica) disminuye la toxicidad sin inhibir el efecto terapéutico, como ocurre con el ácido fólico. Durante la ad m in istració n de la co m b in ació n p irim etam in a / sulfadiazina debe vigilarse dos veces por semana la cuenta de células sanguíneas, incluidas plaquetas. Se recomienda que la combinación pirimetamina-sulfa se administre durante dos a cuatro semanas en pacientes inmunocompetentes y de cuatro a seis semanas después de la resolución de los síntomas en pacientes inmunocomprometidos (por lo general seis meses o más). En estos últimos, debido al alto riesgo de recaída, especialmente si se trata de pacientes con SIDA, se recomienda además tratamiento de mantenimiento, con la com binación pirim etam ina/sulfadizina o pirim etam ina/ sulfadoxina, los cuales deberán continuarse por tiempo indefinido. Otras sulfas, como el sulfatiazol, sulfametoxina y el su lfisoxazol, son claram ente in feriores y no se recomiendan ni solas ni en combinación para el tratamiento de la toxoplasm osis. Así mismo, la clindam icina y la esp iram icina son m enos activas que la com binación pirimetamina/ sulfadiazina; sin embargo, pueden utilizarse en situaciones especiales. La clindamicina se ha utilizado junto con la pirimetamina en el tratamiento de las infecciones del sistema nervioso central y en la toxoplasmosis ocular. La espiram icina, un antibiótico de la fam ilia de los m a c ró lid o s, está in d icad a en el tra ta m ie n to de la toxoplasmosis de la embarazada y como complemento en el tra ta m ie n to de la to x o p la sm o sis c o n g én ita . En la toxoplasm osis ocular el tratam iento de elección es la combinación pirimetamina/sulfadiazina (o trisulfapirimidina) durante un mes. Suele observarse una respuesta favorable en las dos primeras semanas del tratamiento. Varios autores han utilizado con éxito la clindamicina a dosis de 20 a 40 mg/kg/día (hasta 1,200 mg/día) en cuatro dosis durante no menos de tres semanas. Se recomienda añadir corticoides cuando las lesiones del fondo de ojo afectan mácula, cabeza del nervio óptico o haz papilomacular. Ocasionalmente algunos autores han utilizado la fotocoagulación cuando las lesiones se hallaban en sitios no vitales. Dos situaciones de gran importancia terapéutica son el tratamiento de la embarazada con infección primaria y la toxoplasm osis congénita. El tratam iento de la m ujer embarazada se dificulta debido a los efectos teratogénicos
TOXOPLASMOSIS de la pirim etam ina en estudios en m odelo anim al. Se re c o m ie n d a que una vez e sta b le c id o o sosp ech ad o fuertemente el diagnóstico de infección primaria durante el embarazo, se inicie lo más pronto posible espiramicina a la dosis de 3 g/día, repartida en tres a cuatro tomas, tratamiento que deberá continuarse durante todo el embarazo. En la serie de Couvreur y Desmonts, que incluyó a 96 gestantes que recibieron tratam iento y a 73 que no lo recibieron, el resultado fue 23% de neonatos infectados en el primer grupo y 51% en el segundo; en ambos grupos se demostró que hubo primoinfección toxoplásmica durante la g e sta c ió n . O cu rrió una d e fu n c ió n en el grupo con espiramicina frente a cinco en el grupo sin tratamiento. Sin embargo, en estudios recientes, Hohlfeld y colaboradores sugieren que si se confirma el diagnóstico de infección fetal (diagnóstico prenatal), se añada al tratamiento cursos de tres semanas de la combinación pirimetamina (50 mg/día) y sulfadiazina (3 g/día), alternando con cursos de tres semanas de espiramicina diaria; en comparación con la utilización de espiramicina como monoterapia, en un grupo de 746 embarazadas con primoinfección por Toxoplasma, lograron reducir la frecuencia de formas graves de toxoplasmosis congénita de 40 a 11%> en caso de infecciones del primer trimestre y de 1 8 a 0% en caso de infecciones del segundo trimestre; sin embargo recientem ente Vergani y col. no encontraron diferencia entre administrar espiramicina sola d u ra n te todo el e m b arazo o a d m in istra r ciclo s de pirim etam ina/sulfas alternados con espiram icina. Con respecto al tratamiento de la toxoplasmosis congénita, se recomienda lo siguiente: 1) Si la infección en el neonato está en duda, administrar pirimetamina y sulfadiazina durante tres semanas, y luego espiramicina (durante cuatro a seis semanas) hasta que se descarte o confírme el diagnóstico; en el último caso, si fue una form a asintom ática, el tratam iento debe continuar por un mínimo de seis meses, con cursos alternantes de pirimetamina/sulfadiazina. 2) Si la infección del recién nacido produce datos clínicos, se inicia con pirimetamina y sulfadiazina durante 21 días y luego se administra espiramicina durante 20 a 45 días, para repetir el ciclo hasta el término del primer año de vida. 3) Si además de la infección del recién nacido hay signos de inflamación activa, por ejemplo: coriorretinitis, ictericia y aumento de proteínas en el líquido cefalorraquídeo, se agrega prednisona o metilprednisolona en dosis de 2 mg/ kg dividida en dos tomas hasta el control inflamatorio, y después se disminuye gradualmente el medicamento. Las alte rn a tiv a s de tratam ien to que se encuentran disponible son: la azitromicina 900 mg c/12 h VO el primer día y luego 1,200 mg diarios durante 6 sem anas; la atovaquona 1,500 mg VO cada 12 h más ácido folínico. La combinación trimetoprim/sulfametoxazol se emplea en form as m oderadas de la enferm edad y tam bién como profilaxis de neumonía por Pneumocystis jirovecii y de toxoplasmosis cerebral en pacientes con SIDA. Sin embargo
741
en ensayos clínicos recientes en pacientes con SIDA y toxoplasmosis cerebral, esta combinación resultó tan efectiva como la de pirimetamina más sulfas.
PREVENCIÓN Las fuentes y mecanismos de contagio más importantes en la toxoplasmosis son: 1) Gatos domésticos por la eliminación fecal de ooquistes; idealmente se debe entrenar a los gatos para defecar en receptáculos susceptibles de desinfección (agua hirviendo por cinco minutos) y las heces deben eliminarse en el drenaje. Los gatos deben alimentarse con carne cocida, seca o enlatada y hay que evitar el contacto con gatos “sueltos” que se alimentan con carne fresca o de cacería. 2) Carnes crudas o insuficientemente cocidas. Los quistes tisulares se destruyen por calentamiento a 66°C o por los tratamientos de ahumado o curación de las carnes frías. La congelación a -20°C no es garantía de inactivación de los quistes (si bien se reduce considerablemente el número de bradizoítos). 3) Alimentos como leche, frutas, verduras y huevos se han señalado como fuente de infección, especialmente en los vegetarianos. La pasteurización de la leche y el lavado de los productos vegetales son suficientes para impedir su potencial infectante. 4) La infección durante el embarazo plantea un manejo descrito en la elección de tratamiento. Si la embarazada es seronegativa debe evitar el contacto con gatos y debe manejar las carnes con guantes y abstenerse de limpiar los recipientes donde se recogen las evacuaciones de los gatos. 5) Los individuos inmunodefícientes del sistema tímico o inmunosuprimidos tienen un riesgo mayor que aquellos con competencia inmunitaria para sufrir la reactivación de una toxoplasmosis latente, en particular, los enfermos de SIDA, enfennedad de Hodgkin, linfomas, leucemias, algunas neoplasias sólidas, colagenopatías y sujetos sometidos a trasplante de órganos. La sospecha clínica y la demostración del parásito son difíciles, ya que en m uchos caso s se aso cian in fe c c io n e s por viru s oportunistas con DNA y el diagnóstico casi siempre es post mortem. 6) Las transfusiones infectantes constituyen una parte mínima de peligro infectante y no hay métodos prácticos para evitarlas. Los grupos con más riesgo de contraer la infección son: las m u jeres em b a raz ad a s sin a n tic u e rp o s, los inm unodefícientes tím icos, los inm unosuprim idos, los veterinarios que manejan gatos, los carniceros y los dueños de gatos. Los niños que juegan en el suelo donde hay evacuaciones de gatos o artrópodos que sirven de vehículo para los ooquistes adquieren la infección desde edades muy tempranas sin que haya medidas prácticas para evitarlas. El cubrir los cúmulos de arena donde juegan algunos niños, resulta utópico en nuestro medio.
742
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
BIBLIOGRAFÍA A jzenberg, D., Cogné, N ., Paris, L., B essiéres, M .H., Thulliez, P., Filisetti, D., Pelloux, H., Marty, P.. Dardé, M.L.: Genotype o f 86 Toxoplasma gondii isolates associated with human congenital toxoplasmosis, and correlation with clinical fmdings. J. Infecí. Dis., 2002, 186:684-9. Blanck, M.W., Boothroyd, J.C.: Lytic Cycle o f Toxoplasma gondii. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2000, 64:607-623 Couvreur, J., Desmonts, G. y Thulliez, P: Prophylaxis of congenital toxoplasmosis: effects o f spiramycin on placenta! infection. J. Antimicrob. Chemoíher., 1988, 22:193. Daffos, F., Forestier, F., Capella-Pavlosky, M., Thulliez, P , Aufrant, C., Valentim, D. y Cox, W. L.: Prenatal management o f 746 pregnancies at risk for congénita! toxoplasmosis. N. Engl. J. Med., 1988, 318:271. Dannem an, B. R., Israelski, D. M. y Remington, J. S.: Treatment o f toxoplasmic encephalitis with intravenous clindamycin. Arch. Iníern. Med, 1988, 148:2477 Dedicoat, M., Livesley, N.: Management o f toxoplasmic encephalitis in HlV-infected adults (with an emphasis on resource-poor settings). Cochrane Daíabase Sysí. Rev., 2006, 19;3:CD005420. Del Rio-Chiriboga, C., Orzechowski-Rallo, A., SánchezMejorada, A.: Toxoplasmosis o f the central nervous system in patients with AIDS in México. Arch. Med. Res., 1997, 28:527. Denkers, E.Y., Gazzinelü, R.T.: Regulation and function of T-cell-mediated immunity during Toxoplasma gondii infection. Clin. Microb. Rev., 1998, 11:569. Desmonts, G. y Couvreur, J.: Congenital toxoplasmosis. A prospective study o f 378 pregnancies. New Engl. J. Med., 1974, 290: 1110. Desmonts, G., Daffos, F., Forestier, F.,.Capella-Pavlosky, M., Thulliez, P. y Chartier, M.: Prenatal diagnosis o f congenital toxoplasmosis. Lanceí, 1985, 1:500. Figueroa-Castillo, J.A., Duarte-Rosas V., Juárez-Acevedo, M., Luna-Pastén, H., Correa, D.: Prevalence o í Toxoplasma gondii antibodies in rabbits (Oryctolagus cuniculus) from México. J. Parasiíol., 2006, 92:394-5. Foulon, W., Vilena, I., Stray, B., Drecoster, A., Lappalainem, M., Pinon, J.M., Jenunm, P.A., Hedman, K., Naessens, A.: Treatment o f toxoplasmosis during pregnancy: a multicenter study o f impact on fetal transmission and children’s sequelae at age 1 age. Am. J. Obsí. Gynecol., 1999 180:410. Frenkel, J. K.: Pathophysiology o f toxoplasmosis. Parasiíol. Today, 1988, 4:273. Grover, C. M., Tulliez, P., Remington, J. S. y Boothroyd, J. C.: Rapid Prenatal diagnosis o f congenital Toxoplasma infection by using polym erase chain reaction and amniotic fluid. J. Clin. Microbiol., 1990, 28:2297. Hezard, N., Marx, C.C., Foudrinier, F., Vilena, I., Quereux, C., Leroux, B., Dupouy, D., Talmun, M., Pinon, J.M.:
Prrenatal diagnosis o f congenital toxoplasmosis in 261 pregnancies. Prenatal Diagnosis, 1997, 17:1047. Hohlfeld, R, Daffos, F., Thulliez, P, Aufrant, C., Couvreur, J., Mac Aleese, J., Descombey, D. y Forestier, F.: Fetal toxoplasmosis: Outcome of pregnancy and infant íbllowup after in útero treatment. J. Pediatr., 1989, 115:765. H ow e, D .K ., H onoré, S., D erouin, F., Sibley, L.D .: Determination o f genotypes o f Toxoplasma gondii strains isolated from patients with toxoplasmosis. J. Clin. Microbiol., 1997, 35:1411-4. Katlama, C., DeWit, S., O ’Doherty, E., Van Glabeke, M., Clumeck, N. and ENTA: Pryrimethamine-clindamicyn vs. Pyrimethamine-sulfadiazine as acute and long term therapy for toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Clin. Infecí. Dis., 1996, 22:268-75. Kovacs, J.A., Masur, H.: Drug therapy: Prophylaxis against o p p o rtunistic infections in patients w ith hum an inmmunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med., 2000, 342:146. Krick, J. A. y Remington, J. S.: Toxoplasmosis in the adult. An overview. New Eng. J. Med., 1978, 288:550. Lamoril, J., Molina, J.M., de Gouvello, A., Garin, Y.J., Deybach, J.C., Modai, J., Derouin. F. Detection by PCR o f Toxoplasma gondii in blood in the diagnosis o f cerebral toxoplasmosis in patients with AIDS. J. Clin. Pathol., 1996, 49:89-92. LePort, C. Raffi, F., Matherson, S., Katlama, C., Regnier, B., Saimint, A. G., Marche, C , Vedrenne, C. y Vilde, J. L.: Treatment o f central nervous system toxoplasmosis with pyrimethamine/sulfadiazine combination in 35 patients with acquired immune deficiency syndrome. Effícacy o f long term continuous therapy. Am. J. Med., 1988, 84:94. McLeod, R., Mack, D. y Brown, C.: Toxoplasma gondii new advances in cellular and m olecular biology. Exp. Parasiíol., 1991, 72:109. Morales-Castillo, M. y Cedillo-Rivera, R.: Dificultades en el diagnóstico y tratamiento de la toxoplasmosis. Bol. Med. Hosp. I n f Méx., 1982, 39:361. O'Connor, G. R.: Manifestations and management of ocular toxoplasmosis. Bull. N. Y. Acad. Med., 1974, 50:60. Ostergaard, L., Nielsen, A.K., Black, F.T. DNAamplification on cerebrospinal fluid for diagnosis o f cerebrospinal toxoplasmosis among HlV-positive patients with signs or symptoms o f neurological disease. Scand. J. Infecí. Dis., 1993, 25:227. Rem ington, J. S. y Desm onts, G.: Toxoplasm osis. En: Rem ington, J. S. y K lein, J.O. (Eds.): Infections D ise a se s o f íhe F eíus a n d N ew b o rn -In fa n t. W.B.Saunders Co., Filadelfía, 1976, p. 191. R em ington, J.S., T hulliez, P., M ontoya, J.G.: R ecent developments for diagnosis o f toxoplasmosis. J. Clin. Microbiol., 2004, 42:941-5. Resano, P. F., Zuñiga, T. V., Pascoe,.L. D., González, T. L. y Gutiérrez, T. G.: Seroepidemiología de la toxoplasmosis en la República Mexicana. Comunicación personal. Epidemiología. México, D.F. 1989.
TOXOPLASMOSIS R o ch , U. E. y V arela, G.: D iv e rso s a sp e c to s de la in v e stig a c ió n so b re to x o p la sm o sis en M éxico. Resultados obtenidos en 29,883 reacciones de Sabin y Feldman efectuadas de 1953 a 1965. Rev. Invest. Salud Púb. (Méx.), 1966, 26:31. Roch, U. E.: Compendio de Toxoplasmosis. la. ed. México, Editorial Patria, 1971. R uskin, J. y R em ington, J. S.: T oxoplasm osis in the compromised host. Ann. Int. Med., 1976, 84:193. Shuneman de Aluja, A.: Toxoplasma gondii en el gato doméstico del Distrito Federal. M ed (Méx.), 1977, 113:455. Sibley, L.D., Mordue, D.G., Su C., Robben, RM., Howe, D.K.: Genetic approaches to studying virulence and pathogenesis in Toxoplasma gondii. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 2002, 357:81-8. Stagno, S. y Thiermann, E.: A cquisition o f toxoplasma infection by children in a developing country. Bull. WHO, 1973, 627. Suzán, G., Ceballos, G.: The role o f feral mammals on wildlife infectious disease prevalence in two nature reserves within México City limits. J. Zoo Wildl. Med., 2005, 36:479-84. Suzuki, Y., Thulliez, R, Remington, J.S. Use o f acute-stages p e c ific an tig e n s o f T o x o p lasm a g o n d ii for
743
se ro d ia g n o sis o f acute to x o p la sm o sis. J. Clin. Microbiol., 1990, 28: 1734. S Y R O C O T (S y ste m a tic R eview on C o n g e n ital Toxoplasmosis) study group, Thiébaut R, Leproust S, Chéne G, Gilbert R. Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasm osis: a m eta-analysis o f individual patients’ data. Lancet, 2007, 369:115-22. Torre, D., Casari, S., Speranza, F., Donisi, A., Gregis, G., Poggio, A., Ranieri, S., Orani, A., Angarano, G., Chiodo, F., F io ri, G., C aro si, G.: R and o m ized trial o f trimethoprim-sulfamethoxazole versus pyrimethaminesulfadiazine for therapy o f toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Italian Collaborative Study Group. Antimicrob. Agents Chemother., 1998,42:1346-9. Velasco-Castrejón, O., Salvatierra-Izaba, B., Valdespino, J.L., Sedano-Lara, A.M., Galindo-Virgen, S., Magos, C., L lausás, A., Tapia-Conyer, R., G utiérrez, G., Sepúlveda, J. Seroepidemiología de la toxoplasmosis en México. Salud Pública Mex., 1992, 34:222. Villegas-González, J., Portilla-Aguilar, J. y Fastag de Shor, A.: Aspectos anatomoclínicos de la toxoplasmosis. A propósito de 52 casos. Gac. M éd (Méx.), 1977, 113:461. Wilson, C. B., Desmonts, G., Couvreur, J. y Remington, J. S.: Lymphocite transformation in the diagnosis o f congenital toxoplasma infection. N. Engl. J. Med., 1980, 301:785.
Capítulo 71 TRYPANOSOMOSIS AMERICANA (ENFERMEDAD DE CHAGAS)
ETIOLOGÍA Los miembros del género Tiypanosoma pasan parte de su ciclo vital en vertebrados y otra parte en invertebrados. Las tres especies patógenas para el hombre son: T. gam biem e y T. rhodesiense en A frica y T. cruzi en A m érica. Los tripanosomas son protozoarios fusiformes, pequeños, muy móviles, aplanados lateralmente, y que se desplazan con movimientos ondulatorios en espiral por medio del flagelo y la membrana ondulante. Se reproducen por fisión binaria. La trypanosomosis americana es una zoonosis causada por Trypanosoma cruzi que es transmitida al hombre y a otros m am íferos por artrópodos hem atófagos de los géneros Triatoma, Rhodnius y Panstrongylus (figura 71-1). La enfermedad fue descrita por Carlos Chagas a principios del siglo XX y se caracteriza por una fase aguda con signos lo cales y sisté m ic o s y una fase c ró n ic a que afecta principalmente corazón, esófago y colon.
EPIDEMIOLOGÍA La enfermedad de Chagas o trypanosomosis americana es una enfermedad exclusiva de la región de las Américas. Aunque existen vectores y reservorios selváticos infectados, incluso en el sur de los EE.UU., la infección en el hombre se distribuye desde México hasta la Argentina. La mayor parte de los casos se observan en zonas rurales y suburbanas, en las cuales se mantiene la endemia debido a las precarias condiciones socioeconómicas de la población que no les permite tener viviendas dignas y facilita el contacto con el
vector y a la m ism a naturaleza dom éstica del vector (triatómino). La invasión del humano a las zonas selváticas ha cambiado el ciclo de transm isión, de ser puramente selvático a un ciclo peridoméstico. La segunda causa de transm isión es la transfusión sanguínea, aunque es un fenómeno que se observa ocasionalmente. La trypanosomosis congénita ocurre en los países con alta endemicidad. Aunque la mayoría de los datos disponibles proceden de encuestas seroepidem iológicas realizadas en núcleos limitados de población, para 1991 la OMS estimaba que existían entre 16 y 18 millones de individuos infectados y que 100 millones estaban expuestos al riesgo de adquirir la infección en todo el continente americano y 2-3 millones con infección crónica. Causaba 45,000 muertes al año. Sin embargo, gracias al los programas multinacionales y el establecimiento de la Red Global de la OMS para el control de la Enfermedad de Chagas, la prevalencia de ésta ha d ism in u id o n o tab lem en te en las ú ltim as décadas y actualmente se estima que ha bajado a 8 millones el número actual de personas infectadas por T. cruzi. Los países más afectados son: Argentina, Brasil, Chile, Uruguay, Venezuela, Colombia, Bolivia y Ecuador, en los que el área endémica sobrepasa 40% de su territorio. En México, se considera como área endémica probable el territorio que se encuentra a menos de 1,800 m sobre el nivel del mar, ya que dentro de esa altura es donde se han encontrado triatóminos infectados por el parásito. Por lo general se piensa que la enfermedad de Chagas es poco común en México, debido a los pocos casos que se
746
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Complexo T. protracta R. prolixus T. dimidiata y T. barberi T. infestans T. sórdida T. brasiliensis P. megistus T. infestans y R megistus
FIGURA 71-1. Distribución geográfica de las especies más importantes de triatónimos en la transmisión de Trypanosoma cruá. Fuente: Nogueira, N. Rodríguez, J.: American trypanosomiasis (Chagas Disease). En Warren, K. Mahmoud, A.: Tropical and geographical medicine. Me Graw Hill Book Co., New York, pp. 253, 19.
TRYPANOSOMOSIS AMERICANA (ENFERMEDAD DE CHAGAS) han documentado parasitológicamente hasta el momento y que no llegan a 200; sin embargo, es probable que, al igual que con otras enfermedades, tenga lugar un subregistro por falta de diagnóstico adecuado. Se sabe que los triatóminos infectados con T. cruzi se han encontrado en dos terceras partes de la extensión del país y tomando en consideración este hecho, no hay una explicación adecuada de la aparente rareza de esta enferm ed ad . En m uchas ocasiones el diagnóstico se ha efectuado por medio de la Campaña Nacional para Erradicación del Paludismo. Los casos de enfermedad de Chagas que se han notificado corresponden a los Estados de Oaxaca, Chiapas, Jalisco, Michoacán, Guerrero, Zacatecas, Yucatán, Veracruz, Estado de México, Sonora y San Luis Potosí. En todo el país sólo se reportaron 55 casos en 1996, 22 en 1997 y 20 en 1998 (Dirección General de Epidemiología). Sin embargo, de acuerdo a diversos estudios seroepidemiológicos se han reportado en la literatura 16,979 casos de infección por T. cruzi. En los estudios en bancos de sangre se ha encontrado un promedio de 2.03% de prevalencia entre los donadores. En algunos estudios serológicos, em pleando diferentes técnicas, en los Estados de Chiapas, Guerrero, Jalisco, M orelos, Nayarit, Oaxaca y Querétaro, se encontró una prevalencia mayor del 10%> semejante a lo informado en otros países de América Latina que tienen una incidencia mucho más alta de la enfermedad. En la encuesta seroepidemiológica nacional de 1987, se analizaron más de 60,000 sueros representativos de la
747
R epública M exicana y se encontró un porcentaje de positividad de 1.6% de individuos con anticuerpos anti T.cruzi, empleando la técnica de hemaglutinación indirecta a dilución 1:8, lo que representa más de 150,000 personas que han sido infectadas por este parásito. Los estados más afectados fueron Chiapas, Oaxaca, Hidalgo, Veracruz, Baja C a lifo rn ia y San L uis P o to sí, to d o s e llo s con una seroprevalencia mayor de 2.5% (figura 71-2). Por otro lado, los estados con más casos agudos, de enfermedad de Chagas, informados de 1992 a 1996 son Oaxaca, Jalisco y San Luis Potosí y del periodo de 1997 a 2002 los estados más afectados fueron Morelos, Veracruz, Nayarit y Tlaxcala (figura 71-3). Los transm isores m ás im portantes en la R epública Mexicana son: Triatoma barberiy Triatoma dimidiata. Pero un estudio reciente de distribución de triatomas domésticos en el estado de Oaxaca demostró una gran variedad de triatomas y por estimación de los índices de infestación por casa el 50%> de la población del estado (1,874,320 habitantes) podría estar en riesgo de transmisión por el vector. En el sur de Perú y el cono sur el vector más importante es Triatoma infestans, en Colombia, Salvador, Guatemala, Honduras, Nicaragua y Venezuela es el Rhodniusprolixus, y el Rhodnius pallescens en Panamá.
CICLO DE VIDA En los triatóminos, T.cruzi se desarrolla extracelularmente en dos formas diferentes. Los epimastigotes, que tienen
FIGURA 71-2. Distribución geográfica de la seroprevalencia de anticuerpos anti- T. cruzi en México según una encuesta seroepidemiológica nacional en 1987 por la técnica de hemaglutinación indirecta a dilución >1:8.
748
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 71-3. Casos acumulados de trypanosomosis americana, México, 1992-1996 y 1997-2002. forma de huso y un flagelo pequeño, se multiplican en el intestino anterior del artrópodo y luego se diferencian en tripomastigotes metcicíclicos en el intestino posterior y representan la form a infectante para los m am íferos, incluyendo el hombre. En los mamíferos, los tripanosomas existen en dos formas: los tripomastigotes, que representan el e stad io sa n g u ín e o , son fla g e la d o s d e lg a d o s de aproximadamente 20 mm de largo. En los frotis teñidos tiene forma de U o de S, con un flagelo libre en uno de los extremos, su citoplasma es granuloso, su núcleo es central y tienen un gran cinetoplasto. El amastigote es la forma que se encuentra intracelularm ente en los m am íferos, y se caracteriza por ser de forma redondeada, de 3 a 6 mm de diámetro y sin flagelo evidente. En general, el ciclo de vida se inicia cuando el artrópodo p ica a un m am ífero in fe c ta d o y ch u p a san g re con tripomastigotes, los que pasan al intestino, se multiplican por fisión binaria y dan lugar a los epimastigotes y finalmente, ya en el intestino posterior, a los tripomastigotes metacíclicos. Cuando el triatoma infectado se posa sobre un individuo habitualmente dormido, lo pica y en ocasiones defeca sobre la piel, deposita con el excrem ento m iles de form as infectantes del parásito, que pueden penetrar las mucosas o bien entran en la circulación a través del orificio de la p icad u ra . U na vez en el to rre n te c irc u la to rio , los tripomastigotes son fagocitados por los macrófagos, en los que se m ultiplican activam ente adoptando la forma de amastigote. Tarde o temprano la célula huésped es destruida y los parásitos liberados pasan a la circulación, adoptan nuevamente la forma de tripomastigote e invaden diversos
tejidos. El ciclo se cierra cuando un triatómino pica al paciente infectado y chupa sangre con tripomastigotes.
PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los tripomastigotes metacíclicos provocan una reacción inflamatoria local en el sitio de entrada, y en poco tiempo son fagocitados por los macrófagos en los cuales empiezan a multiplicarse, ya que son capaces de escapar de la vacuola fagocítica. Llegan al citoplasm a en donde no existen mecanismos de lisis, adquieren la forma de amastigotes y al cabo de varias divisiones forman lo que se conoce como un pseudoquiste, el que después de varios días se rompe y se produce una parasitemia generalizada. Los amastigotes se transforman con rapidez en tripomastigotes en el torrente circulatorio y pueden invadir cualquier tejido; sin embargo, tienen predilección por las células musculares y nerviosas. Este fenómeno se puede repetir varias veces. La ruptura de los pseudoquistes se acompaña de una reacción inflamatoria aguda local, con degeneración y necrosis del tejido y células nerviosas vecinas, especialmente células ganglionares. De esta forma la inflamación es el fenómeno patológico más importante en la fase aguda de la enfermedad de Chagas y se piensa que es provocado por la liberación de moléculas con efecto de toxinas al m om ento de la ru p tu ra del pseudoquiste. Se han detectado autoanticuerpos contra células miocárdicas en los pacientes con miocardiopatía; sin em bargo, aun no se ha establecido con precisión la im portancia que pueda tener la autoinm unidad en la patogénesis de la enfennedad. Se ha descrito también que la
TRYPANOSOMOSIS AMERICANA (ENFERMEDAD DE CHAGAS) transialidasa del Trypanosomz. sinergiza el efecto de la citocina conocida como factor neurotrópico ciliar o factor inhibidor de leucemia y que esto puede prevenir la apoptosis neuroral y le favorezca la sobrevida intracelular al parásito y por lo tanto la infección crónica. Los monocitos serían los encargados de erradicar al parásito y en ocasiones no pueden y esto también favorecería la infección crónica. La patogenia de la fase crónica parece estar asociada a un fenómeno de autoinmunidad aunque no se descarta que el daño pueda estar relacionado con la persistencia de los parásitos. Otras moléculas importantes en la patogenia de la enfermedad son la cruzipaína (una cisteín-proteasa), glicoproteínas asociadas a adhesión del parásito a la célula huésped, LPS, óxido nítrico y factor de necrosis tum oral entre otras. Con técnicas m odernas de b io lo g ía m o lecu lar com o R A PD -PC R , actualmente se acepta que existen dos linajes genéticos de T. cruzi, el I y el II. El linaje II predomina en países de Sudamérica como Brasil, Argentina y Chile y en México predomina el linaje I. Se ha propuesto que ambos linajes tienen diferentes propiedades biológicas y de virulencia y esto pudiera explicar las diferencias en la presentación clínica en diferentes países, aunque se ha visto que entre los mismos linajes hay heterogeneidad en su comportamiento biológico en modelos experimentales. La enfennedad de Chagas se caracteriza por una fase aguda una fase indeterminada y una crónica. La fa se aguda se inicia en el momento de la inoculación del parásito y la reacción inflamatoria local puede dar lugar a lo que se conoce como chagoma de inoculación, que se caracteriza por un pequeño nodulo rojizo y que se puede acompañar de crecimientos ganglionares vecinos. En algunos casos, los tripanosomas penetran a través de la conjuntiva, provocando edema conju n tiv al, p alpebral e in flam ación de los ganglios periauriculares, lo que se conoce como signo de Romana. Sin embargo, en la mayoría de los casos las manifestaciones clínicas en esta fase pasan inadvertidas, dando como resultado que muchos de los pacientes en etapa crónica no tengan antecedente de haber padecido la fase aguda de la enfermedad. En esta fase pueden ser invadidas las células musculares y ganglionares cardiacas. Los signos de la fase aguda incluyen fiebre cotidiana, adenopatías cervicales, axilares e inguinales; hepatosplenom egalia, exantem a, anemia, astenia, adinamia, dolor óseo y muscular y diversos grados de insuficiencia cardiaca debida a miocarditis, que puede provocar la muerte. Una complicación grave de esta etapa es la m eningoencefalitis y m iocarditis aguda. En general la fase aguda es más frecuente en niños. La fase indetenninada o latente inicia de 8 a 10 semanas después de la infección puede cursar asintomática durante muchos años (de 10 a 30 años) y en ocasiones sólo es posible diagnosticarla por métodos inmunológicos. Es más frecuente en jóvenes. La fase crónica sintomática se observa más en adultos, y es el resultado de las alteraciones a nivel de nervios centrales y periféricos, que pueden durar muchos años e incluso décadas. En algunas ocasiones sobreviene la muerte del
749
paciente en forma repentina por insuficiencia cardiaca, que puede deberse a la destrucción de las células nerviosas ganglionares del corazón. También a veces son destruidas las células nerviosas ganglionares del esófago y del colon, lo que da origen a megaesófago y megaco/on. La cardiomiopatía es la manifestación más grave y más frecuente de la enfennedad de Chagas. Se observa más entre el segundo y cuarto decenios de la vida. Las manifestaciones clínicas por lo general aparecen de cinco a 15 años después de la infección y se caracterizan por datos de insuficiencia cardiaca, insuficiencia coronaria, alteraciones endocárdicas que pueden provocar fenómenos tromboembólicos. Se pueden encontrar alteraciones electrocardiográficas como extrasístoles ventriculares, diversos grados de bloqueo AV o alteraciones de la onda T secundarias a isquemia.La complicación más frecuente de la miocardiopatía chagásica es la tromboembolia pulmonar que es causa frecuente de muerte. También puede ocurrir embolismo en riñón, cerebro y bazo. Las manifestaciones digestivas aparecen como resultado de la denegación por la destrucción del plexo mioentérico, lo que provoca alteraciones a nivel de esófago, como a c a la sia , c a rd io sp a sm o , a p e rista lsis y p o r últim o agrandamiento del esófago. Casi siempre estas alteraciones preceden a la m iocardiopatía. Las com plicaciones más frecuentes del megaesófago son la esofagitis, que puede provocar hemorragia, fíbrosis y finalmente estenosis y, por otro lado, es frecuente el cáncer de esófago en pacientes con este problema. Las manifestaciones clínicas más comunes del megacolon son: estreñimiento, meteorismo y dolor abdominal. Se pueden formar fecalomas que condicionan obstrucción intestinal.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en criterios clínicos, epidemiológicos y de laboratorio. Se dispone de algunas pruebas para apoyar el diagnóstico de enfennedad de Chagas cuando se sospecha clínicamente. Durante la fase aguda puede comprobarse la presencia del parásito en sangre, líquido cefalorraquídeo o en tejidos por tinción de G iemsa o m ontaje en fresco. También puede intentarse el cultivo, empleando diferentes medios o la inoculación en animales de laboratorio. El xenodiagnóstico casi siempre es positivo en la fase aguda. Esta prueba consiste en permitir que un triatómino no infectado succione sangre del paciente; en caso de existir parasitemia el artrópodo se infectará y en algunas semanas se harán evidentes los tripomastigotes metacíclicos en sus heces. En la fase crónica, cuando la parasitemia tiene niveles bajos son de mucha utilidad los estudios serológicos para detectar anticuerpos específicos como hemaglutinación indirecta, inmunofluorescencia indirecta y ELISA. Recientemente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ha demostrado su utilidad para detectar material genético circulante del parásito. En esta fase también es útil el xenodiagnóstico. El cultivo suele ser negativo.
750
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
TRATAMIENTO La droga indicada para el tratamiento específico en la fase aguda es el nifurtimox en dosis de 8 a 10 mg/kg/día durante 30 a 120 días. También es eficaz el benzonidazol a dosis de 5 a 7 mg/kg/ día. Ambos fármacos provocan efectos secundarios como intolerancia gástrica, neuritis periférica, dermatosis y leucopenia, entre otros. Estos quimioterápicos suprimen la parasitemia y pueden ser curativos en la fase aguda de la enfermedad. En general los medicamentos mencionados no tienen acción sobre las formas intracelulares del parásito, sin embargo sobre todos en niños hay evidencia de que el tratamiento antiparasitario también puede ser útil en la fase crónica de la enfermedad. El tratamiento de la miocardiopatía se basa en el control de la insuficiencia cardiaca y en la prevención de los fenómenos tromboembólicos. Para el m egaesófago y el m egacolon se prescriben dietas blandas, antiácidos y an tiesp asm ó d ico s. En algunos casos es n ecesario el tratamiento quirúrgico.
PREVENCIÓN En general se enfoca hacia el control de los vectores y el mejoramiento de las condiciones de las viviendas en las zonas donde es endémica la enfennedad. La selección de métodos de control depende de la estrategia adoptada, de la situación epidemiológica local y de los recursos disponibles. El uso del control químico del vector ha sido el método más recomendado por su aplicabilidad y relación costo-beneficio, especialmente en zonas de elevado riesgo de transmisión, para lograr una dism inución rápida de la densidad de los vectores intradomiciliarios. Es importante también la educación de la población para lograr a través de la participación comunitaria, efectos pennanentes de las intervenciones de control. Los contactos caseros deben ser analizados serológicamente ya que están en las mismas condiciones ambientales para exposición al vector. En las áreas endémicas se debería realizar serología a los donadores de sangre y si esto no se puede por el costo, la bolsa de sangre donada debe ser tratada con violeta de genciana a una dilución 1:4000. Como resultado de las iniciativas multinacionales impulsadas por la OMS, se ha logrado reducir en áreas endémicas como Brasil, hasta el 70% la incidencia de la infección por T. cruzi, sobre todo en jóvenes. La producción de vacunas aún esta en fase experimental. En México se está trabajando con vacunas de ADN con resultados prometedores.
BIBLIOGRAFÍA B osseno, M .F., B arnabé, C. et al: P red o m in ance o f Trypanosoma cruzi Lineage I in M éxico. J. Clin. Microbiol., 2002, 40:627-632. Chuenkova, M.V., Pereira, M.A.: A trypanosomal protein synergizes with the cytokines ciliary neurotrophic factor and leukemia factor to prevent apoptosis o f neuronal cells, Mol. Biol. Cell, 2000;11:1487-1498. Correa-Oliveira, R., Gomes, J., Lemos, E.M., et al: The role o f the immune response on the development o f severe
clinical fomis o f human Chagas disease. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 1999, 94 Suppl 1:253-5. Cruz-Reyes A, Pickering-López, J.M. Chagas disease in México: an analysis o f geographical distribution during the past 76 years - A Review Mem Inst Oswaldo Cruz, 2006, 10PM5-5A. Dirección General de Epidemiología: Anuarios. 1996,1997, 1998. SSA, México. Dumonteil, E.: DNA Vaccines against Protozoan Parasites: Advances and Challenges. J. Biomed. Biotechnol., 2007:90520. Enfennedad transmitida por vectores. En: La Salud en las Américas. OPS, 1998. Espinoza, B., J. M. Vera-Cruz, H. González, E. Ortega, and Hernández, R.: Genotype and virulence correlation within Mexican stocks of Trypanosoma cruzi isolated from patients. Acta Trop., 1998, 15:63-72. Goodwin, L.: The chemotherapy of trypanosomiasis. En: Hunter, S. (Ed.): The biochemistry and physiology o f protozoa. Vol. 3. New York, Academic Press, 1987, pp. 495:524. Martín-Rabadán P., Bouza E. Blood and Tisuue Protozoa. En Infectious D iseases editado por Am strong D y Chohen J. Mosby, Filadelfia EUA., 1999, volumen 2, sección 8 capítulo 34. pp 34.1-34.14. Nogueira, N., Rodríguez, J.: American trypanosomiasis (Chagas Disease). En: W arren, K. M alunoud, A.: Tropical and geographical medicine. Me Graw Hill Ed. New York, pp. 253, 1984. Organización Panamericana de la Salud: Las condiciones de salud en las Américas. OPS Washington, D. C. 1985. Perez-Fuentes, R., Lopez-Colombo, A. et al: Conelation of the serum concentrations o f tumour necrosis factor and nitric oxide with disease severity in chronic Chagas disease (American trypanosomiasis). Ann. Trop. Med. Parasitol., 2007;101:123-32. Ramsey, J.M ., Ordoñez, R , Cruz, A., et al.: Med. Vet. Entomol., 2000;14:19-30. R ibeiro-dos, Santos, G., N ishiya, A .S., Sabino, E.C., Chamone, D.F., Saez-Alq: An improved, PCR bases Strategy for the detection o f Trypanosome cruzi in human blood samples. Ann. Trop. Med. P arasitol, 1999, 93:689-694. Salazar-Schettino, P., Bañera, M., Bucio M.: Transmisión de Trypanosoma cruzi por transfusión sanguínea, primer caso humano en México. Rev. Mex. Patol. Clin., 1989, 36:57. Salazar-Schettino, P., De Haro, 1., Uribarren, T.: Chagas disease in México. Parasitology Today, 1988, 4:348. Sosa-Estani, S., Segura, E.L.: Etiological treatm ent in patients infected by Trypanosoma cruzi: experiences in Argentina. Curr. Opin. Infect. Dis.: 2006, 19:583-7. T arleton, R .L ., Z hang, L.. C hagas d isease etiology: autoimmunity or parasite persistence? Parasitol Today. 1999,15:94-9. Tay, J., Salazar, P., Bucio, M., Zárate, R.: La enfermedad de Chagas en la República Mexicana. Salud Púb. Méx., 1980, 22:409.
Capítulo 72 TRICHINELLOSIS
La trichinellosis es una enfermedad zoonótica causada por el nemátodo Trichinella spiralis que se desarrolla en animales carnívoros -incluidos roedores y seres humanos- al ingerir carne cruda o mal cocida, T. spiralis difiere de otros gusanos cilindricos en que las hembras son ovovivíparas. Los machos miden de 1.4 a 1.6 mm de largo y son más delgados en el extremo anterior que en el posterior. El esófago está rodeado por células denominados esticocitos, las que tienen una gran actividad secretora. Las hembras tienen cerca del doble de tamaño que los machos y tienen también afilado el extremo anterior. El útero es simple y en las hembras grávidas, este órgano está lleno de huevecillos en desarrollo en su porción anterior, en tanto que la porción posterior contiene las larvas maduras plenamente desarrolladas.
EPIDEMIOLOGÍA La d istrib u ció n de la infección en el ser hum ano es cosmopolita, desde la región ártica hasta los trópicos. La infección se presenta como resultado de la ingestión de carne cruda o insuficientemente cocida que contiene larvas de T. spiralis. En algunas regiones se presenta como pequeños brotes, después de la ingestión de carne infectada de animales de caza, como ha ocurrido en EE.UU. y en África. En la región del Ártico han habido epidemias por ingerir carne de oso infectada. En estos casos la fuente de transmisión para el hombre la representan los animales salvajes y se considera a este fenómeno como un ciclo de vida silvestre. Sin embargo, desde el punto de vista médico es más importante el ciclo de vida doméstico en donde la trichinellosis es primariamente
una enfermedad de seres humanos y de cerdos, si bien la rata gris juega un papel importante en la transmisión de la enfermedad al alimentarse con los cadáveres de otras ratas. Los cerdos que se alimentan en este tipo de ambiente también pueden infectarse. Recientemente se ha demostrado que los caballos, a pesar de que no son carnívoros también pueden tener trichinellosis y son potencial fuente de infección para el hombre en lugares donde su carne se emplea para consumo humano. Se han presentado varias epidemias de trichinellosis por ingestión de carne de caballo contaminada en algunos países de Europa y que afectaron a miles de personas. En México, la trichinellosis puede ser más frecuente de lo que se piensa si se toma en cuenta que los estudios en un total de 2,200 autopsias efectuados por diversos autores de 1939 a 1974 mostraron una frecuencia de trichinellosis del 4.2 al 12.5 %. Por otro lado, de 1978 a 1995 se han informado oficialmente 25 epidemias que afectaron a un total de 635 individuos. En la mayor parte de los casos, el origen de la infección fue carne de puerco en diferentes preparaciones, especialmente chorizo. Zacatecas es uno de los estados que tiene una mayor frecuencia de la enfermedad ya que en el periodo de 1978 a 1988 se informaron 166 casos, de los cuales 7 pacientes fallecieron. Otros estados con mayor número de casos o epidemias informados oficialmente son Chihuahua, Jalisco y Estado de México. A diferencia de otras enfermedades infecciosas, no existen datos de encuestas seroepidemiológicas nacionales y sólo se tiene datos de estudios en regiones localizadas como el
752
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Distrito Federal en donde por medio de la reacción cutánea de Bachman, en 1,000 individuos se encontró una prevalencia de 2.4% y en dos encuestas serológicas efectuadas en Chiapas y en San Luis Potosí se encontraron prevalencias del 1 al 3%> de individuos con anticuerpos contra T. spiralis. Como en otras enfermedades parasitarias, es probable que la mayor parte de los casos no se diagnostiquen, ya que las manifestaciones clínicas pueden confundirse con más de 50 enfermedades y en los casos en que la dosis infectante es pequeña, la infección puede pasar inadvertida.
CICLO BIOLÓGICO Las características biológicas de T. spiralis son poco comunes, ya que un solo individuo sirve tanto de huésped definitivo como de huésped intermediario, y las larvas recién nacidas y los adultos se localizan en diferentes regiones del cuerpo. El ciclo se inicia cuando se ingiere carne infectada con larvas musculares enquistadas, las que una vez liberadas del tejido muscular por acción del jugo gástrico, invaden la mucosa intestinal, mudan por lo menos una vez e inician el proceso de diferenciación sexual que se completa en un término aproximado de 24 horas. La copulación se lleva a cabo a las 48 horas en la mucosa duodenal y por lo general el macho muere poco después. La hembra anida en la mucosa y submucosa y entra en los conductos linfáticos llegando a los nodulos linfoides mesentéricos. Durante y después de esta migración nacen cerca de 1,500 larvas en un periodo de tres a cinco semanas. Generalmente la hembra muere o es expulsada mediante mecanismos inmunitarios.
La mayoría de las larvas atraviesan la mucosa intestinal y son llevadas por el sistema hepático portal a través del hígado, luego a corazón, pulmones y llegan al sistema arterial para distribuirse por todo el cuerpo; se alojan principalmente en los músculos esqueléticos, sobre todo aquellos que son pobres en glucógeno, pero con gran actividad, como diafragma, intercostales, cuadríceps, lengua, maceteros, orbiculares y otros. Esto suele ocurrir a partir del séptimo día. Hacia la tercera semana, las larvas después de varias mudas alcanzan el cuarto estadio de desarrollo, etapa en que son infectantes y repetirán el ciclo si son ingeridas por otro huésped. Cuando las larvas alcanzan el músculo esquelético penetran una célula muscular y empiezan a crecer, adquieren forma de espiral y comienzan a ser rodeadas por leucocitos. La larva absorbe sus nutrimentos de la célula muscular que lo contiene e incrementa su longitud hasta cerca de 1 mm hacia las ocho semanas. La pared del quiste (desde el punto de vista histopatológico no es un verdadero quiste) se va engrosando gradualmente. La célula muscular nodriza degenera como resultado de los movimientos de la larva, por la pérdida de nutrimentos y por los efectos tóxicos de los desechos metabólicos del parásito. Después de seis a 18 meses, la reacción del huésped comienza a calcificar la pared del quiste y finalmente a los gusanos.
PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de la trichinellosis dependen de la etapa en que se encuentre el ciclo biológico. Por fines prácticos se han considerado tres periodos:
FIGURA 72-1. Ciclo de vida de T. spiralis en la triquinosis de origen doméstico.
TRICHINELLOSIS 1) Periodo intestinal. Los primeros síntomas aparecen un lapso de 12 a 48 horas después de haberse ingerido la carne infectada y consisten sobre todo en manifestaciones gastrointestinales como dolor abdom inal náusea, vómito, d iarrea, que g en e ra lm e n te se d ia g n o stic an com o gastroenteritis o intoxicación alimentaria. 2) Periodo de migración de las larvas y penetración a células musculares. Habitualmente ocurre de una a ocho semanas después de la infección. Durante la migración las larvas dañan los vasos sanguíneos, lo que provoca edema que es más evidente en cara y párpados. Las larvas migratorias pueden causar también neumonía, encefalitis, nefritis, peritonitis, etc. Puede ocurrir la muerte en esta fase por miocarditis, aunque las larvas en general no penetran las células miocárdicas. Es característico de esta etapa el dolor muscular, que puede ser incapacitante. El edema periorbitario, referido como signo clásico en muchos textos, en la práctica no se observa con mucha frecuencia 3) Periodo de estado o de convalecencia. Suele durar algunos meses e incluso años. En esta fase las larvas se han establecido en las fibras musculares y se ha efectuado el enquistamiento. Los síntomas generales han desaparecido o disminuido considerablemente y sólo persiste dolor muscular que se hace evidente con el ejercicio.
DIAGNÓSTICO Se debe sospechar trichinellosis en todo paciente con fiebre, dolor muscular intenso y eosinofilia, que puede ser hasta de 70%. Esta última puede estar ausente en las fomas graves de la enfermedad. Es importante el antecedente de ingestión de chorizo o algún otro derivado de cerdo. Es frecuente que existan otros miem bros de la fam ilia o de la localidad con síntomas similares. El diagnóstico de certeza se efectúa mediante biopsia muscular, que se deberá tomar de los sitios más dolorosos. Generalmente se efectúan cortes histopatológicos y se hacen las tinciones usuales para su estudio. El triquinoscopio y la técnica de digestión artificial se emplean más bien para el diagnóstico de la trichinellosis porcina. Se emplea poco en la práctica médica. Las pruebas serológicas son de mucha utilidad y aunque tradicionalmente se han empleado la floculación en bentonita, la hemaglutinación, la inmunodifusión y la inmunofluorescencia indirecta, entre otras, en la actualidad se prefiere el ensayo inmunoenzimático (ELISA) que ha mostrado buena sensibilidad y especificidad. La inmunoelectrotransferencia (Western blot) es aún más específica y se puede emplear en casos especiales. La prueba cutánea de Bachman empieza a ser positiva en un término de dos a tres semanas y puede ser de utilidad.
TRATAMIENTO Se recomienda piperazina en dosis de 50 mg/kg/día durante cinco días en la fase intestinal. Sin embargo, en esta etapa el
753
diagnóstico de trichinellosis se efectúa en muy raras ocasiones ya que los síntomas semejan cualquiera otra infección intestinal. En la fase de migración larvaria y penetración muscular el tratamiento sintomático se basa en aspirina, y en los casos graves se pueden emplear esteroides, especialmente cuando hay encefalitis o miocarditis. Como tratamiento específico se recomienda mebendazol en dosis de 200-400 mg cada 8 horas por tres días y luego 400-500 mg cada 8 horas durante 10 días más. La dosis para los niños es de 5 a 10 mg/kg/día en dos tomas durante cinco días. Este medicamento es eficaz, tanto en la fase intestinal como en la de penetración muscular. El albendazol tam bién es útil, ya que al igual que el mebendazol, se ha demostrado en estudios experimentales en ratones, que am bos pueden m atar a las larvas ya enquistadas en el músculo. Algunos autores prefieren al albendazol por su mejor absorción
PREVENCIÓN La medida profiláctica más importante es el control adecuado de la carne de cerdo que se expide para el consumo. Se debe evitar que se alimente a los cerdos de desperdicios que muchas veces tienen carne parasitada. Es importante educar al consumidor para que ingiera sólo carne bien cocida a fin de evitar la infección por este parásito. Es necesario el exterminio de las ratas en los criaderos porcícolas.
BIBLIOGRAFÍA Aj, A., Ko, R., Simón, J., Ridell, N., Wong W., Templer, M.: Study o f acute triquinosis in Ghurkas: specifity and sensitivity o f enzime-linked immunosorbent assay for IgM and IgE antibodies to Trichinella larval antigens in diagnosis. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1983, 77:412. Abramowics, M.: Drugs for parasitic infections. Med. Lett. Drugs. Ther., 1984, 26:27. Arriaga, C., Y épez-M ulia, L., Vivero,s N., Adame, A., Zarlenga, D., Lichtenfels, R.J., Benitez, E., OrtegaPierres, G. Detection o f Trichinella spiralis muscle larvae in naturally infected horses. J. Parasitol. 1995; 81:781-783. Beclc, J., Davies, J.: Parasitología médica. 3a.ed. Edit. Interamericana, México, 1983, pp.133. Cabral-Soto, J., Villicaña, H., Fragoso-Uribe, R., Contreras, A.: Triquinosis en Zacatecas: perfil epidemiológico 1978 a 1988. Infectología, 1989, 9:629. C orrea, D., De la R osa, J.L ., O rteg a -P ie rres, M.G.: Trichinellosis: human epidemiological data in México from 1939 to 1995. Proceedings of'Ninth International Conference on Trichinellosis, 1997. Fragoso-Uribe, R.: Un brote de triquinosis en Villanueva, Zacatecas. Salud Púb. (Méx.), 1981, 23:25. Levin, M.: Treatment of trichinosis with mebendazole. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1983, 32:980.
754
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Martínez Marañón, R.: ¿Está aumentando la triquinosis en M éx ico ? ¿P o d ría ser c o n se c u e n c ia de n u estro desarrollo? Salud Pública Méx., 1985, 27:40-501. Me Craken, R.: Effícacy o f mebendazole and albendazole against Trichinella spiralis in mice.y. Parasitol., 1978, 64:214. Pawlowski, Z.: Clinical aspects in man. En: Campbell, W.: Trichinella and Trichinosis. Plenum Press, New York and London, 1984, pp.367. Salinas Tobón, R., Chapa Ruiz, R., Martínez Marañón, R., Cedillo, R., García Latorre,E.: Diagnosis o f human
‘Bí..........
trichinosis by indirect enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Rev. Lat. Amer. Microbiol., 1989, 31:133. Santos, J. I., Romero, J. L.: Trichinosis. En Current Pediatric Therapy, 14* ed. Gellis and Kagan Editores, 1992. Yépez-Mulia, L. Arriaga C., Viveros N. Adame A. Benítez E. Ortega-Pierres G. Detection of Trichinella infection in slaughter horses by ELISA and Western Blot snslysis, Veterinary Parasitology, 1999, 81:57-68. W ang, Z .Q ., C ui, J., Wo, F., M ao, F.R ., Jin , X X .: Epidemiological, clinical and serological studies on trichinellosis. Acta Trópica., 1998, 71:255-268.
— ..........— ■■— S -------------------------— ....
XVIII. INFECCIONES DIVERSAS
Capítulo 73 FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS
Introducción Bajo la denominación de Fiebres Virales Hemorrágicas (FVH) se incluyen un grupo de padecimientos caracterizados p rin cip alm en te por la p resen cia de m an ifestacio n es hemorrágicas con alta letalidad, causados por virus de los grupos de Filovirus, Arenavirus y Bunyavirus. Se pensaba que las FVH eran primariamente un problema significativo en las áreas tropicales, pero el reciente descubrimiento de casos de fiebre hemorrágica en California por Arenavirus asociados a roedores, mostró que podría ser diferente esta percepción. Un espectacular ejemplo a nivel mundial de las FVH lo es la fiebre por el virus del Ébola, que desde 1976 en que se detectó, hasta 2006 ha producido varios brotes y se han notificado 1,847 casos de los cuales fallecieron 1,287 (69.7% ) hasta hoy, en 6 países de Á frica (CDC). En Latinoamérica la infección por el virus del dengue y las fiebres hemorrágicas sudamericanas son ejemplos de su importancia. El incremento de los vuelos internacionales representa la principal vía para la presentación de casos de FVH en áreas no endém icas. Igualm ente varios de los ag en tes aso ciad o s a FVH se han aso ciad o a brotes nosocomiales que han afectado además a trabajadores de la salud y a personal de laboratorio. Por lo menos se reconocen doce distintos tipos de virus causantes de FVH. Son virus que tienen ARN como material genético y se hallan reunidos en cuatro familias virales. El cuadro clínico causado por los mismos posee una amplia gama de severidad que va desde cuadros que simulan a la gripe a una forma extrema caracterizada por inestabilidad
circ u lato ria, aum ento de la p erm eab ilid ad cap ilar y hemorragias extensas, acompañada de elevado índice de letalidad.
Características comunes a las FVH Las FVH, aunque causadas por virus con características estructurales y antigénicas muy variadas, comparten diversos factores en común. 1. Todas las FVH son causadas por agentes infecciosos que son transmitidos por artrópodos (mosquitos y garrapatas principalmente), secreciones de roedores y quizá otros mamíferos, por lo que son zoonosis. Adicionalmente, algunas FVH son transmitidas por contacto directo con personas infectadas o a través de la sangre o secreciones, como en el caso de la fiebre Lassa, la fiebre hemorrágica de Crimea/Congo, la liebre del Ébola y la enfennedad de Marburg. Por otra parte, la forma en como las personas pueden adquirir la enfennedad en forma primaria, los ciclos com pletos de los virus, así com o todos los huéspedes relacionados con estos virus en la mayoría pennanecen desconocidos. 2. Los reservorios conocidos de los virus asociados a FVH son generalmente roedores tales como las ratas y los ratones. En algunos casos animales de ganado pueden ser el origen de las infecciones humanas. En otros, como en el caso de la fiebre amarilla, los primates pueden constituir el reservorio que perpetua la enfennedad a través de un ciclo selvático de la infección.
758
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
3. Típicamente las FVH se caracterizan por un inicio súbito, sintom atología constitucional im portante (m alestar general, decaimiento, cefalea e inapetencia), fiebre que puede ser bifásica (reaparición de la fiebre luego de un corto período de apirexia), bradicardia relativa, perfil estereotipado de alteraciones hematológicas (leucopenia, trombocitopenia, hemoconcentración, y ocasionalmente coagulación intravascular disem inada), alteración de enzimas hepáticas y en ocasiones ictericia. 4. El diagnóstico de las FVH puede realizarse a través de la determinación de anticuerpos específicos (aparición de IgM o incremento al cuádruplo de IgG específico en sueros de convalecientes). Adicionalmente los agentes virales pueden aislarse por inoculación de m uestras adecuadas (habitualmente sangre) en cultivos tisulares o en an im ales y tam b ién m ed ian te las té c n ic a s de amplificación del material genético por RT-PCR por ejemplo. 5. La población no inmune es susceptible a las FVH a través de toda la vida 6. Las medidas de prevención y control de las diferentes FVH comprenden estrategias diseñadas para reducir o eliminar el contacto con los artrópodos vectores, roedores y mamíferos que se conocen como posibles fuentes de infección, las p rácticas de control de infecciones hospitalarias que incluyen precauciones universales, utilización de prendas de protección de alta seguridad, manejo y eliminación adecuada de desechos y fluidos de personas enferm as, aislam iento estricto, m edidas de d esin fecció n (en algunos casos), in v estig ación de contactos y orígenes (tanto humanos como no humanos), y reporte de cada caso presuntivo a las autoridades locales de salud. En el caso de viajeros se recomienda que se informen adecuadamente sobre los riesgos y evitar sitios con antecedentes de presencia previa de enfermos. De las m últiples FVH se describirán principalm ente aq u e lla s de im p o rta n c ia re g io n a l com o las fieb res hemorrágicas sudamericanas, así como FVH que si bien no son endémicas en Latinoamérica, dada su gran importancia en otros países, podrían exportarse a través de viajeros en ferm o s. El d en g u e p o r su im p o rta n c ia se tra ta separadamente en otro capítulo del libro (capítulo 55). Las otras FVH se describen más sucintamente y se han agrupado de acuerdo a la familia a la que pertenecen (cuadro 73-1).
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS CAUSADAS POR VIRUS DE LA FAMILIA ARENAVIRIDAE La fam ilia Arenaviridae contiene varios tipos de virus se ro ló g ic a m e n te re la c io n a d o s que cau san fieb res hemorrágicas: del complejo del Viejo Mundo el virus Lassa (causante de la fiebre Lassa), y los virus del complejo Tacaribe o del Nuevo Mundo, el virus Junín (causante de la fiebre hemorrágica argentina), el virus Machupo (causante
de la fiebre hem orrágica boliviana), el virus Guanarito (causante de la fiebre hemorrágica venezolana) y el virus Sabia (causante de la fiebre hem orrágica brasileña). Recientemente fue relacionado y aislado en California (EUA) un nuevo serotipo llamado de Arroyo de Agua Blanca.
Caracterización viral Los virus de esta familia son partículas redondas, ovales o pleom órficas cuyo diámetro oscila entre 50 y 300 nm, teniendo la mayoría entre 110 y 130 nm. Las partículas virales exhiben en su interior un número variable de gránulos densos que se han demostrado que son ribosomas de las células huésped. El nombre de Arenaviridae deriva a que estas estructuras recuerdan a granos de arena. Los arenavirus contienen un ARN segmentado con cadenas de 31 y 22-S. El fragmento menor (S-del inglés small, pequeño) co difica tres proteínas virales: la proteína n u c le o c a p su la r o p ro te ín a N, de 60 a 7 0-kD , y 2 glicoproteínas (GPC) de superficie, G1 y G2, de 35 a 45 kD, y 40 a 60 kD, respectivamente. El fragmento mayor (L, del inglés large, grande) codifica la polimerasa viral de 200 kD de peso molecular. Los anticuerpos protectores en esta infección reconocen principalmente epítopes localizados en la glicoproteína G1, el cual varía entre las diferentes especies virales integrantes de la familia. Los anticuerpos reconocidos por el método de inmunofluorescencia directa son aquellos dirigidos contra la proteína N. La respuesta protectora de células T reconoce epítopes localizados en la proteína N y en las GPC.
Epizoología y transmisión al hombre Los arenavirus infectan a roedores y en general cada género viral posee un reservorio específico. En el caso de la fiebre Lassa los reservorios son los ratones del género Mastomys (especies hubertii y erythroleucus) y roedores salvajes. Roedores del género Calomys sp (ratón maizero) son los reservorios de la fiebre hemorrágica argentina (Callomys laucha y musculinis) y boliviana (Callomys callosus), en tanto que los Zygodontomys (especie brevicauda) son los reservorios de la fiebre hemorrágica venezolana. En el caso de la fiebre hemorrágica brasileña el reservorio permanece desconocido, aunque se presumen ser también roedores. Para el virus de Arroyo de Agua Blanca se relaciona con la Noeotama albigula. La transm isión de los arenavirus a hum anos ocurre primariamente a través de aerosoles o contacto directo con las partículas virales presentes en la saliva, excretas o fluidos de cadáveres de roedores. Igualmente, la transmisión puede producirse tam bién a través del contacto con fom ites co n ta m in a d o s o aero so le s g en era d o s d u ran te el procesam iento de granos contam inados por partículas virales. Transmisión de persona a persona puede ocurrir en caso de fiebre Lassa y posiblem ente en caso del virus Machupo.
CUADRO 73-1. Fiebres virales hemorrágicas. Enfermedad Filoviridae Ébola Marburg Arencfi/iridae Virus Lassa
Virus Junin
Virus Guaranito
Nairovirus
Hantavirus (Seoul, Hantaan, Dobrava, Puumala) Fla/iviridae Virus de la fiebre amarilla Virus del dengue
Aislamiento
Utilidad de ribavirina
Desinfección concurrente
Vacuna disponible
Fiebre hemorrágica de Ébola Enf. por el virus de Marburg
África
Desconocido
Persona-persona; nosocomial
2-21 días
Estricto
No
Si
No
Sub-Sahara africano
Desconocido
Persona-persona; nosocomial
3-9 días
Estricto
No
Si
No
Fiebre Lassa
Africa del oeste
Eslricto
Si
Si
No
África
Roedor-hombre (aerosoles de excretas/fluidos de roedores y contacto directo); persona-persona; nosocomial Roedor-hombre (aerosoles de excretas/fluidos de roedores y contacto directo); persona-persona; nosocomial Roedor-hombre (aerosoles de excretas/fluidos de roedores y contacto directo); persona-persona; nosocomial Roedor-hombre (aerosoles de excretas/fluidos de roedores y contacto directo); persona-persona; nosocomial Roedor-hombre (aerosoles de excretas/fluidos de roedores y contacto directo); persona-persona; nosocomial
6-21 días
Fiebre hemorrágica argentina Fiebre hemorrágica boliviana Fiebre hemorrágica venezolana Fiebre hemorrágica brasileña
Ratones, roedores silvestres Roedores salvajes
7-16 días
Estricto
Posiblemente
Si
Si
7-16 días
Estricto
No
Si
No
7-16 días
Estricto
No
Si
No
7-16 días
Eslricto
No
Si
No
3-12 días
Precaución de sangre y fluidos Precaución de sangre y fluidos
?
No
No
Posiblemente
Si
Si
Fiebre del Valle del Rift Fiebre hemorrágica de Crirmea-Congo
Bolivia
Roedores salvajes
Venezuela
Ratas
Brasil
Desconocido (probablemente roedores)
Sub-Sahara africano; delta del Nilo África, Asia, Eurasia, Oriente Medio
Mamíferos salvajes y domésticos Liebre, pájaros, garrapatas, animales domésticos Roedores salvajes
Fiebre hemorrágica con síndrome renal
Asia, Europa, Eurasia
Fiebre amarilla
Sub-Sahara Monos africano, América tropical Asia, África, Monos, América humanos
Fiebre del dengue, fiebre hemorrágica por dengue Fiebre forestal de Kyasanur Fiebre hemorrágica Omsk
Sudoeste asiático Rusia
Monos, roedores, musaraña Roedores, rata almizclera
Transmitidos por mosquitos; contacto con cadáveres de animales; transmisión en laboratorio Transmitidos por garrapatas; nosocomial; contacto con animales infectados
3-12 días
Roedor-humano (aerolizacián de excretas/fluidos de roedores o contacto directo)
Días a 2 semanas
No
Posiblemente
No
No
Transmitidos por mosquitos (Aecfes)
3-6 días
No
No
Si
Transmitidos por mosquitos (Aedes)
3-14 días
Precaución de sangre y flui dos corporales Precaución de sangre
No
NO
No
Transmitido por garrapatas
3-8 días
No
Remoción de garrapatas
Si
Transmitida por garrapatas, roedorhombre
3-8 días
No
Si
No
Precaución de sangre y flui dos coiporales Precaución de sangre y flui dos corporales
759
Virus de la fiebre forestal de Kyasanur Virus de la fiebre hemo rrágica Omsk
Periodo de incubación
HEMORRÁGICAS
Bunya/irídae Phlebovirus
Modo de transmisión
VIRALES
Virus Sabia
Reservorio
FIEBRES
Virus Machupo
Area endémica
760
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
1. FIEBRES HEMORRÁGICAS SUDAMERICANAS Se incluyen en este grupo a las fiebres hem orrágicas argentina, boliviana, brasileña y venezolana. Cada una de ellas está causada por una especie particular de virus de la familia Arenaviridae, y deben su nombre al área geográfica donde es particularmente prevalen te.
EPIDEMIOLOGÍA La fiebre hemorrágica argentina está causada por el virus Junín. Este virus fue aislado por primera vez en el año 1955. El hábitat del reservorio, Calomys sp (laucha y musculinus) está localizada en un área bien definida de la Pampa argentina próxima a poblaciones rurales en el noroeste de la provincia de Buenos A ires y es probable que el área endémica esté incrementando. El virus eliminado por los roedores es transmitido al hombre a través de aerosoles. Habitualmente no se transmite de persona a persona, aunque casos esporádicos de transmisión de este tipo han ocurrido. La infección tiene un patrón estacional, predominando en otoño e invierno, alcanzando su pico en el mes de mayo. El número de casos reportados oscila entre 100 a 4000 casos anuales. La enfermedad predomina en el sexo masculino (relación masculino/fem enino de 4 a 1), y en las áreas endémicas es 9 veces más frecuente en la población rural. Aproximadamente el 10% de los casos registrados todos los años corresponde a niños menores de 14 años. El período de incubación es de 6 a 14 días (rango de 4 a 21 días). El virus Machupo es el causante de la fiebre hemorrágica boliviana. Fue identificado en 1965. Esta FVH se observa principalmente en el departamento de Beni, en el noreste de Bolivia. En esta región, el pequeño roedor reservorio, Callomys callosus, se halla en los domicilios y jardines y m uch as de las in fe c c io n e s son a d q u irid a s in tra d o m ic ilia ria m e n te . Los caso s se o b serv an p rin cip alm en te entre abril y ju lio , aunque el p atrón epidemiológico que presenta es el de pequeños brotes (el último se produjo en 1994) separados por un período variable de años sin caso s re p o rta d o s. Com o se m en cio n ó anteriormente, la transmisión ocurre a través de aerosoles de anim ales infectados o por contacto con alim entos contaminados. Aunque se han descrito casos de transmisión de persona a persona, y casos nosocomiales, estas formas de diseminación de la infección son inusuales. Las variaciones anuales de la incidencia de la fiebre hemorrágica argentina y boliviana puede estar relacionado con las diferentes fases de cosecha agrícola de semillas, así como con la fluctuación num érica de la población de roedores. En éstos, la infección crónica causada por los arenavirus desencadena infertilidad, limitando la población de los Callomys. La fiebre hemorrágica venezolana fue reconocida por primera vez 1989, en el estado de Portuguesa. Está causada por el virus Guanarito, el cual debe su nombre al municipio donde se observaron el mayor número de casos. El roedor reservorio se halla adaptado a campos de siembra agrícola,
'
'
pasturas y am bientes peridom iciliarios. La población principalmente afectada ha sido la de colonos dedicados a la agricultura en las nuevas áreas de deforestación. La fiebre hemorrágica brasileña causada por el virus Sabia fue reconocida en 1990. Hasta el momento se han descrito pocos casos, de los cuales algunos han sido fatales. El reservorio como se ha mencionado se presume ser también un roedor.
FISIOPATOLOGÍA Es característico de las fiebres hemorrágicas sudamericanas de evolución fatal observar pocos hallazgos citopatológicos así como una pobre respuesta inflamatoria en los órganos afectados (resultados de autopsia). A nivel de las mucosas se observan pequeñas hemorragias focales y en el hígado se identifican corpúsculos de inclusión tipo Councilman. La p ro m in en te in fe c c ió n de las cé lu la s e n d o te lia le s y m esoteliales torna a los mismos disfuncionales, con la resultante del síndrome de fuga capilar que conduce a los cambios hemodinámicos observados en los pacientes. Es característico el hallazgo de reducida trombopoyesis con incremento del consumo de plaquetas. Se ha reportado la presencia en suero de un factor inhibidor de plaquetas en los casos de fiebre hemorrágica argentina. Igualmente, los pacientes exhiben niveles muy altos de interferón alfa al final de la primera semana de la enferm edad así como elevados niveles de citocinas proinflamatorias. A diferencia de otras infecciones virales, estudios experim entales sugieren que el uso del interferón podría ser más perjudicial que beneficioso en las infecciones por arenavirus.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El cuadro clínico de las fiebres hemorrágicas sudamericanas es muy similar, con un índice de mortalidad que oscila entre el 15%) y 30%). El inicio de la enfermedad es habitualmente insidioso con desarrollo progresivo de fiebre, cefalea, dolor retro-ocular y mialgias, preferentemente en la región lumbar baja. Los pacientes pueden presentar igualm ente dolor epigástrico, fotofobia, mareos y constipación. Son comunes la presencia de conjuntivitis no purulenta, hipotensión leve y frecuentemente se constata un enantema faríngeo con petequias pero sin exudado. Un aspecto singular casi constante es la ausencia de tos productiva o congestión nasal. Al final de la primera semana de la enfermedad, aparece un enrojecimiento de la cara, cuello y parte superior del tronco, con co m itan tem en te con la aparición de peteq u ias y equimosis, principalmente en las axilas. El sangrado de las encías y linfoadenopatía generalizada son comunes en esta etapa, así como los signos neurológicos, como irritabilidad, somnolencia, discreto temblor fino de los dedos de las manos y en la lengua. Puede presentarse igualm ente ataxia moderada, hiperestesia cutánea, hipotonía muscular, e hipo o arreflexia osteotendinosa, sobre todo patelar o aquiliana. En las mujeres es casi constante la presencia de metrorragia leve o moderada.
-------- ------------------------ --------------— ------------------------------------- 1
■ ------------------------------------------------------------------------------- - ■ 1 ~ -- -----------
■—
...... ...................—
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS Durante la segunda semana de la enfennedad comienza la mejoría en el 70% a 80% de los casos, el resto evolucionan hacía el empeoramiento entre 8 y 12 días después del inicio de los síntomas. Las formas más severas se acompañan de epistaxis, melena, hematemesis, hematoquezia, hemoptisis y hem aturia. En el extrem o del espectro de gravedad, predominan los signos de alteración hemodinámica como b ra d ic a rd ia , h ip o te n sió n y c h o q u e , así com o las m anifestaciones neurológicas, que incluyen confusión mental, excitación psicomotriz y temblores muy marcados, se g u id o s de e stu p o r, c o n v u lsio n e s g e n e ra liz ad a s y finalmente coma (forma encefalopática). Puede desarrollarse igualmente insuficiencia respiratoria secundaria a la fuga capilar con el consiguiente edema pulmonar. Neumonías bacterianas secundarias no son infrecuentes en estos p a c ie n te s. La p re se n c ia de ch o q u e o e n c e fa lo p a tía constituyen signos de muy mal pronóstico. Entre las alteraciones de laboratorio más características se hallan la presencia de leucopenia, trombocitopenia y hem oco n cen tració n (secu n d aria al escape de plasm a resultante de la lesión endotelial con el consiguiente síndrome de fuga capilar). Pueden observarse anormalidades leves de la coagulación, aunque la coagulación intravascular diseminada (CID) no es frecuente. Leve incremento de las enzimas hepáticas, así como la presencia de hematuria y proteinuria con función renal conservada son por otra parte hallazgos prevalentes. En caso que el paciente se recupere en las formas graves, habitualmente la mejoría se inicia en la tercera semana, y aunque la convalecencia es lenta (uno a tres meses), no suelen quedar secuelas. Sin embargo, son comunes en esta fase el desarrollo de alopecia, caída de uñas, irritabilidad, hipoacusia, trastornos de la memoria así como la presencia de hipotensión postural, principalmente en las primeras 2 semanas de la convalecencia.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico etiológico se confinna por el aislamiento viral, RT-PCR o demostración de anticuerpos específicos. Existe viremia en todo el período agudo febril de la enfermedad y el virus se puede aislar de la sangre de los pacientes y de muestras tisulares de diferentes órganos en los casos fatales. El aislam iento se puede realizar por inoculación de la muestra en animales de laboratorio o en cultivos celulares. El diagnóstico serológico se realiza actualmente por técnicas de ensayo inmunoenzimático y pruebas de neutralización.
TRATAMIENTO Las medidas de sostén y la inmunoterapia constituyen los pilares de la terapia de las FH sudamericanas. Un estudio controlado realizado a mediados de la década de los 70's demostró que pacientes con FH argentina tratados durante los primeros 8 días de la enfermedad con plasma de pacientes convalecientes presentaban una dramática reducción de la
761
mortalidad (del 15%-30% a menos del 1%). El 10% de los pacientes tratados con plasm a desarrollan un síndrome neurológico que típicamente se desarrolla un mes después del tratamiento. Este cuadro se ha denominado síndrome neurológico tardío (SNT), y aparece luego de un intervalo libre de síntomas, caracterizándose por la presencia de manifestaciones del tallo cerebral. El LCR en estos casos muestra una moderada pleocitosis mononuclear y presencia de anticueipos antivirales. Usualmente la recuperación del SNT se inicia al cabo de 7 días, y suele curar sin secuelas severas permanentes. Las medidas de sostén incluyen una adecuada hidratación, tratamiento sintomático (náuseas, vómitos y diarrea) y el manejo de las alteraciones neurológicas, las hemorragias, el choque y las com plicaciones bacterianas. El uso de aspirina está contraindicado en el curso de las fiebres hemorrágicas sudamericanas debido a las alteraciones de la coagulación. Igualm ente no deberán utilizarse las vías subcutáneas e intramuscular en el curso de la enfennedad por el riesgo de hematomas e infecciones secundarias. Los arenavirus son en general susceptibles a rivabirina. Se han publicado su uso en casos de FH boliviana, brasileña y argentina, por lo que su uso debería considerarse en las formas más severas de infección. La dosis de rivabirina a ser utilizada puede extrapolarse de la dosis usada en el tratamiento de la fiebre Lassa, otra infección arenaviral: 30 m g/kg de inicio seguida de la dosis de 15 m g/kg cada 6 h por 4 días y luego 7.5 m g/kg cada 8 h por 6 días adicionales. No obstante, en algunos casos no demuestra efectos terapéuticos.
PREVENCIÓN Aunque idealmente el control de los roedores reservorios permitiría intenum pir la transmisión al hombre, está lejos de poder ser obtenido. De ahí que gran parte de los esfuerzos se hayan orientado hacía la obtención de vacunas. Una vacuna conteniendo una cepa atenuada del virus Junín (Candid I) ha demostrado tener una eficacia del 95% en la protección contra la FH argentina y virtualmente no posee efectos colaterales. Hasta el momento se han utilizado cerca de 200,000 dosis de esta vacuna en adultos de áreas endémicas (más de 14 años de edad), habiéndose observado una reducción substancial del número de nuevos casos en Argentina. No existe experiencia publicada en cuanto a la inmunogenicidad y seguridad de esta vacuna en niños. Estudios en animales de laboratorio sugieren que esta vacuna atenuada del virus Junín produce inmunidad protectora frente a las infecciones por el virus Machupo, no así frente a las infecciones por el virus Guanarito y Sabia. Casos de transmisión nosocomial de las FH sudamericanas han sido excepcionales. Sin embargo, debido a que todos los arenavirus pueden transmitirse a través de aerosoles, los enferm os deberán perm anecer en estricto aislam iento d u ra n te todo el p erío d o febril agudo. A islam ien to (cuarentena) de los contactos no es necesario.
762
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
2. FIEBRE LASSA La fiebre Lassa fue descrita inicialmente en 1969. Esta infección arenaviral es endém ica en el este africano, afectando a países como Nigeria, Liberia, Sierra leona, Guinea, Costa de Marfil, Gana, Senegal, Alto Volta, Gambia y Mali, en los cuales es causa de brotes epidémicos tanto en la co m u n id ad com o n o so c o m ia le s. A n u a lm e n te se hospitalizan de 100,000 a 300,000 casos anuales y mueren alrededor de 5 mil personas. Los casos subclínicos y levemente sintomáticos son mucho más frecuentes, aunque rara vez fatales. Un grupo de alto riesgo lo representan las mujeres embarazadas en quienes se reporta un índice de pérdida fetal de hasta del 80%. La enferm edad llega a representar un serio problema para su atención como en Sierra Leona y Liberia donde entre el 10 y 16% de las admisiones hospitalarias corresponden a Lassa. La infección es más común en los meses secos cuando las secreciones de los ratones vectores son más fácilmente aerolizadas. La infección se transmite fácilmente a través del contacto con alimentos contaminados con secreciones y ex cre c io n es de ro e d o re s, así com o con ac tiv id a d es relacionadas a la captura y consumo de los mismos. La fiebre Lassa puede transm itirse de persona a persona, lo cual ex p lic a la p o s ib ilid a d de b ro te s n o so c o m ia le s. La transmisión en estas circunstancias requiere un contacto directo con la sangre (como inoculación con agujas), orina, secreciones faríngeas del enfermo o contacto sexual.
FISIOPATOLOGÍA Los mecanismos fisiopatológicos de esta enfermedad no se encuentran claramente definidos ni comprendidos. En los casos fatales no se encuentran elementos histopatológicos característicos. La disfunción endotelial y plaquetaria puede explicar la diátesis hemorrágica presente en la enfermedad, pero a d ife re n c ia de otras fieb res h em o rrá g icas, la coagulación intravascular disem inada habitualm ente no ocurre. La disfúnción plaquetaria puede estar mediada por un factor inhibidor de plaquetas presente en el suero de los enferm os. La aparición de otras cito cin as puede ser igualmente relevante en la patogénesis de esta infección. Se ha descrito en el plasm a de los pacientes un factor inhibitorio de la respuesta leucocitaria. Los mecanismos inmunológicos por los cuales se produce el aclaramiento viral no se halla del todo definidos. En este sentido, no se ha encontrado d iferen cia en el título de an ticuerpos n e u tra liz a n te s del v iru s en tre los caso s fa ta le s y sobrevivientes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síntomas iniciales de la fiebre Lassa son inespecíficos e incluyen fiebre, escalofríos, cefalea, m alestar, y dolor abdominal, lumbar y retroestemal. Es frecuente la presencia de dolor faríngeo y algunos pacientes pueden tener vómitos o diarrea. Al examen físico, es común la presencia de
conjuntivitis, faringoamigdalitis con exudado, y edema de la cara y cuello. En los casos severos los pacientes presentan hipotensión con bradicardia relativa, neumonitis, derrame pleural y pericárdico, hemorragias diversas, encefalopatía, y co nvulsiones. En lactantes la p resen cia de edem a generalizado (anasarca), distensión abdominal y sangrados ha hecho que se denomine como “síndrome del lactante hinchado”. En niños mayores, el cuadro no es diferente al observado en adultos. Complicaciones menos frecuentes incluyen pérdida de la audición (reportado hasta en el 30% de los pacientes de las formas severas), uveítis u orquitis. L a b o ra to ria lm en te es fre cu e n te h a lla r lin fo p e n ia, neutrofilia relativa y hem oconcentración (hem atocrito elevado). Aunque se observa trombocitopenia, la misma no es marcada. El descenso de plaquetas aunada a la disfúnción plaquetaria acompañante, explica la diátesis hemorrágica frecuentemente observada en los pacientes. La presencia de hipoalbuminemia es habitual en los casos severos y muchos pacientes exhiben proteinuria. Además se observa la elevación de las enzimas hepáticas y el grado de elevación de las m ism as se correlaciona con la m ortalidad. El aislamiento viral requiere de laboratorios de bioseguridad tipo IV, para la protección del personal.
TRATAMIENTO Un aspecto importante en el diagnóstico de este cuadro es que se dispone de tratamiento específico. En este sentido, se ha demostrado que la utilización de ribavirina en fase precoz (principalm ente en la prim era sem ana) reduce marcadamente la mortalidad. La ribavirina se administra por vía intravenosa a una dosis de 30 mg/kg al inicio, seguida de una dosis de 15 mg/kg cada 6 h por 4 días, y luego 7.5 mg/kg cada 8 h por 6 días más. A diferencia de las fiebres hem orrágicas sudam ericanas, la infusión de plasma de donadores convalecientes no ha influido en el curso de la enfermedad. Además, del tratamiento específico, las medidas de soporte son importantes. La rib av irin a es igualm ente útil com o tratam ien to profiláctico en los casos de alto riesgo. En este caso se administra por vía oral a una dosis de 5 mg/kg cada 8 hs durante 2 semanas.
CONTROL Y PREVENCIÓN Aunque el método más efectivo para reducir la incidencia de esta enfermedad radica en medidas destinadas al control de la población de roedores así como de la mejoría de las condiciones habitacionales y de almacenamiento de víveres en las áreas endém icas, estas medidas pueden requerir muchos años para ser implementadas; más aún en casos de infecciones silvestres es imposible aplicar este criterio. La transmisión nosocomial puede ser reducida a través de la rigurosa aplicación de medidas de barrera, como aislamiento e stric to , p re c a u c io n e s u n iv e rsa le s y ad ecu a d a descontam inación de intrum entales m édicos. M étodos
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS efectivos para la desinfección de los ambientes y fomites contam inados con las excretas, esputo y sangre de los enfermos puede lograrse efectivamente con la aplicación de hipoclorito de sodio al 0.5% ó fenol al 0.5%. Igualmente son efectivos métodos de inactivación viral la incineración, ebullición o esterilización en autoclave. Cuando se necesita m a n ip u la r sa n g re p a ra p ro p ó sito s de la b o ra to rio o investigación, calentar el suero a 60°C por 1 hora, para la inactivación viral. E sfu erzo s im p o rtan tes se están realizan d o para la producción de una vacuna efectiva. Varias proteínas virales se han d e m o stra d o que p ro d u cen a lto s n iv e les de anticuerpos, pero no protegen de la enfermedad. Es probable que la inmunización efectiva requiera la inducción de una adecuada respuesta inm une celu lar de los eventuales candidatos a vacunas.
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS CAUSADAS POR VIRUS DE LA FAMILIA BUNYAVIRIDAE La familia Bunyaviridae comprende más de 200 especies virales clasificadas en cuatro géneros mayores (Bunyavirus, Phlebovirus, Nairovirus y Hantavirus). Especies virales incluidos en los tres últimos géneros son causa importante de fiebres hem orrágicas severas en diversas partes del mundo: la fiebre del valle del Rift, causada por el virus de la fieb re del v alle del R ift p e rte n e c ie n te al género Phlebovirus; la fiebre hem orrágica de C rim ea-Congo, causada por el virus de la fiebre hemorrágica Crimea-Congo perteneciente al género Nairovirus; y la fiebre hemorrágica con síndrome renal-causada por lo menos por cuatro especies virales pertenecientes al género Hantavirus.
1. LA FIEBRE DEL VALLE DEL RIFT Esta infección viral es conocida desde hace varias décadas como causa de hepatitis fatal en ganado de consumo humano en el este y sur del Africa. Su agente etiológico fue aislado en 1930 durante un brote epidémico en ganado vacuno en el valle Rift en Kenia. Los primeros casos humanos se reconocieron durante 1975 en S udáfrica. La prim era epidemia de magnitud se reportó en 1977 en Egipto, durante la cual se informaron por lo menos 20,000 casos humanos con una índice de letalidad del 3%. Desde entonces, se rep o rtan b ro tes ep id ém ico s cada 3 a 4 años. C asos esporádicos se han observado en diferentes países del Africa central y en el este, pero debido a la exportación de ganado en 2000, se extendió el virus y sus brotes hacia Arabia Saudita y Yemen. Actualmente se conoce que además del ganado vacuno, otros animales también se afectan, como los borregos, los chivos, búfalos y camellos, así como en murciélagos. Varias especies de mosquitos como Culex sp y Aedes sp pu ed en a c tu a r com o v e c to re s de P h le b o v iru s. Una característica de estos mosquitos es que sus huevecillos
763
permanecen infectados una vez que sus progenitores se infectan y, así, cuando se desarrollan los mosquitos estos ya están infectados con los virus. El hombre se contagia por la picadura de mosquitos infectados así como también a través de aerosoles usualmente asociado con la manipulación de animales enfermos. Grupos de alto riesgo de infección son los veterinarios, trabajadores del campo, y trabajadores de mataderos de ganado. Se han descrito casos en personal de laboratorio asociado a adquisición de la infección a través de aerosoles.
FISIOPATOLOGÍA El virus de la fiebre del valle del R ift es altam ente hepatotrófico causando lisis de los hepatocitos. El virus infecta igualmente las células endoteliales, pudiendo destruir a las mismas y altos títulos virales se encuentran en los tejidos linfoides. En los casos graves es prominente la coagulación intravascular diseminada, la cual aunada a la disfunción hepática contribuye a la diátesis hemorrágica observada en el transcurso de la enfermedad. Una adecuada respuesta de interferón se correlaciona con la recuperación de los pacientes. Por el contrario, una respuesta retardada en la producción de interferón endógeno se correlaciona con mortalidad.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS En las áreas endémicas son comunes las formas leves y asintomáticas de la infección, quedando inmunizados los pacientes posteriormente. La inmunidad incrementa con la edad; de ahí que el grupo e ta rio p e d iá tric o sea particularmente susceptible a esta infección; sin embargo, debido a que es una enfermedad que se esta expandiendo en A frica y hacia la Península A rábiga pueden ocurrir infecciones en todos los grupos de edad. La infección tiene un período de incubación de 3 a 12 días y el virus del Valle del R ift p u ede p ro d u c ir un esp ec tro am p lio de m anifestaciones clínicas, así como un gran núm ero de infecciones asintomáticas. Lo más común es que se presenten síntomas generales asociadas a fiebre y anorm alidades hepáticas; pero algunos pacientes pueden presentar una fiebre hemorrágica, encefalitis o una enfennedad ocular con afectación en la retina que produce ceguera permanente entre el 1 y el 10% de esos casos. En los cuadros fulminantes son prom inentes las m anifestaciones hem orrágicas, como epistaxis, sangrado gastrointestinal y síntomas asociados a insuficiencia hepática. En los casos leves o moderados el período de recuperación es rápido y habitualmente se inicia a la sem ana, sin em bargo, en los casos sev ero s, la enfermedad se prolonga más allá de los 7 días. Los hallazgos laboratoriales no son específicos. Es frecuente h allar una leucocitosis inicial seguida por leucopenia. En los casos fulminantes se hallan además trombocitopenia y coagulación intravascular diseminado. Típicamente las enzimas hepáticas se hallan elevadas. El diagnóstico se realiza por aislamiento del viras en sangre o
764
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de muestra del hígado por inoculación en cultivos celulares o en ratones. Se detectan anticuerpos específicos por inmunofluorescencia que pueden sugerir el diagnóstico, tan precozmente como al cuarto día del inicio de los síntomas.
TRATAMIENTO Al momento actual, las principales medidas de tratamiento son las de soporte: adecuada hidratación, tratamiento del choque cuando esté presente y tratamiento de las hemorragias. Modelos experimentales de la enfennedad, principalmente en primates y ratones, sugieren que ribavirina reduce la viremia y la mortalidad en los casos severos. Adecuados ensayos en casos de infección en el hom bre aun no se disponen. Estudios en monos igualmente sugieren que el interferón leucocitario puede ser potencialmente beneficioso. Actualmente se dispone de una vacuna inactivada para uso veterinario, y otra para uso humano, aunque aún no se han licenciado. Las medidas preventivas son similares a las utilizadas en el control de enfermedades transmitidas por mosquitos. Igualmente son importantes las precauciones durante el manejo de ganados y sus tejidos. En los casos de pacientes hospitalizados se requieren el aislamiento de los pacientes y la adopción de medidas de precaución universales para minimizar los riesgos de transmisión nosocomial de la infección. D urante las epidem ias son im portantes la identificación de los contactos y origen de la infección, incluyendo la identificación de animales infectados.
2. FIEBRE HEMORRÁGICA DE CRIMEA-CONGO Esta enfermedad hemonágica fue descrita por primera vez en la Unión Soviética hacia el final de la segunda guerra mundial. Se reportan casos en amplias zonas del sur y centro del África, en Bulgaria, Boznia-Herzegovina, Irán, Irak, India y China. Reservorios de la infección son el ganado de consumo humano, las liebres salvajes y diversos pájaros, actuando como vectores garrapatas del género Hyalomma (unas 27 especies). Grapos de alto riesgo de infección son los veterinarios, los manipuladores de ganado, granjeros, pastores y ordeñadores de leche. Se han descrito casos de brotes nosocomiales de la infección.
mialgias, principalmente en las piernas y región lumbar, dolor epigástrico, náuseas, vómitos y anorexia. El examen físico revela la presencia de conjuntivitis, enrojecimiento facial y del tronco, congestión faríngea, petequias en el paladar y bradicardia. Al cabo de 3 a 5 días del inicio de los síntom as, aparecen las m anifestaciones hem orrágicas cutáneas (petequias y púrpuras) acompañadas de la presencia de epistaxis, hem orragia gastrointestinal, hem aturia y m etronagia en las mujeres. Las hemorragias en general no son masivas, excepto en los casos severos y fulminantes. En estos casos, se observan igualmente manifestaciones de insuficiencia hepática, edema pulmonar no cardiogénico, choque hipovolémico y encefalopatía, habitualmente no asociado a cambios histológicos inflamatorios del sistema nervioso central. Es frecuente hallar en los enfermos trombocitopenia con linfopenia, elevación de las enzimas hepáticas y otros datos laboratoriales de disfunción hepática. La presencia de proteinuria e insuficiencia renal se acompaña de muy mal pronóstico. La presencia en sangre periférica de un recuento de glóbulos blancos m ayor a 10,000/m m 3, valores de transam inasas m ayores de 150 m g/dl, y evidencia de coagulopatía de consumo en los prim eros 5 días de la enfermedad, se correlaciona con alto índice de mortalidad (hasta del 90%). Sin embargo por razones hasta el momento no adecuadamente definidas, la gravedad de la enfermedad es variable. Así, en Rusia en general la evolución de la enferm edad es habitualm ente leve, con un índice de mortalidad menor del 10%. En cambio en Sudáfrica, y en áreas del este del África así como en partes del Asia han reportado mayor mortalidad durante los brotes epidémicos, variando la misma del 35% al 50%. El diagnóstico se realiza a través de la determinación de anticuerpos específicos en suero; diferentes métodos se han u tiliz a d o , com o el E L IS A , la in h ib ic ió n de la h em a g lu tin a c ió n , la fija c ió n de c o m p le m e n to , la inmunodifusión, y la inmunofluorescencia indirecta. El virus específico puede ser aislado por inoculación de la sangre o muestras de tejidos (hígado) en cultivos celulares o ratones recién nacidos.
TRATAMIENTO FISIOPATOLOGÍA En los casos fatales son prominentes a nivel del hígado la necrosis eosinofílica y a nivel del bazo la depleción de linfo cito s y áreas de necrosis. En los casos severos igualm ente se constata la form ación de trom bos en las grandes venas y microtrombos a nivel tisular sugerentes de coagulación intravascular diseminada.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La enfermedad tiene un período de incubación de 3 a 12 días. Los síntom as de inicio son in esp ecífico s y se caracterizan por inicio brusco de fiebre, escalofríos, cefalea,
El principio del tratamiento radica en un adecuada manejo h id ro electro lítico de los pacientes. C orrección de la coagulación in trav ascu lar disem inada a través de la administración de sangre, plasma y plaquetas puede ser beneficioso. La administración de plasma de donadores convalecientes no ha demostrado ser útil en la experiencia soviética. Aunque los Nairovirus son susceptibles in vitro a la ribavirina, no se ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos controlados en humanos. Sin embargo, en 1995 se reportó el uso clínico de ribavirina en un brote de la enfermedad en trabajadores de laboratorio (3 casos). De un riesgo de mortalidad inicial estimada en el 90%, todos se recobraron sin secuelas.
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS Los casos hospitalizados deben permanecer aislados, y deben adoptarse m edidas de estricta adherencia a los protocolos de precauciones universales. El adecuado manejo de sangre y fluidos corporales de los enfermos es esencial. La desinfección del am biente y equipam iento m édico, principalmente los contaminados con restos sanguíneos, puede lograrse con derivados clorados o por calor. La disminución de la exposición a garrapatas a través de la aplicación de repelentes por la piel o ropas permite d ism in u ir el riesg o de in fe c c ió n . Ig u a lm e n te debe manipularse con extremo cuidado a los animales enfermos. Se ha reportado que en áreas de probabilidad de animales de consumo humano enfermos, el baño de los mismos con hipoclorito de sodio al 2% reduce el nivel de transmisión en los manipuladores. La obtención de una vacuna eficaz es la meta final para el control de la infección. En Bulgaria se ha utilizado en personas de alto riesgo una vacuna inactivada preparada en cerebro de ratones, pero se carecen datos con respecto a su eficacia.
3. FIEBRE HEMORRÁGICA CON SÍNDROME RENAL La fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR) aunque ha sido descrito desde hace varias décadas, alcanzó difusión con el brote epidémico que afectó a las tropas de las Naciones Unidas durante la guerra de Corea en el año 1950. El agente etiológico responsable de los casos observados en esta región se aisló recién en 1978, y debe su nombre, Hantaan, al río que separa a Corea del Sur de Corea del Norte. Anualmente se reportan más de 100,000 casos en China. Un número significante de casos ocurren igualmente en Corea, partes del A sia y E u ro p a (p rin c ip a lm e n te los B alcan es, Escandinavia y Rusia). La FHSR se presenta con variantes clínicas en diferentes áreas geográficas, con grado variable de severidad. Los virus responsables pertenecen al género Hantavirus y por lo menos cuatro tipos causantes del síndrome se han identificado: la fiebre hemorrágica coreana (causada por el virus Seoul), la liebre hemorrágica epidémica (causada por el virus Hantaan en Japón y China, y el virus Dobrava en Asia y Europa), y la nefropatía epidém ica (virus Puum ala en los países escandinavos y Europa). Los roedores actúan como los reservorios virales, los cuales varían dependiendo del área geográfica considerada. Así, en la zona de la China cercana a Rusia, en Corea, Centro de Europa, Grecia y los Balcanes, el re se rv o rio de los v iru s H antaan son los ra to n es pertenecientes al género Apedemus, y el síndrome resultante es habitualmente grave. En cambio en otras partes del Asia la FHSR tiene m enor severidad, siendo los reservorios especies del género Rattus. En Europa y Escandinavia, los reservorios pertenecen a la especie Clethrionomys y se asocian a cuadros clínicos leves. La transmisión al hombre se produce por la inhalación de las excretas aerolizadas de los roedores infectados o por inoculación a través de soluciones de continuidad a través de la piel. El núm ero de casos guarda relación con la
765
población de roedores. Grupos de alto riesgo incluyen a trabajadores rurales, personal militar estacionado en áreas endémicas, y en las áreas urbanas a los residentes de hogares hacinados.
FISIOPATOLOGÍA La fisio p a to lo g ía de la FH SR no se ha d ilu c id a d o completamente. Las células endoteliales representan el principal sitio de replicación viral, produciéndose lisis celular. Igualm ente son frecuentes a nivel vascular los depósitos de complejos inmunes y la liberación de citocinas que llevan finalm ente a la disrupción cap ilar con el consiguiente escape de líquidos al espacio extravascular, lo que conduce finalm ente al choque y edema pulmonar. Igualmente se observa disminución en la producción de plaquetas y alteraciones de la adhesión de las mismas. A unque puede desarrollarse coagulación intravascular diseminada, aparentemente no es crítico para el desarrollo de las manifestaciones hemorrágicas. La disfúnción renal, prominente del síndrome, puede ser el resultado del daño tubular secundario al depósito de complejos inmunes o a la nefritis intersticial.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El período de incubación de la FHSR es de 10 a 14 días. El cuadro clínico es de gravedad variable, desde formas que se confunden con una gripe leve hasta formas más severas caracterizadas por la presencia de choque, hemorragias generalizadas e insuficiencia renal. Las formas más severas se observan principalmente en Asia. Característicamente la enfermedad evoluciona en cuatro etapas sucesivas: una prim era fase febril, en el cual los pacientes presentan síntomas inespecíficos como cefalea, mialgias y mareos; m uchos pacientes presentan dolor abdominal o lumbar, náuseas y vómitos, o visión borrosa. Algunos pacientes pueden presentar además tos productiva y diarrea. Los signos físicos más precoces incluyen eritema de la cara y tronco, edema periorbitario, congestión conjuntival, y petequias en la axila y paladar. Laboratorialmente en esta primera semana pueden hallarse alrededor del tercer o cuarto día leucocitosis, trombocitopenia y proteinuria. A esta fase le sigue una etapa donde lo que predomina es el choque; en esta fase son prom inentes los signos de hemoconcentración, y son más aparentes las manifestaciones hemorrágicas, empeora la trombocitopenia y la proteinuria. Carcaterísticamente esta fase dura 24 a 48 h. Si el paciente sobrevive esta etapa, le sigue la fase oligúrica, caracterizada por hiperazoemia, oliguria y alteraciones hidroelectrolíticas. En esta fase, hasta un 30% de los pacientes presentan manifestaciones neurológicas, como trastorno del sensorio, meningismo y convulsiones. La recuperación se inicia alrededor de los 10 días del principio del cuadro, siendo lo más típico de esta fase la poliuria, de ahí el nombre de fase diurética; en esta etapa es
766
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
frecuente la presencia de hipertensión y algunos pacientes pueden presentar hemorragia intracraneana. Finalmente se inicia la fase de convalecencia que puede durar hasta 6 a 8 semanas. Son frecuentes durante la misma la presencia de debilidad m u scu lar y tem blores. Com o se m encionó previamente la mortalidad es muy baja en los casos europeos, pero puede ser hasta del 10% en los casos asiáticos. El diagnóstico puede ser difícil debido a que muchos cuadros pueden confundirse como la sepsis bacteriana, la leptospirosis, el dengue, y el tifus. En algunas series el diagnóstico correcto de casos de FHSR solo pudo hacerse en el 50% de los casos. El diagrióstico se confirma por el hallazgo de anticuerpos específicos de tipo IgM por ELISA o a través del incremento progresivo de los títulos de IgG por inmunofluorescencia. El aislamiento viral puede lograrse por inoculación de sangre en cultivos celulares o en anim ales de laboratorio; sin embargo, el manejo de material infeccioso es peligroso y sólo debe reservarse a laboratorios especializados.
TRATAMIENTO El tratamiento de la FHSR radica en el manejo adecuado de líquidos y electrolitos, y corrección del choque. Debe evitarse el desarrollo de edem a pulm onar, que puede com plicar a la insuficiencia renal. Puede requerirse de d iá lisis p e rito n e a l. D ebido a la im p o rta n c ia de los mecanismos inmunes en la patogénesis del cuadro, el uso de inmunomodulares se ha utilizado en algunos casos, como ciclofosfamida y prednisona, sin resultados adecuados. La ribavirina adm inistrada precozm ente en el curso de la en ferm e d ad se ha d e m o stra d o que d ism in u y e las complicaciones y el índice de mortalidad.
CONTROL Aunque la estrategia m ás lógica para el control de la enfermedad es el control de los roedores reservorios, la ubicuidad de los mismos hace que esta medida sea muy dificultosa para alcanzar resultados exitosos. De impacto inmediato son la desinfección de los hogares y el adecuado almacenamiento de los alimentos. Se ha producido en China una vacuna inactivada a partir de virus propagada en cultivo celular la cual produce un índice de seroconversión del 90%. Queda por demostrar su eficacia en estudios de campo.
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS CAUSADAS POR VIRUS DE LA FAMILIA FILOVIRIDAE La familia Filoviridae incluye a los géneros Ebola, con cuatro especies virales, y al género Marburg, que posee una sola especie. Son virus de tipo ARN que se caracterizan por su inusual morfología alongada y por la tendencia a causar brotes epidémicos explosivos de enfermedad hemorrágica con un alto índice de letalidad. Son virus largos, con una longitud que varia de 0.5 mm a 14 mm, y un diámetro de 80 nm. Poseen un extremo terminal ensanchado, redondeado,
ramificado o en forma de U. Los virus Ébola y Marburg difieren entre sí en su organización genómica, en el tamaño de sus proteínas estructurales, en el patrón de glicosilación, y en la extensión de los viriones. No se ha demostrado reactividad serológica cruzada entre ellos.
EPIDEMIOLOGÍA La enfennedad de Marburg fue reconocida por primera vez 1967, durante un brote de fiebre hem orrágica con alta mortalidad (entre 30 casos humanos, fallecieron 7) que afectó a personal de laboratorios de Alemania y Yugoslavia. Estos casos se relacionaron con la introducción de monos verdes infectados con el virus desde Uganda. Cuatro años más tarde se describió la misma enfermedad en un trabajador francés en Kenia, cuya infección se transmitió a uno de los médicos que lo atendieron. Otro caso reportado se adquirió en Zimbawe. Este caso en Sudáfrica resultó en la infección secundaria de dos personas durante su cuidado hospitalario. Desde 1967 hasta la mitad de 2007 se han confirmado 446 casos de los cuales 380 han fallecido (85%) en 5 países de Africa además de los países europeos. El virus Ébola fue reconocido por primera en 1976, cuando casi al mismo tiempo se describieron dos epidemias de fiebre hemonágica en Zaire (subtipo Zaire) y en Sudán (subtipo Sudán). La mortalidad en el primer caso fue del 80% y en el segundo del 53%. En las siguientes dos décadas de su primera descripción, se reportaron casos esporádicos de la infección principalm ente en Ghana, y Costa de M arfil (subtipo Costa de Marfil), hasta que en 1995 se reconoce una epidemia mayor en Kikwit, Zaire, durante el cual se enferm aron 315 personas, el 30% de los cuales fueron trab ajad o res de la salud, con un increíble índice de mortalidad del 81%. La epidemia más grande notificada ha sido en Uganda con 425 casos y 224 defunciones en 20002001. En total se han notificado 1,847 casos de los cuales fallecieron 1,287 (69.7%) en República Democrática de Congo (Zaire), Sudán, Gabón, Costa de Marfil, Liberia y República del Congo. Esporádicos casos de infección han ocunido fuera de Africa, así se han reportado casos en EEUU (subtipo Reston) e Italia, todos ellos relacionados a la introducción de monos infectados procedentes del África.
Transmisión al hombre El reserv o rio de los filo v iru s no se ha iden tificad o claramente, a pesar de haberse buscado con intensidad. Durante el primer brote por el virus Marburg la infección en los casos primarios se adquirió por la manipulación de sangre y muestras tisulares de los animales infectados. En el primer brote del virus Ébola en Zaire la transmisión secundaria se atribuyó a la utilización de agujas y jeringas no e sterilizad as. D urante las epidem ias african as la transmisión nosocomial ha sido muy importante, haciendo necesario el cierre de varios hospitales. La transmisión intradomiciliaria se ha estimado entre el 3% y 17%, y se ha asociado con el contacto estrecho con los enfermos así como
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS con los fluidos corporales. En el único brote por el virus Ebola reportado en EEUU (cuatro casos) la transmisión de los animales enfermos a personal que cuidaba de los mismos se piensa que ocurrió por gotas o aerosoles, o a través de contam inación de heridas con fluidos de los anim ales infectados, pero ninguno de ellos tuvo m anifestaciones clínicas. El virus Ébola se halla en títulos altos en la sangre de los pacientes, adicionalmente se ha demostrado que infecta extensamente los fibroblastos y otras estructuras dérmicas de la piel. Esto ex p lica que m aniobras que incluyen la manipulación de los enfermos o cadáveres se acompañan de alto riesgo de infección. Adem ás el virus Ébola se ha encontrado en los alvéolos de animales o humanos que han fallecido, y aunque experimentalmente se ha producido la infección de monos por aerosoles, esta vía de transmisión probablemente sea menos importante durante las epidemias. Un inesperado sitio de eliminación viral ha sido el fluido seminal, pudiendo aislarse el virus en el mismo hasta 2 meses después de haber adquirido la infección, habiéndose docum entado casos de transm isión por vía sexual. Se recomienda que los pacientes se abstengan de relaciones sex u ales o se adopten m edidas de b arrera (uso de preservativos) por los menos 3 meses después de la infección.
PATOGÉNESIS Y PATOLOGÍA La viremia persiste durante todo el período agudo de la enfermedad y su desaparición coincide con la mejoría clínica de los pacientes así como con la aparición de anticuerpos específicos en sangre. Sin embargo, el hecho que la infusión de plasma de donadores convalescientes no protege del desarrollo de la enfermedad en modelos experimentales, sugiere la importancia de la respuesta inmune celular para el control de la infección. Se ha sugerido que los pacientes que fallecen son incapaces de montar una respuesta inmune adecuada secundaria al efecto viral. En este sentido, se ha sugerido que glicoproteínas virales pueden tener un efecto inmunosupresor. Es frecuente hallar en las autopsias de sujetos fallecidos una extensa depresión linfocitaria. Un aspecto prominente en las autopsias en la presencia de necrosis focal en diversos órganos, particularmente el hígado y los órganos linfoides. Sin embargo, prácticamente ningún tejido escapa a la necrosis. Aunque se demuestra en los enfermos una intensa activación de citocinas, el infiltrado inflamatorio es mínimo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El período de incubación es de 5 a 10 días, oscilando de 2 a 21 días. El inicio del cuadro es abrupto, con aparición de fiebre, mialgias, artralgias, faringitis y debilidad seguidos de diarrea, vómito y dolor abdominal. Algunos pacientes desarrollan exantema, congestión ocular y sangrados de diferentes partes del cuerpo. No se sabe porque unos enfermos mueren y otros no, pero se ha observado que los que m u eren no d e sa rro lla n una re sp u e sta inm une
767
significativa contra en virus al momento de morir, de acuerdo a las observaciones del CDC (EUA). El examen físico revela la presencia de congestión conjuntival, linfoadenopatía, ictericia y signos sugerentes de pancreatitis. Alrededor del quinto día es frecuente la aparición de un exantem a maculopapuloso, más prominente en el tronco. A medida que la enfennedad progresa aparecen síntomas del sistema nervioso central, com o som nolencia, delirio o coma. Igualmente aparecen manifestaciones hemonágicas, como petequias, equimosis, sangrado en los sitios de venopunción, y hem orragias de las mucosas. Al inicio de la segunda semana sobreviene la recuperación del enfermo o por el contrario empeora dramáticamente con el desarrollo de choque frecuentemente acompañado de anuria, coagulación intravascular disem inada e insuficiencia hepática (falla orgánica m ultisistémica). Durante la convalecencia son frecuentes las m anifestaciones como orquitis, m ielitis trasversa, uveítis o hepatitis recurrente. En la fase inicial de la enfennedad es frecuente el hallazgo de leucopenia, la cual es seguida por leucocitosis a medida que la infección progresa. La trombocitopenia (generalmente menor de 50,000/mm3) suele ser igualmente un hallazgo precoz. O tras anorm alidades de laboratorio incluyen alteración de las enzim as hepáticas y proteinuria. El diagnóstico diferencial debe establecerse con otras fiebres hem orrágicas, paludism o grave, fiebre tifoidea, sepsis bacteriana y en los casos leves, influenza. El diagnóstico se confirma serológicamente a través de la determinación de títulos de anticuerpos por ELISA o inmunofluorescencia, aislamiento viral, PCR y por inmunohistoquímica. El virus puede ser aislado de sangre, orina, faringe, semen, hígado o tejido, siempre siguiendo condiciones de bioseguridad adecuadas.
TRATAMIENTO El tratamiento radica exclusivamente en medidas de soporte. No se ha dem ostrado que los antivirales disponibles actualm ente, suero hiperinm une de convalescientes o interferón, aunque frecuentemente utilizados, hayan sido efectivos en algunas de las epidemias. Al momento actual no se disponen de vacunas, aunque una vacuna de ADN ha demostrado ser inmunogénica en cobayos. Los enfermos deber ser aislados estrictamente, el instrumental médico debe ser cuidadosamente esterilizado y los trabajadores de la salud deben adoptar rigurosas m edidas de precaución de barrera (batas, m áscaras y guantes). En caso de fallecimiento, los cadáveres deben manipularse cuidadosamente, con protección del contacto con sangre, fluidos corporales y piel, y los cuerpos deben in cin erarse o e n te rra rse de inm ediato. In fo rm ació n permanente acerca del virus Ébola puede obtenerse del Centro de E nferm edades Infecciosas E stadounidense llamando al teléfono (800) 900-0681 ó a través de un sitio en internet (http://www.joumals.uchicago.edu/JID/joumal/ contents/vl 79nS 1.html).
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
768
La mortalidad en la infección por el virus Marburg suele ser del 25%. En el caso de la infección por el virus Ébola, la mortalidad ha variado dependiendo del subtipo; así en el caso del subtipo Sudán, la mortalidad ha sido del 50%, y en el caso del subtipo Zaire del 80%. Estudios durante las epidemias por el virus Ébola sugiere que las infecciones por dichos subtipos son rara vez subclínicas.
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS CAUSADAS POR VIRUS DE LA FAMILIA FLAVIVIRIDAE El género Flavivirus comprende más de 68 virus zoonóticos (transm itidos por artrópodos), de los cuales 30 se han identificado como causantes de enfermedad en el hombre. Se halla incluido en la familia Flaviviridae, que también com prende el género P estivirus (virus de im portancia veterinaria) y el género de virus similares a la hepatitis C. Dentro de los Flavivirus se hallan virus causantes de fiebres hemorrágicas como la fiebre amarilla, el dengue, la fiebre h e m o rrá g ic a O m sk , y la e n fe rm e d a d s e lv á tic a de Kyassanur. Otros virus del género causan principalmente encefalitis, como la encefalitis japonesa, la encefalitis de San Luis, y la encefalitis transmitida por garrapatas. Dado que la fiebre amarilla y dengue se tratan en otra parte del presente libro, y la fiebre hemorrágica Omsk y enfermedad selvática de Kyassanur tienen una distribución geográfica muy limitada y de pocos casos, se obviará la descripción de este grupo de virus.
BIBLIOGRAFÍA Center for Diseases Control: Update: Management o f patients with suspected viral hemorrhagic fever United States. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep., 1995 44:475 479. Cosgriff, T.M.: Virases and hemostasis. Rev. Infecí. Dis., 1989, 11: 672S 88S. O ’Hanley, P. et al: Viral zoonoses. Sci. Am. Med., 1994,7:1 13. World Health Organization: Yellow fever in 1991 .Wkly. Epidemiol. Rec., 1993, 68:209.
Arenaviridae Barry, M., Russi, M., Armstrong, L. eí al.: Treatment o f a laboratoiy acquired Sabia virus infection. N. Engl. J. Med., 1995, 333: 294 296. Buckstahler, L. E., eí al: D etection o f Junin virus by polymerase chain reaction. ./. Viro!. Meíhods, 1992, 39:231-35. Denby, A. H., e ía l.: Early diagnosis o f Lassa fever by reverse transcription PCR J. Clin. Microbiol., 1994, 32:2898 903. Edmond, R. T. D., Bannister, B., Lloyd, G. eí al: A case of Lassa fever. Clinical and virological fíndings. B. M. J., 1982, 285:1001. Enria, D., Maiztegui J. I.: Antiviral treatment o f Argentine hemorrhagic fever. Antivir. Res., 1994, 23: 23-31.
Fisher-hoch, S. P.: Lassa fever: South American hemorrhagic fevers. En: Strickland, E. T. Ed. H u n íe r’s Tropical Medicine. Philadelphia: W. B. Saunders, 1991,238 44. Framme, J.D., eí al: Lassa fever: A new virus disease of man from West Africa: 1. Clinical description and pathological fíndings. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1970, 19:670 6. Holmes, G. P.: Lassa fever in the United States. N. Engl. J. Med., 1990, 323:1120 23. Johnson, K. M., K uns, M .L., M ackenzie, R.B. eí al.: Isolation o f M achupo virus from rodent Calomys callosus. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1966, 15: 103. Kilgore, P. E., Peters, C.J., Mills, J.N. eí al.: Prospect for the control o f Bolivian hemorrhagic fever. Emerge. Infecí. Dis., 1995, 1: 97 100. Levis, S.C., Saavedra, M.C., Ceccoli, C. eí al.: Correlation betw een endogenous interferón and the clinical evolution of patients with Argentine hemorrhagic fever. J. Iníerferon Res., 1985, 5: 583. L ozano, M. E., eí al: R apid d iagnosis o f A rgentine Hemorrhagic fever by reverse transcriptase PCR based assay. J. Clin. Microbiol., 1995, 33:1327 33. Mackenzie, R.B.: Epidemiology o f Machupo virus infection. 1. Pattem of human infection, San Joaquin, Bolivia, 1962 1965. Am. J. Trop. Med. Hyg. 14: 808, 1965. Maiztegui, J. 1.: Clinical and epidemiological pattems of A rgentine hem orrhagic fever. B ull World H ealíh Organ., 1997, 52: 567. Marta, R.F., Montero, V.F., Hack, C.E., eí al.: Proinflamatory cytokines and elastase alfa 1 anitrypsin in Argentine hemorrhagic fever. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1999,60:85 9. M cC orm ick, J. B. eí al: A pro sp ectiv e study o f the epidemiology and ecology o f Lassa fever. J. Infecí. Dis., 1987, 155:437 44. McCormick, J. B., King, I.B., Webb, P.A. eíal.: Lassa fever: Effective therapy with ribavirin. N. Engl. J. Med., 1986, 314: 20. M cC orm ick, J. B., Webb, P.A., K rebs, J.W. eí al. A prospective study o f the epidemiology and ecology o f Lassa fever. J. Infecí. Dis., 1987, 155: 437. Mills, J.N., Ellis, B.A., McKee, K.T., eí al. A longitudinal study o f Junin virus activity in the rodent reservoir of Argentine hemorrhagic fever. Am. J. Trop. Hyg., 1992, 47: 749 63. Monath, T. P., eí al: Lassa fever in the western province of Sierra Leone 1970 1972: IL Clinical observations and virological studios on selected hospital cases. Am. J. Trop: Med. Hyg., 1974, 23:1140 49. Monath, T. P. : Lassa fever: Review of epidemiology and epizootiology. Bull. World Healíh Organ, 1975,52:577 92. Monath, T. P., eí al: A hospital epidemic o f Lassa fever in Zorcor, Liberia, March April,1972. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1972, 22:773 79. Monson, M. H., Colé, A. K , Frame, J. D., eí al.: Pediatric Lassa fever. A review of 33 Liberian cases. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1987, 36:408.
FIEBRES VIRALES HEMORRÁGICAS Peters, C. J., Kuehne, R.W., Mercado, R. et al.: Hemorrhagic fever in Cochabamba, Bolivia, 1971. Am. J. Epidemiol., 1974, 99: 425 33. Peters, C.J: Lymphocytic choriomeningitis virus, Lassa virus and the South A m erican hem orrhagic fevers. En: Mandell GL, Bennett, J.E., Dolin, R., eds. Principies and Practice o f Infectious D iseases. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000, p. 1855 62. S abattini, M .S., M aiztegui, J.I.: F iebre hem orrágica argentina. Medicina (Buenos Aires), 1970, 30 (Supl. 1): 111.
Bunyaviridae Bruno, P., Harrison, H.L., Brown, J. et al.: The protean m an ifestatio n s o f h em o rrh ag ic fev er w ith renal syndrome. A restrospective review o f 26 cases from Korea. Ann. Intern. Med., 1990, 113: 385 91. Burt, F. J., Swanepoel, R., Shieh, W J .,etal.: Immunohistoch and in situ localization o f Crimean-Congo hemorrhagic fe v e r v iru s in hum an tissu e s and p a th o g e n ic implications. Arch. Lab. Med., 1997, 121: 839. Kawamata, J., Yamanouchi, T., Dohmae, K., et al.: Control o f laboratory acquired hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in Japan. Lab., Anim., Sci., 1987, 37: 4312. Korpella, H. Lahdevirta, J.: The role o f small rodents and pattem o f living in the epidemiology o f nephropathia epidemica. Scand. J. Infect. Dis., 1978, 10: 303. Lee, H.W., Lee, P. W., Back, L. J. et al.: Intraspecif transm ission o f H antaan virus, etiologic agent o f Korean hemorrhagic fever, in the rodent Apodemus agrarius. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1981, 30:1106. Lee, H.W.: Korean hemorrhagic fever. Prog. Med. Viro!., 1982, 28:96. Lithicum, K. J., Davie, S. F.G., Kairo, A. et al.: Rift Valley fever virus (family Bunyaviridae, genus Phlebovirus). Isolation from Diptera colected during an interepizootic period in Kenya. J. Hyg. (Lond), 1985, 95: 197. Niklasson, B., Peters, C. J., Bentsson, E., et al.: Rift Valley fever virus vaccine trial. Study o f neutralizing antibody response in humans. Vaccine, 1985, 3: 123. Peters, C. J., Mills, J.N., Spiripoulou, C. et al.: Hantaviruses, In: Tropical Infectious Diseases Principies, Pathogens, and Practice. Guerrant, R.L., Walker, D.H., Weller, P.F., eds. W.B. Saunders, 1999, 1189 212.
769
Peters, C. J., Reynolds, J. A., Slone, T. W., etal.: Prophylaxis o f Rift Valley fever with antiviral drugs, immune serum, an interferón inducer, and a macrophage activator. Antiviral. Res., 1986, 6: 285. Peters, C.J. California encephalitis, Hantavirus pulmonary syndrome, and Bunyavirid hemorrhagic fevers. En: Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R., eds. Principies P ra ctice a n d In fectio u s D iseases. P hiladelphia: Churchill Livingstone, 2000, 1849 55. Peters, C.J., Simpson, G., Levy, H.: Spectrum o f hantavirus infection: Hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome. Ann. Rev. Med., 1999, 50:531-545. R odríguez, L. L., M aupin, G.O., K siazek, T.G. et al: Molecular investigaron of a multisource outbreak of Crimean Congo hemorrhagic fever in the United Arab Emirates. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1997, 57: 512. Van Eaden, P.J., Joubert, J.R., Van Der Wal, B.W., et al.: A nosocomial outbreak o f Crimean-Congo hemorrhagic fever in Tygerberg hospital. I. Clinical features. S. Afr. Med. J., 1985, 68:711.
Filioviridae B w aka, M ., A ., B onnet, M ,C a la in , P. et al.: E bola haemorragic fever in Kilwit, Democratic Republic of Congo (former Zaire): Clinical observations. J. Infect. Dis., 1999, 179 (Suppl. 1): SI S7. C enters for D isease Control and Prevention. U pdate: Management of patients with suspected viral hemorragic fever United States. MMWR 1995; 44: 475 79. Khan, A. S., Kweteminga, T. F., Heymann, D.H. et al.: The reemergence o f Ebola haemorragic fever (EFH), Zaire, 1995. J. Infect. Dis., 1999, 179 (Suppl 1): S76 S86. Klenk, H. D., ed.: Marburg and Ebola Viruses. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1999, 23 5: 1 225. Lee, H. W., Lee, P.W., Johnson, K.M.: Isolation o f the agent of Korean hemorrhagic fever. J. Infect. Dis., 1978,137:298. Peters, C.J., Le Duc, J.W., ed.: Ebola: The virus and the disease. J. Infect. Dis., 1999, 179 (Suppl. 1): SI S288. Villinger, F., Rollin, P.E., Brar, S.S. etal.: Markedly elevated levels o f IFN gamma/alpha, IL 2 , 1L 10 and TNF alpha associated with fatal Ebola virus infection. J. Infect. Dis., 1999, 179 (Suppl 1): S I88 91. Zaki, S. R., Goldsmith, C. S.: Pathologic features of filovirus infections in humans. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1999, 235: 97 116.
Capítulo 74 INFECCIONES EN EL ADULTO MAYOR
Los adultos mayores de 65 años sin enfermedades de base asociadas, sufren cam bios im portantes en su sistem a inmunológico que los predispone a un mayor número de infecciones. Los leucocitos polim orfonucleares no son liberados en núm eros adecuados durante episodios de infección aguda, tienen una menor capacidad para fagocitar y para destruir microorganismos fagocitados, los monocitos tienen alteración importante en la secreción de citocinas. En conjunto con estos cambios los linfocitos T y B sufren m odificaciones en lo que se refiere a su proliferación, disminución en su respuesta y en una disminución en la producción de anticuerpos específicos. Estos cambios en el sistema inmunológico pueden agravarse por desnutrición y por alguna enfennedad asociada frecuente en México como es la diabetes mellitus tipo 2. Los adultos mayores con o sin desnutrición/enfermedad aso c ia d a (d ia b e te s m e llitu s tip o 2, c án cer, te ra p ia inmunosupresora, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, enfennedad pulmonar obstructiva crónica) tienen diferencias im portantes con otros grupos etarios en relación a la prevalencia de infecciones (la neumonía comunitaria y la infección urinaria son 3-20 veces más frecuentes). También difiere este grupo en la presentación clínica de las infecciones agudas (menos fiebre) en la respuesta a la antibioticoterapia (más toxicidad y efectos adversos), en la severidad del cuadro, y al número de hospitalizaciones durante estos eventos. Las infecciones en el adulto m ayor mexicano representan ya un problema de salud tan importante como lo es en países desanollados.
EPIDEMIOLOGÍA En M éxico, según el informe del Instituto Nacional de Estadística Geografía e Informática (INEGI), en el año 2000 la población mayor de 60 años fue de 6.95%, de la cual 46.79% pertenecen al sexo masculino y 53.21%) al sexo femenino. El porcentaje de adultos mayores para el año 2005 se ubicó en 7.69%. El porcentaje de población de 60 años y más aumentó 2.19% de 1950 al año 2005. En 20 años, de 1950 a 1970 aumentó 0.12% y del año 2000 al 2005, 5 años, aumentó 0.74% (cuadro 74-1). Se estima que para 2007 había más de 8,000,000 de adultos mayores (>60 años), de estos más de 3, 500,000 mayores de 70 años. Cada año más de 300,000 mexicanos se convierten en adultos mayores y se espera que para 2010 el número de adultos mayores de 60 años sea de 10,000,000 y de 22,000,000 para el año 2030. Esta tasa de crecimiento anual de ~4 por ciento se añade al número de adultos mayores con diabetes m ellitus, una enfermedad muy frecuente en el mexicano, causa de muerte en el adulto mayor entre el 12-16%, sólo superada por en fe rm e d ad es c a rd io v a sc u la re s y o tras cró n ico degenerativas. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tiene una prevalencia de >10% en el adulto mexicano (edad promedio 45 años). Esta prevalencia se aumenta a >16% cuando el adulto mexicano tiene más de 65 años.
Fiebre en el adulto mayor Todos los signos de infección típicos que ocurren en el paciente adulto joven como fiebre y signos de inflamación
772
INFECTOLOGIA CLINICA KUMATE-GUTIERREZ
CUADRO 74-1. Evolución en México de la población de 60 años y más según sexo, 1950, 1970, 1990, 2000 y 2005. Año 1950 1970 1990 2000 2005
Población total (a) 25,791,017 48,225,238 81,249,645 99,582,251 106,451,679
Población de 60 años y más (b) 1,419,685 2,709,238 4,988,158 6,920,053 8,188,898
% (b/a 100) 5.50 5.62 6.14 6.95 7.69
Hombres (o) 679,797 1,310,235 2,348,725 3,237,762 3,756,862
%' (c/b 100) 47.88 48.36 47.09 46.79 45.88
Mujeres (d) 739,888 1,399,003 2,639,433 3,682,291 4,432,036
% (d/b 100) 52.12 51.64 52.91 53.21 54.12
Fuente: CONAPO, INEGI, Censos Generales de Población y Vivienda 1950, 1970, 1990, 2000 y 2005. México.
pueden estar ausentes o disminuidos en infecciones en este grupo de pacientes. En el adulto mayor las infecciones se presentan más frecuentemente como cambios en el estado mental, cambios en la personalidad así como disminución en la actividad física. La fiebre mínima (37.5°C), a diferencia del adulto joven, debe tomarse en cuenta como posible manifestación de infección, la elevación de la temperatura basal de sólo 1.1 °C. puede significar la presencia de infección. Un signo constante de infección en el adulto mayor es taquipnea (>25 rpm). Los exám enes laboratoriales que acompañan a cuadros febriles infecciosos en el adulto mayor son aquellos de deshidratación e hiponatremia. Debe tenerse especial cuidado en la valoración del adulto mayor febril con enferm edades asociadas como diabetes m ellitus y aquellos con la presencia de un cuerpo extraño como una sonda urinaria permanente. La neumonía es el cuadro infeccioso más importante en este grupo de pacientes. Los adultos mayores recluidos en asilo pueden ser sujetos a brotes infecciosos similares a brotes de infecciones nosocomiales y pueden incluir infección severa por Clostridium difficile. La evaluación del adulto mayor febril debe ser hecha por personal con experiencia.
Neumonía adquirida en la comunidad La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es junto con la infección urinaria y las infecciones de piel y tejidos blandos los 3 síndromes infecciosos más frecuentes en el adulto mayor. La NAC es una enfermedad severa en este grupo etario que frecuentemente se acompaña de bacteremia y del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Las m anifestaciones clínicas pueden ser pocas y en m enor núm ero que en p acientes m ás jó v en es ya que puede presentarse sin calosfríos, sin fiebre y con poca tos y expectoración, hallazgos que cuando no son atípicos son los que sugieren el cuadro, pueden además presentarse con síntomas neurológicos o psiquiátricos como confusión o delirio. Los antecedentes pueden ser de una caída. Los adultos m ayores con neum onía adquirida en la com unidad, tienen como factor de riesgo alcoholism o, inmunosupresión, >70 años, enfermedad crónica pulmonar, junto con trastornos para deglutir y pérdida del reflejo de la tos. La gravedad del cuadro, la duración de los síntomas así com o el p erío d o de re c u p e rac ió n son m ás serio s y
prolongados. En pacientes muy incapacitados en asilos la neumonía asociada a aspiración es común. El patógeno mas frecuentem ente involucrado en esta patología es Streptococcus pneumoniae, usualmente con diferentes grados de resistencia a betalactámicos. Los patógenos “atípicos” de NAC como M ycoplasma pneumoniae frecuente en pacientes <50 años de edad son infrecuentes en pacientes >65 años. En el diagnóstico diferencial etiológico de las NAC no se debe olvidar la posibilidad de tuberculosis pulmonar, ya que el adulto mayor es uno de los grupos en riesgo para reactivación de infección tuberculosa latente.
Tratamiento El paciente adulto m ayor con N A C con hipoterm ia, taquipnea, daño renal, inmunosupresión, APACHE >22 y evidencia radiográfica de varios lóbulos afectados, debe ser m anejado en el hospital o en una unidad de cuidados intensivos, ya que el manejo ambulatorio de la NAC en este grupo etarios es difícil. La terapia antim icrobiana debe incluir cobertura para anaerobios y para S. pneum oniae resistente a penicilina.
Infecciones en el adulto mayor con diabetes mellitus tipo 2 La DM2 es un padecimiento frecuente en el adulto mexicano con >10% de adultos (edad promedio 45 años) con ese diagnóstico. En adultos mayores DM2 ocurre con una mayor frecuencia (> 16%) a partir de los 65 años. La disminución de la respuesta inmunológica contra las infecciones es más severa en el adulto m ayor con DM2, al añadirse otros defectos causados por esta enferm edad de base. Los pacientes de este grupo etario con DM2, tienen usualmente un mal control de su glicemia, por lo que los síndromes infecciosos que se presentan en este grupo son severos y difíciles de tratar.
Infección urinaria La infección urinaria (IU) en el adulto mayor es actualmente tan frecuente en el hombre como en la mujer. La IU en el adulto mayor se torna complicada y difícil de tratar por la presencia de obstrucción (próstata) o de un cuerpo extraño (sonda). El diagnóstico clínico es difícil porque pueden estar
mmmhhíhuímiimimi
INFECCIONES EN EL ADULTO MAYOR ausentes síntomas como mal olor de orina, disuria o fiebre. Todos los adultos mayores deben ser evaluados rutinariamente con una tinción de Gram del sedimento urinario y la búsqueda de piuria, nitritos y esterasa leucocitaria. Estos 4 parámetros tienen una buena sensibilidad y especificidad para el diagnóstico laboratorial de la infección urinaria y se puede evitar el gasto de urocultivo. La IU en el adulto mayor complicada con un catéter urinario, que no puede retirarse, debe tratarse con ciclos cortos de antibioticoterapia tratando sólo de disminuir la carga bacteriana y no de erradicarla.
Sepsis abdominal La patologías asociadas a sepsis abdominal (peritonitis/ abscesos) son similares a las que ocurren en los adultos menores de 65 años e incluyen apendicitis, diverticulitis, colecistis, colangitis, abscesos intraabdominales, cáncer de colón, isquem ia m esentérica y vólvulo del sigm oides. Existen sin embargo diferencias importantes entre estos grupos, por ejemplo el porcentaje de apendicitis es mayor >60%, en los <65 años vs. 28% en >65 años y los porcentajes de diverticulitis, colecistitis y colangitis son mayores en los adultos mayores de 65 años. La se p sis ab d o m in al en el a d u lto m ayor tiene presentaciones diferentes a la de individuos más jóvenes, los síntomas son menos agudos y de mayor duración, por lo que lleva a cuadros más severos con peor pronóstico. Los adultos mayores con estas patologías no buscan atención m édica oportuna lo que aum enta la m orbilidad y la mortalidad. En apendicitis los signos de irritación peritoneal pueden estar ausentes y en ocasiones presentarse como un cuadro de diarrea crónica. Las diverticulitis en este grupo, frecuentemente se perforan desarrollando peritonitis generalizada. Los adultos mayores tienen más cálculos en los conductos biliares y en vesícula que los individuos jóvenes, este aumento es más notorio en los adultos mayores a 70 años. En este grupo la bilis esta más frecuentemente “colonizada” con bacterias del sistema gastrointestinal. La com binación de edad, más cálculos, más bacterias producen cuadros más severos en el adulto mayor, ya que no sólo presentando ictericia, dolor abdominal y fiebre/ calosfríos, sino que se añade el síndrom e de respuesta in fla m a to ria sistém ica con h ip o ten sió n y confusión prominentes. La morbilidad se incrementa mayor al 20%, por el desarrollo de com plicaciones como abscesos en vesícula, gangrena/perforación y fístula. En los adultos mayores es'más frecuente el cáncer de colon, puede presentarse como perforación o como bacteremia de etiología desconocida. Las 2 patologías que a pesar de no ser frecu en tes am eritan re co rd arlas son la isquem ia mesentérica, que puede iniciarse como una diarrea con sangre y el vólvulo de sigmoides, que puede estrangularse y provocar un abdomen agudo.
773
Herpes zoster La infección latente con el virus herpes Varicellci zoster frecuentemente se reactiva en el adulto mayor con o sin una enfermedad de base. El riesgo de sufrir una reactivación existe en 2 de 1,000 personas, aumentando a 10 de cada 1,000 adultos mayores de 75 años. La mayoría (>90%) de los adultos tienen evidencia serológica de infección previa con el virus Varicella zoster provocando un riesgo de 10%20% de herpes durante la vida de un individuo sano. El riesgo de herpes zoster se aumenta de manera significativa cuando el adulto m ayor tiene otros facto res de riesgo para reactiv ació n com o cáncer, terapia inm unosupresora, transplantados y aquellos con VIH. El virus latente en tejido nervioso al reactivarse produce un síndrome que se caracteriza durante la etapa prodrómica, aguda y durante la fase de recuperación, por dolor que puede ser incapacitante y evolucionar a crónico meses después de que desaparecieron las lesiones cutáneas. Después de una fase prodrómica entre 2-7 días manifestada únicam ente por parestesias o dolor, aparecen lesiones primero como un exantema eritematoso con máculas en el trayecto del nervio/dermatomo afectado evolucionando a pápulas y vesículas que se ulceran formando una costra. Durante la fase aguda pueden ocurrir síntomas sistémicos como debilidad anorexia y fiebre. Las lesiones desaparecen 3-4 semanas después. En ocasiones las lesiones de herpes zo ster pueden infectarse durante la fase de vesícuia-ulceración-costra con bacterias como Staphylococcus aureus com plicando la evolución de la enfermedad en especial cuando el área afectada es la cara y el ojo. Otras complicaciones incluyen encefalitis, mielitis, retinitis, zoster del globo ocular y la más frecuente la neuralgia pos herpes zoster. El tratamiento con agentes antivirales se recomienda en adultos m ayores. Los an tiv irales incluyen a c id o v ir, famciclovir, valaciclovir y ganciclovir. El tratamiento es más efectivo si se inicia cuando el paciente está en la fase de máculas pápulas eritematosas. El uso de antivirales en esta patología ayuda a disminuir el tiempo de curación así como de la intensidad y duración del dolor asociado a la neuralgia trans y pos herpes zoster.
Prevención En 2005, Oxman MN y colaboradores publicaron el resultado de un estudio doble ciego en donde se incluyeron 38,546 adultos mayores de 60 años o más que fueron vacunados con una nueva vacuna contra la reactivación del virus herpes zoster. Después de un seguimiento de 3 años 1 mes se analizaron 957 casos confirmados de herpes zoster que ocurrieron en 315 individuos que recibieron la vacuna y en 642 individuos que recibieron placebo. En este estudio también se estudiaron los casos de neuralgia posherpética que ocurrieron en 27 vacunados y en 80 individuos no vacunados. La reducción significativa de enfermedad fue
774
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de 61.1% (p<0.001), de neuralgia de 66.5% (p<0.001) y de incidencia de herpes zoster de 51.3% (p<0.001). Esta vacuna recom endada para los adultos m ayores (>60 años) en riesgo, disponible desde 2006 tiene que continuar siendo evaluada para determinar la duración de protección. La vacuna contra varicela en niños requiere un (se g u n d o ) re fu e rz o p ara e v ita r fracaso p rim a rio o disminución de la inmunidad inducida por la vacuna, pero la duración de anticuerpos protectores a muy largo plazo se desconoce.
Tuberculosis La infección tuberculosa latente es muy común en el adulto mayor que en años previos se enfrentó a factores de riesgo para adquirir infección tuberculosa latente como lo son: trabajo como personal de salud, alcoholismo, tabaquismo, encarcelam iento, drogadicción y convivir/dorm ir en el mismo cuarto con ventilación pobre con un paciente con tuberculosis activa. Estos datos tienen que obtenerse en especial en un adulto mayor que ahora tiene una enfermedad de base como diabetes mellitus o inmunosupresión que predisponen a mayor reactivación de la infección tuberculosa latente. La tu b e rc u lo sis p u lm o n a r en el ad u lto m ay o r sin enfermedad de base tiene una presentación crónica con tos crónica, fiebre, diaforesis y hemoptisis, sin embargo en el adulto mayor con una enfermedad de base como diabetes mellitus, la tuberculosis pulmonar tiene una evolución aguda con infiltrados pulmonares bilaterales basales. En ocasiones en el adulto mayor la reactivación de la tuberculosis latente puede ocasionar tuberculosis meníngea o tuberculosis de los cuerpos vertebrales.
Infecciones en la cavidad oral La cavidad oral lengua, dientes, encías, mucosas y saliva tienen normalmente una microbiota abundante anaeróbica y aeróbica. Las bacterias de esta cavidad son responsables de la infección pulm onar después de asp iració n , un fenómeno frecuente en el adulto mayor. De ahí pueden ocurrir bacteremias y endocarditis. La enfermedad peridontal es más frecuente en los adultos mayores, en especial aquellos con diabetes mellitus tipo 2. En todos los adultos m ayores durante la evaluación rutinaria o la evaluación de un síndrome infeccioso, debe examinarse cuidadosamente la cavidad oral para iniciar tratamiento apropiado o sugerir medidas preventivas. Si presentan infección periodontal, están en mayor riesgo de bacteremia, endocarditis, neumonía por aspiración, infección de prótesis y otros cuerpos extraños.
Infecciones con bacterias multirresistentes Los adultos mayores son frecuentemente hospitalizados en salas geriátricas, unidades de cuidados intensivos y asilos. Es en estos sitios donde se encuentra un mayor número de bacterias multirresistentes, que pueden colonizar e infectar al adulto mayor. Los pacientes que provienen de un asilo e ingresan a un hospital o viceversa, pueden ser responsables del ingreso de “nuevas” bacterias multirresistentes que adquirieron en su hospitalización previa.
Infecciones oportunistas El adulto mayor tiene una mayor probabilidad de desarrollar una e n fe rm e d ad m aligna que re q u ie ra tra ta m ie n to inmunosupresor. Las infecciones oportunistas en el adulto mayor tienen presentaciones atípicas sin fiebre.
Endocarditis infecciosa La endocarditis infecciosa (El) en el adulto mayor es una p atología infecciosa cada día m ás frecuente pero de diagnóstico difícil. El adulto mayor tiene un número mayor de factores de riesg o para El que o tros g rupos etario s in clu y en d o enferm edad valv u lar cardiaca d egenerativa, prolapso valvular mitral, válvulas artificiales, m ayor número de infecciones de la cavidad oral y de orina. La presencia clínica de El puede ser inespecífica sin fiebre y sólo con pérdida de peso inexplicable. En ocasiones las manifestaciones pueden ser la de un accidente vascular cerebral, neuropatía periférica o manifestaciones reumatológicas que pueden incluir dolor de espalda, artralgias, artritis séptica y osteomielitis. En el diseño del diagnóstico y la utilización del sistema/ criterios de Duke, se tiene que recordar que en este grupo son más frecuentes los soplos previos y que la interpretación del ecocardiograma se puede complicar por la presencia de lesiones valvulares previas. El tratamiento empírico debe cubrir para estreptococos y estafilococos, los dos patógenos responsables más frecuentes.
Terapia antimicrobiana El uso inadecuado de antibióticos es m ayor que en los adultos menores de 60 años. Esto provoca un mayor número de eventos de toxicidad o de daño orgánico como daño renal (am inoglucósido) o daño hepático (isoniazida). En los pacientes hospitalizados, la antibioticoterapia inadecuada pro m u ev e in fe cc ió n o c o lo n iz a c ió n p o r b ac te ria s multirresistentes o infección con Clostridium difficile.
Vacunas para el adulto mayor El adulto mayor de 65 años debe recibir la vacuna de tétanos y difteria si no la recibió previamente y repetir 1 dosis de vacuna contra el tétanos cada 10 años, debe recibir además una dosis de la vacuna contra sarampión, rubéola y paperas. Todos los adultos mayores deben recibir una dosis anual de vacuna contra influenza viral, una dosis de vacuna contra neumococo y en ocasiones vacunas contra la hepatitis A, B y contra meningococo (ver capítulo 85 Inmunizaciones y Vacunas).
INFECCIONES EN EL ADULTO MAYOR CONCLUSIONES Similar a lo que ocurre en casi todo el planeta la esperanza de vida en México es cada día mayor. La com binación de varios factores en este grupo de pacientes como lo son la existencia de millones de diabéticos, otras enfermedades crónico degenerativas y un número im portante que reciben tratam ientos inm unosupresores, requiere un análisis cuidadoso por múltiples especialistas en salud para desarrollar estrategias adecuadas p ara'su prevención y tratamiento. La especialidad de Geriatría en M éxico es la responsable del cuidado, diagnóstico y tratamiento del adulto mayor con problemas infectológicos. La especialidad es de reciente creación y el número de geriatras en el país es y probablemente será insuficiente para cubrir la enorme demanda que se avecina. Con el propósito de cubrir la demanda que existe para el m an ejo del p a c ie n te ad u lto m ay o r in fec tad o , otras especialidades deberán participar en conjunto con los geriatras. Las especialidades como M edicina Familiar, Infectología, M edicina Interna y Endocrinología, deben entrenar a los médicos en formación especializada, acerca de la presentación, diagnóstico y manejo de los cuadros infecciosos en el adulto mayor para dar apoyo adecuado a los millones de adultos mayores en riesgo.
BIBLIOGRAFÍA Aguilar-Salinas, C.A., Rojas, R., Gomez-Perez, F.J. et al.: Prevalence and characteristics o f early-onset type 2 diabetes in México. Am. J. Med., 2002;113(7):569-74. Bentley, D.W., Bradley, S., High, K., Schoenbaum, S., Taler, G., Yoshikawa, T.T.: Practice guideline for evaluation o f fever and infection in long-term care facilities. Clin. Infect. Dis., 2000;31(3):640-53. Bonomo, R.A.: Múltiple antibiotic-resistant bacteria in longterm-care facilities: An emerging problem in the practice o f in fe c tio u s d ise a se s. C lin. In fecí. D is., 2000;31(6): 1414-22. Bradley, S.F.: Staphylococcus aureus infections and antibiotic re s is ta n c e in o ld e r a d u lts. C lin. In fe c í. D is., 2002;34(2):211-6. Castle, S.C.: Clinical relevance o f age-related immune dysfunction. Clin. Infecí. Dis., 2000;31(2):578-85. Dhawan, V.K.: Infective endocarditis in elderly patients. Clin Infecí Dis 2002;34(6):806-12. G avazzi, G., H errm ann, F., K rause, K.H.: A ging and infectious diseases in the developing world. Clin. Infecí. Dis., 2004;39(1):83-91. Gavazzi, G., Krause, K.H.: Ageing and infection. Lanceí Infecí. Dis., 2002;2(11):659-66. Girard, T.D., Opal, S.M., Ely, E.W.: Insights into severe sepsis in older patients: from epidemiology to evidence-based management. Clin. Infecí. Dis., 2005;40(5):719-27. Grimes, R.M., Otiniano, M.E., Rodríguez-Barradas, M.C., L ai, D.: C lin ical e x p erien ce w ith hum an
775
immunodefíciency virus-infected older patients in the era of effective antiretroviral therapy. Clin. Infecí. Dis., 2002;34(11): 1530-3. High, K.P.: Why should the infectious diseases community focus on aging and care of the older adult? Clin Infecí Dis 2003;37(2): 196-200. High, K.R, Bradley, S., Loeb, M., Palmer, R., Quagliarello, V., Y oshikaw a, T.: A new paradigm for clinical investigation of infectious syndromes in older adults: assessment o f functional status as a risk factor and outcome measure. Clin. Infecí. Dis., 2005;40(1): 114-22. Htwe, T.H., Mushtaq, A., Robinson, S.B., Rosher, R.B., Khardori, N.: Infection in the elderly. Infecí. Dis. Clin. N orthA m ., 2007;21(3):711-43. Juthani-Mehta, M., Quagliarello, V.J.: Prognostic scoring systems for infectious diseases: their applicability to th e care o f o ld e r ad u lts. Clin. In fec í. D is., 2004;38(5):692-6. Kauffman, C.A.: Fungal infections in older adults. Clin. Infecí. Dis., 2001;33(4):550-5. Kaye, K.S., Schmader, K.E., Sawyer, R.: Surgical site infection in the elderly population. Clin. Infecí. Dis., 2004;39( 12): 1835-41. Loeb, M.: Pneumonía in older persons. Clin. Infecí. Dis., 2003;37(10):1335-9. Marcus, E.L., Clarfield, A.M., Moses, A.E.: Ethical issues relating to the use o f antimicrobial therapy in older adults. Clin. Infecí. Dis., 2001 ;33(10): 1697-705. Marrie, T.J.: Community-acquired pneumonía in the elderly. Clin. Infecí. Dis., 2000;31(4): 1066-78. Nichol, K.L., Margolis, K.L., Wuorenma, J., Von Stemberg, T.: The efficacy and cost effectiveness o f vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N. Engl. J. Med., 1994;331(12):778-84. Nicolle, L.E., Strausbaugh, L.J., Garibaldi, R.A.: Infections and antibiotic resistance in nursing hom es. Clin. Microbiol. Rev., 1996;9( 1): 1-17. Norm an, D.C.: Fever in the elderly. Clin. Infecí. D is., 2000;31(1): 148-51. Opal, S.M., Girard, T.D., Ely, E.W.: The immunopathogenesis o f sepsis in elderly patients. Clin. Infecí. Dis., 2005;41 Suppl 7:S504-12. Podnos, Y.D., Jimenez, J.C., Wilson, S.E.: íntra-abdominal S ep sis in E ld e rly P erso n s. C lin. In fecí. D is., 2002;35(l):62-8. Posadas-Rom ero, C., Y am am oto-K im ura, L., Lerm anGarber, I. eí al.: The prevalence o f N1DDM and associated coronary risk factors in M éxico City. Diabeíes Care, 1994;17(12): 1441-8. Rajagopalan, S.: Tuberculosis and aging: a global health problem. Clin. Infecí. Dis., 2001 ;33(7): 1034-9. Rajagopalan, S.: Serious infections in elderly patients with diabetes mellitus. Clin. Infecí. Dis., 2005;40(7):990-6. Rodriguez-Saldana, J., Morley, J.E., Reynoso, M.T. et al.: Diabetes mellitus in a subgroup of older Mexicans: prevalence, association with cardiovascular risk factors,
776
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
ñmctional and cognitive impairment, and mortality. J. Am. Geriatr. Soc., 2002;50( 1): 111 -6. Shah, S.S., McGowan, J.P., Smith, C., Blum, S., Klein, R.S.: C o m o rb id c o n d itio n s, tre a tm e n t, and h e alth m a in te n a n c e in o ld e r p e rso n s w ith hum an
immunodefíciency virus infection in New York City. Clin. Infecí. Dis., 2002;35(10): 1238-43. Shay, K.: Infectious complications o f dental and periodontal diseases in the elderly population. Clin. Infecí. Dis., 2002;34(9): 1215-23.
Capítulo 75 INFECCIONES DE LA CAVIDAD BUCAL
Las infecciones de la cavidad bucal son principalmente de origen odontogénico, ocasionalmente se diseminan y pueden condicionar complicaciones graves. Las infecciones no odontogénicas son la estomatitis ulcerativa o gangrenosa y las infecciones de glándulas salivales. La flora microbiana asociada con los diferentes procesos infecciosos es un reflejo de la flora microbiana habitual de la cavidad bucal (cuadro 75-1) y aunque la mayoría de las infecciones son de etiología p olim icrobiana, algunos gérmenes tienen un papel patogénico predominante.
INFECCIONES DENTOALVEOLARES (CARIES DENTAL) La asociación etiológica entre Estreptococo mutans y caries dental está claramente establecida. Se han identificado tres grupos de factores relacionados con la patogénesis de la caries dental: a) factores del huésped (superficie dental susceptible), b) factores microbianos (formación de una placa dental por bacterias productoras de ácido y capaces de crecer en medio ácido) y c) factores de la dieta (presencia de carbohidratos y azúcares simples). El proceso de la caries dental se inicia preferentemente en las superficies oclusivas de molares y premolares que facilitan la retención de alimentos; en segundo término, en los bordes de las encías y en los sitios interproximales de las piezas dentarias. La lesión se inicia con la desmineralización del esmalte, seguido de la formación de fisuras o cavidades y se continúa con la destrucción de la dentina y la invasión de la pulpa. La necrosis
de la pulpa y la invasión de las áreas periapicales puede terminar en un absceso periapical o alveolar. La manifestación clínica inicial es una respuesta dolorosa local a la percusión y al frío o al calor. La radiografía dental es útil para identificar lesiones asintomáticas difíciles de detectar como las caries interproximales. El tratamiento requiere la eliminación de la pulpa infectada, el drenaje del absceso dentoalveolar o la extracción de la pieza dentada afectada. La prevención se basa en la higiene bucal a través de programas educativos para un cepillado dental adecuado, la aplicación tópica de agentes anticariogénicos como el flúor y la clorhexidina y la modificación de la flora bucal mediante dietas con menor contenido de sacarosa.
INFECCIONES PERIODONTALES (GINGIVITIS, PERIODONTITIS JUVENIL Y PERIODONTITIS DEL ADULTO) El término enfermedad periodontal describe las infecciones que afectan la encía, el tejido conectivo de soporte y el hueso alveolar que fijan los dientes a los maxilares. El siguiente esquema (figura 75-1) muestra el aparato periodontal, que está constituido por el ligamento periodontal, la raíz del diente y el hueso alveolar. Sobre estas estructuras de soporte se encuentran la encía y la mucosa alveolar.
ETIOLOGÍA Las infecciones periodontales son causadas por bacterias que están presentes en la superficie de los dientes o bajo la encía
778
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 75-1. Flora microbiana de la cavidad bucal. Microorganismos Tipo
Género o familia
Anaerobios Cocos grampositivos
Peptostreptococcus
Bacilos grampositivos
Cocos gramnegativos
Actinomyces Eubacterium Lactobacilus Leptotrlchia Veilonella
Bacilos gramnegativos
Fusobacterium
Espiroquetas
Prevotella Bacteroides Helycobacter Treponema
Facultativos Cocos grampositivos
Cocos gramnegativos
Str. mutans Str. sanguis Str. m itior Str. sallivarius Str. mutans Str. sanguis Str. m illior Str. sallivarius Lactobacillus Corynebacterium Moraxella
Bacilos gramnegativos
Enterobacteriaceae
Bacilos grampositivos
Bacilos grampositivos
y aunque pueden identificarse más de 500 diferentes tipos de bacterias, solamente algunas, en forma aislada o en combinación, son responsables de la destrucción tisular observada en la infección periodontal. Las bacterias asociadas con gingivitis incluyen un gran número de especies de Actinomyces y un reducido número de estrep to co co s. Tam bién pueden cau sar gin g iv itis Fusobacterium nucleatum, Lactobacillus, Veilonella y Treponema sp. La periodontitis juvenil está estrechamente relacionada con la infección por Actinobacillus actinomycetemcomitans. Las evidencias que apoyan esta asociación causal son: el elevado número de organismos identificados en las lesiones de periodontitis juvenil, la curación de las lesiones como resultado de la eliminación de este germen, su identificación en las lesiones recurrentes y su capacidad para inducir una enfermedad semejante en ratas gnotobióticas. La periodontitis del adulto se asocia principalmente con P orphyrom onas gingivalis, Tannevella fo rsy th e n sis y treponema denticola y existen evidencias de la posible participación de otros microorganismos como: Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, Campylobacter sp. Bacteroides forsythus, Selenomonas sputigena, Eikenella corrodens, Peptostreptococcus sp y espiroquetas. Candida albicans y herpes virus participan en la periodontitis de pacientes inmunocomprometidos. Los síndromes genéticos que afectan la fagocitosis por mutaciones del gene de Catepsina C cursan con periodontitis grave en la infancia: síndromes de Munk y de Papillon-
FIGURA 75-1. Representación esquemática de las estructuras del aparato periodontal.
INFECCIONES DE LA CAVIDAD BUCAL Lefevre. También puede asociarse en los síndromes de Chédiak-Higashi, Ehlers Danlos y de Cohén. Los individuos fumadores crónicos y los pacientes con diabetes tipo 1 ó 2, desarrollan con m ayor frecuencia enfermedad periodontal, los pacientes con VIH/SIDA con inmunosupresión pueden desarrollar gingivitis necrotizante y periodontitis.
EPIDEMIOLOGÍA U na encuesta del Instituto N acional de Enferm edades Dentales de los EUA realizada en 1985-1986, reveló una prevalencia de sangrado gingival en el 44% y destrucción de estructuras periodontales de al menos 3 mm., también en el 44% de la población estudiada. Este estudio demostró adem ás que los riesgos de enferm edad periodontal se incrementan con la edad, con menor escolaridad, con la negligencia en el cuidado dental, con la existencia de destrucción periodontal previa, con el uso del tabaco y con la diabetes mellitus. Una encuesta en los EUA de 1988-1994 en adultos mayores de 30 años encontró que 22% tenían periodontitis leve y 13% formas moderadas o graves. La enferm edad periodontal sin tratam iento progresa continuamente, con la eventual pérdida de los dientes. Un estudio realizado en Sri Lanka en sujetos entre 14 y 46 años, que fueron seguidos durante 15 años, mostró progresión rápida en el 8% y progresión lenta en el 81% de los sujetos con periodontitis. En la mayoría de la población estudiada se habían perdido 7 dientes debido a la presencia de periodontitis al llegar a los 45 años de edad; sin embargo el 11% de la población no mostró evidencia de infección.
PATOGENIA La respuesta inmune-inflamatoria que se desarrolla en la encía y los tejidos periodontales com o respuesta a la presencia crónica de la placa bacteriana lleva a la formación de las lesiones características, incluyendo la formación de bolsas o huecos periodontales, la pérdida del tejido conectivo gingival y periodontal y la pérdida del hueso alveolar de soporte para los dientes. Tanto el huésped como las bacterias de la placa bacteriana secretan factores quim iotácticos que atraen leucocitos polimorfonucleares, cuya presencia prolongada lleva a la liberación de diversas enzimas que terminan por romper los tejidos, mediados por citocinas y cascadas prostanoides. Diversos mecanismos pueden operar en forma aislada o cooperativa para producir estas lesiones. Algunos productos bacterianos ejercen efecto directo sobre el tejido periodontal, como proteasas, colagenasas, endotoxinas y exotoxinas. También algunos metabolitos bacterianos pueden modificar el pH local y favorecer el predominio de algunas especies de la flora normal. Las alteraciones de la barrera epitelial secundarias a radioterapia, quimioterapia o trauma, favorecen la retención y adherencia de los microorganismos residentes.
779
La disminución del volumen de saliva, la degradación de anticuerpos IgA secretores por proteasas bacterianas y las alteraciones de la inmunidad celular, favorecen la invasión microbiana y el desarrollo o reactivación de infecciones virales o micóticas. También se han identificado alteraciones específicas de la fagocitosis asociadas a los casos de periodontitis juvenil. Entre los factores predisponentes se encuentran: una pobre higiene bucal, tabaquismo, la edad avanzada, la diabetes m ellitus, alteraciones graves de la inm unidad celular y algunos padecimientos genéticos asociados a alteraciones de la fagocitosis, como el síndrom e Chediak H igashi, agranulocitosis, neutropenia cíclica y síndrome de Down.
GINGIVITIS La gingivitis en diferentes grados, afecta al 90% de la población. Se caracteriza por edem a, enrojecim iento, engrosamiento y un cambio en la posición del borde gingival, así como por el sangrado de la encía durante el cepillado de los dientes. Se inicia por irritació n local e invasión microbiana, generalmente no hay dolor y puede acompañarse de mal aliento.
PERIODONTITIS Cuando el proceso inflamatorio de la encía se extiende hacia el ligamento periodontal y al hueso alveolar, con destrucción de am bos, la e n ferm ed ad p e rio d o n ta l se d en o m in a p erio d o n titis. C onform e el ligam ento periodontal es destruido y el hueso alveolar empieza a reabsorberse, el epitelio de la encía emigra hacia la superficie de la raíz, el proceso destructivo continúa formando huecos o bolsas periodontales y termina con la pérdida del diente. La periodontitis crónica es generalmente asintomática; las form as graves o avanzadas se hacen evidentes con el aflojam iento o pérdida de los dientes, la halitosis y la fo rm ació n rec u rren te de abscesos p e rio d o n tales. El diagnóstico clínico se basa en la observación visual y la valoración radiográfica. En 1989 la Academ ia A m ericana de Periodontología clasificó a esta enfermedad como sigue: I. Periodontitis del adulto II. Periodontitis de inicio temprano a) Periodontitis prepuberal 1) Generalizada 2) Localizada b) Periodontitis juvenil 1) Generalizada 2) Localizada c) Periodontitis rápidamente progresiva III.Periodontitis asociada con enfermedad sistémica IV.Periodontitis ulcerativa necrotizante V. Periodontitis refractaria. La periodontitis del adulto es la form a clínica más frecuente, ocurre preferentemente en individuos mayores de
780
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
35 años y es la principal causa de pérdida de los dientes en el adulto. La periodontitis de inicio temprano aparece antes de los 35 años, es de progresión rápida, está asociada a d e fic ie n c ia de los m ecan ism o s de d e fen sa y a una composición particular de la flora bacteriana (ver etiología). La form a p re p u b e ra l es p oco fre c u e n te y ap arece inm ediatam ente después de la erupción de la prim era dentición. La forma juvenil ocurre durante la pubertad, tiene distribución familiar, está relacionada con un predominio de A ctin o b a cillu s actinom ycetem com itans en la flora asociada y pueden identificarse alteraciones de la actividad quimiotáctica y bactericida de los leucocitos. La forma localizada se limita a los prim eros molares o incisivos permanentes. La periodontitis rápidamente progresiva es muy parecida a la forma juvenil generalizada, aunque se inicia hasta la tercera década de la vida, con predominio de Prevotella en la flora bucal y la anormalidad leucocitaria reside en el proceso de migración. El término refractario se aplica a cualquier tipo de periodontitis que no responde al tratamiento y puede asociarse con enferm edades sistém icas como diabetes mellitus, síndrome de Down y VIH-SIDA.
COMPLICACIONES Son poco frecuentes y pueden ocurrir por extensión directa o por diseminación hematógena. La bacteremia transitoria observada durante la extracción de dientes infectados puede asociarse con infección de prótesis valvulares cardiacas, endocarditis bacteriana o infección de prótesis ortopédicas. Las complicaciones por extensión directa de un proceso infeccioso odontogénico incluyen: osteomielitis mandibular, sinusitis maxilar, trombosis séptica del seno cavernoso, mediastinitis y tromboflebitis yugular. En los últimos años se ha asociado la periodontitis severa con una mayor frecuencia de nacimientos pretérmino, con la enfennedad ateroesclerótica por la elevación de proteína C reactiva, fíbrinógeno y citocinas que se observa en las formas crónicas. Un metaanálisis de 9 estudios de cohorte concluyó que la enfennedad periodontal se asoció con un 19% de incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular en todas las edades y de 44% en individuos de 65 años o m enos. En re la c ió n con la d ia b e te s, la re la c ió n es bidireccional: la periodontitis es una complicación de la diabetes, pero a su vez la periodontitis crónica en los diabéticos es un predictor significativo de m uertes por enfermedad isquémica del corazón y nefropatía diabética.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO La prevención de gingivitis y periodontitis está basada en el control de sus factores de riesgo (tabaquismo, diabetes, pobre educación para el cuidado de los dientes, envejecimietno, trastornos mentales, defectos genéticos) y de sus factores c a u sa le s, p rin c ip a lm e n te la fo rm ació n de la p la ca dentobacteriana.
El cep illad o de los dientes para rem over la placa dentobacteriana es la forma más sencilla y eficaz de prevenir estos padecimientos. La placa dentobacteriana empieza a formarse 24 horas después de un procedimiento de cepillado dental y puede ocasionar gingivitis en 10 ó 21 días. El tratamiento de la enfermedad periodontal tiene tres objetivos generales: a) Suprimir o modificar el proceso infeccioso bacteriano para disminuir la progresión del proceso destructivo. b) Regenerar el hueso alveolar, el ligamento periodontal y el cemento de la raíz dental. c) Prevenir la recunencia de la enfermedad. El factor más importante para dism inuir o detener la progresión de la enferm edad es el control de la flora bacteriana asociada mediante remoción mecánica. Mientras más avanzada está la destrucción, mayor será la necesidad de intervención m ecánica, siempre asociada al uso de antibióticos. En los casos de gingivitis puede ser suficiente la remoción mecánica de la placa bacteriana mediante un cepillado dental adecuado y una limpieza cuidadosa de las áreas dentales interproxim ales. Las form as leves de periodontitis pueden tratarse con raspado de la placa bacteriana, limpieza de las raíces dentarias y tratamiento antim icrobiano. Existe experiencia satisfactoria con la combinación de metronidazol-amoxicilina, puede utilizarse c lin d a m ic in a sola o c o m b in a r m e tro n id a z o l con ciprofloxacina. Las formas avanzadas de la enfermedad requieren de cirugía periodontal para eliminar las bolsas periodontales, drenar las colecciones purulentas y facilitar los procedimientos de injerto óseo para regenerar el hueso alveolar.
INFECCIONES DE LA MUCOSA BUCAL La estomatitis aftosa es la causa más frecuente de infecciones bucales recunentes y afecta aproximadamente al 20%» de la población general. No se conoce su etiología, pero tiene un claro rasgo hereditario ya que es más frecuente entre niños de padres con estomatitis aftosa recunente. No se ha podido demostrar etiología viral y el mecanismo de ulceración es de naturaleza autoinm une a través de autoanticuerpos hum orales y linfocitos T sensibilizados contra la mucosa bucal. La forma clínica más característica se inicia durante la segunda década de la vida y puede ser precipitada por un pequeño trauma o la menstruación. Consiste de pequeñas úlceras en la mucosa labial y bucal, el piso de la boca o la lengua, de color gris-amarillo, con bordes eritematosos y dolorosos, que desaparecen espontáneamente en unos días o hasta dos semanas. Una forma más grave afecta a todas las áreas de la cavidad bucal incluyendo el paladar blando y la región amigdalina, puede durar varios meses y cursar con períodos altemos de remisión y actividad. La aparición de crecimientos ganglionares cervicales se asocia con infección bacteriana agregada. Existe una variedad denom inada
INFECCIONES DE LA CAVIDAD BUCAL herpetiforme, caracterizada por úlceras pequeñas y múltiples, localizadas en los bordes laterales y punta de la lengua, son extremadamente dolorosas y pueden dificultar el habla y la masticación. El tratamiento es sintomático e incluye una higiene bucal adecuada, el uso de antisépticos bucales y en caso necesario, la aplicación de anestésicos en forma tópica. En los casos graves, pueden utilizarse esteroides tópicos como betametasona o fluocinolona. Cuando no hay respuesta al tratamiento tópico se ha utilizado terapia sistémica con pentoxifilina con aparentes buenos resultados. Existen d e sc rita s e x p e rie n c ia s fa v o ra b le s con c o lc h ic in a o talidomida, aunque deben tenerse en cuenta los serios efectos secundarios de estas drogas. La estomatitis gangrenosa o noma es una infección aguda o fulminante, gangrenosa, de la mucosa bucal y los tejidos faciales, ocasionada por microorganismos como Borrelia v in c e n tii, F u so b a c te riu m n u c le a tu m y P re v o te lla melaninogénica. Ocurre principalmente en niños desnutridos y gravemente debilitados. Se inicia como una pequeña lesión eritematosa o ulcerosa en la encía de la región premolar o molar del maxilar inferior. Evoluciona rápidamente a úlcera necrótica que afecta los tejidos profundos, se extiende como celulitis a labios y carrillos, con ulterior exposición del tejido óseo y dental subyacente. Requiere tratamiento con grandes dosis de penicilina asociada a metronidazol, debridación del tejido necrótico y cirugía reconstructiva si se acompaña de mutilación o deformidad facial. La gingivitis ulcerativa aguda necrotizante o enfennedad de V incent, es o casio n ad a por b acilo s fu siform es y espiroquetas. Se inicia por una lesión eritematosa en la papila interdentaria, con dolor gingival súbito y dificultad para la masticación, que rápidamente evoluciona con ulceración y sangrado focal espontáneo, formando un exudado necrótico seudomembranoso en el borde de la encía y en las papilas interdentarias. Se acompaña de fiebre, malestar general, halitosis, dolor gingival y linfadenopatía regional. Requiere d eb rid ació n local, lavados b u cales con peróxido de hidrógeno al 0.5% o clorhexidina al 0.2%, así como la administración de penicilina o metronidazol. Los pacientes con cáncer tratados con quim ioterapia, radioterapia o transplante de médula ósea, así como aquellos con tra n s p la n te de ó rg a n o s só lid o s, en ferm ed ad e s autoinmunes y VIH-SIDA, que sufren de lesiones en la mucosa epitelial de la boca, pueden desarrollar mucositis o estomatitis secundaria a infecciones bacterianas o micóticas o por reactivación de infecciones virales latentes. Las manifestaciones más frecuentes se asocian a candidiasis bucal, infecciones por virus herpes simple, citomegalovirus y varicela-zoster.
INFECCIONES DE LAS GLÁNDULAS SALIVALES La parotiditis supurada aguda afecta principalmente a los ancianos y tiene como factores predisponentes la presencia de sialolitiasis con obstrucción del conducto, desnutrición o deshidratación graves y traumatismos. Se inicia bruscamente
781
con aum ento de volum en y consistencia de la región parotídea, asociada con dolor local, fiebre y signos de toxicidad sistémica. El agente infeccioso más frecuentemente aislado es 5. aureus, habiéndose reportado flora mixta de anaerobios y enterobacterias en algunos casos. Generalmente se requiere drenaje quirúrgico y tratamiento antimicrobiano que incluya antibiótico contra estafilococo. La parotiditis bacteriana crónica es una forma recunente con exacerbación intermitente aguda, ocasionada por los mismos génnenes de la forma aguda. La sialografía revela múltiples cavidades quísticas en lugar del patrón acinar normal. Puede terminar con la destrucción funcional de la parótida. El tratamiento es conservador, con antibióticos sistémicos, e irrigación del conducto salival y puede requerirse parotidectomía en los casos de larga evolución.
BIBLIOGRAFÍA Beck, J.D. y Slade, G.D.: Epidemiology o f periodontal diseases. Curr. Opin. Periodontal., 1996, 3:3. Brown, L.J., Bmnelle, J.A. y Kingman, A.: Periodontal status in the United States, 1988-1991: prevalence, extent and demographic variation. J. Dent. Res., 1996, 75: 672. Challacombe, S.J.: Immunologic aspects o f oral candidiasis. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 1994, 78: 202. C happle, I.L.: P erio d o n tal diseases in ch ild ren and adolescents: classification, aetiology and management. Dent. Update, 1996, 23: 210. Chow, W.A.: Infections o f the Oral cavity, Neck and Head. En : Mandell, Douglas and Bennett’s. Principies and practice o f infectious D iseases. 4a. ed. C hurchill Livingstone edit., 1995, Pp. 593. Coventry, J., Griffiths, G., Scully, C. y Tonetti, M.: ABC of oral health. Periodontal Disease. British M edical Journal, 2000, 321:7252. Greenberg, M.S.: HlV-associated lesions. Dermatol. Clin. 14: 319, 1996. Greenspan, D. y Greenspan, J.S.: HlV-related oral disease. The Lancet, 1996, 348:729. Henderson, B. y Wilson, M.: Commensal Communism and the oral cavity. J. Dental Research, 1998,77:1674. H orbelt, C.V. y Fenton, S.J.: U pdate 2005: System ic Manifestations of oral health disorders. The exceptional parent. 2005, 35, 12:68 Hugoson, A., Koch, G., Bergendal, T. y cois.: Oral health o f individuáis aged 3-80 years in Jonkoping, Sweden in 1973, 1983 and 1993. Swed. Dent. J., 1995, 19: 243. Jo n es, A .C ., F reed m an , P.U ., P h elan , J.A . y co is.: Cytomegalovirus infections of the oral cavity. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 1993, 75 : 76. Kaldahl, W.B., Kalwarf, K.L., Patil, K.D. y cois.: Long-Tenn evaluation o f periodontal therapy: I. Response to 4 therapeutic modalities. J. Periodontoí., 1996, 67:93. Listgarten, M.A., Loomer, P.M.: Microbial identification in the management o f periodontal disease. A systematic review. Ann. Periodontoí., 2003, 8:182.
782
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
López-Pérez, R., Díaz-Romero, R.M., Barranco-Janvert.: A y cois. Prevalence o f dental caries, gingivitis and periodontal disease in pregnant diabetic women. Salud Pública Méx., 1996, 38:101. López, N.J., Mellado, J.C y Leighton, G.X.: Ocurrence of A. A ctinom ycetem com itans, P. G ingivalis and P. In te rm e d i in Ju v e n ile p e rio d o n titis . J. Clin. Periodontoí, 1996, 23: 101. Magnusson, 1. y Walker, C.B.: Refractory periodontitis or recurrence o f disease J. Clin. Periodontoí, 1996, 23: 289. N akag aw a-M ., K u rih ara, H ., N ish im u ra, F., y cois.: Immunological, genetic and microbiological study of family members manifesting early-onset periodontitis. J. Periodontoí, 1996, 67:254. N avazesh, M. y L ucatorto, F.: Com m on oral lesions associated with HIV infection. J. Calif. Dent. Assoc., 1993,21: 37. Novak, Mj. y Novak K.F.: Early-onset periodontitis. Curr. Opin. P eriodontoí, 1996 3: 45. Pihlstrom , B.L., M ichalow itzz, B.S. y Johnson, N.W.: Periodontal Diseases. The Lancet, 2005, 366: 1809. Ramos-Villegas, A., Martínez-Aguilar, G., Cuairan-Ruidiaz, V., S an to s-P reciad o , J.I. y V alencia-M ayoral P.:
Manifestaciones orales en niños positivos al virus de la inmunodeficiencia humana. Bol. Méd. Hosp. Infant. (Méx), 1992, 49: 592. Siomak, A., Mandel, L.: Chronic Parotitis. New York State dental joumal 2003, 69:21 Slots, J.: Systemic antibiotics in periodontics. J. Periodontoí, 2004, 75: 1553. Smith, A.J., Robertson, D., Tong, M.K.: Staphylococcol infection in the mouth. Br. Dent. J., 2003, 195: 701 Stoopler, E.T., Sollecito, T.R.: Recurrentaphthous stomatitis: update for the general practitioner. Oral Health, 2003, 93: 17. W illiams, C.R. Periodontal Disease: gingivitis, juvenile periodontitis, adult periodontitis, en Remington J., S. y Swartz N.M., Current clinical topics in infectious diseases. Blackwell Sci. Pub., 1993, Pp. 146. Williams, R.C., Beck, J.D. y Offenbacher, S.N.: The impact o f new technologies to diagnose and treat periodontal disease. A look to the future. J. Clin. Periodontoí, 1996 23: 299. Zasloff, M.: Innate immunity, antimicrobial peptides, and protection o f the oral cavity. The Lancet, 2002,360:1116. Z eg arelli, D .J.: Fungal infections o f the oral cavity. Otolaryngol. Clin. North. Am., 1993, 26: 1069.
Capítulo 76 INFECCIONES EN GINECOOBSTETRICIA
En la mujer ocurren síndrom es infecciosos que están estrechamente relacionados con la anatomía especial de los órganos y sistem as que forman el aparato reproductor femenino. Algunas patologías infecciosas por compartir algunas similitudes (ej. diagnóstico, tratamiento) se revisan junto con los síndrom es que ocurren en el hom bre en capítulos aparte, como es el caso de las infecciones urinarias y las infecciones de transmisión sexual. La vulvovaginitis, cervicitis y uretritis son enfermedades infecciosas que frecuentem ente tienen en la m ujer una sintomatología similar y en la mayoría de las ocasiones son enfermedades sexualmente transmitidas, por lo que también se describen en un capítulo distinto. Las infecciones posparto usualmente ocurren después de que la paciente es egresada de un hospital. En una revisión de 2,826 pacientes se encontró una tasa de infección posparto de 6%, tasa de 7.4% después de una cesárea y 5.5% después de un parto vaginal. Estos pacientes requirieron más hospitalización, más cesáreas, se utilizaron más antibióticos antiestafilocóccicos, desarrollaron más mastitis, endometritis e infección de la herida quirúrgica y se sometieron a mayor número de cultivos durante su cuidado ambulatorio. En este capítulo se presentarán el resto de los síndromes infecciosos que afectan al sistema reproductor de la mujer, específicamente todas las variedades de cuadros infecciosos inflam atorios pélvicos. A lgunos clín ico s tratando de simplificar utilizan el término infección inflamatoria pélvica (IIP) para describir todos los síndromes incluyendo aquellos
que ocurren durante el parto, después del parto, posaborto, después de cirugía ginecológica/obstétrica, así como la IIP que ocurre sin estar relacionada el embarazo o con cirugía. E sta c la s ific a c ió n no in c lu y e alg u n as v a ria n te s y complicaciones importantes como las tromboflebitis de los sistemas venosos, las infecciones de las episiotomías y los abscesos pélvicos, por lo que todas estas variantes, serán incluidas en esta revisión de infecciones en ginecoobstetricia.
MICROBIOLOGÍA VAGINAL La vagina normalmente se encuentra colonizada con una gran variedad de microorganismos patógenos que asemejan a la m icrobiología del sistema digestivo (boca, yeyuno, íleo, colon), que cuando salen de este sitio e invaden sistemas/ órganos estériles provocan infecciones graves, parecido a lo que ocurre después de una perforación intestinal. La flora microbiana vaginal, impide el crecimiento y la colonización de un número importante de microorganismos. Durante el periodo del recién nacido, la vagina tiene una flora microbiana similar a la de una mujer adulta, secundario a la presencia de estrógenos matemos adquiridos durante el embarazo. La flora vaginal de las niñas durante los años previos a la menarquia, consiste principalmente en la presencia de bacterias anaeróbicas (Bacteroides spp.) y aeróbicas (S. epidermidis), con escasos hongos y G. vaginalis. Después de la menarquia esta flora consiste en Lactobacillus como L. crispatus y L.jensonii, estreptococo viridans y S. epidermidis. Los anaerobios que predom inan son Bacteroides spp y
784
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Prevotella spp. La G. vaginalis se recupera entre un 30-90% con menor aislamiento (5%) de S. aureus. Diversos tipos de hongos pueden aislarse en el 15-20% de mujeres asintomáticas. Después del inicio de actividad sexual, aumenta de manera significativa el aislamiento de G. vaginalis, Lactobacillus, micoplasmas, ureaplasmas y enterobacterias. Los anaerobios son las bacterias que predominan sobre los aerobios con una relación de 10:1. Esta gran variedad de microorganismos son los aislados de las IIP no relacionada a enfermedades transmitidas por contacto sexual. La flora vaginal puede sufrir modificaciones importantes cuando la paciente está hospitalizada. Dentro del hospital la mujer puede adquirir enterococos, B. fragilis, así como otras bacterias (enterobacterias) con diversos tipos de resistencia bacteriana. En presencia de flora vaginal/cervical mixta que incluyen anaerobios y aerobios, en una IIP por diseminación endógena, los síndromes infecciosos son muy similares a la infección intraabdominales posterior a perforación intestinal. La enfermedad es bifásica con una fase temprana (peritonitis) con gran probabilidad de bacteremia y muerte en donde predom inan las bacterias aeróbicas y una fase tardía caracterizada por la presencia de abscesos y el aislamiento de anaerobios.
VAGINOSIS BACTERIANA
DE INFECCIÓN
Factores de riesgo Los factores de riesgo para IIP posparto incluyen una duración prolongada del parto, ruptura prem atura de membranas, vaginosis bacteriana, examen vaginal repetido, monitoreo mecánico interno fetal. Otros factores que pueden influir ocasionalmente incluyen el uso de fórceps, anemia y bajo nivel socioeconómico. La IIP posparto es una infección polim icrobiana y en d ó g e n a. Los a isla d o s m ás fre c u e n tes incluyen estreptococos (en especial grupo B) enterococos, E. coli, P. vivis, Bacteroides spp., Peptoestreptococos y G. vaginalis. En ocasiones se pueden aislar ureaplasmas, micoplasmas así como Chlamvdia trachomatis. Las p a cie n te s en IIP p o sp a rto d e sa rro lla n com o manifestación principal fiebre dentro de las primeras 24 horas después del parto. Otros hallazgos incluyen dolor abdominal, toxicidad sistémica, dolor durante el examen manual y leucocitosis. Durante las primeras horas el paciente debe manejarse como un paciente bacterémico ya que >20% de los pacientes con IIP posparto tienen hemocultivos positivos.
TRATAMIENTO
La vaginosis bacteriana (VB) puede provocar durante el em barazo abortos, ruptura p rem atura de m em branas, corioam nioitis, infección del líquido am niótico, parto prematuro, endometritis posparto y complicaciones en el recién n acid o . En VB la flo ra v a g in a l se m o d ifica dramáticamente con una gran disminución de los lactobacilos y un aumento en la concentración de otras bacterias. El tratamiento con metronidazol oral es necesario en especial en mujeres con historia de VB o parto prematuro previo.
SÍNDROME AMNIÓTICO
el endometrio, el endometrio y el miometrio, así como los anexos y todo el cuerpo uterino.
DEL LÍQUIDO
La invasión del útero por bacterias puede ocurrir en pacientes con o sin síntomas de vaginosis bacteriana. Otras bacterias re sp o n sa b le s p u ed en ser U reaplasm a u r e a ly tic u m , M yco p la sm a h o m in is, G a rd n erella v a g in a lis , Peptostreptococcus y B acteroides spp. Esta infección intrauterina tiene una evolución crónica, sin síntomas, sin fiebre, dolor abdominal o leucocitosis. Los marcadores de infección intrauterina del líquido am niótico, incluyen hallazgos de bacterias y m arcadores de inflam ación en líquido amniótico, cérvix, vagina o suero, como interleucinas, ferritina y proteína C reactiva.
INFECCIÓN INFLAMATORIA PÉLVICA POSPARTO La IIP postparto es la causa más común de fiebre después del parto (liebre puerperal). La IIP posparto ocurre entre un 0.9-3.9%) posterior a un parto vaginal y entre 10-50%) después de un parto por cesárea. La IIP posparto puede afectar sólo
Para la selección del tratamiento inicial empírico o definitivo debe considerarse la etiología polimicrobiana que siempre se aísla en estos pacientes. La terapia de la IIP posparto siempre deberá ser combinada dirigida tanto para bacterias aeróbicas, así como para anaeróbicas. Las modalidades terapéuticas desarrolladas para el manejo de la sepsis intraabdom inal son un antecedente im portante para el desarrollo de terapias lógicas en IIP. La asociación de clindamicina o metronidazol, antibióticos que cubran a los gérmenes anaeróbicos con un aminoglucósido o quinolona para el tratamiento de los gérmenes aeróbicos son una combinación adecuada. La terapia se continúa hasta 48 horas de que el paciente tenga recuperación completa incluyendo disminución de la leucocitosis y ausencia de fiebre. En ocasiones puede ser necesario utilizar azitromicina o una tetraciclina cuando se aísle C hlam ydia, ureaplasm a o micoplasma. La persistencia de fiebre a pesar de terapia aparentemente adecuada, sugiere una infección con bacterias resistentes adquiridas en el hospital o la posibilidad de una complicación de IIP como son los abscesos pélvicos. La profilaxis con antimicrobianos reduce la IIP postcesárea en un 50% por lo que debe ser utilizada en todos los pacientes sometidos a ese procedimiento. Otra medida importante para disminuir endometritis postparto, es el lavado del canal durante los exámenes vaginales.
INFECCIÓN DE LA EPISIOTOMÍA La etiología de la infección de una episiotomía es similar a la etiología de una infección de herida quirúrgica. Los
INFECCIONES EN GINECOOBSTETRICIA patógenos más frecuentes son Staphylococcus aureus tanto oxacilina/meticilina sensibles como resistentes. A pesar de que esta infección es rara (0.1%) en ocasiones la extensión de esta infección polimicrobiana puede causar serios problem as. Las bacterias responsables incluyen estreptococos, estafilococos, enterobacterias y anaerobios como B. fragilis. La enfermedad puede iniciar como una infección localizada, evolucionar afectando estructuras profundas sin necrosis, causar necrosis incluyendo necrosis muscular. El tratamiento incluye terapia antimicrobiana combinada y debridación cuando sea necesario.
INFECCIÓN INFLAMATORIA PÉLVICA POSTABORTO La IIP postaborto como la IIP posparto, es una infección endógena ascendente que ocurre por la presencia de restos placentarios o trauma durante el procedimiento.
Factores de riesgo Los factores de riesgo frecuentemente asociados incluyen una mayor duración del embarazo y traumatismo quirúrgico. En ocasiones la presencia de patógenos que se transmiten por contacto sexual son los involucrados en la IIP postaborto, por lo que una historia de prom iscuidad o de infección sexualmente transmitida, pueden ser un factor de riesgo añadido. Los síntomas son similares a los que se presentan en la IIP postparto, aunque aquí es más frecuente el sangrado vaginal y la expulsión de restos placentarios que en la IIP p o stp arto . En o casio n es, en especial en los abortos p racticad o s sin cu id ad o s ad ecu ad o s, pueden ocu rrir infecciones severas causadas por bacterias como Clostridium p e rfrin g e n s que p ueden p re se n ta rse con h em atu ria, hemolisis, ictericia y anemia. En general la IIP postaborto es más grave que la IIP postparto, ya que es más frecuente que se acompañen de bacteremia y choque séptico. Así mismo más frecuentemente que en la IIP postparto se necesita p ara el tra ta m ie n to ad ecu ad o de la IIP p o stab o rto procedimientos quirúrgicos para eliminar tejido infectado, en ocasiones el procedimiento quirúrgico puede incluir una histerectomía. Similar a la profilaxis con antibióticos de la IIP que ocurre postcesárea, la terapia profiláctica, con antimicrobianos también reduce considerablemente las IIP después de un aborto.
INFECCIÓN INFLAMATORIA PÉLVICA DURANTE EL PARTO La IIP que ocurre durante el parto es conocida también como síndrome de infección intraamniótica o corioamnionitis. La IIP que ocurre durante el parto es muy poco reconocida, por lo que esta entidad pareciera ser menor que la IIP postparto o la IIP postaborto. La IIP que ocurre durante el parto se diagnostica en 1-2% de las mujeres con un parto a término y en >25% en mujeres con partos prematuros. Similar a la etiología microbiana de la IIP postparto y IIP postaborto, esta infección es ascendente endógena y polimicrobiana.
785
Factores de riesgo Los factores de riesgo asociados a IIP durante el parto incluyen un trabajo de parto prolongado, ruptura de membrana, no embarazo previo, edad <20 años, vaginosis bacteriana, examen v ag in al rep etid o y nivel so cio eco n ó m ico bajo. Las manifestaciones clínicas de la IIP que ocurre durante el parto incluyen fiebre y manifestaciones del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Los hallazgos específicos incluyen dolor a la palpación uterina, salida de líquido amniótico purulento y anorm alidades del ritm o cardíaco fetal. El diagnóstico clínico puede ser apoyado con la demostración de bacterias en la tinción de Gram del líquido amniótico, junto con una prueba positiva de esterasa leucocitaria y una concentración baja de glucosa en el líquido amniótico. El tratam ien to incluye terap ia con clin d am icin a o m etro n id az o l m ás un a m in o g lu c ó sid o así com o la terminación del parto. Utilizando estas combinaciones las com plicaciones m aternas y del producto dism inuyen dramáticamente.
INFECCIÓN INFLAMATORIA PÉLVICA DESPUÉS DE CIRUGÍA Después de cirugía ginecológica (histerectomía vaginal o abdominal) pueden ocurrir 2 variantes de IIP que incluye la celulitis pélvica y la celulitis de la pared vaginal, así como 2 complicaciones, el absceso de pared vaginal y absceso en cavidad pélvica. La etiología bacteriana es similar a los otros síndromes revisados con flora endógena y polimicrobiana.
Factores de riesgo La IIP p o stq u irú rg ic a es m ás frec u en te después de histerectomía abdominal que vaginal. Otros factores de riesgo incluyen duración p ro lo n g ad a de cirugía, v ag in o sis bacteriana y edad <45 años. La sintomatología más frecuente consiste en dolor abdominal que ocurre 48-72 horas después de la cirugía con dolor durante el examen ginecológico y fiebre. Durante el examen ginecológico se puede diferenciar la celulitis pélvica de la celulitis de la pared vaginal encontrando en esta última dolor en los bordes vaginales. En ocasiones durante el examen ginecológico se puede encontrar un absceso de pared vaginal o una masa en los anexos sugestiva de un absceso pélvico, que se manifiesta con recaída rápida, después de una mejoría aparente con fiebre en agujas y leucocitosis importante. El tratamiento incluye drenaje quirúrgico o a través de un catéter y terapia con clindamicina y un aminoglucósido.
INFECCIÓN INFLAMATORIA PÉLVICA QUE OCURRE SIN ASOCIACIÓN CON PARTO, ABORTO O CIRUGÍA Esta variante IIP es usualm ente considerada como una enfermedad transmitida por contacto sexual, sin embargo existen algunos factores de riesgo que pueden provocar IIP
7 86
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
sin asociación con parto, aborto o cirugía por gérmenes endógenos, que al ascender pueden causar endometritis, salpingitis, peritonitis pélvica y abscesos tubo-ováricos sim ilar a lo que provoca N eisseria gonorrhoeae y C. trachomatis.
Factores de riesgo Para presentar IIP por microorganismos transmitidos por contacto sexual, los factores de riesgo incluyen edad (13-19 años), actividad sexual con múltiples parejas, el número de nuevas parejas de actividad sexual en los últimos 30 días y relaciones sexuales frecuentes con una misma pareja. Otros factores de riesgo incluyen vaginosis bacteriana, tabaquismo y drogadicción. Para IIP causada por patógenos endógenos, el factor de riesgo principal es un dispositivo intrauterino. Los hallazgos clínicos que sugieren IIP incluyen dolor abdominal en cuadrantes inferiores, dolor al movimiento del cérvix y dolor en los anexos. Es de ayuda diagnóstica encontrar una cervicitis purulenta, fiebre y en la tinción de Gram del exudado cervical m icroorganismos patógenos como cocos gramnegativos sugestivos de N. gonorrhoeae.
de un parto, aborto, cesárea u otros procedim ientos ginecoobstétricos que promueven infección. El paciente típico con TP es una mujer que continua con fiebre en agujas a pesar de terapia antimicrobiana adecuada y con dolor abdominal constante. El diagnóstico es difícil y se tiene que efectuar con la ayuda de tomografía y/o resonancia magnética. La terapia además de c o n tin u a r con a n tim ic ro b ia n o s debe de in c lu ir enoxaparina. La trombosis venosa que ocurre después del parto o la que ocurre después de cirugía ginecológica u obstétrica, es la complicación más importante y peligrosa dentro de las IIP. La trom bosis venosa pélvica puede com plicarse con infección del trom bo, así com o con embolismo pulmonar. La sintomatología es similar a la de un absceso pélvico, iniciando de 2-8 días después del parto o la cirugía. El diagnóstico diferencial se establece con la ayuda de to m ografía u ltraso n o g rafia con D oppler y resonancia magnética. La terapia incluye clindamicina y un aminoglucósido así como anticoagulación iniciando con heparina.
INFECCIÓN POR ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO B Secuelas La IIP no asociada a parto, aborto o cirugía ginecológica es la causa más frecuente de infertilidad y de em barazos ectópicos. La trascendencia de estas secuelas debe hacer que el clínico realice el diagnóstico de este síndrome lo más completo y rápido posible, por lo que se deben de utilizar exám enes sonográficos para asegurar un diagnóstico y tratamiento correcto.
Los estreptococos del grupo B pueden colonizar el canal vaginal de la mujer (15%-40%). Durante el parto la infección con esta bacteria en el recién nacido puede causar morbilidad y mortalidad. Con el propósito de impedir esta infección el clínico puede administrar antibióticos a mujeres en riesgo de ser portadoras o puede cultivar el canal vaginal y el ano a la semana 35-37 del embarazo para determinar la necesidad de tratamiento.
TRATAMIENTO
INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM SORDELLI
El tratamiento de esta variante de IIP es similar a otras IIP cuando no está relacionada a patógenos transmitidos por contacto sexual. Una consideración terapéutica en estos casos cuando están asociados a un dispositivo anticonceptivo intrauterino es la posibilidad de infección con actinomyces. El tratam ien to de la IIP p ro v o cad a p o r p atógenos transmitidos por contacto sexual, incluye la administración de antibióticos que cubran tanto N. gonorrhoeae así como C. trachomatis. El tratamiento puede ser exclusivamente oral, con una quinolona como ofloxacina durante 14 días, junto con metronidazol durante 14 días. La gran mayoría de casos sin embargo, son tratados con una dosis de ceftriaxona intramuscular junto con una tetraciclina como doxiciclina durante 14 días. Todos los pacientes con esta variedad de IIP, deben ser seguidos cuidadosam ente para tratar de dism inuir la p o sib ilid a d de se c u e la s com o e m b arazo e c tó p ico , disminución de la fertilidad y abscesos tuboováricos.
El C. sordelli un germen anaeróbico, grampositivo, que forma esporas es capaz de producir infecciones severas después de un parto, aborto o trauma al canal vaginal. C. sordelli puede colonizar la vagina y ésta podría ser el reservorio y la vía de entrada. C. sordelli puede causar infección severa después de abortos inducidos por medicamentos abortivos. Así mismo este microorganismo puede causar infección severa después de traum a vaginal que ocurre durante procedimientos ginecoobstétricos. El cuadro clínico es de una evolución muy aguda que inicia con síntomas no específicos como mareos, letárgica, pocas horas después las pacientes desarrollan hipotensión y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En los casos mortales se notaron 6 hallazgos importantes, una reacción leucemoide con recuentos totales de leucocitos de >75,000 (rango 19,000-200,000), hipotensión refractaria, taquicardia importante, hemoconcentración, el síndrome de fuga capilar y ausencia de fiebre.
TROMBOFLEBITIS PÉLVICA
LISTERIOSIS
La tromboflebitis pélvica (TP) es una complicación de las enfermedades inflamatorias pélvicas que ocurren después
Listeria monocytogenes (LM) puede ocasionar enfermedad severa durante el embarazo, en los recién nacidos y en los
INFECCIONES EN GINECOOBSTETRICIA inm unosuprim idos. La infección con LM puede causar abortos, parto prematuros, muerte intrauterina e infección del recién nacido. En mujeres entre 10-40 años el 60% de los casos de Listeriosis ocurren en la mujer embarazada con 27% de todos los casos en ese mismo grupo. En ciertos segmentos de la población el queso freso procesado con leche no pasteurizada es el vehículo de contagio individual y de brotes.
BIBLIOGRAFÍA A ldape, M.J., Bryant, A.E., Stevens, D.L.: Clostridium sordellii infection: epidemiology, clinical fíndings, and current perspectives on diagnosis and treatment. Clin. Infect. Dis., 2006;43( 11): 1436-46. Bartlett, J.G., Onderdonk, A.B., Louie, T., Kasper, D.L., Gorbach, S.L.: Areview. Lessons from an animal model o f intra-abdominal sepsis. Arch. Surg. 1978;113(7):8537. Bratzler, D.W., Houck, P.M.: Antimicrobial prophylaxis for surgery: an advisory statem ent from the National Surgical Infection Prevention Project. Clin. Infect. Dis., 2004:38(12): 1706-15. Classen, D.C., Evans, R.S.. Pestotnik. S.L., Hom. S.D., Menlove, R.L., Burke, J.P.: The timing o f prophylactic administration o f antibiotics and the risk o f surgicalwound infection. N. Engl. J. Med., 1992;326(5):281-6. Davies, H.D., Miller, M.A., Faro, S., Gregson, D., Kehl, S.C., Jordán, J.A.: Multicenter study o f a rapid molecularbased assay for the diagnosis o f group B Streptococcus colonization in pregnant women. Clin. Infect. Dis., 2004;39(8): 1129-35. Dellinger, R.P., Carlet, J.M., Masur, H., et al.: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe se p sis and sep tic shock. Crit. C are M ed., 2004;32(3):858-73. Gauthier, D.W., Meyer, W.J.: Comparison o f gram stain, leukocyte esterase activity, and amniotic fluid glucose concentraron in predicting amniotic fluid culture results in preterm premature rupture o f membranes. Am. J. Obstet. Gynecol., 1992; 167(4 Pt 1): 1092-5. Jim enez, M .F., M arshall, J.C.: Source control in the management o f sepsis. Intensive Care Med., 2001;27 Suppl LS49-62. K lebanoff, M .A ., G uise, J.M ., Carey, J.C.: Treatm ent recommendations for bacterial vaginosis in pregnant women. Clin. Infect. Dis., 2003;36( 12): 1630-1; author reply 1-2. Kluytmans, J., Van Belkum, A., Verbrugh, H.: Nasal carriage o f Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying
787
mechanisms, and associated risks. Clin. Microbiol. Rev., 1997;10(3):505-20. Koumans E.H., Markowitz, L.E., Hogan, V.: Indications for therapy and treatment recommendations for bacterial vaginosis in nonpregnant and pregnant women: a synthesis o f data. Clin. Infect. Dis., 2002;35(Suppl 2):S152-72. M acD onald, P.D., W hitw am , R.E., Boggs, J.D. et al. Outbreak o f listeriosis among Mexican immigrants as a result of consumption of illicitly produccd Mexicanstyle cheese. Clin. Infect. Dis., 2005;40(5):677-82. Marcollet, A., Goffinet, F., Firtion, G. et al.: Dilferences in postpartum morbidity in women who are infected with the hum an im m unodefíciency virus after elective cesarean delivery, emergency cesarean delivery, or v a g in a l d eliv ery . Am . J. O bstet. G yn eco l., 2002;186(4):784-9. Miner, A.L., Sands, K.E., Yokoe, D.S. et al.: Enhanced identification o f postoperative infections am ong outpatients. Emerg. Infecí. Dis., 2004; 10(11): 1931-7. Nichols, R.L., Smith, J.W., Fossedal, E.N., Condon, R.E.: Effícacy o f parenteral antibiotics in the treatment of experimentally induced intraabdominal sepsis. Rev. Infecí. Dis., 1979; 1(2):302-12. Onderdonk, A.B.. Bartlett, J.G , Louie, T., Sullivan-Seigler, N., Gorbach, S.L.: Microbial synergy in experimental in tra -a b d o m in a l ab scess. In fecí. Im m u n ., 1976; 13( 1):22-6. Onderdonk, A. B., Weinstein, W.M., Sullivan, N.M., Bartlett, J.G., Gorbach, S.L.: Experimental intra-abdom inal abscesses in rats: quantitative bacteriology o f infected animals. Infecí. Immun., 1974; 10(6): 1256-9. Raymond, J., Schlegel, L., Gamier, F., Bouvet, A.: Molecular characterization o f Streptococcus pyogenes isolates to investígate an outbreak o f puerperal sepsis. Infecí. Control Hosp. Epidemiol., 2005;26(5):455-61. Sawaya, G.F., Grady, D., Kerlikowske, K., Grimes, D.A.: Antibiotics at the time o f induced abortion: the case for universal prophylaxis based on a meta-analysis. Obstet. Gynecol., 1996;87(5 Pt 2):884-90. Stubblefíeld, P.G., Grimes, D.A.: Septic abortion. N. Engl. J. Med., 1994;331(5):310-4. Weinstein, W.M., Onderdonk, A.B., Bartlett, J.G., Louie, T.J., Gorbach, S.L.: Antimicrobial therapy o f experimental intraabdominal sepsis. J. Infect. Dis., 1975; 132(3):2826. W inikoff B. Clostridium sordellii infection in m edical abortion. Clin. Infect. Dis., 2006;43(11): 1447-8. Y okoe, D .S., C hristian sen , C .L ., Johnson, R. et al.: Epidem iology o f and surveillance for postpartum infections. Emerg. Infect. Dis., 2001 ;7(5):837-41.
Capítulo 77 INFECCIONES INTRAHOSPITALARIAS
Bajo la designación de infecciones nosocomiales se agrupa un conjunto heterogéneo de enfermedades infecciosas cuyo denominador común es el haber sido adquiridas en un hospital. Las infecciones nosocomiales son definidas según el Proyecto de Norma Oficial Mexicana PROY-NOM-045-SSA2-2005, para la vigilancia epidemiológica, prevención y control de las infecciones nosocomiales, como la multiplicación de un patógeno dentro del cuerpo, que puede o no dar sintomatología y que fue adquirido durante la hospitalización del paciente; para el Center fo r Disease Control and Prevention (CDC) una infección nosocomial es la que resulta de una reacción adversa a la presencia de un agente infeccioso o sus toxinas y que no estaba presente o en incubación al momento del ingreso al hospital, lo cual significaría que se presenta en las siguientes 48 horas de estancia intrahospitalaria, sin em bargo es necesario tener en cuenta que los patógenos tienen distintos periodos de incubación y que las condiciones del paciente puede in flu ir en ello, por lo que cada caso debe ser individualizado. En las últimos décadas las infecciones intrahospitalarias han aum entado y constituyen en la actualidad un alto riesgo para todo tipo de pacientes, pero en particular para aquellos que por su edad, condiciones fisiológicas o estados patológicos, tienen disminuidos sus mecanism os de defensa. Las infecciones nosocom iales incrementan la estancia hospitalaria, uso de antibióticos, morbimortalidad, y son un indicador de la calidad de la atención médica. El problema es tan grave que en ciertos aspectos recuerda la era anterior a las técnicas de enfermería y de aseo introducidas por Florence Nightingale, las de asepsia
y antisepsia de Lister y, en general, a la que precedió al reconocimiento del origen microbiano de las enfermedades. En México se cuenta con un programa de vigilancia de infecciones nosocomiales en los Institutos Nacionales de Salud que en resultados preliminares detectó el problema en 6% en hospitales de segundo nivel y hasta en 17% en hospitales de referencia. La vigilancia de infecciones en el Instituto Mexicano del Seguro Social es probablemente una de las más antiguas en el país, la información disponible es en su mayoría, de los grandes centros hospitalarios cuyas tasas de infección son semejantes a las informadas por los Institutos Nacionales de Salud. A partir de 1995 la Secretaría de Salud realizó la iniciativa de una red hospitalaria de vigilancia epidemiológica (RHOVE). Uno de sus objetivos fue sistematizar las actividades de vigilancia de infecciones nosocomiales, la cual culminó con la publicación en marzo del 2000 de la Norma Oficial Mexicana para la Vigilancia y Control de Infecciones Nosocomiales. Actualmente la red cuenta con 178 hospitales públicos y privados; 8 Institutos Nacionales, 35 hospitales pediátricos y de especialidad y 135 hospitales generales, que informan mensualmente la frecuencia de infecciones.
ETIOLOGÍA Los agentes etiológicos de las infecciones nosocomiales son muy variados. Predominan las bacterias pero también están involucrados agentes virales y hongos. La frecuencia relativa de cada uno de ellos varía de un hospital a otro, así como
790
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
con el tie m p o , y ello es d eb id o a cam b io s en las características ambientales y de los huéspedes. L os cocos g ram p o sitiv o s fueron las b acterias m ás com unes en las infecciones nosocom iales durante las d écad as de los años c in c u e n ta y se se n ta , p ero los gram negativos como las enterobacterias y algunas no fe rm e n ta d o ra s com o P seu d o m o n a s in c re m e n ta n su importancia como microorganismos nosocomiales a partir de los años setenta, sin em bargo, en la últim a década nuevamente están surgiendo los cocos grampositivos como S. a u r e u s , S. e p id e r m id is y e n te ro c o c o s , lo cual probablemente se relaciona con el tipo de hospedero y los factores de riesgo predisponentes. De los hongos, el más frecuente es Candida albicans', entre los virus involucrados en infecciones nosocomiales están, sincicial respiratorio, adenovirus, rotavirus, virus varicela zoster y el de hepatitis B. Por otra parte se describen cada vez con más frecuencia infecciones por microorganismos que hasta hace poco se consideraban no patógenos, como es el caso de cocos gram positivos resistentes a vancom icina, por ejem plo, e sp e c ie s del g é n e ro L e u c o n o s to c , que se a so c ia n principalm ente a infecciones de catéter. Es im portante señalar el incremento en el aislamiento de microorganismos multirresistentes los cuales añaden morbi-mortalidad, y costos a su manejo.
EPIDEMIOLOGÍA La frecuencia de las infecciones nosocom iales varían de un hospital a otro. En estudios realizados en EE.UU., el índice de infecciones nosocomiales varía de 6% a 10%, aún dentro de una mism a institución, de acuerdo con cada
servicio (cirugía, urología, traum atología y oncología), siendo la in cid e n cia esp e cialm e n te m ás alta en las unidades de cuidados intensivos (U CI). En térm inos generales, la tasa de infección oscila entre tres y cuatro casos por cada cien pacientes hospitalizados, pero puede elevarse a tasas mucho más altas si son inadecuadas las condiciones de aseo, aislamiento o las técnicas de asepsia y antisepsia, sobre todo en pacientes de alto riesgo. La edad se co n sidera un facto r de riesgo para ad q u irir infecciones nosocom iales, se ha descrito que estas son más frecuentes en los extremos de la vida, por lo tanto, los recién nacidos y los ancianos deben considerarse como grupos de alto riesgo. En el Hospital Infantil de México, se ha comunicado una tasa del 8.8 por cada 100 egresos y en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional SXXI, 9.1 por cada 100 egresos. Los m icroorganism os que se reportaron durante la década de los 80's eran similares en los centros hospitalarios que atienden pacientes pediátricos y adultos (cuadros 77-1 y 77-2). La mortalidad asociada a los diferentes agentes se registra ahora con mayor precisión gracias al sistema RHOVE. Los bacilos aerobios gramnegativos (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneum oniae y Escherichia coli), son los que tienen los mayores porcentajes de m ortalidad asociada (figura 77-1). Independientemente del tipo de hospital, las infecciones que se registran con mayor frecuencia por dicho sistema son: infecciones de vías respiratorias bajas, infección urinaria, bacteremias e infecciones de sitio quirúrgico (figura 77-2). Cada hospital, de acuerdo al tipo de pacientes que atiende puede registrar tasas que varían desde 5 hasta 50
CUADRO 77-1. Programa de vigilancia de infecciones nosocomiales en los Institutos Nacionales de Salud, frecuencia de microorganismos aislados y porcentaje de mortalidad asociada, en el periodo de marzo a junio de 1985. Microorganismo Escherichia coli Staphylococcus-CN Especies de Candida Especies de Klebsiella Staphylococcus aureus Especies de Pseudomonas Especies de Enterobacter Especies de Salmonella P. mirabilis Estreptococo no hemolítico P. vulgaris C itrobacter Estreptococo hemolítico Enterococo P. m organi Otros Total
Número de aislamientos 56 37 29 27 23 22 20 16 14 9 6 5 4 2 2 18 290
Microorganismos aislados y m ortalidad asociada Número de % de m ortalidad asociada % defunciones 13 7 19 16 6 13 28 8 10 22 6 9 9 2 8 18 4 8 5 1 7 6 7 1 5 22 2 3 2 2 1 1 1 6 100
1
20
5 43
28 15
De; P once d e León, S., G arcía L., Volkow, P., c o n a d a p ta c io n e s : Resultados iniciales d e un p ro g ra m a d e con trol d e in fe ccio n e s n o socom ia les en los Institutos N acion ales d e Salud. Salud Púb. (Méx), 28:583, 1986.
791
INFECCIONES INTRAHOSPITALARIAS
CUADRO 77-2. Frecuencia relativa de los microrganismos aislados en infecciones intrahospitalarias (Hospital de Pediatría CMN, IMSS, 1981-1985). Porcentaje Microorganismo
1981 (913)
1982 (903)
1983 (956)
1984 (586)
1985* (384)
Escherichia coli Especies de Klebsiella S. aureus Staphylococcus-CN Especies de Pseudomonas Especies de Proteus
20.8 22.3 11,6 8.8 10.3 9.7 8.0 1.5 2.2 2.9 0.6 0.2 0.0 0.3 76.8 23.2
25.1 16.1 14.0 9.5 8.0 9.0 4.8 7.3 1.7 1.5 0,9 0.0 0.0 0.0 74.8 25.3
22.8 16.4 15.1 9.0 11.2 8.1 3.9 6.9 2.8 2.0 0.0 0.1 0.2 0.0 73.8 26.2
16,2 19.4 15.5 10.6 10,7 3,9 7.0 8.9 3.9 2.4 0.3 0.2 0.0 0.0 71.5 28.5
16.9 19.8 17.4 14.0 9.4 3.1 8.3 3.6 3.6 0.8 0.3 0.3 0.8 0.3 0.0 67,7 32.3
Especies de Salmonella Especies de Enterobacter Especies de Candida Especies de Streptococcus Especies de Shigella H. influenzae Especies de Serratia C am pylobacter Especies de Geotrichum Total de gramnegativos Total de grampositivos
* Enero - agosto. ( ) N úm ero to ta l d e aislam ientos c a d a año. - No se id e n tific a b a . De Padilla, B., G uiscafré, H., Martínez, M .C ., Vargas, R., Palacios, J., Muñoz, O., c o n m o d ific a c io n e s : E pidem iología d e las in fe c c io n e s n o socom ia les en un hospital p e d iá tric o . Salud Púb. Méx., 28: 599, 1986.
a> O c
8.0
O
FIGURA 77-1. Principales microorganismos asociados a mortalidad en infecciones nosocomiales (RHOVE 1998-2003). infecciones por 100 egresos. Los sistemas de vigilancia demostrarán la magnitud del problema en comparación con hospitales similares.
Otros trabajos internacionales como el de Ford y jones, de 4,084 infecciones nosocomiales en pediatría, describen 18.2% en UCÍ neonatales, 22.4% en servicios quirúrgicos y
792
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 77-2. Principales infecciones nosocomiales, morbilidad (RHOVE 1998-2003). 7% a 8% en UCI pediátricas y servicios de hematología y oncología. Es im portante m encionar que además de la repercusión en la mortalidad hay que tomar en cuenta el impacto sobre la salud y la economía del país. Las fuentes de infección o reservorios son de muy variada índole; incluyen a los trabajadores del hospital (personal médico y paramédico) quienes se encuentran colonizados con estafilococos resistentes a m eticilina, tam bién la microbiota normal de los enfermos puede constituir una fuente de infección para otros pacientes o para ellos mismos en caso de diseminación hematógena o propagación por contigüidad. La instalación de veno clisis y catéteres endovenosos constituye una causa frecuente de flebitis, bacteriemias, endocarditis y sepsis. El manejo inadecuado de excretas, como orina y excremento, es otra fuente de infección. Equipos com o nebulizadores, ventiladores, sistemas de aire acondicionado, estetoscopios y el material de curación, entre otros, pueden actuar como fomites para microorganismos en los hospitales. También se han descrito como factor de riesgo para infección, algunos materiales con los que se fabrican catéteres o sondas, por ejemplo: los catéteres de teflón son 13 veces más resistentes a la colonización por S. coagulasa negativa pro d u ctor de biopelícula, que los catéteres de polivinilo. Diversos productos biológicos, principalmente sangre y sus derivados, constituyen fuentes de infección, tal es el caso, por ejemplo, del virus de la hepatitis B, citomegalovirus, plasmodios y otros agentes patógenos. En ocasiones los alimentos son fuentes de infección que generalmente dan origen a ep id em ias de m ay o r o m enor p ro p o rción:
salmonelosis, intoxicación por toxina estafilocóccica, etc. En los h o sp ita les p ed iá trico s son frecu en tes los brotes nosocomiales de enfermedades exantemáticas como varicela, sarampión y rubéola entre otras. En el Hospital Infantil de México se han informado al menos dos brotes: uno en 1987 por P. aeruginosa y un brote de diarrea nosocomial por C ryptosporidium en 1988, en am bos se consideró la transmisión por reservorios y personal médico y paramédico. Los mecanismos de transmisión también son de índole diversa: a) transmisión por contacto directo o indirecto con el personal de salud o pacientes, b) transm isión aérea, favorece la disem inación de agentes que perm anecen suspendidos en el núcleo de la gota y que pueden diseminarse por corrientes de aire, c) transmisión por gotas que pueden proyectarse hasta un metro al toser, estornudar, conversar.
PATOGENIA La evidencia muestra que las conductas observadas por el personal de salud para la realización de procedimientos diagnósticos y terapéuticos como un elemento central para la génesis del problema. El aumento en la frecuencia de las infecciones nosocomiales, la repercusión que tienen en la evolución clínica de los pacientes y los problemas que p la n te an el tra ta m ie n to y la e rra d ic a c ió n de los m icroorganism os causales, son resultado de diversos factores: el descubrim iento y la utilización am plia de antibióticos y quimioterápicos han traído como consecuencia un relajamiento en el cumplimiento de las medidas de asepsia por la falsa sensación de seguridad que proviene de contar con dichos elementos para el tratamiento de las infecciones,
INFECCIONES INTRAHOSPITALARIAS el incremento de las técnicas de vigilancia hemodinámica por medios invasivos, especialmente en las unidades de cuidados intensivos; el aum ento en la resistencia a los antimicrobianos que han tenido las cepas de la llamada m icrobiota h o sp italaria y la cada vez m ás num erosa población de personas con padecimientos o tratamientos que alteran sus mecanismos de defensa, como son los pacientes oncológicos, con SIDA, inmunodeficiencias congénitas o sepsis, o los sometidos a operaciones extensas, entre otros. La mayor frecuencia de resistencia a los antimicrobianos observada en las cepas aisladas en los hospitales, se atribuye a uso frecuente y prolongado de antibióticos, que a través de los años permite la selección de las cepas resistentes eliminando a las susceptibles. Los padecimientos, condiciones y terapéuticas diversas que pueden alterar los m ecanism os de defensa, son principalmente los siguientes: • • • • • • • • • •
Edades extremas de la vida. Desnutrición aguda y crónica. Quemaduras y traumatismos. Padecimientos infecciosos con parasitismo intracelular (micobacterias y virus principalmente). Padecimientos neoplásicos y hematológicos. P adecim ientos crónicos: card io p atías, nefropatías, hepatopatías y SIDA, entre otros. Tratam iento con corticosteroides, antim etabolitos y antibióticos de amplio espectro. Operaciones extensas. Quemaduras de segundo y tercer grado. Instalación de prótesis e injertos o trasplantes.
CUADROS CLÍNICOS Las manifestaciones o cuadros clínicos resultantes de las infecciones intrahospitalarias son de naturaleza muy variada y dependen fundam entalm ente del tipo de hospital o especialidad de que se trate. Las más frecuentem ente notificadas son, las siguientes: Infecciones de vías urinarias. Sintomáticas con tres o más de los siguientes criterios: dolor en flancos, percusión dolorosa del ángulo costovertebral, dolor suprapúbico, disuria, sensación de quem adura, urgencia m iccional, polaquiuria, calosfrío, fiebre o disterm ia, orina turbia, independientemente de los hallazgos de urocultivo. Infección de heridas quirúrgicas. Para definir el tipo de infección postquirúrgica debe tomarse en cuenta el tipo de herida de acuerdo con la clasificación de los siguientes criterios: limpia, limpia-contaminada, y contaminada. Infecciones del tracto respiratorio. Cuando se trate de infecciones virales, bacterianas o por hongos, deben tomarse en cuenta los periodos de incubación para su clasificación como intra o extrahospitalarias; las infecciones bacterianas nosocomiales pueden aparecer desde las 48 a 72 horas del ingreso del paciente, y las micóticas después de los 5 días de estancia, aunque puede acortarse el tiempo debido a los procedimientos invasivos y a la terapia intravascular.
793
D iarrea n o so co m ia l. A um ento en el núm ero de evacuaciones con consistencia dism inuida durante la e sta n c ia h o sp ita la ria sin p re se n c ia p re v ia de estas evacuaciones durante 14 días antes del intemamiento y de inicio 48 a 72 horas después del mismo por dos o más días con o sin detección de un patógeno a través de un cultivo; siendo necesario d escartar causas secundarias com o derivaciones intestinales, uso de laxantes o lactulosa, antiácidos catárticos o hiperalimentación enteral entre otras. Infección de piel y tejidos blandos. La presencia de drenaje purulento, pústulas, vesículas o forúnculos, fascitis necrosante, gangrena infecciosa, celulitis, miositis y linfadenitis. Con la presencia de dos o más de los siguientes signos: dolor espontáneo o a la palpación, inflamación, rubor, calor. Bacteremia: El diagnóstico se establece en un paciente con fiebre, hipotermia o distermia con hemocultivo positivo. Este diagnóstico también puede darse aun en pacientes con menos de 48 horas de estancia hospitalaria si se les realizan procedimientos de diagnósticos invasivos o reciben terapia intravascular. Infecciones de sitio de inserción de catéter, túnel o puerto subcutáneo. Con dos o más de los siguientes criterios: Calor, edema, rubor y dolor, no relacionados con la administración de fármacos con potencial reconocido para ocasionar flebitis química. Drenaje purulento del sitio de entrada del catéter o del túnel subcutáneo. Tinción de Gram positiva del sitio de entrada del catéter o del material purulento. Cultivo positivo del sitio de inserción, trayecto o puerto del catéter. E ncefalitis. Paciente con alteraciones del estado de conciencia y con dos o más de los siguientes criterios: Fiebre, hipotermia o distermia, cefalea, alteración en el estado de conciencia, u otros signos neurológicos. Respuesta clínica a terapia antiviral, trazo de electroencefalograma, tomografía axial com putada de cráneo o re so n an cia m agnética compatibles, más uno de los siguientes: citoquímico del LCR compatible con el diagnóstico o microorganismo identificado en el LCR o en tejido cerebral. Peritonitis no quirúrgica. El diagnóstico se realiza tomando en cuenta el antecedente de diálisis peritoneal, peritonitis autógena o de paracentesis diagnóstica. Con dos o más criterios diagnósticos: dolor abdominal, cuenta de leucocitos en líquido peritoneal >100/mm3, tinción de Gram positiva para bacterias en líquido peritoneal, pus en cavidad peritoneal, cultivo positivo de líquido peritoneal. Evidencia de infección, inflamación y material purulento en sitio de inserción de catéter para diálisis peritoneal continua ambulatoria.
PRONÓSTICO El pronóstico varía de acuerdo con el tipo de infección y las características del huésped, pero en general la letalidad es de 5 a 35%.
PREVENCIÓN La prevención y control de las infecciones intrahospitalarias se basa en estrategias ligadas principalmente a las buenas prácticas de atención, es una tarea amplia y compleja para la
794
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
cual resulta indispensable la disponibilidad de información epidemiológica y microbiológica, la existencia de una eficiente administración hospitalaria y el involucramiento del personal de salud en las acciones de prevención y control y, asumiendo cada grupo las responsabilidades que le conciernen. Los aspectos básicos a desarrollar por los Comités Locales de Control de Infecciones Nosocomiales son: • Saneamiento ambiental • Control de portadores y aislamiento de enfermos • Precauciones estándar • Enfasis en el lavado de manos entre el personal médico y paramédico • Asepsia, antisepsia y esterilización • Control de antibióticos • E stu d io y co n tro l de caso s a isla d o s y de brotes epidémicos. • Conocimiento de los patrones cambiantes de sensibilidad de las cepas hospitalarias. El saneamiento ambiental incluye prácticamente todos sus aspectos: calidad del agua potable, adecuada eliminación de excretas y basuras, que en el caso de hospitales debe hacerse con técnicas estrictas y apegadas a la normatividad, vigilancia de la calidad higiénica de alimentos y bebidas, control de fauna transmisora; lo cual incluye la aplicación periódica de plaguicidas, y rigurosa limpieza e higiene del edificio, de su mobiliario e instalaciones, tales como ductos de aire, oxígeno, aire acondicionado, lavabos, etc. El control de portadores deberá llevarse a cabo mediante la vigilancia médica del personal y la realización de estudios bacteriológicos, parasitológicos, e inclusive virológicos, en aquellos trabajadores de áreas críticas como son cocina, bancos de leche o unidades de h em odiálisis. Tras el descubrim iento de enferm os y portadores, se aplicarán m edidas terapéuticas y de aislam iento cuando ello sea pertinente. Lo mismo puede decirse de los enfermos con padecimientos infectocontagiosos. El mejor conocimiento de los mecanismos de transmisión de microorganismos en el hospital ha originado una mejor clasificación de los riesgos y una simplificación de los métodos de aislamientos de los pacientes en los hospitales. De tal m anera que en la actu alid ad se pro p o n e únicam en te tres aislam ientos específicos y una protección estándar. La p rotección está n d a r, su stitu y e a las an tiguas precauciones universales y debe aplicarse a todos los pacientes con el objeto de reducir el riesgo de transmisión de cualquier microorganism o del paciente a trabajador de salud, del trabajador de salud al paciente y de paciente a paciente a través de un trabajador. Estas recomendaciones incluyen: el uso de guantes si se va estar en contacto con sangre, fluidos corporales, secreciones, excreciones u objetos contaminados, al contacto con mucosa y piel no intacta; el uso de bata y mascarillas cuando se anticipen salpicadura con cualquiera de los líquidos mencionados; y al lavado de manos antes y después del contacto con un paciente y al quitarse los guantes.
Los aislamientos específicos incluyen: el contacto, para la prevención de la transmisión de microorganismos que se trasmiten directa (a través de las manos) o indirecta (a través de fomites). Se recomienda en éste caso tener cuarto privado, usar guantes y bata al entrar al cuarto. Aislamiento de gotas (mayores de 5 mieras). Es para la prevención de microorganismos que se transmiten a través del hablar, toser, o estornudar por partículas mayores de 5 mieras y que por lo tanto no viajan a grandes distancias, generalmente no más de 1.5 m y no permanecen mucho tiempo en el aire. Como son casi todas las infecciones respiratorias. Se recomienda un cuarto privado, el uso de guantes, mascarilla al entrar a la habitación del paciente. Aislamiento aéreo (gotas menores de 5 mieras). Este aislam iento es para la prevención de la transm isión de microorganismos que por su tamaño pueden viajar a grandes distancias y permanecer en el aire durante varias horas. Como lo son tuberculosis, varicela, sarampión. Estos pacientes requieren una habitación privada de preferencia con presión negativa con relación al resto del hospital, con recambio de aire de 6-12/hora. Como alternativa puede instalarse un ventilador que extraiga el aire hacia fuera. Es muy importante mantener siempre cerrada la puerta, si el aire es circulado a otras áreas del hospital es necesario la filtración de alta eficiencia. Se recomienda usar mascarilla (de alta eficiencia) antes entrar al cuarto ya que los cubrebocas normales no protegen para partículas de este tamaño. La aplicación de rigurosas técnicas de asepsia y antisepsia en interv en cio n es qu irú rg icas y en otras m aniobras diagnósticas y terapéuticas, particularmente en la aplicación de sondas y venoclisis, es de gran trascendencia en la prevención de las infecciones intrahospitalarias, al igual que el correcto lavado y la esterilización del instrumental y equipo. El lavado de manos antes y después de tocar un paciente es una medida eficaz que siempre deberá practicarse. Los antibióticos constituyen un problema que requiere comentario especial. Por un lado, nadie niega su efecto benéfico cuando se usan racionalmente, pero por otra parte se conoce bien el hecho de que su uso generalizado ha agravado el problema de las infecciones intrahospitalarias al seleccionar cepas bacterianas resistentes y también al favorecer las súper infecciones en los pacientes a los que se les administran, sobre todos los de amplio espectro. Es bien conocida la mayor prevalencia en las cepas resistentes a diversos antibióticos como en el caso de la resistencia de S. aureus y S. epidermidis a la meticilina o de las cepas de enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro ampliado (BLEEs). En México se ha notificado resistencia a la meticilina hasta en 24.2% en cepas de 5. aureus de origen nosocomial y de enterobacterias productoras de BLEEs en 40%-60%. Por lo tanto, la búsqueda de estos patrones de resistencia debe ser constante. De ahí que sea necesario un uso razonado de antibióticos mediante campañas de educación médica continua y también mediante la aplicación de normas estrictas que limiten su prescripción, de acuerdo con los problemas y necesidades de cada hospital (cuadro 77-3).
795
INFECCIONES INTRAHOSPITALARIAS
CUADRO 77-3. Porcentajes de resistencia en 105 bacilos aerobios gramnegativos aislados de pacientes con infección nosocomial del Hospital de Pediatría, CMN SXXI IMSS. Enero 2003-junio 2004. Microorganismo
AMK
CTX
CTZ
IMI
NORF
CEP
Klebsiella pneumoniae Escherichia coii Serratia marcescens Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Pseudomonas aeruginosa
26.15 17.30 45.45 55.55 0.00 35.48
7.69 23.07 0.00 22.22 0.00 38.70
49.23 28.84 27.27 66.66 37.50 29.03
3.07 3.84 9,09 0,00 12.50 41,93
3.07 48.07 0.00 11.11 0.00 19.35
1.53 13.46 0.00 11.11 0.00 12.90
MER 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 9.67
AMK= A m ikacina ; CTX= C e fo ta x im a ; CTZ= C e fta zid im a ; IMI = Im ip e n e m NORF= N orfloxacina; CEP= C e fe p im e ; MER = M e rope nem To m ado de : Enf. In fe c c . M icrobiol. 2007, 27: 15
En términos generales conviene evitar su prescripción ex cesiv a e in clu siv e puede ser n ecesario p ro sc rib ir periódicamente el o los antibióticos para los casos en que se demuestre que tras su uso rápidamente aparecen poblaciones bacterianas resistentes. Todas estas medidas solamente se pueden aplicar a través de comités que en cada institución normen y vigilen el uso racional de los antimicrobianos. Se han propuesto medidas de prevención específica como la aplicación de antibióticos tópicos no absorbibles en forma de inyecciones en carga o aerosoles a través de las cánulas endotraqueales para disminuir la frecuencia de neumonías asociadas a intubación endotraqueal, tratando de disminuir la colonización por microorganismos gramnegativos; sin embargo, las recomendaciones no pueden generalizarse. Se ha propuesto la aplicación de profilaxis con antibióticos no absorbibles como neomicina antes de las operaciones del colon, para disminuir la posibilidad de infección asociada a la migración de bacterias presentes en este órgano. Se recom ienda p ro filaxis con an tib ió tico s para prevenir in fe c c io n e s n o so c o m ia le s a so c ia d a s a o p e rac io n es in tra c ra n e a n a s, c a rd io v a s c u la re s, g e n ito u rin a ria s, transuretrales y de las vías biliares; y en general, en las intervenciones quirúrgicas extensas con gran manipulación de cavidades potencialm ente contam inadas. El uso de profilaxis quirúrgica debe adecuarse con base en el tipo de m icro o rg an ism o s que con m ás frecu en cia causan la infección, por lo que la aplicación sólo debe realizarse 30 minutos o una hora antes de la cirugía y posteriormente durante 24 horas. Existen guías internacionales que pueden utilizarse como apoyo para elaborar guías locales. Otro concepto importante de recordar para la prevención de las neumonías en pacientes intubados es que la acidez gástrica m antiene la esterilidad del estóm ago y se ha demostrado que la utilización de antiácidos bloqueadores H„ en ellos favorece la colonización del estómago e incrementa el riesgo de neumonía nosocomial, y que en cambio, el empleo de sucralfatos para la protección de hemorragias del tubo digestivo alto en los pacientes de las UCI, no altera el pH gástrico y disminuye la frecuencia de neumonía nosocomial en estos pacientes. Se encuentran en etapa de experimentación varios productos con el fin de prevenir las infecciones nosocomiales, en especial en los pacientes de las UCI, a saber: la u tilizació n de g am m ag lo b u lin a in trav en o sa, la
administración de antielastasa y de inhibidores de alfa-1antielastasa, entre otros. Otro punto que se ha propuesto en este tipo de pacientes es la conservación de un adecuado estado nutricional, ya que se ha descrito que la mortalidad de enfermos en UCI quirúrgicos está directamente relacionada con un déficit energético agudo y la principa] causa de muerte es sepsis nosocomial. Por último es conveniente m antener los sistem as de vigilancia de infecciones intrahospitalarias y es necesario el análisis de los brotes epidémicos, con el fin de establecer sus causas y aplicar las medidas de prevención específicas. Es necesario contar con información estandarizada que incluya: 1) estudios que definan la epidemiología de cada institución, 2) factores de riesgo de infección nosocomial, 3) la colonización nosocomial en especial en UCI. Además se requieren estudios com parativos de antisépticos o antibióticos no absorbibles para prevenir la colonización, evaluados en diferentes unidades m édicas; contar con técn icas más ráp id as de d iag n ó stico de infeccio n es nosocomiales, promover el uso racional de antibióticos y programas de educación sobre el control de infecciones. En la práctica hospitalaria, es indispensable que cada in stitu c ió n cu en te con un C o m ité de In fecc io n es Intrahospitalarias, encargado de su estudio y prevención, ya que la magnitud y naturaleza del problema así lo exige. Es importante mencionar que aunque la vigilancia es la actividad fundamental para establecer el problema, si esta no va asociada con intervenciones se convierte en una información sin aplicación.
BIBLIOGRAFÍA Alien, U.: Nosocomial infections in the pediatric patients: an update. Am. J. Infecí. Control, 1990, 18: 176. Almanza, M. I., Wu, E., Vicente, M., Torres, G., Garay, B., A lvarez, A. M.: Infecciones respiratorias agudas intrahospitalarias. Rev. Chil. Pediaír., 1990, 61:185. Alpuche, C. M., Avila, C., Espinoza, L. E., Gómez, B. D., Santos, J. I.: Patrón de sensibilidad antimicrobiana de S. aureus en un hospital pediátrico: prevalencia de
796
INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
resistencia a meticilina. Bol. Méd. Hosp. Infant. Méx., 1989, 46:700. Avila, C., Ramírez, M. L., Alpuche, C., A rredondo, J., Santos, J. I.: Infecciones nosocomiales en un hospital pediátrico. Salud Púb. Méx., 1986, 28:616. Clinical and Laboratory Standard Institute: Performance Standars for A ntim icrobial Susceptibility Testing; Sixteenth Information Supplement. January 2006; 26 (3). Díaz-Ramos, R.D., Solórzano-Santos, F., Padilla-Barrón, G., Miranda-Novales, M.G., González-Robledo, R., TrejoPérez, J.A.: Infecciones nosocomiales. Experiencia en un hospital pediátrico tercer nivel. Sal. Púb. Mex. 1999: 41:512. García H.J., Rodríguez-Medina, X., Franco-Gutiérrez, M., Miranda-Novales, G., Villegas-Silva, R.: Factores de riesgo para infección de sitio quirúrgico en recién nacidos en una unidad de cuidado intensivo neonatal. Rev. Invest. Clin. 2005, 57:425. Goldmann, D. A.: The role ofbarrier precautions in infection control. J. Hosp. Infecí., 1991, 18:515-523. Griffin, P., O ’Shea, M., Brazy, J. eí al:. Cytomegalovirus infection in a neonatal intensive care unit. AJDC, 1988, 142:1188. Ford-Jones, E. L., Mindoríí, C. M., Laneley, J. M. eí a l: E p id em io lo g ic study o f 4684 h o sp ita l-a c q u ired infections in pediatric patients. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1989, 8:668. Hardy, S., Ruoff, K.., Catlin, E., Santos, J. I.: Catheterassociated infection with a vancomycin-resistant Grampositive coccus o f the Leuconosíoc sp. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1988, 7:519. Ing, A. F. M., Meakins, J. L., McLean, A. P. H. Christou, N. V.: D eterm inants o f su scep tib ility to sepsis and mortality malnutrition vs. anergy. J. Surg. Res., 1982, 32:249. Klein, B. S., Perloff, W. H., Maki, D. O.: Reduction of nosocomial infection during pediatric intensive case by protective isolation. N. Engl. J. M ed., 1989, 3 20:1714. Ledesma, P., Gutiérrez-Topete, G., Guiscafré. H.: Infección in trah o sp italaria, un p roblem a en H o spitales de seeundo nivel de atención. Rev. Méd. IM SS (Méx.), 1991, 29:45. Maki, G. D.: Risk Factors for Nosocom ial Infection in intensive care. Arch. Iníer. Med., 1989, 149:30. Maki, D.G.: Infections caused by intravascular devices used for infusión therapy: pathogenesis, prevention, and m anag em en t. In: B isno, A .L ., W aldvogel, F.A. Infections associated with indwelling medical devices. A SM Press. 2nd. Ed. Washington D.C. 1994:155. Martínez-Aguilar, G., Anaya-Arriaga, M.C., Avila-Figueroa, C.: Incidencia de bacteriemia y neumonía en una unidad pediátrica. Salud Pública Mex., 2001; 43:515.
Navarrete. S., Avila, C., Ruiz, E., Ramírez, L., Santos, J. I.: Sarampión nosocomial propuestas para su control en hospitales. Bol. Méd. Hosp. Infant. (M éx.), 1990, 47:495. Navarrete, S., Avila, C., Stetler, H. C., Santos, J. I.: An o u tb rea k o f n o so co m ia l d iarrh ea due to Cryptosporidium in a pediatric hospital. Pediatr. Infecí. Dis. J., 1991, 10:248. Padilla, B., Guiscafré, H., M artínez, M. C., Vargas, R., P ala cio s, J., M uñoz, O.: E p id em io lo g ía de las infecciones nosocomiales en un hospital pediátrico. Salud Púb. Méx., 1986, 28:599. Patient Safety Solutions. WHO Collaborating Centre for Patient Safety' Solutions 2007; (1):1. Ponce de León, S., García, L., Volkow, P.: Resultados iniciales de un programa de control de infecciones nosocomiales en los Institutos Nacionales de Salud. Salud Púb. (Méx.), 1986, 28:583. Ponce de León, S., Rangel-Frausto, M.S., Elías-López, J.I., R o m e ro -O liv ero s, C ., H u e rta s-Jim é n e z , M.: Infecciones nosocomiales: tendencias seculares de un programa de control en México. Sal. Púb. Méx. 1999;41 suppl 1:S5. Proyecto de Norma Oficial Mexicana PROY-NOM-Ü45SSA 2-2005. Para la vig ilan cia e p id em io ló g ica, prevención y control de las infecciones nosocomiales Raad, I., Hanna, H.A., Awad, A., eí al.: Optimal frequency o f changing intravenous administraron sets: is it safe to prolong use beyond 72 hours? Infecí. Conírol Hosp. Epidemiol., 2001; 22:136. Ruiz J.K., D iam ond-H ernández, B., Pacheco-Rosas, P. Velázquez-Camacho, M., Flores-Ruiz, E., MirandaNovales, M.G.: "Resistencia en bacterias aisladas en pacientes con infecciones nosocomiales". Enf. Inf. Microbiol., 2007; 27:15. Sánchez-V elázquez, L.D., Ponce de León-Rosales, S., Rangel Frausto, M.S.: "The burden o f nosocomial infection in the intensive care unit: Effects on organ failure, mortality and costs" Arch. Med. Res., 2006; 37:370. Van Grafhorst, J.P., Foudraine, N.A., Nooteboom, F. eí al:. Unexpected high risk contaminaron with staphylococci species attributable to standard preparation o f syringes for continuous intravenous drug administration in a simulation model in intensive care units. Crit. Care Med., 2002; 30:833. Vargas, R., Gutiérrez, G. y Peniche, A.: Prevalencia de infecciones hospitalarias y uso de antibióticos. Salud Púb. (Méx), 1980, 32:521. Velázquez-Meza, M.E.: Staphylococcus aureus resistente a meticilina: emergencia y diseminación. Sal. Púb. Mex. 2005, 47:381-7. Zaidi, A.K. et a l: Hospital Adquired neonatal infections in developing countries. Lancet 2005; 365:1175.
Capítulo 78 INFECCIONES OPORTUNISTAS
El hombre como todas las especies animales coexiste con microorganismos a través de un equilibrio muy inestable, siempre cambiante, durante la mayor parte de su vida. Los m ecanism os de defensa son capaces de limitar y controlar las agresiones de gérm enes patógenos cuya expresión clínica en la mayoría de los casos pasa inadvertida, si se considera el núm ero de veces que se plantea la c o lo n iz a c ió n , la in v a sió n o la d ise m in a c ió n de un microorganismo. La flora microbiana establecida desde el n acim iento, p ersiste con pequeñas v ariaciones y sus integrantes se consideran com ensales o saprofitos, casi siempre no patógenos en las condiciones de su hábitat. Los microorganismos comensales o saprofitos de la flora del hombre, ante una m inusvalía defensiva, desarrollan patogenicidad y producen cuadros clínicos de naturaleza y gravedad muy diversa, aunque siempre con características peculiares de la incompetencia inmunitaria cuyo resultado son las infecciones oportunistas. Las infecciones en individuos inmunodefícientes o las que ocurren en pacientes hospitalizados (siempre debilitados) producidas por agentes patógenos, constituyen un grupo d ife re n te de las c o n sid e ra d a s c lá sic a m e n te com o oportunistas, aun cuando se presentan como resultado del internamiento hospitalario.
EPIDEMIOLOGÍA Las in fe c c io n e s o p o rtu n ista s, y en p a rtic u la r las' nosocom iales, son conocidas desde hace varios siglos: in feccio n es en el hospital (P seudom onas), la fiebre
puerperal, las infecciones de los diabéticos, en pacientes con cirrosis o con cáncer, así como las contaminaciones por S e rra tia m arcescens, se re g istra ro n an tes del auge contemporáneo de las infecciones por microorganismos de escasa patogenicidad o saprofitos. El incremento en la esperanza de vida, resultado del control de m uchas de las enferm edades in feccio sas algunas consideradas m ortales (tifo, peste, tuberculosis, sífilis, neumonías, meningitis), o la disminución en su frecuencia (fiebre tifoidea, gastroenteritis, difteria, tos ferina, sarampión), aunados a la sobrevida prolongada de enfermos que antes fallecían a corto plazo como por ejemplo: personas con cáncer, leucemia, diabetes, uremia, insuficiencia renal, cirrosis e inmunodeficiencia, así como el incremento de la sobrevida de pacientes sometidos a cirugía mayor, politraumatizados o recién nacidos con malformaciones congénitas, y el grupo de pacientes sometidos a trasplante de órganos, han producido una población cada vez más numerosa con disminución de las defensas ante la flora saprofita o com ensal como consecuencia de medicación inmunosupresora, radiaciones, cirugía m utilante, alim entación parenteral, medicación a n tim icro b ian a , in stalació n de sondas y catéteres in trav ascu lares, ex p lo racio n es cruentas y m aniobras potencialmente contaminantes. En el futuro inm ediato se avizora que las tendencias descritas seguirán vigentes e incluso aumentarán su presión selectiva; así, los períodos de hospitalización prolongados tienden a ser cada vez m ayores (salvo el caso de la tuberculosis pulmonar), el empleo en escala muy amplia de
798
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
antimicrobianos genera floras resistentes, se practica cada vez un mayor número de trasplantes, el empleo creciente de alim entación parenteral, la práctica en aum ento de las transfusiones y el uso de drogas mayores y menores por grupos im portantes de la población. A dem ás, con el in cre m e n to en la e sp e ra n z a de vid a a u m en tan las enfermedades degenerativas, neoplásicas y cardiovasculares que fa v o re c en el e s ta b le c im ie n to de una in fe cc ió n oportunista. Todo este panoram a se ha agravado en las últimas dos décadas con la aparición de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Actualmente se considera que existen el mundo más de 40 millones de infectados y que diariamente entre 14,000 y 15,000 personas adquieren la infección. La infección por el VIH a medida que avanza impacta deletéreamente en el sistema inmune del huésped constituyéndose actualmente en la principal causa de inm unodeficiencia adquirida y de infecciones oportunistas. La prevalencia e incidencia de las infecciones oportunistas varía según el huésped y en el mismo huésped según la fase de inmunosupresión en el cual se halle. En los pacientes con inm unocompromiso las infecciones oportunistas se originan de la flora endógena (ej. candidiosis invasiva), m edio am b ie n te g en eral (h isto p la s m o s is , TB, estro n g ilo id io sis disem inada), o del m edio am biente hospitalario (aspergilosis, legionelosis, enterococo resistente a vancomicina, bacterias gramnegativas multirresistentes). P a rale la m e n te e x is tiría u na c o n sid e ra b le v a ria c ió n geográfica en el tipo de infecciones oportunistas. En general, determ inar la prevalencia e incidencia de infecciones oportunistas en personas inmunodefícientes es difícil en los países en desarrollo dado los limitados accesos a centros de salud, la capacidad disminuida en el laboratorio para el diagnóstico y seguimiento epidemiológico. A pesar de estas limitaciones se sabe que tuberculosis es la más importante infección o p o rtu n ista en países en d esarro llo . O tras
infecciones oportunistas son particularmente frecuentes en determ inadas areas geográficas. Así, en el Africa SubSahariano la septicemia (no tifoídica), la toxoplasmosis, y la neum onía bacteriana com plican frecuentem ente la evolución de los pacientes con VIH. La neumonía por P. jirovecii (antes P. carinii) es muy prevalente en algunos países como en Sudáfrica, y PeniciUium m arneffei es frecuente en Tailandia. En México algunas de las infecciones oportunistas en pacientes con VIH más frecuentes son: tuberculosis, Cryptosporidium, Cándida entre otras. Desde el advenimiento del tratamiento anti-retroviral altamente activo (TARAA) en pacientes con infección por VIH se ha observado una significante disminución de las infecciones oportunistas, hospitalizaciones y mortalidad pero se ha observado incremento de otras infecciones probablemente subclínicas que emergen con la restauración de la inmunidad como infecciones por el complejo de Mycobacterium avium, la retinitis por CMV, la TB miliar entre otras. Los mecanismos inmunológicos de defensa pueden estar alterados por la enferm edad de base p e r se y por el tratamiento establecido como se observa en el cuadro 78-1. De acuerdo al m ecanism o de defensa afectado se ha relacionado con microorganismos que más frecuentemente están im plicados en las infecciones de este grupo de pacientes (cuadro 78-2). No se debe olvidar, sin embargo, que la m ayoría de los enferm os hospitalizados o con enferm edades crónicas, sufren con m ucha frecuencia alteración en más de un mecanismo de defensa. En el cuadro 78-3 se muestran las bacterias, hongos, virus y parásitos que con m ás frecuencia se encuentran en infecciones oportunistas, y se señala los trastornos que producen y su tratamiento. Por último, en el cuadro 78-4 se indican las causas condicionantes m ás frecuentes de infecciones oportunistas, con el cuadro clínico que ocasionan y los microbios que las originan.
CUADRO 78-1. Causas de inmunosupresión secundaria*. Fagocitosis_____________________________________ Anticuerpos______________________________ Inm unidad celular SIDA SIDA SIDA Leucemia Linfoma no Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Anemia aplástica Desnutrición grave Leucemia linfocítica crónica Enfermedad de Hodgkin Diabetes mellitus Ciclofosfamida Sarcoma Azatioprina Uremia Carcinoma ó-mercaptopurina Infecciones anergizantes Anemia de células falciformes Ciciofosfamiáa Procarbacina Esplenectomía ó-mercaptopurina Desnutrición grave Metotrexate Diabetes mellitus Procarbacina Colagenopatías Esteroides Cirrosis hepática Uremia Citotóxicos Esteroides Radiación * De a c u e rd o al tip o d e in m u n id a d a lte ra d a .
799
INFECCIONES OPORTUNISTAS
CUADRO 78-2. Microorganismos implicados en la infección del huésped con inmunocompromiso en relación con la alteración de los mecanismos de defensa*. Mecanismo de defensa alterado Agente infeccioso Bacterias: Cocos grampositivos Enterobacterias Especies de Pseudomonas H. influenzae Especies de Salmonella Listeria monocytogenes M. tuberculosis N ocardia asteroides Hongos: Especies de Candida Especies de Aspergillus Mucor-absidia-rhizopus Cryptococcus neoformans C occidioides immitis Histoplasma capsulatum
Fagocitosis
Anticuerpos
+++ +++ T++ +
+++ + + +++
Inm unidad celular
+++ +++ +++ +++
+ +++ +++ +++ +++ +++
Virus: Herpes simple Varicela-zoster Citomegalovirus Rubéola Enterovirus Hepatitis Adenovirus Influenza Parásitos: Pneumocystis jirovecii Giardia lam blia Toxoplasma gondii
+
++ ++ + +
+++ +++ +++ +++ + + + +
++ ++ ++
+++ + +++
* M o d ific a d o d e G riego, M.H.
C aracterísticas generales de las infecciones oportunistas A pesar de la gran variedad de formas clínicas por las que se expresan las infecciones oportunistas y que van desde cuadros triviales hasta formas muy graves y en localización desde sitios muy restringidos hasta disem inación con afectación múltiple, se pueden distinguir rasgos comunes que están presentes en todas, sea cual sea su naturaleza y gravedad, a saber: 1) Microorganismos de escasa patogenicidad; es común la asociación u ocurrencia simultánea de varios gérmenes. 2) Expresión clínica suigeneris en relación con el trastorno condicionante. 3) D iagnóstico tardío, o con m enos prontitud que lo deseable. 4) E volución m ás p rolongada que las infecciones no oportunistas y m ayor núm ero de com plicaciones y recaídas.
5) Respuesta terapéutica subóptima (aun cuando no haya resistencia a los antimicrobianos empleados) 6) Mortalidad elevada.
DIAGNÓSTICO TARDÍO Entre las condiciones que conducen al establecimiento de una infección por gérmenes oportunistas figuran aquellas que encubren los efectos de la reacción inflamatoria, por ejemplo: fiebre, edema, infiltración inflamatoria y eritema e indirectamente el dolor. La administración de agentes a n tiin fla m a to rio s, in m u n o su p reso res, m edicam entos ra d io m im é tic o s o a n tim e ta b o lito s, las in fe c c io n e s anergizantes, la cobertura de antimicrobianos (casi siempre de e sp e c tro am p lio ), en tre o tro s, son fa c to re s que contribuyen a generar algunas de las anomalías clínicas siguientes: a. Neum onías o bronconeum onías con esputo escaso e infiltrados radiográficos de poca extensión.
800
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 78-3. Infecciones oportunistas, etiología, enfermedad y tratamiento. Microorganismos Bacterias: Actinomyces israelii Aeromonas hydrophila Alcaiigenes faecalis Anaerobias (Bacteroides, Clostridia, Difteroides, Fusobacteria, Lactobacilos) Bacilus subtillis Moraxella catarrhalis Haemophylus parainfluenzae Listeria monocytogenes Micobacterias "atípicas" Mimae, Moraxella, Herellea Nocardia (asteroides, brasiliensis) Serratia marcescens Especies de Spirillum Staphylococcus epidermidis Streptococcus grupo D Streptococcus grupo B Vibrio toetus
Estados patológicos
Tratamiento
Celulitis, neumonía, osteomielitis Abscesos, celulitis, diarrea, septicemias Endocarditis osteomielitis, septicemias, otitis APscesos, gangrena, peritonitis. endocarditis, meningitis, septicemias
Penicilina G, ampicilina, tetraciclina Ciprofloxacina, cotrimoxazol. gentam icina Tetraciclina, cioranfenicol, gentam icina, polimixina Penicilina G, cioranfenicol, clindamicina, metronidazol
Abscesos,celulitis, conjuntivitis, septicemias Endocarditis, meningitis, otitis media, septicemias Endocarditis, meningitis, otitis media, septicemias Meningitis, septicemias Adenitis cervicales, osteomielitis, septicemias Celulitis, conjuntivitis, endocarditis, estomatitis, neumonía, septicemias Neumonías, osteomielitis, septicemias
Penicilina G, cioranfenicol
Diarrea, neumonías, otitis, septicemias, sinusitis Meningitis, septicemias Artritis, meningitis, otitis, osteomielitis, septicemias Abscesos,celulitis, endocarditis, neumonía, septicemias Meningitis y septicemias en recién nacidos Abscesos, endocarditis, neumonías, septicemias, pleuritis, tromboflebitis
Penicilina G, ampicilina, amoxicilina/ácido clavulánico Cioranfenicol, ampicilina Ampicilina Drogas antituPerculosas primarias y secundarias Gentamicina, kanamicina Cotrimoxazol, minociclina, sulfunamidas + penicilina G Según antibiograma. Amikacina Penicilina G, tetraciclina Oxacilina, vancom icina Penicilina G, ampicilina, más estreptomicina o gentam icina Penicilina G, ampicilina Tetraciclina, cioranfenicol, penicilina G, más estreptomicina
Hongos: Aspergillus (fumigatus, flavus, terreus) C andida albicans
Coccidioides immitis
Criptococcus neoformans Phycomycetes (Rhizopus, Mucor, Absidia, Basidiobolus) Parásitos Pneumocystis jirovecii Toxoplasma gondii Strongyioides stercoraiis Cryptosporidium Virus: Herpes simplex Varicella zoster Citomegalovirus
Abscesos, osteomielitis, endocarditis, neumonías Candidiasis m ucocutánea generalizada intestinal, endocarditis, meningitis, neumonías, traqueobronquitis, queratitis Formas diseminaáas con localizaciones cutáneas, pulmonares, ganglionares, óseas y meníngeas Neumonías, meningitis Bronconeumonías, pleuritis
Anfotericina B Anfotericina, ketoconazol, fluconazol
Anfotericina B
Anfotericina B, 5-fluocitosina, fluconazol Anfotericina B
Neumonías Meningoencefalitis Diseminación extraintestinal, neumonías Diarrea prolongada
Cotrimoxazol, pentamidina, dapsona Sulfadiazina más pirimetamina Tiabendazol
Encefalitis, traqueobronquitis, neumonías Neumonías, encefalitis Neumonías, retinouveitis, hepatitis, viremia
Acidovir
¿Espiramicina?
Acidovir ¿Ganciclovir?
INFECCIONES OPORTUNISTAS
801
CUADRO 78-4. Cuadros clínicos característicos. Causas condicionantes_____________
Cuadros clínicos
Microorganismos causales
Fisiológicas: Recién nacidos
Meningitis, septicemias
Bacterias gramnegativos, estreptococos grupo B Virus de la hepatitis infecciosa, influenza, herpes, poliomielitis
Embarazo Ancianidad
Mayor gravedad de las infecciones virales Influenza, neumonías, septicemias
Virus de la influenza, neumococos y bacterias gramnegativos
Congénitas Inmunodeficiencias por; Estreptococos
Agammaglobuiinemia (deficiencia en IgG, IgA e IgM)
Neumonías, septicemias, otitis, sinusitis, meningitis, hepatitis graves, eccem a
Deficiencia aislada de IgM
Septicemias por meningococos, meningitis neum ocócica, vaccinio generalizada
Deficiencia aislada de IgA
Neumonías recurrentes, bronquitis crónicas, varicela grave, granuloma por Candida, diarrea prolongada por Giardia
Herpesvirus varicellae, especies de Candida, Giardia lam blia
Disfúnción de linfocitos "T"
Vaccinio gangrenosa (necrótica)
Inmunodeficiencia com binada (B + T) Síndrome de Di George
Neumonía varicelosa, herpes simple, micobacteriosis
Virus de la vaccinio, varicela, citomegalovirus, herpes simple, especies de M ycobacterium (incluido BCG), Pneumocystis jiroveci i, Strongyloides stercoralis Idem + gérmenes encapsulados
Síndrome de Nezelof
Rinitis crónica, neumonías recurrentes, candidiasis oral, diarrea Idem a Di George
Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Pneumocystis carinii Meningococos, neumococos, virus de la vaccinio
Bacterias piógenas, hongos diversos Idem a Di George más: M ycobacterium kansasii, Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus, especies de Klebsiella, Enterobacter aerogenes
Disfunción de fagocitos
Enfermedad granulomatosa crónica, síndrome de Job, síndrome de Chediak-Higashi
Neutropenia
Infecciones piógenas, micosis profundas
Idem + E. coli + especies de Pseudomonas y bacterias anaerobias, especies de Candida, otros hongos
Infecciones piógenas localizadas y diseminadas
S. aureus, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, H. influenzae S. aureus y bacterias gramnegativos
Carencia o disfunción de componentes del C
c 6' c 7 y c 8
Dermatitis eccem atoides y septicemias Gonococem ias y meningococemias diseminadas
Gonococos y meningococos
Anomalías anatómicas de barreras defensivas Mielomeningoceles
Abscesos, meningitis
Onfaloceles Fisuras laríngeas
Peritonitis Bronconeumonías
Asplenia Cardiopatías congénitas
Septicemias Endocarditis subaguda, abscesos cerebrales
S. epidermidis, S. faecalis, Estreptococos. Corynebacteria, especies áe Neisseria, especies de Pseudomonas, Proteus mirabilis Bacterias gramnegativos Estafilococos, bacterias gramnegativos Neumococos, Haemophilus Streptococcus viridans, Corynebacterium, Neisseria flava, Pseudomonas cepacia, Haemophilus aphrophilus
802
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉHREZ
CUADRO 78-4. Cuadros clínicos característicos (cont.). Causas condicionantes Alteraciones funcionales Mucoviscidosis Hemoglobinopatías Proteinosis alveolar Anemia perniciosa Antígenos ae histocompatibilidad peculiares Adquiridas: Accidentes Traumatismos que comprometen la circulación Quemaduras Heridas con cuerpos extraños residuales Exposición al frío Trastornos de conciencia y compromiso respiratorio Trastornos condicionantes Diabetes Neoplasias y Linfomas Leucemia aguda Linfomas (Hodgkin inclusive)
Cuadros clínicos
Microorganismos causales
Infecciones repetidas del árbol respiratorio inferior Septicemias, meningitis Neumonía Gastroenteritis, septicemia Espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, uveitis, enfermedad celíaca, miastenia
Especies de Haemophilus, estafilococos, Pseudomonas aeruginosa Salmonellas Especies de N ocardia Salmonellas ¿ Virus ?
Gangrena gaseosa, osteomielitis
Bacterias anaerobias, estafilococos
Septicemias Infección piógena, tétanos
Pseudomonas aeruginosa Estafilococos, bacterias anaerobias, Cl. tetani Virus
Infecciones áel árbol respiratorio inferior Infecciones del árbol respiratorio inferior Infecciones piógenas, micosis, septicemias, gangrena
Estreptococos y bacterias gramnegativos, especies de Mucor
Neumonías, abscesos, pielonefritis, dermatitis, hepatitis Neumonía, dermatitis, infección urinaria, tuberculosis
Pseudomonas aeruginosa, Kiebsiella, E. coli, estafilococos, Candida Herpes virus, Varice ila, E. coli, estafilococos, Pseudomonas aeruginosa, micoPacterias Bacterias gramnegativos C andida (más frecuentemente en neutropenia) Bacterias gramnegativos Neumococos, estreptococos, Haemophilus influenzae Bacterias gramnegativos, Bacteroides, Mucor, virus M. tuberculosis, bacterias gramnegativos y virus
Tumores sólidos
Neumonías, pielonefritis. gastroenteritis
Cirrosis Síndrome nefrótico
Septicemias Peritonitis, septicemias
Insuficiencia renal
Septicemias
Infecciones anergizantes (Sarampión, influenza, mononucleosis, citomegalovirus, tos ferina, vacunas con virus atenuados) Crisis hemolíticos Eccema Insuficiencia suprarrenal Desnutrición proteicocalórica Cardiopatías latrogénicas Inmunosupresión
Trasplantes y crisis de rechazo
Radioterapia y radiaciones ionizantes Cirugía: Gastrectomía Esplenectomía Asas "ciegas"
Flora mixta
Tuberculosis, septicemias
Septicemias Infecciones piógenas Micosis oportunistas Virosis graves, septicemias Endocarditis subaguda
Salmonellas Estreptococos, estafilococos Candida Virus del sarampión, enterobacterias Estreptococos, estafilococos, hongos
Neumonías, septicemias, hepatitis, micosis diversas
Bacterias gramnegativos, herpesvirus. rubéola hongos, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jirovecii Idem que en inmunosupresión
láem que en inmunosupresión más: verrugas, micosis cutáneas, pielonefritis Septicemias
Gastroenteritis, septicemias Septicemias Enteritis
Bacterias gramnegativos, micosis diversas
Salmonellas Neumococos, Haemophylus Bacterias gramnegativos, flora anaerobia
INFECCIONES OPORTUNISTAS
803
CUADRO 78-4. Cuadros clínicos característicos (cont.). Causas condicionantes
Cuadros clínicos
Microorganismos causales
Derivaciones portosistémicas Prótesis valvulares
Bacteremias-septicemias Enáocarditis subaguda
Traqueostomía
Bronconeumonías
Bacterias de la flora intestinal Estreptococos, estafilococos, bacterias gramnegativos difteroides, micobacterias atípicas Flora del árbol respiratorio superior, flora ambiental
Derivaciones de LCR a: Aurículas Peritoneo Ureteros
Septicemias y glomerulonefritis Septicemia, ependimitis Septicemia
Maniobras endoscópicas (vías urinarias)
Septicemia, endocarditis
S. epidemis y S. aureus S. aureus y S. epidermis S. aureus, S. epidermis y bacterias gramnegativos Bacterias gramnegativos
Venoclisis, cateterizaciones y transfusiones contam inadas Intubaciones, respiradores y tiendas de oxígeno
Flebitis, septicemias, gangrena
Flora oportunista, hongos
Bronconeumonías
Procedimientos dialíticos
Peritonitis, septicemias, hepatitis
Antimicrobianos de espectro amplio Alimentación parenteral
Superinfecciones, septicemias, micosis Fungemias, septicemias
Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens Estafilococos, bacterias gramnegativos, virus de la hepatitis B, C S. aureus, flora anaerobia, hongos oportunistas Candida, Torula, Estafilococos, Pseudomonas, Serratia, Citrobacter, Bacteroides Cocos grampositivos, enterobacteriáceas, hongos
Neutropenia-granulocitosis, anemia aplástica
Infecciones nasofaríngeas, bronconeumonías, infecciones cutáneas, septicemias
b. Pielonefritis sin dolor en el flanco o sin piuría ostensible. e. A bscesos perirrectales de gran extensión que pasan relativamente, inadvertidos. d. Ausencia de fiebre o de poca monta en pacientes que reciben corticosteroides o que tienen neutropenia por cualquier causa. e. Curso “asintomático” de las meningitis en el recién nacido (sin signos m eníngeos, norm oterm ia o hipoterm ia, hipertensión craneana moderada). f. P erito n itis sin datos claros de vien tre agudo (sin hiperestesia cutánea o defensa muscular acentuada), sobre todo en pacientes neutropénicos. g. Manifestaciones dolorosas mínimas o muy disminuidas por neuritis periférica y circulación deficiente en los diabéticos. h. Alteraciones del sistema nervioso central que deprimen el reflejo tusígeno y no hay tos a pesar de la existencia de secreciones en bronquios. i. Pobreza de m anifestacio n es clínicas en niños con desnutrición proteica-calórica grave (desnutrición de tercer grado) a pesar de cursar con infecciones graves y diseminadas. En la práctica, ante la frecuencia con que coexisten una infección y la desnutrición grave, el criterio médico de atención es considerar a tales pacientes como infectados hasta que no se pruebe lo contrario. La existencia de un proceso patológico primario que por sí mismo pueden ser causa de fiebre, como en el caso de
neoplasias, linfom as, cirrosis y crisis de rechazo en trasplantes, puede contribuir al diagnóstico tardío de los procesos infecciosos en inmunocomprometidos. En otras ocasiones el microorganismo resulta un “diagnosticador” más eficiente y rápido que el mejor sistema médico. Ejemplo de ellos son el aislamiento de Chromobacterium violaceum que orienta al diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica o P jirovecii a inmunodeficiencia celular. González Ochoa acostumbra decir que: “...Cándida diagnostica más p rec o zm en te una in m u n o d e fic ie n c ia que c u a lq u ie r médico...” Ante la escasez de síntomas o signos en las personas con riesgo de padecer una infección por m icroorganism os oportunistas, algunos datos pueden alertar la posible iniciación o surgimiento de tal condición como: 1) Flogosis local en venoclisis y catéteres endovenosos. 2) Hipotermia en recién nacidos con sospecha de septicemia. 3) F iebre en cu alquier paciente sujeto a m edicación inmunosupresora. 4) El edema periorbitario, la proptosis y la cefalea sugieren mucormicosis en la nariz y obligan a practicar una biopsia de mucosa nasal. 5) Fiebre en pacientes con derivaciones de ventrículos cerebrales a otras cavidades corporales. 6) Cualquier síntoma o signo “raro” en la evolución de un inmunodeficiente debe plantear la posibilidad de una infección oportunista.
804
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTÍÉRREZ
CONSECUENCIAS CLÍNICAS La disminución de las defensas y lo tardío del diagnóstico se reflejan en la evolución de las infecciones oportunistas. El curso de la enfermedad es más prolongado, el tiempo de elim in a c ió n de los m ic ro o rg a n ism o s se a larg a, las complicaciones son más frecuentes al igual que las recaídas o segundos ataques por el mismo germen. La respuesta a la terapéutica antimicrobiana es subóptima con relación a la establecida en personas normales, en parte por la insuficiencia de la reacción inflamatoria, o respuestas deficientes en anticuerpos e hipersensibilidad tardía, y por la resistencia antim icrobiana generada con el em pleo prolongado de antibióticos. La alta m ortalidad de las infecciones por m icrobios oportunistas refleja no tanto la virulencia de un germen p a tó g en o , sino la in su fic ie n c ia h o m e o stá tic a y la incompetencia inmunitaria de los huéspedes infectados. El padecimiento de fondo puede ser mortal por sí solo, v.gr.: cán cer, le u c e m ia s, in su fic ie n c ia re n a l, d ia b e te s, en fe rm e d ad e s a u to in m u n ita ria s que re q u ie ren inm unosupresión, inm unodeficiencias, m alform aciones congénitas graves o cirrosis, o bien, cirugía mayor.
FIEBRE EN EL PACIENTE CON CÁNCER Y NEUTROPENIA GRAVE Las infecciones son una causa mayor de morbimortalidad en n iñ o s con cáncer. El c á n c e r p o r sí m ism oindependientem ente de la terapia citotóxica a la que es sometido el paciente-sitúa al mismo ante serios riesgos de infección. Por ejemplo, diferentes tumores que provocan obstrucción del tracto respiratorio (situación frecuentemente observada en los linfom as), se acom pañan de m ayor frecuencia de neumonías secundarias. Además de los efectos deletéreos directos producidos por el cáncer, las terapias que reciben los pacientes que incluyen drogas citotóxicas, ra d io te ra p ia , p ro c e d im ie n to s q u irú rg ic o s (p o r ej. esplenectom ia), condicionan en el huésped una grave alteración en los diferentes mecanismos de la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa, así como la disrupción de las b a rre ra s m u co sas n o rm ales au m e n ta n d o la colonización e invasión por distintos agentes microbianos.
Deficiencias en los mecanismos de defensa en el huésped con cáncer Tanto la piel como las mucosas constituyen la primera barrera de contención contra microorganismos endógenos o adquiridos. Un complejo sistema celular a nivel de piel, tracto respiratorio, gastrointestinal y genitourinario protegen contra la invasión de agentes microbianos. Por esta razón cualquier disrupción a este amplio sistema de protección ya sea por invasión tumoral, citotoxicidad, radiación o mediante colo cació n de catéteres aum en tará la p o sib ilid ad de infección. Las células epiteliales y m ucosas contienen receptores específicos y genéricos para la adherencia de
bacterias. La unión entre el ligando microbiano con estos receptores (adhesinas) constituye el primer paso para el inicio de un proceso infeccioso. La ñora normal de un paciente sano generalmente está colonizada por microorganismos inocuos, predominantemente grampositivos aerobios y una variedad de anaerobios. Dentro de las primeras 24 horas después de haber ingresado a un hospital los pacientes seriamente enfermos, como lo son habitualmente los pacientes con cáncer, presentan un cambio de la microflora indígena por g érm en es g ra m n e g a tiv o s ae ro b io s. Por tan to es com prensible que la alteración de las barreras cutáneo mucosas asociada al cambio de la microflora en pacientes hospitalizados aumentan el riesgo de infección por gérmenes intrahospitalarios. Las principales células efectoras del sistema inmune son los neutrófilos polimorfonucleares, los linfocitos T y B, las células asesinas naturales (NK, de natural killer) y los macrófagos tisulares. Las células que más severamente son afectadas por el cáncer o por efecto de la quimioterapia son los neutrófilos, monocitos y linfocitos. Las células del sistema reticuloendotelial son m enos sensibles a la toxicidad mediada por la terapia anti-neoplásica. De esta manera, cualquier alteración cuantitativa o cualitativa en la respuesta de estas células predispone al paciente con cáncer a infección ocasionada por una amplia gama de patógenos. Desde que los neutrófilos representan la primera línea de defensa de la respuesta inflam atoria, uno de los más importantes factores que incrementan la susceptibilidad a infecciones es la disminución en el número de los neutrófilos circulantes. La profundidad de la neutropenia-secundaria a la enfennedad de base o bien a la terapia administrada- así como la persistencia o duración de la misma son factores determinantes para presentar infecciones, incrementándose la susceptibilidad a las mismas de manera directamente proporcional a la duración de citopenia. Otros factores contribuyen al estado de inmunocompromiso del paciente con cáncer como son la desnutrición que genera la propia en ferm ed ad de base y e m p eo rad a p o r la te ra p ia antineoplásica. Diversos tipos de cáncer se acom pañan además de déficit neurológico que puede presentarse durante la progresión de la patología provocando menor resistencia a la b ro n co aspiración con el consiguiente riesgo de neumonías secundarias. Las medidas invasivas como la colocación de catéteres tienen importancia no despreciable en la carga de infección en el paciente con cáncer; sondas vesicales, nasogástricas u orogástricas dañan la barrera mucosa sirviendo de vía de acceso de gérm enes e invasión sistém ica por distintos microorganismos. En el caso de catéteres venosos, se ha demostrado que una significativa proporción de los mismos presentan colonización intraluminal luego de > 1 semana de perm anencia, ya que los gérmenes suelen colonizar primeramente la superficie externa de los mismos siguiendo luego la ruta intraluminal. La hospitalización frecuente así como el hecho de haber sido sometidos a múltiples cursos de antibióticos, generalm ente de am plio espectro, son
805
INFECCIONES OPORTUNISTAS importantes al momento de valorar a este tipo de pacientes, ya que la presión ocasionada por los antimicrobianos son el primer paso en la génesis de resistencia a los distintos grupos de antibióticos y en consecuencia, condicionantes que deben ser tomados en cuenta al momento de decidir un esquema terapéutico antiinfeccioso.
Definiciones En el contexto del paciente con cáncer y neutropenia se define a la fiebre como la presencia documentada de una temperatura oral > 38.3°C en ausencia de una causa obvia ambiental, o de una temperatura corporal > 38° que persista por lo menos 1 hora o en caso de menor duración que se repita en el lapso de las siguientes 12 horas. Si bien la neutropenia en general se define como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor de 1500/mm3, a los fines del manejo terapéutico del paciente con cáncer se considera como neutropenia al RAN menor de 500/mm3, o que se anticipe que descienda debajo de esta cifra en las sig u ie n te s 4 8 -7 2 hrs. (q u e d e p e n d e rá del tipo de quimioterápico empleado) (cuadro 78-5). Los pacientes con recuentos < 100/mm3 son los que presentan mayor riesgo de infección. Además del número de neutrófilos circulantes, el riesgo de infección en pacientes oncológicos es claramente dependiente de la duración de la neutropenia. Episodios menores de 5 días se clasifican como neutropenia de bajo riesgo, descensos en la cuenta de neutrófilos que persisten entre 6 y 9 días se consideran como neutropenia de moderado riesgo y las neutropenias persistentes de más de 9 días son consideradas de alto riesgo.
Evaluación del paciente con fiebre y neutropenia En la evaluación del paciente neutropénico y febril, debe partirse del escenario que el 48% -60% de los mismos presentarán una infección ya sea oculta o aparente, y del 10% a más del 20% de los pacientes con neutropenia < 100/mm3
desarrollarán bacteriemia. Debido al deterioro de la respuesta inmune y no inmune del huésped, y principalmente por la neutropenia, el paciente con cáncer exhibe una respuesta inflam atoria dism inuida; en consecuencia los signos y síntomas clásicos de infección pueden no estar presentes en la evaluación inicial constituyendo en muchas ocasiones la fiebre el único signo de orientación de su presencia en el paciente neutropénico. De ahí que no debe esperarse que los procesos infecciosos se desarrollen con todos los signos y síntomas inflamatorios clásicos de una infección; por ej. una infección de piel y partes blandas puede cursar sin e ritem a e in d u ra c ió n , una n eu m o n ía sin in filtra d o evidenciable en la radiografía de tórax o puede presentarse una meningitis sin pleocitosis. Ello implica la necesidad de un acucioso examen físico, incluyendo sitios frecuentemente no e v alu ad o s con m e tic u lo sid a d com o la reg ió n perioodontal, el perineo, incluyendo ano, el fondo de ojo, la región periungueal y en caso del paciente con acceso vascular, el sitio de inserción del catéter. En ocasiones es difícil valorar si la fiebre que presenta el paciente es debida a la actividad de su patología de base, a alteraciones de tipo metabólicas o debido a un proceso infeccioso. Sin embargo una temperatura > 39.5°C y la presencia de llenado capilar de > 3 segundos, independientemente del tipo de cáncer que el paciente padezca o la estabilidad clínica habrá que considerarla de origen infeccioso y no debido a actividad de la enfermedad de base. Igualmente cuando la fiebre está ausente, el deterioro clínico inexplicable a otras causas o la hipotensión son datos orientadores de un problem a infeccioso. Dado que la clínica con frecuencia no es orientadora de la presencia de un cuadro infeccioso en el paciente con cáncer, varios marcadores laboratoriales de la respuesta inflamatoria se han valorado como prediclores del proceso infeccioso como la proteína C reactiva, las interleucinas (IL) 6 e IL8 y la procalcitonina. Aunque los resultados son prometedores, los valores predictivos positivos (donde el resultado positivo
CUADRO 78-5. Toxicidad de agentes quimioterápicos. Antineoplásico
Grado de mucositis
Carboplatino
0
Ciclofosfamida
0
Grado de ^ D¡as ^ nac¡¡r* D¡as de recuperación mielosupresion_________________________________________________ 28 21 3 2-3
8-15
17-28
0
2
18-23
39 (13-62)
Citarabina (ARA-C)
2-3
3
7-9
25-34
Dactinomicina
1-2
3
7-21
21-35
Daunorubicina
1
3
8-14
21-28
Doxorubicina (adriamicina)
0
3
10-14
21
2-3
7-16
20
9-14
Cisplatino
Etoposido (VP16)
0
30
Fluouracilo (5-Fu)
2
2
L-Asparginasa
0
0-1
Metothrexate
2
2
7-14; 15-29 (IV)
7-13
Vinblastina
2
3
4-10
7-14
0-1
4-5
7
Vincristina
0
* Tiem po en días en q u e la c u e n ta d e neutrófilos post q u im io te ra p ia
35-42
806
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
indica infección) y negativos (en que la ausencia del incremento de reactantes de fase aguda sugieren ausencia de infección) de los mismos presentan tal dispersión que la determinación de los mismos debe considerarse como un complemento, pero no como determinante de la eventual decisión terapéutica en el paciente neutropénico. En este mismo sentido, niveles elevados de citocinas como TNF-cx, IL10 (16), o la presencia de marcadores de activación de la coagulación (coagulopatía de consumo) y de la fibrinólisis como los productos de degradación de la fibrina (PDF), la proteína C, antitrombina III o factor de la coagulación Vlla se correlacionan con mal pronóstico y desenlace fatal en pacientes neutropénicos con sepsis o choque.
Estudios microbiológicos y de gabinete Además del examen físico deben valorarse la presencia o no de dispositivos com o catéteres centrales o sondas urinarias, la estancia in trahospitalaria, el h istorial de tratamiento antimicrobiano de los últimos 30 días (como mínimo) y la toma de cultivos pertinentes antes de iniciar una terapia con antibióticos. Dada la amplia variedad de patógenos que afecta al neutropénico, debe hacerse todo el esfuerzo para la obtención de muestras adecuadas para los estudios microbiológicos. Toda lesión evidente deberá ser cultivada o someterse a biopsia y el material debe sembrarse en medios de aislamiento de bacterias, hongos y en algunos caso s v iru s. En caso de b io p sia , el estu d io an a to m o p a to ló g ic o p u ed e re v e la r m ic ro o rg a n ism o s (bacterias, formas invasivas fúngicas o cuerpos de inclusión v irales), y adem ás puede u tilizarse para estudios de inmunohistoquímica o biología molecular. En ausencia de un proceso inflamatorio evidente, la toma de muestras de fosas nasales, orofaringe, orina y recto, no proporciona inform ación clínicam ente relevante. Sin embargo, es importante contar con cultivos periódicos de fosas nasales para detectar portación de Staphylococcus aureus o Aspergillus sp. y de nasofaringe para determinar la portación de Streptococcus pneum oniae, a la luz del incremento substancial de la resistencia a antibióticos del neumococo y estafilococo. Igualmente son convenientes cultivos de seguimiento de heces para detectar portación de Enterococcus resistentes a vancomicina o Pseudomonas aeruginosa m ultirresistente. La disponibilidad de esta información sólo sirve como un elemento más a la hora de definir la terapia antibiótica inicial, y no deben ser los únicos determinantes de la elección de la antibioticoterapia. En todo paciente deberá tom arse por lo m enos dos hemocultivos periféricos con una diferencia mínima de 1 hora (salvo en el paciente séptico en el cual el intervalo puede disminuirse a 15 minutos). La necesidad de la toma de por lo m enos dos h em o cu ltiv o s es fu n d am en tal para la in terp retació n de los resu ltad o s dado que gérm enes considerados contaminantes, en este grupo de pacientes pueden tener significado patogénico. El aislamiento de un germen de escasa virulencia en todas o en la mayoría de las
muestras de hemocultivos tomadas debe considerarse como de valor patogénico. Aunque algunos centros realizan rutinariamente el escrutinio de anaerobios en hemocultivo, debido a la baja prevalencia de anaerobios en la fiebre sin foco en el paciente neutropénico ( < 1%), la búsqueda intencionada de anaerobios se realiza sólo en presencia de cuadro sospechoso o probable de colitis neutropénica, infección intraabdominal o mucositis severa. Igualmente no se emplean rutinariamente los cultivos cuantitativos aunque pueden tener utilidad para el pronóstico, ya que se ha reportado que aislamientos >500 UFC/ml están asociados con alta morbimortalidad, o en presencia de catéter vascular, para determinar el origen de la bacteriemia (si se relaciona o no al catéter). En el paciente con catéter vascular central (ya sea temporal o de larga estancia), deberán obtenerse dos hemocultivos, uno central (si tiene más de un lumen de preferencia tomar de cada uno de los lúm enes) y otro p eriférico . Con la disponibilidad de los m étodos sem iautom atizados de procesamiento de hemocultivos, el tiempo de positividad de la muestra tomada por el catéter puede servir como orientador de la responsabilidad o no del catéter como causa de la bacteriemia. Diferencias en el tiempo de conversión entre la muestra tomada a través del catéter y la muestra periférica de > 2 horas son altamente predictivos de bacteriemia relacionada al catéter. Esto puede ser muy útil en caso de no realizarse cultivos cuantitativos. En el caso de contar con estos últimos, una diferencia de > 5 veces en el recuento de UFC/ml entre la muestra sanguínea central y periférica sugiere infección relacionada al catéter. En el caso del catéter tunelizado, un cultivo cuantitativo que revele >100 UFC/ml en la muestra sanguínea colectada del reservorio, indica que el catéter es responsable de la bacteriem ia independientem ente de cualquier comparación con un cultivo periférico. Los cultivos de orina y heces sólo están indicados en caso de presencia de síntomas o signos que sugieran infección en esos sitios. En ausencia de sintomatología respiratoria, una radiografía de tórax al ingreso es de poca utilidad; sin embargo puede ser útil disponer de una radiografía basal para comparar en el eventual caso que el paciente desarrolle sintomatología respiratoria. En el paciente neutropénico debe tenerse presente que una radiografía de tórax normal, no descarta la presencia de neumonía. Una tomografía de tórax de alta resolución es más útil en estos casos, demostrando la presencia de infiltrado pulmonar en más de la mitad de los casos de neumonía con radiografía de tórax normal.
Etiología infecciosa de la fiebre en el neutropénico febril En el manejo inicial del paciente neutropénico febril, el adecuado conocimiento de la m icrobiología local de la in stitu c ió n así com o los re sp e c tiv o s p a tro n es de susceptibilidad el cual puede mostrar considerable variación de un centro hospitalario a otro, son indispensables pues orientan a la selección de la terapia antibiótica inicial.
INFECCIONES OPORTUNISTAS Las bacterias conjuntamente con los hongos representan los agentes infecciosos más frecuentemente involucrados en este grupo de pacientes. Entre los años 1960 e inicios de los 80, los bacilos gramnegativos aerobios fueron los agentes etiológicos frecuentem ente aislados en el neutropénico febril, sobre todo Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo a partir de la últim a mitad de la década de los 80 en la experiencia de centros de tratamiento de pacientes con cáncer en EEU U , se ha observado un predom inio de microorganismos grampositivos, que serían responsables del 60%-70% de los casos de infección microbiológicamente documentada, principalm ente Staphylococcus coagulasa negativa, Streptococcus sp y Staphylococcus aureus. Un grampositivo que ha emergido en los últimos años es el Streptococcus viridans, incremento que se ha asociado con esquemas particulares de quimioterapia (sobre todo altas dosis de citarabina o ARA-C) que provocan daño a nivel de las superficies mucosas las cuales servirían como puerta de entrada. Su importancia se debe que las infecciones por Streptococcus viridans pueden acompañarse con alta tasa de mortalidad a pesar de una terapia antibiótica adecuada. En América Latina los gramnegativos siguen predominando en la mayoría de las instituciones de tratamiento de niños con cáncer. Así en el Hospital Infantil de México Federico Gómez, de 73 casos de infecciones microbiológicamente documentadas en niños con leucemia durante el año 2004, el 56% fueron causados por bacilos gramnegativos, seguidos por cocos g ram p o sitiv o s en el 41% (p rincipalm ente S ta p h ylo co ccu s co ag u lasa n e g a tiv a y Streptococcus viridans) y en el 3% por hongos. Entre los gramnegativos, los bacilos no fermentadores de glucosa (principalmente Pseudomonas aeruginosa) representaron la mitad de los aislamientos. Aparte de la incidencia local de gérmenes, la elección de la antibioticoterapia dependerá de los diferentes patrones locales de resistencia. En este sentido, en el Hospital Infantil de México Pseudomonas aeruginosa (bacilo gramnegativo no ferm entador) presenta un porcentaje de sensibilidad >80% a ceñazidima o cefepime, siendo resistentes hasta en un 25%) a los carbapenemicos. En cambio las enterobacterias exhiben hasta en el 30% un patrón característico de producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) (resistentes a cefotaxima, ceftzidima, cefepima) pero siguen siendo susceptibles a carbapenem (Datos del Departamento de Infectología-Hospital Infantil de México). Además de las bacterias, los hongos tienen importancia clínica sobre todo teniendo en cuenta la presión antibiótica a la que se ven expuestos los pacientes con cáncer. Esto, sumado a la neutropenia prolongada se constituyen en factores de riesgo para infecciones invasivas por hongos. Candida sp. representa uno de los principales agentes micóticos aislados en el paciente neutropénico, originándose en la mayoría de los casos de la propia flora gastrointestinal. En M éxico la principal especie de Candida aislada en infecciones clínicamente significantes es albicans y entre las especies diferentes a albicans predominan Candida
807
tropicalis y p a r a p s ilo s is . A d ife re n cia de las series estadounidenses, C glabrata y krusei no tienen la misma importancia en México. Entre los hongos filamentosos, Aspergillus fumigatus es el más frecuentemente aislado en niños neutropénicos de nuestra institución, principalmente en la forma pulmonar. Hongos m enos frecuentem ente aislados pero que deberán tenerse en cuenta en presencia de determinados signos clínicos son Fusarium sp. (en presencia de le sio n es c u tá n ea s n e c ró tic a s) o m u c o rm ic o sis (compromiso de nariz, paladar o senos paranasales). Otro de los agentes m icóticos im portantes es Pneum ocystis jiroveci (anteriormente catalogado como protozoario). En nuestra institución los niños neutropénicos febriles que se encuentran en las primeras semanas de tratamiento (fase de inducción) reciben tratamiento profiláctico con TMP/SMX con lo que se ha v isto d ism in u id o la in cid en cia de pneumocistosis en esta población de riesgo. Los pacientes con cáncer exhiben un increm ento de susceptibilidad a infecciones virales que pueden ser la causa de la fiebre. En este sentido, la varicela representa en el huésped inmunocomprometido una causa importante de enfermedad diseminada con riesgo de afectación visceral. El citomegalovirus es otro integrante de la familia herpes virus de consideración en el paciente neutropénico febril. E ntre los virus resp ira to rio s, el virus de in flu en za, parainfluenza 1-2, adenovirus y el virus respiratorio sincicial constituyen patógenos importantes. Aunque en el Hospital Infantil de México el virus respiratorio sincicial representa el principal agente virológico causal de neum onías, el aislamiento de adenovirus en inmunocomprometidos con patología respiratoria no es infrecuente.
Terapia antibiótica inicial en el paciente con cáncer y neutropenia Aunque la mayoría de estos pacientes no tienen un foco infeccioso demostrable, entre el 48% a 60% presentarán una infección, en general grave, que pone en peligro su vida. Por lo anterior, ha sido necesario diseñar protocolos de estudio específicos y rutas críticas de atención, como las que se muestran en las figuras 78-1 y 78-2. La selección del esquema terapéutico debe de incluir antibióticos de amplio espectro que tengan actividad bactericida, y para elegirlo nos debemos de orientar con los datos de susceptibilidad antibiótica del hospital, el área geográfica, los aislados de colonización del paciente, las propiedades farmacocinéticas del antibiótico a usar, el potencial de em ergencia de resistencias, la posibilidad de interacción con otros fármacos y la presencia de sitios focales de infección (infección intraabdominal). Habitualmente los pacientes con neutropenia y cáncer presentan infección por gérmenes de la flora endógena, de ahí que el an teced en te de h o sp ita liza ció n previa es importante teniendo en cuenta la posible colonización por bacterias de adquisición nosocomial multirresistentes. En M éxico los gram negativos representan los principales
808
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 78-1. Criterio de manejo en el huésped neutropénico con más de 500 granulocitos totales y fiebre.
809
INFECCIONES OPORTUNISTAS Fiebre con menos de 500 granulocítos
Primera fase de estudio de la infección y esauema antibiótico empírico de am plio espectro
1er. día
Foco infeccioso detectado
;
O
-----------------------K ?------
Tratamiento específico
Foco infeccioso no detectado
— c 7o día
--------------------------------Más de 500 granulocitos y afebril
------------
---------------- 1
Menos de 500 granulocitos
¥ Afebril
□
Febril
Granulocitopenia Crónica
lz Conservar mismo esquema antibiótico hasta siete días después del control de la fiebre
Segunda fase de estudio de infección
Aguda
Conservar mismo esquema antibiótico hasta que la cifra de granulocitos sea mayor que 500
U
Buen estado general “
O
”
Deterioro clínico significativo
O
------------- \ 7 ------------
-------------- \ 7 -------------
Conservar mismo esquema antibiótico
Conservar mismo esquema antibiótico y valorar uso de anfotericina B
--------------------------------------14o día
Repetir primera y segunda fases del estudio de la infección y revaloración integral del caso
FIGURA 78-2. Criterio de manejo en el huésped inmunocomprometido con menos de 500 granulocitos totales y fiebre.
810
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
agentes etiológicos aislados en pacientes con cáncer y neutropenia febril, y entre los gram positivos el más frecuentem ente aislado es el Staphylococcus coagulasa negativa. Sin embargo, el estafilococo coagulasa negativa se acompaña de cuadros menos severos, y se ha observado que un re tra so en la te ra p ia a n tib ió tic a e sp e c ífic a habitualmente no reditúa en mayor índice de mortalidad. De ahí que hasta el retomo de los cultivos (habitualmente con los métodos semiautomatizados es m enor de 24-48 horas), en ausencia de hospitalización en los últimos 30 días, el esquema terapéutico inicial sugerido debe incluir una cefalosporina de tercera o cuarta generación con actividad contra Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima o cefepima) o de una ureidopenicilina asociada a un inhibidor de betalactamasa (piperacilina/tazobactam). En caso de haber antecedentes de hospitalización en los 30 días previos, se prefiere iniciar la terapia con una cefalosporina de cuarta generación como cefepim a que es un inductor débil de betalactam as y selecciona enterobacterias establem ente desreprimidas con menor frecuencia que las cefalosporinas de tercera generación, y exhibe mayor espectro frente a grampositivos. El agregado de aminoglucósido dependerá si el paciente presenta datos de bacteriemia así como cuando existe la sospecha o documentación de infección asociada a catéter, colonización por Pseudomonas aeruginosa y en presencia del antecedente de administración parenteral de cefalosporinicos en los 7 días previos. En estos casos se prefiere amikacina administrada en monodosis cada 24 hrs. ya que el porcentaje de resistencia de gérmenes nosocomiales en México a este aminoglucósido es inferior a gentamicina (Red de Vigilancia de Infecciones Hospitalarias-Secretaría de Salubridad de México-Año 2002). El cuadro clínico influye además en la selección de la terapia antimicrobiana inicial. La presencia de síntomas como dolor abdominal intenso, deposiciones diarreicas y/o cambios radiológicos de edema de pared intestinal son sugerentes de colitis neutropénica. En estos casos la terapia antibiótica inicial debe incluir cobertura contra anaerobios, prefiriéndose en estos casos metronidazol por su baja unión proteica (20%), su mejor acción en pH ácido y menos chance de re siste n c ia co m p arad a con c lin d a m ic in a , o bien piperacilina/tazobactam que además de su actividad contra a n aero b io s tien e la v e n ta ja de su e sp ectro fren te a enterococos. Como medida de evitar el surgimiento de grampositivos resistentes a vancomicina (principalmente Staphylococcus aureus y enterococos), se sugiere que la terapia inicial del neutropénico febril no incluya vancomicina excepto en situaciones específicas como las siguientes: a) infección relacionada a catéter o de partes blandas en sitio de venopunción (vías intravenosas temporales o tunelizados), b) quimioterapia reciente intensa con mucositis severa en el que se incrementa riesgo para infección por Streptococcus viridans, el cual puede causar infección fulminante con riesgo de muerte si la terapia específica no se inicia con prontitud, c) colonización por neum ococo resistente a
pen icilin a o cefalo sp o rin a o Sta p h ylococcus aureus resistente a meticilina (pueden ser causa de infecciones fulminantes), d) evidencia de sepsis que incluya choque, h ip o te n sió n , tra sto rn o s h em o d in á m ico s, d ific u lta d respiratoria no explicable o presencia de émbolos sépticos, e) diagnóstico o sospecha de meningitis incluyendo las asociadas con derivaciones del sistema nervioso central, y f) sospecha o confirmación de infección por Bacillus cereus o C o ryn eb a cteriu m spp (h a b itu alm e n te aso ciad as a catéteres). El uso de carbapenémicos deberá reservarse atendiendo al creciente incremento de resistencia a los mismos sea por carbapenemasas o por (3 metaloenzimas. Sin embargo, si luego de haber iniciado una terapia de amplio espectro antibacteriano el paciente presenta deterioro clínico posterior a 72 horas de la selección antibiótica inicial, se puede escalar a un carbapeném ico, sobre todo en hospitales con alta frecuencia de aislamiento de enterobacterias productoras de BLEE. Los pacientes con historia previa de múltiples esquemas antimicrobianos de amplio espectro y presencia al momento del ingreso de neutropenia profunda (RAN <100 /mm3), conforman un grupo de alto riesgo de infección con este tipo de gérmenes.
Terapia antibiótica de continuación en el paciente con cáncer y neutropenia Es importante que luego de haber iniciado una cobertura antibiótica el paciente sea estrictamente controlado tanto clínica como laboratorialmente. En general debería esperarse 3 a 5 días para evaluar la respuesta a la terapia antibiótica inicial, tiem po en el cual habitualm ente retornan los resultados de los cultivos y en el que puede igualmente detectarse la aparición de un foco al inicio desapercibido (ej. infección de partes blandas o neumonía). El tiempo medio de defervescencia de la fiebre en estos pacientes es habitualmente de 5 a 7 días en el paciente de alto riesgo y de 2 días en el paciente de bajo riesgo. La identificación de un microorganismo permite ajustar la terapia antimicrobiana al antibiótico de menor costo, mejor efectividad m icrobicida y de m enor efecto tóxico; sin embargo en este tipo de pacientes es aconsejable mantener una antibioticoterapia de amplio espectro para prevenir la bacteriemia intercurrente (hreakthrough). Si el paciente permanece febril después del día 3 de inicio de la antibioticoterapia (9 dosis de ceftazidima o cefepime, o 12 dosis de piperacilina/tazobactam), deberá hacerse una reevaluación completa del paciente. La persistencia de fiebre después del tercer día puede deberse a diferentes causas: a) etiología no infecciosa, b) presencia de bacteria resistente a la terapia antibiótica seleccionada, c) respuesta lenta a la m ism a en relación a las características farm acocinéticas (niveles séricos inadecuados) o farm acodinám icas del antibiótico como escasa penetración tisular, d) infección relacionada a catéter (con el dispositivo no retirado) o e) fiebre por an tib ió tico s. Si el paciente perm anece
INFECCIONES OPORTUNISTAS clínicamente estable pueden esperarse hasta el día 5 del inicio del tratamiento sin realizar cambio de la terapia inicial sobre todo si se comprueba recuperación medular (incremento de la cuenta de neutrófilos o aparición de monocitos) o la misma es predecible en los siguientes 5 días. Sin embargo, deberán tom arse nuevos cultivos, realizarse exhaustivo examen clínico y solicitarse estudios complementarios de gabinete o de imágenes de focos sospechosos de infección. Una situación diferente es la de aquellos pacientes con fiebre después del día 3, y que exhiben deterioro clínico o cuyos estudios de gabinete sugieran una etiología potencial no incluida en la cobertura antibiótica inicial. En estos casos, se realiza una escalación en la terapia antimicrobiana para incluir la cobertura de gérmenes gramnegativos productoras de BLEE (ej. inicio de un carbapenem) o en caso de sospecharse participación de grampositivos multirresistentes, la adición de vancomicina (en el caso en que existan indicaciones para el inicio del mismo). Si el paciente permanece febril al día 5 de antibióticos, por ruta crítica se ampliará cobertura para hongos. Aunque varios antimicóticos han demostrado ser útiles en esta situ ació n (casp o fu n g in a, vorico n azo l, anfotericina liposomal), el antimicótico sugerido en base a su costo ventajoso y a que no se ha demostrado superioridad en la respuesta clínica, es el desoxicolato de anfotericina B el cual puede administrarse en infusión estándar de 4 a 6 horas; sin embargo, se ha observado que la infusión lenta en 24 horas se acompaña de mejor tolerancia y de menor frecuencia de alteraciones hidroelectrolíticas (principalmente hipopotasemia) o renales en pacientes con leucemia.
Terapia a n tib ió tic a oral en el paciente con neutropenia y fiebre La mayor parte de los pacientes con fiebre y neutropenia deben ser tratados en forma hospitalaria. Sin embargo, en casos seleccionados, como aquellos pacientes que han permanecido afebriles por al menos 48 horas, tienen una cuenta s i 00 neutrófilos totales, incremento en la cuenta de plaquetas y al menos 10% de monocitos (que evidencian recuperación medular), con cultivos negativos y el paciente sea capaz de tolerar la vía oral, se puede continuar el tra ta m ie n to en fo rm a a m b u la to ria . L os p a c ie n te s seleccionados para manejo ambulatorio necesitan reunir además los siguientes criterios: a. Ausencia de evidencia de neumonía o foco sospechoso de infección bacteriana. b. A usencia de antecedentes de hipotensión, choque o empleo de vasopresores. c. Ausencia de evidencia de vómitos, estomatitis o diarrea (mucositis grado III de los criterios de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU). d. A usencia de factores predisponentes de bacteriem ia intercurrente com o colonización por Pseudom onas aeruginosa, Staphylococcus aureus, o haberse aislado un microorganismo de un sitio estéril en las 12 semanas previas. En caso de decidirse el tratamiento ambulatorio, la terapia antibiótica sugerida es ciprofloxacina habitualmente asociada
811
con amoxicilina para evitar bacteremia intercurrente por grampositivos.
NUEVAS ENTIDADES PATOLÓGICAS La expresión de las infecciones por m icroorganism os oportunistas, a no ser por la pobreza de manifestaciones clínicas o lo “anómalo” de su presentación, no son obstáculos para reconocer la entidad nosológica o sindrom ática particular. Sin em bargo, los cam bios hacia una m ayor oportunidad de sobrevivencia, el empleo de medicación in m u n o su p re so ra , el in crem en to en p ro c ed im ien to s diagnósticos cruentos y las modalidades de la drogadicción por vía endovenosa, han sido causa de la aparición de cu ad ro s c lín ic o s d e sc o n o c id o s, cau sad o s por microorganismos oportunistas. A continuación se enuncian algunos de los mejor caracterizados.
Neumonía por Pneum ocystis jiro ve c ii (antes carinii) Pneumocystis es un microorganismo descubierto por Chagas en el año 1909 quien lo consideró como un tripanosoma. Años más tarde fue Delanoes quien lo identificó como un género diferente y lo denominó Pneumocystis carinii en honor al Dr. Carini. Pneumocystis es un género integrado por hongos unicelulares de baja virulencia encontrado en el pulm ón de humanos y de una variedad de m am íferos. Aunque al principio se los consideró como protozoarios, análisis del ARN ribosomal en la década de los 80 demostró que sus integrantes estaban más relacionados a los hongos que a p ro to z o a rio s. C o n sid e ra b le s p ro g re so s en el conocimiento de este microorganismo se realizaron en los últim os años. A ctualm ente se sabe que las especies integrantes presentan diferencias genotípicas y fenotípicas (estas últimas más por microscopía electrónica) y muestran especificidad del huésped. Así las especies aisladas de ratas son diferentes de las aisladas de humanos. A las primeras se reservó el nombre de Pneumocystis carinii, en tanto que las aisladas de hum anos se denom inan actualm ente como Pneumocystis jirovecii en honor a Otto Jerovic cuyo grupo fue el primero en identificar al término de la II Guerra Mundial al Pneumocystis como patógeno humano y agente causal de la neumonía intersticial de células plasmáticas en recién nacidos prematuros de Europa C entral, y se comunicó la aparición de epidemias en cuneros de esos países. En años posteriores se ha confirmado su existencia en todo el mundo siempre asociada con condiciones de inmunodeficiencias como niños severamente desnutridos, con inmunosupresión de diferente causa o con neoplasias anergizantes. Con el incremento del número de casos de infección por el virus de inm unodeficiencia hum ana se produjo un aum ento dramático en la incidencia de pnuemocistosis. Aunque el advenimiento de la terapia antirretrroviral altamente activa en los pacientes VIH positivos al permitir la restauración inm une ha dism inuido la frecuencia de neum onía por
812
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Pneumocystis en esta población, sigue constituyendo una de las principales infecciones oportunistas en los mismos. El cuadro clínico puede tener un principio insidioso que se prolongue sem anas o ser de aparición súbita. Las manifestaciones clínicas son constantes y consisten en fiebre, tos seca e insuficiencia respiratoria; hay grandes variaciones en la magnitud de la hiperterm ia y de la insuficiencia respiratoria; ésta puede llegar a ser extrema y manifestarse por cianosis, aleteo nasal, retracción costal, polipnea y disnea de pequeños esfuerzos. En su forma más clásica se observa un infiltrado parahiliar en forma de “alas de mariposa” en la telerradiografía de tórax y es frecuente la presencia de eosinofília en la biometría hemática. Cambios radiográficos atípicos en neumonía por Pneumocystis, más frecuentemente observados en pacientes con infección por VIH/SIDA, son neumatoceles, infiltrados unilaterales, nodulos pulmonares y derrame pleural. Además, en casos poco frecuentes pueden h ab er lo c a liz a c io n e s e x tra p u lm o n a re s , cu an d o la inmunodeficiencia es muy grave. El diagnóstico se confirma en la demostración del parásito en esputo inducido, lavados bronquiales o en biopsias pulmonares. Una variedad de tinciones se disponen para la id e n tific a c ió n de P n e u m o c y stis en las se c re c io n e s respiratorias. Algunas tiñen selectivamente la pared de la forma quística del Pneumocystis como plata-metenamina, azul de toluidina, violeta de cresilo; otras como las tinciones de Wright y Giemsa tiñen todos los estadios de desarrrollo del Pneumocystis. El blanco de calcofluor es un agente quim iofluorescente muy útil para la identificación del Pneumocystis. La utilización de anticuerpos monoclonales para la id e n tific a c ió n p o r in m u n o flu o re sc e n c ia del Pneumocystis ha proporcionado ventaja sobre los métodos de tinción directa. Ultimamente, se ha demostrado que la reacción en cadena de la polimerasa es un método altamente eficiente para la detección de Pneumocystis en muestras respiratorias o tejidos. El trimetoprim/sulfametoxazol es el antimicrobiano de elección para el tratamiento óptimo de todas las formas de infección por Pneumocystis a la dosis de 15-20 mg/kg/día, por un lapso de 2 a 3 semanas. Otras opciones incluyen la combinación clindamicina-primaquina, el isotionatio de pentamidina y el trimetrexate. En casos moderados y severos de pneumocistosis, con una P a02 <70 mmHg o gradiente alveoloarterial mayor de 35 mmHg, se aconseja además del tratamiento antimicrobiano la administración de prednisona.
Varicela hemorrágica Hasta 1952, la varicela era una enfermedad no mortal, pero desde entonces se ha comunicado la presentación de varicela h em o rrá g ic a d ise m in a d a , en p a c ie n te s so m etid o s a in m u n o su p re sió n in te n sa , p o r ejem p lo : n e fró tic o s, leucémicos, meningitis tuberculosas tratadas con esteroides o niños bajo tratamiento muy prolongado con salicilatos. La enfermedad principal aunada a la varicela diseminada resulta en una alta mortalidad en pacientes leucémicos que habían entrado en remisión o en nefróticos controlados.
Infecciones en usuarios de drogas La utilización de la vía endovenosa para la administración de heroína da como resultado el desarrollo de infecciones como la hepatitis por virus B, infección por VIH, septicemias y fungemias. En el caso de aplicaciones intramusculares, el tétanos es la complicación infecciosa más frecuente. En esta variedad de infección no hay inmunodeficiencia, se trata de la contaminación del instrumento con que se aplica la droga por asepsia insuficiente o nula o por compartir aguja.
Diseminación de Strongyloides stercoralis En pacientes inmunosuprimidos por drogas o por neoplasias, el Strongyloides stercoralis adem ás de producir una en tero co litis muy extensa, puede p resen tar invasión sanguínea y desarrollo de neumonía con eliminación de larvas del helminto en el esputo.
Inmunodeficiencias Las infecciones por las inmunodeficiencias constituyen padecimientos no existentes antes de 1952 y son el precio de la m ayor sobrev iv en cia de individuos con fallas importantes (antes incompatibles con la vida) en sus sistemas inmunitarios.
TRATAMIENTO El tratam iento de las infecciones por m icroorganism os o p o rtu n istas sigue las norm as estab le cid as para las infecciones por gérmenes patógenos, con algunos matices peculiares que se describen a continuación: 1) Es fundamental corregir, temporal o definitivamente, la condición que hizo posible el establecim iento de la infección. El control de la diabetes, de la insuficiencia renal, la disminución de la inmunodeficiencia humoral o celular, la corrección del estado de desnutrición proteico-calórica, o de la malformación anatómica, la extracción del cuerpo extraño, catéter o prótesis contaminadas y la inducción de remisión en los casos de leucemia y lineamos, son las mejores medidas para el control del episodio infeccioso. 2) Dada la gran variedad y rareza de algunos gérmenes oportunistas, resu lta m ás im portante que en otras infecciones el identificar el agente causal. 3) Utilizar el o los agentes antim icrobianos de primera elección, a las dosis máximas tolerables, por vía parenteral y a intervalos que garanticen la existencia de niveles inhibitorios mínimos permanentes en la circulación. 4) Prolongar la administración de los antimicrobianos al máximo del término aconsejado o el tiempo necesario para controlar la infección. 5) El empleo de combinaciones de antimicrobianos es más frecuente entre las infecciones oportunistas; algunos ejemplos son: a. A m picilina y gentam icina en las infecciones por Listeria monocytogenes,
INFECCIONES OPORTUNISTAS b. T rim e to p rim -su lfa m e to x a z o l y am ik acin a (o im ipenem ) en el tratam iento de infecciones por especies de Nocardia, c. Trimetoprim y sulfametoxazol a dosis de 20 mg/kg (combinación 1:5) en el tratamiento por Pneumocystis jirovecii, d. Ampicilina y aminoglucósido en las endocarditis por enterococos, e. C eftazidim a o cefepim a más un am inoglucósido (g en tam icin a, to b ram icin a o am ikacina) en las septicemias por Pseudomonas aeruginosa, 6) Para algunos microorganismos se disponen de varios antimicrobianos sin que esté definido cuál es el de primera elección, v.gr.: Alcaligenesfecalis, Aeromonas-hydrophila, grupo HACEK (Eikenella, Haemophilus aphrophihts, Actinobacillus). Otros como Campylobacter sp muestran creciente resistencia a antibióticos hasta recientemente útiles como azitromicina y fluoroquinolonas. 7) Siempre que sea posible, en las inmunodeficiencias deben aportarse- además de la antibioticoterapia- los elementos faltantes o medicaciones estimulantes; algunos ejemplos son: a. A dm inistración de factor estim ulante de colonias granulocíticas (GCSF) en pacientes con leucemia o tumores sólidos que van a someterse a tratamientos inmunosupresivos que ocasionan granulocitopenia transitoria, ya que acorta la duración de la neutropenia, disminuye los días de antibióticos y hospitalización y dism inución final de los costos en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo. b. In m u n o g lo b u lin a (Ig G ) en p a cie n te s con hipogammaglobulinemias y agammaglobulinemias, congénitas o adquiridas c. La transfusión de granulocitos representa una medida terapéutica heroica en caso de infecciones severas y fulminantes en pacientes neutropénicos. Las técnicas recientes emplean granulocitos obtenidos de donadores estim ulados con factor estim ulante de colonias y d ex am etaso n a oral con lo cual se o b tiene alto rendimiento en el número de células a transfundir. d. Administración de ascorbato sódico en los pacientes con síndrome de Chediak-Higashi que corrige en parte el defecto en los neutrófilos, f. Empleo de interferón 7 en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.
PREVENCIÓN La prevención de las infecciones oportunistas resulta un desiderátum raras veces alcanzado. La disminución de las defensas toma muy difícil, en ocasiones imposible, el evitar la aparición de tales eventualidades. Algunas medidas que p u ed en a y u d a r en la c o n te n c ió n de las a g re sio n e s microbianas en los inmunodefícientes son: l) El cuidado de la integridad de piel y mucosas mediante el aseo escrupuloso y la limitación de traumatismos y
10)
11)
12)
13) 14)
813
h e rid a s (v e n o c lisis, p u n c io n e s o m an io b ras potencialmente traumáticas). Evitar el contacto con aves (pichones) y anim ales domésticos. L im itar al m ínim o e stric ta m e n te n e ce sa rio las exploraciones endoscópicas. E lim inar, cuando sea po sib le, la ad m in istració n intravenosa de medicamentos. Cuando sea indispensable la hospitalización, obtener aislamiento en un cuarto separado y reducir al máximo la estancia. Permanencia máxima de venoclisis o catéteres durante 24 horas. Evitar en lo posible los sondeos vesicales y las sondas “permanentes”. Preparación de la medicación parenteral en campanas de flujo laminar. Rutina de “contagiosos” por parte del personal que atiende y explora al paciente hospitalizado. Evitar la aplicación de vacunas con microorganismos vivos atenuados salvo evaluación individual que las indique. Limitación de los procedimientos de inmunización en otros miembros del núcleo familiar, v.gr.: vacuna de poliovirus atenuados en familias con algún miembro inmunodeficiente . Restricción o prohibición de visitas en la casa o en el hospital de fam iliares o personas potencialm ente contaminadas. Uso sistemático de material desechable. Uso profiláctico de antimicrobianos en los siguientes casos: a. Pacientes esplenectomizados: penicilina oral por dos años después de la cirugía. (No olvidarse, si es posible, aplicar antes de la intervención quirúrgica vacuna antineumocócica). b. Enfermos con granulocitopenia menor de 1000/mni’ administrar nistatina 200,000 U cada 6 h, hasta elevar esta cifra. c. En pacientes con deficiencias de inmunidad celular quienes han tenido ya neumonía por Pneumocystis jirovecii se ha encontrado de utilidad el continuar con trimetoprim/sulfametoxazol por periodos largos, a dosis menores, para evitar recurrencias (150 mg/ nr/día por trimetroprim administrada en una dosis o fraccionada en dos dosis durante tres días a la semana, ya sea seguidos o intercalados). d. En pacientes con deficiencia congénita de células fagocíticas (ej. enfermedad granulomatosa crónica) la administración de trimetoprim-sulfametoxazol.
BIBLIOGRAFÍA A rbo, A ., S an to s, J.I.: D iarrh ea l d ise a se s in the immunocompromised host. Pediatr. Infect. Dis., 1987; Pediatr. Infect. Dis., 1987; 6 : 894-906.
814
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Elting, L.S., Rubenstein, E.B., Rolston, K.V.I., Bodey, G.R: Outcoraes o f bacteremia in patients with cáncer and n eu tro p en ia: o b serv atio n s from tw o d ecades o f epidemiological and clinical triáis. Clin. Infecí. Dis., 1997; 25:247-59. Gaur, A.H., Flynn, P.M., Heine, D.J., G iannini, M .A., Shenep, J.L., Hayden, R.T.: D iagnosis o f C atheter-R elated B loodstream Infections A m ong P ed iatric O n co lo g y P atien ts L ack in g a P erip h eral C u ltu re, U sing D iffe re n tia l Tim e to Detection. Pediaír. Infecí. Dis., 2005; 24:445-9. Gaur, A.H., Flynn, P.M.: Emerging fungal infections in the immunocompromised host. Sem. Pediaíric Infecí. Dis., 2001; 12: 279-87. González-Galnares, M., Guiscafré, H., Vargas, R. y col.: In fe c c ió n en el n iñ o con in m u n o d e fic ie n c ia . Lincamientos sobre su prevención y asistencia. Rev. Med. 1MSS (Méx.) 1983, 21:207. Hughes, W.T., A rm strong, D., Bodey, G.P. et al. 2002 guidelines for the use o f antim icrobial agents in neutropenic patients with cáncer. Clin. Infecí. Dis., 2002; 34:730-51. Kern, W.V.: Risk assessm ent and treatm ent o f low-risk patients with febrile neutropenia. Clin. Infecí. Dis., 2006; 42:533-40. Klastersky, J.: Management o f fever in neutropenic patients with different risks o f complícations. Clin. Infecí. Dis., 2004; 39(Suppl l):S32-7. Kumate, J. y Benavides, L.: H epatitis infecciosa en un lactante complicada con neumonía por Pneumocysíis carinii. Bol. Méd. Hosp. Infant. 1967, 24:75. Nava A, Arbo A: Infusión de desoxicolato de anfoterita B en 24 hs vs 6 hs en niños con leucemia aguda. Bol. Med. Hosp. I n f Mex., 2006; 63: 84-93. Navarrete, S., Shinnan, I., Avila, C., Ramírez, L., Santos, J. L: D ism in u ció n del riesgo de a d q u irir v aricela
nosocomial después de un programa de control. Bol. Méd. Hosp. Infaní. 1992, 49:151-158 Pacheco, R. A., Avila, F. C., Silva, S. M., Santos, J. I: Impacto de las infecciones en la mortalidad de niños con cáncer. Bol. Méd. Hosp. Infaní. Méx., 1989, 46:12:767-770. Pavía-Ruz, N., López, P., Santos, J. I.: Infección respiratoria re c u rre n te en el niño: e v a lu a c ió n c lín ic a y de laboratorio. En: Rodríguez, R. S., Velásquez Jones, L. (eds.): Temas de Medicina Interna Pediátrica. Bol. Méd. Hosp. Infantil. Méx., jun. 1991, Vol. 48 No. 6. Persson, L., SSderquist, B., Engervall, P., Vikerfors, T., Hansson, L-O, Tidefelt, U.: Assessment o f systemic inflammation markers to diíferentiate a stable from a deteriorating clinical course in patients with febrile neutropenia. Eur. J. Heamaíol., 2005: 74: 297-303. Ramphal, R.: Changes in the etiology of bacteremia in febrile neutropenic patients and the susceptibilities o f the currently isolated pathogens. Clin. Infecí. Dis., 2004; 39(Suppl 1):25-31 Rolston, K.V.I., Bodey, G.P.: Infections in patients with cáncer. In: Holland JF, Frei E, eds. Cáncer medicine. 6th ed. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, 2003:263358. Rolston, K.V.I.: The Infectious Diseases Society o f America 2002 guidelines for the use o f antimicrobial agents in patients with cáncer and neutropenia:salient features and comments. Clin. Infecí. Dis., 2004; 39 (Suppl l):S44-8. Vidal, L.. Paul, M., Ben, dor I, Soares-Weiser, K., Leibovici, L.: Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cáncer patients: a systematic review and m eta-analysis o f random ized triáis. J. Aníimicrob. Chemoíher., 2004; 54: 29-37. Wingard J. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin. Infecí. Dis., 2004; 39(Suppl 1):38—43.
Capítulo 79 INFECCIONES EN EL PACIENTE TRASPLANTADO
En las últimas tres décadas el desarrollo médico ha hecho posible lo que hace pocas décadas parecía un sueño, trasplantar células y órganos, de un ser humano a otro. El desarrollo ha sido vertiginoso y hoy los trasplantes de riñón y de médula ósea son procedim ientos com unes en m uchos centros hospitalarios, y otros, como los de hígado, corazón, pulmón y páncreas, si bien se realizan esporádicamente en nuestro medio, en pocos años también formarán parte de las opciones terapéuticas disponibles. Pero aún más, actualmente se realizan ya estudios para efectuar xeno-trasplantes (de una especie animal a otra), que representarán riesgos de infecciones hasta ahora imprevistas. Ante este panorama que seguramente llevará a que los actuales estudiantes de medicina vean en su futura práctica con frecuencia creciente pacientes con diversos órganos trasplantados, es imprescindible revisar las infecciones más frecuentes en este grupo de pacientes. Los límites técnicos de este impresionante desarrollo, una vez su perados los problem as m édicos y quirúrgicos relacionados a la función del órgano trasplantado, son fundamentalmente dos: uno es precisamente la frecuencia y gravedad de las infecciones, y el otro es el riesgo de rechazo del injerto. N otablem ente, estas situaciones se hallan íntimamente relacionadas. Así, el riesgo de rechazo disminuye con la mayor inmunosupresión, pero a mayor inmunosupresión aumenta el riesgo de infección y a la inversa, a menor inmunosupresión menor riesgo de infección pero mayor de rechazo. Cualquier intervención que disminuya el riesgo de infección permitiría una inmunosupresión más intensa con mejores posibilidades de éxito.
El paciente trasplantado está inmunosuprimido por múltiples circunstancias que empiezan por la enfermedad original que lo llevó a insuficiencia terminal del órgano en cuestión, que requiere de procedimientos invasivos frecuentes (transfusiones, hemodiálisis, diálisis peritoneal, quimioterapia), que ocasiona desnutrición (secundaria a insuficiencia renal, cirrosis, leucemia, insuficiencia cardiaca y respiratoria), y si a lo anterior se agrega la intervención específica de inmunosupresión para realizar el trasplante (esteroides, azatroprina, ciclosporina, etc.) se tiene como consecuencia un paciente con riesgo muy grande de infecciones graves. Además de lo anterior, en nuestro medio deberán considerarse las limitaciones que imponen la burocracia y la insuficiencia de recursos que resultan también en riesgos. En México hasta fines de 1996 se habían realizado 6,882 trasplantes de riñón, 172 de médula ósea, 52 de hígado, 50 de corazón, 21 de páncreas y 6 de pulmón. Sin embargo, en los dos últimos años, del 2006 a junio del 2008 las cifras para riñón son de 5,250; para hígado 239; 29 de corazón, 5 de pulmón y 6,169 de córnea. De 2000 a 2006 hubo un incremento anual promedio de 23% en el número realizado de trasplantes. Desafortunadamente, en México no existe inform ación precisa sobre el número de trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas. En el 2003, el Dr. A lejandro Limón organizó una reunión en Puebla con coordinadores de trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas, en el que se informaron 1,337 pacientes en todo el país, datos que señalan la forma vertiginosa que se está desarrollando esta modalidad terapéutica.
816
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
El trasplante de riñón es representativo de otros trasplantes de órganos y es con el que más experiencia se tiene. Los trasplantes de médula ósea y de hígado son los siguientes procedimientos de trasplantes más realizados en México y tienen características y riesgos especiales. Por lo anterior en este cap ítu lo re v isarem o s fu n d am en talm en te los trasplantes de riñón, médula ósea e hígado.
INFECCIONES ASOCIADAS A TRASPLANTE DE ÓRGANOS Las manifestaciones clínicas de la infección en el paciente trasp lan tad o son v ariab les y dependen del patógeno infectante, del estado inm unológico del hospedero, del tiem po trascu rrid o desde el trasp lan te, del grado de inm unosupresión y de la ep id em io lo g ía local de las infecciones. Los sitios con mayor riesgo de infección en p acientes trasp lan tad o s son aquéllos con una m ayor exposición a los microorganismos del medio ambiente. Las superficies m ucocutáneas, tracto gastrointestinal, tracto respiratorio y vías urinarias son los sitios más frecuentemente infectados. La susceptibilidad del paciente trasplantado no es el mismo para todos los patógenos. Por ejemplo las infecciones por en te ro v iru s no son m ás fre c u e n tes o g rav es en los trasplantados de lo que son en el individuo normal. Además un receptor de trasplante de órgano aunque puede ser muy susceptible a un patógeno dado, la falta de exposición puede hacer que infecciones por ese microorganismo sean poco frecuentes. Un ejemplo de esto son las infecciones por Mycobacterium tuberculosis. De ahí que la frecuencia de infecciones pueden variar extensamente de un centro de trasplantes de un determinado país a otro. El tipo de trasplante es uno de los más im portantes determinantes del tipo de infección que ocurre en el receptor del trasplante. En el caso de trasplante de órganos sólidos, el órgano trasplantado debe establecer un flujo vascular adecuado y recuperar su integridad funcional. Reacciones de injerto versus huésped o del huésped versus injerto pueden comprometer la función del órgano trasplantado así como el flujo vascular. Estas reacciones convierten al órgano trasplantado en un sitio de menor resistencia a las infecciones ( locus m in o ris re siste n tia e ) rep resen tan d o una zona vulnerable a infecciones bacterianas, virales y fúngicas principalmente durante o poco tiempo después del trasplante. En series de la década de los 80 se demuestra que uno de los sitios más comunes de infección en los trasplantados de órganos sólidos era el órgano o sitio del trasplante. La mayor frecuencia de infecciones pulmonares por citomegalovirus, adenovirus, y virus respiratorio sincicial en los trasplantados de pulmón, y de infecciones renales por el virus BK en trasplantados de riñón, son ejemplos de la vulnerabilidad del órgano trasplantado a infecciones. De manera similar, el hígado trasplantado es más susceptible a diferentes virus como citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis B y C, el virus del herpes-simplex (VHS).
El trasplante de hígado es un ejemplo de cómo los factores quirúrgicos contribuyen a infecciones. En los receptores de trasplante hepático los abscesos a nivel de este órgano son una complicación frecuente condicionados por la isquemia hepática secundaria a trombosis de la arteria hepática así como por la obstrucción del flujo biliar secundaria a la estenosis de las estructura biliares. En el caso de trasplante de pulmón, fístulas a nivel de la anastomosis de la vía respiratoria predisponen a infecciones a nivel del espacio peritraqueal y peribronquial. Igualmente la duración del acto quirúrgico es otro factor que guarda relación con la frecuencia de infecciones. Aunque los adelantos en las técnicas anestésicas y quirúrgicas han permitido acortar substancialmente las duraciones de las cirugías de los trasplantes de órganos sólidos, es frecuente que el paciente sometido a trasplante pase entre 5 y 10 horas en sala de operación. La mayor duración del acto quirúrgico somete al paciente a mayor estrés, pérdida de sangre, daño de tejidos y desarreglos metabólicos. Se ha demostrado que a m ayor duración, m ayor es el riesgo de infecciones, principalmente de infecciones fúngicas.
INMUNOSPRESIÓN E INFECCIÓN El gran avance en los últimos años en medicina de trasplante ha dependido en gran medida del mejor conocimiento de la respuesta inmunológica y el advenimiento de mejores terapias inmunosupresoras. La mayor inmunosupresión aunque ha permitido disminuir la frecuencia de rechazo del órgano trasplantado constituye el principal factor predisponente a infecciones en esta población de pacientes. La disponibilidad de fármacos que modulen la respuesta de rechazo a trasplantes dejando indemne la inmunidad antimicrobiana sigue siendo un objetivo al momento actual inalcanzable. Independientemente de qué órgano sea trasplantado, el objetivo fundamental del tratamiento inmunosupresor es disminuir la actividad de la respuesta inmune causante del rechazo de tejidos, principalmente de la inmunidad celular. Diferentes fármacos inmunosupresores afectan en grado diferente al sistema inmune y condicionan por tanto grados variables de susceptibilidad a infecciones. Los corticoides representan una de los componentes clásicos de la terapia inm unosupresora. Son inhibidores am plios del sistem a inmune desde la respuesta innata a la inmunidad celular y en menor grado de la respuesta inmune humoral. Dosis altas de corticoides, frecuentem ente utilizadas en la década pasada, se han correlacionado con mayor frecuencia de infecciones principalmente por Aspergillus sp. Las menores dosis utilizadas actualmente se han traducido en menor frecuencia de infecciones, principalmente en trasplante renal. La introducción de drogas citotóxicas, como azatioprina, y principalm ente del péptido cíclico, ciclosporina han representado avances substanciales en la década los 80. La c ic lo sp o rin a in h ib e la p ro d u c ció n de c ito c in a s, principalmente interleucina-2, cuando los linfocitos T CD4 son expuestos a antígenos. En general, en estudios que
INFECCIONES EN EL PACIENTE TRASPLANTADO com paran la susceptibilidad a infecciones de pacientes trasplantados que reciben azatioprina o ciclosporina, los tratados con ciclosporina exhiben m enor frecuencia de infecciones así como menor mortalidad. Además, se ha demostrado que esquemas donde se utiliza sólo ciclosporina versus asociada a prednisona, la frecuencia de infección es menor, sugiriendo la importancia de los corticoides como cofactor de riesgo a infecciones. U no de los m ayores cam bios en los esquem as de inm unosupresión actuales ha sido la introducción de tacrolimus (FK-506) y de micofenolato-mofetil (MMF). El tacrolimus posee un mecanismo de acción muy similar a la ciclosporina inhibiendo la producción de citocinas por los linfocitos T CD4, aunque su potencia es 10 a 100 veces mayor. Los esquem as de inm unosupresión basados en tacrolimus al compararlos con ciclosporina se acompañán en general de menor frecuencia de rechazo, sin incremento en la frecuencia de infecciones. El MMF tiene efecto antiproliferativo sobre la población de linfocitos B y T. En g en eral se u sa com o p arte a d y u v an te de la te ra p ia in m u n o su p re so ra ju n to a ta c ro lim u s y p re d n iso n a , reemplazando en general a azatioprina, reportándose menor frecuencia de rechazo en los pacientes que lo reciben, sin incremento en la frecuencia de infecciones. Un c o m e n ta rio e sp ecial a m e rita n los p re p arad o s policlonales (suero antilinfocítico y globulina antitimocítica) o monoclonales de anticuerpos dirigidos contra los linfocitos T. Son frecuentemente utilizados en trasplantes ya sea como preparación o terapeútica de rechazo. La utilización de suero antilinfocítico se acompaña de mayor riesgo de infección en los primeros 3 meses que siguen a su uso, principalmente de infección diseminada por CMV. Igualmente los pacientes que reciben OK.T3 presentan mayor incidencia de infección por el VHS, enfennedad diseminada por CMV, así como infección por Pneumocystis jirovecii. Nuevos preparados monoclonales han sido incorporados recientemente, como el daclizumab y el basilizumab. Ambos interfieren con la respuesta inmune bloqueando el receptor de interleucina-2 en los linfocitos T. Como se usan más como preventivos de rech azo que com o tra ta m ie n to (a d ife re n c ia de los anteriores), no se han asociado a susceptibilidad inusual a infecciones.
MICROORGANISMOS COMUNES EN TRASPLANTADOS Independientem ente de qué órgano sea trasplantado, el objetivo fundamental del tratamiento inmunosupresor es disminuir la actividad de los linfocitos responsables de la inmunidad celular. Por este motivo los agentes infecciosos que son controlados por esta área del sistema inmunológico son los que representan un riesgo particularmente alto. De esta form a, m ic o b a c te ria s, h o n g o s, v iru s y agentes específicos como Listeria spp., Pneum ocystis jirovecii, N ocardia spp. y Legionella spp., son encontrados con elevada frecuencia como los agentes etiológicos de infección
817
en pacientes trasplantados. También de gran importancia, son las infecciones bacterianas, que representan riesgos importantes en estos pacientes. En general los microorganismos que causan infección en los trasplantados provienen de la microbiota endógena. Esquemáticamente la microbiota endógena puede dividirse en dos tipos. U na de ellas está rep resen tad a por los microorganismos que colonizan las superficies mucosas del tubo d ig estiv o y resp ira to rio así com o la piel. Son responsables de infecciones locales contaminando los sitios quirúrgicos adyacentes o de infecciones sistémicas a través de la invasión del torrente vascular o linfático. Ejemplos de este grupo de microorganismos son bacterias gramnegativas com o e n te ro b a c te ria s P se u d o m o n a s a e ru g in o sa , Acinetobacter sp, Serratia sp, Bacteroides sp, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, y bacterias grampositivas como Staphylococcus aureus y epidermidis, Streptococcus sp, Enterococcus sp, y Streptococcus pneumoniae. Entre los hongos endógenos, Candida sp, el cual es un colonizante norm al del tubo digestivo, es causante de infecciones superficiales (candidiasis orofaríngea y esofágica) así como infección sistémica en trasplantados, principalmente en los receptores de trasplante hepático. Otro tipo de microorganismos endógenos lo constituyen aquellos que se hallan latentes en diferentes tejidos. Ejemplo de este tipo lo representan bacterias como Mycobacterium tuberculosis, virus como el VHS, CMV, y varicela-zoster entre otros, parásitos como Toxoplasma y hongos como P. jiro v e c ii. Es frecuente que estos m icroorganism os se reactiven a favor de la inmunosupresión que se produce. Otros microorganismos que infectan a los trasplantados son probablemente de origen exógeno. Cuando el paciente ha egresado del ambiente hospitalario, Pseudomonas sp se adquiere probablemente a través del consumo de agua o vegatales contaminados. Listeria sp puede adquirirse de alim entos contam inados, principalm ente lácteos. Las infecciones pulmonares en trasplantados generalmente son causadas por Legionella. Este microorganismo se ha aislado en los reservorios de agua de los hospitales, principalmente de agua caliente. Otros microorganismos son trasmitidos por el aire. Entre estos se encuentran bacterias como Nocardia sp, y hongos como Aspergillus sp, Histoplasma sp y Cryptococcus. Sin embargo, el origen más frecuente de infecciones en el ambiente del paciente trasplantado sigue siendo el hombre. La mayoría de las infecciones virales del tracto respiratorio así como infecciones bacterianas por microorganismos grampositivos y negativos que ocurren en el periodo posoperatorio son trasm itidos por las manos contaminadas del personal de salud o por las vías de invasión frecuentes en estos pacientes (catéteres vasculares, equipos de asistencia respiratoria mecánica, catéteres urinarios). La transfusión de productos sanguíneos es necesaria en la población de trasplantados. De ahí que la transfusión de sangres y sus derivados pueden ser origen de infección. El escrutinio previo de determinados microorganismos en el producto a trasfundirse ha disminuido la frecuencia de
818
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
infección de agentes infecciosos como el virus del hepatitis B y C, VHS, CMV, Tripanosoma, VIH. Sin embargo, agentes infecciosos previamente no reconocidos como el virus del herpes tipo 8 o el virus del Oeste del Nilo son agentes que potencialmente pueden trasmitirse por esta vía. Finalmente el órgano donado puede ser la fuente de la infección en el recep to r. E jem p lo de m ic ro o rg a n ism o s que pueden adquirirse por esta vía son el CMV, VIH, toxoplasma (en trasplante cardiaco), el virus de la hepatitis B y C, rabia (trasplante de córnea), entre otros.
INFECCIONES EN EL TRASPLANTE RENAL La infección es la principal causa de muerte en los pacientes con trasplante renal. De acuerdo a Alberu y Bordes en la serie del Instituto Nacional de Nutrición, en 288 pacientes la mortalidad global fue del 30% y en éstos la infección fue la causa en el 72%. Estos resultados son similares a lo informado por otros autores. Conviene señalar que si se analiza sólo la mortalidad tardía (después de 5 años del procedimiento), la infección representa todavía la tercera causa de muerte, después de problemas cardiovasculares y n e o p la sia s. Los fa c to re s de riesg o de in fe cció n independientes de la inmunosupresión y la técnica quirúrgica son la presencia de uremia, hiperglucemia y leucopenia.
Infección de vías urinarias Esta es la causa más frecuente de infección en el receptor de trasplante renal como consecuencia de las complicaciones de la técnica quirúrgica (principalm ente fístula ureteral y hem ato m a p e rin e frític o ) así com o se cu n d aria a la manipulación urinaria por el uso de sonda vesical obligado en el perioperatorio. La incidencia en mujeres es mucho mayor que en hombres por las mismas razones que explican la mayor incidencia en mujeres no trasplantadas. La pielonefritis crónica previa al procedimiento y la nefrectomia bilateral se asocian a mayor riesgo de infección post-trasplante. Las infecciones urinarias post-trasplante se pueden dividir en tempranas (las que ocurren en los primeros seis meses) o tardías (después de seis m eses). La d istin ció n tiene im plicaciones pronosticas y terap éu ticas, porque las infecciones tempranas se asocian con una alta frecuencia a pielonefritis y bacteremia secundaria, con una elevada tasa de recaídas, y su tratamiento requiere la administración intravenosa de antim icrobianos por 4 a 6 semanas. En general, las infecciones urinarias que ocurren en los primeros 3 meses del trasplante se asocian a mayor frecuencia de rechazo. La relación entre rechazo e infección es bien conocida y una predispone a la otra. En el caso del trasplante renal se ha encontrado que las endotoxinas bacterianas al estimular la respuesta inmune podrían facilitar el rechazo, situación que parece ser de mayor riesgo en infecciones por Enterococcus faecalis, que comparte antígenos similares a algunos componentes del sistema HLA. Las infecciones en etapa tardía postrasplante suelen tener un pronóstico más benigno, tienen menos posibilidades de
complicaciones, no suelen afectar el pronóstico del injerto, y responden bien al tratamiento convencional. Los agentes etiológicos de la infección urinaria son los mismos que se observan en los pacientes sin trasplante, como E. coli, otras enterobacterias, Enterococcus sp y Candida sp. Algunos p acientes hacen infección urin aria recurrente. Estos habitualmente presentan reflujo vesicoureteral, estenosis de la unión vesicoureteral o disfunción vesical. La prevención de infecciones urinarias en trasplante renal implica un estudio acucioso pre-trasplante, evitar (si es posible) que el procedimiento se realice en presencia de bacteriuria, una depurada técnica quirúrgica, la adecuada utilización de profilaxis antimicrobiana perioperatoria y el uso de profilaxis con trimetoprim -sulfam etoxasol durante los primeros 6 meses postrasplante. El uso de trimetoprim-sulfametoxasol disminuye también el riesgo de infección por P. jirovecii, Nocardia, Listeria y Toxoplasma. La utilización de profilaxis con trimetoprim-sulfametoxasol cambió de manera muy significativa el riesgo de infecciones urinarias en estos pacientes y su uso debe ser rutinario. Recientemente se ha reconocido a la infección por el polioma virus BK (VBK) como una importante causa de disfunción del riñón trasplantado. EL VBK en un virus ADN de cadena doble, no envuelto, que es ubicuo en población general. Aproximadamente el 50% de los niños a los 3 años exhiben presencia de anticuerpos, y virtualmente todos para la edad de 15 años. En personas sanas la infección por el V B K es a sin to m á tic a . Sin em b arg o , en p ac ie n tes trasplantados renales, el VBK es causante de nefritis intersticial y puede conducir pérdida del injerto hasta en el 45% de los casos. Se ha observado que pacientes en tratam iento con MMF presentan m ayor frecuencia de excreción del virus BK. Debe sospecharse en caso de piuría estéril. Dado que la viraría por el VBK suele preceder en algunos meses a la viremia y al desarrollo de los cambios patológicos, el monitoreo de su excreción por PCR va formando parte de la ratina de los trasplantados renales.
OTRAS INFECCIONES Infección de la herida quirúrgica Las infecciones de la herida quirúrgica así del lecho operatorio aunque infrecuentes pueden constituirse en un problema de im portancia y conducir al rechazo del injerto. Estas complicaciones fueron más frecuentes en las décadas pasadas. La frecuencia de infección de la herida ha dism inuido significativamente en relación al uso adecuado de profilaxis perioperatoria y a una cada vez más depurada técnica. Se pueden dividir en superficiales y profundas, las primeras involucran solo el tejido celular subcutáneo, y las de planos profundos el espacio perinéíríco. Las infecciones superficiales tienen buen pronóstico, se manifiestan en la segunda semana y el agente más frecuente suele ser el Staphylococcus sp. Las infecciones profundas pueden ocasionar problemas graves afectando incluso la viabilidad del injerto, se relacionan habitualmente a fístula urinaria y hematomas, y su mortalidad
819
INFECCIONES EN EL PACIENTE TRASPLANTADO asociada es elevada. Los agentes etiológicos de las infecciones profundas son enterobacterias y enterococo.
Neumonía Las neumonías complican la evolución de los trasplantados renales en el 25% a 30% de los casos. En el período inmediato p o s t-tra sp la n te las n eu m o n ías son ca u sad a s m ás frecuentemente por neumococo y bacilos gramnegativos {Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, etc.). Se han informado infecciones por Legionella sp más frecuentemente como brotes relacionados a contaminación del agua en el hospital. Más tardíam ente, se observan infecciones por Aspergillus sp, Nocardia, P jirovecii, y CMV así como los patógenos respiratorios convencionales. La mejoría en la estrategia preventiva de la infección por CMV ha disminuido la frecuencia de este virus como causante de neumonía.
Bacteremias La presencia de líneas intravasculares y sondas urinarias facilitan la ocurrencia de bacteremias primarias (sin foco de o rig en e v id e n te ) y se c u n d a ria s (con una fu en te demostrada). Por lo anterior su frecuencia es mayor en las primeras semanas o meses después del procedimiento. Se ha observado que la frecuencia de bacteremias es mayor en recep to res de riñones cad av érico s p o siblem ente por requerirse de mayor intensidad de la inmunosupresión. Las infecciones profundas de la herida y las de vías urinarias
0 T= Trasplante
1
2
propiamente, son la causa más frecuente de bacteremia, seguidas de infección de las líneas vasculares. Los agentes m ás frecu en tes son en tero b ac teria s y gram p o sitiv o s (,Staphylococcus aureus y coagulasa negativo).
Presentación en el tiempo de las infecciones En la figura 79-1, se m uestran esquem áticam ente las infecciones más frecuentes relacionadas a trasplante renal de acuerdo a R. Rubin. Es evidente que en el período inicial (primer mes) las infecciones son las observadas en pacientes no inmunosuprimidos. Conforme pasan las semanas y la inmunosupresión se mantiene o se intensifica, las infecciones son característicamente por oportunistas, su diagnóstico es más difícil y el tratamiento con menos posibilidades de éxito.
INFECCIONES EN TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA El trasplante de médula ósea (TMO) es la infusión de células hematopoyéticas en un paciente que ha recibido quimioterapia que habitualmente es mieloablativa. Según el origen de las células hematopoyéticas, el TMO se clasifica en trasplante autólogo o alogénico. En caso del TMO alogénico, las células hematopoyéticas se obtienen de un donador diferente del recipiente del trasplante, que puede ser un familiar o puede no tener ninguna relación de parentesco, quienes coinciden en los principales antígenos HLA. Cuando mayor es la coincidencia (por ejemplo cuando el donador es un gemelo o
3
4
5
6
Meses
FIGURA 79-1. Infecciones más frecuentes en pacientes con trasplante renal de acuerdo a su presentación en tiempo (Rubin y cois.).
820
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
herm ano) m ayor es el éxito del trasplante y m enor la frecuencia de enferm edad injerto-ver5W5-huésped. Las personas que reciben trasplante de donadores que no coinciden totalmente en los HLA tienen mayor riesgo de enfermedad injerto-versus-huésped, riesgo incrementado de función subóptim a del injerto y recuperación inm une tardía o incompleta. Para estos casos, principalmente para reducir el riesgo de enferm edad injerto-ver^z^-huésped, se han desarrollado técnicas que remueven los linfocitos T (principal efector de la enfermedad injerto-verm^-huésped) del injerto donado. Sin embargo, en estos casos hay mayor frecuencia de rechazo del injerto, y mayor índice de infección por CMV, infecciones fúngicas y enferm edad lin fo p ro liferativa postrasplante asociada al virus de Epstein-Barr (VEB). En el caso del TMO autólogo el mismo paciente es el donador de las células hematopoyéticas. Es el método de elección para pacientes que requieren una quimioterapia altam ente m ieloablativa para erradicar una neoplasia maligna en un paciente con MO sana (ej. linfoma Hodgkin y non-Hodgkin, cáncer de mama). En estos casos no existe riesgo de enfermedad injerto versus huésped. Últimamente se han utilizado células hematopoyéticas cosechadas de sangre del cordón umbilical inmediatamente después del nacimiento. Se ha demostrado que en estos casos de TMO, hay m ejo r to le ra n c ia de d ife re n te s g rad o s de histoincompatibilidad entre donador y receptor y menor frecuencia de enfermedad injerto versus huésped así como de rechazo del injerto. El TMO es actualmente el tratamiento de elección de diversos padecimientos hematológicos, que incluyen anemia
aplástica, leucemia granulocítica crónica, leucemias agudas, lin fo m a s, sín d ro m es g raves de in m u n o d e fic ie n c ias combinadas y también con creciente frecuencia en tumores sólidos. A pesar de las notables mejorías en el manejo de estos pacientes las infecciones siguen siendo la complicación fatal m ás frecu en te. El espectro de co m p licacio n es infecciosas además se ha venido modificando de acuerdo a modificaciones en los esquemas de inmunosupresión y de los cambios en las estrategias de uso de antimicrobianos. Se han identificado nuevos patógenos y la frecuencia de resistencia para antimicrobianos es motivo de profunda preocupación.
Patrón de inmunosupresión en TMO En general, la inmunosupresión que ocurre en el trasplante de médula ósea es más intensa que la que ocurre en trasplantes de órganos sólidos. En los pacientes receptores de TMO frecu en cia y el tipo de las com plicaciones infecciosas varía de acuerdo a los factores de riesgo que a su vez se modifican en el tiempo, como se muestra en la figura 79-2. Así, se identifican tres periodos de deficiencia inmunológica: el periodo pre-injerto, el periodo pos-injerto precoz (los primeros 100 días) y el periodo tardío (después de los 100 días). El p rim er p erio d o se in ic ia con la te ra p ia de acondicionamiento y se extiende aproximadamente hasta el día 30 postrasplante. Se caracteriza desde el punto de vista inmunológico por el desarrollo de una profunda neutropenia
NEUMONIA
BACTERIANA
NO BACTERIANA INTERSTICIAL
VIRUS
HERPES CMV
ADENOVIRUS
HONGOS
CANDIDA
BACTERIAS
VARICELA Z
ASPERGILLUS
GRAMPOSITIVOS ENCAPSULADAS GRAMNEGATIVOS TRATAMIENTO
INMUNOSUPRESOR
H FACTOR DE RIESGO
INJERTO vs HUÉSPED AGUDO
NEUTROPENIA 50
Infusión de médula ósea
INJERTO ys HUÉSPED CRONICO T 100
Días post-trasplante
12 meses
FIGURA 79-2. Factores de riesgo predisponentes predisponentes e infecciones comunes de acuerdo a su distribución temporal después del trasplante de médula ósea (Walter y Bowden).
821
INFECCIONES EN EL PACIENTE TRASPLANTADO y linfopenia. Además es característico que los pacientes p re se n te n una m u c o sitis sev era de todo el tra cto gastrointestinal. Los defectos mecánicos causados por la pérdida de la integridad de la barrera mucosa así como por la presencia de catéteres venosos centrales predisponen a los pacientes a bacteremia causada por los colonizantes de piel y tracto gastrointestinal. En general los pacientes con TMO autólogos reciben una terapia de acondicionamiento menos intensa que los receptores de TMO alogénicos por lo que suelen presentar una mucositis menos severa y una recuperación de neutrófilos más rápida lo que disminuye la fre c u e n cia de b a c te re m ia en esta su b p o lac ió n de trasplantados. En este periodo aproximadamente el 80% de los pacientes seropositivos para el VHS que no reciben administración profiláctica de a c id o v ir presentan reactivación viral. Igualmente son comunes las infecciones diseminadas por Candida así como la infección invasora por Aspergillus, principalmente en pacientes con neutropenia prolongada y/ o con prendimiento lento del trasplante. La administración profiláctica de fluconazol así como de factores estimulantes de colonias de granulocitos ha disminuido la frecuencia de candidiasis, aunque infecciones por especies de Candida resistentes a fluconazol han emergido en los últimos años. El p e rio d o p o stra sp la n te p reco z se in icia con la recuperación de neutrófilos (aproximadamente alrededor del día 30) y se extiende hasta el día 100. Se caracteriza inmunológicam ente por la recuperación funcional de la población de linfocitos T y B, aunque deficiencias en la función se siguen observando hasta los 18 meses. Una com plicación que se observa en este periodo en los recipientes de TMO alogénico es la enfermedad injerto versus huésped, el cual demanda incremento en la terapia inmunosupresora (dosis altas de esteroides, globulina antitimocito, ciclosporina) además de cursar con alteración de la mucosa gastrointestinal (mucositis). Los pacientes con esta com plicación presentan incidencia aum entada de bacteremia así como de infecciones fúngicas invasoras. En este sentido el 10%-15% de los pacientes que desarrollan enfennedad injerto versus huésped presentan aspergilosis invasora. Además, la mayor frecuencia de neumonía por
P n eum ocystis jir o v e c ii obliga al uso p ro filáctico de trimetoprim/sulfametoxazol. La reactivación por CMV ocurre en frecuencia elevada (20%-40%) en los pacientes receptores de TMO que son seropositivos para CMV. Los pacientes seronegativos que reciben el injerto de un paciente seropositivo (donador +/ receptor -) son los de mayor riesgo, en tanto los receptores seropositivos son de riesgo intennedio o moderado. La alta posibilidad de desanollo de infección diseminada por CMV ha obligado a la utilización profiláctica de ganciclovir en la población de riesgo alto. En los últimos años una estrategia que va adquiriendo mayores adherentes es el seguimiento (por determinación del antígeno pp65 en neutrófilos de sangre periférica o por la carga viral en sangre periférica) de la rep licació n del CMV, con inicio de la terap ia profiláctica con ganciclovir al detectarse replicación viral (terapia anticipada). Con ambas estrategias se ha logrado reducir marcadamente la frecuencia de infección por CMV en este periodo. El periodo de riesgo tardío postrasplante se inicia alrededor del día 100 postrasplante y se prolonga habitualmente hasta los 18 a 36 m eses p o s-injerto, cuando se alcanza la restauración inmune completa. Las infecciones son más comunes en los TMO alogénicos que en los autólogos o cuando los donadores son miembros de la familia. En este periodo son frecuentes los cuadros respiratorios (otitis, sinusitis, neumonía por patógenos bacterianos y virales. Aunque la reactivación de CMV es menos frecuente que en el periodo anterior, se siguen observando lo que obliga a monitoreo periódico de la replicación viral. En los pacientes con enfermedad injerto versus huésped crónica este periodo puede prolongarse en tanto persista la terapia inmunosupresora. En esta subpoblación de pacientes son frecuentes las infecciones sistém icas por bacterias capsuladas (principalmente S. pneumoniae, H. infuenzae y N. meningitidis), la reactivación del virus de varicela-zoster, y las infecciones fúngicas invasivas, principalmente. En el cuadro 79-1 se m uestra la frecuencia de las infecciones más frecuentes en los diferentes períodos, en la experiencia del Instituto Nacional de Nutrición "Salvador Zubirán" en 25 pacientes.
CUADRO 79-1. Tipo de infección (%) relacionado al periodo del trasplante. Experiencia del Instituto Nacional de Nutrición "Salvador Zubirán". Sitio
Total
Pretrasplante
Aplasia
~100d
~1 año
>1 año
Bacteremia I a Neumonía Fiebre de causa no docum entada Sinusitis Gastroenteritis Urosepsis Tejidos blandos Otros
22 21 17 9 7 7 5 12
25 8 25 8 8 8 8 8
31 13 13 7 5 10 5 15
30 30 10 20
...
10
10 45 19 5 5 5 5 15
No. Total (100%)
90
12
39
10
20
9
... ... ...
1 4 1 ... ...
1 —
822
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
INFECCIONES EN RECEPTORES DE TRASPLANTE DE HIGADO La incidencia de infecciones en los receptores de trasplante de hígado es mayor que en receptores de trasplante de otros órganos sólidos, y sigue siendo en los mismos una causa principal de muerte. En diferentes series, la presencia de in fecció n es h ab itu al en el perio d o p o stra sp la n te y aproximadamente el 75% presentarán uno o más episodios de infección severa. En general, la mayoría de las infecciones que ocurren en las primeras dos semanas del trasplante son de etiología bacteriana, siendo los sitios de infección más frecuentes el tracto gastrointestinal y biliar, la herida quirúrgica, el pulmón y el torrente sanguíneo (bacteremias) relacionadas o no a catéter. Se ha observado que la duración prolongada del acto quirúrgico, el empleo de trasfusiones múltiples, la realización de coledocoyeyunostomía en Y de Roux para el drenaje biliar, así como la infección por CMV y el retrasplante son factores de riesgo de infecciones. En los receptores de trasplante hepático las infecciones fúngicas son igualmente más frecuentes. La mayoría de las infecciones fúngicas (80%) ocurren en los dos primeros meses y principalmente dentro de las primeras 4 semanas, y conllevan alta mortalidad (hasta del 25% a 75%). Aunque Candida sp era el principal responsable de las infecciones fúngicas, pos-utilización de profilaxis antimicótica otros hongos además de Candida han adquirido importancia, com o A sp e rg illu s y o tro s h o n g o s fila m e n to so s, y Cryptococcus. La presencia de infección se correlaciona con los tiem pos prolongados de cirugía, el retrasplante, la colonización con C andida al m om ento del trasplante, p ro to c o lo s de in m u n o su p resió n m arcad a, in fe cció n concom itante con CMV, y m arcadores de disfunción orgánica múltiple, como el incremento de la creatinina. En el caso de las infecciones por Aspergillus, éstas se observan más tardíamente que las infecciones por Candida, en general después de las 6 semanas en más del 50% de los casos, y se acompañan de mortalidad muy elevada (hasta del 80%). Un aspecto importante en los receptores de trasplante de hígado son las infecciones intrabdominales las cuales se relacionan a problemas técnicos secundarios a la cirugía o complicaciones de la misma. Así, en algunos pacientes se requiere la realización de la coledocoyeyunostomía en Y de Roux para el drenaje biliar, la cual se asocia a infecciones intrabdominales especialmente por hongos en proporción más frecuente que la que se observa en pacientes en los que se puede realizar anastomosis primaria del conducto biliar. Los abscesos hepáticos son frecuentes en los receptores de este órgano. Pueden ser abscesos solitarios o múltiples. Se asocian a problemas técnicos como la estenosis de la anastomosis biliar o a la trombosis de la arteria hepática. Los microorganismos responsables son habitualmente los mismos que se observan en huéspedes sin trasplante como e n te ro b a c te ria s, an aero b io s y cocos g ra m p o sitiv o s, principalm ente enterococo. El tratam iento requiere la com binación de drenaje de la colección puru lenta y antibioticoterapia intravenosa.
La colangitis es otra complicación frecuente y la causa predisponente habitual es la estenosis biliar. La presencia de fiebre, dolor abdominal e ictericia (tríada de Charcot) orienta al diagnóstico, aunque en ocasiones esta tríada clásica puede estar ausente y confundirse con rechazo. Los agentes causantes son los mismos que causan absceso hepático. La peritonitis puede complicar a una fístula biliar o la deshiciencia de alguna sutura de viscera hueca (como de las anastomosis en la yeyunocolecostomía en Y de Roux). Los organism os im plicados son una m icrobiota m ixta de enterobacterias, cocos grampositivos como enterococos, anaerobios y menos frecuentemente Staphylococcus aureus, Staphylocococcus coagulasa negativo y C andida. El tratamiento requiere una combinación de antibioticoterapia endovenosa, drenaje quirúrgico con eventual reparación del problem as técnico causante como la fístula biliar o la deshiciencia de suturas. El absceso intrabdominal es un diagnóstico diferencial de fiebre, dolor abdominal y leucocitosis a tener presente en los receptores de trasplante de hígado. Es más frecuente en pacientes con cirugía prolongada del trasplante o que se han sometido a reoperación, y habitualmente se observan en las siguientes 4 semanas de la cirugía. La etiología habitual es polimicrobiana como la peritonitis, incluyendo hongos como Candida. La localización más frecuente es el espacio subhepático pero tam bién son com unes los abscesos pelvianos, pericólicos y pelvianos. La obtención de imágenes intrabdom inales m ediante ecografía o tom ografía axial computarizada permite la localización de la colección. El abordaje terapéutico requiere antibioticoterapia endovenosa y drenaje de la colección.
INFECCIONES EN RECEPTORES DE TRASPLANTE CARDIACO Com parado con los receptores de trasplante renal, las infecciones en los receptores de corazón son más frecuentes y siguen representando la causa más común de muerte en los mismos. La neumonía y la infección urinaria, son las formas más frecuentes de infección que se observan en esta población, seguida por la infección por la familia del herpes virus y las infecciones fúngicas invasivas. La m ayor incidencia de neumonía se observa en los primeros 30 días po s-trasp lan te y son habitualm ente causadas por los patógenos respiratorios habituales. La mediastinitis y la infección de la herida esternal son complicaciones particulares de los receptores de trasplante cardiaco. La incidencia suele ser in fe rio r al 3%. El Staphlyococcus aureus y coagulasa negativo son los habituales causantes, aunque microorganismos poco habituales como Nocardia, Mycoplasma, Legionella sp, Mycobacterium sp, Corynebacterium sp y hongos como Aspergillus pueden ser igualmente los causantes. La presencia de fiebre y leucocitosis así como eritema, dolor esternal y salida de secreción purulenta a través de la herida esternal deben orientar al diagnóstico. El tratamiento incluye la administración de antibióticos por vía endovenosa y el drenaje quirúrgico.
INFECCIONES EN EL PACIENTE TRASPLANTADO In feccion es p articu larm en te m ás frecuentes en los receptores de trasplante cardiaco son la toxoplasmosis, la nocardiosis y la enfennedad de Chagas. Una subpoblación de alto riesgo para infección por toxoplasma es la de los receptores seronegativos para toxoplasma que reciben el corazón de un donador seropositivo, debido a que la infección puede ser transmitida a través de microorganismos enquistados en el m úsculo cardiaco. La infección se m a n ifie sta por n eu m o n ía n e c ro sa n te , m io ca rd itis y encefalitis. Puede confundirse con rechazo, por lo que deben hacerse esfuerzos para el d iagnóstico incluyendo en ocasiones biopsia endomiocárdica. El uso de trimetoprimsulfametozaxol como profilaxis de Pneumocystis jirovecii protege a estos pacientes a reactivación por toxoplasma. La m ayor frecuencia de infecciones por Nocardia en los trasplantados cardiacos comparado con los trasplantados renales o hepáticos no esta claramente dilucidada. La frecuencia de endocarditis en los trasplantados de corazón no es más frecuente que en población general.
SITIOS DE INFECCIÓN EN TRASPLANTADOS Infecciones de la piel y de la herida quirúrgica La infección de la herida quirúrgica es frecuente en los pacientes receptores de trasplante de órganos sólidos, siendo mayor la frecuencia en los receptores de hígado y páncreas seguidos por los de corazón, observándose la menor incidencia en el caso de trasplante renal. Los cocos grampositivos, principalmente S. aureus, constituyen los agentes habituales de infección, pero otros microorganismos como enterobacterias, estafilococo coagulasa negativo, y Candida sp se aíslan ocasionalmente. Hongos del género mucorales pueden infectar la herida quirúrgica debido a la inmunosupresión severa de los pacientes. Su participación debe sospecharse en presencia de necrosis cutánea secundaria al infarto tisular causada por la invasión fungica de los vasos sanguíneos. La biopsia cutánea es necesaria para su diagnóstico. Los receptores de trasplante presentan mayor incidencia de infecciones cutáneas. Cualquier lesión cutánea o subcutánea sospechosa debe someterse a biopsia y cultivos apropiados (que incluya medios de cultivos para organismos fastidiosos, hongos y micobacterias) debido a que microorganismos inusuales pueden ser los causantes de los mismos. Virus de la familia Herpes, como Herpes simplex y Varicela-zoster se encuentran entre los más frecuentes agentes virales causantes de infección cutánea en estos pacientes. Además de las micosis superficiales causadas por hongos de género Dermatophytes, pueden observarse infecciones subcutáneas causadas por hongos como Sporotrix shenki, Alternaría, Exophiala entre otros. Especies de Mycobacterium deben considerarse en el diagnóstico diferencial de las lesiones nodulares cutáneas únicas o múltiples. Infecciones sistémicas causadas por bacterias, como Nocardia y micobacterias, hongos, virus como CMV pueden cursar con manifestaciones cutáneas. El tratam iento depende del agente causal. En ocasiones el
823
tratamiento antimicrobiano solo es suficiente. En otras se requiere además la combinación con procedimientos de resección quirúrgica.
Bacteremia La b actere m ia re p re se n ta u na de las p rin c ip a le s com plicaciones observadas en pacientes trasplantados, c o n d ic io n a d a p o r m ú ltip le s fa c to re s com o la inmunosupresión, la presencia de catéteres intravasculares y vesical, los procedimientos quirúrgicos, la hospitalización prolongada entre otros. Además esta población antes, durante o posterior al trasplante está sometida a múltiples cursos de antibióticos con la consecuente selección de la microbiota y predisposición a infección por m icroorganism os con resistencia a múltiples antibióticos. La incidencia varía según el tipo de trasplante siendo más frecuente en los receptores de hígado y corazón-pulmón que en los trasplantados renales. La bacteremia en los pacientes trasplantados es responsable no solamente de morbilidad importante sino también se asocia a mortalidad significativa (alrededor del 20%), principalmente en pacientes receptores de trasplante hepático y corazón. Actualmente con el empleo de nuevos fármacos inmunosupresores (por ej. ciclosporina) se ha observado una dism inución en la frecuencia de bacteremias (del 30% al 15%). El origen de la bacteremia depende del tipo de trasplante. Así, en los trasplantados renales el origen habitual de la bacteremia suele ser el árbol urinario o las colecciones en el lecho operatorio. En el caso de receptores de trasplante hepático la tercera parte de las bacteremias tienen como origen una colección intraabdominal; sin embargo el tracto urinario puede ser el punto de partida de la bacteremia en el 20% de los casos. En los receptores de trasplante de corazón el pulm ón es el sitio m ás frecuente de origen de la bacteremia. Los pacientes con TMO pasan por un periodo de neutropenia severa durante el condicionamiento pre-trasplante así como durante las primeras 4 semanas postrasplante. La neutropenia definida como la presencia de un recuento de neutrófilos en sangre periférica de <500/'mm3 o de <1000 células/mm3 pero con una declinación predecible a ^500/mm3 en las siguientes 24-48 h representa un importante factor de riesgo de infección. La incidencia y gravedad de las infecciones guarda una relación inversamente proporcional al número de neutrófilos circulantes así como a la duración de la neutropenia. Así una neutropenia menor a 100 células/mm3 y que dura más de 7 días son predisponentes críticos de alto riesgo de infección. Se calcula que el 60% de los episodios febriles en pacientes neutropénicos son causados por infecciones demostrables y la mayoría de éstas son causadas por bacterias. En la serie del INNSZ se documentó microbiológicamente el 61% de los episodios. Es claro que durante el período de neutropenia grave (menos de 500 neutrófilos) todos los episodios febriles deberán considerarse de etiología infecciosa y deberán ser tratados empíricamente como tales.
824
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Habitualmente los pacientes con neutropenia y que han recibido quimioterapia inmunosupresora presentan infección por microorganismos de la microbiota endógena; de ahí que el antecedente de hospitalización previa es im portante teniendo en cuenta la posible colonización por bacterias de adquisición nosocomial multirresistentes. De las infecciones bacterianas la más frecuente es la bacteremia que puede ser prim aria (sin foco), secundaria a un foco infeccioso o relacionada a líneas intravasculares. En EUA se ha observado un cambio en la frecuencia de agentes etiológicos de la bacteremia. Así, en la década de los 7 0 ’s y principio de los ochentas, predom inaron los g ram n e g a tiv o s (E . coli, K le b sie lla y P seu d o m o n a s aeruginosa) pero desde finales de los 80’s predominan los gram positivos, principalm ente Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, y recientenmente se observan cada vez con mayor frecuencia Streptococcus viridans, S. mitis, S. pyogenes, S. pneumoniae y Enterococcus sp. Estos cam b io s son re la c io n a d o s al m ay o r uso de lín e as intravasculares -usándose cada vez por períodos más prolongados-, a la mucositis asociada a los esquemas de quimioterapia más intensos, y a la profilaxis con quinolonas. En el Hospital Infantil de México Federico Gómez, los g ra m n e g a tiv o s re p re se n ta n los p rin c ip a le s a g en tes etiológicos aislados en niños con neutropenia febril, y entre los gram positivos el más frecuentem ente aislado es el Staphylococcus co agulasa negativo. Sin em bargo, el estafilococo coagulasa negativo se acompaña de cuadros menos severos, y se ha observado que un retraso en la terapia antibiótica específica habitualmente no reditúa en mayor índice de m o rtalid ad . En pacien tes con n e u tro p en ia prolongada o en quienes la fiebre persiste a pesar de una antibioticoterapia de amplio espectro, existe alta posibilidad de infección por hongos, principalmente Candida sp. Como se señaló antes, la presencia de fiebre en un trasplantado neutropénico obliga a pensar en infección bacteriana y a la instalación de tratamiento empírico (usando antibióticos de amplio espectro, bactericidas, efectivos en ausencia de neutrófilos y con un potencial bajo de resistencia). Deberá realizarse una muy cuidadosa exploración del paciente para identificar, si es posible, el sitio de infección. Ante un paciente con fiebre y neutropenia, la exploración debe ser particularm ente cuidadosa, con atención especial a la orofaringe, dentadura, tórax y región perianal. Se deberán tomar hemocultivos y telerradiografía de tórax, y una vez que ésto se ha realizado se iniciará el tratamiento. Debe tenerse en mente que el paciente neutropénico tiene muy limitada su capacidad de respuesta inflamatoria y en consecuencia las manifestaciones locales de infección serán muy tenues. Son muy diversos los esquemas que se han evaluado para uso empírico. Dado que la bacteremia por gramnegativos se acompaña de alta mortalidad, y que entre los grampositivos el más frecuentemente aislado es el Staphylococcus coagulasa negativo, en el cual el retraso en el inicio de la terapia específica no influye en el pronóstico, el esquema terapéutico incluye una cefalosporina de tercera o cuarta generación con
actividad contra Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima o cefepime) o una ureidopenicilina asociada a un inhibidor de betalactam asa (p ip erac ilin a/tazo b a ctam ) que pueden combinarse con un aminoglucósido Como medida de evitar el surgimiento de grampositivos resistentes a vancomicina (principalmente Staphylococcus aureus y enterococos), la terapia inicial del neutropénico febril no incluye vancomicina excepto en situaciones específicas como las siguientes: a) infección relacionada a catéter o de partes blandas en sitio de venopunción (vías intravenosas temporales o tunelizados), b) quimioterapia reciente intensa con mucositis severa en el que se incrementa riesgo para infección por Streptococcus viridans, el cual puede causar infección fulminante con riesgo de muerte si la terapia especifica no se inicia con prontitud, c) colonización por neum ococo resistente a p enicilina o cefalo sp o rin a o Staphylococcus aureus resistente a meticilina (pueden ser causa de infecciones fúlminantes), d) evidencia de sepsis que incluya choque, hipotensión, trastornos hemodinámicos, dificultad respiratoria no explicable o presencia de émbolos sépticos, e) diagnóstico o sospecha de meningitis incluyendo las asociadas con derivaciones del sistema nervioso central, y f) sospecha o confirmación de infección por Bacillus cereus o Corynebacterium spp (habitualmente asociadas a catéteres). El uso de carbapenémicos deberá reservarse atendiendo al creciente incremento de resistencia a los mismos sea por carbapenemasas o por (8 metaloenzimas. Sin embargo, si luego de haber iniciado una terapia de amplio espectro antibacteriano el paciente presenta deterioro clínico posterior a 72 horas de la selección an tibiótica inicial, se puede escalar a un carbapenémico, sobre todo en hospitales con alta frecuencia de aislamiento de enterobacterias productoras de BLEE (beta lactamasa de espectro ampliado). El uso de factor estim ulante de colonias (GM -CSF) disminuye el período de neutropenia, pero no se ha mostrado dism inución del riesgo de infección, y tam poco de la m ortalidad. En cam bio, la profilaxis con trim etoprim sulfametoxasol o quinolonas disminuye significativamente la frecuencia de infecciones, evitándose además con el primero infecciones porP. jirovecii, Nocardia y toxoplasma, pero tiene lim itaciones con enterobacterias y ninguna u tilid a d para P se u d o m o n a s. De las q u in o lo n a s, la c ip ro flo x a c in a tien en m uy p o b re a c tiv id a d c o n tra grampositivos.
Neumonía La neumonía en el paciente receptor de trasplante puede dividirse en precoces, las que ocurren <30 días después del trasplante, y tardías, que ocurren luego de los 30 días. Esta distinción tiene importancia para la orientación etiológica lo que permite un tratamiento más racional. Así las neumonías precoces habitualmente son bacterianas siendo los agentes etiológicos más frecuentes el Streptococcus pneumoniae, el S ta p h ylo co ccu s aureus, y m enos frecu en tem en te enterobacterias. Causas menos comunes de neumonía en este
INFECCIONES EN EL PACIENTE TRASPLANTADO periodo son bacterias como Legionella sp, virus como el Herpes simplex, parásitos como Toxoplasma gondii, y hongos como Aspergillus. S. pneumoniae, S. aureus, y el H. influenzae son las causas bacterianas más frecuentes de neumonías tardías, observándose casos esporádicos de neumonía por enterobacterias. En este periodo adquieren importancia patógenos respiratorios oportunistas como P. jirovecii, N ocardia, L e g io n e lla , A sp e rg illu s, H isto p la sm a , Mycobacterium tuberculosis, y virus como CMV, Varicelazoster, y paramixovirus entre otros. Los virus respiratorios principalmente influenza y virus respiratorio sincicial son una causa importante de neumonía en pacientes trasplantados. Los receptores de trasplante de pulm ón son especialm ente susceptibles a infección grave por virus respiratorio sincicial. En general un curso agudo de pocos días de evolución sugiere una etiología bacteriana. Sin embargo, una duración prolongada de los síntomas (>7 días), tos no productiva e infiltrado intersticial o lesiones nodulares en la radiografía de tórax sugiere una etiología por patógenos oportunistas.
Infecciones gastrointestinales Los receptores de trasplante de órganos son especialmente susceptibles a infección por Salmonella. En cambio, las infecciones por Shigella, Campylobacter o Helicobacter no muestran mayor incidencia en pacientes trasplantados que en población general, aunque Helicobacter en pacientes trasplantados se ha asociado a linfoma gástrico de grado bajo que remite con reducción de la inmunosupresión y terapia antimicrobiana específica. Los pacientes trasplantados, principalmente los receptores de trasplante de hígado, presentan m ayor frecuencia de infecciones por Clostridium difficile, a expensas de la elevada exposición previa a múltiples cursos de antimicrobianos. Entre los parásitos, el Strongyloides stercoralis, puede ser causa de hiperinfección e infección diseminada. El escrutinio de parásitos pretrasplante es una medida recomendable en nuestros países.
Infecciones del Sistema Nervioso Central (SNC) Las infecciones del SNC representan una emergencia en los pacientes trasplantados. El mayor riesgo se observa en los primeros 6 meses postrasplante, pero la susceptibilidad persiste después de este periodo principalm ente para Crytococcus neoformans. Entre los agentes etiológicos más frecuentemente aislados se hallan Listeria monocytogenes, Nocardia sp, Cryptococcus neoformans, Aspergillus sp, hongos mucorales y Candida sp. En el caso de Listeria monocytogenes, este microorganismo es causa no despreciable de bacteremia, meningitis y cerebritis en pacientes trasplantados. La elevada afinidad de Listeria por el SNC hace que en caso de bacterem ia por este microorganismo en trasplantados debe realizarse una punción lumbar aun en ausencia de síntomas del SNC a objeto de descartar meningitis. En el caso de meningitis por Listeria, el gram del LCR habitualmente es negativo.
825
Aspergillus sp (principalmente fumigatus) es la causa más común de cerebritis en el periodo precoz postrasplante y se asocia a elevada mortalidad. La puerta de entrada de este hongo es habitualmente el pulmón. En su forma invasora, Aspergillus invade los vasos sanguíneos y puede extenderse por vía hem atógena al SNC. En general, las lesiones cerebrales en la aspergilosis cerebral pueden ser múltiples y se localizan preferentemente a nivel de la unión cortezasustancia blanca. La im agenología cerebral m ediante tom ografía axial com putarizada o resonancia nuclear magnética orientan al diagnóstico. Otros hongos que causan infecciones del SNC en pacientes trasplantados incluyen Candida sp, Zygomycetos, y hongos dematiáceos. La meningitis por Cryptococcus se observa en el 0.5%2% de los pacientes trasplantados. La incidencia es más elevada en los receptores de trasplante de corazón, y se observa principalmente en el periodo tardío postrasplante. La presentación clínica es de curso subagudo y la mortalidad puede ser tan alta como del 50%. El Toxoplasma gondii en pacientes trasplantados puede ser causa de m eningoencefalitis difusa, encefalopatía inespecífica o de lesiones focales cerebrales únicas o múltiples. Aunque las infecciones del SNC por Toxoplasma pueden observarse en los diferentes tipos de trasplante, es más frecuente en los receptores de trasplante cardiaco, prin cip alm en te en los receptores sero negativos para T oxoplasm a que rec ib en el co razó n de un d o n ad o r seropositivo, actuando el corazón como el origen de la infección. El diagnóstico requiere habitualmente de biopsia tisular con demostración del parásito, aunque en ocasiones se aísla en sangre periférica. El tratamiento requiere la utilización de la combinación pirimetamina (1 mg/kg/día) y sulfadiazina (50-100 mg/kg/día). Un microorganismo que siempre debe formar parte del diagnóstico diferencial de infección del SNC en pacientes trasplantados es Nocardia asteroides, bacilo grampositivo, ramificado cuya puerta de entrada habitual es pulmonar, el cual puede ser causa de absceso cerebral único o múltiple y menos frecuentemente de meningitis. El tratamiento está basado en la utilización de sullamidas asociados a otros antimicrobianos como amikacina, imipenem o cefotaxima. Entre los agentes virales, los que principalmente se han asociado a infecciones del SNC en trasplantados son el virus de varicela-zoster, el poliomavirus (virus JC) y el herpesvirus tipo 6.
PROBLEMAS ESPECÍFICOS: INFECCIONES POR HONGOS La frecuencia de infecciones por hongos ha aumentado espectacularm ente en los últim os años, y esto es más importante aun en pacientes con trasplante de médula ósea. Estos pacientes tienen múltiples factores de riesgo para su ocurrencia como son: uso de esteroides, neutropenia, quimioterapia citotóxica, y uso intenso de antimicrobianos de amplio espectro, dentro de los más importantes.
826
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Candida sp, es la causa más frecuente entre las infecciones fúngicas. Su presentación más frecuentemente es temprana, como candidemia o como infección con localización tisular o candidiasis sistémica. La mortalidad asociada a candidemia es alta y es aun mayor en caso de candidiasis sistémica. Los sitios de origen son el tracto gastrointestinal en la gran mayoría y en los menos por contaminación de líneas intravasculares que pueden causar flebitis séptica. Ante la limitación de diagnóstico el tratamiento específico deberá iniciarse cuando se sospeche la infección. El uso profiláctico de fluconazol (posiblemente también itraconazol) ha sido efectivo para disminuir el número de infecciones localizadas y sistémicas. La aspergilosis invasiva es una infección particularmente grave y de rápido curso que se presenta con una frecuencia bimodal postrasplante, la forma temprana ocurre en los primeros 40 días del procedimiento y la tardía después. La mayor parte de los casos son ocasionados por Aspergillus fum igatus aunque otras especies han sido informadas. La vía de entrada de Aspergillus sp es el sistema respiratorio manifestándose primariamente como neumonía o sinusitis. Su diagnóstico temprano es difícil; ante la sospecha deberá re a liz a rs e lavado b ro n q u io -a lv e o la r que tie n e una sensibilidad baja (50%), pero su aislamiento por este método es altamente sugestivo de infección (especificidad del 95%). La detección de galactomanana en sangre periférica, el cual es un componente de la pared celular del Aspergillus que es liberado por las hifas en crecimiento, se ha observado útil para el tratamiento precoz de aspergilosis en algunos centros hospitalarios con sensibilidad que varía entre el 57%-100% y especificidad del 66% -100%. El tratamiento debe iniciarse lo más tempranamente posible. Aunque clásicamente el tratamiento era con anfotericina en dosis altas, el nuevo antifúngico voriconazol se observado más activo y representa actualmente el antifúngico de elección. En casos refractarios, la combinación de voriconazol con ecocandinas como caspofungina puede ser útil. El pronóstico de los pacientes es muy malo y depende fundamentalmente de la evolución de la neutropenia. No existen elementos suficientes para recomendar un régimen de profilaxis aunque la administración profiláctica de itraconazal se ha informado como útil. Dada la intensidad de la inm unosupresión en estos pacientes las infecciones pueden ocurrir por agentes de muy b aja v iru le n c ia com o son o tros ho n g o s u su alm en te considerados como contam inantes, y así, Trichosporon, Fusarium y Pseudoallescheria boydii se han informado como causa de infección sistémica.
INFECCIONES VIRALES Las infecciones por virus son muy frecuentes en pacientes trasplantados; sin embargo, son pocos los agentes virales que están bien caracterizados por frecuencia, tiempos de presentación y cuadros clínicos. En México la información referente a infecciones virales en población general es limitada y m enor aún en los sujetos de trasplante. Las
in fe c c io n e s m ás fre c u e n tes son por viru s sin c ic ia l respiratorio (VSR), adenovirus, parainfluenza, influenza, v aricela zoster, herpes y con p a rtic u lar im portancia citomegalovirus (CMV). Las infecciones virales respiratorias son muy frecuentes y generalmente se transmiten del personal o visitantes al paciente. La inmunización anual de pacientes trasplantados así como de los contactos intradomiciliaros con la vacuna inactivada trivalente anti-influenza es una estrategia para disminuir en parte las infecciones por este agente viral. Las in fe cc io n es v ira les re sp ira to ria s pueden fa c ilita r la presentación de infecciones bacterianas secundarias. Las infecciones por adenovirus destacan por su frecuencia y la amplia gama de manifestaciones clínicas con las que pueden presentarse y que incluyen neumonía, hepatitis, cistitis, enfermedad gastrointestinal y diseminada. La infección por el virus Herpes simplex es una causa importante de morbilidad. Aunque la manifestación más frecuente es la mucositis orofaríngea, su espectro clínico abarca infecciones cutáneas limitadas o diseminadas, herpes genital, esofagitis, hepatitis, neumonía y encefalitis. La frecuencia de infecciones por herpes ha dism inuido significativamente con el uso de profilaxis con acidovir y aunque se ha inform ado de resisten c ia , por su baja frecuencia, acidovir es el tratamiento de elección. Las infecciones por el virus varicela-zoster ocurrían con muy alta frecuencia (30-50%) en los trasplantados de médula ósea antes del uso rutinario de acidovir como profilaxis. Los factores de riesgo para VZ son enfermedad de injerto contra huésped, sobrevida de más de 90 días y trasplante alogénico. La mortalidad asociada a infección por VZ ha dism inuido significativam ente por el tratam iento con acidovir. La profilaxis se inicia por vía IV durante el trasplante y se mantiene por vía oral durante 6 meses.
Citomegalovirus CMV representa un patógeno de importancia en pacientes trasplantados. Es importante no sólo por la enfennedad que causa, sino también es un conocido factor predisponente de rechazo del órgano trasplantado así como facilitador de otras infecciones como neumonía por P. jirovecii. Casi todos los pacientes trasplantados seropositivos presentarán en algún m om ento rea ctiv ació n de la in fección latente y los se ro n e g a tiv o s d e sa rro lla rán in fec ció n p rim aria , principalmente cuando el donador del órgano ha sido una persona seropositiva para CMV. La enferm edad por citom egalovirus en pacientes sin profilaxis ocurre principalmente en los primeros 100 días post trasplante y la manifestación más frecuente es el síndrome mononucleósico caracterizada por fiebre prolongada, poco o ningún signo de focalización y leucopenia. En los casos más severos, las manifestaciones más frecuentes son neumonía, hepatitis y gastroenteritis, asociándose a una mortalidad muy elevada sin tratamiento (50%). Existen diferentes estrategias para su prevención que incluyen el uso de transfusiones de productos sanguíneos
INFECCIONES EN EL PACIENTE TRASPLANTADO sin evidencia de infección (serológica), la gammaglobulina hiperinmune y más recientemente el uso profiláctico de ganciclovir o valganciclovir. La profilaxis con ganciclovir, sin em bargo, no está indicada en todos los pacientes lim itándose a aquellos con alto riesgo de desarrollar enfermedad (receptor seronegativo/donante seropositivo). En estos casos la profilaxis se inicia a la sem ana del trasplante. Más recientem ente, la identificación de los pacientes con alto riesgo puede realizarse por determinación de antígeno pp65 en leucocitos polimorfonucleares de sangre periférica o por determinación de la carga viral por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y por cultivo. El cultivo en sangre es el mejor método para diagnosticar enfermedad y la d e te rm in a c ió n de an tíg e n o y PCR son buenos indicadores del riesgo de desarrollarla (ambas pruebas tienen sensibilidad y especificidad sim ilares), perm itiendo un tratamiento muy temprano en pacientes con alto riesgo (terapia anticipada). El CMV se ha implicado como causa de rechazo tardío en diversos tipos de trasplante y su tratamiento específico lo ha evitado revirtiendo el rechazo hasta en 80% de los pacientes (hígado y riñón). La frecuencia de enfermedad p o r CM V es m uy baja (1% ) en p a c ie n te s tra ta d o s profilácticamente con ganciclovir pero es un tratamiento muy costoso, por lo que los pacientes deberán estudiarse (antígeno o PCR), para identificar aquéllos con riesgo real de desarrollar la enfermedad y por tanto a los que deberán recibir esta profilaxis dirigida.
OTROS AGENTES INFECCIOSOS RELEVANTES EN TRASPLANTES La lista de agentes de infección potenciales es muy extensa y no es la intención de este capítulo realizar una revisión exhaustiva. Es importante sin embargo revisar algunos agentes de particular interés además de los comentados previamente.
Virus de hepatitis B (VHB) El VHB puede reactivarse en el período post-trasplante, independientemente del estado serológico del paciente, y se asocia frecuentemente a una elevada mortalidad. En pacientes con trasplante de MO se ha demostrado que la vacunación del d onador puede tra n sfe rir inm unidad al receptor. Recientemente también, se ha informado de la utilidad de lam ivudina (3TC) adm inistrada profilácticam ente, para prevenir la recurrencia de VHB en pacientes con trasplante hepático.
Virus de Epstein-Barr (VEB) La in fecció n p o r el VEB es frecu en te en pacien tes trasplantados. Se estima que aproximadamente el 75% de los pacientes trasplantados seronegativos desarrollarán una infección primaria, y entre los seropositivos la tercera parte
827
presentará reactivación de la infección. Muchas de estas reactivaciones ocurren dentro de los primeros 4 meses del tra sp la n te , c o in c id ie n d o con el p e rio d o de m ay o r inmunosupresión. La más im portante enferm edad asociada al VEB en tra sp la n ta d o s es la e n ferm ed ad lin fo p ro life ra tiv a postrasplante (ELPT). La ELPT resulta de la proliferación oligoclonal no controlada de linfocitos B desencadenada por la estimulación viral por el VEB que culmina en la enfermedad linfoproliferativa. Su frecuencia es cercana al 2% en trasplante de MO, pero puede ser mayor, en receptores de trasplante con problemas de compatibilidad. El riesgo de ELPT es 10 a 70 veces mayor en receptores de trasplante que son seronegativos que reciben el órgano de un donador seropositivo. Los receptores de trasplante hepático son de particular riesgo, principalm ente los seronegativos en quienes se ha observado que hasta el 35% desarrollarán ELPT. La ELPT puede m anifestarse com o un síndrom e mononucleósico con compromiso limitado a infiltración de amígdalas y ganglios. Esta forma clínica puede evolucionar a una forma caracterizada por infiltración difusa polimorfa de linfocitos B de órganos internos. Una tercera forma clínica de la ELPT es la form a tum oral principalm ente a nivel gastrointestinal, tórax u otras partes del cuerpo incluyendo SNC. El examen microscópico de estos tumores es compatible con linfoma y se demuestra por hibridización de ácidos nucleicos la presencia en el tejido tumoral de genoma del VEB. La identificación precisa de pacientes de alto riesgo para desarrollar ELPT ha tropezado hasta recientemente con el obstáculo de la carencia de marcadores sensibles y precoces de la reactivación del VEB. Sin embargo actualmente con la disponibilidad de los métodos de biología molecular esta situ a c ió n ha cam b iad o . Se ha o b se rv ad o que la m onitorización seriada de la carga viral en plasm a por reacción de polimerasa en cadena en tiempo real con un límite de corte del equivalente a 1000 genomas por mililitro podría ser altam ente predictivo en esta población de desarrollo de ELPT. La forma más leve de la ELPT (síndrome mononucleósico) puede remitir con la sola disminución de la inmunosupresión. Los antivirales con actividad in vitro frente al VEB como a c id o v ir o g an ciclovir no son capaces de in h ib ir la replicación de células latentemente infectadas por el VEB. Las formas tumorales remiten menos frecuentemente con la disminución de la inmunosupresión. En estos casos la utilización de anticuerpos monoclonales dirigidos contra los linfocitos B (Rituximab) permite una remisión del 60% a 65%). Una estrategia utilizada por algunos centros es la administración de rituximab como preventivo de ELPT en caso de que la carga viral de VEB alcance niveles que se asocian a probabilidad de desarrollo de la enfermedad (terapia anticipada). Algunos centros han reportado suceso con la infusión de linfocitos T citotóxicos específicos frente el VEB.
828
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Virus herpes-6 Se ha reconocido con creciente frecuencia en pacientes post trasplante de médula ósea y también de órganos sólidos. Puede causar una enferm edad con febrícula, exantema, trombocitopenia y encefalopatía. Es relativamente resistente a los antivirales actuales.
Virus de hepatitis G El virus de hepatitis G fue recientemente descrito como miembro de la familia Flaviviridae y su transm isión es posiblemente parenteral. El 22% de pacientes post-trasplante hepático positivos para virus C de h epatitis tuvieron evidencia de infección por virus G. Se desconocen hasta ahora sus consecuencias clínicas.
Enterococcus faecium resistente a vancomicina La emergencia de resistencia a vancomicina en Enterococcus sp se ha observado en múltiples centros de trasplantes, como consecuencia de la presión de uso de antimicrobianos. De p articu lar im portancia, son los reportes recientes de aislamiento clínico de Staphylococcus aureus resistente a vancomicina. Sin antibióticos disponibles, la mortalidad en estos centros aumentará gravemente si no se establecen políticas estrictas para un uso juicioso de antibióticos.
CONCLUSIONES Es posible que futuras m ejoras en la inducción de la inmunosupresión, junto con avances en los procedimientos de profilaxis, permitan cada vez alentadoras perspectivas para los receptores de trasplantes. Un ejemplo es el uso de un n u evo in m u n o su p re so r (ta c ro lim u s) que p arece representar menor riesgo para infección. En nuestro medio deberem os preocuparnos con p articu lar atención por infecciones comunes por gramnegativos (flebitis, neumonías y bacteremias) fundamentalmente.
BIBLIOGRAFÍA Aguado, J.M., Garcia-Reyne, A., Lumbreras, C.: Infecciones en pacientes trasplantados de hígado. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., 2007;25:401-10. Anonymous: Cytomegalovirus. Am. J. Transplant., 2004; 4 (Suppl 10): 51-58. A non y m o u s: F u n g al In fe c tio n s. G u id e lin e s for the p re v e n tio n and m a n a g e m e n t o f in fe ctio u s complicalions o f solid organ transplantation. Am. J. Transplant., 2004; 4 (Suppl 10): 110-34. Benjamin, D.J., Miller, W.C., Bayliff, S., et ah Infections diagnosed in the first year after pediatric stem cell transplantation. Pediatr. Infect. Dis. J., 2002; 21: 227-34. Blair, J.E., Kusne, S.: Bacterial, mycobacterial, and protozoal infections after liver transplantation part I. L iver Transpl. 2005;11:1452-9.
B row n, J.M .Y .: The in flu en c e o f the co n d itio n s o f hem atopoietic cell tran sp lan tatio n on infectious complications. Curr. Opin. Infect. Dis., 18:346-351 Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients: recommendations of CDC, the Infectious Disease Society o f America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. MMWR, 2000;49(No. RR-10): 1-126. Cuellar-Rodríguez, J., Sierra-Madero, J.G.: Infections in solid organ transplant recipients. Rev. lnvest. Clin., 2005; 57: 143-54. Dummer, J.S.: Risk factors and approaches to infections in transplant recipients. En: Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R , eds. Principies and practice o f infectious diseases. Elvesier Churchill Livingstone: Philadelphia; 2005: pp 3476-86. Gómez-Almaguer, D., Ruiz-Argüelles, G.J., Tarín-Arzaga, L.C., González-Llano, O., Jaime-Pérez, J.C.: Reduced intensity stem cell transplantation in children and adolescents: The Mexican experience. Biol. Blood. Marrow Transplant., 2003; 9: 157-61 Gupta, R.K.: Opportunistic infections in renal allograft recipients. Transplant. Proc., 2007; 39: 731-3 Hagen, E.A., Stem, H., Porter, D. y col.: High rate of invasive fungal infections followingnonmyeloablative allogeneic transplantation. Clin. Infect. Dis., 2003; 36: 10-15. Hirsch, H.H., Steiger, J.: Polyomavirus BK. Lancet Infect. Dis., 2003;3: 611-23. Fischer, S.A.: Infections com plicating solid organ transplantation. Surg. Clin. North. Am., 2006:86:1127-45. Fishman, J.A., Rubin, R.H.: Infection in organ-transplant recipients. N. Engl. J. Med., 1998;338:1741-51. Ljungm an, R, R eusser, P., De la C am ara, R. y col.: M anagement o f CMV infections: recommendations from the infectious diseases working party o f the of the E u ropean G roup fo r B lood and M arrow Transplantation. Bone Marrow Transplantation, 2004; 33: 1075-1081 Hermán, J., Van Ranst, M., Snoeck, R., Beuselinck, K., Lerut, E., Van Damme-Lombaerts, R.: Polyomavirus infection in pediatric renal transplant recipients: E v a lu atio n using a q u a n tita tiv e rea l-tim e PCR technique. Pediatr. Transplantation, 2004: 8: 485-92. M artín-Dávila, Blanes, M. Fortún J.: Inmunosupresión e infección en el paciente trasplantado. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., 2007;25:143-54. Marty, F.M., Rubin, R.H.: The prevention o f infection posttransplant: the role o f prophylaxis, preemptive and empiric therapy. Transpl. Int., 2006; 19: 2-11. Paya, C.V., Wilson, J.A., Espy, A.M.J. y col.: Preemptive Use of Oral Ganciclovir to Prevent Cytomegalovirus Infection in Liver Transplant Patients: A Randomized, PlaceboControlled Trial. Clin. Infect. Dis., 2 2002; 185: 854-60. Preiksaitis, J.K., Brenann, D.C., Fishman, J., Alien, U.: C an ad ian so ciety o f tra n sp la n ta tio n co n sen su s
INFECCIONES EN EL PACIENTE TRASPLANTADO workshop on cytomegalovirus management in solid organ transplantation. Final report. Am. J. Transplant., 2005; 5: 218-27. Rubin, R.H.: The pathogenesis and clinical management of cytom egalovirus infection in the organ transplant recipient: the end o f the ‘silo hypothesis’. Curr. Opin. Infecí. Dis., 200; 20:399-407. Ruiz-Arguelles, J.G.: Historia del trasplante de medula ósea en México. Rev. Biomed., 2005;16:207-213. Sánchez, J.L., Casasola, J., Vargas-Gimenez, R., Varela, G., Arbo, A.: Early Epstein-Barr virus (EBV) infection diagnosis in children recipients o f liver transplant. 43rd Annual Meeíing o f fhe Infectious Diseases Society o f America (IDSA). San Francisco, California. October 6-9, 2005. Schaffner, A.: Pretransplant evaluation for infections in donors and recipients o f solid organs. Clin. Infecí. Dis., 2001; 33(Suppl 1): 9-14.
829
Slifkin, M., Doron, S., Snydman, D.R.: Viral prophylaxis in organ transplant patients. Drugs, 2004; 64: 2763-92. Solano, C., Gutiérrez, A., Martínez, F. y col.: Prophylaxis o f early bacterial infections after autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT): a matchedp air study com paring oral fluoroquinolones and intravenous piperacillin-tazobactam . Bone Marrow Transplaní., 2005; 36: 59-65. Van Burik, J.A., Weisdorf, D.: Infections in recipients o f hematopoietic stem cell transplantation. En Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R., eds. "Principies and practice o f infectious diseases”. Churchill Livingstone: Philadelphia; 2005: pp 3486-3501. Van Esser, J.W.J., Niesters, H.G.M., van der Holt, B. y col.: Prevention o f Epstein-Barr virus-lymphoproliferative disease by m olecular m onitoring and preem ptive rituximab in high-risk patients after allogeneic stem cell transplantation. Blood, 2002; 99: 4364-9.
Capítulo 80 INFECCIONES PERINATALES
Se definen como infecciones perinatales a aquellas que se producen desde el momento de la concepción hasta los primeros 28 días de vida extrauterina. Si la infección se adquiere durante el periodo de gestación se le denomina infección congénita. Las infecciones durante el período perinatal tienen gran importancia dentro de los problemas de salud que enfrenta nuestro país, dada la alta tasa de nacimientos en el grupo de mujeres jóvenes (15 a 25 años de edad), que ocupan alrededor de 70% de las mujeres en etapa fértil, y en virtud de que aún prevalece en nuestro país una paridad elevada por mujer. En el grupo de m ujeres en etapa reproductora, las infecciones pueden presentarse desde antes de la concepción, durante el embarazo y aun en el momento del nacimiento. El daño secundario del producto de la gestación a la infección puede ser muy variable: desde sólo condicionar cambios en la respuesta inmunitaria (incremento de anticuerpos contra el agente etiológico) hasta producir daño grave con lesión a órganos vitales e incluso la muerte del paciente. La afección in tra u te rin a a los d ife re n te s ó rg a n o s p u ed e cau sar malformaciones incapacitantes, deterioro mental progresivo, pérdida paulatina de la audición o incluso manifestarse como secu elas en etapas tard ías de la vida (infección por citomegalovirus, virus de la rubéola, toxoplasma, etc.). Erróneamente en la práctica clínica se piensa o se designa a los microorganismos causales de infecciones congénitas o intrauterinas como TORCH. Este acrónimo fue acuñado por Nahamias en los años setentas para englobar algunos
de los microorganismos que causan manifestaciones clínicas similares, compuesto con la letra inicial del nombre de los microorganismos que él identificó como más frecuentes (T: Toxoplasma, O: Otros, R: Rubéola, C: Citomegalovirus, H: Herpes). Con el paso del tiempo se ha logrado identificar muchos otros agentes causales de infecciones congénitas. Como puede observarse en los datos referidos en el cuadro 80-1 dentro del rubro “O: Otros” se han agregado más de 15 diferentes microorganismos. Si bien el acrónimo es útil para iniciar el estudio etiológico por frecuencia, no debe ser utilizado como sinónimo de etiología en las infecciones co n g é n ita s o in tra u te rin a s, ni com o una form a p re d e te rm in ad a para la re a liz a ció n de e stu d io s de laboratorio.
ETIOLOGÍA Se tienen identificados alrededor de 20 agentes patógenos que pueden causar infecciones en la madre, el feto y el recién nacido; de ellos alrededor de 10 son los más frecuentes. Participan virus, bacterias, parásitos -protozoarios- y hongos (cuadro 80-1). Estos microorganismos pueden adquirirse de infecciones comunitarias, durante brotes epidémicos, por transfusión sanguínea, por vía hematógeno-transplacentaria, por transmisión sexual, de los gérmenes presentes en el canal cervicovaginal y de manera menos común como infecciones zoonóticas. Un alto porcentaje de los agentes infectantes son adquiridos por la madre a través de las vías respiratorias y el tubo digestivo.
832
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
EPIDEMIOLOGÍA En nuestro país no se conocen las cifras exactas de infecciones perinatales. Sin embargo, diversos estudios realizados en hospitales y centros de atención de problemas de salud permiten ofrecer algunas frecuencias aproximadas. De los agentes causales de infección perinatal quizá citomegalovirus (CMV) sea el más frecuente; en estudios efectuados en el Instituto Nacional de Perinatología (INPer) en la Ciudad de México se encontró 82% de seropositividad en mujeres embarazadas, en Estados Unidos de América entre un 70 y 90% de la población de mujeres estudiadas son positivas. La seroconversión anual para trabajadores de la salud es de 2 a 4%, en comparación con trabajadores de guarderías o madres susceptibles con niños en guarderías. Estos datos demuestran una elevada transmisión del virus dentro de la población general, lo cual pone en riesgo de primoinfección a 18% de las mujeres seronegativas en etapa fértil, y por otra parte, el elevado riesgo de reactivación endógena de la infección asociado al fenómeno fisiológico de inmunosupresión durante el embarazo. Se ha encontrado en diversos estudios que el riesgo de infección es mayor en la población socioeconómicamente baja. Con relación a la infección por virus de la rubéola, en dos estudios de encuesta serológica nacional en México (con una diferencia aproximada de 20 años) se ha observado que en el g rupo de m u je re s jó v e n e s ha d ism in u id o la sero p o sitiv id ad de 96% a 83% , fenóm eno que se ha registrado en algunas otras ciudades del mundo. Este incremento en el número de mujeres seronegativas significa un riesgo potencial de alrededor de 20% de desarrollar primoinfección por virus de la rubéola, cuyo daño potencial al feto es bien reconocido. Aparentemente en la literatura nacional no se considera como un problema importante a la rubéola congénita; sin embargo, algunas observaciones particulares permiten sospechar que existe subregistro de esta complicación. En el Hospital de Pediatría del Centro M édico N acional durante los años de 1990 a 1998 se detectaron ocho casos de catarata congénita por año en los
que se estableció el diagnóstico a través de pruebas serológicas. En un estudio en el Instituto N acional de Perinatología se diagnosticaron 67 pacientes embarazadas con rubéola durante 1990 a 1997, encontrándose que un 70.9%) de los productos se infectaron cuando la rubéola ocurrió en el primer trimestre de gestación y de ellos, la mitad presentó síndrome de rubéola congénita. En ambos casos, el número de pacientes tiene el sesgo de que tanto el H ospital de P ed iatría com o el In stitu to N acional de Perinatología son centros de concentración, sin embargo, refleja que es un problema latente en nuestro país. La tasa de toxoplasmosis congénita (véase capítulo 70) se estima en 2/1,000 nacidos vivos en la Ciudad de México (en comparación con 3/1,000 en París y 1.3/1,000 en Nueva York). La frecuencia de la infección, medida por la detección de anticuerpos séricos en la encuesta nacional, como en otros estudios de la Ciudad de México, muestra seropositividad entre 30 y 50% en el grupo de mujeres en etapa reproductora; por lo anterior, el riesgo de primoinfección es de 50 a 70% en cada embarazo (considerando el global de pacientes sin anticuerpos séricos). En estudios de seguim iento se ha encontrado que el riesgo de infección en la mujer embarazada aumenta conforme avanza el periodo gestacional (17% en el primer trimestre, 25%) en el segundo trimestre y 65% en el tercero); sin embargo, el riesgo de lesiones orgánicas es mayor cuanto menor sea la edad gestacional (14% en el primer trimestre, 9% en el segundo y 0% en el tercero). A nivel m undial se ha en co n trad o un in crem ento progresivo en el número de casos de infecciones en el adulto causadas por Treponema pallidum, fenómeno que a partir del año 2000 se hizo evidente en México, con un promedio de 2250 casos por año (2000 a 2006). En los años 19891995 los casos notificados de sífilis congénita fueron de 100 por año aproximadamente, disminuyendo a 60 por año de 1996 a 1999, sin embargo a partir del año 2000 se ha observado un nuevo incremento a 100 casos por año; el mayor número de casos se ha registrado en Veracruz, Estado de México y Distrito Federal. Este es un problema persistente
CUADRO 80-1. Agentes infecciosos relacionados a infección congénita. Virus Citomegalovirus, virus herpes simplex, virus varicela zoster. Parvovirus B 19 Virus de rubéola Virus de sarampión Enterovirus: Coxsackie B, echovirus, poliovirus Virus VIH-1 y VIH-2 Virus de coriomeningitis linfocítica Virus de Hepatitis B Virus de Vacuna Viruela Adenovirus Virus de encefalomielitis equina del oeste Virus de encefalomielitis venezolana equina
Bacterias
Protozoarios
Hongos
Treponema pallidum
Toxoplasma gondii
Candida spp
Chlamydia trachomatis Ureaplasma uralyticum Mycoplasma hominis Streptococcus del grupo B Enterobacterias Staphylococcus coagulasanegativo Neisseria gonorrhoeae M ycobacterium tuberculosis Listeria monocytogenes Cam pyiobacter fetus Salmonella typhi Borrelia burgdorferi
Plasmodium spp Tripanosoma cruzi
Malassezia spp
INFECCIONES PERINATALES debido a que la m ujer em barazada a p esar de sufrir primoinfección o reinfección puede cursar asintomática, lo que di ficulta un tratamiento oportuno; por otra parte, a pesar de que en los estudios prenatales se sugiere la realización de pruebas de escrutinio (VDRL), ésta no es una práctica cumplida en todos los embarazos, sobre todo cuando la atención es extrainstitucional. Las infecciones causadas por el virus de la inmunodeficiencia humana se han incrementado paulatinamente en todo el mundo. En México la transmisión perinatal en los casos pediátricos es de cerca de un caso por millón de habitantes. Se desconoce la frecuencia de aborto espontáneo relacionado con la infección por VIH en nuestro medio. E nseguida se enuncian las infecciones bacterian as adquiridas en el período cercano al parto.
In fe ccio n e s por S treptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B) Ocupa los prim eros lugares como causa de infecciones neonatales en los Estados Unidos de América y Europa. En la C iudad de M éxico se ha encontrado colonización cervicovaginal de 1.5% y 10.3% en mujeres embarazadas, en San Luis Potosí se encontró 4%. El riesgo neonatal encontrado en un hospital de concentración fue de 0.6 por 1,000 nacidos vivos en la forma de presentación temprana y de 0.06 por 1,000 nacidos vivos en la forma de presentación tardía. Estos datos contrastan con los registrados en los Estados Unidos, donde la infección es cinco a 10 veces más frecuente que en nuestro medio. En México en una encuesta se ro e p id e m io ló g ic a n a c io n a l en m u je res en edad reproductiva (15 a 40 anos) se encontró una prevalencia de anticuerpos positivos IgG contra SGB en el 90% de la población. Lo an terio r sugiere quizá una exposición temprana a esta bacteria y en consecuencia menor riesgo de enfermedad perinatal. En los neonatos infectados y en las mujeres colonizadas a nivel cervical predomina el serotipo I, siguiendo en orden de frecuencia los serotipos II y III. En un estudio inicial se encontró un 12% de cepas no tipificables, que con nuevos m étodos (e x tra c ció n e n zim ática no ácida) la m itad correspondieron al serotipo III. A semejanza de lo reportado en Estados Unidos de América, en nuestro país se detectó la presencia de la clona de alta virulencia dentro de las cepas del serotipo III que causaron enferm edad invasora, sin em bargo a d iferen cia de lo referid o en la literatu ra internacional se observó que otros serotipos diferentes al III pueden ser catalogadas como de alta virulencia.
Infección por Listeria monocytogenes En un estudio transversal en la ciudad de México se encontró una frecuencia de infección neonatal de 1 por 1,500 nacidos vivos y en mujeres embarazadas de 1 por 4,000. Existe poca información en la literatura médica mexicana que permita presentar un mejor panorama epidemiológico; sin embargo, los resultados antes mencionados permiten por el momento
833
concluir que la frecuencia de infección por L. monocytogenes es baja, aunque habrá que considerar las dificultades técnicas en su aislamiento e identificación.
Infección por Staphylococcus coagulasa-negativo (SCN) En el último decenio, en diversas instituciones del mundo y de nuestro país, S. epidermidis (especie más frecuente de los SCN), es un m icroorganism o aislado dentro de los principales causantes de infecciones neonatales, sobre todo de adquisición intrahospitalaria. Los factores de riesgo que más se han asociado a este fenómeno son los procedimientos cruentos de diagnóstico y tratamiento. La frecuencia de infección ha variado de 3 a 5 casos por 1,000 nacidos vivos, frec u en cia que aún es m ayor cuando se a n a liz a su participación en unidades de cuidado intensivo neonatal.
Infecciones por enterobacterias En los inicios de la década de los años ochenta, las enterobacterias ocupaban el primer lugar como agentes etiológicos en sepsis neonatal, predominando las infecciones por Escherichia coli y el género Klebsiella; en los últimos años siguen ocupando un lugar importante, pero han sido desplazadas por Staphylococcus. Como causa de brotes in tra h o sp ita la rio s y p a rtic u la rm e n te p o r cepas multirresistentes, se ha registrado en diversos hospitales pediátricos la participación de especies tanto de Klebsiella como de Enterobacter mismas que conllevan una elevada tasa de letalidad.
In fe ccio n e s por C hlam ydia trach om atis y Ureaplasma urealyticum Se desconoce en nuestro medio cuál es la repercusión real de estas infecciones; sin embargo, no son raras, ya que en varios hospitales de la Ciudad de México se han registrado y comprobado diferentes casos, lo cual no es de extrañar si se toma en cuenta que entre 10 y 15% de las mujeres embarazadas tienen cervicitis por Chlamydia y que se ha dem ostrado que 20% de las m ujeres em barazadas con leucorrea tienen infección a nivel cervical. La detección de estos microorganismos escapa a la metodología empleada en los estudios tradicionales y se requieren medios o sistemas específicos para su detección. A u nque en otro s p a íses, p rin c ip a lm e n te los industrializados, se refiere una frecuencia elevada de casos de infecciones causadas por el virus herpes simple 1 y 2, en México sólo se cuenta con información de casos aislados y no parece representar un problem a en las unidades de atención neonatal. La información previa trata de resumir la epidemiología nacional de los m icroorganismos más frecuentes en las infecciones neonatales, ya que del resto de gérm enes enumerados en el cuadro 80-1 es mínima la información epidemiológica disponible en nuestro país.
834
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
PATOGENIA La infección perinatal puede tener repercusión fetal, ya sea por efecto directo del microorganismo (tropismo orgánico, virulencia, patogenicidad. etc.) como por efectos indirectos sin haber causado invasión al feto (fiebre, desnutrición, etc.). Cuando la madre se infecta existe la posibilidad de que sólo se p roduzca una in fecció n local; cuando ésta no es controlada, el microorganismo puede lograr acceso a la circulación sanguínea (bacteremia, viremia, parasitemia) lo que conduce o no a invasión placentaria; en la placenta puede limitarse el proceso infeccioso o producirse infección al producto. De la edad gestacional y del tropismo orgánico del microorganismo dependerán los sitios afectados en el producto; en algunos de ellos sólo habrá una leve respuesta inmunitaria (mayores de 26 semanas de edad gestacional), en tanto que en otros se producirá daño orgánico que impedirá o disminuirá la velocidad de crecimiento del órgano infectado. Los virus no citocidas pueden permanecer por períodos prolongados sin ocasionar daño inmediato; sin em b arg o , con el tiem p o o c a sio n a rá n alg u n as manifestaciones, sobre todo de tipo funcional (p. ej.: diabetes secundaria a infección por virus de la rubéola, hipoacusia progresiva por el mismo virus, etc.). Algunos virus que causan destrucción de células específicas (parvovirus B19, que causa anemia hemolítica) producen diferentes grados de expresión clínica por disfunción orgánica sistémica (la anemia hemolítica conlleva a hidropesía fetal) o lesión a órganos específicos (toxoplasmosis ocular, coriorretinitis por CMV, hidrocefalia por toxoplasma, virus linfocítico de la coriomeningitis). En otros casos se produce la infección (p. cj.: VIH), que tendrá su expresión clínica en etapa de lactante a co n secu en cia de so b re in fe c c io n es por d e ficien cia inmunitaria. Los m ic ro o rg a n ism o s p re se n te s en el co n d u cto cervicovaginal pueden producir diversas repercusiones; al inicio pueden im pedir la concepción por daño a los espermatozoides, o bien, una vez iniciada la implantación y c re c im ie n to del feto , p u e d e n p ro d u c ir in fe c c io n es ascendentes aun en caso de membranas amnióticas íntegras. P uede h a b e r d e stru c c ió n c e lu la r d ire c ta p o r el microorganismo o por el daño consecutivo a la respuesta inflamatoria que induce. En etapas muy tempranas de la gestación el daño orgánico puede ser tan grave que impida la viabilidad del huevo o del feto y produzca aborto o muerte fetal. En las infecciones ascendentes los gérmenes en ocasiones invaden tubo digestivo y vías respiratorias del feto causando cuadros neum ónicos graves al nacim iento o los que se desarrollan en forma tem prana; en otros casos quedan colonizados de las vías respiratorias (p. ej.: Chlamydia trachomatis) y las manifestaciones serán más tardías. La ru p tu ra p rem atu ra de m em branas es un m ecanism o facilitador de la infección ascendente y se correlaciona con manifestaciones semejantes a las descritas en el párrafo anterior. Las infecciones de los anexos uterinos representan
un gran riesgo, ya que facilitan las infecciones consideradas “por contigüidad”. Algunas de las madres sufrirán en el postparto inmediato complicaciones asociadas a este tipo de infecciones: deciduoendometritis, tromboflebitis pélvica séptica, enfermedad inflamatoria pélvica aguda, etc. En el m om ento que el p ro d u c to nace se expone particularmente a los microorganismos que pueden estar infectando el conducto cervicovaginal (enterobacterias, Streptococcus del grupo B, L isteria m onocytogenes, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Neisseria g o n o rrh o ea e , C andida a lb ica n s, H erpes sim ple, Papovavirus) y que producen diferente daño en el período neonatal. En algunos casos las infecciones son graves y m ortales (herpes sim ple); en otros, se m anifiestan por cu ad ro s de in fecció n sisté m ic a g rav e (SG B , L. monocytogenes, enterobacterias) u ocasionan infecciones predominantemente localizadas (Neisseria gonorrhoeae, Papovavirus); otras veces originan cuadros clínicos de expresión tardía en el periodo neonatal (U reaplasm a urealyticum, Mycoplasma hominis, Chlamydia trachomatis). El recién nacido dentro del ambiente hospitalario está expuesto a infecciones horizontales (transmitidas por el personal) como consecuencia de procedimientos cruentos y ruptura de la primera línea de defensa local (integridad de piel y mucosas); cuando se descuidan los principios mínimos para evitar infecciones intrahospitalarias, los neonatos están expuestos a infecciones cruzadas por enterobacterias, estreptococos y virus (CMV, herpes simple). Los mecanismos de respuesta inmunitaria del recién nacido (generalmente deficientes cuanto más pretérmino sea el producto) podrán limitar el daño causado por la infección o bien m antener un estado latente de la misma; en estas condiciones, las características de virulencia del agente infectante permitirán en algunos casos la producción de daño lento y progresivo que se expresará como alteraciones orgánicas en otras etapas pediátricas e incluso en el adulto. En resum en, dependiendo del m om ento del período perinatal, las consecuencias de la infección podrán ser: a. C ircu lació n hem ató g en a del m icro o rg an ism o sin infección placentaria. b. Infección placentaria sin infección hacia el feto. c. Reabsorción del embrión o muerte fetal temprana. d. Infección fetal sin evidencia de infección placentaria. e. Aborto u óbito fetal. f. Producto de pretérmino con o sin malformaciones. g. Retardo en el crecimiento intrauterino con bajo peso al nacim iento, edad gestacional adecuada y con o sin malformaciones. h. Productos de término con malformaciones congénitas, leves, moderada o graves. i. In feccio n es ad q u irid as en el parto con expresión inmediata, mediata y tardía. La enferm edad fetal puede producirse en cualquier m om ento de la gestación. En general, la transm isión transplacentaria (vía umbilical o desde el líquido amniótico)
INFECCIONES PERINATALES ocurre menos frecuentemente en etapas tempranas, pero si la infección se presenta, la severidad será mayor. Los anticuerpos IgM rara vez se pueden detectar antes de las 20 a 24 semanas de gestación. Ciertos patógenos se asocian a efectos particulares en ciertos estados del desarrollo, por ejemplo, la rubéola materna antes de las 16 semanas no se asocia con defectos. El síndrome de varicela congénita se presenta exclusivam ente antes de las 20 sem anas de gestación. Después de las 20 semanas el hallazgo en un bebé con zoster, que ocurre en el 0 .8% de los casos de infección materna entre las 17 y 24 semanas y un 1.7% en las semanas 25 a 36. La transmisión de toxoplasmosis solamente se presenta en el 15% durante el prim er trimestre, pero la infección es severa en el 40% de estos casos. En el tercer trimestre hay 60% de transmisión, pero la enfermedad es leve o incluso asintomática.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas en la mujer embarazada suelen ser inespecíficas y la infección puede ser asintomática o subclínica. Deberán buscarse signos o síntomas de manera intencionada cuando existe el antecedente de contacto epidemiológico. La mujer puede presentar síndrome febril, síndrome semejante a mononucleosis, exantemas, afectación de vías respiratorias, diarrea y en algunos casos lesiones dérmicas específicas (chancro, vesículas, etc.). En algunas mujeres el signo de leucorrea es la única manifestación; dentro del grupo de mujeres con leucorrea se ha identificado Chlamydia trachomatis en 11.6%, Ureaplasma urealyticum en 22% , G ardnerella vaginalis en 21% , Trichomonas hominis en 4%, Candida albicans en 12% y Streptococcus del grupo B en 6%, lo que sugiere un riesgo elevado en los hijos de madres con este signo. Algunas infecciones perinatales maternas se presentan en el periodo cercano al parto, son causadas principalmente por agentes bacterianos y están íntimamente relacionadas con los mecanismos de infección descritos en el apartado sobre patogenia; de ellas, las más importantes son corioamnionitis, deciduoendometritis y tromboflebitis pélvica séptica. La corioam nionitis tiene una estrecha relación con la ruptura prematura de membranas -RPM- que se define como la ruptura de las membranas ovillares y la salida de líquido amniótico que ocurre antes del inicio de las contracciones uterinas regulares que producen dilatación cervical. La frecuencia de RPM se presenta en alrededor de 7 a 9% del total de embarazos. Existe una asociación estrecha entre el tiem po de latencia de la ruptura de m em branas y la frecuencia de corioamnionitis: de 10% a las 12 horas de ruptura, 30% a las 24 h, 45% a las 48 h y más de 50% después de las 72 h. La salida de líquido amniótico es el primer signo que alerta sobre esta com plicación, la cual se sospecha cuando la madre m anifiesta fiebre, taquicardia y dolor abdominal. Un signo muy sugestivo es la taquicardia fetal. La morbilidad asociada a la corioamnionitis consiste en deciduoendom etritis en 25% de los casos, bacterem ia intraparto en 6% y septicemia neonatal en 26%).
835
La endometritis (infección uterina localizada en una o varias capas del útero) tiene como antecedentes de riesgo ruptura de membranas y amnionitis; su frecuencia es más alta cuando la resolución del embarazo es por operación cesárea y llega a tener una frecuencia de 15 a 90% (los casos de endometritis postparto tienen una frecuencia no mayor que 3%>). Las manifestaciones clínicas suelen presentarse después de las primeras 48 horas postcesárea; la mujer manifiesta fiebre. Durante los períodos afebriles persiste con taquicardia -generalm ente de más de 100 por minutoescalofrío, dolor abdominal que se exacerba con la palpación bim anual y con la m ov ilizació n cervical durante la exploración ginecológica, loquios fétidos y distensión abdominal. En ocasiones ocurre dehiscencia de la herida quirúrgica, incluyendo la histerorrafia. La trom boflebitis pélvica séptica (proceso infeccioso localizado a nivel de venas pélvicas) también tiene como factores de riesgo asociados trabajo de parto prolongado, RPM, corioamnionitis y deciduoendometritis, y se presenta con una frecuencia aproximada de 1 caso por 1,000 cesáreas. La vena afectada con más frecuencia es la ovárica derecha (90%>), y con menos frecuencia la ovárica izquierda, uterinas, ilíacas, hipogástricas y vaginal. Las manifestaciones clínicas se inician entre el segundo y tercer día postcesárea, con la presentación de fiebre, taquicardia y dolor en fosa ilíaca derecha. G en eralm en te la m u jer recib e tratam ien to antimicrobiano por sospecha de deciduoendometritis; sin embargo, no hay respuesta favorable al tratamiento, lo que aunado a la palpación de una tumoración en fosa ilíaca, obliga a descartar la trom boflebitis séptica. La enfermedad se confirma por ultrasonido, tomografía o cirugía. En caso de existir cualquiera de las tres infecciones antes mencionadas lo esperado en el producto es el desarrollo de sepsis grave, principalmente por enterobacterias. Estos eventos de sepsis constituyen las infecciones perinatales más frecuentes, y llegan a tener una tasa de tres a 17 por mil nacidos vivos. Las formas de presentación temprana son las más frecuentes y de curso más grave. Los neonatos se ven gravemente afectados con diversas manifestaciones inespecíficas como hipotermia o distermia, letargo, rechazo al alimento, quejido, dificultad respiratoria, periodos de apnea, trastornos vasomotores, hipoglucemia, etc. Aproximadamente 30% de los neonatos con sepsis desarrollan meningitis, la cual desde el punto de vista clínico no tiene una expresión florida (no se presenta síndrome meníngeo), por lo que es obligado eliminar esta posibilidad en todo neonato infectado. El curso clínico es igual de grave cuando la infección es causada por cocos grampositivos que cuando se debe a bacilos gramnegativos, por lo que no debe asumirse alguna conclusión etiológica con base en las manifestaciones que exprese el recién nacido. En las formas de infección subaguda no hay signos clínicos que sean patognomónicos de algún agente infeccioso; sin em bargo (cuadro 80-2), algunos son orientadores, por ejemplo: hidrocefalia más coriorretinitis sugerirán infección por toxoplasm a; lesiones vesiculosas, encefalitis más
836
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
hepatitis orientarán hacia herpes simple; microcefalia más encefalitis y lesiones m icrovasculares se asocian más a infección por CMV; rinorrea m ucosanguinopurulenta, regadies y descamación en grandes colgajos de pies y manos, sugerirán infección por Treponema pallidum; un cuadro de h idropesía fetal no inm unitario obliga a descartar la participación de parvovirus B 19; en los casos en que el signo fundamental es hepatomegalia con datos de laboratorio compatibles con hepatitis, se investigarán intencionadamente los microorganismos más asociados a esta entidad: virus de lahepatitis B, citomegalovirus, herpes simple, Epstein-Barr, Leptospira, Treponema pallidum y rubéola. Desde el punto de vista radiológico los datos más frecuentes en la in fe c c ió n c o n g é n ita son: ( 1) c a lc ific a c io n e s in tracran ean as, (2 ) lev an tam ien to su b p erió stico , (3 ) ensanchamiento epifisiario, (4) imagen en tallo de apio, (5) bandas de radiotransparencia y (6 ) fracturas patológicas.
Algunas infecciones específicas Cito mega lo virus Es la infección perinatal más frecuente. Un 10% de los niños infectad o s ten d rán h allazg o s clín ico s: p e teq u ias, hepatoesplenomegalia, ictericia, microcefalia, hernia inguinal en pacientes de sexo masculino, coriorretinitis y otros. Los niños sintomáticos tienen un elevado riesgo de secuelas neurológicas y trastornos en el desarrollo, particularmente si existen anormalidades en el estudio de tomografía de cráneo o coriorretinitis. Las calcificaciones cerebrales son más frecuentes periventriculares. Los niños con infección asintomática tienen un riesgo de 5 a 15% de hipoacusia, retraso mental, espasticidad y microcefalia en edad temprana.
reportes de series de casos mencionando una diversidad de d atos c lín ic o s com o retra so en el c re c im ie n to , m alform aciones del sistem a nervioso central (SN C ), exantema, necrosis hepática, miocarditis o pericarditis.
Virus herpes simplex (VHS) La infección intrauterina se caracteriza por la tríada de vesículas en piel o cicatrices, lesiones oculares y microcefalia o hidranencefalia. Puede presentarse posterior a infección prim aria o recurrente, sintom ática o asintom ática en cualquier momento de la gestación. La adquisición justo antes del parto produce una infección idéntica a la que adquiere durante el nacimiento, a excepción que se presenta en las primeras 48 h de vida.
Parvovirus B19 El espectro de infección incluye aborto espontáneo, hidrops fetalis no inmune, óbito, daño hepático congénito (fíbrosis portal), anem ia congénita dependiente de transfusión, neutropenia y trombocitopenia, cierre prenatal del foramen oval y síndrome de anemia, exantema y hepatomegalia. Las infecciones en la madre son sintomáticas o asintomáticas, y en la mayoría de los casos el feto no se infecta. El riesgo absoluto de pérdida fetal después de infección materna es de 5 a 9%.
Rubéola Los datos clínicos se dividen en categorías transitorias, permanentes al nacimiento o durante el primer año y tardías, en el 10 a 20% de los pacientes en la segunda década de la vida. En pocos casos existe re-infección m aterna y un síndrome de rubéola consénita como resultado.
Enterovirus (Coxsackie, echovirus)
Virus de varicela-zoster
Aunque aparentemente la infección materna es frecuente (hasta 25%), la enfermedad en el producto se ha limitado a
El síndrom e de v arice la co n g én ita incluye lesiones c ic a tric ia le s, a n o rm a lid a d e s o cu lare s y m iem b ro s
CUADRO 80-2. Hallazgos clínicos de infección in útero. General
Retraso en el crecimiento intrauterino: cualauier etiología. Hidrops fetalis, parvovirus B19, sífilis, CMV, toxoplasma, virus herpes simplex (VHS), virus Coxsackie B3. Cabeza y cuello Hidrocefalia: CMV, toxoplasma, enterovirus. Microcefalia: CMV, toxoplasma, rubéola, varicela, VHS. Calcificaciones intracraneales: CMV, toxoplasma, VHS, rubéola, VIH. Corazón Insuficiencia cardiaca congestiva: parvovirus B19, sífilis, CMV, toxoplasma. Derrame pericárdico: parvovirus B19, sífilis, CMV, toxoplasma. Defectos cardiacos: rubéola, parvovirus B19. Miocarditis: enterovirus. Pulmones Derrame pleural: parvovirus B19, sífilis, CMV, toxoplasma. Hlpoplasia pulmonar: CMV. Extremidades Acortamiento ae extremidades: virus varicella-zoster. Abdomen Hepatosplenomegalia: CMV, rubéola, toxoplasma, VHS, sífilis, enterovirus, parvovirus B19. Intestino hipoecogénico: CMV, toxoplasma. Calcificaciones hepáticas: CMV, toxoplasma. Peritonitis meconial: CMV, toxoplasma. ______________________ Ascitis: parvovirus B19, CMV, toxoplasma, sífilis. ____ ________________________
INFECCIONES PERINATALES
837
hipoplásicos con o sin alteraciones en SNC, se presenta exclusivamente en madres infectadas antes de la semana 20 de gestación. Después de las 20 sem anas se incluyen cicatrices en piel, y en infección postnatal se presenta varicela en un cuadro muy severo.
de seguim iento de m adres positivas para toxoplasm a tuvieron una frecuencia incrementada al doble de hipoacusia, 60%) de incremento en la incidencia de microcefalia y 30% de incremento en presencia de un coeficiente intelectual bajo (< 70).
Treponema pallidum
Enterovirus
En el quinquenio de los años 2001 a 2005 se ha presentado un incremento en el número de casos de sífilis congénita a pesar de las campañas de prevención de enfermedades de transmisión sexual (figura 80-1). Por lo anterior deberá buscarse en forma intencionada como diagnóstico prenatal con VDRL. En las madres que tengan serología positiva para sífilis además de proporcionar tratamiento se deberán investigar en el neonato diversas manifestaciones clínicas. En aquellas que madres que no reciben tratamiento es común que los neonatos presenten lesiones óseas (20%), así como otros datos clínicos como descamación de piel en colgajos, regadies, puente nasal aplanado. Los estudios deben incluir examen del líquido cefalorraquídeo.
Se encuentran entre los patógenos más comunes en los primeros meses de la vida. Los síntomas no son diferentes de otras meningitis asépticas.
Virus de inmunodeficiencia humana La transmisión puede ocurrir en cualquier momento de la gestación, durante el parto y posteriormente por alimentación al seno materno. Los pacientes pueden estar totalmente asintomáticos al nacimiento y presentar la sintomatología en los siguientes meses de vida. Actualmente existe prevención que ha logrado disminuir la transmisión a menos del 3%.
Virus de hepatitis B Toxoplasma gondii Los hallazgos dependen del momento en que el feto se infectó. La infección en los primeros meses de vida lleva a trastornos neurológicos y oftalm ológicos, secuelas de infección no diagnosticada o enfermedad subclínica. De los niños asintom áticos la mitad tendrá alteraciones en la tomografía de cráneo y examen oftalmológico. En un estudio
La transmisión perinatal es mayor si la madre adquiere la infección en el tercer trimestre (70-90% vs. 20-25%) y hay mayor probabilidad de presentar estado de portador crónico (85%) vs. 5%>). Ya que la mayoría de los pacientes con infección desarrollarán daño hepático crónico es necesario que se prevenga la transm isión oportunam ente (ver capítulo hepatitis).
FIGURA 80-1. Casos nuevos de sífilis congénita en México, período 1997-2006.
-*l
838
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Virus de hepatitis C Existen algunos estudios donde se reporta la transmisión perinatal de virus de hepatitis C La frecuencia reportada es del 10 al 14%, incrementándose el riesgo si la madre es además seropositiva para el virus de inmunodeficiencia humana.
DIAGNÓSTICO La base fundamental para el diagnóstico de las infecciones perinatales en la madre son las manifestaciones clínicas asociadas a antecedentes de contacto con alguno de los agentes infecciosos. Los antecedentes más relevantes se mencionan en el cuadro 80-3 y en el 80-4 la evaluación inicial del recién nacido. Lamentablem ente, la mayoría tienen un curso asintomático. Para sustentar el diagnóstico de infección reciente sería de utilidad contar con información basal sobre el estado inmunitario de la madre antes de la
exposición, situación que prácticam ente nunca puede cumplirse. Por lo anterior se requiere de dos determinaciones de anticuerpos (IgG) en forma serial a intervalos de dos a tres semanas, en los que se requiere observar un incremento de dos a cuatro veces respecto a los valores basales. La determ inación de IgM específica contra alguno de los m icroorganism os resulta de poca utilidad en la m ujer embarazada, ya que en la mayoría de los casos es difícil precisar el momento de la infección, y la vida media de esta inmunoglobulina es corta. Casi en todos los laboratorios de hospitales y privados se concretan a realizar cinco pruebas serológicas cuando el médico utiliza en demasía el acrónimo de TORCH como diagnóstico en las solicitudes de laboratorio. La costumbre ha conducido a que en los laboratorios se designe como “ panel de T O R C H ” a la re a liz a c ió n de V D RL y d eterm in ació n de anticu erp o s (IgG ) contra rubéola, citomegalovirus, toxoplasma y herpes, que corresponde sólo
CUADRO 80-3. Antecedentes relevantes para diagnóstico de infección congénita. Enfermedades subyacentes y medicamentos Antecedente de enfermedades de transmisión sexual (VHS, sífilis, Chlamyaia, gonorrea, VIH) Consumo de alcohol y drogas Viajes (considerar lugar y alimentación) Ocupación Trabajo con lactantes o pacientes con discapacidad (CMV) Trabajo con preescolares y escolares (parvovirus y rubéola) Trabajo con animales y productos de carne cruda (toxoplasma) Trabajadores en la industria del sexo (VIH, sífilis, tuberculosis, virus de hepatitis B y C) Contacto intrafamiliar con niños pequeños (CMV) Durante el embarazo Consumo de carne cruda o probarla mientras se cocina (toxoplasmosis) Consumo de vegetales crudos sin lavar (toxoplasma, patógenos transmitidos por alimentos) Trabajo en jardín o con tierra sin guantes (toxoplasma) Resfriado (VHS) Disuria, ardor, comezón (VHS) Fatiga extrema (CMV, VIH, toxoplasma) Adenopatías (CMV, toxoplasma, VIH) Artritis (rubéola, parvovirus B19) Exantema (rubéola, sífilis, enterovirus) Enfermeaades en su pareja/esposo__________________________________________________________
CUADRO 80-4. Evaluación del recién nacido con sospecha de infección congénita. Clínicos
Laboratorio
Otros
Examen físico com pleto (edad gestacional, peso, talla, perímetro cefálico) para identificar prematurez, retraso en el crecimiento intrauterino, microcefalia. Medición de hígado y bazo. Examen oftalm ológico (por especialista pediátrico) Biometría hemática com pleta y frotis de sangre periférica Plaquetas Transaminasas hepáticas Bilirrubina directa e indirecta. Líquido cefalorraquídeo Serología específica de acuerdo a sospecha Conservar suero antes de transfusión para otras pruebas adicionales en caso necesario
Tomografía axial com putada de cráneo con medio de contraste Radiografías de huesos largos (sospecha de sífilis, ruPéola) Estudio histopatológico de la placenta Evaluación audiológica ______________________Seguimiento multidisciplinario__________________________________
INFECCIONES PERINATALES a una pequeña parte de los agentes causales de infecciones congénitas. Durante la etapa prenatal algunos médicos solicitan como parte del control materno la determinación de anticuerpos del sobreutilizado “perfil de TORCH”. Resultados positivos de IgG contra toxoplasma y virus de rubéola significan infección previa y mínimo riesgo de daño al p ro d u c to en caso de re in fe c c ió n con estos m icroorganism os; una prueba de VDRL con resultado positivo obligará a realizar una prueba confirmatoria (FTAabs) para poder establecer el diagnóstico de sífilis. La presencia de anticuerpos positivos contra CMV y herpes simple no es garantía de que el producto no sufra daño en caso de reinfección y sólo servirán como valores basales para d e m o stra r e n fe rm e d ad cu an d o en la segunda determinación se corrobore incremento en los niveles de los mismos. En los Estados Unidos de América se considera como obligatoria la detección de AgsHB en la etapa prenatal. Esta conducta no es observada en nuestro medio, dada la baja prevalencia de portadores asintomáticos en la población general (1.5 a 4 por 1,000) y mujeres embarazadas (0.25 a 0.5 por 1,000). La búsqueda intencionada en los grupos considerados de alto riesgo no ha demostrado la eficiencia que se requiere. Sin embargo, en ellos deberá investigarse de manera sistemática en todos los embarazos. En toda mujer embarazada con leucorrea será obligatorio descartar los diferentes agentes etiológicos que causan esta m anifestación y que se asocian con riesgo perinatal (Candida, Gardnerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum, C h la m yd ia tra c h o m a tis, N e isse ria g o n o rrh o ea e , Streptococcus del grupo B, Trichomonas vaginalis, etc.) a fin de que la madre reciba tratamiento específico. Algunos de estos gérmenes pueden recuperarse en los medios que suelen emplearse en los laboratorios; para otros (Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis) deberán solicitarse estudios específicos. La prueba de inmunofluorescencia d ire c ta ha m o strad o e sp e c ific id a d y se n sib ilid a d satisfactorias en el diagnóstico de infección por Chlamydia trachomatis, teniéndose como alternativa la realización de la prueba ELISA. Así mismo, cuando se observa cervicitis deberá de solicitarse además de lo anterior estudio citológico del raspado cervicovaginal. En caso de sospecha etiológica específica podrán solicitarse: inmunofluorescencia directa para herpes simple, tinciones especiales para la búsqueda de datos sugestivos de infección por papovavirus (tinción de Iodo, M aquiavelo. etc.). En pacientes con lesiones u lc e ro sa s se s o lic ita rá n e stu d io s de V D R L, inm un o flu o rescen cia para C hlam ydia y cultivo para Haemophilus ducreyi. Desde hace poco tiempo se han utilizado en algunos hospitales estudios de am niocentesis con cordocentesis, empleándose el líquido amniótico y la sangre fetal para el diagnóstico prenatal de infección congénita. La mayoría de los estudios hasta ahora realizados han sido por sospecha de infección por rubéola y toxoplasmosis; sin embargo, estos métodos son de utilidad para el diagnóstico de otros agentes microbianos.
839
Como principio general, en el diagnóstico de infección congénita neonatal debe descartarse la posibilidad de septicemia, ya que ésta requiere tratamiento inmediato. Cuando la técnica esté disponible en los laboratorios, deberá solicitarse la m edición de IgM específica contra los m icroorganism os que se sospeche y en caso de que el resultado sea positivo (elevación de anticuerpos IgM) se confirma infección reciente; cuando no se puede determinar IgM, deberá seguirse la misma conducta mencionada en el caso de infección materna, es decir, la determinación serial de dos muestras a intervalo de dos a tres semanas para medir IgG c o n tra los m ic ro o rg a n ism o s so sp e ch a d o s. Lamentablemente existe un número elevado de resultados IgM falsos positivos en los niños, una excepción es la determinación de IgM para rubéola que es altamente sensible y específica. Es necesario enviar la mejor prueba y hacer estudios de seguimiento (cuadro 80-5).
TRATAMIENTO H ay alg u n a s en tid a d e s en las que el em pleo de antim icrobianos o antivirales m odifica el curso de la enferm edad, una vez confirm ado el agente causal, por ejemplo, sepsis (SGB, L. monocytogenes, S. epidermidis, enterobacterias, etc.), sífilis prenatal y postnatal, infecciones por C hlam ydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Toxoplasma gondii o Leptospira e infecciones por virus h e rp e s sim p le o c ito m e g a lo v iru s. En los c a p ítu lo s correspondientes se describe el tratamiento específico. En el tratam iento de la sepsis se han em pleado diversas modalidades coadyuvantes entre las que se han incluido tran sfu sió n de g ran u lo cito s, tra n sfu sió n de plasm a, exanguinotransfusión, administración de gammaglobulina intravenosa y fibronectina. Ultimamente se ha observado evidencia de que la gammaglobulina intravenosa modifica el curso de la enfermedad y es de particular utilidad en los productos de pretérmino. La eficacia de la gammaglobulina como profilaxis para la sepsis en los neonatos de riesgo ha te n id o re su lta d o s c o n tro v e rsia le s por lo que no se recomienda su uso. El m édico debe c o n o ce r c u ále s p u ed en ser las consecuencias de la infección en el embarazo y comentarles a los padres de las expectativas. Algunas infecciones deben ser v ig ilad as m ediante u ltraso n id o para detectar las malformaciones. El diagnóstico prenatal se recomienda si existen anorm alidades en el ultrasonido. Después del n ac im ien to debe d arse la in fo rm a ció n acerca de la contagiosidad, alimentación con leche materna y riesgo de transmisión en embarazos subsiguientes.
PROFILAXIS Se cuenta con medidas de prevención útiles contra algunos de los m últiples agentes infecciosos, cuya finalidad es disminuir los riesgos durante la etapa perinatal (cuadro 80-6).
840
INFECTOLOGIA CLINICA KUMATE-GUTIERREZ
CUADRO 80-5. Investigación de laboratorio y seguimiento de un recién nacido con sospecha de infección congénita. Infección CMV
Madre al nacimiento Anticuerpos
Enterovirus
Detección de virus en heces, faringe, sangre. Conservar suero Anticuerpos
Neonatal (no sangre del cordón) Detección del virus en orina, saliva, leucocitos, líquido cefalorraquídeo (LCR). Anticuerpos IgM para CMV
Detección de virus en heces, faringe, sangre. Conservar suero y tomar muestra en 2 a 4 semanas. VHS Detección del virus en vesículas áe piel, faringe, conjuntiva, hisopado rectal. Anticuerpos Parvovirus B19 Anticuerpos IgM e IgG Detección de ADN por PCR en sangre, Detección de ADN por PCR médula ósea. en sangre, médula ósea. IgM para parvovirus Rubéola Anticuerpos específicos IgM específica para rubéola. Cultivo IgG e IgM del virus en orina, nasofaringe, líquido cefalorraquídeo. IgM específica para rubéola en LCR. Virus de Anticuerpos específicos. Detección del virus en lesiones en piel varicela Anticuerpos específicos zoster Toxoplasma Anticuerpos específicos En laboratorio áe referencia gondii IgM e IgG. Es necesario anticuerpos específicos. confirmar la infección en O cultivo de sangre específico. O una madre IgM positiva en cultivo y estudio histopatológico de la un laboratorio de placenta referencia. La seroconversión o incremento de cuatro veces el título de IgG específica. Treponema VDRL, RPR (prueba rápida Detección de treponemas en pallidum de reagina) secreciones nasales, lesiones de piel. Anticuerpos treponémicos. VDRL cuantitativo, RPR Si es positiva investigar VIH. Anticuerpos treponémicos séricos.
El empleo de inmunizaciones en forma adecuada en la infancia disminuye la frecuencia general de infección en la población y en consecuencia reduce el riesgo de exposición de la mujer embarazada. Por otra parte, el cumplimiento de los esquemas de inmunizaciones por las niñas garantiza una adecuada protección para la etapa fértil. Actualmente se recomienda la administración de vacuna contra rubéola en mujeres adolescentes para tratar de reducir aún más el riesgo de rubéola congénita. Se sugiere como edad óptima de aplicación de la vacuna contra la rubéola entre los 10 y 15 años de edad. La única manera de evitar la circulación del virus silvestre de la rubéola es, además de la práctica anterior, tener una cobertura total de la población infantil. El empleo de toxoide diftérico y tetánico no causan riesgo al administrarse a las mujeres embarazadas, por lo que es una recomendación que debe seguirse en todos los embarazos. El em pleo de gam m aglobulina se restringe a casos comprobados de contacto con varicela o hepatitis por virus A; sin embargo, los resultados son muy variables, y es posible que se modifique la enfermedad o se origine una enfermedad leve que no excluye el riesgo potencial de daño al producto.
Seguimiento al niño Repetir anticuerpos a los 6-12 meses, los de la madre desaparecen a los 4-6 meses. Si el niño y la madre son negativos se descarta la infección. La transmisión cervical intraparto y postparto por leche materna son comunes Determinación de las muestras pareadas del niño y la madre. Repetir anticuerpos a los 6-12 meses (no puede diferenciar entre tipos 1 y 2). Si ios anticuerpos de la maáre y el niño son negativos se descarta infección. Repetir anticuerpos a los 6-12 meses.
Repetir anticuerpos en 6 a 12 meses. Un resultado negativo a los 6-12 meses descarta la infección. Anticuerpos a los 6 a 12 meses de edad. La infección intrauterina se manifiesta con anticuerpos positivos persistentes y zoster. Repetir anticuerpos a los 6 a 12 meses, un resultado negativo descarta infección congénita.
Repetir VDRL cuantitativo y anticuerpos treponémicos a los 12-15 meses. VDRL y RPR maternos desaparecen a ios 6 meses y los anticuerpos treponémicos a los 12-15 meses.
Sin lugar a duda en donde más puede influirse es en las infecciones transmitidas por contacto sexual; el estudio oportuno de los casos de leucorrea (independientemente de sus c a ra c te rístic a s) y la d e tec ció n de le sio n es v e sic u lo u lc e ro sa s p e rm itirá n la a d m in istra c ió n del tratamiento adecuado durante la etapa gestacional y que se disminuya el riesgo para el producto. Cuando la pareja sexual masculina presente lesiones peneanas (vesículas, úlceras, chancros, escurrimiento uretral) deberá evitarse el contacto sexual o emplearse preservativos. Cuando se conoce que la pareja masculina está infectada por el VIH, debe restringirse el contacto sexual y en todos los casos utilizar condón, que disminuye pero no evita el riesgo de infección de la mujer seronegativa. Cuando el hombre es portador del AgsHB la madre debe vacunarse (con vacuna específica) de preferencia antes de embarazarse. Cuando la mujer embarazada es portadora de AgsHB, al recién nacido deberá aplicársele gammaglobulina hiperinmune contra virus B en las primeras 72 horas de vida y vacuna recombinante para virus B en los días 0, 30 y 180 de vida.
INFECCIONES PERINATALES
841
CUADRO 80-6. Algunas estrategias de prevención y tratamiento intraparto. Microorganismo Enterovirus
Situación clínica Enfermedaa aguda en la maare al momento del nacimiento Virus herpes simplex Lesiones maternas al nacimiento
Virus de inmunodeficiencia humana Rubéola
Madre positiva
Virus de varicela zoster
Elevado riesgo, sin cuidado prenatal, sin serología Lesiones maternas una semana antes o después del paito
Treponema pallidum
Elevado riesgo, sin cuidado prenatal, sin serología
Streptococcus del grupo B.
Madre colonizada
Prevención Tratar de diferir el parto Investigación cuidaáosa de signos de infección en el neonato Tratamiento antirretroviral simple o en combinación para el niño
Comentario Se pretende la transferencia de anticuerpos Se recomienda cesárea en lesiones activas o infección primaria tardía en el embarazo Es recomendable la prevención con medicamentos en la madre durante el embarazo.
Vacunar a la maare susceptible antes de egreso hospitalario Inmunoglobulina para varicela más acidovir para el recién nacido
Antibióticos intraparto
Madre sin cultivo pero con: menos de 37 semanas de gestación, más de 18 h de ruptura de membranas, fiebre o antecedente de un producto previo con enfermedad por S. del grupo B o bacteriuria por el germen.______________________
Como m edidas profilácticas contra la infección por protozoarios deberá insistirse a las madres gestantes en que eviten el consum o de carne cruda o mal cocida, lavar perfectamente frutas y verduras antes de ingerirlas crudas, así como el contacto con heces de felinos, a fin de que no aumente su riesgo de adquirir la infección por toxoplasma. Para prevención de infección por CMV se recomienda lavarse las manos después de tener contacto con secreciones y orina de lactantes. Un seguimiento pediátrico por especialistas es necesario para identificar y tratar oportunam ente las deficiencias cognoscitivas, motoras, visuales, auditivas y otras que se presentan como consecuencia de estas infecciones.
BIBLIOGRAFÍA Arredondo, G. J. L., Solórzano, S. F.: Infección Perinatal. Rev. Inst. Nal. Enf. Resp. Mex., 1990, 3:20. Calderón, J. E., Nasrallah, R. E.: Espectro clínico de la infección por citomegalovirus. En: Calderón, J. E., Arredondo, G. J. L., Karchmer, K. S., Nasrallah, R. E.: “Infectología Perinatal”. Ed. Trillas, México, 1991,90. Cassell, G. H., Waites, K. B., Watson, H. L., Crouse, D. T., Harasawa, R.: Ureaplasma urealyticum intrauterine infection: Role in prematurity and disease in newboms. Clin. Microb. Rev., 1993, 6:69-87. Chen, C.J., Wu, K.G., Tang, R.B., Yuan, H.C., Soong, W.J., Hwang, B.T.: Characteristics o f Chlamydia trachomatis infection in hospitalized infants with lower respiratory tra c t in fe c tio n . J. M icro b io l. Im m unol. In fecí., 2007;40:255-9.
En madres de alto riesgo, repetir estudio en el tercer trimestre y en el parto Pueden presentarse mayor número de formas taráías áe la enfermedad en el producto. Las recomendaciones varían de acuerdo al área geográfica y datos epidemiológicos (ver capítulo correspondiente)
Daffos, F., Forestier, F., Capella-Pavlosky, M. eía l.: Prenatal management of 746 pregnancies at risk for congenital toxoplasmosis. New Engl. J. Med., 1988, 318: 271. Daffos, F , Capella-Pavlosky, M., Forestier, F.: Fetal blood sampling during pregnancy with use o f a needle guided by ultrasound: a study o f 606 consecutive cases. Am. J. Obstet., 1985, 153:655. Figueroa-Damián, R., Ortiz-Ibarra, F.J., Arredondo-García, J.L., Ahued-Ahued, J.R.: Resultado de los embarazos complicados con rubéola, 1990-1997. Salud Pública Méx., 1999, 41:271. Ford-Jones, E., Ryan, G.: Im plications for the fetus o f maternal infections in pregnancy. En: Armstrong D, Cohén J.:Infectious Diseases. Ed. Mosby, London, 1999, 55.1. G u tié rre z , T. G., M uñoz, O ., T apia, C. R. y co is.: Seroepidemiología de la rubéola en mujeres mexicanas. Encuesta Nacional Probabilística. Salud Pública Méx., 1990, 32: 623. G utiérrez, G., R uiz-G óm ez, J., Velasco C ándano, L., B ruggem ann, C.: In v estig ac ió n de a n tic u e rp o s antirrubéola en población infantil y en mujeres adultas en la ciudad de México. Arch. Invest. Med., 1970, 1:63. Ingall, D., Klein, J.: Symposium on Perinatal Infectious Diseases, Update. Pediaír.Infecí. Dis. J., 1990, 10:7 61. Larsen, P. D., Chartrand, S. A., Tomashek, K.M., Hauser, L. G., K siazek, T. G.: H ydrocephalus com plicating lymphocytic choriomeningitis virus infection. Pediaír. Infecí. Dis. J., 1993, 12: 528-531. Mancilla, R. J., González, Y. R., Castellanos, C. C., García, R. P., Santos, P. J. I.: Inmunoglobulina intravenosa en
842
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
el tratamiento de septicemia neonatal. Bol. Méd. Hosp. Infant. Méx., 1992, 49: 4. Mancilla, R. J., Sánchez, S. L. V.: Septicemia neonatal, d iferen cias entre recién nacidos a térm ino y de pretérmino. Bol. Méd. Hosp. Infant. Méx. 47:227,1990. Martínez, A. J., Mancilla, J., Santos, J. I.: Sepsis neonatal. Experiencia 1980-1986 del Hospital Infantil de México. Bol. Méd. Hosp. Infant. Méx., 1989, 46:77. Narcio, R. L., Solórzano, S. F., Calderón, J. E., Beltrán, Z. M.: E tiología de la infección cerv ico v ag in al en pacientes embarazadas y no embarazadas. Ginecol. Obstet. Méx., 1989, 57: 41. Palacios, G. C., Eskew, E. K., Solórzano, F., Mattingly, S. J. Decreased capacily for type-specifíc-antigen synthesis accounts for high prevalence o f non typeable strains o f group B streptococci in México. J. Clin. Microb., 1997, 35: 2923. Palacios, G., González, M.N., Beltran, M., Arredondo, J.L., Torres, J., Solorzano, F.: High virulence clone o f group B streptococci unable to grow at high temperatures is present in serotypes other than type III. Curr. Microbiol. 2007; 54:42-7. Palacios, G.C., González, M.N., Beltrán, M., Arredondo, J.L., Torres, J., Solórzano, F.: Serotypes o f 286 group B streptococci isolated from asymptomatic carriers and invasive disease cases in M éxico. Rev. Latinoam. Microbiol., 2005; 47 :21-24. Pratlong, F., Boulot, P., Villena, I. y cois.: Antenatal diagnosis o f c o n g e n ita l to x o p la sm o sis; ev alu atio n o f the biological parameters in a cohort o f 286 patients. Br. J. Obstet. Gynecol., 1996, 103: 52. Santos, J. I., Shigeoka, O., Hill, H. R.: Functional leukocyte adm inistration in protection against experim ental neonatal infection. Pediatr. Res., 1980, 14:1408.
Solórzano, S. F., Echaniz, A. G., Conde, G. C., Calderón, J. E., Arredondo, G. J. L., Beltrán, Z. M: Cervicovaginal infection with group B Streptococci among pregnant mexican women. J. Infect. Dis., 1989, 159:1003. Solórzano, S. F., Díaz, R.R. Arredondo, G. J. L.: Diseases caused by group B Streptococcus in México. Pediatr. Infect. Dis. J., 1990, 9:66. Solórzano, S. F., Arredondo, G. J. L., Ortíz, I. F J. y cois.: Streptococcus del grupo B en la etiología de la infección neonatal. Bol. MEd. Hosp. Infant. Méx., 1990, 47:146. Solórzano, S. F., Arredondo, J. L., Udaeta, M. E. y cois.: In fe c c ió n sisté m ic a n eo n atal por L iste ria monocytogenes. Bol. Méd. Hosp. Infant.. Méx., 1989, 46:709. Solórzano-Santos, F., López-Kirwan, A., Alvarez. y Muñoz, M.T., M iranda-N ovales, M.G., G adea-A lvarez, T., Vázquez-Rosales, G.: Congenital rubella syndrome in infants treated at a pediatrics hospital. Gac. Méd. Mex., 2001;137:105-9. Solórzano, S. F., Ortíz, I. J., Arredondo, G. J. L., Udaeta, M. E., L ara, S. J., Parga, A. L.: G am m ag lo b u lin a intravenosa como coadyuvante en el tratamiento de la septicemia del recién nacido de pretérmino. Bol. Méd. Hosp. Infant. Mex., 1992, 49: No. 2. Stamos, J.K., Rowley A.H.: Timely diagnosis of congenital infection. Pediatr. Clin. North Am., 41: 1017,1994. Vargas, A., Jasso, G. L., Gálvez, M. A.: Frecuencia y etiología de las bacteremias. Rev. Mex. Pediatr., 1980. 47:163. V illaseñor Sierra, A., M orales Velazquez, P., Palacios Saucedo, G., Solórzano Santos, F.: Prevalencia de Streptococcus algalactiae serotipo III en m ujeres embarazadas. Ginecol. Obstet. Mex., 2004;72:103-8. Zeicher. S. L., Plotkin, S. A.: Mechanism and pathways of congenital infections. Clin. Perinatol., 1988, 15:163.
Capítulo 81 INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS
Las infecciones del sitio quirúrgico (ISQX) continúan sien d o el p rin c ip a l p ro b lem a en p a c ie n tes que son intervenidos quirúrgicamente. Se estima que un 2-5% de los 16 m illo n e s de p a c ie n te s que son in te rv e n id o s anualmente desarrollarán una infección. Constituyen un 14% a 16% de todas las infecciones nosocomiales. Es necesario contar con sistem as estandarizados de vigilancia para que los resultados entre los diferentes hospitales sean evaluables. De acuerdo al Centro para el control de enférmedades (CDC), para uniformar criterios, de definición y registro de infección de herida quirúrgica (IHQ) se acordó cambiar la palabra “herida” por “sitio” quirúrgico, ya que herida solamente involucra la incisión.
DEFINICIONES Infección incisional superficial del sitio quirúrgico La infección superficial se presenta en los siguientes 30 días después de la intervención quirúrgica, y solamente involucra piel o tejido celular subcutáneo y al menos uno de los siguientes debe estar presente: 1. Salida de material purulento, con o sin confirmación en el laboratorio, de la incisión superficial. 2. Aislamiento de microorganismos de material obtenido asépticamente (por punción aspiración) de tejido o líquido de la incisión superficial. 3. Por lo menos uno de los siguientes síntomas de infección: dolor o edema local, eritema o calor y apertura de la
incisión superficial en forma deliberada por el cirujano, a menos que el cultivo de la incisión sea negativo. 4. D iagnóstico de infección por el cirujano o m édico tratante. No deben reportarse como infección superficial incisional, ya que no cumplen los criterios de la clasificación: la presencia de un absceso en un punto, con inflamación mínima y descarga únicamente en los sitios de sutura, o infección de una episiotomía o circunsición, o herida por quemadura infectada
Infección incisional profunda del sitio quirúrgico Se presenta en los siguientes 30 días al procedim iento quirúrgico siempre y cuando no exista un implante, en cuyo caso se considera hasta un año después del procedimiento. La infección involucra tejidos profundos (fascia y capas m usculares) de la incisión y por lo menos uno de los siguientes. 1. Salida de material purulento de la incisión profunda, pero no del órgano involucrado en el procedimiento. 2. Dehiscencia espontánea de una incisión profunda o que es abierta por el cirujano en un paciente que tiene por lo menos uno de los siguientes signos o síntomas: fiebre > 38°C, dolor localizado, a menos que el cultivo del sitio quirúrgico sea negativo. 3. Un absceso o evidencia de infección profunda en el examen directo, durante una reintervención o estudio histopatológico o examen radiológico.
844
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
4. D iagnóstico de infección profunda incisional por el cirujano o médico tratante. Si existen infección superficial y profunda incisional concomitantes debe reportarse como infección incisional profunda. Una infección de órgano/espacio del sitio quirúrgico que drena a través de la incisión debe reportarse como infección incisional profunda.
Infección de órgano/espacio del sitio quirúrgico La infección que se presenta en los primeros 30 días después de la intervención si no existe un implante y dentro del primer año si se coloca un implante. La infección que involucra cualquier parte de la anatomía (órgano o espacio) que no es la incisión que se realizó o manipuló durante la intervención y por lo menos uno de los siguientes datos: 1. Salida de material purulento de un drenaje que se coloca mediante una abertura hacia el órgano o espacio 2. Presencia de m icroorganism os en cultivo obtenido asépticamente de líquido o tejidos del órgano/espacio. 3. Un absceso o evidencia de infección que involucra el órgano/espacio y que se encuentra en observación directa durante una reintervención o por examen histopatológico o radiológico 4. Diagnóstico de infección de órgano/espacio del sitio quirúrgico por el cirujano o médico tratante. Si el área alrededor de una herida efectuada para colocar un drenaje se infecta, no es una infección de sitio quirúrgico, debe considerarse como una infección de piel o tejidos blandos de acuerdo a su profundidad.
EPIDEMIOLOGÍA Incidencia Antes del siglo XIX los pacientes desarrollaban comúnmente infecciones postquirúrgicas. Posterior a la introducción de las medidas de antisepsia por Joseph Lister, la morbilidad disminuyó sustancialmente. En México existen pocas publicaciones sobre la frecuencia de ISQX. En el Instituto Nacional de Cancerología la razón de ISQX durante 1993 y 1994 fue de 9.28 por 100 cirugías, con razones mayores para las cirugías contaminadas y sucias (17.28 y 21.5 respectivamente). En hospitales de segundo y tercer nivel, del estado de Yucatán la tasa de frecuencia acumulada fue de 2.6 infectados por 100 intervenciones quirúrgicas y la densidad de frecuencia de infección fue de 4.3 porcada 10,000/días/paciente, durante 1996 y 1997. En el periodo de 1993 a 1997 la densidad de incidencia por 100 egresos en el Hospital de Pediatría de Centro Médico Nacional fue de 1.7 infecciones/100 días estancia. En E.U. desde 1970 existe un Sistem a de V igilancia Nacional de Infecciones Nosocomiales del CDC (NNIS), que registra el número de infecciones en los hospitales de
ese país. De acuerdo a sus reportes, las ISQX ocupan el tercer lugar en frecuencia. En E.U. se efectúan 27 millones de procedim ientos quirúrgicos en el año, de los cuales 500,000 presentarán ISQX y prolongarán la estancia hospitalaria en un promedio de 7.4 días, con un costo de 400 a 2,600 dólares por infección, representando un costo anual de 130 a 845 millones por año. La incidencia varía de acuerdo al tipo de hospital. Entre 1980 y 1982, en hospitales pequeños, de enseñanza, menores de 500 camas, y de enseñanza mayores de 500 camas, se reportaron tasas de 4.6, 6.4 y 8.2 por 1,000 egresos. Las tasas también varían por servicios. Las más altas son en cirugía cardiovascular (2.5 infecciones por 100 egresos), cirugía general (1.9 por 100) y cirugía de trauma (1.1 por 100 egresos). Las infecciones en niños son de 3.4 por 1,000 ingresos en el Children ’s Hospital de Búfalo, 5.5 por 1,000 en Virginia y hasta 11.9 por 1,000 en Boston. Las tasas para hospitales pequeños, pequeños de enseñanza y grandes de enseñanza fueron de 0.6, 0.8 y 1.6 por 1,000 egresos. Para recién nacidos en los mismos hospitales son de 0.2, 0.4 y 0.7 por 100. Comparado con los adultos la tasa es 10 veces menor. Los servicios con tasas más elevadas, son al igual que en los adultos, la cirugía cardiovascular, neurocirugía, cirugía general y ortopedia. Algunas variables han sido estudiadas como posibles factores de riesgo. La más evidente es la edad, a menor edad las tasas son mayores (38.4 vs 12.4 por 1,000 egresos). En niños menores de un año es de 2.7% vs. 0.3%. Se reportan las mayores frecuencias en pacientes en terapias intensivas, con estancia prolongada y cirugía prolongada. No hay más evidencia de los factores de riesgo, pero tampoco para suponer que las medidas de prevención que se aplican en adultos no son útiles en niños La mortalidad en los pacientes quirúrgicos que desarrollan una infección nocosomial grave es del 77%. El riesgo de desarrollar una infección del sitio quirúrgico está afectado por el grado de contaminación microbiana del sitio intervenido. Para tratar de estratificar el riesgo se ha establecido la siguiente clasificación. • Clase I. Herida limpia: involucra sitios donde no hay inflamación y no se intervienen los tractos respiratorio, gastrointestinal, genital y urinario. Además la herida permanece cerrada, y de requerir drenaje es cerrado. Las intervenciones por traumatismo cerrado deben incluirse en este rubro si cumple con las características anteriores. • Clase II. Herida limpia-contaminada: son aquellas donde se interviene el tracto respiratorio, gastrointestinal, genital o u rin a rio , pero bajo co n d ic io n es c o n tro la d a s y generalm ente sin contam inación. Específicam ente, o p eracio n es del tracto b iliar, ap én d ice, vag in a y orofaringe, se incluyen en esta categoría, mientras no haya evidencia de rupturas graves en la técnica quirúrgica o evidencia de infección. • Clase III. Herida contaminada: Incluyen heridas abiertas, recientes, accidentales u operaciones con rupturas graves
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS en la técnica quirúrgica, o derrame de contenido del tracto gastrointestinal. Intervenciones donde se involucre tracto genitourinario con orina infectada» tracto biliar con bilis infectada, o donde exista inflamación aguda no purulenta. • Clase IV. H erida sucia-infectada: Incluyen heridas antiguas, con tejido desvitalizado, cuerpos extraños o contaminación fecal. Perforación de visceras o presencia de pus durante la intervención. La definición sugiere que el m ic ro o rg a n ism o c a u sa n te de la in fecc ió n postoperatoria estaba presente antes de la intervención. De acuerdo al tipo de herida se puede predecir el riesgo de infección, el cual es de 1.5%, 7.7%, 15.2% y 40% respectivamente para las clases I a IV, aún cuando reportes recientes indican infección en 2.1%>, 3.3%, 6.4%) y 7.1%). Debido a la diversidad de las tasas en los diferentes reportes, al parecer, el tipo de herida no es el único predictor de infección, ya que muchas variables están involucradas, como la técnica quirúrgica, factores del hospedero, y desde luego los sistemas de vigilancia y registro de infecciones nosocomiales. El cuadro 81-1 lista las características del paciente y de la intervención que pueden influenciar el desarrollo de ISQX.
Características del paciente En ciertas intervenciones, las características del paciente posiblemente se asocian con un riesgo mayor de infección, entre ellas están las siguientes: sitios remotos concomitantes de infección o colonización, diabetes, tabaquism o, uso sistémico de esteroides, obesidad (> 20% del peso ideal), e x tre m o s de la ed ad , m a ln u tric ió n y tra n sfu sió n perioperatoria de algunos derivados sanguíneos.
CUADRO 81-1. Características del paciente y de la intervención que influyen en el riesgo para el desarrollo de infección del sitio quirúrgico. Edad Estado nutricional Diabetes Tabaquismo Obesidad Infecciones a distancia Colonización con microorganismos Respuesta inmune alterada Estancia hospitalaria preoperatoria Intervención Duración del lavado quirúrgico Antisepsia de la piel Rasurado preoperatorio Preparación preoperatoria de la piel Duración de la intervención Profilaxis antimicrobiana Tipo de ventilación en quirófano Esterilización inadecuada de instrumentos Material extraño en sitio quirúrgico Drenajes auirúrgicos Técnica quirúrgica Pobre hemostasia Falla para obliterar el espacio muerto ______ Lesión al tejido.______________________________________
845
Si la diabetes contribuye a la infección es controversial. Es difícil eliminar otros factores de confusión. Se ha encontrado que incremento en la cifra de glucosa (>200 mg/dL) en las 48 h previas a la intervención condiciona un mayor riesgo para ISQX. Son necesarios estudios para determinar si el control perioperatorio de la glucosa disminuye el riesgo de infección. El tabaquismo retrasa la cicatrización y puede incrementar el riesgo de infección. En un estudio prospectivo, el ser fumador fue un factor de riesgo independiente para presentar infección esternal y/o m ediastinal después de cirugía cardiaca. En otros estudios también se ha reportado esta asociación. La limitación ha sido la definición de tabaquismo y fum ador activo en los diferentes estudios. Con una definición estandarizada y estudios prospectivos se podrá definir la participación de este factor. Pacientes que reciben esteroides u otros inmunosupresores en el preoperatorio están predispuestos a ISQX, pero los datos a este respecto son contradictorios. En ciertas intervenciones, la desnutrición proteico-calórica severa se ha asociado con infecciones n osocom iales postoperatorias, alteración para la cicatrización y muerte. Si bien existen muchos argumentos teóricos para sostener esta afirm a c ió n , no se ha en co n tra d o aso c ia c ió n epidemiológica entre ISQX incisional y desnutrición, quizá p o r fa lta de e stu d io s bien re a liz a d o s en to d as las subespecialidades quirúrgicas. Un modelo de regresión logística no demostró que la desnutrición previa fue un factor independiente para el desarrollo de mediastinitis después de intervención cardiaca. Otro punto de discusión ha sido la renutrición mediante nutrición parenteral total o alimentación enteral total. No se han demostrado diferencias en las tasas de infección en pacientes en los que se ha tratado de mejorar su estado de nutrición con estas alternativas previas a la cirugía. Se requieren de ensayos clínicos controlados para determinar si el apoyo nutricio altera el riesgo de infección en operaciones y pacientes específicos. La estancia preoperatoria prolongada se ha sugerido también como un factor de riesgo, pero más que un factor en sí, es el reflejo de la severidad de la enfermedad o de comorbilidades asociadas que requieren que el paciente permanezca hospitalizado.
Colonización nasal con S. aureus. Este patógeno se encuentra en un 20 a 30% en mucosa nasal de individuos sanos. Por muchos años se ha tratado de a so c ia r con la p re se n c ia de in fe cció n en p ac ien te s quirúrgicos, ya que es uno de los patógenos involucrados con mayor frecuencia. Un estudio reciente demostró por análisis multivariado que dicha condición era el factor de riesgo independiente más importante para el desarrollo de infección en pacientes con cirugía cardiotorácica. En un estudio se aplicó ungüento de m upirocina que erradicar al microorganismo, sin embargo se utilizó un control histórico para com parar el efecto, y si bien se
846
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
demostró una disminución en el número de infecciones, puede ser que los grupos no sean comparables. En un estudio prospectivo se estableció que en cirugía cardiaca, el estado de portador de S. aureus fue de mayor riesgo para desarrollar ISQX, pero no se tienen aún los resultados del uso de mupirocina en la reducción de este riesgo. Se ha reportado que la transfusión perioperatoria de co m p o n e n te s sa n g u ín e o s a lo g é n ic o s que co n tie n en leucocitos puede in crem en tar el riesgo de infección bacteriana postoperatoria, incluyendo ISQX. En tres de cinco ensayos clínicos controlados en pacientes som etidos a resección electiva por cáncer de colon, el riesgo fue el doble para aquellos que recibieron transfusiones, sin embargo existieron por los menos 12 variables de confusión que pueden tener influencia en esta asociación, por lo que el riesgo puede ser muy bajo o incluso inexistente. Actualmente no hay una base científica para recomendar que no se realice transfusión perioperatoria en los casos que esté justificado.
Características preoperatorias Baño previo a la cirugía Un baño prev io con an tisép tico s dism in u y e la ñ o ra microbiana de la piel. En un estudio con 700 pacientes, la clorhexidina redujo la cuenta bacteriana nueve veces, m ie n tra s que los ja b o n e s con y o d o -p o v id o n a o tricloro carb an o la redujeron en 1.3 a 1.9 veces. Los productos que contienen gluconato de clorhexidina requiere de varias aplicaciones para lograr el m ayor beneficio antim icrobiano, lo que llevaría a la recom endación de múltiples baños, sin embargo no hay una evidencia definitiva que demuestre que la disminución en la cuenta bacteriana en la piel reduce las tasas de ISQX.
Retiro de cabello preoperatorio El rasurado del sitio quirúrgico la noche anterior a la intervención se correlaciona con un increm ento en las infecciones, cuando se com para con el uso de agentes depilatorios o el no rasurado (5.6% vs. 0.6%). El incremento en el riesgo se debe a que se ocasionan pequeñas lesiones en la piel que permiten un incremento en la colonización o invasión de la flora residente o exógena. El rasurado inmediatamente antes de la intervención también disminuye el riesgo. Aunque el uso de agentes depilatorios también se asocia con menor riesgo, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad. Algunos estudios incluso proponen que dadas las frecuencias más elevadas de infección, el cabello no debe retirarse, independientemente del método que se utilice.
Preparado de la piel en quirófano Un gran número de agentes antisépticos se utiliza para preparar la piel en el sitio de incisión. Los iodóforos (yodopovidona), productos que contienen alcohol y gluconato de clorhexidina son los agentes más comúnmente utilizados.
Ningún estudio ha comparado en forma adecuada y por in te rv e n c ió n q u irú rg ic a e sp e c ífic a el uso de estos antisépticos en relación con el riesgo de ISQX. Los productos que contienen alcohol pueden tener: alcohol etílico o isopropílico 60 a 80% por volumen en solución acuosa, son baratos y fácilmente disponibles. Su efecto es de los m ás rá p id o s, con ac tiv id a d g erm ic id a en concentraciones de 70 a 90% contra bacterias, hongos y virus, aunque no para esporas. Una desventaja potencial es que es inflamable. Los iodóforos y gluconato de clorhexidina tienen un amplio espectro en la actividad antimicrobiano. En algunas comparaciones, el gluconato de clorhexidina ha logrado mayores reducciones en la microflora de la piel, y tiene m ayor activ id ad residual después de una sola aplicación. No es inactivado por la sangre o proteínas séricas. Los iodóforos pueden inactivarse por la sangre o proteínas séricas, pero ejercen un efecto bacteriostático mientras se mantengan en la piel. La piel debe estar libre de contaminación visible, antes de aplicar el antiséptico en círculos concéntricos, iniciando en el área donde se hará la incisión. El área preparada debe ser lo suficientemente grande para abarcar la incisión y los sitios de drenaje si es necesario. Algunos reportes han incluido variaciones en la preparación de la piel como son: retirar el antiséptico después de su aplicación, utilizar una película adhesiva con antiséptico, "pintar" la piel con el antiséptico, hacer la limpieza con un equipo "limpio" en vez de estéril, sin embargo, ninguna de estas modificaciones ha demostrado que represente una ventaja clara.
Antisepsia preoperatoria de manos y antebrazos Los miembros del equipo quirúrgico que tienen contacto directo con el campo operatorio o con instrumentos estériles realizan el lavado quirúrgico antes de colocarse la bata y guantes estériles. El antiséptico óptimo deberá tener un amplio espectro de actividad, actuar rápidamente y tener un efecto duradero. Los antisépticos disponibles para este lavado contienen alcohol, clorhexidina, iodóforos, para-cloro-meta-xilenol o triclosan. El alcohol es considerado el estándar de oro para la preparación quirúrgica en diversos países europeos. Se utiliza menos en Estados Unidos, donde se prefieren los compuestos de yodo-povidona y gluconato de clorhexidina. Sin embargo ya se mencionó que el alcohol tiene actividad superior. Ningún agente está calificado como el ideal, y un factor determinante es la aceptación por el equipo quirúrgico y p e rso n a l del q u iró fan o d esp u és de u tiliz a rlo frecuentemente. No hay estudios de evaluación del uso de estos antisépticos y las diferentes tasas de ISQX. Otros factores que se incluyen en este punto son: la técnica del lavado, la duración, las condiciones de las manos y las técnicas de secado y enguantado. Estudios recientes sugieren que el lavado por 2 minutos es tan efectivo como el tradicional de 10 minutos para reducir las cuentas bacterianas, pero la duración óptima tampoco se ha establecido. El primer lavado
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS del día debe incluir una limpieza escrupulosa con cepillado debajo de las uñas. No está claro si es necesaria esta misma limpieza en lavados subsecuentes. El uso de uñas artificiales favorece la colonización por gramnegativos. Si bien no hay estudios sobre las uñas largas y el riesgo de infección, sin duda, existe mayor probabilidad de ruptura en los guantes con las uñas largas.
Tratamiento del personal con infección activa o colonizado Se ha informado la relación de brotes y personal quirúrgico con infecciones activas o colonizado, (por ej. Adenovirus, Staphylococcus resistente a meticilina, Streptococcus del grupo A). Es importante establecer políticas para prevenir la tran sm isió n a los pacien tes. El p erso nal debe ser concientizado para reportar su enfermedad y puedan tomarse las medidas necesarias, y no penalizarlo por estar enfermo.
Profilaxis antimicrobiana La profilaxis antimicrobiana se refiere a la administración de un agente antimicrobiano justo antes de la intervención quirúrgica. Su función no es esterilizar los tejidos, sino reducir la cuenta bacteriana por contaminación durante la in te rv e n c ió n . N o es p e rtin e n te p ara re d u c c ió n de contam inación postoperatoria. Habitualm ente se realiza administración intravenosa. Se deben tomar en cuenta cuatro principios para maximizar los beneficios de la profilaxis. a) Utilizar un agente antibiótico para todas las operaciones o tipos de operaciones donde se haya demostrado en ensayos clínicos que las tasas de infección se reducen o para aquellas intervenciones donde la infección del sitio quirúrgico representaría una complicación muy grave. b) Utilizar un agente que sea seguro, barato y bactericida, con un espectro in vitro que incluya los contaminantes más probables durante la intervención. c) Iniciar la administración de la dosis inicial calculando que la concentración bactericida de la droga sea alcanzada en el tejido y suero en el momento que se haga la incisión en la piel d) Mantener los niveles terapéuticos de los antimicrobianos en suero y tejidos durante toda la intervención y algunas horas después del cierre quirúrgico. Ya que la formación de coágulos se lleva a cabo en todas las heridas, los niveles terapéuticos en suero son importantes, además de los niveles en los tejidos. Las bacterias atrapadas en la fibrina pueden ser resistentes a la fagocitosis y al contacto de los agentes antimicrobianos que difunden desde la herida. La profilaxis antimicrobiana está indicada en todas las intervenciones que involucren entrada a una viscera hueca o cuando se instalan sistem as prostéticos. En ciertas intervenciones lim pias-contam inadas, como resección electiva de colon, resección an terior baja de recto, y
847
resección abdominoperineal de recto también se requiere de profilaxis adicional llamada “preparación de colon”, para vaciar el contenido intestinal y reducir las cuentas de bacterias vivas. Esta maniobra incluye la administración de enemas y agentes catárticos seguidos de administración oral de antimicrobianos no absorbibles algunos días antes de la intervención. Existen dos intervenciones limpias en las cuales está indicada la profilaxis: 1) cuando se inserta material protésico intravascular o articular y 2) en cualquier intervención en la cual la infección incisional o del lecho quirúrgico represente un riesgo elevado para el paciente. Algunos ejemplos son la colocación de marcapaso, revascularización de extremidades y la mayoría de las intervenciones en neurocirugía. En las heridas clasificadas como sucias o contaminadas los pacientes no reciben profilaxis, ya que estarán recibiendo antimicrobianos con indicación terapéutica. Las cefalosporinas de primera y segunda generación se utilizan ampliam ente como profilácticos. Son efectivas contra grampositivos y gramnegativos. Son seguras, y su costo es razonable. En particular, la cefazolina y la cefalotina se utilizan ampliamente y pueden considerarse agentes de primera elección en intervenciones limpias. Si el paciente no puede recibir cefalosporinas por alergia a la penicilina una alternativa es clindamicina o vancomicina. En intervenciones del tracto intestinal bajo se requieren de cefalosporinas de segunda generación con cobertura para anaerobios (ej. C efoxitina), algunas alternativas son aztreonam, o adicionar clindamicina o metronidazol. Los aminoglucósidos rara vez se recomiendan de primera elección. El uso rutinario de vancomicina no se recomienda para ningún tipo de intervención. Algunas excepciones pueden ser cuando se detecten brotes de mediastinitis o infecciones incisionales por estafilococo resistente a meticilina. La decisión de su uso debe tomarse en conjunto con el equipo de cirugía y los especialistas en enfermedades infecciosas. Si la duración de la intervención quirúrgica se prolonga se debe administrar otra dosis de antibiótico, de acuerdo a los niv eles alcan zad o s por la droga, su vida m edia aproxim ada y la concentración m ínim a inhibitoria del patógeno que se desea cubrir. En general la dosis de antimicrobiano debe administrarse no más de 30 minutos antes de la incisión en la piel. Algunas excepciones son los p acientes obesos que requieren de dosis m ayores de antimicrobianos, pacientes que son sometidas a cesárea, en las cuales se administra el antimicrobiano inmediatamente después de pinzar el cordón um bilical, y en caso de administrar vancomicina recordar que el tiempo de infusión es de una hora.
Características intraoperatorias Ventilación El aire del quirófano puede contener partículas microbianas, polvo, escamas de piel y gotas que se expulsan durante la
848
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 81-2. Antimicrobianos utilizados para profilaxis quirúrgica. Tipo de cirugía Cirugía de cabeza y cuello. Sólo si involucra mucosa orofaríngea.
______________ Profilaxis_____________ Cefazolina 2 gr IV (dosis única) o cefalotina 1-2 gr IV o clindamicina 600-900 mg IV (dosis única) más gentamicina 1.5 mg/kg IV dosis única
Cirugía gineco-obstétrica
Cefazolina 1-2 gr o cefoxitina 1-2 gr o cefotetan 1-2 gr o cefuroxima 1.5 gr IV 30 min antes de la cirugía
Observaciones
La dosis se repite si la cirugía se prolonga
Cesárea
Cefazolina, misma áosis áespués áe pinzar el cordón umbilical
Aborto
1er trimestre en aborto áe alto riesgo Pen G acuosa 2 millones de Ul IV o doxicilina 300 mg vía oral 2a0 trimestre cefazolina 1 gr IV
Alto riesgo: antecedente de enfermedad pélvica inflamatoria, gonorrea o múltiples parejas sexuales
Cefazolina o cefoxitina o cefalotina o cefotetan (1-2 gr) o ceftizoxima o cefuroxima 1.5 gr IV dosis única
Gastroáuodenal alto riesgo: obesidad, obstrucción, disminución de ácido gástrico motilidad gastrointestinal. Biliar: con colangitis dar tratamiento no profilaxis; biliar alto riesgo: >70 años, colecistitis aguda, vesícula no funcional, ictericia obstructiva.
Solamente en presencia de obstrucción: ciprofloxacina 500 mg 1gr vía oral 2 h antes del procedimiento. Ceftizoxima 1,5 gr IV 1 h antes, píperacilina 4 g VI 1 h antes del procedimiento.
La mayoría de los estudios muestran que con un árenaje aáecuaáo se previene la colangitis y sepsis y no hay beneficio con la profilaxis. Aún con sospecha áe obstrucción se indica profilaxis.
Neomicina + eritromicina vía oral
Preparación colon: l e' áía 10:00 am 4 I de solución electrolítica áe polietilenglicol vía oral en 2 h. 2a0 día dieta líquidos claros 3er día 1:00 pm, 2:00 pm y 10:00 pm 1 gr áe neomicina-!-Igr áe eritromicina vía oral. 4to día Ayuno a partir de las 24:00 h.
Cirugía gástrica-biliar y de colon Gastroduodenal/biliar. Gastroduodenal, incluyendo gastrostomía endoscópica percutánea (alto riesgo). Biliar incluye colecistecomía laparoscópica (alto riesgo) Colangiopancreatografía retrógada endoscópica. Controversial: no se ha demostrado beneficio.
Colorrectal, incluye apendicectomía electiva
Urgencia
Cefazolina 1-2 gr IV + metronidazol 0.5 g IV (dosis única) o cefoxitina o cefotetan 1-2 gr IV
Ruptura de viscera
Cefoxitina 2 gr IV, después 1 gr IV c/8 h por > 5 días. O clináamicina 600 mg IV c/6 h + gentamicina 1.5 mg/kg IV c/8 h > 5 días
Cirugía cardiovascular Solamente en los siguientes procedimientos: Reconstrucción de aorta abdominal Procedimientos en la pierna con incisión de la ingle Inserción de prótesis o cuerpo extraño Amputación de extremidaá inferior por isquemia Cirugía cardíaca
Cefazolina 1-2 gr IV dosis única o cefalotina 1-2 gr IV c/ 8 h por 1-2 días o cefuroxima 1.5 gr IV dosis única c/8 h por 1-2 áías
Las dosis únicas son tan efectivas como las áosis múltiples. No se recomienda para cateterización cardíaca. En prótesis vavulares se suspenáe la profilaxis al retirar el drenaje retroesternal o solamente 2 dosis para puentes.
Cirugía de ortopedia Artroplastia de cadena
Misma aue la cirugía cardiovascular
Generalmente se suspende al retirar el drenaje.
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS
849
CUADRO 81-2. Antimicrobianos utilizados para profilaxis quirúrgica (continuación). Reemplazo total de articulación
Cefazolina 1-2 gr IV preoperatorio y una segunda dosis
Reducción total de fractura cerrada con fijación interna
Ceftriaxona 2 gr IV o IM dosis única
Cirugía y procedimientos de urología Limpia, sin implante Limpia, contaminada (senos paranasales o nasofaringe) Derivación ventriculoperitoneal (aún en controversia)
Cefazolina 1 gr IV una dosis, cefalotina 1 gr IV una aosis Clindamicina 900 mg IV dosis única
Alternativas amoxicilina/clavulanato 1.2 gr IV o cefuroxima 1.5 gr IV más metronidazol 0.5 gr IV. Cefalotina 1 gr IV c/ 8 h, cefuroxima 1.5 Se recomienda cuando las tasas de infección exceáen 15%, alternativa g IV c/ 8 h, vancomicina 10 mg TMP/SMX 160mg/800mg IV preoperatorio c/12 intraventricular más gentamicina 3 mg h por tres dosis. intraventricular.
Otros Cirugía de senos, herniorrafia.
Cefalosporinas de primera o segunda generación mismas áosis.
Herida traumática (excepto mordeduras).
Cefazolina 1 g IV c/8 h o ceftriaxona 1 g IV c/24 h por > 5 áías áe acuerdo al estado clínico.
respiración y el habla. El nivel de contam inación es directam ente proporcional al número de personas en el quirófano. Por la tanto deben disminuirse el número y el m ovim iento del personal. En brotes por estreptococo hemolítico del grupo A se ha documentado la transmisión aérea. Los quirófanos deben mantenerse en presión positiva con respecto a corredores y áreas adyacentes. Esto evita la entrada de aire de zonas limpias a zonas aún más limpias. Todos los sistemas de ventilación o aire acondicionado deben tener dos filtros en serie, con la eficiencia del primer filtro mayor a 30% y el segundo mayor a 90%. Los sistemas de ventilación convencionales hacen 15 cambios de aire filtrado por hora, tres de los cuales (20%) deben ser aire fresco. El aire debe introducirse por el techo y dirigirse hacia el piso. Se han publicado las especificaciones de los sistemas de ventilación en quirófanos, por el Instituto Americano de Arquitectos en colaboración con el Departamento de Salud y Servicios humanos en E.U. Los sistem as avanzados de lim pieza de aire, como irradiación ultravioleta o el flujo laminar no han demostrado una inequívoca disminución en la tasa de infecciones en todo tipo de intervenciones quirúrgicas, por lo cual su uso no está recom endado de m anera general en todos los hospitales.
Superficies Las superficies (mesas, pisos, paredes, techos, luces) rara vez están im plicadas com o fuente de patógenos en el desarrollo de ISQX. Es im portante efectuar lim pieza rutinaria de las superficies para reestablecer un ambiente limpio después de cada intervención. No hay evidencia que apoye el uso de desinfectantes para las superficies entre cada cirugía, a menos que exista contaminación a simple vista. Al final del día se aspira en húmedo el piso y se utiliza un
desinfectante. Debe tenerse cuidado en no poner el equipo médico en contacto con las soluciones que se utilizan para la limpieza y esterilización. No hay evidencia que apoye la necesidad de cerrar un quirófano después de una cirugía contaminada o sucia. Los tapetes adhesivos a las entradas del quirófano no han demostrado reducir el número de microorganismos en los zap ato s o ruedas de cam illas y p o r tanto no tienen implicación en el riesgo de ISQX. Los muéstreos ambientales rutinarios del aire o superficies en quirófano no están justificados y solamente se llevan a cabo como parte de investigación epidemiológica. La esterilización inadecuada del instrum enta] puede resultar en brotes de ISQX. La esterilización puede llevarse a cabo por vapor a presión, calor seco, óxido de etileno y otros métodos. La importancia de vigilar periódicamente la calidad de la esterilización sí se ha establecido. Es necesaria la vigilancia m icrobiológica de los autoclaves de vapor utilizando un indicador biológico.
Uniformes quirúrgicos Este térm ino incluye pijam a quirúrgica, gorros, botas, mascarillas, guantes y batas. Pocos estudios han evaluado el uso de uniform es quirúrgicos e infecciones de sitio quirúrgico. No hay una recomendación específica acerca del lavado de los uniformes quirúrgicos (en el hospital o fuera de él) ni tampoco restricciones acerca de la limitación del área en la cual puede ser utilizado. Las únicas recomendaciones son que el lavado se efectúe de manera adecuada y la ropa se cambie lo más pronto posible en caso de que se manche con sangre y otros líquidos potencialmente infectantes. El uso de c u b reb o ca s o m a sc a rilla s d u ra n te las intervenciones es una práctica tradicional. Pocos estudios han estudiado el costo beneficio y la eficacia del uso de
850
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
cubrebocas. El cubrebocas puede prevenir la boca y nariz de la persona de salpicaduras accidentales, adem ás se requeriría de lentes protectores para los ojos, para evitar que los aerosoles y m aterial infectantes puedan tener contacto con las mucosas. Los gorros son baratos y pueden reducir la contaminación del campo operatorio de microorganismos del cabello y cuero cabelludo. El uso de botas no ha demostrado disminuir el riesgo de infección de sitio quirúrgico o la cuenta bacteriana en el piso del quirófano. Protegen al personal de exposición a sangre y líquidos durante la intervención. Deben utilizarse en forma anticipada en todos los casos cuando se espere contaminación con sangre (cirugía de trauma, ortopedia). Los guantes estériles se utilizan para m inim izar la transmisión de los microorganismos de las manos del equipo quirúrgico al paciente y prevenir la contaminación de las manos con la sangre y líquidos del paciente. Si el guante se rompe, debe cambiarse tan pronto sea posible. El uso de doble guante reduce el contacto con sangre y líquido en caso de que se rompa el primer par. Las batas y campos son para crear una barrera entre el campo operatorio y las fuentes potenciales de bacterias. Las batas se utilizan por todo el equipo quirúrgico y los campos sobre el paciente. Es difícil por el gran número de productos y material utilizado hacer una comparación en cuanto a disminución del riesgo de ISQX. Independientemente del material utilizado para su fabricación debe ser impermeable a líquidos y partículas de virus.
Técnica quirúrgica y asepsia Asepsia La adherencia rigurosa a todos los principios de asepsia por el personal que lleva a cabo el lavado quirúrgico es fundamental para la prevención de las infecciones del sitio quirúrgico. Otros que trabajan en estrecha colaboración, como el personal de anestesia, también deben conocer estos principios. Los anestesiólogos pueden llevar a cabo una variedad de procedimientos invasivos como la colocación de dispositivos intravasculares y cánulas endotraqueales y la a d m in istra c ió n de m ed icam en to s in tra v e n o so s y soluciones. La falta de adherencia a los principios de asepsia, incluyendo el uso de jeringas y soluciones contaminadas, han dado lugar a brotes postoperatorios. La técnica quirúrgica excelente disminuye el riesgo de ISQX. Dichas técnicas deben incluir el mantener hemostasia efectiva preservando el volumen intravascular, previniendo la hipotermia y los accidentes, cuidando los tejidos, retirando el tejido desvitalizado, utilizando los drenajes y suturas en la forma apropiada, eliminando el espacio muerto, y llevando a cabo un cuidado postoperatorio adecuado. En general las suturas de monofilamento tienen los efectos menores para favorecer las infecciones. Los drenajes que se colocan a través de una incisión operatoria incrementan el riesgo de
infección. La recomendación es instalar el drenaje en un sitio distante con una incisión diferente. El riesgo disminuye si el drenaje se mantiene con succión cerrada, en com paración con el abierto. Los drenajes cerrados pueden evacu ar los hem atom as y serom as postoperatorios, pero el momento de retirar el drenaje es importante ya que la colonización bacteriana del tracto del drenaje incrementa progresivamente con el tiempo. La hipotermia en pacientes quirúrgicos se define como una temperatura central menor de 36°C, que puede resultar de la anestesia, exposición al frío o enfriamiento intencional como el que se efectúa para proteger el miocardio y el sistema nervioso central durante la cirugía cardiaca. La hipotermia puede contribuir al riesgo de infección al causar vasoconstricción, disminución de la entrega de oxígeno al espacio quirúrgico, y en forma subsecuente funcionamiento inadecuado de la fagocitosis por los neutrófilos.
Duración de la intervención quirúrgica En heridas limpias, las tasas de infección para intervenciones de 1,2 y 3 horas son de 1.3%, 2. 7% y 3.6% respectivamente. La form a en com o influye el tiem po quirúrgico en favorecer la infección no está clara, pero existen las siguientes propuestas 1. Incremento de contaminación en heridas con tiempos quirúrgicos prolongados. 2. Incremento en tejido dañado por retracción secado y manipulación 3. Incremento en la cantidad de sutura y electrocoagulación em pleada, que dism inuye la resistencia local a la infección. 4. M ayor supresión de las defensas locales por pérdida sanguínea y choque.
Cuidado postoperatorio El tipo de cuidado postoperatorio de la incisión depende si hubo cierre primario (los bordes se reaproximan al final de la intervención), se deja abierta para cierre posterior, o se deja abierta para cicatrizar por segunda intención. Si hay cierre primario la incisión se cubre con un apósito estéril por 24 a 48 h. Después de 48 h, no está claro si debe cubrirse. Si la incisión se deja abierta por unos días (cierre primario tardío) el cirujano ha determinado que había contaminación o que las condiciones del paciente no eran adecuadas para el cierre primario, la incisión en esos casos se cubre con gasas estériles. Si la incisión se deja abierta para cicatrización por segunda intención, se cubre con gasas estériles húmedas y un apósito estéril. Se recomienda que se utilicen guantes y equipo con técnica estéril cuando se cambian las gasas y apósitos de cualquier tipo de incisión quirúrgica.
MICROBIOLOGÍA Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, E scherichia coli y Enterococcus spp. son los agentes
851
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS etiológicos más comunes. En heridas que involucran tracto respiratorio, genital, gastrointestinal, generalm ente hay infecciones polimicrobianas, con organismos aerobios y anaerobios. En años recientes se ha notado un increm ento en la frecuencia de gramnegativos, probablemente con relación a los microorganismos con resistencia a los antimicrobianos. Los h o n g o s, se re c u p e ra n de p a cie n te s con in m u n o co m p ro m iso . E x isten alg u n o s re p o rtes que m encionan gérm enes m ucho m enos frecuentes, como Rhizopus rhizopodus, Mycobacterium chelonei, Rodococcus bronquialis, Legionella pneum ophila. Siem pre que se encuentren varios casos de infección por gérm enes no comunes deberá iniciarse una investigación para descartar que exista una fuente común de infección.
PATOGÉNESIS La contaminación microbiana del sitio quirúrgico es el primer paso para la infección. Cuantitativam ente se ha d em o strad o que si la c o n ta m in a c ió n es de >105 microorganismos por gramo de tejido el riesgo es mucho mayor, sin embargo la dosis de contaminantes requerida para producir infección en caso de material extraño presente en el sitio es mucho menor. Los microorganismos pueden contener o producir toxinas y otras sustancias que incrementan su capacidad para invadir al hospedero, causar daño o sobrevivir en el tejido. Una de las causas más frecuentes de falla orgánica multisistémica es la sep sis in tra a b d o m in a l q u irú rg ic a . A lgunos componentes, en particular las cápsulas de polisacárido, inhiben la fagocitosis. C iertas cepas de clostridios y estreptococos producen exotoxinas potentes que rompen las membranas celulares o alteran el metabolismo celular, una gran variedad de microorganismos incluyendo las bacterias gram positivas producen glucocálix y un com ponente asociado llamado “slim e”, que físicam ente protege a la bacteria de la fagocitosis o inhibe la unión o penetración de los antimicrobianos.
Fuentes de los diferentes patógenos Los patógenos pueden ser endógenos y exógenos. Se considera que una herida está sellada dentro de las primeras 24 h del procedimiento quirúrgico a menos que existan drenajes, o se haya efectuado cierre por segunda intención. Por lo tanto la mayoría de los patógenos se implantan en el momento de la cirugía. La colonización por vía hematógena o linfática está en discusión. Muy ocasionalmente la siembra de gérmenes ocurre posterior a la cirugía.
Fuentes endógenas La biota del paciente en el sitio de la incisión o áreas contiguas es la que ocasiona el mayor número de infecciones. Los estafilococos son los principales, por ser los residentes de la piel, y se inoculan directamente durante la incisión o
CUADRO 81-3. Distribución de patógenos aislados de infección de sitios quirúrgicos. NNISS* 1986-1996. Patógeno E. coli Enterococcus Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulosa negativa Enterobacter spp. Klebsiella pneumoniae Candida albicans Proteus mirabilis Streptococcus spp.
1986-1989 N=16, 727 10 13 8 17 12 8 3 2 4 3
1990-1996 N=17,671 ' 8 12 8 20 14 7 3 3 3 3
*NNISS= Sistema d e Vigilancia Nacional d e Infecciones Nosocomiales.
manipulación subsecuente. La limpieza con un germicida durante la preparación se realiza de rutina con el fin de reducir la población de estos microorganismos. Si la piel permanece colonizada, como por ejemplo en dermatitis, la flora persiste y puede ser llevada al área operatoria. Durante las ciru g ía s que no son lim p ias la ñ o ra del tra c to gastrointestinal, respiratorio, genital y urinario pueden contaminar el sitio de la intervención quirúrgica. La flora endógena de sitios distantes también puede ser una fuente de infección quirúrgica. Estudios han demostrado que la microflora puede migrar de sitios distantes al sitio de incisión. A dem ás la existencia de infección en sitios distantes, como tracto urinario, piel o tracto respiratorio también se asocian a incremento del riesgo de ISQX.
Patógenos exógenos Las manos del equipo de cirugía pueden contaminar el sitio quirúrgico por inoculación directa. Es por ello que se requiere de lavado quirúrgico de las manos y del uso de guantes. Si bien los guantes son un método efectivo para p rev en ir la contam inación, se ha dem ostrado que la perforación de los mismos ocurre muy frecuentemente hasta en 30% de las intervenciones. Cuando existe un buen lavado quirúrgico, se reduce de manera adecuada la flora en piel y estas perforaciones no son importantes. Además de las manos otros sitios son fuente exógena de contaminación. El cabello y cuero cabelludo del personal del hospital es fuente potencial de bacterias patógenas incluyendo S. aureus y gramnegativos, sin embargo en muy pocos casos se ha demostrado que sean causantes de la ISQX. La nariz y orofaringe del personal en el quirófano también se encuentran colonizadas y pueden eliminarse gotas durante el habla, que llevan microorganismos. Lo más difícil ha sido demostrar que esta misma flora es la causante de la ISQX, ya que la flora es similar. Los microorganismos en el ambiente se consideran no patógenos o comensales, y raramente se asocian con infección. Las micobacterias atípicas pueden recuperarse del polvo pero no son causantes de ISQX, salvo circunstancias especiales. Esporas de C. perfringes pueden recuperarse de los sistemas
852
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
de ventilación, pero al realizar la investigación en los casos de infección por este microorganismo, generalmente se ha demostrado un origen endógeno. En raras circunstancias las superficies o soluciones pueden estar involucradas en las infecciones. Algunos apósitos han sido contaminados con C. perfringes y Rhizopus, y algunas solucio n es con P seu d o m o n a s a eru g in o sa y Serratia marcescens.
DIAGNÓSTICO Y VIGILANCIA Gracias a la vigilancia se han desarrollado estrategias para disminuir las ISQX. Una vigilancia exitosa depende del uso adecuado de las definiciones, de los m étodos y de la estratificación de las tasas de acuerdo a los factores de riesgo
Estratificación del riesgo Existen tres categorías de variables que han demostrado su utilizada como predictores confiables de riesgo para ISQX. 1) Los que estiman el grado de contaminación del sitio quirúrgico. 2) Los que miden la duración de la intervención. 3) Los que miden la susceptibilidad del hospedero. El primero corresponde a la clasificación de heridas, ya mencionada y que se ha utilizado desde 1964 con revisiones periódicas y actualizaciones por el CDC. Ya que en ocasiones una herida puede clasificarse erróneamente, hacer un reporte de la infección refiriéndose solamente a la clasificación puede ser inadecuado. El CDC ha propuesto un índice de riesgo de acuerdo a los puntos anteriores. La puntuación es de 0 a 3 de acuerdo a la combinación de los tres factores. Se calcula que el riesgo para pacientes con calificación de 0 es menor a 1%, para pacientes con calificación de 1 es de 5% , con c a lific a ció n de 2 in crem en ta a 15% y con calificación de 3 de 20% (cuadro 81-4).
Recomendaciones para la prevención La Guía para la Prevención de la Infección del Sitio Quirúrgico 1999 da recomendaciones que están categorizadas de acuerdo
a la existencia de datos científicos, teóricos racionales y aplicables. Las recomendaciones en la categoría I, (incluyen 1A y IB), son las aceptadas por los cirujanos, esp ecialistas en enfermedades infecciosas y control de infecciones. Las categorías IA y IB son aplicables y deben adoptarse en todos los casos, solamente difieren en la fuerza de la evidencia científica que las apoya. Las recomendaciones en la categoría II tienen menos apoyo en datos científicos, pero deben utilizarse en condiciones especiales para problem as específicos. Para algunas situaciones no existen recomendaciones, debido a que no existe un consenso o a que no hay evidencia científica suficiente que la apoye. Cada unidad hospitalaria debe establecer recomendaciones en particular cuando no existan publicaciones al respecto.
Categorías Categoría IA. Se apoya fuertemente su implementación, está basada en estudios experim entales, clínicos o epidemiológicos bien diseñados. Categoría IB. Se apoya fuertemente su implementación, se basa en algunos estudios experimentales, clínicos o epidemiológicos y en fundamentos teóricos. Categoría II. Se sugiere su implementación y se apoya en estudios clínicos o epidemiológicos. Sin recomendación. Prácticas sin evidencia suficiente o sin consenso.
Recomendaciones preoperatorias 1.
2. 3.
Identificar y tratar todas las infecciones distantes al sitio quirúrgico antes de la operación electiva, si es posible posponer la intervención hasta que la infección en el sitio distante se resuelva. Categoría IA. No retirar el cabello a menos que interfiera con la intervención. Categoría IA. Si se retira el cabello, hacerlo inmediatamente antes de la intervención y de preferencia con clips eléctricos. Categoría IA.
CUADRO 81-4. Clasificación del estado físico. Sociedad Americana de Anestesiología. Código
1 2 3 4 5
Paciente Paciente Paciente Paciente Paciente
Estado físico preoperatorio sano con enfermedad sistémica leve con enferm edad sistémica severa que no es incapacitante con enfermedad sistémica incapacitante que pone en riesgo la vida moribunao que se espera no sobreviva 24 h con o sin la intervención
CUADRO 81-5. índice de riesgo quirúrgico para infección de sitio quirúrgico propuesto por el CDC. Clasificación de herida quirúrgica
0. Limpia o limpia-contaminada 1. Contaminada o sucia Clasificación de ASA 0. ASA 1 y 2 1. ASA 3, 4 y 5 Duración ael procedimiento quirúrgico 0. Menos de la percentila 75 para lo calculado para un procedimiento en particular ______ 1. Mayor a la percentila 75 para lo calculado para un procedimiento en particular
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS 4.
5.
6. 7.
8.
9. 10.
11. 12.
13.
14. 15.
Mantener control adecuado de los niveles séricos de glucosa en pacientes diabéticos y evitar hiperglicemia perioperatoria. Categoría IB: Tratar de evitar el tabaquismo. Por lo menos instruir al paciente para que no fume por lo menos 30 días antes de la intervención electiva (incluyendo cigarrillos, puros, pipa y otras formas de consumo de tabaco). Categoría IB. No evitar la transfusión de productos sanguíneos con el fin de prevenir la ISQX. Categoría IB. Solicitar que el paciente se bañe con un antiséptico por lo menos la noche anterior al día de la inten'ención. Categoría IB. Lavar y mantener limpio el sitio de la incisión para retirar la contaminación antes de efectuar la preparación de la piel con antisépticos. Categoría IB. Utilizar un antiséptico apropiado para la preparación de la piel. Categoría IB. Aplicar el antiséptico para la preparación de la piel en ciclos concéntricos, hacia la periferia. El área preparada debe ser lo suficientemente grande para extender la incisión o crear nuevas incisiones o instalar drenajes si es necesario. Categoría I. Mantener hospitalizado al paciente previo a la cirugía lo menos posible. Categoría II. No hay recom endaciones para suspender el uso de esteroides sistémicos antes de una intervención electiva. Punto sin resolver. No hay recom endación para increm entar el aporte nutricional para pacientes quirúrgicos con el fin de prevenirla ISQX: Punto sin resolver. No hay recomendación para aplicar tnupirocina nasal preoperatoria para prevenir ISQX. Punto sin resolver. No hay recomendación para establecer medidas que incrementen la oxigenación del espacio de la herida para prevenir ISQX. Punto sin resolver.
Antisepsia de manos/antebrazos para miembros del equipo quirúrgico 1. M antener uñas cortas y no u sar uñas artificiales. Categoría IB. 2. Realizar lavado quirúrgico por lo menos por 2 a 5 minutos utilizando el antiséptico adecuado. Efectuar el lavado hasta los codos. Categoría IB. 3. Después de realizar el lavado, m antener las m anos despegadas del cuerpo y hacia arriba (codos flexionados) para que el agua escurra de las puntas de los dedos hacia los codos. Secar las m anos con una toalla estéril y colocarse la bata y guantes estériles. Categoría IB. 4. Limpiar debajo de cada uña antes de efectuar el primer lavado quirúrgico del día. Categoría II. 5. No utilizar joyas ni reloj en manos o brazos. Categoría II. 6 . No hay recomendación sobre el uso del esmalte de uñas. Punto sin resolver.
853
Manejo del personal qu irú rg ico colonizado o infectado 1. Educar y concientizar al personal con signos o síntomas de enfermedades transmisibles para que reporte dicha situación lo antes posible a su jefe y departamento de fomento a la salud. Categoría IB: 2. E sta b le c e r p o lític a s bien d e fin id a s en cuan to a responsabilidades cuando el personal tiene enfermedades infecciosas transmisibles, estas políticas deben incluir a) responsabilidad del personal para reportar su enfermedad b) restricciones en el trabajo y c) efectuar el trabajo posterior a la enfermedad. Las políticas también deben identificar personas que tengan autoridad para suspender a un trabajador. Categoría IB. 3. Obtener los cultivos apropiados y excluir al personal con lesiones húmedas en piel hasta que reciban tratamiento adecuado y curen. Categoría IB. 4. N o exclu ir en form a ru tin aria al personal que se encuentra colonizado con m icroorganism os como S. aureus (n a riz , m anos y otras p a rte s del cu erp o ) Streptococcus del grupo A, a menos que se le haya relacionado epidemiológicamente con diseminación del m icroorganism o dentro de la unidad hospitalaria. Categoría IB.
Profilaxis antimicrobiana 1. Administrar tratamiento profiláctico solamente cuando esté indicado, seleccionado con base en su eficacia sobre los patógenos que ocasionen la infección de acuerdo al sitio específico de la intervención y las publicaciones sobre sus recomendaciones. Categoría IA. 2. A dm inistrar por vía intravenosa la dosis inicial del m e d ic a m e n to , c a lc u la n d o que a lc a n c e su co n c e n tra c ió n b a c te ric id a en te jid o s y su ero al momento de la incisión. M antener el nivel terapéutico del a g e n te en el su ero y te jid o a tra v é s de la intervención y por lo m enos, unas cuantas horas después de que se cierre la incisión en el quirófano. Categoría IA. 3. Antes de intervenciones colorrectales adem ás de lo anterior, preparar el colon con el uso de enem as y catárticos. Administrar antimicrobianos no absorbibles por vía oral en dosis divididas el mism o día de la intervención. Categoría IA. 4. Para cesárea de alto riesgo, administrar el tratamiento profiláctico inmediatamente después de que se pince el cordón umbilical. Categoría IA. 5. N o u tiliz a r van co m icin a en form a ru tin a ria para profilaxis. Categoría IB.
Intraoperatorio 1. M antener v en tila c ió n con p resió n p o sitiv a en el quirófano con respecto a corredores y áreas adyacentes. Categoría IB.
854
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
2. Mantener un mínimo de 15 cambios de aire por hora, y por lo menos tres con aire fresco. Categoría IB. 3. Filtrar todo el aire, recireulado y fresco, a través de filtros apropiados de acuerdo a las recomendaciones del Instituto Americano de Arquitectos. Categoría IB. 4. Introducir todo el aire a través del techo en dirección al piso. Categoría IB. 5. No utilizar radiación ultravioleta en el quirófano para prevenir ISQX. Categoría IB. 6. Mantener las puertas del quirófano cerradas, excepto para el paso de equipo, personal y paciente. Categoría IB. 7. Considerar efectuar los implantes ortopédicos en los quirófanos con aire ultralimpio. Categoría II. 8. Limitar el número de personas que entran al quirófano al personal necesario. Categoría II.
2. 3. 4.
5. 6.
7.
instru m en to s esté rile s. U tiliz a rla durante toda la intervención. Categoría IB. Utilizar un gorro que cubra totalmente el cabello al entrar al quirófano. Categoría IB. No utilizar botas para prevenir ISQX. Categoría IB. U tilizar guantes estériles cuando se efectuó lavado quirúrgico. Ponerse los guantes después de la bata estéril. Categoría IB. Utilizar batas y campos que sean impermeables si se mojan. Categoría IB. Cambiarse los uniformes si se contaminan visiblemente, están mojados o se contaminaron con sangre y material potencialmente infectante. Categoría IB. No hay recomendaciones sobre el sitio o cómo deben ser lavados los uniformes, batas, o la utilización de esta ropa fuera del área quirúrgica. Punto sin resolver.
Limpieza y desinfección de superficies 1. Cuando exista contam inación visible con sangre o líquidos corporales de superficies o equipo utilizar un desinfectante aprobado para limpiar las áreas afectadas antes de la siguiente intervención. Categoría IB. 2. No realizar lim pieza especial o cerrar un quirófano después de intervenciones contam inadas o sucias. Categoría IB. 3. No utilizar tapetes adherentes a la entrada del quirófano o áreas individuales para prevención de infecciones. Categoría IB. 4. Aspirar en húmedo el piso del quirófano después de la últim a intervención del día, con un d esin fectante aprobado por el hospital. Categoría II. 5. N o hay u n a re c o m e n d a ció n p ara d e s in fe c ta r las superficies o el equipo utilizado en el quirófano entre una intervención y otra, en ausencia de contaminación visible. Punto sin resolver.
Técnica quirúrgica y asepsia 1. Cumplir con los principios de asepsia al instalar dispositivos intravasculares (catéteres), anestesia espinal o epidural, o administrar drogas intravenosas. Categoría IA. 2. Abrir el equipo y las soluciones estériles inmediatamente antes de su uso. Categoría II. 3. Manejar los tejidos suavemente, mantener hemostasia efectiva, minim izar el tejido desvi'tal izado y cuerpos extraños (suturas, tejido necrótico) y erradicar el espacio muerto del sitio quirúrgico. Categoría IB. 4. Si el cirujano considera que el sitio quirúrgico está densamente contaminado (Clase III y IV) dejar el cierre primario retardado o dejar la incisión para cicatrización por segunda intención. Categoría IB. 5. Si el drenaje es necesario, utilizar succión cerrada. Colocar el drenaje a través de una incisión separada distante de la incisión inicial. Retirar el drenaje lo antes posible. Categoría IB.
Muestreo microbiológico 1. N o h acer m uestreos am b ien tales de ru tin a en los quirófanos. Efectuar los cultivos de superficies y aire so la m e n te com o p a rte de una in v e stig a c ió n epidemiológica. Categoría IB.
Cuidado postoperatorio de la incisión
1. Esterilizar todo el instrumental de acuerdo a las guías publicadas. Categoría IB. 2. Realizar esterilización rápida solamente para reutilización inm ed iata (p o r ejem plo si un in stru m en to se cae a c c id e n ta lm e n te ). N o u tiliz a rla p o r ra z o n es de conveniencia, como una alternativa a la com pra de material o para ahorrar tiempo. Categoría IB.
a. Proteger con apósito estéril 24 a 48 h la incisión que fue cerrada por cierre primario. Categoría IB. b. Lavarse las manos antes y después de cambiar el apósito y cualquier contacto con el sitio quirúrgico. Categoría IB. c. Si se cam bian los apósitos u tilizar técnica estéril. Categoría II. d. E ducar al p aciente y al fam iliar de los cu idados apropiados de la incisión, síntomas de infección del sitio quirúrgico y la necesidad de reportarlo inmediatamente. Categoría II. e. No hay recomendación sobre el uso del apósito después de las primeras 48 h, ni sobre el momento adecuado para bañarse. Punto sin resolver.
Uniformes quirúrgicos y campos
Vigilancia
1. Utilizar una mascarilla que cubre la nariz y boca para entrar al quirófano si una intervención está a punto de empezar o está en proceso, o si se tiene contacto con
a. U tilizar las definiciones del CDC para ISQ X ., sin modificaciones para identificar pacientes con infección hospitalizados y ambulatorios. Categoría IB.
Esterilización del instrumental quirúrgico
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS b. Para pacientes hospitalizados (incluyendo reingresos) utilizar la observación directa prospectiva, la detección indirecta prospectiva o una com binación de ambas durante la hospitalización del paciente. Categoría IB. c. Si se establece vigilancia posterior al egreso del paciente utilizar el método más adecuado de acuerdo a los recursos disponibles y necesidades. Categoría II. d. Para la identificación de casos en pacientes ambulatorios utilizar un método de acuerdo a los recursos disponibles y necesidades. Categoría IB. e. A signar la clasificación de la herida al term inar la intervención. Un miembro del equipo quirúrgico debe establecer la clasificación. Categoría II. f. Para cada paciente que es sometido a una intervención y que es seleccionado para vigilancia, registrar todas las v a ria b le s que p u ed en a so c ia rse con un riesg o increm entado de ISQX (clasificación de la herida, calificación de ASA, duración de la intervención, etc). Categoría IB. g. Calcular periódicamente las tasas para cada intervención en específico, estratificadas por la variables que se asocian con el mayor riesgo. Categoría IB. h. Reportar adecuadamente, estratificadas y por tipo de intervención, las tasas de ISQX al equipo quirúrgico. Esto con el fin de establecer metas destinadas a la mejoría en la calidad de las intervenciones. Categoría IB. i. No hay recomendaciones sobre registrar las infecciones de un cirujano en particular. Punto sin revolver.
INFECCIONES ASOCIADAS A PRÓTESIS A pesar del indudable beneficio de las prótesis, todos los dispositivos que son im plantados tienen el riesgo de infectarse, con repercusiones serias sobre la morbilidad y posibilidad de muerte.
Infecciones en prótesis articulares El reemplazo articular es un procedimiento muy común. Se calcula que alrededor del m undo se im plantan más de 800,000 prótesis de cadera al año. Este avance importante se ve obstaculizado por el riesgo de infección del sitio quirúrgico, o más aún de la prótesis misma.
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de infección profunda en Inglaterra y los Estados Unidos de 1969 a 1972 fue de 8.9% a 11%. En años recientes ha disminuido a 0.6 a 2%, sobre todo en los últimos años, cuando se han utilizado antim icrobianos profilácticos y quirófanos con sistemas de flujo de aire unidireccional. Las tasas de incidencia reportadas son de 1.4 infecciones/100 articulares-año. El riesgo para desarrollar infección depende de varios factores: presencia de artritis reumatoide, diabetes mellitus, edad avanzada, infección distante, cirugías previas, y complicaciones de la intervención. Otros factores potenciales
855
que pueden influir pueden ser la obesidad, tratam iento inmunosupresor, desnutrición, duración de la intervención, psoriasis, hemofilia, cáncer y hospitalización prolongada previa a la cirugía. Al parecer no hay diferencia en las intervenciones donde se implantan prótesis con cemento o sin cemento.
Tipos de prótesis Las tasas de infección pueden variar de acuerdo al tipo de material protésico y articulación involucrada. En cirugía de cadera se han reportado mayores tasas de infección con las prótesis de Mc-Kee Farrar, y prótesis que contienen metal en com paración con las prótesis de baja fricción y de polietileno. En cuanto a las prótesis de rodilla las tasas mayores se reportan con las prótesis de bisagra, seguidas por las e sta b iliz a d a s, luego las b ic o m p a rta m e n tale s y tricompartamentales y finalmente las unicompartamentales o doble unicompartamentales. Las tasas reportadas son del 2%. Para las articulaciones del codo la frecuencia de infección es menor del 2%, sin reportes sobre el material utilizado, y para la muñeca del 2% al 2.7%. El reemplazo de la articulación del codo tiene un riesgo mayor de infección con tasas de 3.3%» a 9%. Las condiciones aso ciadas al reem plazo (a rtritis reu m ato id e, artritis traumática con cirugías previas) han influido para mantener las tasas más elevadas.
PATOGENIA El desarrollo de la infección ocurre por a) siembras directas a través de la herida, b) siem bras hem atógenas o c) reactivación de una infección latente. Al igual que para las ISQX los patógenos pueden ser endógenos (flora del paciente) o exógenos (flora del equipo quirúrgico, ambiental o implantes contaminados). Cualquier bacteremia puede dar origen a infección por siembras en la prótesis. La frecuencia de bacteremia se ha reportado desde 0.29% a 30% de los pacientes que son sometidos a reemplazo articular. Las infecciones se deben a Staphylococcus aureus (46% ), estrep to co co s (23% ), Staphylococcus epidermidis (8%) y gramnegativos (18%»). Los sitios de origen identificados pueden ser el tracto respiratorio, la piel, tracto urinario, y tracto gastrointestinal. En un 23% de los casos no se logra identificar el punto de origen de la bacteremia. Si una infección se presenta durante la infancia o adolescencia es más fácil que cure totalmente. En pacientes mayores se encuentran frecuentemente reactivaciones de infecciones antiguas. En todo paciente con antecedente de o ste o m ie litis debe e v a lu a rse c u id a d o sa m e n te para determinar la extensión del proceso y colocar la prótesis en el momento más adecuado. En pacientes con tuberculosis, es más difícil establecer el tiempo exacto para definir la curación.
856
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
MICROBIOLOGÍA
TRATAMIENTO
Staphylococcus aureus y epiderm idis son los agentes etiológicos más frecuentes. En los últimos años la frecuencia se ha modificado debido al uso de tratamiento profiláctico. La presen cia de Streptococcus del grupo v irid ans y enterococos muestra la importancia de las bacteremias con punto de p artid a o d o n to g én ico o g en ito u rin ario . La frecuencia de infecciones por gramnegativos es de 17 a 21 %. Solamente en 6% de los casos se han encontrado anaerobios. Otras bacterias menos frecuentes son Salmonella spp, Haemophilus influenzae, Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes, Mycoplasma hominis, Acinetobacter spp y Gemella haemolysans. Afortunadamente las infecciones debidas a Mycobacterium son raras. Las levaduras también pueden ocasionar este tipo de infecciones. Si existe infección por un hongo filamentoso deberá investigarse contaminación del aire y revisar los sistemas de ventilación en el quirófano.
Existen muchas controversias con respecto al tiempo de tratamiento con antimicrobianos, vía de administración y procedimientos quirúrgicos a realizar. Se ha administrado tratamiento desde 4 semanas a 12 meses, solamente el 20% de los pacientes en los que no se retira la prótesis cura y los estudios que efectúan una sola cirugía (retirar y recolocar la prótesis en el mismo tiempo quirúrgico) o dos cirugías son tan heterogéneos que en este momento no se puede establecer una recomendación al respecto. Para prótesis de rodilla parece ser que si la duración de los síntomas es menor a dos semanas, con aislamiento de un patógeno grampositivo, ausencia de fístulas y drenaje de material purulento y sin problema mecánico en la prótesis, se puede salvar el implante sin cirugía.
PREVENCIÓN CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO El diagnóstico de las infecciones asociadas a prótesis constituye todo un reto. Debe diferenciarse de infección superficial, pérdida m ecánica, hem atom a y osificación heterotópica. El dato principal parece ser el dolor, que se presenta en 90% de los pacientes. Si la infección se presenta en el periodo agudo (menos de 3 meses del egreso) es más probable que existan datos de respuesta inflamatoria sistémica, con fiebre, leucocitosis, e incremento en la velocidad de eritrosedimentación. Existe inflamación local con eritema e induración, puede existir dehiscencia de la herida y drenaje purulento. En infección que se presentan posteriormente (más de tres meses) generalmente no hay fiebre, existe dolor que nunca desapareció posterior a la cirugía y los estudios de laboratorio pueden ser normales. Para diferenciar la pérdida mecánica de la prótesis es útil conocer la evolución posterior a la cirugía. En la infección generalmente no mejora totalmente y persiste con algunos síntomas, principalmente dolor. Este dolor dism inuye cuando se inicia la adm inistración de antimicrobianos, en casos de problema mecánico el dolor se incrementa con los movimientos y se alivia con el reposo. En casos de hematoma puede haber una disminución en la cifra de hemoglobina, pero el resto de los datos clínicos son iguales (dolor, fiebre, incluso leucocitosis). Siempre que existe sospecha de infección la artrocentesis logrará demostrar el agente patógeno de 85 a 98% de los casos. A veces la artrocentesis es negativa y esto no excluye la infección, ya que puede ser que el material purulento se localice entre la prótesis el hueso nativo, en la interfase de cemento. Si hay duda deberá efectuarse biopsia o aspiración guiada. C om o au x ilia re s de g ab in ete se han u tiliz a d o los artogramas, radiografías simples, gamagramas y ultrasonido. Se han reportado sensibilidad y especificidad variable para cada uno de ellos (60-80%), pero lo más importante es establecer el diagnóstico definitivo, independientemente del o los métodos utilizados.
Existen muchos estudios donde han evaluado la calidad del aire en los quirófanos en relación con la disminución en las tasas de infección. Parece ser un hallazgo constante que en hospitales donde utilizaron flujo laminar, aire ultralimpio o radiación con luz ultravioleta las tasas disminuyeron. No hay duda de que el equipo quirúrgico es fuente de bacterias y que un mejor sistema de limpieza de aire debe disminuir las cuentas bacterianas, sin embargo existen reportes de hospitales donde las tasas se mantienen bajas ( 1%) a pesar de utilizar los sistemas de ventilación estándar, por lo que la recomendación de utilizar un sistema ultraespec¡alizado no se ha generalizado, sobre todo porque estos sistemas pueden ser muy caros. La recomendación sigue siendo que entre el menor número de personal a los quirófanos, que se excluya a personal m édico enferm o, que se lim ite la conversación y el m ovim iento innecesarios, y que la presión dentro del quirófano sea positiva con relación a las áreas adyacentes. En cuanto a la profilaxis antimicrobiana, se ha demostrado en diversos estudios que cuando se utiliza disminuyen las tasas de infección. Se han preferido las cefalosporinas de primera generación, se administran inmediatamente antes de la incisión y el beneficio es el mismo si se utilizan por 24 h o se prolongan por 7 días. No hay un acuerdo con respecto al uso de antimicrobianos locales, ya sea en irrigación o en mezcla con el cemento. Si bien en algunos estudios se disminuyó la tasa de infección al utilizar cemento con gentamicina en polvo (1.6% vs. 0.37%) existe el riesgo de reacciones alérgicas contra el antim icrobiano, lo cual obligaría a retirar la prótesis y la otra es que la gentamicina no es de primera elección para cubrir Staphylococcus.
INFECCIÓN CARDIACAS
EN
PRÓTESIS
VALVULARES
El reemplazo de las válvulas nativas ha sido un gran avance en la cirugía cardiovascular. Se calcula que cada año se
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS colocan 100,000 válvulas artificiales en los E. U. A. La endocarditis de válvula protésica es uno de los problemas más importantes.
857
gramnegativos 8%, difteroides 6%, y hongos 6%. Una gran diversidad de agentes poco comunes se ha encontrado en reportes ind iv id u ales (H a em o p h ilu s, A ctin o b a cillu s, Cardiohacterium).
EPIDEMIOLOGÍA Se han reportado tasas de 0 a 9.52%, con una tasa global de 2.34%). La endocarditis temprana (en los primeros 60 días) tiene igual frecuencia que la endocarditis tardía. Unicamente se la logrado la disminución de la endocarditis temprana a lo largo de los años, lo que se ha considerado secundario al uso de antibióticos profilácticos, mejoría en las técnicas quirúrgicas y cuidado m édico preoperatorio, así como intervención quirúrgica oportuna.
Tipos de prótesis valvulares Pueden ser de plástico, metal o bioprótesis con estructuras de tejido heterólogo u homólogo. La válvula mecánica tiene m ayores p ro b lem as tro m b o em b ó lico s y req u iere de a n tic o a g u la c ió n c o n tin u a , en co m p a ra c ió n con las bioprótesis. Inicialm ente se había considerado que las bioprótesis porcinas tenían tasas menores de infección, pero en estudios recientes no se han encontrado diferencias.
PATOGÉNESIS La división en endocarditis temprana y tardía es arbitraria pero se fundamenta en la patogenia. Al existir contaminación bacteriana durante el procedimiento quirúrgico el paciente presentará los síntomas de infección en los siguientes dos meses y muy raramente después de los 12 meses. El origen de los microorganismos es variable, puede ser el área que se repara del corazón (60% ), o la prótesis (51%). Los m icro o rg an ism o s m ás com unes son e stafilo co co s y difteroides, los cuales además de representar la flora normal de la piel y ser potenciales contaminantes del aire, son los principales agentes etiológicos de endocarditis. Es difícil establecer el origen preciso de estos microorganismos. Otro mecanismo es la siembra hematógena a partir de un foco distante, estos sitios incluyen catéteres intravenosos, neumonía, infección de la herida quirúrgica, infección de vías urinarias y caries dental. La participación de contaminantes en el aire parece ser de menor importancia. Existen reportes de brotes de infección por Aspergillus spp que se encontró en los sistemas de ventilación. La otra fuente importante de bacterias exógenas es la circulación extracorpórca. En un solo estudio se encontró que en 75% de los p acientes que fueron som etidos a un procedimiento cardiovascular, el sistema estaba contaminado, a pesar de ello, solamente hubo dos casos que presentaron bacteremia y en los que se recuperó el mismo microorganismo de la sangre, la bomba y otros sitios infectados.
MICROBIOLOGÍA Los agentes más frecuentes son S. epidermidis en 32%, S. aureus 10%, estreptococos 19%, enterococos 6%, bacilos
DIAGNÓSTICO CLÍNICO Los casos de endocarditis de válvula protésica son idénticos a los de endocarditis de válvula nativa. La fiebre, la aparición de soplo, y embolización sistém icas son los datos más importantes, pero incluso pueden estar ausentes y no eliminar el diagnóstico. El clínico debe ser muy agresivo para eliminar el diagnóstico y prevenir el progreso de la enfermedad que lleva a desprendimiento de la válvula e insuficiencia cardiaca congestiva grave. Si un paciente presente en el seguimiento anemia, leucocitosis, hematuria y petequias, deben tomarse hemocultivos y excluir el diagnóstico, aún si no hay fiebre. Deberán tomarse hemocultivos seriados (de 5 a 8), cada treinta minutos. Los cultivos se vigilarán por periodos mayores a los habituales, con el fin de detectar el desarrollo de patógenos fastidiosos y hongos (hasta por 28 días). El ecocardiograma es útil para detectar la presencia de vegetaciones. El ecocardiograma transesofágico es superior al transtorácico para visualizar vegetaciones, dehiscencia de la v álv u la y absceso in tra m u ra l. Se rep o rta una sensibilidad de 82 al 95%). También debe tenerse cuidado para no sobrediagnosticar endocarditis, ya que un solo hemocultivo positivo no es suficiente para establecer el diagnóstico en ausencia de otros signos y síntomas clínicos.
TRATAMIENTO El tratamiento es más difícil que para la endocarditis de v á lv u la n a tiv a, aunque los p rin c ip io s son ig u ales. Inicialmente se administran antimicrobianos intravenosos para alcanzar los mayores niveles bactericidas en suero. El primer tratamiento es empírico y posteriormente se indica el tratamiento específico de acuerdo al resultado de cultivo. Si se sospecha de Staphylococcus resistente a meticilina d eb erá a d m in istra rse v an c o m ic in a en sin e rg ia con rifampicina, gentamicina o los tres, ya que se han reportado tasas mayores de falla terapéutica con vancomicina sola. Al seleccionar el tratamiento deberán considerarse sus efectos tóxicos ya que el paciente deberá recibirlo por 6 semanas. El tratamiento quirúrgico es una parte importante. Las indicaciones son las mismas que para endocarditis de válvula nativa: embolización, descompensación hemodinámica, e infección no controlada. Generalmente en infecciones por hongos la cirugía es necesaria para la curación.
PREVENCIÓN Existen m uchos factores involucrados. Las m edidas p reventivas se han encam inado a 1) la intervención quirúrgica y 2) la profilaxis antim icrobiana durante el periodo preoperatorio y durante los procedimientos que condicionan bacteremia.
858
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
En cuanto a la intervención quirúrgica los principios generales son los mismos en relación con el sistema de aire utilizado, descontam inación de la piel p reoperatoria, adecuada técnica quirúrgica, etc. Aunque se mantienen todos los estándares recom endados de aire lim pio para los quirófanos, la cirugía cardiovascular m erece m ención especial. Entre mayor tiempo se encuentre el paciente en circulación extracorpórea, mayor será la exposición de su sangre a contaminantes del aire (900 unidades formadoras de colonias para una cirugía de una hora). Periódicamente deben revisarse los sistem as de ventilación y ante la existencia de un número mayor de infecciones en estos pacientes hacer una investigación exhaustiva de la posible fuente. Para la profilaxis antimicrobiana se utilizan cefalosporinas de p rim era g e n e ra c ió n , h a b itu a lm e n te c e fa z o lin a o cefalotina. La vancomicina se reserva para pacientes con alergia corroborada a las penicilinas. Es importante que al efectuarse procedimientos que condicionan bacteremia el paciente reciba el esquema recomendado por la Asociación Americana de Cardiología (American Hearí Association).
INFECCIONES EN SISTEMAS DE DIÁLISIS Los pacientes que tienen enfennedad renal terminal requieren para la sobrevida sistemas de hemodiálisis o diálisis peritoneal. La bacterem ia y la peritonitis respectivam ente, son las principales infecciones en estos sistemas.
EPIDEMIOLOGÍA La mayoría de los pacientes con enfermedad renal terminal son considerados como inmunocomprometidos. Los factores de riesgo para infección local varían de 6 a 22% y para bacteremia es de 1.7% a 13%), dependiendo del tipo de acceso vascular. La tasa de mortalidad para infecciones en la fístula es de 17%. El riesgo es el doble si la fístula es femoral, en comparación con la fístula braquial. Pero más que el sitio donde esté instalada la fístula es el material de la m ism a. A ctu alm en te existen d iv erso s tipos: fístu las a rte rio v e n o sa s, in je rto s p ro s té tic o s y c a té te res intravasculares. Las tasas menores de infección y mayor duración del d isp o sitiv o corresp o n d en a las fístu las arteriovenosas (una fístula para 6 años en 90% de los pacientes y tasa de infección del 2%). Sin embargo, debido al calibre inadecuado hasta un 30%) de los pacientes req u ieren de otro tip o de d isp o sitiv o s (h o m ó logos, h e te ró lo g o s o s in té tic o s). De e llo s, las fístu la s de politetrafluoretileno son las de mayor duración. En pacientes que se encuentran en diálisis peritoneal continua ambulatoria también depende del sistema utilizado para la diálisis, las tasas se reportan desde 1 episodio c/58 pacientes-mes hasta 1 episodio c/548 pacientes-mes. Las tasas menores se han encontrado en pacientes con sistemas de doble bolsa o Y. Otro factor que favorece la presentación de peritonitis es el ser portador nasal de Staphylococcus spp.,
son pocos los e stu d io s donde han d em o strad o que efectivamente la cepa que ocasiona la infección en peritoneo corresponde a la que coloniza la mucosa nasal.
PATOGÉNESIS La infección del injerto puede ocurrir tanto temprana como tardíamente. En la infección temprana (menos de 3 meses) el mecanismo es la contaminación quirúrgica tanto como rupturas y colonización subsecuente. Estos injertos deben retirarse en todos los casos. Las infecciones tardías pueden deberse a contaminación del implante durante la cirugía, inserción de agujas contaminadas o siembras hematógenas con ruptura endotelial. La presencia de hematoma local o tejido desvitalizado y flebitis de la fístula incrementan el riesgo de infección.
MICROBIOLOGÍA Los gérmenes más comunes son los grampositivos (80%), incluyendo S. epidermidis, S. aureus y estreptococos. Los gramnegativos son menos frecuentes (20%). Otros gérmenes son muy poco frecuentes (hongos y anaerobios).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las infecciones localizadas incluyen infección alrededor del injerto con celulitis, hematoma infectado o pseudoaneurisma infectado. Si el paciente desarrolla bacterem ia pueden presentarse otras complicaciones como émbolos pulmonares, endocarditis y osteomielitis. La bacteremia se presenta en la m itad o m ás de los caso s de in fec ció n local. Lamentablemente hasta 30% de los pacientes con infección local no presentan síntomas. Si hay fiebre deberá investigarse infección local aunque no existan datos locales de infección.
TRATAMIENTO Generalmente para lograr la curación se requiere del retiro de la fístula o dispositivo. En algunos casos se ha sugerido que el paciente puede curarse únicamente con el tratamiento antimicrobiano si sus condiciones son estables y el germen identificado es de baja virulencia, sin embargo este abordaje terapéutico es riesgoso. La elección del tratamiento depende del agente identificado y el tipo de infección.
PREVENCIÓN Las fístulas arteriovenosas constituyen un gran progreso en el tratam iento de pacientes que requieren hemodiálisis. Aquellos que no tienen lugar adecuado para una fístula son candidatos a la instalación de catéteres, los cuales también tienen buenos resultados. El proceso de instalación de la fístula es muy importante y debe efectuarse con sumo cuidado. A lgunos grupos médicos utilizan profilaxis para estafilococo durante los dos
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS meses siguientes a la instalación de la fístula, pero sus resultados no han sido evaluados en la forma adecuada y no existe evidencia de una disminución de las infecciones. El riesgo de utilizar antimicrobianos por tiempo prolongado es la aparición de cepas resistentes y el cambio de la etiología a otros microorganismos menos frecuentes. Se ha reportado que los pacientes portadores de S. aureus en nasofaringe tienen un riesgo m ayor para desarrollar infecciones, es por ello que se han em pleado algunas m edidas profilácticas com o son la adm inistración de rifam picina o la aplicación de m upirocina nasal para erradicar el estado de portador. Si bien estos tratamientos han sido efectivos para la erradicación, las recurrencias son frecuentes, lo cual obliga a mantener el tratamiento por tiempo prolongado. Se ha reportado una disminución en la frecuencia de bacteremias con esta intervención, sin embargo no se ha dem ostrado en esos estudios que la bacteria que se identificó en mucosa nasal fue la misma que se encontró en sangre.
DIÁLISIS PERITONEAL CONTINUA AMBULATORIA (DPCA) Se calcula que existen más de 60,000 pacientes en el mundo que se encuentran en DPCA. Su gran ventaja es que el paciente puede realizarse la diálisis en su casa o trabajo. La gran desventaja es el número de infecciones que se presentan sobre todo en tratamientos prolongados. La mortalidad es la misma que para pacientes en hemodiálisis, y con los nuevos sistemas de desconexión, como el sistema en Y, la necesidad de recurrir a la hemodiálisis por los procesos infecciosos se ha disminuido.
EPIDEMIOLOGÍA Las infecciones relacionadas a DPCA pueden clasificarse en peritonitis, infección del sitio de entrada de catéter, infección del túnel o infecciones combinadas. Diferentes estudios han demostrado la existencia de infecciones hasta en el 50% de los pacientes que utilizan DPCA por periodos de cinco años o más. La tasa es de 1.3 episodios por paciente por año. Las infecciones del sitio de entrada y del túnel se reportan en 0.7 infecciones por paciente por año. La mayoría ocurren durante el primer año y disminuyen después del cuarto. Los grupos de mayor riesgo son pacientes negros, niños, adultos mayores de 60 años, portadores nasales de S. aureus y pacientes con bajo nivel escolar y pobre cumplimiento terapéutico. La segunda causa de m ortalidad en estos pacientes es la infección.
Tipos de catéteres Los dos catéteres más utilizados son el de Tenckhoff y el de cuello de cisne Missouri, sin embargo no existen ensayos clínicos que los comparen. Las técnicas utilizadas para
859
instalar el catéter también son importantes. Hasta el momento no hay una recomendación en especial.
PATOGÉNESIS La peritonitis con sistemas de DPCA es diferente de la peritonitis postquirúrgica o espontánea. Los microorganismos identificados provienen de la flora que coloniza la piel del paciente. La mayoría de las infecciones son secundarias a Staphylococcus coagulasa negativa. Estos microorganismos tienen la particularidad de adherirse a diferentes dispositivos y la presencia de la substancia conocida como “slime” los protege de los antimicrobianos. Otras vías de entrada pueden ser las com plicaciones abdom inales como perforación intestinal o diverticulitis. La presentación de casos por micobacterias sugiere un tercer m ecanism o para la génesis de la infección. La reactivación de un foco peritoneal latente puede ser la responsable.
MICROBIOLOGÍA Los gérmenes involucrados son similares a los que infectan a pacientes en hemodiálisis, predominando Staphylococcus epiderm idis y Staphylococcus aureus. Existen algunos reportes de gérmenes poco frecuentes (hongos).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El periodo de incubación es de 6 a 48h. Los síntomas son leves. El diagnóstico se establece con dos de los siguientes datos: dolor abdominal, líquido de diálisis con más de 100 leucocitos/mm3 (predominio de neutrófilos) y cultivo positivo de líquido de diálisis. Para algunos es suficiente con el cultivo positivo. Las infecciones del sitio de entrada del catéter se presentan con eritema, secreción purulenta y otros datos de inflamación local. Generalmente cuando están presentes siempre existe peritonitis. Las infecciones del túnel del catéter se sospechan cuando existe dolor, inflamación o rubicundez en el trayecto, también pueden coexistir con las otras dos.
PREVENCIÓN El avance más notable que ha influido en la tasa de infección en pacientes con DPCA es el uso de sistemas en Y, los cuales han disminuido la frecuencia de infecciones hasta 1 episodio por 20 meses/pacientes. La educación del paciente y la adherencia estricta a la técnica aséptica son fundamentales. Se recomienda que el paciente no nade en ríos o lagos y utilice baños públicos o baños de tina calientes. En el periodo postoperatorio inmediato el manejo se recomienda que se haga solamente por personal especializado. Existen algunas m edidas terapéuticas encam inadas a disminuir la colonización nasal de S. aureus. Se ha utilizado rifam picina y m upirocina local. Con ambas se reporta reducción de los episodios de peritonitis. El inconveniente
860
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
es el incremento de cepas resistentes a ambos agentes, e inclusive la presentación de brotes. No hay evidencia para recom endar cursos cortos de tratamiento antimicrobiano para disminuir las infecciones del sitio de entrada o del túnel, y aunque no se ha demostrado el beneficio de la profilaxis en el momento de la instalación del catéter, es una práctica común y se utiliza en la mayoría de los centros hospitalarios.
TRATAMIENTO En el prim er estudio que se envía al laboratorio deberá efectuarse tinción de Gram para guiar el tratam iento antimicrobiano. La recomendación es tratamiento local, los antibióticos utilizados incluyen aminoglucósidos, penicilinas y cefalosporinas. La mayoría de los casos responden sin necesidad del retiro del catéter. Si a los cinco días la evolución no es satisfactoria deberá investigarse presencia de colecciones intrabdominales o considerar el retiro del catéter.
INFECCIONES ASOCIADAS A IMPLANTES EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) Se utilizan im plantes en el SNC para instilar agentes q u im io te rá p ic o s, salid a de líq u id o c e fa lo rraq u íd e o , monitorización de la presión intracraneana y algunas otras indicaciones.
EPIDEMIOLOGÍA
(enterococo, del grupo viridans y del grupo A), difteroides y gramnegativos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La ependim itis v en tricu lar se m anifiesta por fiebre, irritabilidad, cambios en el estado de alerta, disfunción valvular, náusea y vómito. Solamente en 10% de los casos se encuentran signos de peritonitis. Las complicaciones de las derivaciones atriales incluyen fenómenos embólicos, endocarditis, aneurismas micóticos, obstrucción valvular y nefritis. Los catéteres peritoneales pueden condicionar dolor abdominal vago, obstrucción intestinal, perforación de viscera, y peritonitis aguda. Las manifestaciones pueden ser muy inespecíficas y no necesariamente se produce disfunción valvular acompañada de infección. Es necesario para establecer el diagnóstico obtener una muestra de líquido cefalorraquídeo. La presencia de un número incrementado de leucocitos, con predominio de polimorfonucleares e hipoglucorraquia son sugestivos de infección. Los cultivos deben efectuarse en todos los casos. Si al hacer la punción el líquido que se obtiene es turbio y la tinción de Gram muestra microorganismos no es necesario esperar al cultivo para iniciar el tratamiento. En ocasiones el citoquímico del líquido es normal, pero si el paciente tiene fiebre deberá esperarse el resultado del cultivo.
TRATAMIENTO
La incidencia de infecciones de los sistemas de derivación ventriculoperitoneal es de 2 a 31%. En niños se reportan las tasas más elevadas, sobre todo en menores de un año. Factores subyacentes como meningitis previa no influyen en el riesgo de infección. Muchos factores del hospedero y quirúrgicos se han im plicado en el increm ento de las infecciones (incluyendo edad, etiología de la hidrocefalia, tipo de derivación, exp erien cia del cirujano, tiem po quirúrgico, estancia prolongada, preparación preoperatoria). En algunos centros hospitalarios se ha logrado disminuir la tasa a 1%, sin embargo no se ha tenido el mismo éxito con las infecciones en pacientes pediátricos. En cuanto al agente infeccioso se ha encontrado que las cepas de Staphylococcus coagulasa negativa productoras de "slime" son más virulentas y se asocian con mayor frecuencia a fiebre, disfúnción del sistema y mayor número de fallas terapéuticas.
El tratamiento actual es aún controversial. En la mayoría de los casos se debe re tira r el sistem a de derivación y administrar el tratamiento local, ya que la penetración de los antim icrobianos disponibles para el tratam iento de infecciones por Staphylococcus no es excelente. Antes de administrar el tratamiento local debe tenerse cuidado en el fármaco elegido, por la toxicidad y los efectos secundarios que pueden p re se n ta rse con la a d m in istra c ió n intraventricular. La conducta actual apoya el retiro del sistema infectado, instalar un catéter o dispositivo para la adm inistración intraventricular de antimicrobianos y tomar cultivo de LCR diario para evaluar la respuesta al tratamiento. Aún está en debate el tiempo óptimo para reinstalar el sistema derivación. Existen estudios que recomiendan la reinstalación entre el 7o y 10° día de cultivo negativo, sin embargo no existe una co m p aració n de los tra tam ien to s y el tiem po de la reinstalación del sistema.
MICROBIOLOGÍA
PREVENCIÓN
Los gérmenes más comunes causantes de infecciones de sistem as de d eriv ació n y v e n tric u lo sto m ía s son los Staphyloccus coagulasa negativa y Staphylococcus aureus (60-70%) del total de las infecciones). Otros microorganismos encontrados con menor frecuencia son los estreptococos
Pocas m edidas preventivas han dem ostrado tener una influencia clara. En caso de que se instale ventriculostomía la recomendación en cambiarla a los 7 días y en un sitio diferente, ya que se coloniza y se incrementa el riesgo de in fe cció n . En el m anejo de las d e riv a c io n e s y
INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Y ASOCIADAS A PRÓTESIS v e n tric u lo sto m ía s debe e m p le a rse té c n ic a asé p tica meticulosa. El uso de profilaxis no ha demostrado disminuir las tasas de infección, sin em bargo es una práctica utilizada en muchos hospitales, habitualmente utilizan una cefalosporina de primera generación que se administra antes de la incisión y por menos de 24 h.
INFECCIONES DE PRÓTESIS EN EL TRACTO GENITOURINARIO Entre las prótesis en el tracto genitourinario se encuentran los implantes de pene o los esfínteres artificiales de vejiga. Frecuentemente el intestino es incorporado al tracto urinario bajo para incrementar el tamaño de la vejiga. Las prótesis peneanas son flexibles o con bisagra o un dispositivo inflable. Se utilizan para el tratamiento de la impotencia por diversas causas. Las tasas de infección se reportan de 0.5 a 3.5% para los im plantes prim arios y mayores para los reimplantes.
PATOGENIA Y MICROBIOLOGÍA Las infecciones se presentan por varios m ecanism os. A lgunas veces existe clara relación con contaminación durante el procedimiento quirúrgico y los microorganismos aislados son estafilococos. Los segundos en frecuencia son los enteropatógenos. Puede existir siembra hematógena o extensión directa en infecciones tardías.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes pueden estar asintomáticos por años. Las infecciones de prótesis de pene se presentan con drenaje purulento, eritema, calor local o solamente como disfunción o engrosamiento de la cápsula circundante. Típicamente las infecciones son profundas y no superficiales.
TRATAMIENTO Las in fe c c io n e s s u p e rfic ia le s pu ed en re sp o n d e r al tratam iento antim icrobiano, las infecciones profundas requieren de retirar la prótesis. El paciente recibe tratamiento por dos semanas y el dispositivo vuelve a colocarse algunos meses después. Desafortunadamente en algunas ocasiones existe cicatrización y ya no puede colocarse otro dispositivo. Si se decid e h acer reim p lan tació n tem prana deberá considerarse el tratam iento antim icrobiano por tiempo prolongado. Los datos disponibles para las recomendaciones terap éu ticas son escasos y provienen de unos pocos pacientes.
PREVENCIÓN Los métodos recomendados para la prevención incluyen los mismos factores que para otros procedimientos quirúrgicos, como la preparación preoperatoria adecuada de la piel, la técnica y la profilaxis antimicrobiana.
861
BIBLIOGRAFÍA Bratzler, D.W., Houck, P.M.: Antimicrobial prophylaxis for surgery: An A dvisory statem ent from the national surgical infection prevention project. CID, 2004; 38:1706-1715. Centers for Disease Control and Prevention. N ational Nosocomial Infections Surveillance (NNSI) report, data summary from October 1986-April 1997, issued May 1997. Am. J. Infect. Control, 1997, 25:477. Cruse. P.J., Ford, R.: The epidemiology of wound infections: a 10 year prospective study o f 62,939 wounds. Surg. Clin. North. Am., 1980, 60:27. Culver, D.H., Horan, T.C., Gaynes, R.P. et al.: Surgical wound infection by wound class, operative procedure and patient risk index. Am. J. Med., 1991, 891:152. Díaz-Ramos, R., Solórzano-Santos, F., Padilla-Barrón, G., Miranda-Novales, M.G., González-Robledo, R., Trejo y Pérez, J.: Infecciones nosocomiales. Experiencia en un hospital pediátrico de tercer nivel. Salud Pública Mex., 1999,41 suppl. 1:S 12. Eftekhar, N.S.: The natural history o f infection in joint replacement surgery. En:Eftekhar NS, ed. “Infection in joint replacement surgery”. St Louis, CV. Mosby, 1984; pp, 26. Flores, M.A., Sauri, L.F., Palma, A., Barrón, A., Aguilar, R., Dávila, J.R.: Frecuencia de infección del sitio quirúrgico en un hospital de segundo y tercer nivel de atención médica. Enf. Infecc. Microbiol., 1998,18:108. Gaynes, R.P., Horan, T.C.: Surveillance o f nosocomial infections. In: Mayhall CG, ed. “Hospital Epidemiology and Infection C ontrol” . B altim ore. Williams and Wilkins; 1996; pp,1017. Guideline for prevention o f surgical site infection, 1999. AJIC, 1999;27:97-134. Guidelines for environmental Infection Control in healthcare Infection C ontrol p ractices advisory com m ittee (HICPAC). MMWR, 2003;52:1-48. Günter K., Kramer A.: Epidemiologic background o f hand hygiene and evaluation of the most important agents for scrubs and rubs. Clin. Microbiol. Rev., 2004; 17: 863-893. H aines, S.J., Walter, B.C.: A ntibiotic prophylaxis for c e re b ro sp in a l H uid sh u n ts: a m e ta n a ly sis. Neurosurgery, 1994, 34:87. Horan, T.C., Gaynes, R.P., Martone, W.J., Jarvis, W.R., Emori, T.G.: CDC definitions o f nosocomial surgical site infections, 1992: a modifícation o f CDC definitions o f surgical wound infections. Infect. Control. Hosp. Epidemiol., 1992, 13:606. Horwitz, J.R., Chwals, W.J., Doski, J.J., Suescun, E.A., Cheu, H.W., Lally, K.P.: Pediatric wound infections: a prospective m ulticenter study. Ann. Surg., 1998, 227:553. K asatpival, N., Jam ulitrat, S., C hongsuvivatw ong, V.: Standardized incidence rates o f surgical site infection:
862
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Am ulticenter study in Thailand. Am. J. Infect. Control, 2005;33:587-594. Law, D.J., Mishriki, S.F., Jeffery, P.J.: The importance or surveillance after discharge from hospital in the diagnosis o f postoperative wound infection. Ann. R. Coli. Surg. Engl., 1990, 20:198. Mangran, A.J., Pearson, M.L., Silver, L.C., Jarvis, W.R.: Surgical Site Infection (SSI): an overview. Am. J. Infecí. Control, 1999, 27:97. Mitt, R, Lang, K., Peri, A. y cois.: Surgycal-site infections following cesarean section in an Estonian University Hospital: Postdischarge surveillance and analysis of risk fa c to rs. In fe c t. C o n tro l H osp. E p id e m io l., 2005;26:449-454. Nafziger, D.A., Saravolatz, L.D.: Infection in implantable prosthetic devices. En: Wenzel RP, ed. Prevention and control o f nosocomial infections. William and Wilkins, Baltimore, 1997; pp, 889.
Parienti, J.J., Thibon, P., Heller R. y cois.: Hand-Rubbing with and aqueous alcoholic solution vs traditional surgical hand-scrubbing and 30 day surgical site infection rates. JAMA, 2002;288:722-727. Sands, K., Vineyard, G., Platt, R.: Surgical site infections ocurring after hospital discharge. J. Infect. Dis., 1996, 173:963. Sharma, L.K., Sharma, P.K.: Postoperative wound infection in a pediatric surgical service. J. Pediatr. Surg., 1986, 21:889. Solonkin, J.S., Mazuski, J.E., Barón, E.J. y cois.: Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections. CID, 2003;37:997-1005. Vilar-Compte, D., Sandoval, S., Gordillo, P., De la Rosa, M., Sánchez-Mejorada, G., Volkow, R: Vigilancia de las infecciones de herida quirúrgica. Experiencia de 18 meses en el Instituto Nacional de Cancerología. Salud. Pública. Mex., 1999, 41 Supp 1:S44.
Capítulo 82 SEPSIS
INTRODUCCIÓN La sepsis es un síndrome clínico en el contexto de una infección severa y se ca ra c teriz a p o r u na resp u esta inflamatoria sistémica y un daño tisular generalizado. En este síndrome, la afección involucra a tejidos distantes del sitio original de la infección los que exhiben signos cardinales de inflamación que incluyen la vasodilatación, incremento de la permeabilidad vascular y acumulación de leucocitos, que son las bases anatom opatológicas del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS).
DEFINICIONES El concepto de sepsis y la disfunción orgánica concomitante es complejo e involucra múltiples definiciones que ameritan consideración. Las definiciones de sepsis y disfunción orgánica fueron desarrolladas en un consenso internacional de expertos, las cuales son útiles al profesional médico para determinar la severidad del cuadro, la monitorización clínica de la progresión y la respuesta al tratamiento.
Síndrome de respuesta inflam atoria sistém ica (SRIS) Es una e n tid a d que d efin e a una co n d ició n clín ic a caracterizada por una respuesta inflamatoria generalizada que puede o no desencadenarse en respuesta a una infección. Clínicamente el SRIS puede reconocerse por la presencia de dos o más de los siguientes criterios:
• Temperatura central (rectal, oral o sublingual) >38.5° C ó <36° C. • Taquicardia, definida como frecuencia cardiaca >2DE de lo normal para la edad no debida a estímulos externos, medicamentos o estímulos dolorosos; que persiste en forma inexplicada por un lapso de 0.5 horas a 4 horas • Bradicardia (en el caso de niños menores de 1 año) definida como una frecuencia cardiaca <10 percentil para la edad que no es debida a estímulo vagal externo, drogas 18 bloqueadores o cardiopatía congénita; que persiste en forma inexplicada por un lapso de 0.5 horas • Frecuencia respiratoria, >2DE de lo normal para la edad o necesidad de ventilación mecánica para un proceso aguda no relacionado con enfermedad neuromuscular de base o procedimiento de anestesia general. • R ecuento de leucocitos elevado o dism inuido (sin relación con administración de quimioterapia) para la edad, o recuento de neutrófilos inmaduros > 10%. Entre las causas no infecciosas del SRIS se encuentran entre otras la hipoxia grave, traumatismos, quemaduras, pancreatitis. Cuando la causa del SRIS es una infección documentada o sospechada se configura el diagnóstico de se p sis. S egún la edad del p a c ie n te , su c o n d ic ió n inmunológica de base y el tipo y número de patógenos causales, se escalonan diferentes definiciones desde la entidad m enos grave (bacterem ia) hasta la de m ayor gravedad (choque séptico).
864
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Bacteremia Es la presencia de bacterias viables en la sangre.
-
Infección La infección es el proceso patológico causado por la invasión de tejidos, fluidos o cavidades corporales normalmente estériles por microorganismos patógenos o potencialmente patógenos. La definición es imperfecta. Un ejemplo es la c o litis p o r C lo strid iu m d iffic ile el cual re su lta del sobrecrecimiento de este microorganismo en el colon el cual no es un sitio estéril. Además incluye síndromes clínicos asociados con alta probabilidad de infección como las p e te q u ia s o p ú rp u ras en n iñ o s con in e sta b ilid a d hemodinámica, o fiebre, tos e hipoxemia en pacientes con leucocitosis e infiltrados pulmonares.
Sepsis SIRS asociada a infección documentada o sospechada.
Sepsis grave Sepsis asociada a uno de los sig u ien tes: disfunción cardiovascular, síndrome de distrés respiratorio agudo o >2 disfunción de órganos distantes del sitio infeccioso. Los criterios de disfunción orgánica se señalan en el cuadro 82-1.
Choque séptico Sepsis más disfunción cardiovascular definida como la presencia a pesar de reposición con fluidos isotónicos >40 ml/kg en 1 h de:
-
PA5^¿g/kg/min o dobutamina, adrenalina o norepinefrina en cualquier dosis) o Dos de los siguientes: • Acidosis metabólica inexplicable: déficit de base >5 meq/L • Incremento en lactato arterial >2 veces del límite normal • Oliguria (<0.5 ml/kg/h) • Llenado capilar >5 seg • Diferencia entre T central y periférica >3°C
Falla orgánica múltiple Es la alteración de dos o más órganos (cuadro 82-1) en un paciente con una enfermedad aguda grave como es la sepsis, en la que la h o m eo sta sis no puede m a n ten e rse sin intervención. Es útil para fiscalizar los cambios clínicos y la respuesta a la terapia en los pacientes con choque séptico.
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de sepsis ha incrementado en las dos últimas décadas a pesar de la introducción de nuevos métodos de laboratorio que permiten un diagnóstico precoz de los procesos infecciosos, de la disponibilidad de antibióticos de mayor espectro antimicrobiano y de tratamientos novedosos. Este hecho se relaciona con la mayor longevidad de la población actual, de la mejoría en la sobrevida de los pacientes
CUADRO 82-1. Criterios de disfunción orgánica. Disfunción cardiovascular
Disfunción respiratoria
Disfunción neurológica
Disfunción hematológica
Disfunción renal Disfunción hepática
Presencia a pesar de reposición con fluidos isotónicos >40 ml/kg en 1 h de: Hipotensión definida como PA5 jug/kg/min o dobutamina, aárenalina o norepinefrina en cualquier dosis) o dos de los siguientes: Acidosis metabólica inexplicable: déficit de base>5 meq/L incremento en lactato arterial >2 veces del límite normal. Oliguria (<0.5 ml/kg/h) Llenado capilar >5 seg. Diferencia entre temperatura central y periférica >3°C p a 0 2/Fi02 <300 en ausencia de cardiopatía cianótica o enfermedad pulmonar preexistente, o; paC 02 >65 torr o 20 mm Hg por encima de la PC02 basal o; Necesidad >50% de FI02 para mantener una saturación arterial de oxigeno > 92% o; Necesidad de ventilación mecánica invasiva o no invasiva no electiva. Glasgow < 11 o Cambio agudo en el estado mental con un descenso del puntaje de Glasgow >3 puntos del nivel basal. Recuento de plaquetas < 80,000/mm3 o; Disminución del 50% referente al nivel mas elevado del recuento de plaquetas en los últimos 3 días (para casos de enfermos oncohematológicos) o; Un índice internacional normalizado (INR) >2. Creatinina sérica >2 veces del valor normal para la edad o; El incremento doble de la creatinina sérica basal. Bilirrubina total >4mg/dl (no aplicable a recién nacido) o; incremento de ALT (TGP, transaminasa glutámico-pirúvica) >2 veces del límite normal para ia edaá.
SEPSIS con traumatismos, quemaduras, inmunodeficiencias o cáncer así como la de los recién nacidos prematuros. Así, entre los años 1979 y 2000 la incidencia de sepsis en Estados Unidos de América incrementó de 82.7 por 100,000 habitantes a 240.4 (incremento anual del 8%), siendo más notable el incremento en el grupo etario de más de 65 años. En pediatría se ha estimado en Estados Unidos de América una incidencia anual de sepsis de 0.56 casos por 1,000. La incidencia anual de sepsis severa es más alta en el grupo de niños menores de 1 año (5.16 casos p o r 1,000 p erso n as) d ism inuyendo o ste n sib le m e n te a m edida que in crem en ta la edad, observándose por ejemplo en niños de 10 a 14 años una incidencia anual de 0.2 casos por 1,000 personas. La incidencia de sepsis en Latinoamérica ha sido menos estudiada. Sin embargo la incidencia sería mayor que en los países del primer mundo. En México, estudios del Instituto Nacional de Nutrición sugieren una incidencia de 100 casos por 1,000 egresos en población adulta. La mayor incidencia de sepsis comparada a países del primer mundo también se observa en los grupos etarios pediátricos. Así mientras la incidencia de sepsis neonatal en Estados Unidos de América oscila entre 1 a 5 casos por 1.000 nacidos vivos, en México la incidencia sería de 4 a 15 casos por 1,000. La incidencia de sepsis varía también según se consideren adm isiones de pacientes a sala general o a unidad de cuidados intensivos. La incidencia de bacteremia o sepsis en pacientes que se hospitalizan en unidad de cuidados intensivos sería hasta 8 veces mayor comparada a los que se hospitalizan en sala general. Igualmente la incidencia de bacteremia o de sepsis variará dependiendo si se trata de cálculos de población comunitaria u hospitalaria. En este sentido aunque se ha observado en México gran variabilidad en la índices de infección nosocomial según el tamaño de los hospitales así como la complejidad de las enfermedades tratadas en diferentes hospitales, la incidencia de bacteremia nosocomial varía entre 1.54 a 3.18 por 100 egresos. Hay condiciones y factores que favorecen la presentación de un episodio bacterémico que culmina en sepsis, entre los que se incluyen: edades extremas de la vida, malformaciones congénitas, inm unodeficiencias hum orales y celulares primarias o secundarias, trastornos metabólicos, desnutrición avanzada, insuficiencia hepática grave, quem aduras e in tervenciones q u irúrgicas que im plican apertura de cavidades sépticas. Dentro del área hospitalaria, los pacientes atendidos en las unidades de cuidados intensivos son som etidos a diversos procedim ientos de diagnóstico y tratam iento cruentos que elevan las tasas de infección intrahospitalaria y en consecuencia de sepsis. De hecho se puede considerar que la sepsis es la principal causa de muerte en las unidades de cuidados intensivos. Dentro de los factores de riesgo p rincipales de sepsis en pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos están la presencia de catéter central, nutrición parenteral, catéter arterial, cánula endotraqueal. La complicación pulmonar es de los factores más im portantes para el desarrollo de
865
síndrome séptico. Las tres escalas desarrolladas para predecir el desarrollo de sepsis grave en unidades de cuidados intensivos quirúrgicos son: La escala de APACHE (RM =1.13 por unidad, 1C95 1.031.24, p < 0.01), La escala de ASA (RM =3.84 por unidad, 1C95 1.41- 10.4, p<0.01) y La cirugía abdominal (RM = 20.1, CI95 3.34-120, p< 0.001) En un estudio sobre 3,078 pacientes de tres unidades de cuidados intensivos y tres salas generales el 68% tenía dos o más criterios de SRIS, el 17% desarrollaron signos de sepsis, el 13%> tuvo sepsis grave y 3% choque séptico. Los huéspedes inmunocomprometidos como los niños con tumores sólidos o algún proceso hematológico, HIV/SIDA, asplenia, inm unodeficiencias congénitas, m edicación inm unom oduladora (incluyendo quim ioterapia), terapia antibiótica crónica, o severa desnutrición tienen mayor riesgo de desarrollar sepsis. Los pacientes con anemia drepanocítica tienen particular riesgo de desarrollar sepsis por organismos encapsulados. Otros factores de riesgo incluyen la presencia de vías centrales, incisión quirúrgica, quemaduras y traumas. Asimismo la enfermedad cardiaca congénita o anormalidades del tracto urinario son factores de riesgo para infección. En el recién nacido existen factores matemos y del neonato bien definidos que predisponen a la sepsis. Entre los factores maternos se encuentran infecciones en la madre, alteraciones o bstétricas com o ruptura prem atura de m em branas y colonización asin to m ática del conducto vaginal con gérmenes potencialm ente patógenos (Streptococcus del grupo B, Listeria monocytogenes, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis). Los factores neonatales están íntimamente relacionados con los de la madre, pero se pueden resaltar prematurez o bajo peso al nacer, hipoxia neonatal, malformaciones congénitas y las alteraciones en la respuesta inmunitaria relacionadas con la prematurez.
ETIOLOGÍA La in fecció n b a c te ria n a es la causa m ás com ún de sepsis y choque séptico. Los virus (com o adenovirus, citom egalovirus, herpes-sim plex), protozoarios (como Toxoplasma gondii, Plasmodium sp) y los hongos (como Candida sp) también pueden estar involucrados como causa de sepsis sobre todo en pacientes con inmunocompromiso grave. Las bacterias aisladas en los casos de sepsis tienen variaciones de acuerdo con el tipo de pacientes que recibe cada hospital, las condiciones especiales de los huéspedes y la form a de a d q u isic ió n de la in fec ció n ya sea intrahospitalaria o comunitaria (cuadro 82-2). Los patógenos bacterianos invaden con frecuencia a sujetos previam ente sanos, en tanto que las bacterias comensales invaden epitelios alterados habitual mente en un huésped con inmunocompromiso.
866
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 82-2. Agentes etiológicos según el lugar de adquisición de ia infección y las características del huésped. De la comunidad, niño sano Intranosocomial, niño sano
Niño inmunocomprometido
Recién nacidos
S. aureus, N meningitidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, E. coii, Saimoneiia sp. S. aureus meticiiino resistente, SCN, Klebsiella pneumoniae, E. coli, Enterobacter sp., P. aeruginosa. S. aureus,, K pneumoniae, SCN, P. aeruginosa, Candida sp. Klebsiella pneumoniae, E. coli, Enterobacter sp., Streptococcus agalactiae, Listeria monocitogenes______
En términos generales las bacterias gramnegativas son causantes del 50% de los casos de sepsis. A diferencia de los grampositivos, la gran mayoría de las bacteremias por gram negativos se puede com plicar con choque séptico mientras que solo el 5 al 10% de las bacteremias causadas por grampositivos se acompañan de esta complicación. Los aislamientos bacterianos en hemocultivos durante el lapso de 1968-1972 y 1990-1991 en el Hospital Infantil de México y lo encontrado en el Hospital de Pediatría (Centro Médico
Nacional Siglo XXI) ilustran acerca de la epidemiología predominante en hospitales de concentración (cuadro 82-3). Como puede observarse, en la década de los años setenta era evidente el predominio de los bacilos gramnegativos; sin embargo, a partir de la década de los 90 se ha producido un cambio importante con un aumento progresivo de los grampositivos, y ahora los cocos grampositivos ocupan el primer lugar cuando se trata de problemas adquiridos en hospitales. Este fenómeno se ha encontrado en prácticamente todos los hospitales del mundo y es posible que esté relacionado con el tipo de esquemas antibióticos empleados y el increm ento en la prev alen cia de infecciones de adquisición nosocomial. En el cuadro 82-4 se muestra de manera comparativa las bacterias identificadas en los casos de sepsis neonatal. A principios de la década de los años ochenta predominaban los microorganismos gramnegativos, particularmente las enterobacterias (género Klebsiella - Enterobacter y E. coli). No obstante, se han dado cambios bacteriológicos a finales de los años ochenta y a principios de los noventa, de manera que los g ra m p o sitiv o s (S ta p h y lo c o c cu s aureus y Staphylococcus coagulasa-negativo) vuelven a cobrar im portancia y últim am ente ha p articipado el género Enterococcus. En EE.UU. y en Europa el Streptococcus del grupo B es el agente etiológico que con más frecuencia se
CUADRO 82-3. Bacterias aisladas en pacientes pediátricos. HIM Microorganismos
O tro s
Grampositivos Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulasa-negativo Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Bacillus subtillis Streptococcus pneumoniae L e v a d u ra s (Candida) Enterococcus * Enero-Junio, HIM: Hospital infantil d e M éxico HPCMNSXXI: Hospital d e Pediatría, CMN "Siglo XXI"
830 296 2 15 195 70 32 14 3 3 2 -
HPCM SXXI
1990-1991
1968-1972 Número
Gramnegativos Klebsiella-Enterobacter Escherichia coli Especies de Pseudomonas Especies de Salmonella Saimoneiia typhi Especies de Proteus Paracolon Especies de Shigella Serratia Brucella BGN
HIM %
Número -
35,7 25.9 23.5 8.4 -
3,9 1.7 0.4 0.4 0.2 -
477 201 103 61 62 14 3 1 17 6
-
-
9
180 104 27 12
.
590 62 242
1989-1993* %
Número -
42.0 21.5 12.8 13 3 0.6 0.2 3.5 1,2 1,9 .
345 lll 79 42 45 10 3 4 18 33
22
10.5 41.0 0.5 3.7
2 .2
13
2 .2
1.1
2
0.3
579 123 264 9 35 20 65
11.7 -
224
38.0 37.0
28 32
3
57.8 15.0 6.7 1.1
4 2
21 -
3
22
% -
32 23 12 13 3 1 1
5 9.5 21 45 1.5 6 3.5 11
5 5.5
867
SEPSIS CUADRO 82-4. Bacterias aisladas en sepsis neonatal Microorganismos Staphylococcus coagulasa-negativo Staphylococcus aureus Especies de Klebsiella Escherichia coli Especies de Enterobacter Especies de Pseudomonas Especies de Candida Especies de Streptococcus Streptococcus agalactiae Listeria monocytogenes Especies de Bacillus
HIM 1980-1985 Número
INP 1986-1989 Número
HPCMNSXXI 1992-1993 Número
4 9 61 39 12 14
62 107 78 47 14 18 4 39 11 6 -
13 4 5 4 1 0 2 4 2
■
-
2
HIM: Hospital Infantil a e M éxico INP: Instituto N a c io n a l d e P erinatología HPCMNSXXI: Hospital a e Peaiatría C.M.N. Siglo XXI
aísla en infecciones neonatales; sin embargo, en nuestro medio se considera un agente causal poco frecuente; el Instituto Nacional de Perinatología, un hospital del tercer nivel, tras realizar una búsqueda intencionada de este m icroorganism o, com unicó una tasa de infección por Streptococcus del grupo B, de sólo 0.6/1,000 recién nacidos v iv o s con sep sis tem p ran a. O tro m icro o rg a n ism o frecuentemente aislado en otros países, a diferencia del nuestro, es Listeria monocytogenes; en lo que se refiere a este microorganismo, el Instituto Nacional de Perinatología, luego de un periodo de estudio de 18 meses, sólo informó de seis casos de infección sistémica neonatal debidos al mismo. La participación común de las bacterias gramnegativas en los casos de sepsis es fav o recid a por características intrínsecas bacterianas, como su capacidad de adherencia, presencia de cápsula y producción de endotoxinas y exotoxinas, entre otras; tal es el caso de E. coli, K. pneumoniae, especies de Enterobacter, especies de Serratia y Pseudomonas aeruginosa. Dentro del grupo de grampositivos, la alta frecuencia de aislam iento de Staphylococcus coagulasa-negativo, está directamente relacionada con factores de riesgo: estancia intrahospitalaria prolongada, uso de procedimientos cruentos (venoclisis, inserción de cánulas endotraqueales, catéteres in travasculares) y procedim ientos quirúrgicos. Se ha encontrado que un factor importante de virulencia de este género bacteriano es la producción de una glucoproteína denominada “limo” (“slime”), que permite una adherencia fírme a materiales sintéticos (polivinilo, Silastic, Teflón) utilizados en catéteres intravasculares. Por otra parte, esta misma glucoproteína impide la adecuada acción de diversos antibióticos. No se ha precisado la frecuencia con que participan las bacterias anaerobias, lo cual se ha debido a problemas metodológicos para su aislamiento y a que no todos los hospitales cuentan con lo recursos para su identificación. Las septicemias polimicrobianas (más de un microorganismo
aislado en el hemocultivo) y las producidas por Candida son comunes en los pacientes inmunocomprometidos. La participación de levaduras del género Candida ha mostrado en algunos hospitales un incremento importante, como lo muestra la serie reciente del Hospital Infantil de México y la del Hospital de Pediatría CMN SXXI, donde ocupan el primero y el décimo lugares respectivamente; esta mayor frecuencia se relaciona con el uso de antibióticos de amplio espectro, del aum ento en el núm ero de pacientes con inm unocom prom iso, el uso de alim entación parenteral, estados de desnutrición grave, recién nacidos y estancias intrahospitalarias prolongadas. Aunque generalmente la sepsis tiene etiología bacteriana, también los virus (dengue, herpes, varicela, adenovirus), rickettsias y protozoarios pueden dar origen a una respuesta similar. Varios estudios se han abocado a examinar la etiología en casos de sepsis severa. Se ha demostrado que uno de los microorganismos más frecuentes causantes de sepsis severa es el Staphylococcus, principalmente elS. aureus, el cual se aislaría entre el 20%-40% de los casos. Otros microorganismos responsables de sepsis severa son el Streptococcus pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa.
FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS Clásicamente los microorganismos invasores inician una infección del tejido extravascular, con lo cual se activa la inflamación local y pueden desencadenar las respuestas a n tiin fla m a to ria s sisté m ic a s. En alg u n o s casos los microorganismos invaden el torrente sanguíneo cuando las defensas locales son incapaces de eliminarlos produciéndose la bacteremia que puede ser transitoria o desencadenar una sepsis grave. La evolución se relaciona con el estado fisiológico subyacente del paciente y es esencial una búsqueda minuciosa del foco primario de infección. La respuesta normal del huésped a la infección es un proceso complejo que sirve para localizar, controlar la
868
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
infección bacteriana y reparar la injuria tisular. El proceso inflamatorio normalmente es acompañado por activación de células fagocíticas y la generación de m ediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. El escenario mejor estudiado es la enfermedad sistémica por bacterias gramnegativas. El factor de virulencia más constante de los m icroorganism os gram negativos es la endotoxina o el lipopolisacárido (LPS) bacteriano, el cual desencadena m ecanism os enzim áticos hum orales que involucran las vías del complemento, de la coagulación, de la fibrinólisis y de las quininas. La fiebre y la inflamación son mediadas por citocinas que son liberadas en respuesta a la porción lipídica A del LPS. La interacción entre un antígeno como un lipopolisacárido bacteriano (LPS o endotoxina) y las células mononucleares del huésped desencadena una masiva liberación de citocinas que incluye entre otras al factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y la interleucina (IL)-l que son mediadores importantes de la hipotensión y choque. Otros péptidos con efectos proinflamatorios son IL-2 que estimula la proliferación de las células T, IL-6, IL-8 e interferón 7 . Otras citocinas son liberadas en el contexto de la sepsis y estimulan las colonias hematopoyéticas como la IL-3, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GMCSF). La IL-4 y IL-10 tienen efectos reguladores negativos de la inflamación, mientras que la IL-12 activa las células Naturai Killer (NK) (figura 82-1). La re sp u e sta in fla m a to ria en la sep sis in clu y e el desencadenamiento de una serie de eventos que se inician con la marginación de los neutrófilos polimorfonucleares (PMN), los cuales realizan una serie de pasos que incluyen
la adherencia a las células endoteliales, la diapedesis, el m o vim iento en re sp u esta a estím ulos h acia el sitio inflamatorio (quimiotaxis), y finalmente la fagocitosis y m uerte in tracelu lar de la bacteria. Este proceso está minuciosamente controlado, e influido por el balance entre las citocinas pro-y anti inflamatorias liberadas por las células mononucleares. A través de técnicas de biología molecular se ha logrado conocer la estructura de las principales citocinas participantes en la sepsis, entre las que se incluyen el TNF y las interleucinas 1, 2, 4, 6, 8, 10, 11 y 12 entre otras. Existen otros mediadores como endorfinas, factor activador de plaquetas, factor depresor del m iocardio, p ro sta g la n d in a s, le u c o trie n o s, fra c c ió n C 5a del complemento, cininas, factores de coagulación y óxido nítrico, cuyos efectos en conjunto desencadenan disfunción cardiovascular y multiorgánica (pulmonar, hepática, renal, cerebral) y alteraciones en el metabolismo intracelular. La producción de estos mediadores inicia una respuesta proinflamatoria que caracteriza al SIRS. En el caso del daño vascular, se propone que estos mediadores estimulan la producción de ácido araquidónico, el que a su vez, a través de la vía de la lipoxigenasa, producirán leucotrienos o por ciclooxigenación producirá prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxano, los cuales actúan incrementando en algunos casos y disminuyéndolo en otros el tono v asom otor pu lm o n ar y sistém ico y aumentando la permeabilidad vascular, lo que explicaría las alteraciones de hipoperfusión tisular y la falla orgánica múltiple (figura 82-2). Existe una relación estrecha entre las respuestas sistémicas del organismo a la infección, las lesiones y otras formas de agresión. Existen evidencias de que la respuesta sistémica
FIGURA 82-1. Eventos pro y antiinflamatorios durante la sepsis. Traducido y modificado de Poli TV & Van D. S.J.H.: Dis. Clin. North Am. 13:413-426, 1999.
869
SEPSIS Respuesta proinflamatoria local
Respuesta antiinflamatoria local
Herida inicial (bacteriano, viral, traumático, térmico)
------------- V -------------
------------- V -------------
Aumento sistémico de mediadores proinflamatorios
Aumento sistémico de mediadores antiinflamatorios
Reacciones sistémicas SRIS1 (proinflamatorio) CARS2 (antiinflamatorio) MARS3 (mixta)
JL ----------v ~ n . Compromiso cardiovascular (choque) SRIS predominantes
--------- v ---------
--------- V 2----------
H Homeostasis
----------^ --------A Apoptosis (muerte celular)
O Disfunción orgamca
S Supresión del sistema inmune
CARS y SRIS balanceados
SRIS predominantes
SRIS predominantes
CARS predominantes
----------V ----------
' Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica 2Síndrome de Respuesta Antiinflamatoria compensatoria 3Síndrome de Respuesta Antagonista Mixta
FIGURA 82-2. Secuelas clínicas de las respuestas proinflamatorias y antünflamatorias en la sepsis. normal puede ser inmunosupresora, aumentando así el riesgo de contraer infecciones bacterianas o virales. La respuesta aguda sistém ica a la infección y otras ag re sio n e s pu eden d iv id irse en cinco cate g o ría s: antiinfecciosa, antiinflamatoria, procoagulante, metabólica y termorreguladora (cuadro 82-5).
Respuesta antiinfecclosa El incremento en el número de leucocitos polimorfonucleares en sangre periférica representa un componente clásico del SRIS. Esta leucocitosis resulta por una parte de la movilización de la población de leucocitos marginados por efecto de la
CUADRO 82-5. Respuestas de fase aguda. Antiinfecciosa Antiinflamatoria
Procoagulante Metabólica Termorreguladora
Aumenta la síntesis de los factores del complemento, de receptores reconocedores del patrón molecular asociado a patógenos (PMAP), de proteínas secuestradoras de hierro (lactoferrina) y zinc (metalotioneina). Libera hormonas neuroendocrinas antünflamatorias (cortisol, ACTH, adrenalina, alfa-MSH). Aumenta la síntesis de proteínas que ayudan a disminuir la inflamación dentro de los compartimentos sistémicos como: > Antagonistas de citocinas (IL-1 Ra, sTNF-Rs) > Citocinas antiinflamatorias (ejs. IL-4,1L-6, IL-óR, iL-10, IL-13, TGF-B) > Inhibidores de proteasas (ej. a l -antitripsina) > Antioxidantes (haptoglobina) Limita la infección, evita la diseminación sistémica, aumenta la síntesis de fibrinógeno, disminuye la síntesis de proteína C y Antitrombina III. Mantiene la euglucemia, moviliza los ácidos grasos, aminoácidos. > Liberación de adrenalina, cortisol, glucagon, citocinas Inhibe el crecimiento bacteriano. > Fiebre
870
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
liberación de adrenalina, IL-10 y otros mediadores, y más importantemente por la liberación de la población de reserva medular de neutrófilos, fenómeno en el cual el G-CSF y otras citocinas desempeñan un papel fundamental. En respuesta al estímulo infeccioso los neutrófilos exhiben un incremento en la expresión de receptores de adherencia (complejo CD1 Ib/ C D 18) a las células endoteliales, a lo cual siguen los pasos de diapédesis (pasaje entre células endoteliales), migración dirigida al sitio inflamatorio (quimiotaxis) y finalmente adherencia y fagocitosis de microorganismos que culmina con la muerte bacteriana intracelular. Además de la leucocitosis, la respuesta de fase aguda se caracteriza por el incremento de la síntesis de componentes del c o m p lem en to y de p ro te ín a s im p lic a d a s en el reconocimiento de patrón molecular de patógenos (PAiMP), com o la fam ilia de recep to res tipo Toll, la p roteína reconocedora de m añosa, el CD 14, com ponentes del complemento entre otras. Estas proteínas forman parte de la inm unidad innata y reconocen porciones altam ente conservadas de los microorganismos y contribuyen a la unión y destrucción microbiana. Igualmente participan de la respuesta anti infecciosa la producción de proteínas que secuestran elementos fundamentales para la proliferación microbiana, como la liberación de lactoferrina responsable del secuestro del hierro en el sistema reticuloendotelial y la metalotioneina que retiene el zinc dentro de las células.
aminoácidos que son utilizados a nivel hepático para la gluconeogénesis y producción de proteínas de fase aguda. A nivel de los adipocitos se produce lipólisis con el consiguiente incremento de los triglicéridos y ácidos grasos en sangre.
Respuesta antiinflamatoria
Respuesta termorreguladora
P ara le la m e n te al fen ó m en o a n tiin fe c c io s o que se desencadena en el organismo en respuesta a la infección, se desarrolla una respuesta antiin flam ato ria. Esta etapa compensatoria se conoce como CARS (por las siglas en in g lé s de c o m p e n sa to ry a n ti-in fla m a to r y re sp o n se syndrome) donde se producen citocinas anti-inflamatorias. Entre ellas se encuentran la producción de “novo” de antagonistas de citocinas (IL-IRa, sTNF-Rs), de citocinas antiinflamatorias (ejs. IL-4, IL-6, IL-6R, IL-10, IL -13, TGF16 ), así como de inhibidores de proteasas (ej. a 1-antitripsina) y antioxidantes (haptoglobina) (figura 82-2). Uno de los efectos de la respuesta antiinflamatoria es la de impedir la acum u lació n in n ecesaria de n eu tró filo s en sitios no infectados, así como la de contener el proceso infeccioso, de forma que la consecuencia del proceso infeccioso afecte los menos posible al organismo en conjunto.
La fiebre representa una de las respuestas fisiológicas clásicas a la infección, y esta influida por la liberación de citocinas como TNF, IL-1, IL-6 y otras m oléculas. El incremento en la temperatura corporal favorece al huésped por varios m ecanism os, entre los que se incluyen la inhibición del crecimiento bacteriano, el incremento de la actividad bactericida de las células fagocíticas así como en la redistribución del flujo sanguíneo durante la termogénesis (redirección de la sangre de la circulación de piel y extremidades hacia órganos internos) con el incremento consiguiente del aporte de sangre a los tejidos infectados.
Respuesta metabólica Varios fenómenos metabólicos se desarrollan en curso de la sepsis. El mantenimiento de la glicemia es parte importante de la homeostasis del organismo. Varios factores influyen en el control de la glicemia. Por ej. la adrenalina, el cortisol y otras horm onas co n trarreg u lad o ras in crem entan la liberación de insulina de las células beta del páncreas, incrementando la glucogenólisis y gluconeogénesis a nivel del hígado. Las horm onas contrarreguladoras inducen adem ás p ro te ó lisis a n iv el m u scu lar, lo cual lib era
Respuesta procoagulante La activación de la coagulación y la inhibición de la fíbrinólisis se desarrollan durante la sepsis. Una de las consecuencias es la formación del coágulo la cual representa una de las respuestas de defensa m ás prim itivas del organismo, antes incluso que la respuesta del complemento y de la inmunidad adquirida. Una atención importante se ha dirigido en los últimos años a la proteínas anticoagulantes naturales C. S y antitrombina III. En el curso de la sepsis se ha observado una disminución en la síntesis hepática de la proteína C y antitrombina III así como descenso en los niveles de la proteína S por unión de la misma al componente del complemento C4b. Además se p ro d u ce in crem en to del in h ib id o r de a c tiv a d o r del plasm inógeno (PAI-1) lo cual impide la form ación de plasm ina dism inuyendo la fibrinólisis. Esta actividad procoagulante y antifibrinolítica inducida por la inflamación co n trib u y e a la fo rm ació n de a b sc e so s, y e v ita la diseminación de los procesos infecciosos.
RESPUESTAS PATOLÓGICAS DEL HUÉSPED A LA INFECCIÓN La heterogeneidad de la población de pacientes que desarrolla sepsis representa un obstáculo en la investigación de la sepsis y su fisiopatología. Sin embargo se sabe actualmente que existen subpoblaciones que exhiben mayor su sc e p tib ilid a d a e x p e rim e n ta r se p sis. R ecien tes in v e stig a c io n e s han id e n tific a d o d e term in ad o s polimorfismos genéticos que incrementan la susceptibilidad a infecciones y a mayor riesgo de desarrollar sepsis. Uno de ellos es el polim orfism o del recep to r de las células fagocíticas que reconoce la fracción Fe de la IgG (receptor FcyRIIA ). Se ha observado que un cambio de aminoácido en la posición 131 del péptido (de histidina por arginina) se asocia a incremento en la severidad de las infecciones por
SEPSIS N eisseria m enin g itid is o Streptococcus p n eum oniae. Igualmente se han descrito polimorfismos en los genes que codifican TNF, IL-1, PAI-1 y que se asocian a cuadros meningocóccios graves o polimorfismo del receptor tipo Toll TLR4 y asociación con sepsis por gramnegativos. En un futuro cercano la identificación de polim orfism os que incrementan la susceptibilidad a la sepsis puede guiar a la aplicación de intervenciones preventivas o terapéutica más precoz en el caso de que la infección se desarrolle. Cómo un proceso infeccioso conduce al desarrollo de disfunción orgánica o hipotensión, no está suficientemente dilucidado. Una hipótesis es que las bacterias circulantes o sus productos (por ej. la toxina del choque tóxico en el caso de Staphylococcus aureus) disparan la cascada inflamatoria dentro de los vasos sanguíneos y órganos distantes y esto lleva a disfunción orgánica e hipotensión. Ejemplos en los cuales este mecanismo sería la explicación son los casos de sepsis m enin g o có ccica, de sepsis neum ocóccicas en pacientes esplenectomizados o los casos de bacteremia en pacientes neutropénicos. En todos estos casos habitualmente el microorganismo se aísla en altas concentraciones en sangre circulante. Sin embargo, existen evidencias que este mecanismo no sería el más frecuente. La gran mayoría de los pacientes con sepsis no desarrollan bacteremia de alta magnitud en el curso de la sepsis, o la misma es de grado bajo y transitoria. Por otra parte, no se ha observado una relación directa entre la magnitud de la bacteremia y la presentación clínica de la sepsis, la severidad del cuadro séptico (exceptuando en caso de sepsis por Staphylococcus aureus o m eloidosis), o la m ortalidad, la cual se ha encontrado sim ilar en pacientes con cultivo positivo o negativo. Estas líneas de evidencia sugieren que la bacteria en sí no causa directam ente el cuadro sino que son los mediadores inflamatorios que se producen en los tejidos infectados en respuesta al insulto infeccioso los que penetran en el torrente sanguíneo y estimulan a células circulantes y tejidos distantes del sitio original de la infección los que conducen al cuadro séptico. La disfunción orgánica y la hipotensión que se asocian a la sepsis suelen ser reversibles. En los pacientes que han fallecido por sepsis los anatomopatólogos han encontrado apoptosis de las células en el bazo y el intestino, cambios en la morfología de los vasos sanguíneos pero no se constato una necrosis significativa en los órganos principales. Muchas pruebas apuntan a que el substrato común a estas alteraciones son el trastorno microcirculatorio y la utilización anormal de oxígeno.
Trastorno microcirculatorio La distribución deficiente del flujo sanguíneo a nivel de la m icrocirculación dependiente de la dism inución de la deformabilidad de los eritrocitos y neutrófilos activados, de la agregación de neutrófilos y de microtrombosis, contribuye a una utilización defectuosa del oxigeno por los tejidos afectados. Una consecuencia es la menor producción de ATP celular debida probablemente a la menor entrada de piruvato
871
en el ciclo de ácidos tricarboxílicos, o desacoplamiento de la oxidación-fosforilación secundario al menor gradiente de protones a través de la m embrana mitocondrial. En los estudios clínicos, se ha observado que el grado de disfunción de las mitocondrias en muestras de células musculares y de monocitos de la sangre periférica se ha relacionado con la gravedad de la sepsis.
Activación o lesión del endotelio vascular La lesión endotelial difusa es el trastorno principal que conduce a la sepsis grave y el choque séptico. El endotelio vascular interv iene en los tres pilares de la fisiopatología de la sepsis: el tono vascular, la permeabilidad y la coagulación. Existen muchas pruebas clínicas que demuestran que la p e rm e ab ilid a d v a sc u la r au m en ta en los órg an o s d isfu n c io n a le s de los p a c ie n te s con se p sis grav e; especialmente en pacientes con lesión pulmonar aguda o edema periférico.
Citocinas y otros mediadores Se ha dem ostrado que las citocinas proinflam atorias principales (TNF e IL-beta), solas o combinadas pueden in d u c ir sep sis grav e y ch o q u e en los an im a le s de experimentación. En la sangre de muchos pacientes sépticos se observaron niveles más altos de lo normal de estas citocinas y en algunos estudios, estas concentraciones se relacionaron con riesgo de muerte. La liberación de la IL-6 es una señal de socorro que la mayoría de las células puede producir en respuesta a las agresiones. La adrenalina induce la producción de IL-6 in vivo y la infusión de IL-6 incrementa los niveles sanguíneos de IL-IRa, IL-10 y cortisol. Varios estudios indican que la IL-6 es la principal citocina procoagulante y la que dirige las respuestas de la fase aguda sistémica del organismo. Dos mediadores proinflamatorios muy importantes en la respuesta a una infección severa son el MIF macrofágico, producto de los linfocitos T y los macrófagos que está inducido por los glucocorticoides y se opone a la acción de estos. Normalmente se encuentra en la circulación en niveles basales bajos, y su concentración plasm ática aum enta durante la infección y las agresiones. Una segunda molécula proinflam atoria tardía es un factor de transcripción, la secuencia de grupo de alta m ovilidad (H M G B )-l que aparece en la sangre unas horas después de que comience la infección, estim ula a los m onocitos y m acrófagos para p ro d u c ir c ito c in a s p ro in fla m a to ria s, au m e n ta la permeabilidad del intestino y contribuye a la muerte de los ratones en un modelo de provocación con endotoxinas.
Activación del complemento La capacidad del suero humano normal para eliminar las b a c te ria s se debe en gran m ed id a el siste m a del complemento, que puede activarse por complejos antígenoanticuerpo o proteína CR (vía clásica), algunos hidratos de
872
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
carbono de la superficie bacteriana o lipopolisacáridos (vía alternativa). Todas estas vías pueden activarse en el suero de los pacientes con sepsis. El factor C5a es una potente sustancia quim iotáctica que tam bién puede inducir la vasodilatación, aum entar la perm eabilidad vascular e incrementar la liberación de enzimas de los granulos a partir de fagocitos, los neutrófilos de la sangre en los seres humanos con sepsis inicial pueden perder la sensibilidad al C5a.
Coagulopatía Los factores que intervienen en la coagulopatía no son suficientemente claros, en la mayoría de los casos tal vez sea una extensión de la respuesta normal de fase aguda a la infección, pero en otros casos podría activarse por una lesión endotelial vascular o disfunción en una zona local de infección 0 de forma más difusa. En las autopsias de los pacientes con meningococcemia fulminante se ha encontrado meningococo en la luz de los vasos dérmicos, así como en las células endoteliales y se han observado trom bos en los vasos pequeños de muchos tejidos, sobre todo en las suprarrenales.
Inmunodepresión Habitualmente, los pacientes con sepsis grave presentan una inmunodepresión intensa. Los neutrófilos obtenidos de los pacientes con sepsis muestran una menor producción de IL1beta e IL-8 cuando se les estimula con LPS o estreptococos. Algunos autores han observado una apoptosis extensa de linfocitos CD4, células dendríticas y linfocitos B en el bazo de los pacientes con sepsis grave. Las células epiteliales intestinales también pueden sufrir apoptosis, pero no afecta a las células NK y los linfocitos CD8.
Choque séptico El choque séptico presenta dos fases diferenciables. La fase de choque vasoconstrictor (frío) se observa en los pacientes con hipovolemia y se caracteriza por un gasto cardiaco bajo y una resistencia periférica alta. Durante esta fase la presión arterial se m antiene por la vasoconstricción periférica. Cuando se restaura el volum en intravascular efectivo mediante la adm inistración de líquidos, suele aparecer vasodilatación a diferencia de lo que ocurre en el choque hem orrágico agudo o en el choque cardiogénico. Las características de la fase de vasodilatación del choque (caliente) son la disminución de la resistencia vascular periférica y un gasto cardiaco elevado. Los pacientes frecuentemente lucen tóxicos, taquicárdicos, taquipneicos con fiebre. Sin embargo, el choque séptico puede ocurrir sin fiebre, p articu larm en te en los neonatos y en los inmunocomprometidos como los que reciben corticoides. En el curso del choque séptico la ventilación minuto a minuto aumenta para compensar la acidosis láctica y la gasom etría arterial en esta fase revela una alcalosis respiratoria causada por el incremento de la frecuencia
respiratoria central. A nivel pulmonar puede observarse un incremento del agua extravascular pulmonar e hipoxemia. Este efecto puede aum entar dram áticam ente el gasto metabólico, aumenta la frecuencia respiratoria y puede llegar a una insuficiencia respiratoria. Es frecuente constatar en el paciente séptico un edema periférico hasta la restauración del volum en intravascular norm al; por ese m otivo la presencia de edema periférico no debe ser una guía para la terapia hídrica. Otros posibles hallazgos en el curso del choque séptico incluyen confusión mental o irritabilidad, letargo, petequias o púrpura. En los neonatos y en los lactantes la fontanela puede estar deprimida o abombada, puede haber hipotonía muscular e hipoglucemia. En la fase final del choque sép tico los p acien tes frecuentemente desarrollan hipotensión severa, incremento de la resistencia vascular sistémica y disminución del gasto cardiaco (figura 82-1).
ANATOMÍA PATOLÓGICA Las características patológicas de las sepsis varían mucho en función de los agentes causales y el tropismo de éstos determina cuáles serán los órganos afectados; en todos los casos hay lesiones comunes; a saber: 1) Hiperactividad en el sistema fagocííico-mononuclear del bazo, hígado, pulmones y ganglios linfáticos (células de Kupffer, macrófagos alveolares del pulmón, histiocitos del tejid o c o n ju n tiv o y m acró fag o s e sp lén ic o s y ganglionares). 2) R eacción in flam a to ria alred e d o r de las siem bras bacterianas; casi siempre predominan los neutrófilos, ocasionalmente abundan los linfocitos. 3) Lesiones celulares; alteraciones de la perm eabilidad vascular, edema local que aunados a las infiltraciones inflamatorias conforman los cuadros denominados: riñón, hígado y pulmón de septicemia. Muchos de los agentes causales de sepsis producen lesiones más o menos características, v. gr.: las meningococcemias se acompañan de hemorragias de las suprarrenales con petequias en la piel. Los e stafilo c o co s tienden a d e sarro llar bronconeumonías de evolución necrosante y Pseudomonas aeruginosa produce necrosis extensas que favorecen nuevas infecciones por otras bacterias. Clostridium welchii, por su hemolisina, lleva a una rápida destrucción de eritrocitos cuya hemoglobina ocasiona bloqueos renales. En las sepsis por Streptococcus del grupo viridans y en la infección por Bartonella baciliformis hay anemia intensa consecutiva a la hemolisis grave.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Al igual que las manifestaciones anatomopatológicas, el cuadro clínico presenta numerosas variantes que dependen de las alteraciones patológicas regionales resultado del tropismo y de la vía de entrada del germen, así como de la
SEPSIS clase y gravedad de las complicaciones más frecuentes: hem orragias, estado de choque, anem ia y coagulación intravascular diseminada (figura 82-1). Sin embargo, en todos los casos en los que ocurre circulación de bacterias en la sangre y éstas no son controladas, existe un común denominador clínico consistente en ataque al estado general, decaimiento, anorexia, facies tóxica, fiebre (salvo en los recién nacidos y lactantes menores en los que puede haber hipotermia); cuando la septicemia ha rebasado la fase inicial, la hipotermia es la regla, hay polipnea sin relación con la fiebre, oliguria, distensión abdominal y puede observarse ictericia y hem orragias en piel y mucosas. En estadios avanzados la deficiencia de la perfusión acentúa la oliguria, p u d ie n d o lle g a rse a la a n u ria y a p a rec en sig n o s característicos del estado de choque (enfriamiento de las extrem idades, hipotensión, acrocianosis, retardo en el llenado capilar y confusión mental).
Septicemia neonatal El recién nacido se caracteriza por presentar síntomas to ta lm e n te in e sp e c ífic o s de in fe c c ió n , com o son m anifestaciones gastrointestinales que inician sólo con rechazo a la fórm ula, vóm ito, distensión abdom inal o sim plem ente irritabilidad. Algunos otros síntomas más llamativos son las distermias (fiebre e hipotermia) o síntomas y signos más evidentes del sitio de afectación de la infección, como datos neurológicos en caso de meningoencefalitis, pero sin irritación meníngea, o de insuficiencia respiratoria en caso de neum onía. E stas m anifestaciones pueden rápidamente progresar a los datos típicos del paciente grave, ic té ric o , con tra s to rn o s de la co a g u la c ió n , hepatosplenomegalia, etc. Por consiguiente, en el recién nacido la conjunción de algunos de los datos inespecíficos antes mencionados y de factores de riesgo será motivo para sospechar sepsis y obliga a descartar algún problem a infeccioso.
COMPLICACIONES Estado de choque El choque séptico, independientemente del microorganismo involucrado pasa por diversas etapas fisiológicas. El estadio temprano compensado se caracteriza por disminución de la resistencia vascular (choque distributivo), incremento en el gasto cardiaco, taquicardia, extremidades tibias, volumen urinario adecuado. En esta etapa, la hipovolemia coexistente puede llevar a una disminución en el gasto cardiaco, pero no hay depresión miocárdica. Al avanzar se presenta la fase no compensada, con depleción del volumen intravascular y depresión m iocárdica. H ay hipoterm ia distal, anuria, incremento de la resistencia vascular y disminución del gasto cardiaco. Esto progresa agregándose daño tisular, llegando al choque irreversible con daño multiorgánico. Esta etapa final es similar a la encontrada en otros tipos de choque. Las características distintivas del choque séptico son
873
alteraciones metabólicas tempranas, incluyendo falla en la utilización del oxígeno, acidosis y depresión en la función miocárdica que aparece en forma más temprana.
Coagulación intravascular diseminada Durante el curso de todo proceso septicémico parece ocurrir en m ayor o m enor grado un estado de co ag ulación intravascular; cuando los mecanismos homeostáticos no lo controlan, se llega a una diátesis hemorrágica denominada coagulación intravascular diseminada. Los mecanismos operantes se agrupan en tres rubros: ( 1) lesión de los endotelios que al exponer el colágeno subyacente, activa al factor XII o de Hageman, el cual activa al sistema intrínseco de la coagulación; (2) lesión hística que libera factores tromboplásticos los que en unión del factor VII activan al sistema extrínseco de la coagulación, y (3) destrucción de eritrocitos y de los sistemas intrínseco y extrínseco. En la mayoría de los casos intervienen simultáneamente los tres m ecanism os d escritos. Las m an ifestacio n es clínicas c o n sisten en h e m o rra g ia s, p e te q u ia s y hem ato m as, agravam iento del estado de choque por hipovolem ia, empeoramiento de la deficiente perfusión tisular que se tra d u c e en o lig u ria , p o lip n e a , com a, co n fu sió n y convulsiones.
Enfermedad subyacente La sepsis puede ser complicación de un padecimiento de fondo (cáncer, c irro sis, quem aduras ex ten sas, d iab etes, malformaciones cardiacas, etc.) lo cual incrementa la letalidad.
DIAGNÓSTICO Una vez sospechado el diagnóstico con base en los datos clínicos, se cuenta con m étodos bacteriológicos y no bacteriológicos que permiten confirmarlo. Los estudios no bacteriológicos (biom etría hemática, velocidad de sedimentación globular y reactantes de fase ag u d a) p u eden o rie n ta r pero n u nca c o n firm ará n el diagnóstico de infección bacteriana. Estos estudios se encuentran alterados en los casos que quedan incluidos dentro del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sin que necesariamente el origen sea infeccioso. D entro de los estudios bacteriológicos se incluyen hemocultivos, cultivos de LCR, urocultivo y cultivo de sitios específicos donde se sospeche localización de la infección. De los métodos inmunobacteriológicos, la coaglutinación y la aglutinación con látex son métodos útiles sobre todo cuando se sospecha meningitis. Es recomendable que a todas las muestras clínicas se les realice primero una tinción de Gram; la observación de estructuras bacterianas permitirá orientar más directamente el tratamiento específico. El procedimiento más recomendable para la confirmación bacteriológica del diagnóstico es el hemocultivo; se sugiere que en todo paciente con sepsis se tome una serie de tres hemocultivos. A pesar de las modificaciones realizadas a
874
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
los diversos sistemas de hemocultivos, la positividad en los casos de sepsis gira alrededor de 50%. Otros métodos para la confirm ación bacteriológica incluyen m ielocultivo, cultivo de las petequias en las meningococcemias o de los elementos de roséola tifoídica. En las últimas décadas se han producido grandes avances microbiológicos en las técnicas de procesamiento de los h em o cu ltiv o s. Uno de los m ás sig n ific a tiv o s fue el advenimiento de las técnicas automatizadas, esto permite el análisis simultáneo de gran cantidad de muestras (importante en hospitales con elevado número de hospitalizaciones) y la obtención de los resultados en un tiempo mucho más breve que los métodos convencionales. Cuando un hemocultivo resulta positivo se deben tener en cuenta para su interpretación varios factores: a) Veracidad del resultado: el tipo de m icroorganism o documentado se debe correlacionar con el cuadro clínico. Una situación muy frecuente en la práctica clínica es encontrar Staphylococcus coagulasa negativa en los hem ocultivos. Este patógeno coloniza la piel y con frecuencia contamina las muestras en el momento de la extracción de los hemocultivos. De ahí que su aislamiento en sólo una muestra no tiene significado patológico. Sin embargo, cuando se aísla en la mayoría de las muestras tomadas (ej. en dos de dos o dos de tres hemocultivos) sí deberá darse valor. Su aislam iento adquiere m ayor jerarquía en el caso de neonatos de menos de 1,500 gramos, en pacientes con catéteres endovasculares o inmunocomprometidos; b) Duración de la bacteremia: la bacteremia persistente, aquella que persiste en el tiempo, orienta a una infección con compromiso endovascular; el ejemplo clásico es la bacterem ia causada por S. aureus, el cual produce bacteremias persistentes entre 5 y 7 días de duración, particularmente en casos de endocarditis; c) Sitio de adquisición: es clave este punto para predecir la etiología la cual será diferente si el paciente proviene de la comunidad o si la infección fue adquirida en el ambiente hospitalario, luego de 48 horas de hospitalización. Los pacientes hospitalizados se colonizan rápidamente con flora intrahospitalaria, que posteriormente puede causar la infección en el paciente colonizado; d) Número de microorganismos encontrados: si la sepsis es c au sad a p o r un solo p ató g en o se la d en o m in a m onom icrobiana y si está involucrado m ás de un patógeno se la denomina polimicrobiana. Un método que se había utilizado para detectar endotoxinas -sin precisar su naturaleza- en la sangre periférica es la floculación de la hemolinfa de Limulus polyphemus, la cual es sensible para detectar endotoxinas a las concentraciones mínimas de 0.001 ng/ml. Sin embargo, no siempre se ha encontrado correlación confiable entre los niveles de en d o to x em ia y la p o sib ilid ad de b acterem ias por gramnegativos y pronóstico, lo que ha hecho que su utilización clínica haya sido escasa. Nuevos métodos de detección de
endotoxinas basados en la inducción de quimiolumiscencia de neutrófilos aparecen promisorios. Datos preliminares sugieren que un resultado negativo tendría un alto valor predictivo para descartar sepsis por gramnegativos. En los últimos años con el advenimiento de las técnicas de biología molecular varios estudios han evaluado la utilidad de la reacción de polimerasa en cadena para detectar genomas bacterianos en sangre o fluidos estériles. Aun cuando los resultados han sido alentadores en estudios preclínicos, estudios prospectivos sugieren que es improbable que tales ensayos sustituyan a los métodos basados en cultivo. Habrá que considerar que varios de los episodios de sepsis pueden ser de origen viral o parasitario, para los cuales los métodos auxiliares de diagnóstico son estudios serológicos y con menos frecuencia la realización de cultivos. En estos casos generalm ente se inicia su investigación una vez excluida la posibilidad de infección bacteriana.
TRATAMIENTO Todos los pacientes con sepsis se encuentran en riesgo de desarrollar choque, lo que conduce a una elevada mortalidad, por lo que es necesaria la evaluación cuidadosa y vigilancia estrecha del paciente para establecer el tratamiento adecuado en forma oportuna. No es lo mismo la sepsis en un neonato que la infección en un paciente que padece leucemia o la de uno de 2 años sin antecedentes patológicos. El enfoque clínico y terapéutico es diferente en cada caso. Muchas veces se conoce el antecedente de la inmunosupresión; en otras el diagnóstico se establece en el momento o posteriormente a diagnóstico de la sepsis. Es muy importante buscar el foco clínico, ya que su presencia nos orientará al microorganismo causal y permitirá realizar un tratamiento antibiótico más racional. En el huésped previamente sano con sepsis es fundamental descartar la presencia de un foco urinario o respiratorio, debido a que con mayor frecuencia son sitios donde existe mayor probabilidad de origen de la bacteremia. El tratamiento del paciente con sepsis debe asumirse como una urgencia infectológica. Se indicarán medidas de sostén, de orden gen eral y el tra ta m ie n to e sp e c ífic o s con antibióticos. Las m edidas de orden general que deben implementarse en cualquier paciente séptico son: a) O ptim ización de la oxigenación tisular a través del soporte de la vía aérea y respiratorio; b) Restauración de la percusión tisular; c) Reanimación agresiva y rápida del choque; d) Terapia antimicrobiana adecuada; e) Implementación de un monitoreo adecuado f) Medidas para evitar la hipotermia; g) Medidas para tratar la hipertermia y h) Drenaje precoz de los focos sépticos.
Apoyo respiratorio y de vías aéreas El primer paso en el manejo del paciente en choque séptico es el soporte de vías aéreas y respiratorias. El oxígeno suplementario debe ser implementado en todos los pacientes
875
SEPSIS con sepsis. La oxigenación debe monitorizarse con oximetría de pulso. La intubación puede ser necesaria para la protección de las vías aéreas, ventilación asistida y oxigenación. b)
Restauración de la perfusión tisular La restauración de la percusión tisular debe focalizar en los siguientes puntos cardinales: a) Presión arterial: Se debe mantener la presión sistólica por encima del percentil 50 para edad [60 mmHg <1 mes
c) d) e)
de edad, 70 mmHg + [2 x edad en años] en r.iños de 1 mes a 10 años de edad, 90 mmHg en niños de ¿10 años de edad]; Calidad de pulsos periféricos y centrales: llenado capilar < 2 segundos; Estado mental (estado mental normal); Ritmo diurético: (> 1 ml/kg/h, después de la restauración del volumen circulatorio); Frecuencia cardiaca: es un importante indicador del estado circulatorio (figura 82-3).
SOSPECHA DE CHOQUE (HIPOVOLEMIA, HIPOPERFUSION, TAQUICARDIA)
----------------------------- O ------------------------------10-30 mi cristalo¡des/kg en 6 a 10 min. Antibióticos con sospecha de sepsis.
____ -
_________ « r - ................ ........... TA normal
Reposición de líquidos
FIGURA 82-3. Manejo en sospecha de choque.
876
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Líquidos intravenosos La hipovolemia intravascular relativa es usual en el choque séptico y puede ser severa. La reanimación con líquidos es el apoyo hemodinámico principal en los pacientes con choque séptico. La terapia inicial debe realizarse con bolo de 20 ml/kg de solución cristaloide isotónica (solución fisiológica 0.9% o solución de ringer lactato), la infusión debe realizarse lo más rápidamente posible. Pueden ser necesarias más expansiones hasta mejorar la presión sanguínea, la perfusión tisular y el estado hemodinámico, algunos pacientes requieren hasta 60 ml/kg o más durante las primeras horas. El uso de coloide para la resucitación hídrica en los niños en choque séptico es controvertido.
Vasopresores Los pacientes que no mejoran después de 3 expansiones con solución fisiológica (60 ml/kg) deben recibir terapia con aminas vasoactivas. Deben ser considerados la dopamina en pacientes que están norm otensos, la dobutam ina en pacientes que requieren mejoría en la función cardiaca, norepinefrina en pacientes con hipotensión y vasodilatación. El acceso venoso central a menudo es requerido para la infusión de drogas vasoactivas y m onitorización de la presión venosa central.
Terapia antimicrobiana Uno de los puntos más relevantes del manejo de la sepsis es el tratamiento antibiótico; la elección se basará entre otras variables en la presunción del microorganismo causante, en las c a ra c te rís tic a s del h u é sp e d , la a d q u isic ió n intrahospitalaria o extrahospitalaria de la infección, y el patrón de resistencia local. Los principios generales del tratamiento con antibióticos radican en el uso primario de antibióticos bactericidas, efectivos contra la mayor cantidad de patógenos que podrían estar involucrados en el proceso infeccioso, de baja toxicidad, uso de las máximas dosis tolerables, y aplicarlos inicialmente por vía endovenosa. Siempre que sea factible se emplearán combinaciones de antibióticos que exhiban actividad sinergística y de bajo costo. Deberán adecuarse las dosis a la insuficiencia renal o hepática acompañantes. Cuando el paciente tiene meningitis, el antibiótico adm inistrado deberá atravesar la barrera hematoencefálica. A las 24-48 horas deberá reevaluarse el tratamiento con los resultados de los hemocultivos. Las bacterias m ultirresistentes pueden requerir tratam ientos combinados, al igual que los niños con neutropenia. El diagnóstico de sepsis se basa en los datos clínicos y en todos los casos es necesario iniciar el tratamiento antibiótico antes del retomo de los cultivos. Los antibióticos a utilizar deberán seleccionarse de acuerdo con el grupo de edad del paciente, estado de inmunidad, localización del proceso infeccioso, el sitio de adquisición de la infección (nosocomial o comunitario), la prevalencia de agentes etiológicos y los patrones de sensibilidad antimicrobiana conocidos para cada
región. En los cuadros 82-6 y 82-7 se presenta una guía general para la selección empírica de antibióticos. Cuando se sospeche de una sepsis estafilocóccica en una infección adquirida en la comunidad, la elección de la terapia antibiótica dependerá de la prevalencia local del S. aureus resistente a la meticilina. Cuando esta prevalencia supere el 10%, deberá optarse por incluir vancomicina en la terapia inicial. La cobertura para organismos entéricos debe ser considerada cuando los hallazgos clínicos sugieran que la sepsis es de origen genitourinario o de gastrointestinal. En estos casos una cefalo sp o rin a de tercera generación representaría la mejor opción, exceptuando en los pacientes alérgicos a (3-lactámicos o en lugares donde la prevalencia de enterobacterias productoras de beta lactam asas de espectro extendido (BLEE) sea elevada. En los casos de sepsis por Pseudomonas, siempre se em p lea rá una c o m b in ació n de dos a n tib ió tic o s antipseudom onas, habitualm ente una cefalosporina con actividad anti-P. aeruginosa y un aminoglucósido, ya que ésta es una de las medidas que ha logrado reducir la letalidad. El tratamiento para Pseudomonas sp debe incluirse en la te ra p ia a n tib ió tic a e m p íric a inicial en p a c ie n te s inmunocomprometidos o si el paciente presenta algún riesgo de infección para este microorganismo (fíbrosis quística). Cada vez se aíslan con m ayor frecuencia cepas de E nterococcus resistentes al esquem a habitual de un betalactámico más un aminoglucósido. En estos casos deberá utilizarse vancomicina en combinación con un aminoglucósido. Cuando se identifique K lebsiella o E nterobacter es recom endable com binar una cefalosporina de tercera generación con un aminoglucósido, dados los altos porcentajes de resistencia de estos géneros. Cuando se trata de problemas nosocomiales deberá tenerse en cuenta la frecuencia de gramnegativos productores de beta-lactamasa de espectro extendido. En estos casos, un carbapenem o ciprofloxacina representarían las opciones antibióticas. El tratam iento em pírico inicial de la sepsis neonatal dependerá de si se trata de una sepsis precoz (<72h) o de una sepsis tardía (>72 h). En los casos de sepsis precoz la combinación de ampicilina y un aminoglucósido o de una c e fa lo sp o rin a de te rc e ra g en era ció n y a m p ic ilin a proporcionarán cobertura a los patógenos probables (enterobacterias, Streptococcus agalactiae, enterococo, Listeria m onocitogenes). En casos de sepsis tardía la combinación anterior podría utilizarse, exceptuando los casos de sepsis adquirida en unidad de cuidados intensivos donde la selección de antibióticos dependerá de la flora local prevalerte y el patrón de resistencia. En casos de sepsis en recién nacidos de <1,500 gr el Staphylococcus coagulasa negativo adquiere im portancia y es frecuente que los esquemas antimicrobianos incluyan vancomicina. En estos casos no es infrecuente la sepsis por Candida, el cual requiere la utilización de anfotericina B. Para niños menores de 5 años, con sepsis sin focalización, de adquisición extrahospitalaria, dado que los agentes etiológicos habituales son el S. aureus, el S. pneumoniae, la
877
SEPSIS CUADRO 82-6. Guía general para la selección inicial de antibióticos en sepsis. Grupos de edad Recién nacidos
Lactantes y preescoiares
Antibióticos
Tipo/origen de la sepsis
Agentes causales más frecuentes
Sepsis temprana
Enterobacterias Streptococcus grupos B y D Listeria monocytogenes
Cefotaxima mas ampicilina o ampicilina mas aminoglucósido
Sepsis tardía (adquirida en el domicilio)
Enterobacterias Streptococcus grupos B y D Listeria monocytogenes
Cefotaxima mas ampicilina o ampicilina mas aminoglucósido
Sepsis tardía (adquirida en UCI)
Staphylococcus aureus y coagulasa negativo, Enterobacterias BLEE (+), Pseudomonas sp.
Ceftazima o cefepime o carbapenem ± vancomicina1
Respiratorio
Streptococcus pneumoniae, H. influenzae tipo b2, Staphylococcus aureus
Ampicilina o ampicilina/inhibidor de B-lactamasa o cefuroxima o cefotaxima/ceftriaxona3 o cefazolina mas cioranfenicol4
Digestivo
Enterobacterias
Cefotaxima/ceftriaxona
Sistema nervioso central
Streptococcus pneumoniae, H. influenzae tipo b, N. meningitidis
Cefotaxima/ceftriaxona ± vancomicina5 o ampicilina más cioranfenicol
Intraabdominal
Cefotaxima/ceftriaxona mas metronidazol o clindamicina más aminoglucósido ± ampicilina6 Dicloxacilina o Staphylococcus aureus, cefaloporina de 1°. generación o Streptococcus pyogenes cefuroxima7 Cefotaxima/ceftriaxona ± dicloxacilina o Streptococcus pneumoniae, H. influenzae tipo b2, ampicilina/inhibidor de B-lactamasa o Staphylococcus aureus, cefuroxima Streptococcus pyogenes________________________________________________ Enterobacterias, anerobios, Enterococcus sp
Piel y tejidos blandos
Desconocido
' En recién nacidos <1,500 gr o en choque. 2En carentes de inmunización anti- H. influenzae tipo b o menores de 6 meses. 3En áreas con prevalencia elevada (>10%) de S. pneumoniae resistente a penicilina (CIM >2 jug/ml). 4Combinación de bajo costo económico 5Adicionar en áreas con prevalencia del 5% o más de cepas de S. pneumoniae con CIM a penicilina> 0.1 jug/ml. 6La adición empírica de ampicilina se reserva en casos de peritonitis o abscesos intrabdominales refractarios a la terapia inicial. 7En áreas con prevalencia del 10% o más de cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina, utilizar clindamicina, trimetoprimsulfametozaxol o vancomicina.
CUADRO 82-7 Tratamiento antibiótico en la sepsis con microorganismo causal identificado. Microorganismo
Antibiótico de primera elección
Enterobacterias
Cefalosporina de tercera generación.
Saimoneiia sp.
Cefalosporina de tercera generación.
Saimoneiia typhi
Cefalosporina de tercera generación.
Pseudomonas sp. H. influenzae tipo b
Ceftazidima/cefepima más aminoglucósido. Ampicilina.
Staphylococcus aureus
Dicloxacilina más gentamicina1.
Staphylococcus coagulasa negativo Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Enterococcus sp.
Dicloxacilina. Pencilina. Penicilina, Ampicilina más gentamicina.
Antibióticos alternativos Piperacilina/tazobactam, carbapenem, ciprofloxacina, aminoglucósido Ampicilina, cloramfenicol, trimetoprim/sulfametoxazol, ciprofloxacina, Ampicilina, cloramfenicol, trimetoprim/suifametoxazol, azitromicina, fluoroquinolonas Piperacilina/tazobactam, carbapenem, ciprofloxacina Ampicilina/inhibidor áe B-lactamasa, cloramfenicol, cefalosporina de tercera generación Cefalosporina de primera generación, clindamicina2, vancomicina3, linezolid3. Vancomicina3, trimetoprim/sulfametoxazol más rifampicina Cefalosporina de tercera generación4, vancomicina5 Ceftriaxona, clindamicina. Vancomicina.
Utilizar el aminoglucósido por no más de 5 días. 2En pacientes con alergia a B-lactámicos; no está indicado en infecciones estafilocóccicas graves. 3En pacientes con alergia a S-lactámicos o cepas resistentes a meticilina. 4 En infecciones extrameníngeas causadas por cepas resistentes a penicilina. 5 En infecciones del sistema nervioso central causadas por cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generación.
878
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
N. meningitidis y el Haemophilus influenzae tipo b (en niños no v acu n ad o s c o n tra este m ic ro o rg a n ism o ) una cefalosporina de tercera generación como cefotaxima o ceftriaxona representa la prim era opción. O pciones de segunda línea serían cefuroxima, ampicilina o amoxicilina en co m binación con in h ib id o r de (S -lactam asa, o la co m b in a c ió n c e fa lo s p o rin a u d ic lo x a c ilin a con cloramfenicol (en aéreas de bajos recursos económicos). Para niños mayores de 5 años de edad, con sepsis sin foco, de origen extrahospitalario considerar com o probables agentes etiológicos al S. p n eu m o n ia e, S. aureus, y N meningitidis por lo que la terapia antibiótica inicial sería con cefotaxima o ceftriaxona. El paciente con sepsis en algunas ocasiones puede cursar con falla orgánica múltiple por lo que en caso de insuficiencia hepática o renal, las dosis e intervalos de administración de los antibióticos se ajustarán de acuerdo con el metabolismo y las vías de eliminación conocidos para cada uno de ellos. No se ha demostrado que los esteroides o la naloxona (antagonistas de endorfmas) tengan eficacia en el tratamiento del choque séptico. Se ha propuesto la administración de gammaglobulina intravenosa como tratamiento de sepsis neonatal, en especial en prematuros, a dosis de 500 a 750 mg/kg cada 24 hs por 2 a 5 días. U ltim am ente se han descrito d iversos tratam ientos innovadores, si bien los resultados de su uso no son concluyentes. Tal es el caso del empleo de anticuerpos monoclonales contra factor de necrosis tumoral, anticuerpos contra lipopolisacárido, anticuerpos bloqueadores de interleucinas, proteína c recombinante (alfa-drotrecogina) entre otros.
PRONÓSTICO La sepsis representa una importante causa de muerte en todos los grupos etarios. Aunque el número anual de muertes por sepsis incrementa cada año por el incremento principalmente de la población susceptible, los índices de mortalidad han disminuido en los últimos años. En niños menores de un año, la incidencia y la mortalidad son mayores, alcanzando un pico en los prematuros, con una tasa de mortalidad del 50%. D iferentes factores se han relacionado con la m ayor mortalidad de los pacientes con sepsis tales como choque sé p tic o , b a c te re m ia p o lim ic ro b ia n a y c a n d id e m ia , adquisición nosocomial, recurrencia de la sepsis, presencia de neutropenia y tratamiento antibiótico inadecuado. La mortalidad asociada a sepsis depende de conjuntar factores como agente causal, enfermedad de base del individuo, tratamiento oportuno. Se ha demostrado que el número de disfunción orgánica se asocia a mortalidad, de tal forma que pacientes con tres o más disfunciones orgánicas tienen 4.4 más riesgo de morir que aquellos sin disfunción orgánica. Los hemocultivos son positivos con más frecuencia en los pacientes con sepsis grave que en los que tienen sepsis y el número de pacientes con cultivos positivos es mayor entre
los que tienen choque séptico. En los pacientes adultos con sepsis grave e infección documentada, la bacteremia se ha asociado a mortalidad prematura. La in fecc ió n del to rre n te san g u ín eo por c ie rto s m icroorganism os com o C andida albicans, S. aureus resistentes a meticilina y Enterococcus faecium resistente a vancom icina también se acompañan de una m ortalidad elevada.
PREVENCIÓN El conocimiento de los episodios transitorios de bacteremia en los procedimientos dentales, en la exploración urológica, el trabajo de parto, en la endoscopia, en las exploraciones con instrumentos y en las intervenciones quirúrgicas, ha p la n te a d o la co n v e n ie n c ia de u tiliz a r a n tib ió tic o s profiláctico s, muy particu larm en te en p acientes con cardiopatía congénita o adquirida (por ejemplo cardiopatía reumática, prolapso de la válvula mitral) para prevenir una endocarditis. Durante las m anipulaciones y extracciones dentarias ocurren bacterem ias por S treptococcus viridans. La administración de amoxicilina (50 mg/kg en niños; 2 gr en el adulto) una hora antes del procedimiento es mandatoria en pacientes con cardiopatía reumática o congénita. En p a c ie n te s a lé rg ic o s a p e n ic ilin a , c lin d a m ic in a o claritromicina son opciones alternativas. En caso que estos pacientes sean sometidos a procedimientos genitourinarios o gastrointestinales (ej. exámenes endoscópicos) la profilaxis estará dirigida a la cobertura del enterococo. De ahí que en estos casos se aconseja la utilización de la combinación a m p ic ilin a y g e n ta m ic in a p o r vía in tra m u sc u la r o endovenosa 30 minutos antes del procedimiento seguida de una dosis adicional de ampicilina o amoxicilina 6 hs después. En pacientes alérgicos a la penicilina, deberá utilizarse vancomicina en substitución de ampicilina. A los niños sujetos a esplenectomía se les vacunará contra S. pneumoniae y H. influenzae, de preferencia dos meses antes del procedimiento quirúrgico o tan pronto como sea posible si se trata de un caso postraumático. Aun cuando estén vacunados, se recom ienda el uso de penicilina benzatínica en dosis de 1,200,000 Ul, I.M. cada 21 días o amoxicilina diariamente durante dos años después de la e sp le n e c to m ía p a ra p re v e n ir las se p tic e m ia s por neumococos. Algunos sugieren continuar la profilaxis hasta los 16 años. El control de los casos de sepsis intrahospitalaria se logra con vigilancia estrecha de los procedimientos que en ellos se realizan y cum pliendo estrictam ente las técnicas de asepsia y antisepsia; es conveniente disminuir el tiempo de instalación de las venoclisis a lo estrictamente necesario y cambiarlas cada 72 horas. Los catéteres intravasculares siempre se insertarán con rigurosa técnica quirúrgica y se m antendrán colocados sólo el tiempo que se requiera. Cuando se usen nebulizadores y ventiladores para asistencia re sp irato ria m ecánica, se realizarán cam bios de los
SEPSIS recipientes y sistemas de mangueras cada 24 horas. En los pacientes con sonda vesical se instalará la misma con técnicas de asepsia y en todos los casos se utilizará sistema de drenaje cerrado y que evita el reflujo.
BIBLIOGRAFÍA Arredondo J. L., Solórzano S. F., Díaz R. R., Ortiz I. J.: S e p tic e m ia n eo n atal: cam b io s en los p a tro n es etiológicos. Bol. Méd. Hosp. Infant., 1990, 47:146. Ashkenazi, S., Leibovici, L., Samra, Z., y col.: Risk factors for m ortality due to bacterem ia and fungem ia in childhood. Clin. Infect. Dis., 1992; 14:949-51. Avila-Figueroa, C., Cashat-Craz, M„ Aranda-Paíron, E. y col.: Prevalence o f nosocomial infections in childre: survey o f 21 hospitals in México. Sal. Púb. Mex., 1999; 41 :S18-S25. Bemard, G.R., Vincent, J.L., Laterre, P.F., y col.: Efficacy and safety o f recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2001; 344:699-709. Bemard, G.R., Vincent, J.L., Laterre, P.F., y col. : Efficacy and safety o f recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2001; 344:699-709. Bone, R.C.: Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit. Care Med. 1996;24:1125-1128. Brun-Buisson, C., Doyon, F., Carlet, J., y col.: Incidence, risk factors, and outcome o f severe sepsis and séptic shock in adults: A m ulticenter prospective study in intensive care units in intensive care units. JAMA. 1995:274:968-974. Cross, A.S., Opal, S.M.: A new paradigm for the treatment o f sepsis: Is it time to consider combination therapy? Ann. Intern. Med., 2003;138:502-505. Dellinger, R.P., Carlet, J.M., Masur, H., Gerlach, H., y col. Surviving sepsis campaign guidelines for management o f severe sepsis and septic shock. Crit. Care Med., 2004; 32:858-871. Gladstone, I.M., Ehrenkranz, R.A., Edberg, S. et a i: A ten year review o f neonatal sepsis and comparison with the previous fifty-year experience. Pediatr. Infect. Dis. J., 1990; 9:819-25. G oldstein, B., G iroir, B., R andikoh, A.: International pediatric sepsis consensus conference: definition for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr. Crit. Care Med., 2005; 6:2 Graciano, A.I., Balko, J.A., Rahn, D.S., y col.: The pediatric M ú ltip le O rgan D y sfu n ctio n Score (P-M O D S): development and validation o f an objective scale to measure the severity o f múltiple organ dysfunction in critically ill children. Crit. Care Med., 2005; 33:1484. Hotchkiss, R.S., Karl, I.E.: The pathophysiology and treatment o f sepsis. N. Engl. J. Med., 2003; 348:138-150. Jaimes, F.: A literature review o f the epidemiology o f sepsis in Latin America. Rev Pan. Sal. Púb., 2005; 18: 163-71.
879
Je n se n , H .B ., P o llo c k , B .H .: M e ta -a n a ly se s o f the effectiveness o f IV immunoglobulin for prevention and treatment of neonatal sepsis. Pediatrics, 1997,99: p.e2. Keh, D., Sprung, C.L.: Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and séptic shock: An evidence-based review. Crit. Care Med., 2004; 32 (Suppl.): 527-533. Linden, P.K., Pasculle, A.W., Manez, R. y col.: Differences in outcom es for patients w ith bacterem ia due to v a n c o m y c in -resistan t E n tero co ccu s faecium or vancomycin-susceptible E. faecium. Clin. Infect. Dis., 1996;22:663-670. M anns, B.J., Lee, H., Doig, C.J., y col.: An economic evaluation o f activated protein C treatment for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2002; 347:993-1000. Martínez, A. J., Mancilla, J., Santos, J. I.: Sepsis neonatal. Experiencia 1980-1985 del Hospital Infantil de México. Bol. Méd. Hosp. Infant. (Méx.), 1989, 46:77. Munford, R.S.: Sepsis, severe sepsis and septic shock. En Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R., eds: “Principies and practice of infectious diseases”. Philadelphia: Elvesier Churchill Livingstone, sixth edition, 2007; pag. 906-26. Nadel, S., Goldstein, B., Williams, M.D. y col.: Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a m ulticentre phase III random ised controlled trial. Lancet, 2007; 369:836. O pal, A .M .: C oncept o f PIRO as a new co n ceptual framework to understand sepsis. Pediatr. Crit. Care Med., 2005; 6 (Suppl.):55-60. Opal, S.M., Cohén, J: Clinical gram-positive sepsis: Does it fundam entally differ from gram -negative bacterial sepsis. Crit. Care Med., 1999; 27:1608-1616. Parrillo, J. E.. Pathogenetic mechanism of séptic shock. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1471. Perez-Miravete, A.: Hemocultivos: Experiencia del Hospital Infantil de México (1990-1991). Enf. Infecc. Microb., 1992, 12:188. Platonov, A.E., Shipulin, G.A., Vershinina, LV. y col.: Association o f human F c R IIa (CD32) polymorphism with susceptibility to and severity o f meningococcal disease. Clin. Infect. Dis., 1998; 27:746-750. Ponce de León, S., Rivera, I., Romero, C., Ortiz, R., SanchezM ejorada, G.: Factores de riesgo para bacteremias primarias: un estudio de casos y controles. Gac. Med. Mex., 1994; 130: 368-72. Rangel Frausto, S.: Epidemiología de la Sepsis Bacteriana, Enf. Infec. y Microbiol., 1999,19:173-180. Rangel-Frausto, M.S., Pittet, D., Costigan, M., H. Wang, T., Davis, CS., Wenzel, R.P: The natural History o f the systemic inflamatory response syndrome (SIRS): A prospective study. JA M A ,1995, 273:117-23. Russel, J.A.: Management o f sepsis. N. Engl. J. Med., 2006; 355: 1699-713. Saez-Llorens, X., Me Cracken, G.H. Jr.: Septicemia and septic shock. Long, S., Pickering, L., Prober, C.G. “ Principies and Practice of Pediatric Infectious Diseases”. New York: Churchill Livingstone, 1997:102-107.
880
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Saez-Llorens, X., McCracken, G.H.: Jr. Sepsis syndrome and septic shock in pediatrics. Current concepts o f terminology, pathophysiology, and management. J. Pediatr., 1993;123:497-508. Santos, J. 1., Hill, H.: Bacterial infections. En Wedgewood, R. J., Davies, S. D., Ray G. C., Kelley, V. C.: The neonate in Infectious Diseases in Children. Harper & Row Publishers, Philadelphia, 1982, p. 179. S an to s, J. I.: El recién n acid o com o h u ésp ed inmunocomprometido. Avances en el tratamiento y consideraciones de las infecciones bacterianas. Act. Ped. Col., 1984, 11:43. Solórzano, F., A rredondo, J. L., Udaeta, E. Ortiz F. J., Echaniz, G., Beltrán, M.: Infección sistémica neonatal
por Listeria monocytogenes. Bol. Méd. Hosp. Infant. Méx., 1989, 46:709. Solórzano, S. F., Diaz R. R., Arredondo, J. L.: Diseases caused by group B Streptococcus in México. Pediatr. Infect. Dis. J., 1990, 9:66. Vincent, J.L., Sun, Q., Dubois, M.J.: Clinical triáis of im m unom odulatory therapies in severe sepsis and séptic shock. Clin. Infect. Dis., 2002; 34:1084-1093. Watson, R.S., Carcillo, J.A., Linde-Zwirble, W.T., y col.: The epidemiology o f severe sepsis in children in the United States. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003; 167:695. Wenzel, R.P, Pinsky, M.R., Ulevitch, R.J., Young, L. Current understanding o f sepsis. Clin. Infect. Dis., 1996:22:407413.
XIX. INFECCIONES NUEVAS, EMERGENTES Y REEMERGENTES
Capítulo 83 INFECCIONES NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES
La c ie n c ia y la m e d ic in a han lo g rad o avan ces impresionantes a lo largo de los dos últimos siglos en el entendimiento, prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas. No obstante, estos logros han beneficiado principalmente a países industrializados. Así mismo, es en estos países en donde la patología crónico-degenerativa, actualmente, aporta la mayor letalidad. Mientras tanto, los p aíses en vías de d e sa rro llo cu rsan la tra n sic ió n epidem iológica con ambas patologías en proporciones semejantes y por lo cual se considera que muchos países en Latinoamérica como México sufren una doble carga de enfermedades (crónico-degenerativas e infecciosas). No obstante lo anterior, las enferm edades infecciosas persisten como una importante causa de muerte en el ámbito mundial. Las enfermedades de la especie humana se originan y están condicionadas por uno o varios determinantes: genéticos, sociales, económicos, ambientales y médicos. Precisamente los cambios que ocurren a través del tiempo en estas condicionantes producen una demografía moderna y condiciones ecológicas que favorecen la emergencia y reem ergencia de enferm edades infecciosas. Entre estas co n d icio n an tes tenem os m ayor facilid ad para viajes intercontinentales, migración de poblaciones rurales hacia áreas urbanas, urbanización de áreas rurales, guerras con desplazamiento de poblaciones civiles a nuevas áreas con diferentes factores ambientales, incremento de pobreza, comercio globalizado (importaciones y exportaciones en el ám bito m undial), alteración en hábitats de anim ales y a rtró p o d o s, re s is te n c ia a a g e n te s a n tim ic ro b ia n o s,
in cre m e n to de las p o b la c io n e s de in d iv id u o s inmunocomprometidos, entre otros factores. Así mismo tenem os que considerar que el avance tecnológico ha p erm itid o d e sa rro llar m eto d o lo g ía diag n ó stica, m ás específica y sofisticada, la cual nos proporciona evidencia etiológica que antes de 1970 no se conocían. El concepto de infecciones emergentes o reemergentes no es nuevo ya que este término fue propuesto por primera vez en el siglo XIX por el patólogo alemán Rudolf Virchow aun cuando su trabajo se realizó antes de que la teoría de microorganismos como agentes causales de enfennedad estuviera bien descrita y fuera aceptada. En la última década el microbiólogo estadounidense, premio Nobel en 1958, Joshua Lederberg es el que textualmente describió la frase de “Enfermedades Infecciosas Emergentes”. Ambos autores con casi 150 años de diferencia hicieron descripciones muy parecidas sobre la influencia de cambios sociales, políticos y ambientales en la aparición de problemas de salud. En términos generales el concepto de infecciones emergentes según la OMS es “.... Aquellas cuya incidencia en el ser humano ha aumentado en los dos últimos decenios o cuya incidencia amenaza con aumentar en un futuro próximo y el de infecciones reemergentes es ".... La reaparición de una enfermedad después de una disminución importante de su incidencia” (OMS). Las infecciones emergentes (cuadro 83-1) pueden ser entonces definidas como aquellas infecciones nuevas que aparecen en una población o que han existido previamente pero que su incidencia se ha incrementado rápidamente en
884
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 83-1. Ejemplos de infecciones emergentes, agente causal, y determinantes Agente infeccioso
Fecha de identificación 1969
Enfermedad emergente
Familia Arenaviridae (virus Lassa)
Fiebre de Lassa
Filovirus; virus Ebola
Fiebre hemorrágica
1977
Virus Influenza Aviar: H9IM1, H5N1
Influenza aviar
1997
Hantavirus (virus sin nombre)
Sínárome pulmonar por Hantavirus
1993
Helicobacter pyiori
Ulceras duodenales MALTomas Síndrome hemolítico urémico Síndrome Agudo Respiratorio Severo (SARS)
1983
Escherichia coli 0157: H7 Coronavirus asociado a SARS
1982 2003
tiempo o en espacio. Es muy probable que muchos de estos agentes patógenos hayan ocurrido previam ente, pero únicamente afectando a un pequeño grupo de individuos en un área geográfica delimitada, por ejemplo el virus de la inm unodeficiencia hum ana o los filovirus (M arburg y Ebola). Otras enfermedades infecciosas que se consideraban que estaban de salida debido a que las medidas de prevención y tra ta m ie n to h ab ían casi c o n se g u id o su co n tro l o eliminación, resurgen afectando a una importante proporción de la población. El ejemplo más descriptivo en este grupo de enfermedades reemergentes (cuadro 83-2) es quizás el del paludismo ocasionado por infección por el Plasmodium falciparum, que en muchos lugares gracias a la utilización masiva de DDT fue controlada, para reemerger en las ultimas décadas con mayor énfasis y en ocasiones reapareciendo con el desarrollo de resistencia a fármacos.
Factores asociados a ia emergencia de ia enfermedad Urbanización y otras conáiciones gue favorecen el desarrollo de roedores. Hospitalización de pacientes con transmisión nosocomial. Reseivorio natural desconocido pero se sospecha de la penetración humana en junglas densas. Transmisión nosocomial. Contacto humano cercano con aves domesticas, quienes a su vez fueron infectadds por una epizoonosis de aves migratorias. Fenómeno de oscilación climática "El Niño", que favoreció el desarrollo de Peromyscus (roeáores). Contacto temprano con ia bacteria por transmisión por alimentos o agua cortarr-nada. Sistemas de producción masiva de alimentos. Ingestión de alimentos-o productos derivaáos de felinos (civetas) en el sur de Chine.
No cabe duda que las infecciones emergentes han sido definitivas en la conformación de las sociedades a través de la historia de la humanidad y han sido responsables por considerable sufrimiento y muerte. En 1981, una nueva infección emergente apareció en el horizonte, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la cual con las actuales cifras ha sobrepasado el número de muertes ocasionadas por la peste bubónica del Siglo XIV y a la pandemia de influenza de 1918-1919, cada una de las cuales fueron responsables de más de 50 millones de muertes, respectivamente. La realidad actual es que las enfermedades infecciosas continúan teniendo consecuencias dev astadoras en países en desarrollo y en países industrializados. Además de c o n tin u a r e n fre n ta n d o v ie jo s ag e n tes m icro b ian o s patógenos, la em ergencia de enferm edades infecciosas n u ev a s com o la in fe c c ió n p o r el v iru s de la
CUADRO 83-2. Ejemplos de infecciones reemergentes, agente causal, y determinantes Fecha de identificación
Agente infeccioso
Enfermedad reemergente
Mycobacterium tuberculosis
Tuberculosis farmacorresistente
1985-1986
Streptococcus pyogenes Schistosoma mansoni
Fascitis necrotizante Esquistosomiasis
1989-1990 No definidd
Virus de Id fiebre amarilla
Fiebre amarilla
No definida
Plasmodium spp.
Paludismo
No definida
Clostridium difficile
Colitis pseudomembranosa
2003-2005
Factores asociados a la emergencia de la enfermedad Incremento áel numero de pacientes inmunocomprometidos. Utilización inapropiada de fármacos antifímicos. Posibles mutaciones genéticas de Id bacteria. Construcción de presas. Cambios ecológicos gue permiten el desdrrollo de tipos específicos de ccracoles. Resistencia a insecticida. Urbanización. Guerras civiles. Resistencia a insecticida. Resistencia a fármacos. Disminución áe financiamiento para los programas de control. Pobreza. Abuso áel uso de auinolonas y cefalosporina de tercera generación,
INFECCIONES NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES inmunodeficiencia humana, SARS, encefalitis asociadas al virus del Oeste del Nilo y la tuberculosis farmacorresistente, así como el posible riesgo de bioterrorismo, constituyen importantes razones de preocupación para las sociedades actuales. Es por lo anterior que conviene analizar en detalle la clasificación e impacto clínico y en la salud publica global de las infecciones emergentes.
causando graves infecciones conocidas como oportunistas como es el caso de Cyclospora, C ryptosporidium , Microsporidia y Pneumocystis jirovecii; 5) Aparición de microorganismos que aún cuando son de las mism as especies ya conocidas, han adquirido la capacidad de resistir el efecto de antimicrobianos lo cual ha te n id o un g ran im p acto en el tra ta m ie n to de enferm edades infecciosas, como ha sido el caso de in feccio n es por S ta p h ylococcus spp re sisten te s a meticilina e inclusive a vancomicina. La aparición de Streptococcus p n eu m o n ia e con dism inución de la su sc e p tib ilid a d a p e n ic ilin a , la re s is te n c ia de gram negativos a cefalosporinas de tercera y cuarta generación por la presencia de betalactamasas de espectro ex te n d id o o el grave p ro b lem a de cep as de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes.
CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES EMERGENTES Y REEMERGENTES Se consideran los siguientes grupos de enferm edades emergentes: 1) N uevos cuadros clínicos o síndromes cuyos agentes etiológicos no eran conocidos, com o es el caso de Legionella pneumophila, VIH, hepatitis C, entre otros. 2) In feccio n es ya cono cid as, que habían dism inuido notablem ente a través del tiem po y ante diferentes condiciones ambientales y de hospederos, reaparece, como es el caso de la tuberculosis, cólera, dengue etc. 3) El síndrome o enferm edad clínica eran previam ente conocidos, pero se desconocía su etiología y las nuevas m e to d o lo g ía s d ia g n ó stic a s han p e rm itid o su identificación, como es el caso de la enfermedad por arañazo de gato o la angiomatosis bacilar producidas por Bartonella henselae, o gastritis crónica, úlcera péptica o cáncer gástrico asociados a Helicobacter pylori; 4) Microorganismos que eran conocidos como no patógenos y en hosped ero s inm u n o co m p ro m etid o s aparecen
NUEVOS MICROORGANISMOS Desde la primera edición del Manual de Infectología en 1973 han “aparecido” o mejor dicho se han descrito una gran cantidad de m icroorganism os que no eran conocidos previam ente y que son causantes de entidades clínicas infecciosas (figura 83-1). La figura 83-2 m uestra las enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes en el periodo 1996-2001 reportadas por la Organización Mundial de la Salud en el año 2003. Haremos una descripción cronológica breve por tipo de agente infeccioso y los factores que han predispuesto su aparición o diseminación:
Inglaterra 1986: Encefalopatía espongiforme bovina (sólo en animales) 1988: Saimoneiia enteríditis PT4
rJ Q C \ sj
V\
/ /
\ v
j / i- \
J
Japón 1 1980: HTLV-1 (leucemia/linfoma)
Y
Italia 1980: Hepatitis D Venezuela 1991: Fiebre hemorrágica venezolana EUA 1976: 1976: 1981: 1982: 1989:
República de Corea 1977: Hantavirus
Cryptosporidium Enf. de los legionarios SIDA E. Coli 0157: H7 Hepatitis C
India 1992: Vibrio choleroe 0139
J Brasil 1994: Fiebre hemorrágica brasileña
i f i ]
\
0
885
I Zaire 1976: Fiebre hemorrágica por virus Ebola
^
B
Australia 1994: Morbilivirus humano
FIGURA 83-1. Nuevas enfermedades infecciosas en humanos y animales 1970-1994.
886
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
FIGURA 83-2. Enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes, 1996-2001. Fuente OMS 2003. NUEVOS AGENTES INFECCIOSOS VIRALES V iru s lin fo tró p ic o s de cé lu la s T-hum anas, leucemia/linfoma Estudios epidemiológicos, moleculares y serológicos, han podido demostrar la asociación de estos virus con leucemias o linfoma de células T. En 1980 se describió el HTVL-1 y en 1982 el FlTLV-2, este último asociado a leucemia de células peludas. Recientemente, el virus HTLV-1 se ha asociado a diversas entidades clínicas de gran importancia para Latinoamérica, como lo son la paraparesia espástica tropical, uveítis, polim iositis, y su im portante asociación al síndrom e hiperinfeccioso por estrongiloidosis.
Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) El SIDA fue diagnosticado en 1981 aunque existe evidencia serológica desde 1950 y algunos modelos epidemiológicos postulan su existencia y tal vez inicio en los humanos desde hace un siglo. Un total de 39.5 m illones (34.1-47.1 millones) de personas vivían con el VIH en diciembre del 2006. Esta cifra incluye los 4.3 millones de niños y adultos (3.4-6.6 m illones) infectados por el VIH estim ados en 2006, alrededor de 400,000 casos más que en el año 2004. El SID A tie n e com o m a n ife s ta c ió n p re p o n d e ra n te afectación al sistema inmune por lo que este padecimiento también ha favorecido la aparición e incremento de las
■
«M
enfermedades llamadas oportunistas. La diseminación de esta pandem ia está relacionada a hábitos sexuales y drogadicción intravenosa entre otros.
Virus herpes humano 6, 7 y 8 A partir de 1988 se describe el virus herpes humano 6 que es la causa de la enfermedad exantemática conocida como roséola, exantema súbito o sexta enfermedad. En algunos casos de exantema súbito se ha descrito otro virus herpes al que se le ha llamado virus herpes humano 7, pero no se ha establecido la relación causal de enfermedad directa. En 1995 se describe el virus herpes humano 8 el cual no se ha asociado directamente con alguna entidad clínica pero en el que se sugiere asociado con sarcoma de Kaposi.
Virus Ébola En 1976 se presentaron dos epidemias no relacionadas de un síndrom e de fieb re hem o rrág ica aso ciad o a alta mortalidad, una en el Noreste de Zaire y la otra en el Sureste de Sudán. La etiología identificada fue un Filovirus que se le llamó virus Ebola subtipo Sudán y Zaire. Este síndrome tenía características similares a otro filovirus descrito en 1967, el virus Marburg el cual fue importado de Uganda a Europa en monos usados en investigación biomédica. En 1980 un Ingeniero Francés quien trabajaba en Kenia adquirió infección por virus Marburg y contagió a un médico quien lo atendió, se han reportado otros casos en visitantes a la misma región previa.
INFECCIONES NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES Arenavirus productores de fiebres hemorrágicas En septiembre de 1989 se describieron casos de Fiebre Hemorrágica en Venezuela y el agente causal descrito fue el virus Guanarito y por lo tanto esta entidad ha recibido el nombre de Fiebre Hemorrágica Venezolana. Esta entidad clínica pertenece al grupo de enfermedades febriles, con manifestaciones hemorrágicas y en la cual el síndrome de choque es predom inante. Este virus produce un cuadro semejante al descrito en Fiebre Hemorrágica Boliviana por el virus Machupo, Fiebre Hemorrágica Argentina por el virus Junin y la Fiebre Lassa en el Oeste de África. Entre 1990 y 1994 se ha reportado otro virus de este tipo en Brazil que es el Sabiá que produce la Fiebre Hemorrágica Brasileña. Los arenavirus son virus de roedores de tal m anera que la infección humana parece determinarse por la distribución geográfica del roedor reservorio y las condiciones ecológicos roedor-hum ano que perm iten el contacto con el virus ex cretad o . Un ejem plo de la d isem in ació n de estas enfermedades por el incremento de viajes internacionales es la presencia de Fiebre Lassa en diferentes partes del m undo donde se ha descrito transm isión ocasional de persona a persona.
Hantavirus En 1993, en N uevo M éxico en E stad o s U n id o s de Norteamérica, se presentó un brote de enfermedad pulmonar grave la cual no se conocía en el área. La búsqueda cuidadosa
887
de la etiología permitió identificar un virus ARN de la familia Bunyaviridae. El cuadro clínico es una enfermedad febril que progresa rápidamente a insuficiencia respiratoria y que se acom paña de alta m ortalidad. Hasta 1997 se habían reportado 173 casos en 28 estados de los Estados Unidos de América. En toda América para 1997 se reportaron 366 casos de síndrome pulmonar por Hantavirus (cuadro 83-3) y en la figura 83-3 se muestra el número acumulado por país durante el periodo 1993-2004, siendo los países más afectados Argentina y Paraguay. Recientemente se han reportado los primeros casos en la selva de Panamá. Varios roedores silvestres se han reportado como reservorios de este virus en los diferentes países de América.
CUADRO 83-3. Número acumulado de casos notificados y confirmados de síndrome pulmonar por Hantavirus en la región de las Américas, hasta octubre de 1997. País Argentina Brasil Canadá Chile Estados Unidos Paraguay Uruguay Total
Número de casos 111 6 20 20 173 34 2
Porcentaje 30.3 1.6 5.5 5.5 47.3 9.3 0.5
366
100.0
FIGURA 83-3. Número acumulado de casos notificados y confirmados de síndrome pulmonar por Hantavirus en la región de las Américas. 1993-2004. Boletín Epidemiológico OPS.
888
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Virus de hepatitis
NUEVOS AGENTES INFECCIOSOS BACTERIANOS
Con el desarrollo tecnológico de prueba diagnósticas para hepatitis permitió primero en los 70’s describir la etiología de hepatitis A y B y en los casos negativos a estos virus se consideraban como No A no B. En 1988 se describió el virus de hepatitis E (VHE) que se considera la causa de hepatitis no A no B de transmisión entérica. Retrospectivamente se han analizado brotes o casos esporádicos de VHE en Asia, Africa y también se han identificado casos en viajeros. En 1989 se describe el virus de la hepatitis C (VHC), el cual es el respo n sab le de la m ayoría de los casos de hepatitis postransfusión. VHC tiene una diseminación mundial y la gran mayoría de estudios de seroprevalencia se han hecho en donadores de bancos de sangre reportándose de 0.02 a 1.25% en los diferentes países. En M éxico se ha dem ostrado evidencia de exposición a este virus en 0.4% de individuos de 15 a 29 años de edad. La mayoría de las infecciones agudas son asintomáticas y sólo el 20% cursan con ictericia. La característica alarmante de la infección por VHC es la latencia larga de este virus ya que el 80% de las infecciones puede progresar a infección crónica y la histología de biopsias hepáticas de pacientes portadores asintomáticos muestra que el 70%o ya tiene datos de hepatitis crónica activa o cirrosis. También se ha asociado al VHC con carcinoma hepatocelular. El virus de hepatitis G ha sido descrito muy recientemente (1996) y su epidemiología y papel como patógeno no es bien conocido todavía.
Legionella pneumophila
Coronavirus asociado a SARS A principios de febrero del 2003 la Organización Mundial de la Salud (OMS) comenzó a recibir reportes de pacientes con un síndrome caracterizado por neumonía atípica con rápida progresión hacia insuficiencia respiratoria sin una causa identificada. Los casos aparentemente iniciaron en el Sur de China y se han diseminado a otras regiones en Asia, Europa, Sudáfrica, Nortcsamérica y Sudamérica. La causa de este síndrome es una nueva variedad de Coronavirus, ahora nombrado coronavirus asociado a SARS. El síndrome ha sido definido en ingles como SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y se caracteriza por un periodo de incubación de 1 a 10 días (promedio de 5 días), una fase febril prodrómica que aparece entre los días 1 a 3. Posteriorm ente aparecen síntomas respiratorios como tos, disnea, e hipoxemia, que en 10 a 40% de los casos requieren de ventilación mecánica. La tasa de letalidad ha variado de un 3% hasta un 16%. Los hallazgos de laboratorio incluyen, trom bocitopenia, leucopenia, elevación de creatinin-fosfokinasa; y en ocasiones de transam inasas hepáticas y deshidrogenasa láctica. El tratamiento incluye medidas de apoyo, la utilización empírica del antiviral ribavirina es controvertida, debido a que hasta el momento no existe un tratamiento específico. Se recomienda el aislamiento respiratorio de los pacientes, la utilización de máscaras protectoras y el lavado estricto de manos como principales medidas de prevención.
En 1976 en Filadelfía se reporta un brote de neumonía atípica en 221 personas que asistían a una convención de la Legión Americana, todos hospedados en un mismo hotel, el 15.4%) de estos individuos murieron. Se detectó que el agente causal era un bacilo gramnegativo de crecimiento fastidioso y se le llamó Legionella pneum ophila. A ctualm ente se conocen dos síndromes clínicos producidos por esta bacteria: el primero es el neumónico y el segundo una forma extrapulmonar sistémica. La transmisión está asociada a contaminación de agua de los sistemas de ventilación, refrigeración y calefacción. Es más frecuente en individuos ancianos y en inmunocomprometidos. En 1996 se reportaron tres casos de turistas ingleses que se contagiaron en antigua Guatemala y por análisis retrospectivo se han considerado casos de viajeros prov enientes de Belice, Barbados Cuba y República Dominicana.
Campylobacter jejuni En 1977 se describe Campylobacter jejuni que es una nueva bacteria gramnegativa causante de enfermedad diarreica aguda, casos de septicemia neonatal y casos de infección ex tra in tra estin al m ás grave en individuos inmunocomprometidos. El reservorio de esta bacteria es el tracto de anim ales dom ésticos incluyendo pájaros y la transmisión es la ingestión de alimentos contaminados o por contacto directo con materia fecal de animales o humanos.
Cepas de Staphylococcus aureus productoras de toxinas (choque tóxico) En 1981 se identificaron que cepas de Staphylococcus aureus producían una entidad clínica caracterizada por fiebre alta, exantema, descamación de la piel y falla orgánica múltiple que se presentaba en niños y en mujeres relacionado a la menstruación y el uso de tampones. La mayoría de estas cepas productoras de choque tóxico producían una toxina a la que se le conoce actualmente como toxina-1 (TSST-l). E sta to x in a es un su p e ra n tíg e n o que estim u la no específicamente linfocitos T, sin reconocimiento antigénico, y que conlleva una gran liberación de citocinas.
E. coli 0157:H7. En 1982 se describe un síndrome de colitis hemorrágica en el que el 5%-10%> de los casos se puede complicar con síndrome urémico hemolítico y que era causado por una E. coli a la que se le ha llamado enterohemorrágica (EHEC) y que el serotipo más frecuente asociado es el 0157:H7. Estos casos se podían presentar como esporádicos o en brotes asociados a alimentos en especial el comer carne no bien cocida. Japón tiene muy alta incidencia y en Estados Unidos de América han sido muy sonados los brotes en el estado de W ashington asociados a com er ham burguesas en un restaurante de comida rápida. Estas cepas son productoras de citotoxinas como la toxina shiga de Shigella y se le ha
INFECCIONES NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES llamado “Shiga like toxin” (SLT). La diseminación de este problema parece estar relacionado con la globalización del mercado de importaciones de carne, verduras entre otros.
Borrelia burgdorferi En 1982 se describe a Borrelia burgdorferi como la causante de la enfermedad de Lyme. La cual se caracteriza por la etapa tem prana lo calizada o eritem a m igrans, la tem prana diseminada y la enfennedad tardía. Se trata de una zoonosis transmitida por la ganapata Ixodes dammini. Los reservorios de esta ganapata son los ratones silvestres y los venados y se ha considerado que la emergencia de esta enfermedad está asociada a la urbanización de tienas dedicadas a la agricultura que ha permitido el desplazamiento de los reservorios y sus garrapatas a zonas habitacionales. En Estados Unidos de América se han reportado 65,000 casos de 1982 a 1996. En México la información es escasa pero se han reportado casos en Sinaloa y Nuevo León. Un análisis de seroprevalencia en venados de cola blanca del estado de Nuevo León demostró 67% de anticuerpos positivos para B. burgdorferi.
Helicobacter pylori En 1983 se describió al H elicobacter p ylori como una bacteria asociada a gastritis crónica y úlcera péptica y como factor de riesgo para adenocarcinoma y linfoma gástrico. En los países pobres parece que la prevalencia se observa desde antes de los 20 años de edad y en los países industrializados es más frecuente a edades más tardías. El modo de transmisión no se ha demostrado, pero se sugiere que puede ser fecal oral.
Ehrlichia En 1989 se describió a E hrlichia chaffeensis como la causante de ehrlichiosis monocítica, la cual es una especie altamente relacionada a la Ehrlichia canis de los peños. E xisten otros tip o s de eh rlich io sis hum ana com o la granulocítica producida por Ehrlichia spp. La mayor parte de los casos de ehrlichiosis se han reportado en la parte central y este del sur de los Estados Unidos de América y en el Lejano Oriente y el Sureste de Asia se han reportado casos producidos por Ehrlichia sennetsu. En 1999 se reportó el primer caso de ehrlichiosis humana en México en el estado de Yucatán. Un análisis de ganapatas en EUA ha demostrado que Amblyiomma americanum es el principal vector para E. chaffeensis y la Ehrlichia productora de ehrlichiosis granulocítica se ha encontrado en Ixodes scapularis inclusive conviviendo con Borrelia burgdorferi. Por lo tanto se supone que el reservorio puede ser el venado de cola blanca, perros y roedores.
889
Bartonella henselae Un síndrome clínico conocido desde hace varios años como enfermedad por arañazo de gato del cual no se conocía la etiología pero existía alta sospecha de ser de origen infeccioso, en 1993 se describe a Bartonella (Rochalimaea) henselae como el agente causal de esta enfermedad y esto se ha basado en datos serológicos, epidmiológicos y por aislamiento mediante técnicas moleculares. Otros síndromes clín ico s rela cio n a d o s con este m icro o rg an ism o son principalmente angiomatosis bacilar y en menor proporción bacteremias y endocarditis.
NUEVOS AGENTES INFECCIOSOS PARASITARIOS Cryptosporidium parvum En 1976 se describe este protozoario que es causante de diarrea aguda y crónica y que presenta distribución mundial. Se ha caracterizado por presentarse en forma de casos aislados y brotes. En individuos inmunocompetentes es una en ferm ed ad a u to lim ila d a , pero en in d iv id u o s inmunocomprometidos se asocia principalmente a diarrea crónica que puede ser grave, que lleva a desnutrición e incrementa el riesgo de muerte. Este parásito cobra mayor im portancia con la pandem ia de VIH/SIDA, ya que en pacientes con esta infección se aislado con mayor frecuencia asociado a enfermedad.
Microsporidias En 1985 se describe Encephalitozoon bieneusi el cual es un protozoario que produce dianea persistente principalmente en individuos inmunocomprometidos como los pacientes con SIDA. También se ha asociado a colangitis y colecistitis. En 1991 se describen otras microsporidias, el Encephalitozoon hellem que se asocia a queratoconjuntivitis y en individuos inmunocomprometidos a enfermedad diseminada. Es muy probable que el incremento de la población de individuos inmunocomprometidos haya favorecido para encontrar este y otros parásitos oportunistas como causantes de enfennedad.
Cyclospora cayetanensis Este es otro parásito oportunista descrito en 1986 y que está asociado a dianea crónica especialmente en individuos inm unocom prom etidos y que cobra im portancia como agente etiológico a partir del inicio de la pandemia de SIDA.
Nuevas especies de Babesia En 1991 se describen casos de babesiosis atípicas y que son producidas por nuevas especies de babesias.
Vibrio cholerae 0139
INFECCIONES REEMERGENTES
Dentro de la séptima pandemia de cólera que estamos viviendo, actualmente, el Vibrio cholerae 0139 se describió en 1992 como una causa de epidemias de cólera en Asia e India.
Dentro de las enfermedades infecciosas que han incrementado su prevalencia en los últimos años también tenemos de todo tipo de agentes infecciosos:
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
890 Virales
Influenza aviar
Dengue/dengue hemorrágico
Las p an dem ias por virus de la in flu en z a A pueden considerarse como una infección nueva por cuanto uno de los antígenos de superficie “H” o “N” ha cambiado de 1 a 2 ó de 2 a 3 resultado de la progresiva deriva antigénica. Se considera, la influenza A, (cuadro clínico) como infección reemergente ya que sobre los niveles basales de una década o más, ocurre durante ese año un aumento considerable de casos. En sentido estricto podría considerarse el brote epidémico como emergente dada la posibilidad de prever aproxim adam ente su ocurrencia. La transm isión entre especies de los virus de la influenza ha sido documentada y puede ocasionar cuadros graves de influenza en humanos como la reportada en 1997 con la transmisión de influenza A (HjN,) en Hong Kong y más recientemente por otra cepa de la influenza A (H^N,) desde principios del 2004 hasta el momento con múltiples casos y una mortalidad arriba del 50% (cuadros 83-4 y 83-5). La aparición repentina de esta variante entre finales del 2003 y principios del 2004 en pollos y patos que ha continuado hasta el momento constituye un evento sin precedente. Sorpresivamente, este virus ha sido capaz de cruzar la barrera humana y ha dado lugar a más de 200 casos humanos de influenza aviar con una letalidad de más del 50%>. Las repercusiones económicas de la infección de aves en el sureste Asiático y en Europa Oriental son incalculables, ocasionado el sacrificio de más de 200 millones de aves domésticas como principal medida de control de la epizoonosis. El riesgo del virus de la influenza
A finales de los 7 0 ’s y principios de los 8 0 ’s hay un resurgimiento de las epidemias de dengue en diferentes partes del mundo como Asia, África y en América. Se c o n sid e ra que los fa c to re s que han fa v o re c id o la reemergencia de este problema están relacionados a una debilidad en los esfuerzos por la erradicación del vector (Aedes aegyptis), a la aparición de resistencia del mosquito a insecticidas clorados, urbanización de áreas rurales pero con situaciones de pobreza, incremento de desperdicios no degradables y facilidad para los viajes internacionales. En 1997 en América casi todos los países excepto Canadá, Chile y Bermuda ya se habían reinfestado. A partir de 1981 Cuba reporta la primera epidemia de dengue hemorrágico (DH) en América aunque antes ya se habían reportado casos probables en Curazao, Honduras, Jamaica, Puerto Rico y Venezuela. Entre 1981 y 1996 se han reportado 42,246 casos de dengue hemorrágico en América con 582 defunciones. México ha reportado hasta el año 2006 un incremento progresivo desde 1998 hasta el 2006, en el número de casos de dengue clásico y de dengue hemorrágico. Existen los cuatros tipos de serotipos virales de dengue (D E N -1-4) circulando en México, y por lo cual se considera una zona hiperendémica y afectando a la mayoría de los estados.
Rabia A pesar de los grandes esñierzos de los países para eliminar la rabia transm itida por el perro, este sigue siendo un problema de salud pública. Los factores de reemergencia se considera que han estado asociados a debilitamiento de los programas de salud pública, a urbanización de áreas rurales, a destrucción de ecosistemas que hacen que los animales como los murciélagos migren a las poblaciones incluyendo áreas urbanas y esto hace que anim ales silvestres se conviertan en importante fuente de transmisión de rabia a humanos.
CUADRO 83-5. Pandemia y brotes recientes de influenza. Año
Nombre y serotipo
1918 1957 1968 1976 1997
Gripe Española Gripe Asiática Gripe de Hong Kong Gripe porcina Gripe aviar
Afectación Todas las edades <5 y >65 años <5 y >65 años Todas las edades Todas las edades
No. de muertes 40 millones 4.5 millones 2 6
Fuente: OMS 2003
CUADRO 83-4. Casos confirmados de influenza en humanos. Virus A/(H5N1) reportados por la Organización Mundial de la Salud al 29 de noviembre del 2006. País Azerbayán Camboya China Djibouti Egipto Indonesia Iraq Tailandia Turquía Vietnam Total
Casos 0 0 1 0 0 0 0 0 0 3 4
2003 Muertes 0 0 1 0 0 0 0 0 0 3 4
Casos 0 0 0 0 0 0 0 17 0 29 46
2004 Muertes 0 0 0 0 0 0 0 12 0 20 32
Número total d e casos incluyendo las muertes. Reporte de la OMS: sólo casos confirmados por laboratorio.
Casos 0 4 8 0 0 19 0 5 0 61 97
2005 Muertes 0 4 5 0 0 12 0 2 0 19 42
Casos 8 2 12 1 15 55 3 3 12 0 111
2006 Muertes 5 2 8 0 7 45 2 3 4 0 76
Casos 8 6 21 1 15 74 3 25 12 93 258
Total Muertes 5 6 14 0 7 57 2 17 4 42 154
INFECCIONES NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES aviar radica en su habilidad para cruzar la barrera de especies y ocasionar casos en humanos como ya ha ocurrido en los múltiples casos descritos en esta región con elevada letalidad. No obstante, el mayor riesgo reside en el riesgo de que esta cepa viral se recombine ya con cepas humanas (H3N ,) ya sea en el humano o en un huésped intermedio como en los cerd o s y g en ere h íb rid o s v ira le s con p o te n c ia l de diseminación global por su transmisibilidad de persona a persona y probablemente con elevada patogenicidad por la a u se n c ia de in m u n id a d p re v ia en las p o b lac io n es. Afortunadamente la eficiencia de la transmisión de humano a humano en los casos descritos hasta el mom ento de influenza aviar, si existe, es m ínim a. Sin em bargo, el principal temor es la posible generación de nuevas variantes híbridas de cepas aviarias (H.N ) con cepas que circulan entre humanos (H,N,) y lo cual puede ocurrir en huéspedes intermedios como pueden ser los cerdos y/o algunas aves domésticas.
Fiebre amarilla Esta enferm edad sigue siendo una causa importante de morbi-mortalidad en países tropicales a pesar de contar con una buena vacuna. En América la fiebre amarilla ocurre p rin c ip a lm e n te en las cu encas bo sco sas de los ríos A m azo n as, O rin o co y M ag d a le n a sin em bargo las condiciones favorables para diseminación del vector hacia áreas urbanas plantea el riesgo de urbanización de este problema como ocurrió con la epidemia de fiebre amarilla en Perú en 1995.
Virus del Oeste del Nilo Desde el año 2001, se identificó un brote autóctono de encefalitis y un síndrome motor similar al asociado a la poliomielitis bulbar asociado a la infección por el virus del Oeste del Nilo en el Noroeste de EUA. Muchos de estos casos fueron asociados a una letalidad de más del 20%, siendo el factor asociado a elevada letalidad, la edad avanzada en el momento de la infección. El virus continuó transmitiéndose durante los meses del verano y otoño en esta región del mundo.
Bacterianos Streptococcus beta-hemolítico del grupo A A partir de los ochentas se ha observado un incemento mundial de casos graves de infección por Streptococcus betahemolítico del grupo A como fiebre reumática, celulitis, fascitis necrotizante y se han asociado a cepas Mi y M3 y a la producción de una toxina pirogénica.
891
reportado en países como Bolivia, Brasil, Perú y EUA. La pobreza extrema, deficiencia de saneamiento ambiental y el uso de tierra se ha asociado a la aparición de esta enferm edad. En Perú se ha observado que fenóm enos climáticos naturales como “El Niño” han favorecido el sobre crecimiento y movilización de los roedores que contienen a las pulgas que la transmiten.
Difteria A partir de 1990 se han reportado casos esporádicos y epidemias de difteria en los países de la antigua Unión Soviética, Ucrania y el centro de las Repúblicas Asiáticas y se ha asociado a aum ento de la población de adultos susceptibles por deficiencia en los refuerzos de vacunación con toxoides diftérico-tetánico, a pobre cobertura de vacunación infantil, hacinam iento en las viviendas e incremento de la movilización de las poblaciones con la disolución del bloque soviético.
Cólera A partir de 1961 se inicia la séptima pandemia mundial de esta enfermedad que es la que continúa hasta la actualidad. Se inició en Indonesia y ha alcanzado América Latina a partir de 1991 llegando por Perú y que se ha diseminado a la gran mayoría de los países latinos después de casi 100 años de ausencia. Esta epidemia en las diferentes partes del mundo se ha asociado a condiciones de pobreza, inadecuado saneam iento am b ien tal, m ayor facilid ad para viajes internacionales y en algunos casos a la aparición de una nueva cepa como el Vibrio cholerae serotipo 0139. En el cuadro de la figura 83-4 se puede ver el comportamiento epidemiológico del cólera en México en los últimos años.
Tuberculosis La tuberculosis es emergente por el incremento en los últimos 20 años y reemergente por su descontrol actual después de casi 40 años de m ejoría en los recursos terapéuticos y de las estadísticas. La tuberculosis es la causa de 3 millones de muertes al año y se considera que la tercera parte de la población mundial ha estado en contacto con esta infección pero sólo 15 millones tienen enfermedad clínica. El incremento de esta enfermedad está asociado a m ayor pobreza, hacinam iento como en los cam pos de refugiados, m ayor migración de poblaciones endémicas hacia otras áreas, debilitamiento de los programas de control e incremento de la población de inmunocomprometidos como es el caso de los pacientes con SIDA. El problema se agrava en presencia de las cepas de M ycobacterium tuberculosis resistentes a los tratamientos convencionales.
Peste
Saim oneiia spp asociada a infecciones p o r alimentos
Esta enfermedad que es producida por Yersinia pestis ha producido tres pandemias en nuestra era. En América se ha
Se considera que las infecciones asociadas a alimentos, especialmente los brotes, son un problema emergente en
892
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
16,000 -
l\
14,000 -
i\ ¡
\
12,000 co (D O O co o o O
10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0 -
1991
1992 1993
1994 1995
1996 1997
1998 1999 2000 2001
2002 2003 2004 2005
N acional
2,690 8,162 11,0914,07516,430 1,088 2,356
71
7
5
1
0
0
0
0
IMSS
1,524 1,288 2,870 1,387 5,347
20
2
0
0
0
0
0
0
274
680
B—
FIGURA 83-4. Comportamiento epidemiológico del cólera en el ámbito nacional y en el IMSS. México 19912005. Fuente: Dirección General de Epidemiología. salud pública. En EUA causan millones de casos al año y Saimoneiia no typhi es de los principales agentes etiológicos causantes de estos brotes. Esto se ha visto favorecido por el comercio mundial, viajes internacionales, adaptación del microorganismo, mayor facilidad en los cambios de hábitos de comida (comida cruda como huevos, carne etc).
Clostridium difficile resistente a quinolonas cepa NAP-1 Esta cepa se asocia a elevada morbilidad, recurrencias, y elevada m ortalidad en personas m ayores de 65 años. Molecularmente se caracteriza por contener una deleción tcdC asociada la toxina binaria que permite una producción aum entada de las citotoxinas A y B. La detección por métodos convencionales (ELISA) es baja en comparación con cep as p re v ia s de C lo strid iu m d iffic ile . M ás importantemente, el manejo de esta infección requiere de la utilización de metronidazol por periodos prolongados o de la utilización de vancomicina oral como primera línea de tratamiento en aquellos casos con recurrencias frecuentes.
Staphylococcus aureus m eticilino-resistente adquirido en la comunidad Esta cepa b a c te ria n a d e sig n a d a com o USA 300 es responsable de producir un elevado número de enfermedades n e cro tiz a n tes en tejid o pulm onar, tejid o s b landos y prácticamente cualquier tejido humano. A diferencia de la
cepa de MRSA-adquirida en medios hospitalarios, la cepa comunitaria ocurre generalmente en personas con ausencia de ningún factor de riesgo identificable. Su manejo requiere frecuente de clindamicina. TMP/SMX. o de vancomicina.
Parasitarias Esquistosomiasis Esta enfermedad se ha visto incrementada en el ámbito mundial y se considera asociada a la construcción de presas para irrigación en zonas endémicas que cambian el hábitat de los caracoles donde desarrollan su ciclo estos tremátodos.
Paludismo por Plasmodium falciparum resistentes a drogas El paludismo es endémico en las áreas tropicales del mundo y casi el 50% de la población mundial vive en áreas donde puede transm itirse. R ecientem ente se ha reportado la disem inación de cepas de Plasmodium fa lcip a ru m , en diferentes partes del mundo las cuales son resistentes a cloroquina.
Amibas de vida libre: Acanthamoeba, Balamuthia mandrilaris y Naegleria fowleri Esta es una amiba de vida libre que actualm ente se asocia a casos de queratoconjuntivitis con la introducción del uso de lentes de contacto y a infecciones graves del SNC
INFECCIONES NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES en pacientes inm unocom prom etidos como los de SIDA. En los últim os 5 años se ha identificado al parásito Balam uthia m andrilaris como un agente causal de un tipo muy agresivo de m eningoencefalitis granulom atosa con una elevada mortalidad. La m ayoría de los pacientes se presentan con lesiones en cara, afectando principalm ente a la región nasal y posteriorm ente evolucionando a una m eningoencefalitis difícil de tratar. El factor de riesgo más frecuentem ente encontrado es contacto con agua dulce en cie rta s reg io n es de L atin o a m é rica y otras regiones del mundo. El agente protozoario N aegleria fow leri ocasiona una m eningoencefalitis necrotizante de evolución rápida hacia la m uerte a pesar de tratamiento m ed ico . El fa c to r de riesg o id e n tific a d o de m ayor im portancia ha sido también haber nadado o haber estado expuesto a agua de lagos o ríos.
Giardiosis La giardiosis tiene una distribución mundial y los brotes se asocian a agua contam inada y un incremento de brotes relacionados con contacto persona-persona, inclusive en los países industrializados, se han reportado en relación a la convivencia en grupos cerrados como las guarderías o en hospitales psiquiátricos.
Leishmaniosis visceral Un incremento de casos de leishmaniosis visceral se ha p re se n ta d o en todo el m undo aso ciad o a p acie n tes principalmente a pacientes con SIDA en los que se presenta en 2-9% lo que significa 10,000 veces más que en la población general. Otros factores que se han reportado asociados a la diseminación de esta enfennedad son: güeñas que provocan desplazamiento de poblaciones, inmigración y cambios de hábitats que favorecen al vector.
DETERMINANTES DE ENFERMEDADES EMERGENTES Y REEMERGENTES Factores sociales (estilo de vida e infecciones) Es im p o rta n te m e n c io n a r que cam b io s en facto res conductuales pueden predisponer a patología infecciosa que no existía antes del cam bio en el com portam iento. La drogadicción por vía intravenosa (heroína) es responsable de: endocarditis tricuspídea, hepatitis B, C y D, SIDA, flebitis, sífilis “d ’etnblée”, etc. como resultado de la práctica ritual de compartir la inyección en “la galería de tiro al blanco” con agujas y jeringas contaminadas. La revolución/liberación sexual desde los años sesentas y vigente en nuestro tiempo se acompaña de epidemias de enfermedades de transmisión sexual como las gonocócicas, sífilis e infecciones por virus del herpes simple 2. Reaparecen oftalmías purulentas en los recién nacidos por gonococo y Chlamydia. La pandemia de SIDA tuvo su detonante por la promiscuidad sexual.
893
Factores ambientales Como vimos en la mayoría de los ejemplos explicados previamente de enfermedades emergentes y reemergentes, las modificaciones del equilibrio ambiental tienen un reflejo inmediato en el hábitat o nicho ecológico y las consecuencias se hacen sentir luego en la patología asociada con vectores. S im u ltán eam e n te se afec ta el re se rv o rio zo o n ó tic o responsable, hasta ahora, de más de 200 enfermedades infectocontagiosas clasificadas como zoonosis. La agricultura moderna con riego controlado, uso intensivo de p la g u ic id a s y fe rtiliz a n te s ha op erad o cam b io s importantes en la patología infecciosa. El uso extensivo del DDT ha propiciado la aparición de Anopheles spp. resistentes con la consiguiente inutilización de un plaguicida muy efectivo y comparativamente barato. Como ya mencionamos la construcción de embalses y los canales de riego han extendido la esquistosomiasis en las áreas endémicas con los caracoles intermediarios de los parásitos. En los canales de riego donde no hay caracoles las am ibas de vida libre pueden producir m eningitis gravísim as por su penetración a través de la nariz, tal situación se presenta en el valle de Mexicali.
Factores médicos La a siste n cia m édica al través de la te ra p é u tic a ha condicionado la aparición de patología infecciosa novedosa, la emergencia de enfermedades otrora bajo control y el increm ento de infecciones oportunistas. Las acciones médicas asociadas son entre otros: A) La m e d ic a c ió n /q u im io te ra p ia in m u n o su p reso ra: c o rtic o e ste ro id e s, a n tim e ta b o lito s con a c tiv id a d antineoplásica o maniobras como la radioterapia que involucionan al sistema linfoide con la consiguiente minusvalía inmunológica. Las infecciones más frecuentem ente asociadas son m ic o sis, se p sis por b a c te ria s g ra m n e g a tiv a s, neumocistosis o la reactivación de infecciones latentes. B) Las m aniobras invasivas, v. gr.: las venoclisis, las tra n sfu sio n e s, la a lim e n ta c ió n p a re n te ra l, los p ro c e d im ie n to s d ia lític o s, las p la sm a fé re sis, los trasplantes de órganos, las endoscopias, las derivaciones del líquido cefalorraquídeo, la cirugía para implantar prótesis son acciones que facilitan la entrada directa de microbios tanto de las floras habituales como del medio ambiente. Constituyen la patología predominante en los hospitales actuales. C) El uso/abuso de fármacos quimioterápicos y antibióticos a n tim icro b ian o s han generado cepas b acterian as, p a ra sita rias, v irales y fúngicas resisten tes con la consiguiente inutilización terapéutica. Uno de los primeros microbios problema fueron los Staphylococcus spp, antes de dos años se tomaron en resistentes a la penicilina G y posteriormente a las isoxazolpenicilinas (m eticilina), adem ás de ser un grave problem a en
894
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
infecciones nosocomiales. M. tuberculosis desarrolló resistencia a todos los antimicrobianos de primera línea, en ocasiones múltiple con el consiguiente agravamiento de la enfermedad ya que los antimicrobianos de segunda línea son menos efectivos y mucho más costosos. La lista de m icrobios resisten tes a los an tib ió ticos asequibles incluyen a: N eisseria gonohorrea, Neisseria meningitidis, bacterias gramnegativas (salmonelas, shigelas, colibacilos, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas entre los más frecuentes). Entre los parásitos Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina y a la mefloquina es uno de los principales problemas a resolver en el paludismo que afecta a cientos de m illones h abitantes de áreas hiperendémicas en Sudamérica, África Sub-Sahariana y el Sudeste asiático. Así mismo, se ha identificado la resistencia de Plasmodium vivax en varias áreas de Papua Nueva Guinea y en algunas zonas de Indonesia. Es importante considerar que no solam ente el abuso de prescripción m édica de antibióticos es el único factor de uso indiscriminado de antibiótico sino también intervienen la industria ganadera y avícola que utilizan antibióticos en el crecimiento de los animales.
CONCEPTOS BÁSICOS SOBRE INFECCIONES EMERGENTES Y REEMERGENTES En conclusión podemos decir que: 1) Las enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes son producto de una situación compleja; 2) Que las enfermedades infecciosas son situaciones dinámicas sujetas a cambios constantes; 3) Que la mayoría de las nuevas infecciones no son causadas por “verd ad ero s” nuevos m icroorganism os; 4) Que estas infecciones involucran todo tipo de microorganismos tanto virus como bacterias parásitos hongos etc; 5) Es evidente que la única “causa” de una enfermedad infecciosa no son los microorganismos; 6) Que las actividades humanas son factores muy importantes en el desarrollo de enfermedades infecciosas; 7) Que factores ambientales, sociales, económicos políticos, climáticos, y tecnológicos en conjunto o por separado pueden darle forma a una enfermedad emergente o reemergente; 8) El entendim iento y el tratar de controlar este tipo de infecciones requiere una perspectiva global, en concepto y geográficamente; 9) La globalización favorece la aparición y reemergencia de enfermedades infecciosas.
BIBLIOGRAFÍA Anti-tuberculosis drug resistance in the world. The WHO/ IUATLD Global Project in A nti-tuberculosis drug resistance surveillance. Geneva, Switzerland: WHO; 1997. Arita, Y., Henderson, D.A., Jezek, Z., Ladyi, I.D. Smallpox and its Eradication. Geneva, WHO, 1988 Butler, J.C., Peters, C.J. H antaviruses and H antavirus pulmonary syndrome. Clin. I n f Dis., 1994; 19: 387.
Clarke, K. C., McLafferty, S. L., and Tempalski, B. J.: On epidemiology and geographic information systems: a review and discussion of future directions. Emerg. Infecí. Dis., 1996; 2: 85-92. Dirección General de Epidemiología. Anuarios de 1996, 1997, 1998. SSA, México. Enfermedades emergentes. En La Salud en las Américas. Vol 1, OPS. 1998, 152-161. Fauci, A. S.: New and reemerging diseases: the importance o f biomedical research. Emerg. Infecí. Dis., 1998; 4: 374-78. Franco-Paredes, C., Santos-Preciado, J.I. Prevention o f malaria in travelers. Lanceí Infecí. Dis., 2006; 6(3): 139-149. Fidler, D. P. Globalization, intemational law, and emerging infectious diseases. Emerg. Infecí. Dis., 1996: 2: 77-84. Gao, S.J., M oore, P. S.: M olecular approaches to the identification of unculturable infectious agents. Emerg. Infecí. Dis., 1996; 2: 149-67. Hein Karen: H ealth policy im plications o f em erging infections. Emerg. Infecí. Dis., 1998; 4: 379-81. Holmes, K.K.: Human ecology and behavior and sexually transmited bacterial infections. Proc. Naíl. Acad. Sci., 1994; 91: 2448. Kumate, J.: Origen e Historia de las Pandemias. En: “El Cólera, epidemias, endemias y pandemias”. México, Inter americana-Me Graw-Hill, 1993. K uno, G.: R eview o f fa c to rs m o d u la tin g dengue trnasamission. Epidemiol. Rev., 1995; 17: 321-35. Louria, D. B. and Carbón, C.: Emerging and re-emerging pathogens and diseases. In Infectious Diseases ed. Annstrong D and Cohén J. Mosby, 1999. Charter 5: 5.1-5.12. MacKenzie, W.R., Hoxie, N.J., Procter, M.E., et al.: A m assive outbreak o f C ryptosporidium infection transmited through the public water supply. N. Engl. J. Med., 1994; 331: 161. Masón, P. R. and Kelly, P. J.: Rickettsia and Rickettsia-like organisms. In Infectious Diseases. ed. Armstrong D and Cohén J. Mosby, 1999. Charter 24: 24.1-24.12. McSweegan, E.: The infectious diseases impact statement: a mechanism for addressing emerging diseases. Emerg. Infecí. Dis., 1996; 2: 103-108. May, R.M. The rise and fall and rise o f tuberculosis. Naíure Medicine, 1995, 1: 752. Morse, S.S. Factors in the emergence o f infectious diseases. Emerg. I n f Dis., 1995; 1: 7. Morens, D.M., Folkers, G.K., Fauci, As. The challenge of emerging and reemerging infectious diseases. Naíure, 2004; 430: 242-249. Outbreaks o f Cyclospora cayetanensis infection-United States, 1996. MMWR 1996; 45: 549. Patz, J. A., Epstein, P R.„ Burke, T. A., Balbus, J. M.: Global clim ate change and em erging infectious diseases. JAMA, 1996, 275: 217-23.
INFECCIONES NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES Palese, P.: Influenza: oíd and new threats. Naíure M ed 2004; 10: S82-S87. Quinn, T.C.: Global burden o f the HIV pandemic. Lanceí, 1996, 348: 99. Rogers, D.J., Packer, M.J.: Vector-borne diseases, models and global change. Lanceí, 1993, 342: 1282. R eport o f the co m m ittee on in fe c tio u s d iseases. In Committee on Infectious Diseases American Academy o f Pediatrics. Ed Georges P. Twenty fourth edition. American Academy o f Pediatrics, 1997. Rotz, L.D., Hughes, J.M.:Advances in detecting and responding to threats from bioterrorism and emerging infectious diseases. Naíure Med., 2004; 10 (12): S130-S136. Satcher, D.: Emerging infections: Getting ahead ofthe curve. Emerg Inf. Dis. 1995; 1. Schwartzman, W.A.: Infections due to Rochalimaea. The expanding clinical spectrum. Clin In f Dis. 1992; 15: 893. Shay, D. K., M aloney, S. A., M ontecalvo, M. eí al.: E pidem iology and m o rtality risk o f vancom ycin resistant enterococcal bloodstream infections. J. Infecí. Dis., 1995, 172: 993-1000. Taylor, L.H., Latham, S.M., Woolhouse, M.E.: Risk factors for human disease emergence. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 2001; 356: 983-939. Tauxe, R. V.: Emerging foodbome diseases: an evolving public health challenge. Emerg. Infecí. Dis., 1997, 3: 425-34. Tauxe, R.V., Mintz, E.D., Quick, R.E.: Epidemic Cholera in the new world: Translating field epidemiology into
895
new p rev e n tio n stra te g ie s. Em erg. In fecí. D is , 1995;1:141-146. Toole, M. J., Waldmand, R. JL: Refugees and displaced persons. JAMA, 1993, 270:600-5. The World Health Report 1996. Fighting disease. Fostering development. Geneva, Switzerland: WHO, 1996. V idaker, A. K..: E m erging and reem erging infectious diseases. Perspectives on plants, animals and humans. American Socieíy fo r Microbiology: News, 1996, 62: 583-5. V ilch is, A .E ., U rib e , S., P érez, P.L.: C lin ic a l and Epidemiological Characteristics o f Cholera patients in México City. Sal. Pub. Mex., 41:487-491. Vitek, C.R., Wharton, M.: Diphteria in the former Soviet Union: Reemerging o f a pandemic Disease. Emerg. Infecí. Dis., 1998; 4539-550. Walker, D.H.: Rickettsiae and Rickettsial infections: The current State o f knowledge. Clin. Infecí. Dis., 2007; 45 (Suppl 1): S39-S44. Weiss, R.A., McMichael, A.J.: Social and environmental risk factors in the emergence o f infectious diseases. Naíure Med., 2004; 10 (12): S70-S75. Weiss, U.: Infection and Immunity. Naíure, 2004; 430: 241. W halen, R. G.: DNA vaccines for em erging infectious diseases: what if? Emerg. Inf. Dis., 1996; 2: 168-175. W ilson, M.E.: Travel and the Emergence o f Infectious Diseases. Emer. Infec. Dis., 1995; 1:39-46.
SECCION D AGENTES TERAPÉUTICOS
XX. ANTIMICROBIANOS DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
Capítulo 84 ANTIMICROBIANOS DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS EL objetivo óptimo de las drogas es destruir el agente patógeno y no causar daño al paciente. La destrucción del agente patógeno se realiza a través de diversos mecanismos, que se resumen en un solo resultado final: interferencia en uno o varios de los procesos m etabólicos vitales del microorganismo. Los tres mecanismos de acción de los antimicrobianos se pueden resumir en la siguiente forma: (1) interferencia en la síntesis de la pared celular; (2) daño a la membrana citoplásmica, y (3) interferencia en los procesos metabólicos intracitoplásmicos (síntesis proteica), por ejemplo, síntesis de ácidos nucleicos, inhibición de la fosforilación oxidativa o sustitución de metabolitos intermediarios. Los antimicrobianos pueden tener efecto bacteriostático o bactericida y esta característica depende del mecanismo íntimo de acción sobre el agente y de la concentración del medicamento.
EFECTOS ADVERSOS Como regla clínica general, puede considerarse que no existe medicamento atóxico en sentido absoluto y que cualquiera tiene el potencial de producir efectos adversos en un paciente en particular. A continuación se enuncian estos efectos que son de diverso tipo.
Tóxicos Se ha observado que los antibióticos pueden ser tóxicos prácticamente para todos los tejidos humanos, pero con más frecuencia para riñón, hígado y sistema nervioso.
Alérgicos Existen múltiples manifestaciones alérgicas, desde las leves como las derm atosis, hasta las graves como el choque anafiláctico.
Modificación de la flora bacteriana El empleo de antibióticos, sobre todo de amplio espectro, favorece las superinfecciones (aumento en el número de microorganismos de algunas cepas de la biota del huésped) y la sobreinfección (aparición de nuevas cepas en la flora del huésped).
Modificación del cuadro clínico sin curación del padecimiento Esto ocasiona serios problemas diagnósticos, como acontece en las meningitis purulentas que se han tratado con dosis subóptimas de antibióticos.
Modificación de la respuesta inmunitaria Existen modificaciones inmunitarias negativas que pueden ocasionar recaídas o interpretaciones erróneas de las pruebas
900
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
serológicas. Sin embargo algunos antibióticos favorecen la respuesta inmunitaria mejorando algunos procesos con mejor respuesta en el hospedero.
Prolongación de la duración de la infección Esto lleva a la prolongación de la enfermedad o del estadio de portador.
Selección de cepas resistentes El empleo indiscriminado e inadecuado de antibióticos puede tener como consecuencia una disminución en su eficacia. Se puede favorecer la aparición de cepas resistentes por diferentes mecanismos (ej. selección, mutación, etc.).
MECANISMOS DE RESISTENCIA Mutación espontánea La resistencia a los antimicrobianos obedece a las mutaciones espontáneas que ocurren en una población bacteriana sensible, en ausencia del medicamento contra el que se desarrolla resistencia. Este mecanismo contribuye en menor grado al problema de la resistencia a los medicamentos.
Selección En una gran p o b la c ió n de c é lu la s se n sib le s a un antim icrobiano, existe un pequeño núm ero de células genotípicamente resistentes, las que darán origen a una nueva p o b la c ió n de c é lu la s re s is te n te s d esp u és que el antimicrobiano ha destruido a la población sensible.
Transformación La resistencia a los medicam entos puede transferirse a células sensibles mediante fragmentos de DNA extraído de imitantes resistentes. Este mecanismo puede ocurrir in vitro (S. pneum oniae), pero es poco eficaz y no contribuye sustancialmente al problema clínico de la resistencia a los medicamentos.
Transducción La resistencia es transmitida a la bacteria por un fago, que durante la fase de lisogenia ha tomado una parte del genoma (del cromosoma principal o de un episoma) de la célula huésped resistente y que se replica como parte del genoma del fago. Este mecanismo es de gran importancia en la transducción de episom as, plásm idos o transposones d ro g o rresisten tes y o curre esp o n tán eam en te durante infecciones estafílocóccicas.
pili, mediante los que se ponen en contacto con bacterias que carecen del factor R, transfiriéndose a través de ellos una copia de dicho episoma. Las células que reciben el factor R son a su vez capaces de formar “pili” y de esta forma, la resistencia a los antimicrobianos se disemina rápidamente entre la población bacteriana. Este mecanismo ocurre en la familia Enterobacteriaceae.
CRITERIOS DE ELECCIÓN El principal problema para elegir el antimicrobiano más adecuado en la práctica diaria, consiste en identificar el microorganismo causante de la infección, pues cuando ello se logra, se dispone de su ficien te inform ación para seleccionar la mejor droga para cada agente patógeno. Para identificar los agentes causantes de las infecciones más frecuentes, las medidas a poner en práctica son: 1) Hacer el diagnóstico de probabilidad de la entidad nosológica infecciosa (neumonía, gastroenteritis, etc.) seleccionando entre los datos clínicos aquellos con probable valor etiológico (neumatoceles por estafilococo, ectima gangrenado por Pseudomonas, etc.). 2) Analizar la información internacional, experimental, clínica y epidemiológica de la etiología genérica de las infecciones (etio lo g ía genérica de las infecciones respiratorias, digestivas, etc.) y rectificar esta información con base en la epidemiología microbiana debidamente comprobada de la localidad donde el medico trabaja: tifoidea endém ica, infección intrah o sp italaria por Klebsiella, etc. 3) S elec cio n a r al an tim icro b ian o de acuerdo con la e x p e rie n c ia a c tu a liz a d a de la e fic a c ia de los medicamentos contra los diversos gérmenes. 4) Identificar el agente causal directamente con cultivos, pruebas de biología molecular, o indirectamente con reacciones serológicas, detección de antígenos.
PRUEBAS DE EFICACIA Una vez administrado el tratamiento antimicrobiano, deberá determinarse su eficacia con base en criterios clínicos y de laboratorio.
Criterio clínico Es el fundamental y en ocasiones el único. La respuesta del paciente evaluada objetivamente en términos de número, magnitud y rapidez de evolución de los síntomas, ofrece siem pre inform ación decisiva sobre la eficacia. Hay problemas cuando el tiempo de evolución es muy corto (infección estafilocóccica rápidamente progresiva) o muy largo (fiebre tifoidea, tuberculosis, brucelosis, etc.).
Conjugación La resistencia se transfiere a través de un episoma conocido como factor R o factor de resistencia. Las bacterias con factor R tienen la capacidad de formar unos apéndices llamados
Criterio de laboratorio Las pruebas de sensibilidad in vitro, es decir, el antibiograma, son útiles cuando los datos clínicos no se modifican con la
ANTIMICROBIANOS DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
901
CUADRO 84-1 A. Antimicrobianos de elección. Microorganismo Acinetobacter calcoaceticus complejo baumannil. Actinomyces israelii. Aeromonas hydrophiia.
Bacillus anthracis fantrax). Bacillus cereus, B, subtilis. Bacteroides fragilis, otros bacteroides.
Bordeteila pertussis.
Recomendado Imipenem, merópenem, quinolona más amikacina Ampicilina o penicilina G Fíuoroquinolonas
Alternativas Ampicllina/sulbactam, colistin.
Doxiciclina, ceftriaxona.
Clindamicina, eritromicina,
TMP/SMX.
Imipenem, merópenem, cefalosporinas de 2-4a generación, tetraciclinas.
Penicilina G o ciprofloxacina o doxiciclina. Vancomicina, clindamicina.
Eritromicina o cloranfenicol.
Metronidazol.
Clindamicina.
Macrólidos.
TMP/SMX.
Borrelia burgdorteri B. afzell. Brucella spp.
Ceftriaxona, axetil cefuroxima, Doxiciclina, amoxicilina. Doxiciclina más gentamicina o estreptomicina o rifampicina más gentamicina. Burkholderia (Pseudomonas) TMP/SMX o imipenem o cepacia. ciprofloxacina. Burkholderia (Pseudomonas) Ceftazidima o pseudomallei. amoxicilina/clavulanato. Campylobacter jejuni. Eritromicina.
También útiles
Fíuoroquinolonas, imipenem.
Penicilina G, cefotaxima. Doxiciclina más rifampicina o TMP/SMX más gentamicina.
Cloranfenicol. Cefoxitina, imipenem, merópenem, ticarcilina/clavulanato, piperacilina/tazobactam, ampicilina/sulbactam, cefotetan. Fíuoroquinolonas. Claritromicina. Fíuoroquinolonas más rifampicina.
Minociclina o cloranfenicol. TMP/SMX, imipenem.
Fíuoroquinolonas.
Fluoroauinolonas.
Clindamicina, doxiciclina, azitromicina, claritromicina. Ampicilina, cloranfenicol, eritromicina. Azitromicina, claritromicina. Levofloxaclna,
Campylobacter fetus.
Imipenem.
Gentamicina.
Chlamydia pneumoniae.
Doxiciclina.
Chlamydia trachomatis. Citrobacter diversus, C. freundii. Clostridium difficile. Clostridium perfringens.
Doxiclina, azitromicina. Piperacilina/tazobactam o Merópenem. Metronidazol. Penicilina G más clindamicina.
Eritromicina, fíuoroquinolonas. Eritromicina u ofloxacina. Fíuoroquinolonas. Vancomicina oral. Doxiciclina.
Clostridium tetani.
Penicilina G o metronidazol. Eritromicina.
Doxiciclina.
Aminoglucósido antipseudomonas. Bacitracina oral. Eritromicina, cloranfenicol, cefazolina, cefoxitina, imipenem. Imipenem.
Clindamicina.
Rifampicina, penicilina.
Doxiciclina.
Tetraciclina, rifampicina.
Ciprofloxacina, ofloxacina, cloranfenicol. Doxiciclina, cefoxitina, cefotaxima, imipenem. Cefalosporina 4° generación.
Corynebacterium diphtheriae. Ehrlichia chaffeensis, phagocytophila. Eikenella corrodens.
Penicilina G, ampicilina, amoxicilina/clavulanato. Enterobacter spp. Imipenem o merópenem, {aerogenes, cloacae). cefalosporina de 3a generación más aminoglucósido. Enterococcus faecalis. Penicilina G o ampicilina más gentamicina para infecciones graves. Enteroccus faecium Vancomicina más resistente a beta lactámicos gentamicina. y aminoglucósidos. Enterococcus faecium Quinuprinsin + dalfopristin, resistente a vancomicina. linezolid.
TMP/SMX, fíuoroquinolonas. Ticarcilina/clavulanato, piperacilina/tazobactam, ciprofloxacina. Vancomicina, más gentamicina.
Infección urinaria: nitrofurantoína, ampicilina sola.
Quinuprinsin + dalfopristin.
Escherichia coli.
Ampicilina, cefalosporinas 2a, 3a generación. TMP/SMX, nitrofurantoína.
Francisella tularensis.
Estreptomicina, gentamicina.
No hay tratamiento adecuado para endocarditis, meningitis y otras infecciones graves. La elección depende del tipo y sitio de infección ejem.; meningitis: cefalosporinas 3a generación, imipenem. Doxiciclina.
Gardnerella vaginalis.
Metronidazol.
Clindamicina.
Cloranfenicol.
Piperacilina/tazobactam.
Cloranfenicol, ciprofloxacina, rifampicina. Ampicilina.
902
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 84-1B. Antimicrobianos de elección (continuación). _____ Microorganismo_____________Recomendado________________ Alternativas__________________ También útiles Helicobacter pylori. Se requiere de combinación Tetraclclina, bismuto, metronidazol, claritromicina, de fármacos para tx. Las recaídas son frecuentes. amoxicilina. Haemophilus ducreyi. Eritromicina, ciprofloxacina. Amoxicilina, TMP/SMX. Azitromicina, ceftriaxona. Haemophilus infiuenzae (meningitis, epiglotitis, infección severa).
Cefotaxima, ceftriaxona.
Infecciones no graves.
Ampicilina, TMP/SMX, cefalosporina 2a generación. Cefalosporinas de 3a generación.
Klebsielia spp.
Leptospira interrogans.
Penicilina.
Listeria monocytogenes.
Ampicilina más aminoglucósido en infecciones graves. Amoxicilina/clavulanato, cefalosporina de 2a, 3a generación, TMP/SMX. Imipenem, merópenem, cefalosporina de 3a y 4a generación, fíuoroquinolonas. Eritromicina, azitromicina, claritromicina, fíuoroquinolonas. Ceftriaxona, cefixima, cefpodoxima.
Moraxella catharralis.
Morganella spp.
Mycoplasma pneumoniae. Neisseria gonorrhoeae.
Cloranfenicol, TMP/SMX, imipenem, merópenem, eritromicina, azitromicina, amoxicilina.
Fíuoroquinolonas.
Fíuoroquinolonas, aminoglucósidos, ampicilina sulbactam, piperacilina/tazobactam. Doxiciclina.
Imipenem, merópenem, aztreonam.
TMP/SMX.
Eritromicina, penicilina G altas dosis.
Azitromicina, claritromicina.
Eritromicina, doxiciclina, fíuoroquinolonas.
Aztreonam, amoxicilina/clavulanato.
Aminoglucósido antipseudomonas.
Doxiciclina.
Neisserla meningitidis.
Penicilina G.
Nocardia asteroides.
TMP/SMX, sulfonamidas.
Ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, grepafloxacina, enoxacina, espectinomicina. Ceftriaxona, cefuroxima, cefotaxima. Minociclina.
Nocardia brasiliensis.
TMP/SMX, sulfonamidas.
Amoxicilina/clavulanato.
Pasteurella multocida.
Penicilina G, ampicilina, amoxicilina.
Ceftriaxona, cefodoxima, fíuoroquinolonas, azitromicina.
Proteus mirabilis.
Ampicilina.
Doxiciclina, amoxicilina/clavunato, cefalosporinas de 2a generación, TMP/SMX. TMP/SMX.
Proteus vulgaris.
Cefalosporinas de 3a generación, fíuoroquinolonas. Amikacina, cefalosporinas de 3a generación, fíuoroquinolonas.
Aminoglucósido antipseudomonas. TMP/SMX.
Imipenem, aztreonam.
Pseudomonas aeruginosa.
Penicilina antipseudomonas, ceffazidima, imipenem, tobramlcina, ciprofloxacina, ticarcilina/clavulanato, aztreonam.
Rhodococcus.
Eritromicina o imipenem más rifampicina, Doxiciclina.
Infecciones severas: tratamiento combinado con penicilina antipseudomonas o ceftazidima o aztreonam o ticarcilina/clavulanato o imipenem más aminoglucósido. Ciprofloxacina.
Providencia spp.
Sulfonamidas, cloranfenicol. Amikacina más imipenem o ceftriaxona o cefuroxima. Amikacina más ceftriaxona.
Penicilina antipseudomonas más amikacina, imipenem.
Cloranfenicol.
Fíuoroquinolonas.
Salmonella typhi.
Cloranfenicol, ampicilina, TMP/SMX, fíuoroquinolonas
Amoxicilina, ceftriaxona.
Serratia marcescens.
Cefalosporinas 3a generación, imipenem, merópenem, fíuoroquinolonas. Cefalosporinas de 2a y 3a generación, fíuoroquinolonas
Aztreonam, amikacina.
La recomendación varía de acuerdo a las resistencias reportadas en cada país. Ticarcilina/clavulanato, piperacilina/tazobactam.
Rickettsia.
Shigella spp.
TMP/SMX, ampicilina.
Azitromicina.
ANTIMICROBIANOS DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
903
CUADRO 84-1C. Antimicrobianos de elección (continuación). Microorganismo Staphylococcus aureus sensible a meticilina. Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Staphylococcus coagulosa negativo. Stenotrophomonas (Pseudomonas, Xanthomonas) maltophilia.
Recomendado Dicloxacilina, oxacilina, cefalosporinas I a gen. Vancomicina.
Alternativas Vancomicina, clindamicina.
También útiles Fíuoroquinolonas.
Teicoplanina/Linezolid
Dlcloxacina más amikacina, vancomicina, TMP/SMX.
TMP/SMX más rifampicina.
Streptococcus anaerobios.
Penicilina G.
Clindamicina,
Streptococcus pneumoniae (sensible a penicilina).
Penicilina G.
Streptococcus pneumoniae (resistente a penicilina). Streptococcus pyogenes y de los grupos A, B, C, G, F. Vibrio cholerae.
Cefotaxima, ceftriaxona, vancomicina. Penicilina G o V.
Ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas de 1a, 2a generación, eritromicina, azitromicina, TMP/SMX. Vancomicina más rifampicina. levofloxacina. Todos los beta lactámicos, eritromicina, azitromicina, claritromicina. Fluoroquinolona, TMP/SMX.
Rifampicina en combinación, TMP/SMX, ciprofloxacina. Cefalotina más aminoglucósido. Minociclina, doxiciclina, ceftazidima, ticarcilina/clavulanato más TMP/SMX, o más rifampicina. Eritromicina, doxiciclina, vancomicina. Cloranfenicol, tetraciclina.
Vibrio vulnificus.
Doxiciclina. Doxiciclina más ceftazidima.
Yersinia enterocolitica.
TMP/SMX, fíuoroquinolonas.
Aspergillus tumigatus, flavus.
Anfotericina B o itraconazol,
Ticarcilina/clavulanato, o aztreonam.
Cefotaxima, fíuoroquinolonas. Cefalosporina de 3a gen., penicilina antipseudomonas. Anfotericina en complejo lipídico o liposomal, voriconazol. Fluconazol.
Blastomyces dermatitidis.
Itraconazol, o anfotericina B.
Candida albicans. tropicalis, parapsilosis, pseudotropicales. Candida guillermondi, lusitaniae. Candida glabrata, krusei y norvegensis. Coccidiodes immitis.
Anfotericina B, fluconazol, ketoconazol.
Caspofungina.
Ketoconazol, fluconazol. itraconazol. Anfotericina B, itraconazol.
Resistentes a anfotericina B.
Criptococcus neoformans. Histoplasma capsulatum. Rhizopus spp.
itraconazol, anfotericina B.
Anfotericina B, fluconazol. Itraconazol, anfotericina B. Anfotericina B.
Anfotericina B más fluocitosina.
Itraconazol o ketoconazol.
Citomegalovirus. Hepatitis B (crónica).
Ganciclovir. Interferón alfa.
Hepatitis C (crónica). Herpes slmplex. Varicela-zoster.
Interferón alfa más ribavirina. Aclclovir. Aciclovir.
Famciclovir, valaciclovir.
Herpes-zoster. Herpes virus 6. Herpes simiae (Herpes B); mordedura de mono. Virus de inmunodeficiencia humana. Influenza A . Sarampión (adultos).
Aciclovir. Ganciclovir. Aclclovir.
Famciclovir, valaciclovir. Foscarnet (ambos efectivos in vitro). Ganciclovir.
Amantadina, rimantadina. Ribavirina.
Oseltamivir
Virus de papiloma humano.
Podofilina, interferón alfa. Inmunoglobulina IV.
Imiauimod.
Solución de yoduro de potasio, anfotericina B, fluconazol. Valganciclovir. Lamivudina, famciclovir.
Ver capítulo.
Ribavirina en aerosol.
Voriconazol. Resistentes a fluconazol.
Generalmente se requiere tratamiento quirúrgico. Anfotericina B.
Paracoccidiodes brasiliensis. Sporothrix schenkii.
Parvovirus B-19, anemia hemolítica severa, pacientes con hidrops fetalis, con VIH. Virus sincicial respiratorio (pacientes de alto riesgo),
Caspofungina.
Resistentes a fluconazol.
Fluconazol.
Itraconazol.
Imipenem, merópenem, cefepima.
Foscarnet, cidofovir.
904
CUADRO 84-2A. Antimicrobianos de uso común y sus principales características. Antibiótico I. Betalactámicos Penicilinas bencílicas (G sódica y potásica, procaína, benzantlna, V, fenetecilina).
Espectro
Indicaciones
Toxicidad y alergia
Dosis
Serratia resistente.
Penicilinas resistentes a penicillnasa (oxacilinas, meticilina).
Estafilococo productor de penicilinasas a. Menos eficaces que penicilina bencílica contra otras especies penicilina- sensibles.
Estafilococcias.
Idem.
Penicilinas de amplio espectro (ampicilina).
H. influenzae, E. coli, Salmonella sp., Shigella sp., Proteus sp. Menos eficaz que penicilina bencílica contra las otras especies penicilina-sensibles.
Infecciones por H. influenzae, Salmonella sp., Shigella sp., E. coli.
Idem Diarrea.
Hetacillna, pivampicilina, amoxicilina, bacampicilina, ciclacillna, talampicilina. Piperacilina, azlocillna, mezlocilina. Ticarcllina
De características similares a ampicilina, resistencia cruzada con ésta.
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella y otras enterobacterias, Enterococo, B. fragilis
Infecciones graves por gérmenes sensibles.
Idem Dlstunción plaquetaria.
Pseudomonas aeruginosa, Proteus. Menos eficaz que la penicilina bencílica contra otras especies penicilina-sensibles,
Infecciones por Pseudomonas aeruginosa y Proteus.
200-600 mg/kg/día, hasta Idem 30 g/día, I.M., I.V., c/4 a 6 h. Elevación TGO, neutropenia, anemia hemolítica, convulsiones. Hipopotasemia. Alteración en pruebas de coagulación.__________
Meticilina no disponible en México. Utilizar vancomicina en brotes de infecciones hospitalarias por S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina.
Resistencia de H. influenzae descrita desde 1974. Elevada resistencia de enterobacterias.
4.7 a 5 mEq de Na/g.
KUMATE-GUTIÉRREZ
100-300 mg/kg/día, I.M. I.V., c/2 a 6 h.
Hipersensibilidad: exantemas, choque anafiláctico, etc. M\iy rara en niños. Hipersensibilidad cruzada con otras penicilinas. Fiebre, anemia hemolítica y nefritis.
CLÍNICA
Resistencia de >90% de S. aureus. Resistencia de N. gonorrhoeae descrita desde 1976. Resistencia de S. pneumoniae descrita desde 1977. Utilidad disminuida en meningitis por Streptococcus pneumoniae.
Infecciones por gérmenes sensibles. Infecciones del aparato respiratorio.
INFECTOLOGÍA
Penicilina G bencílica: 50.000 Ul/kg/día, hasta 50 millones Ul/ día, I.M. o I.V., c/2 a ó h. Penicilina V y fenetecilina: 250 a 1,250 mg por dosis, VO, c/4 a 6 h. Penicilina G procaína: 150.000 a 800,000 Ul por dosis, I.M. c/12 a 24 horas. Penicilina benzantina: 400.000 a 1,200,000 Ul por dosis I.M., c/4 a 20 días. Dicloxacilina: 50-200 mg/kg/día, Dosis máxima 12 g. Oxacilinas: 50-150 mg/kg/día, V.O., I.M., I.V., c/4 a 6 h. Meticilina: 100 mg/kg/día, hasta 12 g/día, V ,0„ I.M., I.V, c/4 a ó h. Ampicilina: 50 a 200 mg/kg/día, hasta 12 g/día, V.O., I.M., I.V., c/4 a 6 h.
Cocos grampositlvos, Neisserías, Clostridium, Trepanemos, Bacillus anthracis, Leptospira, Listeria monocytogenes y Actinomyces.
Carbenicillna.
Comentarios
CUADRO 84-2B. Antimicrobianos de uso común y sus principales características (continuación). Antibiótico
Indicaciones
Espectro
Toxicidad y alergia
Dosis
Ticarcilina.
Semejante a carbenicillna.
Idem
Idem
200 a 300 mg/kg/día c/4 a 6 h., I.M. ol.V.
Amoxicilina/clavulanato.
Gérmenes productores de betalactamasa, como H. influenzae, Staphylococcus sp, M.catarrhallis y otras bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobios sensibles. Gérmenes productores de betalactamasa, como H. influenzae, Staphylococcus sp, M. catarrhallis y otras bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobios sensibles. Gérmenes productores de betalactamasa, como H. influenzae, Staphylococcus sp, M. catarrhallis y otras bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobios sensibles.
Otitis media, sinusitis, infecciones por mordedura de animales y seres humanos, Infecciones ginecológicas.
Semejante a las de penicilinas. Gastrointestinales frecuentemente.
40 mg en base a Amox/kg/día c/8 h. hasta 2-3 g.
Infecciones mixtas, Intraabdominales, ginecológicas, obstétricas, osteoarticulares, de tejidos blandos.
Semejantes a las de penicilinas, elevación de transamlnasas.
Infecciones mixtas, intraabdominales, ginecológicas, obstétricas, osteoarticulares, de tejidos blandos.
Semejantes a las de penicilinas, elevación de transamlnasas. Anormalidades en coagulación.
200-300 mg/kg/día c/4-6 h. hasta 12-18 g/día.
Cocos grampositivos excepto Enterococcus, Proteus mirabilís, Klebsiella sp, Enterobacter, E. coli, aisladas en la comunidad, variable contra Salmonella, Shigella, Nelsseria gonorrhoeae, C. diphtheriae.
Infecciones graves por gérmenes sensibles: neumonía, osteomielitis, endocarditis, peritonitis, septicemias, pielonefritis. Cefalotina es útil en Infecciones por S. aureus incluyendo algunas cepas meticlllno resistentes. Profilaxis quirúrgica. Infecciones graves por gérmenes sensibles. Infecciones Intraabdominales, ginecológicas y pélvicas. Baja actividad en infecciones Intrahospitalarias por S. aureus.
Neutropenia, flebitis, dolor e induración en el sitio de inyección. La cefaloridina es nefrotóxica. Por vía oral (cefalexina) puede causar diarrea, Coombs +,
50 a 100 mg/kg/día hasta 4 g (cefaloridina) y 12 g (cefalotina), V.O., I.M., I.V., c/4 a ó h.
Idem. Hipoprotrombinemia, sangrados.
75-100 mg/kg/día I.Ven3 a 4 dosis. 50 mg/kg/día V:0: en 2-3 dosis
Ampicilina/sulbactam.
Ticarcilina/clavulanato.
Cefalosporinas de 1a generación: cefaloridina, cefalotina, cefalexlna, cefradina.
Cefalosporinas de 2o generación: cefamandol, cefonicid, ceforanlde, cefacior, cefoxitina, cefuroxima.
Similar a las anteriores, mas activas contra gérmenes respiratorios ( H. influenzae, M. catharralis, S. pneumoniae). Eficaces contra Infecciones por enterobacterias adquiridas en la comunidad (E. colli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter). Cefoxitin, cefotetan y cefmetazol, tienen actividad contra anaerobios intraabdominales.
50 mg en base a Ampicilina/kg/día c/6 h. hasta 12 g/día.
Comentarios Alteración en pruebas de coagulación cuando se usan dosis altas. Utilizarse como una opción cuando se sospechan gérmenes productores de betalactamasa. Sin actividad contra Enterobacterias y bacilos gramnegativos no termentadores (BGNNF), Utilizarse como una opción cuando se sospechan gérmenes productores de betalactamasas. Sin actividad contra Enterobacterias y BGNNF. Opción cuando se sospechan gérmenes productores de betalactamasas. Sin actividad contra Staphylococcus y baja contra Enterococcus 4.7 a 5 mEq de Na /g. Droga de elección secundarla. Se requiere ajuste en pacientes nefrópatas, dosis adiconal en diálisis y hemodiálisis.
O O OD
s <: O cn O
rn
C cr> O
o O O
§
o rn 30
7 2co
c)
ti Baja penetración en LCR. Debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. Debe evitarse en pacientes con daño hepático moderado a grave.
o
2 rn
co
CO
o
en
906
CUADRO 84-2C. Antimicrobianos de uso común y sus principales características (continuación). Espectro
Cefalosporinas de 3a generación: cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona.
Similar a las anteriores. Mejor actividad contra bacilos entéricos gramnegativos comunitarios e intrahospitalarios. Baja actividad contra Staphylococcus. Ceftazidima tiene actividad contra Pseudomonas. Actividad contra anaerobios de vías respiratorias, baja actividad contra anaerobios intraabdominales.
Aztreonam.
Dosis
Comentarios
Idem. Superinfecclones. Intolerancia al etanol
50 a 200 mg/kg/día I.V. fraccionado en 2 a 4 dosis
Idem.
Flebitis, náusea, vómito, alteraciones en el gusto.
30 a 50 mg/kg/dosis I.V. cada 6 a 8 h.
En el Hospital de Pediatría CMN SXXI se encontró una rápida emergencia de cepas resistentes de enterobacterias en un año de uso. Pobre sinergia con betalactámicos, sinergia variable con aminoglucósidos.
Flebitis, náusea, vómito, reacciones alérgicas, eosinofilia, Coombs +. Crisis convulsivas (imipenem)
60 -120 mg/kg/día I.V. en 4 dosis.
Imipenem puede causar crisis convulsivas a dosis altas, mayor riesgo en pacientes con meningitis. Merópenem tiene discreta mayor actividad contra aerobios gramnegativos. Se sugiere uso estricto hospitalario. Puede haber antagonismos al combinarlos con cefalosporinas de 3a generación. Uso cuidadoso en mujeres embarazadas. Ertapenem útil en infecciones comunitarias moderadamente graves.
KUMATE-GUTIÉRREZ
é
Similar a las anteriores. Ceftazidima en infecciones por Pseudomonas como terapia asociada y en pacientes neutropénicos febriles. De primera elección en meningitis bacteriana. Infecciones intrahospitalarias. Cefotaxima y ceftriaxona útiles en infecciones por S. pneumoniae resistente a penicilina. Activo sólo contra bacilos gram Infecciones graves por negativos aerobios. No tiene bacilos gramnegativos actividad contra anaerobios ni sensibles (infección grampositivos, Se requieren urinaria, infecciones concentraciones mayores que ginecológicas, las de ceftazidima para inhibir respiratorias, de piel y Pseudomonas. tejidos blandos). Puede Resistencia natural de ser eficaz contra Enterobacter, Citrobacter y Pseudomonas asociado Acinetobacter. a otro antibiótico. Actividad contra cocos gramInfecciones positivos, excepto S. aureus y S. Intrahospitalarias, coagulosa negativa meticlllno infecciones graves, resistentes, así como contra gérmenes Enterococcus faecium. Listeria multlrresistentes. es tolerante. Buena actividad Bacteremia, neumonía, contra Enterobacterias, infección urinaria Pseudomonas (excepto P. complicada, infecciones cepacia y S. maltophila), Proteus pélvicas e tiene sensibilidad disminuida. intraabdominales, Buena actividad contra osteomielitis, infecciones anaerobios. Resistencia de de piel y tejidos blandos, Mycobacterium, bacteremias Corynebacterium, Mycoplasma pollmicrobianas, y Chlamydia. pancreatitis necrótica aguda, paciente neutropénico febril sin focalización infecciosa.
Toxicidad y alergia
CLÍNICA
Carbapenémicos (Imipenem/ciiastatin, merópenem, ertapenem, doripenem).
Indicaciones
INFECTOLOGÍA
Antibiótico
CUADRO 84-2D. Antimicrobianos de uso común y sus principales características (continuación). Espectro
A ntibiótico
Indicaciones
Toxicidad y alergia
Comentarios
Dosis
II. Grupo de macrólidos Colestasis intrahepática, náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, eosinofilia.
30-50 mg/kg/día, V. O., o I.V. c/ 6 h.
Resistencia rápida.
Claritromicina.
Idem Mycobacterium avium intracellulare y otras micobacterias. Toxoplasma gondii Borreiia burgdorferi Babesia microti Helicobacter pyiori.
Casos ocasionales de pancreatitis, colestasis, falla hepática, dolor abdominal.
15 mg/kg/día V.O. en dos dosis.
Debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. Debe evitarse en pacientes con daño hepático moderado a grave.
Azitromicina.
Idem Mycobacterium avium intracellulare y otras micobacterias. Toxoplasma gondii Borreiia burgdorferi Babesia microti Helicobacter pyiori Chlamydia pneumoniae. Mejor actividad que eritromicina y claritromicina contra Moraxella y Haemophilus.
Idem
10-12 mg/kg/día cada 24 h. V.O. por 3 días.
Idem
Telitromicina.
Streptococcus sp, Staphylococcus sp, C. diphteriae, B. pertussis, H. influenzae, Neisseria sp, Mycoplasma pneumoniae, Treponemo pallidum Chlamydia sp, Campylobacter jejuni, Legionella sp, Ureaplasma urealytlcum, algunas Rickettsias.
Idem Erradicación de Helicobacter? Toxoplasmosis. Babesiosis. Mycobacteriosis atípica. Angiomatosis bacilar. Infecciones por espiroquetas. Idem Profilaxis para malaria? Toxoplasmosis, Babesiosis. Mycobacteriosis atípica. Angiomatosis bacilar. Infecciones por espiroquetas. Uretritis no gonocóccica. Linfogranuloma venéreo. Enfermedad pélvica inflamatoria. Chancrolde, donovanlosis. Cryptosporidiosis. Infecciones respiratorias, alergia a penicilina, tosferina, neumonía por Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, Legionella. Difteria
Idem
800 mg caOa 24 h.
No usar en menores de 12 años. Diarrea, náusea, vómito.
Infecciones urinarias. Infecciones sistémicas por gérmenes sensibles.
Nefrotóxica y neurotóxica 5 a 7.5 mg/kg/día, c/8 h. (VIII par). 1. M„ I.V. (*)
PRINCIPALES
Infecciones respiratorias, alergia a penicilina, tosferina, neumonía por Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, Legionella. Difteria
DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS
Streptococcus sp, Staphylococcus sp, C. diphteriae, B. pertussis, H. influenzae, Neisseria sp, Mycoplasma pneumoniae, Treponemo pallidum Chlamydia sp, Campylobacter jejuni, Legionella sp, Ureaplasma urealytlcum, algunas Rickettsias.
ANTIMICROBIANOS
Eritromicina.
III. Aminoglucósidos Gentamicina Netilmicina
(*) Ajustar dosis en insuficiencia renal
(**) Se puede administrar la dosis total diaria cada 24 hr. disminuye la toxicidad
Rango terapéutico estrecho, de preferencia tomar niveles séricos.(**)
907
E. coi!, P. mirabais, Ps. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter y otras enterobacteriáceas.
908
CUADRO 84-2E. Antimicrobianos de uso común y sus principales características (continuación). Antibiótico
Espectro
indicaciones
Toxicidad y alergia
Dosis
Comentarios
Idem
3 a 5 mg/kg/día, c/6 a 8 h, I.M ., I.V.
Idem
Amikacina.
Semejante a gentamicina, No hay resistencia cruzada con ésta. Más eficaz contra Klebsiella, Enterobacter, Serratia. N. gonorrhoeae
Idem
Idem
15 a 20 mg/kg/día, c/8 h. máximo 1.5 g, I.M., I.V.
Infecciones por gonococo resistente a penicilina.
Vértigo, insomnio, anorexia. Sensación de quemadura en sitio de aplicación.
40 mg/kg en dosis única I.M. Dosis máxima: hombre 2 g, mujer 4 g.
Se recomienda administrar la dosis diaria total en una aplicación, disminuye la toxicidad. No útil en salpingitis o artritis gonocócica, contraindicado en embarazadas.
Esterilización intestinal en cirugía y coma hepático.
Nefrotóxica y neurotóxica por vía parenteral, lo cual está contraindicado. Síndrome de absorción deficiente.
50 a 100 mg/kg/día, V.O. c/6 h. localmente hasta i g. Para “esterilización" intestinal: 4 a ó g/día.
Rápidamente aparece resistencia. Resistencia cruzada con estreptomicina, paromornicina y cloranfenicol.
Fiebre tifoidea, salmonelosis, meningitis bacteriana, infecciones oftalmológicas, ceiulitls facial y periorbitaria, neumonía con derrame. Infecciones respiratorios crónicas en alérgicos a penicilina. Brucelosis, neumonía por Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, Legionella. Difteria Babesiosis. Angiomatosis bacilar, Infecciones por espiroquetas, Idem. Uretritis no gonocóccica. Linfogranuloma venéreo. Enfermedad pélvica inflamatoria. Chancroide, donovaniosis Acné Infecciones por Staphylococcus RM, Enterobacterias
Aplasia medular. Síndrome gris en el recién nacido. Neuritis óptica y periférica. Náusea, vómito y diarrea
25 a 100 mg/kg/día, V. O., ó I.V. c/6 h.
Uso limitado por sus efectos tóxicos, altera la flora normal, facilita superinfecciones.
Colestasis, falla hepática, tinitus, alteración en el esmalte dentario, fotosensibilidad, hipertensión intracraneana benigna, superinfecciones.
20 a 40 mg/kg/día V.O. en 4 dosis.
No usarse en infecciones por grampositivos. Usarse sólo en mayores de 7 años. Debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. Debe evitarse en pacientes con daño hepático moderado a grave.
Idem
2.2 a 4.4 mg /kg/día cada 12 a 24 h. V.O,
Idem
Náusea, vómito, colestasis, fotosensibilidad, pseudotumor cerebri.
1a dosis de 100 mg; continuar 50 mg c/12 h. IV.
Infecciones graves.
Espectinomicina.
Neomicina.
E. coli, Klebsiella y otras enterobacteriaceas. Localmente sobre cocos grampositivos.
IV. Cloranfenicol y tetracicllnas Amplio espectro. H. influenzae Cloranfenicol. tipo B, Streptococcus penumoniae. Anaerobios.
Tetracicllnas ae acción corta: tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, desmetiiciortetraciclina.
Amplio espectro. Brucella sp. Neisseria sp., Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum Chlamydia sp., Legionella sp., Ureaplasma urealytlcum, Rickettsias, Borreiia burgdorferi Babesia microti. Anaerobios.
Tetraclclinas de acción prolongada: Doxiciclina, minociclina
Idem.
Tigeciclina
Amplio espectro. SARM. Enterobacterias.
KUMATE-GUTIÉRREZ
Idem
CLÍNICA
Semejante a gentamicina. Resistencia cruzada con ésta.
INFECTOLOGÍA
Tobramicina Sisomicina,
1
CUADRO 84-2F. Antimicrobianos de uso común y sus principales características (continuación). Antibiótico V. Quinolonas Ciprofloxacina, pefloxacina.
Espectro
Cocos gramnegativos, Enterobacterias, Pseudomonas sp, Bordeteila pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium no tuberculosis, Legionella. Actividad de moderada a baja contra cocos grampositivos aerobios; baja contra anaerobios. Serratia marcescens es resistente.
Indicaciones
Toxicidad y alergia
Dosis
Infección urinaria complicada o recurrente. Prostatitis, infecciones gonocóccicas, infecciones por Chlamydia trachomatis, chancroide, osteomielitis o artritis piógena por gramnegativos, exacerbaciones de bronquitis crónica, fibrosís quística, shigelosis, fiebre tifoidea, Portadores de meningococo, algunas infecciones del SNC, otitis externa maligna, Mycobacteriosis, enfermedad por arañazo de gato, algunas formas de paludismo.
Náusea, vómito y diarrea. Cefalea, agitación, ansiedad, crisis convulsivas, fotosensibilidad, superinfecciones.
10-30 mg/kg/día I.V. o V.O, dividido en tres dosis. Adultos 250 a 500 mg cada 12 h.
Comentarios
o 30 o 00 <: O
co O m c: co O
o o
Ofloxacina, norfloxacina.
Idem
Idem
Idem
400 mg/día, V. O. cada 12 a 24 h.
Idem
Lomefloxacina, gatifloxacina, levofloxacina.
Han sido evaluadas más en patógenos respiratorios aunque potencialmente pueden tener mayor espectro antibacteriano.
Exacerbaciones de bronquitis crónica, sinusitis aguda y crónica.
Idem
200 a 400 mg V.O. cada 12 a 24 h,
Idem
0o
co Cocos grampositivos aerobios y anaerobios. B. fragilis.
Infecciones graves por gérmenes susceptibles, infecciones por B. fragilis.
Diarrea, colitis grave, exantemas, neutropenia, eosinofilia.
Lincomicina.
Cocos grampositivos aerobios y anaerobios
Idem
Idem
Vancomicina.
Staphylococcus resistentes a meticilina. Enterococcus resistentes, S. viridans, Corynebacterium sp, Clostridium difficille.
Infecciones por Staphylococcus meiticilino resistentes. Colitis pseudomembranosa,
Idem
Idem
Teicoplanina.
§ O
VI. Varios Clindamicina.
2
20-40 mg/kg/día I.V. o V.O. cada 6 h. Adultos 300 a 600 mg cada 6 a 8 h. 20-40 mg/kg/día I.V. o V.O. cada 6 h.
5-15% de resistencia en B. fragilis.
Síndrome del hombre rojo. Hipotensión durante administración I.V,, neutropenia. Nefrotóxica.
30 a 40 mg /kg/día cada ó h. I.V., infusión lenta,
Ajustar dosis en insuficiencia renal,
Idem
12-25 mg/kd/día I.V. c/12 a 24 h.
Droga de elección secundaria en alérgicos a penicilina.
2Co 0o
o
2
r-
JTi cn
CD
O
CD
910
CUADRO 84-2G. Antimicrobianos de uso común y sus principales características (continuación).
Metronidazol
Anaerobios (incluyendo B. fragilis y Clostridium sp.), Gardnerella vaginalis, Campylobacter sp., Heiycobacter pilory, E. histolytica, Giardia, Trichomonas.
Infecciones intraabdominales con participación de anaerobios, amibiasis intestinal y extraintestinal, giardiasis, trichomoniasis. Enfermedad ácido péptica por Heiycobacter pyiori.
Náusea, vómito, diarrea, cefalea, neutropenia, exantema, efecto "antabuse".
40 a 50 mg/kg/día V.O. cada 8 h„ 15 a 20 mg/kg/día I.V. cada 8 h.
Buena difusión a todos los líquidos y tejidos corporales. Mutagénico en ratón.
Nitrofurantoína, furazolidona
Enterobacterias, en forma tópica grampositivos aerobios. Vibrio cholerae.
Infección urinaria no complicada. Shigelosis, cólera.
Neurológicos, gastrointestinales, hematológicos, renales, pulmonares, fotosensibilidad.
Nitrofurantoína: 5 a 8 mg/kg/día V.O. cada 8 a 12 h., se sugiere en forma de macrocristales. Furazolidona: 10 mg/kg/día V.O. cada 6 a 8 h. Nitrofurazona tópica ungüento (1 %) o solución (2%).
Nitrofurantoína contraindicado en recién nacidos, insuficiencia renal. Puede producir hipersensibilidad.
Trimetoprim con sulfametoxazol
Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Streptococcus pneumoniae, Enterococcus, H. influenzae, Salmonella sp., Shigella sp., Nocardia, Pneumocystis jirovecli, Brucella sp., Toxoplasma.
Brucelosis, shigelosis, otitis media aguda, infección urinaria, bronquitis crónica. Micetoma. De elección secundaria en fiebre tifoidea y neumonía comunitaria. Neumonía en HIV.
Gastrointestinales, neurológicas, hematológicas, cutáneas, renales, endocrinas. Alergias. Hipersensibilidad cutánea.
7 mg de TMP y 35 mg de SMX /kg/día cada 12 h., V.O. o I.V. Pneumocystis: 20 mg de TMP y 100 de SMX/kg/día V.O. cada 6 a 8 h.
La combinación tiene efecto bactericida.
!¡| !!r í;!! I !!H J W r r E f F
l
B
Dosis
Comentarios
KUMATE-GUTIÉRREZ
Toxicidad y alergia
CLÍNICA
Indicaciones
INFECTOLOGÍA
Espectro
Antibiótico
ANTIMICROBIANOS DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
911
CUADRO 84-3A. Farmacocinética de los antimicrobianos durante el embarazo y la lactancia. Antimicrobiano
Suero Fetal (%)*Suero Materno
Riesgo Fetal
Suero RN (%)**Suero materno
Leche humana (%)***Suero Materno
Riesgo neonatal
Ampicilina
25
No
100
11
No
Amoxicilina Amox-Clavulanato
20
No No Desconocido No
25-33
5 Bajo 0.4 Ausente 3.5
No No
Carbenicilina Dicloxacilina Oxacilina Penicilina G Piperacilina Cefalotina Cefaclor Cefalexina Cefazolina Cefoperazone Cefuroxime Cefotaxime Ceftazidime Ceftriaxona Cefepime Ticarcilina/Ac. Clavulánico Amikacina Gentamicina Estreptomicina Kanamicina Isepamicina
-
50-100 10-30 10-15 44 -
10-25 -
25 30 70 20-30 25-55 20 20 --
Cloranfenicol Metronidazol Vancomicina TMP/SMX (@)
16-41
No No No
No No
60
2
No
20-50 20-33 -
1.5
No No
18-25
3 3-8 7 3-4
No
20
0.5mg/l L de leche
No No
Bajo 50 50
No No No
25 54
NO
No No No
-
55
Ototoxicidad
--
77 20 20 2-10 -
6-46 25-36 100 100 20 100/70-90
No
2
20 30-40 10-40
--
6 1
No No No No
2-4
Ototoxicidad Ototoxicidad Ototoxicidad
50-100 -
Roxitromicina Clindamicina Lincomicina
No No
-
Oxitetraciclina Oxacilina Doxiciclina
Eritromicina Azitromicina Claritromicina
0-10 10-15 100
No
-
50-100
Minociclina Tobramicina Meticilina
50-100
16-50 34-46 10-40
Tetraciclina
Oxiciclina
No No -
-
Ototoxicidad Displasia dental inhib. del crecimiento óseo Idem Idem Tetra
-
-
60-70
25-150
10-15
20-140 3.5
Idem Tetra Idem Idem
baja 77
3.5 8-26
No
5-20
50
No No No No No Depresión de médula ósea Teratogenicidad Desconocido Hemolisis (G6PD)**** Kernicterus potencial Teratógeno
30-40
-
30-40
30 0.05
46 25 30-80
38-50 13-93 100
100
100 33-66 125/10
85-50
Concentración en suero fetal en relación a niveles del suero materno. ** Concentración en suero de recién nacido en relación a niveles del suero materno. *** Porcentaje de excresión en leche humana en función de la concentración en suero materno **** En pacientes con deficiencia de Glucosa 6 Fosfasto-Deshidrogenasa. @ Trimetoprim-Sulfametoxazol.
No No
No Decoloración dental Displasia dental Idem No Idem Tetrac Idem Idem
No No No No No No Sindr. Gris Náusea, vómito Desconocido Hemolisis (G6PD) Kernicterus
912
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
CUADRO 84-3B. Farmacocinética de los antimicrobianos durante el embarazo y la lactancia (continuación). Antimicrobiano
Suero Fetal (%)*Suero Materno
Riesgo Fetal
Suero RN (%)**Suero materno
Leche humana (%)***Suero Materno
Riesgo neonatal
Nitrofurantoína
100
Hemolisis (GóPD)
Ácido nalidíxico Imipenem Merópenem
26
Hemolisis Act. convulsiva potencial Idem (menor) -Bajo riesgo
100 -
13-25 13 -
Hemolisis (GóPD) Hemolisis
Aztreonam Isoniacida Rifampicina Ethambutol Ofloxacina Ciprofloxacina Pefloxacina Levofloxacina Anfotericina B Acyclovir
100
Alto
-0.1-0.6 100
33
No
33
20-60
Desconocido -
Pble, seguro
100
Desconocido 96-112
-
-
-
Nefrotoxicidad
—
No
Neuropatía Convulsiones Hepatotoxicidad Desconocido
100 50 100
Zidovudina Zalcitabina
100
Didanosina
9-37
>100
Nefrotoxicidad reversible
* Concentración en suero fetal en reloción a niveles del suero materno. ** Concentración en suero de recién nacido en relación a niveles del suero materno. *** Porcentaje de excresión en leche humana en función de la concentración en suero materno **** En pacientes con deficiencia de Glucosa ó Fosfasto-Deshidrogenasa. @ Trimetoprim-Sulfametoxazol.
CUADRO 84-4. tsíudios preclínico y clínicos del uso de antirretrovirales en el embarazo. Fármaco antirretroviral
Paso placentario (relación farmacológica recién nacido: madre)
Zidovudina Didanosina
0.85 0.5
Lamivudina
1.0
Nevirapina Ritonavir Saquinavir Nelfinavir
1.0 Bajo
Delavirdina Zalcitabina Stavudina
Desconocido Desconocido Se desconoce 0.30-0.50 (monos rhesus) 0.76 (monos rhesus)
Efavirez
1.0 (animales)
Indinavir
Bajo (animales)
ANTIMICROBIANOS DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
913
CUADRO 84-5. Categorías de antimicrobianos en el embarazo. Fármaco Antibacterianos Penicilina
Categoría
Fármaco
B
Antifúngicos Anfotericina B
B B
Fluconazol Fluocitocina
C C B B D
Itraconazol Ketoconazol Terbinafina Antiparasitarios
Gentamicina Netilmicina
C D
Tobramicina
D B -
Penic. + Inh. B. lactamasa Cefalosporinas Moxalactam Imipenem/Cilastatina Aztreonam Merópenem Amikacina
Eritromicina Estolato de E Azitromicina
B
Claritromicina Cloranfenicol
C -
Clindamicina Fíuoroquinolonas Metronidazol Nitrofurantoína
c B -
Fármaco
B
Antirretrovirales
C C C
Zidovudina Didanosina Zacitabina
C B
Lamivudina
C
Stavudina Nelflnavir Nevirapina
Ivermectina Mebendazol
B C
Delavirdine Abacavlr
Mefloquina Pentamidina
C
Prazicuantel Primaauina Pirimetamida Quinina
B
Saquinavir Ritonavir Indinavir Efavirenz
Cloroquina
Quinidina Eflonithine Antivirales Amantadina
Sulfonamidas Tetraciclinas Trimetoprim
C D C
Rivabirina Rimantadina Aciclovir
Vancomicina Fosfomicina
B B
Ganciclovir Famciclovir Valaciclovir Foscarnet
ABCDX-
Categoría
c
c c X
c c c X
c B
c
B B
Categoría
Cidofovir Antifímicos Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina Rifabutin Dapsona Otros Talidomina
C B C C
c
B
c c c
B B C
c c c
c c D B
c X
C
No hoy evidencia de riesgo en la mujer embarazada ni para el producto de la gestación. En estudios en animales, se demuestra que hay riesgo para el feto, no hay estudios concluyentes en humanos. No ha sido demostrada la seguridad en estudios animales, su uso no se limita al riesgo potencial (el beneficio puede exceder el riesgo). Riesgos fetales en el humano, los beneficios podrían superar los riesgos. Anormalidades fetales en humanos, el riesgo es mayor que el beneficio.
te ra p é u tic a y con a lg u n o s g érm en es en p a rtic u la r: estafilococo, enterobacterias y bacilos gramnegativos no ferm en tad o res, p rin cip alm en te. La terap éu tica no se modificará sólo con base en el antibiograma; se requiere interpretar esta información en conjunto con la evolución clínica del paciente.
BIBLIOGRAFÍA AMA D rug evaluaíions: AMA Department O f Drugs. 3a. ed. PSG Publishing Company Inc., Littleton, Mass., 1977. Arguedas, A., Sifuentes-Osomio, J., Loaiza, C. y cois.: An o pen, m u ltic e n te r c lin ic a l trial o f p ip e ra c illin / tazobactam in the treatment o f pediatric patients with intrabdominal infections. J. Chemother., 1996, 8:130. Cuadro Básico de Medicamentos del Sector Salud. Consejo de Salubridad General. México, 1998. Deresinski, S.: Principies o f antibiotic therapy in severe infections: optimizing the therapeutic approach by use
o f laboratory and clinical data. Clin. Infecí. D is., 2007;45 (Suppl 3): S I77-83. Hirsh, M. S. y Swartz, M. N.: Antiviral agents (First o f two parts). N. Engl. J. Med., 302: 903, 1980. Hirsh, M. S. y Swartz, M. N.: Antiviral agents (Second of two parts). N. Engl. J. M ed, 302: 903, 1980. Kagan, B. M.: Antimicrobial therapy. Edit. W. B. Saunders, Co., Philadelphia, 1970. Kumate, J.: A ntibióticos y Quim ioterápicos. Ediciones Médicas del Hospital Infantil de México. México, D. F , 1981. Martínez, M., Espinoza, L. E., Ramírez, M. L., Pérez, M. A., Tanaka, J., Santos, J. I.: Patrón de Resistencia de Enterobacterias aisladas de pacientes con infecciones graves en un h o sp ita l p ed iá tric o . En C ongreso In ternacional de Infectología. C hihuahua, Chih. Asociación Mexicana de Infectología, 1991 ;73. McCraken, G. H. Jr. y Finland, M.: Contemporary Standards o f human research and therapeutics. Vol. XII. Futura Publishing Company. N. Y., 1977.
914
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Miranda, N.M.G., Belmont, M.L., Villasis, K.M.A., Penagos, P.M., B ernaldez, R .R., Solórzano S.F.: Em pirical antim icro b ial therapy in p ed iatric p atien ts w ith neutropenia and fever: risk factors for treatment failure. Arch. Med. Res; 29:331, 1998. Miranda, N.M.G., Solórzano, S.F., Guiscafré, G.H., Leaños, M.B., Echaniz, A.G., Camalla, B.M.N., Palafox, T.M., M uñoz, H .O .: S tre p to c o c c u s p n e u m o n iae: low frequency o f penicillin resistance and high resistance to thrimetoprim-sulfamethoxazole in nasopharyngeal isolates from children in a rural area in México. Arch. Med. Res., 28:559, 1997. Miranda, N.M.G., Leaños, M.B., Vilchis, P.M., Solórzano, S.F.: In Vitro activity effects o f com binations o f cephalotin, dicloxacillin, imipenem, vancomycin and amikacin against meticillin-resistant Staphylococcus spp. strains. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob., 2006; 5:25. Neu, H.C.: Quinolone antimicrobial agents. Ann. Rev. Med., 1992;43:463. Nelson, J. E.: Current therapy in pediatric infections disease. 2a. ed. B. C. Decker, Inc. Philadelphia, 1988. Reed, M. D., Gooch, W. M. III, Minton, S. D., Tanaka-Kido, J., Santos, J. I., Y am ashita, T. S., Blum er, J. I.: Ceftizoxime in neonates and infants during the first six months o f life. DICP Ann. Pharmacother., 25: 344; 1991. Reese, R E ., Betts. R.F.: A practical approach to Infectious Diseases. 4th Ed. Little Brown Co. Boston 1996. Romero, R. J., Nieto, Z. J., Santos, J. I.: Monoterapia con ticarcilina, ácido clavulánico (TAC) vs. ampicilinaamikacina metronidazol (AAM). Estudio comparativo en niños con a pendicitis p erfo ra d a y p e rito n itis bacteriana secundaria. World Congress o f Pediatrics. Río de Janeiro, 1992.
Gilbert, D.N., Moellering, R.C., Sande, M.A.: The Sanford G uide to A n tim ic ro b ia l T h erap y 2000. E dit. Antimicrobial Therapy, Inc. U.S.A 2000 Santos, J. I., De la M aza y Tanaka, J.: A ntim icrobial susceptibility o f selected bacterial enteropathogens in Latin America and worldwide. ScandJ. Gastroenterol. 24 (Suppl 169), 28-33; 1989. Sharland, M: SACAR Paediatric Subgroup. The use of antibacterials in children: a report o f the Specialist Advisory Com m ittee on A ntim icrobial Resistance (S A C A R ) P a ed ia tric S u bgroup. J. A n tim icro b . Chemother., 2007;60 (Suppl 1): ¡15-26. Smith, H.: Antibiotics in clinicalpractice. 3a. ed. University Park. Press Baltimore London-Tokyo,1977. Solórzano, S.F., Leaños, M.B., Miranda. N.M.G.. Díaz. PH.: Additional information o f antimicrobial susceptibility o f enterococci in México. Rev. Invest. Clin.. 48:407, 1996. Solórzano SF, Miranda NMG, Diaz PR, Bernaldez RR, Díaz BS, Rivera MH, Díaz PH. Amikacina en una dosis al día en niños neutropénicos con fiebre. Rev. Invest. Clin., 48:13, 1996. T acconelli E, C ataldo MA. A ntim icrobial therapy o f Staphylococcus aureus bloodstream infection. Expert Opin. Pharmacother., 2007;8:2505-18. Tanaka Kido, J., Ortega, L. y Santos, J. I.: Comparative efficacies of aztreonam and chloramphenicol in children with typhoid fever. Pediatr. Infect. Dis. 9:44; 1990. W agstaff, A .J., Faulds, D., G oa, K.L.: A cyclovir: A reappraisal o f its antiviral activity pharmacokinetic properties ande therapeutic efficacy (Review). Drugs. 47:153,1994. Weinstein. L. y Fields. B. N.: Seminars in infectious disease. Straton Intercontinental Medical Book Corporation. N.Y., 1978.
SECCION E PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
XXI. iNMUNOPROFILAXIS QUIMIOPROFILAXIS
y
Capítulo 85 INMUNIZACIONES Y VACUNAS
PRINCIPIOS BÁSICOS Y OBJETIVOS DE LA INMUNIZACIÓN La inmunización es el proceso de inducción o provisión de inmunidad artificial, en un individuo susceptible, mediante la aplicación de m aterial inm unobiológico. Puede ser inmunización activa, (aplicación de vacunas o toxoides) o inmunización pasiva (empleo de anticuerpos humanos o sueros heterólogos). La inmunización activa o vacunación, tiene por objeto la inducción de inmunidad específica y permanente, mediada p o r a n tic u e rp o s o p o r c é lu la s, c o n tra un an tíg e n o (inmunógeno) que puede ser un microorganismo vivo o inactivado, o sus productos. Mediante la inmunización activa se busca imitar, hasta donde sea posible, las consecuencias inmunitarias de la infección natural sin ninguno de sus inconvenientes, el grado de aproximación que alcanza una vacuna es la calificación adscrita a este procedimiento. Otros objetivos de la vacunación son: que la inmunidad conferida se obtenga en un lapso corto, a la edad más temprana posible y sin reacciones indeseables asociadas. La inm unidad conferida por la enfermedad natural y por la vacuna es parecida; sin embargo, la vacunación activa no conlleva el riesgo de la enfermedad. Otro beneficio de la inmunización activa es el que pueda reducir el número de portadores y poner obstáculos a la circulación del agente infeccioso. Aumentar la inmunidad de la comunidad (también conocida como inmunidad de rebaño) contribuye indirecta pero eficazmente a disminuir las oportunidades de infecciones entre los susceptibles. Sin
embargo, la inmunidad del vacunado con todo y ser muy importante, no siempre es la meta final. Tal es el caso de la vacunación contra rubéola, en la cual la estrategia de la inmunización va dirigida a interrumpir la diseminación del agente infeccioso hacia el grupo susceptible de mayor riesgo que son las mujeres embarazadas no inmunes, ya que la probabilidad de tener un producto con m alformaciones c o n g é n ita s (sín d ro m e de ru b éo la co n g é n ita ) com o consecuencia de la infección por rubéola durante el primer trim estre de la gestación, es siete veces m ayor que en embarazadas inmunes o que no padecen rubéola. En contraste, la inmunidad pasiva, proporcionada mediante la administración de anticuerpos humanos (inmunoglobulinas) o derivados de animales (antitoxinas o sueros heterólogos), confiere protección transitoria. El m ejor ejemplo de la inm unidad pasiva es la tran sferen cia p la cen ta ria de anticuerpos IgG (G l, G2, G3 y G4) de la madre al feto a partir de la octava semana del embarazo hasta llegar a los mismos niveles del plasma materno, dando como resultado un estado de inmunidad pasiva en el recién nacido por un período de dos a seis meses. Por consiguiente, el recién nacido recibe el perfil de anticuerpos IgG que posee la madre. Los anticuerpos matemos brindan una protección diferenciada, ya que son más eficientes para algunas enfermedades como sarampión, rubéola y tétanos que para otras como poliomielitis y tos ferina. En situaciones específicas, la falta de una vacuna aceptable o la im posibilidad de inducir inmunidad inm ediata, ha justificado el empleo de anticuerpos preformados en seres
918
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
humanos o en animales para conferir protección pasajera contra algunas infecciones hasta que se desarrolle la in m u n id ad ac tiv a . P or eje m p lo , la a p lic a c ió n de g a m m a g lo b u lin a e stá n d a r com o p ro fila x is pre y postexposición a hepatitis A para prevenir o disminuir la enfermedad, también se pueden aplicar como profilaxis p o ste x p o sic ió n las g a m m a g lo b u lin a s h ip e rin m u n es específicas contra tétanos, rabia, hepatitis B y varicela. El em pleo de gam m aglobulina m odificada para uso endovenoso, (IglV), está indicado para proveer de anticuerpos a individuos con hipo-gammaglobulinemia, como tratamiento inm unorregulador inespecífico para la enferm edad de Kawasaki así como de algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La protección pasiva no sólo se confiere con anticuerpos, el empleo de interferón o de sus inductores, y las transfusiones de granulocitos son otros ejemplos de inmunidad pasiva humoral y celular respectivamente, en los que se trata de aportar el elemento faltante y necesario para instaurar un estado de inmunidad ante infecciones específicas o de origen desconocido. En todos los casos anteriores se trata de soluciones temporales y de ninguna manera son alternativas al procedimiento de la inmunización activa que produce estados de inmunidad más permanentes.
Memoria inmunitaria El desarrollo de un estado más receptivo en rapidez y eficacia ante estímulos antigénicos ulteriores a la inmunización, es una condición indispensable para todas las vacunas. En el caso de las in m u n izacio n es co n tra tétan o s, d ifteria, poliomielitis, sarampión, rubéola y parotiditis, se induce una memoria inmunitaria activa, lo cual es un factor importante para la permanencia prolongada del estado de inmunidad; en las vacunas de la rabia, cólera y tifoidea, la memoria no es muy eficiente y es preciso volver a vacunar, aplicando “refuerzos” con periodicidad variable (en el caso de la rabia en un lapso no menor de un año). Las vacunas antivariolosa, de influenza y de la peste ocupan un lugar intermedio. En el caso de la influenza, la primera infección por el virus condiciona un estado de reactividad inm unitaria en las futuras infecciones lo que resulta en una respuesta preferente hacia la variante antigénica del virus original, además de inmunidad cruzada correspondiente al virus de la infección más reciente. La memoria inmunitaria permite m antener los niveles protectores en los casos de infecciones repetidas, v. gr.: rubéola, varicela, parotiditis y sarampión; en este último caso, los anticuerpos generados por la primera estimulación se producen de manera continua y son capaces de ofrecer protección hasta por 65 años.
PROGRAMA DE VACUNACIÓN UNIVERSAL El programa de vacunación universal en México se inició con seis biológicos (BCG, DPT, OPV y antisarampión) en 1973, un año antes de que se iniciara el Programa Ampliado
de In m u n izació n p o r la OM S con los m ism os seis biológicos (cuadros 85-1 y 85-2). En 1998, después de 25 años con el esquema clásico del PAI de seis biológicos, se amplió el esquema básico de vacunación universal con la in tro d u c c ió n de la v a c u n a c o m b in a d a trip le v ira l (sarampión-rubéola-parotiditis), y en 1999 con la vacuna de H. influenzae b unida a la vacuna cuádruple, DPTH epatitis B para (vacuna p en tav alen te). Este nuevo esq u em a in c re m e n tó la p ro te c c ió n de seis a d iez enfermedades en menores de cinco años. Estas vacunas son registradas en la Cartilla N acional de Vacunación (figura 85-1), documento oficial que garantiza la gratuidad de las vacunas y sirve para registrar las vacunas aplicadas, así como el peso y talla de niños y adolescentes. Desde la introducción de la vacuna, con la aplicación de tres dosis sin refuerzo se ha documentado un descenso importante en infecciones invasivas por Hib y desde 2006 no se han registrado casos de meningitis en niños vacunados. Por otro lado, desde 1990 no se han registrado casos de poliomielitis, ni de difteria desde 1991. Durante este mismo periodo se han registrado las cifras más bajas de tos ferina, té ta n o s n eo n atal y tu b e rc u lo sis m e n ín g ea y se ha in terru m p id o la c ircu la ció n a u tó cto n a del virus del sarampión desde 1996 (cuadro 85-3). Al finalizar el año 2000, las coberturas de vacunación con esquema completo para niños de un año se aproximaron a 95% y a más del 98% en niños de uno a cuatro. En el año 2001, se amplió el esquema de vacunación para incluir a la población adolescente En el 2003, por primera vez en la historia de vacunación mexicana, las coberturas con esquema completo en niños de un año. rebasaron el 95° o. En su momento, estas cifras colocaron a México entre los países con las más altas coberturas del continente. Ante la amenaza inminente de la pandemia con influenza aviaria, durante la Tercera Semana Nacional de salud del 2004 se inició la vacunación con la vacuna trivalente de influenza inactivada niños entre seis y 23 meses de edad, manteniendo este esquema hasta la fecha (figura 85-2).
ESQUEMA BÁSICO DE VACUNACIÓN UNIVERSAL PARA MENORES DE SEIS AÑOS Hasta el 2006, el esquema para básico para menores de seis años en México incluía once biológicos: BCG, OPV, DPTHB-Hib (Vacuna Pentavalente), influenza, y SRP. A p artir del año 2007, se m odificó el esquem a de vacunación reemplazándose las vacunas antipoliomielítica oral tipo Sabin y pentavalente con componente pertussis de células com pletas (D PT+HB+H ib) por las vacunas p e n ta v a le n te con co m p o n e n te p e rtu s s is a c e lu la r (DpaT+Hib+VPI) y vacuna antihepatitis B infantil, sin embargo a fines del 2007 aún no se ha uniform ado el cam bio del esquem a por lo cual a co n tin u a ció n se describen. Los b io lógicos que actualm ente se están aplicando en México (figura 85-3).
919
INMUNIZACIONES Y VACUNAS CUADRO 85-1. Desarrollo histórico de las primeras vacunas para uso en humanos. Vacuna
Año
Características
Viruela Rabia
1798 1885 1911 1955 1967 1895-1896 1975 1984 1895-1896 1897 1923 1926 1981 1927 1927 1935 1936 1938 1954 1957 1949 1958-1960 1962 1967 1962 1968 1971 1973 1976 1982 1978 1978 1980 1998 2000 2006
Virus atenuados (vaccinio) Virus atenuados (médula espinal de conejo) Virus atenuados (cerebro de conejo): Sample Virus inactivados (cerebro de ratón lactante): Fuenzalida Virus inactivados (células humanas animales y animales diploides) Bacterias muertas Bacterias atenuadas [S.typhi Ty21 a) Polisacárido capsular Vi Bacterias muertas Bacterias muertas Toxoide Bordetella pertussis muertas Vacuna anti pertussis acelular Toxoide Mycobacterium bovis atenuados Virus atenuados Virus atenuados Ricketssias muertas Virus inactivados Virus atenuados Virus inactivados Virus atenuados (Edmonston B) Virus atenuados en fibroblastos de embrión de pollo (Schwarz) Virus atenuados en células diploides humanas (Edmonston Zagreb) Virus atenuados Vacuna de polisacárido C Vacuna de polisacárido A Virus atenuados Suspensión de antígeno de superficie inactivado Vacuna recom binante de antígeno de superficie Virus inactivados Vacuna de polisacáridos Vacuna de polisacárido b Virus atenuados Vacuna de polisacáridos Recombinación genética de los virus (serotipos 16 y 18)
Tifoidea
Cólera Peste Difteria Tos ferina Tétanos BCG Fiebre amarilla Influenza Rickeffsia prowazekii Poliomielitis Parotiditis Sarampión
Rubéola N. meningitidis Varicela Hepatitis B Hepatitis A S. pneum oniae H, influenzae Rotavirus S. pneum oniae pentavalente VPH
CUADRO 85-2. Cambios al Esquema Nacional de Vacunación Universal en México. Año
Vacuna
1991
Refuerzo sarampión (6 años)
1997
Refuerzo TD (12 años)
1998
Parotiditis, rubéola (SRP)
1999
Hepatitis B, H. influenzae B (HB, Hib, DTwP)
2000
Sarampión, rubéola (SR)
2007
DTaP, Hib, Polio inactivada
BCG Contiene bacilos atenuados de Mycobacterium bovis. La cepa original de Calmette y Guerin, de donde adquiere su nombre esta vacuna, ha sufrido modificaciones en diversos países. En México se utiliza la cepa danesa 1331 y cada
dosis de 0.1 mi contiene, como mínimo, 200,000 bacilos vivos atenuados, identificados como unidades formadoras de colonias (UFC). Confiere protección contra las formas extrapulm onares de la tuberculosis, principalm ente la m eníngea, así como contra la disem inación miliar. La eficacia varía con la cepa utilizada, pero puede llegar hasta el 80% y perdura durante 10 a 15 años. También confiere protección parcial contra la lepra tuberculoide. De preferencia se debe aplicar en el período neonatal, por vía intradérmica. Deja cicatriz que dura toda la vida. En menos del 1% puede causar linfadenitis cuya duración varía de uno a seis m eses. La in fe cció n g e n e ra liz a d a es extraordinariamente rara. Por vía subcutánea puede causar abscesos. Está contraindicada en recién nacidos con peso inferior a 2,000 g y en pacientes inmunodeprimidos.
INFEOTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
920
V Gratuidad de todas las vacunas
Cartilla y Documento oficial para realizar
Nacional de Vacunación
trámites oficiales
V Seguimiento de esquema de vacunación por los padres y personal de salud
8e$gee?aac¡iKtei!fó
m# • #
|gS
íi9
V Vigilancia nutricional de peso y talla Sistema Nacional de Salud
FIGURA 85-1. Cartilla Nacional de Vacunación. CUADRO 85-3. Casos de enfermedades prevenibles por vacunación en México en el periodo 1990-2004. Polio Difteria Sarampión Pertussis Tétanos neonatal TBC meníngea
1994 0
1990 7
1991 0
1992 0
0 68,782
1 5,077
0
0
846
172*
1,177
194
2 15
149
599*
137
146
l 37
98
83
102
72
48
38
61
45
1993 0
1995 0
1996 0
1997 0
1998 0
0
0
0
0
0
l 28
12
2
0
0
15
32
593*
188
67
64
44
25
48
39
29
1999 0
2002 0
2004 0
2000 0
2001 0
0
0
0
0
0
0
0
30
0
0
44
64
92
53
218
214
97
137
15
9
6
11
6
4
25
18
11
12
3
3
2003 0
* Nueva definición de caso Fuente: Anuarios de morbilidad, SSA.
Antipoliomielítica (OPV o Sabin) Es una vacuna de virus atenuados con los tres serotipos que causan la poliomielitis. Cada dosis (habitualmente en dos gotas) contiene 1,000,000 de dosis infectantes de 50% del cultivo de tejidos (DICT 50) del tipo I, 100,000 del tipo II y 600,000 del tipo III. Con tres dosis su eficacia es cercana al 100%. Se administra por vía oral, idealmente a los 2,4 y 6 meses de edad (esquema básico) en forma simultánea a la DPT. Es recomendable administrar también una dosis adicional a los recién nacidos, así como durante las vacunaciones masivas (Semanas Nacionales de Salud) inclusive en niños que hayan terminado su esquema básico, ya que el propósito principal de ellas es interrumpir la eventual circulación del polio virus silvestre. G e n e ra lm e n te no p ro d u c e e f e c to s a d v e rs o s . Excepcionalmente es capaz de producir parálisis, sobre todo
cuando se aplica a individuos mayores de 18 años. Se estima la aparición de un caso por cada 2.6 millones de dosis. Aún así, se considera la vacuna ideal contra la poliomielitis, por las características de la inmunidad que induce, su bajo costo y fácil administración, cualidades que la han convertido en el instrumento ideal para erradicar la enfermedad. Sólo está contraindicada en pacientes inmunodeprimidos. En M éxico, se han re g istra d o dos casos de polio postvacunal (VAPP) en los últimos diez años después de la aplicación de más de 400 millones de dosis de OPV aplicadas entre el esquema universal y semanas nacionales de salud con vacunación indiscriminada a los menores de cinco años. No hay duda que la aplicación de la vacuna de poliovirus inactivados (IPV ) dism inuye el riesgo de VAPP. Sin embargo, tanto la OMS como la OPS siguen recomendando la aplicación de OPV mientras exista circulación del virus silvestre de la polio en el mundo. Es importante señalar que
921
INMUNIZACIONES Y VACUNAS
87 1995
1997
1996
1998
1999
2002
2000
2004
2003
2005
Años
FIGURA 85-2. Coberturas de vacunación en niños de 1 año. 1995-2005. Fuente: Consejo Nacional de vacunación.
Esquema de Vacunación 2007 Nacimiento BCG
1a Hep B
2 meses
4 meses
6 meses
la
2a
3a
Pentavalente
Pentavalente
Pentavalente
Acelular
Acelular
Acelular
2a Hep B 1a Rotavirus
7 meses
12 meses
18 meses
35
óaños DPT
Hep B 2a Rotavirus
laPneumo7V 2aPneumo7V
3aPneimo7V 1a Anti-influenza
2a /Vin-snílueriza
Refueízo anual Mtmfluenza octubre a cfiaembre VOP (Scbin) en la y 2a Semanas Nacionales de Sdud
FIGURA 85-3. Esquema básico de vacunación universal.
2a SRP
922
INFECTOLOGIA CLINICA KUMATE-GUTIERREZ
existe información publicada sobre disminución significativa de la producción de anticuerpos anti-PRP de Hib cuando se administra concomitante con IPV como será el caso con la aplicación de la vacuna pentavalente con DTaP
Vacuna pentavalente: DPT-HB+Hlb La vacuna se utiliza para prevenir difteria, tos ferina, tétanos, hepatitis B e infecciones invasivas por H. influenzae tipo b. es la DPT+HB+Hib. Cada dosis de 0.5 mi contendrá no más de 30 L f de toxoide diftérico; no más de 25 L f de toxoide tetánico y un máximo de 10 - 15 x 109 células muertas de Bordetella pertussis adsorbidas en gel de sales de aluminio y 10 mg de antígeno de superficie de hepatitis B, HBsAg, como proteína recombinante. Esta formulación líquida se utiliza como diluyente para reconstituir la vacuna liofilizada contra Haemophilus influenzae, (cada dosis contiene no menos de 10 mg de polisacárido capsular tipo b de H. influenzae conjugado a toxoide tetánico) y constituir una vacuna con cinco antígenos o pentavalente. Indicaciones: para la inmunización activa contra difteria, tos ferina, tétanos, hepatitis B e infecciones invasivas por H. influenzae b; Administración: intramuscular profunda, en la cara antero lateral externa del muslo en los menores de un año, si es mayor de un año de edad, en la región deltoidea. Grupo de edad: niños m enores de dos años. Esquema: tres dosis de 0.5 mi, administradas a los dos, cuatro y seis meses de edad. Contraindicaciones: padecimientos que involucren daño cerebral, cuadros convulsivos o alteraciones neurológicas sin tratamiento o en progresión (el daño cerebral previo no la contraindica). Tampoco se administrará a niños con historia personal de convulsiones u otros eventos graves (encefalopatía) tem poralm ente asociados a dosis previas de la vacuna. Se difiere su aplicación en padecimientos febriles agudos (superiores a 38.5° C), enfermedades graves con o sin fiebre. En personas transfundidas o que han recibido inmunoglobulina, esperarán tres meses para ser vacunadas. Desde la introducción de la vacuna pentavalente en nuestro esquema nacional de vacunación en 1999, se han aplicado aproxim adam ente 55 m illones de dosis de la vacuna pentavalente (DTwP-HB-Hib) a ocho cohortes y media de niñas y niños. Durante esos ocho años y medio hemos visto una virtual y dramática desaparición de enfermedad invasiva por Hib sin haber registrado un núm ero inusitado de reacciones tem poralm ente asociadas en el Programa de R eg istro de E v en to s T em p o ralm en te A so ciad o s a Vacunación (ETAV) que el Consejo instituyó en el 2002.
Vacuna Pentavalente con componente pertussis acelular (DpaT+Hib+VPI): Cuatro dosis, a los dos, cuatro, seis y dieciocho meses de edad. En el caso de aquellos menores que inicien el esquema en una edad más avanzada, los intervalos para la aplicación de las dosis serán de dos meses entre la primera y la segunda dosis, dos meses entre la segunda y la tercera dosis, y de
doce meses entre la tercera y la cuarta dosis, finalizando siempre su aplicación antes de cumplir cinco años de edad. Las vacunas acelulares de tosferina, DTaP, son menos reactogénicas que las vacunas de células completas, DTwP. Se dice m enos p orque hay re p o rte s de re a c c io n es im portantes, com o es la hinchazón de extrem idades, temporalmente asociadas a la aplicación como refuerzo, (4a dosis) de nueve de doce vacunas acelulares de pertussis. Sin embargo se ha reportado una disminución de producción en cantidad y calidad de anticuerpos anti-PRP de Hib cuando ésta se combina con distintas vacunas acelulares (DTaP) comparado con combinaciones que contienen DTwP. En el mes de junio del 2006 se publicó en una revista prestigiada de los CDC que el incremento de enfermedad clínica por Hib en Inglaterra, se ha asociado a vacunación combinada con DTaP-Hib. En este mismo artículo se demuestra que la razón estriba en el efecto de las vacunas acelulares sobre la concentración y afinidad de los anticuerpos, anti-PRP de Hib, producidos. El Comité Técnico Asesor Sobre Políticas de Vacunación (ACIP) de Estados Unidos (en el cual desde 1997, México es miembro con voz pero sin voto) y la Academia Americana de Pediatría, en el 2006 recomiendan que el esquema primario de Hib se aplique por separado cuando se utiliza una vacuna DTaP. "'Los productos de la combinación DTaP/Hib no deben utilizarse en la vacunación primaria de bebés de 2, 4 y 6 meses de edad, pero pueden utilizarse como refuerzos después de cualquier vacuna Hib. La última dosis de la serie debe ser administrada a los e” 12 meses de vida.”
Antihepatitis B (menor de un año): El riesgo de no vacunar recién nacidos contra Hepatitis B en México no es alto por la baja seroprevalencia del estado portador (Ag VHBs) y por lo tanto muy por abajo de los criterios de la OMS para aplicar la vacuna en recién nacidos cuando la seroprevalencia de Ag VHBs > 2%. De acuerdo a la Encuesta Nacional de Seroprevalencia de 1996, en una muestra probabilística con representación sectorial de todo el país, la detección de antígeno de superficie de virus de hepatitis B fue sólo del 0.1%. Estos datos concuerdan con la evaluación de Valdespino y Sepúlveda. De 12,014 sueros seleccionados aleatoriamente para Anti-VHBc y Ag VHBs de la. E ncuesta N acional de Salud 2000 los autores encontraron seroprevalencias de Anti-HBc de 3.3% (IC: 95%: 2.8-3.9) y Ag VHBs de sólo 0.21% (0.11-0.37). Otros estudios mexicanos en grupos de alto riesgo han encontrado seroprevalencias de Ag VHBs de 0.2 al 1.9% y un estudio de sero p rev alen cia en m ujeres em barazadas reporta seroprevalencia de estado portador de 1.65%) en áreas que se pueden considerar de alto riesgo (Tijuana, Ciudad Juárez, Cancún, Acapulco y DF). No obstante, con la implantación del nuevo esquema, la aplicación de la vacuna contra hepatitis B se aplicará en tres dosis por separado, de la siguiente manera: al recién nacido y a los dos y seis meses de edad. Esta vacuna deberá
INMUNIZACIONES Y VACUNAS aplicarse a los niños que iniciarán o completarán su esquema con vacuna pentavalente acelular (DpaT+Hib+VPI). En el caso de que los menores no sean vacunados dentro de las primeras doce horas de nacidos, los intervalos de aplicación serán de dos meses entre la dosis inicial y la segunda dosis y de cuatro meses entre la segunda dosis y la tercera. En aquellos casos en que se utilice la vacuna pentavalente con com ponente p ertu ssis acelular (D p aT + H ib -V P I) para completar el esquema iniciado con la vacuna pentavalente con c o m p o n en te p e r tu s s is de c é lu la s co m p leta s (DPT+HB+Hib), la aplicación de vacuna antihepatitis B podrá realizarse simultáneamente con la aplicación de la pentavalente con el com ponente acelular, en sitios de inyección diferentes y considerar un intervalo de dos meses entre segunda y tercera dosis.
Vacuna contra el virus de influenza (vacuna antigripal) Las vacunas que se utilizan para prevenir la influenza contienen comúnmente dos subtipos del virus de influenza A (H3N2 y H1N1 en años recientes) y un subtipo de influenza B recomendadas por la OMS. Los virus que se utilizan se cultivan en embrión de pollo y posteriormente son inactivados con formalina o beta propiolactona. Las vacunas pueden ser de virus completos o virus fraccionados. Las vacunas de virus fraccionados se asocian con menos reacciones adversas cuando se aplican a niños. La vacuna contiene 15 ug de cada antígeno de hemaglutinina por dosis de 0.5 mi. La administración es por vía intramuscular, preferentemente en la región deltoidea del brazo izquierdo y se puede aplicar simultáneamente con la vacuna contra neumococo en el brazo contralateral. Para lim itar la transm isión de la en ferm edad a p ersonas en riesg o , se reco m ienda su aplicación a trabajadores de la salud y residentes de asilos para ancianos. Contraindicaciones: enfermedades febriles agudas, no se debe aplicar esta vacuna a personas con antecedentes de alergia a las proteínas del huevo. Recientemente se licenció en varios países una vacuna intranasal de virus vivos atenuados para uso en niños con el inconveniente de c o n serv ació n en bajas tem p eratu ras, lo que im plica requerimientos especiales de red fría y dificulta su aplicación en áreas rurales o de difícil acceso. En octubre de 2003, el ACIP del Centro para la Prevención y Control de las Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) recomendó la vacunación universal pediátrica al grupo etario de 6 a 23 meses de edad. De esta forma, la recom endación previa de vacunar a aquellos niños con factores de riesgo para desarrollar complicaciones asociadas con influenza se ha expandido para incluir en forma universal a todos los niños en este grupo poblacional. México, como líder vanguardista en inmunizaciones en el continente americano, ha incluido a la vacunación contra la
923
influenza dentro de sus prioridades. En la segunda reunión e x tra o rd in aria del C onsejo N acional de V acunación (CONAVA), celebrada el 5 de junio del año 2004. quedó asentado com o el acuerdo núm ero nueve, que: *‘las instituciones del Sistema Nacional de Salud iniciarán la vacunación antiinfluenza de manera universal durante la Tercera Semana Nacional de Salud, 2004. los universos se definirán de conformidad con disponibilidad de vacuna”.
Vacuna contra rotavirus Rotavirus es la causa más común de gastroenteritis en los niños pequeños en todo el mundo, incluyendo México. Puede provocar deshidratación grave debido a diarrea, vóm itos y fiebre y a nivel m undial es responsable de aproximadamente 500.000 muertes cada año, principalmente en países en desarrollo. En 1998, la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de una vacuna contra rotavirus de virus vivos para niños, llamada Rotashield (RV rh esus-hum ano tetra v ale n te: 3 virus reco m b in an tes, correspondientes a los serotipos G l, G2 y G4 humanos y una cepa del mono rhesus antigénicamente similar al serotipo G3 hum ano). Sin em bargo, un año después el ACIP recomendó el retiro de esa debido a una fuerte asociación entre la administración de Rotashield y obstrucción intestinal aguda (invaginación); la que aparecía en algunos niños durante la primera o segunda semana luego de la vacunación. Estudios subsecuentes de investigación encaminados al desarrollo y evaluación de otras vacunas en varios países demostraron dos vacunas de ' “segunda generación” eficaces y seguras de no provocar invaginación intestinal en niños. México fue el primer país del mundo en registrar una vacuna para prevenir la gastroenteritis que causa la infección por rotavirus, causa principal de diarrea y vómito graves en niños de entre 3 y 24 meses, y en el 2007 se incorporó al esquema básico de vacunación universal. Las dos vacunas registradas se administran por vía oral y tienen una eficacia similar para prevenir gastroenteritis severa por rotavirus. La vacuna monovalente parte de un virus humano (cepa G l, P ía ) y tiene una eficacia contra el 76% de las gastroenteritis por rotavirus, 83% contra g a stro e n te ritis por ro ta v iru s severa y 100% contra gastroenteritis por rotavirus que requieran intervención médica. Esta vacuna se administra en 2 dosis por vía oral. La primera a partir de las 6 a 14 semanas de vida y la segunda entre las 14 y 24 semanas. Iniciado el esquema, debe haber un intervalo mínimo de 1 mes entre ambas dosis. La vacuna pentavalente es una vacuna derivada de rotavirus bovinos y contiene las proteínas VP7 y VP4. Su eficacia es de 74.6% contra cualquier infección de rotavirus y 100% contra gastroenteritis por rotavirus severa. A diferencia de la vacuna monovalente, la administración de esta vacuna es en 3 dosis, entre las 6 y 32 semanas (la primera entre las 6 y 12), con un intervalo de 4 a 10 semanas entre ellas.
924
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
El esquema de vacunación óptimo son dos dosis: a los 2 y 4 meses de edad y ningún niño deberá recibir su primera o segunda dosis después de los seis meses de edad. A partir del 2007, se ha incluido en el esquema básico universal, la vacuna monovalente de rotavirus. El Instituto Mexicano del Seguro Social la está aplicando en forma universal a todo su derecho habiente por razones logísticas, la aplicación de esta v acu n a tam b ién es una a c tiv id a d p erm an en te circunscrita geográfica y epidemiológicamente a los 490 m u n ic ip io s con p o b lació n m ay o rm e n te in d íg en a. D ependiendo de la d isponibilidad presupuestal de la Secretaría de Salud, esta vacuna se incorporará a los niños de o tras lo c a lid a d e s y m u n ic ip io s co n fo rm e vayan cumpliendo los 2 meses de edad.
Vacuna conjugada contra neumococo (vacuna heptavaiente) Contiene polisacáridos capsulares de 7 serotipos de S. pneumoniae unidos a una proteína mulante no tóxica de la to x in a d ifté ric a C R M 197. La v a c u n a c o n tien e aproxim adam ente 2 ug de polisacárido capsular de los serotipos 4 , 9V, 14, 19F, 23F y oligosacáridos del 18C, 4 ug del serotipo 6B, 20 ug de la proteína acarreadora CRM 197 y 0.125 mg de aluminio como adyuvante. Los serotipos incluidos en esta vacuna así como con los que tiene potencial reactiv id ad cruzada (6A , 9A, 9L, 18B, 18F) fueron responsables en los Estados Unidos, durante el período de 1978 a 1994 del 86% de bacteriemias, 83% de meningitis y 65% para otitis media aguda en niños menores de 6 años. Se administra por vía intramuscular, en la cara anterolateral del muslo (músculo vasto extemo) y en niños mayores en la región deltoidea. El esquema propuesto de vacunación es de tres dosis a partir de los 2 meses de edad, con intervalos de 2 meses entre una y otra aplicación hasta los 6 meses y una dosis de refuerzo a los 12 a 15 meses de edad. La vacuna heptavaiente puede ser administrada al mismo tiempo que otras vacunas, utilizando sitios diferentes de inyección. Viene en suspensión inyectable, cada dosis de 0.5 mi. La vacuna ha mostrado ser eficaz contra enfermedad invasiva por neumococo, así como neumonía y otitis media aguda en menores de 2 años de edad, y reduce el estado de portador. Actualmente, la duración de la protección después de la inmunización con vacuna conjugada de neumococo se desco n o ce. N iñ o s en los que la v acu n ació n está recomendada: menores de 24 meses de edad, niños de 24 a 59 meses con infecciones de repetición por neumococo, asp le n ia an ató m ica o fu n cio n al, fístu la s de líquido cefalorraquídeo, infección por VIH, inmunocomprometidos o con enfermedades crónicas, que acuden a guarderías, o con infecciones frecuentes o complicadas de otitis media aguda. Sin embargo, estudios epidemiológicos de México, Argentina, Brasil, Chile, Colombia y Uruguay señalan que la vacuna heptavaiente sólo cubre el 65% de los serotipos mayormente asociados a infecciones invasivas; y en México
la eficacia se reduce a 60%, que aunado a su alto costo reduce beneficio de su implantación. No obstante, en el 2007 esta vacuna se ha incorporado a la Cartilla Nacional de vacunación con el siguiente esquema: La aplicación de esta vacuna es una actividad permanente circunscrita geográfica y epidemiológicamente a los 490 m u n icip io s con p o b lació n m ay orm ente in d íg en a.S e aplicarán tres dosis, a los dos, cuatro y doce meses de edad. Durante el 2006 se consideró la población de 2 a 23 meses de edad para iniciar el esquema, a partir de este año se vacunará a los niños nuevos conforme vayan cumpliendo los 2 meses de edad. Cuando un niño entre 2 y 11 meses de edad ha recibido la prim era dosis de vacuna contra neum ococo conjugada h ep tavaiente y no recibe por cualquier razón su segunda dosis a la edad correspondiente, se continuará con la segunda dosis de la misma vacuna en la edad en que se presente y la tercera dosis se dará a los seis meses después de la última aplicación. Es importante señalar que el Instituto Mexicano del Seguro Social inició la aplicación universal de esta vacuna a toda la población derechohabiente en 2007.
Vacuna Triple Viral (sarampión-rubéola-parotiditis) Es una vacuna liofílizada que contiene virus atenuados de sarampión (cepas Edmonston-Enders o Edmonston-Zagreb), rubéola (cepas R4 27/3 o Cendehill) y parotiditis (cepas Jeryl Lynn o Rubini) cultivados en células diploides humanas, en fibroblastos de embrión de pollo, en células de riñón de conejo o en huevos embrionados de gallina. Cada dosis de 0.5 mi contiene 1,000 UFP del virus del sarampión, 1.000 UFP del de la rubéola y 15.000 UFP del de la parotiditis. Cuando se aplica a edades en que los títulos de anticuerpos m aternos han desaparecido o declinado a títulos no protectores, la eficacia contra las tres enfermedades es superior al 95%. Indicaciones: para la inmunización activa contra sarampión, rubéola y parotiditis; se adm inistra por vía subcutánea. Grupo de edad: Se recomienda aplicar la primera dosis a los doce meses de edad y la segunda a los seis años o al ingresar a la escuela. Contraindicaciones: antecedente de reacciones anafilácticas a las proteínas del huevo o neomicina, pacientes inmunocomprometidos o con SIDA. Su aplicación se difiere en caso de fiebre mayor a 38.5° C.
Vacuna Triple Bacteriana (DPT) Es una preparación que contiene bacterias m uertas de Bordetelíapertussis, así como toxoides tetánicos y di ftéricos adsorbidos a hidróxido o fosfato de aluminio. Cada dosis de 0.5 mi contendrá no más de 30 Lf de toxoide diftérico; no más de 25 L f de toxoide tetánico y un máximo de 10 15 x 109 células muertas de Bordetelía pertussis adsorbidas en gel de sales de aluminio. Su eficacia es cercana al 100% para los toxoides tetánico y diftérico y de 80%) para la fracción pertussis, después de la serie primaria de tres dosis. La duración de la inmunidad no es vitalicia. El esquema básico de inmunizaciones es de
INMUNIZACIONES Y VACUNAS tres dosis por vía intramuscular, de preferencia aplicadas a los dos. cuatro y seis meses de edad. Actualmente se aplica como dosis de refuerzo, a los dos y cuatro años de edad. Despues de esta edad está contraindicada, por el riesgo de efectos indeseables graves atribuidos a la fracción pertussis. Es causa de eventos adversos leves, hasta en el 20% de los niños, tales como dolor y enrojecimiento local, fiebre, irritabilidad y malestar. Entre el 2 y 3% es causa de llanto continuo durante varias horas. Ocasionalmente produce convulsiones y reacciones anafilácticas severas. En la actualidad se dispone de vacunas acelulares con diversas fra c c io n es a n tig é n ic a s, que cau san m enos efe cto s secundarios, pero cuyo precio aún es muy elevado. Está contraindicada en niños con reacción anafiláctica o convulsiones en una aplicación previa, se pospone en niños con fieb re m ay o r de 38.5° C, e n fe rm ed ad g rav e, convulsiones o alteraciones neurológicas sin tratamiento.
VACUNAS QUE CUENTAN CON REGISTRO AÚN NO INCLUIDAS EN EL ESQUEMA DE VACUNACIÓN UNIVERSAL DE MÉXICO Además de las vacunas incluidas en el Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) de la OMS, numerosas vacunas se han desarrollado a lo largo del siglo XX. Todas ellas son descritas con mayor o menor amplitud, dependiendo de su importancia, en los capítulos correspondientes. Algunas han sido incluidas por diversos países en sus programas básicos de vacunación y por lo tanto su aplicación se ha generalizado.
Vacuna contra la hepatitis A Existen varios tipos de vacunas para la inmunización activa contra la infección por virus de la hepatitis A, algunas inactivadas y otras de virus atenuados, ambas han mostrado buena inmunogenicidad y tolerancia. Las vacunas de uso común en América corresponden a las cepas vacunales HM 175 y CR-326 F y GBM, cultivadas en células diploides h u m an as M R C -5, in a c tiv a d a s con fo rm a ld e h íd o y adsorbidas en gel de sales de aluminio como adyuvante. Existe la vacuna combinada de hepatitis A y B de adecuada seguridad y eficacia. La vacuna puede estar indicada para niños a partir de un año de edad, adolescentes y adultos que vivan en zonas de alta endem ia de la enferm edad y en áreas con brotes epidémicos, contactos familiares de caso inicial, viajeros a zonas endém icas, pacientes con h epatopatía crónica, homosexuales, manipuladores de alimentos, trabajadores y personal sanitario o no sanitario de hospitales o centros asistenciales; Esquema: en personas de 1 a 18 años de edad dos dosis de 0.5 mi y 1 mi en personas de 19 y más años de la vacuna inactivada adm inistrada por vía intram uscular, en cara antero-lateral del muslo o región deltoidea, la primera el día cero y la segunda 6 a 12 meses a partir de la primera. En el caso de la vacuna combinada con hepatitis A y B se aplican
925
tres dosis, la primera corresponde al día cero, la segunda al mes de aplicada la primera y la tercera a los seis meses. Contraindicaciones: sensibilidad a algún componente de la vacuna, fiebre y embarazo.
Vacuna contra varicela zoster Es una vacuna de virus vivos atenuados, cultivados en células diploides humanas MRC-5, derivadas de la cepa OKA-RIT, para la inmunización activa contra la infección por viras de la varicela zoster. La dosis de la vacuna reconstituida (0.5 mi) se puede aplicar por vía subcutánea en la región deltoidea del brazo izquierdo a personas mayores de 12 meses de edad en riesgo. En niños de 12 meses hasta los 13 años de edad, se aplica una sola dosis; mayores de 13 años, se aplican 2 dosis con intervalo de 4 a 8 semanas entre cada una; las contraindicaciones son las mismas de otras vacunas de virus vivos atenuados: embarazo y lactancia, reacción anafiláctica a algún componente de la vacuna, incluyendo la neomicina, inmunodeficiencia primaria y adquirida (incluye tanto la infección asintomática por VIH como el SIDA) y personas con tuberculosis activa no tratada.
ESQUEMA PARA ADOLESCENTES Y ADULTOS JÓVENES En los adolescentes y adultos no ha penetrado la conveniencia de la vacunación y la demanda regular de servicios de salud por esta población es menos frecuente. El esquema de vacunación para estas poblaciones está delineado.
Toxoides tetánico-diftérico tipo adulto (Td) En 1997 México modificó su política de vacunación con toxoide tetánico por toxoide tetánico-diftérico (Td), iniciando su aplicación, dentro del Programa de Vacunación Universal. Esta vacuna se ha aplicado a m ás de 10 m illones de adolescentes y a más de 16 millones de mujeres de edad fértil para prevenir tétanos neonatal y protegerlas contra difteria. Esta vacuna es una preparación con toxoide tetánico en dosis similar a la contenida en la vacuna que se utiliza en niños (20 Lf) pero menor dosis del diftérico (3 Lf) con el fin de disminuir la frecuencia y severidad de las reacciones secundarias que se presentan cuando se aplica a mayores de cuatro años de edad. Está indicada en niños que no han sido inmunizados antes de esta edad y en todos los adultos, cada 10 años. Los efectos secundarios son de carácter benigno y poco frecuente: dolor y enrojecimiento local, formación transitoria de nodulo, fiebre y malestar. No debe aplicarse a personas con antecedentes de hipersensibilidad a dosis previas.
Vacuna doble viral (SR) anti-sarampión y rubéola La vacuna consiste de virus atenuados de sarampión, y rubéola. En lo que se refiere a sarampión, las formulaciones
926
INFECTOLOGIA CLINICA KUMATE-GUTIERFIEZ
contienen las cepas Edmonston-Zagreb (cultivado en células diploides hum anas), Enders y Schwarz; (cultivados en fibroblastos de embrión de pollo). La dosis de 0.5 mi debe contener no menos de 3.0 loglO D ICC50y no más 4.5 loglO DICC50. El virus atenuado de rubéola corresponde a la cepa Wistar RA 27/3 cultivado en células diploides humanas MRC-5 o WI-38. La dosis de 0.5 mi debe contener no menos de 3.0 loglO DICC50. Administración: 0.5 mi de vacuna reco n stitu id a con aplicación subcutánea en la región deltoidea del brazo izquierdo como dosis única. Esta vacuna se utiliza para prevenir el sarampión y la ru b éo la e sp e c ia lm e n te in d icad a para a p lic a c ió n en adolescentes y adultos susceptibles. Las contraindicaciones para esta vacuna son las mismas que para las otras vacunas de microorganismos vivos atenuados.
Vacuna contra hepatitis B Las únicas vacunas recomendadas contra hepatitis B son las producidas con tecnologia recombinante mediante la inserción del gen que codifica para el antígeno de superficie de h e p a titis B (H b sA g ) en c é lu la s de la lev a d u ra S accharom yces cerevisiae. Estas células de levadura producen antígeno HBsAg el cual es cosechado, purificado y absorbido en hidróxido de aluminio. La vacuna está indicada en población de riesgo, se puede administrar en dos o tres dosis, por vía intramuscular en la región deltoidea del brazo izquierdo, no debe aplicarse en glúteos por disminuir su inmunogenicidad. En adolescentes de 11 a 19 años de edad, se aplican dosis de 0.5 mi; en personas de 70 años o más, se aplican dosis de 1.0 mi con intervalo de 1 a 2 meses entre cada una. Un esquema alterno en adolescen tes de 11 a 15 años de edad, con igual efectividad, es el de dos dosis con intervalo de 4 a 6 meses entre cada dosis, utilizando la vacuna Recombivax HB, producida por los laboratorios Merck & Co., que contiene
10 ug de antigeno por 1.0 mi. Contraindicaciones: posponer en caso de fiebre mayor de 38.5°.
VACUNAS QUE CUENTAN CON REGISTRO AUN NO INCLUIDAS EN EL ESQUEMA DE VACUNACIÓN PARA ADOLESCENTES Y ADULTOS (Cuadro 85-4) Vacuna contra el virus del papiloma humano El virus del papilom a hum ano (V PH ) es una de las infecciones de transm isión sexual más frecuentes. La infección puede ser ocasionada por una de las más de cien cepas (tipos) diferentes de VPH que existen. Más del 90% de las infecciones se resuelven espontáneam ente, sin embargo, la infección persistente se ha asociado con el desarrollo de neoplasias cervicales y ano-genitales. R ecien tem en te, se reg istró en M éxico una vacuna cuadrivalente, (previam ente aprobada por la agencia reguladora de alimentos y medicamentes Food and D nig Administration (FDA) de los Estados Unidos) efectiva en la prevención de infecciones persistentes por los tipos 16 y 18, dos VPH de “alto riesgo” que causan la mayoría (70 por ciento) de los cánceres cervicales y los tipos 6 y 11, que causan prácticamente todas (90 por ciento) las verrugas genitales. La vacuna se administra en una serie de tres inyecciones durante un periodo de 6 meses. Existe otra vacuna prometedora, pero todavía no ha sido aprobada por la FDA. Ni se ha registrado en México. Esta vacuna bivalente es efectiva contra VPH 16 y 18. Los resultados iniciales demuestran que esta vacuna protege también contra la infección persistente de estos dos tipos de VPH. También se administra en tres dosis durante un periodo de 6 meses. Ninguna de estas vacunas contra VPH ha sido probada para proporcionar protección completa contra la infección persistente de otros tipos de VPH, algunos de los cuales causan cáncer cervical. Por lo tanto, alrededor del 30 por
CUADRO 85-4. Esquema de vacunación 2007 en adolescentes y adultos. Vacuna
Enfermedad que previene
Adolescentes
SR Hepatitis B Td pa
Sarampión y rubéola. Hepatitis B, Difteria, tos ferina y tétanos
Refuerzo. Refuerzo. Refuerzo.
12 años. 12 años. 12 años.
Mujeres
SR Td
Sarampión y rubéola. Tétanos y difteria.
Adicional. Dos dosis con Intervalo de 4 a 8 semanas. Una dosis en cada embarazo hasta completar cinco dosis. Refuerzo. I a dosis. Refuerzo. Anual.
20 a 39 años 20 a 59 años.
Adultos
Antineumocóccica 23 valente Antiinfluenza
Neumonía por neumococo
SR Td
Sarampión y rubéola. Tétanos y difteria.
Antineumocóccica 23 valente Antiinfluenza
Neumonía por neumococo
Influenza
Influenza
Dosis
Adicional. Dos dosis con intervalo de 4 a 8 semanas. Refuerzo. I a dosis Refuerzo Anual
Edad
En mujeres embarazadas. Cada cinco o diez años. A partir de los 50 años. Cada cinco años. A partir de los 50 años. 20 a 39 años. 20 a 59 años. Cada cinco o diez años. A partir de los 50 años. Cada cinco años. A partir de los 50 años.
INMUNIZACIONES Y VACUNAS ciento de los casos de cáncer cervical y el 10 por ciento de los casos de verrugas genitales no se prevendrán con estas vacunas. Además, las vacunas no previenen contra otras enfermedades de transmisión sexual ni tratan la infección por VPH o el cáncer cervical. Se ha probado que las vacunas son efectivas solamente si se administran antes de la infección por VPH. por lo que se recomienda que se administren antes de que el individuo sea sexualmente activo y por ende la población blanco debería ser adolescentes y adultos jóvenes.
ESQUEMA DE VACUNACIÓN PARA EL ADULTO MAYOR En la mayoría de los países en desarrollo, el adulto mayor (60 años) no recibió el beneficio de vacunación universal e indudablem ente cursó con infecciones por los agentes infecciosos com unes en la infancia com o saram pión, rubéola, parotiditis, hepatitis A y en menor grado, tos ferina y por consiguiente, tienen inmunidad humoral y celular contra estos microorganismos. Sin embargo, la mayoría de los adultos no tienen anticuerpos contra tétanos y difteria. En México, durante 1999 se registraron 19 casos de tétanos neonatal y 104 casos de tétanos en adultos. Así mismo, en la última encuesta serológica realizada en el año 2000, reveló que más del 50% de los adultos mayores de 20 años no tienen anticuerpos contra difteria. Las infecciones respiratorias por virus de influenza o por S. pneumoniae tienen una gran repercusión sistémica en los individuos de más de 60 años de edad principalmente durante la temporada invernal. En personas con alguna patología crónica (cardiovascular, pulm onar, diabetes m ellitus, alcoholism o, cirrosis) las infecciones por el virus de influenza pueden ser el detonador para complicaciones pleuro-pulmonares por Streptococcuspneumoniae. En 1999 se registraron 192,864 casos de neumonía en México, de las cuales 28,928 fueron en el grupo mayor de 60 años. El esquema de vacunación para el adulto mayor incluye tres v acu n as, la v acuna co n tra neu m o coco (V acuna Polisacarídica), toxoides tetánico-diftérico tipo adulto (Td), mencionadas previamente, así como la vacuna contra el virus de la influenza que describiremos a continuación.
Vacuna contra el virus de influenza (vacuna antigripal) Las vacunas que se utilizan para prevenir la influenza contienen comúnmente dos subtipos del virus de influenza A (H3N2 y H1N1 en años recientes) y un subtipo de influenza B recomendadas por la OMS. Los virus que se utilizan se cultivan en embrión de pollo y posteriormente son inactivados con formalina o beta propiolactona. Las vacunas pueden ser de virus completos o virus fraccionados. Las vacunas de virus fraccionados se asocian con menos reacciones adversas cuando se aplican a niños. La vacuna contiene 15 ug de cada antígeno de hemaglutinina por dosis de 0.5 mi.
927
La vacunación anual contra influenza se recomienda en determ inados grupos de individuos quienes tienen una m ayor vulnerabilidad al desarrollo de com plicaciones asociadas a la influenza y en aquellos sujetos que pueden transmitir la influenza a personas en grupos de alto riesgo. Estos grupos son los siguientes: a) V acunación a p erson as que pueden tra n sm itir influenza a personas en grupos que están propensos a desarrollar complicaciones: a. 1) Vacunación a personal de salud: Específicamente a médicos residentes, internos de hospitales, personal de enfermería y paramédico; personal de salud en servicios de urgencias y en terapias intensivas. De ser posible vacunación de todo el personal de salud que atiende a pacientes en centros de salud y hospitales de todos los niveles. a.2) Vacunación a personal que labora en asilos de ancianos y casas de estancia. a.3) V acunación a personas que viven en contacto intradomiciliario con personas que tienen alto riesgo de desarrollar complicaciones (niños que viven con un adulto con asma). b) Vacunación de mujeres con embarazo de alto riesgo: Específicamente aquellas en el segundo y tercer trimestre del e m b arazo por te n e r el m ay o r riesg o de complicaciones. Este riesgo se documentó durante las pandemias de 1918-1919 y 1957-1958, al encontrarse un exceso de muertes asociadas a influenza en mujeres embarazadas. c) Vacunación de personas mayores de 65 años. Este grupo presenta el m ayor riesgo de hospitalización y muerte asociado a complicaciones por influenza. d) Vacunación de personas de entre 50 a 64 años. En este grupo se concentra la mayor prevalencia de personas con condiciones de alto riesgo (enfermedades crónicodegenerativas). e) V acunación de pacientes de cualquier edad con padecimientos crónicos. Estos padecimientos incluyen enfermedades pulmonares (asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o enfermedades cardiovasculares (in s u fic ie n c ia c a rd ia c a ). A sí com o aq u ello s con enfermedades metabólicas crónicas (diabetes mellitus, insuficiencia renal) y en pacientes inmunodeprimidos (VIH o transplantados). La administración es por vía intramuscular, preferentemente en la región deltoidea del brazo izquierdo y se puede aplicar simultáneamente con la vacuna contra neumococo en el brazo contralatral. Para limitar la transmisión de la enfermedad a personas en riesgo, se recomienda su aplicación a trabajadores de la salud y residentes de asilos para ancianos. Contraindicaciones: enfermedades febriles agudas, no se debe aplicar esta vacuna a personas con antecedentes de alergia a las proteínas del huevo. Recientemente se licenció
928
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
en varios países una vacuna intranasal de virus vivos atenuados para uso en niños con el inconveniente de con serv ació n en bajas tem p eratu ras, lo que im plica requerimientos especiales de red fría y dificulta su aplicación en áreas rurales o de difícil acceso.
Vacuna contra neumococo La vacuna que se utiliza para prevenir las infecciones invasivas por neum ococo en este grupo etario, es una preparación polivalente de polisacáridos capsulares de 23 serotipos de S. pneum oniae que causan el 88% de las enfermedades bacterianas en los Estados Unidos y se estima que hay hasta un 8% de actividad cruzada con otros serotipos que causan enfermedad invasiva. El esquema es de dosis única de 0.5 mi por vía subcutánea o intramuscular, con refuerzos en personas de alto riesgo cada 5-6 años. El grupo blanco incluye personas mayores de 60 años con enfoque de riesg o , esp ecialm en te los que p adezcan enferm edades crónicas cardiovasculares o pulm onares, diabetes mellitus, alcoholismo y cirrosis, individuos jóvenes inmunocomprometidos, asplenia, enfermedad de células falciformes, fístulas de liquido cefalorraquídeo o infección por VIH/SIDA. Se recomienda la vacunación al menos dos semanas antes del inicio de tratamientos inmunosupresores y antes de que se practique esplenectom ía electiva o trasplante de órganos
INMUNIZACIONES PARA VIAJEROS Las recom endaciones en torno a inm unizaciones para viajeros internacionales dependen de la prevalencia de enfermedades infecciosas prevenibles por vacunación en el país o países que serán visitados. Esta información debe fundamentarse en el Reglamento Sanitario Internacional y el conocimiento sobre la situación epidem iológica más reciente del país y deberá ser conocida por los médicos, autoridades sanitarias, agencias de turismo y otras personas encargadas de aconsejar a turistas. Las vacunas más comunes para personas que viajan a países en desarrollo son: la vacuna del cólera, fiebre amarilla, fiebre tifoidea y la meningocóccica. Otras vacunas que se consideran son: contra hepatitis A, antisarampión, contra la polio, tétanos y difteria.
EVENTOS TEMPORALMENTE ASOCIADOS A VACUNACIÓN (ETAV) La ocurrencia y trascendencia de los Eventos Temporalmente Asociados a Vacunación, (ETAV), hace altamente vulnerable a los programas de vacunación, propiciando la pérdida de confianza en las vacunas, rechazo a la vacunación, y red u cc ió n de las c o b e rtu ra s de v a cu n a ció n con el consecuente riesgo de acumulo de susceptibles y el eventual resurgimiento de enfermedades ya controladas, como ha sucedido en otros países.
Investigar el estado de salud de la persona Considerar las contraindicaciones verdaderas
Notificar los eventos
z~x_ k ^ i/
Respetar los procedimientos A _ z - x de vacunación normados N ^
Considerar las precauciones específicas
Orientar sobre el manejo correcto de los eventos esperados
Realizar con apego a normatividad las actividades de vacunación Eliminar los factores o actitudes que condicionen actos inseguros
FIGURA 85-4. Acciones del personal de salud para disminuir la incidencia de Eventos Temporalmente Asociados a Vacunación.
INMUNIZACIONES Y VACUNAS La v ig ila n c ia e p id e m io ló g ic a de los E ventos Temporalmente Asociados a Vacunación permite identificar o descartar asociaciones con las vacunas, identificar riesgos, obtener información adicional para diagnósticos alternativos, establecer las medidas preventivas y correctivas pertinentes; y eventualmente, la identificación de Eventos Adversos raros no descritos hasta la fecha. Los ETAV pueden ser indicadores de deficiencia en la capacitación y ocurrencia de errores humanos, por lo que su v ig ilan cia es im portante tam bién para ev alu ar la capacitación del personal vacunador toda vez que un conocimiento deficiente de las reacciones esperadas y los eventos no relacionados con los productos biológicos, aunado a inform ación d eficien te p ro p o rcionada a la p o blación; pueden p ro p iciar su fácil atribución a la vacunación con las consecuencias desfavorables que implica para el programa.
Definiciones operacionales Eventos Temporalmente Asociados a Vacunación Son todas aquellas manifestaciones clínicas que se presentan dentro de los 30 días posteriores a la administración de una o más vacunas, y que no son ocasionadas por alguna entidad nosológica específica. Sin embargo, el criterio de asociación temporal no es rígido ya que deben considerarse aspectos generales como los períodos de latencia y de incubación. Por ejem plo, la temporalidad varía en las siguientes circunstancias: • Linfadenitis: hasta 6 meses después de la aplicación de la vacuna BCG. * Poliomielitis paralítica asociada a vacunación: • En vacunados: 4 a 30 días después de la vacunación con OPV * En contactos de vacunados: 4 a 75 días después del contacto con un vacunado con OPV (ver figura 85-4). Es conveniente recordar que, aunque no se puedan evitar los Eventos Temporalmente Asociados a Vacunación en su totalidad, es posible disminuirlos y evitar que los casos leves evolucionen a graves poniendo en peligro la vida del individuo. Con el concepto “Eventos Temporalmente Asociados a Vacunación” se pretende suplir el uso generalizado de la expresión “reacción adversa”, ya que si bien algunos de los eventos pueden corresponder a reacciones “verdaderas” que implican una relación causa-efecto con la vacuna; en muchos de los casos d ich a c a u sa lid a d no es d em o strab le o simplemente no existe relación alguna con la vacuna.
BIBLIOGRAFÍA Avila, C., Navarrete, S., Santos, J. I.: Lineamientos de la vacunación contra el sarampión en niños. Bol. Méd. Hosp. lnfcmt. Méx., 1990, 47:528.
929
Cam pillo-Sainz, C., O rnlas-Hernández, A., De MuchaMacías, J. y Nava, S. E.: Immunization o f newborn children with living oral trivalent poliovirus vaccine. J. Bact., 1962, 84:446. Centers for Diseases Control: Recommendations o f the Immunizations Practices Advisory Committee (ACIP): im m unization o f children infected w ith hum an im m u n o d efic ie n cy v irus: su p p le m e n ta ry A C IP statement. MMWR, 1988, 17:181. Centers for Diseases Control: Recommendations o f the Immunizations Practices Advisory Committee (ACIP): general recommendations on immunization. MMWR. 2006 / 54(52);Q1-Q4. Consejo Nacional de Vacunación: Vacunación Universal y S em anas N ac io n a le s de S alud. L in ea m ie n to s Generales, Secretaría de Salud, 2007 Couch. R. B., Kansel, J. A., Glezen, W. P, et al.: Influenza its control in persons and populations. J. Infecí. Dis., 1986, 153:431. Fedson, D. S. for the National Vaccine Advisory Committee: Adult immunization: summary of the National Vaccine Advisory Committee report. JAMA 1993, 153: 2105-11. Fine, P. E. M., Clarkson, J. A.: Reflections on the efficacy o f pertussis vaccines. Rev. Infect. Dis., 1989, 9:866. Gensheimer, K.F., Meltzer, M.I., Postema, A.S., Strikas, R.: Influenza pandemic preparedness. Emerg. Infecí. Dis., 2003;9(12): 1645-1648. G itlin, D., K um ate, J., U rrusti, J. y M orales, C.: The selectivity o f the human placenta in the transfer o f plasma proteins from mother to fetus. J. Clin. Invesí., 1964, 43:1938. Gross, P. A.: Immunizations. En: Cunha, B. A.: “Infectious Diseases in the elderly-PSG”. Publishing Company, Inc. Litfleíon, Mass., 1988, p. 324. Henderson, R. H., Keja, J., Hayden, G., Galazka A., Clements, J., Chan, C.: Immunizing the children o f the world: progress and prospects. Bul!. WHO., 1988, 66: 535. Horstmann, D. M.: Rubella: The challenge o f its control. J. Infecí. Dis., 1971, 123:640. Johnson, N. G,. Ruggeberg, J. U., Balfour, G. F. et al.: Haemophilus influenzae Type b Reemergence aftcr C om bination Im m unization E m erging Infectious Diseases, 2006;12:937-41 Juárez-Figueroa, L., Uribe-Salas, F., Conde-Glez, C., et al.: Low prevalence o f hepatitis B markers among Mexican female sex workers. Sex. Transm. Infecí., 1998;76: 448-450. Kumate, J.: Inmunidad-Inmunización-Vacunas. México, 3a. ed. Edit. Méndez Editores, 1983. Levine, M. M., Edsall, G. y Bruce-Chwatt, L. J.: Live-viras vaccines in pregnancy Risks and recommendation. Lanceí, 1974, 2:34. M a tsa n io tis, N .: D an g ers o f im m u n izatio n in immunologically incompetent individuáis. Acia Ped., Scand. Supl., 1967, 172:146. Melnick, J. L.: Virus vaccines: principies and prospects. Bull. WHO, 1989, 67:105-112.
930
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
M odlin, J. E., Herrm ann, K., Brandling-Benett, A. D., Eddins, D. L. y Hayen, G. F.: Risk o f congenital abnormality after inadvertent rubella vaccination of pregnant women. N. Engl. J. Med., 1986, 294:972. Olin, P., Storsaeter, J., Romanus, V.: The efficacy of acellular pertussis vaccine. JAM A, 1989, 261:560. Plotkin, S.A., Mortimer, E.A.: Vaccines. Second Edition. W. B. Saunders Company. Philadelphia. 1994. Preblud, S. R., Theodore, F. T., Brink, E. W., Nahlen, B. L„ Parsonnet, J.: International travel and the child younger than two years: recommendations for immunizations. Pediatr. Infecí. Dis. J., 1989, 8:416. Programa de Vacunación Universal 1995-2000. Consejo Nacional de Vacunación. México. 1995. Provensano, R. W., Wetterlow, L. H. y Sullivan, C. L.: Immunization and antibody response in the newbom infant. 1. Pertussis inoculation within twenty four hour o f birth. N. Engl. J. Med., 1965, 273:959. Recommendations o f the Immunization Practices Advisory C o m m ittee (A C IP ). U p d ate: P rev en tio n o f H aem ophilus influenzae type B diseases. M M W R, 1988,37:13. Rees, R. J. W.: V acunación con BCG en infecciones micobacterianas. Bol. Of. San. Panam.,1973, 73:208.
Reingold, A., Cutts, F.; Kamau, T.; Levine, O., O ’Brien K; Santos Preciado, J. I; Schrag, S.: Detailed Review Paper on Pneumococcal Conjúgate Vaccine - presented to the WHO Strategic Advisory Group o f Experts (SAGE) on Im m u n iza tio n , N o v em b e r 2006. SA G E pneumococcal conjúgate vaccine working group Report o f The Committee on Infectious Diseases. American Academy o f Pediaírics, 2000. Silveira, T. R.. Da Fonseca, J.C., Rivera, L., Fay, O.H., Tapia R., Santos, J.I., eí al.: Hepatitis B seroprevalence in Latin America. Rev. Pan. Sal. Púb. 1999; 6(6):378-83. Swartz, T. A., Skalska, P, Gerichter, C. G. y Cockburn, W. C.: Routine adm inistraron o f oral polio vaccine in a subtropical area. Factors possibly influencing seroconversion rates. J. Hyg. (Camb.), 1972, 70:719. Valdespino, J.L., Conde-González, C. J., Olaiz-Femández, G., eí al.: Prevalencia en México de la infección y el estado de portador de la hepatitis B en adultos. Sal. Púb. Méx, 2007; Vol. 49(sup 3):404-411. Vázquez M artinez, J.L., Coreño Juárez, M.O., Montaño Estrada, L. F. y cois. Seroprevalence o f hepatitis B in p re g n a n t w om en in M éxico. Sal. Púb. M éx., 2003;45:165-170.
ÍNDICE
A Abacavir, 645 Absceso(s) • cerebral, 528 • en el adulto mayor, 773 • epidural, 529 • orbitario, 524 • periamigdalino, 88 • pulmonar, 528 • subperióstico, 524 Acanthamoeba, 892 Aciclovir, 427, 434, 613, 622 Acinetobacter, 901 Acromodermalilis crónica atrófica, 570 Actinomyces israelí i, 901 Adaptación, 3 Adenina arabinósido, 622 Adenocarcinoma gástrico, 176 Adenosina desaminasa, 138 Adenovirus, 83 Adherencia, 25, 165 • microbiana, 25 Adhesinas, 346 Adhesividad, 25 Adolescentes, 112, 113, 114, 115, 116 Adultos mayores, 771-776 Aedes aegypíi, 591-600, 890 Aero monas hydropfiila, 901 Agammaglobulinemia, 48 Aglutinación • con látex, 72, 427 • estándar en tubo (SAT), 540 AgsHB, detección de, 241 Alanina aminotransferasa AST o TGP, 245 Albendazol, 225, 230, 695, 753 Albúmina, 245 Amantadina, 588, 589 Amastigote, 748 Amblyiomma americannm, 889 Amfotericina B, 684
Amibas de vida libre, 219 Amibiasis, 209-220 • enfermedad invasora, 209, 212 • Entamoeba histolvtica, 209-220, 210 • metronidazol, 217, 218 • patogenia, 212, 213 • prevención, 219 • reservorio, 210 • transmisión, 210 • zimodemos, 211 Amikacina, 908 Aminoglucósidos, 907 Aminotransferasa • alanina (ALT o TGO), 245 • aspartato (AST o TGP), 245 Amoxicilina, 182, 904 • amoxicilina-clavulanato, 905 Ampicilina, 171, 904 • ampicilina-sulbactam, 905 Amprenavir, 646 Anaerobios, 266 Aneurismas coronarios, 441 Angina • de Ludwig, 549 • deVincent, 125 Angiomatosis bacilar, 885, 889 Anomalía de DiGeorge, 48 Anticuerpos • anti-VHA del tipo IgM, 238 • específicos anti-VEB, 621 • VHB, utilidad diagnóstica, 246 Antiestreptolisina S, 512 Antígeno(s) • central (HBcAg), 241 • D, 252 • de histocompatibilidad, 40 - de superficie (HBsAg), 241 • E (HBeAg), 241 • K, 346 • VHB, utilidad diagnóstica, 246 • viral core (HBcAg), 241
932
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Antimicrobianos, 266, 268 • de amplio espectro, 268 • durante el embarazo y la lactancia, 911 Antirretrovirales, 644 Antitoxina(s), 917 • diftérica, 125, 127 • tetánica, 294, 299 Antivirales, influenza, 585 Ántrax, 523 Aplasia eritroide, 435 Arenaviridae, 758, 760 ARN-VHA, detección del, 238 Artritis, 436 • piógena, 495-500 • poliarticular, 568 • reactiva, 500-501 • séptica, 527 Artrópodos, 475 Ascaris lumbriavides, 227 Asepsia, 850 Asma bronquial, 107 Aspartato aminotransferasa ALT o TGO, 245 Aspergillus, 655 • clava tus, 656 • flavus, 656 • fumigatus, 656, 903 • lentulus, 655 • nidulans, 656 • niger, 656 • terreus, 655, 656 • ustus, 655 Aspergiloma, 657 Aspergilosis, 655-660 • broncopulmonar alérgica, 656 • detección de Galactomanan, 658 • diseminada, 657 • tratamiento antimicótico, 659 Astas anteriores, 307 Ataxia telangiectasia, 48 Atovaquona, 741 Atrofia muscular, 310 Azitromicina, 374, 741, 907 Aztreonam, 906
B Babesia, 889 Babesiosis, 889 Bachman • prueba cutánea de, 753 • reacción cutánea de, 752 Bacillus anthracis, 901 Bacilo de Calmette-Guerin, 133
Bacterias, 23, 24, 25, 27, 28, 31 • anaerobias, 543 • en orina, 347 Bactericida, 26 Bacteriólisis, 23, 44 Bacteriuria, 345 • asintomática, 345 • significativa, 345 Bacteroides fragilis, 901 Balamuthia mandrilaris, 892, 893 Bannwarth, síndrome de, 570 Bartonella henselae, 885, 889 BCG, 919 Benzonidazol, 750 Beta lisinas, 44 Betaherpesvirinae, 603 Bilirrubina directa, 245 Biometría hemática, 393 Biopsia pulmonar, 106 Blastocystis hominis, 227 Blastomyces dermatitidis, 903 Bocavirus humano, 155 Bordete/la pertussis, 98, 111, 901 Borre/ia • burgdorferi, 889 • recurrentis, 572 Borrelia a fz e ll 901 Borrelia burgdorferi, 567, 901 Borreliosis de Lyme, 567-573 Botulismo, 545 Bradizoítos, 731 Brill-Zinsser. enfermedad de. 55” Broncodilatadores. 100 Bronconeumonía. 106 Broncoscopia. 106 Bronquiolitis, 106, 107 Bronquitis, 97-101, 107 • crónica, 97 Brotes nosocomiales, 792 Brucelina, 540 Bruce!la, 535-541 • abortus, 535, 537, 538, 540, 541 • canis, 535, 537, 541 • cetaceae, 535, 537 • fenómeno de prozona, 540 • melitensis, 535-538, 540, 541 • neotomae, 535 • ovis, 535 • pinnipediae, 535, 537 • sp., 901 • suis, 535, 537, 538, 540, 541 Brucelosis, 535-541 • aglutinación estándar en tubo, 540 • aguda, 538, 539 • brucelina, 540 • crónica, 539, 540
ÍNDICE Brucelosis (cont.) • cultivo bifásico Ruiz Castañeda, 539 • espondilitis, 539, 540 • fiebre
- ondulante, 538, 539 - recurrente, 539 • lesiones granulomatosas, 539 • neurobrucelosis, 540 • prueba de Rosa de Bengala, 539 • reacción - de Jarisch-Herxheimer, 540 - de Prausnitz-Küstner, 540 • sacroileitis, 539 • vacuna S I9, 541 Brudzinski, signos de, 276 Bunyaviridae, 763 • Bunyavirus, 763 • Hctptavirus, 763 • Nairovirus, 763 • Phlebovims, 763 Burkholderia cepacia, 901 Bursitis séptica, 527
C Calmette-Guerin, bacilo de, 133 Campylobacter • fetus, 901 • jejuni, 161, 888, 901 Cáncer • de colon en el adulto mayor, 773 • fiebre en el paciente con, 804 Candida • albicans, 661, 903 • glabrata, 903 • guillermondi, 903 • no albicans, 662, 663, 664 Candidemia(s), 661, 663 Candidiasis, 379, 661-665 • de vías urinarias, 664 • diseminada, 663 • genital, 663 • intrabadominal, 664 • invasiva, 662, 664 • mucocutánea crónica, 49 • profunda, 662 • superficial, 662 "Cara abofeteada", 435 Carbenicilina, 904 Carbúnculo, 523 Carcinoma hepatocelular, 243, 248, 250 Cardiotoxinas, 27 Caroli, tríada de, 237 Cateterismo vesical, 345 Cefacior, 905
933
Cefalexina, 905 Cefalotina, 905 Cefoperazona, 906 Cefotaxima, 280, 906 Ceftazidima, 906 Ceftizoxima, 906 Ceftriaxona, 571, 906 Cefuroxima, 905 Celso, querion de, 470 Células • de Turk, 411 • eritroides, 435 • fagocíticas, 25 • HeLa, 107 • McCoy, 107 Celulitis, 425, 455-456, 523 • anaeróbica, 459 • orbitaria, 492, 524 • preseptal, 524 Cerebelitis, 425 Cervicitis, 360, 374 Cestoda, 690 Céstodos, 227, 228 Chagas enfermedad de, 745-750 Chagoma de inoculación, 749 Chancro blando, 375 Chancroide, 375 Chlamydia • pneumoniae, 98, 901 • trachomatis, 353, 370-375, 833, 901 Choque • tóxico, 888 síndrome de, 461, 529 Cicatrices renales, 350 Ciemy-Mader, clasificación de, 503 Cimiciasis, 477, 479 Ciprofloxacina, 909 Circuncisión, 350 Cirrosis, 243, 250 Cisticercosis, 689-695 • cerebral, 693 Cistograma miccional, 349 Cistouretritis, 345 Citocinas, 37, 41, 42, 43 Citomegalovirus, 603, 605, 617-623, 832, 903 Citotoxicidad, 165 Citrato de piperazina, 230 Claritromicina, 181, 907 Clindamicina, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 740, 909 Clofazimina, 452 Cloramfenicol, 203, 204, 205, 561, 908 Cloroquina, 724 Clortetraciclina, 908 Clostñdium • difficile, 171, 547, 892, 901 • perfringens, 544 • tetani, 293, 901
934
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Clotrimazol, 379 Clutlon, rodillas de, 367 Coaglutinación, 279 • pruebas de, 359 Coccidioides, 667 • immitis, 667, 669, 903 Coccidioidomicosis, 667-671 Colagenasas, 27 Colangitis, 773 Colé, periodo de, 301 Colecistitis en el adulto mayor, 773 Cólera, 185-195, 885, 891 Colitis pseudomembranosa, 547, 884 Combe, estudio de, 142 Complejo • de Ranke, 137 • M. fortuitwntchelonae, 141 • MAIS, 141 • Mayor de Histocompatibilidad (MHC), 40 • primario (de Ranke), 137 Complemento, 55 Condiloma acuminado, 383 Conjuntivitis, 361, 488 • bacteriana, 488 • Chlamydia, por - en el adulto, 488 - en el recién nacido, 488 • oftalmía neonatorum, 488 • tracoma, 488 • viral, 490 Contrainmunoelectroforesis, 72 Convulsiones febriles, 434 Coprocultivo, 74 Coriorretinitis, 736 Coronavirus, 83, 151, 152 • asociado a SARS, 888 • HCoVs, 154 • Urbani-SARS, 152 Corynebacterium diphtheriae, 119, 901 • no toxigénica, 120 • toxigénica, 120 Costra, 423 Coxiella, 557 • burnetii, 557 Coxsackie • A, 305 • A ló, 437 • virus, 436 Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de, 337, 339 Crioaglutininas, 106 Criptococcus neoformans, 903 Criterios de Duke, 393 Crup, 86 Cryptosporidiosis, 225 • Blastocystis hominis, 227
• Cryptosporidium, 225 • Cryptosporidium hominis, 226 • Cryptosporidium parvum, 226 • Cyc/ospora coyetanensis, 226 • Isospora be/li, 226 • nitazoxanida, 226 • tinción de Kinyoun, 226 Cryptosporidium, 226, 885 • hominis, 226 • parvum, 226, 889 Cuerpos de Negri. 331 Cultivo(s), 73 • bifásico de Ruiz Castañeda, 539 • cuantitativo, 348 • viral, influenza, 586 Cyclospora, 885 • cayetanensis, 226, 889 Cysticercus • cellulosae, 691 • racemosus, 692
D Dapsona, 451 Davidsohn, técnica de, 621 Defectos en la adhesividad leucocitaria (DAL), 48 Deficiencia selectiva de IgA, 48 Dengue, 591-600, 885 • clásico, 890 • hemorrágico. 596. 890 • virus, 591 Derivado Proteico Purificado, 142 Dermatofitides, 470 Derrame pleural, 138, 528 Deshidratación, 166 Desmetilclortetraciclina, 908 Desnutrición, 51, 54, 55, 56, 60 Detección • de AgsHB, 241 • de galactomanano, 658 • del ARN-VHA, 238 Dexametazona, 282 Diabetes mellitus tipo 2, 771 Diarrea, 161-174, 185, 190, 193 Didanosina, 645 Difenilhidantoinato de sodio, 282 Difteria, 119-128, 891 • cutánea, 120 • hipertóxica, 127 Diverticulitis en el adulto mayor, 773 Dolor muscular, 753 Doxiciclina, 374, 561, 571, 908 Duke, criterios de, 393 Duncan, síndrome de, 620
ÍNDICE
E Ebola, viras de, 766 Eccema herpético, 612 ECHO, 16, 305 9 virus, 436, 437 Ecocardiograma, 393 Ectoparasitosis, 475^483 Ectothrix, 470 Edema • periorbitario, 753 e vasogénico, 276 Edmonston B, virus sarampión cepa, 419 Edmonston-Zagreb, virus sarampión cepa, 419 Efavirenz, 646 Efectos cfcopáticos, 30 Ehrlichia, 557 » canis, 889 ® chaffeensis, 889 - phagocytophila, 901 • senneísu, 889 Ehrlichiosis monocítica, 889 Eikenella corrodens, 901 ELISA, 427 • ensayo inmunoenzimático., 72 • prueba de - hepatitis G, detección, 260 Empiema, 528 ° subdural, 278, 529 Emtricitabina, 645 Enantema, 415 Encefalitis, 410, 417, 434, 753 • bovina espongiforme, 337 • espongiformes, 337-342 8 por varicela, 425 e posvacunal, 289 • prión, 337 c viral, 285-290 Encefalomielitis, 288 Encefalopatía bovina espongiforme, 339 Encephalitozoon • bieneusi, 889 » hellem, 889 Endocarditis, 525 • infecciosa, 391-396 - abscesos, 395 - anemia, 392 - antibiótico, 394 - biometría hemática, 393 - complicaciones, 393 - ecocardiograma, 393 - factores predisponentes, 391 - fenómenos embólicos, 392 - fiebre, 392 - hemocultivos, 393
935
- indicaciones quirúrgicas, 395 - infección metastásica, 392 - insuficiencia cardiaca, 393 - penicilina G sódica, 394 - profilaxis antibiótica, 395 - soplos cambiantes, 392 - tratamiento, 394 - vancomicina, 394 - vegetación, 392 • infecciosa en el adulto mayor, 774 Endoftalmitis, 491, 524 Endothrix, 470 Endotoxina(s), 28, 29 Enfermedad(es), 4, 23 • de Brill-Zinsser, 557 • de Chagas (ver trypanosomosis americana), 745-750 • de Creutzfeldt-Jakob, 337, 339 - variante, 339 • de Hansen, 445, 445-454 • de Lyme, 569 • de Ritter (síndrome de piel escaldada), 523 • de Transmisión Sexual, 353-385 • de Vincent, 781 • diarreica, 161-174 - aguda, 185 • granulomatosa crónica, 48 • infecciosas, 3-11 - control, 5, 9 - diseminación, 6, 7 - erradicación, 5, 7, 9 - evolución, 3-11 - globalización, 7, 9 - microbio, 8, 9, 10 - origen, 3-11 • inflamatoria pélvica, 357, 384 • invasora, 212 • por priones, 339 Enfuvirtide, 646 Ensayo inmunoenzimático, 72 Entamoeba histolytica, 162, 209-220, 210 Enteritis necrosante, 548 Enterobacter spp, 901 Enterobacterias, 280 Enterobius vermicularis, 228 Enterococcus faecalis, 901 Enterotoxigenicidad, 165 Enterotoxina, 27, 165 • F, 529 Enterovirus, 305, 836 Epidemias de influenza, 583, 584 Epidermophyton, 469 Epididimitis, 361, 374 Epiglotitis aguda, 86 Epimastigotes., 747 Episoma, 900 Epitelio gástrico, 178
936
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Epizoonosis, 150 Epstein-Barr, 617-623 • virus de, 617 Erisipela, 514 Eritema • crónico migratorio, 567 • infeccioso, 434^436 Eritromicina, 573, 907 Escabiosis, 476, 477, 481 Escarlatina, 87, 513 Escherichia • coli - 0157:H7, 345, 888, 901 - cepas, 346 - enteropatógena, 161 - toxigénica,%161 Escólex, 691 Especies atípicas, 131 Espectinomicina, 908 Espiramicina, 740 Espondilitis, 539, 540 Esquistosomiasis, 892 Estafilococos, 391 Estavudina, 645 Estibogluconato sódico, 705 Estomatitis • añosa, 780 súbito, 433-434, 886 gangrenosa, 781 Estridor, 111, 113, 114 Estudio de Combe, 142 Eventos Temporalmente Asociados a Vacunación, 928 Exantema(s), 423 • herpetiformes, 437 • por enterovirus, 436-438 • súbito, 433-434, 886 Exotoxinas, 26
F Fagocitos, 25 Fagocitosis, 24, 25, 26 Famciclovir, 377, 427, 613 Familia • Bunyaviridae, 763 • Ricketlsiaceae, 557 Faringoamigdalitis, 86 • aguda, 511 Fascitis necrosante, 425, 516, 891 Fenómeno(s) • de prozona, 540 • de Schwartzman, 29 • de Sanarelli-Schwartzman, 28 Fernández, reacción de, 451
Ferreira, método de, 229 Fibrinógeno, 245 Fibronectina, 46 Fiebre(s), 63-69 • amarilla, 884, 891 • de las trincheras, 558 • de Lassa, 884 • de origen desconocido (FUO), 68 • en el paciente con cáncer y neutropenia grave, 804 • hemorrágica, 884 - argentina, 887 - boliviana, 887 - brasileña, 887 - venezolana, 887 • Lassa, 887 • ondulante, 538, 539 • prolongada, 67 • Q, 557, 559 • recidivante, 567 • recurrente, 539, 572 • reumática, 511 • tifoidea, 197-205 - diseminación, 200 • virales hemorrágicas, 757-768 Fijación de complemento, 586, 738 Filoviridae, 766 • Ébola, 766 • Marburg, 766 Fimbrias, 346 Fimosis, 350 Fitz-Hugh y Curtís, síndrome de. 358 Flavivirus, 258, 768 Fluoroquinolonas. 100. 171 Foliculitis. 523 Forunculosis, 523 Fos-amprenavir, 646 Fotocromógenas, micobacterias, 132 Fraenkel, nodulo de, 560 Francisella tularensis, 901 Furazolidona, 910 Fusobacterium necrophorum, 544
G Galactomanano, detección de, 658 Gammaglobulina • hiperinmune, 247 - de varicela-zoster, 429 • intravenosa, 50 Gammagrama renal, 348 Ganciclovir, 434, 622 Gangrena, 548 • gaseosa, 460 • infecciosa, 459
ÍNDICE Gardnerella vaginalis, 380, 901 Garin- Boujadoux- Bannwarth, síndrome de, 570 Gastroenteritis infecciosa, 161-174 Gatilloxacina, 909 Gato, toxoplasmosis, 732 Gen HBV X, 248 Genotipificación, 77 Gentamicina, 907 Gerstmann-Straüssler-Scheinker, 337 Gianotti, síndrome de, 245 Giardia lamblia, 162, 224 Giardiosis, 223 • albendazol, 225 • examen coproparasitoscópico, 225 • Giardia lamblia, 224 • trofozdíto, 223 Giemsa, tinción de, 179 Gingivitis, 778, 779 • ulcerativa, 781 • ulcerosa aguda, 549 Gingivostomatitits • herpética, 611 Glomerulonefritis post-estreptocócica, 511 Gonorrea, 354-361 Gram, tinción de, 73, 348 Gramnegativos, 266, 268 Groccot, tinción de, 106 Guanarito, virus, 758 Guillain-Barré, síndrome de, 317-323, 324
H HACEK, 391 Haemophilus • ducreyi, 375, 902 • infhienzae, 91, 902 - tipo b, 273 Hansen enfermedad de, 445^454 Hantavirus, 763, 765, 884, 887 • síndrome pulmonar por, 887 HCoVs, Coronavirus, 154 HeLa, células, 107 Helicobacter pylori, 175-182, 889, 902 • adenocarcinoma gástrico, 176 • diagnóstico, 179 • epitelio gástrico, 178 • inflamación crónica, 176 • maltoma, 176 c tratamiento, 181 • úlcera péptica, 175 Helmintosis, 227 • albendazol, 230 • Ascaris lumbricoides, 227 • céstodos, 227, 228
• • • • • • • •
citrato de piperazina, 230 Enterobius vennicularis, 228 ivermectina, 230 método de Ferreira, 229 nemátodos, 227 nitazoxanida, 230 Strongyloides stercoralis, 228 Taenia - saginata, 229 - solium, 228 • Trichuris trichinra, 228 • uncinada, 227 Hemaglutinina, 150, 583, 584 • filamentosa, 111 Hemocultivo, 393 Hemolisis, 26 Hemorragia, 201 Hepadnaviridae, 241 Hepatitis • A, 234-241, 888 - anticuerpos anti-VHA del tipo IgM, 238 - colestásica prolongada, 237 - crónica, 238 - detección del ARN-VHA, 238 - fase ictérica, 237 - fase postictérica, 237 - fase preictérica, 237 - fulminante, 237 - inmunoprofílaxis postexposición, 239 - seroprevalencia, 236 - vacuna contra la, 925 - virus de hepatitis A (VHA), 233 • AgsHB, detección de, 241 • B. 241-248, 888 - ADN HBV, 247 - anticuerpos (VHB), utilidad diagnóstica, 246 - anticuerpos de los virus, 246 - antígenos (VHB), utilidad diagnóstica, 246 - antígenos de los virus, 246 - biopsia, 245 - carcinoma hepatocelular, 243, 248 - cirrosis, 243 - crónica, 903 - crónica activa, 243 - crónica lobular, 243 - crónica persistente, 243 - diagnóstico diferencial, 246 - diagnóstico serológico, 245 - hijos de madres HBsAg positivas, 247 - interacción virus hepatitis D HDV, 248 - portadores, 241 - portadores crónicos, 243 - presentación anictérica, 243 - presentación subclínica, 243 - pruebas serológicas, 246 - recurrencia infección, 247
93 7
938
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Hepatitis (cont) • B (cont) - seroprevalencia, 236 - vacuna contra, 926 - vacunas recombinantes, 247 - virus (VHB), 233 • C, 248-251, 888 - biopsia, 251 - carcinoma hepatocelular, 250 - crónica, 250, 903 - diagnóstico, 250 - ELÍSA de tercera generación, 250 - ELISA, método de, 250 - genotipo la, 249 - genotipo 1b, 249 - genotipo 2a, 249 - genotipo 2b, 249 - genotipo 4, 249 - índice de Knodell, 251 - tratamiento, 251 - tratamiento interferón alfa 2b, 251 - virus, 249 - virus, ARN, 250 • D, 251-255 - antígeno, 252 - coinfección, 254 - infección aguda, coinfección, 253 - infección aguda, superinfección, 253 - marcadores directos, 253 - marcadores directos antígeno D (Ag D), 253 - marcadores directos ARN-VHD, 253 - marcadores indirectos, 253 - marcadores indirectos, anticuerpos anti-virus D (a, 253 - superinfección, 254 - virus, 251 - vinas genotipo I, 252 - virus genotipo II, 252 - virus genotipo III, 252 • donadores de sangre, 249 • E, 254-258, 888 - Caliciviridae, familia, 255 - HNANB-TE, 254 - IgM anti-VHE, detección, 257 - seroprevalencia de anticuerpos contra VHE, 256 - virus, 254 - virus, cepa asiática, 255 - virus, cepa mexicana, 255 - virus, cepa Taiwán, 255 - virus, swine HVE, 255 • G, 258-260, 888 - prueba de ELISA, 260 - reacción de la polimerasa en cadena reversa (RT-PC, 260
- virus ARN del VHG (VGH-ARN),, 260 - virus GBV-C/HGV, 258 • necrosis hepática, 243 • No A-No B, 248 • post-transfusional, 248 • reacción en cadena de polimerasa - identificación Virus Hepatitis C, 250 • trasplante, 239, 247 • viral, 233-260 - aguda, 233 - crónica, 233 - fulminante, 233 - manifestaciones extrahepáticas, 245 Hepatoesplenomegalia, 604 Herida • contaminada, 844 • limpia-contaminada, 844 Hermann, manchas de, 415 Herpes • genital, 376, 611 • simiae (Herpes B), 903 • simplex, 376, 903 • viridae, 609 • virus, 6, 353, 903 - humano 7, 433 - humano 6, 433 • visceral diseminado, 612 • zoster, 421 - en el adulto mayor, 773 - virus, 421 Herpesviridae, 603 Heterogeneidad, 23 Hibridización de ácidos nucleicos, 426 Higroma, 278 Hiper-IgE, 49 Hipergastrinemia, 178 Hipertensión • arterial, 310 • endocraneana, 276 Hipoclorhidria, 176 Hipoxia, 310 Histoplasmci capsulatum, 673—679, 903 Histoplasmosis, 673-679 • con fibrosis excesiva, 675 • diseminada, 675 • localizada, 675 • pulmonar - aguda primaria, 675 - crónica, 675 HLA, 41 HLA-B27, 501 Huésped, 23 • neutropénico manejo en el, 808 Hymenolepis nana, 227
ÍNDICE
I Ides, 470 idiosincrasia, 24 IgG por 1FI, 739 IgM anti-VHE, 257 Ileo paralítico, 167 Imipenera/cilastatin, 906 Impétigo, 514, 522 • buloso, 458, 522 ^Inclusiones nucleares, 604 índice de Knodell, 251 Indinavir, 646 Infección(es), 23, 25, 26, 31, 816 • asociadas - a catéter, 524 - a prótesis, 855, 855-861 - a trasplante de órganos, 816 • con bacterias multirresistentes en el adulto mayor, 774 • de fístulas arteriovenosas, 525 • de la cavidad bucal, 777-781 - enfermedad de Vincent, 781 - estomatitis aftosa, 780 - estomatitis gangrenosa, 781 - gingivitis, 778, 779 - gingivitis ulcerativa, 781 - periodontitis, 779 • de la episiotomía, 784 • de la piel, 455 • de las vías respiratorias superiores, 83-90 • de una herida quirúrgica, 463 • de vías urinarias, 345-350 - anemia secundaria, 347 - complicaciones, 347 - diagnóstico diferencial, 349 - diarrea, 347 - disuria, 347 - estearasa leucocitaria, 348 - falla para crecer, 347 - hematuria, 347 - infecciones recurrentes, 347 - insuficiencia renal, 347 - nitritos, 348 - pielonefritis, 347 - polaquiuria, 347 - prevención, 350 - pronóstico, 350 - sepsis, 347 - tenesmo vesical, 347 - tiras reactivas, 348 - urgencia urinaria, 347 - vacuna multivalente, 350 - vómito, 347 • del sitio quirúrgico, 843-861 - asepsia, 850
• • •
• • •
• • • • • • • •
• • • • •
939 - cuidado postoperatorio, 854 - órgano/espacio, 844 - preoperatorio, 846 - profilaxis antimicrobiana, 847, 853 - recomendaciones preoperatorias, 852 - uniformes quirúrgicos, 849 dentoalveolares, 777 emergentes, 883-894 en el adulto mayor, 771-775 - abscesos, 773 - cáncer de colon, 773 - colangitis, 773 - colecistitis, 773 - con bacterias multirresistentes, 774 - diabetes mellitus tipo 2, 771 - diverticulitis, 773 - en la cavidad oral, 774 - endocarditis infecciosa, 774 - Herpes zoster, 773 - infección urinaria, 772 - neumonía adquirida en la comunidad, 772 - peritonitis, 773 - sepsis abdominal, 773 - tuberculosis, 774 en el paciente trasplantado, 815-828 en el trasplante renal, 818 en ginecoobstetricia, 783-787 - infección de una episiotomía, 784 - infección inflamatoria pélvica, 784-786 - microbiología vaginal, 783 - tromboflebitis pélvica, 786 - vaginosis bacteriana, 784 en la cavidad oral en el adulto mayor, 774 en los receptores de trasplante de hígado, 822 en prótesis valvulares, 856 en sistemas de diálisis, 858 en el trasplante de médula ósea, 819 estreptocóccicas, 511-517 gonocóccica diseminada, 360 inflamatoria pélvica - después de cirugía, 785 - durante el parto, 785 - postaborto, 785 - postparto, 784 - sin asociación con parto, aborto o cirugía, 785 intrahospitalarias, 789-795 - precauciones estándar, 794 nosocomiales, 789-795 nuevas, 883-894 oculares, 487 - anexos, de, 487 oportunistas, 797-813 - fiebre en el paciente con cáncer y neutropenia grave, 804 - manejo en el huésped neutropénico, 808 - neumonía por Pneumocystis jirovecii, 811
940
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Infección(es) (cont.) • orbitarias, 492 • perinataies, 831-841 - Chlamydia trachomcitis, 833 - Citoraegalovirus, 832 - Enterovirus, 836 - Parvovirus B 19, 836 - por Listeria monocytogenes, 833 - rubéola, 832 - sífilis congénita, 832 - Stapfcylococcus coagulasa-negativo, 833 - Streptococcus agalcictiae, 833 • superficial, 843 -TORCH, 831 - Toxoplasma gondii, 837 - toxoplasmosis congénita, 832 - Treponema pallidum, 832 - Ureaplasma urealyticum, 833 - VDRL, 839 • periodontales, 777 • por anaerobios, 543-553 - colonización, 543 - patogenicidad, 543 • por citomegalovirus, 603-606 • por estafilococos, 519-533 • por herpes virus humanos 1 y 2, 609-614 - aciclovir, 613 - eccema herpético, 612 - famciclovir, 613 - gingivostomatitits herpética, 611 - herpes genital, 611 - herpes visceral diseminado, 612 - meningoencefalitis heipética, 612 - panadizo herpético, 612 - proctitis herpética, 612 - queratoconjuntivitis herpética, 612 - sarcoma de Kaposi, 609 - trifluridina, 614 • reemergentes, 883-894 • urinaria(s), 772 - altas, 345 - atípica, 345 - bajas, 345 - complicada, 345 - en el adulto mayor, 772 • virulentas, 24 Inflamación, 38, 41 • crónica, 176 Influenza, 583-589 • A, 150, 583, 584, 586, 589, 903 - (H5N1), 890 • antivirales, 585 • aviar, 150, 884, 890, 891 - (H5N1) virus de la, 151 • B, 583, 584, 587, 588 • C, 583
• • • • • a • • •
cultivo viral, 586 epidemias, 583, 584 fijación de complemento, 586 hemaglutinina, 583 inhibición por hemoaglutinación, 586 neumonía, 583, 585, 588 neuraminidasa, 583, 584 pandemia, 583, 584 vacuna, 585 - contra el virus, 923 • vacunación, 584, 587 Inhibición por hemoaglutinación, 586 Inhibidores de la enzima neuraminidasa, 588 Inmunidad, 23, 38, 40, 41 • celular, 55 • humoral, 55, 56 Inmunización, 917-929 • activa, 917 • pasiva, 917 Inmunoblot (RIBA), prueba, 250 Inmunoconglutininas, 44 Inmunodeficiencia(s), 51, 54, 55 • común variable, 48 • primarias, 47 Inmunodeficiente, 54 Inmunoelectrotransferencia, 738 Inmunofluorescencia, 72 • directa, 106 • indirecta, 738 Inmunogenicidad, 26 Inmunoglobulina(s), 917 • intravenosa. 323 • A, 47 • humana, 239 Inmunoprofilaxis postexposición hepatitis A, 239 Inmunosupresión, 816 Insomnio Letal Familiar, 337 Insuficiencia cardiaca, 393 Interferón • alfa 2b, 251 • alfa-2b recombinante (1FN), 246 Involucro, 504 Isla de patogenicidad, 177 • cag, 177 Isospom belli, 226 Ivermectina, 230, 714 Ixodes • dammini, 889 • scapularis, 889
J Jarisch-Herxheimer, reacción de, 540 Junin virus, 758, 887
ÍNDICE
K
^
Kaposi, sarcoma de, 609 Karwinskia humboldtiana, 322 Kemig, signos de, 276 Kinyoun, tinción de, 72, 226 Klebsiella spp., 902 Knodell, índice de, 251 Koplik, manchas de, 415 Kuru, 337
L Lactobacillus, 20 Lamivudina, 246, 645 Laringotraqucítis, 86, 107 Lassa, virus, 758 Látex aglutinación con, 427 Lavado nasofaríngeo, 106 Legionella pneumophila, 98, 885, 888 Leishmania, 697 Leishmaniosis, 697-706 • cutánea, 702 • visceral, 703, 893 Lepra, 445^454 Leptina, 51, 53, 54 Leptospira interrogans, 577, 902 Leptospirosis, 577-579 Lesiones granulomatosas, 539 Leucemia, 886 Leucólisis, 27 Lincomicina, 909 Líneas de Stimson, 415 Linfadenitis periférica, 138 Linfocitoma borrelial, 570 Linfogranuloma venéreo, 372 Linfoma, 886 Lipopolisacárido (LPS), 347 Listeria monocytogenes, 833, 902 Lóffler, medio de, 119 Lopinavir-ritonavir, 646 Ludwig, angina de, 549 Lyme • borreliosis de, 567-573 • enfermedad de, 569 • neuroborreliosis de, 570
M M. fortuitum-chelonae, complejo, 141 Machupo, virus, 758, 887 Macrólidos, 100, 907 MAIS, complejo, 141
Malaria, 718, 728 Maltoma, 176 MALTomas, 884 Manchas • de Hermann, 415 • de Koplik, 415 Manitol, 282 Marburg, 766 McCoy, células, 107 Mebendazol, 753 Mecanismos de resistencia. 900 • conjugación, 900 • mutación espontánea, 900 • selección, 900 • transducción, 900 ® transformación, 900 Medio • de Lóffler, 119
• de Tindale, 120 Médula espinal, 307 Mefloquina, 724 Megacolon, 749 Megaesófago, 749 Megaloeritema epidémico, 435 Memoria inmunitaria, 918 Meningitis, 528 • tuberculosa, 138 • viral, 285-290 Meningoencefalitis • bacteriana, 273-284 • herpética, 612 • viral, 285-290 Meningoradiculoneuritis, 570 Meropenem, 906 Metaneumovirus humano, 155 Método de Ferreira, 229 Metronidazol, 171, 217, 218, 910 MHC- Complejo Mayor de Histocompatibilidad, 40 Miasis, 478, 479 Micobacterias • atípicas - infección por, 131-147 • escotocromógenas, 132 • fotocromógenas, 132 • no tuberculosas, 131, 140 Micobacteriosis, 140 Micosis • superficiales, 469-474 - tratamiento, 474 Microbio, 8 Microbiología vaginal, 783 Microbios, 3, 4, 23, 24, 31, 32 Microbiota • alóctona, 13 • autóctona, 13 • normal, 13, 14-20, 21
941
942 *
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Micrococcaceae, 520 Microíllarias, 709 Microorganismos comunes en trasplantados, 817 Microsporidia{s), 885, 889 Microsporum, 469 Mielitis transversa aguda, 288 Mielocultivo, 73, 202 Migración larvaria, 753 Miller-Fisher, síndrome de, 319 Mimetismo antigénico, 29 Minerales, 57, 58 Minociclina, 908 Miocardiopatía dilatada, 401 Miocarditis, 399^01 » benigna, 125 • grave, 125 • viral, 399 Mitsuda, reacción, 451 Mobiluncus, 380 Molusco contagioso, 353 Mono-test, 621 Mononucleosis, 87 ° infecciosa, 617-623 - aciclovir, 622 - adenina arabinósido, 622 - anticuerpos específicos anti-VEB, 621 - ganciclovir, 622 - Mono-test, 621 - receptor VEB/C3d, 618 - síndrome de Duncan, 620 - técnica de Davidsohn, 621 - vidarabina, 622 - virus de Epstein-Barr, 617 Morctxella catarrhalis, 88, 902 Morbillivirus, 413 Morganella spp., 902 Mortalidad, 24 Mucolíticos orales, 100 Mucorales, 681, 682, 683, 684 Mucormicosis, 681-684 s cutánea, 683 • diseminada, 683 ° gastrointestinal, 683 • pulmonar, 682 e rinocerebral, 682 Multifarmacorresistencia, tuberculosis, 146 Mutación(es), 23 • espontánea, 900 Mycobacterium • haemophillum, 141 • kansasii, 141 • leprae, 445 • malmoense, 141 • marinum, 141
• • • •
szulgai, 141 tuberculosis, 131-147, 885, 891 ulcerans, 141 xenopi, 141
Mycoplasma • genital’ium, 378 • pneumoniae, 98, 902
N Naegleria fowleri, 892, 893 Nairovirus, 763 Necrosis, 26, 29 • hepática, 243 Nefritis, 753 Negri, cuerpos de, 331 Neisseria • gonorrhoeae, 354, 902 • meningitidis, 274, 902 Nemátodos, 227 Neomicina, 908 Netilmicina, 907 Neumatoceles, 528 Neumatosis intestinal, 167 Neumococo, vacuna conjugada contra, 924 Neumonía, 30, 103-110, 112, 114, 527, 588, 589 • adquirida en la comunidad, 772 • alba, 366 • ambulatoria. 104 • biopsia pulmonar. 106 • broncoscopia, 106 • comunitaria, 106 • crioaglutininas, 106 • grave, 107 • grave, c, 107 • influenza, 585 • inmunofluorescencia directa, 106 • intersticial, 106 • lavado nasofaríngeo, 106 • lobar, 107 • lobulillar, 106, 107 • nosocomial, 104, 519 • por Pneumocystis jirovecii, 811 • primaria, 104 • secundaria, 103, 104 Neumonías, 31, 583 Neumonitis, 604 Neumonitis intersticial linfoidea, 641 Neuralgia • posherpética, 426 • zoster, 426
ÍNDICE Neuraminidasa, 150, 583, 584, 589 • inhibidores de la enzima, 588 Neuritis óptica, 288 Neuroborreliosis de Lyme, 570 Neurobrucelosis, 540 Neurocisticercosis, 690 Neuropatía axonal motora-sensorial aguda, 319 Neurosífilis, 369 Neurotoxinas, 27 Neutropenia fiebre en el paciente con, 804 Neutropénico manejo en el huésped, 808 Nevirapina, 646 Nifurtimox, 750 Nikolsy, signo de, 532 Nitazoxanida, 226, 230 Nitrofurantoína, 910 Nocardia asteroides, 902 Nódulo(s) • de Fraenkel, 560 • Osler, 393 Norfloxacina, 909
O Ofloxacina, 452 Oftalmía • neonatorum, 358 • purulenta, 361 "Ojo de lechuza", 604 Onchocerca volvulus, 709 Oncocercosis, 709-715 Oncogenes, 248 • celulares - c-myc, 248 - c-ras, 248 Opistótonos, 298 Opsoninas, 44 Orientia tsutsugamushi, 557 Orquiepididimitis, 628 Orthomyxoviridae, 150 Oseltamivir, 588, 589 Osler, nodulos de, 393 Osteoartritis, 495 Osteomielitis, 495, 503-508 • aguda hematógena, 505 • crónica, 506 • hematógena, 526 • involucro, 504 • secuestro, 504 Otitis media, 91-95, 527 • aguda, 91 Otoscopio neumático, 93 Oxacilinas, 904 Oxitetraciclina, 908
P Paludismo, 717-728, 884, 892 Panadizo herpético, 612 Pandemia(s) • influenza, 583, 584 Pantoprazol, 182 Papiloma humano • vacuna contra el virus del, 926 • virus de, 382 Paracoccidiodes brasiliensis, 903 Parálisis flácidas, 306 Paramyxoviridae, 155, 413 Paroniquia, 523 Parotiditis, 625-630 Parvovirus B19, 434, 836, 903 Pasteurella multocida, 527, 902 Patogenicidad, 23, 24 • cag, isla de, 177 PCR del ADN, 426 Pediculosis, 480, 481, 482 • pubis, 353 Pediculus huma ñus, 558 Pefloxacina, 909 Penicilina(s) • G sódica, 394 • bencílicas, 904 Peptococcus, 544 Peptostreptococcus, 544 Perfloxacina, 452 Perforación intestinal, 203, 204 Pericarditis, 401-402 • bacteriana, 526 • fíbrinosa, 401 • hemorrágica, 402 • purulenta, 401 • serosa, 401 Perihepatitis, 358 Periodo de Colé, 301 Periodontitis, 779 Peritonitis, 265, 266, 268 • en el adulto mayor, 773 • espontánea, 267 Peste, 891 Peyer, placas de, 200, 201, 202 Phlebovirus, 763 Picornaviridae, 234 Pie de atleta, 472 Pie diabético, 464 Piel escaldada, síndrome de, 532 Pielonefritis, 347 Pili, 346 Piomiositis, 461 Piperacilina, 281, 904 • Piperacilina/tazobactam, 281
943
944
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Piperazina, 753 Pirimetamina, 740 Pitiriasis versicolor, 473 Placa(s) • de Peyer, 200-202 • dental, 17 Plasmaféresis, 322 Plasmodium, 717—728 • falciparum, 892 Pneumocystis • carinii, 885 • jirovecii, 643 - neumonía por, 811 Polioencefalitis, 309 Poliomielitis, 305-315 • abortiva, 307 • anterior aguda, 305 • astas anteriores, 307 • atrofia muscular, 310 • bulbar, 309 • complicaciones, 310 • Coxsackie - B, 305 • diagnóstico, 310 • diseminación hematógena, 307 • ECHO, 305 • enfermedad - mayor, 309 - menor, 307 • enterovirus, 305 • hipertensión arterial, 310 • hipoxia, 3J0 • medios de cultivo, 311 • médula espinal, 307 • meningítica, 309 • no paralítica, 309 • parálisis flácidas, 306 • paralítica, 309 • patogenia, 307 • polioencefalitis, 309 • poliovirus, 305 • post-vacunal, 305 • prevención, 311 • respiratoria espinal. 309 • sistema nervioso central, 307 • transmisión, 306 • tratamiento, 311 • vacunas - de virus atenuados, 312 - de virus inactivados, 312 • viremia, 307 Poliovirus, 305 pp65 de CMV, 605 Prausnitz-Küstner, reacción de, 540 Prazicuantel, 695 Prevención, 116
Prión(es), 337 • enfermedad por. 339 Proctitis, 360 • herpética, 612 Profilaxis antimicrobiana, 847, 853 Proglótidos, 691 Programa • ampliado de inmunización, 918 • de vacunación universal, 918 Properdina, 45 Prostatitis, 361 Proteína • C reactiva, 45 • 2 de envoltura, 260 Prótesis, 855, 856-861, 861 Proteus • mirabilis, 902 • OX-19, 561 • OXK, 573 • vulgaris, 902 Protozoario, 731 Protrombina, 245 • tiempo de, 245 Providencia spp., 902 Prozona fenómeno de, 540 PrP, 337 Prueba • cutánea de Bachman, 753 • de aglutinación de Weil-Félix, 561 • de coaglutinación, 359 • de Rosa de Bengala, 539 • de Schick, 120 • de Shick, 126 • de Tzanck, 426 • de VDRL. 367 • Sabin y Feldman, 733, 738 • tuberculínica, 138 Derivado Proteico Purificado, 142 Pseudomembrana diftérica, 123 Pseudomonas aeruginosa, 902 Pseudoquistes, 731 Puliciasis, 482 Pústula, 423
Q Queratitis, 490 • bacteriana, 490 • micótica, 490 • viral, 490 Queratoconjuntivitis herpética, 612 Querion de Celso, 470 Quimiotaxis, 25 Quinina, 724
ÍNDICE Quinolonas, 909 Quinta enfermedad (eritema infeccioso), 434-436 Quistes, 731
R Rabia, 325-335, 890 • cuerpos de Negri, 331 • vacuna de células diploides, 333 • virus, 325 Ranke, complejo de, 137 Reacción • cutánea de Bachman, 752 • de Fernández, 451 • de la polimerasa en cadena reversa (RT-PCR), 260 • de Jarisch-Herxheimer, 540 • de Prausnitz-Ktistner, 540 • en cadena de la polimerasa, 76 - de ADN, 737 - detección virus hepatitis E, 258 - identificación virus hepatitis C, 250 - influenza, 586 • Mitsuda, 451 Receptor VEB./C3d, 618 Red hospitalaria de vigilancia epidemiológica, 789 Reflujo, vesicoureteral, 350 Reiter, síndrome de, 372 Reovirus, 84 Respuesta • inflamatoria, 38, 265, 266 • inmune, 33 Retículoendotelial, sistema, 42 Reye, síndrome de, 425 Rhinovirus, 83 Rhizopus spp., 903 Rhodococcus, 902 RHOVE (Red hospitalaria de vigilancia epidemiológica), 789 Ribavirina, 155, 246, 251 Rickettsia, 902 • africae, 557 8 akari, 427, 557 • australis, 557 • conorii, 557 • japónica, 557 • prowazeckii, 557 • ricketsii, 557 • sibericus, 557 • typhi, 558 Rickettsiaceae, familia, 557 Rickettsiosis, 557-562 • pustulosa, 427 Rifampicina, 452, 521 Rimantadina, 589
Rinofaringitis, 86 Ritonavir, 646 Ritter, enfermedad de, 523 Rochalima quintana, 557 Rodillas de Clutton, 367 Romana signo de, 749 Rosa de Bengala, prueba de, 539 Roséola, 886 Roséola infantum, 433 Rotavirus, 161 • vacuna contra, 923 Rimantadina, 588 Rubéola, 407—412, 832 • congénita, 410 Rubivirus, 407 Ruiz Castañeda, cultivo bifásico de, 539
S Sabin y Feldman, prueba, 733, 738 Sacroileitis, 539 Salmonella, 198, 200, 202, 205, 891 • no typhi, 892 • enteritidis, 161 • typhi, 197, 902 Sanarelli-Schwartzman fenómenos de, 28 Saquinavir, 646 Sarampión, 413-420 • embarazo, 418 • adultos, 903 Sarcoma de Kaposi, 609, 886 Sama noruega, 477 SARS (síndrome agudo respiratorio severo), 884, 885 • Coronavirus asociado a, 888 Schick prueba de, 120 Schwartzman, fenómeno de, 29 Schwarz, virus sarampión cepa, 419 Secuestro, 504 Sepsis, 167, 863-879 • abdominal, 265-268 - anaerobios, 266 - antimicrobianos de amplio espectro, 266, 268 - complicaciones, 267 - en el adulto mayor, 773 - gramnegativos, 266, 268 - peritonitis, 265, 266, 268 - peritonitis espontánea, 267 - respuesta inflamatoria, 265, 266 Septicemia neonatal, 873 Serrada marcescens, 902 Shick, prueba de, 126 “Shiga like toxin”, 889 Shigella, 161 - spp., 902
946
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
SIDA (Síndrome de inmunodeficiencia adquirida), 633650, 884, 886 Siderofilina (transferrina), 45 Sífilis, 361-370 • congénita. 832 • latente, 368 • prenatal, 366 • temprana, 368 Signo(s) • de Brudzinski, 276 • de Kernig, 276 • de Nikolsy, 532 • de Romaña, 749 Síndrome • Agudo Respiratorio Severo (SARS), 151, 884 • Bannwarth, 570 • de Bloom, 48 • de Chediak-Higashi, 48 • de choque tóxico, 461, 522, 529 • de Duncan, 620 • de fiebre hemorrágica, 886 • de Fitz-Hugh y Curtís, 358 • de Garin- Boujadoux- Bannwarth, 570 • de Gianotti, 245 • de Guillain-Barré, 317-323, 324 • de inmunodeficiencia adquirida, 633-650, 884, 886 • de Job, 48 • de Kawasaki, 438^441 • de Miller-Fisher, 319 • de Nijmegen, 48 • de piel escaldada, 458, 532 - (enfermedad de Ritter), 523 e de Reiter, 372 • de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), 863 • de Reye, 425 • de varicela congénita, 425 • deW eil, 578
• de Wiscott-Aldrich, 48 • febril, 63-69 - fiebre de origen desconocido (FUO), 68 - fiebre prolongada, 67 - termometría, 64 • hemolítico urémico, 884 • pulmonar por Hantavirus, 887 Sinusitis, 86 Sisomicina, 907 Sistema • nervioso central, 307 • retículoendotelial, 42 Slime, 519, 521 Sporothrix schenkii, 903 Staphylococcus • aureus, 16, 455, 456, 457, 458, 459, 461, 465, 495, 519-533, 519, 903 - meticilino-resistente, 892
- resistente a meticilina, 521 • coagulasa, 519 - negativa, 519, 520, 833, 903 • epidermidis, 520 • haemolyíicus, 520 • saprophyticus, 520 Stenotrophonomas maltophilia, 903 Stimson, líneas de, 415 Streptococcus, 87, 391 • agalactiae, 833 • anaerobios, 903 • beta-hemolítico del grupo A, 891 • identificación por - coaglutinación o aglutinación de látex, 87 • pneumoniae, 88, 91, 98, 273, 903 • py ogenes, 511-517 • viridans, 391 Strongyloides stercoralis, 228 Sulfadiazina, 740
T Tabes dorsalís, 366 Taenia • saginata, 229, 689 • solium, 228, 689 Taponamiento cardiaco, 402 Taquizoítos, 731 Técnica de Davidsohn, 621 Termometría, 64 Tetanoespasmina, 294. 295 Tétanos, 293-303 • antitoxina tetánica, 294, 299 • Clostridium tetani, 293 • opistótonos, 298 • periodo de Colé, 301 • tetanoespasmina, 294, 295 • toxina tetánica, 295 • trismus, 298 Tetraciclina, 561, 908 Tibias “en sable”, 367 Ticarcilina, 905 Ticarcilina-clavulanato, 905 Tifo • exantemático, 557, 558 • murino, 558 Tifoidea, fiebre, 197-205 Tifus epidémico, 558 Timpanocentesis, 93 Tiña • de la barba, 470 • de la cabeza, 469 • de las uñas, 472 • del cuerpo, 471
ÍNDICE Tinción • de Giemsa, 179 • de Gram, 73, 348 • de Groccot, 106 • de Kinyoun, 72, 226 • Warthin-Starry, 179 • Ziehl-Neelsen, 72, 106, 131 Tindale, medio de, 120 Tinea, 469 • barbae, 470 • capitis, 469 • corporis, 471 • cruris, 471 • peáis, 472 • unguium, 472 Tionamidas, 452 Tobramicina, 907 Togavirus, 407 Tomografia computada, 348 Toravirus, 152 TORCH, 831 Tos • paroxística, 113 • ferina, 111-116 Toxigénesis, 27 Toxina, 24, 28 • -1 (TSST-1), 888 • cardiotoxinas, 27 • diftérica, 119 • endotoxina, 28, 29 • enterotoxinas, 27 • exotoxina, 26 • neurotoxinas, 27 • shiga, 888 • tetánica, 295 Toxina(s), 26, 31, 32 • exfoliativas (A y B), 520 • pertussis, 111 • pirogénicas, 520 Toxoide diftérico, 128 Toxoplasma • gondii, 731, 837 - bradizoítos, 731 - formas intestinales, 732 - genotipo I, 734 - genotipo II, 734 - genotipo III, 734 - macrogametocitos, 732 - microgametocitos, 732 - ooquistes, 732 - pseudoquistes, 731 - quistes, 731 - taquizoítos, 731 Toxoplasmina, 733, 738 Toxoplasmosis, 731-742 • cerebral, 736
947
• congénita, 732, 832 - detección de material genético de Toxoplasma, 739 - diagnóstico prenatal, 739 - infección intrauterina, 737 • factores facilitadores de la penetración, 733 • ganglionar, 736 • gato, 732 • generalizada, 736 • huésped definitivo, 732 • ocular, 736, 740 • patogénesis, 734 • transgestacional, 732 Tracoma, 372 Transferrina (siderofílina), 45 Transmisión, 112, 115 Traqueítis bacteriana, 527 Trasplante hepático, 239, 247 Treponema pallidum, 361, 832 Tríada de Caroli, 237 Triatoma • barberi, 747 • dimidiata, 747 Triatómino, 745 Trichinella sp¿ralis, 751 Trichinellosis, 751-753 • albendazol, 753 • dolor muscular, 753 • edema periorbitario, 753 • encefalitis, 753 • migración larvaria, 753 • nefritis, 753 • piperazina, 753 • reacción cutánea de Bachman, 752 Trichomonas vaginalis, 357, 379 Trichophyton, 469 Trichuris trichiura, 228 Tricomoniasis, 379 Trifluridina, 614 Trimetoprim/sulfametoxazol, 171, 910 Tripomastigotes metacíclicos, 748 Trismus, 298 Trofozoíto, 223 Tromboflebitis pélvica, 786 Tromboplastina, tiempo parcial de, 245 Trombosis del seno cavernoso, 524 Trypanosoma, 745—750 • amastigote, 748 • cruz i, 745 • epimastigotes, 747 • gambiense, 745 • rhodesiense, 745 • triatoma - barberi, 747 - dimidiata, 747 • triatómino, 745 • tripomastigotes metacíclicos, 748
948
INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ
Trypanosomosis americana, 745-750 • benzonidazol, 750 • chagoma de inoculación, 749 • megacolon, 749 • megaesófago, 749 • nifurtimox, 750 • signo de Romafia, 749 • xenodiagnóstico, 749 Tuberculosis, 131-147, 885, 891 • de articulaciones, 140 • de piel, 140 • de tejidos blandos, 140 • en el adulto mayor, 774 • farmacorresistente, 884, 885 • m iliar, 138
• multifarmacorresistencia, 146 • ósea, 140 • prueba Derivado Proteico Purificado, 142 Turk, células de, 411 Tzanck, prueba de, 426
U Ulcera • corneal, 490 • péptica, 175 Ultrasonido renal, 348 Uncinada, 227 Ureaplasma urealyticum, 353, 833 Uretritis, 360 • no gonocóccica, 378 Urocultivo, 73 Urografía excretora, 348, 349 Uveítis, 491, 736
V Vacuna(s), 917-929 • con virus de varicela (cepa Oka), 429 • conjugada contra neumococo, 924 • conjugadas, 283 • contra el virus de influenza, 923 • contra el virus del papiloma humano, 926 • contra la hepatitis B, 926 « contra la hepatitis A, 925 • contra rotavirus, 923 • contra varicela zoster, 925 • de células diploides (rabia), 333 • doble viral, 925 • influenza, 585 • pentavalente, 922
• poliomielitis - de virus atenuados ,312 - de virus inactivados, 312 • recombinantes, 247 • S I9, 541 • Triple Bacteriana, 924 • Triple Viral, 924 Vacunación • eventos temporalmente asociados a, 928 • influenza, 587 Vaginosis bacteriana, 380, 784 Valaciclovir, 377, 427 Valganciclovir, 606 Vancomicina, 394, 909 Varicela, 421-430 • congénita, 422 - síndrome de, 425 • costra, 423 • de adquisición hospitalaria, 430 • pústula, 423 • vesícula, 423 • virus, 421 • zoster, 903 -vacuna contra, 925 Vasculitis sistémica, 439 VDRL, prueba de, 367, 839 Verrugas genitales, 382 Vesícula varicelosa, 423 Vibrio • cholerae, 185, 186, 189, 191, 192, 195, 903 - 0139, 889 - serotipo 0139. 891 • vulnificus. 903 Vida Suero Oral. 169 Vidarabina, 622 VIH, 633-650 Vincent • angina de, 125 • enfermedad de, 781 Viremia, 307 Virulencia, 23, 24, 25, 28, 177 Virus, 23, 29, 30, 31 • Coxsacfcie, 84, 436 • de Epstein-Barr, 617 • de la influenza aviar (H5N1), 151 • de la varicela-herpes zoster, 421 • de papiloma humano, 382, 903 • del dengue, 591 • del Oeste del Nilo, 885, 891 • Ébola, 766 • ECHO, 84, 436 - 16, 437 • Guanarito, 758 • hepatitis A (VHA), 233 • hepatitis B (VHB), 233
%
ÍNDICE Virus (cont.) • hepatitis C - genotipo la, 249 - genotipo Ib, 249 - genotipo 2a, 249 - genotipo 2b, 249 - genotipo 4, 249 - genotipo 5, 249 • hepatitis D, 248, 251 - ARN defectuoso, 251 - genotipo I, 252 - genotipo II, 252 - genotipo III, 252 - HDV • hepatitis E, 254 - cepa asiática, 255 - cepa mexicana, 255 - cepa Taiwán, 255 - swine HVE, 255 • herpes humano 6, 886 • herpes humano 7, 886 • herpes humano 8, 886 • HTLV-1, 886 • HTLV-2, 886 • influenza, 83 • Junin, 758, 887 • Lassa, 758 • linfotrópicos de células T-humanas, 886 • Machupo, 758, 887 • Marburg, 886 • parainfluenza, 83 • rabia, 325 • sarampión - Edmonston B, cepa, 419 - Edmonston-Zagreb, cepa, 419 - Schwarz, cepa, 419
• sincicial respiratorio, 83, 903 Vitaminas, 53, 55, 57 Vulvovaginitis, 378
W Warthin-Starry, tinción de, 179 Weil, síndrome de, 578 Weil-Félix, prueba de aglutinación de, 561 Westem-blot, 738
X Xenodiagnóstico, 749
Y Yersinia • pestis, 891 • enterocolitica, 161, 903
Z Zanamivir, 588, 589 Zidovudina, 645 Ziehl-Neelsen, tinción de, 72, 106, 131 Zimodemo, 211,212 Zoonosis, 535 • rabia, 325
949
Esta obra titulada Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez se imprimió en los talleres de Méndez Editores S.A de C. V.
