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Terreno de la oncología pediátrica

1697

SECCIÓN 19. ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA 19.1

Terreno de la oncología pediátrica L. Sierrasesúmag Sierrasesúmagaa

Cada año, en Europa y en general en los países desarrollados, se diagnostica un nuevo caso de cáncer por cada 7.000 niños menores de 15 años de edad. En España (con una población infantil de 0 a 14 años de edad, ambos sexos combinados, en el año 2002 de 6.348.921 niños y niñas, más de 2.413.313 jóvenes jóvenes de ambos sexos, de 15 a 19 años de edad) se diagnostican alrededor de 850 casos nuevos de 0 a 14 años cada año, más otros 500 casos entre 15 y 19 años de edad. Los progresos obtenidos a lo largo de los últimos cuatro decenios en el tratamiento y curación de las enfermedades malignas del niño y del adolescente constituyen el capítulo más satisfactorio de toda la oncología. Aun cuando cuando el cáncer continúa siendo una de las principales causas de muerte entre el primer año de vida y la adolescencia y a pesar de que su incidencia diagnóstica se ha incrementado en un 7% entre los años 1973 y 1996 en la edad infantil, la mortalidad por cáncer infantil ha disminuido un 60% desde los años 1960 hasta finales de los 1990, evitándose con ello 4.500 muertes anuales. La supervivencia se ha incrementado de forma espectacular a partir de los años 60; partiendo de cifras inferiores a un 30%, en la actualidad cerca del 75% de casos afectos permanecen libres de enfermedad a los 5 años del diagnóstico. Este cambio hacia un pronóstico más favorable en todos los tipos de cáncer infantil es consecuencia, por un lado, del mejor conocimiento de los diferentes aspectos epidemiológicos, etiológicos y biológicos de las enfermedades malignas en estas edades y, por otro, de la adecuada integración multidisciplinar de las diferentes modalidades terapéuticas.

INCIDENCIA El cáncer es una enfermedad poco frecuente durante la infancia. Su incidencia no es constante en el ser humano y varía considerablemente según la edad, sexo y raza (Cuadro 19.1.1). El patrón de incidencia media en España coincide básicamente con el que muestra Europa y es el mismo que, con muy escasas variaciones, se puede observar en los países europeos por separado, en EE.UU. o Australia y, en general, en las la s poblaciones predominantemente predominantemente blancas de Europa, América América del Norte y Oceanía. La incidencia media anual para todos los tumores combinados es de 134 casos (tasa bruta) y la ASRw (tasa estandarizada por la población mundial) es de 139. Las tasas más elevadas se encuentran en los primeros años de la vida, especialmente en el primer año, donde alcanzan o sobrepasan los 200 casos por millón. Descienden ligeramente en el grupo de 1-4 años de edad y entre los 5 y 14 años se produce un descenso mayor y las tasas se sitúan en el orden de 100-120 casos por millón. Los niños presentan una incidencia superior en un 20% a la de las niñas. Leucemias y linfomas constituyen aproximadamente el 40% del cáncer infantil y los tumores sólidos, el 60%. Las leucemias, casi un tercio de los cánceres, forman el grupo más abundante, con tasas de 40 o más casos por millón. Un 80% de las leucemias en este grupo de edad son linfoblásticas agudas (LLA) y, alrededor de un 15%, agudas no linfocíticas (LANL). Otras leucemias presentan una incidencia mucho menor, como la leucemia mieloide crónica (LMC), en torno a 1 caso por millón. Por edades (Cuadro 19.1.2), las leucemias son el tipo de tumores más frecuente en el grupo de 1 a 4 años (en que 2 de cada 5 casos son leucemias). Después, esta proporción disminuye progresivamente, aunque siguen

siendo el grupo relativamente mayor hasta los 10-14 años de edad, en que se sitúan en el orden del 20% de los casos. Las LLA presentan la mayor tasa de incidencia en el e l grupo de edad de 1-4 años (65 casos por millón) debido al pico de incidencia en los 2-3 años de edad. El grupo de LANL muestra la mayor incidencia en los 0 años, descendiendo en los siguientes. Las LLA son algo más frecuentes en el sexo masculino y LMC. Entre el 10 y 15% de todos los tumores son linfomas. En la infancia, los linfomas no-Hodgk no-Hodgkin in (LNH) (60% de los linfomas) son más frecuentes que los linfomas de Hodgkin (LH) (40%). Los linfomas son infrecuentes en el primer año de vida, pero la proporción que representan asciende progresivamente hasta situarse en uno de cada 5 casos en los 10-14 años de edad. La enfermedad de Hodgkin es muy escasa o inexistente en el primer año de vida, su frecuencia asciende con la edad y las tasas más elevadas están en la adolescencia. Los LNH aparecen desde el primer año de vida, su incidencia aumenta con la edad y son más frecuentes que los LH hasta el grupo de 10-14 años, en el que los LH les superan. Ambos tipos son más frecuentes en niños que en niñas. El linfoma de Burkitt presenta una incidencia media en Europa de 2 casos por millón y una razón M/F de 3,8. Los LH presentan la mayor diferencia entre sexos en las edades más jóvenes (razón M/F = 4,0 en los menores de 5 años), disminuyendo progresivamente la diferencia al aumentar la edad. Los tumores del SNC comprenden algo más del 20% de todos los casos de 0 a 14 años. Ocupan el segundo lugar en incidencia tras las leucemias y forman el grupo más frecuente de los tumores sólidos (el 40% de éstos). Las tasas medias europeas y españolas se sitúan en torno a los 30 casos por millón. El principal grupo diagnóstico son los astrocitoCuadro 19.1.1. Incidencia del cáncer infantil en Europa (1988-1997) por tipo de

tumor, edad y relación por sexos. IARC, 2002 Edad Diagnóstico

%

0

1-4

5-9

10-14

M/F

LLA

25,3

17,1

65,2

2 9 ,4

1 6 ,9

1,2

L A NL

4,6

13,4

7,5

4 ,6

5 ,4

1,1

Linfoma de Hodgkin

4 ,7

0

2

5 ,2

11,9

1,7

Linfoma no-Hodgkin

7 ,0

3,4

8,3

11,0

1 0 ,3

2,4

2 2,0

28,5

33,9

3 1,3

2 4 ,3

1,1

Meduloblastoma

4 ,7

5,8

7,9

7 ,6

4 ,1

1,6

Astrocitoma

8,8

8,2

12,9

1 2 ,6

1 0 ,7

1,0

Ependimoma

2 ,3

6,1

5,4

2 ,3

1 ,7

1,2

Neuroblastoma

7 ,0

52,6

18,1

2 ,8

1 ,0

1,1

Retinoblastoma

2 ,6

20,4

7,5

0 ,5

0 ,1

1,0

Nefroblastoma

5 ,6

18,6

17,7

4 ,4

0,6

0,9

Hepatoblastoma

0 ,8

6,8

1,9

0 ,1

0 ,1

1,7

Osteosarcoma

2 ,4

0

0,3

2 ,4

6 ,8

1,0

Ewing

1,9

0,2

1,0

2 ,2

4 ,3

1,1

Rabdomiosarcoma

3,9

6,5

8,5

4 ,4

3 ,0

1,4

Otros STB

2 ,7

8,0

2,5

2,7

5 ,0

1,2

Germinales

3 ,3

13,9

4,5

2,0

4 ,8

0,8

Carcinomas y piel

3 ,4

0,8

1,0

3 ,2

9 ,3

0,7

Tasa por 106

–

197,7

183,8

108,8

107,4

–

Niños

55,3

201,7

197,0

12 1,3

115,7

–

Niñas

4 4 ,7

193,5

169,8

95 ,6

9 8 ,8

–

M/F

–

1,1

1,2

1 ,3

1 ,2

1,2

SNC (total)

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Oncología pediátrica

mas (40% de los casos de SNC), seguidos de los tumores neuroectodér- incidencia que acompaña a la pubertad. Los carcinomas gonadales están micos primitivos/meduloblastomas (PNET) (22%) y de los ependimo- prácticamente ausentes hasta los 10 años de edad y sólo se registraron en mas (11%) y otros gliomas (11%). En el primer año de vida los tumores niñas. del SNC son 3 de cada 20 casos. La proporción aumenta hasta que entre El grupo de carcinomas y otras neoplasias epiteliales presenta una los 5 a 9 años de edad son casi uno de cada tres casos, luego disminuye. incidencia de 4-5 casos por millón, en conjunto. Está compuesto básiLa variación de la incidencia con la edad no es igual para todos los gru- camente por carcinomas de tiroides (cerca del 50%), melanoma maligno pos diagnósticos. En general, las tasas son más altas después del primer (17%), carcinomas de piel (7%), carcinomas nasofaríngeos (6%) y caraño de vida y hasta los 9 ó 10 años, declinando a continuación. Sin cinoma de corteza suprarrenal (4%). Todos ellos de muy baja incidencia. embargo, los ependimomas presentan la tasa más alta en los 0 años, bajando Excepto los carcinomas de corteza suprarrenal, que son más frecuentes a lo largo de los grupos siguientes. El grupo no especificado es más fre- antes de los 5 años, los demás tumores del grupo son raros o inexistentes cuente en menores de un año. En el primer año de vida se acumulan el en los primeros años de edad y aumenta su frecuencia con ésta, alcan11% de los tumores no especificados del SNC y su tasa es mayor en zando las máximas tasas en los 10-14 años de edad. Los carcinomas nasoeste grupo de edad que en otros y disminuye al aumentar la edad. Los faríngeos son más abundantes en los niños; por el contrario, las niñas son ependimomas, ligeramente y, sobre todo, los PNET, presentan una pre- predominantes en los tiroideos y adrenocorticales, así como en los cándominancia del sexo masculino. El grupo miscelánea “otros tumores espe- ceres de piel. cificados del SNC”, que no se muestra en el cuadro, incluyen como tumoEn la edad de 15 a 19 años las tasas de incidencia vuelven a ser casi res más frecuentes los craneofaringiomas (ASRw = 1,4 por millón de tan altas como en el primer año de vida y se sitúan por encima de las de niños, ambos sexos), gangliogliomas (ASRw = 0,5), meningiomas (ASRw las edades entre 1 y 14 años. Así, la tasa para el grupo de 15-19 años es = 0,4), tumores del parénquima pineal (ASRw = 0,4) y adenomas pitui- de 198 casos por millón para el periodo 1975-2002, al mismo tiempo que tarios (ASRw = 0,07). la tasa para 0 años es de 224. Por encima de los 14 años cambian los El conjunto de los tumores embrionarios (neuroblastoma, retinoblas- patrones de incidencia y frecuencia relativa de los grupos diagnósticos. toma, tumor de Wilms y hepatoblastoma) son un 16% de los casos. Des- Se aprecia una disminución de la frecuencia relativa de las LLA, los tumopués de los de SNC, los tumores sólidos más frecuentes son generalmente res del SNC y los RMS y la práctica desaparición de los tumores embriolos del sistema nervioso simpático (SNS), que comprenden el 7 u 8% narios. Al mismo tiempo, aumenta la proporción de los linfomas, espede todos los cánceres y el 12-13% de los tumores sólidos. Prácticamente cialmente los LH; de los tumores de células germinales y gonadales; de todos los tumores del SNS son neuroblastomas (97%). Los tumores rena- los carcinomas; de los tumores óseos y de los tumores de tejidos blandos les son del 5-6% de los casos registrados y presentan tasas de 7 u 8 casos cas os no RMS. Para algunos tumores se modifica la relación masculino/femepor millón. De ellos, más del 95% son tumores de Wilms. Los retinoblas- nino. En LH desaparece el predominio masculino propio de edades más tomas, poco frecuentes, son un 2-3% de todos los tumores. Los tumores jóvenes; en los tumores de células germinales, ger minales, los osteosarcomas y los hepáticos son muy infrecuentes (1%) en conjunto y son hepatoblastomas tumores de Ewing aumentan la frecuencia del sexo masculino. En térmien más del 80%. nos de incidencia, en Europa, para los años 1990, la tasa específica de 15El grupo de los tumores embrionarios es aproximadamente el 50% 19 años es de 193 casos por millón y por tipos de tumores; la tasa de incide los casos en el primer año de vida y, de ellos, más de la mitad son neu- dencia más elevada la presentan los linfomas (ASRw = 47 por millón), roblastomas. Son tumores de edades muy jóvenes, cuya incidencia es seguidos de los carcinomas (ASRw = 38), los tumores de SNC (ASRw = máxima en el grupo de 0 años y desciende rápidamente en los siguientes. 25), los tumores de células germinales (ASRw = 25) y las leucemias Los tumores de Wilms son muy raros después de 5-9 años, y los neuro- (ASRw = 23), en quinto lugar. blastomas, retinoblastomas y hepatoblastomas están prácticamente ausentes después de los 4 años de edad. ETIOPATOGENIA DEL CÁNCER INFANTIL Los tumores óseos malignos representan, generalmente, entre el 5 y el 7% de los cánceres infantiles. Los dos tipos más frecuentes son los oste- Factores de riesgo osarcomas y los tumores de Ewing. Los primeros son algo más de la mitad En las enfermedades multifactoriales, como las neoplásicas, las diverde los tumores óseos y los Ewing, más del 40%. Los condrosarcomas son sas causas que intervienen en su etiopatogenia deben considerarse considerarse como alrededor del 2% (tasas en el orden de 0,1 casos por millón). Los tumo- factor de riesgo (FR) en vez de agentes etiológicos. En estas enfermedares óseos son muy poco frecuentes en las edades más jóvenes y su inci- des, la mayor o menor coexistencia de varios FR se asocia, directa y prodencia aumenta con la edad, hasta que son algo más del 10% de los tumo- porcionalmente, con la mayor o menor probabilidad de desarrollar el prores en el grupo de 10-14 años. Los osteosarcomas son muy raros antes de ceso patológico (Cuadro 19.1.2). 19.1.2). El cáncer es una enfermedad de origen los 5 años. Hasta esa edad, los tumores de Ewing son algo más frecuen- multifactorial que habitualmente se desarrolla tras largos periodos de latentes que los osteosarcomas. Prácticamente, la incidencia de ambos tipos cia. En todas las edades, el cáncer es el resultado final de la interacción de se iguala en el grupo de edad de 5 a 9 años y, en los 10 a 14 años de edad, dos clases de determinantes, el genético (endógeno) y el ambiental (exóla incidencia de los osteosarcomas supera a la de los Ewing. En los sar- geno). Asu A su vez, cada determinante está constituido por una extensa gama comas de Ewing hay un ligero predominio del sexo masculino. de FR cancerígenos siendo, la l a mayoría de ellos, desconocidos. Además, Los sarco sarcomas mas de tejidos blandos (STB) son un 6-7% de todos los cada FR puede agrupar a diversos agentes cancerígenos, como sucede con tumores infantiles; la mayor incidencia está en los primeros años de vida. el humo de combustión del tabaco, que contiene 55 sustancias químicas Los rabdomiosarcomas (RMS) forman el principal grupo, con aproxima- cancerígenas diferentes. Globalmente, los factor factores es ambien ambientales tales están asodamente dos tercios de los STB; presentan las tasas específicas más altas ciados al 98-99% de todos los cánceres y al 85-96% de los desarrollado desarrolladoss en el grupo de 1-4 años y predominan en el sexo masculino. El resto de durante la época pediátrica. En raras ocasiones, si el nivel y la duración los grupos y tipos de STB presentan incidencias muy bajas. de un FR o agente ambiental cancerígeno son tan potentes que pueden El grupo de tumores de células germinales , trofoblásticas y gonada- sobrepasar todas las resistencias individuales contra el cáncer, la enfermeles es, en conjunto, un 2-3% de los tumores infantiles. El 25-30% son dad aparecerá en el 100% de las personas expuestas, como en los trabajatumores de células germinales ubicados en el SNC; otro 25% son extra- dores expuestos a anilinas durante las décadas 1940 y 1950, que desgonadales externos al SNC y, alrededor de un 40%, son gonadales de célu- arrollaron cánceres de vejiga. En el extremo opuesto, están los niños con las germinales. Los carcinomas gonadales son muy escasos. Son, en gene- defectos genéticos que incrementan la susceptibilidad al cáncer, los cuaral, más frecuentes en el primer año de vida y los de SNC y gonadales les, ante exposiciones mínimas ambientales a los agentes cancerígenos, presentan, además, un repunte a los 10-14 años de edad. Los tumores desarrollarán fácilmente la enfermedad, como los pacientes con xeroderma de células germinales ubicados en el SNC son más abundantes en niños pigmentosum (XP) que presentan cánceres cutáneos ante leves exposicioglobalmente y a partir de los 5 años de edad. Los extragonadales exter- nes a las radiaciones ultravioleta. En la gran mayoría de los casos, el tumor nos al SNC son más frecuentes en niñas y los germinales gonadales pre- se desarrollará en personas con una susceptibilidad media ante la expodominan en niños en los primeros años de infancia, pero luego se invierte sición habitualmente baja a agentes o FR cancerígenos, que precisarán larla relación masculino/femenino, avanzando en las niñas el ascenso de gos tiempos de latencia, varias décadas, para ejercer sus efectos.

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mas (40% de los casos de SNC), seguidos de los tumores neuroectodér- incidencia que acompaña a la pubertad. Los carcinomas gonadales están micos primitivos/meduloblastomas (PNET) (22%) y de los ependimo- prácticamente ausentes hasta los 10 años de edad y sólo se registraron en mas (11%) y otros gliomas (11%). En el primer año de vida los tumores niñas. del SNC son 3 de cada 20 casos. La proporción aumenta hasta que entre El grupo de carcinomas y otras neoplasias epiteliales presenta una los 5 a 9 años de edad son casi uno de cada tres casos, luego disminuye. incidencia de 4-5 casos por millón, en conjunto. Está compuesto básiLa variación de la incidencia con la edad no es igual para todos los gru- camente por carcinomas de tiroides (cerca del 50%), melanoma maligno pos diagnósticos. En general, las tasas son más altas después del primer (17%), carcinomas de piel (7%), carcinomas nasofaríngeos (6%) y caraño de vida y hasta los 9 ó 10 años, declinando a continuación. Sin cinoma de corteza suprarrenal (4%). Todos ellos de muy baja incidencia. embargo, los ependimomas presentan la tasa más alta en los 0 años, bajando Excepto los carcinomas de corteza suprarrenal, que son más frecuentes a lo largo de los grupos siguientes. El grupo no especificado es más fre- antes de los 5 años, los demás tumores del grupo son raros o inexistentes cuente en menores de un año. En el primer año de vida se acumulan el en los primeros años de edad y aumenta su frecuencia con ésta, alcan11% de los tumores no especificados del SNC y su tasa es mayor en zando las máximas tasas en los 10-14 años de edad. Los carcinomas nasoeste grupo de edad que en otros y disminuye al aumentar la edad. Los faríngeos son más abundantes en los niños; por el contrario, las niñas son ependimomas, ligeramente y, sobre todo, los PNET, presentan una pre- predominantes en los tiroideos y adrenocorticales, así como en los cándominancia del sexo masculino. El grupo miscelánea “otros tumores espe- ceres de piel. cificados del SNC”, que no se muestra en el cuadro, incluyen como tumoEn la edad de 15 a 19 años las tasas de incidencia vuelven a ser casi res más frecuentes los craneofaringiomas (ASRw = 1,4 por millón de tan altas como en el primer año de vida y se sitúan por encima de las de niños, ambos sexos), gangliogliomas (ASRw = 0,5), meningiomas (ASRw las edades entre 1 y 14 años. Así, la tasa para el grupo de 15-19 años es = 0,4), tumores del parénquima pineal (ASRw = 0,4) y adenomas pitui- de 198 casos por millón para el periodo 1975-2002, al mismo tiempo que tarios (ASRw = 0,07). la tasa para 0 años es de 224. Por encima de los 14 años cambian los El conjunto de los tumores embrionarios (neuroblastoma, retinoblas- patrones de incidencia y frecuencia relativa de los grupos diagnósticos. toma, tumor de Wilms y hepatoblastoma) son un 16% de los casos. Des- Se aprecia una disminución de la frecuencia relativa de las LLA, los tumopués de los de SNC, los tumores sólidos más frecuentes son generalmente res del SNC y los RMS y la práctica desaparición de los tumores embriolos del sistema nervioso simpático (SNS), que comprenden el 7 u 8% narios. Al mismo tiempo, aumenta la proporción de los linfomas, espede todos los cánceres y el 12-13% de los tumores sólidos. Prácticamente cialmente los LH; de los tumores de células germinales y gonadales; de todos los tumores del SNS son neuroblastomas (97%). Los tumores rena- los carcinomas; de los tumores óseos y de los tumores de tejidos blandos les son del 5-6% de los casos registrados y presentan tasas de 7 u 8 casos cas os no RMS. Para algunos tumores se modifica la relación masculino/femepor millón. De ellos, más del 95% son tumores de Wilms. Los retinoblas- nino. En LH desaparece el predominio masculino propio de edades más tomas, poco frecuentes, son un 2-3% de todos los tumores. Los tumores jóvenes; en los tumores de células germinales, ger minales, los osteosarcomas y los hepáticos son muy infrecuentes (1%) en conjunto y son hepatoblastomas tumores de Ewing aumentan la frecuencia del sexo masculino. En térmien más del 80%. nos de incidencia, en Europa, para los años 1990, la tasa específica de 15El grupo de los tumores embrionarios es aproximadamente el 50% 19 años es de 193 casos por millón y por tipos de tumores; la tasa de incide los casos en el primer año de vida y, de ellos, más de la mitad son neu- dencia más elevada la presentan los linfomas (ASRw = 47 por millón), roblastomas. Son tumores de edades muy jóvenes, cuya incidencia es seguidos de los carcinomas (ASRw = 38), los tumores de SNC (ASRw = máxima en el grupo de 0 años y desciende rápidamente en los siguientes. 25), los tumores de células germinales (ASRw = 25) y las leucemias Los tumores de Wilms son muy raros después de 5-9 años, y los neuro- (ASRw = 23), en quinto lugar. blastomas, retinoblastomas y hepatoblastomas están prácticamente ausentes después de los 4 años de edad. ETIOPATOGENIA DEL CÁNCER INFANTIL Los tumores óseos malignos representan, generalmente, entre el 5 y el 7% de los cánceres infantiles. Los dos tipos más frecuentes son los oste- Factores de riesgo osarcomas y los tumores de Ewing. Los primeros son algo más de la mitad En las enfermedades multifactoriales, como las neoplásicas, las diverde los tumores óseos y los Ewing, más del 40%. Los condrosarcomas son sas causas que intervienen en su etiopatogenia deben considerarse considerarse como alrededor del 2% (tasas en el orden de 0,1 casos por millón). Los tumo- factor de riesgo (FR) en vez de agentes etiológicos. En estas enfermedares óseos son muy poco frecuentes en las edades más jóvenes y su inci- des, la mayor o menor coexistencia de varios FR se asocia, directa y prodencia aumenta con la edad, hasta que son algo más del 10% de los tumo- porcionalmente, con la mayor o menor probabilidad de desarrollar el prores en el grupo de 10-14 años. Los osteosarcomas son muy raros antes de ceso patológico (Cuadro 19.1.2). 19.1.2). El cáncer es una enfermedad de origen los 5 años. Hasta esa edad, los tumores de Ewing son algo más frecuen- multifactorial que habitualmente se desarrolla tras largos periodos de latentes que los osteosarcomas. Prácticamente, la incidencia de ambos tipos cia. En todas las edades, el cáncer es el resultado final de la interacción de se iguala en el grupo de edad de 5 a 9 años y, en los 10 a 14 años de edad, dos clases de determinantes, el genético (endógeno) y el ambiental (exóla incidencia de los osteosarcomas supera a la de los Ewing. En los sar- geno). Asu A su vez, cada determinante está constituido por una extensa gama comas de Ewing hay un ligero predominio del sexo masculino. de FR cancerígenos siendo, la l a mayoría de ellos, desconocidos. Además, Los sarco sarcomas mas de tejidos blandos (STB) son un 6-7% de todos los cada FR puede agrupar a diversos agentes cancerígenos, como sucede con tumores infantiles; la mayor incidencia está en los primeros años de vida. el humo de combustión del tabaco, que contiene 55 sustancias químicas Los rabdomiosarcomas (RMS) forman el principal grupo, con aproxima- cancerígenas diferentes. Globalmente, los factor factores es ambien ambientales tales están asodamente dos tercios de los STB; presentan las tasas específicas más altas ciados al 98-99% de todos los cánceres y al 85-96% de los desarrollado desarrolladoss en el grupo de 1-4 años y predominan en el sexo masculino. El resto de durante la época pediátrica. En raras ocasiones, si el nivel y la duración los grupos y tipos de STB presentan incidencias muy bajas. de un FR o agente ambiental cancerígeno son tan potentes que pueden El grupo de tumores de células germinales , trofoblásticas y gonada- sobrepasar todas las resistencias individuales contra el cáncer, la enfermeles es, en conjunto, un 2-3% de los tumores infantiles. El 25-30% son dad aparecerá en el 100% de las personas expuestas, como en los trabajatumores de células germinales ubicados en el SNC; otro 25% son extra- dores expuestos a anilinas durante las décadas 1940 y 1950, que desgonadales externos al SNC y, alrededor de un 40%, son gonadales de célu- arrollaron cánceres de vejiga. En el extremo opuesto, están los niños con las germinales. Los carcinomas gonadales son muy escasos. Son, en gene- defectos genéticos que incrementan la susceptibilidad al cáncer, los cuaral, más frecuentes en el primer año de vida y los de SNC y gonadales les, ante exposiciones mínimas ambientales a los agentes cancerígenos, presentan, además, un repunte a los 10-14 años de edad. Los tumores desarrollarán fácilmente la enfermedad, como los pacientes con xeroderma de células germinales ubicados en el SNC son más abundantes en niños pigmentosum (XP) que presentan cánceres cutáneos ante leves exposicioglobalmente y a partir de los 5 años de edad. Los extragonadales exter- nes a las radiaciones ultravioleta. En la gran mayoría de los casos, el tumor nos al SNC son más frecuentes en niñas y los germinales gonadales pre- se desarrollará en personas con una susceptibilidad media ante la expodominan en niños en los primeros años de infancia, pero luego se invierte sición habitualmente baja a agentes o FR cancerígenos, que precisarán larla relación masculino/femenino, avanzando en las niñas el ascenso de gos tiempos de latencia, varias décadas, para ejercer sus efectos.


Cuadro 19.1.2. Factores de riesgo conocidos para algunos tumores pediátricos

Tipo de cáncer

Factor de riesgo

Leucemia

Raza blanca, estatus socioeconómic icoo elevado, radiaciones ionizantes, síndrome de Down, neurofibromatosis, síndrome de Shwachman, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, histiocitosis y síndrome de Klinefelter

Linfomas

Inmunodeficiencias

Tumor Tu mores es del SNC

Radiacione Radiac ioness ion ioniza izante ntes, s, neu neurofi rofibrom bromato atosis sis,, esc escler lerosi osiss tub tuberos erosa, a, síndrome nevoide de células basales, síndrome de Turcot, síndrome de Li-Fraumeni

Reti Re tino nobl blas asto toma ma

Hist Hi stor oria ia fa fami mili liar ar po posi siti tiva va,, sín síndr drom omee del delec eció iónn 13q 13q

Nefr Ne frob obla last stom omaa

Sínd Sí ndro rome me WAR ARG, G, sí sínd ndro rome me Be Beck ckwi with th-W -Wie iede dema man, n, sí sínd ndro rome me de Perlman, síndrome de Denys-Drash, síndrome de SimpsonGolabi-Behmel

Hepa He pato tobl blas asto toma ma

Síndrom Síndr omee de Be Beck ckwi with th-W -Wie iede dema man, n, he hemi mihi hipe pertr rtrofi ofia, a, sí sínd ndrom romee de Gardners, poliposis familiar adenomatosa

Tumor Tu mores es óse óseos os

Radi Ra diac acio ione ness io ioni niza zant ntes es,, re retitino nobl blas asto toma ma,, sí sínd ndrom romee de Li Li-F -Fra raum umen eni,i, síndrome de Rothmund-Thompson

STB

Síndrome de de Li Li-Fraumeni, ne neurofibromatosis, ma malformaciones congénitas

Germinales

Criptorquidia

Carcin Car cinoma oma de tiro tiroide idess

Radiac Rad iacione ioness ioniz ionizant antes es

Cáncer como enfermedad multifactorial genética El estudio de los tumores pediátricos ha permitido conocer mejor los mecanismos celulares y moleculares envueltos en el desarrollo de las enfermedades malignas. En último término, el cáncer puede considerarse como una enfermedad genética si se tiene en cuenta que se desarrolla a partir de una serie de alteraciones del ADN que permiten la transformación de una célula normal en tumoral. Las neoplasias son el r esultado final de la combinación de dos clases de determinantes, los medioambientales o exógenos y los genéticos o endógenos. e ndógenos. Cada determinante, a su vez, puede ser de carácter multifactorial. Acciones que ocurren prenatalmente, incluso a nivel de células germinales de los progenitores, generan efectos que se manifiestan tras largos periodos de latencia, pudiendo aparecer en cualquier edad de la vida. La carga genética puede ser modulada y modificada por hábitos de conducta junto con una mayor o menor exposición ambiental a los agentes cancerígenos. Los mecanismos que facilitan la alteración alter ación genética son complejos y no siempre bien conocidos; es probable, además, que distintos mecanismos puedan dar lugar a una misma lesión. Hoy en día se conoce la existencia de agentes ambientales de carácter físico, químico o biológico que, en determinadas circunstancias, son capaces de inducir una lesión maligna. También se sabe que la existencia de alteraciones genéticas previas (susceptibilidad familiar o genética) facilita el desarrollo de mecanismos de carcinogénesis. El estudio de la relación genético-ambiental se ha denominado “ecogenética”. Oncogénesis o carcinogénesis (Figs. 19.1.1 y 19.1.2). Define el proceso mediante el cual cualquier célula normal se transforma en neoplásica. La iniciación y progresión de una neoplasia humana es un proceso de múltiples pasos, durante largos periodos de latencia de actuación de los carcinógenos, para acumular cambios genéticos o epigenéticos en las la s células somáticas. Los cambios genéticos directos consisten en la activación de oncogenes cooperantes, en la inactivación de los genes supresores tumorales, los cuales son necesarios para completar el genotipo neoplásico o bien el mal funcionamiento de las vías de reparación del ADN dependientes de genes estabilizadores del genoma . Las alteraciones indirectas o epigenéticas corresponden corres ponden a cambios heredados o adquiridos en los patrones de expresión génica, sin que se afecten las secuencias primarias de nucleótidos de los genes, y no se producen por cambios moleculares de la arquitectura del ADN. ADN. Las dos principales vías epigenéticas de regulación de la expresión génica son la desacetilación de histonas y la metilación de las regiones promotoras de los genes (silenciando (s ilenciando genes

1699

Célula normal

Mutación puntual Translocación

Amplificación génica Aneuploidía

INESTABILIDAD INEST ABILIDAD GENÉTICA

Célula iniciada Expansión clonal

Inestabilidad telomérica

Otros cambios cromosómicos y mutaciones

Modificaciones epigenéticas

Célula tumoral

Figura 19.1.1. Modelo general de carcinogénesis en el que se muestran los diferentes tipos de alteraciones que intervienen en la transformación tumoral.

A

Célula normal

Crecimiento normal

Mutación

Aceleración del crecimiento Célula tumoral

B

Célula normal

Inhibición del crecimiento y del cáncer

Deleción + Mutación Célula tumoral met Mutación + Metilación

Pérdida de la inhibición del crecimiento

met Deleción + Metilación

Figura 19.1.2. Tipos de genes implicados en el desarrollo de los tumores. A) Oncogenes. B) Genes de supresión tumoral, y sus mecanismos más frecuentes de alteración.

1700


supresores tumorales por hipermetilación, o activando un protooncogén por hipometilación). La carcinogénesis, conceptualmente, se divide en cuatro fases sucesivas: iniciación tumoral, promoción tumoral, conversión maligna y progresión tumoral. La iniciación tumoral es el resultado del daño genético irreversible ocasionado por los agentes cancerígenos físicos, físic os, químicos y biológicos. La promoción tumoral tumoral engloba la expansión clonal selectiva de las células iniciadas. Los agentes promotores tumorales generalmente no son mutagénicos, ni únicamente carcinógenos y, a menudo, generan sus efectos biológicos sin necesitar activación metabólica. Estos agentes se caracterizan por su capacidad de reducir los periodos de latencia para la formación tumoral después de la exposición tisular a un iniciador tumoral, o de incrementar el número de tumores formados en los tejidos expuestos. Ellos pueden inducir la formación tumoral en con junción con una dosis de un iniciador, iniciador, considerada demasiado baja para ser carcinógena. Los agentes capaces de ser iniciadores y promotores tumorales son denominados carcinógenos completos [benzo(a)pireno, 4aminobifenil, etc.]. La conversión maligna es la transformación de una célula preneoplásica en una célula que ya expresa el genotipo maligno. Finalmente, la progr progresión esión tumoral tumoral comprende la expresión del genotipo maligno y la tendencia de las células malignas a adquirir cada vez mayor agresividad biológica. Esta fase se traduce por una gran inestabilidad genómica y por un crecimiento descontrolado.

FACTORES AMBIENTALES AMBIENTALES O EXÓGENOS Agentes físicos Radiaciones ultravioleta (RUV). Comprend Comprenden en la UV UV-A -A (320-400 nm), la UV-B (280-320 nm) y la UV-C (200-280 nm). La capa de ozono estratosférica absorbe las longitudes de onda inferiores a los 300 nm de la luz solar, por lo que los efectos biológicos de las RUV son debidos a fragmentos de las UV UV-B -B y a las UV UV-A. -A. Tanto una como otra poseen acciones mutagénicas y cancerígenas, pero con un mayor protagonismo de las UV-B, UV -B, las cuales, a dosis bajas, constituyen un estímulo mitogénico normal y natural para los melanocitos. La relación entre la exposición a los rayos ultravioleta solares y el desarrollo de tumores malignos cutáneos está bien establecida. Es un efecto más marcado en pacientes afectos del síndrome de nevus displásicos y xeroderma pigmentoso, debido a su incapacidad para reparar las lesiones inducidas en el ADN por la irradiación y en el albinismo por la baja protección cutánea.

Cuadro 19.1.3. Carcinógenos humanos. IARC

Entorno natural • Aflatoxinas. Erionita • Radón. Radiación solar Estilo de vida • Tabaco fumado y no fumado • Betel con tabaco mascado • Bebidas alcohólicas • Fa Fact ctor ores es di diet etét étic icos os (p (peesc scad adoo sa sala lado do)) • Factores reproductivos Ocupacionales • 4-aminobifenil. Bencidina • Beta-naftilamina. Benceno • Bi Bis-cloro rom metil-é -éte terr. Clo Clorruro de de vi vinilo • Óxido de etileno • Gas mostaza. Dioxina • Arsénico. Ca Cadmio. Cr Cromo • Níquel. Berilio. Fosfatos • Asbesto. Sílice. Talco • Radiación ionizante • Hulla • Aceites minerales. Aceite de pizarra • Hollín. Polvo de madera • Manu Manufa fact ctura urass de al alum umin inio io y de de aura aurami mina na • Manufacturas de calzado • Gasificación del carbón • Producción de carbón • Manufactura del mueble • Hierro y fundiciones de acero • Manufactura de isopropanol • Manufactura de magenta • Pinturas. Industria del caucho • Vapor de ácido sulfúrico

Farmacológicos • Citostáticos – Clorambucilo. Etopóxido – Ciclofosfamida. Melfalán – BCNU. CCNU – MOOP y otros – Busulfán. Thiotepa • In Inmu muno nosu supr pres esor ores es – Azatioprina. Ciclosporina • Hormonas – Estrógenos no esteroideos – Estrógenos esteroideos – An Antic icoonc nceeptiv ivoos – Tratamiento hormonal sustitutivo en menopausia – Tamoxifeno. Di Dietilestilbestrol • Otros – Metoxipsoraleno + UVA – Fenacetina – Productos de plantas del género Aristolochia

Biológicos • Vir Virus us de de Epst Epstei einn-Ba Barr rr • Helicobacter pylori • Virus de las hepatitis B y C • VIH. HTLV tipo 1 • Papiloma virus tipos 16 y 18 • Schistosoma haematobium • Opistorchis viverrini

más vulnerable es el tercer trimestre y una mayoría de casos se presentan entre los 2 y 9 años de edad. Bajo ningún concepto deben realizarse exploraciones radiológicas a mujeres embarazadas. Se ha documentado un aumento lineal del riesgo según el número de radiografías y dosis de radiación fetal, apareciendo en dosis de 10 mGy, aumentando el riesgo un 6% por cada Gy. Gy. La probabilidad probabilidad de desarrollar LLA o LMA es del 50%. También También se han publicado mayores riesgos, pero menos significasi gnificativos, para otros cánceres pediátricos, como tumores del SNC, tumor de Wilms, retinoblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, linfomas y otros.

Radiaciones ionizantes (RI). Es uno de los agentes ambientales más estudiados como inductor de cáncer en el ser humano. Su potencial oncogénico es dosis dependiente, no existiendo un umbral mínimo no carcinogénico. La RI es capaz de modificar la órbita de los electrones en los Asbestos. La exposición durante la infancia a fibras de asbesto induce átomos y cambiar la estructura molecular de las células. Los factores más importantes que determinan la extensión y grado del daño biológico son: el desarrollo de mesoteliomas tras un periodo de latencia de 20 a 30 años tipo de radiación, dosis total, fraccionamiento y distribución, sensibili- y facilita, en conjunción con el humo del tabaco, el desarrollo de otros dad de los diferentes tejidos expuestos y capacidad genética de repara- tipos de tumores malignos pulmonares. ción del ADN. Las poblaciones expuestas a radiaciones ionizantes presentan un riesgo incrementado para leucemia, cáncer de tiroides, mama Agentes químicos en la mujer, pulmón, cerebro, hueso y piel. Nuestros conocimientos acerca La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha del cáncer inducido por radiaciones ionizantes durante la infancia se basan evaluado gran cantidad de compuestos químicos, identificando 18 como fundamentalmente en supervivientes de accidentes o bombas nucleares carcinógenos probados y otros tantos como de riesgo elevado (Cuadro y en la derivada de pacientes que fueron tratados con irradiación. En indi- 19.1.3). Los niños pueden verse expuestos a estos agentes químicos por viduos menores de 10 años expuestos a dosis superiores a 100 cGy de vía transplacentaria; por contaminación de alimentos, agua o aire; a trairradiación corporal total, el riesgo de leucemia se incrementa por 20 vés de los padres, que actúan como portadores o bien de forma yatrogédurante los 15 años siguientes a la exposición con un pico de incidencia nica, al ser sometidos a tratamientos de carácter tóxico. a los 5 años. La exposición parcial a radiaciones ionizantes con fines teraCarcinogénesis Carcinogénes is transplacentar transplacentaria. ia. La inducción del adenocarcinoma péuticos antitumorales también induce carcinogénesis. Por dicho motivo, han quedado proscritas las radiaciones ionizantes en indicaciones no vaginal de células claras en mujeres menores de 30 años expuestas in malignas (p. ej., hipertrofia de timo, adenoides, tinea capitis), así como utero a la acción del dietilestilbestrol (DES) es el ejemplo mejor conola utilización de compuestos radiactivos como medios de contraste radio- cido de carcinogénesis transplacentaria. El DES es un carcinógeno incomlógico (p. ej., thorotrast) o con fines terapéuticos te rapéuticos (radium 224). pleto con poder cancerígeno y teratogénico. En la mujer expuesta induce Las radiaciones intraútero no sólo tienen un elevado poder teratogé- cambios en la estructura de la mucosa vaginal y en 1/1.000 adenocarcinico sino que, además, incrementan de forma significativa el riesgo de noma de células claras, con un periodo de latencia de hasta 35 años. En cáncer. Se han descrito incrementos de ries go de entre el 38 y el 67% el varón induce el desarrollo de micropene y atrofia testicular. Se ha desdependiendo de la dosis recibida y del tumor analizado (el riesgo es supe- crito una mayor incidencia de neuroblastoma en lactantes afectos de sínrior para leucemia). Respecto al cáncer inducido por radiación, el periodo drome hidantoínico fetal y en el síndrome de alcohol fetal. También se


ha descrito una mayor incidencia de linfomas no-Hodgkin, leucemia aguda y nefroblastoma en hijos de madres fumadoras (véase cap. 25.6).

Carcinogénesis yatrogénica. El poder carcinogénico de la quimioterapia, especialmente de los agentes alquilantes y de las epipodofilotoxinas, está bien establecido. Se potencia al combinarlo con radiaciones ionizantes; como consecuencia, los supervivientes de una enfermedad maligna tratados con estas terapéuticas presentan un riesgo 20 veces mayor de padecer un segundo tumor maligno respecto al riesgo de la población general. Todos los fármacos inmunosupresores, administrados durante un periodo prolongado de tiempo, incrementan el riesgo de cáncer, especialmente de leucemias y linfomas. La terapéutica de andrógenos en pacientes afectos de anemia aplásica o de anemia de Fanconi se ha correlacionado con el desarrollo de hepatocarcinomas. Los estrógenos sustitutivos en niñas con síndrome de Turner se ha relacionado con el carcinoma adenoescamoso de endometrio. Dieta. Una ingestión elevada de grasas saturadas se ha correlacionado con un discutido riesgo de desarrollar cáncer de mama, colon y próstata; una ingesta baja en frutas, vegetales, carbohidratos complejos y fibra con el cáncer de colon, laringe, esófago, vejiga y pulmón. Esto debe llevar a realizar en los niños estudios sobre el valor de establecer medidas de carácter preventivo. Algunos autores han constatado el valor protector de la lactancia materna más allá de los 6 meses de vida sobre la incidencia de cáncer durante la infancia. Está bien establecida la capacidad carcinogénica de las aflatoxinas sobre el hígado así como de la tirosina en pacientes afectos de tirosinemia, fenilcetonuria y cirrosis.

Agentes infecciosos La hipótesis de una implicación viral en la etiología del cáncer ha sido defendida desde principios de siglo por diferentes autores. a) Retrovirus: constituyen una familia de virus ARN caracterizados por poseer una transcriptasa reversa capaz de sintetizar ADN a partir de ARN y cuyos miembros, en general no patógenos, presentan diferentes capacidades biológicas y patogénicas. Inicialmente se relacionaron como inductores de cáncer (leucemia y sarcoma) en animales. El primer retrovirus que se relacionó con el cáncer humano fue el HTLV-I, inductor de leucemia de células T del adulto, endémico en Japón y visto ocasionalmente en el Caribe y en EE.UU. Posteriormente, el HTLV-II se ha relacionado con el desarrollo de la leucemia de células peludas (hairy cell leukemia ). El retrovirus con mayor repercusión como inductor tumoral es el VIH. En pacientes con SIDA se observa una elevada incidencia de sarcomas de Kaposi y de linfomas primarios del SNC; el mecanismo de carcinogénesis posiblemente es mixto, combinándose la acción de la inmunodeficiencia secundaria al VIH con la infección latente por un herpes virus tipo 8 (HHV-8). b) Virus de Epstein Barr: agente etiológico de la mononucleosis infecciosa, se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de Burkitt, el linfoepitelioma de cavum o carcinoma nasofaríngeo y con el desencadenamiento de un síndrome linfoproliferativo ligado al X. En células malignas de linfoma de Burkitt y en células de Reed-Sternberg se ha demostrado la integración de parte del genoma viral en el ADN de las células tumorales, suponiéndose dicho mecanismo de inserción como el desencadenante de la transformación maligna (véase cap 6.5). c) Virus de la hepatitis B: por su frecuencia, la asociación entre la infección crónica por el VHB y el desarrollo del carcinoma hepatocelular resulta el factor etiopatogénico de mayor interés en esta enfermedad. Se ha descrito el desarrollo tumoral a partir de periodos de latencia de 6 a 9 años. d) Papiloma virus humano: los tipos 16 y 18 de PVH se han relacionado con el desarrollo de carcinoma de cérvix uterino; los tipos 6 y 11 con la papilomatosis laríngea y el tipo 5 con la epidermodisplasia verruciforme. Ambas lesiones benignas son susceptibles de malignización tras la exposición a un segundo evento oncogénico (radioterapia, quimioterapia, radiación ultravioleta, humo del tabaco). e) Helicobacter pylori (HP): bacteria gramnegativa que vive entre los villi y el gel mucoso superficial del epitelio gástrico. Aunque la mayoría de las personas infectadas siguen asintomáticas, es el principal causante de las gastritis en niños y adultos, de las úlceras gastroduodenales y de las dispepsias gástricas, interviniendo activamente en la cadena de sucesos que originan el cáncer gástrico. Con respecto a la aparición del cáncer gás-

1701

trico, hay que destacar el largo periodo de latencia, con presentación de la enfermedad neoplásica en la edad adulta. Además de la virulencia del HP, hay una serie de cofactores en la carcinogénesis del cáncer gástrico: genéticos, ambientales (nutricionales, alcoholismo, tabaquismo) y endógenos, así como el probable papel de virus oncogénicos como el VEB. f) Schistosoma haematobium: más de 200 millones de personas están infectadas por este parásito, sobre todo en África Central, y desarrollan cánceres genitourinarios, que difieren de los presentados en los países occidentales por ser de tipo escamoso, localizarse fuera del trígono vesical y predominar en jóvenes. g) Opistorchis viverrini: más de 9 millones de personas están infectadas por este parásito, que es endémico en los países del Sudeste Asiático. El parásito se adquiere con el consumo de pescados y mariscos frescos; se localiza en los conductos biliares intrahepáticos y se asocia al desarrollo de colangiocarcinomas ya en la edad adulta.

FACTORES GENÉTICOS O ENDÓGENOS El cáncer es una enfermedad con un patrón genético muy complejo en el que interviene, además, el efecto modificador del medio ambiente. Ya sea esporádico o hereditario (familiar), el cáncer es una enfermedad genética, en tanto en cuanto el patrón génico de la célula normal se ve alterado cualitativa y cuantitativamente. Para que una célula normal dé lugar a un clon tumoral son necesarios unos requisitos mínimos, siendo el primero de ellos que la primera o primeras alteraciones genéticas confieran a dicha célula una ventaja respecto a las no mutadas. Además, es imprescindible que se acumulen diferentes mutaciones en distintos genes, lo cual sería bastante difícil a efectos de probabilidad si consideramos las tasas individuales de mutación de los genes, y que llega a darse debido a que las células tumorales poseen una inestabilidad genética incrementada causada por alteración de los sistemas de reparación y de inestabilidad cromosómica. El nivel de inestabilidad genética de la célula tumoral debe ser suficiente para poder permitir la acumulación de las alteraciones que confieren la ventaja adaptativa a la célula pre-tumoral pero que sigan permitiendo su viabilidad, de manera que el daño ocasionado no sea tal que resulte incompatible con la supervivencia celular. La inestabilidad genética de los tumores humanos puede dividirse en dos tipos: inestabilidad de microsatélites (MIN), que se debe a errores en las polimerasas, y la inestabilidad cromosómica (CIN), que puede ser el resultado de errores en el posicionamiento de los cromosomas. Las manifestaciones de la inestabilidad genética son diferentes, por tanto, a nivel cromosómico: aneuploidía, translocación, deleción, recombinación, lugares frágiles, cromosomas DM (double minutes) y HSR (homogeneously staining regions); y, a nivel molecular: mutación puntual, deleción, inserción, amplificación, inestabilidad de microsatélites y alteraciones de la reparación.

GENES DEL CÁNCER Los conocidos como “genes del cáncer” se pueden clasificar dentro de alguna de las siguientes categorías:

Oncogenes. Generalmente de naturaleza dominante y promotores del crecimiento. Muchos poseen origen viral y consisten en copias mutadas de los protooncogenes, cuyo papel fisiológico (y patológico de los correspondientes oncogenes) es el de participar a todos los niveles de las vías de señalización celular (la transmisión de señales extracelulares al núcleo) o regular el ciclo celular (ciclinas y oncogenes implicados en la apoptosis). Funcionalmente, los oncogenes se pueden englobar en alguna de las siguientes categorías: factores de señalización intracelular. Receptores de superficie para factores de señalización. Factores citoplasmáticos que transducen las señales desde el exterior celular al núcleo. Factores de transcripción nucleares que inducen cambios de expresión en los genes. Genes de supresión tumoral. Su papel es el de frenar la división celular, no existen en forma viral y son la causa de síndromes de predisposición al cáncer, ya que pueden ser heredados en forma mutada a través de la línea germinal, aunque en realidad están más frecuentemente mutados en los tumores esporádicos que en los hereditarios. Son recesivos en cuanto a que ambos alelos deben estar alterados para condicio-

1702


Cuadro 19.1.4. Síndromes hereditarios dominantes asociados con cáncer

Síndrome

Tumores asociados

Gen afectado

Li-Fraumeni

Sarcoma (hueso, partes blandas), mama, gliomas, carcinomas, leucemia

P53

Neurofibroma, glioma óptico, gliomas, meningioma, neurinoma del acústico, feocromocitoma, sarcoma

NF1

Neurofibromatosis 2

Neurinoma del acústico, meningioma

NF2

Retinoblastoma familiar

Retinoblastoma, sarcoma

RB

TW familiar 1

Nefroblastoma

TW1

TW familiar 2

Nefroblastoma, hepatoblastoma

TW2

MEN tipo 1

Adenoma de paratiroides, adenoma hipofisa- MEN 1 rio, tumor de islotes de páncreas, carcinoide

MEN tipo 2

Feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides, ganglioneuroblastoma

RET

Von Hippel Lindau

Carcinoma renal

VHL

Esclerosis tuberosa

Sarcoma, rabdomiomas, hamartomas

TSC 1 y 2

Poliposis adenomatosa familiar

Cáncer colorrectal

APC

Cáncer colorrectal hereditario no polipoideo

Carcinoma de colon

MSH 2, MLH 1, PMS 1 y 2

Exostosis múltiple

Condrosarcomas, osteocondromas

EXT 1 , 2 y 3

Cáncer de mama familiar

Carcinoma mamario

BRCA 1 y 2

Neurofibromatosis 1

Síndrome del carcino- Carcinoma, meduloblastoma ma de células basales

PTCH

Síndrome de predis-

SNFS/INI1

Tumores rabdoides

posición rabdoide

nar el fenotipo tumoral y, frecuentemente, una de las copias s e pierde mediante deleción hemicigota o LOH ( loss of heterozygosity), mientras que la otra se anula mediante mutación puntual, deleción o mecanismos epigenéticos (metilación). Unos están implicados en la proliferación u otra propiedad celular cuya supresión o inactivación dirige la expansión clonal y el consabido desarrollo tumoral. Otros actuarían en el mantenimiento de la integridad del genoma y del nivel crítico de inestabilidad genética.

Genes reparadores. Codifican proteínas cuya función normal es corregir los errores originados en la replicación del ADN previa a la división celular. La alteración de estos genes facilita, por tanto, la acumulación de mutaciones en otros genes implicados en el desarrollo de tumores como los oncogenes y genes de supresión tumoral. Estos genes participan en vías o mecanismos generales de carcinogénesis, estando uno o varios de ellos implicados en la tumorogénesis de cada tipo celular concreto según su modelo particular de alteración. Dichos mecanismos generales de carcinogénesis se detallan a continuación. Cambios en la secuencia del ADN. Incluyen sustituciones de bases o deleciones e inserciones de unos pocos nucleótidos. La gran mayoría de casos se corresponden con mutaciones somáticas y, por tanto, sólo se detectan en las células neoplásicas. En un 1 a 2% de los casos pediátricos la mutación es de carácter germinal, siendo por ello los pacientes portadores de mutaciones específicas en todas las células del organismo y correspondiéndose con los denominados cánceres genéticos o hereditarios. Su patrón de transmisión es de carácter dominante (Cuadro 19.1.4). Existe un segundo grupo con transmisión de carácter recesivo en el que la mutación condiciona una marcada fragilidad cromosómica o bien una alteración en los mecanismos de reparación del ADN (Cuadro 19.1.5).

Cuadro 19.1.5. Síndromes hereditarios recesivos asociados con cáncer

(fragilidad del ADN) Síndrome

Tumor

Gen afecto

Xeroderma pigmentoso

Carcinoma basocelular y de células escamosas

Mutación puntiforme en uno de los genes de la familia XP

Anemia de Fanconi

Leucemia, hepatocarcinoma, glioma, otros

FACC, FACA

Ataxia telangiectasia

Leucemia, linfoma

ATM

Síndrome de Bloom

Leucemia, linfoma

Mutación de genes RecQ helicasa (BLM)

Síndrome de Werner

Cutáneos y STB

Mutación de genes RecQ helicasa (WRN)

Síndrome de Rothmund-Thompson

Osteosarcoma, cutáneos

Mutación de genes RecQ helicasa (RecQL4)

Cuadro 19.1.6. Cromosomopatías y cáncer

Trisomía 21

Leucemia

Síndrome de Klinefelter (47,XXY)

Tumores germinales, carcinoma de mama

Síndrome de Turner

Gonadoblastoma

Trisomía 8

Leucemia

Monosomía 5 ó 7

Mielodisplasia, leucemia

Deleción del 13q

Retinoblastoma

Deleción del 11q

Nefroblastoma

Se caracterizan por dar lugar a agrupamientos familiares con una edad de aparición inferior al de los tumores esporádicos, mayor frecuencia de afectación orgánica bilateral, afectación de órganos embriológicamente afines, mayor incidencia de segundas neoplasias y asociación con otras características fenotípicas propias de un determinado síndrome.

Alteraciones en el número de cromosomas. Constituyen la ganancia o pérdida de grandes porciones de un cromosoma o incluso cromosomas completos. Dichas alteraciones se detectan en un elevado número de células tumorales. Dentro de este grupo están también aquellas cromosomopatías constitucionales que se acompañan de una mayor predisposición a padecer cáncer (Cuadro 19.1.6). Translocaciones cromosómicas. Son intercambios de material genético entre diferentes cromosomas, de manera que las nuevas proteínas codificadas, denominadas proteínas quiméricas, tienen una gran capacidad oncogénica. Este mecanismo de transformación maligna es muy frecuente entre leucemias y linfomas y también se ha observado en algunos tumores sólidos, como es el caso del sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma alveolar (Cuadros 19.1.7 y 19.1.8). Amplificaciones génicas. Se producen amplificaciones múltiples de una región del ADN y, por lo tanto, los genes implicados se encuentran sobreexpresados. El producto de las amplificaciones son figuras citológicas muy características que se denominan regiones de tinción homogénea o double minutes. El ejemplo más representativo es el neuroblastoma en el que se produce una gran amplificación del gen N-myc. Alteraciones en las vías de apoptosis. La apoptosis es un tipo de muerte celular rápida (menos de 30 minutos) que, morfológicamente, ocurre a través de la fragmentación del ADN, condensación de la cromatina y formación de ampollas citoplasmáticas. Este tipo de muerte está mediada por un grupo de proteasas denominadas caspasas y afecta a células individuales, no a grupos celulares, y a la que no acompaña reacción inflamatoria. La apoptosis tiene un papel fisiológico, p. ej., en la elimi-


Cuadro 19.1.7. Características de las aberraciones cromosómicas presentes en

los tumores sólidos infantiles Tumor

Alteración

Genes implicados

Frecuencia

EFT

t(11;22)(q24;q12) t(21;22)(q22;q12) t(7;22)(p22;q12) t(17;22)(q12;q12) t(2;22)(p33;q12) t(17;22)(p21;q12)

EWS-FLI1 EWS-ERG EWS-ETV1 EWS-E1A EWS-FEV EWS-ETV4

80-85% 10% Escasa Escasa Escasa Escasa

DSRCT

t(11;22)(p13;q12)

EWS-WT1

95%

Sarcoma de células claras

t(12;22)(q13;q12)

EWS-ATF1

¿¿??

ARMS

t(2;13)(q35;q14) t(1;13)(q36;q14)

PAX3-FKHR PAX7-FKHR

95% 5%

Sarcoma sinovial

t(X;18)(p11;q11) t(5;18)(q11;q11)

SSXT-SSX SYT-?

65% 35%

Fibrosarcoma infantil

t(12;15)(p13;q25)

ETV6-NTRK3

¿¿??

Liposarcoma mixoide

t(12;16)(q13;p11) t(12;22)(q13;q12)

TLS-CHOP EWS-CHOP

95% 5%

CME

t(9;22)(q22;q12)

EWS-NR4A3

¿¿??

SAPB

t(X;17)(p11;q25)

ASPL-TPE3

¿¿??

EFT: tumores de la familia del sarcoma de Ewing ( Ewing’s Family Tumors); DSRCT: tumor desmoplásico de células redondas y pequeñas ( Desmoplastic Small Round Cell Tumor); ARMS: rabdomiosarcoma alveolar; CME: condrosarcoma mixoide extraesquelético; SAPB: sarcoma alveolar de partes blandas.

Cuadro 19.1.8. Alteraciones genéticas en los linfomas no-Hodgkin infantiles

Tipo LNH

Alteración

Genes implicados

Linfoma linfoblástico

Deleción p16INK4 t(1;14)(p34;q11) t(1;14)(p13;q11)

p16INK4 TCRao-RHOMB1 TCRao-HOX11

Linfoma de Burkitt

t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24) t(8;22)(q24;q11)

c-MYC-IgH c-MYC-IgK c-MYC-Igl

Linfoma difuso

No caracterizado en niños

Linfoma anaplásico

t(2;5)(p23;q35)

NMP-ALK

TCRao: receptor de células T alfa-omega (TCR, T-cell receptor).

nación de tejidos innecesarios durante el desarrollo embrionario, así como un papel frente a lo patológico propiciando la eliminación de células con el ADN dañado, tumorales o infectadas por virus. En los últimos años se ha llegado a la conclusión de que el crecimiento tumoral no es sólo un problema de crecimiento descontrolado sino de reducción o inhibición de la muerte celular o apoptosis, lo que convierte este proceso en potencialmente manipulable con fines terapéuticos, no sólo con el objeto de controlar el proceso carcinogénico sino el de la metástasis.

Alteraciones de los telómeros y la telomerasa. La activación de mecanismos capaces de mantener la longitud de los telómeros por medio de la actividad de la enzima telomerasa, o mediante cualquier otra vía, aún desconocida, está estrechamente ligada a la inmortalidad de las células tumorales. Los telómeros son estructuras especializadas no codificantes de los extremos de los cromosomas compuestos por un hexámero TTAGGG que se repite alcanzando unas 8 a 14 Kb, replegándose sobre sí misma en forma de un bucle en T. Los telómeros proporcionan a los cromosomas protección frente a la degradación enzimática, la fusión con otros cromosomas y la recombinación. Además, son los encargados de organizar el núcleo celular actuando como puntos de anclaje para la matriz nuclear y de permitir la replicación completa del ADN lineal adyacente a los telómeros, con información codificante. La telomerasa es la ribonu-

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cleoproteína encargada de mantener la longitud de los telómeros, sintetizando nuevas repeticiones TTAGGG, y está constituida por tres subunidades: el componente de ARN (hTERC, Telomerase RNA Component ), la subunidad catalítica con actividad retrotranscriptasa (hTERT, Telomerase Reverse Transcriptase ) y la proteína asociada a la telomerasa (hTEP1, Telomerase Protein 1 ). El acortamiento de los telómeros contribuye al control de la capacidad proliferativa de las células normales, y la telomerasa es esencial para superar dicho control. Aunque el mantenimiento de los telómeros es imprescindible para la progresión del tumor, ya sea por la telomerasa u otro mecanismo alterativo, se requieren una serie de alteraciones en genes de supresión tumoral o en oncogenes para iniciar la carcinogénesis. En lo que se refiere a los tumores pediátricos , se ha demostrado que entre un 70 a 80% de las células de los pacientes afectos de LMA y LLA expresan altos niveles de actividad telomerasa. Además, en el caso de la LMA infantil, el nivel de telomerasa se asocia con el subtipo FAB, la citogenética, recuento elevado de leucocitos y frecuente afectación extramedular. También es interesante la demostración de que la actividad telomerasa disminuye significativamente cuando los pacientes entran en remisión clínica e incrementa de nuevo en los casos en que existe recurrencia tumoral. En cuanto a los tumores sólidos de los niños, concretamente los sarcomas, los resultados son contradictorios y, aunque se han publicado porcentajes variables de sarcomas de Ewing y osteosarcomas con actividad telomerasa en el tumor primario, parece que los tumores óseos de los niños se valen de mecanismos alternativos para mantener la longitud telomérica durante los pasos iniciales de la carcinogénesis, aunque necesitan activar la telomerasa para la progresión, malignización completa y metástasis. El papel fundamental de los telómeros y la telomerasa en el establecimiento y mantenimiento de los tumores los hace una diana ideal para el desarrollo de nuevas terapias antitumorales. La mayor parte de las estrategias en este sentido están enfocadas a inhibir el complejo ARN-proteína de la telomerasa, lo que conduciría a un acortamiento de los telómeros de la célula tumoral con la consecuente inestabilidad cromosómica y muerte celular.

INMUNODEFICIENCIAS Y CÁNCER La misión fundamental del sistema inmune es distinguir lo propio de lo extraño y hacer posible la supervivencia en un ambiente hostil. Implicando y coordinando las diversas células del sistema de inmunovigilancia, los linfocitos B (inmunidad humoral) y T (inmunidad celular) constituyen los pilares básicos del sistema inmune para reconocer, neutralizar, destruir y eliminar las células neoplásicas y los restantes agresores ambientales. Las patologías con disminución de la actividad inmunológica presentan un riesgo mayor de desarrollar enfermedades neoplásicas, diferenciándose las siguientes situaciones clínico-patológicas:

Post-trasplantados. Los pacientes trasplantados, por los fármacos inmunosupresores utilizados para la prevención del rechazo, presentan un riesgo mayor al poblacional de desarrollar diversas neoplasias. La más frecuente es el LNH de células B, con un riesgo que oscila entre 10-49 veces mayor al esperado, desarrollado sobre linfocitos B del huésped, de localización preferente intracraneal y tras un periodo de latencia muy corto. La aparición es independiente del tipo de trasplante y guarda relación directa con la intensidad de la inmunosupresión. Otras neoplasias asociadas son: carcinomas de células escamosas asociados a PV tipos 5 y 8; cáncer de cérvix uterino por PV tipos 16 y 18; sarcoma de Kaposi y cánceres hepático, de colon y de pulmón. Tratamiento inmunosupresor sin trasplante. También existe un mayor riesgo al esperado de desarrollar LNH, carcinoma de células escamosas, hepatocarcinomas y tumores mesenquimales. Una localización no descrita en el grupo de post-trasplantados es el tumor vesical, que es típico de los pacientes tratados con ciclofosfamida. Inmunodeficiencias congénitas. Las enfermedades con inmunodeficiencia de base genética presentan un riesgo mayor de desarrollar diversas neoplasias: ataxia-telangiectasia (LNH, LA de células T, tumores ováricos, gástricos y hepáticos); síndrome de Wiskott-Aldrich (LNH

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cerebrales); la inmunodeficiencia combinada severa y la común variable (LNH y carcinomas gástricos). Globalmente, más de la mitad de las neoplasias son LNH.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Los estudios epidemiológicos en las dos últimas décadas en el SIDA han evidenciado un mayor riesgo de desarrollar los siguientes cánceres: sarcoma de Kaposi (SK), LNH (subtipos inmunoblásticos y de Burkitt), LH, carcinomas anales, carcinomas cutáneos, nasales y del oído medio, leiomiomas/leiomiosarcomas, LA y tumores del SNC. Otros trastornos inmunológicos. Diversas patologías con disminución del sistema de inmunovigilancia, como la artritis idiopática juvenil y el síndrome de Sjögren, presentan un riesgo mayor de desarrollar LNH. También, el incremento de dichos linfomas y otras neoplasias hematopoyéticas en enfermedades tiroideas está relacionado con las alteraciones autoinmunitarias subyacentes. Asimismo, hay mayor frecuencia de LNH y melanomas en supervivientes de LH tratados agresivamente. Es posible que las alteraciones inmunológicas en la enteropatía por gluten intervengan en el incremento de linfomas y adenocarcinomas de intestino delgado (véase cap. 15.17).

TERAPÉUTICA ONCOLÓGICA EN PEDIATRÍA Se revisa en el capítulo 19.3.

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19.2

Signos y síntomas de sospecha del cáncer infantil M. Castello, O. Cruz

El principal desafío para el pediatra en el diagnóstico del cáncer es que es una enfermedad rara y, además, suele debutar con síntomas de otras enfermedades mucho más frecuentes en el niño y adolescente. Pero su trascendencia es que, aunque el cáncer en la edad pediátrica sólo representa el 1% del total de todas las neoplasias humanas, en esta edad es la primera causa de muerte por enfermedad, a partir del año de vida, aún con la mejoría actual en supervivencia que supera al 75% de los niños diagnosticados. Cabe esperar que un pediatra diagnostique un caso cada 5 años, aproximadamente. Esto explica otra dificultad añadida ya que cualquier pediatra, aun si diagnostica de nuevo la misma neoplasia, puede encontrar unos síntomas diferentes en esta segunda ocasión y, además, el intervalo entre el diagnóstico de una neoplasia y la siguiente es largo, lo que dificulta la curva de aprendizaje. Por ejemplo, en un paciente se puede diagnosticar un neuroblastoma ante la palpación de masa abdominal y, en otro paciente el mismo diagnóstico de sospecha se alcanzará ante una clínica de dolores óseos persistentes, por la enfermedad metastásica. Por otra parte, la prevención del cáncer infantil, como es sabido, no siempre es posible. Como excepción no desdeñable hay que destacar la

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exposición previa a la radiación ionizante. Sin embargo, las medidas dietéticas, la protección solar, evitar las infecciones sexuales (papilomavirus), la abstención del tabaco y otras modificaciones del estilo de vida, son tareas a emprender desde luego en la edad pediátrica para la promoción de la salud, y están relacionadas con la disminución del cáncer del adulto, pero no evitan el cáncer de aparición en la edad infantil.

Trascendencia del diagnóstico precoz Dado que no es posible la prevención del cáncer infantil al menos es necesario un diagnóstico precoz o rápido. La mayoría de las neoplasias infantiles son altamente curables y un diagnóstico en fases precoces se asocia con un mejor pronóstico. No obstante, las enfermedades que más rápidamente evolucionan y que antes dan metástasis, suelen ser las más agresivas, y enfermedades de curso lento pueden relacionarse con un bajo grado de malignidad. En contrapartida, demorar el diagnóstico aumenta las posibilidades de complicaciones asociadas al crecimiento de la neoplasia. Interesa tener presentes los tumores que el pediatra diagnosticará: por orden de frecuencia, las leucemias, los tumores cerebrales, linfomas, neuroblastoma, tumor de Wilms, sarcomas óseos y de partes blandas. Es mucho más raro que se encuentre ante un tumor hepático, germinal, un retinoblastoma, o carcinoma de tiroides. La edad del paciente también se relaciona con el tipo de neoplasia; así, el linfoma de Hodgkin y las neoplasias óseas tienen mayor prevalencia en el adolescente, mientras que el neuroblastoma y el tumor de Wilms inciden principalmente en los primeros años de vida. El lag-time o tiempo de latencia desde el inicio de la neoplasia hasta su diagnóstico ha sido correlacionado con la edad en varios estudios como el de Pollock, que mostró un aumento significativo con la edad, exceptuando el linfoma de Hodgkin. También se ha valorado el tiempo de latencia según el tipo de tumor, con un mínimo de 21 días para el neuroblastoma y un máximo de 72 para el sarcoma de Ewing. Otros factores de

Signos y síntomas de sospecha del cáncer infantil

interés son: sexo (la mujer muestra un lag-time significativamente superior para el linfoma no Hodgkin e inferior para el sarcoma de Ewing); raza (el niño blanco con respecto al negro tiene un tiempo significativamente superior para el neuroblastoma) y localización del tumor (para los tumores del SNC es significativamente superior, estando también influenciado por la edad, sexo, raza y distribución geográfica), estadio del tumor y estructura del sistema sanitario. La evaluación del tiempo de latencia en el diagnóstico se ha realizado en tumores específicos, como el de Wilms, linfoma Hodgkin y no-Hodgkin gracias a los progresos tecnológicos, aportando cifras dispares con el paso del tiempo: desde 2,8 semanas para el nefroblastoma hasta 13,3 semanas para las neoplasias del SNC, destacando siempre la correlación con el factor edad. Se deduce lógicamente que el lapso de tiempo para el diagnóstico es menor cuando hay síntomas más específicos. Una masa abdominal, tumefacción en cualquier punto, convulsión, alteración motora o visual, alarman y permiten hacerlo en un relativamente tiempo breve. Errores diagnósticos y mayor latencia son frecuentes en el caso de clínica difuminada o, simplemente, síntomas genéricos. En tal situación son elementos a favor de un diagnóstico precoz: los conocimientos del pediatra, la capacidad y calidad de la duda diagnóstica, el pensar que existe esta patología en la edad pediátrica y la motivación psicológica que permite al médico orientar o rechazar el diagnóstico de tumor. Algunos estudios demuestran la reducción significativa de la muerte precoz en oncología pediátrica en los últimos 20 años, relacionándola con la mejoría de las posibilidades diagnósticas y terapéuticas pero, igualmente por la mejor atención pediátrica y de la medicina general a esta patología.

Antecedentes de riesgo Para realizar un diagnóstico temprano se comenzará como siempre por la anamnesis, que incluya los antecedentes familiares y personales del niño. Aunque las neoplasias de base hereditaria son menos del 10% de todos los casos, existen algunos antecedentes que deben recordar al pediatra ante síntomas sugerentes de que este paciente tiene un mayor riesgo de desarrollar tumores. Los niños con síndrome de Down presentan un riesgo elevado de desarrollar leucemia. Las personas afectas de síndromes de Klinefelter o Turner presentan mayor riesgo de tumores de células germinales. En los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 ó 2 existe un riesgo elevado de desarrollar principalmente tumores del SNC pero, también otras neoplasias. También las inmunodeficiencias congénitas y el SIDA asocian un elevado riesgo de neoplasias linfoides. Los síndromes con hipercrecimiento (Beckwith-Wiedemann), o las hemihipertrofias precisan un seguimiento por el riesgo tumoral, especialmente para tumor de Wilms y hepatoblastoma, seguimiento que debe ser más frecuente en los primeros 6 años de vida. Otra población de riesgo son los supervivientes del cáncer infantil. Como se insiste en el capítulo 19.4, aunque en estos pacientes el principal riesgo sea la recaída de la enfermedad, hay que recordar que cualquier niño que ha sufrido una neoplasia tiene más riesgo de desarrollar un segundo tumor, diferente del primero. Sintomatología orientadora En ausencia de antecedentes de riesgo, la sospecha de neoplasia puede producirse ante: • Síntomas que refieren los padres. • Resultados patológicos encontrados de forma incidental al efectuar exploraciones por otras causas. • Hallazgo en una exploración rutinaria de control, como es el caso de algunas masas abdominales. Los síntomas más frecuentes referidos por los padres son la aparición de tumoraciones que suelen ser adenopatías (diagnóstico diferencial con linfomas, leucemias, metástasis de rabdomiosarcoma), aunque también pueden aparecer masas en otras localizaciones (sarcomas de partes blandas), cefalea (tumores cerebrales), vómitos (tumor cerebral), distensión abdominal progresiva (Wilms, neuroblastoma, teratoma ovárico), fiebre prolongada o sin foco aparente (leucemia, linfoma, neuroblastoma), palidez y cansancio (leucemias), cojera o dolores óseos (leucemias, neuroblastoma metastásico, tumores óseos), leucocoria (retinoblastoma). Algunos síntomas se deben al efecto compresivo local de la masa tumoral, causando síntomas que pueden ser alarmantes (obstrucción uri-

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naria o déficits neurológicos), o más banales como un estreñimiento persistente no habitual. En ocasiones la preocupación viene dada por síntomas más vagos e inespecíficos y la familia refiere que el “niño no está bien”, situación en la que hay que afinar la anamnesis y la exploración, realizar una analítica básica si es precisa y, sobre todo, una observación evolutiva. En la mayoría de enfermedades frecuentes y banales la evolución del paciente aclara las dudas pero, si no es así, o el mismo síntoma se reanuda, es cuando debemos replantear el diagnóstico y pensar en otras enfermedades menos frecuentes, entre las que se incluye el cáncer.

Sintomatología de alarma Los síntomas habituales de consulta para el pediatra pueden tener características de alerta. Por ejemplo, en el caso de las cefaleas, descartados los procesos frecuentes, si son anormalmente intensas, afectan a menores de tres años, despiertan por la noche, se asocian a vómitos (que no siempre son matutinos) y, por supuesto, con alteraciones de visión, de la marcha, convulsiones o cualquier focalidad neurológica, pero también con cambio de carácter y disminución del rendimiento escolar, o signos endocrinos como pubertad precoz y retraso de crecimiento. Se recordará que los tumores cerebrales en el lactante pueden manifestarse de forma diferente, asociando macrocefalia y demora en las adquisiciones. Todo caso de tortícolis persistente es también un motivo de alerta. A continuación parece conveniente insistir en los datos adicionales sobre los principales síntomas citados y en parte ya adelantados en otras partes de la obra: Cefalea. Es un síntoma frecuente en pediatría, a veces banal, pero siempre debe suscitar curiosidad diagnóstica (véase cap. 23.15). Raramente será debida a un tumor, pero debe tenerse presente esta posibilidad, sobre todo si tiene las características antes adelantadas y no explicables por otra causa. Se ha comprobado que está presente en la siguiente proporción: tumores supratentoriales (vómitos 46%, cefaleas 43%), tumores subtentoriales (vómito 76%, cefalea 59%). La cefalea será valorada en oncología según el siguiente criterio: a) Bajo riesgo: cefalea de duración superior a 6 meses sin otra clínica (seguimiento clínico). b) Riesgo intermedio: cefalea migrañosa con exploración neurológica normal. c) Alto riesgo: cefalea de duración inferior a 6 meses con examen neurológico alterado con indicación de TC o RM. En un paciente con cefalea persistente es siempre obligada una exploración neurológica. Según datos de Flores, los tumores del SNC muestran un lag-time superior a otros. Únicamente el 38% se habían diagnosticado en el primer mes de presentación de la sintomatología, contra un 84% de tumor de Wilms y un 80% de leucemia. Sin embargo, Harning y Charney recuerdan que el 95% de pacientes afectos de tumor cerebral presentan alguna anomalía neurológica. En la anamnesis se debe insistir en la duración del síntoma, localización del dolor, gravedad, circunstancia desencadenante y tipo de presentación. Es oportuna una consulta oftalmológica con la finalidad de confirmar la presencia de papiledema, signo de hipertensión endocraneal, y al neuropediatra. El diagnóstico se considera más probable cuando el examen neurológico es positivo, hay papiledema y vómitos persistentes, que aumentan con la cefalea o la preceden. En estos casos la TC y RM (Fig. 19.2.1) resultan hoy indispensable para evidenciar o excluir la presencia de una neoplasia. En la propia revisión de los errores diagnóstico-terapéuticos en tumores del SNC destacan el diagnóstico previo equivocado de gastroenteritis, epilepsia, traumatismo y enfermedad psicosomática. En un estudio retrospectivo (M. Castello, G. Ragni) los síntomas que inicialmente presentan los tumores del SNC fueron: vómitos (47%), cefaleas (39%), clínica neurológica (7%), otros (7%). Por tanto la presencia de cefaleas y vómitos son síntomas de alarma que deben ser estudiados en profundidad, sobre todo si cambia el estado de salud del niño. El análisis epidemiológico de Delaware Valley Pediatric Tumor Registry demuestra que en los últimos 15 años la frecuencia del tumor del SNC aumenta un 2,7% por año, fundamentalmente gliomas y meduloblastoma. Adenopatías. Es un hallazgo cotidiano en la consulta pediátrica, en su inmensa mayoría secundarias a procesos infecciosos; pero todas las de aparición supraclavicular, axilar, cervicales bajas, en línea media, duras, progresivas, no inflamatorias y sin respuesta al tratamiento empírico,

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Figura 19.2.2. Hepatoblastoma con signos de pubertad precoz isosexual por secreción tumoral de B-HCG.

Figura 19.2.1. Astrocitoma de vías ópticas con hidrocefalia.

merecen estudio incluyendo la biopsia. El diagnóstico diferencial es más difícil en las adenopatías del cuello cuando no se acompañan de signos inflamatorios, en general motivadas por infecciones agudas o crónicas de vías altas respiratorias (véase cap. 18.15). Una adenopatía localizada en cabeza o cuello, crónica y persistente o progresiva, es sospechosa de malignidad, aunque los linfomas no suelen presentarse así. La edad es muy útil para el diagnóstico diferencial: 1) Edad inferior a 6 años: neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, rabdomiosarcoma y linfoma de Hodgkin. 2) Entre 7-13 años, linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin, menos frecuentes cáncer tiroideo y rabdomiosarcoma. La localización mediastínica presenta peculiares problemas diagnósticos (véase cap. 16.23). Según Bower, en una serie de 173 casos, en el 43% se trata de una neoplasia. En la Universidad de Minnesota de 68 casos localizados en zona mediastínica anterior el 43% eran linfoma de Hodgkin, 25 linfomas no-Hodgkin, 17% leucemia y 9% histoplasmosis. La evolución clínica es una guía para la aproximación diagnóstica en las adenopatías: una adenomegalia que aumenta debe ser controlada; en 2 ó 3 semanas una adenopatía no maligna debe regresar a la normalidad. Si se acompaña de signos inflamatorios y fiebre se iniciará terapéutica antibiótica empírica que cubra estreptococos y estafilococos, añadiendo en caso de apreciarse infección dentaria terapéutica antianaerobios. Puede estar indicado un examen hemático completo y cultivo. Si no hay respuesta a la antibioterapia, en caso de que fluctúe o la dimensión sea superior a 2,5 cm, debe pasarse a examen nivel dos, practicando radiografía de tórax y, según la historia, serología para virus, bacterias y hongos. En caso de anomalía en la radiografía de tórax, anemia, trombocitopenia o hepatoesplenomegalia, debe seguirse con punción medular y biopsia ósea. En la biopsia debe obtenerse material para cultivos diversos, histología y marcadores celulares.

Masa abdominal. Los tumores abdominales pueden ser detectados por los padres, por el pediatra en una visita rutinaria o bien durante la valoración de un cuadro agudo de dolor abdominal. En algunos casos pueden asociar, según su localización, estreñimiento o dificultades miccionales, o signos neurológicos por compresión medular. En principio, cualquier masa palpable debe considerarse un tumor, mientras no se demuestre lo contrario. La ecografía es la prueba inicial de estudio en esta sospecha. Vale la pena insistir: una tumoración abdominal palpable es de los signos más frecuentes de neoplasia en el niño (véase cap. 19.7). Es conocida la existencia de tumoraciones benignas y de pseudotumor, lo cual debe comprobarse para efectuar un diagnóstico precoz. La historia clínica es fundamental para determinar si determinados síntomas pueden tener relación con la masa, éste es el caso de localización en fosa renal. La edad del paciente es importante: una masa renal en un neonato irá a favor de

Figura 19.2.3. RM en neuroblastoma suprarrenal derecho.

la neoplasia renal; si resultara maligna se sospechará nefroma mesoblástico o neuroblastoma. En un niño de más edad, la masa abdominal (Fig. 19.2.2) se asocia con más frecuencia a leucemia o linfoma. El examen clínico del abdomen debe ser acompañado a veces de exploración anal y, más rara vez, vaginal y casi siempre por la comprobación diagnóstica con ecografía abdominal, radiografía de tórax, exámenes con isótopos y RM o TC abdominal con o sin contraste.

Masa torácica. Su hallazgo puede tratarse de un hecho casual, que debe obligar a su estudio cuidadoso y, más aún, si hay asociación con síntomas respiratorios (linfomas) o neurológicos. Tal es el caso de un sarcoma de Ewing o de un neuroblastoma (Fig. 19.2.3), lo que es motivo de derivación urgente hacia el centro especializado en oncología pediátrica. No se insiste más ya que el tema de los tumores mediastínicos es desarrollado con extensión en el capítulo 16.23. Dolor osteoarticular. Es otro motivo frecuente de consulta pediátrica, dada la incidencia de casos benignos como los llamados dolores de crecimiento y las molestias en los síndromes febriles. En los sarcomas óseos el dolor está localizado en el tumor primario y, con frecuencia, asocia equívocos signos inflamatorios o lo más notorio, una masa palpable.

Signos y síntomas de sospecha del cáncer infantil

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Cuadro 19.2.1. Avisos sobre el cáncer infantil

S (seek: buscar)

Requerir la ayuda profesional ante un síntoma persistente

I (eye: ojo)

Mancha blanca en el ojo, ceguera, protrusión ocular

L (lump: masa)

Abdominal, pélvica, articular, testicular, en cabeza o cuello, ganglios linfáticos

U (unexplained: inexplicable)

Fiebre, pérdida de peso y apetito, afectación general, hemorragia

A (aching: dolor)

Óseo, articular, espalda, fracturas patológicas

N (neurological signs: Modificación del comportamiento, del equilibrio, cefalea, signos neurológicos) hidrocefalia, alteración de la marcha y adquisiciones psicomotoras

Figura 19.2.4. Osteosarcoma: imágenes en radiografía y gammagrafía ósea.

En las leucemias son erráticos y persistentes. En los tumores óseos la prueba inicial es la radiografía simple de la zona afecta, que suele desvelar la enfermedad de base aunque; en caso de persistencia de síntomas, aún con radiografía normal debe completarse el estudio con RM y gammagrafía ósea (Fig. 19.2.4). En el dolor oncológico en general está implicada la afectación ósea, nerviosa o visceral regional. El dolor óseo es muy típico de neoplasia. Suele ser un síntoma específico como en el neuroblastoma metastásico, en el sarcoma de Ewing y osteosarcoma. Al inicio es intermitente, progresando hacia el empeoramiento. Puede a veces desaparecer semanas o meses como en el sarcoma de Ewing. El tiempo que transcurre entre la aparición del dolor y su diagnóstico es de 8 a 12 meses. Para más datos véase el capítulo 19.12. Artralgia y dolor óseo pueden ser los signos de presentación de una leucemia aguda, siendo el dolor articular en muchas ocasiones confundido con enfermedad reumática. En un niño con sospecha de artritis, anemia o leucopenia y radiología ósea normal, deberá examinarse la médula ósea. El dolor óseo como síntoma de leucemia se ha encontrado en el 27-36% de los casos. En una revisión de 107 niños afectos de LLA, el 21% presentaba dolor óseo, de los cuales sólo el 48% tenían modificaciones radiológicas (véase cap. 19.5). En un niño con dolor óseo articular asociado a tumefacción o limitación funcional debe efectuarse, como se dijo, un examen radiológico, el cual es muy importante para conocer la lesión y su extensión, aunque no puede ser utilizado para un diagnóstico definitivo, ya que no existen lesiones patognomónicas, siendo preciso efectuar otros métodos de diagnóstico por la imagen, biopsia y estudio histopatológico.

Pancitopenia o hemorragia. En la invasión medular de origen tumoral pueden presentarse anemia, leucopenia y trombocitopenia bien asociadas o individualmente. Por orden de frecuencia las neoplasias que invaden la médula ósea son: leucemia linfoblástica y, más raramente, la mieloide, neuroblastoma, linfoma y, con menos frecuencia, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma. La sintomatología puede ser una simple anemia, en general de evolución crónica y en algunos casos de linfoma en forma de anemia hemolítica autoinmune. La trombocitopenia se asocia con frecuencia a CID que puede constituir el signo inicial de un tumor agresivo y diseminado como el neuroblastoma y el rabdomiosarcoma. La hemorragia secundaria a plaquetopenia grave puede ser un signo secundario de invasión medular tumoral o bien una alteración de la coagulación causada por el propio tumor. Esta complicación es típica de leucemia linfoblástica aguda, linfoma rabdomiosarcoma, leucemia mieloide aguda y, más raramente, del neuroblastoma. Leucocitosis. Pocos niños llegan al hospital sin la práctica de un hemograma completo. Si en él aparece una le ucocitosis intensa, surge el espectro de una leucemia, donde habitualmente es mayor de 10.000/mm 3 en el 45% y a 100.000/mm3 en el 10% de los casos. El diagnóstico diferencial se debe efectuar con infecciones o reacciones leucemoides a veces ligadas a tratamiento esteroideo. La reacción leucemoide eosinofílica puede asociarse a parasitosis, periarteritis nodosa, alergia y, más raramente, a linfoma de Hodgkin o leucemia linfoblástica linfática aguda.

Otra sintomatología. El neuroblastoma como tumor generado en el sistema nervioso simpático (véase cap. 19.9) presentará clínica variable por la diferente localización, así como por la secreción de citocinas con clínica paraneoplásica. Sintomatología derivada del crecimiento tumoral puede ser: síndrome de Bernard-Horner, síndrome de la vena cava superior, hidrocefalia, ceguera, nódulos subcutáneos, reacciones leucemoides y otras. En otras ocasiones la clínica no está directamente ligada con el tumor como es diarrea, opsomioclono, crecimiento retardado, síndrome de Cushing, distrofia pseudomuscular, insuficiencia cardiaca o síndrome de apneas tipo “maldición de Ondine”. Se han señalado formas de presentación insólitas en otras neoplasias, como prurito, ictericia, glomerulonefritis, dermatomiositis o disautonomía familiar en el linfoma de Hodgkin; eritrocitosis, trombocitosis o síndrome de la cava inferior en el neuroblastoma; hipercalcemia, neutropenia cíclica, eosinofilia, lupus y artritis reumatoidea en la leucemia linfoblástica aguda, lo mismo que síndromes malformativos múltiples. No es tan rara la presentación de pubertad precoz (véase cap. 14.19 y Fig. 19.2.2). Esta sintomatología inespecífica puede retrasar el diagnóstico incluso en servicios de oncología pediátrica, si bien la evolución de la enfermedad en general aclara la verdadera naturaleza del cuadro. Resumen. Una vez que exista la sospecha de cáncer es preciso remitir al paciente urgentemente a un centro pediátrico especializado, en general por la gravedad de los síntomas o el pronóstico, pero también porque la angustia de la familia precisa respuestas rápidas, aunque el diagnóstico final no sea una neoplasia. El diagnóstico y tratamiento del cáncer infantil requieren un equipo de oncólogos pediátricos, cirujanos, otros especialistas pediátricos, radioterapeutas y patólogos con experiencia en el terreno pediátrico. Por ello los procedimientos diagnósticos es mejor iniciarlos en un centro pediátrico con experiencia en estas enfermedades. Las muestras de tejidos y el abordaje inicial precisan un procesamiento especial que permita todos los estudios morfológicos, inmunológicos, genéticos y moleculares para establecer el diagnóstico. Además, estos centros participan en estudios cooperativos internacionales que permiten, si es necesaria, la revisión por expertos. Estos centros almacenan los tejidos en condiciones idóneas para llevar a cabo estudios biológicos que ayudan en el avance necesario sobre las causas y tratamiento del cáncer de la edad del desarrollo. El clínico general no olvidará que la patología tumoral pediátrica puede evolucionar de manera subclínica durante tiempo o, por el contrario, puede manifestarse como una patología grave. El diagnóstico se basa en una atenta anamnesis y en el examen clínico imprescindible si bien, ante la sospecha de un proceso tumoral, se debe trasladar el paciente a un centro especializado, como se ha dicho donde, en un tiempo relativamente breve, se puedan hacer los procedimientos diagnósticos adecuados. No obstante, el retraso en la valoración del signo que revela un tumor no debe asumir un carácter punitivo o de reproche y menos de reclamación. Por ejemplo, como describe McClain, el retraso en el diagnóstico y estadio del Hodgkin no se relaciona con la aparición de recidivas. Lo mismo se advierte en una revisión sobre el meduloblastoma. No obstante, partiendo de la presunción de que una más larga duración del síntoma corresponde a una enfermedad en estadio más avanzado, se comprueba que la duración del síntoma inicial se correlaciona inversamente con el estado de

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la enfermedad en el momento del diagnóstico. La Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica ha presentado una serie de síntomas de alarma que deben guiar al médico hacia un diagnóstico de patología neoplásica, lo que se ha divulgado en especial para países en vías de desarrollo (Childhood Cancer South Africa Foundation ). El acrónimo usado recordaba a Saint Siluan, un monje fallecido después de haber r ezado como eremita en el monte Atos por todos los hombres del mundo. SILUAN (S: see, I: eye, L: lump, U: unexplaind , A: aching, N: neurological signs) (Cuadro 19.2.1 de la página anterior). Por otra parte, el oncólogo infantil debe mantener el contacto con los pediatras de Atención Primaria para optimizar la asistencia de estos pacientes, tanto durante el proceso diagnóstico, como para informar sobre la enfermedad, su pronóstico, tratamiento, en el seguimiento posterior y en los casos que precisen un soporte paliativo.

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19.3

Terapéutica oncológica en pediatría L. Sierrasesúmaga

La estrategia actual en el tratamiento de las enfermedades malignas exige, además de un correcto conocimiento de la exacta naturaleza del proceso patológico y una delimitación de la extensión de la enfermedad, una adecuada combinación de los tres métodos clásicamente empleados: cirugía, radioterapia y quimioterapia. De su correcta utilización dependerá en gran parte el futuro de los niños afectos de cáncer. Una sospecha clínica de un cáncer infantil y más aún si está sustentada por pruebas radiológicas o de laboratorio básicas, es siempre una situación de urgencia. La prontitud en el diagnóstico y en el inicio de un tratamiento adecuado es un factor de buen pronóstico. Por otra parte, el componente psicoemocional que supone para la familia, e incluso para el propio pediatra, la posibilidad de un diagnóstico que entraña tanta gravedad, hace si cabe más recomendable el actuar con la máxima diligencia. No es una buena práctica clínica establecer demoras en el envío del paciente hacia una consulta hospitalaria especializada en oncología pediátrica, rea lizando estudios complementarios que aseguren el supuesto diagnóstico a través de vías ordinarias de petición de pruebas, habitualmente mucho más lentas de lo necesario. Es considerada una buena práctica clínica si entre el inicio de la sospecha de la enfermedad y su confirmación diagnóstica no hay una demora superior a una semana, cosa que rara vez ocurre (véase cap. 19.2). Por otro lado, es importante recordar que “el diagnóstico de certeza de una enfermedad maligna exclusivamente se sustenta en la confirmación anatomopatológica de la naturaleza maligna de la lesión, tras estudio mediante toma biópsica de una porción representativa de la lesión tumoral en el caso de los tumores sólidos o bien tras el estudio de una muestra de médula ósea en el caso de las leucemias”. Establecido el diagnóstico cierto de cáncer, se debe proceder a estadiar la enfermedad, es decir, conocer con exactitud toda la extensión de

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la misma en el organismo, con objeto de poder diseñar un abordaje terapéutico adecuado y, además, establecer un pronóstico. La intensidad del tratamiento en una mayoría de ocasiones va a depender de estos dos factores, pudiendo establecerse una reducción del mismo en situaciones de enfermedad localizada y buen pronóstico, con la consiguiente reducción de efectos secundarios no deseados. El tratamiento de estas enfermedades debe realizarse en unidades especializadas que dispongan de suficiente experiencia y de los medios técnicos necesarios. Asimismo, es muy importante que los pacientes sean incluidos en protocolos nacionales o internacionales de tratamiento, de forma que cada experiencia individual enriquezca el conocimiento de la historia natural de la enfermedad y permita seguir avanzando hasta conseguir la completa curación de las enfermedades oncológicas junto con una minimización de los efectos secundarios del tratamiento.

CIRUGÍA Es esencial en el diagnóstico y el tratamiento de los tumores malignos. Todos los tumores requieren un diagnóstico histológico a excepción de los del tronco del encéfalo y el retinoblastoma. La biopsia preferentemente será realizada a cielo abierto, lo que permite, tanto la obtención de un fragmento tumoral suficiente, como el examen de la zona peritumoral y la valoración de una posible exéresis quirúrgica del tumor. El estudio del ganglio centinela se aplica cada vez más en los protocolos de estadificación tumoral. La punción-biopsia está indicada únicamente en las tumoraciones con afectación de la médula ósea y, como estudio complementario, en los linfomas y aspiración de líquidos biológicos (pleura, peritoneo, etc.). La PAAF (punción-aspiración con aguja fina) es una técnica muy extendida que sirve para orientar el diagnóstico e indicar la realización de una ampliación de pruebas diagnósticas. Sólo de forma excepcional, el diagnóstico de cáncer debe estar sustentado de forma exclusiva en este procedimiento (Fig. 19.3.1).

Exéresis tumoral. Si es posible, la resección completa del primario es sin duda el mejor tratamiento de todo tumor maligno. Sin embargo, en una mayoría de tumores infantiles, ha pasado a ocupar un segundo lugar en la estrategia terapéutica, al utilizarse inicialmente pautas de quimioterapia adyuvante, que inducen una citorreducción importante y permiten a las pocas semanas un abordaje quirúrgico más cómodo, con menos riesgo de efectos secundarios adversos y mayores garantías de obtener

Terapéutica oncológica en pediatría

1709

Cuadro 19.3.1. Clasificación de las técnicas en radioterapia

Radioterapia externa • Tipo de radiación – Electromagnética - Rayos X: ortovoltaje; rayos X de alta energía - Rayos γ: Co60; Cs137; Ir192; Pd103; I125… – Partículas - Electrones - Pesadas: neutrones; protones; mesones π; C12; He2+ • Técnicas de tratamiento – Radioterapia convencional – Técnicas especiales - Radiocirugía - Radioterapia estereotáctica - Radioterapia intraoperatoria - Intensidad modulada/conformacional - TBI

Figura 19.3.1. Muestra de carcinoma medular de tiroides tomada por técnica de PAAF. La flecha indica la presencia característica de material de amiloide.

una resección completa. Finalmente, la búsqueda de adenopatías u otros órganos afectados permitirá establecer la futura estrategia para el tratamiento complementario con radioterapia y quimioterapia. La cirugía pro filáctica interviene para eliminar procesos con alto riesgo de malignización, como es la extirpación de una poliposis cólica, la resección en la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), testículo ectópico o gónada disgenésica, o bien atresia de vías biliares. Se habla de linfadenectomía profiláctica para designar la extirpación ganglionar, por ejemplo, la linfadenectomía retroperitoneal en los tumores testiculares y rabdomiosarcoma paratesticular o la linfadenectomía axilar e ileofemoral en el rabdomiosarcoma del tronco.

Reintervención. Dejando aparte la recidiva tumoral local, la reintervención interesa cuando el tumor primitivo no ha sido eliminado en su totalidad, bien por no ser técnicamente posible o por comportar un riesgo de mutilación no deseado; después de la acción de la radioterapia y quimioterapia, el cirujano puede efectuar el second look , que permite una eliminación de la masa tumoral restante. Metástasis tumorales. Serán objeto de extirpación quirúrgica, cuando están limitadas a unas zonas determinadas y son técnicamente abordables. En el pulmón, las metástasis tienen una indicación quirúrgica preferente, con extirpación en cuña o lobectomía en caso necesario. En el hígado, la hepatectomía parcial puede eliminar metástasis tumorales si la exéresis es técnicamente posible. Las metástasis óseas son difícilmente tratables por método quirúrgico exclusivo. En neurocirugía, se consigue cada vez en mayor proporción el tratamiento quirúrgico de las metástasis cerebrales únicas. En la resolución de enfermedad metastásica, cada vez con mayor frecuencia se están utilizando técnicas de cirugía endoscópica mínimamente invasivas o técnicas de ablación por radiofrecuencia. Cirugía reparadora. Las técnicas de reparación estética y funcional, en razón de las mutilaciones efectuadas para el tratamiento de los tumores primitivos, ocupan hoy día un lugar más importante en oncología pediátrica. Los trastornos de crecimiento por afectación grave de la columna vertebral, las amputaciones de miembros y los variados motivos estéticos que puedan originar problemas de adaptación psicológica al medio en los niños curados de cáncer, forman parte de la amplia gama de este nuevo campo de la cirugía pediátrica.

RADIOTERAPIA Aun cuando existen muchos niveles y formas de radiación, las de mayor interés en oncología son las radiaciones ionizantes y, dentro de ellas, las obtenidas mediante fuentes de alta energía, que permiten la administración de dosis homogéneas, tanto en superficie como en profundidad, una mejor delimitación de los campos irradiados y una menor absor-

Braquiterapia • Tasa de dosis – Alta tasa – Tasa media – Baja tasa • Localización – Superficial – Intracavitaria – Intersticial

ción por parte del tejido óseo y a nivel de superficie, evitando con ello la afectación cutánea (Cuadro 19.3.1).

Indicaciones. La finalidad de la radioterapia es la erradicación tumoral, es decir, la destrucción total y definitiva del tumor. Su aplicación está en relación con el estadio de la tumoración y las posibilidades quirúrgicas de tratamiento, pudiendo ser utilizada previamente a la intervención ante un tumor inoperable, o con posterioridad a la misma si existen dudas acerca de la total eliminación del tejido neoplásico en la zona o en el lecho tumoral. Finalmente, puede estar indicada en los síndromes dolorosos o compresivos producidos por el tumor o sus metástasis, que no sean tratables por otros medios. Con uno u otro fundamento, un 60% de los pacientes pediátricos con cáncer necesitarán radioterapia. Peculiaridades en pediatría. Exige un cuidadoso control, tanto de la dosis administrada, como en la elección de la técnica que se emplee para la irradiación, debido a la mayor radiosensibilidad de los tejidos en la edad infantil, así como por el riesgo de producir graves trastornos en el crecimiento. Otro aspecto importante a considerar son los efectos secundarios o indeseables de esta terapéutica; los vómitos y diarreas que siguen a la irradiación de la cavidad abdominal requieren un cuidadoso control del equilibrio hidroelectrolítico, lo mismo que un tratamiento sintomático adecuado; en los niños pequeños, cuando se requiera una absoluta inmovilización, será necesaria la sedación profunda. Principales efectos secundarios. Pueden ser inducidos en todos los órganos y sistemas. En algunos casos, la lesión llega a ser fatal o de muy alta morbilidad. Tal ocurre en los órganos de clase I como médula ósea, médula espinal, cerebro, pulmón, corazón, riñón y recto. En otros la actividad lesiva de la radioterapia es menor pero, en ocasiones, llega a ser grave. Se incluyen como órganos de clase II, la boca y garganta, ojos, tiroides, esófago, piel, suprarrenales, nervios periféricos, gónadas y cartílagos de crecimiento. Son considerados órganos de clase III los que resisten mejor la radiación, como pueden ser músculo, grandes vasos y ganglios. El Cuadro 19.3.2 ofrece una visión de las principales le siones posibles. En el sistema hematopoyético debe efectuarse un control riguroso de las constantes hematológicas durante el periodo de irradiación; las series más afectadas son la granulocítica y la plaquetaria. En el tejido óseo , la afectación determina la detención del crecimiento corporal al someter las metáfisis óseas a radiaciones superiores a 2.000 rad o 20 Gy; se producen, asimismo, deformidades, especialmente a nivel de columna vertebral, que es comúnmente irradiada tanto en los procesos que la afec-

1710


Cuadro 19.3.2. Radioterapia: principales efectos secundarios

Órgano

Toxicidad

TD 5/5 (cGy)

TD 50/5 (cGy)

Cerebro

Necrosis, infarto, pérdida de CI

6.000

7.000

Médula espinal

Infarto, necrosis

3.500

5.000

Cartílago de crecimiento

Hipocrecimiento

1.000

3.000

Músculo

Atrofia

3.000

6.000

Ojo (cristalino)

Catarata

500

1.200

Tiroides

Hipotiroidismo

4.500

6.000

Hipófisis

Hipopitituarismo

4.500

7.000

Gastrointestinal

Úlceras, perforación, hemorragias

4.500

6.500

Hígado

Hepatitis

2.500

4.000

Riñón

Nefroesclerosis

1.500

2.000

Vejiga urinaria

Contracción

6.000

8.000

Testículo

Esterilidad

100

200

Ovario

Esterilidad

300

1.200

Corazón

Pericarditis, pancarditis

4.500

5.500

Pulmón

Neumonitis

3.000

3.500

TD 5/5: 5% de toxicidad a los 5 años. TD 50/5: 50% de toxicidad a los 5 años.

tan directamente, como en la mayoría de tumoraciones torácicas y abdominales. La aparición de sarcomas óseos postirradiación es un efecto carcinógeno demostrado. La irradiación de los ojos es obligada en muchos casos al ser asiento, tanto de tumores primitivos como de secundarios (retinoblastoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma y leucemias, entre otros). La estructura más sensible a la radiación es el cristalino; dosis bajas de 500 rad o 5 Gy pueden producir cataratas, a veces tras un intervalo libre muy prolongado. Por parte del sistema endocrino, la hipófisis se afecta por toda irradiación superior a los 3.000 rad o 30 Gy. Clínicamente se observa una detención del crecimiento por disminución en la secreción de GH; también es posible observar hiposecreción hormonal de TSH y ACTH, mientras que las hormonas gonadotróficas se afectan más raramente. El tiroides es de difícil protección cuando son irradiadas las masas ganglionares de los linfomas y algunos tumores cervicales como neuroblastoma y sarcomas embrionarios, con el riesgo de insuficiencia tiroidea, si bien una sintomatología clínica evidente es excepcional (a menudo se constata una disminución funcional analítica). En cuanto a las gónadas, para los ovarios la dosis de esterilización oscila entre 500 rad o 5 Gy y 1.000 rad o 10 Gy, por lo que toda irradiación de la cavidad abdominal puede obligar a un tratamiento hormonal sustitutivo en la pubertad; actualmente se utiliza la técnica de transposición ovárica por laparotomía previa, con el fin de proteger el funcionamiento de al menos una glándula. Los testículos son irradiados excepcionalmente, salvo en casos de tumores primitivos o metastásicos (leucemias, linfoma, etc.); una irradiación superior a los 200 rad o 2 Gy provoca la esterilización del varón. La irradiación pulmonar bilateral se emplea muy ocasionalmente para el tratamiento de las metástasis múltiples no quirúrgicas; la dosis aceptable no debe ser superior a 2.000 rad o 20 Gy, siendo los efectos secundarios, en orden progresivo, la neumopatía intersticial, fibrosis pulmonar y, finalmente, esclerosis pulmonar progresiva con insuficiencia respiratoria grave. La irradiación mediastínica, efectuada fundamentalmente en casos de linfoma, produce la aparición de una pericarditis, que puede llegar a adoptar formas crónicas; la toxicidad cardiaca aumenta notablemente al asociar al tratamiento citostáticos como la daunomicina y la adriamicina, por lo que los controles de ECG y ecocardiograma son indispensables. Para el hígado la dosis máxima tolerable se establece alrededor de 3.000 rad o 30 Gy. Para dosis mayores se debe procurar una suficiente protección de esta víscera; la oclusión periférica de las venas subhepáticas post-radioterapia se traduce clínicamente por hepatomegalia, ascitis y pérdida de peso, con datos analíticos de insuficiencia hepática y de CID. El riñón es uno de los órganos más sensibles a todo tipo de radiación, y

una dosis superior a 2.000 rad o 20 Gy produce alteración irreversible en el funcionalismo renal, por lo que la protección de ambos riñones debe efectuarse en toda irradiación abdominal cuya causa no sea motivada por una tumoración renal.

Efectos secundarios generales. Además de náuseas y vómitos, ya citados, destacan anorexia, cefaleas, cansancio, malestar general, astenia, etc., posiblemente debidos a productos celulares del tejido sometido a radioterapia. Son trastornos a diferenciar de los debidos al proceso tumoral o al área psicoemotiva, a menudo afectada en estos pacientes. Si se afectan las glándulas salivales, disminuye su secreción hasta la desaparición total. El efecto de la radioterapia sobre la transmisión hereditaria, en niños supervivientes no estériles, en la edad adulta, no está bien comprobado por razones estadísticas; la observación, cada vez más frecuente, de casos curados de neoplasias malignas, que fueron sometidos a esta terapéutica, permitirá un mejor consejo genético. En este sentido, los estudios publicados en supervivientes de tumor de Wilms son muy esperanzadores.

QUIMIOTERAPIA Ha sido constante la aparición de nuevos agentes citostáticos que solos o, más comúnmente, en distintas combinaciones, han mejorado el pronóstico de las neoplasias diseminadas o con metástasis múltiples, que no podrían ser tratadas por otros métodos.

Mecanismo de acción. En el cáncer tiene lugar una proliferación anormal de células, sin control por parte de los mecanismos reguladores que limitan el crecimiento tisular. Las células deben penetrar para su multiplicación en lo que se conoce como ciclo celular; la fase de síntesis del ARN se conoce como G1 y precede a la fase 5 o de síntesis del ADN; a continuación sucede la fase premitótica o G2 antes de iniciar un nuevo ciclo mitótico. Algunas células permanecen alejadas del ciclo celular, en lo que se conoce como fase de reposo o G0. Una mayoría de citostáticos ejercen su acción interfiriendo con la síntesis o función de los ácidos nucleicos ADN o ARN o impidiendo la formación de determinadas proteínas. La medicación citostática afecta fundamentalmente (Fig. 19.3.2). a las células que se hallan dentro del ciclo mitótico, por lo que las que están en fase de reposo o G0 no se ven atacadas, exigiendo diversas tandas para lograr su incorporación al ciclo y posterior destrucción. Algunos citostáticos actúan en todas las fases del ciclo, mientras que otros lo hacen sólo en una determinada fase, lo que será tenido en cuenta para obtener el máximo rendimiento de la quimioterapia. La eficacia del tratamiento está notablemente limitada por la mayor o menor tolerancia del tejido sano a la acción de los citostáticos, ya que células de vida media muy corta, como las de médula ósea y aparato digestivo, son también muy sensibles a la quimioterapia, requiriendo periodos de reposo y limitaciones en las dosis que dificultan el tratamiento antitumoral. Resistencia a los citostáticos. Buena parte de los fracasos de la quimioterapia es debida al desarrollo de resistencias celulares. Éstas pueden tener diversos mecanismos: creación de vías alternativas (metotrexato), alteración de nucleótidos (Ara-C), alteración de los receptores (vincristina, metotrexato), reparación del ADN (cisplatino, nitrosoureas), aumento de la inactivación (alquilantes, 6-mercaptopurina, bleomicina), alteración del metabolismo de activación con numerosas variantes enzimáticas (adriamicina, 5-FU), trastornos del transporte (busulfán, mostaza nitrogenada, etc.) o bien una resistencia pleiotrópica en el caso de la actinomicina D, adriamicina, vincristina o vinblastina, entre otros mediada por una proteína de pared celular con capacidad de desintoxicar las células malignas de la acción de las drogas. Pero si esta resistencia celular debe ser destacada, otras resistencias a la quimioterapia estarán justificadas por el empleo de dosis insuficientes, limitación de la duración del tratamiento (a veces por la misma toxicidad previa), empleo de pautas incorrectas o características de las neoplasias, cuando la hipoxia u otros factores hacen que sean numerosas las células malignas en reposo. Farmacocinética. Hay que tener presente el estado de la función hepática y de la renal . Su afectación, sea por la neoplasia, por otros tra-


Antimetabolitos • Metotrexato • Mercaptopurina • Tioguanina • Citarabina • Fluorouracilo

Síntesis de purinas y pirimidinas

Alquilantes • Mecloretamina • Ciclofosfamida • Ifosfamida • Melfalán • Carboplatino • Cisplatino • Nitrosureas • Busulfán • Dacarbacina • Temozolamida • Procarbacina

Radical libre • Adriamicina • Daunomicina • Idarubicina • Bleomicina

ADN

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Replicación

• Mercaptopurina • Tioguanina • Fluorouracilo

Transcripción

Intercalantes • Actinomicina D • Adriamicina • Daunomicina • Idarubicina • Mitoxantrone

Rompen ADN • Etopósido • Tenipósido • Topotecán • Irinotecán

ARN

Translación

PROTEÍNAS

• L-asparraginasa

• Vincristina • Vinblastina • Vinorelbina • Paclitaxel • Docetaxel

Figura 19.3.2. Mecanismos y localización del punto de acción de los citostáticos más frecuentemente utilizados.

tamientos o por causas previas, obliga a modificar la dosificación. Una creatinina menor de 1,2 permitirá administrar la dosis completa pero, si el aclaramiento es inferior a 40 mL/minuto, se deberán suspender los quimioterápicos, con algunas excepciones (ciclofosfamida 50%, bleomicina 25%). Una bilirrubinemia entre 1,5 y 3 mg y transaminasas entre 60-80 obliga a rebajar a la mitad a la mayoría de los fármacos, suprimiéndolos si la bilirrubina llega a 5 mg y las transaminasas sobrepasan 180 U/L, con escasas excepciones. De la misma forma, interesa conocer las interacciones con otros fármacos (Cuadro 19.3.3) que conducen, en general, a un aumento de la toxicidad. Así ocurre cuando hay que asociar la adriamicina y bleomicina con amfotericina B, la asparraginasa, mercaptopurina y ciclofosfamida con alopurinol, el metotrexato con cefalosporinas, aminoglucósidos, corticoides, ácido fólico o penicilina (pierde efectividad) y cisplatino con cefalosporinas o aminoglucósidos (nefrotoxicidad).

Agentes citostáticos. El Cuadro 19.3.4. muestra una clasificación de la quimioterapia oncológica y sus dosis e indicaciones más frecuentes. Las dosis varían de acuerdo a que se utilice como agente único o en combinación con otros citostáticos.

Formas de administración. La quimioterapia con un fármaco único es utilizada actualmente a título experimental, con objeto de valorar la posible acción de los nuevos citostáticos; la potenciación del efecto de estos medicamentos, al asociar dos o más de ellos, ha hecho que la quimioterapia combinada se aplique a la totalidad de formas de cáncer tratables por este sistema. Las combinaciones son variables; en todo caso, los ciclos de tratamiento están separados por el mínimo tiempo necesario para lograr la recuperación hematológica. Se limita también el número de fármacos y su dosis, en base a la mayor o menor toxicidad. Los criterios para seleccionar las asociaciones de citostáticos son: 1) los citostáticos deben tener distintos mecanismos de acción; 2) deben poseer diferente toxicidad para evitar la sumación de efectos secundarios; 3) deben

ser utilizados a la dosis máxima empleada en régimen de monoquimioterapia; 4) cada uno de los citostáticos empleados debe ser eficaz, en forma individual, frente al tumor.

Efectos secundarios de la quimioterapia. Las pautas, cada vez más agresivas, empleadas en los regímenes de poliquimioterapia, hacen necesario extremar las precauciones para evitar los riesgos graves a que pueden dar lugar, destacando las complicaciones hematológicas y las infecciones. Según la cronología o momento de aparición, cabe distinguir: 1) efectos tóxicos inmediatos (horas, días): vómitos, reacciones anafilácticas, fiebre, flebitis, fallo renal agudo, hipocalcemia, cistitis hemorrágica, necrosis por extravasación; 2) trastornos precoces (días, semanas): leucopenia, trombocitopenia, hiperglucemia, hipomagnesemia; 3) acciones retardadas (semanas, meses): neuropatía periférica, ataxia cerebelosa, ototoxicidad, miocardiopatía, pigmentación de uñas y piel, fibrosis pulmonar, síndrome hemolítico-urémico; 4) efectos tardíos (meses años): alteraciones gonadales, hepatopatía, enanismo, carcinogénesis, teratogénesis. Complicaciones hematológicas. La corta vida media de las células hematopoyéticas y su renovación constante explican su extremada sensibilidad a la acción de los citostáticos y el riesgo de producir aplasia en una o más de las series medulares. La leucopenia alcanza los niveles más bajos entre el 10º y el 15º día del fin de la tanda, registrándose la recuperación granulocitaria aproximadamente a los 21 días de dicha conclusión, si bien la misma va precedida de una franca monocitosis. El mayor riesgo de la leucopenia con granulocitopenia inferior a 500 elementos/mm3 es el de la infección fulminante; la aparición de fiebre debe motivar estudios radiológicos y cultivos seriados, al objeto de localizar una posible focalidad y aislar el germen causante; la antibioterapia profiláctica no se considera indicada, salvo en los casos de fiebre de origen desconocido y con extracciones de cultivos ya realizadas, optándose entonces por una asociación antibiótica de espectro amplio, como cefalosporinas de segunda o tercera

1712


Cuadro 19.3.3. Interacción de citostáticos con otros fármacos

Cuadro 19.3.4. Relación de citostáticos más utilizados en pediatría

Citostático

Fármaco

Efecto

Mecanismo de interacción

Citostático

Dosis

Indicación

Adriamicina

Amfotericina B

+Toxicidad

Permeabilidad celular

Asparraginasa

Alopurinol Anticoagulantes

+Toxicidad Hemorragia

Bloqueo metabólico Factores de coagulación

Bleomicina

Amfotericina B

+Toxicidad

Permeabilidad celular

Carboplatino

Aminoglucósidos

Nefrotoxicidad

Carmustina

Amfotericina B Vitamina A Cimetidina

+Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad

Permeabilidad celular Permeabilidad celular

Alquilantes • Busulfán • Clorambucilo • Ciclofosfamida • Dacarbazina • Ifosfamida • BCNU • Melfalán • Procarbazina

4 mg/m2 0,2 mg/kg 1.200 mg/m2 250 mg/m2 3 g/m2 150 mg/m2 20 mg/m2 100 mg/m2

LMC HL, NHL Sarcomas, linfomas, NB, leucemia Sarcoma, NB Sarcoma, linfoma, leucemia, NB SNC Sarcomas HL, SNC

Ciclofosfamida

Alopurinol Barbitúricos Corticoides Cloranfenicol

+Toxicidad +Toxicidad +/+Toxicidad

+Activación Depresión hepática Inhibición enzimática Bloqueo metabólico

Antibióticos • Actinomicina D • Bleomicina • Daunomicina • Doxorubicina (ADR)

0,4 mg/m2 15 mg/m2 40 mg/m2 90 mg/m2

Wilms, Rb, germinal Germinales, sarcomas Leucemia, linfoma Sarcoma, NB, W, linfoma

Cisplatino

Cefalosporinas Aminoglucósidos

Nefrotoxicidad Nefrotoxicidad

Epirrubicina

Antraciclinas

Cardiotoxicidad

Sinergismo

Ifosfamida

Centrofenoxima Clorpromacina Prednisona Triyodotironina

+Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad

Sinergismo Sinergismo Sinergismo Sinergismo

Antimetabolitos • Citarabina • Fluorouracilo • Mercaptopurina • Metotrexato

200 mg/m2 500 mg/m2 75 mg/m2 12 g/m2 (leucovorín)

Leucemia, linfoma Carcinomas Leucemia, linfoma Sarcomas, leucemia, linfoma, SNC

Alcaloides • Etopósido

500 mg/m2

Teofilina

+Toxicidad

Bloqueo metabólico

• Tenipósido

250 mg/m2

Mercaptopurina Alopurinol Anticoagulantes

+Toxicidad Inhibe anticoagulación oral

Inhibición de absorción Inhibición competitiva

• Vinblastina • Vincristina • Vindesina

6 mg/m2 1,5 mg/m2 4 mg/m2

Germinales, NB, sarcomas, W, leucemia, linfoma, SNC Germinales, NB, sarcoma, W, leucemia, linfoma HL, histiocitosis, germinales Leucemia, linfoma, sarcoma, NB, W, germinal Leucemia, linfoma, histiocitosis

Metotrexato

Cefalosporinas Alcohol etílico Aminoglucósidos Corticoides Ácido fólico Penicilina Fenilbutazona Ddifenilhidantoína Ácido salicílico Sulfamidas

-Efectividad +Hepatotoxicidad -Efectividad -Efectividad -Efectividad -Efectividad +Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad

Inhibición c ompetitiva Compite con proteínas Compite con proteínas Compite con proteínas Bloqueo renal Compite con proteínas

Otros • Asparraginasa • Carboplatino • Cisplatino • Mitoxantrone

5.000 UI/m2 500 mg/m2 120 mg/m2 16 mg/m2

Leucemia, linfoma Sarcomas, linfomas, germinales, W, NB, SNC Sarcomas, linfomas, germinales, NB, W, SNC Leucemia, linfoma

Antraciclinas

Cardiotoxicidad

Sinergismo

Mostaza nitrog. Barbitúricos

+Toxicidad

Sinergismo

Vindesina

Anticoagulación

Lomustina

Mitoxantrone

Warfarina

generación y un aminoglucósido; la agravación del proceso séptico obligará a considerar la necesidad de administrar factores estimulantes del crecimiento de los granulocitos (G-CSF o GM-CSF). Los factores de crecimiento hematopoyético son un grupo de proteínas constituidas por cadenas de entre 100 y 200 aminoácidos, frecuentemente glicosiladas, que regulan y estimulan la proliferación y maduración de las células progenitoras hematopoyéticas. Existen factores que actúan sobre los precursores de las células progenitoras hematopoyéticas como la interleucina-3, interleucina-6, o stem cell factor, y otros cuyo efecto se limita a líneas específicas hematopoyéticas como es el caso del G-CSF, GM-CSF, la eritropoyetina y la trombopoyetina. Los niveles de factores de crecimiento hematopoyético bajos en condiciones de normalidad se ven muy incrementados como respuesta a estímulos específicos, como son las infecciones (G-CSF, GM-CSF), las hemorragias (trombopoyetina) o la anemia (eritropoyetina). La trombocitopenia va asociada comúnmente a la granulocitopenia pero, en algunos casos, es más prolongada, principalmente por la acción de determinados citostáticos (BCNU, CCNU, procarbazina). Clínicamente, la trombopenia es bien tolerada, pero la aparición de manifestaciones hemorrágicas y el riesgo de una lesión cerebral grave pueden obligar a la transfusión de trombopoyetina o concentrados plaquetarios (1 unidad/10 kg de peso) para mantener las cifras de plaquetas entre 30.000 y 50.000/mm 3. La anemia, así como la linfopenia, causan excepcionalmente problemas en el curso de los tratamientos citostáticos.

Se considera depresión medular moderada cuando los neutrófilos son superiores a 1.000/mm3 y las plaquetas superan los 20.000/mm3. Es grave cuando los neutrófilos están entre 500 y 1.000 y las plaquetas por debajo de 20.000. Es muy grave la mielotoxicidad con menos de 500 neutrófilos/mm3 y plaquetas inferiores a 10.000/mm3. En el lactante la consideración anterior es igual si los leucocitos son inferiores a 1.000/mm3, las plaquetas, por debajo de 50.000/mm3, y la hemoglobina menor de 8 g/dL.

Complicaciones digestivas. Los vómitos, acompañados o no de náuseas, forman parte de los efectos secundarios en la casi totalidad de pautas de poliquimioterapia; la administración previa de clorpromazina o de metoclopramida puede limitar su aparición pero, en el momento actual, fármacos tipo “ondansetron” y similares permiten un mejor control del síndrome emetizante; los estudios del equilibrio ácido-básico e ionograma permitirán actuar con pautas de rehidratación en caso necesario. La anorexia es habitual en el síndrome postcitostáticos si bien su recuperación se produce a los pocos días; de conllevar una disminución de peso acusada, deberá valorarse la posibilidad de introducir la alimentación por sonda gástrica o parenteral. Las ulceraciones bucales e intestinales pueden exigir dietas especiales y alimentación por vía EV en los casos en que sean debidas a la acción del metotrexato; la administración de ácido folínico reduce el periodo de cicatrización. Se ha intentado combatir los efectos adversos de la quimioterapia con el aporte de antioxidantes (vitaminas A, C, E). Alopecia. Tanto la radioterapia craneal como las pautas de poliquimioterapia más utilizadas, comportan el riesgo de una alopecia total o parcial, lo que debe ser advertido previamente tanto al niño como a sus padres; el efecto psicológico es muy variable de un paciente a otro, pero una prótesis capilar o peluca mejora la tolerancia psíquica durante los tres o cuatro meses que se demora la nueva aparición de cabello.


1713

Cuadro 19.3.5. Correlaciones entre enfermedad oncológica de base, su terapia y déficit inmunológico

Enfermedad de base

Relacionado con la enfermedad

Relacionado con el tratamiento

Leucemia linfoblástica aguda

Neutropenia Déficit de la inmunidad celular Hipogammaglobulinemia

Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Déficit de la inmunidad celular Hipogammaglobulinemia

Leucemia mieloide aguda

Neutropenia Infiltración del tejido

Mucositis Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos

Leucemia mieloide crónica

Déficit de la función de los neutrófilos

Déficit de la inmunidad celular

Linfoma de Hodgkin

Déficit de la inmunidad celular-mediada

Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Déficit de la opsonización (esplenectomía quirúrgica o funcional)

Linfoma no-Hodgkin

Déficit de la inmunidad celular-mediada Infiltraciones cutáneas Obstrucción mecánica (intestino, vías biliarias) Infiltraciones cutáneas y mucosas

Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Mucositis

Tumores sólidos

Obstrucción mecánica (intestino, vías biliarias, vías urinarias, pulmones) Anomalías del SNC (pérdida del reflejo del vómito, alteraciones de la función motora, molestias de la micción)

Déficit de la inmunidad celular Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Mucositis

Trasplante de médula autólogo (incluida la reimplantación de células estaminales periféricas)

Factores asociados con la enfermedad de base y a su terapia

Déficit de la inmunidad celular

Trasplante de médula alogénico

Factores asociados con la enfermedad de base y a su terapia

Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Mucositis Déficit de la inmunidad celular EICH agudo o crónico Hipogammaglobulinemia Asplenia funcional

Toxicidad cardiaca. Algunos de los citostáticos empleados, especialmente los derivados antraciclínicos (daunomicina, adriamicina), y otros en menor medida (ciclofosfamida), pueden dar lugar a alteraciones graves en la capacidad de contracción de la fibra miocárdica, abocando estos pacientes a un cuadro de insuficiencia cardiaca congestiva grave. No sobrepasar la dosis tóxica aconsejada para cada preparado, así como el control ecocardiográfico, permitirán limitar al máximo esta temida complicación. Complicaciones locales. El uso cada vez mayor de los reservorios venosos de implantación fija (Port-a-cath®) ha permitido limitar a un riesgo mínimo este tipo de complicaciones. Son debidas a la acción de algunos fármacos utilizados por vía EV: vincristina, vinblastina, actinomicina D y adriamicina. La extravasación produce necrosis tisular seguida de esclerosis local; su prevención incluye la dilución previa del citostático y su administración por micro goteo, utilizando microinfusores y controlando en todo momento la perfusión; al finalizar la administración se realiza un lavado rápido de la vena con suero fisiológico; en caso de extravasación, será interrumpida de inmediato la administración del fármaco, lavado de la zona con suero fisiológico y se efectuarán infiltraciones o aplicación local de antiinflamatorios. Complicaciones infecciosas. El riesgo de infecciones en el paciente con enfermedad neoplásica es multifactorial. La enfermedad de base y la agresividad de su tratamiento condicionan tanto el riesgo de contraer una infección como su gravedad y etiología. De hecho, la aparición de una complicación infecciosa es determinada por la suma de numerosos factores relacionados, en parte, con la enfermedad de base y con los procedimientos de diagnóstico, en parte y, sobre todo, con la quimioterapia. La neutropenia, definida generalmente como una concentración de granulocitos < 500/µL, la mucositis inducida por los fármacos y los catéteres venosos centrales, representan verosímilmente, en orden de importancia decreciente, los principales factores de riesgo, aunque otros, a menudo poco conocidos (linfopenia, hipogammaglobulinemia, función de cada fármaco), podrían condicionar un riesgo relativo para anomalías específicas. El Cuadro 19.3.5 muestra las relaciones existentes entre enfermedad de base, tratamiento y factores de riesgo para la infección.

Con la evidencia de un déficit inmunitario determinado es posible, grosso modo , identificar cuál es el patógeno más probable como causa de infección en un determinado paciente. Estas correlaciones entre patógeno y déficit inmunitario están expuestas en el Cuadro 19.3.6. Las infecciones en el paciente oncológico pueden tener origen exógeno, debidas a transmisión directa por parte del personal sanitario, contactos familiares, instrumental sanitario, o ser endógenas. Es prácticamente imposible hacer una estimación exacta del riesgo infeccioso debido a transmisión directa. Es presumible que las infecciones de origen exógeno representen una minoría entre las que afectan al enfermo neoplásico. De hecho, son a menudo sinónimo de infección hospitalaria. Las infecciones endógenas son, probablemente, más comunes y responden a un proceso que empieza con la colonización microbiana y que llega a la infección diseminada a través del fenómeno de la traslación por medio de los linfáticos intestinales. El 80% de los microorganismos responsables de las infecciones en los pacientes oncológicos proviene de la flora endógena del propio paciente (intestino, vías genitales, cavum, vías altas respiratorias y cutis) y, en aproximadamente la mitad de los casos, estos microorganismos no están presentes en los cultivos efectuados en el momento del ingreso, sino que entran a formar parte de la flora endógena del paciente durante la hospitalización. En estos casos, una vez llegados a formar parte de la flora endógena, bacterias y hongos pueden emigrar desde la luz intestinal o desde la cavidad oral, atravesando la barrera de las mucosas dañadas por la quimioterapia citotóxica, hasta el sistema linfático y, posteriormente, a la circulación hemática (traslación bacteriana). Los microorganismos capaces de colonizar y después de provocar infecciones en el huésped inmunocomprometido se encuentran a menudo como contaminantes naturales de alimentos y agua en el hospital o son transmitidos al paciente a través de las manos del personal. Una acción constante sobre cada uno de los factores puede reducir el riesgo de determinadas infecciones. En la valoración inicial de un paciente oncológico febril, es necesario tener en cuenta las condiciones inmunológicas y el cuadro clínico y efectuar por lo menos las indagaciones enumeradas en el Cuadro 19.3.7. Como siempre ocurre en el paciente inmunocomprometido, los signos de infección pueden faltar a causa de una respuesta inflamatoria alterada. El primero, y a veces el único, signo de infección es la fiebre. A los efectos de la instauración de una terapia antibiótica empírica, se define la fiebre como una temperatura axilar superior a 38 °C, medida por lo menos

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Cuadro 19.3.6. Asociación entre tipo de déficit inmunológico y patógenos más frecuentemente causa de infección en el niño oncológico

Déficit inmunológico

Bacterias

Hongos

Protozoos

Neutropenia y déficit funcional del neutrófilo

Cocos grampositivos Bacilos gramnegativos Difteroides Actinomyces sp

Candida sp Aspergillus sp Fusarium sp Trichosporon sp Zygomycetes

P. carinii (jiroveci)

Hipogammaglobulinemia y esplenectomía quirúrgica o funcional

Bacterias capsuladas (Strepto coccus

P. cari nii (jiroveci)

Gi ardia lambli a Cryptosporidium

Entero virus

–

pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis)

Virus

Helmintos Strongyloides stercoralis

Inmunidad celular-mediada

Patógenos intracelulares (Mycobacterium sp Listeria monocytogenes, Legionella, Salmonella sp, Nocardia sp, Bartonellae)

Candida sp Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis P. carinii

Toxoplasma gondii Leishmania sp Cryptosporidium Microsporidia

Entero virus Herpes virus Paramyxo virus Papova virus

Strongyloides stercoralis

Alteraciones de la barrera cutáneo-mucosa

Cocos grampositivos Bacilos gramnegativos Corynebacterium sp

Candida sp Aspergillus sp Malassezia furfur

–

–

–

Cuadro 19.3.7. Valoración inicial de un paciente oncológico neutropénico febril

• Examen clínico, también para la búsqueda de posibles focos de infección localizada • Monitorización de signos vitales (pulso, respiración, presión arterial) • Efectuar 2-3 hemocultivos (si es posible, tanto de catéter como de vena periférica) entre 30’-60’, antes de efectuar la terapia antibiótica empírica; efectuar hemocultivos en anaerobiosis en caso de dolores abdominales u otros síntomas de localización a nivel del aparado gastrointestinal • Radiografía del tórax (antes 24 horas); este procedimiento puede ser omitido si el paciente no presenta signos o síntomas respiratorios. En caso de signos que se refieran a la zona pulmonar podría ser más oportuna la efectuación de una TC del tórax de alta resolución • Efectuar cultivos de cualquier sitio sospechoso de infección

dos veces durante 4 horas, o una temperatura superior a 38,5 °C medida una única vez. La detección de otros posibles signos de infección requiere una búsqueda atenta y repetida. Lesiones cutáneas de tipo petequial o equimótico, hiperventilación en presencia de alcalosis respiratoria, alteraciones del sensorio, hipotensión y oliguria de origen incierto, trombocitopenia con aumento del fibrinógeno y alteraciones del mecanismo de la coagulación, son posibles signos de infecciones que pueden acompañar, o hasta preceder, a la fiebre. En efecto, aunque la fiebre sea un signo clínico importante, su ausencia no debería llevar a excluir necesariamente la posibilidad de una infección. Los pacientes especialmente debilitados o en tratamiento con esteroides en altas dosis se exponen a una sepsis fulminante sin fiebre pero, paradójicamente, con hipotermia. Aunque la fase de neutropenia tiene un riesgo más elevado, en la historia natural del paciente neoplásico la fiebre y las infecciones (incluso graves) se pueden verificar también con normal recuento granulocítico. Los pacientes afectos de fiebre y neutropenia o con sospecha de infección deben ser ingresados en un medio hospitalario y recibir tratamiento empírico de amplio espectro frente a grampositivos y gramnegativos, en tanto en cuanto se identifique el agente causal. Se define neutropenia como la presencia de un recuento absoluto de granulocitos neutrófilos inferior a 500/µL, mientras que la neutropenia grave se caracteriza por un recuento inferior a 100/µL. Según la OMS, existen 5 niveles de granulocitopenia: nivel 0 (granulocitos > 2.000/µL), nivel 1 (1.500-1.900), nivel 2 (1.000-1.400), nivel 3 (500-900) y nivel 4 (< 500). En general, un sujeto se considera neutropénico si presenta un recuento de granulocitos < 500 µL. Desde el punto de vista práctico se considera un riesgo equivalente si el recuento es entre 500 y 1.000, pero en rápida disminución. El tratamiento ha de mantenerse hasta la resolución del cuadro. La persistencia del cuadro febril durante más de siete días ha de hacer sospechar la existencia de una infección fúngica, siendo las más frecuentes por Candida y por Aspergillus. La aparición de un síndrome caracterizado

por fiebre alta, disnea progresiva y tos frecuente, con ausencia de sintomatología respiratoria a la auscultación y de patrón radiológico, obliga a considerar, en primer lugar, el diagnóstico de neumopatía intersticial por Pneumocystis jiroveci ; la confirmación diagnóstica puede hacerse por estudio del aspirado bronquial o, mejor aún, mediante biopsia pulmonar a cielo abierto; el resultado negativo en la búsqueda del agente causal exige un tratamiento urgente con pentamidina o trimetoprim-sulfametoxazol, siendo este último preparado utilizado también con éxito de forma profiláctica. La varicela y el herpes zoster siguen en importancia a la neumopatía intersticial como complicación infecciosa postcitostáticos; el herpes zoster se presenta como localización única o múltiple y, en ocasiones, con una notable extensión que puede conducir a la formación de grandes ulceraciones y retracción cicatricial de tipo queloide. La inmunoglobulina específica, el aciclovir y la citosina arabinósido han mejorado el pronóstico de ambas enfermedades.

Segundos tumores. Los niños afectos de cáncer tienen un alto riesgo de desarrollar segundas neoplasias. El porcentaje de incidencia de segundos tumores es muy variable. Se calcula que oscila entre un 2 y un 10% en los primeros 20 años transcurridos desde el momento del diagnóstico del primer tumor, siendo el factor más importante a considerar el tiempo de seguimiento. Estas cifras pueden suponer una frecuencia entre 10 y 20 veces superior a la de los sujetos de la población general. Los factores que deben tenerse en cuenta para su estudio son el diagnóstico primario, con una especial preocupación por la existencia de factores genéticos y las modalidades de tratamiento aplicadas. La radioterapia se asocia con el desarrollo de tumores sólidos y leucemias. Los agentes alquilantes, derivados del platino e inhibidores de las topoisomerasas tipo II, se han asociado con el desarrollo de leucemias. Las epipodofilotoxinas incrementan el riesgo de leucemia secundaria y las antraciclinas pueden incrementar dicho riesgo tras el tratamiento de un tumor sólido. En un estudio con exclusión del retinoblastoma, la tasa de incidencia estandarizada (SIR) fue de 6,4, con una incidencia a 20 años de seguimiento del 3,2% y un exceso de riesgo absoluto de 1,88 tumores por 1.000 años de seguimiento de pacientes. El SIR más bajo correspondió a los linfomas no-Hodgkin y la más elevada al linfoma de Hodgkin. Los tumores secundarios de riesgo fueron leucemia, linfoma, SNC, sarcomas de partes blandas, melanoma, mama y tiroides, siendo el SIR más bajo para linfoma y los más elevados, para mama y hueso. En un análisis multivariado ajustado para radioterapia, fueron factores de riesgo independientes el sexo femenino, la edad baja en el primer diagnóstico, el linfoma de Hodgkin o sarcoma de partes blandas y la administración de alquilantes. El riesgo de leucemia se estabiliza a los 10-15 años, mientras que el riesgo de tumores sólidos sigue en incremento con el paso del tiempo. Los pacientes sometidos a procedimientos de trasplante tienen un elevado riesgo de desarrollar segundas neoplasias, especialmente tumores sólidos. El peligro permanece más allá de 20 años del post trasplante.

Seguimiento del superviviente de cáncer infantil

La aparición de una segunda neoplasia es un dato de muy mal pronóstico. La supervivencia global es del 48,2%, con un tiempo medio de seguimiento de 46 meses. Es diferente para los distintos tipos de neoplasia. El riesgo de una segunda neoplasia puede ser consecuencia de que el paciente sufra un síndrome de predisposición al cáncer. Estos síndromes son de baja frecuencia y obligan a realizar un seguimiento muy estrecho. Incluyen la forma genética del retinoblastoma, con un riesgo de segundo tumor de un 50% a los 50 años de seguimiento si han sido tratados con RT y de un 25% si no reciben RT. La neurofibromatosis también incrementa el riesgo de tumores adicionales, algunos no relacionados con el tratamiento. Los pacientes afectos de síndrome de Li-Fraumeni presentan un riesgo elevado de cáncer de mama, sarcomas y otros tumores menos frecuentes. Ya que los hepatoblastomas y fibromas se han asociado con la poliposis familiar, en estos pacientes debe ser estudiado el gen APC de la poliposis y ser sometidos a un despistaje de cáncer colorrectal periódicamente.

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19.4

Seguimiento del superviviente de cáncer infantil A. Parareda

En los pacientes afectos de esta enfermedad en la edad pediátrica o adolescente, incluso en una edad de adulto joven, el control de efectos secundarios a medio, largo y muy largo plazo, adquiere una razón de ser mucho más potente que en el cáncer del adulto, cuyo diagnóstico se sitúa de promedio en alrededor de la séptima década de la vida. En los pacientes que desarrollaron cáncer en las dos primeras décadas de la vida, doblar la edad les sitúa en un momento vital de máxima plenitud, motivo por el cual, el control estricto, detallado y dirigido de los posibles efectos secundarios causados en parte por la propia enfermedad pero, sobre todo, por el tratamiento que en su momento fue necesario para sanar la enfermedad, adquieren una importancia crucial. El paciente que sobrevive al cáncer infantil necesita por lo tanto, al cabo de años, muchos años incluso, en plena época adulta, el control de los efectos secundarios potencialmente generados. Es muy importante, por ejemplo, el control de la afectación de sistemas tan importantes como el endocrinológico, el cardiocirculatorio o el renal, el control de afectaciones neuropsicológicas, emocionales y sociales a largo plazo, el control y despistaje de segundas neoplasias que se puedan relacionar con los tratamientos recibidos o el control especializado de una paciente previamente y durante un embarazo. Aunque algunos aspectos básicos han sido expuestos en capítulos previos (L. Sierrasesúmaga), parece oportuno insistir en esta cuestión con más detalle. El seguimiento a largo plazo del paciente con antecedentes de cáncer durante el desarrollo es necesario que se realice de forma protocolizada y sistematizada en unidades de seguimiento de los departamentos de oncología, pediátricos primero y de adultos más adelante.

1715

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Generalidades El seguimiento de efectos secundarios relacionados con el cáncer y su tratamiento (véase cap. 19.3) debe empezar justo a partir del final del tratamiento, aunque es evidente que durante el mismo se debe hacer hincapié en los potenciales efectos secundarios, que habitualmente están recogidos en los propios protocolos de tratamiento. El seguimiento del paciente después del tratamiento debe ser estricto y el número de visitas se debería establecer en función del tiempo transcurrido desde la finalización del tratamiento, del tratamiento recibido y del tipo de tumor tratado, pero no debería ser en ningún caso inferior a una visita anual. Durante el seguimiento debe existir una coordinación muy directa con las especialidades que nos darán soporte en el control de los efectos secundarios del paciente tratado de cáncer infantil. Son fundamentalmente endocrinología, cardiología, neurología y neuropsicología, nefrología, rehabilitación y unidades quirúrgicas como cirugía pediátrica oncológica, cirugía ortopédica y neurocirugía. Otras especialidades importantes, dependiendo del tipo de lesión, son gastroenterología y nutrición, otorrinolaringología, oftalmología, odontología o dermatología, entre otras. Durante el seguimiento de un paciente será muy importante conocer, como se comentaba, tanto el tipo de tumor como el tratamiento recibido. Así, el riesgo de efectos secundarios será lógicamente muy distinto en el caso de un tumor localizado, por ejemplo, del de uno metastásico. En la unidad de seguimiento se deben establecer c laramente los datos relativos al paciente respecto a la enfermedad (edad al diagnóstico, edad desde la finalización del tratamiento, edad del diagnóstico de eventos relacionados con la enfermedad, motivo de consulta inicial) y los propios de la enfermedad y del tratamiento: tipo de tumor, subtipo y estadio, dosis acumuladas de todos los quimioterápicos –muy importantes, por ejemplo, en drogas antraciclínicas o agentes derivados del platino–, indicación de si se realizaron tratamientos con algunos quimioterápicos específicos –citarabina, metotrexato intratecal o en altas dosis, entre otros–, campos irradiados y dosis de radioterapia administrada, tipos de cirugías y fechas de las mismas, tratamientos que requirieron rescate con trasplante de médula ósea y, en este caso, especificación del tratamiento acondicionador, recepción de otros tratamientos anticancerosos –radioyodos, inmunoterapias, tratamientos con agentes protectores–, y por extensión, cabe hacer constar todos los tratamientos recibidos, relacionados o no con el tratamiento de la enfermedad oncológica. Los efectos secundarios que suceden meses o años después del tratamiento del cáncer son conocidos como efectos

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tardíos o late effects. Afortunadamente y de manera genérica son poco frecuentes y debemos controlar órganos como el corazón o el oído, sistemas como el endocrinológico (crecimiento, fertilidad o alteraciones tiroideas), así como conocer el riesgo de aparición de segundas neoplasias o hacer especial énfasis en las alteraciones psicológicas causadas o en la rehabilitación social (escuela, trabajo) de nuestros pacientes. En los subapartados que siguen nos centraremos en el riesgo de afectación precisamente de sistemas y órganos concretos relacionados con distintos cánceres, con los tipos y dosis de tratamientos recibidos y, a su vez, con las edades del paciente al diagnóstico y en el/los tratamiento/s.

la teca y descrita como marcador del crecimiento de los folículos antrales y, sobre todo, de hormona anti-mülleriana, producida en las células de la granulosa de los folículos ováricos parecen ser, probablemente, de manera conjunta, los mejores marcadores del envejecimiento ovárico. La previsión, al comienzo de la enfermedad, de un tratamiento que pudiera condicionar riesgo de fallo ovárico debería contemplar de forma generalizada el ofrecimiento a la paciente o a su familia de la ooforectomía (o exéresis de fragmentos de corteza ovárica) para su criopreservación, después de un minucioso estudio anatomopatológico, y su posterior utilización para restituir la función hormonal endógena, incluida la fertilidad.

ALTERACIONES ENDOCRINOLÓGICAS

Insuficiencia testicular. Son factores de riesgo los tratamientos quimioterápicos mencionados en el apartado anterior, así como el tratamiento radioterápico a niveles testicular, pélvico (incluyendo zonas inguinal y femoral, vejiga, próstata y modos de irradiación en Y invertida), cerebral (> 40 Gy) y corporal total. La cirugía testicular, como es lógico, y las que incluyen disecciones nodales retroperitoneales o de zonas espinales, las de tumores retroperitoneales y la cistectomía o prostatectomía, son factores de riesgo añadido. Se recomienda para el cribaje la determinación de FSH, LH y testosterona. Los niveles de inhibina B, que se relacionan con la secreción de FSH y se asocian con la concentración de esperma y el volumen testicular, se han demostrado como el marcador más sensible para predecir el fallo testicular, sobre todo en casos de pacientes tratados por linfomas y leucemias, neuroblastomas y sarcomas. La inhibina B parece ser mejor predictor que la FSH y su normalidad se relacionaría también con seminogramas normales. Precisamente, se recomienda la realización de un seminograma no antes de los 16 años y, a poder ser, no más allá de los 18. No obstante, es necesario repetir en el caso de detectar azoospermia u oligospermia. De la misma forma que comentábamos la posibilidad de la criopreservación de tejido ovárico, en el caso de los varones, también al debut se debe ofrecer la criopreservación de semen en pacientes mayores de 14 años. En pacientes menores, cuya producción de espermatozoides no se ha iniciado (por debajo de los 10 años) o es cuantitativa y cualitativamente insuficiente (entre 10 y 14 años), se ofrece en algunos centros de referencia en oncología pediátrica la criopreservación de pulpa testicular para la obtención de espermatogonias, células capaces de regenerarse y diferenciarse en espermatozoides.

Probablemente y de forma general, el endocrinológico sea el sistema más vulnerable, básicamente por su alta sensibilidad a los tratamientos quimio y radioterápicos.

Hipopituitarismo. Se trata de la disminución de una o más hormonas pituitarias. Si hay pérdida funcional de tres o más de las mismas se habla de panhipopituitarismo. Las hormonas susceptibles de afectación serían la hormona de crecimiento (GH), la adenocorticotropa (ACTH), la estimulante del tiroides (TSH), las gonadotropas (LH y FSH), la antidiurética (ADH) y la prolactina (PRL). Un hipopituitarismo, aparte del déficit propiamente dicho, puede conllevar un riesgo de sobremortalidad, en particular cardiovascular. El riesgo aumentado de accidente vascular cerebral, sobre todo en mujeres, sería la principal causa de dicho exceso de mortalidad. Déficit de crecimiento. El déficit de hormona somatotropa es el más frecuente. Son factores de riesgo el tratamiento del cáncer antes de finalizar el crecimiento, aumentando el riesgo cuando la edad del paciente es menor. Aumenta el riesgo de déficit la irradiación de cerebro, ojo u órbita, oído o región infratemporal, nasofaringe o la irradiación corporal total. La neurocirugía, fundamentalmente la que afecta a la región supraselar, sería otro factor de riesgo. El cribaje recomendado es el control de las medidas antropométricas, con especial atención a la evolución de la talla. Es necesario que la velocidad de crecimiento sea igual o superior a 5 cm/año. El control se debe realizar como mínimo cada seis meses y debe contemplar un minucioso examen físico que incluya los estados puberal y nutricional. En casos de crecimiento por debajo del límite normal es necesario hacer un cribaje de edad ósea mediante una radiografía de muñeca, una medición de la función de la somatomedina (IGF-1), así como descartar otras causas de déficit, incluyendo el déficit tiroideo. En el caso de disfunción debemos derivar al paciente para estudio a una unidad de endocrinología especializada en seguimiento de pacientes con antecedentes oncológicos. El tratamiento sustitutivo con hormona de crecimiento en pacientes con antecedentes oncológicos ha estado muy debatido. Datos recientes confirman que el tratamiento con hormona de crecimiento no aumenta el riesgo de recidiva tumoral, aunque en algunos estudios se considera la posibilidad de un débil aumento de riesgo de segundas neoplasias y, en estudios experimentales, se subraya el papel tumorigénico de la hormona de crecimiento. Algunos estudios epidemiológicos también han asociado los niveles de IGF-1 con riesgo de cáncer e incluso con el aumento de riesgo de cáncer de colon en pacientes tratados durante la infancia con hormona de crecimiento. Insuficiencia ovárica. El eje gonadal es el segundo afectado en pacientes con antecedentes de cáncer. El riesgo es importante en pacientes tratadas con radioterapia abdominal, pélvica, en espina lumbar o zona sacra (> 25 Gy), cerebral (> 40 Gy) y corporal total. Añaden riesgo quimioterapias con agentes alquilantes como busulfán, carmustina (BCNU), clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina (CCNU), mostazas nitrogenadas, melfalán, procarbazina o tiopepa, agentes derivados del platino y agentes alquilantes no clásicos como la dacarbazina (DTIC) y la temozolamida. Como factor importante adicional de riesgo cabe mencionar la cirugía que haya involucrado a uno o a ambos ovarios (véase cap. 14.27). Se recomienda la detección mediante análisis de FSH, LH y estradiol. No obstante, en pacientes con factores de riesgo, la determinación de inhibina B, hormona producida por las células de la granulosa y de

Pubertad precoz. La irradiación cerebral, de nasofaringe, ojo, órbita, oído o región infratemporal aumenta el riesgo de pubertad precoz, que es mayor cuando el tratamiento se realiza en edades precoces. El género femenino aumenta el riesgo. Se recomienda control clínico para detectar signos de inicio de pubertad por debajo de 8 años en niñas (presencia de botón mamario o pubarquia) o por debajo de 9 años (aumento del volumen testicular) en niños. En tales casos se recomienda derivación al especialista en endocrinología pediátrica. Insuficiencia adrenal cortical. Los factores de riesgo se resumen en la irradiación cerebral a dosis altas y la cirugía de la zona supraselar. Se debe pensar en un déficit adrenal ante síntomas de cansancio o fatiga y anorexia y, sobre todo, cuando situaciones de estrés se acompañen de vómitos, diarreas, hipoglucemias y deshidrataciones. Para el cribaje puede ser útil el cortisol basal pero, en caso de sospecha, se debe derivar al paciente al endocrinólogo, puesto que un déficit a este nivel, aunque sea parcial, podría indicar una descompensación endocrinológica grave. Hiperprolactinemia. Son factores de riesgo la irradiación a altas dosis en la zona hipofisaria, el embarazo y el déficit de función tiroidea. La hiperprolactinemia puede evidenciarse como galactorrea o amenorrea en mujeres, pero también puede dar lugar a galactorrea junto con disminución de testosterona, expresada como disminución de la libido, en hombres. El cribaje, en pacientes de riesgo o con síntomas, es la determinación de prolactinemia, que se estudiará sistemáticamente puesto que su déficit puede contribuir también a una insuficiencia gonadotropa. Alteraciones tiroideas. Toda irradiación en cuyo campo se halle la glándula tiroides puede dar lugar a hipotiroidismo clínico, subclínico o compensado, nódulos tiroideos o cáncer de tiroides. Dosis por encima de 40 Gy podrían dar lugar también, paradójicamente, a hipertiroidismo. Las


Cuadro 19.4.1. Frecuencia recomendada para la práctica de ecocardiografía

Edad al tratamiento

Radiación torácica

Dosis total de antraciclinas

Ecocardiografía Doppler

< 1 año

Sí

Cualquiera

Anualmente

< 1 año

No

< 200 mg/m2

Cada 2 años

< 1 año

No

≥ 200 mg/m2

Anualmente

1 a 4 años

Sí

Cualquiera

Anualmente

1 a 4 años

No

< 100 mg/m2

Cada 5 años

1 a 4 años

No

≥ 100 mg/m2 y < 300 mg/m2

Cada 2 años

1 a 4 años

No

≥ 300 mg/m2

Anualmente

> 5 años

Sí

< 300 mg/m2

Cada 2 años

> 5 años

Sí

≥ 300 mg/m2

Anualmente

> 5 años

No

< 200 mg/m2

Cada 5 años

> 5 años

No

≥ 200 mg/m2 y < 300 mg/m2

Cada 2 años

> 5 años

No

≥ 300 mg/m2

Anualmente

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Fenómeno de Raynaud. La vincristina y la vinblastina pueden contribuir a su aparición por alteración motora espástica de las pequeñas arterias de manos y pies, e incluso de orejas y nariz.

ALTERACIONES PULMONARES La disfunción pulmonar secundaria al tratamiento del cáncer incluye quimioterapia con bleomicina, que se valora independientemente al final, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y busulfán, radioterapia torácica y cirugía torácica o pulmonar. Medicamentos mencionados antes como cardiotóxicos podrían alterar secundariamente la función pulmonar después de hacerlo con la cardiaca. Se recomienda como cribaje la realización de radiografías de tórax y pruebas funcionales respiratorias no más allá de los dos años después de la finalización del tratamiento. Se debe recomendar la vacunación anti-neumocócica y anti-gripal, así como recalcar la importancia de no fumar.

Riesgo por bleomicina. En dosis superiores a 400 U/m 2, junto con radioterapia torácica, pulmonar o corporal total, el uso de otros fármacos que puedan causar disfunción pulmonar y el hábito de fumar pueden contribuir al riesgo de neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar o síndrome del distrés respiratorio del adulto. El cribaje es el mismo que en los pacientes con disfunción pulmonar.

zonas de riesgo en radioterapia son la cerebral, naso u orofaringe, cuello y corporal total. La cirugía de la glándula tiroides es un factor de riesgo muy importante, así como las terapias recibidas con radioyodo (131I) o las ALTERACIONES NEFROUROLÓGICAS altas dosis de metilyodobenzilguanidina (MIBG). Para el cribaje resulta muy útil y sensible la simple determinación de TSH. El riesgo aumentado puede ser secundario a aspectos relacionados con la propia enfermedad (intervenciones quirúrgicas renales, nefrecto ALTERACIONES CARDIACAS mía, obstrucción de vías urinarias, síndrome de lisis tumoral o hipertensión arterial) o bien relacionados con el tratamiento recibido: mayor riesgo La quimioterapia con agentes antraciclínicos (véase cap. 19.3) con- en los pacientes que han recibido radioterapia renal, abdominal o radiatribuye al aumento del riesgo cardiaco en pacientes tratados por cáncer. ción corporal total o quimioterapia con agentes derivados del platino, Las antraciclinas comportan una agresión citotóxica y una destrucción de metotrexato o ifosfamida, sobre todo a dosis elevadas. El uso de otros fárcélulas miocárdicas que condiciona, a su vez, una producción de radi- macos concomitantemente, como algunos antibióticos (tobramicina, gencales libres con acción tóxica directa. Estos efectos son potenciados por tamicina o amfotericina) u otros medicamentos inmunosupresores como la radioterapia, sobre todo torácica o toracoabdominal, de espina dorsal ciclosporina o FK-506, aumentaría el riesgo. o de la zona abdominal superior. La radioterapia puede afectar a todos los La nefrotoxicidad quimioinducida puede manifestarse por una insucomponentes cardiacos: endotelio (que genera un riesgo relativo de enfer- ficiencia renal aguda más o menos reversible, crónica progresiva o bien medad coronaria mayor de 40), pericardio (pudiendo ocasionar pericar- por una disfunción tubular. Los tratamientos con ifosfamida pueden conditis constrictivas), válvulas (con posible calcificación de las mismas) dicionar una tubulopatía proximal de Fanconi que puede observarse justo y, sobre todo, miocardio, primero con una disfunción diastólica que puede después del tratamiento o bien meses después del mismo. La disfunción desencadenar, posteriormente, una alteración sistólica. La insuficiencia puede ocasionar un retraso del crecimiento y un raquitismo vitaminorrecardiaca congestiva, cuando se diagnostica, suele hacerse durante el sistente. Como es lógico, una afectación renal previa favorece la disprimer año después del tratamiento y, a diferencia del adulto, se presenta función y se debe considerar alto riesgo cuando la dosis total acumucomo una cardiomiopatía restrictiva y no dilatada. La progresión de la lada de ifosfamida supera los 60 g/m2, cuando la edad es inferior a 5 años insuficiencia se explicaría por la lesión irreversible de los miocitos, cuya y cuando el tratamiento se asocia a derivados del platino, a radioterapia cantidad definitiva se adquiere durante el primer año de vida, ocasionada por encima de 15 Gy o bien a nefrectomía. Los tratamientos con los deripor las antraciclinas. vados del platino (cisplatino y carboplatino) son tóxicos a nivel del asa Para su despistaje se recomiendan estudios de funcionalidad cardiaca de Henle, del túbulo distal y del glomérulo. Suelen dar lugar a fuga de periódicos mediante ecocardiografía Doppler. La periodicidad (Cuadro magnesio y a una alteración a nivel del filtrado glomerular, dosis depen19.4.1) variará en función de la edad en la que se efectuó el tratamiento, de diente y generalmente reversible. El carboplatino se considera menos la radiación en zonas de riesgo efectuada y de la dosis total acumulada de nefrotóxico que el cisplatino. El metotrexato a altas dosis puede dar lugar antraciclinas, considerándose por encima de 300 mg/m2 como la de máximo también a una disminución del filtrado glomerular, habitualmente reverriesgo. Deben controlarse etapas de la vida que impliquen crecimiento somá- sible. La toxicidad es debida a la precipitación de la droga o de sus metatico rápido y situaciones que requieran mayor gasto como infecciones, anes- bolitos en las luces tubulares y aumenta considerablemente cuando la elitesias o esfuerzos físicos importantes. El embarazo supone también, como minación del metotrexato es lenta. La radiación a dosis superiores a 15 veremos más adelante, un riesgo cardiovascular importante. Gy puede dar lugar a nefritis intersticial y glomeruloesclerosis que pueSi bien la única prevención de cardiotoxicidad sería la sustitución de den desencadenar hipertensión arterial e insuficiencia renal crónica tarlos antraciclínicos por otros fármacos citotóxicos efectivos en el cáncer día. En casos de radiación corporal total utilizada como acondicionatratado, algunos estudios han demostrado eficacia del uso de cardiopro- miento para un trasplante puede observarse mesangiolisis con síndrome tectores como el dexrazoxane o bien la utilización de algunas formas de hemolítico urémico e insuficiencia renal crónica severa. antraciclinas liposomales o pegiladas. Aun así, deberán considerarse Para el cribaje es útil el estudio de la función renal (creatinina y BUN) sus efectos protectores a largo plazo. Habitualmente, la forma de presen- con recogida de orina de 24 horas (antes de los dos años después de la tación de la afectación cardiaca inicial suele ser asintomática, en cuyo finalización del tratamiento y entre cada 2 y 5 años), y estudios con ionocaso no está consensuada la indicación de iniciar un tratamiento pre- gramas (en sangre y orina), fosforemia y fosfaturia, estudio de proteiventivo. En cambio, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de nuria (e incluso microalbuminuria) o de β-2-microglobulina. Es obligado angiotensina (IECAs) se ha mostrado beneficioso cuando se detecta una el control de la tensión arterial, derivando al paciente a una unidad de disfunción miocárdica importante en los primeros años después del tra- nefrología cuando presente alteraciones analíticas, proteinuria o hipertamiento. tensión arterial.

1718


Alteraciones de vejiga urinaria. Aumentan el riesgo de alteracio- vioso central, de tejidos óseos y de sostén y de linfoma de Hodgkin, cuando nes en la vejiga urinaria la quimioterapia con agentes alquilantes como se ha realizado múltiples tratamientos y cuando se ha evidenciado la disciclofosfamida o ifosfamida y radioterapia en pelvis, sobre todo por lo función en dos o más órganos o sistemas. que se refiere a la instauración de cistitis hemorrágica. Se recomienda el estudio del sedimento de orina para descartar hematuria. ALTERACIONES DEL APARATO DIGESTIVO

ALTERACIONES NEUROLÓGICAS Tienen un riesgo aumentado en los pacientes que han sufrido enfermedades localizadas en el SNC. El riesgo es muy importante cuando además los pacientes han recibido tratamientos que pueden dañar el sistema nervioso, como neurocirugía, radioterapia cerebral y/o espinal y algunos tipos de quimioterapia que comentaremos al final del apartado. Aparte de los déficits neurocognitivos (incluyendo las alteraciones de aprendizaje, ejecutivas, de memoria, etc.) o motores que pueda conllevar el tratamiento, se deben tener en cuenta otros desórdenes como alteraciones del movimiento, ataxias, parálisis, alteraciones neurogénicas intestinales o vesicales, convulsiones, strokes o afectaciones, sean clínicas o no, detectadas mediante técnicas de imagen como pueden ser la leucoencefalopatía o el moyamoya. Algunos quimioterápicos son especialmente tóxicos a nivel neurológico de forma no aguda. Así, fármacos como la citarabina, el metotrexato, la ifosfamida o el cisplatino pueden dar lugar a encefalopatía crónica, que se puede instaurar ya en el primer año después de finalizar el tratamiento. La citarabina o el fluorouracilo son potenciales tóxicos cerebelosos y pueden dar lugar a ataxia, disartria o dismetrías. La vincristina o el paclitaxel pueden conllevar parálisis de pares craneales y junto con vinblastina, docetaxel y sales de platino, como veremos más adelante, pueden ocasionar neuropatía periférica. También la citarabina y el metotrexato pueden ocasionar mielopatía que se manifieste con déficits sensitivos o motores.

Neuropatía periférica. Contribuyen al riesgo tratamientos quimioterápicos con alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina), paclitaxel, docetaxel y derivados del platino (carbo o cisplatino).

ALTERACIONES NEUROPSICOLÓGICAS

Las alteraciones del aparato digestivo, a menudo menos consideradas pero no por ello menos importantes y trascendentes, deben tenerse en cuenta en todos los pacientes sometidos a cirugías abdominales o pélvicas y, sobre todo, en aquellos con historia previa de patología abdominal como adhesiones, obstrucciones o historia familiar de cáncer de esófago, estómago o colon. La radioterapia de cuello, tórax, abdomen o pelvis a dosis superiores a 30 Gy añadiría riesgo. También dietas pobres en fibras y ricas en grasas saturadas, así como el hábito de fumar, incrementarían todavía más el riesgo de alteraciones. Se recomendaría cribaje, en ausencia de sintomatología, mediante la determinación de sangre oculta en heces. En los casos en los que se presente sintomatología o en sospecha de patología, el cribaje recomendado incluiría el estudio ecográfico y la valoración de indicación de endoscopias.

Alteración hepática. El hígado es un órgano sensible a determinados tratamientos oncológicos. Lógicamente los tumores hepáticos pueden condicionar la función hepática posterior. Los tratamientos quirúrgicos que incluyen resecciones hepáticas aumentan el riesgo de alteraciones hepáticas y, fundamentalmente, cuando se le asocian tratamientos radioterápico, hepático o abdominal, a dosis superiores a 30 Gy, o quimioterápico con drogas como metotrexato, mercaptopurina o tioguanina. Se recomienda controlar la función hepática mediante la determinación en sangre de bilirrubina, albúmina, protrombina y enzimas hepáticas (GOT/GPT). Salud dental. Cualquier tratamiento quimioterápico (el riesgo es mayor cuando se incluyen drogas como metotrexato, etopósido, cisplatino, citarabina o fluorouracilo) antes de la dentición definitiva y/o una radioterapia que incluya boca, zona cervical o glándulas salivares puede dar lugar a alteraciones dentales crónicas como agenesias, microdoncia o radionecrosis. Se recomienda para todos los pacientes diagnosticados de cáncer en edad pediátrica un seguimiento especial por una unidad de odontopediatría, no sólo durante el tratamiento sino también, al menos anualmente, una vez finalizado el mismo.

El riesgo emocional parecería de por sí elevado en todos aquellos pacientes que hayan padecido un cáncer. Aunque ciertos estudios efectuados no han detectado un exceso de problemas emocionales y/o mentales en relación con la población general, otros evidencian un exceso significativo de depresiones en los pacientes con antecedentes de c áncer. ALTERACIONES ESPLÉNICAS Factores como el tratamiento en una edad temprana, el haber presentado problemas de aprendizaje o de salud mental antes del cáncer o bien La afectación funcional esplénica debe ser considerada en todos los un trauma emocional anterior al mismo, el poco soporte social o los ante- casos de cirugía, esplenectomía, tratamiento radioterápico con dosis supecedentes familiares de depresión o ansiedad pueden favorecer el daño riores a 40 Gy que incluyan el bazo y en casos de enfermedad del injerto emocional. Factores derivados de la propia enfermedad (leucemia aguda, contra el huésped crónica. Se aconseja en todos los casos de disfunción linfoma no Hodgkin, tumores cerebrales o bien tumores oculares o audi- esplénica la administración de las vacunas antineumocócica, antimetivos) o bien relacionados con el tratamiento quimioterápico (metotre- ningocócica conjugada C y anti- Haemophilus influenzae. Asimismo se xato, citarabina, derivados del platino), radioterápico (radioterapia cra- recomienda la vacunación antigripal y, en los casos de síndromes febrineal, infratemporal o corporal total) o neuroquirúrgico son, sin duda, les superiores a 38,2 °C, se recomienda consultar a un centro de asisimportantes para considerar la posibilidad de presentar alteraciones emo- tencia médica para valorar el inicio de tratamiento profiláctico empírico cionales. El estudio neurocognitivo (que se recomendaría realizar basal- con un antibiótico de amplio espectro. mente, aunque fuera en una versión rápida, a todos los pacientes en el momento del diagnóstico) debe practicarse a los dos años de la finaliza- ALTERACIONES SENSORIALES ción del tratamiento en todos los pacientes con exceso de riesgo. Es importante considerar que si bien los problemas emocionales pue- Audición den no ser de una forma significativa muy distintos en los pacientes con El oído es uno de los aparatos más sensibles y vulnerables con los antecedentes de cáncer respecto a la población general, sí que algunos tratamientos anticancerosos. Las quimioterapias que incluyen platinos a aspectos importantes como la escolarización, sobre todo en pacientes con dosis acumuladas elevadas, la radioterapia cerebral a dosis superiores a antecedentes de tumores a nivel de sistema nervioso central, el paro, más 30 Gy, sobre todo cuando afecta al tronco cerebral y/u oído, las cirugías elevado en este grupo de pacientes o el divorcio, también más frecuente, que implican cerebro, oído o nervio auditivo (VIII pc) y la prescripción pueden condicionar a su vez alteraciones emocionales. Otros aspectos de ciertos antibióticos ototóxicos (como los aminoglucósidos) o algunos que pudieren parecer, sin serlo, menos trascendentes, como la dificultad diuréticos (como la furosemida) son determinantes para pensar en un alto para poder contratar seguros, acaban muchas veces ayudando a consu- riesgo auditivo. En estudios recientes se han relacionado los déficits audimar el desánimo. tivos más severos en tratamientos con cisplatino en función de la dosis Aspectos recientemente muy estudiados, como los que hacen refe- acumulada (mayor de 500 mg/m 2) y la edad del paciente al tratamiento rencia a la calidad de vida, han demostrado que está significativamente (cuando se sitúa por debajo de los 5 años). Se recomienda practicar estudisminuida en pacientes con antecedentes de cánceres de sistema ner- dios auditivos siempre ante un debut oncológico y posteriormente se debe-


ría repetir antes de un año de la finalización del tratamiento. En casos de déficit se recomienda repetir el cribaje anualmente. En caso contrario se recomendaría, según el riesgo establecido, realizarlo con una frecuencia de entre dos a cinco años. Los potenciales evocados tronculares o los potenciales automáticos serían útiles para todos aquellos pacientes que no colaboren para la práctica de la audiometría.

Alteraciones oculares Incluyen la xeroftalmia, la atrofia de conducto lagrimal, la retinopatía, la maculopatía, la queratitis, las telangiectasias y las hipoplasias orbitarias. Cualquier tumor que afecte a la órbita o vías ópticas determina, por sí solo, el riesgo ocular más importante. Los riesgos ocular y visual son muy importantes en el retinoblastoma, tumor ocular más frecuente en la infancia y en otros tumores que pueden originarse en la zona orbitaria o en las vías ópticas, como el rabdomiosarcoma o tumores relacionados con neuroectodermatosis, entre otros. El tratamiento con radioterapia cerebral, ocular u orbitaria y otros factores como los tratamientos con radioyodo, la diabetes mellitus, la enfermedad del injerto contra el huésped crónica, la exposición frecuente a radiación ultravioleta, la hipertensión arterial y tratamientos quimioterápicos con actinomicina D, doxorubicina o citarabina, aumentan el riesgo referido. En el debut oncológico se recomienda un estudio oftalmológico basal y en todos aquellos casos con susceptibilidad aumentada se recomienda una exploración oftalmológica global que incluya un estudio del fondo de ojo no más allá de un año después de finalizar el tratamiento oncológico. Si el paciente se considera de riesgo y a criterio del especialista, se recomendarían revisiones periódicas. Cataratas. Uno de los riesgos oculares, visuales, más frecuente es la aparición de cataratas. Tratamientos quimioterápicos con busulfán o el uso de altas dosis de corticoesteroides, radioterápicos a nivel cerebral, sobre todo ocular y orbitario, o corporal total y otros factores como exposición al sol, añaden riesgo para la aparición de cataratas. El cribaje oftalmológico referido sería el aconsejado también en el riesgo de cataratas.

ALTERACIONES ÓSEAS Los tratamientos con corticoesteroides y quimioterapias como el metotrexato o el tratamiento con radioterapia que afecte a tejidos óseos de soporte son los criterios fundamentales que influyen en el riesgo de alteraciones óseas. Otras causas incluyen el sexo femenino, la historia previa de osteoporosis por otras causas, la raza caucásica y los hábitos de fumar, la cafeína, el alcohol o la soda y las dietas pobres en calcio o ricas en sal aumentan el riesgo. También condiciones resultantes del tratamiento antineoplásico como la disminución de hormonas sexuales o de hormona de crecimiento, el hipertiroidismo, la enfermedad del injerto contra el huésped crónica o la inactividad y algunos tratamientos anticonvulsivantes (como la fenitoína), antiácidos que contienen aluminio, heparina o colestiramina contribuyen también aumentando las posibilidades de osteo porosis. Se recomienda efectuar una densitometría basal al debut de la enfermedad oncológica y como primer control no más tarde de dos años después de finalizado el tratamiento oncológico. En el caso de alteraciones de la densidad mineral ósea se recomienda control por una unidad de reumatología pediátrica.

ALTERACIONES CUTÁNEAS La zona cutánea incluida en el tratamiento radioterápico y en la enfermedad del injerto contra el huésped puede dar lugar a alteraciones cutáneas que se resumen en la presencia de telangiectasias, fibrosis, escleroderma, vitíligo, hiperpigmentación, así como un mayor riesgo de carcinoma basocelular o escamoso y de melanoma maligno.

SEGUNDAS NEOPLASIAS Los antecedentes de tratamientos quimioterápicos contribuyen a un riesgo conocido de segundas neoplasias, fundamentalmente de leucemias agudas mieloides, de aparición generalmente en la primera década después de finalizado el tratamiento. El riesgo aumenta si se han recibido

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fármacos alquilantes como ciclofosfamida o mostazas nitrogenadas, epipodofilotoxinas como etopósido o tenopósido o antraciclínicos como doxorubicina o daunorubicina. También los tratamientos radioterápicos, de forma proporcional a la dosis recibida e inversamente proporcional a la edad de irradiación, contribuyen aumentando el riesgo de neoplasias cutáneas, de mama, del sistema nervioso central, de tiroides o de hueso, según la zona incluida en la irradiación y de aparición generalmente tardía (más allá de la primera década después de la finalización del tratamiento). Los pacientes con antecedentes múltiples de cáncer en la familia, es decir, con una elevada carga tumoral familiar, sobre todo si ésta se sitúa en una de las ramas de ascendentes, aumentan el riesgo de segundos cánceres.

Cáncer de mama. Como se comentaba en el apartado anterior, la radiación de la zona torácica en edad del desarrollo contribuye a un riesgo relativo muy aumentado de cáncer de mama. Otros factores sumatorios al riesgo a largo plazo son una edad precoz de menarquia, la maternidad más allá de la tercera década, la presencia de un familiar de primer grado con diagnóstico de cáncer de mama, el sobrepeso y la inactividad. Si la dosis de radiación recibida a nivel del tejido mamario sobrepasa los 20 Gy, se recomienda, además del autoexamen mamario mensual, un cribaje con ecografía o resonancia magnética, que sustituiría al recomendado con mamografía para la población general, no más allá de los 8 años después de la finalización del tratamiento oncológico y nunca después de los 25 años de edad. Cáncer de colon. También la radiación en la zona abdominal, pélvica o espinal contribuye al riesgo de cáncer de colon. Éste aumentaría en casos de antecedentes de cáncer de colon, sobre todo si el diagnóstico fue antes de los 60 años, o de poliposis en familiares de primer grado, si se padece una enfermedad inflamatoria intestinal y lógicamente en los casos de síndrome hereditario de cáncer de colon. Si la dosis de radioterapia recibida sobrepasa los 30 Gy se recomendaría una fibrocolonoscopia cada 5 años a iniciar 10 años después de la finalización del tratamiento y nunca después de los 35 años.

ALTERACIONES EN EL EMBARAZO Como se comentó en el apartado de Generalidades, la eficacia de los tratamientos quimioterápicos ha mejorado progresivamente durante los últimos lustros. El embarazo puede significar, incluso en condiciones normales, un aumento de riesgo para determinados sistemas u órganos. En el caso de la paciente sobreviviente de cáncer, el embarazo se debe considerar de alto riesgo y debe ser controlado, además de la unidad de seguimiento oncológico, por una unidad de alto riesgo obstétrico. Problemas relacionados con el riesgo cardiovascular se deben tener presentes en el embarazo. Por ello, a toda paciente embarazada con antecedentes de cáncer se le debe practicar, de forma sistemática, una ecocardiografía. En el caso de riesgo conocido de alteraciones cardiovasculares (véase apartado correspondiente) deberá controlarse conjuntamente por un equipo multidisciplinar que incluya a especialistas en cardiología. El daño uterino relacionado con el tratamiento oncológico, fundamentalmente la radioterapia abdominal y pélvica, puede incluir disminución del flujo sanguíneo uterino, atrofia del miometrio y disminución de la elasticidad uterina y fibrosis. La radioterapia cerebral puede afectar al eje hipotalámicohipofisario-gonadal. En amplios estudios realizados en embarazos de pacientes con antecedentes de cáncer respecto a sus hermanas, sin antecedentes oncológicos, y a la población general, no se objetivaron diferencias significativas en relación con el pronóstico de los mismos. No obstante, se evidenció un ligero exceso de riesgo de abortos, en ningún caso significativo, en las pacientes que habían sido tratadas por un cáncer respecto a las que no lo habían sido. Este mínimo exceso de riesgo se podría relacionar con el posible daño uterino, sin poder excluir la presencia de supuestas mutaciones relacionadas con la misma radioterapia, o bien con disfunciones hormonales del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Por otra parte, en varios estudios poblacionales se han comparado estadísticamente y respecto a población sin antecedentes oncológicos distintos aspectos relacionados con los hijos. Así, se ha descrito un menor peso al nacer en los

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hijos de madres con antecedentes de irradiación abdominal, pélvica o corporal total, probablemente también relacionado con la alteración del flujo sanguíneo uterino. En relación con anomalías congénitas en los descendientes, estudios recientes han corroborado las conclusiones de otros más antiguos y no se ha demostrado mayor incidencia de malformaciones congénitas al nacimiento en hijos de padres o madres tratados por cáncer. Otros estudios retrospectivos descartan, en ausencia de un síndrome conocido de predisposición, un riesgo de cáncer más elevado en los hijos de padres que habían recibido tratamientos oncológicos. En dichos estudios, la quimioterapia tampoco parece tener relación con la mortalidad neonatal, con los abortos o con el peso al nacer.

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19.5

Leucemias en niños J.J. Ortega-Aramburu

Las leucemias son las neoplasias más frecuentes en el niño, con 40 nuevos casos anuales por cada millón de niños (hasta los 15 años). En el 90-95% de los casos se trata de leucemias agudas. De estos casos, aproximadamente el 80% corresponden a leucemias agudas linfoblásticas (LAL) y el 20% restante a leucemias agudas mieloides (LAM). La incidencia de LAL es algo mayor en niños entre los 3 y los 5 años de edad; la proporción de LAM es mayor en el primer año de vida y en la pubertad. En los últimos veinticinco años se ha registrado un incremento del 10% en la incidencia de LAL, algo superior en niños respecto a niñas (proporción de 1,2 a 1). El restante 5-10% se trata de leucemias mieloides crónicas (LMC) y leucemias mielomonocíticas juveniles (LMMJ).

LEUCEMIAS AGUDAS Son proliferaciones clonales malignas de células precursoras linfoides o mieloides, en distintos grados de diferenciación, que dan lugar a una invasión de la médula ósea (MO), afectando a más del 20% de la celularidad total y una infiltración de hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros órganos y tejidos. A efectos del tratamiento, las LAL y los linfomas no Hodgkin en el niño son considerados como una misma entidad si la infiltración de células blásticas en la MO excede del 20%.

Etiología Factores genéticos. La transformación de un protooncogén en oncogén o la pérdida de un gen supresor determinan la transformación de una célula precursora hemopoyética en célula leucémica. Las causas que pueden contribuir a la transformación leucémica de las células incluyen fac-

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tores genéticos. Los acontecimientos que determinan la transformación leucémica se inician con un reordenamiento cromosómico, translocaciones en la mayoría de casos, seguidas de mutaciones adicionales de genes que alteran la proliferación celular normal y la supervivencia celular. Se ha demostrado el origen prenatal de algunas LAL en niños portadores del gen TEL/aml1 y del reordenamiento MLL. Aunque se ha establecido relación entre ciertos defectos genéticos y un mayor riesgo de padecer una leucemia, la mayoría de los pacientes no tienen predisposición conocida. Entre los defectos genéticos predisponentes se conocen los síndromes de fragilidad cromosómica y deterioro de reparación del ADN como la anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia y el síndrome de Bloom, y las alteraciones genéticas de la mielopoyesis como la agranulocitosis genética de Kostmann y la anemia de Blackfand-Diamond. El síndrome de Down o trisomía 21 comporta un riesgo 15 veces superior durante los 10 primeros años de vida. La distribución de LAL y LAM dentro del síndrome de Down sigue la proporción habitual (4 a 1), excepto en los tres primeros años de la vida en los que son más frecuentes las LAM y, en particular, la LAM-M7.

Factores ambientales y externos. No sólo las radiaciones ionizantes sino también los citostáticos y, en particular, los agentes alquilantes y los inhibidores de la topo-isomerasa (tenipósido y etopósido) aumentan el riesgo de desarrollo de leucemias secundarias. El papel de los virus como agentes causales de leucemia en niños no se ha comprobado hasta el momento actual (véase cap. 19.1).

Clasificación Las leucemias agudas en el niño se clasifican, según criterios morfológicos, primero en LAL y LAM y, luego, en diferentes tipos. El estudio de los marcadores celulares por medio de citometría de flujo y los estudios cromosómicos y moleculares completan la clasificación actual. La clasificación por criterios citomorfológicos y citoquímicos comúnmente aceptada es la denominada FAB. Clasificación de las LAL. Para las LAL se establecen, según la clasificación FAB, tres tipos citomorfológicos : L1, L2 y L3 (linfoblastos

1721

Leucemias en niños

Cuadro 19.5.1. Clasificación de las LAL por el inmunofenotipo e incidencia en

Cuadro 19.5.2. Anomalías cromosómicas estructurales, genes implicados,

niños

fenotipo inmunológico y subtipo morfológico en LAL

Tipo y subtipo

Marcadores

Frecuencia

Tipo FAB

LAL de células células B • Precursor B poco diferenciado (“pro-B”) – “común” – pre-B – B

CD79a+CD19+CD10-C -CyyIg-SmIg-

5%

CD79a+CD19+CD10+CyIg-SmIgCD19+CD10+CyIg+SmIgCD19+CD10+CyIg-/+SmIg+

60% 15% 2-3%

L1 (L-2) L1 (L-2) L3

LAL de células células T

CD3+CD7+CD5+CD2+

15%

L1-L2

L1-L -L22

Anomalía

Genes

Frecuencia %

Fenotipo

Tipo FAB FAB

t(8;14) (q24,q23)

MYC/IGH

3

B

L3

t(2;8) (p11,q24)

JGK/MYC

<1

B

L3

t(8;22) (q24,q11)

MYC/IGL

<1

B

L3

t(1;19) (q23,pB)

PBX1/E2A

5- 6

pre-B

L1-L2

t(9;22) (q34,q11)

BCR/ABL

3- 5

B-común y pre-B

L1-L2

t(4;11) (q21,q23)

ALL1/MLL

2

pro-B

L2-L1

CyIg: inmunoglobulinas (cadenas pesadas) en el citoplasma; SmIg: inmunoglobulinas (cadenas ligeras kappa o lambda) en la superficie de las membrana.

t(1;14) (p34,q11)

TAL reord

3-4

T

L2-L1

t(12;21) (p13,q22)

TEL/AML1

25

B-común y pre-B

L1-L2

pequeños poco dismórficos, linfoblastos pleomorfos y linfoblastos de tipo Burkitt, respectivamente (véase Lámina XIII de color). La clasificación por fenotipos inmunológicos es un requisito indispensable para el diagnóstico. La clasificación por fenotipos, su correlación con los tipos morfológicos y la frecuencia relativa en niños se muestran en el Cuadro 19.5.1. Entre el 80 y 85% de de las LAL del niño son de estirpe celular B, es decir, de células neoplásicas derivadas de precursores de linfocitos B. Según el grado de inmadurez celular se distinguen diversos fenotipos: de precursores B escasamente diferenciados o pro-B, “común”, pre-B y B-maduro. El fenotipo B maduro expresa una morfología L3. En los restantes fenotipos pueden encontrarse morfologías L1 o L2; esta última última es más frecuente frecuente en las LAL de estirpe estirpe T y en los subtipos más inmaduros. La LAL de linaje T puede también subclasificarse subclasificarse según el grado de inmadurez pero, con fines terapéuticos, sólo es necesario diferenciar los casos de células T, de células B maduras, de fenotipo común y pre-B y de B poco diferenciadas o pro-B. En algunos pacientes con LAL se halla una expresión simultánea de algún marcador mieloide. Este hecho no tiene repercusiones en el pronóstico y debe distinguirse de las leucemias mixtas, híbridas o bifenotípicas, que se definen en la actualidad con arreglo a criterios estrictos. Algunos han señalado que la mayoría de leucemias mixtas en niños se corresponden con ciertas características clínicas: menores de 1 año de edad, elevada leucocitosis, alto riesgo de recidiva, fenotipo pro-B (CD10 negativo) y translocaciones que afectan a 11q23 y, en especial, la t(4;11). Se ha comprobado una correlación clara entre ciertas anomalías cromosómicas clonales , las propiedades biológicas de las células leucémicas y las características clínicas. En relación con las anomalías numéricas se observa hiperdiploidía de 50 o más cromosomas en cerca del 25% de los niños con LAL, correspondiendo la mayoría de casos al fenotipo “común” y se asocia a un pronóstico más favorable, en especial si concurren trisomías 4, 10 ó 17; en el 6-7% se encuentra hipodiploidías y tienen una significación pronóstica desfavorable. Por otra parte, tanto en estudios cromosómicos con técnicas de bandeo como con los métodos de biología molecular se identifica una serie de anomalías estructurales (translocaciones, fusiones y reordenamientos de genes) con alto valor pronóstico (Cuadro 19.5.2). Entre ellas figura la t(9;22), también llamada cromosoma Philadelphia (Ph+) y que contiene el gen de fusión bcr/abl, que confiere a los pacientes con LAL portadores de esta alteración un pronóstico desfavorable. La t(4;11) y otras anomalías que afectan al oncogén MLL que se halla en el cromosoma 11, 11, región q23 confieren, asimismo, un pronóstico desfavorable; se halla en el 70% de los lactantes con LAL. No todas las alteraciones cromosómicas cromosómicas estructurales son indicativas de peor pronóstico; así, la t(12;21), detectable por la fusión de los genes TEL y AML-1, AML-1, se considera predictiva de una respuesta favorafavorable al tratamiento. Las t(2;8), t( 2;8), t(8;14) y t(8;22), que corresponden a LAL de fenotipo B y morfología L3, requieren un tratamiento específico. El estudio cromosómico completa la clasificación junto con la citomorfología y la inmunolog inmunología ía y aporta datos de gran valor biológico y pronóstico.

Cuadro 19.5.3. Subtipos de LAM según la clasificación FAB y frecuencia en niños

Clasificación de las LAM. La clasificación FAB, basada en criterios morfológicos y citoquímicos, es actualmente la más empleada (Cuadro

Subtipo

Denominación

Incidencia en niños

M0

Leucemia aguda mieloblástica sin maduración

M1

Leucemia aguda mieloblástica con escasa maduración

M2

Leucemia aguda mieloblástica con maduración

20%

M3

Leucemia aguda promielocítica hipergranular

10%

M3vv M3

Leuc Le ucem emia ia ag agud udaa pr prom omie ielo locí cíti tica ca mi micr crog ogra ranu nula larr

M4

Leucemia aguda mielomonocítica

M4 Eo

Leucemia aguda mielomonocítica con eosinofilia

25%

M5

Leucemia aguda monocítica • M5a sin maduración • M5b con maduración

23%

M6

Eritroleucemia

3%

M7

Leucemia aguda megacarioblástica

4%

2-4% 10-12%

19.5.3). Expresa la línea celular (granulocitos, monocitos, eritrocitos y megacariocitos) y el grado de diferenciación, difere nciación, siendo el subtipo M0 morfológicamente indiferenciado. Algunas técnicas citoquímicas (mieloperoxidasas, esterasas) y el estudio de los marcadores inmunológicos sirven de complemento para el diagnóstico de varios subtipos. Alrededor del 80% de niños con LAM menores de 2 años de edad tienen subtipo M4 o M5. El subtipo M7 es más frecuente en niños menores de tres años de edad y, en particular, en los que padecen síndrome de Down. El estudio de los marcadores mieloides por citometría de flujo sirve de ayuda al diagnóstico de varios subtipos; los más frecuentes son CD13 y CD33. El marcador para mieloperoxidasa es positivo en los subtipos M1 a M4. Los marcadores CD14 y CD11b reconocen las M4 y M5; las células eritroides son reconocidas por el anticuerpo antiglicoforina y las leucemias megacarioblásticas (M7) por los CD41, CD42 y CD61. Las alteraciones cromosómicas tienen gran interés pronóstico. Más del 60% de las LAM presentan anomalías cromosómicas clonales y en el 30% definen subtipos específicos. Se propone una clasificación de las LAM basada, al mismo tiempo, en criterios citomorfológicos, inmunológicos y citogenéticos (clasificación MIC). En el Cuadro 19.5.4 se muestran las principales asociaciones y su incidencia en una casuística pediátrica. Posteriormente, nos referiremos a sus implicaciones en el pronóstico. En definitiva, una clasificación correcta de las leucemias agudas implica estudios citomorfológicos-citoquímicos, citomorfológicos-citoquímicos, estudio de los marcadores inmunológicos (inmunofenotipo) y estudios cromosómicos con técnicas convencionales y técnicas de biología molecular. La evaluación de la respuesta al tratamiento y la detección de la enfermedad residual mínima mínima requieren un estudio inicial completo en los aspectos mencionados.

Manifestaciones clínicas y biológicas Clínica inicial. Las manifestaciones clínicas iniciales son muy diversas y reflejan el fracaso de la función medular y de la infiltración blástica

1722


Cuadro 19.5.4. Clasificación MIC en LAM y frecuencia relativa en niños

Frecuencia (% del total de alteraciones)

Morfología FA FAB

Nomenclatura MI MIC

t(8;21)

12

M2

M2/t(8;21)

Trisomía 8

15

M2, M5

M2/+8 o M5/+8

t(15;17)

10

M3 y M3v

M3 o M3v/t(15;17)

inv/del (16)

5

M4 Eo

M4Eo/inv(16)

-7 o 7q-

7

LAM secundaria (M1, M2, M4) y síndrome mielodisplásico

Monosomía 7

t/del (11)

3- 5

M5a

M5a/t(11q)

t(6;9)

1

M2 baso

M2/t(6;9)

t(8;16)

1

M5b+eritrofagocitosis

M5b/t(8;16)

Alteración cromosómica

en órganos y tejidos extramedulares. Lo habitual es que la enfermedad se manifieste de forma subaguda en el curso de varios días o semanas, y que los signos y síntomas más frecuentes sean: cansancio, malestar, anorexia, fiebre, infecciones de curso prolongado, hemorragias cutáneas (petequias y equimosis), dolores en las extremidades y abdominalgias. En la exploración clínica, los hallazgos más frecuentes son: palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, adenopatías y púrpura. En las LAM, las adenopatías sólo suelen apreciarse en los subtipos de componente monoblástico (M4 y M5); también en estos subtipos son características la hiperplasia gingival y tumoraciones óseas o en la piel así como una mayor frecuencia de infiltración del SNC, en relación con los restantes tipos. Las LAM de subtipo M5 presentan una alta incidencia en menores de 2 años de edad. La afectación meníngea o la testicular es poco frecuente y predomina en las LAL en menores de 1 año con elevada leucocitosis. El hallazgo de una tumoración tumor ación mediastínic mediastínicaa es característico de las LAL de células T (Fig. 19.5.1). Un síndrome hemorrágico intenso con tendencia a producir hemorragias intracraneales es característico de los subtipos M3 y M5, y es debido a la asociación de trombocitopenia y CID.

Datos hematológicos y biológicos iniciales. En las LAL destacan: a) anemia con hemoglobina inferior a 100 g/L en más del 80% de los casos; b) leucocitosis superior a 20 x 109/L en el 30-35% y superior superior a 100 x 109/L en el 15%; c) trombocitopenia trombocitopenia con plaquetas inferiores inferiores a 100 x 10 9/L en el 80% de los pacientes. La presencia de blastos en LCR se observa en menos del 5% de los pacientes. Entre los hallazgos biológicos frecuentes destacan la elevación de la LDH y la hiperuricemia. En los casos con leucocitosis elevadas y grandes visceromegalias o adenomegalias puede producirse, al inicio del tratamiento, un síndrome de lisis tumoral con insuficiencia renal, alteraciones en los iones y coagulopatía. En las LAM también son muy frecuentes la anemia y la trombocitopenia. Aproximadamente, Aproximadamente, un 25% de los niños presentan cifras de leucocitos superiores a 100 x 109/L. Cuando esta cifra es superior a 200 x 109/L, existe el riesgo de leucostasis en el parénquima cerebral o pulmonar y pueden aparecer complicaciones de extrema gravedad. En un 5% de los casos pueden hallarse blastos en el LCR. Curso clínico. Si el paciente alcanza una situación de remisión completa (RC), después del tratamiento inicial (un 95% de los casos de LAL y un 80-85% en las LAM) y ésta se mantiene, no presentará más manifestaciones relacionadas directamente con la enfermedad. Sin embargo, a consecuencia del tratamiento y de la situación de depresión inmunitaria, pueden aparecer infecciones producidas por gérmenes oportunistas y efectos tóxicos precoces y tardíos por los tratamientos a dministrados. El riesgo de infecciones graves es mayor en las LAM por las fases prolongadas de intensa depresión medular que se suceden durante el tratamiento. Los efectos tóxicos están en relación relaci ón con el tipo de medicamentos y las dosis administradas. Se referirán posteriormente. Aproximadamente el 20% de los niños niños afectos de LAL y el 30-40% de los que padecen LAM presentan, ya sea durante el periodo de tratamiento ya sea después de suspendido éste, recidiva de la enfermedad que

Figura 19.5.1. Tumoración mediastínica formada por infiltración del timo y ganglios adyacentes, característica de las LAL de fenotipo T. T.

puede originarse en la MO con manifestaciones clínicas similares a las de la fase inicial o fuera de la médula. Las recidivas extramedulares son más frecuentes en las LAL, destacando las del SNC (2-5%) y las localizadas en testículos (3-5%). Entre las LAM, a excepción de las variedades monoblásticas (M4 y M5), son raras las recidivas extramedulares. Los pacientes que no responden al tratamiento experimentan una progresión de la enfermedad y fallecen como consecuencia directa o indirecta de ésta.

Diagnóstico Una anamnesis y exploración física cuidadosas, el examen de sangre periférica y, fundamentalmente, del aspirado de MO y una biopsia medular en determinados casos, proporcionan el diagnóstico de leucemia aguda. Las extensiones del aspirado medular muestran, en la mayoría de casos, una celularidad aumentada con sustitución de gran parte de celularidad normal por células blásticas. En las LAM se precisa que más del 20% de las células sean blásticas para diferenciarlas de los síndromes mielodisplásicos. Las características morfológicas, junto con las propiedades citoquímicas y, especialmente, el estudio de los marcadores marc adores inmunológicos, permiten el diagnóstico de LAL LAL o LAM y el subtipo correspondiente. El estudio citogenético, incluyendo las técnicas de biología molecular, completa el estudio. Simultáneamente, debe llevarse a cabo el diagnóstico de extensión mediante imágenes (radiografía de tórax, ecografía abdominal, TC craneal), examen de LCR con citocentrifugado y exámenes analíticos generales (funcionalismos renal y hepático, iones, coagulación plasmática), así como cultivos para bacterias y hongos, e investigación de infecciones víricas, si el paciente está febril. En el Cuadro 19.5.5 se exponen las exploraciones que deben realizarse cuando se diagnostica una leucemia. Diagnóstico diferencial. Debe hacerse, en ocasiones, con otras enfermedades como la púrpura trombocitopénica idiopática, la mononucleosis infecciosa, el kala-azar, la anemia aplástica y la forma sistémica de la artritis idiopática juvenil. El neuroblasto neuroblastoma, ma, en raras ocasiones, puede llegar a producir una infiltración masiva de la MO y confundirse con una leucemia aguda. En casos de necrosis medular o fibrosis medular acompañante, en que no es posible obtener material suficiente en el aspirado medular, es necesario recurrir a la biopsia de MO para diferenciar la leucemia de la aplasia medular. En neonatos con síndrome de Down se plantea, a veces, el diagnóstico diferencial entre un síndrome mieloproliferativo transitorio y una LAM; entonces deben practicarse estudios sucesivos de MO. La distinción entre síndrome mielodisplásico y LAM es, en ocasiones, difícil y, en general, se define por la proporción de blastos en MO (menor o mayor del 20%). En algunos casos, la infiltración blástica medular puede ir precedida de una pancitopenia e hipoplasia medular; la repetición de aspirados de MO a intervalos cortos y la práctica de la biopsia

Leucemias en niños

1723

LA infantil Cuadro 19.5.5. Exploraciones previas al tratamiento en la LA 1. Historia clínica 2. Exploración 3. Exámenes hematológicos: recuento celular y fórmula leucocitaria 4. Exámenes bioquímicos: estudio de la función renal [BUN (nitrógeno ureico en sangre), creatinina], ácido úrico, LDH (lacticodeshidrogenasa), estudio de la función hepática (bilirrubina, ALT, ALT, AST, FA), ionograma, proteinograma e inmunoglobulinas 5. Aspirado y biopsia de MO: clasificación FAB, peroxidasas, PAS, PAS, fosfatasas ácidas, esterasas 6. Estudio de marcadores enzimáticos e inmunológicos: TdT, HLA-DR, CD7, CD19, CD20, CyIg, SmIg, CD13, CD33, CD14, CD41/42, glico forina 7. Estudio citogenético: estudio cromosómico convencional, estudios de biología molecular 8. Examen de LCR y del fondo de ojo 9. Exploraciones por imágenes: radiografía de tórax, ecografía abdominal y, ocasionalmente, radiografías óseas, ecocardiograma y TC craneal con el fin de evaluar posibles complicaciones posteriores 10. Exámenes microbiológicos y serológicos: culti vos bacterianos, serología frente a virus de hepatitis B y C, Epstein-Barr, CMV, CMV, herpes simple y varicela zoster

medular aclaran el diagnóstico. La distinción entre LAL y linfoma no Hodgkin con afectación medular es arbitraria y, convencionalmente, se diagnostica de LAL si se detectan células blásticas en sangre periférica o hay una proporción de blastos en MO superior al 20%.

Pronóstico y tratamiento Pronóstico. Con los esquemas terapéuticos actuales, entre el 95 y 98% de los pacientes con LAL alcanzan con el tratamiento de inducción, a las 4-5 semanas, la llamada remisión completa (RC), es decir, regresión de los signos y síntomas y restauración de la actividad medular sin céluc élulas blásticas detectables en sangre al examen con microscopía convencional. Alrededor del 80% se mantienen durante cinco años en la situación alcanzada después de recibir quimioterapia de consolidación y mantenimiento durante dos años y aproximadamente el 95% de éstos curan definitivamente de la enfermedad leucémica. Cerca del 20% presentan recidivas durante el tratamiento o en los 2-3 años siguientes; de ellos el 30-40% pueden ser rescatados. Una pequeña proporción (3%) presentan recidivas muy tardías y otra semejante (2%) presentan segundas neoplasias a lo largo de un periodo comprendido entre 3 y 20 años. Factores de riesgo. Dada la heterogeneidad de la enfermedad, ha sido posible identificar, identificar, mediante estudios estadísticos de grandes series de pacientes, unos factores de riesgo o factore factoress pronósticos pronósticos. El tratamiento utilizado ha demostrado ser, a lo largo de los años, el factor de mayor influencia en el curso de la enfermedad y el responsable de que algunos factores de riesgo ries go con tratamientos de hace 15 ó 20 años hayan perdido su influencia con los actuales. El ejemplo más claro es de las LAL de fenotipo B maduro. maduro. Este subtipo, poco frecuente (entre 2 y 3%), va ligado a una morfología celular L3 y a unas alteraciones citogenéticas características: t(8;14), t(2;8) o t(8;22). Con los esquemas de tratamiento empleados para el resto res to de LAL, incluyendo las de alto riesgo, los resultados eran pobres y se consideraba como una forma de pronóstico altamente desfavorable. Desde que se emplean tratamientos similares a los del linfoma de Burkitt, el pronóstico ha pasado a ser similar al del resto de LAL. Factores que mantienen su valor pronóstico son: 1) Edad. La edad entre 1 y 9 años es la de mejor pronóstico seguida por la de 10 a 15 años. La edad inferior a 1 año confiere pronóstico más desfavorable. 2) Cifra inicial de leucocitos. Se considera como criterio de mayor riesgo las cifras por encima de 50 x 109/L si bien es una variable variable continua. 3) Características citogenéticas. Son indicativos de alto riesgo hipodiploidía (menos de 45 cromosomas), la t(4;11) t(4;11) o reordenamiento del gen en MLL y la t(9;21) o fusión de genes bcr/abl (cromosoma Ph+). Por el contrario, indican un pronóstico favorable el hallazgo de hiperdiploidía de 50 o más cromosomas (o índice de ADN > 1,16), las trisomías 4,10 y 17 y la t(12;21) o fusión de genes TEL-AML1. Otras alteraciones cromosómicas, consideradas hasta hace pocos años como indicativas de mal pronóstico como la t(1;19) y la t(8;14), han dejado de serlo con los tratamientos actuales. 4) La rapidez rapidez de la respuesta respuesta al tratamiento tratamiento inicial es un importante factor pronóstico y suele evaluarse de dos formas: la desaparición o persistencia de más de 1 x 10 9 blastos circulantes tras 7 días de monoquimioterapia con prednisona o la persistencia de más del 5% de blastos en aspirado de MO el día 14 desde el inicio del tratamiento. El fracaso en

alcanzar RC con el tratamiento de inducción confiere un mal pronóstico. En la valoración de la RC interesa la consideración de la enfermedad residual mínima (ERM). La determinación de la ERM en MO mediante detección del inmunofenotipo de las células leucémicas por citometría de flujo (CF) o mediante el análisis de los reordenamientos clonales de los genes de los receptores clonales para células T e inmunoglobulinas inmunoglobulinas mediante el análisis de reacción de las polimerasas (PCR) es un método mucho más específico y cien veces más sensible que el examen morfológico. Los pacientes que alcanzan remisión molecular o inmunológica (definida como la ausencia de células leucémicas o un valor inferior a 1 en 100.000) al finalizar el tratamiento de inducción tienen un pronóstico excelente en tanto que aquellos en que se detecta una ERM igual o superior a 1 por 100 o si, tras 12 semanas de tratamiento, trat amiento, la ERM superior a 1 por 1.000 constituyen un subgrupo de muy alto riesgo; en estos casos puede considerarse al paciente candidato a TPH en primera remisión. La evaluación de la respuesta en MO a los 15 días por CF tiene, asimismo, un gran valor pronóstico.

Grupos de riesgo. La evaluación de todos los factores mencionados conduce a la identificación de grupos de pacientes con mayor o menor riesgo de recidivas y, en consecuencia, al empleo de distintas estrategias terapéuticas. La finalidad básica es ajustar el tratamiento citostático a las necesidades de cada grupo y dar tratamientos menos intensivos a los grupos con menor riesgo de recidivas y más intensivos o especialmente adaptados a grupos con mayor riesgo. Un caso especial de pacientes que precisan de un tratamiento diferenciado diferenciado es la LAL de fenotipo B como se indicó anteriormente. Otros grupos que deben ser tratados de modo específico son los constituidos por los menores de un año de edad y los afectos de LAL LAL Ph+. Los factores individuales más desfavorables y que predicen un mayor riesgo de recidivas son los siguientes: a) leucocitosis por encima de 200 x 109/L a cualquier cualquier edad; b) edad inferior inferior a 12 meses y con la translocación t(4;11); c) presencia de t(9;22) o gen de fusión bcr/abl ; d) persistencia de más de 1 x 109/L célul células as blásticas blásticas en sangre periférica después de 7 días de tratamiento con prednisona y una dosis intratecal de metotrexato (MTX) o infiltración medular con más del 10% de células blásticas en el aspirado de MO el día 14 de tratamiento; e) persistencia del 5% o más blastos en el examen morfológico de MO o una ERM superior a 1 por 100 el día +35, o superior a 1 por 1.000 en la semana 14. Clasificados los pacientes en tres grupos de riesgo bajo, intermedio y alto (Cuadro 19.5.6), se aplican protocolos terapéuticos diferenciados y de intensidad progresiva.

Tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas Los protocolos protocolos de tratamiento de LAL comprende comprendenn cuatro componentes: inducción, consolidación, con o sin intensificación, tratamiento sobre SNC y quimioterapia de continuación. Tratamiento de inducción. Es común a todos los grupos de riesgo y con él pretende obtenerse, en un plazo de 4 a 5 semanas, una situación de RC. Previamente a su inicio, deben instaurarse medidas de soporte, como son un tratamiento antiinfeccioso enérgico en caso de que exista evidencia o sospecha de infección y profilaxis de la infección por Pneu-

1724


Cuadro 19.5.6. Clasificación en grupos de riesgo en LAL

I. Grupos de riesgo bajo. Frecuencia: 35-40%. Supervivencia esperada: 90-95% Los pacientes deben cumplir todas las condiciones siguientes: • Edad: 1 a 9 años • Leucocitos: < 20 x 109/L • Ausencia de infiltración en SNC y testículo • Fenotipo B común o pre-B • Ausencia de hipodiploidía, t(9;22) o gen de fusión bcr/abl, t(4;11) o reordenamiento MLL • Menos de 1 x 109/L blastos en sangre periférica el día +8 tras 7 días de tratamiento con corticoides y 1 dosis i.t. de MTX • Menos del 10% de blastos en médula ósea el día +14 • Menos del 5% de células blásticas y ERM < 1% en médula ósea el día +35 II. Grupos de riesgo alto. Frecuencia: 10-15%. Supervivencia esperada: 40-50% Los pacientes deben tener una o más de las siguientes condiciones: • Hipodiploidía • t(9;22) o gen de fusión bcr/abl • t(4;11) o reordenamiento MLL en lactantes • Leucocitos Leucocitos ≥ 200 x 109/L • Respuesta pobre a la quimioterapia (día +8, más de 1 x 10 9/L blasto blastoss en sangre periférica y/o en médula ósea > 10% blastos el día +14 o > 5% blastos el día +35 o ERM > 1% en médula ósea el día +35 • ERM > 0,1% en la semana 12-14 12- 14 III. Grupo de riesgo intermedio. Frecuencia: 50%. Supervivencia: 80-85%

mocystis jiroveci con trimetoprim-sulfametoxazol. Asimismo, debe admi-

nistrarse hidratación EV y otras medidas para combatir la hiperuricemia y asegurar la eliminación de los productos de la lisis tumoral, en especial en los casos con enfermedad tumoral extendida y leucocitosis elevada. El tratamiento de inducción incluye, en general, la administración de cuatro citostáticos: prednisona o prednisolona (diaria), vincristina (semanal), asparraginasa (6 a 9 dosis) y daunorrubicina (semanal) a lo largo l argo de cuatro semanas. Al mismo tiempo, se administran de 2 a 3 dosis intratecales de metotrexato (MTX), solo o asociado con arabinósido de citosina (Ara-C) e hidrocortisona. Con este tratamiento se alcanza RC en un 95% de los pacientes. El empleo de dexametasona en lugar de prednisona/prednisolona se propone por algunos en función de una mayor efectividad, que se contrarresta en parte por una mayor toxicidad. En diversos protocolos se añade otro u otros fármacos, que suelen ser ciclofosfamida, metotrexato, Ara-C o tenipósido. El grupo alemán BFM utiliza en todos t odos sus protocolos un tratamiento de inducción prolongado en que, después del tratamiento inicial descrito, se continúa durante cinco semanas con la administración de ciclofosfamida, Ara-C y mercaptopurina; previamente al inicio del tratamiento de inducción, administran sólo prednisolona durante una semana y una dosis intratecal de MTX para evaluar la respuesta y usarla como factor pronóstico, según se indicó anteriormente. En los pacientes del grupo de riesgo bajo se propugna reducir a la mitad y aun suprimir las dosis de daunorrubicina.

Quimioterapias de intensificación, consolidación y reinducción. La finalidad es reducir la ERM. La intensidad del tratamiento en esta fase se halla en relación con el riesgo de recidiva según la clasificación previa en grupos de riesgo. En la mayoría de protocolos se administran 3-4 ciclos de MTX en altas dosis (2 a 5 g/m2 en infusión EV continu continuaa durante 24 horas). Después de la fase con MTX a dosis elevadas se administra un segundo tratamiento, similar al de inducción, con los mismos o distintos fármacos, durante un periodo variable según el grupo de riesgo. En los pacientes de RI se aconseja a conseja administrar un 2º ciclo de intensificación y reinducción, más corto, después de un intervalo con quimioterapia de mantenimiento. Tratamiento sobre el SNC. Se ha sustituido la irradiación craneal por quimioterapia quimioterapia intratecal, asociada o no con MTX en infusión EV prolongada en altas dosis. El tratamiento intratecal se inicia ya en el tratamiento de inducción y se prosigue en la fase de intensificación y consolidación para completarse en la quimioterapia de continuación. En nuestra experiencia, un total de 10-12 administraciones (a dosis dependientes de la edad) de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, ARA-C e hidrocortisona), administradas en el curso de los seis primeros meses de trata-

miento, es suficiente en el grupo de pacientes de menor riesgo; el número de dosis debe ser al menos de 14 en los de riesgo intermedio y alto si se administran, además, varias dosis de MTX intravenoso.

Quimioterapia de continuación o mantenimiento. Consiste en la administración de mercaptopurina por VO en dosis diarias (50-60 mg/m2) y metotrexato IM en dosis semanales (15-20 mg/m2) durante un periodo comprendido entre 18 y 24 meses, dependiendo de la duración de los tratamientos de inducción y consolidación. En algunos protocolos de tratamiento se intercalan tratamientos cortos de “refuerzo” con fármacos utilizados en el tratamiento de inducción (prednisona, (prednisona, vincristina y asparaginasa) durante los primeros meses de esta fase. En otros se ha ensayado un sistema secuencial alternando otras parejas de fármacos con la combinación de mercaptopurina y metotrexato. Ninguna de estas variantes ha mostrado ser ventajosa en el contexto de los actuales tratamientos. Suspensión de la quimioterapia y recidivas tardías. Con los actuales protocolos de quimioterapia inicial intensiva no es necesario prolongar la quimioterapia durante más de dos años. En algunos protocolos la quimioterapia de continuación se administra durante un año más en los varones por haberse observado un mayor número de recidivas en el primer año post-supresión. Aproximadamente, un 10% de los pacientes presentan recidivas durante el año siguiente a la suspensión del tratamiento y del 3 al 5% en el curso del segundo año. Después de cinco años en RC y tres desde la suspensión de la quimioterapia son raras las recidivas (menos del 3%). La aparición de recidivas tardías aisladas en SNC es poco frecuente (2-4%). El 5% de los pacientes masculinos presentan recidivas en testes al año siguiente de la suspensión s uspensión del tratamiento. Tratamient ratamientoo en las LAL de muy alto riesgo. Constituyen entre el 10 y 15% de los los niños con LAL y sus características se definieron anteriormente. Con quimioterapias de consolidación e intensificación la supervivencia sin recaídas en la mayoría de estudios es inferior al 50%. En algunos protocolos recientes que incluyen varios ciclos de intensificación con bloques de poliquimioterapia y varios tratamientos de re-inducción similares al inicial se han alcanzado supervivencias prolongadas prolongadas superiores al 50%. El papel del trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos es controvertido. Mientras la mayoría de estudios comparativos muestran una mayor eficacia en la reducción de recidivas, otros estudios no confirman la superioridad sobre la quimioterapia sola en términos té rminos de supervivencia. No obstante, en algunas subpoblaciones, como en los pacientes con t(9;22), lactantes con t(4;11), pacientes con pobre respuesta al tratamiento de inducción, o con ERM superior a 1 por 1.000 en la semana 12 se aconseja el TPH. Tratamiento de las recidivas. La recurrencia recurrencia de una LAL siempre es un suceso grave. Los factores que más influyen en el curso posterior son la duración del periodo de remisión, la localización de la recidiva (médula, SNC, testes o en otro lugar) y el fenotipo. Las recidivas medulares (solas o combinadas) en el curso de los primeros 24 meses y las extramedulares tempranas conllevan un alto riesgo. Lo mismo ocurre en las recidivas en LAL de fenotipo T, T, independientemente independientemente de la duración de la remisión (Cuadro 19.5.7). Con tratamientos de inducción intensificados pueden obtenerse segundas remisiones en un 70-80% de casos. Con la administración posterior de ciclos alternantes al ternantes de poliquimioterapia intensiva puede conseguirse consolidar esta remisión. No obstante, con sólo quimioterapia en los casos mencionados, son contados los casos que alcanzan remisiones prolongadas, por lo que debe practicarse un TPH en los pacientes que dispongan de un donante adecuado (familiar o no familiar) o de una unidad de sangre de cordón umbilical con las características requeridas. En los casos de recidiva precoz de SNC, además del tratamiento indicado, es precisa la administración de repetidos tratamientos intratecales (MTX, ARA-C, hidrocortisona) durante las fases de inducción y consolidación seguida de irradiación craneospinal. Si la recidiva afecta a los testículos debe aplicarse, además del tratamiento sistémico, irradiación de ambos testes. En los casos de recidiva extramedular precoz se preconiza también el TPH en segunda remisión.

Leucemias en niños

Cuadro 19.5.7. Estratificación de las recidivas en LAL y opciones terapéuticas

Cuadro 19.5.8. Resultados de los tratamientos en LLA en varios estudios

según el nivel de riesgo1

internacionales

Nivel de riesgo

Localización

Duración RC1

Línea celular

% SLE 2

Estudios

1

EM (SNC, testes)

> 24 m

ByT

60-75%

2

Medular ± EM

> 36 m

B

3

Medular ± EM EM3

24-36 m < 24 m

4

Medular ± EM

< 24 m Cualquiera

1725

Años

Nº de pacientes

SLE a los 5 años

CCG-1800

1989-1995

5.121

75,0%

40-50%

SJCRH-13A

1991-1998

412

79,0%

B ByT

20-40% 20-40%

COALL-92

1992-1997

537

77,0%

NOPHO-ALL 92

1992-1998

1.143

78,0%

B T

< 20% < 20%

DFCI 95-01

1995-2000

941

82,0%

BFM-95

1995-2000

2.169

80,0%

AIEOP-95

1995-2000

1.744

72,5%

EM: extramedular. 1 Basada en los análisis de los grupos BFM y CCG y en la experiencia personal. 2 Datos de diversas series publicadas con protocolos de los años 90. 3 En el 80% de las recidivas en SNC y en el 57% en testes se ha detectado ERM en MO.

Nivel de riesgo

Opción preferente

1

QT sistémica (Ind+Intens+Reind+Mant)+TIT+RTX, en SNC (en recid. SNC) o RTX local o cirugía (en recid. testes)

CCG: Children’s Cancer Group; SJCRH: St Jude Children’s Hospital; COALL: Cooperative ALL Study Group; NOPHO: Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology; DFCI: Dana Farber Cancer Institute Consortium; BFM: Berlin-Frankfurt-Münster Group.

2

QT intensificada

En el ámbito español, los dos grupos cooperativos PETHEMA y SHOP han obtenido resultados similares

3

QT de inducción e intensificación seguida de TPH (FI → DNE)*

Estudios

Años

4

QT de inducción e intensificación seguida de TPH (FI → DNE)

SHOP-99

1999-2004

392

78,0%

*Algunos grupos prefieren en las recidivas EM proceder como en nivel 1 de riesgo.

PETHEMA-93 y 96

1993-2000

340

77,0%

En las recidivas medulares que acaecen después de los 24 meses es posible alcanzar una segunda remisión en un 90% de pacientes. No existe acuerdo sobre si el mejor tratamiento posterior es quimioterapia intensiva con ciclos alternantes o TPH. Con ambos procedimientos pueden alcanzarse remisiones prolongadas en un 40-50% de los pacientes aunque mediante el TPH alogénico puede reducirse el riesgo de nuevas recidivas. En las recidivas aisladas en SNC que acaecen después de suspender la quimioterapia, es aconsejable una quimioterapia sistémica de inducción y consolidación seguida de quimioterapia de continuación durante un año, junto con quimioterapia intratecal de inducción y mantenimiento e irradiación craneospinal al final del tratamiento. Con este procedimiento se alcanzan remisiones prolongadas en más del 60% de pacientes. En las recidivas testiculares aisladas tardías, un tratamiento de quimioterapia de inducción y consolidación con irradiación testicular bilateral, y tratamiento preventivo intratecal sobre SNC seguidos de quimioterapia de continuación durante un año, da lugar a segundas RC duraderas en más del 70% de pacientes.

renciados con presencia de Ara-C en las fases iniciales y a la indicación de TPH en primera remisión en los casos con otros factores pronósticos desfavorables. En un estudio cooperativo internacional (Interfant-99), la supervivencia libre de eventos (SLE) fue del 47% a los 5 años.

Tratamientos para algunos subtipos de LAL Tratamiento de las LAL de células B. Las LAL de células B con morfología L3 y t(8;14) o variante suponen un 2-3% de las LAL en el niño. Se caracterizan por la frecuencia con que se asocian con masas tumorales abdominales, infiltración del SNC, una ocupación incompleta de la MO y una tendencia a desarrollar síndromes de lisis tumoral grave. Hasta hace unos años, el curso era muy desfavorable por la pobre respuesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los últimos años, con el empleo de tratamientos diseñados para el linfoma de Burkitt en estadios III y IV, que incluyen el empleo precoz de MTX y ciclofosfamida en altas dosis, junto con prednisolona, ARA-C, vincristina, etopósido y adriamicina, se ha conseguido alcanzar curaciones en torno al 80%. Tratamiento de las LAL en lactantes. En los menores de un año de edad, las LAL tienen una serie de características clínicas y biológicas. Frecuentemente cursan con hiperleucocitosis, visceromegalias e infiltración del SNC. La mayoría tienen un inmunofenotipo pro-B (CD10 negativo) y coexpresan antígenos mieloides. El hallazgo de translocaciones en 11q23 y, particularmente, las t(4;11) así como de reordenamientos en el gen MLL es muy frecuente. Todas estas características, más la edad inferior a 6 meses, son factores de muy alto riesgo. Como características biológicas destacan su origen en células progenitoras muy inmaduras y una mayor resistencia a los corticoides y asparaginasa a la par que una mayor sensibilidad al arabinósido de citosina (Ara-C) en relación con las LAL en niños de mayor edad. Esto ha conducido a utilizar protocolos de tratamiento dife-

Nº de pacientes

SLE (> 5 años)

Tratamiento de las LAL con cromosoma Ph. Los pacientes con LAL y t(9;22) constituyen un 3% de las LAL en niños. El pronóstico es muy pobre con supervivencia en torno al 30% en los tratados únicamente con quimioterapia. Son factores favorables la cifra de leucocitos, antes del tratamiento, inferior a 25.000/mL, y una buena respuesta temprana al tratamiento. El TPH alogénico ha mostrado ser el tratamiento más eficaz en los pacientes que alcanzan remisión, con supervivencia en torno al 60%. La administración de un inhibidor de la tirosincinasa, el imatinib (Glivec), junto a una quimioterapia propia para pacientes de alto riesgo, aporta un notable beneficio. Trasplante de progenitores hemopoyéticos en las LAL del niño. El TPH alogénico de un donante hermano compatible es, actualmente, el mejor tratamiento para los pacientes en segunda remisión después de una recidiva precoz. Entre un 20-40% alcanzan remisiones prolongadas frente a menos del 10% de los tratados exclusivamente con quimioterapia. En los pacientes con recidivas intermedias y tardías, la indicación del TPH es más controvertida. Cada caso debe analizarse individualmente. En particular, es aconsejable TPH en pacientes mayores de 10 años con recidivas medulares en el curso del primer año después de la suspensión de la quimioterapia. En fases avanzadas (tercera remisión o pacientes que no se hallan en remisión) se alcanzan resultados favorables sólo en un 1520% de los pacientes. La indicación del TPH en primera remisión en niños debe restringirse para casos en que las probabilidades de presentar recidivas sean superiores al 50%. Se incluyen los casos con leucocitosis superiores a 200 x 10 9/L, los de fenotipos T con leucocitosis superiores a 100 x 109/L, las t(9;22), las t(4;11) en menores de 12 meses y los casos con pobre respuesta inicial o refractarios al tratamiento de inducción. Los TPH de médula, sangre periférica o sangre de cordón umbilical de donante no emparentado tiene las mismas indicaciones que el TPH de donante familiar HLA-idéntico cuando no se dispone de éste (véase cap. 27.13). Las indicaciones del TPH autólogo en LAL en niños no han sido establecidas. Resultados de los tratamientos recientes. Según los resultados publicados, en estudios iniciados en los años 90 en grandes series, la SLE a los 5 años fue del 75 al 83% y la supervivencia global del 85 al 90% (Cuadro 19.5.8).

1726


Directrices actuales del tratamiento. Entre los problemas que esperan ser resueltos en los próximos años figuran: a) Disminución de la intensidad del tratamiento y, por tanto, de la toxicidad, en los pacientes de bajo riesgo, disminuyendo las dosis de antraciclinas y agentes alquilantes y eliminando los inhibidores de la topoisomerasa (tenipósido y etopósido) con el fin de disminuir la toxicidad a corto y largo plazo. b) Exploración de nuevos tratamientos en subgrupos de alto riesgo como se está haciendo ya con el empleo de imatinib y otros inhibidores de la tirosincinasa en las LAL bcr/abl positivas. Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Aunque la mayoría de niños que curan de una leucemia gozan de buena salud y no presentan secuelas aparentes, otros padecen alteraciones causadas por toxicidad tardía de los tratamientos recibidos. De los efectos tóxicos tardíos, los más preocupantes son los que afec tan al SNC y las segundas neoplasias. Entre los primeros existen casos de encefalopatía con grave afectación de las capacidades intelectuales y alteraciones psicomotrices; otros, más frecuentes, sólo se traducen por discapacidades más moderadas para el aprendizaje. Aunque se han atribuido a la irradiación craneal, no debe olvidarse la potencial toxicidad de la quimioterapia intratecal. La población más joven (menores de 5 años) es más vulnerable a los tratamientos combinados sobre el SNC. La aparición de segundas neoplasias entre los 2 y los 20 años del diagnóstico de la leucemia ha sido objeto de diversos estudios. Se calcula que el riesgo de desarrollar segundas neoplasias puede afectar al 5% de los pacientes curados de la leucemia. Son de destacar entre las segundas neoplasias, los tumores de SNC, LAM, los carcinomas de parótida y de tiroides y los osteosarcomas. De todos ellos, los de mejor pronóstico parecen ser los carcinomas, siempre que se practique de manera precoz un tratamiento quirúrgico correcto (véase cap. 19.1).

Cuadro 19.5.9. Citogenética y pronóstico. Grupos de riesgo en LAM

Alteraciones

Tipo FAB

Frecuencia

SLE- 5 años 1

t(8;21)2 inv (16), t(16;16)2 t(15;17)2 t(9;11) y otros reord. En 11q 233 Sin alteraciones3,5 Trisomía 83 Monosomía 74 Anomalías en cr 54 Anomalías múltiples (> 3)4

M2/M1 M4Eo M3/M3v M5a

10-15% 6-12% 5-15% 8-10% 30% 1-4% 2-3% 1% 6-8%

81% 82% 78% 67% 60% 62% 20-30% 25-30% 25-30%

Datos extraídos de los estudios de los grupos MRC-AML y BFM. 2Citogenética favorable. Citogenética intermedia. 4Citogenética desfavorable. 5 La mutación FLT3-ITD presente en el 30% de los pacientes de este grupo es un factor de riesgo (SLE de 31%) y actualmente se considera incluida en el grupo de citogenética desfavorable. 1 3

Grupos de riesgo 6

Frecuencia7

Riesgo bajo (RB) Riesgo intermedio (RI) Riesgo alto (RA)

35% 49% 19%

Criterios Citogenética favorable y buena respuesta inicial8 Citogenética intermedia y buena respuesta inicial Citogenética desfavorable o pobre respuesta inicial

En función de resultados en estudios MRC-AML 10 y 12. Supervivencia desde RC; RB: 8084%; RI: 61-78%; RA: 39-50%. 7 Según datos de estudios MRC-AML 10 y 12. 8 Los criterios para valorar la respuesta difieren; el grupo MRC considera respuesta pobre la persistencia de 15% o más blastos tras el ciclo 1º de inducción. El grupo BFM incluye en RA si los blastos en M.O. el día +15 son ≥ 5%, excepto en el caso de las LPM. 6

Pronóstico y tratamiento de las leucemias agudas mieloides Pronóstico. Durante los dos últimos decenios, la supervivencia a largo plazo en niños con LAM ha aumentado desde el 10% acerca del 60% con los tratamientos de quimioterapia. Cuando a la quimioterapia se ha añadido el TPH alogénico o autólogo, en varios centros se ha incrementado la proporción al 60-65%. Los avances han sido también notables en este tipo de leucemias y en buena parte se deben a los mejores tratamientos de soporte, como la prevención y tratamiento precoz y eficaz de las infecciones, las transfusiones profilácticas de plaquetas y al empleo de quimioterapias intensivas y del trasplante de progenitores hemopoyéticos, ya sean en 1ª o 2ª remisión.

pese a ello, la valoración de la ERM no se ha incorporado aún para redefinir los grupos de riesgo al contrario de lo aceptado para las LAL.

Factores pronósticos y grupos de riesgo. Dentro de este tipo de leucemias que, en general, es de mayor riesgo que el de las LAL, se han podido identificar cuatro subtipos de mejor pronóstico : a) el subtipo M3 con t(15;17) y con buena respuesta inicial al tratamiento. Estos pacientes son objeto actualmente de un tratamiento diferenciado. b) Los pacientes con síndrome de Down y subtipo morfológico M7. c) El subtipo M2 y t(8;21) con buena respuesta inicial al trata miento (menos del 5% de blastos en la MO del día +14). d) El subtipo M4eo con inv(16) o t(16;16) con buena respuesta inicial. Este grupo de mejor pronóstico está formado por algo más de un tercio del total de pacientes con LAM; los dos tercios restantes forman el grupo de alto riesgo. Entre los factores de mayor riesgo identificados se hallan la leucocitosis superior a 100 x 109/L, la pobre respuesta inicial (más del 5% de blastos en MO el día +14 según criterio del grupo BFM o no RC después de un ciclo de inducción según los del MRC), ciertas alteraciones citogenéticas (-7, del 5 o 5q- o cariotipo complejo con más de tres anomalías) así como las leucemias agudas secundarias a tratamientos citostáticos (inhibidores de la topoisomerasa II, alquilantes) o inmunosupresores (en anemias aplásticas) o precedidos de síndromes mielodisplásicos. En el Cuadro 19.5.9 se muestra la influencia de la citogenética en el pronóstico y la clasificación en tres grupos de riesgo basada en la citogenética y respuesta temprana al tratamiento. Al grupo de alto riesgo se han añadido recientemente las LAM con alteraciones en el gen FLT3, en particular las duplicaciones internas en “tándem” (FLT3-ITD). Los estudios de ERM por citometría de flujo al final del ciclo 1º de inducción tienen valor pronóstico;

Tratamiento de inducción. Es común a todos los grupos de riesgo y consiste en la administración de dos ciclos de arabinósido de citosina (Ara-C), generalmente en infusión continua durante un periodo de 7 a 10 días asociado con daunorrubicina o idarrubicina durante 3 días. Se suele añadir un tercer citostático como etopósido o tioguanina. El 2º ciclo se inicia en cuanto se produce la recuperación de la hematopoyesis. Mediante este tratamiento el 85-90% de los pacientes alcanzan la remisión; un 510% fallecen por complicaciones hemorrágicas o infecciosas, y otro 510% se muestran refractarios al tratamiento.

Tratamiento. Con los recientes protocolos de tratamiento se alcanza RC en cerca del 90% de los pacientes, 30-40% presentan recidivas y 1 de cada 3 ó 4 de éstos pueden ser rescatados. En resumen, la supervivencia a los 5 años es del 60% y en alguna serie incluso más alta. La intensificación de la quimioterapia post-inducción y la reducción de la mortalidad temprana y durante el tratamiento por la mejoría en los tratamientos de soporte son la clave de los mejores resultados en los últimos 15 años. Existen dos fases en el tratamiento: inducción y post-inducción (Fig. 19.5.2):

Tratamientos post-inducción. Son tratamientos (entre 2 y 4) de inten-

sificación y consisten en administrar Ara-C a dosis intermedias o altas (de 1 a 3 g/m2 una o dos veces al día) durante periodos de 4 días asociados con otro citostático (p. ej., mitoxantrona, amsacrina o fludarabina). Para prevenir las recidivas en SNC se viene empleando la administración de varias dosis intratecales (3 a 6) de Ara-C y MTX. El empleo adicional de tratamientos supraintensivos seguidos de TPH, ya sea alogénico de hermano histocompatible o autólogo, es motivo de controversia, si bien la mayoría de estudios han demostrado que así se incrementa la proporción de pacientes que siguen en remisión continuada. En la experiencia personal y en la de otros grupos, la supervivencia sin recidivas puede incrementarse respecto a la alcanzada con sólo quimioterapia de consolidación en un 10-20%, por lo que puede obtenerse una supervivencia global hasta del 70% de los pacientes que inician el tratamiento. En resumen, con protocolos de inducción seguidos de dos o

Leucemias en niños

BR

Ind 1 AIE + TITx2

Cons 1 Ara-C Mitox TITx2

Cons 2 Ara-C M-Amsa TITx2

TPH alogénico o autólogo, aproximadamente el 40% de los que alcanzan 2ª RC mantienen esta situación. En conjunto, es posible recuperar entre el 20 y 25% de los pacientes que recaen.

Cons 3 Ara-C Fludar Aspar

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)

ERM Ind 1 Cons 1 (1 ó 2 ciclos) AIE Ara-C + Mitox AR TITx2 TITx2

Cons 2 Ara-C M-Amsa TITx2

Donante FI TPH alogénico Cons 3 Ara-C Fludar Aspar

No donante

ERM Ind 1 Cons 1 (1 ó 2 ciclos) AIE Ara-C Mitox MAR + TITx2 TITx2

Cons 2 Donante FI TPH alogénico Cons 3 No donante

ERM

ATPH

ERM

Ara-C M-Amsa TITx2

1727

Ara-C Fludar Aspar

TPH DNE

ERM

Figura 19.5.2. Esquema general del tratamiento de las leucemias agudas en el niño. Protocolo LAM 2002. Abreviaturas: BR: bajo riesgo; AR: alto riesgo; MAR: muy alto riesgo; Ind: inducción; Cons: consolidación; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. ATPH: autotrasplante de progenitores hemopoyéticos; FI: familiar idéntico; DNE: donante no emparentado; ERM: enfermedad residual mínima. Tratamientos: AIE: arabinósido de citosina 100 mg/m 2 en infusión de 24 horas los días 1 a 7, idarubicina 12 mg/m2 EV los días 1 a 3, etopósido 125 mg/m2 los días 1 a 3; TIT: triple quimioterapia intratecal; Ara-C: 1 g/m2/12 h EV de 3 h cada 12 horas x días 1 a 4; Mitox: mitoxantrona 10 mg/m2/día EV días 1 a 3; M-Amsa: amsacrina 100 mg/m2/día EV días 1 a 3; Fludar: fludarabina 30 mg/m2 EV días 1 a 4.

tres ciclos de consolidación, en que se usan dosis intermedias o altas de Ara-C en asociación con otros fármacos, la SLE es del 50-60%. Si se añade un TPH alogénico o autólogo se puede obtener en torno al 65-70%.

Tratamientos adaptados al riesgo y a subtipos especiales. En los últimos años se tiende a emplear distintas estrategias adaptadas, por un lado, a ciertos subtipos de LAM y, por otro, a grupos de riesgo, de forma análoga a como se hace en las LAL. Así, el subtipo M3 recibe actualmente un tratamiento diferenciado con la inclusión en la fase de inducción de ácido alltransretinoico (ATRA), con lo cual se ha disminuido el riesgo de mortalidad por hemorragia y se obtienen remisiones en el 90% de los casos. Con quimioterapia y ATRAen la fase de consolidación y alguna forma de mantenimiento, se ha demostrado que el 70-80% siguen vivos sin recidivas. El trióxido de arsénico es otro agente muy eficaz; se emplea preferentemente en el tratamiento de las recidivas y algunos proponen usarlo combinado con el ATRA como 1ª opción del tratamiento. Los pacientes con subtipo M7 y síndrome de Down responden muy bien a la quimioterapia y no precisan de trasplante. En relación con los grupos de riesgo, en el grupo de mejor pronóstico, con sólo quimioterapia puede alcanzarse una SLE del 65-70% y, por tanto, el TPH quedaría relegado a los pacientes que presentan recidivas. Los restantes pacientes (2/3 del total) son de mayor riesgo y los resultados con quimioterapia sólo, parecen ser inferiores a los obtenidos con el TPH. El grupo de mayor riesgo lo formarían los que presentan alteraciones estructurales en los cromosomas 7 y 5 y anomalías complejas, las LAM secundarias y los casos con pobre respuesta temprana al tratamiento de inducción. En estos pacientes el recurso al TPH es obligado. En los restantes casos el trasplante autólogo, en ausencia de un donante familiar idéntico, aunque controvertido, es eficaz según nuestra propia experiencia. Tratamiento de las recidivas. En el 60% de los pacientes que presentan recidivas después de un tratamiento efectuado exclusivamente con quimioterapia, se alcanza una 2ª remisión. Si, a continuación, se efectúa

Constituye aproximadamente el 2% de las leucemias del niño y se caracteriza por una alteración cromosómica característica, denominada cromosoma Philadelphia (Ph), consistente en una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, t(9;22), que da lugar a la formación de un gen de fusión denominado bcr/abl similar al que se halla en el 3-5% de las LAL en el niño. El gen bcr/abl puede aparecer en todas las células sanguíneas y en sus precursores ya que afecta a una clona de células multipotenciales. Se sabe que es una tirosín-cinasa muy activa que estimula la proliferación celular de una forma no regulada. El hecho característico de las LMC es la expansión del compartimento granulocítico en todos los estados madurativos con disregulación del crecimiento de las restantes líneas celulares.

Clínica Las manifestaciones iniciales más frecuentes son fatiga, pérdida de peso, fiebre, sudoración, molestias abdominales y dolores óseos; raramente se observan hemorragias y signos de leucostasis (priapismo, papiledema). La esplenomegalia es el hallazgo más frecuente en el examen físico. En sangre periférica es característica la leucocitosis superior a 100.000/µL con gran predominio de granulocitos y sus precursores (metamielocitos, mielocitos, promielocitos), presencia de basófilos y eosinófilos en número aumentado y anemia moderada. La médula ósea es marcadamente hipercelular con hiperplasia de células granulocíticas, aumento de eosinófilos, basófilos y sus precursores y de megacariocitos. Las células blásticas constituyen menos del 5% de las células de la médula o de sangre periférica. Diagnóstico Para confirmar el diagnóstico se requiere el hallazgo del cromosoma Ph (presente en más del 90% de las metafases) en el estudio citogenético convencional y/o el gen de fusión bcr/abl por FISH o PCR en MO o sangre periférica. Evolución Es variable. La mayoría de pacientes pueden permanecer durante periodos prologados de tiempo (incluso varios años) con excelente calidad de vida y con mínimo tratamiento. Sin embargo, después de esta denominada fase crónica, sobreviene una transformación en leucemia aguda ( fase blástica) que implica una evolución fatal en unas semanas o pocos meses. Esta fase a menudo tiene como preludio la llamada fase acelerada durante la cual reaparece la esplenomegalia; la leucocitosis es más difícil de controlar con el tratamiento y aparecen blastos en sangre periférica. La crisis blástica significa la transformación en 2/3 de los casos en una LAM y en 1/3 en una LAL generalmente de línea B. Tratamiento El único tratamiento que cura esta enfermedad es el TPH. Los resultados del TPH son mejores cuando se efectúa pronto (primer año de la enfermedad). Si se dispone de un hermano histocompatible las probabilidades de curación de la enfermedad son de un 70-80%. Si se debe recurrir a un donante no emparentado, la probabilidad de supervivencia y curación son de un 50-60%. En fase acelerada los resultados son inferiores: 30-40% en TPH con donante familiar y 20-30% con donante alternativo. El imatinib mesilato (Glivec), que es un inhibidor específico de la bcr/abl tirosín-cinasa, ha demostrado en los últimos años tener una potente actividad antileucémica tanto en la fase crónica como en las fases acelerada y blástica de las LMC. La tirosín-cinasa, dependiente del oncogén bcr/abl , es uno de los mediadores que activan el ciclo celular en las células de la LMC. El imatinib actúa inhibiendo esta acción y da lugar a remisiones hematológicas completas en el 98%, remisiones citogenéticas en el 87% y respuestas moleculares mayores (disminuciones en más de 3 logaritmos) en el 80% de los casos. Pese a su eficacia no se ha demostrado que llegue a curar la enfermedad y el tratamiento debe ser continuado. Además, ciertos pacientes desa-

1728


Cuadro 19.5.10. Características clínicas diferenciales entre la LMMJ y la LMC

en niños Edad más común Linfadenopatías Lesiones cutáneas Hemorragias Infecciones bacterianas Leucocitosis > 100.000/µL Hb < 112 g/dL Plaquetas Monocitosis Eritroblastos circulantes Hb F elevada Cromosoma Ph Gen de fusión bcr/abl Fosfatasa alcalina leucocitaria

LMMJ

LMC

< 4 años Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Rara Frecuente Trombocitopenia Constante Frecuente Frecuente Ausente Ausente Variable

> 4 años Muy raras Raras Raras Raras Muy frecuente Rara Frecuente trombocitosis Rara Rara Rara Presente en > 90% Presente Muy frecuente

rrollan resistencia al imatinib. Disponemos actualmente de otros inhibidores de la tirosín-cinasa como el dasatinib y el nilotinib, más potentes y que permiten superar las resistencias en bastantes casos. Los pacientes que presentan manifestaciones de recidiva citogenética o hematológica después del TPH pueden beneficiarse de una inmunoterapia celular administrando linfocitos del donante.

LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA JUVENIL (LMMJ) Denominada durante años leucemia mieloide crónica tipo juvenil, actualmente se considera como una entidad intermedia entre los síndromes mieloproliferativos y síndromes mielodisplásicos. Aunque presenta algunas semejanzas con la LMC, existen diferencias notables tanto en la clínica como en los datos analíticos y, fundamentalmente, en los hallazgos citogenéticos (Cuadro 19.5.10).

Clínica Se presenta de preferencia en los primeros años de vida, es más frecuente en varones y entre las manifestaciones clínicas iniciales figuran fiebre e infecciones respiratorias recurrentes, hepatoesplenomegalia, hemorragias, alteraciones cutáneas del tipo de exantema facial, lesiones eccematosas y xantomas, y linfadenopatías. Factores pronósticos desfavorables son la edad superior a 2 años, la trombocitopenia intensa inicial con manifestaciones hemorrágicas y alteraciones cromosómicas complejas. La monosomía 7 no parece tener una influencia pronóstica en la LMMJ. Diagnóstico Los actuales criterios diagnósticos se sustentan en: a) una clínica sugestiva; b) en 3 criterios obligados (ausencia de cromosoma Ph y reordenamiento bcr/abl, monocitosis superior a 1 x 109/L e infiltración blástica medular < 20%) y, al menos, en la presencia de 2 de los siguientes 5 criterios: 1) aumento de los niveles de HB F (fetal) en relación a la edad; 2) presencia de precursores mieloides en sangre periférica; 3) leucocitos > 10 x 109/L; 4) alteraciones cromosómicas clonales (monosomía 7 y/u otras); 5) hipersensibilidad in vitro de los progenitores mieloides al GM-CSF. Tratamiento Es considerado de elección el TPH, aunque los resultados son inferiores a los obtenidos en las LMC. Cuando se dispone de un donante familiar histocompatible, la probabilidad de supervivencia es del 50 al 60%. Con otro tipo de donantes los resultados son mucho más pobres, en torno al 40%. Los diversos tratamientos de quimioterapia empleados han dado resultados discordantes y, en general, pobres. El pronóstico es menos desfavorable en niños menores de 2 años.

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Linfomas infantiles

19.6

Linfomas infantiles J. Sevilla, L. Madero

Los linfomas son neoplasias que afectan a las células y órganos del sistema inmune. La transformación maligna puede ocurrir en cualquiera de las distintas subpoblaciones de las células linfoides y en cualquiera de los órganos centrales (MO, timo) o periféricos (bazo, ganglios linfáticos y tejidos linfoides intestinales, de las vías respiratorias o de la piel). Los avances en biología molecular, genética, histopatología e inmunología de los últimos años han provocado importantes mejoras en el conocimiento de la biología y el tratamiento de estos tumores, pudiendo decirse que la mayor parte pueden ser curados. El grupo comprende, por un lado, la enfermedad de Hodgkin (EH), cuya proliferación celular es de origen netamente ganglionar y cuyas características son muy similares a las descritas en el adulto y, por otro, los llamados linfomas no-Hodgkin (LNH) que se diferencian claramente de los del adulto por sus características biológicas y la respuesta al tratamiento.

LINFOMA DE HODGKIN La EH fue por primera vez descrita por Hodgkin en 1832. Se definió como una enfermedad caracterizada por un aumento de tamaño de los nódulos linfáticos y el bazo con rasgos específicos. La célula característica de la enfermedad fue descrita en 1898 y 1902 por Sternberg y Reed, de los que toma el nombre, como una célula gigante bi o multinucleada (Fig. 19.6.1). El carácter maligno de la enfermedad se confirmó al demostrar la clonalidad de estas células por estudios citogenéticos. Sin embargo, aún en la actualidad, la etiología y patogénesis de la enfermedad no están aclaradas (véase Fig. 11 en Lámina de color XII).

Epidemiología La enfermedad tiene naturaleza bimodal en su incidencia de acuerdo con la edad. Existen dos picos de incidencia de la enfermedad, uno en torno a los 25 años y otro en mayores de 40 años. Es más frecuente en varones que en mujeres y esta diferencia es más significativa en la edad pediátrica donde la proporción niños/niñas se sitúa en tres a uno. Se ha descrito cierta asociación con determinados antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), en concreto HLA-A1. Parece también demostrada una mayor incidencia en determinadas familias, siendo más frecuente en las que ya existen pacientes diagnosticados de EH. La asociación con la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) ha sido estudiada en varios trabajos. Algunos autores han demostrado elevados títulos de anticuerpo frente al antígeno capsular del VEB y otros autores

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la presencia del ADN viral en tejidos de pacientes (hibridación in situ muestra el genoma del virus en la célula de Reed-Sternberg en algunos casos) y, finalmente, han demostrado que esta célula infectada es monoclonal.

Clasificación histopatológica La clasificación de Rye del año 1966 describía cuatro subtipos histológicos: esclerosis nodular, celularidad mixta, predominio linfocitario y depleción linfocitaria. Sin embargo, la clasificación más empleada en los últimos años es la promovida por la OMS. En ella se analizan las neoplasias hematológicas de acuerdo con la línea celular de la que se originan: mieloides, linfoides, mastocitos y células dendríticas/histiocitos. Dentro de cada categoría se describen diferentes enfermedades, definidas por una combinación de criterios morfológicos, inmunofenotípicos, hallazgos genéticos y criterios clínicos. La clasificación reconoce tres categorías de neoplasias linfoides. Las de origen B, las de origen T y NK y la enfermedad de Hodgkin. Se define aquí la EH como un grupo de linfomas que comparten las siguientes características: aparición de la enfermedad de modo preferente en ganglios cervicales, mayor frecuencia en adultos jóvenes, demostración en el tejido tumoral de células características de la enfermedad (células de Reed-Stemberg) sobre un fondo heterogéneo de células no neoplásicas en que se mezclan células de carácter inflamatorio y células accesorias y, por último, demostración de la arquitectura típica en que se observan las células neoplásicas rodeadas de modo característico por linfocitos T a modo de rosetas. Los estudios biológicos y clínicos de los últimos 20 años han permitido en esta clasificación dividir la enfermedad en dos entidades diferentes: el linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfocítico y el linfoma de Hodgkin clásico, dividiéndose éste en los cuatro subgrupos de la clasificación de Rye (Cuadro 19.6.1). En casi todas las series el subtipo más frecuente en niños es la esclerosis nodular (32-63%), el segundo en frecuencia sería la celularidad mixta (20-49%), seguido del rico en linfocitos (12-23%) y, el menos frecuente, la depleción linfoide (1-4,7%). Aunque es poco frecuente, el subtipo rico en linfocitos (predominio linfocitario de la clasificación de Rye) es más frecuente en los niños que en adultos. El subtipo de celularidad mixta se encuentra con mayor frecuencia en niños menores de 10 años y la esclerosis nodular en adolescentes y adultos jóvenes. Linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfocítico. La célula tumoral es de tipo B y su origen se encuentra en el centro germinal. Se trata de una proliferación polimórfica de células grandes con aspecto de “palomitas de maíz” dispersas sobre una matriz de células dendríticas y linfocitos no neoplásicos. Representa un 5% de todos los casos de EH y afecta sobre todo a varones adultos. Tiene un desarrollo lento con múltiples recaídas y buenas respuestas al tratamiento. Linfoma de Hodgkin clásico. Las células neoplásicas de este grupo son mayoritariamente de origen T y expresan los antígenos CD15 y CD30. Los subtipos de esta clasificación son: Esclerosis nodular. Ganglios linfáticos con crecimiento nodular, ban-

das de colágeno y células lacunares.

Celularidad mixta. Subtipo con células características de EH dispersas sobre un fondo mixto de celularidad inflamatoria con nódulos de fibrosis esclerosante. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. Células características de la enfermedad dispersas sobre un fondo celular nodular (más frecuentemente) o difuso con abundancia de linfocitos pequeños con ausencia de neutrófilos y eosinófilos. Cuadro 19.6.1. Clasificación de la OMS para la enfermedad de Hodgkin

Figura 19.6.1. Histología de la enfermedad de Hodgkin, célula de Reed-Sternberg (cortesía de la Dra. I. González-Mediero).

• Linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfocítico • Linfoma de Hodgkin clásico – Tipo esclerosis nodular – Tipo celularidad mixta – Tipo rico en linfocitos – Tipo depleción linfocitaria

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Cuadro 19.6.2. Esquema de la evaluación del grado de extensión en el linfoma

de Hodgkin Todos los pacientes • Anamnesis: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de p eso (> 10%) • Examen clínico: adenopatías, etc. • Estudios hematológicos: hemograma completo y velocidad de sedimentación • Estudios bioquímicos: función hepática, albúmina, función renal, ferritina y cobre sérico • Estudios radiológicos: Rx tórax. TC torácica, abdominal y de pelvis Casos seleccionados • Estudios radiológicos: TC de cuello y cabeza en casos en que se sospeche afectación del anillo de Waldeyer. • Estudios isotópicos: gammagrafía con galio. Gammagrafía ósea en casos con dolor óseo o fosfatasa alcalina anormalmente elevada • Estudios mediante tomografía por emisión de positrones • Estudio de médula ósea: biopsia de médula ósea (en estadios III, IV y pacientes con síntomas B) • Laparotomía exploradora (sólo en casos muy concretos): biopsia múltiple de ganglios linfáticos, esplenectomía, biopsia hepática

Depleción linfocitaria. Infiltración difusa de las células característi-

cas de la enfermedad que han desplazado, hasta hacer desaparecer, el fondo de linfocitos existente en las otras variedades.

Dentro de estos subgrupos son las variedades de predominio linfoide y esclerosis nodular las formas histológicas más favorables en tanto que los tipos de celularidad mixta y depleción linfocitaria tienen un peor pronóstico.

Manifestaciones clínicas El 60% de los pacientes suelen acudir a su médico por una adenopatía aislada o un grupo de adenopatías generalmente indoloras que asientan en las cadenas cervicales y supraclaviculares. Otras localizaciones menos frecuentes son las cadenas ganglionares axilares, inguinales, hiliares o retroperitoneales. Puede existir esplenomegalia, sobre todo en los casos de participación de los ganglios linfáticos paraaórticos lumbares. Las adenopatías mediastínicas suelen cursar de forma asintomática pero, en ocasiones, pueden provocar tos no productiva y dificultad respiratoria por obstrucción mecánica. Los síntomas sistémicos son denominados síntomas B y comprenden la fiebre intermitente, sudores nocturnos y pérdida de peso. Sólo aparecen en el 20-30% de los niños y confieren un peor pronóstico. Diagnóstico y evaluación del grado de extensión La evaluación clínica inicial de un niño diagnosticado de EH requiere una historia clínica con especial hincapié en la presencia o ausencia de síntomas B, y un cuidadoso examen de todos los territorios ganglionares. Biopsia. El diagnóstico de la enfermedad es histopatológico. La punción-biopsia no debe emplearse en el diagnóstico inicial de la EH, puesto que no proporciona datos de la arquitectura del ganglio. Por tanto, deberá realizarse la biopsia de los ganglios afectos más accesibles al cirujano. Hallazgos biológicos. Los niveles de cobre y de ferritina en sangre y la VSG son buenos marcadores de actividad tumoral. La anemia es un hallazgo frecuente al diagnóstico y está en relación con un acortamiento de la vida media de los hematíes y una anormal utilización del hierro. Un 50% de los pacientes presentan neutrofilia y un 20% eosinofilia, como consecuencia de la acción de la interleucina-1 sobre la MO. Sistemática. Para la evaluación del grado de extensión de la enfermedad deberá realizarse la sistemática expuesta en el Cuadro 19.6.2. La extensión de la enfermedad se clasifica de acuerdo con los estadios definidos en la clasificación de Ann Arbor (Cuadro 19.6.3). El uso de la laparotomía para la clasificación de la enfermedad puede considerarse como un procedimiento innecesario cuando se emplean tratamientos con quimioterapia, y no el tratamiento exclusivo con radioterapia. Se encuentra en estudio la evaluación de la tomografía por emisión de positrones de 2-[(18)F] Fluoro-2-deoxy->D-glucosa (PET-FDG) y la

Cuadro 19.6.3. Clasificación de Ann Arbor

Estadio I • Una única región ganglionar (I) o una localización extralinfática aislada (E) Estadio II • Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II), o • Un tumor extranodal y otro con afectación ganglionar regional del mismo lado del diafragma (IIE) Estadio II • Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II), o • Un tumor extranodal y otro con afectación ganglionar regional del mismo lado del diafragma (IIE) Estadio III • Dos regiones ganglionares en distintos lados del diafragma (III), que puede, además, afectar: – Al bazo (IIIS) – A áreas extralinfáticas (IIIE) – O a ambos (IIISE) Estadio IV • Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos, con o sin enfermedad ganglionar asociada *La ausencia o presencia de síntomas B en los 6 meses previos (pérdida de más de un 10% del peso, sudoración nocturna o fiebre) se refleja en todos los estadios con los sufijos A o B, respectivamente.

combinación de esta técnica con la tomografía computadorizada (PETSCAN) para el estadiaje de la enfermedad y, sobre todo, su uso en la evaluación en la respuesta al tratamiento.

Tratamiento Debe ir encaminado a conseguir la curación con las menores secuelas posibles. Se ajusta según la edad del paciente, el estadio de la enfermedad y la masa tumoral. Los niños pueden ser tratados con radioterapia, quimioterapia o con la combinación de ambas. Radioterapia exclusivamente. Este tratamiento es poco utilizado en pediatría. Sólo puede indicarse en adolescentes o adultos jóvenes con enfermedad localizada y en los que el crecimiento ya no constituya un problema. Sin embargo, es frecuente su uso como terapia asociada a la quimioterapia en casos de grandes masas tumorales, o en casos urgentes en los que alivian los síntomas de manera rápida. Quimioterapia exclusivamente. La utilidad de diferentes esquemas (MOPP, COPP, COMP, OPPA, ABVD, OEPA), no sólo ha sido demostrada en adultos, sino también en niños. Los resultados de estos esquemas de tratamiento se han tratado de comparar con los resultados obtenidos con la terapia combinada (asociando radioterapia), sin alcanzarse resultados concluyentes. Algunas series demuestran resultados similares a los de la terapia combinada, mientras que otros estudios no parecen alcanzar las tasas de curación obtenidas al asociar radioterapia. El problema de estos protocolos de tratamiento es la necesidad de administrar al menos cuatro ciclos (y, generalmente, seis o más) de una quimioterapia que contiene agentes alquilantes y procarbazina. Ambos fármacos presentan varias complicaciones a largo plazo como pueden ser la esterilidad, en más del 90% de los niños, y el riesgo de tumores secundarios (véase cap. 19.3). Terapia combinada. La utilización de quimioterapia combinada con la radioterapia permite reducir los márgenes y la dosis de radiación, y disminuir la duración de la quimioterapia. Dosis de 15-25 Gy son suficientes cuando se asocian con quimioterapia (MOPP), y los efectos secundarios son menores que cuando se administran 40 Gy. La reducción de las dosis de quimioterapia, además, reducirá las complicaciones a largo plazo de estos agentes. El empleo de la terapia combinada parece especialmente adecuado en los pacientes con enfermedad diseminada, grandes masas tumorales o en aquellos en los que el campo a radiar resulta, por su tamaño, inaceptable. Los mejores resultados obtenidos con estos esquemas alcanzan supervivencias globales del 96% y supervivencias libres de eventos

Linfomas infantiles

del 93%, a 10 años, como ocurre en la serie de Stanford, que asocia bajas dosis de radioterapia (15-25 Gy) y 6 ciclos de quimioterapia alternando MOPP/ABVD.

Complicaciones del tratamiento Complicaciones durante el tratamiento. Este tipo de complicaciones se relacionan con los fármacos empleados y son leves y transitorias, como alopecia, secuelas neurológicas o disfunciones orgánicas transitorias. Además, la inmunodepresión causada por la enfermedad, junto con la producida por el tratamiento, predispone a infecciones virales y por agentes oportunistas. El riesgo de bacteriemia/meningitis en los niños esplenectomizados alcanza el 10-13%. El uso profiláctico de antibióticos y vacunas han conseguido disminuir esta complicación. Con la terapia combinada el riesgo de infecciones bacterianas graves llega al 20%. Estos niños, además, tienen mayor riesgo de infecciones virales, siendo la más frecuente la infección por virus varicela zoster, que ocurre en un 35% de los pacientes. Alteraciones del crecimiento y de las partes blandas. La irradiación administrada en niños determina alteraciones en los tejidos blandos y en el crecimiento de los huesos. El riesgo es mayor en niños menores de 13 años y en los que han recibido dosis de radiación de 33 Gy o más. El uso de esteroides también aumenta la incidencia de necrosis ósea avascular (véanse caps. 19.3 y 19.4). Secuelas cardiacas y pulmonares. La toxicidad pulmonar de la radioterapia depende de la dosis administrada, de la fracción diaria recibida así como del campo pulmonar irradiado. Su expresión clínica puede ser en forma de neumonitis o de fibrosis pulmonar. Igualmente, la utilización de bleomicina en el régimen ABVD puede determinar toxicidad pulmonar, generalmente en forma de fibrosis. La incidencia de toxicidad cardiaca se relaciona con la dosis de radioterapia recibida y la edad a la que se recibió. Las dosis altas de radioterapia se han relacionado con enfermedad coronaria, fibrosis coronaria y aterogénesis temprana, además de enfermedad valvular y miocardiopatía. El riesgo de enfermedad cardiaca es mayor en los pacientes radiados antes de los 20 años. Con la utilización de bajas dosis de radioterapia, estas complicaciones han disminuido, pero deben ser consideradas, sobre todo, en los pacientes que reciben adriamicina (véanse caps. 19.3 y 19.4). Secuelas endocrinas. El riesgo de secuelas endocrinas está claramente relacionado con las dosis de quimioterapia y radioterapia recibidas. Cuando la dosis es superior a 25 Gy, la incidencia de hipotiroidismo es superior al 70% aunque, en ocasiones la alteración es sólo transitoria. La toxicidad gonadal, tanto en niños como en niñas, es el mayor problema endocrinológico y deberá ser planteado antes de cualquier actitud terapéutica. Por ejemplo, la radiación pélvica en niñas anula la función ovárica, por lo que se debe considerar la transposición del ovario en estas niñas antes de iniciarse el tratamiento. La función ovárica se conserva en mayor medida en las niñas que reciben tratamiento con menor edad. La incidencia de esterilidad es mayor en niños debido a la quimioterapia, que provoca daño testicular por depleción de células germinales y disfunción de las células de Leydig. En algunos casos se han observado recuperaciones de la función testicular tras 10-15 años de azoospermia.

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proliferación neoplásica de linfocitos en diversos grados de maduración y la falta de expresividad leucémica.

Incidencia Los linfomas son el tercer tumor más frecuente en la edad pediátrica, suponiendo el 10-15% del total de las neoplasias infantiles. Su incidencia es de un caso al año por cada 100.000 niños menores de 15 años, existiendo un predominio de la enfermedad en varones de 3:1. La incidencia de los LNH es mucho menor en niños que en adultos existiendo, además, claras diferencias en los tipos histológicos más frecuentes. Los linfomas de alto grado tipo Burkitt son más frecuentes en la edad pediátrica, y los linfomas foliculares, muy frecuentes en adultos, sólo se han descrito de modo excepcional en niños. Etiología Existen varios factores capaces de aumentar el riesgo de padecer un LNH, como son los defectos inmunitarios congénitos, los síndromes de fragilidad cromosómica y las situaciones de inmunodeficiencia adquirida. La acción del VEB en el linfoma de Burkitt ha podido ser esclarecida en algunas zonas tropicales y guardaría relación con las condiciones inmunitarias de la población que se encontrarían alteradas por la acción de otros agentes patógenos, como el paludismo. Un 95% de los casos de los linfomas de Burkitt endémicos se asocian con infección por VEB, aunque sólo un 15% lo hacen en la forma no endémica. Se sugiere que el VEB tiene capacidad para infectar los linfocitos B y producir una proliferación acelerada de éstos que serían más susceptibles de sufrir alteraciones genéticas que los convertirían en tumorales (véase cap. 6.5). Histopatología Muchas son las clasificaciones que se han utilizado durante los últimos años (Rappaport, Kiel, Lukes y Collins, Working Formulation y REAL ( Revised European American Lymphoma). La última se propuso en el año 2001 (OMS) (Cuadro 19.6.4). Reconoce, como ya se ha comentado, tres categorías de neoplasias linfoides: las de origen B, las de origen T y NK, y la enfermedad de Hodgkin (Cuadro 19.6.1). Dentro de las categorías B y T/NK se reconocen dos subtipos de neoplasias, las de precursores (se corresponden a los estadios más inmaduros de la diferenciación celular), y las periféricas o de células maduras (que se corresponden con los estadios más diferenciados) (Cuadro 19.6.4 y Fig. 10 en Lámina de color XII). En la infancia la mayor parte de los linfomas son extranodales difusos de alto grado y cuatro son los principales grupos de acuerdo con la más reciente clasificación (OMS): 1) linfomas de células B: linfoma Burkitt o Burkitt like; 2) linfomas B de células grandes; 3) linfoma linfoblástico, y 4) linfoma anaplásico de células grandes (Cuadro 19.6.5).

LINFOMAS NO-HODGKIN INFANTILES

Linfomas de Burkitt, indiferenciados difusos o difuso de células pequeñas no hendidas. Basándose en la heterogenicidad del núcleo celular pueden ser subdivididos en dos categorías: Burkitt y tipo Burkitt aunque, al no existir diferencias ni clínicas ni biológicas, esta división es cada vez menos utilizada. La morfología es tipo L3 de la clasificación FAB, y el estudio inmunológico demuestra que son células B maduras. Citogenéticamente, los linfomas de Burkitt se caracterizan por la presencia de una de las tres translocaciones recíprocas descritas que yustaponen el protooncogén c-myc con uno de los tres genes de la inmunoglobulina (Cuadro 19.6.5). La translocación clásica t(8;14)(q24;q32) se identifica en el 85% de los casos, mientras que los otros dos tipos t(2; 8)(p12;q24) y t(8;22)(q24;q11) representan el resto de los casos (15%). En la variedad tipo Burkitt aparece el denominado patrón de cielo estrellado, no patognomónico, configurado por histiocitos que fagocitan los detritus celulares producidos por el alto índice de crecimiento celular (Fig. 19.6.2). El inmunofenotipo de la célula B en el linfoma de Burkitt es el de la célula del centro germinal que expresa inmunoglobulina de superficie, de tipo IgM en más del 90% de los casos, junto con CD19, CD20, CD22, CD79a y CD77, pero no expresa TdT. El inmunofenotipo de los linfomas de tipo Burkitt es más variable, pudiendo incluso no expresar inmunoglobulina de superficie.

Los linfomas no-Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogéneo de tumores primitivos de estructuras linfoides que se caracterizan por la

Linfomas B de células grandes. Se trata de un grupo heterogéneo al menos con respecto a su base molecular. Existen diversos subgrupos.

Segundos tumores. Las segundas neoplasias representan el mayor problema en pacientes tratados por EH y que han sobrevivido un largo periodo de tiempo. Estos pacientes tienen hasta 5 veces más riesgo de segundos tumores que la población general. La leucemia aguda no linfoblástica es la que más frecuentemente desarrollan, seguida de los síndromes mielodisplásicos. En ambos casos se ha relacionado con las dosis de agentes alquilantes recibidos. El riesgo de sarcomas y de carcinomas también está aumentado. Se ha descrito una alta incidencia de tumores de mama (hasta 4 veces más riesgo) en mujeres radiadas durante su adolescencia por EH.

1732


Cuadro 19.6.4. Clasificación de la OMS para las neoplasias linfoides (no-Hodgkin)

Línea celular B

Línea celular T

I. Neoplasias de células B precursoras • Linfoma/leucemia linfoblástica B precursora

I. Neoplasias de células T precursoras • Linfoma/leucemia linfoblástica T precursora

II. Neoplasias de células B maduras • Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas • Leucemia prolinfocítica B • Linfoma linfoplasmocítico/Waldenström, macroglobulinemia • Linfoma esplénico de la zona marginal • Leucemia de células peludas • Neoplasias de células plasmáticas – Mieloma – Plasmacitoma – Enfermedades de depósito de inmunoglobulinas monoclonales – Enfermedad de las cadenas pesadas • Linfoma B de la zona marginal extranodal (linfoma MALT) • Linfoma B de la zona marginal nodal • Linfoma folicular • Linfoma de células del manto • Linfoma B difuso de células grandes • Linfoma B mediastínico de células grandes • Linfoma B intravascular de células grandes • Linfoma de cavidades primary effusion lymphoma • Leucemia/linfoma tipo Burkitt • Granulomatosis linfomatosa

II. Neoplasias de células NK y T maduras • Leucemia prolinfocítica T • Leucemia linfocítica de células T grandes granulares • Leucemia de células NK • Leucemia/linfoma de células T del adulto • Linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasal • Linfoma de células T tipo enteropatía • Linfoma de células T hepatoesplénico • Linfoma de células T paniculitis subcutánea • Linfoma linfoblástico NK • Micosis fungoide/síndrome de Sézary • Linfoma de células CD-30+ cutáneo • Síndromes linfoproliferativos – Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo – Papulosis linfomatoide – Lesiones borderline • Linfoma T angioinmunoblástico • Linfomas T periféricos, inespecíficos • Linfoma de células grandes anaplásico

Cuadro 19.6.5. Características clínicas y biológicas de los LNH más frecuentes en edad pediátrica

Subtipo según la clasificación OMS

Proporción de casos (%)

Fenotipo

Translocación

Genes alterados

8

Células B

Múltiples

IgH-c- MYC Bcl-6 Bcl-2

Linfoma de Burkitt o tipo Burkitt

50

Células B

t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p12;q24) t(8;22)(q24;q11)

IgH-c- MYC Igκ-c- MYC Igλ-c- MYC

Linfoblástico

30

Mayoría T Algunos casos B

t(1;14 (p32;q11) t(11;14)(p13;q11) t(11;14)(p15;q11) t(10;14)(q24;q11) t(7;19)(q35;p13) t(8;14)(q24;q11) t(1;7)(p34;q34)

TCRαδ-TAL1 TCRαδ- RHOMB2 TCRαδ- RHOMB1 TCRαδ- HOX11 TCRβ- LYL1 TCRαδ- MYC TCRβ- LCK

Anaplásico de células grandes

8

Células T o indeterminado

t(2;5)(p23;q135)

NPM- ALK

Linfoma B de células grandes

Así, por ejemplo, cada vez más se identifica un subgrupo de linfomas B de células grandes mediastínico que parece tener su origen en las células B del timo y que podría tener peor pronóstico. Entre un 5 y un 10% de los casos presentan translocaciones entre el cromosoma 8 y el 14, o alguna variante que los aproxima en su base molecular a los linfomas de Burkitt (Cuadro 19.6.5).

Figura 19.6.2. Histología del linfoma de Burkitt, cielo estrellado (cortesía de la Dra. I. González-Mediero).

Linfoma linfoblástico difuso. La morfología de estos tumores es indistinguible de la de la leucemia linfoblástica. La gran mayoría de los casos (> 95%) son de inmunofenotipo T, aunque un pequeño porcentaje son de estirpe B. Estos últimos con frecuencia presentan afectación cutánea. Los linfomas linfoblásticos característicamente expresan TdT a diferencia del resto de linfomas. La expresión de TdT refleja la inmadurez del tipo celular neoplásico. La translocación recíproca identificada en estos casos afecta generalmente a uno de los genes del receptor de la célula T y a otro gen que se verá de este modo disregulado, por ejemplo, en el 25% de los casos, el TAL1 (Cuadro 19.6.5).

Linfomas infantiles

1733

Linfoma anaplásico de células grandes. Esta entidad ha sido reconocida en los últimos años, denominada de diferentes modos, incluyendo el término linfoma Ki-1, ya que se descubrió con el uso de este anticuerpo monoclonal (CD-30). Se trata de un grupo heterogéneo compuesto en su mayoría por células T pero que ocasionalmente pueden tener un origen no B no T. La célula se define como anaplásica, es decir, grande con núcleos en forma de herradura o multinucleadas, con nucléolos prominentes o múltiples. Expresan característicamente CD-30 (Ki-1). Con frecuencia se demuestran reordenamientos clonales del receptor de la célula T. La t(2;5), que produce una fusión de los genes afectos NPM -ALK, se presenta en la mayoría de los pacientes pediátricos afectos de LNH anaplásico de células grandes. La demostración de la translocación no es esencial para el diagnóstico.

Manifestaciones clínicas Estos tumores pueden aparecer en cualquier lugar donde exista tejido linfoide y, por tanto, las manifestaciones clínicas serán muy diversas. Sin embargo, cada subtipo tiene una presentación más habitual y unas localizaciones más características. Linfomas de Burkitt. La mayoría se presentan como masa abdominal. Por tanto, la clínica asociada más frecuente será el dolor abdominal. Otras veces se diagnostica tras cambios en los hábitos intestinales, náuseas y vómitos, hemorragia digestiva y, excepcionalmente, por intususcepción o perforación intestinal. La afectación retroperitoneal es muy frecuente e incluye riñones y páncreas. La afectación de bazo e hígado es algo menos frecuente. En ocasiones se presenta con ascitis o derrame pleural o bien como lesión ósea aislada. En ocasiones afecta a estructuras del anillo de Waldeyer y los senos paranasales. La afectación testicular o cutánea es rara, y la mediastínica es excepcional. La afectación de MO parece ser más frecuente de lo que se describía clásicamente, demostrándose hasta en un 40% de los casos mediante cultivos celulares. Cerca de un 5% se presentan con manifestaciones de leucemia y hepatoesplenomegalia sin masas linfomatosas. Antiguamente se denominaban leucemias linfoblásticas L3 en la clasificación FAB. Sin embargo, en la actualidad se recomienda el término de leucemia B madura o Burkitt leucemia para aquellos casos en que se demuestra una infiltración con más de un 25% de células linfomatosas en la MO. De este modo se reconoce como entidad distinta a la leucemia linfoblástica y evita su incorrecto tratamiento. Linfomas tipo Burkitt y linfomas B de célula grande. Tienen mayor variabilidad en su presentación que los linfomas de Burkitt. Afectan con mayor frecuencia a cadenas ganglionares de cualquier localización. Pueden presentarse en cavidades abdominal y torácica. La afectación mediastínica es más frecuente que en el linfoma de Burkitt. De hecho, existe un subtipo con características especiales, como es el linfoma B de célula grande mediastínico, que puede incluso presentarse con un síndrome característico de vena cava superior, o con derrame pleural o pericárdico. En los linfomas tipo Burkitt y B de célula grande, la afectación de la MO es más frecuente que en el linfoma de Burkitt. Ocurre lo contrario con la afectación del SNC, que es mucho menos frecuente que en los linfomas de Burkitt, excepto en los casos en enfermos inmunosuprimidos. Linfomas linfoblásticos. Los de precursores T se presentan habitualmente como tumor intratorácico y en un 50-70% como masa mediastínica con derrame pleural (Fig. 19.6.3). Las manifestaciones clínicas más frecuentes son dolor torácico, disfagia, disnea y edema facial o cervical en el seno de un síndrome de vena cava superior. Puede aparecer derrame pericárdico e incluso taponamiento cardiaco. Los linfomas linfoblásticos de precursores B son menos frecuentes y habitualmente se presentan como enfermedad aislada con afectación ósea, cutánea o de tejidos blandos. La afectación del SNC, ya sea por pleocitosis, parálisis de pares craneales o enfermedad intracraneal, ocurre en menos de un 10% de los niños. Linfoma anaplásico de células grandes. Puede manifestarse en niños como enfermedad lentamente progresiva al contrario que el resto de lin-

Figura 19.6.3. Masa mediastínica por linfoma linfoblástico T con derrame pleural.

Figura 19.6.4. Afectación ósea por linfoma anaplásico de células grandes en el tercio proximal del húmero.

fomas infantiles. Con mucha frecuencia asocia síntomas sistémicos, como fiebre y pérdida de peso. La afectación es típicamente ganglionar. Pueden afectarse ganglios periféricos, intratorácicos o intraabdominales. Éste es el tipo de linfoma con mayor frecuencia de afectación cutánea. La ósea es también frecuente y, en algunos casos, aislada (Figs. 19.6.4 y 19.6.5).

Diagnóstico y evaluación del grado de extensión El diagnóstico se realiza por el examen histopatológico del material obtenido por biopsia en un ganglio afecto que sea fácilmente abordable por el cirujano, aunque en algunos casos deberá procederse a toracotomía o laparotomía. En las formas mediastínicas con presencia de derrame pleural o pericárdico puede obtenerse la muestra con punción y posterior análisis citológico. El estudio de estas muestras citomorfológico, histológico e inmunofenotípico es imprescindible para el correcto diagnóstico. Éste es crucial, ya que el tratamiento se basará en el subtipo histológico y la extensión de la enfermedad. La evaluación del grado de extensión , una vez confirmado el diagnóstico, por tanto, deberá efectuarse con las exploraciones que se incluyen en el Cuadro 19.6.6. El grado de extensión puede ser evaluado por diferentes clasificaciones, siendo la de Murphy la más utilizada (Cuadro 19.6.7). El análisis del grado de extensión de la

1734


Grupos de riesgo. Los protocolos modernos de tratamiento buscan emplear sólo la quimioterapia necesaria para los diferentes grupos de riesgo de cada enfermedad. De este modo ajustan la cantidad de quimioterapia a administrar para alcanzar resultados con la mínima toxicidad. Los pacientes con enfermedad reducida recibirán menos quimioterapia que aquellos con enfermedad diseminada. De este modo se evitan las complicaciones agudas y crónicas relacionadas con la quimioterapia.

Figura 19.6.5. Afectación ósea por linfoma anaplásico de células grandes demostrada mediante gammagrafía con tecnecio. Cuadro 19.6.6. Evaluación del grado de extensión en el LNH

• Historia detallada de la enfermedad actual (síntomas B) • Exploración clínica • Estudio hematométrico • Bioquímica sanguínea completa (LDH, funciones hepática y renal) • Estudio citológico de médula ósea • Estudio citológico de LCR con ultracentrifugación • Estudio radiológico (TC torácica, abdominal y pélvica; y, en ocasiones, serie ósea) • Estudios isotópicos: gammagrafía ósea • Citología de líquido pleural o ascítico (cuando exista)

Cuadro 19.6.7. Clasificación de grado de extensión (Murphy)

Estadio I • Tumor simple (extranodal) o área anatómica simple (ganglionar o nodal) con la exclusión de mediastino o abdomen Estadio II • Tumor simple (extranodal) con afectación ganglionar regional • Dos o más áreas ganglionares del mismo lado del diafragma • Dos tumores extranodales simples con o sin afectación ganglionar regional del mismo lado del diafragma • Localización primaria gastrointestinal que puede ser resecable con o sin afectación de ganglios mesentéricos Estadio III • Dos tumores simples (extranodales) en distintos sitios del diafragma • Dos o más áreas ganglionares arriba y abajo del diafragma • Todos los tumores primariamente intratorácicos (mediastino, pleura, timo) • Toda enfermedad abdominal primaria diseminada • Todos los tumores epidurales o paraespinales Estadio IV • Cualquiera de las anteriores con afectación inicial del SNC y/o MO

enfermedad trata de identificar grupos de riesgo. Los estadios I y II se consideran estadios limitados de la enfermedad, mientras que los estadios III y IV representan enfermedad avanzada. El mayor problema de esta clasificación es la correcta identificación del riesgo de recaída de los pacientes del grupo III ya que en este grupo se engloban a pacientes con muy distinta masa tumoral.

Tratamiento Principios generales del tratamiento. La quimioterapia es la base fundamental del tratamiento en todos los subtipos histológicos y en todos los estadios de los LNH. La radioterapia y la cirugía no se contemplan como opciones terapéuticas de primera línea. La indicación de la cirugía se reserva para el diagnóstico (resección tumoral completa de ganglios únicos, tonsilectomía o tumores ileocecales) y sólo algunas urgencias, como el abdomen agudo en el debut de la enfermedad. La radioterapia también ha quedado restringida para algunas emergencias, como el síndrome de vena cava superior o de compresión medular. La cirugía para reducir el tamaño de la masa tumoral al diagnóstico nunca está indicada. Para prevenir la extensión de la enfermedad al SNC se utilizan, en la mayoría de los pacientes pediátricos, la quimioterapia intratecal profiláctica y las altas dosis de quimioterapia sistémica. La irradiación craneal profiláctica se utiliza en algunos protocolos en niños con linfomas linfoblásticos, aunque es muy controvertida. En la actualidad el tratamiento de los linfomas no-Hodgkin infantiles se adapta de acuerdo a tres grupos histológicos: linfoma linfoblástico (de precursores T o B), neoplasias de línea B maduras (linfomas de Burkitt, linfomas de célula B grande) o linfomas anaplásicos. En los linfomas de células inmaduras (linfoma linfoblástico), la exposición a quimioterapia durante periodos prolongados de tiempo se ha demostrado muy útil, por lo que el tratamiento más adecuado es aquel empleado en la terapia de leucemias linfoblásticas. Por el contrario estrategias basadas en ciclos cortos de quimioterapia de manera repetida, se ha demostrado eficaz en el tratamiento de los linfomas de Burkitt o los linfomas B de célula grande. Esta misma aproximación también da buenos resultados en el tratamiento de los linfomas anaplásicos. Linfoma linfoblástico El tratamiento adaptado, ha conseguido, en estudios multicéntricos supervivencias libres de eventos de entre un 60-80% incluso con estadios avanzados de la enfermedad. Los protocolos más empleados en la actualidad, con alguna que otra pequeña modificación son el LSA2-L2 o el del grupo BFM. Estos protoclos se dividen en fases: inducción, consolidación, reintensificación y mantenimiento; e incluyen esteroides, vincristina, antraciclinas, metotrexate, ciclofosfamida, L-asparaginasa, citarabina, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina. La intensidad del tratamiento se ajusta a la extensión de la enfermedad, siendo menor en los estadios I, II, que en los III/IV. Así, en el protocolo BFM, incluso no realizando la fase de reintensificación, los pacientes alcanzan supervivencias libres de eventos de hasta un 90%. Linfoma no-Hodgkin B El tratamiento de los linfomas no-Hodgkin B (linfoma de Burkitt y linfoma B de células grandes, principalmente) se basa en ciclos de quimioterapia repetitivos. Estos esquemas se han basado en la experiencia de protocolos como el programa total B de Saint Jude, El francés LMB, y los estudios del grupo BFM (Berlin, Frankfurt, Munchen) para linfomas no-Hodgkin. Todos ellos se basan en la exposición de las células de estos linfomas con alto índice mitogénico a drogas durante sus fases de mitosis. Para ello o se han fraccionado las dosis o se hacen perfusiones continuas. Además se combinan distintos fármacos con diferentes mecanismos de acción y, a ser posible, con distintos espectros de toxicidades. Aun así, estos protocolos son muy tóxicos y hasta un 3% de los pacientes pueden fallecer por complicaciones de la quimioterapia. Pacientes con tumores localizados y fácilmente resecables alcanzan curaciones en el 100% de los casos. Pero los casos con extensión mayor de la enfermedad III/IV también alcanzan tasas de curación excelentes (del 90%).

Tumores abdominales

1735

Linfoma anaplásico de célula grande Protocolos de tratamiento tan distintos como el LSA2-L2 o los del grupo BFM logran supervivencias libres de eventos en estos pacientes de entre un 65-75%. En estos casos la adaptación de la quimioterapia a la extensión de la enfermedad tampoco está tan aclarada. Existen evidencias de que los linfomas anaplásicos de célula grande ALK-positivos, más frecuentes en niños que en adultos, tienen mejor respuesta al tratamiento que aquellos ALK-negativos.

se ha conseguido al reducir la radioterapia administrada. El uso de anticuerpos monoclonales, como el anti-CD20, se va extendiendo en algunos protocolos en primera línea de tratamiento para reducir las secuelas de la quimioterapia convencional. También son motivo de estudio en los últimos años las técnicas de evaluación de la respuesta al tratamiento, o estudios de extensión mediante PET o PET-TC. De este modo se podrán diferenciar las masas residuales con enfermedad activa de las puramente cicatriciales.

Tratamiento de las recaídas. El pronóstico de los niños que recaen es muy malo, sobre todo si fueron previamente tratados con quimioterapia intensiva. En el caso de los linfomas de Burkitt o, en general, linfomas B, tras la recaída se trata de evaluar si el tumor es quimiosensible. Para ello se utilizan, de modo ideal, fármacos que no fueron empleados en la primera línea de tratamiento. Por este motivo, el uso de compuestos de platino (cisplatino, carboplatino) se ha extendido en el rescate, ya que es inusual su uso en primera línea. Tras estos esquemas podría estar indicada la utilización de altas dosis de quimioterapia con soporte de progenitores de sangre periférica si se demuestra la quimiosensibilidad del tumor. El uso de trasplante alogénico hematopoyético se reserva para las recaídas tras altas dosis de quimioterapia. En el caso de los linfomas linfoblásticos, al ser tratados como LLA en la primera línea de tratamiento, tras la recaída se emplean esquemas de reinducción similares a los empleados en la recaída de la LLA. Es fundamental, por tanto, la valoración del tiempo transcurrido hasta la recaída para diseñar el nuevo tratamiento. Aquellos niños que recaen tardíamente se benefician de un nuevo esquema de inducción-consolidación y mantenimiento. Los que recaen precozmente o en tratamiento sólo alcanzan resultados esperanzadores con TPH. En los linfomas anaplásicos en recaída aún no se ha identificado el mejor abordaje. Hasta el momento las altas dosis de quimioterapia no han demostrado mejores resultados que los obtenidos por esquemas de tratamiento con quimioterapia convencional.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Consideraciones futuras. El tratamiento de los LNH y la enfermedad de Hodgkin en los niños ha mejorado significativamente en los últimos 20 años, alcanzando curaciones en el 90% de los pacientes. De este modo, en el futuro debe buscarse, no sólo el optimizar el resultado aumentando el número de curaciones, sino también ajustar la quimioterapia a la mínima necesaria para disminuir sus toxicidades. Deben vigilarse las secuelas a largo plazo, realizándose modificaciones que las eviten, como

19.7

Tumores abdominales L. Morales-Fochs, O. Cruz-Martínez, A. Albert

Pueden manifestarse de tres formas: a) los padres notan la presencia de la tumoración; b) los síntomas de la enfermedad conducen al diagnóstico de tumoración abdominal; y c) en una exploración rutinaria es apreciada dicha tumoración. La muda sintomatología clínica con que cursan a menudo condiciona un retraso importante en el diagnóstico y en el tratamiento. La mejor profilaxis es su diagnóstico precoz, que sólo es posible si se palpa cuidadosamente el abdomen en cada revisión pediátrica.

EXPLORACIÓN CLÍNICA Permite detectar la gran mayoría de los tumores abdominales. Debe ser sistematizada, comenzando por la inspección abdominal, observando si existe abombamiento de alguna parte del abdomen. La percusión ayuda

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al conocimiento de la consistencia de la tumoración. La palpación constituye la exploración principal, pero debe ser efectuada con suavidad para evitar romper o exprimir el tumor, que es a veces muy friable. Permitirá determinar si la masa está situada en la pared abdominal –en cuyo caso, al provocar la contracción de la misma el tumor quedará fijado–, en el interior del peritoneo –en relación o no con órganos intraperitoneales: hígado, vejiga, tubo digestivo, órganos genitales–, o en el espacio retroperitoneal –fundamentalmente, el riñón–. Una buena exploración, junto con la anamnesis, hará el diagnóstico diferencial entre las posibles etiologías congénita, traumática, inflamatoria o neoplásica, distinguiendo otros múltiples procesos capaces de dar una distensión abdominal: por alteración de la pared abdominal (hipotónica, inflamada o edematosa), de la cavidad peritoneal (líquido seroso, hemorrágico o purulento, plastrón intestinal), del tubo digestivo (aire, meteorismo, íleo obstructivo, fecaloma), de los órganos abdominales (globo vesical, visceromegalias) o, finalmente, del espacio retroperitoneal (uropatías). Los tumores intraperitoneales pueden estar localizados en diversos órganos. Si asientan en el hígado aparecen en forma de hepatomegalia asimétrica, que hay que distinguir de la hepatomegalia fisiológica del niño pequeño o la patológica por insuficiencia cardiaca, hepatitis, hipertensión portal, etc. Las esplenomegalias simulan a veces un tumor y deben entrar en el diagnóstico diferencial de las neoplasias del lado izquierdo del abdomen. Un tumor de fosa renal, cuando evoluciona con fiebre, anemia y tumo-

1736


Tumoración en hipocondrio derecho 2 3 1

Exploración clínica

Exámenes complementarios

Ecografía Masa hepática: TC o RM Masa retroperitoneal: TC o RM

1 2

Hepática:

3

Retroperitoneal:

Vías biliares

Hepatoblastoma T. benigno: hamartoma Quiste hidatídico Absceso hepático T. de Wilms Neuroblastoma Malformación

Figura 19.7.1. Pauta para el diagnóstico de una posible tumoración localizada en el hipocondrio derecho.

Tumoración en hipocondrio izquierdo Exploración clínica Exámenes complementarios

Ecografía Masa hepática o esplénica: TC RM Estudio vascular Masa retroperitoneal: TC o RM Arteriografía

Figura 19.7.2. Pauta propuesta para el diagnóstico de una tumoración situada en el hipocondrio izquierdo.

Tumoración pélvica Exploración clínica

Tacto rectal

Tumoración en fosa ilíaca derecha Exploración clínica Exámenes complementarios

Laboratorio Ecografía Sospecha clínica de patología cecal o ganglionar

Fecaloma Plastrón apendicular Linfoma del ciego Hiperplasia folicular linfoide Linfadenitis TBC Duplicaciones Tumoraciones ováricas

TC o RM

Retroperitoneal Lóbulo izquierdo hepático Esplénica

Exámenes complementarios

Ecografía TC o RM

Fecaloma Teratoma sacrocoxígeo Rabdomiosarcoma de vagina o vejiga Hidrocolpos Tumoración ovárica Duplicidad rectal Riñón pélvico Neuroblastoma pélvico

Figura 19.7.4. Esquema para el estudio de una posible tumoración pélvica.

Figuras 19.7.1 a 19.7.4 muestran algunas pautas diagnósticas , según localización o características de la masa tumoral. Figura 19.7.3. Sistemática a seguir ante una tumoración situada en la fosa ilíaca derecha.

ración en hipocondrio izquierdo, induce a veces a confusión con la esplenomegalia de un proceso infeccioso. Conviene valorar las características del tumor renal y de las esplenomegalias: la escotadura del bazo, su progresión oblicua, la falta de contacto lumbar, su desaparición debajo de las costillas, etc., así como otros datos clínicos acompañantes, como anemia, ictericia o artritis. Una masa móvil indica localización intraperitoneal, con origen en una víscera móvil como intestino, mesenterio o el ovario. Cuando la tumoración está localizada en el hipogastrio y ocupa la pelvis, debe vaciarse siempre la vejiga urinaria, pues su distensión a veces simula una tumoración, lo mismo que el aumento del útero en adolescentes gestantes. En esta localización se debe pensar en los quistes de ovario, tumores vesicales o prostáticos, así como neoplasias pelvianas de partes blandas (rabdomiosarcoma y teratoma). Si es una niña, es necesario descartar las anomalías del aparato genital, como hidrometrocolpos por imperforación de himen, agenesia vaginal o rabdomiosarcoma de vagina. En el caso de una masa pélvica, la exploración concluirá con un tacto rectal, practicado con suavidad para no causar dolor. Puede dar idea sobre si existe alguna tumoración en la luz intestinal. En las tumoraciones hipogástricas y pelvianas, esta maniobra permite delimitar el tumor; se palpan las paredes de la pelvis en toda su circunferencia: se introduce el dedo hasta la máxima penetración posible, se flexiona el dedo y se retira parcialmente, repitiendo la misma maniobra en los cuatro puntos cardinales. La palpación bimanual consigue pinzar la tumoración entre dedo interno y mano externa, maniobra especialmente útil en las masas ováricas. Las

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS La alta definición de las modernas técnicas de imagen ha hecho evolucionar la selección de exámenes complementarios en el paciente con un tumor abdominal. Hoy en día, la primera exploración debe ser la ecografía, que confirmará la existencia de la neoplasia, su localización, densidad y posibles calcificaciones. Con la ecografía Doppler se puede obtener información sobre la vascularización del tumor y la procedencia de los vasos aferentes y eferentes. El paso siguiente es una TC con contraste endovenoso (y, en algunos casos, también oral). Esta exploración hace innecesaria la urografía intravenosa, que da menos información. La elección entre TC y RM dependerá de la localización de la masa: en el hemiabdomen inferior y pelvis, la RM supera la TC con la ventaja, no desdeñable, de no ser irradiante. En el caso de tumoración que pueda infiltrar el canal medular, la RM es imprescindible. La RM permite técnicas especiales, como la angiorresonancia que, en casos seleccionados, proporcionan información muy valiosa para el cirujano; sin embargo, esta información se puede obtener también con la TC. En niños es importante reducir la exposición a radiaciones por lo que, cada día, este aspecto hace que se tienda a elegir la RM.

Determinaciones de laboratorio. Es típica la elevación de la alfafetoproteína (α-FP) en el hepatoblastoma (tumor hepático de origen embrionario) y en los teratomas. En los tumores de células germinales se puede encontrar también elevada la gonadotropina coriónica humana, subunidad beta (β-HCG); la lactato deshidrogenasa (LDH) es muy inespecífica, pero es índice de metabolismo celular y está elevada en los

Tumores abdominales

1737

Figura 19.7.5. Hemangioendotelioma hepático múltiple.

linfomas y en los tumores de rápida replicación, como el neuroblastoma; la enolasa neuroespecífica (NSE), la ferritina y las catecolaminas ácido homovanílico (HVA) y vanilmandélico (VMA) en orina de 24 horas, son marcadores de neuroblastoma, mientras que otros tumores de estirpe neuroendocrina (feocromocitoma, carcinoide) pueden producir otros metabolitos hormonalmente activos; un estudio hormonal completo puede ayudar a filiar un tumor suprarrenal o gonadal funcionante. Los tres tumores abdominales más frecuentes son el tumor de Wilms, el neuroblastoma y el linfoma, que serán estudiados aparte (véanse respectivamente los caps. 19.8, 19.9 y 19.6). A continuación se tratan otros tumores más raros que asientan en el abdomen.

TUMORES HEPÁTICOS Son muy poco frecuentes, y la mayoría son malignos. Pueden ser primitivos o metastásicos. Los tumores que con más frecuencia dan lugar a la aparición de metástasis hepáticas son el de Wilms y el neuroblastoma.

Figura 19.7.6. Hepatoblastoma de lóbulo izquierdo (RM). Zonas de necrosis intratumoral, que confieren diferentes intensidades.

descartar la existencia de metástasis. En ocasiones debuta como un síndrome paraneoplásico endocrinológico, con pubertad precoz isosexual en los casos en que secrete β-HCG. Entre los datos de laboratorio destacan la presencia de α-FP en el 90% de los casos, lo que se utiliza para comprobar la efectividad del tratamiento y detectar las recaídas. El hepatocarcinoma suele dar otros síntomas, además de la masa abdominal, como dolor abdominal, náuseas y vómitos, fiebre y pérdida de peso; la α-FP puede estar elevada. Se asocia al virus de la hepatitis B, con o sin cirrosis hepática. La enfermedad suele ser multifocal y, con frecuencia, hay metástasis al diagnóstico.

Tratamiento. Es esencial la exéresis total de la tumoración mediante hepatectomía de los lóbulos afectados, que puede ser tan extensa como para preservar sólo un 20% de la masa hepática. Cuando el riesgo quirúrgico es alto o existe invasión de ambos lóbulos, se practica una biopsia y se hace quimioterapia para reducir el tumor y hacerlo resecable. La radioterapia será utilizada sólo para tratar de eliminar zonas localizadas de tumor residual y, tras quimioterapia y cirugía, en casos de metástasis pulmonares. La hepatectomía completa con trasplante hepático puede considerarse como tratamiento de rescate. La estrategia terapéutica se orienta en función del riesgo, según el esquema PRETEXT, que divide el hígado en cuatro segmentos (anterior y posterior del derecho, medial y lateral en la izquierda), con lo que clasifica los estadios: I) tres segmentos hepáticos libres; II) dos segmentos libres; III) un segmento libre o dos no contiguos; IV) tumor en todos los segmentos hepáticos, junto a E) extensión extrahepática a ganglios hiliares, M) metástasis a distancia (principalmente al pulmón), P) afectación de vena porta y V) afectación de vena renal. El control de las recidivas se basará en la a-FP periódica en los tumores que la tuvieron inicialmente elevada.

Tumores primitivos Pueden ser benignos o malignos. Entre los tumores benignos, los más frecuentes son el hemangioma y el hemangioendotelioma, que pueden cursar en el periodo neonatal y de lactante con insuficiencia cardiaca por las amplias comunicaciones arteriovenosas que presentan (Fig. 19.7.5). Menos frecuentes son el hamartoma, el linfangioma, el adenoma y la hiperplasia nodular focal. Esta última se presenta de preferencia en adolescentes de sexo femenino; se ha relacionado con el uso de anticonceptivos y no es una lesión evolutiva, incluso puede regresar espontáneamente. Los tumores primitivos malignos son posibles en cualquier edad, incluyendo el periodo neonatal; tienen dos picos de frecuencia: el primero, situado antes de los dos años de edad, debido fundamentalmente al hepatoblastoma, y el segundo en la edad escolar y puberal, representado por el hepatocarcinoma. La incidencia anual de tumores hepáticos primitivos malignos en niños es de 0,87 por millón. El hepatoblastoma predomina en varones en proporción 2,5:1 y la localización más frecuente es el lóbulo derecho hepático. Histológicamente existen los tipos epitelial, mesenquimal y mixto; dentro del epitelial existen los subtipos “fetal” TUMORACIONES INTESTINALES, MESENTÉRICAS y “embrionario”, este último menos diferenciado y de peor pronóstico. Y PANCREÁTICAS El hepatocarcinoma predomina también en el sexo masculino; histológicamente, es igual al del adulto. Otros tumores hepáticos primarios son: Al revés de lo que ocurre en los adultos, estas tumoraciones son poco el rabdomiosarcoma, mesenquimoma maligno, colangiocarcinoma y tera- frecuentes en la infancia, descartando la patología infecciosa. Entre los toma maligno. malignos cabe destacar, por su frecuencia, el linfoma. Los benignos son los linfangiomas quísticos, los angiomas y los quistes mesentéricos. Diagnóstico. Los tumores hepáticos son de situación anterior y a Las formas tumorales palpables suelen ser tumoraciones móviles que se veces es posible palpar su continuidad con el reborde hepático del lóbulo desplazan fácilmente con la mano, a la vez que el asa intestinal en que sano; esto, junto con la ausencia de contacto lumbar, permite orientar la asientan, a diferencia de las masas retroperitoneales. localización hepática. Es preciso valorar la función hepática y la seroloLinfomas abdominales. Una de las localizaciones preferidas de los gía de las hepatitis A, B y C. El hepatoblastoma puede asociarse al síndrome de Beckwith-Wiede- linfomas no Hodgkin es el intestino, rico en tejido linfoide. La masa abdomann y a hemihipertrofia. La ecografía, TC y RM son las técnicas deter- minal se puede acompañar de dolor, náuseas, vómitos, perforación o hemominantes en el diagnóstico (Fig. 19.7.6), incluyendo la TC torácica para rragia. Su diagnóstico depende del cuadro clínico de presentación: una

1738


Figura 19.7.7. Tumor pancreático en paciente con síndrome de von HippelLindau (se trataba de un paraganglioma).

tumoración abdominal mal delimitada, ascitis, abdomen agudo obstructivo, etc. El aspecto anatómico varía desde una forma localizada, situada preferentemente en la región ileocecal, hasta las formas difusas, que afectan a varias asas intestinales y al mesenterio, con ascitis asociada. El tratamiento es similar al de otros linfomas y se basa en la poliquimioterapia. En las formas intestinales localizadas, la cirugía puede ser necesaria como tratamiento de una complicación (invaginación, perforación), pero el tratamiento de los linfomas no es quirúrgico, ya que se trata de una enfermedad diseminada y quimiocurable (véase cap. 19.6).

Tumor carcinoide. Es un tumor apendicular que constituye un hallazgo casual hasta en el 1% de las apendicectomías. Es de crecimiento lento y, cuando da síntomas apendiculares en el niño, suele ser un tumor pequeño y localizado. El tratamiento en este estadio es la apendicectomía. Son excepcionales las formas malignas, con metástasis hepáticas, que dan lugar a un síndrome carcinoide por elevación de serotonina. Tumores mesentéricos. Predominan los linfangiomas quísticos, de clínica polimorfa (dolorosa, pseudoascítica, diarreica), los quistes mesentéricos y enterógenos: tumoraciones redondeadas, de consistencia blanda, con sensación de contenido líquido. Se toleran bien, son benignos, no producen metástasis ni fenómenos compresivos importantes, aunque su diagnóstico a veces sólo es posible en la intervención quirúrgica, practicada frecuentemente con carácter urgente por un cuadro de abdomen agudo. A veces afectan al epiplón o la pared intestinal. Tumoraciones abdominales inflamatorias. Deben ser recordadas en el diagnóstico diferencial. Aunque su incidencia ha disminuido, una infección no diagnosticada y “enfriada” puede simular una tumoración, como es el caso de una adenitis tuberculosa, un absceso apendicular o un absceso perinefrítico. Tumores gástricos. Son infrecuentes y de muy variable naturaleza. El hamartoma gástrico es una tumoración congénita, a veces de gran tamaño, que hace relieve en la pared abdominal y es desplazable hacia la izquierda. Suele producir hemorragias gástricas (hematemesis), que coinciden con una disminución del tamaño de la tumoración. Linfomas, sarcomas y teratomas pueden afectar a la pared gástrica, si bien son raros en el niño. Tumores del páncreas. Son más corrientes los quistes, pseudoquistes y adenomas. La clínica es la de una masa centrada en el hemiabdomen superior que puede producir ictericia obstructiva al comprimir las vías biliares, o bien una obstrucción duodenal (véase cap. 15.3). En el páncreas pueden asentar tumores neuroendocrinos, que serán adenomas, funcionantes o no (Fig. 19.7.7). Los insulinomas son tumores funcionantes de las células beta pancreáticas. Dan lugar, sobre todo en el RN, a cuadros gravísimos de hipoglucemia. Su tratamiento es la pancreatectomía parcial (véase cap. 15.19).

Figura 19.7.8. RM: tumor del seno endodérmico pélvico (tumor del saco vitelino).

TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES Se trata de un grupo heterogéneo de tumores, con localización gonadal o extragonadal; estos últimos se localizan preferentemente en la línea media del cuerpo y aparecen en edades tempranas, mientras que los gonadales suelen afectar a adolescentes. Se suponen derivados de células germinales primordiales. En condiciones normales estas células, presentes en las primeras semanas de gestación, migran desde la línea media hacia la hendidura gonadal. Por este motivo, se intenta explicar la habitual aparición de los tumores germinales en las gónadas y, en el caso de los que aparecen en localizaciones extragonadales (cerebro, mediastino, pelvis), podrían originarse por una migración aberrante de estas células. Dentro de este tipo de tumores se distinguen varios tipos histológicos, que remedan los diferentes tejidos embrionarios primordiales: así, el tumor del seno endodérmico o yolk sac tumor (tumor del saco vitelino) (Fig. 19.7.8) se supone procedente de células creadoras de estructuras extraembrionarias como el saco vitelino; este tumor, característicamente, secreta alfa-FP; el coriocarcinoma, de células procedentes del corion, tumor secretor de β-HCG y los más frecuentes teratomas, con tejidos derivados del ectodermo, mesodermo y endodermo embrionarios. La diversidad de los tejidos procedentes de las tres capas embrionarias se manifiesta en los teratomas en diferentes composiciones y distintos grados de madurez tisular. Pueden ser enteramente benignos, malignos o pueden presentar zonas benignas y malignas. Acostumbran a ser de gran tamaño y contienen en su interior tejido óseo y calcificaciones gruesas que les proporcionan un aspecto radiológico característico. Existen zonas quísticas alternando con sólidas. Siempre se localizan cerca de la línea media o en las gónadas; por orden de frecuencia: sacrocoxígeo, ovárico, mediastínico, intracraneal, testicular, retroperitoneal y, finalmente, del cuello y cara. Los teratomas benignos, maduros, no tienen marcadores tumorales; los inmaduros y los malignos suelen mostrar niveles elevados de alfa-fetoproteína y beta-HCG.

Teratoma sacrocoxígeo. Representa el 30-35% de todos los teratomas. Se diagnostica prenatalmente o en el RN como una gran tumoración sólida y quística que protruye desde el coxis hacia fuera, desplazando el ano hacia delante. El tumor tiene un componente presacro de tamaño variable, que se puede explorar por tacto rectal. La RM es imprescindible para determinar la extensión y las relaciones anatómicas de la porción presacra del teratoma. La localización exclusivamente retroperitoneal del teratoma es muy rara (2%), apareciendo entonces como una tumoración dura de situación central, dirigiéndose hacia uno de los lados y desplazando el riñón. La presencia radiográfica de calcificaciones “organoides” es muy característica. Los teratomas sacrocoxígeos con exten-

Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms)

1739

men agudo, confundido a veces con apendicitis. El diagnóstico es ecográfico aunque, en ocasiones, se haga durante la intervención. El tratamiento en todos estos casos es quirúrgico. El diagnóstico diferencial debe hacerse con los quistes simples de ovario, de buen pronóstico, que pueden ser diagnosticados a cualquier edad, pero más en la RN o incluso, prenatalmente, por ecografía, y cuyo tratamiento depende del tamaño: los mayores de 4 cm sufren con frecuencia la torsión, con pérdida de la gónada, y conviene puncionarlos o intervenirlos precozmente. Los menores no necesitan cirugía ya que, a menudo, regresan espontáneamente.

TUMORES SUPRARRENALES FUNCIONANTES Junto con las manifestaciones tumorales, presentan síntomas dependientes de la hiperfunción del órgano en que asientan. Unos están localizados en la médula suprarrenal, como el feocromocitoma; otros, en la corteza, como el adenoma y el carcinoma. Son expuestos en el capítulo 14.25.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Figura 19.7.9. RM: tumor ovárico de la granulosa.

sión presacra se pueden asociar con malformaciones anorrectales y anomalías espinales, formando la tríada de Currarino .

Teratoma ovárico. Comprende el 20-40% de los casos. Se manifiesta como una gran masa quística con un límite superior (el inferior se pierde en la pelvis, si es muy grande). Es móvil, si su tamaño lo permite, porque a menudo ocupa todo el abdomen. La edad típica de presentación es la pubertad. El tratamiento de los teratomas consiste en su exéresis quirúrgica, acompañada de quimioterapia en los casos de malignidad. Tumores y quistes del ovario. Aparte del teratoma y del quiste dermoide (forma incompleta de teratoma), existe una gran variedad histológica, siendo el más conocido el tumor de células de la granulosa. Suele ser funcionante, secretando estrógenos, con clínica de pubertad precoz en la niña preescolar (Fig. 19.7.9). Los teratomas y quistes dermoides (forma incompleta de teratoma), adquieren gran tamaño y dan lugar con frecuencia a torsión del pedículo ovárico, que se presenta como un cuadro de abdo-

19.8

Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms) J. Mora

TUMOR DE WILMS El nefroblastoma, o tumor de Wilms, es la neoplasia del riñón más frecuente durante el desarrollo (85%), aunque no la única. El tumor de Wilms era una neoplasia fatal a principios del siglo XX pero con el desarrollo de las técnicas quirúrgicas y, sobre todo con el descubrimiento

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de su gran radiosensibilidad y la introducción de la quimioterapia, cambiaron drásticamente las posibilidades de curación. Hoy día, con supervivencias superiores al 90%, la prioridad en el estudio del tumor de Wilms es la disminución de las secuelas relacionadas con el tratamiento manteniendo el elevado índice de curación.

Epidemiología El tumor de Wilms (TW) afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 niños menores de 15 años, lo que supone una incidencia anual de 7,6 casos por millón de individuos por debajo de los 15 años de edad o unos 600 nuevos casos en EE.UU. y 30-40 en España. El tumor de Wilms representa un 6% de todos los tumores en esta franja de edad, o la cuarta neoplasia del desarrollo después de la leucemia, los tumores del sistema nervioso central tomados en su conjunto y el neuroblastoma. Su incidencia ha permanecido estable durante los últimos 30 años y, de hecho, se utiliza su estabilidad para medir los cambios de frecuencia en otras neoplasias infantiles, que sí parece que cambian. El tumor habitualmente aparece en un solo riñón antes de los 5 años de edad, con la misma frecuencia para los dos géneros. La media de edad de presentación en los casos unilaterales es de 43 meses y de 31 para los casos bilaterales. Su presenta-

1740


Cuadro 19.8.1. Clasificación de los tumores de Wilms de acuerdo con las vías

moleculares implicadas en su patogenia Mutaciones de WT1

LOI IgF2

Restos nefrogénicos

Intralobares

Perilobares

Localización

Profunda

Periférica

Nefrogénesis

Alteración precoz

Alteración tardía

Diagnóstico

Precoz (16 meses)

Tardío (36 meses)

Peso al nacer

Normal/bajo

Alto

Genética acompañante

Mutacions de β-cateni na

Hipermet il ación de H19

Sindromes asociados

WAGR y DDS

BWS y hemihipertrofia

Histología

Tumores rabdomiomatosos

Tumores blastomatosos

WT1 inmunohistoquímica

Ausente/citoplasmática

Nuclear

Respuesta a la quimioterapia

Baja

Buena

Tratamiento

Cirugía

Cirugía + quimioterapia ± radioterapia

Riesgo

Nuevos tumores

Adquisición de resistencias

ción antes del año de vida es rara y debe sugerir condiciones genéticas predisponentes (véase abajo) y después de la pubertad, excepcional. Por la edad de presentación, sus características histológicas y su recapitulación de los procesos embriológicos que describimos a continuación hacen del tumor de Wilms uno de los ejemplos más emblemáticos de los llamados tumores embrionarios propios del desarrollo.

Embriología El TW es un tumor que recapitula de manera asombrosa el complejo proceso de la formación del riñón. El metanefros, o riñón definitivo, es el principal órgano de filtración del organismo y su desarrollo embriológico requiere de la interacción de varios tejidos que, a su vez, padecen múltiples transformaciones morfogenéticas. La inducción de la formación del metanefros ocurre por la interacción recíproca entre el componente epitelial, o ducto mesonéfrico (o wolffiano), y el mesénquima metanéfrico (o blastema). Las nefronas se forman continuamente en el córtex del riñón en desarrollo a partir de células precursoras del mesénquima (blastema) metanéfrico no inducido. Estas células del blastema metanéfrico se encuentran en el córtex del riñón en desarrollo muy cerca de la cápsula renal y presentan características propias de una célula madre (stem cell): sus descendientes pueden mantenerse indiferenciadas o diferenciar a cualquiera de los distintos tipos celulares que conforman el riñón maduro, por lo tanto son células con capacidad multipotencial. La inducción de la formación de nefronas debe estar finamente ajustada para evitar la masiva transformación de la población del mesénquima blastémico en nefronas. A su vez, los defectos en la inducción de la formación de nefronas lleva a la persistencia de restos nefrogénicos, a los que se considera como las lesiones precursoras del tumor de Wilms. Los restos nefrogénicos ocurren de manera infrecuente en riñones normales, pero en pacientes con TW más de un tercio de los riñones intervenidos quirúrgicamente contienen restos nefrogénicos. Estos restos se clasifican como perilobares o intralobares. Los perilobares son habitualmente multifocales y consisten histológicamente en

blastema y túbulos. Los intralobares son habitualmente unifocales y están compuestos habitualmente de un estroma predominante con presencia acompañante de blastema y túbulos. Los perilobares se asocian a síndromes de hipercrecimiento como la hemihipertrofia y el síndrome de Beckwith-Wiedemann, mientras que los intralobares se encuentran habitualmente en los síndromes WAGR (Wilms tumor-aniridia-genital anomaly-mental retardation ) y Denys-Drash (DDS). Ambos tipos de restos, y los síndromes asociados, están causados por alteraciones en vías moleculares características (Cuadro 19.8.1).

Etiopatogenia Genética y biología molecular. La predisposición a desarrollar nefroblastoma es bien conocida en algunos raros síndromes hereditarios por lo que rápidamente se sospechó que existían factores genéticos involucrados en la patogenia del TW. Un primer grupo de síndromes están caracterizados por anomalías en el desarrollo genitourinario (como el WAGR y DDS) y el otro por sobrecrecimiento (como el Beckwith-Wiedemann). En el primer grupo se ha descrito el gen WT1 y en el segundo el WT2 como los genes predisponentes primarios. No obstante, en los últimos años se ha descubierto que múltiples genes contribuyen a la formación del TW, unos como alteraciones primarias que predisponen al desarrollo del tumor y otros como eventos secundarios asociados a la progresión maligna. Ya en la descripción original del modelo de cáncer de A. Knudson basado en la doble mutación (germinal y somática) se utilizó el retinoblastoma, el neuroblastoma y el TW como paradigmas. En ese modelo, basado en estudios epidemiológicos, las formas tumorales bilaterales o multicéntricas corresponden a casos hereditarios, que reciben la primera mutación de las células germinales. Sin embargo, sólo un 10% de los TW son bilaterales, y sólo una fracción de éstos se asocian a síndromes genéticos predisponentes y los casos de TW familiar son extraordinariamente raros (estimado en < 1% de los casos diagnosticados de TW). los niños afectos de WAGR mostró deleciones en el cromosoma 11p13, una región que posteriormente se demostró que alberga el locus contiguo de los genes PAX6, uno de los genes que causan aniridia, y WT1, uno de los genes primarios que predisponen al desarrollo de TW (Fig. 19.8.1). WT1 codifica un factor de transcripción que es clave para el desarrollo normal del riñón y las gónadas. WT1 es necesario para la inducción del mesénquima metanéfrico y tiene una función clave en la formación y diferenciación final de nefronas y podocitos. Por ello, la pérdida de la función de WT1 durante el desarrollo del riñón causa un bloqueo en la diferenciación de los precursores nefrogénicos, dejándolos en un estado de célula multipotencial. La adquisición añadida de mutaciones en otros genes que estimulan el crecimiento sería aún necesaria para el desarrollo final del TW. Así, en la mayoría de casos con mutaciones de WT1 se encuentran también mutaciones en el gen β-catenina, una proteína clave en la vía de WNT. Las mutaciones de β-catenina afectan habitualmente a la región que codifica para la señal de degradación por lo que suelen conllevar una acumulación patológica de la proteína en el núcleo. Dicha acumulación conlleva la activación transcripcional aberrante y, muy probablemente, a la promoción de la proliferación de las células precursoras y, con ello, al desarrollo del TW.

11p13 (locus WT1)

11p15.5 (locus WT2) KIP2/LIT1 dominio imprintado

WT1

WT1. El análisis citogenético de

KIP2

LIT1

IGF2/H19 dominio imprintado IGF2

H19

cen

tel Mutación Expresión Metilación

DMR-LIT1 Metilación

Expresión alélica

H19-DMR Metilación (H19-pro-DMR)

Figura 19.8.1. Esquema de la región cromosómica del brazo corto (p) del cromosoma 11 que incluye los locus de WT1 (11p13) y WT2 (11p15.5). Los genes más relevantes de la región se muestran como rectángulos: WT1, KIP2, LIT1, IGF2 y H19. Los rectángulos con relleno indican que dichos genes se expresan de forma imprintada, es decir, o bien del alelo paterno o materno, exclusivamente. Modificada de Y. Satoh et al, BJC 2006.


1741

que la pérdida de heterocigosidad en este locus se ha detectado en TW. En este locus se localiza un cluster de genes que tienen un mecanismo de regulación transcripcional común y se encuentran de manera normal imprintados. Entre los genes del cluster se encuentran el insulin-like growth factor 2 (IGF2), H19, y p57Kip2. Los estudios citogenéticos de pacientes con BWS demuestran tanto la duplicación del locus 11p15 derivado del padre (trisomía paterna) como la presencia de 2 copias del cromosoma 11 paterno sin secuencias del cromosoma materno (isodisomía uniparental). Estos hallazgos demuestran que el silenciamiento de los alelos maternos y la concomitante expresión doble de los alelos paternos es determinante para la expresividad del síndrome. IGF2 es un factor de crecimiento que normalmente se expresa únicamente del alelo paterno y, cuando se sobrexpresa en animales, causa hipercrecimiento. Otro de los genes del locus, H19 está adyacente a IGF2 pero se expresa de manera opuesta, esto es, sólo se expresa el alelo materno, y actúa como gen supresor de tumores en modelos animales. Tanto IGF2 como H19 tienen mecanismos de regulación comunes y los tumores con pérdida del imprinting (LOI) de IGF2 a menudo tienen hipermetilación de H19 lo que conlleva su silenciamiento. Aparte de la relación entre el locus 11p15 y BWS en cuanto al riesgo de TW, hay que señalar que en algunos tumores de Wilms esporádicos se encuentran pérdidas de la región 11p15 sin alteraciones en la región centromérica de WT1 en el locus 11p13. Curiosamente el LOH en 11p15 en estos casos también muestra un significante sesgo hacia la pérdida de alelos maternos, una vez más sugiriendo que el fenómeno de imprinting en esta región está implicado en la tumorogénesis del TW.

A

B

FWT1 y FWT2. La predisposición familiar para padecer TW es rara

y sólo afecta a un 1-5% de los pacientes con TW. El análisis citogenético de los pedigrís de familias afectas ha desvelado 2 nuevos locus: FWT1 (Familial Wilms’tumour 1) en 17q12-q21 y FWT2 en 19q13.4.

Otros genes. En TW se han descrito otras alteraciones genéticas secun-

Figura 19.8.2. Imágenes de inmunohistoquímica para WT1. A) Tinción exclusiva citoplasmática característica de los tumores de Wilms con mutación de WT1. B) Tinción nuclear intensa propia de los tumores de Wilms sin mutaciones en WT1.

Se ha descubierto WTX , un nuevo gen mutado en al 30% de los TW. WTX es una proteína que se asocia con β-catenina y promueve su degra-

dación. Una vez más, mutaciones de genes que causan una acumulación de β-catenina promueven la proliferación de células precursoras tumorales favoreciendo el desarrollo de TW. WTX es el primer gen supresor de tumores que se aísla en el cromosoma X del cual, tanto los hombres como las mujeres, sólo tienen una copia funcional del gen así, una sola mutación es necesaria para su inactivación. Curiosamente la mutación germinal de WTX predispone a una displasia ósea hiperostótica pero no predispone a la formación de tumores ni a TW, lo que muestra cómo las alteraciones en la vía de WNT deben darse de manera coordinada en la célula precursora y durante la nefrogénesis para causar TW. El síndrome Denys-Drash (DDS) está causado por una mutación en la región de WT1 que se une al ADN lo que da lugar a una proteína con efecto dominante negativo. Clínicamente DDS se caracteriza por la presencia de pseudohermafroditismo, glomerulopatía, fallo renal, y una probabilidad de desarrollar un TW del 95%. Las mutaciones homocigotas de WT1 se encuentran en alrededor del 18% de TW esporádicos y sólo una minoría de pacientes con TW (< 5%) tienen mutación germinal de WT1. Las mutaciones de WT1 se manifiestan a nivel histológico por una tinción i nmunohistoquímica para WT1 anormal o citoplasmática, en comparación con la tinción normal nuclear (Fig. 19.8.2). WT2. El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) es un trastorno

del hipercrecimiento que se manifiesta con peso elevado al nacimiento, macroglosia, organomegalia, hemihipertrofia, hipoglicemia neonatal, defectos de la pared abdominal, anomalías de la oreja y predisposición al desarrollo de TW (5%) y otras neoplasias. La anomalía genética del BWS se localiza en el cromosoma 11p15, un locus que se denomina WT2, por-

darias como el LOH en 1p (en 10% de casos) y en 16q (20%), así como ganancias en 1q. Las pérdidas en 1p y 16q se asocian a mal pronóstico. Otras alteraciones que también comportan mal pronóstico son la expresión de la telomerasa y TRKB, y mutaciones en la proteína TP53, que se encuentra en un 5% de tumores de Wilms. Las mutaciones en TP53 se han identificado en el 75% de los TW que presentan anaplasia (véase más adelante) y específicamente en las áreas donde los signos histológicos de anaplasia son evidentes. Parece claro, pues, que el desarrollo de anaplasia, que está claramente relacionada con mal pronóstico, depende en gran parte de la adquisición de mutaciones en TP53.

Anatomía patológica. La mayoría de los TW son lesiones únicas pero un 6% son bilaterales (afectan a los 2 riñones) y un 12%, multifocales en un mismo riñón. El TW clásico está compuesto por una proporción variable de 3 tipos celulares (trifásico): el blastema, el estroma, y el epitelial que recapitulan los diferentes estadios del desarrollo renal (Fig. 19.8.3). Sin embargo, no todos los TW son trifásicos; algunos son bifásicos y otros tienen un patrón monofásico. Los TW monofásicos blastematosos suelen ser muy invasivos y, desde el punto de vista histológico, presentan dificultades para distinguirlos de otros tumores embrionarios de la categoría small round blue-cell tumours , como son el tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el linfoma. Igualmente, los TW monofásicos indiferenciados se pueden confundir con sarcomas como el sarcoma de células claras del riñón, el nefroma mesoblástico congénito o el sarcoma sinovial. Los patrones monofásicos epiteliales (raros) pueden ser puramente tubulares o papilares y pueden ser difíciles de distinguir del carcinoma papilar renal. Los TW con mutación de WT1 suelen contener en su histología componentes epiteliales o estromales heterólogos como mucina o epitelio escamoso, músculo esquelético, cartílago, tejido osteoide o grasa. Algunos casos muestran un patrón característico de diferenciación masiva hacia el músculo esquelético y se les conoce como TW rabdomiomatoso o rabdomioblástico. La distinción entre TW con histología favorable o desfavorable se basa en la presencia de signos histológicos nucleares de anaplasia. Ya se anotó que estos cambios morfológicos del núcleo de las células tumo-

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locación específica, t(12;15)(p13;q25) causando la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en el cromosoma 15; y el tumor maligno rabdoide renal caracterizado por la inactivación del gen supresor de tumores HSNF5/INI -1 en el cromosoma 22q dando lugar a una total ausencia en la tinción inmunohistoquímica para la proteína INI-1 que es diagnóstica para esta entidad.

A

B C

Figura 19.8.3. Imagen histológica de un tumor de Wilms trifásico. La zona marcada con A muestra una zona blastémica; B señala túbulos epiteliales; y C una región mesenquimal.

rales se correlacionan con la adquisición de mutaciones en TP53. Los criterios para el diagnóstico de anaplasia incluyen: a) figuras mitóticas multipolares o poliploides; b) tamaños nucleares aumentados al menos 3 veces los de las células circundantes; y c) hipercromasia como reflejo del aumento del contenido de cromatina. La presencia de anaplasia puede ser focal cuando puede delimitarse bien la zona del tumor que contiene los signos de anaplasia y no se encuentra en ninguna región afecta fuera del parénquima renal, o difusa cuando más de dos zonas están afectas, se encuentra fuera del riñón o bien cuando una sola biopsia tomada al azar presenta signos de anaplasia. La presencia de anaplasia se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia y no con la agresividad del tumor. Así, es muy rara en los TW de niños menores de 2 años (estos son tumores que aparecen en los casos asociados a mutaciones de WT1 y con histología predominantemente estromal) y va aumentando hasta un 13% en los TW de niños mayores de 5 años. Curiosamente, la anaplasia es significativamente más frecuente en pacientes de raza negra que en los caucásicos. Otros tumores del riñón que pueden darse en la edad pediátrica, más infrecuentemente, son: el sarcoma de células claras (Clear Cell Sarcoma of the Kidney o CCSK), que es el tumor más frecuente después del TW, con un especial tropismo para metastatizar en el hueso y con un pronóstico más desfavorable; el carcinoma renal (una tercera parte con translocaciones genéticas características que implican el cromosoma Xp11.2 y dan lugar a fusiones del gen TFE3); el nefroma mesoblástico congénito, que es el tumor renal más frecuente en el RN, y que presenta 2 formas histológicas, la variante clásica y la celular, esta última con una trans-

A

Clínica. La forma de presentación más común del TW es una masa abdominal (85%) que, por otra parte, no causa ningún otro síntoma (Fig. 19.8.4). Un tercio de los pacientes con la masa abdominal presentan, además, dolor, anorexia, vómitos, malestar general o alguna combinación de éstos. En general, contrasta la discrepancia entre un tumor grande en el abdomen con el estado general, relativamente bueno, de muchos de estos pacientes con ausencia de dolor. En alguna ocasión puede aparecer fiebre que suele ser irregular y pocas veces elevada. Pueden existir molestias abdominales en forma de dolor sordo, variable, en posible relación con la micción, por compresión de la masa tumoral sobre la vía urinaria. A la exploración física se puede detectar hipertensión arterial en el 25% de los pacientes y anomalías congénitas como aniridia, malformaciones genitourinarias, hemihipertrofia, o signos de sobrecrecimiento en el 13-28% de los niños con TW, dependiendo mucho de si tienen enfermedad uni o bilateral. Un 30% de los pacientes presentan hematuria microscópica y menos del 10% tienen coagulopatía. Se han descrito casos de hipercalcemia tumoral y poliglobulia por estimulación renal de la síntesis de eritropoyetina. Cuando el tumor invade la vena renal izquierda y la vena espermática puede aparecer un varicocele izquierdo. La palpación del abdomen demuestra la localización de la tumoración en la fosa lumbar con tendencia a crecer hacia atrás, ocupando la fosa renal, con cierta movilidad que da lugar al “contacto lumbar”, que sirve para diferenciarlo de la esplenomegalia; también crece hacia arriba y abajo, adoptando una forma redondeada y ovalada. La tumoración rara vez sobrepasa la línea media abdominal. La superficie tumoral es dura, lisa y de bordes redondeados. Ante la sospecha de un TW debe siempre tenerse en cuenta la precaución de realizar la palpación con suavidad, para evitar su rotura, y los exámenes complementarios necesarios, con la mayor rapidez. A veces la enfermedad se manifiesta en forma de abdomen agudo por hemorragia intratumoral, que puede ser espontánea, o provocada por un traumatismo. Evaluación diagnóstica y estadiaje. La mayoría de pacientes con TW pueden evaluarse al diagnóstico con ecografía abdominal y TC con inyección de contraste intravenoso. Las ventajas de la RM (Fig. 19.8.5) con respecto a la TC para la evaluación inicial de los pacientes con TW no están claras. El TW consiste en una masa sólida intrarrenal con una pseudocápsula que causa una distorsión del parénquima renal y el sistema colector de tipo intrínseco. El tumor típicamente crece por extensión directa desplazando las estructuras adyacentes y característicamente no B

Figura 19.8.4. Presentación clínica del tumor de Wilms. A) Abdomen distendido de un paciente. B) Pieza de nefrectomía del paciente A, en el mismo acto operatorio.


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terapia y clasificar a los pacientes en función del pronóstico. Hay que resaltar, sin embargo, que las diferencias en el tiempo quirúrgico en ambos sistemas confunde las comparaciones estadio por estadio en ambos sistemas. Estadio I • NWTSG: el tumor se encuentra confinado en el riñón y se reseca completamente sin afectación de la cápsula renal o de los vasos del seno renal. El tumor no se rompe antes de su extracción. • SIOP: el tumor se encuentra confinado en el riñón. La cápsula puede estar afectada pero su superficie externa está libre de tumor y se reseca completamente. El tumor puede protruir en la pelvis y el uréter pero no los infiltra. Los vasos del seno renal no están invadidos.

Figura 19.8.5. Imagen de RM de un tumor de Wilms derecho. La masa es heterogénea con áreas posiblemente necróticas, con una porción central redondeada, lacunar, homogénea en el interior del tumor. El riñón contralateral es normal y no se observan adenopatías ni lesiones hepáticas.

engloba o eleva la aorta abdominal, a diferencia del neuroblastoma. Puede haber invasión de la vena renal o cava inferior con extensión a veces hasta la aurícula derecha. Raras veces el tumor llega a comprimir el uréter lo que causa entonces una gran dilatación piélica, con hidronefrosis. El patrón de metástasis es característico y cuando están presentes aparecen en los pulmones (85%), hígado, y ganglios linfáticos regionales. En la ecografía, la masa suele ser heterogénea por la presencia habitual de sangre, grasa, necrosis, o calcificación. El examen de la vena cava inferior es imperioso para evaluar la extensión del tumor. En la TC se demuestra la heterogeneidad de la masa y los ganglios linfáticos regionales así como las áreas de calcificación y grasa. La inyección del contraste intravenoso sirve para detectar las metástasis hepáticas y ganglionares, la extensión del tumor en la vena renal o cava inferior, la presencia de un tumor sincrónico contralateral, y la presencia de restos nefrogénicos asociados. La imagen del TW por RM se caracteriza por una baja señal en T1 y alta señal en T2. La RM permite evaluar la presencia de enfermedad multifocal y la permeabilidad de la vena cava (Fig. 19.8.5). La evaluación de los restos nefrogénicos o los casos de nefroblastomatosis generalizada son complejos. La TC y RM son claramente superiores a la ecografía en estos casos. En la TC los restos nefrogénicos aparecen como nódulos con baja atenuación periférica con respecto al parénquima normal. Por RM los nódulos presentan una baja señal tanto en T1 como en T2 (a diferencia del TW). La TC permite estudiar también la presencia de metástasis hepáticas o pulmonares. Para descartar afectación ósea en pacientes con metástasis hematógenas evidentes o con formas histológicas desfavorables, se debe realizar una gammagrafía ósea. Una diferencia fundamental con el neuroblastoma es que las metástasis del TW en médula ósea son excepcionales. Los análisis de sangre en los pacientes con TW suelen mostrar un hemograma normal, salvo en los casos asociados a hemorragia intratumoral, y una función renal generalmente sin alteraciones. Por otra parte, no existen marcadores tumorales para el diagnóstico o seguimiento de posibles recidivas. En el análisis de orina es posible encontrar, incluso sin hematuria macroscópica, algunos hematíes, leucocitos y piocitos; en muy contadas ocasiones, han sido demostradas células tumorales. Estadiaje. El TW se estadia en función de la extensión anatómica sin

consideraciones de tipo biológico o genético. Actualmente se utilizan dos sistemas de estadiaje (y manejo) del TW: uno basado en la cirugía inicial antes de ningún tratamiento con quimioterapia, desarrollado por el National Wilms’ Tumor Study Group (NWTSG) en EE.UU., y el otro basado en la respuesta a la quimioterapia previa a la cirugía, desarrollado por el International Society of Pediatric Oncology (SIOP) en Europa. Ambos sistemas de estadiaje han demostrado su capacidad para estratificar la

Estadio II • NWTSG: el tumor se extiende más allá del riñón pero se puede resecar completamente. Hay extensión regional del tumor bien en el seno renal o la cápsula. Los vasos del parénquima renal o seno renal pueden estar invadidos. El tumor se desparrama durante la biopsia o la extracción pero la diseminación se confina al flanco, sin afectar el peritoneo. No hay evidencia de enfermedad más allá de los márgenes de resección (los ganglios linfáticos regionales biopsiados deben ser microscópicamente negativos). Se efectúa biopsia del tumor antes de la resección quirúrgica. • SIOP: el tumor se extiende más allá del riñón pero se puede resecar completamente (márgenes de resección “libres”). Los vasos del parénquima renal o seno renal pueden estar invadidos así como los ganglios linfáticos y los órganos adyacentes como la vena cava, pero son resecados completamente. Estadio III • NWTSG: después de la intervención quirúrgica queda tumor en el abdomen y su origen no es por diseminación hematógena: a) ganglios linfáticos patológicos en abdomen o pelvis; b) el tumor penetraba a través de la superficie peritoneal; c) implantes tumorales en la superficie peritoneal; d) queda tumor micro o macroscópico en el abdomen después de la cirugía; e) el tumor se considera inoperable por infiltración de órganos vitales; f) el tumor se desparrama más allá del flanco. • SIOP: después de la cirugía queda tumor en el abdomen y su origen no es por diseminación hematógena: a) resección incompleta que se extiende micro o macroscópicamente más allá de los márgenes de resección; b) ganglios linfáticos patológicos en abdomen o pelvis; c) ruptura del tumor antes o durante el acto operatorio; d) el tumor penetraba a través de la superficie peritoneal; e) trombo tumoral presente en los márgenes de resección de los vasos o uréter, transeccionado o resecado en fragmentos; f) el tumor se ha biopsiado quirúrgicamente antes de la quimioterapia preoperatoria. Estadio IV • NWTSG y SIOP: presencia de metástasis hematógenas (pulmón, hígado, hueso, cerebro) o ganglios linfáticos fuera de la cavidad abdómino-pélvica. Estadio V • NWTSG y SIOP: TW bilateral.

Tratamiento El manejo del TW históricamente ha sido diferente en Europa (el grupo SIOP) y en los EE.UU. (el grupo NWTS). Excepto en los pequeños tumores en los que puede iniciarse el tratamiento con la intervención quirúrgica, el grupo europeo ha recomendado en todos los demás estadios una quimioterapia reductora, sin biopsia, antes de la intervención quirúrgica. Una vez practicada la extirpación, se valora el estadio nuevamente y se determina el riesgo asociado al tipo histológico (grado de respuesta a la quimioterapia preoperatoria). Por su parte, el grupo americano ha promovido la práctica de la intervención quirúrgica o la biopsia al diagnóstico pues considera imperativa la obtención del diagnóstico histológico y del estadiaje.

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La estrategia SIOP se ha fundamentado históricamente en: 1) evitar el riesgo quirúrgico de la nefrectomía inmediata al diagnóstico pues los tumores a menudo son grandes en su presentación; y 2) disminuir las posibilidades de diseminar el tumor en la zona del flanco por la biopsia. La estrategia SIOP es controvertida pues pacientes con imágenes típicas y características clínicas sugestivas de TW se tratan con quimioterapia sin confirmación histológica. Los resultados de las series SIOP demuestran que un 1% de casos tratados tienen patologías no cancerosas y un 12% tienen otras neoplasias. Por otra parte, los estudios más recientes demuestran que la biopsia percutánea con aguja fina no afecta al estadiaje del tumor ni al tratamiento. La ventaja más importante de la estrategia SIOP ha sido que la quimioterapia preoperatoria reduce efectivamente el volumen del tumor en la mayoría de los casos, diminuyendo las posibilidades de rotura del tumor y diseminación y, además, bajando el estadiaje postoperatorio. Así, en los estudios SIOP más recientes, menos pacientes recibieron radioterapia local en el flanco comparado con el último estudio del NWTS-5. La segunda ventaja de la estrategia SIOP ha sido comprobar que la respuesta a la quimioterapia preoperatoria constituye un factor pronóstico significativo. Otra diferencia notable entre los grupos NWTSG y SIOP ha sido el tratamiento de las metástasis pulmonares. En el último estudio del NWTSG los casos con imágenes nodulares compatibles con metástasis, pero visibles sólo en la TC, se trataron con radioterapia pulmonar. La supervivencia de estos pacientes en el NWTS-4 fue del 81%. En los estudios SIOP, sólo se valoraban como metástasis pulmonares las lesiones pulmonares visibles en la radiografía simple de tórax. Si las lesiones pulmonares desaparecían completamente con la quimioterapia, o se resecaban quirúrgicamente, los pacientes no recibían radioterapia pulmonar. Así, la supervivencia a los 4 años reportada para estos pacientes en el estudio SIOP más reciente fue del 83%. Estos resultados ponen en cuestión la necesidad de radioterapia pulmonar en los casos con buena respuesta a la quimioterapia. A pesar de las divergencias históricas, no existen diferencias significativas en los resultados entre ambos grupos y hoy en día también el grupo SIOP promueve en todos los casos la biopsia al diagnóstico.

Cirugía. La exéresis del tumor deberá ser practicada en todos los casos. El tratamiento quirúrgico de elección es la nefrectomía completa (Fig. 19.8.4). Las nefrectomías parciales están indicadas en menos del 5% de los casos, incluso después de la reducción del tamaño tumoral con quimioterapia preoperatoria, pues la mayoría de los TW son muy grandes o localizados de forma central. Técnicamente se recomienda un abordaje transperitoneal para permitir una exposición adecuada para realizar el estadiaje quirúrgico local. Ello incluye la movilización e inspección del riñón contralateral para excluir enfermedad bilateral, antes de realizar la nefrectomía. Permite, además, la inspección de los ganglios linfáticos regionales y del hilio renal que deben siempre biopsiarse cuando aparezcan sospechosos pues constituyen un elemento clave para el estadiaje. La resección del tumor infiltrando parcialmente órganos como pueden ser el diafragma, hígado, o el músculo psoas debe realizarse si se consigue una resección completa con poca morbilidad. Ello permite convertir un estadio III en estadio II, si los márgenes están libres, con la consiguiente reducción de la terapia citotóxica. La extensión del tumor en la vena renal o cava inferior próxima al riñón puede resecarse habitualmente en bloque con el riñón. La resección de la cava inferior hasta el hilio hepático o la aurícula derecha incrementa notablemente la morbilidad quirúrgica y no debería hacerse en el mismo procedimiento inicial. En estos casos la quimioterapia preoperatoria disminuye el tamaño y extensión del tumor y el trombo tumoral, sin que aumente su adherencia a la pared vascular, facilitando la resección quirúrgica. Tratamiento citotóxico (quimioterapia y radioterapia). Tres fármacos han demostrado efectividad en el tratamiento del TW: la actinomicina-D, la vincristina y la doxorubicina. La combinación de estos tres fármacos, la duración del tratamiento y la manera de administrarlas se han refinado para maximizar la supervivencia de los pacientes a la vez

que se han reducido los efectos secundarios agudos y a largo término. Otros cuatro quimioterápicos se utilizan en pacientes de alto riesgo, que recaen o no responden inicialmente a la combinación de actinomicina-D, vincristina y doxorubicina, son la ciclofosfamida, la ifosfamida, el carboplatino y el etopósido. En el caso de aplicar el protocolo SIOP, la quimioterapia prequirúrgica consiste en actinomicina D y vincristina semanales, durante 4 semanas. Después de la cirugía, el tratamiento citotóxico oscila desde finalizar el tratamiento en caso de estadio I postquirúrgico con bajo riesgo, a pautas de tiempo variables (de 4 a 34 semanas) según los estadios y riesgos histológicos, con vincristina y actinomicina D asociadas o no a adriamicina, etopósido, ciclofosfamida y carboplatino. Cuando persisten restos tumorales o la histología es desfavorable, se añade radioterapia en el lecho tumoral. La radioterapia continúa siendo importante en el tratamiento del TW. Los protocolos estándar de radioterapia incluyen la irradiación del flanco abdominal con 10,8 Gy en seis fracciones para los estadios III con histología favorable y estadios II-III con anaplasia difusa. La radioterapia pulmonar se administra si tras el primer ciclo de quimioterapia postquirúrgica siguen visibles las metástasis. Los enfermos con estadio IV (metástasis hematógenas) reciben pautas de quimioterapia más prolongadas y agresivas. En algún caso de metástasis pulmonar localizada, en uno o ambos pulmones, es posible la exéresis quirúrgica, conservando al máximo el tejido pulmonar sano. La enfermedad refractaria y las recidivas se tratan combinando cirugía, radioterapia y quimioterapia. Combinaciones de quimioterápicos como ICE (ifosfamida, carboplatino, y etopósido) han conseguido mejorar la supervivencia después de recaídas de manera significativa hasta niveles del 50-60%. En los pacientes que responden a la quimioterapia de rescate, es posible emplear tratamientos de consolidación con autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Alrededor del 6% de los pacientes con TW se presentan al diagnóstico con tumores simultáneos (sincrónicos) en los dos riñones. Aunque más del 70% sobreviven, estos niños tienen un gran riesgo para desarrollar fallo renal terminal. Este riesgo ha hecho que las pautas de manejo del estadio V de Wilms recomienden un estadiaje bilateral, cada riñón por separado, sin resección quirúrgica inicial, seguido de quimioterapia para reducir el tamaño de los tumores y así facilitar procedimientos quirúrgicos que puedan ser más conservadores dejando el parénquima renal sano. El tratamiento se hace en función del estadio local de cada riñón y de la histología. Después de 6-8 semanas de quimioterapia se reevalúa al paciente y la posibilidad de resección quirúrgica conservadora. En algunos casos un procedimiento de second-look puede estar indicado para evaluar la posibilidad de resecar el tumor, preservando el tejido renal. Más quimioterapia o radioterapia puede ser necesaria pero, en general, la cirugía definitiva debería realizarse no más allá de las semanas 12-16 del diagnóstico para evitar la aparición de resistencias. Las supervivencias alcanzadas son iguales o superiores al 80% (95% para el estadio I y 80% para el estadio IV). Para los pacientes con anaplasia, sin embargo, los estudios más recientes, como el NWTS-5, muestran una supervivencia a los 4 años para los pacientes con anaplasia difusa del 55% y para la anaplasia focal, del 75%. Los pacientes con estadios II, III, y IV con anaplasia y nefrectomía inmediata tuvieron una supervivencia del 82, 68 y 37%, respectivamente.

Secuelas A medida que más niños con TW se curan, aparecen nuevos datos en relación a las secuelas directa o indirectamente relacionadas con la terapia. El tipo de secuelas depende de la edad y el sexo, el tipo de cirugía practicada, los quimioterápicos utilizados y la radioterapia. Los órganos de mayor riesgo incluyen los riñones, el corazón y las gónadas. La causa más frecuente de fallo renal es la nefrectomía bilateral, y la segunda el daño inducido por la radioterapia y las complicaciones quirúrgicas. La frecuencia de fallo renal en los casos de TW bilateral ha evolucionado desde el 16% en la década de los 1980 hasta el 3-8% en el estudio NWTS-4 en los 1990. El fallo cardiaco congestivo es una complicación conocida de la administración de antraciclínicos (adriamicina) y el riesgo se incrementa con la administración concomitante de radiotera-


pia pulmonar. Consecuentemente, los pacientes con TW que reciben adriamicina deben ser monitorizados a largo término. La función pulmonar puede afectarse, asimismo, en aquellos pacientes que reciben radioterapia pulmonar, sobre todo cuando se trata de forma bilateral. En estos pacientes, la capacidad pulmonar total puede reducirse hasta en un 50-70%. La función gonadal puede afectase en las niñas que reciben radioterapia abdominal por TW. Los estudios del NWTSG han demostrado que estas mujeres están en mayor riesgo de padecer abortos o embarazos complicados. Finalmente algunos de los niños tratados por TW están en especial riesgo para desarrollar segundas neoplasias, ya sea por el efecto carcinogénico del tratamiento recibido o bien como resultado de una predisposición hereditaria a desarrollar tumores. La incidencia acumulada de segundas neoplasias en los estudios más recientes del NWTSG son del 1,6% a los 15 años. La mayoría de estos tumores aparecen en zonas previamente irradiadas. El mayor factor de riesgo es la radioterapia, aunque los pacientes que sólo recibieron vincristina y actinomicina también tienen un riesgo más elevado cuando se les compara con la población sana.

OTROS TUMORES RENALES Sarcoma de células claras del riñón (clear cell sarcoma of the kidney o CCSK). Es el tumor renal más frecuente después del TW, y representa un 5% de las neoplasias renales infantiles. Tiene un especial tropismo para metastatizar en el hueso (50% de los metastásicos) pero también en sistema nervioso central. Su pico de incidencia es entre 1-4 años, predominantemente afectando a varones, y su forma de presentación más común es la masa abdominal. No se han reportado casos de afectación bilateral. El pronóstico es más desfavorable que el TW y el tratamiento habitualmente consiste en los regímenes diseñados para el TW de alto riesgo. Carcinoma renal. Supone un 2-5% de todos los tumores renales pediátricos, siendo la neoplasia renal más frecuente en el adulto. La media de edad al debut es entre los 9 y 15 años, claramente mayores que el TW. Los pacientes suelen presentar con hematuria, dolor, y una masa palpable, aunque algunos pueden ser asintomáticos, una presentación similar al adulto. Las metástasis al diagnóstico se detectan en un 20% de los casos, habitualmente en los pulmones, hueso, hígado, o cerebro. Las presentaciones bilaterales y las presentaciones en niños pueden asociarse a síndromes predisponentes como la enfermedad de von Hippel-Lindau, el carcinoma renal papilar hereditario, el oncocitoma familiar asociado con el síndrome Birt-Hogg-Dubey y el carcinoma renal hereditario. En el carcinoma renal, una tercera parte de los tumores tienen translocaciones genéticas características que implican el cromosoma Xp11.2 y dan lugar a fusiones del gen TFE3. La supervivencia de los pacientes con carcinoma renal depende en gran medida de la posibilidad de realizar o no una nefrectomía radical, con una supervivencia global del 64-87%. A los 5 años, la supervivencia para el estadio I es del 90%, 50-80% para estadios II-III, y menos del 10% para la enfermedad metastásica o estadio IV. Nefroma mesoblástico congénito (tumor de Bolande). Es el tumor renal más frecuente en el RN, y tiene un comportamiento, en general,

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benigno. Existen 2 formas histológicas, la variante clásica y la forma celular, esta última con una translocación específica, la t(12;15)(p13;q25) que causa la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en el cromosoma 15. El tratamiento es, principalmente, quirúrgico y debe ser radical para evitar posibles recidivas.

Tumor teratoide-rabdoide maligno del riñón. Representa un 2% de los tumores renales del niño y es el más agresivo de todos ellos. Afecta predominantemente a niños menores de un año. El tumor maligno rabdoide está caracterizado por la inactivación del gen supresor de tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una total ausencia de expresión en la tinción inmunohistoquímica para la proteína INI-1 que es diagnóstica para esta entidad. Debe descartarse en estos casos una alteración constitucional del gen HSNF5/INI-1 , que predispone a la aparición de la neoplasia, tanto en el riñón como en otros órganos, principalmente el sistema nervioso central. El tratamiento debe ser radical, combinando cirugía, radioterapia y quimioterapia, a pesar de lo cual la supervivencia no supera el 25% a los 4 años. Incluso los casos con resección quirúrgica completa y ganglios linfáticos negativos tienen una supervivencia sólo del 50% con los tratamientos derivados de protocolos de TW. Recientemente se han diseñado protocolos específicos para tumores rabdoides con más intensidad de agentes alquilantes y antraciclinas, y parece que consiguen mejores respuestas iniciales. Tumores benignos. Aunque raros, pueden presentarse en el riñón en desarrollo. Debe recordarse, entre otros, el quiste hidatídico, el hamartoma fibromatoso, el angiolipoma, el hemangioma, el adenoma, el teratoma y las malformaciones quísticas renales.

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19.9

Tumores neuroblásticos J. Mora

lógicamente favorable que se desarrolla en los lactantes pequeños y un grupo biológicamente desfavorable que ocurre en niños mayores. El primer grupo raramente evoluciona al segundo y por lo tanto, el origen de ambos tipos es biológicamente distinto. Por todo ello, el screening sistemático de tumores neuroblásticos en la población infantil ha sido abandonado.

ETIOPATOGENIA Son los tumores más frecuentes en los 2 primeros años de la vida y, La influencia de agentes ambientales conocidos en la etiología de después de los tumores del sistema nervioso central, los tumores sóli- estos tumores es muy baja. Se han descrito casos de tumores neuroblásdos más frecuentes del niño. En conjunto, representan el 8-10% de los ticos asociados a otros trastornos del desarrollo de la cresta neural como tumores pediátricos. Su incidencia estimada es de 1 por cada 7.000 RN neurofibromatosis o enfermedad de Hirschsprung, lo que sugiere un defecto vivos lo que supone que en Estados Unidos se diagnostican alrededor de genético común. En efecto, muy recientemente se han descrito muta700 nuevos casos al año y en España unos 50. Esta incidencia se ha demos- ciones en el gen Phox2b en casos de tumores neuroblásticos con agregatrado inexacta en los últimos años debido al mayor número de casos diag- ción familiar. Las mutaciones del gen Phox2b son la causa del síndrome nosticados, bien por screening neonatal o bien por la mayor capacidad de de hipoventilación central congénita o síndrome de Ondina , un trastorno detección de los sistemas de ultrasonido prenatal. Los tumores neuroblás- relacionado con la agenesia/malformación del sistema reticular ascenticos son tumores embrionarios y la edad media al diagnóstico es de 2 dente en el tronco cerebral. En un pequeño porcentaje de tumores neuroaños, si bien el 90% se diagnostican antes de los 5 años. blásticos esporádicos se han demostrado mutaciones del gen Phox2b . Los tumores neuroblásticos reproducen el desarrollo de las células En un 2-5% de pacientes se demuestra una predisposición familiar del sistema nervioso simpático durante su formación y estudios in vitro para el desarrollo de esta enfermedad con un patrón de transmisión AD. e in vivo han demostrado que su origen esta relacionado con un bloqueo La agregación familiar de casos de tumores neuroblásticos y la presentaen el proceso de diferenciación. El sistema nervioso simpático se origina ción multifocal de tumores en un mismo paciente fueron las bases para a partir de células multipotenciales (stem cells) procedentes de la cresta que Alfred Knudson en 1972 emitiera la teoría de la doble lesión genéneural capaces de diferenciarse y dar lugar a múltiples líneas celulares. tica en una misma célula para su transformación maligna. Según esta teoLas stem cells de la cresta neural migran ventralmente para formar una ría, la deleción o mutación de los dos alelos de un gen supresor del procolumna longitudinal paralela a la aorta dorsal fetal y dar lugar a la cadena ceso de transformación tumoral permitiría la malignización celular. En simpática paravertebral, así como la médula de la glándula suprarrenal y los casos esporádicos, ambas mutaciones son eventos postcigóticos mienel conjunto del tejido paraganglionar, órganos simpáticos abundantes tras que en los casos familiares el primer alelo mutado se hereda en la durante el periodo embrionario. El paraganglio más grande se encuen- línea germinal. Por este motivo los casos de presentación familiar tienen tra en la región preaórtica a nivel renal y es conocido como el órgano un desarrollo más precoz (edad media de presentación a los 9 meses) y de Zuckerkandl. con mayor probabilidad desarrollan un mayor número de tumores, son La médula suprarrenal y los paraganglios son ganglios simpáticos multifocales. La hipótesis del doble ‘hit” ha sido corroborada a nivel moleespecializados en la síntesis y liberación de catecolaminas. En la médula cular con la demostración de la existencia de genes supresores de tumoadrenal fetal las células neuroblásticas simpáticas inmaduras forman nidos res. En los tumores neuroblásticos se han encontrado muy pocos genes que son abundantes y fisiológicos hasta la semana 24 de gestación. La con demostrada acción supresora del proceso tumoral como EMP3 en diferenciación de los neuroblastos en células neuroendocrinas ocurre en la región cromosómica 19q13 (véase más adelante). Los estudios de genélos nódulos por la acción paracrina de los glucocorticoides y a estas célu- tica molecular realizados en casos de agregación familiar han demostrado las, que se tiñen con sales de cromo, se las denomina células cromafines. una región en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12-13) como responDespués del proceso de diferenciación y maduración, los nódulos neuro- sable de la predisposición genética en estas familias. Hasta el momento, blásticos desaparecen de forma progresiva. Ocasionalmente, sin embargo, sin embargo, no se ha identificado el gen/es implicado en esta región. algunos nódulos permanecen hasta el nacimiento y algunos autores los han considerado como neuroblastomas in situ o neuroblastomas micros- ANATOMÍA PATOLÓGICA cópicos. La incidencia de este fenómeno en autopsias de lactantes se ha fijado en 1 de cada 200 recién nacidos, una incidencia 50 veces supeMorfológicamente los tumores neuroblásticos se clasifican en 4 grurior a la de los tumores neuroblásticos clínicamente aparentes. La posi- pos: neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, gangliobilidad de que algunas de estas lesiones puedan desaparecer o madurar neuroblastoma nodular o compuesto (Fig. 19.9.1). espontáneamente y ser clínicamente asintomáticas ha sido confirmada Neuroblastoma (NB). Está compuesto por células neuroblásticas forpor los programas de screening neonatal. La detección sistemática en lactantes a los 3, 6 y 12 meses de vida de mando nidos, grupos o lóbulos separados por septos fibrovasculares en niveles de catecolaminas elevados en orina fue llevada a cabo inicialmente en Japón y, posteriormente, en Francia, Alemania, Quebec y NorA B teamérica en los años 1980 y 1990. La teoría detrás de la cual se sustentaron tales programas suponía que los tumores más agresivos, biológicamente desfavorables, evolucionaban a partir de las formas localizadas, más benignas, que habitualmente aparecen en los lactantes más pequeños. Si así fuera, la detección precoz de los tumores en estadios precoces supondría una mejora en la supervivencia de los pacientes. Estos programas de criba dieron como resultado un aumento notable en la incidencia de casos de neuroblastoma de biología favorable y bajo riesgo (no metastásicos, formas de regresión espontánea, etc.) y de la morbimortalidad asociada a la intervención terapéutica de estos casos, en muchas ocasionas innecesaria. El aumento en la detección de nuevos casos, sin embargo, no se acompañó de una disminución del número de tumores en niños por encima del año de edad, ni de tumores de alto riesgo o metastásicos, que era el objetivo principal del programa. Estos estudios demos- Figura 19.9.1. Anatomía patológica. A) Zona rica en neuroblastos, el componente traron la alta frecuencia de involución espontánea de estos tumores así principal del neuroblastoma. B) Zona predominante de estroma tipo Schwann, como la existencia de 2 grupos claramente diferenciados: un grupo bio- componente predominante en el ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma.

Tumores neuroblásticos

Cuadro 19.9.1. Clasificación histológica internacional (INPC)

Cuadro 19.9.2. Alteraciones biológicas con significado pronóstico

Edad

Parámetro biológico

Histología favorable

Cualquiera Ganglioneuroma Ganglioneuroblastoma < 1,5 años NB con MKI bajo o intermedio

Histología desfavorable Ganglioneuroblastoma nodular Neuroblastoma indiferenciado NB pobremente con MKI alto

1,5-5 años NB con diferenciación y MKI bajo NB pobremente con cualquier MKI alto NB con diferenciación con MKI alto > 5 años Neuroblastoma con cualquier MKI

los que pueden detectarse algunas células estromales de soporte tipo Schwann. El NB se subdivide en indiferenciado, pobremente diferenciado o en diferenciación en función del grado de diferenciación neuronal de las células neuroblásticas. Por definición el componente estromal tipo Schwann en el NB comprende menos del 50% del tejido tumoral. El NB indiferenciado está compuesto por células neuroblásticas sin neuropilo identificable ni formación de rosetas. Las células tumorales son pequeñas, inmaduras, y no tienen un citoplasma apreciable. Los núcleos son redondos, de una apariencia descrita como en “sal y pimienta”, y pueden contener varios nucleolos. El patrón inmunohistoquímico de estos tumores indiferenciados es compatible con un origen en el sistema nervioso simpático ganglionar inmaduro (neuronal) con positividad para HASH1, dHAND, Bcl-2, HNK-1 y NSE. La presencia de neuropilo o de rosetas en menos del 5% de las células neuroblásticas clasifica el tumor como pobremente diferenciado. Abundante neuropilo en más del 5% de las células con diferenciación neuronal, cualifica el tumor como NB en diferenciación. Los tumores que presentan diferenciación habitualmente aparecen en lactantes pequeños, son de origen extraadrenal y tienen una arquitectura lobular en la que las células tumorales en proceso de diferenciación pueden identificarse fácilmente. En estos tumores los marcadores de célula cromafín extraadrenal como IGF-2, cromograninas, TrkA y C y sinaptofisina se expresan intensamente.

Ganglioneuroblastoma (GNB). Contiene focos de células neuroblásticas en proceso de diferenciación distribuidos en un magma de tejido ganglioneuromatoso que ocupa más del 50% del tejido tumoral. El componente neuroblástico de los GNB expresa marcadores que evidencian un desarrollo neuronal-ganglionar avanzado como Bcl-2, neurofilamentos, NP-Y y GAP-43. Ganglioneuroma (GN). Está compuesto predominantemente por estroma de tipo Schwann maduro y células ganglionares habitualmente rodeadas por células satélite. Las células de Schwann maduras representan el componente dominante del tumor y característicamente forman múltiples fascículos recubiertos por células perineurales. Los GN muy raramente muestran características neuroendocrinas y habitualmente se presentan después de los 4 años de edad. Todo ello sugiere que los GN aparecen a partir de neuronas simpáticas ganglionares o neuronas medulares adrenales. GNB nodular. Está compuesto por uno o más nódulos neuroblastomatosos (pobres en estroma) coexistiendo con un tumor predominantemente GNB o GN. Estos nódulos se han asociado a la presencia de distintas clonas biológicas, aunque esto está aún por demostrar. En 1999 se adoptó la clasificación histológica internacional del neuroblastoma (INPC) siguiendo el método de Shimada , basado en el proceso biológico de maduración ligado a la edad (Cuadro 19.9.1). Los tumores de histología favorable comprenden un amplio espectro de casos en el que se incluyen pacientes menores de un año y medio de edad aunque tengan NB pobremente diferenciados, pacientes menores de 5 años de edad con NB con signos de diferenciación o GNB o GN. Todos los tumores en el grupo favorable deben presentar un índice de proliferación (MKI: mitosis/cariorexis) bajo para los menores de 5 años o intermedio para los pacientes menores de 1,5 años. La INPC ha demostrado capacidad pronóstica en algunas series, pero no en todos los estudios.

Alteraciones de la célula tumoral 1. Proto-oncogén N-Myc 2. Región cromosómica 17 q 3. Región cromosómica 1p36 4. Región cromosómica 11q23 5. Región cromosómica 19q13 6. Contenido de ADN (ploidía) 7. Expresión de TrkA, B o C 8. Telomerasa

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Significado pronóstico adverso

9. CD44

Amplificación de más de 10 copias Ganancia Pérdida alélica Pérdida alélica Hipermetilación del gen EMP3 Diploidía o tetraploidía Baja expresión de A y C, alta expresión de B Sobreexpresión del gen y aumento de actividad de la enzima Baja expresión de la proteína en membrana

Marcadores bioquímicos 1. LDH en suero 2. Enolasa neuronal específica sérica 3. Ferritina sérica 4. Índice VMA/HVA en orina de 24 h

> 1.500 UI/L > 100 ng/mL > 142 ng/mL <1

Figura 19.9.2. Cariotipo de un neuroblastoma diploide y N-myc amplificado en el que se demuestra la pérdida en las regiones cromosómicas de 1p36 y 16p.

BIOLOGÍA MOLECULAR Los tumores neuroblásticos presentan numerosas alteraciones biológicas, algunas capaces de definir subgrupos biológicamente relevantes. Algunas de estas alteraciones, además, se correlacionan con el pronóstico (Cuadro 19.9.2).

Contenido de ADN. La mayoría de los tumores neuroblásticos de pronóstico favorable y no metastásico tienen un cariotipo hiperploide, cuasi-triploide, a diferencia de los tumores de mal pronóstico que tienen un cariotipo cuasi-diploide (Fig. 19.9.2). Puesto que la obtención del cariotipo es una técnica laboriosa y con poco rendimiento en los tumores sólidos, la medida del contenido global de ADN por citometría de flujo porque correlaciona bien con el cariotipo, se ha establecido como la técnica estándar para la cuantificación de la ploidía. La ploidía se ha establecido como un criterio pronóstico en los pacientes menores de 2 años de edad y, en general, en los pacientes con tumores no metastásicos. Amplificación del gen MycN y del locus 2p24. Alrededor de un 22% de los tumores neuroblásticos tienen unas anomalías citogenéticas relacionadas con la amplificación génica: los cuerpos cromatínicos citoplasmáticos en forma de “donut” (double-minute o DMs) y las regiones cromosómicas de tinción homogénea (HSR). La región génica amplificada en el brazo corto del cromosoma 2 incluye varios genes pero, en todos los casos, el oncogén N-myc. La proteína codificada por el gen N-myc

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es un factor de transcripción que, cuando se sobreexpresa, determina un aumento en la capacidad de proliferación y mantiene a la célula en un estado de indiferenciación propio del periodo fetal. La amplificación de N-myc es una característica estable de los tumores y no evoluciona con la progresión de la enfermedad. Es decir, si un tumor al diagnóstico no tiene amplificación de N-myc, tampoco la desarrollará durante su evolución aunque la enfermedad sea progresivamente letal. Todos los tumores con amplificación del oncogén N-myc tienen pérdida alélica en la región cromosómica 1p (véase siguiente). La amplificación del oncogén N-myc es más frecuente en los tumores metastásicos pero se asocia con mal pronóstico en todos los subgrupos de tumores neuroblásticos.

Pérdida alélica en 1p. La deleción de parte del brazo corto del cromosoma 1 es una anomalía frecuente en los estudios citogenéticos de neuroblastoma, pero también de otros muchos tipos de cáncer. La deleción de la región 1p36 es más común en los tumores metastásicos pero se ha demostrado en todos los subgrupos biológicos. No hay aún acuerdo sobre el número de genes involucrados ni siquiera si son varias las regiones implicadas en la pérdida de 1p36. Estudios exhaustivos de la región no han podido aún delimitar la zona a un solo gen, a pesar del conocimiento cada día más preciso de la secuencia del genoma. La búsqueda de mutaciones en el alelo restante en los tumores con deleción de 1p36 es la técnica clásica para la demostración de que un gen posee las características de gen supresor de tumores. Esta búsqueda en 1p36 en neuroblastoma ha sido infructuosa. Recientemente, sin embargo, se ha demostrado cómo la mera haploinsuficiencia de un gen de la región, el gen cdc42, en los tumores N-myc amplificados, contribuye al proceso de tumorigénesis sin mutaciones o alteraciones en el alelo restante. La deleción de 1p36 se correlaciona con la amplificación de N-myc y, por tanto, su valor pronóstico independiente es muy dudoso. En los tumores N-myc no amplificados la deleción de 1p36 no aporta información pronóstica en cuanto a la supervivencia. Trisomía para 17q. La trisomía del brazo largo del cromosoma 17 quizás es la anomalía citogenética más frecuente en los tumores neuroblásticos, afectando a más de la mitad de todos los tumores. Además de la ganancia de todo el cromosoma 17 propio de los tumores triploides de bajo riesgo, existen ganancias aisladas de 17q y ganancias de esta región secundaria a translocaciones desiguales entre 17q y otros cromosomas, más frecuentemente el cromosoma 1. La región amplificada abarca desde 17q22 hasta el telómero (17q22-qter). La amplificación cromosómica de esta región sugiere la existencia de ventajas en la supervivencia de la célula tumoral por el incremento de la cantidad de uno o más genes ( gene dosage effect ) presentes en esa región. En esta región cromosómica se encuentran numerosos genes importantes en cáncer, no en vano esta región también se halla amplificada en muchos tipos de tumores, incluyendo el gen survivina, un inhibidor del proceso de apoptosis que se encuentra sobreexpresado en la mayoría de las células neoplásicas. Pérdida alélica en otras regiones. La deleción de la región 11q23 se ha encontrado en un porcentaje significativo de tumores neuroblásticos. La pérdida de 11q23 se correlaciona con pérdidas en 14q23-32 e inversamente con la pérdida en 1p36 y, por lo tanto, con la amplificación de N-myc. La deleción de la región 19q23 se ha correlacionado con la supervivencia de los pacientes con tumores no metastásicos (locorregionales) confiriéndoles un mal pronóstico (Fig. 19.9.3). En esta región recientemente se ha demostrado la presencia del gen EMP3, el cual se encuentra delecionado e hipermetilado (silenciado) en los tumores neuroblásticos. La doble pérdida de EMP3 potencia el crecimiento de los tumores neuroblásticos en modelos animales. Estos estudios sugieren que EMP3 se comporta como un gen supresor de tumores. Expresión de receptores para neurotrofinas. Las vías metabólicas dependientes de los receptores neurotróficos son importantes para el desarrollo y maduración normales de las células del sistema nervioso periférico en formación. Los factores neurotróficos incluyen el factor de crecimiento neural (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y las neurotrofinas 3 (NT3) y 4 (NT4). Estos factores ejercen su acción a

Figura 19.9.3. Electroferograma mostrando una pérdida de heterocigosidad en la región cromosómica 19q13 mediante la técnica de microsatélites. N: tejido normal del mismo paciente; T1-3: distintas muestras de tumor del paciente a lo largo de la evolución.

través de su unión con los receptores tipo tirosín quinasa TrkA, B y C. La elevada expresión de TrkA en los tumores neuroblásticos se encuentra más frecuentemente en los casos de presentación más precoz, locorregional y sin amplificación de Myc-N por lo que conlleva un pronóstico favorable. Contrariamente, la sobreexpresión de TrkB en los tumores neuroblásticos se correlaciona con la amplificación de Myc-N y, globalmente, con un pronóstico adverso.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Los tumores neuroblásticos se originan, en la mayor parte de los casos, en el retroperitoneo, bien en la glándula suprarrenal (44% de todos los casos), o bien en los ganglios paraespinales (22%). Otras regiones menos frecuentes son el mediastino posterior (15%), la pelvis (5%) o el cuello (< 5%). Los tumores paraespinales tienen tendencia a crecer a través del foramen intervertebral y presentarse con signos de compresión medular. A estos tumores se les denomina en “reloj de arena” por su apariencia en la imagen. Raramente los tumores neuroblásticos aparecen sin un lugar de origen identificable.

Metástasis. Dos tercios de todos los tumores neuroblásticos al diagnóstico presentan metástasis a distancia en huesos, médula ósea, ganglios linfáticos, hígado o tejido subcutáneo. El patrón de metástasis es característico de estos tumores, siendo excepcionales las metástasis en el sistema nervioso central o en pulmón, a diferencia de la mayoría de los otros tumores del desarrollo. Las lesiones metastásicas en el hueso cortical de la calota o las metástasis implantadas en la duramadre pueden causar hipertensión endocraneal. Las metástasis del hueso esfenoidal o la invasión del tejido retrobulbar causan una proptosis equimótica característica conocida como racoon eyes o facies de oso panda (Fig. 19.9.4). Las metástasis en hígado y tejidos subcutáneos son características del neuroblastoma del RN y lactante pequeño. Una gran hepatomegalia con un tumor en la fosa renal en un lactante pequeño se conoce clásicamente como síndrome de Pepper . En estos casos el tamaño del hígado puede ser enorme y comprometer la función respiratoria por compresión. Las formas subcutáneas con nódulos múltiples se conocían como neuroblastoma tipo Smith. El hallazgo de un síndrome de Horner (miosis, ptosis palpebral y enoftalmos) o de heterocromía del iris son signos asociados a los neuroblastomas cervicales.


Figura 19.9.4. Imagen de hematoma en gafas, racoon eyes o facies de oso panda característica de la invasión medular del hueso esfenoides y de la base de cráneo por neuroblastoma.

Sintomatología. Un tercio de todos los tumores neuroblásticos son localizados con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales. Estos tumores no metastatizan a distancia aun dejados a su evolución espontánea. Estos casos pueden ser asintomáticos y detectados de forma fortuita o bien pueden dar lugar a síntomas por compresión de estructuras adyacentes. Los pacientes con tumores neuroblásticos metastásicos suelen presentar al diagnóstico síntomas generales como dolor, fiebre y, sobre todo, afectación del estado general con astenia y palidez. Los tumores locorregionales bien diferenciados (GNB) pueden, ocasionalmente, causar síntomas no relacionados directamente por el efecto de masa del tumor sino relacionados con la secreción paracrina tumoral de sustancias como el péptido vasointestinal –VIP–, dando lugar a diarrea acuosa, o la inducción de una reacción autoinmune que puede presentarse como una ataxia cerebelosa o un síndrome de opsoclonus-mioclonus (síndrome de Kinsbourne ). Este último se caracteriza por movimientos multidireccionales rápidos de los ojos (opsoclono), mioclonías y a taxia del tronco. En la patogenia de esta asociación se ha especulado con un mecanismo inmunológico en el que las células neuroblásticas tumorales, las cuales expresan proteínas que normalmente están restringidas a las neuronas y, por ello, protegidas del contacto con el sistema inmune, podrían convertirse en dianas de las células T citotóxicas. Presumiblemente la población de linfocitos B en los folículos linfoides intratumorales produciría anticuerpos contra las células neuroblásticas y también contra las neuronas. En pacientes afectos de OMA se detectan autoanticuerpos antineuronales, antineurofilamento y anti-Hu lo que da firme soporte a la hipótesis sobre la inmunopatogenia del síndrome. Los niveles elevados de catecolaminas pueden causar hipertensión, aunque las crisis hipertensivas son muy raras en los tumores neuroblásticos. Ello es debido a la inmadurez de los sistemas de almacenaje y procesamiento de catecolaminas en las células neuroblásticas, comparados con las células maduras del sistema catecolaminérgico, que da origen a tumores diferenciados como el feocromocitoma o el paraganglioma. Por todo lo expuesto anteriormente, el diagnóstico clínico diferencial de los tumores neuroblásticos incluye la artritis reumatoide juvenil, la leucemia, las enfermedades que cursan con malabsorción intestinal, los trastornos neurológicos primarios y el síndrome del niño apaleado.

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evolución es más indolente comparados con la de los niños entre 1,5 y 5 años de edad. El estudio de extensión de la enfermedad requiere del uso de multitud de pruebas complementarias dada la extraordinaria variedad de formas en las que estos tumores se presentan y los órganos que afecta. Los estudios de imagen iniciales utilizados en pacientes diagnosticados de tumores neuroblásticos incluyen la radiografía simple de tórax por sospecha de neumonía, la radiología simple del esqueleto para estudios de cojera o dolor y la ecografía abdominal para la evaluación de una masa abdominal palpable así como la RM para la evaluación de un déficit neurológico agudo. La radiografía de tórax puede revelar una masa paravertebral en el mediastino posterior, algunas veces con calcificaciones en su interior o bien una rarefacción en las vértebras o costillas. La radiografía del esqueleto puede mostrar lesiones líticas o rarefacciones difíciles de evidenciar. La ecografía abdominal puede mostrar una masa retroperitoneal o de localización paravertebral así como lesiones hepáticas. La RM espinal puede mostrar enfermedad epidural con compresión medular secundaria (Fig. 19.9.5). La TC ha sido fundamental en la valoración de un paciente con sos pecha de tumor neuroblástico durante muchos años. Es útil para estable-

cer los márgenes del tumor primario y para la detección de ganglios linfáticos afectos contiguos o a distancia, datos estos de gran relevancia para la cirugía y el estadiaje. La TC es obligada para la evaluación del tumor primario y de las cavidades corporales adyacentes, por ejemplo, la exploración del tórax, el abdomen y la pelvis para una masa abdominal. Las calcificaciones de los tejidos blandos evidentes en la TC son muy características en los pacientes con tumores neuroblásticos al diagnóstico, en tumores locorregionales en fase de regresión y después del tratamiento citotóxico. Las calcificaciones son raras en otros tumores intraabdominales del niño como el nefroblastoma con el que frecuentemente se establece el diagnóstico diferencial. La evaluación intraabdominal correcta por TC debe incluir el contraste intestinal e intravenoso para mejor definición de los vasos. La RM ha suplantado a la TC en los últimos años para el estadiaje de la enfermedad. Es tanto o más eficaz para la visualización de los deta-

lles anatómicos del tumor primario incluyendo su relación con los vasos circundantes. La RM es superior al TC en la caracterización de la extensión epidural o la enfermedad leptomeníngea; la identificación de lesiones intrahepáticas y su diferenciación de anomalías benignas; la valoración de invasión renal, hepática o de otros órganos; la detección de invasión de la MO y su distinción de la invasión del hueso cortical; y la delimitación de la extensión de la destrucción ósea. La RM es especialmente útil en el seguimiento de lesiones inesperadas MIBG positivas en el esqueleto o tejidos blandos durante el seguimiento de la enfermedad. Además de lo expuesto, la RM no requiere contraste oral ni utiliza radiaciones ionizantes, enormes ventajas para los pacientes pediátricos. Las limitaciones de la RM incluyen la pobre definición de los ganglios linfáticos pequeños (menores de 13 mm), los falsos positivos en la afectación de la médula ósea después de que el tratamiento citotóxico ha conseguido la remisión completa y la interpretación de las alteraciones después de la radioterapia. La RM es mejor técnica para el seguimiento de los pacientes después del tratamiento, sobre todo de aquellos casos con tumores de la línea media o paraespinales. Para el seguimiento de los pacientes con tumores abdominales o pélvicos con bajo riesgo de afectación epidural, la técnica de elección es la ecografía. El estadiaje de los tumores neuroblásticos depende en gran manera de estudios gammagráficos . El estudio gammagráfico con tecnecio 99 EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Y FACTORES permite la mejor visualización de las lesiones corticales óseas. Sin embargo, PRONÓSTICOS la gammagrafía con I131 o I123 MIBG (meta yodo bencil guanidina), radiofármaco análogo a los precursores catecolaminérgicos, es más sensible y La edad y la extensión de la enfermedad al diagnóstico son los fac- específica para la detección de las lesiones corticales óseas, en médula tores pronósticos clínicos más sólidamente establecidos. Los lactantes ósea y en ganglios linfáticos. La tomografía por emisión de positrones por debajo del año y medio de edad tienen mejor pronóstico comparado –PET– utilizando F-18 FDG (Fluori Desoxi Glucosa) se está imponiendo con los niños mayores y ello no sólo porque los lactantes pequeños pre- en la actualidad como técnica de estadiaje en neuroblastoma pues ha sentan más frecuentemente formas localizadas y de evolución benigna, demostrado una gran eficacia en identificar lesiones tumorales tanto en sino también en las presentaciones metastásicas. Por otro lado, los casos tejidos blandos como en el hueso. metastásicos diagnosticados más allá de los 6 años de edad y en adolesEl sistema internacional de estadiaje del neuroblastoma (INSS) desde centes tienen un curso que, si bien resulta mortal en su gran mayoría, la 1988 categoriza a los pacientes de acuerdo con los resultados de la ciru-

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A


B

C

Figura 19.9.5. A) Radiografía simple de tórax en un caso de neuroblastoma mediastínico. B) RM plano sagital: tumoración torácica en zona paravertebral saliendo de los agujeros de conjunción. C) MIBG del mismo caso mostrando la intensa captación del isótopo en la masa torácica. Cuadro 19.9.3. Estadiaje según los criterios del sistema internacional INSS

1. Tumor localizado confinado a su región de origen. Resección macroscópicamente completa. Ganglios linfáticos identificables ipsi y contralaterales negativos microscópicamente 2A. Tumor unilateral con resección incompleta. Ganglios linfáticos identificables ipsi y contralaterales negativos 2B. Tumor unilateral con resección completa o incompleta. Ganglios linfáticos identificables ipsilaterales positivos y contralaterales negativos microscópicamente 3. Tumor que infiltra a través de la línea media, con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales; o tumor unilateral con afectación de los ganglios linfáticos contralaterales 4. Diseminación tumoral a distancia: médula ósea, hueso, ganglios linfáticos a distancia, hígado u otros 4s. Tumor primario definido como estadio 1 ó 2 y diseminación limitada al hígado, piel y/o médula ósea

lógica permite el tratamiento de los tumores de bajo riesgo biológico sin citotóxicos, incluso con cirugía no radical.

TRATAMIENTO La dicotomía biológica y pronóstica de los tumores neuroblásticos se reflejan en la divergente tendencia en el tratamiento de ambos grupos de tumores: menos tratamiento para los estadios de biología favorable no 4 y tratamientos más intensivos para los estadios de biología desfavorable y/o 4.

Tumores neuroblásticos de biología favorable y estadios no 4. En ausencia de marcadores biológicos desfavorables, los pacientes con enfermedad locorregional tienen un pronóstico excelente, independientemente de si reciben o no tratamiento con radioterapia o quimioterapia. Por ello en estos pacientes el objetivo debe ser reducir al máximo el riesgo de efectos secundarios a corto y largo plazo, manteniendo los altos índices de supervivencia. La cirugía no radical es suficiente para los estadios 1, 2. Para los estadios 3 y 4 con características biológicas favorables, la cirugía debería ser la única arma terapéutica aunque la quimioterapia y la radioterapia se utilizan en la mayoría de los centros.

gía, los estudios por la imagen y el estado de la médula ósea (Cuadro 19.9.3). Los tumores locorregionales se subdividen en estadios 1, 2 y 3, dependiendo de las características del tumor primario y del estado de los ganglios linfáticos regionales después de la cirugía. La enfermedad diseminada se subdivide en estadios 4 y 4s (s por especial), dependiendo de la presencia de afectación de hueso cortical, extensión de la afectación de la médula ósea y características del tumor primario. Tumores neuroblásticos de biología desfavorable y/o estadios 4. La supervivencia de los pacientes con estadio 1 se acerca al 100%. La supervivencia de los pacientes con estadio 4 por encima del año de El pronóstico de estos pacientes hasta mediados de los años 1990 era del vida sigue por debajo del 40% a pesar de los tratamientos actuales. El 25-30%. Un modesto, pero apreciable, aumento en la supervivencia libre estadiaje, de acuerdo con el sistema clínico del INSS, es menos útil para de enfermedad en estos pacientes ha ocurrido en la última década gracias los estadios intermedios y para lactantes con enfermedad diseminada. En al aumento en la intensidad de la quimioterapia de inducción; la terapia estos pacientes las características biológicas del tumor permiten una mejor mieloablativa de consolidación; la radioterapia y la cirugía local; la mejora estratificación de los pacientes de acuerdo con su pronóstico. en los tratamientos de soporte, y la adición de los modificadores de la resUn gran número de parámetros biológicos se han asociado con mal puesta biológica como el ácido 13-cis retinoico y la inmunoterapia. pronóstico en los tumores neuroblásticos, aunque por razones no bien La quimioterapia sigue siendo el pilar fundamental para el control conocidas (Cuadro 19.9.2). La independencia en el significado pronós- sistémico de la enfermedad. La utilización simultánea de varios fármatico de muchos parámetros para todos los subgrupos no está clara, excepto cos citotóxicos permite la combinación de los efectos secundarios de cada para la amplificación del oncogén N-myc. La amplificación de N-myc uno de ellos con la acción sinérgica conjunta sobre las células tumorales. confiere un peor pronóstico en todos los grupos de tumores neuroblásti- Con ello, además, se intentan disminuir las probabilidades de que emercos, incluidos los pacientes con tumores locorregionales o lactantes peque- jan clonas tumorales resistentes a los fármacos. Si se consigue la regreños. Contrariamente, no se ha documentado ningún caso de tumor no sión de la enfermedad con la quimioterapia inicial o de inducción, se prometastásico con características biológicas favorables (triploides, sin ampli- cede a la cirugía de second-look para eliminar las masas residuales. La ficación del gen N-myc) al diagnóstico que progresara a un tumor metas- curva lineal de dosis-respuesta de estos tumores a los citotóxicos efectitásico letal con las características biológicas propias de estos tumores vos contra el neuroblastoma ha proporcionado el soporte teórico para la agresivos, p. ej., diploidía y amplificación de N-myc. Esta dicotomía bio- utilización de tratamientos mieloablativos como terapia de consolidación


1751

una vez conseguida la mejor remisión de la enfermedad con la quimiote- clínicos, como la administración de IL-2, sin respuestas clínicas signifirapia de inducción y la cirugía. Los fármacos con probada eficacia con- cativas. Tampoco el interferón gamma produjo respuestas antitumorales tra el neuroblastoma como el melfalán, el busulfán y la tiotepa con una en pacientes con neuroblastoma refractario. Estudios clínicos utilizando toxicidad extramedular limitada y controlable han sido la base de la tera- anticuerpos monoclonales dirigidos contra los gangliósidos GD2 han pia a altas dosis con rescate de células hemopoyéticas autólogas. Algu- demostrado actividad clínica en pacientes con neuroblastoma. In vitro nos grupos han utilizado métodos de purging de células tumorales ocul- tanto el anticuerpo monoclonal de origen murino 3F8, como su quimera tas mediante anticuerpos monoclonales adheridos a microesferas humana-murina ch14.18, son capaces de matar las células tumorales magnéticas. Actualmente, sin embargo y, gracias a los métodos más sen- mediante la activación del complemento, linfocitos, granulocitos y monosibles para detectar enfermedad residual microscópica, los sistemas de citos. Los estudios piloto en pacientes han demostrado que tales anticuer purging han sido abandonados. Los trasplantes alogénicos no se utilipos son capaces de eliminar la enfermedad residual en médula ósea pero zan en neuroblastoma pues no se ha demostrado efecto terapéutico a tra- no las masas tumorales de crecimiento rápido. Por ello la inmunoterapia vés del graft versus tumor effect , o ventaja alogénica, como en algunos se ha establecido como una modalidad de tratamiento a añadir en el consubtipos de leucemia entre otras razones debido a la baja o ausente expre- junto del programa de tratamiento del paciente con neuroblastoma metassión de antígenos en las células tumorales requeridos para la respuesta tático una vez alcanzada la fase de enfermedad microscópica. citotóxica mediada por células T. El neuroblastoma es un tumor radiosensible, aunque las dosis curativas de irradiación no han sido bien definidas. Para los tumores no rese- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS cables quirúrgicamente se emplean habitualmente dosis entre 2.000 y - Alaminos M, Dávalos V, Ropero S et al. EMP3, a myelin-related gene located in the cri4.500 cGy para conseguir el control local de la enfermedad. tical 19q13.3 region, is epigenetically silenced and exhibits features of a candidate tumor Los protocolos de tratamiento que utilizan 6-12 meses de quimiotesuppressor in glioma and neuroblastoma. Cancer Res 2005; 65: 2565-71. rapia a dosis moderadas seguidos de trasplante con dosis mieloablativas - Brodeur GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cande agentes alquilantes como consolidación han prolongado significativacer 2003; 3: 203-16. mente la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes. Sin embargo, - Kushner BH. Neuroblastoma: a disease requiring a multitude of imaging studies. J Nucl los porcentajes de curación entre el 0-20% no han cambiado significati Med 2004; 45: 1172-88. vamente en la era post-trasplante para aquellos pacientes mayores de 1 - Kushner BH, Kramer K, Laquaglia MP et al. Neuroblastoma in adolescents and adults: año de edad al diagnóstico y con enfermedad metastásica en médula ósea the Memorial Sloan-Kettering experience. Med Pediatr Oncol 2003; 41: 508-15. o hueso. El tiempo de seguimiento es importante pues las recaídas a largo Lemieux B, Woods WG. The North american experience. En: Brodeur GM, Sawada plazo no son infrecuentes en pacientes en remisión completa durante 1 ó - T, Tsuchida, Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam: Elsevier Science, 2000. p. 2 años. Además, los regímenes basados en consolidación mieloablativa 265-78. no han mejorado la supervivencia de pacientes con enfermedad refractaModak S, Cheung NK. Antibody-based targeted radiation to pediatric tumors. J Nucl ria o con grandes masas, y muy raramente consiguen poner en remisión - Med 2005; 46 (Suppl 1): 157S-63S. a aquellos pacientes con segunda remisión completa. Es por ello que el impacto que ha tenido la implantación de regímenes de consolidación con - Mora J. Tumores neuroblásticos. Neuroblastoma. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 1600-5 (con más citas bibliograficas de años previos). trasplante en la mejora de la supervivencia de los pacientes con neuro- Mora J, Cheung NKV, Chen Let al. Loss of heterozygosity at 19q13.3 is associated with blastoma sigue siendo dudoso. locally aggressive neuroblastoma. Clin Cancer Research 2001; 7: 1358-61. Nuevas opciones terapéuticas que se están ensayando incluyen: radioterapia dirigida, modificadores de la respuesta biológica y manipulacio- - Mora J, Cheung NK, Gerald WL. Evolving significance of prognostic markers associated with new treatment strategies in neuroblastoma. Cancer Lett 2003; 197: 119-24. nes del sistema inmune. La experiencia favorable en enfermos en recaída con MIBG radiomarcado ha propiciado su uso en pacientes al - Mora J, Gerald WL. The origin of neuroblastic tumors: clues for future therapeutics. Expert Rev Mol Diagn 2004; 4: 293-302. diagnóstico por algunos grupos. Algunas incógnitas persisten, sin embargo, como la dosis adecuada, el hecho de que la captación de MIBG por los - Mora J, Gerald WL, Chen L et al. Survival analysis of clinical, pathologic and genetic features in neuroblastoma presenting as local-regional disease. Cancer 2001; 91: tumores y las metástasis es variable y la necesidad de utilizar soporte con 435-42. stem cells hemopoyéticas. La radioterapia dirigida contra dianas específicas marcando anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos tumo- - Mora J, Gerald WL, Qin J et al. Molecular genetics of neuroblastoma and the implications for clinical management. A review of the MSKCC experience. The Oncologist rales como el gangliósido de membrana GD2 con radionucleótidos han 2001; 6: 263-8. sido probados con éxito. Estudios clínicos utilizando el anticuerpo antiGD2 3F8 marcado con yodo-131 han demostrado la capacidad de erra- - Schilling FH, Parker L. the european experience. En: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida, Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam: Elsevier Science, 2000. p. 281-90. dicar la enfermedad con toxicidad medular mínima. Una gran variedad de sustancias inducen la diferenciación morfoló- - Trochet D, Bourdeaut F, Janoueix-Lerosey I et al. Germline mutations of the paired-like homeobox 2b (phox2b) gene in neuroblastoma. Am J Hum Genet 2004; 74: 761-4. gica de las células tumorales in vitro. Entre éstas, el ácido cis-retinoico se utiliza en los protocolos de tratamiento estándar en la fase final post- - Valentijn LJ, Koppen A, Van Asperen R et al. Inhibition of a new differentiation pathway in neuroblastoma by copy number defects of N-myc, Cdc42, and nm23 genes. Canradioterapia en la situación de enfermedad mínima residual. Este dericer Res 2005; 65: 3136-45. vado de la vitamina A es capaz de modular la capacidad de proliferación de las células tumorales y disminuir la expresión del oncogén N-myc. - White PS, Thompson PM, Gotoh T et al. Definition and characterization of a region of 1p36.3 consistently deleted in neuroblastoma. Oncogene 2005; 24: 2684-94. Otros modificadores de la respuesta biológica se han probado en estudios

1752


19.10

Rabdomiosarcoma S. Gallego-Melcón, O. Cruz-Martínez

El rabdomiosarcoma (RMS) es el tumor maligno de partes blandas más frecuente en niños y adolescentes. Representa el 4-5% de todos los cánceres del niño y adolescente y su incidencia anual es de 5 casos por millón de niños menores de 15 años. Afecta frecuentemente a niños pequeños (la edad media al diagnóstico es de 5 años) y es discretamente más frecuente en niños que en niñas. Aunque es un tumor más frecuente en esta franja de edad, existe un segundo pico de incidencia en la adolescencia y puede aparecer en cualquier grupo de edad. Es un tumor embrionario derivado de células del mesénquima primitivo que derivarán hacia células músculo-esqueléticas y por este motivo puede localizarse en prácticamente cualquier órgano o sistema, incluso en localizaciones en que no existe músculo estriado. Las localizaciones más frecuentes son: 1. Región genitourinaria: a) vejiga y próstata; b) región paratesticular; c) vagina y útero. 2. Cabeza y cuello: a) parameníngeos: fosa nasal, región nasofaríngea, senos paranasales, oído medio, fosa infratemporal, fosa ptérigo-palatina; b) no parameníngeos: cuero cabelludo, cara, oído externo, región parotídea, cavidad oral. 3. Extremidades. 4. Órbita. 5. Otras localizaciones: tronco, retroperitoneo, vía biliar.

ETIOLOGÍA Es desconocida pero los factores genéticos juegan un papel importante en la predisposición a esta neoplasia. Los pacientes con ciertos síndromes como el de Gorlin, Beckwith-Wiedeman, Costello, Noonan y Rubinstein Taybi y los afectos de neurofibromatosis tipo I presentan una incidencia mayor de RMS que la población general. Asimismo, los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni presentan un aumento de incidencia de sarcomas de partes blandas y de huesos en niños y adultos, carcinoma de mama en mujeres jóvenes, gliomas del SNC, leucemia y carcinoma suprarrenal. Este síndrome es debido a la inactivación del gen p53 que es heredado de manera AD. p53 es un gen supresor de tumor que controla la parada del ciclo celular e induce apoptosis en las células que han sufrido un daño irreparable en el ADN. También, los pacientes afectos de RMS presentan una tasa más elevada de malformaciones del sistema nervioso central (SNC) y de la región génito-urinaria que la población general.

ANATOMÍA PATOLÓGICA El RMS se incluye en el grupo de neoplasias embrionarias de célula indiferenciada, pequeña, redonda y azul, que debe distinguirse histológicamente del neuroblastoma, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, el tumor rabdoide y el linfoma no Hodgkin. Las características de su estirpe miogénica son detectables por microscopía óptica y electrónica, inmunohistoquímica y biología molecular. Al microscopio óptico pueden verse las estriaciones transversales típicas del músculo esquelético. Existen dos variantes principales: la embrionaria y la alveolar. El RMS de tipo embrionario se caracteriza por células fusiformes en un estroma denso. La variante botrioides es un subtipo del RMS embrionario, que afecta a los lactantes, y su nombre deriva del aspecto macroscópico similar a racimo de uvas. En el RMS de tipo alveolar las células pequeñas y redondas se agrupan densamente, alineándose alrededor de espacios que recuerdan los alvéolos pulmonares. El RMS alveolar sólido es una variante del alveolar en que no se identifica la arquitectura típica septada. El RMS leiomiomatoso es una variante infrecuente en la que las células adoptan una disposición en huso. La inmunohistoquímica ayuda a identificar pro-

teínas del músculo esquelético, siendo positiva para actina, miosina, miogenina, vimentina y proteína miogenina, producida por genes específicos del tejido muscular (familia Myo-D). El hallazgo de haces de actina-miosina o material de bandas Z en la microscopía electrónica apoya su diagnóstico. El estudio molecular mediante técnicas de PCR puede identificar las alteraciones genéticas típicas del tipo alveolar (véase Fig. 8 en Lámina de color XII).

BIOLOGÍA Los subtipos embrionario (eRMS) y alveolar (aRMS) tienen alteraciones citogenéticas completamente diferentes. En el eRMS no se encuentran translocaciones específicas pero es muy frecuente la pérdida de heterocigosidad del cromosoma 11 (11p15.5), sugiriendo la pérdida o inactivación de un gen supresor de tumor. En esta región se localiza el gen IGF-2 que se encuentra sobre-expresado en RMS. En contraste con el subtipo embrionario, la mayoría de los pacientes con el subtipo alveolar (80-85%) presentan las traslocaciones t(2;13)(q 35; q14) (presente en el 50-55% de los casos) o t(1;13)(p36;q14) (presente en el 15-20% de los casos). El resultado molecular de estas translocaciones es la formación de los genes de fusión PAX3-FOXO1 y PAX7-FOXO1 respectivamente. PAX3 y PAX7 codifican la formación de proteínas que se expresan durante la embriogénesis y son esenciales para el desarrollo de los mioblastos primitivos. FOXO1 es un factor de transcripción que se expresa en muchos tejidos normales. Estas translocaciones recíprocas presentes en el aRMS yuxtaponen los dominios de unión a ADN de PAX3 o PAX7 al dominio transactivador de FOXO1 (Fig. 19.10.1). Las nuevas proteínas de fusión resultantes mantienen la capacidad de unión al ADN de los genes PAX y funcionan como factores de transcripción que tienen capacidad de transformación celular, de inhibición de la diferenciación miogénica y de inhibición de la apoptosis. PAX3-FOXO1 tiene un potencial de transformación celular más potente que PAX7-FOXO1 y esto se correlaciona con el comportamiento clínico. Los tumores que contienen la fusión PAX3FOXO1 tienen un pronóstico mucho más desfavorable que los que contienen PAX7-FOXO1.

CLÍNICA Es variable, dependiendo de la localización, la edad del paciente y la presencia de metástasis en ganglios regionales o a distancia. El crecimiento del tumor provoca la aparición de una masa, generalmente indolora y de rápido crecimiento con posibles fenómenos compresivos. Las localizaciones del RMS en cabeza y cuello, cuando asientan en la órbita, producen proptosis y, a veces, oftalmoplejía; la denominada localización parameníngea (oído medio, fosa nasal, senos, nasofaringe y fosa infratemporal) puede dar lugar a obstrucción de estas cavidades (nasal, ótica o de senos), con secreción mucopurulenta o sanguinolenta. La localización orbitaria suele relacionarse con la histología embrionaria y tiene un mejor pronóstico que en la localización parameníngea. En la parótida, boca, faringe, tiroides o cuello provoca una tumoración no dolorosa, de crecimiento rápidamente progresivo (Figs. 19.10.2). Entre los RMS genitourinarios predominan los asentados en vejiga y próstata. Pueden producir hematuria y obstrucción urinaria, crecimiento hacia la pelvis y estreñimiento (Fig. 19.10.3). La localización vaginal Unión ADN PB

PB

Transactivación HD

PAX3 (2q35)

HD

PAX3-FOXO1A t(2;13)

FD Unión ADN

FOXO1A (13q14)

Transactivación

Figura 19.10.1. Gen de fusión PAX3-FOXO1.

Rabdomiosarcoma

1753

Cuadro 19.10.1. Clasificación clínica según el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study

Grupo I:

Enfermedad localizada completamente extirpada

Grupo II:

Extirpación macroscópica total con evidencia de extensión locorregional

Grupo III: Extirpación incompleta con enfermedad residual macroscópica Grupo IV: Enfermedad metastática presente al diagnóstico

DIAGNÓSTICO Y ESTADIAJE

Figura 19.10.2. Rabdomiosarcoma orbitario. Imagen tumoral en la RM.

Los estudios necesarios para realizar un correcto diagnóstico y estadiaje incluyen: • Historia clínica detallada y examen físico minucioso. Con especial atención a los antecedentes familiares y a la presencia de anomalías físicas o síndromes que predisponen a la aparición de esta neoplasia. En el examen físico es importante realizar una inspección detallada de los ganglios linfáticos regionales, ya que este tumor tiene una gran tendencia a la diseminación linfática. • Analítica sanguínea. Hemograma, estudio de las funciones renal y hepática y análisis bioquímico de orina. No existe un marcador tumoral específico de este tumor. • Aspirado y biopsia de médula ósea. Dado que la médula ósea es un lugar frecuente de metástasis a distancia. • RM o TC con contraste. Para la localización del tumor primario incluyendo las regiones ganglionares de drenaje. En el caso de tumores paratesticulares debe realizarse una RM de la región retroperitoneal y, en el caso de tumores parameníngeos, una RM de SNC y un examen de LCR. • TC de tórax. En búsqueda de metástasis pulmonares. • Gammagrafía ósea. Para detectar las metástasis óseas. Con los datos anteriores debe realizarse el estadiaje que determinará el tipo de tratamiento. Para la estratificación inicial se usan la clasificación TNM (T: tamaño e invasividad tumoral, N: presencia de ganglios regionales metastásicos, M: metástasis a distancia) y el sistema de grupos clínicos posquirúrgicos del IRS ( Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) (Cuadro 19.10.1). Los factores pronósticos más importantes en el RMS son: histología, estadio (clasificación IRS), invasividad del tumor (TNM), afectación ganglionar, localización, tamaño y edad. Estos parámetros pronósticos combinados permiten estratificar el tratamiento y adaptarlo al riesgo para intentar mejorar el pronóstico de los pacientes de más alto riesgo y para minimizar los efectos adversos a largo plazo de los pacientes de mejor pronóstico.

TRATAMIENTO Figura 19.10.3. Rabdomiosarcoma urinario. Gran tumoración retrovesical en la imagen de RM.

suele afectar a lactantes, causando una secreción mucosanguinolenta o la presencia en el introito de una masa carnosa; sin embargo, el RMS de cérvix o de útero afecta habitualmente a niñas mayores. Los tumores paratesticulares aparecen como una masa inguinal o escrotal. La mayoría de los RMS genitourinarios son de histología embrionaria. La presentación típica del RMS de extremidades es la de un adolescente con una masa o engrosamiento no siempre doloroso. En estos casos, aproximadamente la mitad son de tipo alveolar; su extensión a ganglios regionales y a lo largo de los planos aponeuróticos es frecuente. El RMS puede asentar más raramente en las partes blandas del tronco, mediastino, periné y vía biliar. Se han descrito, excepcionalmente, tumores primarios de hígado, cerebro, tráquea, corazón, mama y ovario. Menos del 25% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Las metástasis a distancia afectan preferentemente al pulmón, pero también al hueso y médula ósea. Debe siempre explorarse la existencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales.

Consiste en una estrategia combinada de control local (mediante cirugía y/o radioterapia) y control de la posibilidad de diseminación a distancia y cito-reducción (quimioterapia). En las últimas 3 décadas se han desarrollado ensayos clínicos sucesivos por parte de varios grupos cooperativos en EE.UU. y en Europa. Los principios generales del tratamiento son: • Quimioterapia. Todos los pacientes diagnosticados de RMS deben recibir quimioterapia. Los regímenes más ampliamente utilizados son VAC : vincristina (VCR), actinomicina D (ACTD), ciclofosfamida (CFM); IVA: similar a VAC, pero con ifosfamida (IFO) en lugar de ciclofosfamida; VACA: VAC más adriamicina (ADR) alternando con ACTD); y VAIA (IVA con ADR alternando con ACTD). • Cirugía. Es recomendable la extirpación quirúrgica inicial del tumor en todos los pacientes con tumores resecables en un intento de lograr una exéresis con márgenes libres de tumor (Grupo I IRS). En caso de que la cirugía inicial no sea posible o se prevea que ésta será mutilante, se recomienda iniciar quimioterapia y diferir la cirugía tras los ciclos iniciales de quimioterapia. El control local es necesario para curar a los niños afectos de RMS y puede realizarse con cirugía y/o radioterapia. Se recomienda un tratamiento conservador

1754


y la resección quirúrgica o la radioterapia se deben realizar teniendo en cuenta la capacidad de la quimioterapia de reducir el volumen tumoral. • Radioterapia. Se recomienda radioterapia para todos los pacientes en los que la cirugía radical no sea posible y para aquellos pacientes en los que, tras la cirugía, persisten restos microscópicos o macroscópicos. La radioterapia debe realizarse con aparatos de alto voltaje, debe ser conformada y las dosis y campos son decididos en función de la edad, la localización, la histología y el estadio.

PRONÓSTICO El pronóstico de los pacientes con RMS localizado ha mejorado notablemente en las 3 últimas décadas tanto en Europa como en EE.UU. gracias a la inclusión de la mayoría de los pacientes en ensayos clínicos de los grupos cooperativos y se sitúa globalmente en 60-70% de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del diagnóstico. Sin embargo, los pacientes con RMS metastásico tienen un pronóstico muy desfavorable con una supervivencia a los 5 años no superior al 20-25%. El aumento de curaciones ha permitido, paradójicamente, sopesar el alto coste del éxito terapéutico. Las complicaciones a largo plazo se derivan de las modalidades del tratamiento requerido y obligan al seguimiento del correcto desarrollo físico y psicosocial del paciente. La radioterapia puede causar efectos tardíos locales, en forma de fibrosis, disminución del crecimiento de estructuras adyacentes, cataratas, alteración de la dentición y déficit de GH en tumores de cabeza y cuello. Los pacientes con tumores vesicales pueden sufrir disfunción vesical y renal. Puede producirse esterilidad por la quimioterapia (especialmente por los agentes alquilantes ciclofosfamida e ifosfamida) o la radioterapia. La adriamicina tiene un riesgo de miocardiopatía que es dosis-dependiente y puede aparecer años después de finalizado el tratamiento. La ifosfamida puede provocar tubulopatía proximal, conduciendo hasta un síndrome de Fanconi. La complicación más grave del tratamiento es el desarrollo de una segunda neoplasia. Ésta puede relacionarse con la radioterapia (sarcomas secundarios), o con la qui-

19.11

Tumores cerebrales en el niño

mioterapia alquilante y las epipodofilotoxinas (leucemia mieloide secundaria).

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ETIOLOGÍA En la mayoría de tumores cerebrales se desconoce la etiología aunque la investigación actual en biología molecular se centra en identificar las mutaciones genéticas y expresiones de marcadores implicados en su

A. Navajas, J.M. Couselo 35

31,9

30

Los tumores del SNC representan el 20% de los cánceres en la edad pediátrica y son la segunda neoplasia en frecuencia después de la leucemia aguda en el niño. La incidencia anual es de alrededor de 30 casos por cada 1.000.000 niños con un incremento del 1,7% en los últimos años y su morbilidad y mortalidad son altas aunque la supervivencia ha aumentado debido al avance en neurorradiología que facilita el diagnóstico precoz, el tratamiento protocolizado en unidades de referencia y el cuidado multidisciplinar inicial y a largo plazo. La edad de mayor incidencia está entre los 5 y 10 años, con un ligero predominio del sexo masculino (1,1:1) respecto al femenino, sobre todo para los meduloblastomas y pinealomas. Por la histología los tumores astrogliales son los más frecuentes (60% del total), seguidos de los tumores embrionarios, que predominan en los menores de 3 años. En España la incidencia de tumores cerebrales infantiles se puede ver reflejada en la Figura 19.11.1 y es equiparable a otras estadísticas internacionales.

25 6

0 1 x s a s a T

20 15

12,1

10

7,2

5

3,5

3,6

3,1

2,4

Otros gliomas

Otros

Inespec

0 SNC

Epend

Astroc

PNET

Figura 19.11.1. Tumores SNC (RNTI-SEOP) 1990-2006. Cáncer pediátrico: España 0-14 años. Representan, aproximadamente, el 1% de las formas de cáncer en menores de 20 años.


1755

Cuadro 19.11.1. Síndromes asociados a tumores del SNC

Síndrome

Gen implicado

Localización cromosómica

Tipo de tumor de SNC

Neurofibromatosis tipo 1

NF1

17q11.2

Gliomas, gliomas de nervio óptico, ependimoma, meningioma

Neurofibromatosis tipo 2

NF2

22q12.2

Neuroma del acústico, schwannoma periférico, neurofibroma, meningioma, glioma espinal

Esclerosis tuberosa (complejo)

TSC1 TSC2

9q34 16p13.3

Astrocitoma subependimario de células gigantes

Síndrome Li-Fraumeni

P53

17p13.1

Astrocitoma, meduloblastoma

Síndrome de von Hippel-Lindau

VHL

3p25.26

Hemangioblastoma de cerebelo, tronco, médula espinal

Retinoblastoma trilateral

RB

13q14.1-q14.2

Pineoblastoma

Tumor teratoide rabdoide atípico

SNF5/INI

22

Tumor teratoide rabdoide atípico

Síndrome de Gorlin

PTC

9q23.3

Meduloblastoma

Síndrome de Turcot

APC, MLH1, PSM2

5q21, 3p22.3, 7p22

Meduloblastoma, astrocitoma

Síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos

PTEN

10q23.31

Gangliocitoma desmoplásico de cerebelo

Síndrome carcinoide nevoide de células basales

PTCH

9q22.3

Meduloblastoma

desarrollo. Los factores genéticos se indentifican en menos del 10% de los enfermos (Cuadro 19.11.1). Existen síndromes hereditarios asociados a tumores del SNC como la neurofibromatosis, el síndrome de Li-Fraumeni y otros. El síndrome de Li-Fraumeni se debe a una mutación en el gen supresor tumoral p53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17, ocasiona la aparición de sarcomas, tumores cerebrales, leucemia o carcinoma adrenocortical en distintos miembros de una misma familia. La exposición a radiaciones ionizantes intraútero o después del nacimiento, y la radioterapia craneal para el tratamiento de la leucemia del SNC predisponen al desarrollo de tumores cerebrales.

CLASIFICACIÓN Está en debate permanente por la heterogeneidad celular, la coexistencia de varias estirpes celulares dentro de un mismo tumor y las distintas características evolutivas tumorales dependiendo de la edad y la localización. En el SNC hay tres elementos celulares predominantes: células de la glía (astrocitos, células del epéndimo y oligodendrocitos), neuronas y células de plexos coroideos . El 90% de los tumores de SNC aparecen en alguno de estos tres tipos celulares: astrocitomas a partir de astrocitos, ependimomas de células del epéndimo, oligodendrogliomas de oligodendrocitos; meduloblastoma, pineoblastoma, PNET de SNC a partir de neuronas; y carcinoma de plexos coroideos a partir de células de plexos coriodieos. El 10% restante aparece en células que tienen origen extracraneal pero que migran al SNC durante la embriogénesis: las células germinales (que dan lugar a germinomas y tumores germinales no germinatosos) y células epiteliales de la bolsa de Ratke que dan lugar a los craneofaringiomas. Muchas clasificaciones actuales tienen en cuenta los trabajos de Cushing y Bailey de hace casi 100 años, basados en el origen celular del tumor. Este sistema fue adoptado por Kernohan que propone que ciertos tumores, especialmente los de origen glial, pueden ser clasificados además por el grado de anaplasia. Estos dos criterios, origen celular y grado de ana plasia , son la base actual de las clasificaciones de tumores de SNC en niños y adultos. La clasificación del año 2007 de la OMS para tumores del SNC mantiene el sistema de grados (OMS) para las neoplasias en general: grado I, grado II, grado III y grado IV (Cuadro 19.11.2). Los grados I y II con bajo potencial proliferativo y los grados III y IV con mitosis, anaplasia, capacidad infiltrativa y evidencia histológica de malignidad. Los cinco tipos celulares primarios del cerebro no están distribuidos uniformemente en el SNC. Los astrocitos se encuentran en todo el cerebro y médula espinal, las células del epéndimo predominan en fosa posterior, los oligodendrocitos en la unión de la sustancia blanca y sustancia gris. Los tumores neurales se definen más por su localización que por su histología. Los gliomas pediátricos pueden ser subclasificados

por su localización, ya que la situación de un determinado tipo de tumor cerebral tiene un papel importante en el pronóstico. Según la localización los gliomas se agrupan en supratentoriales, de tronco cerebral y gliomas de cerebelo; el meduloblastoma, por definición, se localiza en fosa posterior; el pineoblastoma en la glándula pineal; el PNET de SNC en cualquier sitio del cerebro o de la médula espinal; los tumores de plexos coroideos predominantemente en los ventrículos laterales; los de células germinales en la región supraselar, la pineal o ambas y los craneofaringiomas en la región supraselar. En el Cuadro 19.11.3 se expone la clasificación según localización, tipo histológico y frecuencia. La distribución cuantitativa según el tipo histológico difiere en el niño respecto al adulto. En el adulto la mayoría de los tumores primarios de SNC son glioblastomas (astrocitomas fibrilares de alto grado), mientras que, en niños hay una proporción más alta de gliomas mixtos, tumores gliales de bajo grado de varios tipos, y tumores embrionarios. En el niño la localización preferente es la línea media y, en las zonas filogenéticamente más antiguas (periventriculares y cerebelo), muchos son muy indiferenciados y difíciles de catalogar histológicamente. Los meningiomas, los tumores de células de Schwann, los de pituitaria y las metástasis de tumores extracerebrales, frecuentes en el adulto, son raros en el niño. Mientras que en el adulto la mayoría se originan en los hemisferios cerebrales, el 50% de los pediátricos en mayores de un año son infratentoriales. En el lactante predominan los supratentoriales (gliomas de bajo grado, PNET y tumores de plexos coroideos). Los tumores cerebrales tienden a extenderse de dos formas: invasión directa a regiones adyacentes con expansión local del tumor primario, o siembra de células a través del SNC, dando lugar a enfermedad multifocal. Los tumores gliales y el craneofaringioma tienden a crecer por extensión directa, los neurales (meduloblastoma, pineoblastoma y PNET), ependimoma, tumores de plexos coroideos y tumores de células germinales por siembra celular en LCR. Los astrocitomas son un grupo heterogéneo de tumores que derivan de los astrocitos. En el cerebro hay varios tipos de astrocitos (fibrilar, protoplásmico, gemistocítico, bipolar), cada uno de los cuales puede sufrir transformación neoplásica. La neoplasia del astrocito bipolar produce un tumor típico, el astrocitoma pilocítico. Los astrocitomas de grados I y II se consideran como gliomas de bajo grado y los III y IV, de alto grado. En los gliomas malignos se observa disregulación de las vías de señalización TP53/MDM2/P14 y CD4. El término de tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) se utilizó para referirse a todos los tumores de células pequeñas y redondas del SNC (véase cap. 19.8). Con el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y de genética molecular se comprobó que PNET no es un grupo homogéneo, y se separó del meduloblastoma. El meduloblastoma tiene anomalías cromosómicas en los cromosomas 6p y 17 (pérdida de cromosoma 17p o isocromosoma (17q), que son raras en PNET y las alteraciones

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Cuadro 19.11.2. Clasificación histológica de los tumores del sistema nervioso (OMS, 2007)

Tipo de tumor

Grado

Tumores astrocíticos • Astrocitoma pilocítico • Astrocitoma pilomixoide • Astrocitoma subependimario de células gigantes • Xantoastrocitoma pleomórfico • Astrocitoma difuso: fibrilar, gemistocítico, protoplásmico • Astrocitoma anaplásico • Glioblastoma • Glioblastoma de células gigantes • Gliosarcoma • Gliomatosis cerebri

I II I II II III IV IV IV III-IV

Tumores de oligodendrogliales • Oligodendroglioma • Oligodendroglioma anaplásico

II III

Tumores oligoastrocíticos • Oligoastrocitoma • Oligoastrocitoma anapláscio

II III

Tumores ependimarios • Subependimoma • Ependimoma mixopapilar • Ependimoma: celular, papilar, de células claras, tanicítico • Ependimoma anaplásico

I I II III

Tumores de plexos coroideos • Papiloma de plexos coroideos • Papiloma atípico de plexos coroideos • Carcinoma de plexos coroideos

I II III

Otros tumores neuroepiteliales • Astroblastoma • Glioma cordoide del tercer ventrículo • Glioma angiocéntrico

II I

Tumores neuronales y mixtos neurogliales • Gangliocitoma displásico de cerebelo (Lhermitte-Duclos) • Astrocitoma/ganglioglioma desmoplásico infantil • Tumor disembrioplásico neuroepitelial • Gangliocitoma • Ganglioglioma • Ganglioglioma anaplásico • Neurocitoma central • Neurocitoma extraventricular • Liponeurocitoma cerebelar • Tumor glioneuronal papilar • Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV v entrículo • Paraganglioma

I I I I III II II II I I I

histología, localización y frecuencia

Infratentorial

Tipo histológico

%

Embrionarios Astrocitoma de cerebelo Tumor de tronco cerebral Ependimoma Otros

45-60 20-25 12-18 10-20 4-8 5

Glioma de bajo grado Glioma de alto grado Ependimoma Otros

25-40 8-20 6-12 1-2 10-16

Craneofaringioma Gliomas de quiasma-hipotálamo Tumor de células germinales Tumor de pineal Otros

15-20 6-9 4-8 1-2 3-8 0,5-2

Supratentoriales hemisféricos

Supratentoriales de línea media

Grado

Tumores de la región pineal • Pineocitoma • Tumor pineal parenquimal de diferenciación intermedia • Pineoblastoma • Tumor papilar de región pineal

I II-III IV II-III

Tumores embrionarios • Meduloblastoma:desmoplásico/nodular, con nodularidad extensa, anaplásico, de células grandes • Tumor neuroectodérmcio primitivo de SNC: neuroblastoma de SNC, ganglioneuroblastoma de SNC, meduloepitelioma, ependimoblastoma • Tumor teratoide/rabdoide atípico Tumores de nervios craneales y de nervios paraespinales • Schwannoma: celular, plexiforme, melanocítico • Neurofibroma plexiforme • Perineuroma: perineuroma, NOS, perineuroma maligno • Tumor maligno de vainas de nervios periféricos (MPNST): epitelioide, con diferenciación mesenquimal, melanocítico, con diferenciación glandular

Cuadro 19.11.3. Distribución de los tumores cerebrales en el niño según

Localización

Tipo de tumor

IV IV IV I I I, II, III II, III, IV

Tumores meníngeos • Meningioma • Meningioma atípico • Meningioma maligno/anaplásico • Hemangiopericitoma • Hemangiopericitoma anaplásico • Hemangioblastoma

I II III II III I

Tumores de la región sellar • Craneofaringioma: ademantinoso, papilar • Tumor de células granulares • Oncocitoma de células fusiformes de la adenohipófisis • Pituicitoma

I I I I

Tumores de células germinales • Germinoma • Carcinoma embrionario • Tumor de seno endodérmico • Coriocarcinoma • Teratoma: maduro, inmaduro y con transformación maligna • Tumor de células germinales mixto

III III III III 0, I, III III

encontradas en PNET (véase cap. 19.9) son más raras o no se ven en el meduloblastoma. El tumor teratoide rabdoide presenta monosomía en cromosoma 22 y mutaciones en el gen hSNF5/INI1. La clasificación de la OMS diferencia dentro de los tumores embrionarios: meduloblastoma, PNET de SNC, tumor teratoide rabdoide atípico, meduloepitelioma y ependimoblastoma.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La sintomatología de los tumores cerebrales depende más de la localización y de la edad del paciente que de la naturaleza histológica. Los síntomas son debidos al compromiso directo, infiltración, compresión de estructuras normales de SNC o a obstrucción a la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR), provocando hipertensión intracraneal (HE). Los síntomas y signos clínicos se pueden agrupar en: inespecíficos y especí ficos. Dentro de los inespecíficos están los debidos a HE: cefalea, vómitos, letargia y edema de papila; en lactantes la somnolencia, la falta de progreso pondoestatural y la macrocefalia progresiva; y en niños mayores, el menor rendimiento escolar, la fatiga, los cambios de personalidad y los dolores inespecíficos. Los específicos varían según la localización del tumor.


Hipertensión intracraneal. Es debida al crecimiento del tumor dentro de un compartimento fijo o a la obstrucción de la circulación del LCR. Los síntomas (véase cap. 23.16) producidos por la instauración lenta de la HE son: irritabilidad, vómitos, anorexia, cefalea, y cambios de conducta. Las alteraciones visuales, diplopia y afectación del VI par craneal, y la ataxia son más tardíos. Los vómitos suelen ser matutinos y pueden ser debidos a la HE o a la irritación directa del centro del vómito o del núcleo vagal. La cefalea es, generalmente, matutina, como los vómitos, y aumenta con la tos o las maniobras de Valsalva. El edema de papila en el examen del fondo de ojo es indicativo de HE. Son signos precoces de papiledema, el escotoma central (mancha ciega) y la pérdida de visión para los colores (discromatopsia). En el lactante, por la falta de fusión de las suturas craneales, la hipertensión produce macrocefalia y separación de las suturas antes de provocar edema de papila y otros síntomas. El signo de los “ojos en sol poniente” (incapacidad para dirigir la mirada hacia arriba y aparente desviación forzada de los ojos hacia abajo) se debe a la HE por obstrucción a la circulación de LCR, dilatación del III ventrículo o compresión de la región tectal del cerebro medio. Los signos y síntomas focales, como cefalea localizada, la ataxia o la diplopía a veces no son debidos a la lesión focal por la neoplasia sino a la HE, como la paresia del nervio abducens por la compresión del VI par craneal por la estructura ósea, produciendo incapacidad para la abducción del ojo. En casos extremos de HE se produce el síndrome de herniación que, dependiendo del compartimento afectado, será uncal, transtentorial o falcial. La herniación uncal se produce cuando una tumoración situada en el lóbulo frontal o temporal causa desplazamiento de la estructuras a través del tentorio en el cerebro medio, como resultado aparece miosis seguida de dilatación de la pupila secundaria al compromiso del III par englobado con el uncus herniado en el borde libre del tentorio. El compromiso de la circulación posterior puede producir síntomas visuales y la compresión del pedúnculo cerebral por la masa herniada da lugar a hemiparesia contralateral. Si el pedúnculo contralateral queda atrapado frente al borde libre contralateral del tentorio aparece parálisis ipsilateral. El síndrome central es de presentación más insidiosa y se ve en pacientes con afectación progresiva de ambos hemisferios o diencéfalo. Los primeros signos pueden ser agitación, ansiedad, delirium, seguidos de sopor, obnubilación y coma. Después aparecen respuestas oculomotoras, oculocefálicas, oculovestibulares y respiratorias. El patrón de respuestas depende de si hay compromiso del diencéfalo, mesencéfalo o médula. La herniación cingulada sucede cuando un hemisferio se desliza en el gyrus cingulado por debajo de la falx cerebri. El mayor peligro es el compromiso vascular de la arteria cerebral anterior. Las lesiones de fosa posterior pueden causar coma por desplazamiento de estructuras. La herniación del vermis superior del cerebelo hacia arriba a través del tentorio compromete estructuras diencefálicas del cerebro medio. El desplazamiento hacia abajo produce compresión de la médula. Ambos fenómenos interfieren en la formación reticular, provocando alteración del nivel de conciencia. La herniación de las amígdalas cerebelosas a través del foramen magno produce inclinación de la cabeza y rigidez de nuca por compromiso medular con colapso circulatorio y respiratorio. Los primeros signos de herniación tonsilar son la inclinación de la cabeza y la rigidez de nuca. Las convulsiones focales rara vez son un signo precoz de tumor intracraneal, pero los cambios en el rendimiento escolar, en la frecuencia y tipo de convulsiones y las anomalías en el examen neurológico o los cambios en el patrón del trazado EEG, sugieren su presencia. Signos específicos. Las alteraciones en la estabilidad del tronco, en la coordinación y la parálisis de pares craneales, indican tumor infratentorial. La incapacidad para la abducción de uno o ambos ojos por parálisis del VI par puede deberse a la HE, pero la incapacidad para la desviación conjugada de la mirada o para aducir un ojo adecuadamente intentando lateralizar la mirada indican lesión de tronco cerebral. Estos signos, solos o combinados con parálisis de nervios craneales V, VII y IX, se presentan cuando hay invasión de tronco cerebral. La voz hipernasal, la regurgitación nasofaríngea y la disartria, se deben a lesión bulbar o pseudobulbar. La presencia de nistagmo indica afectación vestibular y de tronco cerebral. La inclinación de la cabeza hacia un lado puede

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Cuadro 19.11.4. Manifestaciones clínicas de los tumores intracraneales según

la localización • Infratentoriales: ataxia, dismetría, parálisis de pares craneales • Tronco cerebral: incapacidad de desviación conjugada de la mirada, parálisis de pares craneales V, VII y IX • Bulbo: voz hipernasal, regurgitación nasofaríngea, disartria • Ángulo pontocerebeloso: parálisis facial, pérdida auditiva y signos cerebelosos • Cerebelo: lateralidad, dismetría, voz escandida, hipotonía, ataxia • Nervio y quiasma óptico: hemianopsia, alteraciones en campo visual, pupila de Marcus-Gunn • Supratentorial hemisféricos: hemiparesia, hiperreflexia, clonus, pérdidas sensoriales • Hipotálamo: fallo de crecimiento, desnutrición, aumento del apetito, pubertad precoz • Pineal: síndrome de Parinaud, pupi la de Argyll-Robertson

deberse al esfuerzo, para compensar la diplopía, o a irritación de raíces cervicales por herniación incipiente del cerebelo. Las neoplasias localizadas en el ángulo pontocerebeloso causan parálisis facial y pérdida auditiva, asociadas a signos de daño cerebeloso unilateral. La parálisis facial periférica sugiere tumor de tronco cerebral o de fosa posterior, mientras que la parálisis central del VII se debe a lesión de la protuberancia o superior. Los tumores de cerebelo producen signos de lateralidad, dismetría, voz escandida, disartria, hipotonía, reflejos osteotendinosos pendulares y ataxia. La dificultad para caminar o gatear con escasa limitación de la coordinación cuando el enfermo permanece acostado y el nistagmo leve o ausente son característicos del tumor de vermis cerebeloso. La sintomatología de los tumores supratentoriales es inespecífica y depende de su tamaño y localización, siendo las cefaleas y las convulsiones los síntomas más frecuentes. Las características de las convulsiones que sugieren tumor supratentorial son: cambio del tipo de crisis, estatus epiléptico, parálisis postictal prolongada, resistencia al control médico y presencia de síntomas focales asociados. La existencia de signos de neurona motora superior como: hemiparesia, hiperreflexia y clonus asociada a pérdidas sensoriales indican tumor supratentorial. Las neoplasias situadas en localizaciones silentes, como el córtex frontal, el lóbulo parietooccipital y el III ventrículo, provocan HE y síntomas focales. Las alteraciones de conducta suelen ser la única manifestación de los tumores de lóbulo frontal. Los gliomas de nervio óptico o quiasma ocasionan síntomas visuales: hemianopsia, alteraciones del campo visual, pupila de Marcus Gunn (ausencia o lentitud en el reflejo pupilar directo en el ojo explorado y ausencia del consensual en el contralateral). El nistagmo unilateral o bilateral y el temblor de cabeza, semejante a espasmo nutans, son manifestaciones de tumores de quiasma en lactantes. El craneofaringioma produce defectos en el campo visual. Los tumores hipotalámicos pueden manifestarse como fallo del crecimiento, desnutrición, aumento del apetito y euforia (síndrome diencefálico ) o pubertad precoz. La compresión del cerebro medio por tumores de la pineal o por dilatación del III ventrículo produce el síndrome de Parinaud : incapacidad para la desviación voluntaria de la mirada hacia arriba (Cuadro 19.11.4). Los síntomas de afectación de la médula espinal o de cauda equina dolor de espalda o radicular, disfunción vesical o intestinal y parálisis de la neurona motora inferior se asocian a la diseminación metástasica del tumor.

DIAGNÓSTICO El estudio neurorradiológico por RM con y sin gadolinio en los tumores cerebrales es necesario para: el diagnóstico inicial, la evaluación del resto tumoral después de resecciones incompletas, la respuesta a las diferentes fases del tratamiento y el posterior seguimiento. La RM de perfusión identifica las áreas del tumor, diferencia necrosis por radiación de infiltración tumoral y valora la respuesta del tumor al tratamiento. La PET y la tomografía simple con emisión de fotones (SPECT) y la RM espectroscópica son técnicas útiles para el estudio de los tumores de SNC. Para valorar el grado de extensión en todos los tumores con riesgo de diseminación al neuroeje (meduloblastoma, pineoblastoma, PNET, ependimoma, gliomas de alto grado, tumores germinales y tumores de plexos coroideos) debe realizarse RM espinal con gadolinio y citología de LCR.

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La TC , con y sin contraste, aunque detecta la mayoría de tumores, puede dar falsos negativos. La RM tiene la siguientes ventajas sobre la TC: permite obtener imágenes en múltiples planos, es más sensible y define y delimita más nítidamente y de forma más precisa las lesiones infiltrantes de bajo grado, que pueden pasar desapercibidas en el estudio con TC. Tanto la TC como la RM se utilizan para realizar biopsias dirigidas por estereotaxia. El EEG puede ser normal o presentar alteraciones inespecíficas o focales por sufrimiento neuronal en las lesiones que asientan en la línea media, en fosa craneal posterior y en los hemisferios cerebrales. El examen del LCR (no debe realizarse la punción lumbar sin control previo de la HE), es imprescindible para demostrar la presencia de células o marcadores tumorales, en el momento del diagnóstico, para evaluar la respuesta al tratamiento en tumores diseminados y durante el seguimiento ante la sospecha de recaída tumoral. La ecografía transfontanelar informa sobre el tamaño de los ventrículos, la presencia de hidrocefalia e incluso identifica zonas hiperecogénicas de tumores supratentoriales y ha suplantado a la radiografía de cráneo en los lactantes. La arteriografía cerebral , cada vez menos usada, permite descartar malformaciones vasculares o delimitar el tumor y su irrigación.

Marcadores tumorales. Los tumores de células germinales producen alfafetoproteína (AFP) y betagonadotrofina coriónica humana (BHGC), que pueden ser detectados en sangre y LCR y cuya determinación es importante para establecer el diagnóstico, para valorar la respuesta al tratamiento y descubrir la recaídas en la evolución posterior.

TRATAMIENTO Cirugía. Es la primera opción en el tratamiento de los tumores cerebrales, permite establecer el diagnóstico histológico y reducir o extirpar totalmente el tumor. En los situados profundamente, en los cuales el riesgo quirúrgico es alto, la biopsia estereotáxica guiada por TC o RM hace posible el diagnóstico histológico. En algunos tumores de abordaje difícil (tumores de vías ópticas, de tronco cerebral o de núcleos grises de la base) tiene carácter paliativo y muchas veces se reduce a la colocación de válvulas de derivación para tratar la HE. Medidas especiales. Durante el periodo pre y perioperatorio, estos enfermos pueden presentar problemas que necesitan identificación y terapia específica. Los más frecuentes son: edema peritumoral, hidrocefalia obstructiva, convulsiones e insuficiencia hormonal hipotálamo-hipofisaria. El edema peritumoral debe ser tratado preoperatoriamente y durante la intervención con corticoides (dexametasona a dosis de 0,05 a 0,1 mg/kg, 4 veces al día), que se suprimirán unos días después. La hidrocefalia obstructiva exige la colocación de un drenaje ventricular externo antes de realizar la resección del tumor; si la intervención normaliza la circulación de LCR, el drenaje por ventriculostomía puede retirarse unos días después. Los enfermos que desarrollan ventriculomegalia progresiva o que tienen un pseudomeningocele necesitan derivación definitiva de LCR y colocación de válvulas de derivación. Las convulsiones se tratan con los anticonvulsivantes más idóneos según el tipo de crisis. En las neoplasias de la región hipotalámica es frecuente lainsuficiencia hormonal hipotálamo-hipofisaria. Se debe estudiar la función endocrina si el niño está estable clínicamente y administrar dosis de estrés (varias veces la dosis de mantenimiento) de corticoides antes y durante la intervención. La vigilancia y control del aporte y pérdidas de líquidos pueden descubrir y corregir las alteraciones hidroelectrolíticas que aparecen a veces después de la cirugía (diabetes insípida o pérdida renal de sodio). Para determinar las necesidades de tratamiento hormonal sustitutivo se estudiarán los pacientes endocrinológicamente de forma periódica. Radioterapia. La radioterapia local, sobre el tumor y los márgenes tumorales (unos 2 ó 3 cm por fuera del área de edema en RM), está indicada según la histología, edad y disfunción neurológica del niño en algunos tumores localizados no tributarios de cirugía o resecados parcialmente. La radioterapia craneoespinal con una dosis adicional de sobreim-

presión en tumor y metástasis está indicada en los tumores con riesgo de diseminación al neuroeje y en los tumores con metástasis al diagnóstico. La dosis total, que depende del tipo de tumor y de la tolerancia del SNC, está determinada por la edad del niño y del volumen a radiar. En los protocolos actuales se tiende a reducir las dosis tradicionales de 45 a 55 Gys sobre el tumor y 36 Gys en médula espinal en fracciones de 1,8 a 2 Gys por medio de campos múltiples y se prefiere usar tratamientos combinados con quimioterapia concomitante o adyuvante y dosis de 24 ó 30 Gys sobre cerebro y médula. En pacientes menores de 3 años de edad se recomienda usar sólo la radioterapia conformada local sobre tumor en tumores localizados, debido a los efectos endocrinos y neurocognitivos a largo plazo de la radioterapia, más graves en este grupo. Los nuevos avances en este campo como la radioterapia de intensidad modulada, la radioterapia conformada, las técnicas de hiperfraccionamiento de dosis, la radioterapia acelerada, la braquiterapia y la protonterapia, permiten aumentar la dosis aplicada al tumor, reduciendo la toxicidad en los tejidos normales.

Quimioterapia. Es el tratamiento de elección después de la cirugía para el grupo de edad menor de tres años con tumores cerebrales y para los pacientes con neurofibromatosis tipo 1. Se administra en PNET y tumores embrionarios y germinales después de la cirugía y antes o después de la radioterapia, en gliomas de alto grado, en menores de 8 años con gliomas de bajo grado que progresan después de la cirugía o no se puede realizar ésta o presentan disfunción neurológica y en menores de tres años con tumores malignos de cerebro para diferir o evitar la radioterapia. La aplicación intratecal o intraventricular tiene efecto beneficioso para tratar las metástasis en leptomeninges. Se han utilizado altas dosis de quimioterapia seguidas de rescate con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos. Los tratamientos mieloablativos más usados son las combinaciones de thiotepa asociado a melfalán o busulfán y carboplatino con etopósido. Esta terapia es una buena indicación para meduloblastoma y PNET en recidiva, tumores de células germinales y tumores malignos de SNC en niños menores de 3 años y puede beneficiar a enfermos con gliomas malignos de alto grado y tumor teratoide rabdoide. En situación de recaída o progresión tumoral tras el tratamiento de rescate se utiliza la terapia metronómica que combina sustancias antiangiogénicas y agentes quimioterápicos preferentemente por vía oral, que logra cierto grado de control tumoral.

CLÍNICA Y TRATAMIENTO SEGÚN LOCALIZACIÓN Y TIPO TUMORES INFRATENTORIALES Son los tumores intracraneales más frecuentes en la edad pediátrica. Los tipos histológicos más habituales son el meduloblastoma, el astrocitoma y el ependimoma. Se consideran también en este grupo los tumores de tronco cerebral.

Meduloblastoma Es el tumor cerebral maligno más frecuente en los niños. La mayoría aparece antes de los 10 años, con un pico de mayor incidencia a los 5 años. Es un tumor agresivo, de localización preferente en el vermis cerebeloso; suele invadir localmente el hemisferio cerebeloso adyacente, el IV ventrículo y el tronco cerebral y casi siempre produce hidrocefalia obstructiva. Es de crecimiento rápido que origina manifestaciones clínicas debidas a la hidrocefalia obstructiva (cefalea, náuseas y vómitos y alteraciones visuales en el niño mayor y macrocefalia, irritabilidad y letargia en el niño pequeño). A medida que progresa, produce ataxia, alteraciones de la marcha con ampliación de la base de sustentación, lateralización y Romberg positivo, y parálisis de pares craneales. La infiltración de la médula cervical provoca hiporreflexia o hiperreflexia e hipotonía. El tumor se disemina a través del LCR en los espacios subaracnoideos medulares y a lo largo del neuroeje, rara vez en la convexidad cerebral y son excepcionales las metástasis extracraneales (sobre todo óseas). Para valorar el grado de extensión se utiliza la clasificación de Chang considerando el tamaño tumoral (T) y las metástasis M: M0 tumor localizado sin metástasis, M1 células malignas en el LCR, M2


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Radioterapia. El meduloblastoma es radiosensible y el tratamiento estándar para todos los pacientes (excepto niños menores de tres años de edad) es la irradiación craneoespinal. El régimen más utilizado consiste en ciclos de vincristina, cisplatino y nitrosureas cada seis semanas (8 ciclos). Con este régimen se alcanzan supervivencias del 75% a 5 años. La supervivencia puede llegar al 100% a los 5 años en los casos de nodularidad extensa con expresión de betacatenina y CMYC, NMYC negativos y al 75% a los 5 años para el tipo desmoplásico y clásico con las dosis de radioterapia citadas anteriormente. En el caso de tumores con factores de mal pronóstico las dosis utilizadas de RT son superiores: 35-40 Gy cranioespinal y en las metástasis y 60 Gy a la fosa posterior.

Figura 19.11.2. Meduloblastoma. RM SE T1, sagital. Tumor en vermis inferior, que ocupa el IV ventrículo, de baja señal de intensidad.

metástasis parenquimatosas supratentoriales, M3 metástasis medulares, M4 extracraneales. En la TC se observa un tumor de fosa posterior, localizado en la línea media, isodenso o hiperdenso con respecto al parénquima cerebral, que capta contraste intensamente de forma homogénea. En la RM se ve un tumor de vermis inferior, extendiéndose al IV ventrículo con señal baja o intermedia en T1, generalmente alta señal en T2 y tinción homogénea intensa (Fig. 19.11.2). En ocasiones aparecen formaciones quísticas en el tumor que obligan a hacer el diagnóstico diferencial con astrocitomas o ependimomas. La RM con gadolinio identifica las metástasis leptomeníngeas del meduloblastoma. Histológicamente, según la clasificación WHO 2007 se distinguen: la variedad de nodularidad extensa que entraña buen pronóstico, el tipo clásico, el tipo desmoplásico y el tipo anaplásico de célula grande. Las características inmunohistoquímicas y la biología molecular del tumor influyen en su conducta y definen factores de riesgo biológico utilizados en el diseño de protocolos de tratamiento.

Factores pronósticos. Se consideran factores de pronóstico favorable: la edad mayor de 3 años, la resección quirúrgica completa o que el resto quirúrgico sea menor de 1,5 cm2 en RM, la ausencia de enfermedad diseminada definida tanto por presencia de células tumorales en el LCR como por metástasis nodulares en parénquima cerebral o medular en la RM y los subtipos histológicos de nodularidad extensa, desmoplásico o clásico. Se asocia a tumores de menor riesgo y mejor pronóstico: la expresión de beta catenina determinada por inmunohistoquímica, la positividad de la neurotrofina TrkC, la ausencia de amplificación de los genes CMYC y NMYC y la falta de mutaciones del gen P53. Son factores de mal pronóstico: la edad menor de 3 años, los tumores anaplásicos de células grandes, los que amplifican CMYC y NMYC, los tumores diseminados y los que tienen mutaciones del P53. Tratamiento. Los tres pilares del tratamiento son la cirugía y combinación de radioterapia y quimioterapia dado que es sensible a ambas. Cirugía. Es importante la resección tumoral aun en los casos diseminados para confirmación histológica y molecular además de la descompresión del IV ventrículo para restablecer la circulación del LCR y reducción del tamaño del tumor. Las secuelas agudas de la cirugía son la lesión de nervios craneales, los síntomas pseudobulbares y el mutismo akinético. La mortalidad operatoria es casi nula y la morbilidad operatoria, menor del 10%.

Quimioterapia. Son tumores de probada quimiosensibilidad. Tras la cirugía en el tratamiento del meduloblastoma en niños menores de tres años al diagnóstico, pudiendo evitar la radioterapia al neuroeje en 2/3 de los pacientes sin evidencia de metástasis macroscópicas al diagnóstico tratados con quimioterapia sistémica e intraventricular. Con la utilización de quimioterapia en otros casos se consigue retrasar la radioterapia o aplicar radioterapia conformada al tumor inicial con el objetivo de disminuir los efectos tardíos de la misma tanto endocrinológicos como neurocognitivos. Las dosis altas, tanto de radioterapia craneoespinal, como las altas dosis de quimioterapia con rescate de trasplante de progenitores hematopoyéticos son el tratamiento de elección en los pacientes con meduloblastoma de alto riesgo que tenían tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años inferiores al 30% con protocolos anteriores y que en protocolos actuales que utilizan la RT hiperfraccionada y las altas dosis de quimioterapia y TPH se logran alcanzar supervivencias del 75%. Las recaídas tumorales en el 70% de los casos ocurren en los 2 primeros años después del diagnóstico pero también más tarde, incluso a 10 años, siendo la fosa craneal posterior la localización preferente, acompañada muchas veces de metástasis en leptomeninges o nódulos parenquimatosos. En estos casos está indicada la cirugía, si es posible para aliviar los síntomas debidos al tumor y reducir su tamaño y la radioterapia si no se alcanzó previamente una dosis/tejido limitante y quimioterapia a altas dosis con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos. También la administración de las nuevas drogas antiangiogénicas e inhibidoras: irinotecan/temozolomida, irinotecan/bevacizumab y el tratamiento metronómico talidomida, celecoxib, fenofibrato, etopósido alternando con ciclofosfamida, son opciones con escasa tasa de remisiones pero que ayudan a estabilizar la enfermedad, mejorando la calidad de vida del niño.

Astrocitoma de cerebelo Es el segundo tumor más frecuente en la fosa posterior del niño, tiene crecimiento más lento que el meduloblastoma, por lo que a veces tarda meses en causar síntomas.

Clínica. Los síntomas más comunes son la ataxia truncal en astrocitomas localizados en línea media y dismetría en los situados lateralmente o los asociados HE por la hidrocefalia obstructiva. En TC son tumores quísticos con nódulo mural localizados en la línea media (el 80%) o en los hemisferios cerebelosos, que a veces presentan calcificaciones. En la RM aparecen como zonas hipointensas en T1 e hiperintensas en T2, siendo difícil de diferenciar, sin contraste, los tumores sólidos de los quísticos. En ocasiones el quiste, por su alto contenido en proteínas, puede ser hiperintenso, tanto en las secuencias en T1 como en T2. Con contraste se produce tinción de los tumores sólidos y del nódulo mural de los quísticos, lo cual permite diferenciar ambos componentes (Fig. 19.11.3). Los astrocitomas pilocíticos de cerebelo, resecados totalmente, tienen un pronóstico excelente, con tasas de supervivencia del 100% a los 10 años y del 95% a los 25 años sin más tratamiento, pero en el 10-20% de los casos no se puede realizar extirpación completa comprobada por RM postoperatoria y se debe intentar la resección completa en una segunda intervención. Son factores de mal pronóstico: la localización en línea media, la extensión al troncoencéfalo, la presencia de anaplasia en el examen histológico, y la edad del paciente (peor en los de mayor edad). La tasa de supervivencia después de la resección parcial varía del 56 al 65% sin radioterapia y del 70 al 82% con radioterapia.

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Figura 19.11.3. Astrocitoma de cerebelo. RM SE T1 axial con contraste. Ausencia de tinción del componente quístico, con intensa tinción del nódulo mural situado posteriormente.

Figura 19.11.4. Ependimoma. TC con contraste. Dilatación del IV ventrículo con tumor en su interior, de tinción no homogénea. Dilatación de las astas temporales.

En los astrocitomas pilocíticos se han descrito algunas aberraciones citogenéticas frecuentes como ganancias de los cromosomas 5 y 7. Las duplicaciones de 7q34 que se encuentran en más del 50% de los astrocitomas de bajo grado pediátricos producen un gen de fusión por la incorporación del dominio cinasa del oncogén BRAF a la parte 5’ del gen KIAA1549.

mitados, situada dentro del IV ventrículo, isodenso o hiperdenso con respecto al parénquima cerebral, con pequeños quistes y, en ocasiones, calcificaciones punteadas en su interior. Las imágenes de la RM son inespecíficas, aparecen como lesiones hipointensas en T1, no homogéneas en T2, con focos de alta densidad de señal correspondiente al componente quístico y necrótico, junto con focos de baja señal debida a calcificaciones. Existen datos que ayudan a diferenciarlo de otros tumores de fosa posterior, como es su localización intraventricular (Fig. 19.11.4) y su tendencia a extenderse, tanto al ángulo pontocerebeloso a través de los agu jeros de Luschka, como al canal espinal a través del agujero magno.

Ependimoma Procede de la capa de células ependimarias, que recubren el sistema ventricular y el canal central de la médula espinal. Representa el 10% de los tumores cerebrales pediátricos y es el 4º por orden de frecuencia en fosa posterior. Aunque es un tumor de localización preferente infratentorial, la frecuencia de los supratentoriales aumenta con la edad. Los ependimomas de fosa posterior crecen predominantemente en el IV ventrículo, mientras que los supratentoriales son casi siempre intraparenquimatosos adyacentes al sistema ventricular. Hay distintos tipos histológicos: subependimoma y ependimoma mixopapilar (tumores benignos, grado I); ependimoma (grado II) y ependimoma anaplásico (grado III). La ausencia de datos histológicos de malignidad no indica necesariamente buen pronóstico, aunque el ependimoma anaplásico tiene peor pronóstico. El ependimoblastoma es un tumor indiferenciado (no anaplásico) de origen neuroectodérmico, que pertenece a la categoría de PNET, más habitual en lactantes y con facilidad para producir metástasis en leptomeninges. La anomalía citogenética más frecuente es la monosomía 22 o las translocaciones afectando al cromosoma 22. La expresión genética específica del ependimoma se caracteriza por anomalías en vías de señalización de desarrollo y diferenciación de NOTCH y sonic hedgehog . Se han encontrado altos niveles de expresión de receptores de factor de crecimiento epidérmico (ERBB2 y ERBB4) en más del 75% de las muestras de ependimomas pediátricos, relacionado con la actividad de proliferación del tumor. Clinica. Los tumores infratentoriales crecen de forma exofítica dentro del IV ventrículo y producen síntomas inespecíficos por hidrocefalia obstructiva, hipertensión intracrenal y ataxia. La parálisis de pares craneales (VI, VII, IX y X) se debe a infiltración tumoral del tronco cerebral o al crecimiento del tumor en las cisternas basales. La extensión del ependimoma a través del agujero magno con extensión a la médula espinal produce dolor de nuca, síntoma patognomónico del tumor en esa localización. En la TC se presenta como una tumoración de bordes bien deli-

Cirugía. Es la primera opción de tratamiento. El grado de resección del tumor es el factor pronóstico de mayor impacto en la supervivencia. La extensión de la resección está condicionada por el grado de invasión del tronco cerebral y por la propensión de estos tumores a crecer a través de las cisternas de la base, alrededor de los nervios craneales y de los vasos. Los ependimomas supratentoriales pueden tener un componente intraventricular importante, adecuado para la resección, mientras que la porción que invade ganglios basales o tálamo impide la extirpación completa. Los ependimoblastomas son tumores muy vascularizados y muy infiltrativos y rara vez son resecables en su totalidad. La relación del ependimoma con LCR favorece la diseminación leptomeníngea de células neoplásicas, situación rara en los de bajo grado, pero más habitual en los tumores anaplásicos, sobre todo en los infratentoriales. Radioterapia postoperatoria. La radioterapia conformada local es considerada el tratamiento estándar para todos los niños con ependimoma. La dosis debe ser superior a 50-55 Gy, aplicada sobre la totalidad del tumor o lecho tumoral con un margen de 2 cm. En los tumores de fosa posterior, que atraviesan el agujero magno, el campo incluirá, además, la médula espinal alta hasta C3 o C4 o dos cuerpos vertebrales más abajo del límite inferior del tumor. Sólo el escaso número que presenta diseminación leptomeníngea al diagnóstico debe recibir radiación craneoespinal. Quimioterapia. Se han utilizado diferentes combinaciones de citostáticos: vincristina y lomustina, “8 drogas en un día”, MOPP, carboplatino y etopósido, vincristina y ciclofosfamida alternando con etopósido y cisplatino (baby brain); vincristina, etopósido y ciclofosfamida (VEC) después de la cirugía y de la radioterapia, o antes de ésta, pero ninguna


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sustancia reticular produce trastornos psicológicos que afectan al sueño, apetito, personalidad y coma.

Tratamiento. Los tumores malignos (difusos) tienen progresión rápida. No está indicada la cirugía radical, ni incluso la biopsia. En el diagnóstico se debe excluir la presencia de neurofibromatosis para evitar, como tratamiento, la radioterapia pues es la única arma terapéutica para los tumores difusos de tronco cerebral. Las lesiones focales generalmente son de bajo grado. Los tumores focales del cerebro medio (tectales y tegmentales) producen hidrocefalia, que requiere tratamiento (ventriculostomía o derivación de LCR). En los tectales (benignos de evolución lenta), observación, y en los tegmentales, resección quirúrgica por craneotomía. Los tumores focales de protuberancia, bulbo y unión cervicomedular son, generalmente, tumores de bajo grado y en todos ellos debe intentarse craneotomía y resección quirúrgica. La radioterapia es la primera opción terapéutica en los tumores difusos y en los focales que progresan después de la cirugía. La quimioterapia no muestra beneficio. Figura 19.11.5. Glioma póntico difuso. RM SE T1 sagital. Ensanchamiento difuso del tronco por tumor isodenso en relación con el parénquima cerebral.

ha demostrado efectos beneficiosos significativos en las tasas de supervivencia. Debe ser considerada su utilización en niños menores de 3 ó 5 años para diferir la radioterapia.

Supervivencia. A los 5 años para niños con ependimoma intracraneal varía del 40 al 60%. Son factores de mal pronóstico, la presencia de tumor residual después de la cirugía, la enfermedad metastásica, la localización en fosa posterior (supratentorial mejor), el grado histológico III y la edad menor de 3 años. Las recaídas. suelen ser locales. La diseminación leptomeníngea concomitante es más común en el momento de la recidiva que al diagnóstico inicial. Se observan ganancias de 9q y 1q asociadas a tumores en progresión y en recidivas de ependimomas.

Tumores de tronco cerebral Constituyen del 10 al 20% de los tumores de SNC de los niños, ocurren con mayor frecuencia entre los 5 y 10 años de edad y son los terceros por orden de frecuencia en fosa posterior. Los tumores de tronco tienen su origen en cerebro medio o mesencéfalo, protuberancia, bulbo o unión bulbomedular. Constituyen un grupo heterogéneo, por su localización, por las manifestaciones clínicas, por la histología y por el comportamiento biológico, pronóstico y terapéutico. La neuroimagen por TC y RM permite clasificarlos en dos grandes grupos: difusos y focales. Los difusos, el grupo más numeroso (60-80%), tienen su origen en la protuberancia y en RM aparecen con una imagen característica de engrosamiento o “hipertrofia” de la protuberancia, hipointensa o isointensa con bordes mal definidos e infiltración de estructuras adyacentes del tronco (Fig. 19.11.5). La mayoría son astrocitomas fibrilares malignos (de alto grado) excepto los que acompañan a la neurofibromatosis tipo 1. Los focales son lesiones delimitadas en el tronco cerebral que pueden localizarse en cerebro medio, protuberancia o bulbo. Pueden ser sólidos o quísticos y siempre tienen bordes claros y bien definidos en RM. Histológicamente casi siempre son benignos: astrocitomas grado I o II, astrocitomas pilocíticos y gangliogliomas. En los lactantes existen los PNET focales de protuberancia con diseminación leptomeníngea o gangliogliomas anaplásicos. Los tumores focales a veces tienen un componente exofítico, de predominio dorsal, en los cuales la mayor parte del tumor está dentro del IV ventrículo y produce síntomas tardíos por obstrucción de la circulación del LCR. Clínica. Los tumores infiltrantes difusos producen manifestaciones clínicas rápidamente, mientras que los focales tienen historia clínica prolongada. Es frecuente la parálisis progresiva de pares craneales (facial, trastornos de deglución, estrabismo), la ataxia o la hemiparesia. Los que penetran en el epéndimo del IV ventrículo pueden causar hidrocefalia obstructiva y vómitos debidos a la hipertensión intracraneal o por la infiltración de estructuras en el suelo del IV ventrículo. Los tumores localizados en la unión cervicomedular causan dolor de nuca, disfunción de pares craneales inferiores y cuadriparesia espástica. La infiltración de la

TUMORES SUPRATENTORIALES Son menos frecuentes en los niños que en los adultos; representan el 25-40% de los casos. La mayoría son astrocitomas, siendo menos frecuentes los ependimomas, los oligodendrogliomas y los gangliogliomas.

Gliomas Los supratentoriales constituyen un tercio de los tumores cerebrales de los niños. La mitad están situados en los hemisferios cerebrales y la otra mitad, en la línea media, en diencéfalo y ganglios de la base. Los gliomas de bajo grado, que son los más frecuentes en los niños, se caracterizan por crecimiento lento, comportamiento clínico poco agresivo y apariencia histológica relativamente benigna. Los astrocitomas de bajo grado muestran defectos en la vía de señalización BRAF y ausencia de amplificación del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los astrocitomas de alto grado tiene sobreexpresión o mutaciones en EGFR, alteraciones en la vía de señalización fosfatidil-inositol 3’cinasa (PIK3), mutaciones en el gen supresor tumoral PTEN y alteraciones en enzimas de reparación de ADN. El glioma de alto grado, los tumores con baja expresión de p53 tienen mayor porcentaje de supervivencia a 5 años que los que tienen alta expresión (44% versus 17%). Además de las diferencias histológicas entre gliomas de grado III y IV, hay diferencias genéticas, los astrocitomas de grado III tienen mutacion de PTEN, amplificación de EGFR y pérdida de 10q menos frecuentemente que los glioblastomas. En cambio, las mutaciones de TP53 son más comunes en los astrocitomas anaplásicos. Los gliomas de alto grado ocurren con más frecuencia en ciertos síndromes genéticos: carcinoma colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) y síndrome de LiFraumeni. Clínica. Además de la HE, presentan síntomas focales por la localización anatómica y el tipo histológico. Los localizados en el lóbulo frontal producen déficit motor; los de hemisferios cerebrales, convulsiones en el 60%, déficit motor y manifestaciones piramidales (hipotonía, monoplejía o hemiplejía) en el 40%; los de diencéfalo el síndrome diencefálico (vómitos, desnutrición y alteraciones de conducta) y alteraciones endocrinológicas. Neuroimagen. Los astrocitomas supratentoriales pilocíticos pueden ser sólidos o quísticos, como en el cerebelo. En la RM son tumores de señal homogénea bien delimitada con escaso edema peritumoral, que se realza con el contraste en la tercera parte de los casos (Fig. 19.11.6). Los astrocitomas de alto grado tienen apariencia menos homogénea por necrosis y hemorragia dentro del tumor, con intenso edema peritumoral. Tratamiento. La cirugía como primera opción curativa en resecciones completas está condicionada por la localización anatómica y la morbilidad en determinadas áreas en las que sólo serán factibles resecciones parciales o biopsia (áreas motoras, área del lenguaje, tálamo). Si, por la localización, no es posible el tratamiento quirúrgico eficaz, está justificado el uso de radioterapia local como complemento de la cirugía sub-

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Figura 19.11.6. Glioma de quiasma-hipotálamo. RM SE T1 sagital. Tumor de gran tamaño, que ocupa la región supraselar, hipotálamo y III ventrículo, con herniación hacia la cisterna prepontina, desplazando el tronco cerebral.

total o como alternativa después de la biopsia, sobre todo cuando hay disfunción progresiva del paciente. Debido a los riesgos de la radioterapia sobre el desarrollo del SNC y los dudosos beneficios en los gliomas de bajo grado, en niños se recomienda diferirla después de la resección amplia sin tener en cuenta la cantidad de tumor residual. Los niños que, a pesar de extirpación extensa, tienen progresión tumoral, si son mayores de 8 años deben recibir radioterapia y los menores de esa edad, quimioterapia con vincristina, carboplatino y etopósido. El campo de radioterapia incluirá el tumor primario y un margen de 2-3 cm. La dosis recomendada es de 50-55 Gy. No se aplicará radioterapia a pacientes con neurofibromatosis tipo 1. En los gliomas de alto grado , pocas veces es posible la extirpación quirúrgica completa por las características infiltrativas del tumor. Se recomienda la irradiación a dosis de 50-60 Gys en un campo sobre el tumor y con un margen de 2-4 cm alrededor del área de edema peritumoral delimitada por TC o RM. La quimioterapia sola o en combinación con la radioterapia ha demostrado beneficios aumentando la tasa de supervivencia. Diferentes combinaciones de quimioterapia, así como el tratamiento con emulsión de células dendríticas han logrado mejorar la supervivencia de los gliomas malignos que no supera el 30% a los 5 años. Se ha usado: “8 fármacos en un día”; nitrosurea, vincristina y procarbazina; ifosfamida, etopósido, metotrexato, cisplatino y citarabina seguida de radioterapia y lomustina, vincristina y cisplatino después de la radioterapia; carboplatino, ifosfamida, ciclofosfamida y etopósido; carboplatino, cisplatino y etopósido. El uso de radioterapia concomitante con temozolomida a 75 mg/m 2/día y ciclos de mantenimiento logra prolongar la supervivencia con mejores resultados en los pacientes que presentan metilación del promotor del gen MGMT. En progresiones tumorales y en recaídas, estudios en fase II con ciclos de bevacizumab/irinotecan logran resultados mejores que irinotecan/temozolomida.

TUMORES DE VÍAS ÓPTICAS, QUIASMA ÓPTICO E HIPOTÁLAMO Representan el 3% de los tumores intracraneales pediátricos. Entre el 20 y el 50% de los pacientes con gliomas de vía óptica tienen neurofibromatosis. El 15% de los enfermos con neurofibromatosis tipo 1 padecen glioma de vía óptica. Histológicamente son astrocitomas pilocíticos o fibrilares de bajo grado.

Clínica. Los gliomas de nervio óptico producen proptosis progresiva y pérdida de visión del ojo afecto. En el fondo de ojo se observa edema de papila por obstrucción venosa y en RM, engrosamiento del nervio óptico. Los tumores de quiasma y región hipotalámica producen movimientos oculares anormales y retraso del crecimiento en niños menores de dos años o pérdida progresiva de la visión, disminución de la agudeza visual, defectos en el campo visual o desórdenes endocrinológicos (retraso

Figura 19.11.7. Astrocitoma de bajo grado supratentorial. TC con contraste. Tumor bien delimitado con intensa tinción del mismo y pequeño edema peritumoral.

del crecimiento por deficiencia de GH, diabetes insípida o pubertad precoz). Cuando obstruyen el III ventrículo provocan hidrocefalia e hipertensión intracraneal.

Neuroimagen. En la RM los astrocitomas de quiasma y región hipotalámica son hipointensos en comparación con el tejido normal en secuencias T1 y se tiñen al inyectar gadolinio (Fig. 19.11.7). En ambas localizaciones, la RM es superior a la TC para determinar, tanto el origen, como la extensión del tumor. Se debe hacer diagnóstico diferencial con craneofaringioma, adenoma de hipófisis y germinomas supraselares. Tratamiento. Los tumores pequeños no agresivos, lesiones asintomáticas, o los infiltrantes difusos con afectación de cintillas o nervio óptico (frecuente en la neurofibromatosis tipo 1) no son candidatos para la cirugía radical. La radioterapia produce mejoría visual a corto plazo en el 10-40% de los pacientes, estabilizando la lesión en el 48-77% de los casos y empeorándola en el 14%. Está indicada para los casos en que, en el momento del diagnóstico, tienen déficit visual o neurológico importante y cuando hay progresión tumoral manifiesta. La extensión del tumor al hipotálamo tiene peor pronóstico. En niños menores de 6-8 años, en los afectos de neurofibromatosis y en los que no es posible la cirugía si el tumor progresa esta indicada la quimioterapia. La asociación de carboplatino y vincristina con o sin etopósido es una combinación adecuada. En pacientes con NF deben evitarse los agentes alquilantes por el riesgo de tumores secundarios y utilizar carboplatino y vincristina ó actinomicina D y vincristina. La radioterapia estereotáxica o radiocirugía es otra alternativa en tumores que progresan. El tumor puede estabilizarse con el tratamiento y el pronóstico visual viene determinado, sobre todo, por su estado en el momento del diagnóstico. La supervivencia a largo plazo varía del 57 al 90%.

Tumores de la pineal y tumores germinales de SNC Comprenden el 3-8% de los tumores cerebrales del niño y pertenecen a uno de los tres tipos histológicos siguientes: de células germinales, de células del parénquima pineal (pineoblastomas y pineocitomas) y astrocitomas. El pineoblastoma es un tumor embrionario (considerado dentro del grupo de PNET por muchos neuropatólogos) análogo al meduloblastoma que rara vez se asocia a retinoblastoma (combinación denominada retinoblastoma trilateral). Los tumores de células germinales (TCG) del SNC se localizan casi exclusivamente en la región pineal o en zona supra-


Figura 19.11.8. Tumor de la pineal. RM SE T1 sagital con contraste. Tumor en región pineal, tinción homogénea, con extensión dentro del III ventrículo, que ocluye el acueducto de Silvio, produciendo hidrocefalia.

selar y son más frecuentes en la edad puberal. El 40-65% de las neoplasias de la pineal son TCG de alguno de los tipos histológicos siguientes: germinoma y tumores de células germinales no germinomatosos (TCGNG) (carcinoma embrionario, teratoma, coriocarcinoma, tumor de seno endodérmico y mixtos).

Clínica. Los tumores de la pineal (excepto los teratomas maduros y los pineocitomas diferenciados) tienen un comportamiento agresivo con tendencia a la invasión local y diseminación leptomeníngea. También pueden producir metástasis sistémica en hueso, pulmón y ganglios linfáticos (las pulmonares son características del coriocarcinoma). Con frecuencia ocupan el acueducto de Silvio y ocasionan hidrocefalia e HE (Fig. 19.11.8). La compresión dorsal del cerebro medio por el tumor origina parálisis de la mirada hacia arriba (síndrome de Parinaud). El carácter infiltrante de algunas neoplasias de pineal provoca déficit sensitivo o motor focal; las que infiltran o comprimen el tálamo producen hemiparesia, incoordinación de movimientos y alteraciones visuales. La tríada de diabetes insípida, pérdida de visión e hipopituitarismo es característica del germinoma supraselar. Neuroimagen. El pineoblastoma generalmente es multilobulado, quístico, y la tinción con contraste en RM no es homogénea. El pineocitoma, radiológicamente aparece como una lesión quística con calcificación y se tiñe con contraste. En RM el germinoma tiene una intensidad de señal similar al cerebro normal pero, con la infusión de gadolinio, se puede identificar una lesión uniforme y bien definida. TC sin contraste muestra imagen hiperintensa en los germinomas. TC permite detectar la presencia de grasa, componente quístico y calcificaciones, por lo que supera a la RM en el diagnóstico de los teratomas, que aparecen como tumores no homogéneos. Cuando la lesión se tiñe con el contraste es sugerente de teratoma inmaduro o maligno. Los TCGNG en la RM producen imágenes heterogéneas antes y después de administrar contraste. La hemorragia intratumoral sugiere el diagnóstico de coriocarcinoma. Es obligado realizar la RM espinal al diagnóstico y la citología del LCR para descartar extensión leptomeníngea. Laboratorio. Los marcadores tumorales alfafetoproteína (AFP) y beta gonadotrofina coriónica humana (BHCG) son útiles para confirmar el diagnóstico, valorar la respuesta al tratamiento y descubrir la recaída. Los niveles de AFPsuperiores a 25 UI/l. y de BHCG superiores a 50 UI/l. tanto en suero como en LCR son el punto de corte para descartar el germinoma del grupo de no-germinomas. El coriocarcinoma tiene niveles altos de BHCG en suero o en LCR, el tumor de seno endodérmico de AFP y los carcinomas de células embrionarias pueden tener elevados AFP, o AFP y BHCG. El teratoma maduro y los tumores de parénquima pineal no producen aumento de ninguna de las dos.

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Tratamiento. Excepto para teratomas bien encapsulados y pineocitomas, en pocos tumores de la pineal se puede hacer resección quirúrgica completa, pues suelen ser invasivos y sólo es posible extirpación parcial. En ellos el único objetivo de la cirugía es reducir el tamaño y descomprimir el acueducto de Silvio. El teratoma maduro y pineocitoma diferenciado son curables con cirugía; en ellos no tiene indicación la radioterapia. En el pineocitoma indiferenciado se hará radioterapia sobre el tumor o craneoespinal si hay siembra leptomeníngea al diagnóstico. El pineoblastoma puede tratarse como un PNET y, por consiguiente, con radiación craneoespinal a las mismas dosis que el meduloblastoma, combinada con quimioterapia. El germinoma es muy radiosensible y la indicación más aceptada actualmente es la radioterapia local incluyendo el sistema ventricular completo y se reserva la RTcraneoespinal para los casos metástasicos diagnosticados por RM medular o citología en LCR. En los TCG no germinomas la radioterapia sobre el tumor aumenta el control local de la enfermedad y las tasas de curación. La radiación craneoespinal está indicada cuando hay siembra leptomeníngea. Las dosis de radiación utilizadas oscilan entre los 40-50 Gy sobre el tumor y los 24-30 Gy sobre el eje craneoespinal. La ausencia de barrera hematoencefálica en la pineal y la eficacia probada de la quimioterapia en TCG extracerebrales animó a utilizar quimioterapia en los tumores de esta localización, si bien no se ha demostrado beneficio en el pineoblastoma ni en el pineocitoma. La supervivencia del germinoma a los 5 años es del 80-100% en niños tratados sólo con radioterapia. El objetivo de la quimioterapia en los germinomas es conseguir las mismas tasas de curación, con dosis más bajas de radiación. Utilizando combinaciones de cisplatino o carboplatino, vimblastina y bleomicina o carboplatino, ifosfamida y etopósido junto con radioterapia local o craneoespinal, se han conseguido tasas de supervivencia superiores al 90%. Los TCGNG deben recibir quimioterapia, ya que el pronóstico de los tratados sólo con cirugía o cirugía y radioterapia es muy malo (la supervivencia a los 5 años es del 0-33%). Las combinaciones de quimioterapia citadas anteriormente, utilizadas antes o después de la radioterapia, consiguen tasas de supervivencia libre de enfermedad hasta el 60% que se pretenden mejorar con altas dosis de carboplatino, etopósido e,ifosfamida (PEI) y trasplante de progenitores hematopoyéticos en los casos diseminados o sin respuesta inicial.

Craneofaringioma Constituye el 3-5% de los tumores cerebrales en el niño. Es un tumor benigno de localización selar o supraselar y se origina a partir de la bolsa de Rathke. Puede crecer hacia delante invadiendo quiasma y nervios ópticos o hacia atrás, desplazando el quiasma y afectando al hipotálamo y, ocasionalmente, llega hasta la fosa posterior. El crecimiento hacia el III ventrículo produce hidrocefalia e hipertensión intracraneal. Clínica. El crecimiento es lento y, por lo tanto, la sintomatología es insidiosa y progresiva; puede durar meses antes del diagnóstico. Los síntomas más frecuentes son los secundarios a HE, pérdida de visión y alteraciones endocrinológicas: hipotiroidismo, diabetes insípida, déficit de GH o panhipopituitarismo. Neuroimagen. El 75% tienen calcificaciones que se ven en la radiografía simple de cráneo. La TC es más sensible que la RM para identificar las calcificaciones del craneofaringioma, que no aparecen en otros tumores supraselares. La RM muestra un tumor intraselar o supraselar, multilobulado, completamente sólido, quístico o mixto (Fig. 19.11.9). Tratamiento. La cirugía es la primera opción terapéutica si se puede hacer extirpación total sin causar efectos secundarios graves. En los demás casos está indicada la resección parcial o aspiración del quiste tumoral para aliviar los síntomas y hacer posible el retraso de la radioterapia o disminuir el volumen de radiación. Es necesario hacer tratamiento hormonal sustitutivo de las deficiencias presentes antes y después de la cirugía. La recidiva local del tumor es frecuente después de la extirpación parcial e incluso después de la total (17 al 50%). La frecuencia de recaídas después de la cirugía (parcial o total) disminuye cuando se aplica radioterapia después de la cirugía. El plan de tratamiento debe ser individualizado teniendo en cuenta la edad del enfermo, la extensión anató-

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Figura 19.11.9. Craneofaringioma. RM SE T1 sagital sin contraste. Lesión hiperintensa de localización intraselar y supraselar que expande la silla turca y desplaza el suelo del III ventrículo.

mica, las alteraciones funcionales y la posibilidad de resección completa sin secuelas graves. Se hará radioterapia en todos aquellos casos en que no se realizó extirpación total o que recurren después de la resección total y que no fueron radiados previamente.

Supervivencia. La global es superior al 80% a los 10 años. Más del 90% necesitan tratamiento hormonal sustitutivo. Recaídas. Se debe valorar de nuevo la intervención quirúrgica y, si no es factible, recibirán radioterapia. En las recidivas del tumor radiado previamente y que no pueden ser resecados totalmente se han utilizado distintas opciones terapéuticas: aspiraciones repetidas del quiste, braquiterapia, irradiación intratumoral con fósforo-32, cromo, oro o itrio radiactivos, o la inyección intraquística de bleomicina con resultados dispares.

Tumores de plexos coroideos Son raros en la edad pediátrica (2-3% de los tumores de SNC), la mayoría (el 70%) en los 2 primeros años de vida. En niños, el 85% se localizan en ventrículos laterales; el 10%, en el IV ventrículo y el 5%, en el III ventrículo. Se diferencian dos tipos histológicos: papilomas (de naturaleza benigna) y carcinomas (malignos). Apesar de la localización intraventricular, los papilomas no producen siembra tumoral en leptomeninges, mientras que en los carcinomas aparece en el 40%. Clínica. Hay hidrocefalia en la totalidad. La mayoría tienen síntomas debidos a HE (macrocefalia, irritabilidad y vómitos) pero son menos frecuentes los debidos a invasión del parénquima cerebral, a hemorragia subaracnoidea (parálisis, paresia, hemianopsia, convulsiones) o a la ataxia por tumor del IV ventrículo. Neuroimagen. En la TC aparecen como un tumor intraventricular isodenso o hiperdenso, que capta intensamente contraste y, en ocasiones, tiene calcificación fina en su interior. En RM estas lesiones son isointensas en T1 e hipointensas en T2, que se tiñen densamente con contraste. Pueden presentar cambios quísticos, necrosis o hemorragia dentro del tumor (Fig. 19.11.10). Los carcinomas radiológicamente son menos homogéneos que los papilomas y presentan signos de invasión del parénquima circundante y edema peritumoral. El diagnóstico diferencial se hará con otros tumores intraventriculares, como ependimoma, meningioma y astrocitoma de células gigantes. Tratamiento. La resección total permite la curación del 100% de los papilomas y del 85% de los carcinomas de plexos coroideos. La hidrocefalia requiere tratamiento en la mayoría de los pacientes incluso después de cirugía radical. En papilomas la radioterapia se debe reservar para enfermedad recurrente, y no tiene indicación la quimioterapia. En el carcinoma de plexos coroideos, la quimioterapia con cisplatino y etopósido;

Figura 19.11.10. Papiloma de plexos coroideos. RM SE T1 coronal. Tumor grande situado en el trígono del ventrículo lateral izquierdo, con intensa tinción homogénea, moderado edema peritumoral y dilatación ventricular.

cisplatino, bleomicina y vimblastina; vincristina, ciclofosfamida y etopósido; carboplatino, ifosfamida y etopósido, han mostrado que es un tumor quimiosensible y está justificada su utilización para disminuir el tamaño tumoral y hacer resección quirúrgica total o para diferir la radioterapia en niños menores de tres años. La radioterapia está indicada en carcinoma de plexos coroideos en mayores de 3 a 5 años, o en menores de esa edad si progresa el tumor a pesar del tratamiento quimioterápico. Si siembra leptomeníngea, se hará radioterapia craneoespinal.

PNET supratentoriales Constituyen un grupo heterogéneo de tumores malignos que aparecen en varias localizaciones del SNC, con histología similar al meduloblastoma pero con un comportamiento biológico diferente y con mala respuesta al tratamiento utilizado en este tumor. Las manifestaciones clínicas dependen de la localización siendo las más frecuentes: convulsiones, cambios de conducta, hemiparesia e HE por hidrocefalia obstructiva. En niños mayores de tres años de edad el tratamiento del PNET consiste en resección quirúrgica y radioterapia, La dosis de radioterapia craneoespinal varía de 23,4 Gy a 36 Gy y dosis al tumor de 54 a 56 Gy. Las dosis altas de quimioterapia han demostrado efecto beneficioso en PNET, especialmente en niños menores de tres años de edad usadas con rescate de trasplante hematopoyético como tratamiento inicial en est e grupo de edad para diferir la radioterapia. PRONÓSTICO DE LOS TUMORES INTRACRANEALES La supervivencia de los tumores cerebrales en la edad pediátrica varía según el tipo histológico y la localización pero, en su conjunto, es inferior al 60%. Muchos supervivientes presentan efectos secundarios a largo plazo como déficit intelectual, daño neurológico o trastornos endocrinológicos, que producen discapacidades físicas, psíquicas y sociales y, por lo tanto, disminución de la calidad de vida. Las causas de estas secuelas son el propio tumor y el tratamiento aplicado (cirugía, radioterapia y quimioterapia). Los trastornos motores más frecuentes, como paresias, parálisis, hemiplejía, ataxia, temblor o pérdida de la visión, pueden ser irreversibles. Las alteraciones endocrinológicas más comunes son: retraso del crecimiento por déficit de GH, diabetes insípida, hipotiroidismo, déficit de gonadotrofinas o panhipopituitarismo. Como efecto secundario de la radioterapia se debe tener en cuenta la mayor incidencia de segundos tumores en niños tratados con radioterapia craneal y de leucemias con dosis altas de etopósido. Es importante el control y tratamiento de los efectos secundarios y la aparición de recaídas . Para el diagnóstico de la recidiva, es imprescindible la exploración neurorradiológica (TC, RM). En los tumores de alto grado de malignidad conviene realizarla cada tres

Tumores musculoesqueléticos

meses durante el primer año, cada seis meses hasta los 5 años y cada año, después; y, en los de bajo grado, cada 3-6 meses durante un año y cada 6-12 meses después, al menos durante 5 años a partir del diagnóstico. Los supervivientes precisan soporte multidisciplinar e integración educacional y social.

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19.12

Tumores musculoesqueléticos L. Sierrasesúmaga, R. Huguet-Carol

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óseos son muy poco frecuentes en los primeros años de la vida y su incidencia aumenta con la edad, hasta que son algo más del 10% de los tumores en el grupo de 10-14 años. Los OS son muy raros antes de los 5 años. Hasta esa edad, los TE son algo más frecuentes que los OS. Prácticamente, la incidencia de ambos tipos se iguala en el grupo de edad de 5 a 9 años y, en los 10 a 14 años de edad, la incidencia de los OS supera la de los TE. En estos segundos hay un ligero predominio de varones.

OSTEOSARCOMA

Se dividen en dos grandes grupos, los sarcomas de partes blandas, que se subdividen en el rabdomiosarcoma y otros tumores de partes blandas (8,4 casos por millón de niños menores de 14 años), y los tumores óseos que comprenden fundamentalmente el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma (7 casos por millón de niños menores de 14 años). Juntos representan entre un 10 y un 12% de los tumores en edades pediátricas (Cuadro 19.12.1). Existen avances en el conocimiento de su biología y tratamiento. La identificación de alteraciones genéticas específicas, tanto en el rabdomiosarcoma como en el sarcoma de Ewing, han clarificado la patogenia, permitiendo una mejor clasificación y diagnóstico. El abordaje terapéutico multidisciplinar, junto con unas medidas de soporte más eficaces, han permitido incrementar las cifras de supervivencia desde un 10-20% en 1960, hasta cifras superiores al 70% al comienzo del siglo XXI, según la extensión de la enfermedad en el diagnóstico, localización del primario y tipo de tratamiento.

TUMORES ÓSEOS Incidencia. Los tumores óseos malignos, con tasas medias en Europa del orden de 6 casos por millón son, generalmente, entre el 5 y el 7% de los cánceres infantiles. Los dos tipos más frecuentes son el osteosarcoma (OS) y el sarcoma de Ewing (TE). Los primeros son algo más de la mitad de los tumores óseos y el TE, más del 40%. Los condrosarcomas son alrededor del 2% (tasas en el orden de 0,1 casos por millón). Los tumores

Epidemiología. Es el tumor óseo maligno más frecuente en la infancia y adolescencia, representando el 60% de los tumores óseos malignos y un 5% del total de tumores sólidos infantiles. Tiene una clara preferencia por desarrollarse en las primeras décadas de la vida, de forma que un 8% aparecen en la primera, un 60%, en la segunda y un 30%, en Cuadro 19.12.1. Tasas de incidencia de tumores musculoesqueléticos ajustadas

para la edad, por 1.000.000 de habitantes menores de 18 años. Datos SEER 1975-2002 Diagnóstico/edad (años)

<1

1-4

5-9

10-14

15-19

Todos

223,9

188,3

197,9

118,0

198,4

Óseos

0,4

1,4

5,0

12,8

15,0

Osteosarcoma

0

0,5

2,4

7,4

8,3

Condrosarcoma

0

0

0,1

0,6

1,3

Sarcoma de Ewing

0,2

0,7

2,3

4,3

4,8

Otros tumores óseos

0,2

0,1

0,2

0,5

0,6

14,6

9,7

8,7

10,9

15,6

Rabdomiosarcoma

5,7

6,7

4,9

3,0

3,6

Fibrosarcoma/tumores fibromatosos

4,7

1,3

1,4

3,5

5,5

Otros específicos

3,5

1,1

1,7

3,1

4,6

Inespecíficos

0,7

0,6

0,7

1,4

1,8

Sarcoma de partes blandas

1766


Figura 19.12.1. Paciente con osteosarcoma distal de fémur en fase evolucionada del proceso, que presenta una fractura patológica.

épocas posteriores. Existe un predominio de varones sobre mujeres de 1,6/1. La localización primaria más habitual es en huesos largos, en sus regiones metafisarias. El fémur es el hueso afecto con mayor frecuencia (40 a 50% de los casos) seguido de la tibia (20%) y del húmero (10 a 15%). Con menor frecuencia se observa en mandíbula y maxilar (7%), pelvis (7%) y peroné (4%). Algunas observaciones apoyan la asociación entre la velocidad de crecimiento y el OS . En primer lugar, la incidencia en niñas alcanza el máximo a la edad de 13 años, mientras que la mayor incidencia en niños ocurre entre los 15 y los 17 años de edad, coincidiendo con los distintos patrones de crecimiento. En segundo lugar, se ha especulado que los pacientes con OS tienden a ser más altos que el resto. De todos modos, estas observaciones no han sido siempre contrastadas por otros estudios. Apesar de que existen algunos factores externos, tal como la radiación o la exposición a agentes alquilantes, y algunos factores genéticos predisponentes, como el retinoblastoma hereditario, el síndrome de Li-Fraumeni y el síndrome de Rothmund-Thompson, la mayor parte de OS ocurren de forma esporádica o espontánea. A diferencia de los adultos, en los que más del 25% de OS aparecen en condiciones óseas patológicas, como la enfermedad de Paget o la displasia fibrosa, la mayor parte de OS pediátricos se originan espontáneamente en áreas sin ninguna anormalidad. En los pacientes sobrevivientes de retinoblastoma, la incidencia aumentada de OS se limita casi exclusivamente al grupo de pacientes con enfermedad bilateral, esto es, con mutación germinal del gen retinoblastoma-1 (RB1). Este grupo de pacientes con retinoblastoma hereditario tienen mayor riesgo de desarrollar neoplasias secundarias no oculares, independientemente del uso de radioterapia. La incidencia acumulativa estimada de segundas neoplasias a los 50 años es del 51% en sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, y 5% en sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario. El OS es la neoplasia secundaria más común en estos pacientes, y representa el 44% de los casos.

Biología. Alteraciones en distintos componentes del sistema de control del ciclo celular, en particular las vías de supresión de tumores de los genes TP53 y RB1, parecen caracterizar la ontogenia del OS. De hecho, la mayor parte de los casos tienen algún tipo de inactivación combinada de ambas vías. Estudios sobre el gen RB1 han demostrado que existen alteraciones de dicho gen en un 80% de los casos, y también están descritas otras alteraciones que pueden dar lugar a una inactivación secundaria del RB1. Sin embargo, la ontogenia es compleja y requiere de otras alteraciones genéticas distintas a la pérdida de función del RB1. Entre un 25 y un 50% de casos tienen alteraciones estructurales en 17p13, donde se halla el gen supresor de tumores TP53, cuyas mutaciones son frecuentes. Evidencia adicional sobre el papel del gen TP53 en la patogénesis del OS incluye la predisposición por parte de pacientes con la mutación germinal del TP53 a desarrollar este tumor. Otras alteraciones genéticas asociadas a la vía del TP53 incluyen la amplificación del gen MDM-2, cuyo producto de trascripción es importante en la regulación de la función del p53. Finalmente, se ha observado pérdida alélica al nivel de otros cromo-

Figura 19.12.2. Osteosarcoma del tercio medio del peroné en el que se observa una alteración de la cortical con infiltración de partes blandas en forma de rayos de sol.

somas como 3q, 13q, y 18q en un 75% de los casos, analizado su cariotipo, lo cual sugiere la presencia de por lo menos dos genes supresores de tumores involucrados en la patogénesis y progresión del OS. Existen evidencias preclínicas de que la vía de señalización de Fas puede estar implicada en el desarrollo de sus metástasis.

Diagnóstico. El diagnóstico clínico registra en muchos casos antecedentes traumáticos; la sintomatología incluye signos inflamatorios en la zona afecta, dolor, fiebre y, excepcionalmente, fractura espontánea (Fig. 19.12.1 y Lámina de color XII.7). La radiología típica muestra imágenes osteolíticas y osteoblásticas, con destrucción de la cortical y afectación de los tejidos blandos (imagen en rayos de sol) (Fig. 19.12.2). La exploración torácica debe ser meticulosa, al ser el pulmón asiento de la mayoría de las metástasis. El estudio debe comprender la arteriografía selectiva tumoral, gammagrafía ósea, TC local y pulmonar, y estudio seriado de las fosfatasas alcalinas que ofrecen un dato de valor pronóstico. La anatomía patológica está caracterizada por la presencia de un estroma fusiforme con producción de osteoide. Histológicamente, los OS convencionales se pueden subdividir en tres grupos, en función del tipo celular predominante. Alrededor de un 50% son osteoblásticos ya que el elemento extracelular predominante es osteoide, mientras que un 25% son condroblásticos, con un componente cartilaginoso predominante. Finalmente, un 25% de los casos tienen un patrón similar a los fibrosarcomas y, por ello, se denominan fibroblásticos. Datos recientes sugieren que los pacientes con tumores de histología fibroblástica tienen mejor respuesta histológica y mejor pronóstico que con histología osteoblástica o condroblástica. Las formas parostal y periostal son consideradas de bajo grado de malignidad y se comportan como una enfermedad más benigna, requiriendo exclusivamente tratamiento quirúrgico. Factores pronósticos. El factor adverso más importante es la presencia de metástasis. Asimismo, la localización del tumor es importante; pacientes con tumores primarios de la tibia o el fémur distal parecen tener un pronóstico más favorable que los primarios de tronco, lo cual confirma la importancia de la resección completa en el tratamiento de esta neoplasia. Para pacientes con enfermedad localizada, los factores asociados a un mal pronóstico incluyen las medidas de carga tumoral, como el tamaño del tumor, o los niveles de fosfatasa alcalina o LDH, así como medidas biológicas como la pobre respuesta histológica a la quimioterapia preoperatoria, la hiperdiploidía, o la expresión aumentada de glicoproteína P o Ki-67. El porcentaje de necrosis tumoral después de la quimioterapia


1767

pacientes, y no parece haber diferencias entre la cirugía ablativa y la cirugía de conservación. La amputación está reservada para casos en que el tumor primario no es resecable. Como resultado de la quimioterapia neoadyuvante, ingeniería biomecánica y estudios de imagen, aproximadamente un 80% de los pacientes van a ser candidatos a la cirugía de preservación. Los resultados funcionales a largo plazo deben ser cuidadosamente comparados con los obtenidos con la amputación. Complicaciones de la cirugía de conservación incluyen infecciones, falta de unión, fractura y articulaciones inestables.

Figura 19.12.3. Técnica de reconstrucción funcional en una paciente afecta de un osteosarcoma de fémur que fue resecado en bloque, implantándose un injerto sobre prótesis metálica.

parece ser el factor pronóstico más consistente e importante en pacientes con enfermedad localizada. Una respuesta favorable (más de un 90% de necrosis tumoral) se correlaciona con una supervivencia excelente. Pacientes con una respuesta inferior al 90% son de peor pronóstico.

Tratamiento del osteosarcoma. En el momento del diagnóstico, los mejores métodos de detección de metástasis solamente detectan enfermedad a distancia en un 10-20% de los casos. Sin embargo, sin un tratamiento adecuado, la mayor parte de los pacientes que aparentemente sólo tienen enfermedad localizada desarrollarán metástasis en 1 año si solamente reciben tratamiento local. Esto significa que existen micrometástasis en el momento del diagnóstico en la mayoría de los casos. El mal pronóstico asociado inicialmente a los pacientes tratados en exclusiva con terapia local tomó un giro beneficioso cuando se introdujo la quimioterapia en los esquemas de tratamiento en los años 1980. Con un tratamiento multidisciplinario adecuado, un 60-70% de los enfermos con OS localizado pueden ser curados. Sin embargo, un uso inapropiado de los estudios diagnósticos y una terapia subóptima pueden comprometer irrevocablemente las posibilidades de curación. Consecuentemente, es muy importante que los pacientes sean tratados en centros especializados que puedan proveer todas las facetas del tratamiento multidisciplinario. En la enfermedad localizada, el tratamiento consiste en una quimioterapia agresiva seguida de resección quirúrgica “en bloque” del tumor primario junto con medidas reconstructivas que permitan la conservación del miembro afecto (Fig. 19.12.3). La poliquimioterapia consta de metotrexato en altas dosis, seguido de rescate con ácido folínico, junto con combinaciones secuenciales de ciclofosfamida, ifofosfamida, actinomicina D, cisplatino y adriamicina. La duración del tratamiento se prolonga alrededor de 12 meses. Cirugía. El objetivo de la cirugía es conseguir la resección del tumor a la vez que preservar la mejor función posible. El control local solamente se puede conseguir con márgenes de resección completos. De acuerdo con las definiciones de Enneking, una resección completa implica una extirpación completa del tumor (incluyendo la cicatriz de la biopsia) rodeado de un manguito de tejido normal no afectado. En función de la situación anatómica individual, esto puede ser conseguido bien mediante técnicas ablativas, como la amputación o la desarticulación, una plastia de rotación o mediante una cirugía de conservación de la extremidad. En el OS localizado, a diferencia de otros sarcomas, la posibilidad de conseguir una remisión quirúrgica es muy importante para la curación. En el pasado, ha existido una controversia sobre la idoneidad de la cirugía de preservación frente a la amputación; sin embargo, en la actualidad, con los tratamientos modernos, el tipo de cirugía no parece tener un impacto en el pronóstico; la incidencia de recaídas locales es de un 4-10% de los

Quimioterapia. Distintas combinaciones de compuestos de platino, doxorrubicina y altas dosis de metotrexato han formado la base del tratamiento que consigue la curación del 50-75% de los pacientes con enfermedad localizada. Aproximadamente un 20% de los pacientes tienen metástasis macroscópica en el momento del diagnóstico, y su pronóstico es malo. El tratamiento debe incluir quimioterapias preoperatoria y postoperatoria intensivas, y resección, tanto del tumor primario como de las metástasis. Los protocolos contemporáneos incorporan la combinación de ifosfamida con etopósido, además de metotrexato, doxorrubicina y cis platino; han descrito normalidad a los 2 ó 5 años del 25-45%, si bien es necesario un seguimiento más prolongado. Algunos autores han investigado el uso de quimioterapia de altas dosis y rescate autólogo de células hematopoyéticas. Si bien esta modalidad es factible, no parece que tenga ventaja sobre el tratamiento convencional. Osteosarcoma en recaída. Se recomienda un abordaje quirúrgico muy agresivo. La supervivencia después de recaída a los 5 años en pacientes con resección completa de todo el tumor macroscópico es cercana al 30-40%, mientras que es del 0% si no es resecable. El papel de la quimioterapia parece limitado a los casos con enfermedad no resecable. Los factores pronósticos después de recaída incluyen la presencia de metástasis pulmonares aisladas, recaídas tardías (> 24 meses) y bajo número de lesiones pulmonares.

SARCOMA DE EWING Epidemiología. La actualmente conocida como familia de tumores de Ewing (FTE) está formada por las diferentes entidades clínico-patológicas denominadas como sarcoma o tumor óseo de Ewing (TOE), sarcoma de Ewing extraóseo (EOE), neuroepitelioma periférico primitivo o tumor neuroectodérmico periférico primitivo (PNETp) y el tumor de Askin (PNET de pared torácica, véase Fig. 12 en Lámina de color XII). Estudios basados en el análisis citogenético, genética molecular, cultivo tisular e inmunohistoquímica, indican que todos ellos derivan de una misma célula madre (stem) primordial. Su incidencia representa del 1,4 al 1,8 por 100 de todos los procesos malignos en niños de raza blanca menores de 15 años de edad, de 2,2 a 3,1 casos por millón de habitantes < de 15 años/año y de 3,9 a 5,4 entre los 15 y 19 años. Tanto en niños de raza negra como amarilla se ha detectado una incidencia muy inferior (0,4/106/año en < 19 años) 9 veces menor que en la raza blanca, sin que este fenómeno haya quedado explicado. Tiene una clara predilección por desarrollarse en la segunda década de la vida (64%), respecto a la primera (24%) o la tercera década (9%). Su diagnóstico es excepcional por debajo de los 5 años y por encima de los 30 años. No existen diferencias por sexo hasta la edad de 13 años; durante la adolescencia, de los 13 a los 19 años, la incidencia en varones duplica a la observada en mujeres. Su etiología es desconocida. No se ha encontrado asociación con síndromes congénitos. Si bien su incidencia se incrementa entre los 13 y 19 años, no parece existir una asociación consistente con la altura, peso o edad durante el estirón de la pubertad. Histogénesis. Se considera su origen citogenético en células pluripotenciales procedentes de la cresta neural. La capacidad que presentan las células malignas de sintetizar acetilcolina transferasa, enzima esencial para la síntesis de acetilcolina, junto con la falta de síntesis de precursores adrenérgicos, sitúa su origen en células primordiales parasimpáticas postgangliónicas, situadas en condiciones normales a lo largo del SNA parasimpático. Los FTE presentan una elevada expresión de c-myc ARN, con o sin amplificación del gen.

1768


Citogenética y genética molecular. Se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas no randomizadas, que dan idea de posibles mecanismos genéticos de malignización. Estas translocaciones interrumpen genes específicos y los recombinan creando nuevos genes de fusión, que se expresan y codifican proteínas, combinando dominios funcionales habitualmente encontrados en moléculas separadas; su producción muestra una gran especificidad tumoral, así como una presencia casi constante por lo que su caracterización es de gran valor para la comprensión de la biología tumoral, su diagnóstico e incluso apuntan como posibles dianas terapéuticas. Los FTE presentan cinco translocaciones recíprocas bien caracterizadas. Aproximadamente un 85% de casos presentan la t(11;22)(q24;q12). A nivel molecular, el cromosoma 22 se rompe en q12, dentro de un gen denominado EWS (por Ewing’s sarcoma) y el cromosoma 11 en q24 dentro de un gen denominado FLI1 (gen homólogo del friend leukemia virus integration site 1). En este reordenamiento, la porción distal de FLI1 se yuxtapone con la porción proximal de EWS creando un nuevo gen de fusión EWS-FLI1. La nueva proteína codificada contiene el dominio amino-terminal de EWS y la región carboxi-terminal de FLI1, dando origen a una nueva proteína con una función transformante. La segunda translocación más frecuente es la EWS-ERG [t(21;22)(q22,q12)], lo cual ocurre en un 10% de FTE. Las proteínas quiméricas EWS-FLI1 y EWS-ERG tienen capacidad de modificar el patrón de crecimiento celular in vitro. En cultivos de fibroblastos, las células adquieren propiedades tumorales. Además, EWS-FLI1 es capaz de cooperar con otros factores de trascripción, como el receptor del IGF-1, necesario para la transformación maligna de fibroblastos. Más alteraciones cromosómicas se refieren a las trisomías 8 y 12 y deleción (cromosomas 22, 16q y 1p36). Estas alteraciones afectan a loci específicos, dando origen a disfunciones en genes supresores tumorales, reguladores del ciclo celular, indicadores de vías de transducción y genes todavía no identificados. La deleción homocigota del CDKN2A (p16, INK4) ha sido descrita en un 18 a 30% de FTE y mutaciones del p53 en un 5 a un 20%. Diagnóstico. Una mayoría de pacientes consultan por presentar un cuadro clínico caracterizado por dolor, palpación de una masa, presencia de una zona de aparente inflamación y fiebre, de intensidad moderada pero persistente (véanse Figs. 5 y 6 en Lámina de color XII). El dolor se constata en un 70 a 95% de casos, siendo el síntoma principal. La presencia de una masa palpable se observa en un 60 a 75%, siendo más evidente en las localizaciones de extremidades, especialmente en las distales y en los primarios de pared torácica (tumor de Askin). La fiebre aparece en un 25% de casos y habitualmente indica la coexistencia de una lesión muy voluminosa con presencia de enfermedad sistémica diseminada o bien la reiniciación de una recidiva tumoral. A nivel del primario es muy frecuente la necrosis tisular y focos de hemorragia que inducen el desarrollo de edema e inflamación de tejidos blandos peritumorales, obligando a hacer un diagnóstico diferencial con una infección. En un 15% de primarios llega a observarse una fractura patológica. Además del dolor local ocasionado por el tumor primario, también son frecuentes los dolores irradiados, especialmente en localizaciones pélvicas y en cuerpos vertebrales, así como la existencia de múltiples focos de dolor en formas metastásicas de la enfermedad. Con cierta frecuencia se observa un retraso entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico en los FTE. Mientras que el tiempo medio de diagnóstico en lesiones periféricas se sitúa en 3 meses, en lesiones pélvicas llega a los 10 meses. Estos retrasos justifican que se observe el mayor grado de desnutrición que, por causa tumoral, se observa en pacientes oncológicos pediátricos. Existen diferencias importantes en la distribución de la localización del tumor primario dependientes del subtipo histopatológico dentro de la familia de tumores Ewing. TOE, que representa un 70% de FTE, en un 53% de casos se localiza en extremidades y en un 47% afecta a huesos de localización axial. Dentro de las extremidades, un 53% son distales respecto a codo y rodilla y un 47% son proximales. Dentro de las localizaciones axiales, las más frecuentes son las de pelvis (45%), seguidas de las de pared del tórax (34%), huesos de la columna vertebral (12%) y cabeza y cuello (9%). EOE comprende un 10% del total. De éstos, un 36% se desarrollan en partes blandas de extremidades y un 64%, en el tronco. Un 20% de FTE son PNETp. La localización más frecuente es la axial (74%), siendo un 60% de ellos de pared torácica o tumor de Askin,

Figura 19.12.4. Sarcoma de Ewing de tibia. Se observa una gran destrucción del hueso primario sobre el que asienta el tumor.

y el 40% en otras localizaciones centrales. Los PNETp tienen una menor incidencia en extremidades, siendo del 26%. La exploración radiológica muestra lesión osteolítica difusa, de bordes mal definidos y aspecto moteado; la elevación perióstica, que se produce por neoformación ósea, da la imagen característica en “capas de cebolla” existiendo, asimismo, afectación de los tejidos blandos (Fig. 19.12.4). Es obligada TC local y pulmonar, siendo conveniente el estudio de catecolaminas y fosfatasas alcalinas séricas y la gammagrafía ósea con tecnecio. La biopsia de la lesión primitiva es inexcusable para confirmar el diagnóstico, ante la existencia de otros procesos óseos que puedan plantear un diagnóstico diferencial (neuroblastoma, osteosarcoma, osteomielitis). La biopsia del tumor se completará con la de los tejidos blandos y zonas ganglionares adyacentes. Microscópicamente muestra gran celularidad con células mal delimitadas, de citoplasma pálido, cromatina fina y núcleos redondos con pequeños nucléolos, siendo característica su gran actividad por la tinción del PAS. El diagnóstico diferencial de este tumor, como del OS, debe ser planteado a menudo con otros tumores de células redondas en la infancia : osteosarcoma de células pequeñas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, linfoma o condrosarcoma mesenquimal. El ME determina sus características ultraestructurales, siendo también útiles los métodos inmunohistoquímicos (marcadores hematopoyéticos, proteínas del citoesqueleto, marcadores neurales).

Factores pronósticos. Las localizaciones centrales (cráneo, clavícula, vértebra y costilla), proximales de extremidades y pelvis se asocian con un pronóstico menos favorable. Asimismo, un volumen del tumor primario mayor de 200 mL, una extensión a partes blandas mayor de 1 cm o un diámetro de la lesión principal superior a 10 cm se han relacionado con un peor pronóstico. Los tumores grandes tienden a ocupar localizaciones de mal pronóstico. Los niños menores de 15 años tienen mejor pronóstico, lo mismo que las niñas. Fiebre, anemia y valores elevados de LDH son de mal pronóstico. Todos estos datos se relacionan con la existencia de una elevada masa tumoral y con enfermedad metastásica que, si existe en el momento del diagnóstico, determina un mal pronóstico: a los 5 años para enfermedad localizada es del 70%, mientras en la metastásica es menor del 30%. La presencia exclusiva de metástasis pulmonares es de mejor pronóstico que la de metástasis óseas o de MO. El estudio molecular de los diferentes transcritos de fusión resultantes de la translocación t(11;22) revela que el trascrito tipo I EWS-FL1, en pacientes con enfermedad localizada, es de buen pronóstico. La persistencia de transcritos de fusión en sangre periférica o en MO, detecta-


1769

dos mediante RT-PCR, una vez alcanzada la remisión clínica, se ha relacionado con un mayor riesgo de recidiva. Sobreexpresión de la proteína p53 y alteraciones citogenéticas adicionales a la t(11;22), especialmente la pérdida 16q, se relacionan con un pronóstico especialmente desfavorable. La actividad telomerasa en células del tumor primario obtenidas al diagnóstico no se relaciona con el pronóstico; sin embargo, medida durante el tratamiento y en el seguimiento posterior en células de sangre periférica, la persistencia de una actividad elevada se correlaciona con un mal pronóstico. Si el tumor primario es resecable, tanto completa como con enfermedad mínima residual en lecho tumoral, se considera de buen pronóstico. El hallazgo de una necrosis total o la ausencia de enfermedad residual tras la administración de quimioterapia neoadyuvante se ha relacionado con un buen pronóstico. El efecto de la adición de la quimioterapia a los tratamientos locales (cirugía más radioterapia) como factor pronóstico favorable ha quedado extensamente documentado: desde cifras inferiores al 20% de supervivencia alcanzables con tratamiento exclusivamente local, con la adición de la quimioterapia se alcanzan supervivencias a 5 años del 70%.

tílago). Tumores derivados de tejidos del sistema nervioso periférico también son incluidos en el apartado de sarcomas de partes blandas, como es el caso del schwannoma maligno y el sarcoma de Ewing extraóseo.

Tratamiento. El abordaje terapéutico actual busca la curación del paciente, preservando la funcionalidad del segmento corporal afecto y la minimización de efectos secundarios tardíos. Contempla un enfoque multidisciplinario, basado en: a) El control local de la enfermedad macroscópica ha de ser multidisciplinario combinando, según necesidades, cirugía, radioterapia y quimioterapia. La respuesta a la quimioterapia neoadyuvante y las posibilidades quirúrgicas determinarán las dosis y campos de radioterapia. Las medidas de control local no deben comprometer el control sistémico. b) El control sistémico de micrometástasis debe realizarse mediante una pauta de poliquimioterapia cíclica, intensiva, compuesta por agentes de la máxima actividad antitumoral conocida. c) El tratamiento ha de adaptarse a las características de cada paciente, teniendo en cuenta la localización del tumor primario, tamaño de la lesión, estadiaje y posibilidades terapéuticas según edad. En la práctica el tratamiento de pacientes con enfermedad localizada se basa en la aplicación de radioterapia con megavoltaje a dosis muy elevadas (hasta 6.000 rad o 60 Gy en la zona central del tumor), seguida de poliquimioterapia con la asociación de actinomicina D, adriamicina, ciclofosfamida y vincristina o, más recientemente, con la combinación de ifosfamida y etopósido. La combinación de cirugía, radiación y quimioterapia permite una curación entre el 60 y el 80% de los pacientes a los cinco años. Los pacientes con enfermedad localizada en pelvis tienen un peor pronóstico ya que resulta difícil una radiación adecuada del campo afecto. Deben ser tratados con quimioterapia, cirugía y resección de la lesión seguida de intensificación de la quimioterapia. El pronóstico de la enfermedad metastásica es malo, con supervivencia a tres años inferior al 30%. El tratamiento con pautas intensivas de quimioterapia, más radioterapia sobre los focos donde se localice la enfermedad macroscópica, combinando cirugía sobre lesiones resecables, permite alcanzar la remisión completa en un elevado porcentaje de casos. No obstante, las tasas de curación no superan el 20% a largo plazo. Los pacientes con metástasis exclusivas en pulmón o pleura tienen un mejor pronóstico, alcanzando tasas de curación del 30%. Deben ser tratados con irradiación pulmonar a bajas dosis. Los pacientes con metástasis en hueso o MO tienen una probabilidad de curación del 20 al 25%, siendo menor en formas combinadas de hueso/MO y pulmón (15%).

RABDOMIOSARCOMA

SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Los sarcomas de partes blandas (SPB) de la infancia son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas, que se originan a partir del tejido mesenquimal primitivo y que pueden desarrollarse en cualquier localización de la economía. Las células mesenquimales pluripotenciales se comprometen y diferencian hacia líneas celulares normales, dando lugar a tejidos bien diferenciados, como son el músculo esquelético y el liso, grasa, tejido fibroso, hueso y cartílago. La transformación maligna de estas líneas celulares da lugar a: fibrosarcoma (tejido fibroso), liposarcoma (tejido adiposo), leiomiosarcoma (músculo liso), rabdomiosarcoma (músculo estriado), angiosarcoma y hemangiopericitoma maligno (vasos sanguíneos), sarcoma sinovial (tejido sinovial) y condrosarcomas (car-

Incidencia. Los SPB son un 6-7% de todos los tumores infantiles y en cada grupo de edad considerado, con tasas brutas y ajustadas del orden de 9 a 11 casos por millón en menores de 19 años, la mayor incidencia está en los primeros años de vida. Los rabdomiosarcomas (RMS) forman el principal grupo, con aproximadamente dos tercios de los SPB, presentan las tasas específicas más altas en el grupo de 1-4 años y predominan en el sexo masculino. El resto de los grupos y tipos de SPB presentan incidencias muy bajas. Así, el sarcoma de Kaposi, con 7 casos entre 53.717 registrados, es extremadamente raro en los niños y niñas europeos. Los fibrosarcomas y neurofibrosarcomas son 1 caso por millón, presentan la incidencia más alta en el primer año de vida, seguida de una fuerte caída y un repunte a partir de los 8-10 años. La miscelánea de otros SPB especificados es 2 casos por millón en conjunto y presenta una distribución por edad similar a la del grupo de fibrosarcomas.

Ha sido expuesto en el capítulo 19.9.

OTROS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Epidemiología. La International Classification of Childhood Cancer divide los SPB en cinco subcategorías: a) rabdomiosarcoma (incluye embrionario y alveolar); b) fibrosarcoma (tumores malignos fibromatosos y tumores de vaina del nervio periférico); c) sarcoma de Kaposi; d) otros sarcomas específicos, entre los que incluyen el sarcoma sinovial, tumores malignos de vasos sanguíneos, miomatosos, lipomatosos y el sarcoma de Ewing extraóseo; e) sarcomas inespecíficos. De acuerdo con los datos publicados por la SEER, la incidencia total de SPB en menores de 20 años es de 11 casos por millón y por año, lo cual representa el 7% de todos los tumores malignos que afectan a esta población. De ellos, un 40% fueron rabdomiosarcomas; un 29% se corresponden con la subcategoría de fibrosarcoma; un 21% son sarcomas específicos y un 10% son sarcomas inespecíficos. El sarcoma de Kaposi es una entidad asociada con la infección por VIH y es extremadamente infrecuente en este grupo de edad. La incidencia de los diferentes subtipos de SPB varía considerablemente con la edad. El subgrupo rabdomiosarcoma representa un 60% del conjunto de los SPB en menores de 5 años, pero su frecuencia relativa disminuye en cada grupo etario de 5 años sucesivamente, llegando a representar tan sólo un 23% de los sarcomas en la edad de 15 a 19 años. El patrón opuesto lo ocupan las subcategorías no rabdomiosarcoma que, partiendo de un 40% en los niños de menor edad, alcanzan el 77% de casos en los más mayores. La subcategoría de fibrosarcoma incluye los siguientes diagnósticos: dermatofibrosarcoma (1,0/106), histiocitoma fibroso maligno (0,8/106), fibrosarcoma (0,6/106), tumor de vaina nerviosa periférico maligno (0,6/106) y fibrosarcoma infantil (0,2/106). Todos ellos, excepto el fibrosarcoma infantil, se observan en el niño y en el adulto. El fibrosarcoma infantil sólo se ha descrito en menores de 5 años de edad. Respecto a la subcategoría de otros sarcomas específicos, el más común es el sarcoma sinovial (0,7/106), seguido del sarcoma de Ewing extraóseo (0,4/106) y el leiomiosarcoma (0,3/106). Con menor frecuencia se observan los tumores de vasos sanguíneos, liposarcomas y sarcoma alveolar de partes blandas. Exceptuando el mesenquimoma maligno y el hemangiopericitoma maligno, que muestran una mayor incidencia en menores de 5 años, el resto de entidades del subgrupo tienen una clara predilección por pacientes de mayor edad. Las tasas de incidencia son muy altas en el primer año de la vida para, posteriormente, caer y permanecer estables durante 10 años; posteriormente, sufren un progresivo incremento, fundamentalmente a expensas del grupo de sarcomas no rabdomiosarcoma. Tienen una especial incidencia durante el primer año de la vida el fibrosarcoma infantil, el fibrosarcoma, sarcomas inespecíficos (22%), el hemangiopericitoma (5%) y el mesenquimoma maligno (5%). Las tasas de incidencia por sexo indican un ligero predominio en el varón (11,8 versus 10,3/106 en < 20 años). No existen diferencias raciales reseñables.

1770


Cuadro 19.12.2. Translocaciones y aberraciones cromosómicas frecuentes en

Cuadro 19.12.3. Clasificación histopatológica de los sarcomas de partes

SPB de categoría no rabdomiosarcoma

blandas en edad pediátrica

Entidad patológica

Translocación cromosómica

Genes translocados

Otras aberraciones cromosómicas

De rmato fib ro sar coma

t(1 7; 22 )(q 22; q1 3)

COL1 A1 -PDGFB

Fibrosarcoma infantil

t(12;15);+11; también ETVG(TEL)/NTRK3 +8, +17, +20

Neurofibrosarcoma

Deleción 17q11.2

Histiocitoma fibroso maligno

19p+, ring chromos

Hemangiopericitoma

t(12;19)(q13;q13.3) y t(13;22)q22;q13.3)

Sarcoma alveolar de partes blandas

t(x;17)(p11.2;q25)

Leiomiosarcoma

t(12;14)

Sarcoma sinovial

t(x;18)(p11.2;q11.2)

SYT/SSX

Condrosarcoma mixoide extraesquelético

t(9;22)(q22;q12)

EWS-CHN

ASPL/TFE3

Sarcoma de células claras t(12;22)(q13;q12)

ATF1/EWS

Liposarcoma mixoide

t(12;16)(q13;p11)

FUS/CHOP

Tumor desmoplásico

t(11;22)(p13;q12)

WT1/EWS

Etiología y genética. Se han descrito factores genéticos y ambientales relacionados con el desarrollo de SPB en niños. Es bien conocida la predisposición a desarrollar sarcomas de partes blandas en pacientes afectos del síndrome de Li-Fraumeni. Se ha relacionado con una pérdida de heterocigosidad que determina una alteración en el gen supresor tumoral p53 y facilidad para desarrollar SPB, sarcomas óseos, tumores de mama, tumores cerebrales y leucemia aguda. Aproximadamente un 4% de pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1 desarrollan tumores malignos de vainas de nervios periféricos (TMVNP), habitualmente tras un largo periodo de latencia. Son pacientes que presentan deleciones a nivel del cromosoma 17, tanto a nivel del brazo largo como del corto, sugiriendo que la pérdida de heterocigosidad o la presencia de alteraciones homocigotas en dicho cromosoma pudieran estar en relación con la patogénesis de algunos de los sarcomas de partes blandas. Se han descrito translocaciones cromosómicas específicas para determinadas patologías de sarcoma en un elevado número de pacientes (Cuadro 19.12.2). La formación de transcritos quiméricos con poder oncogénico pudiera estar jugando un papel crucial en la oncogénesis de estas entidades malignas. Se ha relacionado el desarrollo de SPB-no-rabdomiosarcoma, principalmente el histiocitoma fibroso maligno, con la aplicación previa de radiaciones ionizantes, y leiomiosarcoma en pacientes afectos de inmunosupresión. Clasificación histopatológica y comportamiento biológico. Los SPB en edad pediátrica se clasifican histológicamente de acuerdo con el tejido celular de origen que recuerden con mayor compatibilidad. Tal como se indica en el Cuadro 19.12.3, el número de entidades histopatológicas es muy numeroso, siendo algunas de escasa relevancia clínica; en todo caso, su enfoque de evaluación diagnóstica y tratamiento se ajusta a los principios generales de todo el grupo de sarcomas. Las entidades más representativas se describen a continuación.

TUMORES DE TEJIDO FIBROSO Fibromatosis. El concepto de fibromatosis propuesto por Stout cubre un amplio espectro de lesiones fibrosas proliferativas con apariencia microscópica similar, que afectan a diferentes localizaciones anatómicas. Las fibromatosis ocupan una situación biológica intermedia entre las lesiones benignas y los tumores de tejido fibroso maligno. De acuerdo con su localización primaria, se dividen en superficiales y profundas. Todas las

I.

Tumores fibrosos • Fibromatosis – Superficial. Profunda (tumor desmoide) • Tumores malignos – Fibrosarcoma - Congénito o infantil. Tipo adulto - Fibrosarcoma inflamatorio (tumores miofibroblásticos inflamatorios) II. Tumores fibrohistiocíticos • Malignidad intermedia – Fibroxantoma atípico – Dermatofibroma protuberans – Fibroblastoma de células gigantes – Tumor fibrohistiocítico plexiforme – Histiocitoma fibroso angiomatoide • Alta malignidad – Histiocitoma fibroso maligno III. Tumores lipomatosos • Liposarcoma IV. Tumores de músculo liso • Leiomiosarcoma. Leiomiosarcoma epitelioide V. Tumores de músculo esquelético • Rabdomiosarcoma. Ectomesenquimatosa VI. Tumores de vasos sanguíneos y linfáticos • Malignidad intermedia – Hemangioendotelioma • Alta malignidad – Angiosarcoma. Linfangiosarcoma – Sarcoma de Kaposi VII. Tumores perivasculares • Hemangiopericitoma maligno VIII. Tumores sinoviales • Sarcoma sinovial • Tumor maligno de células gigantes de vaina tendinosa IX. Tumores mesoteliales X. Tumores neurales • Neurofibrosarcoma, schwannoma maligno • Tumor de Triton maligno • Tumores neuroectodérmicos primitivos XI. Tumores paragangliónicos • Paraganglioma maligno XII. Tumores óseos y cartilaginosos extraesqueléticos • Condrosarcoma extraesquelético XIII. Tumores del mesénquima pluripotencial • Mesenquimoma maligno XIV. Miscelánea • Sarcoma alveolar de partes blandas. Sarcoma epitelioide • Sarcoma de células claras (melanoma de p artes blandas) • Tumor rabdoide extrarrenal maligno • Tumor de células pequeñas desmoplásico XV Tumores no clasificados

fibromatosis tienen una alta tendencia a la recidiva local pero carecen prácticamente de capacidad metastásica.

Fibromatosis digital infantil. Es una proliferación fibrosa que se presenta como un nódulo solitario o múltiple localizado en dedos de manos o pies en niños pequeños. Tiene la particularidad de su gran tendencia a la recidiva local tras la cirugía. Histológicamente los nódulos están formados por un tejido fibroso blando rico en miofibroblastos. Fibromatosis infantil (tipo desmoide). Existen formas maduras e inmaduras. El tipo inmaduro ocurre en los dos primeros años de la vida y consiste en una proliferación difusa de fibroblastos y de tejido adiposo que infiltran el músculo esquelético. El tipo maduro generalmente se desarrolla en niños mayores de dos años de edad y consiste en un crecimiento difuso de haces entrelazados de fibroblastos con cantidades variables de colágeno. Algunos son idénticos a la típica fibromatosis musculoaponeurótica del adulto o tumor desmoide. Tiene una gran tendencia a la recidiva local, pero habitualmente no metastatiza. Varios estudios han demos-


1771

trado la existencia de receptores estrogénicos en el citosol de las células desmoides y su respuesta a hormonas sexuales y a antiestrógenos. Recientemente se han descrito respuestas a inhibidores del receptor c-Kit (imatinib).

Fibromatosis hialina juvenil. Es una alteración genética AR; las lesiones se desarrollan entre los 2 y 5 años de edad como pápulas que evolucionan hacia nódulos y masas en la piel y tejidos subcutáneos de cabeza, espalda y extremidades. Los tumores pueden afectar a las articulaciones y encías e incluso desarrollarse en huesos como múltiples lesiones quísticas, pero no afectan a las vísceras. Clínicamente las manifestaciones musculoesqueléticas pueden ser intensas, con presencia de masas desfigurantes y alteraciones a nivel articular. Miofibromatosis infantil. Se corresponde con una lesión bien delimitada que puede ser solitaria o multicéntrica que frecuentemente afecta a la piel y puede afectar a los tejidos subcutáneos y profundos incluyendo huesos y vísceras. Un 54% son de carácter congénito y un 90% se desarrollan antes de los dos años de edad. La presencia de una cierta incidencia familiar sugiere un patrón de herencia AR o AD. En un 26% de casos las lesiones son multicéntricas. Las lesiones presentan un centro celular con características de hemangiopericitoma rodeado de una capa de células fusiformes con características de miofibroblastos. El pronóstico depende de la extensión de las lesiones. Las formas multicéntricas se clasifican como múltiples o generalizadas, teniendo estas últimas afectación visceral y un peor pronóstico. Fibrosarcoma. Es el SPB más frecuente en menores de un año de edad. Se han descrito dos picos de incidencia en este tumor, el primero en menores de 5 años y el segundo en la adolescencia. Existe una ligera predominancia en el varón. Clínicamente se presenta como una masa indolente, de crecimiento lento, que evoluciona durante semanas o meses antes del diagnóstico. Un 40% de casos se desarrollan en las extremidades y un 15% en el tronco. Debido al mejor pronóstico de las formas del lactante algunos autores han optado por clasificar la entidad en fibrosarcoma congénito y fibrosarcoma tipo adulto. El fibrosarcoma congénito es un tumor de baja agresividad, con una incidencia de metástasis menor del 10% de casos y que presenta con frecuencia una translocación t(12;15) que implica la fusión del gen ETV6 (o TEL) con el gen del factor de crecimiento nervioso TRKC. Microscópicamente es un tumor compuesto por una población uniforme de fibroblastos y miofibroblastos, con escaso componente de estroma. Debido a su buena evolución y a la edad de los pacientes, las recomendaciones terapéuticas son muy conservadoras. Se ha descrito una citorreducción excelente con quimioterapia preoperatoria no agresiva que permite en una segunda fase de rescate una resección completa de las lesiones en una mayoría de casos. El fibrosarcoma tipo adulto tiene un comportamiento más agresivo (Fig. 19.12.5). Un 20% de casos presentan enfermedad diseminada al diagnóstico. Histológicamente es un tumor de células fusiformes con un patrón en espiga y que, en ocasiones, resulta difícil de diferenciar de la fibromatosis agresiva. Se han descrito múltiples alteraciones citogenéticas como son las t(X;18), t(2;5) y t(7;22). En general, el pronóstico es de mayor gravedad que la forma congénita, con una supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 60%. Debe ser tratado de acuerdo con criterios de sarcoma de partes blandas de alto grado de malignidad. Fibrosarcoma inflamatorio. Meis y Enzinger han descrito un tumor de localización mesentérica o retroperitoneal, que han denominado como fibrosarcoma inflamatorio, relacionándolo con la lesión benigna denominada pseudotumor inflamatorio miofibroblástico. De predominio en la infancia, se presenta como una masa con dolor abdominal, anemia, fiebre o con obstrucción intestinal y masas en intestino, mesenterio, retroperitoneo, mediastino o hígado. Pueden formar lesiones múltiples e invadir, a través de la pared intestinal, hacia la mucosa en forma de masas polipoides ulceradas. La histología recuerda al pseudotumor miofibroblástico inflamatorio, con presencia de fibroblastos, miofibroblastos y células histiocíticas, además de células inflamatorias tipo plasmáticas y algunos linfocitos. No suelen observarse neutrófilos ni eosinófilos. El hamartoma mixoide sería una variante de este tumor.

Figura 19.12.5. Fibrosarcoma de extremidad inferior que muestra signos de gran agresividad.

TUMORES FIBROHISTIOCÍTICOS Dermatofibrosarcoma protuberans. Tumor de Bednar (neurofibroma estoriforme). Son tumores estrechamente relacionados o quizá variantes de una misma neoplasia. De baja incidencia en la infancia, se ha postulado que representan el producto final de la evolución de los fibroblastomas de células gigantes. Algunos defienden que este tipo de lesiones subcutáneas pediátricas, con aspecto de estera son, en realidad neurofibromas o tumores de vainas del nervio periférico de baja malignidad. Histiocitoma fibroso maligno (HFM). Es un SPB muy frecuente en la edad adulta; no así en los niños, en los que representa entre el 5 y el 10% del total de SPB. Suele presentarse como una masa de partes blandas, no dolorosa, de crecimiento lento y larga evolución. Un 20% cursan con dolor y las formas retroperitoneales asocian sintomatología abdominal. Sus localizaciones más frecuentes son las extremidades, tronco, retroperitoneo y cabeza y cuello. Se ha descrito una mayor incidencia en tejidos irradiados previamente. Con cierta frecuencia se ha descrito como tumor secundario en retinoblastoma, en los tejidos periorbitarios irradiados. Las metástasis son poco frecuentes, pero han sido descritas en pulmón, hueso y ganglios. El estudio citogenético muestra con frecuencia la existencia de cromosomas en anillo y que la presencia de la alteración 19p+ se asocia con una marcada tendencia a la recidiva local y sistémica de la enfermedad. El patrón clásico del HFM muestra una distribución estoriforme de las células tumorales, con un marcado pleomorfismo celular, que resulta patognomónico de esta lesión. Otros subtipos descritos incluyen los patrones mixoide, angiomatoide e inflamatorio. Algunos autores han deslindado el HFM angiomatoide del resto y postulan que pudiera corresponder a una entidad propia habida cuenta de que presenta un comportamiento biológico más benigno (incidencia de metástasis inferior al 2% de casos), tiene una edad de presentación característica en menores de 15 años y presenta diferencias de expresión inmunofenotípica e histoquímica. Si bien tanto el papel de la radioterapia como el de la quimioterapia necesitan una mejor definición, una mayoría de protocolos contemplan su utilización en forma neoadyuvante o adyuvante a la cirugía . En tumores resecables, la adición de radioterapia sobre el lecho tumoral disminuye el riesgo de recidiva local. Las pautas de quimioterapia utilizadas, tipo sarcoma, contemplan la combinación de vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida y adriamicina o bien ifosfamida y etopósido. El HFM angiomatoide debe ser tratado exclusivamente con medidas locorregionales dada su baja incidencia de metástasis. En caso de diseminación se ha descrito respuesta a la quimioterapia.

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TUMORES DE TEJIDO ADIPOSO Liposarcoma. Su incidencia en la infancia es muy baja. Tiene un predominio por los primeros años de la segunda década de la vida. Se presentan como grandes masas no dolorosas, generalmente en extremidades en la región del muslo a la rodilla; la localización retroperitoneal, tan típica del adulto, no se observa en edad pediátrica. La presencia de metástasis al diagnóstico es baja en comparación con la edad adulta. Hay una marcada tendencia extrapulmonar de las metástasis. La apariencia macroscópica es la de una masa blanco grisácea, blanda, parcialmente encapsulada. Se han descrito cinco subtipos: mixoide, bien diferenciado, fibroblástico, lipoblástico y pleomórfico. Una mayoría de casos se corresponden con el subtipo mixoide (72 a 82%). En niños menores de 2 años es importante diferenciar el liposarcoma del lipoblastoma. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. Si el tumor es irresecable de inicio, se utilizan tratamientos neoadyuvantes con radioterapia o quimioterapia para reducirlo y convertirlo en quirúrgico. Se ha descrito una tasa de respuesta a combinaciones de adriamicina/DTIC del 44%.

TUMORES DE VASOS SANGUÍNEOS Hemangioendotelioma epitelioide. Es una entidad de grado medio de malignidad con un comportamiento que se sitúa entre el angiosarcoma y el hemangioma. Inicialmente es una lesión solitaria, ligeramente dolorosa, que se sitúa en zonas superficiales o en tejidos profundos. También se han descrito formas primarias en hígado, pulmón o hueso. La mitad de las lesiones crecen a partir de vasos y recuerdan un trombo organizado. En su comportamiento biológico es relativamente indolente. Weiss y cols. han descrito una incidencia de recidiva local del 13% y de metástasis en los ganglios, pulmón, hígado o hueso del 31%. Un 50% de pacientes con enfermedad metastásica fallecieron de su enfermedad. Hemangioendotelioma de células fusiformes. Considerado como un angiosarcoma de bajo grado (Weiss), algunos autores han cuestionado la naturaleza maligna de la lesión. Afecta fundamentalmente a la piel o al tejido subcutáneo superficial de extremidades, pared torácica o abdominal en forma de nódulos bien circunscritos, rojo-azulados. El pico de incidencia está entre la segunda y tercera décadas de la vida. Las lesiones múltiples son más recidivantes que las solitarias. Crece de forma lenta con tendencia a la afectación de grandes extensiones corporales si no se tratan adecuadamente. Se asocia a otros procesos como la enfermedad de Milroy, el síndrome de Maffucci o el angiosarcoma. El tratamiento se basa en la resección quirúrgica. Angioblastoma de células gigantes. Lesión congénita y de baja frecuencia, muestra un patrón de crecimiento infiltrativo extenso. Hemangioendotelioma kaposiforme. Es un tumor vascular pediátrico raro con una histología intermedia entre el sarcoma de Kaposi y el hemangioma capilar. La mayoría de casos ocurren en la primera década de la vida y se presentan como una masa de partes blandas. Las localizaciones preferentes son extremidades, retroperitoneo, pared torácica, mediastino y cuero cabelludo. El tumor crece en forma de masas nodulares en tejidos profundos y, ocasionalmente, en la piel. Las lesiones más profundas tienden a invadir estructuras adyacentes como hueso, intestino, sistema biliar, páncreas o periné.

rúrgica. En niños mayores, debe optarse por resecciones amplias de las lesiones, complementando el tratamiento con radioterapia y quimioterapia si la extirpación no fue completa.

Angiosarcoma. Es un tumor de muy baja frecuencia en la infancia, con preferencia por el adolescente mayor. Se ha descrito asociado a neurofibromatosis tipo I, angiomatosis, hipertrofia congénita de extremidades y postradioterapia. Se ha postulado un mejor pronóstico del angiosarcoma pediátrico respecto al del adulto, si bien es un tumor muy agresivo con elevada mortalidad y mala respuesta al tratamiento.

TUMORES DE MÚSCULO LISO Leiomiosarcoma. De baja frecuencia en la infancia, es un tumor que puede desarrollarse sobre cualquier estructura de partes blandas o vascular. En niños es posible en tracto gastrointestinal, especialmente en el estómago. Con menor frecuencia se ha descrito en retroperitoneo, partes blandas periféricas y en tracto genitourinario. Se conoce como tríada de Carney la asociación de leiomiosarcoma epitelioide gástrico (leiomioblastoma) con paraganglioma adrenal o extraadrenal y condroma pulmonar. Se ha asociado la patogénesis de este tumor con la inmunosupresión crónica o adquirida, al haberse relacionado con infecciones crónicas por virus de EpsteinBarr y VIH. También se ha asociado su desarrollo a la irradiación previa. El tratamiento es quirúrgico. En general y exceptuando el leiomiosarcoma epitelioide de estómago, que tiene mejor pronóstico, los leiomiosarcomas gastrointestinales tienen peor pronóstico que los de otras localizaciones debido a su tendencia a recidivar. Se han descrito respuestas a combinaciones de quimioterapia. El leiomiosarcoma epitelioide tiene un comportamiento benigno, por lo que debe ser tratado exclusivamente con cirugía.

TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO Tumor maligno de vaina del nervio periférico (TMVNP). También se denomina sarcoma neurogénico, neurofibrosarcoma, neurosarcoma o schwannoma maligno. Aproximadamente un 10% de los TMVNP ocurren en pacientes menores de 20 años de edad. El TMVNP puede crecer de novo o a partir de un fibroma preexistente. Casi la mitad de los casos se desarrollan en personas afectas de neurofibromatosis tipo I: hasta un 5% de casos desarrollan este tumor. Estudios citogenéticos demuestran la existencia de alteraciones a nivel del 17p y 22q, además de otras localizaciones en los cromosomas 1, 11, 12 y 14; estos hallazgos sugieren que la inactivación del gen NF-1 y la pérdida de determinados supresores tumorales pueden estar en relación con su oncogénesis. Una mayoría de TMVNP crece en extremidades, especialmente en la inferior. Suele presentarse como una masa en crecimiento, dolorosa y con frecuente sintomatología neurológica asociada. El tratamiento de elección es la resección completa de la lesión. La supervivencia a 5 años es del 67% tras la extirpación completa de la lesión. Tumor de Triton. Es una neoplasia maligna del nervio periférico que asocia elementos rabdo-miosarcomatosos.

TUMORES DE HISTOGÉNESIS DESCONOCIDA Sarcoma sinovial. Representa entre un 17 y un 26% de los SPB-no rabdomiosarcoma de la infancia, aunque típicamente ocurre en jóvenes con un discreto predominio en el varón. Un 70% de casos se desarrollan en extremidades. Con menor frecuencia se observan primarios de tronco y de cabeza y cuello. Tanto las recidivas locales como las metástasis pulmonares son frecuentes (94%), no así las ganglionares (15 a 17%). Presenta cuatro subtipos histológicos: I) tumor bifásico compuesto por células fibrosas fusiformes y por células epiteliales glandulares; II) tumor fibroso monofásico; III) tumor monofásico de células epiteliales, y IV) tumor pobremente diferenciado. El tratamiento debe combinar cirugía con quimioterapia y radioterapia con cifras de supervivencia libre de enfermedad del 68% al 74% a 5 años.

Hemangiopericitoma. De baja frecuencia en la infancia, un 10% de casos ocurren en menores de 15 años y un tercio de ellos son congénitos. La localización más frecuente es en extremidades seguida del retroperitoneo, cabeza, cuello y tronco. En lactantes se ha descrito en la lengua y en región sublingual. Metastatiza en hueso y en pulmón. Se ha descrito la asociación con hipoglucemia y raquitismo hipofosfatémico, que desaparecen al resecar el tumor. En algunos casos se ha demostrado la alteración citogenética t(12;19)(q13;q13.3) y la t(13;22)(q22;q11), además de otras alteraciones cromosómicas múltiples. A pesar de mostrarse con un patrón agresivo, en lactantes tiene un buen pronóstico. En niños mayoSarcoma epitelioide. Es un tumor típico del adolescente y adulto res, la incidencia de metástasis es más elevada, conllevando una mayor mortalidad. En lactantes el tratamiento de elección es la resección qui- joven pero de baja frecuencia. Un 32% de casos son menores de 20 años

Histiocitosis

al diagnóstico. Presenta un cierto predominio en el varón. La localización más frecuente es la parte distal de la extremidad superior (58%) en forma de una masa sólida que afecta a piel, tejido subcutáneo o a tejidos profundos, como tendones, fascias o aponeurosis. Las lesiones cutáneas pueden estar ulceradas. El crecimiento es lento. Son frecuentes las metástasis (ganglios linfáticos, pulmón) y las recidivas a largo plazo. Son factores de buen pronóstico la localización distal, el sexo femenino, edad menor de 10 años y tamaño inferior a 1 cm.

Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas. Es un tumor típico del adolescente y del adulto joven, de preferencia intraabdominal en abdomen y pelvis, si bien se ha descrito en cavidad torácica, pulmón, ganglios y fosa posterior. Clínica: dolor abdominal, ascitis, distensión o masa abdominal, náuseas, vómitos y obstrucción intestinal o vesical. La diseminación peritoneal es común, así como las metástasis hepáticas, pulmonares y ganglionares y, con menor frecuencia, en el hueso. Con frecuencia es irresecable por su gran tamaño y múltiples implantes peritoneales, pero es posible quimiorreducción previa a la cirugía . Sarcoma de células claras. Se afectan tendones y aponeurosis. Dada la presencia de melanina intracelular y su tendencia a metastatizar ganglios linfáticos, ha sido también denominado como melanoma maligno de partes blandas . Tiende a desarrollarse en las segunda y tercera décadas de la vida, con un discreto predominio en mujeres. La localización preferente son las extremidades, especialmente en el pie, como una masa de crecimiento inicial lento que progresivamente se indura y se hace dolorosa. Tras la extirpación tiende a recidivar localmente. Produce metástasis con facilidad en pulmón (59%), ganglios (53%) y hueso (22%). Es un tumor muy agresivo. Su pronóstico está relacionado con el tamaño, la posible resección y la existencia de metástasis. Aunque se han descrito respuestas a quimioterapia, su papel no está bien definido. Sarcoma alveolar de partes blandas (SAPB). Propio de la segunda y tercera décadas de la vida, representa entre un 5 y un 10% de SPB en edad pediátrica. Se presenta como una masa no dolorosa de partes blandas, generalmente en extremidades pero con una cierta predilección por localizaciones de cabeza (órbita y lengua) y cuello en niños. De carác-

19.13

Histiocitosis I. Astigarraga, O. Cruz

Histiocitosis agrupa un grupo heterogéneo de enfermedades de causa desconocida y que tienen en común la presencia en los tejidos afectados de una proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico (SMF): monocitos, macrófagos o células dendríticas. Son poco frecuentes, de gravedad muy diversa y con características biológicas limítrofes entre el campo de la hematología, la inmunología y la oncología. Se clasifican según el diagnóstico histológico, que condiciona el enfoque terapéutico y el pronóstico. Se excluyen las enfermedades con proliferación histiocitaria secundaria, como la reacción granulomatosa en las infecciones crónicas, la enfermedad del injerto contra el huésped, el síndrome linfoproliferativo ligado al X o las lipoidosis.

SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO Para comprender este grupo de enfermedades es necesario considerar el estudio de los histiocitos: macrófagos y las células dendríticas, células inmunes íntimamente relacionadas, que forman parte del SMF, anti-

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ter inicial indolente y con un crecimiento lento, presenta una mala evolución a largo plazo debido a la difícil erradicación del proceso y a su tendencia a producir metástasis en pulmón, huesos, cerebro y ganglios. La cirugía que no sea realizada con amplios márgenes se sigue de una alta tasa de recidiva local y de metástasis. Se han descrito respuestas a pautas que incluyen antraciclinas. La radioterapia en altas dosis es capaz de obtener el control local de las lesiones. La alta toxicidad de la radioterapia en cabeza y cuello hace que ésta sea una localización ideal para la aplicación de braquiterapia.

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guamente denominado sistema reticuloendotelial, SRE (Aschoff). Los histiocitos poseen ciertas características citoenzimáticas e inmunohistoquímicas que facilitan su identificación. Los monocitos y macrófagos tisulares son células fagocíticas y procesadoras del antígeno, mientras que la población de células dendríticas se destaca por ser potentes presentadoras del antígeno. Ambas líneas celulares se originan en la MO de un progenitor común pluripotencial hematopoyético y adquieren sus características fenotípicas bajo la influencia de determinadas citocinas como el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina 3 (IL-3) y la interleucina 4 (IL-4). Los distintos tipos de histiocitos se definen con su nombre, aunque una misma célula puede manifestar diferentes fenotipos bajo distintas circunstancias. Así, el monocito circulante, al alcanzar los tejidos sufre una primera diferenciación terminal en macrófago y es identificado con nombres diversos según su localización: histiocito, macrófago, célula de Kupffer, osteoclasto. Los estudios inmunohistoquímicos muestran la expresión de enzimas lisosomales, CD68, CD11c, CD14 y CD163. Es posible que las células dendríticas puedan originarse de varias vías celulares: bien de un precursor hematopoyético medular específico, bien de un precursor celular inmune menos específico que, bajo el efecto de ciertas citocinas permita su diferenciación. Las células dendríticas, tras estimulación por citocinas, crecen y se diferencian en diferentes poblaciones que muestran varios fenotipos y ubicaciones: células dendríticas indeterminadas intersticiales (presentes en tejidos), células de Langerhans (residentes en la piel y mucosas), dendrocitos dérmicos (célula lesio-

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nal en el xantogranuloma juvenil), y las células dendríticas linfoides: la célula interdigitante, que ocupa el córtex profundo de los ganglios y de la unión córtico-medular del timo y del bazo, y células dendríticas foliculares. Las características comunes a estas células sugieren que forman parte de una sola familia de células dendríticas o, más probablemente, constituyen un continuum citológico. Las células dendríticas pueden identificarse por la tinción para S-100, pero sólo las células de Langerhans muestran expresión de CD1a y carecen de la expresión para fascina, lo que las diferencia, en condiciones normales, de las células dendríticas foliculares, interdigitantes, tímicas y esplénicas.

FUNCIONES DE LOS HISTIOCITOS Se les reconoce tres funciones biológicas principales: en primer término, una gran actividad fagocitaria, con papel fundamental en la captura de partículas sólidas y, sobre todo, de microorganismos; en segundo lugar, un papel decisivo en el inicio y desarrollo de la respuesta inmune, concentrando y metabolizando los antígenos en contacto íntimo con células cercanas, elaborando los mediadores (interleucina 1), y promoviendo la proliferación y la transformación de células linfocitarias vecinas; por último, desarrollan una actividad secretora intensa de hidrolasas, lisozima, activador del plasminógeno, prostaglandinas, fracciones del complemento, inhibidores de proteasas endógenas, etc. Poseen numerosos receptores de membrana, por lo que factores muy variados pueden provocar su activación: toxinas, bacterias, complejos inmunes, interferón, linfocinas. El conocimiento de estas funciones biológicas e inmunológicas ayuda a comprender un buen número de manifestaciones producidas por la activación del SMF, tales como eritrofagocitosis y consiguiente anemia, osteolisis, trombopenia, fibrinopenia y fiebre. Los macrófagos, al igual que las células dendríticas y las células NK ( Natural Killer ) participan en la respuesta inmune innata. Este sistema innato diferencia las moléculas ajenas al organismo de las propias, aunque carece de especificidad de antígeno. Los fagocitos poseen receptores que reconocen patrones estructurales asociados a los agentes patógenos e inducen la endocitosis, opsonización y lisis mediada por el complemento. Esta respuesta está limitada en gran medida a los microorganismos extracelulares, principalmente bacterias. Además, la respuesta es bastante inespecífica y con frecuencia su objetivo no está bien definido, lo cual da lugar a lesiones tisulares indiscriminadas. Una característica esencial de este tipo de respuesta inmune es la movilización y activación de los neutrófilos del lugar de la infección con el fin de erradicar los agentes patógenos. Si este proceso tiene lugar de forma inapropiada se producen la inflamación tisular, vasculitis y el síndrome de respuesta inflamatoria generalizada, ya que los macrófagos activados liberan gran cantidad de citocinas. Las células NK o linfocitos citolíticos carecen de receptores específicos de antígeno, pero son capaces de reconocer las células anormales recubiertas de anticuerpos gracias a sus receptores para la inmunoglobulina y desarrollan una citotoxicidad dependiente de anticuerpos. También poseen receptores para el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y si, al interactuar con una célula este receptor no se fija, la célula NK está programada para lisar la célula objetivo, mediante la secreción de perforinas que horadan la membrana celular y a través de los poros inyectan granzimas. Estas últimas inducen la apoptosis de la célula objetivo Las células dendríticas capturan y procesan antígenos, expresan moléculas activadoras de los linfocitos, migran a los órganos linfoides y secretan citocinas que inician las respuestas inmunes. No sólo activan los linfocitos, sino que también hacen tolerantes a los linfocitos T para los antígenos innatos (auto-antígenos), minimizando así las reacciones autoinmunes. Como sucede con los macrófagos, las células dendríticas son elementos que forman parte de la respuesta inmune innata y participan en la respuesta inmune adquirida. Las células dendríticas se activan y se transforman en células presentadoras del antígeno cuando sus receptores de superficie reconocen determinados patrones moleculares en la superficie de agentes infecciosos. Las células dendríticas también se activan bajo el estímulo de señales de peligro como sucede en la infección, y se activa la expresión de moléculas estimulantes en su superficie necesarias para la activación de linfocitos. La célula dendrítica interdigitante es un elemento celular clave en la inmunidad innata. En este grupo se incluye la

célula de Langerhans (CL), representante de la línea dendrítica en la epi-

dermis y mucosas. Estas células difieren ultraestructuralmente de otras células dendríticas por la presencia de los gránulos de Birbeck , estructuras en bastón o raqueta. Las CL son las únicas células epidérmicas que expresan en su superficie los antígenos clase II de histocompatibilidad, el CD1a, y la Langerina (CD 207), antígeno implicado en la biogénesis de los gránulos de Birbeck. No está bien definida la función de estos gránulos, es posible que represente la participación de la célula en el procesamiento del antígeno. Las CL juegan un papel fundamental en la inmunovigilancia, capturando el antígeno en piel y mucosas para después migrar a los ganglios linfáticos adyacentes. Durante su migración sufren una maduración de forma que, al alcanzar el ganglio, pueden presentar antígenos a las células T naive paracorticales y, posiblemente se transforman a continuación en células dendríticas interdigitantes.

CLASIFICACIÓN DE LAS HISTIOCITOSIS La Sociedad Internacional del Histiocito ( Histiocyte Society) propuso una nueva clasificación de las histiocitosis infantiles, adoptada internacionalmente en 1987. Las principales formas de histiocitosis se agrupan en tres clases: Histiocitosis de clase I. Incluye la histiocitosis de células de Langerhans (HCL), antiguamente denominada histiocitosis X. Histiocitosis de clase II. Producidas por histiocitos diferentes de las

células de Langerhans; en esta categoría se encuentra la linfohistiocitosis hemofagocítica. Se divide clásicamente en familiar o primaria y en secundaria o síndrome hemofagocítico secundario a infección, malignidad, enfermedad reumatológica o metabólica. También se incluyen la histiocitosis sinusal con linfadenopatías masivas (enfermedad de Rosai-Dorfman), el xantogranuloma y el reticulohistiocitoma. Histiocitosis de clase III. Agrupan las enfermedades histiocíticas malignas, que incluyen la leucemia monocítica aguda, las histiocitosis malignas y los linfomas histiocitarios propiamente dichos. La nueva clasificación de 1997 efectuada conjuntamente por el Comité de Enfermedades Histiocíticas de la OMS y la Sociedad del Histiocito, tiene en cuenta la estirpe celular y la posible malignidad del proceso, distinguiendo: 1. Enfermedades de comportamiento biológico variable. Relacionadas con las células dendríticas, como la histiocitosis de células de Langerhans y el xantogranuloma juvenil. Relacionadas con los macrófagos, como los síndromes hemofagocíticos y la enfermedad de RosaiDorfman. 2. Enfermedades malignas de los monocitos como la leucemia monocítica, mielomonocítica, sarcoma granulocítico de tipo monocítico y de células dendríticas como el sarcoma histiocitario de células dendríticas.

HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS. HISTIOCITOSIS DE CLASE I Se define como la proliferación clonal de células de Langerhans patológicas. La proliferación de las células y su excesiva producción de citocinas y prostaglandinas son la causa de la lesión en los órganos donde asienta. La enfermedad se manifiesta en un amplio espectro clínico. Comprende los trastornos englobados anteriormente bajo la denominación de histiocitosis X. La anatomía patológica es común para todas las manifestaciones clínicas, aunque la clínica es muy variada abarcando, desde formas localizadas en un solo hueso, con síntomas mínimos, a manifestaciones relacionadas con las lesiones (osteolisis, otitis crónica, diabetes insípida), o afectación multiorgánica. El pronóstico depende de la extensión y repercusión funcional de la enfermedad y el tratamiento oscila según los casos desde la observación a un tratamiento de diferente intensidad, que incluye quimioterapia.

Epidemiología Es una enfermedad de baja prevalencia. Se calcula una incidencia anual de alrededor de 5 casos por millón de menores de 15 años. Se ha registrado en todos los grupos étnicos, sin aparentes preferencias. Es más frecuente en los tres primeros años de la vida. La distribución por edades varía en función de la presentación clínica; la enfermedad multisistémica

Histiocitosis

es más frecuente en los lactantes y menores de dos años de edad. Es posible que la estimación de la incidencia sea inferior a la real, ya que existen casos asintomáticos o autoinvolutivos, y los casos diagnosticados en adultos son menos frecuentes.

Etiopatogenia Hasta el momento no se ha confirmado ninguna de las hipótesis etiológicas emitidas y la controversia sobre su patogénesis continúa. Existe un consenso sobre el papel de la proliferación y activación de las células de Langerhans patológicas, pero continúa el debate sobre si esta respuesta celular representa una enfermedad neoplásica, una enfermedad por alteración en los mecanismos de regulación inmunológica o una combinación de ambos. Se presenta habitualmente de forma esporádica; sólo en casos muy raros existen evidencias de la implicación de factores genéticos o congénitos . La hipótesis de un origen infeccioso se basa en su parecido con las proliferaciones histiocitarias secundarias a infecciones, en que el gránulo de Birbeck recuerda a una partícula de inclusión vírica. Los intentos de aislar un agente patógeno de las lesiones o de lograr su transmisión han fracasado y la hipótesis infecciosa no ha sido confirmada. Tradicionalmente, la HCL se ha catalogado como enfermedad neo plásica . Algunas de sus manifestaciones clínicas lo sugieren, como la infiltración y destrucción tisular, la respuesta favorable al tratamiento antineoplásico, la diseminación y la evolución fatal en algunos casos. Apoya esta hipótesis la demostración de la clonalidad de las CLp CD1a + encontrada en las lesiones. Sin embargo, tanto las técnicas de citometría de flujo como la alta incidencia de remisiones espontáneas y las características histológicas respaldan la hipótesis de enfermedad reactiva y no neoplásica. En la mayoría de pacientes no se identifican alteraciones inmunes . El estudio del posible trastorno en la regulación inmune ha pivotado alrededor del papel de la CLp, evidenciando que estas células se encuentran detenidas en un estado inmaduro, parcialmente activado, con una regulación anormal de la división celular. Existe una interacción aberrante con las células T y con el microambiente lesional, manifestado por una auténtica “tormenta” de citocinas. Los patrones de expresión de citocinas y de receptores de citocinas explican la predilección de la HCL por algunas localizaciones y la composición de las lesiones, como una inflamación granulomatosa crónica. Se han detect ado valores aumentados especialmente de la IL-17A, con propiedades inflamatorias En resumen, los hallazgos inmunológicos sugieren que el cuadro clínico, con sus características entre enfermedad neoplásica e inflamatoria, pueden explicarse por la anormal relación de las células dendríticas con los linfocitos T. Anatomía patológica Es característica de la HCL la proliferación patológica de las células de Langerhans (CLp). La biopsia de las lesiones muestra un infiltrado granulomatoso compuesto de CLp, macrófagos, linfocitos y una población variable de eosinófilos. La histología es idéntica en todas sus manifestaciones, sea una enfermedad localizada o diseminada, sin que exista relación con la gravedad clínica. Las lesiones iniciales muestran proliferación de células de Langerhans; a medida que las lesiones maduran, se reduce el número de CLp e incluso desaparecen, y pueden sufrir cambios fibróticos y xantomatosos. La célula de Langerhans patológica (CLp) es idéntica a la encontrada en condiciones normales en la epidermis, atendiendo a los estudios citoquímicos, citoenzimáticos y ultraestructurales. Morfológicamente se diferencia de la CL normal en que no posee prolongaciones dendríticas. Presenta un núcleo reniforme, o con pliegues, en forma de granos de café, con cromatina dispersa, nucléolo pequeño y citoplasma abundante, habitualmente eosinófilo. Sus características citológicas son benignas, las mitosis son raras o faltan. Los acúmulos de CLp se acompañan de un granuloma complejo, con algunos focos de necrosis, que contiene linfocitos y abundantes polimorfonucleares, fundamentalmente, eosinófilos: de ahí que se haya dado el nombre de granuloma eosinófilo a las lesiones localizadas. La microscopía electrónica de la célula de la HCL demuestra la presencia de inclusiones citoplasmáticas idéntica a la encontrada en la célula de Langerhans de la epidermis, pero ausente en otras células histiocitarias: el gránulo de Birbeck , con forma de raqueta o bastón. El diagnóstico definitivo exige los criterios definidos por la Sociedad del Histiocito que son la positividad para el antígeno

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Cuadro 19.13.1. Clasificación clínica de la histiocitosis de Langerhans

HCL con afectación de único órgano o sistema

Único organo/sistema afectado (uni o multifocal) • Hueso único o multifocal (> 1 hueso) • Localizaciones óseas especiales – Vertebral con componente de partes blandas intraespinal – Huesos faciales o base de cráneo • Piel • Ganglio linfático (excluye el ganglio de drenaje de una lesión adyacente), único o múltiple • Pulmón • SNC • Otros (v.g. tiroides, timo)

HCL multisistémica

Dos o más órganos/sistemas afectos Con o sin implicación de “órganos de riesgo” (especialmente sistema hematopoyético, hígado, bazo, presenta menor riesgo que los anteriores)

CD1 o la presencia de gránulos de Birbeck, detectados mediante microscopía electrónica o por la positividad de la langerina (CD 207).

Manifestaciones clínicas La HCL puede afectar a la práctica totalidad de los órganos y tejidos, con el siguiente orden de frecuencia: hueso, piel, ganglios, hígado, bazo, MO, pulmón y SNC. Las alteraciones son esencialmente destructivas y ocasionan lesiones osteolíticas, bullas pulmonares y excoriaciones cutáneas, entre otras. La sintomatología es variada y de diferente importancia. Las formas localizadas cursan sin afectación del estado general, mientras que las diseminadas pueden mostrar síntomas relacionados con la afectación de distintos órganos. Estas últimas, además, presentan con frecuencia hallazgos inespecíficos, como fiebre prolongada, estancamiento ponderal o pérdida de peso progresiva, irritabilidad, letargia o diarrea prolongada. Formas clásicas Estas formas son ejemplos del variado espectro clínico de la HCL, pero no son entidades específicas. No obstante, estas descripciones están muy difundidas y facilitan la comprensión del espectro de la enfermedad. El granuloma eosinófilo es la forma más común y benigna de histiocitosis CL. Se trata de un proceso localizado en el hueso, de buena evolución, que provoca defectos osteolíticos, sin síntomas sistémicos. La localización puede ser única (monostótica) o múltiple (poliostótica), predominando en niños de más de cuatro años. La enfermedad de HandSchüller-Christian describe las formas de gravedad intermedia, con la tríada clásica que asocia múltiples lesiones osteolíticas craneales , diabetes insípida y exoftalmos. Puede existir otitis media crónica, por lesión del hueso temporal, pérdida dentaria por infiltración maxilar, alteraciones hormonales por afectación hipofisaria, e incluso lesiones pulmonares. Por último, la enfermedad de Abt-Letterer-Siwe representa la forma más generalizada, aguda y grave , y afecta principalmente a lactantes y menores de dos años. Sigue un curso rápidamente fatal, con fiebre, exantema generalizado, adenopatías, hepatoesplenomegalia y frecuente afectación hematopoyética. Actualmente se prefiere la evaluación de las localizaciones de la enfermedad, para una mejor orientación del pronóstico y tratamiento sumando a los datos clínicos y radiológicos, la exploración funcional de los posibles órganos afectados. La clasificación clínica de la histiocitosis de Langerhans se resume en el Cuadro 19.13 1. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Afectación ósea. Es la manifestación de HCL más frecuente y, habitualmente, forma parte del cuadro clínico (Fig. 19.13.1). En un 60% de los pacientes es la única localización de la enfermedad y, asociada a otras manifestaciones se encuentra hasta en el 80% de los casos. El diagnóstico se confirma con la histología típica de las lesiones. Suele existir una tumefacción en la zona afectada, en ocasiones asociada a dolor e impotencia funcional, y puede acompañarse de otros signos inflamatorios, como fiebre. Las formas aisladas, leves, pueden revelarse a raíz de una

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A

B

C

D

Figura 19.13.1. Histiocitosis CL. Afectación ósea: A) Lesiones osteolíticas en cráneo. B) TC craneal: afectación de mastoides. C) Lesiones óseas (calota, órbita, húmero) en la gammagrafía con Tc99. D) RM espinal: lesión en vértebra cervical C2.

exploración por trauma intercurrente. La radiografía simple es la princi pal prueba diagnóstica y permite comprobar la presencia de una lesión osteolítica, oval o redondeada, en forma de “sacabocados”, de contorno regular, bien delimitado, con mínima o ausente reacción ósea. El estudio de las lesiones puede complementarse mediante TC, que demuestra la implicación de partes blandas; la RM es útil en determinadas áreas, como la zona espinal. La gammagrafía ósea complementa el estudio radiológico, es más eficaz para detectar lesiones activas, pero menos sensible para lesiones antiguas. Más recientemente también PET (tomografía por emisión de positrones) con glucosa marcada se ha demostrado útil para evidenciar las lesiones óseas. El descubrimiento de una lesión ósea debe ir seguido de un examen esquelético completo, para descartar otras localizaciones. Prácticamente cualquier hueso puede verse afectado; el cráneo es el lugar en que se presenta con mayor frecuencia, seguido por los huesos largos, las vértebras, escápula, costillas y pelvis, los huesos de manos y pies no suelen afectarse. En la localización de calota, tras detectarse una tumefacción blanda del cuero cabelludo, la radiografía mostrará una típica destrucción lacunar en la tabla ósea externa, que puede extenderse a la interna y producir amplios defectos; la lesión puede ser única o múltiple y, a veces, muy numerosa (cráneo geográfico lacunar). Algunas presentaciones clínicas se asocian con la afectación ósea: una otitis crónica refractaria al tratamiento, con otorrea persistente, va unida a la lesión de mastoides y porción petrosa del hueso temporal; el exoftalmos y los trastornos visuales, a la de huesos orbitarios; la pérdida dentaria, a la lesión de maxilares. La afectación de encías y dientes suele comenzar en la región periapical, en zonas posteriores de la mandíbula, causando erosión de la lámina dura. En las proyecciones radiológicas parece que el diente flota, ya que se afloja y está rodeado por un material granulomatoso radiolucente. En ocasiones se produce pérdida de piezas con erupción y muda precoz de las definitivas. La osteolisis mandibular puede conducir a una disminución de la altura de la rama mandibular. La diabetes insípida puede asociarse a la afectación de la órbita y huesos de la base del cráneo. Pueden producirse fracturas y colapso de cuerpos vertebrales aunque las complicaciones neurológicas y paraparesia son excepcionales.

Afectación cutánea. Es muy común alguna forma de afectación cutánea, que puede alcanzar a un tercio de los pacientes (Fig. 19.13.2). Con frecuencia es la primera manifestación de la enfermedad, especialmente en los lactantes. Las lesiones asientan preferentemente en el tronco, cuero cabelludo y detrás de los pabellones auriculares, zonas de pliegues y área lumbosacra. Puede extenderse a las palmas de las manos y plantas de los pies. El exantema adopta una forma eccematosa sobre fondo purpúrico , como máculopápulas, nódulo-pápulas, con una coloración marronácea-rojiza, con placas seborreicas y zonas descamativas. Puede tratarse de un exantema hemorrágico aun en ausencia de trombocitopenia. Las lesiones cutáneas pueden ser confundidas frecuentemente con costra láctea, eczema, dermatitis seborreica o eritema del pañal, retrasando su diagnóstico. La erupción puede coalescer en placas, que a veces se ulceran en las zonas intertriginosas. La afectación de mucosas suele observarse en la cavidad oral como gingivoestomatitis. En ocasiones resulta afectada la mucosa vulvo-vaginal. La enfermedad de Hashimoto-Pritzker, o reticulohistiocitosis congénita autoinvolutiva es una forma peculiar que se caracteriza por la erupción en el periodo neonatal de los elementos pápulo-nodulares diseminados de la HCL. Tiene un comportamiento autoinvolutivo y excelente pronóstico. Afectación ganglionar. Puede aparecer aislada pero, generalmente, se asocia a la afectación cutánea y ósea. En menos del 10% de los casos puede ser la primera manifestación de la enfermedad. En algunos pacientes la afectación ganglionar muestra un curso indolente, pero progresivo, con brotes recurrentes. Se asocia a la histiocitosis diseminada, y puede afectar a todas las cadenas ganglionares, siendo más frecuentes las cervicales (Fig. 19.13.3). Afectación hepática. Se manifiesta con hepatomegalia con alteración funcional, y constituye un órgano de riesgo en la enfermedad diseminada (Fig. 19.13.3). La infiltración hepática no siempre presenta alteraciones del funcionalismo hepático; cuando se presenta puede limitarse a la elevación de enzimas hepáticas, asociándose en los casos más graves hipoproteinemia con edemas y ascitis. La lesión de los canalículos biliares produce fibrosis portal o cirrosis biliar, con un cuadro similar al de la colangitis esclerosante.

Histiocitosis

A

B

C

D

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Figura 19.13.2. Histiocitosis CL con afectación cutánea. A) lesiones cutáneas retroauriculares. B) Lesiones en pliegues inguinales y genitales. C) Lesiones papulosas en tronco. D) Infiltración en la mucosa oral.

A

B

C

D

Figura 19.13.3. Histiocitosis CL afectación multisistémica. A) Aspecto general: exantema, exoftalmos, adenopatías axilares y cervicales, hepatoesplenomegalia. B) Afectación multisistémica: hepatomegalia prominente. C) Afectación hepática, cutánea y ganglionar. D) Afectación del SNC: infiltración del tallo hipofisario asociado a Diabetes insípida.

Afectación esplénica. El 5% de los pacientes al debut presentan esplenomegalia y, en las enfermedades refractarias, puede contribuir a la citopenia por hiperesplenismo. Afectación pulmonar. Puede presentarse de forma aislada como histiocitosis pulmonar primaria, pero generalmente forma parte de una enfermedad diseminada. La semiología puede ser mínima, o causar dificultad

respiratoria con taquipnea, tos persistente y fiebre. El funcionalismo respiratorio varía en función de la intensidad, predominando una reducción de la difusión. La radiología simple detecta un patrón difuso micronodular aunque, en caso de sospecha clínica, debe efectuarse la TC, que valora mejor el parénquima. Existen formas con patrón quístico, habitualmente superpuesto al patrón micronodular. En estos casos la rotura de una bulla puede dar lugar a neumotórax espontáneo, que puede ser recurrente.

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Afectación de MO. En las formas diseminadas, con disfunción medular puede existir pancitopenia, generalmente asociada a hepatoesplenomegalia. El pronóstico es muy desfavorable. El diagnóstico definitivo se efectúa mediante la biopsia de médula, demostrando la presencia de células de Langerhans con positividad en la inmunohistoquímica para CD1a. Afectación del SNC. La asociación de diabetes insípida a la HCL denota la afectación del eje hipotálamo-hipofisario. Hasta el 10% de los pacientes pueden presentar alteraciones en otras localizaciones del SNC. Pueden aparecer tres tipos de lesiones, por orden de frecuencia: 1) Afectación del eje hipotálamo-hipofisario, con diabetes insípida u otras déficits endocrinológicos. 2) Disfunción cerebelosa, asociada a deterioro intelectual, con posible progresión fatal. 3) Lesiones ocupantes de espacio, con efecto de masa y síntomas dependiendo de su localización. Es posible que se presente una combinación de cualquier tipo de lesión. La afectación hipotalámica-hipofisaria se asocia principalmente a las formas crónicas multifocales, en especial a pacientes con lesiones óseas craneales múltiples en la base del cráneo (órbita, esfenoides y mastoides). Es característico un engrosamiento del tallo hipofisario en la RM y el “oscurecimiento” de la señal de la hipófisis posterior. La incidencia de diabetes insípida se describe en un 15% de los pacientes, y puede preceder al diagnóstico de HCL. Otros déficits endocrinos son menos frecuentes, el más conocido es el déficit de GH. La lesión cerebelosa puede aparecer en el 1% de los pacientes, y se caracteriza por ataxia, disartria, disfagia, hiperreflexia con posibilidad de secuelas a largo plazo, incluyendo deterioro cognitivo. Está descrita una evolución fatal neurodegenerativa. La RM revela cambios simétricos de tipo degenerativo en las sustancias blanca y gris del cerebelo, sin captación de contraste. En los casos biopsiados se encuentran cambios degenerativos inespecíficos, sin la celularidad típica de la HCL. Se cree que puede ser debida a un fenómeno paraneoplásico o autoinmune. En los raros casos en que la enfermedad se manifiesta exclusivamente en el SNC, se planteará el diagnóstico diferencial con neoplasias y otras causas de diabetes insípida. El diagnóstico histológico es difícil, ya puede faltar el patrón típico y, en los casos en que se observan histiocitos, no suelen presentar el fenotipo de células de Langerhans patológicas. Afectación gastrointestinal. Es rara. Se manifiesta con diarrea, a veces hemorrágica, y enteropatía pierde proteínas. El diagnóstico se basa en la biopsia intestinal. Timo y otras localizaciones. La alteración tímica puede ser la única localización de la enfermedad, aunque en la necropsia de pacientes falle-

Cuadro 19.13.2. Exámenes complementarios en la HCL

• Estado clínico y valoración de actividad (escala de Lansky) • Hemograma completo, con recuento leucocitario y de plaquetas • Ferritina • Velocidad de sedimentación • Enzimas y funcionalismo hepático (GOT, GPT, γ-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina, proteínas totales, albúmina) • Pruebas de coagulación (FT, TTP, fibrinógeno) • Radiografía de tórax • Seriada esquelética y gammagrafía ósea • Osmolaridad urinaria (medida después de deprivación acuosa durante la noche) • Poblaciones linfocitarias (CD4, CD8, NK), inmunoglobulinas • Función renal, incluyendo aclaramiento de creatinina

cidos suele estar frecuentemente implicado. La afectación puede ser focal o difusa. Otras localizaciones son de frecuencia muy baja, como el bocio por infiltración de la glándula tiroidea. Se ha descrito la afectación del tracto genital femenino, generalmente en mujeres adultas, tanto en forma aislada, como asociada a afectación cutánea diseminada, afectación multisistémica y diabetes insípida. La afectación de vías urinarias es también rara.

DIAGNÓSTICO Aunque los datos clínicos y radiológicos pueden ser muy característicos, el diagnóstico definitivo exige la biopsia de la lesión, demostrando la histología característica con la presencia de células de Langerhans patológicas. La identificación de las CLp debe incluir las determinaciones necesarias para el diagnóstico anatomopatológico definitivo con positividad de CD1a o a CD207, Langerina, que identifica los gránulos de Birbeck.

Pruebas complementarias. Los estudios iniciales en todos los pacientes se incluyen en el Cuadro 19.13.2. Algunos casos, para valorar la extensión, precisan un estudio más detallado de algunas localizaciones, como se enumera en el Cuadro 19.13.3.

Diagnóstico diferencial En caso de afectación ósea multifocal, las lesiones son características y orientan rápidamente el diagnóstico. Las lesiones óseas pueden simular osteomielitis, tumores óseos malignos como el sarcoma de Ewing, metástasis o incluso infiltración leucémica. En el diagnóstico diferencial

Cuadro 19.13.3. Exploraciones complementarias según localizaciones específicas

Indicación

Prueba

Bi o pancitopenia, o citopenia persistente no explicable Disfunción hepática

• Aspirado de médula ósea y biopsia ósea para excluir otras causas • Biopsia hepática sólo si existe afectación hepática significativa y el resultado cambia el tratamiento o para diferenciar HCL activa de colangitis esclerosante

Afectación pulmonar (Rx alterada o síntomas/signos sugestivos)

• CT de alta resolución • Pruebas de función respiratoria (si edad apropiada)

CT patológico y hallazgos poco sugestivos de HCL o sospecha de infección atípica

• Lavado broncoalveolar (BAL), > 5% células CD1a-positivas en BAL es diagnóstico en no fumadores • Biopsia pulmonar (si BAL no diagnóstico)

Lesiones de huesos faciales incluyendo maxilar y mandíbula

• RM cerebral

Lesión vertebral

• RM espinal (para excluir compresión espinal)

Alteración visual o neurológica

• RM cerebral • Valoración neurológica • Valoración neurocognitiva

Alteración endocrina (talla baja, retardo crecimiento, poliuria, polidipsia, síndromes hipotalámicos, pubertad precoz o retardada) o alteración de señal en hipotálamo/ hipófisis

• Estudio hormonal (incluye prueba de deprivación acuosa y pruebas funcionales de hipófisis anterior) • RM cerebral

Secreción ótica o alteración audición o afectación de mastoides

• Audiometría • RM cerebral • TC de hueso temporal

Diarrea crónica, falta de medro o malabsorción

• Endoscopia y biopsia

Histiocitosis

Tratamiento de la HCL Enfermedad diseminada Afectación ósea multifocal Localizaciones especiales

Enfermedad localizada de bajo riesgo

Tratamiento de primera línea Curso inicial 1 (+/- curso inicial 2) Tratamiento de continuación Respuesta

Mala respuesta Progresión en órganos de riesgo

Tratamiento de rescate para órganos de riesgo Mala respuesta Progresión en órganos de riesgo

Progresión Reactivación

Progresión Reactivación en órganos sin riesgo

Tratamiento de 2ª línea

R e s p u e st a

Trasplante alogénico

Tratamiento local u observación

s t a p u e R e s

t a s u e p s e R

Seguimiento a largo plazo Efectos secundarios

Figura 19.13.4. Concepto general del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (protocolo HCL-IV).

de las lesiones líticas también cabe considerar otras lesiones óseas benignas: hemangioma, defectos óseos congénitos, o quistes dermoides, entre otros. En la afectación pulmonar, el diagnóstico diferencial se extiende a las neumopatías intersticiales. En las formas diseminadas agudas que se complican con lesiones osteolíticas el diagnóstico es muy sugestivo, pero puede recordar diversas inmunodeficiencias congénitas, neoplasias hematológicas, o infecciones víricas. Las lesiones del cuero cabelludo y de la piel deben diferenciarse de la dermatitis seborreica, eczema atópico, xantogranuloma juvenil u otras erupciones. La biopsia de las lesiones establecerá el diagnóstico definitivo y descartará otras entidades como la enfermedad de Rosai-Dorfman.

TRATAMIENTO Varía desde la observación o el tratamiento local en lesiones únicas hasta el empleo de quimioterapia en formas diseminadas. Actualmente la Sociedad del Histiocito aconseja el manejo de los pacientes dentro del nuevo protocolo HCL-IV, basándose en los resultados de los ensayos anteriores y atendiendo a la afectación de las localizaciones (Fig. 19.13.4).

Tratamiento local Corresponde a pacientes con una única localización considerada de bajo riesgo, aunque si en el curso de la observación clínico-radiológica se aprecia diseminación de la enfermedad, se instaurará el tratamiento adecuado a las localizaciones de la enfermedad. Localización ósea. Cuando la lesión es de fácil acceso quirúrgico, la biopsia con curetaje, tiene fines diagnósticos y curativos. Si la lesión es única, tras la biopsia se adopta una conducta expectante, con vigilancia clínica y radiológica hasta la resolución. En lesiones con inflamación y dolor se puede utilizar la inyección intralesional de corticoides. Pueden ser útiles otras alternativas como la indometacina, por su efecto analgésico y antiinflamatorio y los bifosfonatos. Lesión cutánea exclusiva. Responde habitualmente a la aplicación tópica de corticoides. Manifestación ganglionar aislada. Ante un único ganglio afectado, es suficiente la escisión quirúrgica. En caso de afectación regional puede ser necesaria corticoterapia sistémica.

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Tratamiento con quimioterapia Se diferencian dos grupos de pronóstico diferente: los pacientes con enfermedad diseminada y los pacientes con afectación localizada en huesos pero con factores de riesgo. Este segundo grupo incluye la afectación ósea múltiple, las lesiones de huesos faciales y base de cráneo con extensión de partes blandas intracraneal y las lesiones vertebrales con masa de partes blandas intraespinal. Todos los pacientes reciben un tratamiento inicial con prednisona oral diaria 40 mg/m2 durante 4 semanas, decreciendo dosis en dos semanas más y vinblastina IV a 6 mg/m2 un día por semana, durante 6 semanas. Después de este tratamiento se efectúa una valoración. Si el análisis de las lesiones muestra una buena respuesta pasan a la fase de tratamiento de mantenimiento; en caso contrario se administra una segunda tanda (prednisona oral a 40 mg/m2 durante 3 días cada semana 6 semanas, vinblastina IV a 6 mg/m2/día 1 durante 6 semanas más). El tratamiento de mantenimiento o continuación consiste en prednisona oral a 40 mg/m 2 los días 1 a 5, cada 3 semanas, vinblastina a 6mg/m2/dosis IV cada 3 semanas. Para los pacientes con lesiones óseas múltiples o en localizaciones especiales la duración mínima del tratamiento es de 6 meses y se investigará si la prolongación hasta un total de 12 meses, consigue disminuir las recaídas y secuelas de la enfermedad. En los pacientes con enfermedad multisistémica la duración del tratamiento de continuación es de un mínimo de 12 meses, y se investigará si la adición de mercaptopurina oral y la duración hasta 24 meses en total consiguen mejorar la tasa de recidivas y secuelas. Localizaciones especiales. En la afectación cerebral , las lesiones únicas localizadas pueden ser susceptibles de abordaje quirúrgico. Es excepcional contemplar la radioterapia después de la biopsia. La diabetes insípida, una vez instaurada por completo, no puede revertirse por ningún tratamiento, incluyendo la radioterapia, y el tratamiento se basa en la sustitución con desmopresina. Otras afectaciones endocrinas , como el déficit de GH precisa de suplementación, que se considera segura en la enfermedad. La afectación pulmonar requiere tratamiento sistémico en niños.

Recaídas La evolución de la enfermedad es muy variable y pueden aparecer reactivaciones en diferentes localizaciones. Las recaídas localizadas en el hueso precisan generalmente de un mínimo tratamiento, generalmente curetaje o actitud expectante. En el caso de recurrir o presentar nuevas lesiones, cabe plantearse el tratamiento sistémico. En las recaídas cutáneas se ha empleado la fototerapia con metoxipsolareno junto a la exposición PUVA. En las recaídas sistémicas y en los pacientes con deficiente respuesta al tratamiento inicial se plantean otros tratamientos. En pacientes con afectación ósea y localizaciones especiales con mala respuesta al tratamiento se propone la administración de 8 ciclos de prednisona, citarabina y vincristina, y continuación que incluye indometacina o mercaptopurina y metotrexato hasta un total de 24 meses. El pronóstico de los pacientes con enfermedad sistémica que no responden bien al tratamiento inicial o recidivan es peor y en este caso el tratamiento propuesto se basa en cursos de quimioterapia con cladribina (2-chlorodeoxiadenosina, 2CdA) y Ara-C. Si este tratamiento no consigue una respuesta está indicado el trasplante de progenitores hematopoyéticos, con un régimen de acondicionamiento de baja intensidad que incluye fl udarabina, melfalan y alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52, para el bloqueo linfocitario). Otros tratamientos En algunos pacientes refractarios se han ensayado tratamientos inmunomoduladores como ciclosporina o gammaglobulina anti-timocito, o el interferón-α y etanercept. La utilización de palmidronato se ha descrito beneficiosa en las lesiones óseas, dolorosas. Están en investigación anticuerpos monoclonales frente al CD1a. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO Los pacientes con enfermedad localizada en piel, hueso o ganglio linfático tienen un buen pronóstico. La afectación multisistémica agrava el

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pronóstico, siendo menos grave cuando sólo afecta al pulmón. La afectación orgánica es, además, más frecuente en los menores de dos años. La supervivencia global de la enfermedad se sitúa en torno al 90%, mientras que la disfunción o fallo de un órgano de riesgo condiciona una mortalidad del 30 al 60% de los casos. En los pacientes con enfermedad multisistémica la presencia de lesiones óseas se ha asociado a un mejor pronóstico. Por encima de la edad y disfunción orgánica, la respuesta inicial al tratamiento es un determinante importante del pronóstico.

Secuelas Son más frecuentes e importantes en la enfermedad diseminada, la evolución crónica y el diagnóstico en los primeros años de vida. Oscilan del 10 al 50% de los pacientes curados de HCL. Los pacientes con afectación ósea tienen un riesgo de problemas ortopédicos, dentición deficiente, retraso estatural, desviaciones vertebrales, acortamiento de extremidades, asimetrías de maxilares y pérdida de piezas dentarias. La afectación crónica de mastoides puede producir sordera. Dentro de las secuelas endocrinas, la diabetes insípida requiere el uso de desmopresina. Los casos de hipotiroidismo y déficit de GH requerirán el suplemento con estas hormonas. Los pacientes con afectación pulmonar pueden sufrir una insuficiencia respiratoria crónica por fibrosis pulmonar. La hepatopatía crónica puede evolucionar hasta cirrosis hepática. Los pacientes sometidos a quimioterapia y radioterapia pueden sufrir efectos yatrogénicos. Se han descrito déficits neurológicos en pacientes con HCL multisistémica y, en particular, con afectación del SNC, que oscilan desde signos mínimos, como temblor a graves síntomas (convulsiones, ataxia, disartria), así como alteraciones de la inteligencia, memoria y lenguaje. HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS NO LANGERHANS. HISTIOCITOSIS DE CLASE II Incluyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la acumulación de histiocitos o macrófagos. De acuerdo con la clasificación contemporánea de las enfermedades histiocíticas no malignas con comportamiento biológico variable, los trastornos caracterizados por la proliferación de la serie monocito-macrófago se dividen en síndromes hemofagocíticos o linfohistiocitosis hemofagocítica, histiocitosis sinusal con linfadenopatías masivas o enfermedad de Rosai-Dorfman e histiocitoma solitario.La enfermedad más representativa es la linfohistiocitosis hemofagocítica, mientras que las otras entidades son extremadamente raras.

raciones se localizan en distintos cromosomas (6q, 9q, 10q, 17q, 19p) y se encuentran sólo en el 40-50% de los casos, observándose claras diferencias étnicas. Se han podido establecer correlaciones genotipo-fenotipo y asociaciones entre el tipo de mutación y las diferentes formas de deficiencia de células NK descritas. Todos los genes implicados tienen una función relacionada con los mecanismos de citotoxicidad. Las alteraciones genéticas de los otros síndromes de inmunodeficiencia asociados como el síndrome linfoproliferativo ligado a X (SH2D1A), Chédiak-Higashi (LYST), Griscelli (RAB27A) se conocen mejor y también están implicados en los mecanismos de citotoxicidad. Estas enfermedades pueden manifestarse como linfohistiocitosis hemofagocítica. También algunos errores innatos del metabolismo como la intolerancia a proteínas lisinúrica pueden presentar un cuadro clínico que remeda HLH.

HLH reactiva o secundaria a infecciones Algunos pacientes desarrollan un cuadro clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica, después de una infección viral o producida por otros microorganismos como bacterias, hongos o parásitos. Se denomina síndrome hemofagocítico asociado a infección o secundario. La forma más característica está inducida por el virus de Epstein-Barr y pueden desarrollarse cuadros clínicos muy graves, con una evolución que puede ser fatal sin el tratamiento adecuado de HLH. También la infección por Leishmania puede producir un síndrome hemofagocítico que suele remitir con el tratamiento antimicrobiano. HLH asociada a procesos reumatológicos y autoinmunes El síndrome de activación del macrófago que aparece asociado a algunas formas sistémicas de artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes es indistinguible de HLH. Ciertos autores sugieren que se denomine linfohistiocitosis hemofagocítica. HLH asociada a procesos neoplásicos Algunos pacientes con cáncer, especialmente leucemias y linfomas, pueden desarrollar síndromes hemofagocíticos que complican mucho su manejo y el tratamiento con quimioterapia.

Linfohistiocitosis hemofagocítica y síndromes hemofagocíticos La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) no es una enfermedad única, sino un síndrome clínico que se puede encontrar asociado a diversas condiciones genéticas o adquiridas. Todas se caracterizan por una respuesta inflamatoria excesiva, causada por una proliferación incontrolada de linfocitos activados e histiocitos que secretan gran cantidad de citocinas. La mayoría de los síndromes hemofagocíticos son secundarios a infecciones, pero también pueden aparecer asociados a procesos malignos, errores innatos del metabolismo o defectos inmunes primarios. Suele utilizarse el término de síndrome de activación macrofágica (MAS) en los pacientes con enfermedades reumáticas que desarrollan HLH. En la última clasificación de inmunodeficiencias primarias, han quedado incluidas dentro de los defectos en los mecanismos de linfocitotoxicidad.

Etiopatogenia Las manifestaciones clínicas de HLH se deben a un síndrome hiperinflamatorio provocado por una hipercitocinemia que da lugar a un daño tisular. La respuesta inflamatoria excesiva está causada por un defecto en los mecanismos de citotoxicidad que origina una proliferación incontrolada de linfocitos activados e histiocitos y un fallo en la eliminación de los agentes infecciosos. La respuesta inmune queda activada, sin freno, y se liberan mediadores pro-inflamatorios como el factor de necrosis tumoral, interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 o interferón, entre otros. Esta estimulación de los histiocitos y de las células T provoca también una marcada elevación de los niveles de ferritina, del factor soluble del receptor de la interleucina 2 (sCD25), altas concentraciones del ligando soluble FAS (CD178) o del CD163/sCD163 como marcador específico de la activación macrofágica. También se produce una proliferación excesiva y migración ectópica de las células que origina la infiltración de ciertos órganos como hígado, bazo, MO o SNC. La causa de esta activación incontrolada de la respuesta inmune frente a diferentes agentes exógenos y endógenos no está bien establecida. El defecto puede ser genético o adquirido, permanente o transitorio.

HLH primaria o familiar Suele manifestarse en los primeros meses de vida, aunque también hay casos de inicio más tardío e incluso en la edad adulta o formas muy precoces que se presentan al nacimiento o prenatalmente. El antecedente de infección es muy frecuente y actúa como desencadenante en muchos casos. La incidencia en un estudio retrospectivo sueco fue de 1,2/1.000.000 niños/año, aproximadamente 1:50.000 RN vivos. La herencia es AR, por lo que la incidencia es mayor en parejas consanguíneas aunque la mayoría tienen una historia familiar negativa. En 1999 se descubrieron mutaciones genéticas asociadas en el gen de la perforina (PF1) y, posteriormente, se han descrito otros genes implicados como UNC 13d, UNC 18b y sintaxin 11, lo que indica una gran heterogeneidad genética. Estas alte-

Clínica Los síntomas clásicos de HLH son la fiebre prolongada y la esplenomegalia, con una presentación clínica muy variable. La fiebre puede ser prolongada o intermitente y la esplenomegalia suele asociarse a aumento del tamaño del hígado y de los ganglios linfáticos, en muchos casos. Puede aparecer un exantema cutáneo inespecífico y transitorio. En algunos pacientes los síntomas neurológicos como convulsiones, alteraciones de conciencia, parálisis pueden ser los primeros signos de la enfermedad y dominar el cuadro clínico. Otros casos se presentan como un fallo hepático grave. El curso clínico puede ser rápidamente progresivo, con evolución fatal o, por el contrario, presentar remisiones espontáneas y reactivaciones. Ciertas alteraciones cutáneas y del cabello, como el albinismo

Histiocitosis

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por virus, bacterias o parásitos, especialmente por VEB, CMV, parvovirus y leishmania, en forma de sepsis, meningoencefalitis o hepatitis. Además, HLH es una enfermedad progresiva y por ello, los datos clínicos y de laboratorio deben vigilarse y repetirse con frecuencia. La identificación de un agente infeccioso no ayuda a discriminar entre las formas genéticas y adquiridas, ya que la mayoría de los episodios se desencadenan por infecciones, también en las formas genéticas. Por este motivo, el tratamiento apropiado no debe retrasarse en base a unos resultados microbiológicos positivos.

Figura 19.13.5. Hemofagocitosis en médula ósea: macrófago fagocitando un eritroblasto (MGG x 1.000).

parcial, sugieren síndrome de Griscelli o de Chediak-Higashi. El retraso mental y pondero-estatural orientarían hacia errores innatos del metabolismo. Debido a la gran variabilidad de las manifestaciones clínicas se plantea el diagnóstico diferencial con numerosos procesos infecciosos y malignos. La progresión de los síntomas es el dato más característico de HLH y debe alertar a los médicos de que se trata de una respuesta anormal y exagerada frente a una infección.

Pruebas complementarias Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son las citopenias, en particular la trombocitopenia asociada a anemia o neutropenia. Son características las elevaciones marcadas de los triglicéridos y de la ferritina, así como las alteraciones de la coagulación, en particular la hipofibrinogenemia. También suele detectarse afectación de la función hepática con hiperbilirrubinemia o aumento de las transaminasas. Muchos casos presentan pleocitosis moderada con predominio de linfocitos y monocitos y aumento de proteínas en LCR. Tanto los datos clínicos como de laboratorio se explican bien por el tipo de citocinas liberadas en estos síndromes. Los estudios inmunológicos son importantes para el diagnóstico, en especial las elevaciones marcadas de sCD25 o factor soluble del receptor de la interleucina 2 y la disminución o ausencia de actividad de las células natural killer. También son necesarios los estudios genéticos para confirmar el diagnóstico en las formas primarias o familiares. Los datos radiológicos pueden ser anomalías en la radiografía de tórax como opacidades alveolo-intersticiales. La hepatoesplenomegalia, engrosamiento de la pared de la vesícula biliar, riñones hiperecogénicos y ascitis son hallazgos frecuentes en la ecografía o TC abdominal. A nivel cerebral se pueden detectar mediante RM anomalías de la sustancia blanca periventricular, edema, pérdida de volumen cerebral o alteraciones parenquimatosas. El hallazgo histológico principal es la acumulación de histiocitos y linfocitos no malignos. Las células parecen activadas y pueden observarse fenómenos de hemofagocitosis que afectan preferentemente a los eritrocitos (Fig. 19.13.5). Los órganos que se afectan en mayor medida son el bazo, hígado, ganglios linfáticos, MO y SNC. El estudio de MO permite la observación de hemofagocitosis en algunos casos (25100% según las series), pero es un hallazgo poco sensible y poco específico de la enfermedad. Es importante considerar que la hemofagocitosis no es necesaria para el diagnóstico de HLH y que tampoco es específica de HLH, ya que puede aparecer en otras circunstancias. Diagnóstico Se basa en datos clínicos, analíticos y citológicos. El diagnóstico es difícil en muchos pacientes porque no existe ninguna prueba específica o exclusiva de este síndrome. El principal problema es que el cuadro clínico inicial es similar al de una infección normal en un niño inmunocompetente. Tanto la sintomatología como los resultados analíticos, radiológicos y citológicos son inespecíficos y aparecen también en infecciones

Tratamiento El primer objetivo del tratamiento es disminuir la situación de hiperinflamación, responsable del fallo multiorgánico y de los síntomas que amenazan la vida del paciente. El segundo objetivo será destruir los agentes que desencadenan esta activación inefectiva de las células T y NK, es decir, combatir el agente patógeno desencadenante, generalmente infeccioso, aunque no suele ser suficiente para controlar la situación excepto en la leishmaniasis. En los casos genéticos será necesario reemplazar el sistema inmune defectuoso por células inmunes que funcionen normalmente mediante el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Los tratamientos efectivos de HLH han incluido distintos tipos de fármacos como los corticosteroides por su efecto citotóxico sobre los linfocitos, inhibidor de ciertas citocinas y antinflamatorio, la ciclosporina por su papel inmunosupresor de la actividad de las células T, las inmunoglobulinas por su acción sobre las citocinas y anticuerpos, el etopósido por su acción citotóxica con gran actividad sobre los monocitos e histiocitos e iniciador de la apoptosis y la gammaglobulina antitimocítica por su papel inmunosupresor. Teniendo en cuenta la posibilidad de evolución rápidamente fatal, se recomienda iniciar el tratamiento ante un alto grado de sospecha clínica, como una urgencia terapéutica en las formas graves, incluso aunque los resultados de algunas pruebas diagnósticas estén pendientes o ciertos criterios diagnósticos estén ausentes. La decisión de iniciar el tratamiento puede ser difícil por la falta de un marcador diagnóstico específico. Las formas moderadas suelen responder bien a los esteroides e inmunoglobulinas, pero las formas más graves se deben tratar con combinaciones de fármacos inmunocitotóxicos. En 1994, la Sociedad del Histiocito elaboró un protocolo (HLH-94) que incluía la combinación de dexametasona, ciclosporina y etopósido y, en 2004, se introdujeron pequeñas modificaciones (HLH-2004). Estas recomendaciones incluyen: dexametasona (dosis inicial de 10 mg/m2/día x 2 semanas con reducción progresiva en 8 semanas y pulsos cada 2 semanas con 10 mg/m2/día durante 3 días en la fase de continuación), etopósido (150 mg/m2/día, 2 veces a la semana en las 2 primeras semanas, semanal en la fase inicial y cada 2 semanas en la de continuación) y ciclosporina A (inicio a 6 mg/m2/día oral en 2 dosis y se ajusta según niveles, alrededor de 200 µg/L). La administración metotrexato y prednisolona intratecal se limita a los casos con síntomas neurológicos progresivos o no mejoría de LCR. Los niños con afectación neurológica inicial sufren un mayor riesgo de mortalidad y una mayor incidencia de secuelas neurológicas a largo plazo (aproximadamente, un 15% tienen retraso mental, epilepsia o sordera a los 5 años). Se debe iniciar una búsqueda de donante de progenitores hematopoyéticos e indicar el trasplante precozmente en las formas genéticas, familiares, persistentes o con reactivaciones. El tratamiento definitivo en los casos genéticos o familiares sólo se conseguirá con la restauración de la función inmune tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Las decisiones respecto al tipo de acondicionamiento o de donante deberán individualizarse, pero se consiguen buenos resultados con regímenes de intensidad reducida y con donantes no emparentados. Todavía la mortalidad precoz es importante, pero el pronóstico ha mejorado claramente. Los datos publicados del protocolo HLH-94 sobre 113 pacientes muestran una supervivencia global a los 3,1 años del 55% y del 51% en los casos familiares. En pacientes trasplantados, la supervivencia alcanzó el 63% (70% si son donantes idénticos). Otros tipos de histiocitosis de clase II En este grupo se incluyen también otras enfermedades poco frecuentes, cuya presentación clínica predominante es en forma de adenopatías y lesiones cutáneas.

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