Stahl Antidrepesivos Completo

T nos. Los conceptos son representados mediante imágenes a todo color que odos los títulos de la serie Stahl Illustrados están diseñados para ser ame-

serán familiares para todos los lectores de La psicofarmacología esencial de Stahl , Tercera Edición. Los textos en esta útil colección son complementarios a las figuras, imágenes y tablas. El lector visual encontrará que estos libros hacen que los conceptos psicofármacológicos sean fáciles de dominar, mientras el estudiante no visual disfrutará de una versión de texto abreviado de conceptos de psicofarmacología complejos. Dentro de cada libro, cada capítulo se basa en capítulos anteriores, sintetizando información sobre la biología básica y el diagnóstico y creando planes de tratamiento para hacer frente a complicaciones y comorbilidades Los principiantes pueden acercarse a la serie Stahl Illustrados, primero mirando los gráficos y consiguiendo una sensación de vocabulario visual. Los lectores más familiarizados con estos temas encontrarán que van y vienen entre las imágenes y el texto para establecer una interacción con la cual conceptualizar fácilmente la farmacología compleja. Y para ayudar a guiar al lector hacia un aprendizaje más en profundidad sobre algunos conceptos en particular, al final de cada libro hay una sección de lecturas recomendadas.

S t e p h e n M . S t a h l

S t a h l I l u s t r a d o s

Stahl Ilustrados

Antidepresivos

Stephen M, Stahl es Profesor Adjunto de Psiquiatría de la Universidad de California y San Diego. Ha dirigido numerosos proyectos proyectos de investigación concedidos por el National Institute on Mental Health, la Veterans Administration y la industria farmacéutica. Autor de más de 350 artículos y capítulos, el Dr. Stahl es un clínico, investigador y profesor de Psiquiatría, especializado en psicofármacos, que goza de reconocimiento internacional.

A n t i d e p r e s i v o s

Stephen M. Stahl

ISBN 978-84-7885-511-7

9

788478 855117

Stahl Ilustrados

Antidepresivos

Stahl Ilustrados

Antidepresivos

Stephen M. Stahl Universidad de California en San Diego

Nancy Muntner Ilustraciones

Angela Felker Editor

Stahl Ilustrados

Antidepresivos

Stephen M. Stahl Universidad de California en San Diego

Nancy Muntner Ilustraciones

Angela Felker Editor

Se ha realizado un esfuerzo esfuer zo en preparar este libro para proporcionar una información precisa y actualizada que esté de acuerdo con la práctica y estándares aceptados en el momento de su publicación. Aunque Aunque algunos ejemplos están tomados de casos reales, se ha hecho un esfuerzo par a enmascarar la identidad de los sujetos implicados. Así mismo, el autor, autor, los editores y la casa editorial no pueden asegurar que la información contenida esté totalmente libre de error, no, no, al menos, porque los estándares clínicos están continuamente cambiando por la investigación y la regulación. El autor, los editores y la casa editorial se excluyen de toda responsabilidad por daños directos o indirectos resultantes por el uso de la información contenida en este libro. Se estimula encarecidamente a los lectores que presten especial atención a la información proporcionada proporcionada por los fabricantes de cualquier fármaco fár maco o equipo que ellos piensen utilizar.

Servicio de Publicaciones P ublicaciones de la Universidad de Cambridge, Inglaterra. CAMBRID CAM BRIDGE GE UNIVE UNIVERSITY RSITY PRE PRESS SS

Cambridge, Cambri dge, New York, York, Melbourne, Melbour ne, Madrid, Cape Town, Town, Singapore, São Paulo, Delhi Título original: Antidepressants/Stephen M. Stahl (Stahl’s (Stahl’s illustrated series) ISBN: 978-0-521-7585 978-0-521-75852-9 2-9 © Neuroscience Educations Institute 2009 2009 Esta publicación tiene copyright. Está sujeta a licencia y no se puede reproducir ninguna parte de la obra sin el permiso escrito de Cambridge University Press. Primera edición publicada en inglés por Cambridge University Press en 2009. Edición española de

Isabel Colbrand, 10-12 28050 Madrid Teléf. T eléf. 91 358 64 78 - Fax: 91 358 99 79 www.grupoaulamedica.com www .grupoaulamedica.com www.libreriasaulamedica.co www .libreriasaulamedica.com m ISBN-13: 978-84-7885-51 978-84-7885-511-7 1-7 Depósito Legal: Traducción: T raducción: Dres. Elías García Martín de la Fuente, Antonio Pérez Nevot, Patricia Alcindor Huelva, Francisco Izquierdo Morejón, Margarita Pascual López, Lucía Villoria Borrego, Belén Poza Cano, Beatr Beatriz iz Baón Pérez y Filomena Filomen a Polo Polo Montes Copyri ght 2010 edición española Copyright espa ñola de GRUPO AULA MÉDICA, S. S. L. Todos T odos los derechos reservados Impreso en España

PREFACIO

Estos libros están diseñados para divertir. Todos los conceptos están ilustrados con imágenes a todo color. color. El texto se puede usar como un suplemento a las figuras, imágenes, y tablas. El estudioso visual encontrará que este libro hace que los conceptos de psicofarmacología sean fáciles de dominar, mientras que el estudioso no visual puede disfrutar de una versión de texto acortada de los complejos conceptos de psicofarmacología. psicofarmacol ogía. Cada capítulo se basa en capítulos previos, sintetizando información, desde biología y diagnósticos básicos a la construcción de planes de tratamiento y ocupándose de las l as complicaciones y comorbilidades. Los estudiantes pueden acercarse a este libro de bolsillo estudianto y analizando todos los gráficos, obteniendo una idea del vocabulario visual sobre el que se asientan nuestros conceptos psicofarmacológicos. Después de este primer vistazo, sugerimos volver al libro para asimilar las imágenes con el correspondiente texto de las leyendas que incluyen las figuras. Aprender de los conceptos visuales y suplementos de textos debería reforzar el uno al otro, proporcionándole con una comprensión conceptual sólida en cada paso del camino. Los lectores más expertos con estos temas deberían experimentar experimentar que ir hacia atrás y adelante entre imágenes y texto suministra una interacción con el que conceptualizar vívidamente vívidamente la psicofarmarcología compleja. Es posible que usted utilice este libro con frecuencia para refrescar su conocimiento de psicofarmacología psicofarmacología.. Este libro de bolsillo está concebido como una descripción general de los conceptos de diferentes temas: le suministramos un lenguaje basado en imágenes con el que incorporar las normas de psicofarmacología a expensas de discutir las excepciones de estas reglas. Una sección de Lecturas Recomendadas al final proporcionará un buen comienzo para un aprendizaje más en profundidad sobre determinados conceptos presentados aquí. Cuando usted se encuentre con una abreviatura o figura que no entienda, puede acudir a la le yenda de de Abreviatur Abreviaturas as y Símbolos Símbolos al final final del libro. libro. Después Después de de acudir acudir varias varias veces veces usted desa desa-rrollará una competencia con el vocabulario visual de la psicofarmacologí psicofarmacología. a. Psicofarmacología Esencial de Stahl, 3ª Edición, y Psicofarmacología Esencial Esencial de Stahl: La guía del prescriptor, prescriptor, 3ª Edición, pueden ser herramientas suplementarias de ayuda para una información más en profundidad sobre determinados temas en este libro de bolsillo. También usted puede buscar temas en psicofarmacología en la website del Neuroscience Education Institute (www.neiglobal.com) de conferencias, cursos, transparencias y artículos relacionados. Si usted es un estudiante, médico residente o un psicofarmacólogo experimentado, ojalá este libro le lleve a pensar críticamente sobre estas complejidades de los trastornos psiquiátricos y sus tratamientos. Nuestros mejores deseos para su viaje educacional en este fascinante campo de la psicofarmacología. iii

Contenidos Prefacio Pref acio ......... ................. ................ ................. ................. ................. ................. ................ ................. ................. ................ ........... ...

iii

Informació Infor mación n EMC ........ ................ ................. ................. ................. ................. ................ ................. ................. ............. .....

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Objetivos Objet ivos ......... ................. ................ ................. ................. ................ ................. ................. ................. ................. ................ ........

xiii

Capítulo 1:

Neur Ne urob obio iolog logía ía de de la dep depre resisión ón ................................................................................................................

1

Capítulo 2:

Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRSs) e inhi in hibi bido dore ress de la rec recap apta taci ción ón de de ser serot oton onin inaa y nor norad adre rena nalilina na (IR (IRNS NSs)s) ......

41

Capítulo 3:

Inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRNDs) e inh inhib ibid idor ores es sel selec ectitivo voss de la rec recap apta taci ción ón de de nor norad adre rena nalin linaa (IRNs (IRNs)) ..............

71

Capítulo 4:

Antagonistas alfa 2 como desinhibidores de serotonina y noradr nor adrena enalin linaa ... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... .......

83

Capítulo 5:

Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMOs) y antidepresivos tricícl tri cíclicos icos (A (ATCs TCs)) ... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... .......

97

Capítulo 6:

Formulación de un plan de tratamiento de inicio o con la suma de vario varioss fármacos fármacos para la depre depresión sión ........... ................ .......... .......... ........... ........... ........... .......... .... 111 Capítulo 7:

La depresión en la mujer: tratando los síntomas a lo largo del ciclo vital vital ..... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ........... ........... ........... ........... .......... ..... 129 Capítulo 8:

Farmacocinética Farmacocinét ica y algorit algoritmos mos para trata tratarr la la depres depresión ión ............ .................. ............ ...... Resumenn ..... Resume .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ........... ........... .......... ........... ........... ........... ........... .......... ..... Símbolos Símbo los y abrev abreviatur iaturas as ..... ........... ........... ........... ............ ........... ........... ............ ........... ........... ............ ........... ......... .... Lecturas Lectur as sugeri sugeridas das ..... .......... .......... .......... .......... ........... ............ ........... ........... ............ ........... ........... ............ ........... ........ ... Índicee ..... Índic .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... .......... ........... ........... .......... ........... ........... ........... ......... ... Test para una educa educación ción médic médicaa contin continuada uada (EMC) ...... ........... ........... ............ ........... ......... .... Actividad Activid ad de evaluación evaluación ....... ............ ........... ........... .......... ........... ........... .......... ........... ........... .......... ........... ........... .....

143 165 166 167 175 183 185 v

Información EMC (educación médica continuada) Revisión

El objetivo de este libro, a la vez que exponer los tratamientos nuevos y los ya existentes disponibles para la depresión, es dar una explicación visual de los conceptos que están detrás de la neurobiología de la depresión. Para facilitar la lectura del libro y las l as referencias se va a dividir en ocho capítulos El capítulo 1, habla de la neurobiología de la depresión, enfatizando en los neurotransmisores involucrados involucrados en los síntomas depresivos: serotonina, noradrenalina nora drenalina y dopamina. El 2º, hace una introducción de las l as clases de fármacos antidepresivos, centrándose más en los ISRSs y en los IRSNs. El 3º cubre los IRNDs y los IRNs. El 4º, los ISNDs y los IRSAs. El 5º, examina las antiguas generaciones de antidepresivos, los IMAOs y los ATCs. El 6º introduce las nuevas opciones para el manejo de la depresión. El 7º focaliza en la depresión en la mujer mujer,, enfatizando en el papel que tienen los estrógenos en la sintomatología depresiva. Y el 8º revisa la farmacocinética de los antidepresivos, introduciendo los algoritmos más comúnmente usados para el tratamiento de la depresión. El componente visual con el que este pequeño libro ha sido diseñado tiene la finalidad de permitir al lector un más fácil y cómodo aprendizaje. Lectores potenciales

Esta actividad EMC (educación médica continuada) ha sido desarrollada por catedráticos especialistas en psiquiatría. No hay prerrequisitos para esta actividad. Médicos de cualquier especialidad que estén interesados en psicofarmacología, enfermeros, psicólogos así como farmacólogos que estén dispuestos a profundizar en el estudio. Objetivos/Estamento de necesidades

El conocimiento sobre los antidepresivos se ha conseguido a través evaluaciones de expertos facultativos, concienzudas revisiones clínicas con sus evolutivos, así como de publicaciones y de nuevos conocimientos médicos: • No todos los antidepres antidepresivos ivos son eficaces eficaces en todos los pacientes: pacientes: el profesional profesional de la salud mental debe conocer otras alternativas. • Lo ideal es una recuperación recuperación con una remisión completa completa de la clínica depresiva. depresiva. Sin embargo, esto sólo lo consigue en un 50%. • Los síntomas síntomas resistentes más frecuentes son insomnio, alteraciones de las funciones funciones ejecutivas, hipersomnia y fatiga física/dolor. Para satisfacer estas necesidades, es preciso hacer esfuerzos para mejorar el entendimiento de la neurobiología de la enfermedad psiquiátrica, así como la de los fármacos disponibles, tanto los nuevos como los que están en desarrollo. vii

Objetivos de aprendizaje

Después de completar esta actividad, los participantes deberían estar mejor preparados para: • • • • •

Reconocer los síntomas y circuitos de la depresión y cómo tratarlos en la práctica clínica. Entender la farmacología de los antidepresivos. Describir la farmacodinámica y farmacocinética de los antidepresivos. Discutir cómo seleccionar y combinar los tratamientos antidepresivos. Destacar nuevos fármacos en desarrollo para el tratamiento de la depresión.

Acreditación y Estamentos de Designación de Créditos

El Neuroscience Education Institute cuenta con la acreditación del Accreditation Council for Con- tinuining Medical Education para proporcionar educación médica continuada a los médicos. El Neuroscience Education Institute diseña esta actividad educativa para un máximo de 3.0 Créditos AMA PRA Category 1. Los médicos sólo deberían solicitar los créditos con el certificado de su participación en la actividad. Las enfermeras en la mayoría de los estados (EE.UU) pueden solicitar los créditos completos de las actividades concertadas para los Créditos AMA PRA Category 1 (hasta la mitad de su certificado de los requerimientos de los créditos). Esta actividad ha sido declarada con 3.0 Créditos AMA PRA Category 1.

También estará disponible un certificado de participación para completar esta actividad. Instrucciones de la actividad. Instrucciones de la actividad

Esta actividad EMC se encuentra en formato de monografía impresa e incorpora un diseño educativo para potenciar tu retención de la información y los conceptos farmacológicos que se han presentado. Se recomienda ir a través de las figuras en esta actividad desde el principio hasta el final, seguido por el texto, y después completar el test final y la evaluación de la actividad. El tiempo estimado para completar esta actividad es de 3 horas. Instrucciones para los Créditos EMC

Para recibir tu certificado de los créditos EMC o de la participación, por favor completar el test final (debes superar por lo menos un 70% para recibir los créditos) y la evaluación de la actividad encontrada al final de la monografía y enviarlo mediante mail o fax a la dirección/número aportados. Una vez recibidos, se evaluará tu test final y se te enviará un certificado si consigues una puntuación del 70% o mayor. Alternativamente, puedes completar el test final y la evaluación de la actividad online e imprimir inmediatamente tu certificado. Existe un recargo para el test final (no aplicable para los miembros del Neuroscience Education Institute [NEI]). viii

Política de divulgación del NEI

Este es el programa del Neuroscience Education Institute para asegurar el máximo rigor, equilibrio e independencia en todas sus actividades educacionales. Por lo tanto, todos los individuos que están en una posición de influenciar o controlar el desarrollo de los contenidos pueden ser requeridos por el NEI para revelar cualquier relación financiera o aparente conflicto de intereses que pueda tener una relación directa en la materia objeto de la actividad. Aunque se identifiquen y resuelvan los potenciales conflictos de intereses antes de que la actividad se haya presentado, pertenece al participante determinar si los intereses externos podrían reflejar un posible sesgo en la presentación de la exposición o de las conclusiones. Estos materiales han sido evaluados por pares para asegurar la precisión científica y la relevancia médica de la información presentada y su independencia de los sesgos comerciales. El Neu- roscience Education Institute se responsabiliza del contenido, calidad e integridad científica de esta actividad EMC. Revelación de Declaración Individual Autor Stephen M. Stahl, MD, PhD Profesor Adjunto, Departamento de Psiquiatría Universidad de California, Escuela de Medicina de San Diego, San Diego, CA

Miembro de la Junta: Cypress Bioscience, Inc.; NovaDel Pharma Inc.; Tetragenix Pharmaceuticals. Subvención/Investigación: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Biovail Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Cephalon, Inc.; Cyberonics; Eli Lilly and Company; Forest Laboratorios, Inc.; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals Inc.; Neurocrine Biosciences Inc.; Organon; Pamlab, L.L.C; Pfizer Inc; Sepracor Inc.; Shire Pharmaceuticals Inc.; Somaxon Pharmaceuticals, Inc.; Wyeth Pharmaceuticals. Consultor/Asesor: ACADIA Pharmaceuticals Inc.; Amylin Pharmaceuticals, Inc.; Asahi Kasei Pharma; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Avera Pharmaceuticals, Inc.; Azur Pharma Inc; BioLaunch Pharmaceuticals Development Services; Biovail Pharmaceuticals, Inc.; Bionevia Pharmaceuticals Inc.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Cephalon, Inc.; CSC Pharmaceuticals; Cyberonics; Cypress Bioscence, Inc.; Endo Pharmaceuticals Inc.; Eli Lilly and Company; EPIX Pharmaceuticals, Inc.; Fabre-Krammer Pharmaceuticals, Inc.; Forest Pharmaceuticals, Inc.; GlaxoSmithKline; Jazz Pharmaceuticals Inc.; Labopharm Inc.; Lundbeck Pharmaceuticals Ltd; Marinus Pharmaceuticals, Inc.; Neurocrine Biosciences Inc.; NeuroMolecular Pharmaceuticals; Neuronetics, Inc.; NovaDel Pharma Inc.; Novartis; Noven Pharmaceuticals, Inc.; Nuvis America Ltd.; Organon; Otsuka America Pharmaceuticals, Inc.; Pamlab, L.L.C.; Pfizer Inc; Pierre Fabre; Sanofi-Synthélabo Inc.; Schering-Plough Corporation; Sepracor Inc.; Servier Laboratorios; Shire Pharmaceuticals Inc.; SK Corporation; Solvay Pharmaceuticals; Somaxon Pharmaceuticals, Inc.; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Tetragenix Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc.; Wyeth Pharmaceuticals. Departamento de Ponentes: Pfizer Inc.; Wyeth Pharmaceuticals ix

Editores de materias Angela Felker, MA Redactor Médico Asociado, Neuroscience Education Institute, Carlsbad, CA

Sin otras relaciones financieras a reseñar

Meghan Grady Director; Desarrollo de Contenidos, Neuroscience Education Institute, Carlsbad, CA

Sin otras relaciones financieras a reseñar Revisor por pares

Scott A. Irwin, MD, PhD Director, Programas Psiquiátricos, The Institute for Palliative Medicine, en San Diego Hospice, San Diego, CA

Sin otras relaciones financieras a reseñar Personal de Diseño

Nancy Muntner Director, Ilustraciones Médicas, Neuroscience Education Institute, Carlsbad, CA

Sin otras relaciones financieras a reseñar

Las relaciones financieras reseñadas han sido revisadas por el Consejo de Asesoramiento del Neuroscience Education Institute CME para resolver cualquier potencial conflicto de intereses. Todo los miembros del comité del profesorado y de planificación han atestiguado que sus relaciones financieras no afectan a su capacidad para presentar contenidos equilibrados, basados en la evidencia en esta actividad. Aclaración acerca de utilización fuera de las indicaciones autorizadas

Esta actividad educativa puede incluir discusiones acerca de productos o recursos que no están habitualmente aprobados para dicha indicación por la Food and Drug Administration. Por favor, consulte la información de prescripción del producto para una completa aclaración de las indicaciones autorizadas. Exención de Responsabilidad

La información presentada en esta actividad educativa no implica la definición de un estándar de atención, ni está destinada a dictar un curso exclusivo de manejo del paciente. Todos los procedimientos, medicaciones, u otras formas de diagnóstico o tratamiento debatidas o sugeridas en esta actividad educativa no deberían ser utilizados por los clínicos sin una evaluación completa de las condiciones y posibles contraindicaciones o riesgos de utilización en sus pacientes, revisión de cualquier información aplicable del fabricante del producto, y comparación con las recomendaciones de otras autoridades. Deberían consultarse las referencias primarias y toda la información de prescripción. x

Los participantes tienen una responsabilidad implícita en la utilización de la información recientemente adquirida sobre esta actividad para mejorar los resultados en el paciente y su propio desarrollo profesional. El participante debería utilizar su criterio clínico, conocimiento, experiencia, y proceso de toma de decisiones diagnósticas antes de aplicar cualquier información, tanto proporcionada aquí como por otras fuentes, para cualquier uso profesional. Información sobre patrocinio

Esta actividad está patrocinada por el Neuroscience Education Institute. Apoyo económico

Esta actividad cuenta exclusivamente con el apoyo económico del patrocinador, Neuroscience Education Institute. Ni el Neuroscience Education Institute ni Stephen M. Stahl, MD, PhD han recibido fondos o subvenciones de esta actividad educativa. Fecha de Publicación/Caducidad

Fecha de Publicación: Febrero, 2009

Fecha de Caducidad Créditos EMC: Junio, 2011

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Stahl ilustrados

Objetivos

• Reconocer los síntomas y circuitos de la depresión y cómo tratarlos en la práctica clínica • Entender la farmacología de los antidepresivos • Describir la farmacodinámica y farmacocinética de los antidepresivos • Debatir cómo seleccionar y combinar tratamientos antidepresivos • Destacar nuevos fármacos en desarrollo para el tratamiento de la depresión

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Stahl ilustrados

Capítulo 1

Neurobiología de la depresión La depresión puede afectar a muchos aspectos de la vida. Los pacientes que sufren un episodio depresivo mayor y reciben tratamiento con antidepresivos frecuentemente experimentan una mejoría sintomática. Sin embargo, a menudo el tratamiento no alcanza el objetivo de la remisión (cese completo de todos los síntomas de la depresión) hasta que varias farmacoterapias diferentes han sido utilizadas, posiblemente en combinación. La comprensión de la neurobiología subyacente a la sintomatología depresiva permitirá a los clínicos la oportunidad de tratar especialmente los síntomas, basado en los mecanismos cerebrales y la interacción entre los genes, los circuitos y los síntomas. Este capítulo se centra en la neurobiología de la depresión y ofrece una revisión de las tres monoaminas hipotéticamente ligadas no sólo con los síntomas de un episodio depresivo mayor, sino también con el tratamiento de estos síntomas.

Antidepresivos: Capítulo 1

1

Gráfico de Ánimo

FIGURA 1.1. Los gráficos del ánimo ilustran la evolución del espectro sintomático de un paciente a lo largo del tiempo. La monitorización del ánimo puede ser realizada de manera intermitente en una consulta clínica o de forma continua a través de un autoinforme del paciente en forma de diario del estado de ánimo. El seguimiento de la evolución de la enfermedad puede ser de gran ayuda en la identificación del proceso de la enfermedad, en el diagnóstico preciso y en la evaluación de la respuesta al tratamiento.

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Stahl Ilustrados

Temperamento depresivo y distimia

FIGURA 1.2. Los pacientes con un temperamento depresivo pueden estar habitualmente tristes o apáticos, pero no tienen la gravedad suficiente o el número de síntomas requeridos para el diagnóstico de distimia o de episodio depresivo mayor. Los individuos con un temperamento depresivo pueden tener más riesgo de un trastorno del estado de ánimo en un futuro.

FIGURA 1.3. La distimia es un tipo de depresión menos grave que el trastorno depresivo mayor (TDM), pero es de larga evolución y generalmente no remite durante dos años o más. Antidepresivos: Capítulo 1

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Identificando trastornos del humor: Depresión y doble depresión

FIGURA 1.4. El trastorno depresivo mayor (TDM) se caracteriza por episodio (s) depresivo mayor único o recurrente; mucha gente con TDM experimentará episodios recurrentes. Este es el más frecuente de los trastornos del estado de ánimo.

FIGURA 1.5. La depresión doble se caracteriza por una distimia crónica interrumpida por un episodio (s) depresivo mayor. Entre los episodios puede haber una recuperación parcial. 4

Stahl Ilustrados

Depresión unipolar vs bipolar

FIGURA 1.6. Aunque los dos pacientes en este gráfico del humor están presentados con idénticos síntomas actuales de un episodio depresivo mayor durante los últimos días (A), el paciente 1 tiene una depresión unipolar mientras que el paciente 2 tiene una depresión bipolar. Así ¿cuál es la diferencia? El modelo de síntomas pasados (B) es bastante diferente; por ejemplo, el paciente 1 ha experimentado un episodio depresivo previo mientras que el paciente 2 ha experimentado un episodio hipomaníaco anterior. Antidepresivos: Capítulo 1

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¿Son los trastornos del ánimo progresivos?

FIGURA 1.7. ¿Es el trastorno depresivo mayor (TDM) progresivo? Algunos creen que una depresión unipolar no tratada (o insuficientemente tratada) puede evolucionar hacia el espectro bipolar, hasta el punto de hacerse resistente al tratamiento.

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Stahl Ilustrados

Comorbilidades frecuentes en el Trastorno Depresivo Mayor (TDM)

FIGURA 1.8. Algunas comorbilidades comunes en el trastorno depresivo mayor (TDM) incluyen los problemas de sueño/despertar, ansiedad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), abuso de sustancias y dolor crónico.


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Hipótesis monoaminérgica de la depresión

FIGURA 1.9. Hay tres monoaminas clave; dopamina (DA), noradrenalina (NA) y serotonina (5-hidroxitriptamina o 5HT) (A). La “teoría monoaminérgica de la depresión” clásica, declara que la depresión resulta de una deficiencia de una o más de estas tres monoaminas (B). 8

Stahl Ilustrados

Hipótesis monoaminérgica de la acción antidepresiva

FIGURA 1.10. Según esta hipótesis la depresión causada por un déficit de 5HT, NA y/o DA teóricamente retorna a su estado normal con antidepresivos que incrementen la acción de monoaminas sinápticas, tales como los que bloquean los transportadores presinápticos de las monoaminas (también llamados bombas de recaptación) como se demuestra aquí.


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Receptor monoaminérgico. Hipótesis de la depresión

FIGURA 1.11. La hipótesis del receptor monoaminérgico, construida sobre la hipótesis clásica monoaminérgica de la depresión, sugiere que la disminución de la actividad de la neurotransmisión monoaminérgica (5HT, NA, DA) causa regulación al alza de los receptores monoaminérgicos postsinápticos, llevando a la depresión.

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Receptor monoaminérgico. Hipótesis de la acción antidepresiva

FIGURA 1.12. La hipótesis de los receptores monoaminérgicos sugiere que si la depresión es causada por la regulación al alza de los receptores monoaminérgicos, los antidepresivos actúan en última instancia regulando, a la baja, los receptores monoaminérgicos con el tiempo. En el cuadro A, un antidepresivo bloquea de forma aguda la bomba de recaptación, permitiendo más neurotransmisor en la sinapsis. El cuadro B indica que el incremento crónico de la disponibilidad de neurotransmisor con el tiempo permite una regulación a la baja de los receptores. El tiempo requerido para que esto ocurra (de varios días a semanas) es coherente con el retraso en el comienzo de los efectos antidepresivos y el tiempo necesario para desarrollar tolerancia a los efectos secundarios.


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Hipótesis monoaminérgica de la acción de los antidepresivos en la expresión génica

FIGURA 1.13. Basada en la hipótesis monoaminérgica de la depresión, la administración de antidepresivos puede, teóricamente, crear un retorno a un estado de ánimo normal por el incremento de los niveles de monoaminas. Aquí, se muestra las consecuencias encadenadas del aumento de la producción de monoaminas por los antidepresivos. Se asume que el neurotransmisor de la parte superior se incrementa a través de la administración de antidepresivos. La cascada resultante afecta a la expresión de genes primordiales, incluyendo la regulación al alza o a la baja de diferentes productos génicos, tal y como se describe. 12

Stahl Ilustrados

Tiempo requerido del efecto antidepresivo

FIGURA 1.14. Los fármacos antidepresivos tienen tres evoluciones temporales: cambios clínicos, cambios en los neurotransmisores y cambios en la sensibilidad de los receptores. Mientras los cambios en los neurotransmisores suelen ocurrir rápidamente al inicio de la administración, los cambios clínicos y los cambios en los receptores (por ejemplo regulación a la baja) tardan más tiempo en ocurrir. Esta observación ha llevado a la hipótesis de que la sensibilidad del receptor del neurotransmisor puede mediar los cambios clínicos observados después de la administración de antidepresivos, incluyendo la producción de los efectos terapéuticos antidepresivos y el desarrollo de tolerancia a los efectos adversos, todo lo cual ocurre después de unas pocas semanas.


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Síntesis y metabolismo de la serotonina

FIGURA 1.15. La serotonina (también conocida como 5-hidroxi-triptamina o 5HT) es una de las tres principales monoaminas. Es sintetizada a partir del amino ácido triptófano (TRY), el cual es transportado dentro de la neurona serotonérgica por el transportador del triptófano (A), un transportador que es distinto del transportador de la serotonina mostrado en B. Después de que el triptófano sea bombeado dentro de la neurona serotonérgica, es hidroxilado por la enzima limitadora de tasas para la síntesis de 5HT, llamada triptófano hidroxilasa o TRY-OH (A), a 5 hidroxitriptofano (5HTP).El 5HTP es entonces descarboxilado a 5HT por la enzima aromático amino ácido descarboxilasa (AADC) (A). La 5HT sintetizada en la neurona presináptica es entonces transportada dentro de las vesículas sinápticas mediante la bomba de vesícula sináptica VMAT 2 ( transportador vesicular de monoaminas 2) (A) Allí es almacenada hasta que es liberada durante la neurotransmisión (B). La 5HT liberada dentro de la sinapsis durante la neurotransmisión es transportada de vuelta a la neurona serotonérgica o bien metabolizada y destruida extraneuronalmente ya sea por la MAO-A o la MAO-B. Si la 5HT dentro de la neurona no es rápidamente transportada dentro de las vesículas sinápticas será destruida por la MAO-B dentro de la neurona.

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Receptor serotoninérgico: Parte 1

FIGURA 1.16. El receptor presináptico 5HT1B/D está localizado en el axón terminal (A). Estos receptores inhiben aún más la liberación de 5HT cuando detectan la presencia de 5HT en la sinapsis. Esto puede ocurrir cuando la 5HT se acumula en la sinapsis y por lo tanto, está a disposición del autorreceptor. Antidepresivos: Capítulo 1

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FIGURA 1.17. El receptor 5HT1A está localizado en el cuerpo de la célula y en las dendritas y se denomina autorreceptor somatodendrítico. Este receptor cierra el flujo de impulso de la 5HT cuando la 5HT se une a él (B) Cuando la serotonina se une al receptor somatodendrítico, (parte superior) se reduce la actividad eléctrica neuronal mostrada en la neurona, y disminuye la cantidad de serotonina en la sinapsis (parte inferior). 16

Stahl Ilustrados


FIGURA 1.18. Esta figura ilustra varios receptores 5HT postsinápticos. La transducción de la señal y los eventos descendentes causados por la unión de la 5HT a estos receptores regula los diferentes circuitos neuronales mostrados y se relaciona hipotéticamente con las diferentes funciones referidas.


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Vía serotoninérgica

FIGURA 1.19. Estas son las principales proyecciones serotoninérgicas. Las proyecciones ascendentes se originan del núcleo del rafe del tronco cerebral al cerebelo, tálamo, hipotálamo, prosencéfalo basal, córtex prefrontal, estriado, núcleo accumbens, amígdala e hipocampo. El humor, apetito, ideación suicida y el sueño son regulados y afectados por la 5HT. Las proyecciones descendentes afectan a las vías del dolor. Posteriormente, en este capítulo, estos circuitos serán tratados de forma individual y se relacionarán con los síntomas del trastorno depresivo mayor.

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Síntesis y metabolismo de la noradrenalina

FIGURA 1.20. La noradrenalina (NA) es sintetizada a partir del aminoácido tirosina (TYR), que es transportado al interior de la neurona noradrenégica mediante el transportador de tirosina (A), un transportador diferente del transportador de noradrenalina (TNA o bomba de recaptación de noradrenalina) mostrado en B. Tras la introducción de la tirosina en la neurona NA, es hidroxilada a DOPA por la enzima limitante de la síntesis de NA, conocida como tirosin-hidroxilasa (TOH) (A). La DOPA, a continuación, es decarboxilada a DA por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC) (A). En la neurona DA, la síntesis termina aquí. Sin embargo, en la neurona NA, la DA es hidroxilada a NA por la enzima dopamina beta hidroxilasa (DBH) (A), que está localizada en las vesículas sinápticas. Una vez que es sintetizada, la NA es almacenada en las vesículas sinápticas que transportan NA al interior de las vesículas mediante el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), también conocido como bomba de vesículas sinápticas para monoaminas (B). La NA es liberada a la sinapsis durante la neurotransmisión y es transportada de vuelta al interior de la neurona NA o metabolizada y destruida extracelularmente por la MAO-A, MAO-B (monoamino oxidasa) o la COMT (catecol-O-metil transferasa) (B). Si la NA no es rápidamente transportada al interior de la vesícula sináptica (A), será destruida por la MAO-A o MAO-B en el interior de la neurona (B).


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Receptores de noradrenalina: Parte 1

FIGURA 1.21. El transportador de noradrenalina es un receptor presináptico que retira el exceso de noradrenalina fuera de la sinapsis. La bomba de vesículas sinápticas (VMAT2 o transportador vesicular de monoaminas 2) recoge la noradrenalina y la almacena en las vesículas sinápticas para su uso futuro. Los autorreceptores adrenérgicos alfa 2 regulan la liberación presináptica de noradrenalina. Los receptores postsinápticos de noradrenalina también incluyen varios subtipos de receptores adrenérgicos alfa 2, receptores adrenérgicos alfa 1 y varios subtipos de receptores adrenérgicos beta.

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FIGURA 1.22. Los receptores presinápticos de noradrenalina alfa 2 de las terminales axónicas de las neuronas NA funcionan de manera similar a los receptores 5HT1B/D, actuando como “porteros” para su propio neurotransmisor. Cuando no están ligados a la noradrenalina la puerta está abierta y se permite la neurotransmisión (A). Cuando los receptores están ocupados por el neurotransmisor se impide la liberación de más NA (B) (ver Fig. 1.16). Antidepresivos: Capítulo 1

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FIGURA 1.23. Los autorreceptores adrenérgicos presinápticos somatodendríticos alfa 2 funcionan de manera similar a los receptores somatodendríticos 5HT1A, disminuyendo el flujo de impulsos cuando están ocupados por su neurotransmisor (ver Fig. 1.17). 22

Stahl Ilustrados

Vías noradrenérgicas

FIGURA 1.24. Estas son las vías noradrenérgicas mayores. Son proyecciones ascendentes originadas en el locus coeruleus del troncoencéfalo e irradiadas al cerebelo, tálamo, hipotálamo, prosencéfalo basal, córtex prefrontal, amígdala e hipocampo. El estado de ánimo, la activación y cognición están regulados por la NA. Las proyecciones descendentes a la médula espinal afectan a las vías del dolor. Más adelante, en este mismo capítulo, se expondrán cada uno de estos circuitos de forma individualizada y su relación con los síntomas del trastorno depresivo mayor.


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Interacciones entre noradrenalina y serotonina Regulación de 5HT por la NA: Parte 1

FIGURA 1.25. La noradrenalina puede potenciar la liberación de 5HT mediante una entrada excitadora que se proyecta desde el locus coeruleus hasta el rafe y que actúa sobre los receptores alfa 1 localizados en los cuerpos celulares y dendritas de las neuronas serotoninérgicas del rafe. La noradrenalina también puede reducir la liberación de 5HT por vía de una entrada inhibidora que va desde las terminales nerviosas NA a las terminales nerviosas 5HT y actúa a través de los receptores alfa 2 localizados en las terminales axónicas serotoninérgicas (freno 5HT).

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FIGURA 1.26. Aquí se muestra un primer plano del acelerador 5HT, en el que la NA ocupa los receptores alfa 1 en las áreas somatodendríticas de los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas (A). Esto causa excitación de la neurona 5HT con aumento del flujo de impulsos y aumento de la liberación de 5HT en las terminales axónicas (B). Antidepresivos: Capítulo 1

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FIGURA 1.27. Aquí se muestra un primer plano del freno 5HT, en el que la NA ocupa los heterorreceptores alfa 2 para NA localizados en las terminales axónicas de neuronas serotoninérgicas (A). Esto causa inhibición de la liberación de 5HT desde la neurona 5HT (B). 26

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Síntesis y metabolismo de la dopamina

FIGURA 1.28. La dopamina es sintetizada a partir del aminoácido tirosina (TYR), que es transportado al interior de la neurona DA mediante el transportador de tirosina (A), un transportador diferente del transportador de DA mostrado en B. Tras la introducción de la tirosina en la neurona DA, es hidroxilada a DOPA por la enzima limitante de la síntesis de DA, conocida como tirosin-hidroxilasa (TOH) (A). La DOPA, a continuación, es decarboxilada a DA por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC) (A). La DA sintetizada en la neurona presináptica es entonces transportada al interior de las vesículas sinápticas mediante la bomba de vesículas sinápticas para monoaminas VMAT2 (transportador vesicular de monoaminas 2) (A). Allí es almacenada hasta su liberación durante la neurotransmisión (B). La DA es liberada a la sinapsis durante la neurotransmisión y es transportada de vuelta al interior de la neurona DA o metabolizada y destruida extracelularmente por la monoamino oxidasa (MAO)-A o MAO-B, o la COMT (catecol-O-metil transferasa) (B). Si la DA no es transportada rápidamente el interior de la vesícula sináptica (A), será destruida por la MAO-A o MAO-B en el interior de la neurona (B).


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Receptores de la dopamina: Parte 1

FIGURA 1.29. Se representan los receptores de la DA que regulan la neurotransmisión dopaminérgica. El transportador de dopamina (TDA o DAT) se localiza en la presinapsis y se encarga de retirar el exceso de DA de la sinapsis. El VMAT2 (transportador vesicular de monoaminas 2) transporta la DA al interior de las vesículas sinápticas para futuras transmisiones. Los autorreceptores presinápticos D2 regulan la liberación de la DA. Los receptores postsinápticos DA incluyen a los D1, D2, D3, D4 y D5. Los D2 son los más estudiados debido al papel que juegan como sitio primario de unión de los agentes antipsicóticos y agonistas dopaminérgicos.

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FIGURA 1.30. Los receptores presinápticos de la dopamina 2 en las terminales axónicas de las neuronas DA funcionan como “porteros” para su propio neurotransmisor. Cuando no están ligados a la dopamina, la puerta está abierta y se permite la neurotransmisión (A). Cuando los receptores están ocupados por la DA, se impide la liberación de más neurotransmisor (B). Antidepresivos: Capítulo 1

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FIGURA 1.31. Los autorreceptores presinápticos somatodendríticos de la dopamina 2 (A) funcionan disminuyendo el flujo de impulsos cuando están ocupados por su neurotransmisor (DA) (B). 30

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Interaccioness serotonina-dop Interaccione serotonina-dopamina: amina: los receptores 5HT2A y 5HT1A tienen acciones opuestas sobre la liberación de DA

FIGURA 1.32. Tanto los receptores 5HT1A como los 5HT2A afectan a la liberación de DA. Los receptores 5HT2A actúan como un freno para la DA, inhibiendo su liberación (comparar 2A con 1A) cuando la 5HT se une a los receptores 5HT2A en la postsinapsis de las neuronas DA (2B). Este mismo efecto es el que se produce cuando la 5HT se une u ne a los receptores 5HT2A de las interneuronas gabaérgicas (2B), liberando GABA e inhibiendo DA (2A). Sin embargo, cuando la 5HT se une a los receptores 5HT1A (3C), la liberación de serotonina es inhibida (3B) (ver Fig. 1.17). Esto elimina el efecto ef ecto inhibitorio de la 5HT sobre las neuronas DA en los receptores postsinápticos 5HT2A. De esta manera, la liberación de DA es desinhibida, lo que resulta en un aumento de DA (3A). Antidepresivos: Capítulo 1

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Interacciones serotonina-dopamina-noradrenalina: los receptores 5HT2C reducen la liberación de DA y NA en el córtex cór tex prefrontal

FIGURA 1.33. Los receptores 5HT2C inhiben la liberación tanto de DA como de NA. Esto sucede cuando la 5HT se une a los receptores 5HT2C de las interneuronas GABA en el troncoencéfalo y las excita, provocando la liberación del aminoácido inhibidor GABA tanto sobre las neuronas NA (a la izquierda) como las neuronas DA (a la derecha). 32

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Vías dopaminérgicas dopaminérgicas

FIGURA 1.34. Las proyecciones dopaminérgicas ascendentes inervan a diferentes regiones del cerebro desde el troncoencéfalo. La neurotransmisión dopaminérgica está asociada con la cognición, la psicosis, el placer y la recompensa, los movimientos y otras funciones. Más adelante, en este capítulo, se expondrán estos circuitos individualmente y su vinculación con el trastorno depresivo mayor.


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Circuitos y síntomas en la depresión: Parte 1, afectómetro y y monoaminas

FIGURA 1.35. La depresión involucra a diferentes síntomas relacionados con el estado de ánimo que representan o bien una disminución del afecto positivo (a la izquierda) o el aumento del afecto negativo (a la derecha). Cuando se reduce el afecto positivo, pueden aparecer los síntomas de la izquierda del afectómetro, jugando un papel importante una teórica disfunción dopaminérgica dopaminérgica y noradrenér noradrenér-gica. Cuando el afecto negativo se incrementa, pueden aparecer los síntomas de la mitad derecha del afectómetro, con una teórica disfunción serotoninérgica y noradrenérgica.

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Circuitos y síntomas en la depresión: Parte 2, haciendo corresponder los síntomas con los diferentes circuitos

FIGURA 1.36. Síntomas requeridos por DSM-IV (Manual diagnóstico y estadístico, versión IV) para el diagnóstico del trastorno depresivo mayor (TDM).

FIGURA 1.37. El mal funcionamiento de las regiones cerebrales mostrado arriba puede ser teóricamente debido a una aberrante actividad neuronal y del procesamiento de la información, dando lugar a la presentación de los diferentes síntomas de depresión. Antidepresivos: Capítulo 1

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Circuitos y síntomas en la depresión: Parte 3

FIGURA 1.38. Serotonina (5HT) ineficiente o disfuncional, proyecciones noradrenérgicas (NA) y/o dopaminérgicas a la amígdala (A) y al córtex prefrontal ventromedial (CPFVM) que están relacionadas en teoría con el ánimo depresivo.

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FIGURA 1.39. El procesamiento de la información ineficaz en el cerebelo (C) (proyecciones 5HT y NA), estriado (S), núcleo accumbens (Na) (proyecciones NA y DA) y CPF (proyecciones de todas las monoaminas), está teóricamente relacionado con la agitación o inhibición psicomotora. Stahl Ilustrados

FIGURA 1.40. Las tres monoaminas se proyectan de los núcleos del troncoencéfalo al hipotálamo (Hi), tálamo (T), prosencéfalo basal (PB) y CPF. La hipoactivación de estas cuatro áreas está teóricamente relacionada con las alteraciones del sueño.


FIGURA 1.41. El procesamiento ineficiente de la información, particularmente desde las proyecciones de la NA y DA al córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) está ligado hipotéticamente a los síntomas relacionados con la disfunción ejecutiva, incluyendo la regulación emocional, el autocontrol, el establecimiento de metas, la planificación de prioridades y la organización.

FIGURA 1.42. La apatía, aunque superficialmente similar al ánimo depresivo, es en realidad un síntoma distinto de la depresión, asociado con la falta de placer incluyendo la libido disminuida, se asocia a la pérdida de interés y motivación y a menudo la experimentan los pacientes geriátricos. La apatía, además, está supuestamente regulada por diferentes circuitos cerebrales que el humor depresivo. Estos son las proyecciones NA al CPF y al HI y las proyecciones DA al CPF, HI y NA (núcleo accumbens). Antidepresivos: Capítulo 1

FIGURA 1.43. La fatiga mental está ligada al procesamiento ineficiente de la información de la NA y la DA en el CPF. La fatiga física está ligada al funcionamiento NA deficiente en la médula espinal (ME) descendiente y el funcionamiento DA deficiente en el estriado (E), NA e HT.

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FIGURA 1.44. Los sen-

FIGURA 1.45. La idea-

FIGURA 1.46. El peso

timientos de culpa e inutilidad son regulados supuestamente por la amígdala y el CPFVM, las cuales se conocen como regiones cerebrales “emocionales”. Las proyecciones 5HT ineficientes o disfuncionales hasta estas áreas pueden causar estos síntomas teóricamente.

ción suicida está regulada supuestamente por el control 5HT de las regiones cerebrales “emocionales” incluyendo la amígdala, el CPFVM y el córtex orbitofrontal (COF).

y el apetito están supuestamente regulados principalmente por las proyecciones 5HT al HI.

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Circuitos y síntomas en la depresión: Parte 6, neuroimagen de la activación cerebral en la depresión

FIGURA 1.47. Los estudios de neuroimagen indican que la actividad en el córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) está disminuida en los pacientes deprimidos, mientras que el funcionamiento de la amígdala y el córtex prefrontal ventromedial (CPFVM) está aumentado en reposo.

FIGURA 1.48. Los pacientes deprimidos muestran una sobre-activación del CPFVM y la amígdala en respuesta a la tristeza inducida y una infra-activación en respuesta a la felicidad inducida. Antidepresivos: Capítulo 1

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De los genes a los circuitos y a los síntomas

FIGURA 1.49. El trastorno depresivo mayor (TDM) puede no ser hereditario per se, pero el riesgo de TDM puede ser hereditario como una serie de genes de riesgo (aquí indicados como P, Q y R). El que este riesgo se manifieste como lo hace un TDM puede depender de la exposición de unos circuitos genéticamente vulnerables al estrés. En presencia de los principales factores estresantes, los circuitos, vulnerables por los genes de riesgo para el desarrollo de un procesamiento de la información ineficiente, bajo estrés se pueden desajustar, y si prevalecen suficientes síntomas, puede resultar un TDM.

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Capítulo 2

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) e inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNSs) Se revisan en este capítulo algunos de las opciones de primera línea de fármacos antidepresivos más usados habitualmente: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNSs). Para los pacientes que no remitan completamente con un ISRS o un IRNS, se introducen con frecuencia potenciaciones y/o combinaciones o se cambia a un tratamiento de segunda línea. Este concepto se desarrollo con más detalle en próximos capítulos. Aquí, se revisan cada uno de los seis fármacos del grupo de los ISRS y cada uno de los cuatro fármacos del grupo de los IRNS. Símbolos usados en este capítulo Riesgo vital o efectos secundarios peligrosos

Interacciones farmacológicas

Consejos y perlas

Insuficiencia cardíaca

Niños y adolescentes

Insuficiencia renal

Embarazo

Insuficiencia hepática


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ISRSs e IRNSs como tratamientos de primera línea

FIGURA 2.1. La farmacia de la depresión está llena de diversas opciones de tratamiento usadas en el manejo de la depresión. Aquí, sólo se destacan en el estante los ISRSs y los IRNSs para indicar que estos tratamientos son monoterapias de primera línea. Esta figura se utilizará a lo largo del libro para indicar en qué estante de la farmacia se sitúan las farmacoterapias en discusión dentro de la secuencia de los tratamientos seleccionados para la depresión. ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. IRDN: inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina. IRNS: inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina. ADS: antagonistas de la dopamina y la serotonina. α 2 antagonistas: alfa 2 antagonistas. ISRN: inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina. ATC: antidepresivos tricíclicos. IRAS: inhibidores de la recaptación/antagonistas serotoninérgicos 2A. IMAO: inhibidores de la monoamino oxidasa. 5HT1A: agonistas parciales serotoninérgicos 1A. BZD: benzodiacepinas. APD: agonistas parciales dopaminérgicos. MTHF: L-5-metil-tetrahidrofolato. T3/T4: hormonas tiroideas. TEC: terapia electroconvulsiva. TIP: terapia interpersonal. ENV: estimulación del nervio vago. 42

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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs): Mecanismo de acción (farmacológico y molecular)

FIGURA 2.2. La característica principal de los ISRSs es la inhibición de la recaptación de serotonina (IRS, indicada arriba). Hay seis agentes en el grupo de los ISRS; cada uno comparte la propiedad común de la inhibición del transportador de serotonina (SERT).

FIGURA 2.3. Como se representa arriba, la propiedad IRS de los ISRSs tiene lugar en el SERT, al unirse a él e impedir que recoja la 5HT, de modo que deja más neurotransmisor en la sinapsis y proporciona un efecto antidepresivo. El mecanismo de acción de los ISRSs a nivel molecular, incluyendo los efectos a la baja en los receptores, se ilustra en detalle en las páginas siguientes. Antidepresivos: Capítulo 2

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ISRS mecanismo de acción molecular: Parte 1 y 2

FIGURA 2.4. En un estado depresivo, hay poca 5HT, receptores regulados al alza y un número bajo de señales neuronales para liberar más 5HT.

FIGURA 2.5. Acción antidepresiva: ISRS bloquea la recaptación de 5HT tanto en las dendritas (círculo rojo a la izquierda) como en el axón (a la derecha). 44

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ISRS mecanismo de acción molecular: Parte 3 y 4

FIGURA 2.6. El aumento de la 5HT provoca que los autorreceptores se desensibilicen y se regulen a la baja (círculo rojo a la izquierda) e incrementa la liberación de serotonina somatodendrítica (círculo rojo a la izquierda).

FIGURA 2.7. La regulación a la baja de los autorreceptores provoca que la neurona libere más 5HT en el axón terminal (círculo rojo a la derecha). Antidepresivos: Capítulo 2

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ISRS mecanismo de acción molecular: Parte 5

FIGURA 2.8. El aumento de 5HT en el axón provoca que los receptores postsinápticos se desensibilicen y se regulen a la baja, disminuyendo los efectos secundarios (círculo rojo a la derecha).

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Acciones farmacológicas secundarias de los ISRSs

FIGURA 2.9. Aunque los ISRSs tienen en común su alta afinidad por la inhibición de la recaptación de serotonina (IRS), cada uno tiene diferentes acciones farmacológicas secundarias, las cuales incluyen IRN (inhibición de la recaptación de noradrenalina), IRD (inhibición de la recaptación de dopamina), antagonismo 5HT2C, antagonismo muscarínico/colinérgico (m-ACh), acciones sobre el receptor sigma 1 (σ ), e inhibición de la NOS (óxido nítrico sintetasa) y del CYP450 2D6, 3A4 y 1A2. Las propiedades farmacológicas de cada uno de los seis ISRSs se muestran en las siguientes figuras.


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Fluoxetina

FIGURA 2.10. La fluoxetina tiene acciones antagonistas en los receptores 5HT2C, cuyo resultado es la liberación de NA y DA. Conviene recordar que la serotonina, normalmente, inhibe la liberación de DA y NA por los receptores 5HT2C (ver Fig. 1.33.) De modo que, cuando se bloquean los receptores 5HT2C, se para esa inhibición; a esto también se le llama “desinhibición”. Por lo que, del bloqueo de los receptores 5HT2C resulta la desinhibición en la NA y DA; los antagonistas 5HT2C como la fluoxetina son desinhibidores de la NA y DA, o DIDNs. La fluoxetina también inhibe el CYP450 2D6 y 3A4. La fluoxetina tiene una vida media larga, mientras que su metabolito activo tiene una vida media más larga incluso; estos factores pueden reducir la incidencia de síntomas de abstinencia súbitos. La fluoxetina puede ser útil en conjunción con antipsicóticos atípicos, incluyendo la olanzapina para aumentar la efectividad de su acción antidepresiva en la depresión bipolar.

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Fluoxetina: consejos y perlas Dosificación Presentaciones: Cápsulas 10, 20, 40 mg; comprimidos 10 mg; solución oral 20 mg/5ml- botellas de 120 ml. Cápsulas semanales de 90 mg Rango de dosificación: 20-80 mg para depresión y ansiedad. 60-80 mg para bulimia Aprobada para: Trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno disfórico premenstrual, bulimia nerviosa, trastorno de pánico, depresión bipolar (con olanzapina)

Efectos secundarios I

Perlas Puede ser una elección de primera línea para la depresión atípica. Las acciones en los receptores 5HT2C pueden explicar las propiedades activadoras y, en parte, la eficacia en combinación con olanzapina para la depresión resistente al tratamiento Utilizar con precaución en niños. Vigilar por la inducción de manía o ideación suicida. Los niños pueden tener un crecimiento más lento. Aprobada para su uso en niños con TOC. El único ISRS aprobado para la depresión en adolescentes Categoría de riesgo C en el embarazo (algunos estudios en animales muestran efectos adversos, no existen estudios controlados en humanos)

Efectos secundarios II Por medio de la inhibición del CYP450 2D6 y 3A4, puede aumentar las concentraciones de otros fármacos. No usar con IMAOs, tioridazina, pimozida

De forma excepcional convulsiones, inducción de manía y tendencias suicidas

Investigaciones preliminares indican seguridad, y el tratamiento de los pacientes deprimidos con angina aguda o tras un infarto de miocardio puede reducir los acontecimientos cardíacos No ajuste de dosis en insuficiencia renal. No eliminada por hemodiálisis Disminuir la dosis a la mitad o administrar con menor frecuencia en insuficiencias hepáticas

FIGURA 2.11. Dosificación e información de interacciones de la fluoxetina. Antidepresivos: Capítulo 2

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Sertralina

FIGURA 2.12. La sertralina es la única que se une a los receptores sigma-1 al tiempo que al transportador de dopamina (DAT), actuando como un inhibidor de la recaptación de dopamina (IRD) además de sus propiedades IRS. Aunque las acciones sigma-1 no se comprenden bien, pueden contribuir a los efectos ansiolíticos y pueden ser útiles en la depresión psicótica. Las acciones en el DAT pueden ser débiles, pero quizá una pequeña cantidad de inhibición del DAT es suficiente para producir la mejoría de ciertos síntomas depresivos cuando se utiliza en conjunción con la inhibición del SERT (transportador de serotonina). La sertralina se puede añadir al bupropión, otro inhibidor del DAT, aumentando esa propiedad y ayudando en el alivio de los síntomas depresivos.

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Sertralina: consejos y perlas Dosificación Presentaciones: Comprimidos 25, 50 mg rasurados, 100 mg; Solución 20 mg/ml botellas 60 ml Rango de dosificación: 50-200 mg/día Aprobado para: trastorno depresivo ma yor, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social


Perlas Puede ser una elección de primera línea para la depresión atípica. Puede ser un agente del tipo de “acción dual” con inhibición de la recaptación de 5HT y DA Usar con precaución en niños y adolescentes. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida. Aprobado para su uso en niños con TOC Riesgo de categoría C en embarazo (algunos estudios en animales muestran efectos adversos, no hay estudios controlados en humanos)

Efectos secundarios II No usar con IMAOs, tioridazina, pimozida, disulfiram (líquido) Seguridad cardiovascular probada en pacientes deprimidos con infarto de miocardio o angina


No ajuste de dosis en insuficiencia renal. No se elimina con hemodiálisis Disminuir la dosis a la mitad o dar menos frecuentemente en insuficiencia hepática

FIGURA 2.13. Dosificación e información de interacciones de la sertralina.


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Paroxetina

FIGURA 2.14. La paroxetina es seleccionada con frecuencia en el tratamiento de la depresión en pacientes con síntomas ansiosos. Esto puede deberse a los efectos anticolinérgicos de la paroxetina (antagonismo muscarínico M1). Además de esto y las propiedades IRS (inhibición de la recaptación de serotonina), la paroxetina tiene propiedades de inhibición débil del NET (transportador de la noradrenalina), actuando así como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (IRN) con potentes acciones inhibitorias en el CYP450 2D6. La paroxetina es un sustrato al igual que un inhibidor del 2D6, lo que puede llevar a una disminución rápida en sus niveles plasmáticos al suspender la paroxetina, contribuyendo a la aparición de síntomas de abstinencia con una suspensión brusca. La inhibición de la NOS (sintetasa del óxido nítrico) puede contribuir a los efectos secundarios de disfunción sexual.

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Paroxetina: consejos y perlas Dosificación Presentaciones: Comprimidos 10, 20 mg ranurados, 30 y 40 mg. CR 12,5, 25 mg. Solución 10 mg/5ml botellas 250 ml Rango de dosificación: 20-50 mg; 26, 62,5 mg CR Aprobada para: Trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad social, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada


Perlas A menudo es el tratamiento de elección para la depresión ansiosa y la depresión mayor con trastornos de ansiedad comórbidos. Al suspenderla pueden aparecer síntomas de abstinencia con mayor probabilidad que con otros ISRSs. Las ligeras acciones anticolinérgicas pueden aumentar un rápido comienzo de la eficacia pero también causar ligeros efectos secundarios anticolinérgicos Usar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o de ideación suicida Categoría de riesgo D en el embarazo (evidencias positivas de riesgo para los fetos humanos; los beneficios potenciales pueden seguir justificando sus uso durante el embarazo)

Efectos secundarios II Por medio de la inhibición del CYP450 2D6, puede aumentar las concentraciones de otros fármacos. Puede aumentar los efectos anticolinérgicos de otros fármacos. No usar con IMAOs, tioridazina y pimozida


Investigaciones preliminares sugieren que es segura en pacientes con insuficiencia cardíaca Disminuir la dosis en insuficiencia renal; máximo 40 mg/día Disminuir la dosis en insuficiencia hepática; máximo 40 mg/día

FIGURA 2.15. Dosificación e información de interacciones de la paroxetina. Antidepresivos: Capítulo 2

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Fluvoxamina

FIGURA 2.16. La fluvoxamina tiene acciones secundarias potencialmente importantes en los receptores sigma-1. Esta acción es más potente en la fluvoxamina que en la sertralina, ya que se piensa que las acciones de la fluvoxamina son agonistas de los receptores sigma-1, contribuyendo a su eficacia como ansiolítico. Adicionalmente, la fluvoxamina ha mostrado efectos terapéuticos como opción de tratamiento en depresión psicótica y delirante. Actualmente disponible en presentación de liberación controlada, la administración en una dosis diaria es posible y favorable, con ensayos clínicos que informan de ratios de remisión robustos en trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de ansiedad. La fluvoxamina también está disponible en presentación de liberación inmediata, pero debido a su vida media más corta, esta requiere una administración dos veces al día. La fluvoxamina fue uno de los primeros antidepresivos vendidos en todo el mundo, aunque nunca fue aprobado para la depresión en los EE.UU. (actualmente se usa más frecuentemente en el tratamiento del TOC y la ansiedad). Es un potente inhibidor del CYP450 1A2 y 3A4.

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Fluvoxamina: consejos y perlas Dosificación Formulación: Comprimidos de 25, 50 o 100 mg; Cápsulas de liberación retardada de 100 y 150 mg Rango de dosis: 100-200 mg/día para la depresión. 100-300 mg/día para el TOC

Perlas Se ha comercializado recientemente la formulación de liberación retardada. A menudo es el tratamiento de elección para la depresión ansiosa y el trastorno depresivo mayor con trastornos de ansiedad comórbidos. Sus acciones sobre los receptores sigma 1 puede explicar su ventaja en casos de depresión psicótica-delirante. Pueden explicar también el rápido inicio de acción en la ansiedad y el insomnio Usar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida. Aprobado para el rango de edades de 8-17 en el TOC

Aprobada para: TOC

Categoría C de riesgo para el embarazo (algunos estudios animales muestran efectos adversos, no hay estudios controlados en humanos)


Efectos secundarios II A través de la inhibición de la CYP450 1A2 y 3A4 puede incrementar las concentraciones de otros fármacos. No usar con IMAOS, pimozide ni tioridazina La experiencia clínica sugiere que es seguro en pacientes con problemas cardíacos

Rara vez ataques epilépticos, inducción de manía o ideas suicidas

No precisa ajuste de dosis en pacientes con problemas renales En pacientes con problemas hepáticos se recomienda dosis menores o dar menos frecuentemente. Usar una titulación más lenta

FIGURA 2.17. Dosificación e interacciones con la fluvoxamina.


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Citalopram

FIGURA 2-18. El citalopram está formado por dos enantiómeros, R y S. Cuando se dan de forma conjunta en el mismo agente se habla del citalopram racémico, que presenta en su enantiómero R propiedades antihistamínicas e inhibitorias 2D6 suaves. El citalopram es un ISRS generalmente bien tolerado y es útil para tratar pacientes ancianos con depresión. Sin embargo, la acción terapéutica del citalopram puede ser de alguna forma inconsistente en su dosis más baja, requiriendo potencialmente un incremento de dosis para optimizar la respuesta al tratamiento. Esto puede deberse al reciente descubrimiento de que el enantiómero R puede activar el TSER, interfiriendo con la habilidad del enantiómero S de inhibirlo. Esta interferencia puede llevar a una menor inhibición del TSER de la serotonina sináptica y posiblemente de la acción terapéutica.

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Citalopram: consejos y perlas Dosificación Formulación: Comprimidos rasurados de 10, 20 y 40 mg Rango de dosis: 20-60 mg/día

Perlas Puede ser mejor tolerado que otros antidepresivos pero menos que el escitalopram Usar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida Categoría C de riesgo para el embarazo (algunos estudios animales muestran efectos secundarios, no hay estudios controlados en humanos)

Aprobado para: Depresión


Efectos secundarios II A través de la inhibición de la CYP450 2D6 puede incrementar las concentraciones de otros fármacos. No usar con IMAOS ni tioridazina La experiencia clínica sugiere que es seguro en pacientes con problemas cardíacos


No precisa ajuste de dosis en pacientes con problemas renales leves-moderados En pacientes con problemas hepáticos se recomienda la dosis de 20 mg/día. Puede usarse la dosis de 40 mg/día en no respondedores. Usar con precaución

FIGURA 2.19. Dosificación e interacciones con el citalopram.


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Escitalopram

FIGURA 2-20. El escitalopram es, en esencia, el citalopram sin el enantiómero R. En este caso, las responsables de sus propiedades antidepresivas son las acciones activas sin contaminar sobre el TSER del enantiómero S. Al eliminar el enantiómero R también eliminamos las propiedades antihistamínicas e inhibitorias de la CYP450 2D6 del citalopram. Además, dado que el R enantiómero puede interferir con el TSER, al quitarlo hacemos que la dosis más baja de escitalopram pueda ser efectiva. El escitalopram es uno de los ISRS mejor tolerados, con el menor número de interacción farmacológicas vía CYP450, aunque comparativamente es caro al no haber todavía un genérico disponible.

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Escitalopram: consejos y perlas Dosificación Formulación: Comprimidos de 10 y 20 mg Rango de dosificación: 10-20 mg/día. Solución oral: 5 mg/5 ml Aprobado para: Trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada

Perlas Puede estar entre los antidepresivos mejor tolerados. El citalopram R puede afectar a la unión del citalopram S al TSER. Habitualmente usado con agentes potenciadores, al ser el que tiene menos interacciones sobre la CYP450 2D6 y 3A4, y por tanto siendo a la vez el que menos interacciones farmacológicas mediadas farmacocinéticamente produce Usar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida Categoría C de riesgo para el embarazo (algunos estudios animales muestran efectos adversos, no hay estudios controlados en humanos)


Efectos secundarios II Pocas interacciones medicamentosas adversas conocidas. No usar con IMAOS


No ha sido evaluado de forma sistemática en pacientes con problemas cardíacos, aunque la seguridad del citalopram puede indicar que el escitalopram es seguro En pacientes con problemas renales empezar con 10 mg/día En pacientes con problemas hepáticos se recomienda la dosis de 10 mg/día

FIGURA 2-21. Dosis e interacciones con el escitalopram.


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Acciones moleculares de los IRSN: Parte 1. Acciones primarias sobre la serotonina y noradrenalina a lo largo de todo el cerebro

FIGURA 2-22. En la parte superior se muestran las propiedades de acción duales de los IRSN. La IRS (inhibición de recaptación de serotonina) de los IRSN. Se introduce en TSER (transportador de serotonina), dando lugar a un incremento de la 5HT sináptica y al efecto antidepresivo (A). La IRN (inhibición de la recapatación de noradrenalina) de los IRSN se inserta en el transportador de noradrenalina (TNA), produciendo de esta forma que haya mayores cantidades de NE en la sinapsis y dando de nuevo lugar a un efecto antidepresivo (B). 60

Stahl Ilustrados

Acciones moleculares de los IRSN: Parte 2. Acciones secundarias de la dopamina en el córtex prefrontal

FIGURA 2-23. La dopamina es habitualmente inactivada en el córtex prefrontal (CPF) por el TNA (transportador de noradrenalina mostrado anteriormente). Es decir, hay una carencia amplia de transportadores de DA en las neuronas DA del CPF (ver la carencia de TDA en las neuronas DA), por lo que la DA se difunde tras su liberación hasta que alcanza un TNE de una neurona NE (A). ¿Además los TNA tienen mayor afinidad por la DA que la que tienen por la NE!. De esta manera, en el CPF, los TNA inactivan tanto la NA como la DA. La consecuencia es que cuando el TNA se bloquea, se liberan tanto la NA como la DA (B) (ver Fig. 2.22B). Antidepresivos: Capítulo 2

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Venlafaxina

FIGURA 2-24. La venlafaxina fue el primer IRSN que apareció en el mercado norteamericano, y ha llegado a ser uno de los antidepresivos más frecuentemente prescritos, especialmente entre los psiquiatras. Dependiendo de la dosis, la venlafaxina tiene diferentes grados de inhibición de la recaptación de noradrenalina, mientras que la inhibición de la recaptación de serotonina es moderadamente potente a cualquiera de las dosis aprobadas. Es un sustrato de la CYP450 2D6 que la convierte en su metabolito activo, la desvenlafaxina. La desvenlafaxina tiene una mayor inhibición del transportador de NA (TNA) que del de serotonina (TSER). Tras administrar venlafaxina los niveles plasmáticos de venlafaxina suelen ser aproximadamente la mitad de los de la desvenlafaxina. Si se toma un inhibidor de la CYP450 2D6 de forma habitual, puede que los niveles plasmáticos se muevan hacia los de venlafaxina, disminuyendo la inhibición del TNA. Esta variabilidad de los niveles plasmáticos también puede darse en los polimorfismos genéticos de la CYP4502D6, con una tendencia a aumentar los niveles de venlafaxina en los metabolizadores pobres, lo que implica una reducción de la inhibición del TNA. La titulación de la dosis de venlafaxina o la administración de desvenlafaxina pueden resolver este problema (Figuras 2-26 y 2-27). La venlafaxina puede presentar reacciones de retirada, especialmente tras la discontinuación súbita. La formulación de liberación retardada es mucho mejor tolerada que la de liberación inmediata. 62

Stahl Ilustrados

Venlafaxina: consejos y perlas Dosificación Formulación: Cápsulas de liberación retardada: 37,5, 75 y 100 mg. Comprimidos rasurados de liberación inmediata de 37,5, 50, 75 y 100 mg Rango de dosificación: 150-225 mg/día para el trastorno de ansiedad generalizada, 75-225 mg/día para la depresión en toma única diaria (formulación de liberación retardada) o dividida en 2-3 tomas (formulación de liberación inmediata) Aprobada para: Depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico


no usual

común

problematica

Usar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida Categoría C de riesgo para el embarazo (algunos estudios animales muestran efectos secundarios, no hay estudios controlados en humanos)

Pocas interacciones medicamentosas adversas conocidas. No usar con IMAO Usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular

Sedación inusual

Puede ser útil para pacientes con depresión resistente al tratamiento o en combinación con otros fármacos para el tratamiento de los casos refractarios. Mayor potencia para la inhibición de la recaptación de serotonina que para la de noradrenalina. Estudios preliminares sugieren eficacia para el tratamiento del dolor neuropático y la fibromialgia

Efectos secundarios II

Ganancia de peso inusual

Perlas

no usual

común

problematica

Rara vez crisis epilépticas, inducción de manía e ideación suicida

En pacientes con problemas renales reducir la dosis un 25-50%. Los pacientes en diálisis no deben recibir la siguientes dosis hasta que se complete la diálisis En pacientes con problemas hepáticos reducir un 50% la dosis

FIGURA 2-25. Dosis e interacciones de la venlafaxina.


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Desvenlafaxina (metabolito activo de la venlafaxina)

FIGURA 2-26. La desvenlafaxina tiene mayor inhibición del TNA que del TSER en comparación con la venlafaxina. Dado que la desvenlafaxina no es un sustrato del complejo enzimático del CYP450 incluyendo el 2D6, los niveles plasmáticos deberían de ser más consistentes que los de venlafaxina. Además la desvenlafaxina no está afectada por los polimorfismos genéticos de la CYP450. De esta forma, la cantidad relativa de TNA vs TSER, debería ser también más consistente y mayor con dosis comparables. La desvenlafaxina ha sido probada en el tratamiento de los síntomas vasomotores asociados a la perimenopausia con resultados positivos. 64

Stahl Ilustrados

Desvenlafaxina: consejos y perlas Dosificación Formulación: Comprimidos de 50 y 100 mg Rango de dosificación: 50 mg en una toma diaria. Estudios con dosis de 50-400 mg/día que muestran efectividad; no se ha mostrado que dosis mayores aporten algún beneficio Aprobado para: Trastorno depresivo mayor

Perlas Aprobada su administración en dosis única diaria. No es preciso la titulación cuando se usa como fármaco de primera línea. La tasa de efectos secundarios debida a la discontinuación es similar a la del placebo. Se puede considerar su uso fuera de indicación para tratar los síntomas vasomotores en mujeres perimenopaúsicas que no desean tomar estrógenos (cuidado con los efectos secundarios cardiovasculares) Usar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida En el embarazo riesgo de categoría C (algunos estudios animales muestran efectos secundarios, no hay estudios controlados e humanos)


Efectos secundarios II No usar con IMAOs Usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular)

Pueden aparecer ataques epilépticos. Usar con precaución. Vigilar la inducción de manía e ideación suicida

La dosis no debería exceder los 50 mg/día en casos de problemas renales moderados En casos de problemas hepáticos no se recomiendan dosis mayores a 50 mg/día. Usar con precaución

FIGURA 2-27. Dosis e interacciones de la desvenlafaxina.


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Duloxetina

FIGURA 2-28. La duloxetina es el primer IRSN aprobado para el tratamiento del dolor neuropático (dolor neuropático periférico diabético), además de para el trastorno depresivo mayor y el de ansiedad generalizada. Parece ser útil en el tratamiento de los síntomas físicos dolorosos asociados con un episodio depresivo mayor, así como la depresión geriátrica, que frecuentemente está asociada a la disfunción cognitiva. Ha mostrado ser eficaz para el tratamiento del dolor en la fibromialgia y también puede serlo para el tratamiento de los síntomas cognitivos en dicha enfermedad. La mejora que produce en varios trastornos de los síntomas cognitivos puede deberse a la inhibición del TNA en el córtex prefrontal (Figura 2-23). Es un inhibidor de la CYP 450 2D6, por lo que puede producir varias interacciones farmacológicas que deben de ser monitorizadas. Puede administrarse en una toma única diaria, aunque en algunos pacientes difíciles de tratar pueden emplearse dosis mayores que requieran una titulación en dos tomas.

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Stahl Ilustrados

Duloxetina: consejos y perlas Perlas

Dosificación

Puede ser especialmente eficaz con los síntomas dolorosos de la depresión. Aprobado en muchos países para la incontinencia urinaria de esfuerzo. Pendiente de aprobación para la fibromialgia. Puede ser útil para el dolor y la “fibrofog” (síntomas cognitivos de la fibromialgia)

Formulación: Cápsulas de 20, 30 y 60 mg Rango de dosificación: 40-60 mg/día en 1-2 dosis para la depresión. 60 mg/día para el DNPD. 40 mg en dos tomas/día para la incontinencia urinaria de estrés en Europa

Usar con precaución en niños. Vigilar la aparición de manía o ideación suicida

Aprobada para: Trastorno depresivo mayor, dolor neuropático periférico diabético

En el embarazo riesgo C (algunos estudios con animales muestran efectos secundarios, no hay estudios controlados con humanos)


Efectos secundarios II Los inhibidores de la CYP450 2D6 pueden incrementar los niveles plasmáticos y requerir una reducción de la dosis de duloxetina. No usar con IMAOs ni tioridazina

Rara vez ataques epilépticos, inducción de manía o ideación suicida

Usar con precaución en pacientes con problemas cardíacos; puede incrementar la presión arterial No se recomienda su empleo en pacientes que estén en estadios finales de la enfermedad renal No usar en pacientes con insuficiencia hepática. No usar en pacientes que usan o abusan del alcohol

FIGURA 2-29. Dosis e interacciones de la duloxetina.


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Milnacipran

FIGURA 2-30. A diferencia de otros IRSN el milnacipran tiene acciones más potentes sobre el TNA que sobre el TSER, siendo las más potentes dentro del grupo de 4 IRSN que están aprobados para su empleo. Algunos datos sugieren que incluso sus acciones sobre el TNA son más fuertes que las TSER, mientras que en otros IRSN es generalmente al contrario. También sugieren que puede tener eficacia tanto para el dolor como para los síntomas cognitivos en la fibromialgia. Está aprobado para el tratamiento de la depresión en varios países fuera de los EE.UU. y su empleo en la fibromialgia está pendiente de aprobación. Puede ser más energizante y activador que otros IRSN debido a sus relativamente potentes acciones noradrenérgicas y puede producir más retención urinaria y sudoración. Se administra generalmente en dos tomas al día debido a su corta vida media.

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Stahl Ilustrados

Milnacipran: consejos y perlas Dosificación Formulación: Cápsulas de 25 y 50 mg (Europa y otros mercados a lo largo del mundo). Cápsulas de 15, 25 y 50 mg (Japón) Rango de dosificación: 30-200 mg/día en 2 dosis Aprobado para: Prescrito comúnmente para el trastorno depresivo mayor, la fibromialgia y el dolor crónico

Perlas Relativamente más potente para la inhibición de la recaptación de NE que 5HT en comparación con otros IRSN. El inicio de acción en la fibromialgia puede ser más rápido que en la depresión. Las potentes acciones noradrenérgicas pueden aumentar la incidencia de retención urinaria y sudoración así como otras ventajas teóricas como los síntomas cognitivos en fibromialgia “fibrofog” Usar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida De forma general, no se recomienda su empleo durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre


Efectos secundarios II Se conocen pocas interacciones medicamentosas farmacocinéticas. No usar con IMAOs Usar con precaución en pacientes con problemas cardíacos

Rara vez ataques epilépticos, inducción de manía e ideación suicida

Deberían administrarse dosis más bajas en función del grado disfunción renal No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con problemas hepáticos

FIGURA 2-31. Dosis e interacciones del milnacipran.


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Stahl ilustrados

Capítulo 3

Inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y la dopamina (IRND) e inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN) Este capítulo revisa los fármacos antidepresivos inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (IRND) e inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRN) actualmente disponibles para los clínicos. Los IRND se consideran una primera línea de tratamiento, mientras que los IRN son, a menudo, de segunda línea. Se revisa cada uno de los fármacos de estos grupos. El objetivo de este capítulo es familiarizar al lector con estas opciones para tratar la depresión.

Símbolos usados en este capítulo Amenazas para la vida o efectos secundarios peligrosos


Consejos y perlas

Problemas cardíacos


Problemas renales

Embarazo

Problemas hepáticos


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Antidepresivos IRDN e IRN

FIGURA 3.1. Los IRND se encuentran en la primera línea del tratamiento, mientras que los IRN son monoterapias de segunda línea.

ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. IRDN: inhibidores de la recaptación de la dopamina y la noradrenalina. IRSN: inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina. ASD: Inhibidores de la serotonina y la dopamina. Antagonista 2: antagonista alfa 2. IRN: inhibidor de la recaptación de la noradrenalina. ATC: antidepresivos tricíclicos. ISAS: inhibidor de la recaptación/antagonista 2A. IMAO: Inhibidor de la monoamino oxidasa. 5HT1A: agonista parcial de la serotonina 1A. BZ: benzodiacepina. APD: agonista parcial de la dopamina. MTHF: L-5- metil-tetrahidrofolato. T3/T4: hormona tiroidea. TEC: terapia electroconvulsiva. TIP: terapia interpersonal. ENV: estimulación del nervio vago. Antidepresivos: Capítulo 3

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Comparación de las acciones moleculares de IRNDs e IRN selectivos

FIGURA 3.2. Los IRNDs inhiben tanto el transportador de noradrenalina (TNA) como el transportador de dopamina (TDA), mientras que los IRNs selectivos inhiben sólo TNA. 74

Stahl Ilustrados

Comparando los efectos locales de IRNDs e IRNs TNA inhibidos: NA en CPF incrementada

difusión “normal” de NA

TNA inhibidos: DA en CPF incrementada

DAT Inhibidos: no incremento en CPF de DA

neurona NA difusión “normal” de DA el bloqueo de TNA aumentan la difusión de DA

el bloqueo de TNA aumentan la difusión de NA neurona DA

No efecto (no DATs en CPF)

estriado corteza prefrontal núcleo accumbens

TNA Inhibidos: no aumento de DA ni de NA en estriado ni núcleo accumbens

DAT Inhibidos: DA en estriado y en el núcleo accumbens incrementada el bloqueo de TDA aumentan la difusión de DA

No efecto (no NA ni TNA en estriado ni en el núcleo accumbens)

difusión “normal” de DA neurona DA

TAD

FIGURA 3.3. Tanto los IRND como los IRNs aumentan ambos NA y DA en la corteza prefrontal debido a la inhibición de TNA en ese lugar (figuras superiores). Los IRNDs, sin embargo, muestran diferentes acciones localmente en el estriado y en el núcleo accumbens, aumentando DA pero no NA, debido a la inhibición de los TDA allí. En el lado opuesto, los IRNs no aumentan ni la NA ni la DA en el estriado y el núcleo accumbens, debido a la falta de TNA allí.

CPF: corteza prefrontal, NA: Núcleo accumbens, E: estriado. Antidepresivos: Capítulo 3

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Bupropión

FIGURA 3.4. El bupropión tiene menor capacidad de producir un bloqueo potente sobre TNA y TDA que la que los ISRS y los IRSN tienen generalmente sobre TSER. Esto supone que, o bien la inhibición tanto del TNA como de TDA explica de forma insuficiente las acciones antidepresivas del bupropión, o bien que se necesite una inhibición menor de los TNA y TDA que de TSER para producir el efecto antidepresivo. Esta última posibilidad se apoya en observaciones de que se inhiben muchos menos TNA que TSER con el uso de IRSN (ver capítulo anterior) y que se logra una mayor inhibición de los DAT con el abuso de estimulantes como la anfetamina, la cocaína y el metilfenidato, que con los antidepresivos. Por tanto, niveles bajos de inhibición combinada de TNA y TDA pueden ser ideales para un antidepresivo no adictivo como el bupropión.

El bupropión puede ser útil en el tratamiento de la adicción a nicotina debido a su capacidad para ocupar TDA en el estriado y en el núcleo accumbens, mitigando el deseo pero sin llegar a crear adicción por sí mismo. El bupropión fue comercializado inicialmente en Estados Unidos solo, y en una formulación de liberación inmediata. Se han desarrollado formulaciones recientes para administrar dos veces al día (bupropión SR ) y una vez al día (bupropión XR). Estos avances no sólo mejoran la comodidad de uso sino que también benefician la reducción del riesgo de crisis convulsivas asociadas a niveles pico plasmáticos alcanzados con la formulación original. El bupropión es, generalmente, un agente estimulante, y no parece producir la disfunción sexual que se asocia con el uso de otros antidepresivos. El bupropión ha sido muy beneficioso para pacientes que presentan un afecto positivo reducido, o en el “síndrome de deficiencia de dopamina” (Ver figura 1.35). Con frecuencia, el potenciar un tratamiento de ISRS o IRSN con bupropión, puede resultar útil en pacientes que no han respondido a tratamientos previos focalizados en la serotonina. 76

Stahl Ilustrados

Bupropión: consejos y perlas Dosificación Formulación Bupropión: comprimidos de 75 mg, 100 mg. SR: comprimidos de100, 150 y 200 mg, XL: comprimidos de 150 y 300 mg Rango de dosis: Bupropión: 225-450 mg en 3 dosis separadas (150 mg como máximo en una dosis). SR: 200450 mg en dos dosis divididas (200 mg como máximo en una dosis). XL: 150-450 mg una vez al día (450 mg dosis máxima) Indicaciones aprobadas: Trastorno depresivo mayor y adicción a nicotina


Perlas Puede mejorar el enlentecimiento cognitivo. Reduce la hipersomnia y la fatiga. Puede ser efectivo si los ISRS han fallado o se “han agotado” Se debe usar con precaución en niños. Las dosis deben ser inferiores inicialmente. Se puede utilizar en TDAH en niños y adolescentes y para el abandono de la nicotina en adolescentes. Vigilar la inducción de manía o de ideación suicida Categoría C de riesgo en embarazo (algunos estudios en animales muestran efectos adversos, no estudios controlados en humanos)

Efectos secundarios II A través de la activación del inhibidor CYP450 2D6, se pueden incrementar las concentraciones de otros fármacos. No usar con IMAOs o tioridazina Usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular

Raramente crisis convulsivas, inducción de manía y tendencia suicida

Vigilar a los pacientes con insuficiencia renal reciente. Reducir la dosis inicial, administrarlo con menor frecuencia Vigilar a los pacientes con insuficiencia hepática reciente. Reducir la dosis inicial, administrarlo con menor frecuencia

FIGURA 3.5. Información sobre dosificación e interacción del bupropión.


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Atomoxetina

FIGURA 3.6. La atomoxetina nunca fue desarrollada como antidepresivo en los Estados Unidos, y en la actualidad sólo está comercializada para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Sin embargo, debido a su mecanismo de acción como IRN (inhibidor de la recaptación de noradrenalina), puede ser usado como agente potenciador con ISRSs u otros agentes para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento.

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Stahl Ilustrados

Atomoxetina: consejos y perlas Dosificación Formulación: Cápsulas de 10, 18, 25, 40, 60, 80 y 100 mg Rango de dosis: 40-100 mg/día para adultos, 0,5-1,2 mg/kg/día para niños hasta 70 kg Indicaciones aprobadas: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad de adultos y niños de más de 6 años


Perlas Aumenta tanto la DA como la NA en la corteza prefrontal aumentando la atención y la concentración. Aprobado su uso en TDAH; no tiene riesgo de abuso potencial y no es una sustancia catalogada como tal. Uso con precaución en niños con depresión. Vigilar la inducción de manía o de ideación suicida. Categoría C de riesgo en embarazo (algunos estudios en animales muestran efectos adversos, no estudios controlados en humanos).

Efectos secundarios II La inhibición de CYP450 2D6 puede aumentar los niveles en plasma y requerir la reducción de dosis de atomoxetina. La co-administración con albuterol puede conducir a un incremento del ritmo cardíaco y de la tensión arterial. No usar con IMAOs

Aumento de la frecuencia cardíaca y la hipertensión. Raramente inducción a la manía y el suicidio. No son frecuentes graves daños en el hígado.

Usar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca; puede aumentar el ritmo cardíaco y de la tensión arterial Generalmente no se requiere el ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal En insuficiencia hepática moderada se debe administrar el 50% de la dosis normal; en insuficiencia hepática grave, se debe administrar el 25% de la dosis normal

FIGURA 3.7. Información sobre dosificación e interacción de la atomoxetina.


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Reboxetina

FIGURA 3.8. La reboxetina está aprobada como antidepresivo en Europa, pero no en los Estados Unidos. La reboxetina puede resultar útil tanto en monoterapia como actuando como agente potenciador en depresiones resistentes al tratamiento, similar a la atomoxetina (Ver fig. 3.6), o por ella misma en monoterapia despúes de que hayan fallado los ISRS o “se hayan agotado”.

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Stahl Ilustrados

Reboxetina: consejos y perlas Dosificación Formulación: Comprimidos ranurados de 2 mg, 4 mg Rango de dosis: 8 mg/día en dos dosis (10 mg dosis máxima diaria habitual) Indicaciones aprobadas: Habitualmente prescrita en trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno de pánico y TDAH, aunque no aprobado por la FDA

Perlas Puede mejorar con más probabilidad que los ISRS el funcionamiento social y laboral. Pueden aparecer efectos secundarios “anticolinérgicos” aunque no se bloquean directamente los receptores muscarínicos. Antídotos contra los efectos secundarios (p. ej. estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria) incluyen alfa 1 antagonistas como la tamsulosina Usar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o de ideación suicida No se recomienda generalmente su uso durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre


Efectos secundarios II A través de la inhibición de CYP450 2D6 y 3A4, se pueden incrementar las concentraciones de otros fármacos. Se puede producir hipokaliemia si se toma junto con diuréticos. La ergotamina puede incrementar la tensión arterial. No usar con IMAOs, tioridazina, pimocide


Usar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar en caso de insuficiencia renal; puede requerirse bajar las dosis Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar en caso de insuficiencia hepática; puede requerirse bajar las dosis

FIGURA 3.9. Información sobre dosificación e interacción de la reboxetina. Antidepresivos: Capítulo 3

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Stahl ilustrados

Capítulo 4

Antagonistas alfa 2 como desinhibidores de la serotonina y la noradrenalina (DISNs) y antagonistas e inhibidores de la recaptación de la serotonina (ASIRs) En este capítulo se revisan las acciones de los fármacos antidepresivos que actúan como antagonistas alfa 2 (p. ej., la mirtazapina) o como inhibidores de la recaptación/antagonistas de la serotonina (ASIRs) (p. ej., la trazodona y la nefazodona). El foco está sobre las características exclusivas del antagonismo de alfa 2 y de los ASIR, los cuales son opciones terapéuticas de segunda fila. El objetivo es familiarizar al lector con estas opciones diferentes para el tratamiento de la depresión. Símbolos usados en este capítulo Riesgo vitales o efectos secundarios peligrosos


Consejos y perlas



Insuficiencia renal

Embarazo

Insuficiencia hepática


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Stahl Ilustrados

Antagonistas alfa 2 y antagonistas/inhibidores de la recaptación de la serotonina como tratamientos de segunda línea

FIGURA 4.1. El antagonista alfa 2 mirtazapina y los ASIRs trazodona y nefazodona se consideran como tratamientos de monoterapia de segunda fila. Se deben usar en monoterapia en las situaciones en las que los pacientes no han experimentado una remisión completa con el tratamiento con ISRS y/o IRSN o con estrategias de potenciación y/o combinación con ISRSs/IRSN. ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. IRDN: inhibidores de la recaptación de la dopamina y la noradrenalina. IRSN: inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina. ASD: Inhibidores de serotonina y dopamina. Antagonista α 2: antagonista alfa 2. IRN: inhibidor de la recaptación de la noradrenalina. ATC: antidepresivos tricíclicos. ISAS: inhibidor de la recaptación/antagonista 2A. IMAO: Inhibidos de la monoamino oxidasa. 5HT1A: agonista parcial de la serotonina 1A. BZ: benzodiacepina. APD: agonista parcial de la dopamina. MTHF: L-5- metil-tetrahidrofolato. T3/T4: hormona tiroidea. TEC: terapia electroconvulsiva. TIP: terapia interpersonal. ENV: estimulación del nervio vago. Antidepresivos: Capítulo 4

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Antagonistas alfa 2 (DISNs o desinhibidores de la serotonina y noradrenalina)

FIGURA 4.2. A diferencia de los IRSNs, los antagonistas alfa 2 no bloquean los transportadores de la monoamina para lograr sus efectos terapéuticos. Cuando se administra un antagonista alfa 2, que bloquea los receptores alfa 2, ocurre que la noradrenalina deja de ser capaz de inhibir su propia liberación. Esto produce “desinhibición” (p. ej. un incremento) en la liberación de noradrenalina (ver fig 4.3). De manera similar, los antagonistas alfa no permiten que la noradrenalina bloquee la liberación de la serotonina, produciéndose de la misma manera una “desinhibición” (p. ej. un incremento de la liberación de la serotonina; ver fig 4.4). Un mecanismo adicional de los antagonistas alfa 2 que da lugar a un incremento en la liberación de la serotonina es la desinhibición de la noradrenalina en la vía noradrenérgica del rafe (ver figuras 1.25 y 1.26). Las neuronas de noradrenalina que parten del locus ceruleus inervan el soma celular de las neuronas serotoninérgicas en los núcleos del rafe; por tanto, esta vía aumenta la liberación de serotonina a través de la estimulación de los receptores alfa 1 con un antagonista alfa 2. Por tanto, los antagonistas alfa 2 son desinhibidores de la serotonina y de la noradrenalina (DISNs), con una acción dual que incrementa tanto la liberación de la NA como de la 5HT. 86

Stahl Ilustrados

Mecanismo de acción de los antagonistas alfa 2

FIGURA 4.3. Los antagonistas alfa 2 incrementan la neurotransmisión noradrenérgica a través de “quitar el freno de mano ” bloqueando los autorreceptores presinápticos alfa 2, produciendo liberación de NA hasta la desinhibición, o incremento.

FIGURA 4.4. De manera adicional, el freno de mano es retirado a través de la neurotransmisión serotoninérgica serotoninérgica vía bloqueo de los heterorreceptore heterorreceptoress alfa 2, dando lugar a la desinhibición de la liberación de 5HT. Antidepresivos: Capítulo 4

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Mirtazapina

far macología compleja pero muy interesante. Se FIGURA 4.5. La mirtazapina tiene una farmacología la conoce como antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico (AENAS) con acción en los receptores alfa 2 así como en los tres receptores de 5HT -2A, 2C y 3. Además, la mirtazapina bloquea los receptores receptor es de histamina 1 (H1). A través del bloqueo de los receptores alfa 2, la mirtazapina aumenta tanto la serotonina como la noradrenalina y además es un desinhibidor de serotonina y noradrenalina o DISN, como se explica en la figura 4.3. Por tanto, la administración de mirtazapina hace que la serotonina sea liberada a todos los receptores; sin embargo, dado que los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 son bloqueados por la mirtazapina, la estimulación recae en los receptores 5HT1A. El resultado subsiguiente es la liberación de dopamina (ver figuras 1.32 y 1.33) lo que puede resultar de ayuda en la depresión así como en la ansiedad. Las acciones antagonistas de la mirtazapina sobre los receptores 5HT2A y 2C también dan lugar a la liberación de dopamina y noradrenalina, y estas acciones antagonistas antagonist as 5HT2A Y 5HT2C también pueden resultar de utilidad como ansiolítico y antidepresivo, además de añadir propiedades reparadoras del sueño. Además, la mirtazapina es capaz de aumentar la liberación de serotonina sin producir disfunción sexual. Debido a sus propiedades antagonistas de 5HT2A y 5HT2C, a lo que se suma su capacidad para desinhibir la liberación tanto de NA como de DA (ver figuras 1.32 y 1.33), la mirtazapina mir tazapina es, normalmente, clasificada como desinhibidor de noradrena noradrena-lina y dopamina (DIND). La acción antagonista en 5HT3 puede reducir las náuseas, con una acción sobre H1 contra el insomnio y mejorando la ansiedad, pero produciendo una ganancia de peso. Así pues, esta molécula compleja es una DIND (debido a su antagonismo 5HT2A y 5HT2C), 5HT2C ), un DISN (debido a su antagonismo alfa) además de un antagonista 5HT3 y H1. 88

Stahl Ilustrados

Mirtazapina: consejos y perlas Dosificación Formulación: Comprimidos ranurados de 15 y 30 mg, comprimidos de 45 mg. Comprimidos bucodispersables de 15, 30 y 45 mg

Perlas Raramente se produce disfunción sexual. No interfiere con el CYP450. Asociando el bloqueo de los receptores alfa 2 con el bloqueo de la recaptación de serotonina y noradrenalina como con los ISRSs o IRSNs se puede producir un efecto sinérgico en los casos de depresión grave

Rango de dosis: 15-45 mg nocturnos

Uso con precaución en niños con depresión. Vigilar la inducción de manía o de ideación suicida

Indicaciones aprobadas: Trastorno depresivo mayor

Categoría C de riesgo en embarazo (algunos estudios en animales muestran efectos adversos, no estudios controlados en humanos)


Efectos secundarios II No interacciones farmacocinéticas significativas con otros fármacos. No asociar a IMAOs Usar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca


Usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática

FIGURA 4.6. Información sobre la dosificación e interacción de la mirtazapina.


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Inhibidores de la recaptación/an recaptación/antagonistas tagonistas de la serotonina

recaptación/antagonistas antagonistas de la serotonina 2A FIGURA 4.7. Los inhibidores de la recaptación/ (ASIRs) bloquean los receptores 5HT2A y 5HT2C, el transportador de 5HT (SRI) y los receptores alfa 1 adrenérgicos adrenérgicos.. La trazodona tiene, además, propiedades antagonistas del receptor de histamina H1, mientras mientr as que la nefazodona también bloquea el transportador de NA (NRI).

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Stahl Ilustrados

Mecanismo de acción de ASIRs: Partes 1-4

FIGURA 4.8. Antidepresivos: Capítulo 4

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Trazodona

FIGURA 4.9. En muchos aspectos, la trazodona combina ciertas cualidades de dos fármacos: un hipnótico a dosis bajas y un antidepresivo a dosis altas. A dosis bajas, las acciones más potentes de trazodona en los receptores 5HT2A, alfa1 e incluso H1 producen un efecto hipnótico. Sin embargo, el bloqueo TSER por la inhibición de la recaptación de la serotonina (acciones IRS) no se produce en niveles suficientes como para incrementar los niveles de la serotonina a menos que se den dosis altas de trazodona. Es este bloqueo TSER, actuando en sinergia con el antagonismo 5HT2A y 5HT2C, el que proporciona a la trazodona su capacidad para actuar como un antidepresivo (ver Fig. 4.8) y la razón por la que se denomina como ASIR (antagonista serotoninérgico 2A/2C e inhibidor de la recaptación) a dosis altas. La trazodona carece de efectos secundarios sexuales debido a esta acción ASIR.

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Trazodona: consejos y perlas Dosificación Formulación: En EE.UU. comprimidos ranurados de 50 y 100 mg, comprimidos de 150 mg, de 150 y 300 ranurados con pividona En España comprimidos ranurados de 100 mg y ampollas 50 mg/5 ml Rango de Dosis: 150-600 mg/día Aprobado Para: Depresión

Perlas Raramente produce disfunción sexual. Psicofarmacólogos expertos pueden utilizar la trazodona para el insomnio asociado con el uso de IMAO. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados Los niños requieren dosis iniciales más bajas y titulación más lenta. Los niños varones pueden ser más sensibles al priapismo que los adultos. Utilizar con precaución en niños. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida Categoría de riesgo C en el embarazo (algunos estudios en animales muestran efectos adversos, no se dispone de estudios controlados en humanos)


Efectos secundarios II Algunos ISRS pueden aumentar los niveles plasmáticos de trazodona. El tiempo de protrombina puede verse afectado en pacientes en tratamiento con trazodona y warfarina. Puede bloquear los efectos hipotensores de algunos fármacos antihipertensivos. No utilizar con IMAOs (ver Perlas)

Raramente priapismo, convulsiones, inducción de manía o suicidio

Puede ser arritmogénico; monitorizar estrechamente a los pacientes con disfunción cardíaca No es necesario el ajuste de la dosis en la disfunción renal Utilizar con precaución en pacientes con afectación hepática

FIGURA 4.10. Dosificación e información de interacciones para la trazodona.


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Nefazodona

FIGURA 4.11. La nefazodona tiene importantes acciones antagonistas 5HT2A con un antagonismo 5HT2C y una inhibición TSER más débiles. Este fármaco no se utiliza demasiado en la actualidad debido a su potencial para producir, raramente, toxicidad hepática.

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Nefazodona: consejos y perlas Dosificación Formulación: En EE.UU. comprimidos de 50, 200 y 250 mg, ranurados de 100 y 150 mg. En España no se comercializa

Perlas La terapia cognitivo-conductual puede aumentar la eficacia de nefazodona en la depresión. El riesgo de hepatotoxicidad hace de la nefazodona un fármaco de segunda línea; se ha retirado de algunos mercados Utilizar con precaución, si acaso, en niños. Vigilar la inducción de manía o ideación suicida

Rango de Dosis: 300-600 mg/día Aprobado Para: Depresión, prevención de recaídas en el trastorno depresivo mayor


Categoría de riesgo C en el embarazo (algunos estudios en animales muestran efectos adversos, no se dispone de estudios controlados en humanos)

Efectos secundarios II

Raramente convulsiones, inducción de manía, suicidio y priapismo. El fallo hepático requiere trasplante hepático o es mortal

El mCPP, metabolito de nefazodona, es sustrato del CYP450 2D6; la combinación con inhibidores 2D6 puede aumentar sus niveles llevando a la estimulación de receptores 5HT2C y al mareo/agitación. A través de la inhibición del CYP450 3A4, pueden aumentar las concentraciones de otros fármacos. No utilizar con IMAOs, pimozida, carbamazepina Utilizar con precaución en pacientes con problemas cardiovasculares No es necesario ajuste de dosis en la disfunción renal Contraindicado en pacientes con afectación hepática conocida. Raramente fallo hepático, trasplantes hepáticos y muerte

FIGURA 4.12. Dosificación e información de interacciones para la nefazodona. Antidepresivos: Capítulo 4

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Stahl ilustrados

Capítulo 5

Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) y antidepresivos tricíclicos (ADT) Revisamos en este capítulo los antidepresivos clásicos conocidos como inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) y antidepresivos tricíclicos (ADT). Se hace hincapié en los mecanismos de acción de estos tipos específicamente. El propósito de este capítulo es familiarizar al lector con estas opciones de tratamiento de la depresión “pasadas de moda” pero bastante potentes.


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IMAOs y ADT como tratamientos de segunda línea

FIGURA 5.1. Los IMAOs y los ADT se consideran, generalmente, monoterapias de segunda o tercera línea. Estos fármacos pueden utilizarse en casos difíciles de tratar, en los que otros tratamientos de primera línea han fracasado.

ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. IRND: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y la dopamina. IRSN: inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina. ASD: antagonistas de la serotonina y la dopamina. Alfa 2 antagonista: Alfa 2 antagonista. IRN: inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina. ADT: antidepresivos tricíclicos. ASIR: antagonistas serotoninérgicos 2A/inhibidores de la recaptación. IMAO: inhibidores de la monoamino oxidasa. 5HT1A: agonistas parciales serotoninérgicos 1A. Bdz: benzodiacepinas. APD: agonistas parciales dopaminérgicos. MTHF: L-5-metiltetrahidrofolato. T3/T4: hormona tiroidea. TEC: terapia electroconvulsiva. TIP: terapia interpersonal. 98

Stahl Ilustrados

Propiedades de los antidepresivos tricíclicos

FIGURA 5.2. Todos los tricíclicos bloquean el TNA (transportador de noradrenalina; son IRN, o inhibidores de la recaptación de noradrenalina); algunos bloquean el TSER (transportador de serotonina; son también IRS, o inhibidores de la recaptación de serotonina), pudiendo producir ambas propiedades una acción antidepresiva (A). Además, todos los ADT comparten las propiedades secundarias de inhibición de los receptores histaminérgicos 1, alfa 1 y colinérgicos muscarínicos (M1) (B), y algunos tienen propiedades antagonistas adicionales en los receptores 5HT2C y 5HT2A (C). Los tricíclicos bloquean los canales de sodio voltaje-dependientes, motivo por el que pueden ser letales en sobredosis (ver Fig. 5.6).


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Acciones terapéuticas de los antidepresivos tricíclicos: Parte 1

FIGURA 5.3. Aquí se representa un ADT unido a la bomba de recaptación de 5HT, bloqueándola y produciendo una acumulación de 5HT en la sinapsis y una acción antidepresiva (A). También se representa aquí la parte IRN del ADT unida para producir acumulación sináptica de NA y una acción antidepresiva (B). 100

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Acciones terapéuticas de los antidepresivos tricíclicos: Parte 2

FIGURA 5.4. Cuando los ADT bloquean los receptores 5HT2A (A), se consigue

una acción antidepresiva (quizás a través de la desinhibición de la liberación de DA y NA, como se ha expuesto previamente). Además, los trastornos del sueño pueden mejorar (A). Los ADT unidos a los receptores 5HT2C producen un bloqueo de los mismos y también una acción antidepresiva (B), quizás también a través de la desinhibición de la liberación de DA y NA. Antidepresivos: Capítulo 5

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Efectos secundarios de los ADT: Parte 1

FIGURA 5.5. Cuando los ADT se unen a cada uno de los receptores indicados

arriba, pueden tener lugar efectos secundarios. Consultar cada parte de la figura (A, B, C) para los respectivos efectos secundario de la unión de ADT a los receptores. 102

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Efectos secundarios de los ADT: Parte 2

FIGURA 5.6. Una de las propiedades de los ADT es su capacidad para bloquear

los canales de sodio voltaje-dependientes. Cuando estos canales se bloquean en el cerebro y en el corazón, como se representa arriba, los efectos secundarios pueden incluir coma y convulsiones (debido a las acciones en el sistema nervioso central), arritmia, y muerte (debido a las acciones cardíacas periféricas), especialmente en sobredosis.


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Acción antidepresiva e inhibitoria MAO-A y MAO-B

FIGURA 5.7. MAO-A metaboliza serotonina, noradrenalina y dopamina, mientras

que MAO-B metaboliza preferentemente dopamina (paneles de la izquierda). La inhibición combinada de MAO-A y MAO-B resulta en una gran aumento de los tres neurotransmisores en comparación con la inhibición sólo de MAO-A o sólo de MAO-B (paneles de la derecha). 104

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Interacción de MAO con IRS

FIGURA 5.8. 5HT aumenta tanto por la inhibición TSER por un agente que pueda

bloquear la recaptación de serotonina, como ISRS o IRSN (A) o por la inhibición MAO por un IMAO (B). Sin embargo, cuando tanto TSER como MAO son inhibidos, los niveles de 5HT pueden aumentar drásticamente. De este modo, la estimulación excesiva de los receptores 5HT postsinápticos puede tener lugar en un nivel peligroso (C), y causar hipertermia, coma, convulsiones, problemas cardiovasculares y muerte. Esto se conoce como “síndrome serotoninérgico” y es la causa de que la combinación de IMAO con cualquier otro fármaco que tenga propiedades IRS esté estrictamente contraindicada. Antidepresivos: Capítulo 5

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Fármacos a evitar con IMAO Combinaciones hipertensivas potencialmente peligrosas: fármacos que combinados con IMAO pueden causar una crisis hipertensiva (teóricamente vía estimulación adrenérgica)

Descongestionantes • fenilefrina (agonista selectivo alfa1). • *efedrina (ma huang, ephedra) (alfa y beta agonista; liberador central de NE y DA). • *pseudoefedrina (esteroisómero activo de efedrina-mismo mecanismo que efedrina). • *fenilpropanolamina (agonista alfa1; liberador central de NE y DA menos efectivo que efedrina). Estimulantes • anfetaminas • metilfenidato

Antidepresivos con IRN • ADT • IRN • IRSN • IRND

Supresores del apetito con IRN • sibutramina • phentermine

* retirado en EE.UU. y otros países

A

Combinaciones potencialmente letales: fármacos que combinados con IMAO pueden causar hipertermia/síndrome serotoninérgico (teóricamente vía inhibición TSER)

Antidepresivos • ISRS • IRSN • ADT (especialmente clomipramina) Otras estructuras ADT • Ciclobenzapina • Carbamazepina

Sibutramina (IRSN para la pérdida de peso) Opioides • dextrometorfano • meperidina • tramadol • metadona • propoxifeno

B TABLA 5.1. Agentes farmacoterapéuticos que, combinados con IMAO, pueden

provocar reacciones hipertensivas potencialmente peligrosas (A) o combinaciones potencialmente letales que producen hipertermia (B). 106

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Identificando una crisis hipertensiva y medios de evitarla Crisis hipertensiva

• Se define como la presencia de una tensión arterial diastólica > 120 mmHg • Reacción potencialmente fatal caracterizada por: • Cefalea occipital que puede irradiarse frontalmente • Palpitaciones • Rigidez o dolor de cuello • Náuseas • Vómitos • Sudoración • Pupilas dilatadas, fotofobia • Taquicardia o bradicardia que puede asociarse con dolor torácico opresivo A Modificaciones dietéticas sugeridas para inhibidores de la MAO

Alimentos a Evitar

Alimentos Permitidos

Carne, pescado y aves curados, fermentados, ahumados o inapropiadamente conservados Habas Quesos curados Cervezas de grifo o no pasteurizadas Levaduras, chucrut Productos de soja, tofu

Carne, pescado y aves frescos o preparados Todos los demás vegetales Queso fundido o requesón, queso ricotta, yogurt Cervezas enlatadas o embotelladas y alcohol (que tenga poca tiramina) Levadura de pan y de cerveza

*no se precisan modificaciones dietéticas para dosis bajas de selegilina transdérmica o para dosis orales bajas de inhibidores selectivos de la MAO-B. B TABLA 5.2. Signos de una crisis hipertensiva (A), y formas de evitar dicha crisis con

restricciones dietéticas cuando se utilizan IMAO (B). Antidepresivos: Capítulo 5

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Contenido en tiramina

FIGURA 5.9. Contenido en tiramina de quesos, pizza y vino. Los quesos curados

generalmente contienen las concentraciones más elevadas de tiramina, mientras que el queso fundido, el queso de las pizzas y el vino no lo tienen tan alto. Para las compararaciones, “las comidas ricas en tiramina” son aquellas con 40 mg de tiramina. 108

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Tiramina e IMAOs reversibles

FIGURA 5.10. La MAO-A se encuentra tanto en el cerebro como en el intestino. Su

inhibición en el intestino puede llevar a un riesgo incrementado de la reacción de la tiramina.

FIGURA 5.11. Los MAOs reversibles (RIMAs) tienen un tipo de inhibición enzimática

que puede revertir su acción original en presencia de niveles incrementados de liberación de NA por la tiramina, y por tanto retirar el exceso de NA del intestino. Antidepresivos: Capítulo 5

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Selegilina: reduciendo las reacciones de la tiramina

FIGURA 5.12. La selegilina transdérmica es una solución para conseguir los efectos

antidepresivos de la MAO-A y la MAO-B sin reacciones tiramínicas. La administración transdérmica evita el paso hepático y permite una dosis mayor, lo que conlleva la inhibición de la MAO-A y la MAO-B en el cerebro mientras que se evita el paso por el intestino, por lo que se evitan las reacciones de la tiramina debido a la baja inhibición de la MAO-A en el intestino.

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Stahl Ilustrados

Stahl ilustrados

Capítulo 6

Preparar un plan terapéutico para la depresión con tratamientos nuevos y opciones de potenciación Han resultado prometedores diversos tratamientos emergentes para la depresión, especialmente para pacientes resistentes al tratamiento con fármacos de primera línea. En este capítulo se describen una variedad de opciones que podrían ayudar en el tratamiento de la depresión, tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos de elección. Se introduce el concepto de moduladores trimonoaminérgicos (TMMs) para explicar las acciones de algunos fármacos que se usan para potenciar los antidepresivos y que incluyen el litio, la tiroxina, y el L-metilfolato. Los estrógenos como TMMs se explican en el siguiente capítulo. Además se ilustran aquí varias formas de estimulación/neuromodulación cerebral, desde la estimulación del nervio vago (ENV) hasta la estimulación magnética transcraneal (EMT) y la estimulación cerebral profunda (ECP). Además, al final del capítulo, se incluyen algunas nuevas líneas terapéuticas de investigación para el tratamiento de la depresión.


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Posibles moduladores trimonoaminérgicas (TMMs) 1. Litio 2. Hormonas tiroideas (T3, T4). 3. L-metil-folato (MTHF, 5-L-metil-tetrahidrofolato). 4. SAMe (S-adenosil-metionina). 5. Ácidos grasos omega-3. 6. Vitamina D. 7. Estrógenos. 8. Testosterona. 9. Buspirona. 10. Estimulación/neuromodulación cerebral (TEC, ENV, EMT, ECP). 11. Psicoterapia. TABLA 6.1. Intervenciones terapéuticas para la depresión mayor que trabajan en vías

diferentes a las de la inhibición de los transportadores de monoaminas y que se usan a menudo para potenciar los fármacos que inhiben los transportadores de monoaminas. Los moduladores trimonoaminérgicos (TMMs) son parecidos en el sentido de que todos ellos modulan monoaminas, aunque cada uno puede trabajar en una vía diferente para modular/aumentar las monoaminas y ser de una composición diferente (p. ej., hormona, vitamina, alimento médico, no farmacológico, etc.). TEC: Terapia electroconvulsiva. ENV: Estimulación del nervio vago. EMT: Estimulación magnética transcraneal. ECP: Estimulación cerebral profunda.

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Litio neurotrofina

GSK-3

= litio

promueve la neuroprotección plasticidad a largo plazo antimaniaco/estabilizador del ánimo

FIGURA 6.1. A pesar de que aún no se conoce por completo el mecanismo de ac-

ción del litio, se presupone que actúa modulando las proteínas G (centro), o inhibiendo los segundos mensajeros enzimáticos tales como el inositol monofosfato (derecha), los cuales afectan a la transducción de las señales. El litio podría además actuar mediante varias cascadas de señales de transducción (izquierda). El litio puede ser un potenciador útil de la acción antidepresiva, tanto en pacientes con depresión unipolar que no responden a monoterapia con antidepresivos, como en depresión bipolar para potenciar a otros estabilizadores del ánimo.


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Litio como modulador trimonoaminérgico

FIGURA 6.2. El litio puede potenciar las acciones de las monoaminas, supuesta-

mente por uno de los mecanismos indicados en la figura previa. Aunque el mecanismo de acción del litio aún no se entiende por completo, se usa por lo general como fármaco potenciador en pacientes que no han respondido a tratamientos antidepresivos previos. Pacientes que en teoría son deficitarios de una o más de las tres monoaminas (las trimonoaminas son dopamina, noradrenalina y serotonina, ver Fig. 1.9B), a pesar del tratamiento con un antidepresivo (arriba), pueden en teoría restablecer su actividad monoaminérgica cuando se les añade litio (abajo). 114

Stahl Ilustrados

Las hormonas tiroideas como moduladores trimonoaminérgicos

FIGURA 6.3. La hormona tiroidea se une a un receptor hormonal nuclear que

puede producir cambios en la expresión neuronal génica que modula uno o más de los tres neurotransmisores monoaminérgicos. Por tanto, la hormona tiroidea (T3, T4) puede ser considerada como un modulador trimonoaminérgico (TMM) potencial. Pacientes que en teoría son deficitarios de una o más de las tres mono aminas dopamina, noradrenalina o serotonina (arriba, ver Fig. 1.9B y 6.2), a pesar del tratamiento con un antidepresivo, pueden restablecer, en teoría, su actividad monoaminérgica cuando se les añade hormona tiroidea (abajo). Antidepresivos: Capítulo 6

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¿Cómo funciona el L-metilfolato? Parte 1: el L-metilfolato es la forma central activa del ácido fólico

FIGURA 6.4. La síntesis de los neurotransmisores trimonoaminérgicos depende del

L-metilfolato (mostrado aquí como MTHF), el cual se forma a partir de suplementos dietéticos sintéticos de ácido fólico, de dihidrofolato natural de la dieta (verduras verdes, hígado, etc.) o administrado mediante tratamiento directo con L-metilfolato sintético (MTHF). En pacientes deprimidos, la conversión de folato/ácido fólico en MTHF puede reducirse por una dieta pobre (p. ej., en alcoholismo, trastornos de la alimentación), por un tratamiento concomitante con anticonvulsivantes que pueden interferir con la absorción (p. ej., ácido valproico, carbamazepina) o inhibir el enzima DHFR (dihidrofolato reductasa) implicada en la síntesis de L-metilfolato (p. ej., lamotrigina), o por factores genéticos/polimorfismos que pueden reducir la actividad del enzima MTHFR (metileno tetrahidrofolato reductasa), también implicada en la síntesis de L-metilfolato. Ya que el ácido fólico no puede cruzar la barrera hematoencefálica, y múltiples factores pueden interferir con su conversión a L-metilfolato, el tratamiento puede consistir por tanto en administrar L-metilfolato directamente. 116

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¿Cómo funciona el L-metilfolato? Parte 2: el L-metilfolato potencia la producción de BH4

FIGURA 6.5. El L-metilfolato mostrado como MTHF (5-metil-tetrahidrofolato) poten-

cia la síntesis de BH4 (tetrahidro-biopferina). El BH4 es un cofactor crítico de los enzimas que sintetizan las tres monoaminas para la síntesis de los neurotransmisores trimonoaminérgicos.


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¿Cómo funciona el L-metilfolato? Parte 3: aumentando la producción de BH4, se potencia la síntesis de trimonoaminas

FIGURA 6.6. El enzima para la síntesis de dopamina (DA) y noradrenalina (NA)

es la tirosina hidroxilasa (panel de arriba). En ausencia del cofactor BH4, la tirosina hidroxilasa está inactiva (izquierda, representada como enzima azul dormida). Fíjese también que este enzima azul carece de unión a BH4 (representado como un 4 vacío) y que éste no puede unirse a la tirosina (representado como un sitio de unión estrellado que no se une al icono redondeado de la tirosina). No obstante, cuando el BH4 se une a la tirosina hidroxilasa, éste “activa” el enzima (representado como convirtiéndose a púrpura cuando el 4 amarillo se une como cofactor), llevando a un cambio en el sitio de unión estrellado a una forma redondeada en el enzima púrpura. Ahora la tirosina puede unirse y convertirse tanto en DA como en NA. Una acción similar ocurre con la triptofano hidroxilasa, el enzima de la serotonina (5HT; síntesis de 5-hidroxitriptamina) (abajo). 118

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El L-metilfolato como modulador trimonoaminérgico

FIGURA 6.7. El L-metilfolato potencia la síntesis de las tres monoaminas (dopamina,

noradrenalina y serotonina), y por tanto es otro tipo de TMM. Pacientes que en teoría son deficitarios de una o más de las tres monoaminas (arriba, ver Fig. 1.9B, 6.2 y 6.3), a pesar del tratamiento con un antidepresivo, pueden restablecer en teoría su actividad monoaminérgica cuando se les añade L-metilfolato (abajo). Antidepresivos: Capítulo 6

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La neuromodulación como un modulador trimonoaminérgico: Parte 1

FIGURA 6.8. La estimulación cerebral de áreas específicas parece ser una terapia

útil para la depresión difícil de tratar. La estimulación del nervio vago (ENV) y la estimulación cerebral profunda (ECP, ver Fig. 6.10) emplean dispositivos implantados en la pared del pecho. En la ENV, se coloca un cable alrededor del nervio vago en el cuello. Éste, después, envía pulsos de señales al rafe cerebral y al locus coeruleus, lo que potencia allí las monoaminas 5HT y NA, respectivamente. 120

Stahl Ilustrados

La neuromodulación como un modulador trimonoaminérgico: Partes 2 y 3. Estimulación magnética transcraneal y estimulación cerebral profunda

FIGURA 6.9. La estimulación magnética transcraneal (EMT) se realiza mediante una

espiral colocada en el cuero cabelludo que envía estimulación magnética específicamente al CDLPF (córtex dorsolateral prefrontal). Esto puede potenciar la síntesis de neurotransmisores trimonoaminérgicos y su liberación, mejorando de esa manera los síntomas depresivos. Mientras que la ENV está aprobada para el tratamiento de la depresión, la EMT aún no lo está, pero está disponible en algunos países; siendo investigada en EE.UU. y actualmente en revisión por parte de la FDA.

FIGURA 6.10. La estimulación cerebral profunda (ECP) se aplica directamente dentro del

cerebro, a menudo en el córtex ventromedial prefrontal (CVMPF) y en el área subgenual del córtex cingulado anterior (CCA). Un estimulador eléctrico implantado envía pulsos repetidos y puede en teoría potenciar la síntesis de liberación de las tres monoaminas. Antidepresivos: Capítulo 6

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Potenciar un ISRS con un “fármaco-Z” hipnótico

FIGURA 6.11. El insomnio es uno de los síntomas más comunes de la depresión

mayor que persisten después de un tratamiento con un antidepresivo como un ISRS. No es sorprendente, por tanto, que el tratamiento de dicho insomnio residual con un hipnótico pueda mejorar este síntoma. No obstante, aquí se muestra la mejoría de las tasas de remisión tanto del trastorno depresivo mayor como del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) cuando se añade el hipnótico eszopiclona a un ISRS. La eszopiclona, como el zolpidem y el zaleplón, a veces se llama “fármaco-Z” o con más precisión, un modulador alostérico positivo (MAP) de los receptores GABA-A. Aquí, no sólo mejora el insomnio en la depresión mayor y en el TAG cuando se añade la eszopiclona a un ISRS, sino que además mejoran otros síntomas nucleares de estos trastornos, lo que da como resultado una mejoría en las tablas de remisión.

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Las acciones evolutivas antidepresivas de los antipsicóticos atípicos

FIGURA 6.12. Los antipsicóticos atípicos son mejor conocidos como tratamientos de la psicosis en la esquizofrenia y en la manía aguda del trastorno bipolar. No obstante, estos fármacos están siendo también empleados de manera creciente para tratar la depresión. Esto incluye su uso como fármacos potenciadores de los ISRS o los IRSN en pacientes con depresión mayor que tienen respuestas insuficientes con los tratamientos en monoterapia de primera línea, p. ej. para la depresión unipolar resistente. El aripiprazol está aprobado actualmente por la FDA para este uso, particularmente a dosis bajas, pero todos los fármacos de este grupo se usan como agentes potenciadores de la depresión unipolar resistente. Los antipsicóticos atípicos también se emplean como tratamientos de primera línea para la depresión bipolar y como fármacos potenciadores de los estabilizadores del ánimo para la depresión bipolar. La quetiapina está actualmente aprobada por la FDA para este uso, pero todos los antipsicóticos atípicos se emplean en la depresión bipolar. Finalmente, estos fármacos se emplean en ocasiones en monoterapia para la depresión mayor, y para trastornos de ansiedad como el TAG, con aprobación pendiente de la FDA para la quetiapina para este uso. Antidepresivos: Capítulo 6

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Nuevos tratamientos antidepresivos en el horizonte: Inhibidores de la Recaptación Triple (IRT)

FIGURA 6.13. Los inhibidores de la recaptación triple (IRT) bloquen los tres trans-

portadores de las monoaminas, basándose en el concepto de que si “dos mecanismos son mejor que uno” (p. ej. IRSN en comparación con ISRS), “tres mecanismos serán mejor que dos” (p. ej. IRT comparado con IRSN). En este punto, la pregunta es qué cantidad de bloqueo de cada uno de los tres transportadores de monoaminas sería el ideal, y algunos de estos fármacos están ahora en ensayos clínicos. Se está probando que algunos IRT tienen también acciones en múltiples neurotransmisores adicionales. 124

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Nuevos tratamientos antidepresivos en el horizonte: Agomelatina

FIGURA 6.14. La agomelatina es conocida como un desinhibidor de la noradre-

nalina y dopamina (DIND) debido a sus propiedades antagonísticas 5HT2C de inhibir la 5HT, lo que desinhibe la liberación de DA y NA. Además de sus propiedades antagonistas 5HT2C, la agomelatina es también un agonista de los receptores de melatonina 1 y 2 y tiene propiedades antagonistas sobre 5HT2B. Por tanto, además de ser útil para tratar la depresión debido a sus propiedades antagonistas 5HT2C, sus acciones sobre los receptores MT1 y MT2 pueden ayudar a la mejoría del sueño. Este fármaco se encuentra en fase de ensayo clínico.


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Neuroquininas humanas

FIGURA 6.15. Secuencia de aminoácidos de las tres neuroquininas.

• Receptores Neuroquinina 1 – También conocidos como receptores de la sustancia P. – El agonista es la sustancia P. – Múltiples antagonistas de la sustancia P (también conocidos como antagonistas NK1) se han probado y han fallado en el tratamiento de la depresión y el dolor. • Receptores Neuroquinina 2 – El agonista es NKA (neuroquinina A, y sus versiones extendidas y acortadas). – El antagonista es saredutant, con evidencia preclínica y evidencia clínica preliminar de eficacia como antidepresivo. • Receptores Neuroquinina 3 – El agonista es NKB (neuroquinina B) – Existen múltiples antagonistas NK3 en estudio para la depresión, la esquizofrenia y otros trastornos. TABLA 6.2. Existen tres neuroquininas principales en el cerebro: la sustancia P

(también conocida como neuroquinina 1 o NK1), la neuroquinina A y la neuroquinina B. Son péptidos neurotransmisores. Existen tres receptores correspondientes para las neuroquininas, conocidos como receptores NK1 para la sustancia P, receptores NK2 para la neuroquinina A, y receptores NK3 para la neuroquinina B. Actualmente, un antagonista de los receptores NK2, saredutant, se encuentra bajo ensayos clínicos (ver Fig. 6.16). 126

Stahl Ilustrados

Nuevos tratamientos antidepresivos en el horizonte: Saredutant, un antagonista de la neuroquinina 2

FIGURA 6.16. Saredutant, un antagonista NK 2, puede ser efectivo en pacientes

con episodios depresivos mayores. Este agente ha mostrado resultados prometedores en modelos de depresión en animales. Hipotéticamente, hay una excesiva liberación de NK-A (neuroquinina A) endógena beneficiándose de un bloqueo de los receptores NK2: esto podría explicar el potencial efecto antidepresivo del saredutant.


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Otros nuevos antidepresivos en el horizonte Mecanismo monoamina

– Agonista parcial del 5HT 1 A (gepirona). – Agonista Beta 3 (amebegron). – Agonista parcial D3/D2 (RGH-188/cariprazine: pramipexole; ropinirole; aripiprazole).

Mecanismo glutamato

– Ketamina. – Memantina. – Antagonista NMDA.

Otros nuevos mecanismos

– – – –

Antagonista glucocorticoides (mefipristone). Antagonista CRF 1. Antagonista de la vasopresina 1 (V1 B). Nemifitide (pentapéptido inyectable).

TABLA 6.3. Actualmente se están experimentando ciertos avances en el campo del

manejo de la depresión. Opciones que previamente no se habían considerado de uso clínico, ahora están aceptándose. El aripiprazol recientemente ha sido aprobado en el uso conjunto en la depresión unipolar. Con la quetiapina se están haciendo test para su uso como primera línea en la enfermedad unipolar. Algunos de los agentes de esta tabla serán discutidos en este capítulo. Para más detalles, acudir a la tercera edición del libro Farmacología esencial de Stahl.

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Stahl Ilustrados

Stahl ilustrados

Capítulo 7

La depresión en la mujer: Tratando los síntomas a lo largo del ciclo de la vida En este capítulo se enfoca el tema de la salud mental de la mujer, centrándonos, especialmente, en lo relativo a la depresión. Específicamente, las mujeres, a lo largo de sus vidas, sobre todo en los años fértiles, tienen más riesgo que los hombres de coger una depresión. La incidencia de la depresión en las mujeres aumenta en la pubertad. Hay periodos de mayor riesgo de iniciar o recaer episodios depresivos. Periodos de mayor incidencia pueden ser el postparto y en el tránsito de la perimenopausia a la menopausia. Este capítulo describe como las fluctuaciones de los niveles de estrógeno pueden estar relacionados con el comienzo o la recidiva de un episodio depresivo mayor en una mujer y como se proveen algunos consejos sobre cómo manejar la depresión, incluyendo hallazgos sobre tratamientos de síntomas vasomotores asociados con el comienzo o la recidiva de la depresión durante la peri-menopausia.


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Frecuencia de la depresión a lo largo de la vida: Hombres versus mujeres

FIGURA 7-1. Se comparan los porcentajes de depresión entre las mujeres (arriba)

y hombres (abajo) a lo largo de la vida. En las mujeres, hay una conexión con el nivel de estrógenos, observándose por otra parte, que en los hombres no se ha establecido ninguna relación con el nivel de testosterona. 130

Stahl Ilustrados

Depresión y la relación con los niveles fluctuantes de estrógenos a lo largo del ciclo vital de la mujer

FIGURA 7.2. Los periodos de postparto y peri-menopausia indican un mayor riesgo

de depresión para una mujer a lo largo de su vida. Estos periodos corresponden con los momentos en que hay mayores fluctuaciones en los niveles de estrógenos a lo largo de toda una vida.

FIGURA 7-3. El uso de la farmacoterapia (incluyendo los antidepresivos y estróge-

nos sobre el ciclo vital de la mujer) puede variar según sea el periodo administrado o la edad en que se estén administrando. Arriba se ilustran algunas de las circunstancias que pueden darse en el tratamiento de la depresión en la mujer. E2: estradiol. TSE: terapia sustitutiva con estrógenos. IRSN. Inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Antidepresivos: Capítulo 7

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Riesgos del uso de los antidepresivos y de su no utilización durante el embarazo en la mujer deprimida Riesgos del tratamiento con antidepresivos durante el embarazo

• Malformaciones congénitas cardíacas (especialmente en el primer trimestre: paroxetina). • Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (tercer trimestre: ISRSs) • Síndrome de retirada en el neonato (tercer trimestre: ISRSs) • Anormalidades del neurodesarrollo a largo plazo • Aumento de la suicidabilidad debido al uso de los antidepresivos (hasta la edad de 25). • Riesgos médico-legales del uso de los antidepresivos Riesgos al no tratarse con antidepresivos durante el embarazo

• • • • • •

Recaída de un cuadro depresivo mayor Aumentada suicidabilidad debido a la no utilización del antidepresivo Escaso autocuidado Poca o nula motivación por el cuidado prenatal Alteración en el vínculo materno-infantil Bajo peso al nacer, retraso en el desarrollo del niño en la mujer deprimida no tratada. • Autolesión • Lesión al niño • Riesgos médico legales por no usar antidepresivos TABLA 7.1. Riesgos del tratamiento versus no tratamiento de la mujer deprimida

durante el embarazo. Los clínicos son los que están en la mejor citación para valorar el riesgo/beneficio tanto para la madre como el niño. Hay que hacerlo según el caso particular y documentarlo en la historia.

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Stahl Ilustrados

Hormonas reproductoras y sinaptogénesis a lo largo del ciclo menstrual

FIGURA 7.4. En una de las fases iniciales del ciclo menstrual, los niveles de estra-

diol aumentan, induciendo la formación de espinas dendríticas y la sinaptogénesis. La progesterona también tiene un pico, provocando una mayor formación de espinas dendríticas justo después de la primera parte del ciclo, cuando los estrógenos también están en el punto más alto. Después de este punto, a pesar de que los niveles de estrógeno empiezan a caer, la progesterona continúa aumentando. Esto conduce a una regulación a la baja de las espinas dendríticas y a la eliminación de las sinapsis formadas hacia el final del ciclo menstrual. Antidepresivos: Capítulo 7

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Formación de espinas dendríticas actividad dependiente por el estradiol

FIGURA 7.5. Los estrógenos ejercen una influencia inhibitoria cíclica en las interneuronas

de ácido gamma-aminobutírico (GABA), las cuales a su vez regulan las neuronas piramidales. Cuando los niveles de estrógenos son bajos, las interneuronas GABA están más activas y así las neuronas piramidales están inhibidas (A). Como los niveles de estrógeno suben en las fases iniciales del ciclo menstrual, hace reducir la inhibición GABA, y de esta forma hay una desinhibición de las neuronas piramidales y una liberación del glutamato (B). La activación sostenida de los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) por el glutamato, conseguida en la fase media-tardía del ciclo, puede precipitar los cambios tróficos y la potenciación a largo plazo y los cambios tróficos que incluye la formación de espinas dendríticas (C). Puesto que los niveles de estrógeno caen al final del ciclo menstrual, las interneuronas se vuelven activas otra vez e inhiben a las neuronas piramidales, evitando que la formación de espinas dendríticas se mantenga (A). 134

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El estrógeno como un factor de transcripción

FIGURA 7.6. El estrógeno se une a sus receptores modulando la expresión gené-

tica. Sin embargo, los receptores de estrógeno se diferencian de los receptores de los neurotransmisores en que éstos están localizados en el núcleo de la célula neuronal (A). Así, el receptor está cerca del gen. La activación de estos genes requiere la dimerización de dos receptores de estrógeno después de que se hayan unido al estradiol (E2) en orden a que se active la transcripción (B). Los productos génicos expresados por este proceso incluyen el factor de crecimiento neuronal y el factor neurotrófico derivado del cerebro (C). Los productos génicos también incluyen enzimas y receptores para los neurotransmisores de monoamina. Antidepresivos: Capítulo 7

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¿Depresión, peri-menopausia o ambos?

FIGURA 7.7. La conexión clínica entre los síntomas vasomotores de la perimeno-

pausia/menopausia y depresión envuelve a muchos síntomas que se superponen, incluyendo la anergia, dificultades de concentración, insomnio, ganancia de peso y la disminución de la libido. Algunos expertos consideran que los síntomas vasomotores (accesos de calor) son un signo de la fluctuación errática de los niveles de estrógenos y no solo como un síntoma de la perimenopausia, aunque también es un factor de riesgo para el comienzo o la recaída de un episodio depresivo mayor en una mujer perimenopáusica.

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Stahl Ilustrados

El estrógeno como un modulador trimonoamina para los síntomas vasomotores

Los síntomas vasomotores, también llamados accesos de calor o de rubor, son frecuentemente acompañados por sudoración e insomnio y son síntomas bien conocidos que acompañan a la perimenopausia. Los síntomas vasomotores son la expresión clínica de los niveles de estrógenos que fluctúan irregularmente y que cada vez más se reconocen como el síntoma precedente al comienzo o recaída de una depresión mayor durante la perimenopausia. La fluctuación de los niveles de estrógenos puede, en teoría, crear disfunción monoaminérgica en el cerebro. Hipotéticamente, la desregulación del control monoaminérgico del centro termorregulador hipotalámico podría producir los síntomas vasomotores (arriba). Estas pacientes podrían también responder hipotéticamente a la administración de estrógeno reduciéndose los síntomas vasomotores (abajo). Según esto, dado los efectos en promover la expresión génica (ver la fig. 7.6), los estrógenos podrían hipotéticamente actuar como un modulador trimonoamina (TMM) (verla tabla 6,1). Los TMMs se describen en el capítulo 6 y también están en las ilustraciones del litio (ver fig. 6.2), tiroides (ver fig. 6.3) y el L-metilfolato (ver fig. 6.4) Los pacientes que tienen fluctuaciones en los niveles de estrógeno, que causan síntomas vasomotores, a través de la desregulación de una o más de las monoaminas en los centros termorreguladores hipotalámicos puede restaurar la función monoamínica y así aliviar los síntomas vasomotores al darse estrógenos. Sin embargo, muchas mujeres no quieren tomar estrógenos para los síntomas vasomotores, y muchos médicos no quieren tratar con estrógenos durante mucho tiempo por los posibles efectos secundarios que pueden producen a largo plazo. Se ha creado pues, la necesidad de un tratamiento sin estrógenos para los síntomas vasomotores. FIGURA 7.8.


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¿ISRSs para los síntomas vasomotores?

FIGURA 7.9. Síntomas vasomotores que están relacionados, en teoría, con las fluc-

tuaciones de estrógeno causando desregulación en las monoaminas de los centros termorreguladores hipotalámicos. Los ISRSs presentan un beneficio inconsistente para los síntomas vasomotores (abajo), a pesar de que hay algún posible resultado positivo descrito para la paroxetina, la cual puede, de hecho, que sea un débil IRSN (ver fig. 2.14 y 7.10). 138

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¿IRSNs para los síntomas vasomotores?

FIGURA 7.10. En la parte superior de esta figura (al igual en las 7.8 y 7.9) se

muestran síntomas vasomotores que, en teoría, están relacionados con las fluctuaciones de estrógeno, lo cual causa desregulación en las monoaminas de los centros. Los IRSNs pueden mostrar beneficio en los síntomas vasomotores (abajo), a pesar de que estos agentes no están aprobados para este uso. Se están estudiando todavía si los IRSNs tienen el mismo efecto beneficioso que los estrógenos, y si los beneficios versus los riegos de los IRSNs justifican su uso en el tratamiento de los síntomas vasomotores en la mujer perimenopáusica. Antidepresivos: Capítulo 7

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¿Los estrógenos como un modulador trimonoamina para la depresión?

FIGURA 7.11. Los estrógenos pueden, en teoría, fomentar las acciones de uno o más

de las tres monoaminas (dopamina, noradrenalina y serotonina), y de esta forma ser un trimonoamina modulador (TMM) (verla tabla 6.1 y la figura 7.8). Los pacientes que en teoría tienen un déficit de uno o más de estas tres monoaminas, como en teoría ocurre en las mujeres en particular en los periodos perimenopáusico y del postparto en donde los niveles de estrógenos pueden fluctuar ampliamente o en el periodo post menopáusico en que los niveles de estrógenos está muy bajos (en la parte alta: ver la figura 7.2) pudiendo tener su actividad de monoamina en teoría restaurada cuando los estrógenos se añaden (abajo). Sin embargo, el uso del estrógeno no está aprobado, y muchas mujeres y sus médicos desean evitar el uso de los estrógenos dados los riesgos para la salud de su uso a largo plazo. 140

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¿ISRSs para la depresión peri-menopáusica y post-menopáusica?

FIGURA 7.12. Los expertos actualmente debaten si los médicos deberían identificar

y tratar los síntomas vasomotores así como los síntomas tradicionales de una depresión en la mujer perimenopáusica. De hecho, el tratamiento de estas dos condiciones se solapa (ver fig. 7.7 y 7.13). El tratamiento de los síntomas vasomotores podría, en teoría, prevenir un episodio depresivo mayor en las mujeres vulnerables. Además, si se fracasa al tratar los síntomas vasomotores en la mujer perimenopáusica que también tiene un episodio depresivo mayor podría mantenerse en la vía de alcanzar la remisión completa del episodio depresivo mayor o apoyar la remisión en un futuro. Esto es, la remisión de los clásicos síntomas de depresión, mientras los síntomas vasomotores persisten, es frecuentemente una señal de que la fluctuación de los niveles de estrógenos está todavía afectando al cerebro y pueden continuar creando una vulnerabilidad para la recaída. Diferentes estudios en desarrollo están tratando de determinar si los síntomas vasomotores en mujeres con depresión o con riesgo de depresión alcanzarán mejores resultados. Mientras tanto, si los ISRSs para estas mujeres no son efectivos (ver la parte de abajo de la fig. 7.12 y arriba la fig. 7.9) puede merecer la pena tratarlo con ISRNs (ver fig. 7.10 y 7.13). Además, los ISRSs parece que funcionan mejor en presencia de estrógenos (ver fig. 7.11) que en la ausencia de estrógenos (abajo). Así, los ISRSs pueden ser más útiles en mujeres premenopáusicas o en la peri o postmenopausia que están tomando estrógenos. Antidepresivos: Capítulo 7

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¿IRSNs para la depresión perimenopáusica?

FIGURA 7.13. Los IRSNs pueden ser preferidos (abajo) para tratar tanto los síntomas

vasomotores como los del episodio depresivo mayor en la mujer perimenopáusica con niveles de estrógenos fluctuantes o en la mujer postmenopáusica con bajos niveles de estrógenos (arriba). Hay alguna evidencia de que los ISRNs no sólo alivian los síntomas vasomotores (ver la fig. 7.10), sino que también tratan síntomas de un episodio depresivo mayor en la mujer peri y postmenopausica, incluso si no está tomando estrógenos (abajo). En cualquier caso, se necesita progresar con nuevos estudios, en estos tratamientos.

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Capítulo 8

Farmacocinética y algoritmos en el tratamiento de la depresión Debemos de considerar la farmacocinética de los antidepresivos, sobre todo cuando tenemos que escoger y combinar distintos tratamientos. La información sobre las interacciones farmacológicas se está actualizando constantemente. Este capítulo revisa los principios básicos de la farmacocinética de los antidepresivos, lo más específico se encuentra en las revisiones actualizadas. Una vez que las opciones de tratamiento han sido estudiadas, los algoritmos para tratar la depresión pueden ayudar al clínico para decidir la mejor elección de tratamiento según el caso particular. Los algoritmos actuales, que pueden ser utilizados en el tratamiento de la depresión, pueden estar basados en la evidencia, en el coste o en los síntomas. Los algoritmos basados en la evidencia y en los costes pueden ser más beneficiosos para los planes de salud en términos económicos. Los pacientes, frecuentemente, se benefician más desde una perspectiva con un acercamiento basado en los síntomas. Esto puede requerir algún ensayo erróneo, pero una vez que se tiene la opción del tratamiento correcto escogida, los pacientes pueden experimentar una remisión completa de los síntomas depresivos. Sea cual sea el abordaje tomado, el objetivo del tratamiento de la depresión es la remisión. Aquí enfatizaremos el enfoque basado en los síntomas seleccionando y combinando los antidepresivos, sobre todo para los casos difíciles.


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Farmacocinética de los antidepresivos: el citocromo P 450 (CYP450)

FIGURA 8.1. El sistema de enzimas del citocromo P450 (CYP450), localizado en

el hígado y en la pared del intestino, es el responsable de la metabolización de fármacos como los antidepresivos. Cuando el sustrato del fármaco pasa a través del intestino, se transforma en un producto liberado a la corriente sanguínea. De este modo, al administrarse un fármaco, una parte se metaboliza parcialmente por el sistema CYP450, y otra es dejada sin modificar.

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Características del sistema CYP450

FIGURA 8.2. El citocromo del sistema P450 abarca un gran número de enzimas.

Estos se clasifican según su familia, subtipo, y producto de gen, usando la siguiente nomenclatura: 1=familia, A=subtipo, 1=producto de gen. Así, como se ve en la figura, los cinco sistemas más frecuentes y relevantes son CYP450 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, y 3A4.


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Polimorfismo genético para CYP450 2D6

FIGURA 8.3. Una composición genética determina qué enzimas CTP450 tiene él

o ella. Por ejemplo, aproximadamente 1 de cada 20 caucásicos es un mal metabolizador vía 2D6 y así necesita metabolizar los fármacos por otra ruta alternativa. Puede (1) no ser tan metabólicamente eficiente y (2) explica la eficacia diferencial de diversos antidepresivos en distintos pacientes.

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Farmacocinética de los antidepresivos: CYP450 1A2

FIGURA 8.4. Los niveles de sustrato de 1A2, arriba enumerados, pueden elevarse

de manera espectacular en presencia de fluvoxamina (inhibidor de 1A2). Así, las dosis tienen que ser reducidas para evitar este efecto.


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Farmacocinética de los antidepresivos: CYP450 2D6

FIGURA 8.5. Algunos antidepresivos arriba enumerados son sustratos de 2D6,

que convierte estos fármacos en metabolitos activos o inactivos.

FIGURA 8.6. Los antidepresivos tricíclicos son sustratos de CYP450 2D6. Combi-

nar los ATCs con los ISRSs o ISRNs que inhiben 2D6 puede llevar a niveles tóxicos de ATCs en la corriente sanguínea. Esto puede ser monitorizado midiendo la concentración plasmática del fármaco y reduciendo la dosis cuando se necesite, si estas medicaciones son administradas simultáneamente. 148

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Farmacocinética de los antidepresivos: CYP450 3A4

FIGURA 8.7. Los antidepresivos como la fluvoxamina, fluoxetina y nefazodona

son inhibidores moderados de la enzima CYP450 3A4, como se ilustra arriba.


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Porcentaje de respuesta: Antidepresivos vs Placebo

FIGURA 8.8. En ensayos clínicos de 8 semanas, la mayoría de los antidepresivos

produce un 67% de respondedores y 33% de no respondedores, mientras un placebo da un 33% de respondedores y 67% de no respondedores. 150

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Porcentaje de remisión en TDM vs síntomas residuales en no respondedores

FIGURA 8.9. Sólo un 1/3 de los pacientes remiten después del tratamiento inicial.

Después de un año de tratamiento con cuatro antidepresivos diferentes durante 12 semanas, sólo 2/3 de los pacientes consiguen la remisión finalmente.

FIGURA 8.10. Mientras que con los antidepresivos es más que probable que mejore

el ánimo, la ideación autolítica y el retraso psicomotor en pacientes deprimidos, a menudo varios síntomas permanecen en los no respondedores, especialmente el insomnio, pero también el cansancio y los problemas de concentración. Antidepresivos: Capítulo 8

151

Proporción de recaídas de MDD

FIGURA 8.11. Una vez se ha conseguido la remisión, parece haber un factor protec-

tor a la hora de experimentar una recaída. Sin embargo, a medida que la administración de tratamientos aumenta, el efecto protector disminuye. Así, como se muestra arriba, un paciente que consigue la remisión después de un tratamiento tiene un porcentaje más alto de permanecer en remisión, mientras que un paciente que remitió sólo después de 4 tratamientos tiene un porcentaje más bajo de permanecer en remisión. Además, las posibilidades de permanecer en remisión disminuyen a medida que el número de tratamientos necesarios para conseguir la remisión incrementa. 152

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Afecto positivo y negativo

FIGURA 8.12. Los síntomas relacionados con el ánimo pueden caracterizarse por su

expresión afectiva –esto es, si ellos causan una reducción del afecto positivo o un incremento del afecto negativo. Los síntomas relacionados con el afecto positivo reducido incluyen estado de ánimo deprimido, pérdida de felicidad, interés, o placer, pérdida de energía o entusiasmo, alerta o confianza disminuidas. El afecto positivo reducido puede estar relacionado hipotéticamente con la disfunción dopaminérgica, y también con un posible papel de la disfunción de la noradrenalina. Tales pacientes pueden responder mejor a los antidepresivos que potencian la DA (y NA) (ver Fig. 8.13). Los síntomas asociados con un afecto negativo incrementado incluyen ánimo deprimido, culpa, repugnancia, miedo, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y soledad. Un afecto negativo incrementado puede estar vinculado hipotéticamente con una disfunción serotoninérgica y quizá también con una disfunción noradrenérgica. Estos pacientes pueden responder mejor a los antidepresivos que potencian 5HT (y NA) (ver Fig. 8.13).


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Algoritmo basado en los síntomas para afecto positivo y negativo

FIGURA 8.13. El algoritmo de tratamiento basado en los síntomas está fundamen-

tado en tratar los síntomas que emparejan los circuitos con los neurotransmisores que median entre ellos hipotéticamente. Así, saber si el paciente experimenta afecto positivo reducido o afecto negativo aumentado, o ambos, es una parte integral del proceso terapéutico. Se han sugerido que las monoterapias de antidepresivos específicas y combinaciones son únicas para tratar el afecto positivo reducido, el afecto negativo incrementado o ambos. TDM: trastorno depresivo mayor. IRND: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y dopamina. IRN: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina. ISRS: inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina. IRNS: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y serotonina. IRAS: inhibidores de la recaptación/antagonista de la serotonina. IMAO: inhibidores de la monoamino oxidasa. 5HT: serotonina. NA: noradrenalina. DA: dopamina. 154

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Algoritmo de tratamiento basado en los síntomas para la depresión alteraciones del sueño

AGITACIÓN INHIBICIÓN psicomotora

ideación suicida

fatiga

Paso 1: Identificar el diagnóstico y síntomas asociados

disfunción ejecutiva

Paso 2: Emparejar síntoma con el circuito cerebral que funciona mal

Paso 3: Tener como objetivo neurotransmisores específicos y mecanismos farmacológicos

Paso 4: Emparejar la disfunción con el mecanismo farmacológico

Paso 5: Construir una carpeta terapéutica única para el paciente en un paciente dado

FIGURA 8.14. Aunque esta es una explicación muy simplificada para tratar un

trastorno complejo que implica una variedad de regiones cerebrales que interactúan, el concepto de personalizar planes de tratamiento para conjuntos de síntomas únicos es muy importante. Antidepresivos: Capítulo 8

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Algoritmos basados en los síntomas para los antidepresivos: Partes 1 y 2

FIGURA 8.15. Los componentes de un diagnóstico de TDM según el DSM-IV. Los

síntomas residuales más frecuentes son el cansancio, problemas de concentración, alteraciones del sueño, también se muestran en la Fig. 8.10. El paso 1 es deconstruir el trastorno depresivo mayor del paciente en sus componentes sintomáticos específicos. Por ejemplo, incluso después del tratamiento inicial, es frecuente que los pacientes tengan cansancio continuo, insomnio y problemas de concentración.

FIGURA 8.16. El Paso 2 es emparejar los síntomas residuales más frecuentes con

los circuitos cerebrales que funcionan mal. Aquí se muestran los hipotéticos circuitos cerebrales con los síntomas residuales más frecuentes de la depresión, mostrados en la Fig. 8.15. 156

Stahl Ilustrados

Algoritmos basados en los síntomas para los antidepresivos: Parte 3

FIGURA 8.17. Después de deconstruir el TDM en sus síntomas específicos y empare-

jarlos con los circuitos cerebrales que hipotéticamente funcionan mal, el clínico puede pasar a los neurotransmisores reguladores asociados con los circuitos cerebrales específicos (Paso 3). Saber esto le ayudará en la selección de un tratamiento que específicamente tienen como objetivo estos neurotransmisores. Se muestran varios tratamientos para los síntomas residuales más frecuentes del insomnio, cansancio y problemas de concentración, y difiere racionalmente dependiendo del síntoma específico. El Paso 5 es construir una carpeta única para tratar los síntomas de ese paciente.


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Tratando 14 de los nueve síntomas de la depresión: Parte 1

FIGURA 8.18. Algunos síntomas adicionales de TDM, que pueden no estar enume-

rados en los criterios diagnósticos oficiales, incluyen dolor, somnolencia, ansiedad, síntomas vasomotores y disfunción sexual. Los síntomas vasomotores se discuten ampliamente en el capítulo 7 (ver Figs. 7.7-7.13).

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Tratando 14 de los nueve síntomas de la depresión: Parte 2 y 3 somnolencia/hipersomnia alerta

dolor somnolencia/hipersomnia alerta

líbido disfunción sexual

CPF

PB HI

somnolencia/hipersomnia alerta dolor disfunción sexual

ansiedad dolor síntomas vasomotores sueño/hipersomnia alerta

FIGURA 8.19. Emparejar los síntomas adicionales asociados con el TDM a los cir-

cuitos cerebrales que hipotéticamente funcionan mal, puede ayudar a determinar el mejor tratamiento, como se ha discutido arriba para los síntomas diagnósticos nucleares del TDM. 5HT ISRS/ISRN GABA IMAO + benzo + 2 antagonist ansiedad + ADS/APD

dual 5HT/NA ISRN + alfa 2 delta (gabapentina/ pregabalina)

dolor

+ estrógenos? ISRN (por ejemplo, desvenlafaxina) vasomotor

dual 5HT/NA + modafinilo + estimulante retirar antihistamina, antimuscarínico, alfa 1 bloqueantes DA NA histamina somnolencia/ hipersomnia

disfunción sexual

DA

1) IRND 2) 2 antagonist 3) IRAS 4) IMAO 5) antagonista 5HT2A/ 5HT2C/agonista 5HT1A (NDDI) 6) añadir estimulante 7) retirar ISRS/ISRN

FIGURA 8.20. Tratar todos los síntomas de la depresión, incluyendo aquellos que

no están en el diagnóstico oficial, es importante para conseguir una remisión y recuperación verdaderas. De nuevo, hacer diana en los neurotransmisores reguladores involucrados en estos procesos ayuda a comprender cómo seleccionar las mejores opciones terapéuticas para los síntomas individuales, como se muestra aquí. Así, uno debería “tratar los 14 de los nueve síntomas de la depresión mayor” (comparando la Fig. 8.18 con la Fig. 8.15). Antidepresivos: Capítulo 8

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Monoterapias de primera línea seguidas de terapias clásicas de potenciación de antidepresivos basados en la evidencia

FIGURA 8.21. El algoritmo arriba representado muestra los pasos que pueden darse cuando se trata una depresión. Se muestran las monoterapias de primera línea regularmente utilizados (A), e incluyen ISRSs, ISRNs e IRND en monoterapia o en combinación con cada uno (por ejemplo, ISRS/ISRN más IRND). Esto es seguido por estrategias de potenciación (B) si la monoterapia sola no es suficiente. Las terapias de potenciación más frecuente para la depresión han incluido con frecuencia el litio (ver Fig. 6.2), tiroides (ver Fig. 6.3) o el agonista parcial 5HT1A buspirona (B). Sin embargo, estudios recientes basados en la evidencia no sugieren qué pacientes deberían tomar alguno de ellos y no son capaces de determinar cuál es superior a los otros.

ISRS: inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina. IRNS: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y serotonina. IRND: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y dopamina. 5HT1A: agonistas 1A de la serotonina. T3/T4: hormona tiroides.

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Stahl Ilustrados

Monoterapias de segunda línea y tratamientos auxiliares para la depresión

FIGURA 8.22. Si una monoterapia más un fármaco potenciador no consiguen la re-

misión de los síntomas, una monoterapia de segunda línea puede introducirse (A). Finalmente, las opciones terapéuticas auxiliares pueden también recomendarse (B). ISRS: inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina. IRND: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y dopamina. IRNS: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y serotonina. TEC: Terapia electroconvulsiva. TIP: Terapia interpersonal. ENV: Estimulación nervio vago. IRN: Inhibidores de recaptación de la noradrenalina. ATC: Antidepresivos tricíclicos. IRAS: Inhibidores de la recaptación/ antagonistas 2A de la serotonina. IMAO: Inhibidores de la monoamino oxidasa. Antidepresivos: Capítulo 8

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Monoterapias de primera línea con estrategias de potenciación antidepresivas basadas en el síntoma

FIGURA 8.23. Un abordaje basado en el síntoma después de fracasar con las monoterapias de primera línea podría ser un hipnótico si el insomnio residual, el modafinilo si el cansancio/problemas de concentración residuales o el L-metilfolato si el paciente ha tenido problemas al tolerar tratamientos previos, debido a que este no debería tener poco si no ningún efecto secundario (A). Si el paciente no está en remisión, se podría considerar la potenciación con un antipsicótico atípico (por ejemplo, aripiprazol) comenzando a bajas dosis.

ISRS: inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina. IRND: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y dopamina. IRNS: inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y serotonina. APD: agonistas parciales de la dopamina. MTFH: L-5-metiltetrahidrofolato.

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Psicoterapia

FIGURA 8.24. La psicoterapia, adjunta a la farmacoterapia, ha demostrado me-

jorar la calidad de vida en general en pacientes con un trastorno depresivo mayor. Las terapias conductuales y educativas ayudan a mejorar los factores así como el funcionamiento total, el funcionamiento relacional, la satisfacción de la vida, adherencia a la medicación y los mecanismos de afrontamientos personales. La psicoterapia puede proporcionar un foro regular necesario a los pacientes para expresar y trabajar a lo largo de la progresión de su enfermedad y los mecanismos de afrontamiento que usan para superar sus limitaciones.


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Resumen

• Se considera que son tres los neurotransmisores implicados en la regulación de la sintomatología depresiva: serotonina, noradrenalina y dopamina • Los circuitos incluyen las vías en las que actúan ampliamente 5HT, NA y DA • Existen varios genes que se consideran factores de riesgo de depresión • La depresión presenta, con frecuencia, resistencia al tratamiento, creando la necesidad de priorizar múltiples combinaciones de fármacos para lograr una respuesta terapéutica y la remisión completa • En la actualidad están disponibles muchas clases de antidepresivos, siendo los ISRSs, IRSNs e IRNDs los considerados habitualmente como tratamientos de primera línea • La potenciación de los tratamientos de primera línea se puede realizar usando una estrategia basada en los síntomas; esto es, elegir los tratamientos que con más probabilidad reducen los síntomas específicos de cada paciente en base al razonamiento neurobiológico que explica estos síntomas • Existen muchos tratamientos nuevos para la depresión en fase de desarrollo

Antidepresivos: Resumen

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Abreviaturas y símbolos

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5HT A Ach ADT ASIR CPF CPFDL CPFVM CYP450 DA DIND DISN ECP ENV ETM GB

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Serotonina Amígdala Acetilcolina Antidepresivo tricíclico Inhibidor de la recaptación/ antagonista de la serotonina Córtex prefrontal Corteza prefrontal dorsolateral Corteza prefrontal ventromedial Sistema de citocromo P450 Dopamina Desinhibidor de noradrenalina y dopamina Desinhibidor de la serotonina y noradrenalina Estimulación cerebral profunda Estimulación del nervio vago Estimulación magnética transcraneal Ganglios basales

H Hi IMAO IRN IRND IRSN ISRS LI MTHF MTM NA T TDA TNA TSER

Hipocampo Hipotálamo Inhibidor de la monoamino oxidasa Inhibidor de la recaptación de noradrenalina Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina Inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina Litio l-5-metil-tetrahidrofolato Modulador trimonoamino Noradrenalina Tálamo Transportador de dopamina Transportador de la noradrenalina Transportador de la serotonina

Riesgos vitales o efectos secundarios peligrosos


Consejos y perlas



Insuficiencia renal

Embarazo

Insuficiencia hepática Stahl Ilustrados

Stahl ilustrados

Lecturas sugeridas

Avery DH, Holtzheimer III PE, Fawaz W, Russo J, Neumaier J, Dunner DL, Haynor DR, Claypoole KH, Wajdik C and Roy-Byrne P. A controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation in medication-resistant major depression. Biol Psychiatry 2006; 59(2):187–94. Barone P, Scarzella L, Marconi R, Antonini A, Morgante L, Bracco F, Zappia M and Musch B. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson’s disease. J Neurol 2006;253:601–7. Berman RM, Marcus RN, Swanink R, McQuade RD, Carson WH, Corey-Lisle PK and Khan A. The effi cacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007;68:843–853. Cavanagh J, Patterson J, Pimlott S, Dewar D, Eersels J, Dempsey MF and Wyper D. Serotonin transporter residual availability during long-term antidepressant therapy does not differentiate responder and nonresponder unipolar patients. Biol Psychiatry 2006; 59(4):301–8. Cipriani A, Barbui C, Brambilla P, Furukawa TA, Hotopf M and Geddes JR. Are all antidepressants really the same? The case of fl uoxetine: a systematic review. J Clin Psychiatry 2006;67(6):850–64. Cipriani A, Pretty H, Hawton K and Geddes JR. Lithium in the prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry 2005;162:1805–19. Cooper Kazaz R, Apter JT, Cohen R, Karagichev L, Muhammed-Moussa S, Grupper D, Drori T, Newman ME, Sackeim HA, Glaser B and Lerer B. Combined treatment with sertraline and liothyronine in major depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2007;64(6):679–88. Crossley NA and Bauer M. Acceleration and augmentation of antidepressants with lithium for depressive disorders: two meta-analyses of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2007;68(6):935–40. DeMartinis NA, Yeung PP, Entsuah R and Manley AL. A double-blind, placebo-controlled study of the effi cacy and safety of desvenlafaxine succinate in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007;68(5):677–88. Antidepresivos: Lecturas sugeridas

167

Dew MA, Whyte EM, Lenze EJ, Houck PR, Mulsant BH, Pollock BG, Stack JA, Ensasi S and Reynolds III CF. Recovery from major depression in older adults receiving augmentation of antidepressant pharmacotherapy. Am J Psychiatry 2007;164:892–9. Dording CM, Mischoulon D, Peterson TJ, Kornbluh R, Gordon J, Nierenberg AA, Rosenbaum JE and Fava M. The pharmacologic management of SSRI-induced side effects: a survey of psychiatrists. Ann Clin Psychiatry 2002;14(3):143–7. Emslie GJ, Yeung PP and Kunz NR. Long-term, open-label venlafaxine extended release treatment in children and adolescents with major depressive disorder. CNS Spectr 2007;12(3):223–33. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid J, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E and Silbersweig DA. Lack of ventral striatal response to positive stimuli in depressed versus normal subjects. Am J Psychiatry 2006;163(10):1784–90. Fava M. Augmenting antidepressants with folate: a clinical perspective. Clin Psychiatry 2007;68(Suppl 10):4–7. Fava M, Graves LM, Benazzi F, Scalia MJ, Iosifescu DV, Alpert JE and Papakostas GI. Across-sectional study of the prevalence of cognitive and physical symptoms during long-term antidepressant treatment. J Clin Psychiatry 2006;67(11):1754–8. Frank E, Kupfer DJ, Buysse DJ, Swartz HA, Pilkonis PA, Houck PR, Rucci P, Novick DM, Grochocinski VJ and Stapf DM. Randomized trial of weekly, twice-monthly and monthly interpersonal psychotherapy as maintenance treatment for women with recurrent depression. Am J Psychiatry 2007;164:761–7. Fu CHY, Williams SCR, Brammer MJ, Suckling J, Kim J, Cleare AJ, Walsh ND, Mitterschiffthaler MT and Andrew CM, Pich EM and Bullmore ET. Neural responses to happy facial expressions in major depression following antidepressant treatment. Am J Psychiatry 2007;164:599–607. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK and Mann JJ. The relationship between antidepressant prescription rates and rate of early adolescent suicide. Am J Psychiatry 2006; 163:1898–1904. Goodwin FK and Jamison KR. (eds) Manic depressive illness. New York, NY: Oxford University Press; 1990. Gould GG, Altamirano AV, Javors MA and Frazer A. A comparison of the chronic treatment effects of venlafaxine and other antidepressants on serotonin and norepinephrine transporters. Biol Psychiatry 2006;59:408–14. Guzzetta F, Tondo L, Centorrino F and Baldessarini RJ. Lithium treatment reduces suicide risk in recurrent major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007;68(3):380–3. Hedlund PB, Huitron-Resendiz S, Henriksen SJ and Sutcliffe JG. 5-HT7 receptor inhibition and inactivation induce antidepressant like behavior and sleep pattern. Biol Psychiatry 2005;58(10):831–7. Hoyer D, Hannon JP and Martin GR. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacol Biochem Behav 2002;71:533–54. 168

Stahl Ilustrados

Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ and Phillips ML. The neural correlates of anhedonia in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2005;58:843–53. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ and Phillips ML. A double dissociation of ventromedial prefrontal cortical responses to sad and happy stimuli in depressed and healthy individuals. Biol Psychiatry 2005;58:495–503. Kellner CH, Knapp RG, Petrides G, Rummans TA, Husain MM, Rasmussen K, Mueller M, Bernstein HJ, O’Connor K, Smith G, Biggs M, Bailine SH, Malur C, Yim E, McClintock S and Sampson S. Continuation electroconvulsive therapy vs. pharmacotherapy for relapse prevention in major depression: a multisite study from the Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy (CORE). Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1337–44. Kennedy SH, Konarski JZ, Segal ZV, Lau MA, Bieling PJ, McIntyre RS and Mayberg HS. Differences in brain glucose metabolism between responders to CBT and venlafaxine in a 16-week randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2007;164:778–88. Kessing LV, Søndergård L, Kvist K and Andersen PK. Suicide risk in patients treated with lithium. Arch Gen Psychiatry 2005;62:860–6. Kugaya A and Sanacora G. Beyond monoamines: glutamatergic function in mood disorders. CNS Spectr 2005;10(10):808–19. Lemke MR, Brecht HM, Koester J and Reichmann H. Effects of the dopamine agonist pramipexole on depression, anhedonia and motor functioning in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 2006;248:266–70. Levinson DF. The genetics of depression: a review. Biol Psychiatry 2006;60:84–92. Marek GJ, Martin-Ruiz R, Abo A and Artigas F. The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine. Neuropsychopharmacology 2005;30:2205–15. Mayberg HS. Defi ning the neural circuitry of depression: toward a new nosology with therapeutic implications. Biol Psychiatry 2007;61:729–30. Mayberg HS, Lozano AM, Von V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM and Kennedy SH. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 2005;45:651–60. McGrath PJ, Stewart JW, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Thase ME, Davis L, Biggs MM, Shores-Wilson K, Luther JF, Niederehe G, Warden D and Rush AJ. Tranylcypromine versus venlafaxine plus mirtazapine following three failed antidepressant medication trials for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1531–41. McMahon FJ, Buervenich S, Charney D, Lipsky R, Rush AJ, Wilson AF, Sorant AJM, Papanicolaou J, Laje G, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR and Manji H. Variation in the gene encoding the serotonin 2A receptor is associated with outcome of antidepressant treatment. Am J Hum Genetics 2006;78(5):804–14. Antidepresivos: Lecturas sugeridas

169

Meyer JH, McNeely HE, Sagrati S, Boovariwala A, Martin K, Verhoeff NPLG, Wilson AA and Houle S. Elevated putamen D2 receptor binding potential in major depression with motor retardation: an [11C] raclopride positron emission tomography study. Am J Psychiatry 2006;163:1594–1602. Michelson D, Adler LA, Amsterdam JD, Dunner DL, Nierenberg AA, Reimherr FW, Schatzberg AF, Kelsey DK and Williams DW. Addition of atomoxetine for depression incompletely responsive to sertraline: a randomized, double-blind placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007;68(4):582–7. Millan M. The role of monoamines in the actions of established and “novel” antidepressant agents: a critical review. Eur J Pharmacol 2004;500(1-3):371–384. Mitchell ES and Neumaier JF. 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. Pharmacol Ther 2005;108(3):320–33. Montgomery SA and Andersen HF. Escitalopram versus venlafaxine XR in the treatment of depression. Int J Clin Psychopharmacol 2006;21(5):297–309. Najt P, Perez J, Sanches M, Peluso MAM, Glahn D and Soares JC. Impulsivity and bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006;17(5):313–320. Nemeroff CB, Mayberg HS, Krahl SE, McNamara J, Frazer A, Henry TR, George MS, Charney DS and Brannan SK. VNS therapy in treatment-resistant depression: clinical evidence and putative neurobiological mechanisms. Neuropsychopharmacology 2006;31:1345–55. Nierenberg AA, Keefe BR, Leslie VC, Alpert JE, Pava JA, Worthington JJ 3rd, Rosenbaum JF and Fava M. Residual symptoms in depressed patients who respond acutely to fl uoxetine. J Clin Psychiatry 1999;60(4):221–5. Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G and Rosenthal M. Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am J Psychiatry 1994;151(7):1069–72. Nierenberg AA, Cole JO and Glass L. Possible trazodone potentiation of fluoxetine: a case series. J Clin Psychiatry 1992; 53(3):83–5. Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JA, Gordon J, Worthington JJ, Rosenbaum JF and Fava M. Timing of onset of antidepressant response with fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 2000;157:1423–8. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Thase ME, McGrath PJ, Alpert JE, Warden D, Luther JF, Niederehe G, Lebowitz B, Shores-Wilson K and Rush AJ. A comparison of lithium and t3 augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163:1519–30. Nierenberg AA, Ostacher MJ, Calabrese JR, Ketter TA, Marangell LB, Miklowitz DJ, Miyahara S, Bauer MS, Thase ME, Wisniewski SR and Sachs GS. Treatment-resistant bipolar depression: a STEP-BD equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation with lamotrigine, inositol, or risperidone. Am J Psychiatry 2006;163:210–6. Oquendo MA, Currier D and Mann JJ. Prospective studies of suicidal behavior in major depressive and bipolar disorders: what is the evidence for predictive risk factors? Acta Psychiatr Scand 2006;114(3):151–8. 170

Stahl Ilustrados

Pace TWW, Mletzko TC, Alagbe O, Musselman DL, Nemeroff CB, Miller AH and Heim CM. Increased stress-induced infl ammatory responses in male patients with major depression and increased early life stress. Am J Psychiatry 2006;163(9):1630–3. Papakostas GI and Fava M. A meta-analysis of clinical trials comparing milnacipran, a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacology 2007;17:32–6. Papakostas GI, Shelton RC, Smith J and Fava M. Augmentation of antidepressants with atypical antipsychotic medications for treatment-resistant major depressive disorder: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2007;68(6):826–31. Pae CU, Peindl K, Hooper-Wood C, Mannelli P and Ciccone P. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of augmentation with an extended release formulation of methylphenidate in outpatients with treatment-resistant depression. J Clin Psychopharmacol 2006;26:653–6. Pitchot W, Hansenne M, Pinto E, Reggers J, Fuchs S and Ansseau M. 5-hydroxytryptamine 1A receptors, major depression and suicidal behavior. Biol Psychiatry 2005; 58(11):854–8. Rapaport MH, Gharabawi GM, Canuso CM, Mahmoud RA, Keller MB, Bossie CA, Turkoz I, Lasser RA, Loescher A, Bouhours P, Dunbar F and Nemeroff CB. Effects of risperidone augmentation in patients with treatment-resistant depression: results of open-label treatment followed by double-blind continuation. Neuropsychopharmacology 2006; 31:2505–13. Roberson-Nay R, McClure EB, Monk CS, Nelson EE, Guyer AE, Fromm SJ, Charney DS, Leibenluft E, Blair J, Ernst M and Pine DS. Increased amygdala activity during successful memory encoding in adolescent major depressive disorder: an fMRI study. Biol Psychiatry 2006; 60(9):966–973. Robertson B, Wang L, Diaz MT, Aiello M, Gersing K, Beyer J, Mukundan Jr S, M Carthy G and Doraiswamy PM. Effect of bupropion extended release on negative emotion processing in major depressive disorder: a pilot functional magnetic resonance imaging study. J Clin Psychiatry 2007;68(2):261–7. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Stewart JW, Nierenberg AA, Thase ME, Ritz L, Biggs MM, Warden D, Luther JF, Shores-Wilson K, Niederehe G and Fava M. (2006) Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 354; 12, 1231–1242. Sanacora G, Kendell SF, Levin Y, Simen AA, Fenton LR, Coric V and Krystal JH. Preliminary evidence of riluzole effi cacy in antidepressant-treated patients with residual depressive symptoms. Biol Psychiatry 2007;61(6):822–5. Schaefer HS, Putnam KM, Benca RM and Davidson RJ. Event-related functional magnetic resonance imaging measures of neural activity to positive social stimuli in preand post-treatment depression. Biol Psychiatry 2006;60(9):974–86. Antidepresivos: Lecturas sugeridas

171

Schechter LE, Ring RH, Beyer CE, Hughes ZA, Khawaja X, Malberg JE and Rosenzweig-Lipson S. Innovative approaches for the development of antidepressant drugs: current and future strategies. NeuroRx 2005;2(4):590–611. Schramm E, van Calker D, Dykierek P, Lieb K, Kech S, Zobel I, Leonhart R and Berger M. An intensive treatment program of interpersonal psychotherapy plus pharmacotherapy for depressed inpatients: acute and long-term results. Am J Psychiatry 2007;164:768– 77. Shang Y, Gibbs MA, Marek GJ, Stiger T, Burstein AH, Marek K, Seibyl JP and Rogers JF. Displacement of serotonin and dopamine transporters by venlafaxine extended release capsule at steady state. J Clin Psychopharmacol 2007; 27(1):71–5. Shelton RC, Haman KL, Rapaport MH, Kiev A, Smith WT, Hirschfeld RMA, Lydiard RB, Zajecka JM and Dunner DL. A randomized, double-blind, active control study of sertraline versus venlafaxine XR in major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2006;67(11):1674–81. Siegle GJ, Thompson W, Carter CS, Steinhauer SR and Thase ME. Increased amygdala and decreased dorsolateral prefrontal BOL responses in unipolar depression: related and independent features. Biol Psychiatry 2007;61:198–209. Skidmore FM, Rodriguez RL, Fernandez HH, Goodman WK, Foote KD and Okun MS. Lessons learned in deep brain stimulation for movement and neuropsychiatric disorders. CNS Spectr 2006;11(7):521–37. Takano A, Suzuki K, Kosaka J, Ota M, Nozaki S, Ikoma Y, Tanada S and Suhara T. A dose-fi nding study of duloxetine based on serotonin transporter occupancy. Psychopharmacology 2005;185:395–9. Thase ME. The failure of evidence-based medicine to guide treatment of antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 2006;67(12):1833–55. Thase ME, Clayton AH, Haight BR, Thompson AH, Modell JG and Johnston JA. A double-blind comparison between bupropion XL and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2006;25(5):482–8. Thase ME, Corya SA, Osuntokun O, Case M, Henley DB, Sanger TM, Watson SB and Dube S. A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination, olanzapine, and fl uoxetine in treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007;68(2):224–36. Thase ME, Friedman ES, Biggs MM, Wisniewski SR, Trivedi MH, Luther JF, Fava M, Nierenberg AA, McGrath PJ, Warden D, Niederehe G, Hollon SD and Rush AJ. Cognitive therapy versus medication in augmentation and switch strategies as second-step treatments: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2007;164:739–52. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden D, Ritz L, Nierenberg AA, Lebowitz BD, Biggs MM, Luther JF, Shores-Wilson K and Rush AJ. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006;354:1243–52. 172

Stahl Ilustrados

Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden D, Ritz L, Norquist G, Howland RH, Lebowitz B, McGrath PJ, Shores-Wilson K, Biggs MM, Balasubramani GK and Fava M. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006;163:28–40. Valenstein M, McCarthy JF, Austin KL, Greden JF, Young EA and Blow FC. What happened to lithium? Antidepressant augmentation in clinical settings. Am Psychiatry 2006;163:1219–25. Vanover KE, Weiner DM, Makhay M, Veinbergs I, Gardell LR, Lameh J, Del Tredici AL, Piu F, Schiffer HH, Ott TR, Burstein ES, Uldam AK, Thygesen MB, Schlienger N, Andersson CM, Son TY, Harvey SC, Powell SB, Geyer MA, Tolf BR, Brann MR and Davis RE. Pharmacological and behavioral profi le of ACP-103, a novel 5-HT2A receptor inverse agonist. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:910–8. Wagner KD, Kowtch RA, Emslie GJ, Findling RL, Wilens TE, McCague K, D’Souza J, Wamil A, Lehman RB, Berv D and Linden D. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder in children and adolescents. Am J Psychiatry 2006;163:1179–86. Wisniewski SR, Fava M, Trivedi MH, Thase ME, Warden D, Niederehe G, Friedman ES, Biggs MM, Sackeim HA, Shores-Wilson K, McGrath PJ, Laori PW, Miyahara S. Suggested Reading and Rush AJ. Acceptability of second-step treatments to depressed outpatients: a STAR* D report. Am J Psychiatry 2007;164:753–60. Zarate CA, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS and Manji HK. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006;63:856–64. Zarate CA, Singh JB, Quiroz JA, DeJesus G, Denicoff KK, Luckenbaugh DA, Manji HK and Charney DS. A double-blind, placebo-controlled study of memantine in the treatment of major depression. Am J Psychiatry 2006;163:153–5. Zimmerman M, McGlinchey JB, Posternak MA, Friedman M, Attiullah N and Boerescu D. How should remission from depression be defi ned? The depressed patient’s perspective. Am J Psychiatry 2006;163:148–50.

Antidepresivos: Lecturas sugeridas

173

Stahl ilustrados

5HT, ver serotonina (5HT) 5-hidroxi-triptofano (5OHTP), 14 5-L-metil-tetrahidrofolato (MTHF) ver L-metilfolato. Abreviaturas/símbolos 166 abuso de sustancias, 7 acciones del receptor sigma-1 (s), 47 Acido fólico, 119 Ácidos grasos omega-3 112 Adicción a la nicotina, 76-77 Afecto negativo, 34, 153, 154 Afecto positivo, 34, 153,154 Agitación psicomotora, 36 Agomelatina, 125 agonistas parciales 1A de la serotonina (5HT1A), 42, 85 Agonistas parciales dopaminérgicos (APD), 42, 73, 85 Algoritmos, basados en los síntomas, 143, 154-162 algoritmos de tratamiento basados en los síntomas, 143, 154-157 Alprazolam, 149 Amígdala (A), 38, 39, 166 Aminoácidos, 14 Ansiolíticos, 54 Antagonismo muscarínico/colinérgico (m-Ach), 47 Antagonistas alfa 2, Asenapina 86 Clozapina 86 Como tratamiento de segunda línea, 85-89 Mecanismos de acción, 87

Índice

Mianserina, 86 Mirtazapina, 83, 85, 86, 88-89 Paliperidona, 86 Perospirona, 86 Quetiapina, 86 Risperidona, 86 antagonistas de la serotonina/inhibidores de la recaptación (ASIRs) como tratamiento de segunda línea, 83, 85, 90-95 definición, 166 fármacos nefazodona, 83, 85, 90, 94-95 trazodona, 83, 85, 90, 92-93 mecanismos de acción, 91 antagonistas serotonina dopamina (ASD), 42, 73, 85, 98 Antidepresivos, ver individualmente cada fármaco. Antidepresivos tricíclicos (ATCs) como tratamiento de segunda línea, 97-103 definición, 166 e IMAOs, 98 efectos adversos, 102-103 efectos terapéuticos, 100-101 niveles tóxicos, 148 propiedades de, 99 visión general, 98-103 Apatía, 37 Aripripazol, 123, 128, 162 Asenapina, 86 Atomoxetina, 78, 148

Antidepresivos: Índice

175

Atorvastatina, 149 Autorreceptores adrenérgicos 20 21 benzodiazepinas (BZ) 42,73,85 bomba de la vesícula sináptica, 19, 20, 27 Bomba de recaptación de noradrenalina, 19 Bombas de recaptación, 9, 11 Bulimia nerviosa, 49 Bupropión, 50, 76-77 Buspirona, 112,149,160 Cambios de apetito, 38 Cambios de peso, 38 CAMECOL-O-metil-transferasa (COMT), 19, 27 Centros termorreguladores del hipotálamo, 137-139 Cerebro, ver también regiones específicas de actividad cerebral, 39 ECP, 111,120-121,166 EMT, 111,121,166 ENC, 42,73,85,98,111,120,166 Proyecciones dopaminérgicas, 33 Proyecciones noradrenérgicas, 23 Proyecciones serotoninérgicas, 18 Regiones, 35 Ciclo menstrual, 133 Circuitos neuronales, 17 Citalopram, 56-57 Clozapina, 86 Codeína, 148 Comida, contenido en tiramina, 107-108 Complejo enzimatico del citocromo P450 (CYP450) CYP450 1A2, 47, 145, 147 CYP450 2C19, 145 CYP450 2C9, 145 CYP450 2D6, 47,145,146,148 CYP450 3A4, 47, 145, 149 Definición, 166 Córtex orbitofrontal (COF), 38 Córtex prefrontal (CPF), 36, 60-61, 75, 166 Cortex prefrontal dorsolateral (CPFDL), 37, 39, 166 Córtex prefrontal ventromedial (CPFVM), 38, 39, 166 Crisis hipertensiva, 106-107

176

Decarboxilasa (AADC), 14 Depresión, ver también trastorno depresivo mayor (TDM) Depresión unipolar, 5, 113, 123, 128 Distimia, 2-5 Psicótico/delirante 54 Resistente al traamiento, 80-81 Vista general 3-12 Depresión posmenopáusica, 140-142 Depresión postparto, 131 Depresión unipolar, 5, 113, 123, 128 Descongestivos, 106 Desvenlafaxina, 64-65 Desinhibidores, 48,86,87,88,101 Desinhibidores de la dopamina y la noradrenalina (DIDNs), 48, 88, 125, 166 desinhibidores serotonina noradrenalina (DISNs), 83-89, 166, ver también antagonistas alfa 2 Disfución ejecutiva, 37 Disfunción noradrenérgica, 34, 86, 153 disfunción serotoninérgica, 34 Distimia Definición, 3 Ensayos clínicos, 150 Grupo de síntomas, 4, 5 Dolor crónico, 7, 66, 67, 68, 69 Dolor neuropático periférico diabético (DNPD), 66-67 DOPA decarboxilasa (DDC), 19, 27 Dopamina (DA) Agonistas parciales, 42,73,85 Con una trimonoamina, 114-116 Definición, 166 Déficit, 8-9 Disfunción, 36 Interacción 5HT, 31 Interacción 5HT/NE, 32 Neuronas, 19 Proyecciones, 37 Receptores 28 Síntesis/metabolismo, 27 Transportadores, 28, 74, 166 Vías, 33,153

Stahl Ilustrados

Dopamina beta hidroxilasa (DBH),19 Duloxetina, 66-69, 147-148 efectos secundarios, ver fármacos individuales Enzimas, 14, 19 27, ver también complejo enzimatico del citocromo (CYP450). Enzimas limitantes de la velocidad, 14, 19, 27 Eritromicina, 149 Escitalopram, 58-59 Estado de ánimo, gráfico, 2 Estimulación cerebral profunda (ECP), 111, 120-121, 166 Estimulación del nervio vago (ENV), 42, 73, 85, 111, 120, 166 Estimulación magnética transcraneal (ETM), 111, 121, 166 estimulantes, 106 Estradiol (E2), 131, 133, 134, 135 estriado (striatum), 75 Estrógenos En el ciclo menstrual, 134 Fluctuación de niveles, 129, 133, 138, 142 Para la depresión, 140 Receptores, 135 Riesgos para la salud, 137, 140 Síntomas vasomotores y, 138, 139 Terapia hormonal sustitutoria (THS), 131 Eszoplicona, 122 Eutimia, 2 Expresión de afecto, 34, 153-154 Factores de riesgo cardíacos, ver fármacos individuales Factores de riesgo en el embarazo, 132. ver también fármacos individuales Factores de riesgo hepáticos, ver fármacos individuales Factores de riesgo renal, ver fármacos individuales Farmacia de la depresión, 42, 73, 85, 98 Farmacocinética, 143-149 Fármacos: dosificación, interacciones, ver fármacos individualmente. Fármacos hipnóticos, 122 Fatiga, 37

“fibrofog”, 69 Fibromialgia, 63, 66-69 Fluoxetina, 48-49, 148,149 Fluvoxamina 54-55, 147, 149 Formación de las dendrítas espinales, 134 Ganancia de peso. Ver cada fármaco individualmente Genes Expresión, 12, 135 Polimorfismo, 146 Riesgo genético, 40 Hipertermia, 106 Hipocampo (H), 166 Hipomanía, 2, 4,5,150 Hipotalamo (Hy), 23, 35, 36, 137-139, 166 Hombres, depresión y, 130 Hormona tiroidea (T3/T4), 42, 73, 85, 111, 115, 137 Hormonas Estradiol, 131,133,134,135 Estrógeno 129,130-142 Hormona tiroidea, 42, 73, 85, 111, 115, 137 Progesterona, 133 Temperamento hipertímico, 3 Testosterona, 112, 130 Hoz cerebral: Centros neurotransmisores, 33,35 Locus coeruleus, 23,24,86,120. Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) Como tratamiento de segunda línea, 104-110 Control de la comida, 107-108 Crisis hipertensivas, 106-107 Definición, 166 Fármacos a evitar, 106 Interacciones con los IRSs, 105 MAO-A, MAO-B, 14, 19, 27,104-105,110 Selegilina (transdérmica) y, 110 Tiramina y, 107-110 Inhibidores de la proteasa, 149 Inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRDNs),


177

Acción molecular, 74 Atomoxetina, 78-79, 148 Bupropión, 76-77 Como tratamiento de primera línea, 71, 73, 160 Definición, 166 Efectos regionales, 75 Fármacos Radafaxina, 74 Reboxetina, 80-81 inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina (IRSN) acción molecular, 60-61 como tratamiento de primera línea, 41-42, 60-69, 160 definición, 166 fármacos desvenlafaxina, 64-65 duloxetina, 66-67, 147-148 milnacipran, 68-69 venlafaxina, 62-63 para los síntomas vasomotores, 139 Inhibidores de la recaptación triples (IRT), 124 inhibidores selectivos de la recaptación acción molecular, 74 como tratamiento de segunda línea, 78-81 de noradrenalina (IRNs) definición, 166 efectos regionales, 75 inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) acción farmacológica, 47 antagonistas alfa 2 y, 85 como tratamiento de primera línea, 41, 42, 160 definición, 166 descripción, 42-59 potenciación con “fármacos-Z”, 122 fármacos citalopram, 56-57 escitalopram, 58-59 fluoxetina, 48-49, 148, 149 fluvoxamina, 54-55, 147, 149 paroxetina, 52-53, 138, 148 sertralina, 50-51, 54 interacción con IMAOs, 105

178

mecanismos de acción, 42-45 para síntomas vasomotores, 141 Insomnio, 122 Interneuronas gammaamnobutíricas (GABA), 31,32,134 Intestino CYP450 complejo enzimático, 144 Presencia de la MAO A en, 109-110 Ketoconazol, 149 Litio (Li), 111, 113, 114, 137, 166 L-metilfolato, 111,1116-119, 137, 162, 166 Locus coeruleus, 24,86,120 Lovastatina, 149 Manual diagnóstico y estadístico de las enfermedades mentales versión IV (DSMIV), 35 MAOs reversible (IRMAs), 109 Medidor de afecto 34, 153 Menopausia, 129, 140-142 Metabolismo de fármacos, 144 Mianserina, 86 Milnacipram, 68-69,147 Mirtazapina, 83, 85,88-89 Modafinilo, 162 Moduladores de trimonoaminas (MTMs) definición, 166 estrógenos como modulador, 140 hormona tiroidea (T3/T4), 115, 137 litio (Li), 114, 137 L-metilfolato, 116-119, 137, 162 neuromodulación, 120 potenciación, 112 visión general, 111-112 Monoamina, ver también dopamina (DA); neurotransmisores, noradrenalina (NA); serotonina (5HT) Deficiencia, 8-9, 140 Descripción, 8-12 Hipótesis de acción de los antidepresivos 9,11-12 Hipótesis de la depresión, 8-10

Stahl Ilustrados

Receptores, 10-11 Transportadores, 9 Monoterapias En planes de tratamiento, 111 En trastornos afectivos, 154 Potenciación, 80, 111, 160, 162 Primera línea, 42, 73, 85, 123,160 Segunda línea, 73,85, 90-95, 98, 161 Tercera línea, 98 Mujeres, depresión en, 129-142

Perospirona, 86 Pimozida, 149 Polimorfismo genético, 146 Problemas cardíacos, 41 Progesterona, 133 Proyecciones serotoninérgicas, 18 Psicoterapia, 112, 163 Pubertad, 131

Nefazodona, 83, 85, 90, 94-95, 149 Neurokininas humanas, 126-127 Neuromodulación, 120-121 Neuroquininas, 126-127 Neurotransmisión dopaminérgica, 28, 29, 153 Neurotransmisores, 33, 35, 8, 9, 10,166 Niños/adolescentes: uso de fármacos/ interacciones. Ver fármacos individuales. Noradrenalina (NA) Como una trimonoamina, 114-116 Deficiencia, 8-9 Definición, 166 Disfunción, 36 Efectos de, 18 Interacción DA/5HT, 32 Interacción 5HT, 24,25 Neuronas, 19 Proyecciones, 37 Receptores, 20-22 Transportadores, 19,20, 74,166 Vías, 22 No-remitentes, 151 Norquetiapina, 123 Núcleo accumbens, 75 Nuevos tratamientos, 124-128

Radafaxina, 74 Reboxetina, 80-81 Receptores alfa 2, 20-26 Receptores del n-metil-d-aspartato (NMDA), 134 Receptores presinápticos, 20-21, 28-30 receptores somatodendríticos, 16, 21 Remisión, 143, 151 Retraso, 36 riesgo suicida, 38, 132. ver también fármacos individuales Risperidona, 86, 123

Olanzapina, 48, 123 Opiáceos, 106 Oxido nítrico sintetasa (NOS), 47, 166 Paliperidona, 86, 123 Paroxetina, 52-53, 138, 148 Perimenopausia, 136-142

Quetiapina, 86, 123, 128

s-adenosil-metionina (SAMe), 112 saredutant, 127 Sd de déficit de dopamina, 76 sedación, ver fármacos individuales selegilina (transdérmica), 110 Sentimientos, 38 serotonina, (5HT), 14 acelerador, 25 como una trimonoamina, 114, 116 deficiencia, 8-9 definición, 166 disfunción, 36, 38 disfunción serotoninérgica, 34 interacción DA/NA, 32 interacción NA, 24, 25 liberación 5HT1A/DA, 31 liberación 5HT2A/DA, 31 proyecciones serotoninérgicas, 18 receptores, 15, 16, 17 síntesis/metabolismo, 14


179

terminales axónicos (freno 5HT), 24,26 vías, 18 sertralina, 50-51, 54 simvastatina, 149 síndrome serotoninérgico, 105, 106 Síntomas Afecto negativo, 34 Afecto positivo, 34 Expresión de afecto, 153 Ineficiente/disfuncional, 36 Vasomotor, 129, 136-142 síntomas, gráficos, 2-7 Síntomas vasomotores, 129, 136142 Supresores del apetito, 106 tálamo (T), 36, 166 Teofilina, 147 Terapia cognitiva, 161 Terapia electroconvulsiva (TEC), 42, 73, 85, 98, 112, 161 Terapia interpersonal (TIP), 42, 73, 85, 98, 161 testosterona, 112, 130 tetra-hidro-biopterina (BH4), 117 Tioridazina, 49, 148 Tiramina, 107-110 Tirosina (TYR), 19, 27 Tirosin-hidroxilasa (TOH), 19, 27 Transcripción, 135 transportador de serotonina (SERT) bloqueo, 76, 92 definición, 166 inhibición, 43, 56, 59, 62, 64, 94, 119, 120 Transportador de tirosina, 27 Transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), 13, 14, 19, 20, 27, 28 Transportadores de triptófano, 14 Transportadores dopaminérgicos (TDA), 28, 74, 166 Trastorno bipolar, 5,6,48-49, 113, 123 Trastorno de ansiedad generalizada, 122 Trastorno de estrés postraumático, 53 Trastorno depresivo mayor (TDM). Ver también depresión Algoritmos de tratamiento basados en los síntomas, 143, 154-162

180

Comorbilidades de, 7 Fármacos Antipsicóticos atípicos, 123 ATCs, 98-103 Atomoxetina, 78,148 Bupropión, 77 Citalopram, 56-57 Desvenlafaxina, 65 Duloxetina, 66-67 Escitalopram, 59 Fluoxetina, 48-49,149 Fluvoxamina, 149 IMAOs 98, 104-110 Milnacipram, 68-69 Mirtazapina, 89 Nefazodona, 95,149 Paroxetina, 53 Reboxetina, 80-81 Sertralina, 50-51, 54 Trazodona, 83, 85, 90, 92-93 Venlafaxina, 62-63, 148 Genes de riesgo, 40 Intervenciones terapéuticas, 112 Recaída, 152 Remisión 122, 151 Síntomas, 35, 156-159 Trastorno disfórico premenstrual (TDPM), 49, 51, 53 Trastorno obsesivo compulsivo (TOC), 49-55 Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), 7, 78-79 Antipsicóticos atípicos, 48, 86, 123 Basadas en el tratamiento de síntomas, 162 Basadas en la evidencia, 160 Con otras estrategias de potenciación, 85 Con TMM, 111-112 Fármacos Z, 122 Terapias potenciadoras Trastornos de pánico, 49, 51, 53, 81 Trastornos del estado de ánimo, ver también trastorno bipolar; trastorno depresivo mayor (TDM) Arousal y cognición, 18, 23 Coma progresivo, 6 Estado de ánimo, gráfico, 2

Stahl Ilustrados

Identificación, 4 Síntomas asociados al estado de ánimo, 153 trastornos del sueño, 7, 36, 122, 125, 156 Tratamiento combinado, 143 Tratamiento del trastorno de ansiedad Antipsicóticos atípicos, 123 Escitalopram, 59 Paroxetina, 52, 53 Venlafaxina, 63 Tratamientos complementarios: Estimulación cerebral profunda (ECP), 111, 120-121, 166 Estimulación del nervio vago (ENV), 42, 73, 85, 98, 111, 120, 166 Estimulación magnética transcraneal (EMT), 111, 121, 166 Psicoterapia, 112, 163 Terapia cognitiva-conductual (TCC), 42, 73, 85, 98, 161

Terapia interpersonal (TIP), 42, 73, 85, 98, 112, 161 Tratamiento de la depresión resistente, 80-81 Trazodona, 83, 85, 90, 92-93 Triazolam, 149 Trimonoaminas, 114-116 Triptófano (TRY), 14 Triptófano hidroxilasa (TRY-OH), 14 Venlafaxina, 62-63, 148 Vías del dolor, 18, 23 Vitamina D, 112 Zaleplón, 122 “Z-fármacos”, 122 Ziprasidona, 123 Zolpidem, 122 zona frontobasal, 36,166


181

182

Stahl Ilustrados

Stahl ilustrados

Test

Para recibir su certificado de créditos de la EMC por la participación, por favor complete la hoja de respuestas del test (ver página 185) (debe de acertar al menos el 70% para recibir los créditos) y de la evaluación de la actividad que se encuentra en la última página y envíela por correo o fax al (1)-760931-8713. Una vez recibido, su test será corregido y, junto a su certificado (si se obtiene un 70% de aciertos o más), será devuelto a su dirección de correo. Alternativamente, puede contestar los ítems online e imprimir en el momento su certificado en www.neiglobal.com/cme. Se requiere una fianza de 30$ para el test (no aplicable a los miembros de la NEI). Por favor, rodee con un círculo la respuesta correcta en la hoja de respuestas (ver página 185). 1. Tras cuatro tratamientos antidepresivos sucesivos en el transcurso de un año, ¿qué porcentaje de pacientes alcanzarán la remisión? 1. A. 33%

B. 40%

C. 50%

D. 67%

2. ¿Cuál es la diferencia entre la hipótesis monoaminérgica de la depresión y la hipótesis receptorial? 1. A. Los antidepresivos bloquean las bombas 1. A. de recaptación/los antidepresivos 1. A. bloquean los receptores postsinápticos.

C. Las monoaminas aumentan en la neurona C. presinática/Las monoaminas aumentan C. en la neurona postsináptica.

1. 1. 1. 1.

D. La administración de antidepresivos resulta D. en la desinhibición de las monoaminas/ D. La administración de antidepresivos D. resulta en la inhibición de las monoaminas.

B. B. B. B.

Aumentan las monoaminas por el bloqueo de las bombas de recaptación/Aumentan las monoaminas y eso da lugar a una regulación a la baja de los receptores.

3. ¿Cuáles de las siguientes propiedades farmacológicas secundarias pueden presentar los ISRSs? 3. 3. 1. 3. 3.

A. Antagonismo alfa 2 B. Inhibición de la óxido nítrico sintetasa B. (NOS) C. Acciones desinhibidoras sobre C. dopamina y noradrenalina

D. A y B E. B y C F. A y C

4. ¿Qué área del cerebro presenta una disminución de los niveles de transportador de dopamina? 3. A. Estriado 3. B. Prosencéfalo basal

C. Tálamo D. Córtex prefrontal Antidepresivos: Test

183

5. 5. 5. 5.

¿Cuáles de los siguientes neurotransmisores pueden incrementar en el córtex prefrontal los IRSNs? A. Serotonina D. A y C B. Dopamina E. B y C C. Noradrenalina F. A, B y C

6. ¿Cuál es el receptor serotoninérgico postsináptico más afectado por el aumento de la liberación de serotonina debido al bloqueo de heterorreceptores alfa 2 de mirtazapina? 5. A. 5HT1A C. 5HT2C 5. B. 5HT2A D. 5HT3 7. Las personas en tratamiento con inhibidores de la monoamino oxidasa deberían evitar completamente todos los alimentos que contengan tiramina. 5. A. Verdadero B. Falso 8. 5. 5. 5. 5.

¿Cuál de las siguientes aseveraciones es cierta acerca de la depresión y las hormonas reproductivas? A. La depresión esta relacionada con los niveles C. A y B A. de estrógenos a lo largo de la vida en la mujer B. La depresión está relacionada con los niveles D. Ni A ni B B. de testosterona a lo largo de la vida en el hombre

9. ¿Cuál es el mecanismo de acción que es sólo propio de los antagonistas/inhibidores de la recaptación (ASIRs)? 5. A. La serotoninérgica es excitadora en los C. El bloqueo de los receptores 5HT2A 5. A. receptores 5HT1A e inhibidora C. contirbuye a la potenciación inhibitoria 5. A. en los receptores 5HT2A C. de la estimulación de los receptores 5TH1A 5. B. El agonismo 5HT2A no afecta D. La estimulación de los receptores 5HT2A 5. B. al antagonismo 5HT1A D. da lugar a un descenso de 5HT 10. 5. 5. 5. 5.

¿Cuál de las siguientes propiedades famacológicas es cierta para todos los antidepresivos tricíclicos? A. Bloqueo de la recaptación tanto C. Bloqueo de los canales de calcio A. de serotonina como de noradrenalina C. voltaje dependientes B. Agonismo de los receptores alfa 1 D. Antagonismo de receptores colinérgicos B. adrenérgicos D. muscarínicos

11. ¿Qué antipsicótico ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de la depresión unipolar en asociación? 5. A. Olanzapina C. Aripiprazol 5. B. Quetiapina D. Risperidona 12. De acuerdo con el algoritmo de selección de antidepresivos en función de los síntomas, ¿cuál de las siguientes opciones sería la más apropiado para el tratamiento de la apatía en la depresión? 5. A. Fluoxetina + olanzapina C. Bupropión + modafinilo 5. B. Escitalopram + eszopiclona D. Fluoxetina + trazodona

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Stahl Ilustrados

Stahl Ilustrado: Antidepresivos Test y hoja de respuestas de la actividad de evaluación

Por favor complete el test y la hoja de respuestas de la actividad de evaluación en esta página y enviar por correo o fax. De manera alternativa, puede completar estos ítems online e inmediatamente imprimir su certificado a www.neiglobal.com/cme (rodee la respuesta correcta) Hoja de respuesta del test (puntuación del 70% o superior requerida para el certificado CME)

1.

A B C D

8.

A B C D

2.

A B C D

9.

A B C D

3.

A B C D E F

10.

A B C D

4.

A B C D

11.

A B C D

5.

A B C D E F

12.

A B C D

6.

A B C D

7.

A B

Evaluación de la actividad; por favor califique lo siguiente usando la escala de 1 pobre

2 por debajo del promedio

3 promedio

4 por encima del promedio

5 excelente

1. La calidad total del contenido es…

1 2 3 4 5

2. La relevancia de los contenidos para mi necesidad profesional es

1 2 3 4 5

3. El nivel en el que se cumplió el objetivo del aprendizaje de enseñarme a reconocer 1 2 3 4 5 los síntomas y circuitos de la depresión y cómo tratarla en al practica clínica. 4. El nivel en el que se cumplió el objetivo del aprendizaje de enseñarme a entender la farmacología de los antidepresivos.

1 2 3 4 5

5. El nivel en el que se cumplió el objetivo del aprendizaje de enseñarme a describir la farmacodinámica y la farmacocinética de los antidepresivos.

1 2 3 4 5

6. El nivel en el que se cumplió el objetivo del aprendizaje de enseñarme a discutir cómo seleccionar y combinar los tratamientos antidepresivos.

1 2 3 4 5

7. El nivel en el que se cumplió el objetivo del aprendizaje de enseñarme a evaluar y destacar nuevas drogas en el desarrollo del tratamiento de la depresión.

1 2 3 4 5

8. El nivel en el cual esta actividad era objetiva, científicamente equilibrada y libre de sesgo comercial fue.

1 2 3 4 5

9. La calidad general de esta actividad fue

1 2 3 4 5

(continúa en página siguiente) Antidepresivos: Actividad de evaluación

185

Stahl Antidrepesivos Completo

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