BAB I PENDAHULUAN
Efektivitas suatu senyawa obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan farmakokinetiknya, dan farmakokinetik suatu senyawa dari suatu bentuk sediaan
ditentukan
oleh
ketersediaan
hayatinya
(bioavailabilitasnya).
Bioavailibilitas adalah persentase zat aktif dalam suatu produk obat yang tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh setelah pemberian obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin. Bioavailabilitas
suatu
senyawa
obat
dari
sediaannya
ditentukan/dipengaruhi oleh berbagai macam faktor seperti: kualitas dan sifat fisiko-kimia bahan baku zat aktif yang dipakai, jenis dan komposisi bahan pembantu, teknik pembuatan, dll. Dengan demikian, sediaan-sediaan obat yang mengandung
zat
aktif
yang
sama
dalam
bentuk
sediaan
yang
sama
(" pharmaceutical equivalent ") ") tetapi diproduksi oleh pabrik yang berbeda bisa menghasilkan efektivitas klinik yang berbeda. Untuk mengetahui perbandingan kualitas dan mutu dua sediaan obat tersebut perlu dilakukan uji bioekivalensi obat, khususnya yang berupa sediaan padat dan digunakan secara sistemik menjadi penting dilakukan untuk menjamin efektivitas obat yang bersangkutan. Uji ini disyaratkan untuk dilakukan bagi produk obat copy, yaitu produk obat innovator/ pembandingnya. Dua produk obat dinyatakan mempunyai ekuivalensi farmasetik jika mengandung zat berkhasiat dalam jumlah dan bentuk sediaan yang sama. Salah satu sediaan oral yang perlu diujikan bioekivalensi adalah sediaan oral Itrakonazol.. Penelitian ini bertujuan untuk evaluasi ketersediaan hayati sediaan kapsul itrakonazol 100 mg (PT Dexa Medica) yang dibandingkan dengan kapsul produk originnya. Oleh karena itu penulis tertarik untuk membuat makalah tentang studi perbandingan bioavailabilitas antijamur pada dua sediaan Itrakonazol untuk memenuhi tugas t ugas biofarmasetika. 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 1. Mekanisme Ob Obat at dalam Tubuh
Setiap obat yang masuk ke tubuh (kecuali yang diberikan secara intra vena) akan melalui proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. a. Absorpsi Absorpsi A
bsorpsi merupakan proses masuknya obat dari tempat pemberian ke
dalam darah. Bergantung pada cara pemberiannya, tempat pemberian obat (oral, kulit, paru, otot dan lain-lain. A bsorpsi sebagian besar obat secara difusi pasif, maka sebagai barier absorpsi adalah membran sel epitel saluran cerna. Pemberian intravena tidak mengalami absorpsi, maka kadar obat dalam darah diperoleh secara tepat, cepat dan dapat disesuaikan dengan renspon penderita. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorbsi obat pada saluran cerna antara lain a. Bentuk sediaan
2
Terutama berpengaruh terhadap kecepatan absorbsi obat, yang secara tida k langsung dapat mempengaruhi intensitas respon biologis obat. Dalam bentuk sediaan yang berbeda, maka proses absorpsi obat memerlukan waktu yang berbeda-beda dan jumlah ketersediaan hayati kemungkinan juga berlainan. b. Sifat fisika kimia obat Bentuk asam, ester, garam, kompleks atau hidrat dari bahan obat dapat mempengaruhi kekuatan dan proses absorpsi obat. Selain itu bentuk kristal atau polimorfi, kelarutan dalam lemak atau air, dan derajat ionisasi juga mempengaruhi proses absorpsi [2]. A bsorpsi lebih mudah terjadi bila obat dalam bentuk non-ion dan mudah larut dalam lemak c. Faktor biologis Antara
lain adalah pH saluran cerna, sekresi cairan lambung, gerakan
saluran cerna, waktu pengosongan lambung dan waktu transit dalam usus, serta banyaknya pembuluh darah pada tempat absorpsi. b. Distribu istribusi si
Obat dalam darah akan diikat oleh protein plasma dengan berbagai ikatan lemah ( ikatan hidrofobik, van der walls, hidrogen dan ionik ). Obat yang terikat protein plasma akan dibawa oleh protein plasma akan dibawa oleh darah keseluruh tubuh sedangkan obat bebas akan keluar ke jaringan ke tempat kerja obat kemudian ke jaringan yang membutuhkan obat tersebut lalu ke hati (dimana obat mengalami metabolisme menjadi metabolit yang dikeluarkan melalui empedu ata masuk kembali ke darah) dan ke ginjal (dimana obat/metabolitnya di ekskresi ke dalam urin). Pada jaringan obat yang larut air akan tetap berada di luar sel sedangkan obat yang larut lemak akan berdifusi melintasi membran sel dan masuk ke dalam sel tetapi karena perbedaan pH di dalam sel dengan dengan di luar sel maka obat-obat yang bersifat asam lebih banyak diluar sel dan obat-obat basa lebih banyak di dalam sel. Ikatan obat dengan protein plasma merupakan ikatan yang reversibel.
3
Obat + Protein
Obat ±Protein
Maka jika obat bebas telah keluar jaringan, obat yang terikat protein akan menjadi bebas sehingga distribusi berjalan terus sampai habis.
c.
Metab Metabolisme
Metabolisme obat terutama terjadi di hati, tempat metabolisme yang lain seperti paru, dinding usus, ginjal, darah, otak, kulit, dan di lumen kolon (oleh flora usus). Reaksi metabolisme obat terdiri dari reaksi fase I dan reaksi fase II. Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi dan hidrolisis yang menmgubah obatmenjadi lebih polar, dengan akibat menjadi inaktif, lebih aktif atau kurang aktif sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi dengan substrat endogen seperi asam glukuronat, asam sulfat, asam asetat, atau asam amino dan hasilnya menjadi sangat polar polar dengan demikian demikian hampir selalu tidak aktif. Obat dapat dapat mengalami reaksi fase I saja atau reaksi fase II saja atau reaksi I dan diikuti reaksi fase II. Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytochrome P450 (CYP) yang digunakan untuk metabolisme obat. Pada fase II yang terpenting adalah glukuronidasi melalui enzim UDP-glukuroniltransferase yang terutama terjadi dalam mikrosom hati, tetapi juga dijaringan ekstrahepatik (usus halus, ginjal, paru, dan kulit) interaksi dalam metabolisme obat berupa inhibisi atau induksi enzim metabolisme. Inhibisi enzim metabolisme terjadi secara langsung dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadinya toksisitas diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya (kontraindikasinya) jika akibatnya membahayakan. membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama) tetapi dapat juga bersifat nonkompetitif (bukan substat dari enzim).
4
d.
Ekskresi
Organ terpenting untuk ekskresi obat adalah ginjal. Obat diekresikan melalui ginjal dalam bentuk utuh maupun bentuk metabolitnya. Ekskresi dalam bentuk utuh merupakan cara eliminasi obat melalui ginjal. Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 proses yakni proses filtrasi glomerulus, sekresi aktif ditubulus proksimal dan reabsorpsi pasif disepanjang tubulus. 2.
Bioavailab ioavailabilitas dan Bioekivalensi
Bioavailabiltas suatu istilah yang menyatakan jumlah/proporsi ( exetent ) exetent ) obat yang diabsorpsi dan kecepatan ( rate) rate) yang diabsorpsi itu terjadi. Extent biasanya dinyatakan dalam F. Hal ini biasanya diukur dari perkembangan kadar obat (zat aktif) atau metabolit aktifnya dalam darah dan eksresinya dalam urin terhadap waktu. Bioavailabilitas terbagi menjadi 2, yaitu:
y
Bioavailabilitas absolut: bioavaibilitas zat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik dari suatu sediaan obat dibandingkan dengan bioavaibiltas zat aktif tersebut dengan pemberian intra vena.
y
Bioavailabilitas relatif: bioavaibilitas zat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik dari suatu sediaan obat dibandingakan dengan bentuk sediaan lain selain intra vena.
Faktor yang mempengaruhi mempengaruhi bioavailabiltas:
y
Obat: sifat fisiko-kimia zat aktif, for mulasi, dan zat tambahan. Sifat kimia-fisik bahan baku merupakan pertimbangan dalam membuat preparat untukdapat memberikan efek terapeutik optimal. Faktor ini memegang peranan penting dalam kelarutan obat. Beberapa faktor kimiafisik yang berperanan ialah : Crystal solvate, bentuk garam, ukuran partikel (particle size), bentuk kristal.
5
Pengaruh formulasi terhadap bioavailabilitas obat jelas tampak pada beberapa tahap tahap proses yang yang mempengaruhi mempengaruhi kecepatan absorbs obat obat dari sediaan tablet/kapsul yang dapatdigambarkan sbb : sediaan mengalami proses pemecahan(disintegrasi) menjadi granul-granul; ini diikutidengan pelepasan zat aktif dari granul(disaggregasi) dan larut ke dalam cairan usus(dissolusi), untuk kemudian di absorpsi
Zat pengisi, pengikat, pembantu disintegrasi, pelican dan pewarna dapat mempengaruhi kecepatan dissolusi obat. Dengan demikian mempengaruhi bioavailabilitas obat tersebut. y
Subjek: karakteristik subjek (umur, bobot badan), kondisi patologis, posisis dan aktivitas tubuh (pada subjek yang sama).
y
Rute pemberian (oral, iv, dsb)
y
Antraksi
obat/makanan, misalnya grisovulvin sukar larut dalam air.
A pabila
diberikan bersama makanan berlemak jadi mudah larut. Di dalam
tubuh, digunakan surfaktan alami sehingga baik diabsorpsi. Tujuan bioavaibilitas:
y
Pengembangan ilmu
y
Pengembangan produk/formulasi
y
Pengembangan senyawa baru
6
y
Jaminan
mutu produk (quality ( quality control )
a. Ekivalensi f armaseu armase utik
Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama. b. Alternatif lternati f f armaseu armaseutik
Dua produk obat merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk sediaan atau kekuatan. c.
Ekivalensi terapeu terapeutik
Dua produk obat mempunyai ekivalensi terapeutik jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang sebanding. Dengan demikian, ekivalensi/inekivalensi terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji klinik.seharusnya ditunjukkan dengan uji klinik. d. Bioekivalensi
Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.
Jika
bioavailabilitas nya yang tidak memenuhi kriteria b ioekivalen maka kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen Hal-hal yang perlu dipersiapkan dalam uji B A/BE: 1.
Adanya
pemahaman terhadap farmakokinetik obat (absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan eliminasi). 2. Pemilihan metode analisis yang tepat: hal ini diperlukan untuk mengetahui efek samping, efek toksik, dan penanganan terhadap efek-efek tersebut. 3. Stabilitas obat dalam sampel
7
4. Penyusunan percobaan protokol yang tepat: sebelum dilakukan uji, sebaiknya mendapat persetujuan dari BPOM dan dilakukan kajian etik terlebih dahulu. Protokol harus lulus kajian ilmiah. e. Produ roduk k o obat pemb pemband anding (ref ref eren erence produ product)
Produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia berdasarkan penilaian dossier lengkap yang membuktikan efikasi, keamanan dan mutu. Hanya jika produk obat inovator tidak dipasarkan di Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena sudah terlalu lama beredar di pasar, maka dapat digunakan
produk
obat
inovator
dari
primary
market
(Negara
dimana
produsennya menganggap bahwa efikasi, keamanan dan kualitas produknya terdokumentasi paling baik) atau produk yang merupakan market leader yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian efikasi, keamanan dan mutu. Produk obat pembanding yang akan digunakan harus disetujui oleh Badan POM. f.
Produ roduk k o obat ³copy´
Produk obat yang mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternative farmaseutik dengan produk obat inovator/pembandingnya, dapat dipasarkan dengan nama generik atau dengan nama dagang.
3.
Obat Ob at Jamu amur
Infeksi jamur pada manusia dari segi terpeutiknya dapat dibedakan atas infeksi sistemik, dermatofit, dan mukokutan. a. Anti jamu amur untu ntuk in k inf f eksi eksi sistemik, ter terd diri dari y
Amfoterisin
B
Amfoterisin A Aktivitas
dan B merupakan hasil fermentasi streptomyces nodosus.
antijamur amfoterisin B menyerang sel yang sedang tumbuh dan
sel matang.
Antibiotik
ini bersifat fungistatik atau fungisidal tergantung
pada dosis dan sensitivitas jamur yang dipengaruhi. y
Flusitosin Flusitosin merupakan antijamur sintetik yang berasal dari fluorinasi pirimidin. Spektrum antijamur flusitosin agak sempit. Obat ini efektif 8
untuk pengobatan kriptokokosis, kandidiasis, kromomokosis, torulopsis, dan aspergilosis. y
Imidazol dan Triazol Antijamur
golongan imidazol dan triazol mempunyai spektrum yang luas.
Kelompok imidazole terdiri atas ketokonazol, mikonazol, dan klotrimazol, sedangkan kelompok triazol meliputi itrakonazol, flukonazol, dan vorikonazol. K etokonazol etokonazol , merupakan turunan turunan imidazole sintetik dengan struktur mirip
mikonazol dan klotrimazol.
Aktivitas
antijamur ketokonazol aktif sebagai
antijamur baik sistemik maupun nonsistemik., efektif terhadap candida, coccidiodes immitis, cryptococcus neofarmans, H. Capsulatum, B. Dermatitidis, aspergilus dan aporothrix s pp. Itrakonazol,
merupakan
antijamur
sistemik
turunan
triazol
yang
berhubungan erta dengan ketokonazol. Obat ini dapat diberikan secara peroral dan IV. Aktivitas antijamurnya lebih lebar sedangkan efek samping yang
ditimbulkan
lebih
kecil
dibandingkan
dengan
ketokonazol.
Itrakonazol diserap lebih sempurna melalui salurancerna bila diberikan bersama makanan. Itrakonazol seperti golongan azol lainnya uga berinteraksi dengan enzim mikrosom hati tapi tidak sebanyak ketokonazol. ketokonazol. Itrakonazol tersedia dalam kapsul 100 mg, suspensi 10 mg/mL dan larutan IV 10 mg/mL dengan bioavailabilitas yang lebih baik. b. Anti jamu amur untu ntuk in k inf f eksi eksi dermatof ermatof it it dan mukok utan, ter terd diri dari : y
Griseofulvin Griseofulvin
di isolasi dari penicillium griseovulum dierckx.
Aktivitas
anti
jamur griseofulvin in vitro efektif terhadap berbagai jenisjamur dermatofit seperti trichophyton, Epidermophyton dan Microsporum.
Griseofulvin
bersifat fungisidal pada sel muda yang sedang berkembang.
Griseofulvin
memberikan hasil yang baik terhadap penyakit jamur dikulit, rambut, dan kuku yang disebabkan oleh jamur yang sensitif. y
Imidazol dan Triazol
9
Golongan
ini memiliki spektrum yang luas, terdiri dari mikonazol dan
klotrimazol. Mikonazol merupakan turunan imidazol sintetik yang relatif stabil, mempunyai spektrum antijamur yang luas t erhaap jamur dermatofit. Mikonazol menghambat aktivitas jamur Trichophyton, Epidermophyn, candida. Mikonazol in vitro efektif terhadap beberapa kuman gram positif. Klotrimazol merupakan turunan triazol, dan mempunyai efek antijamur antibakteri dengan mekanisme kerja mirip mikonazol dan secara topikal digunakan untuk pengobatan pengobatan tinea pedis juga untuk untuk infeksi kulit vulvovaginitis yang disebabkan oleh C. y
dan
Albicans.
Tolnaftat dan Tolsiklat Tolnaftat adalah suatu tiokarbamat yang efektif untuk pengobatan sebagian besar dermatofitosis tapi tidak efektif terhadap kandida. Tolsiklat adalah antijamur topikal yang diturunkan dari tiokarbamat. Namun karena spektrumnya sempit antijamur ini tidak banyak digunakan lagi
y
Nistatin Nistatin dihasilkan oleh streptomyces noursei. Nistatin menghambat pertumbuhan berbagai jamur dan ragi tetapi tidak aktif terhadap bakteri, protozoa dan virus.
4..
Bent Bentu uk S k Sediaan Oral
a. Obat Cair (liquid)
y
Solutio: Larutan dari sebuah zat dalam suatu cairan / pelarut, dimana zat pelarutnya adalah air, bila bukan air maka harus dijelaskan dalam namanya, misalnya minyak kamfer, nitrogliserin dalam spiritus
y
Mixtura: Larutan yang didalamnya terdapat lebih dari satu macam zat, yang dapat berupa campuran dari cairan dengan zat padat, cairan dengan cairan, cairan dengan extrak kental
10
Suspensi:
y
Sediaan cairan yang mengandung partikel padat tidak larut yang terdispersi dalam fase cair (cairan pembawa), zat yang terdispersi harus halus dan tidak boleh cepat mengendap dan dapat mengandung zat tambahan untuk menjamin stabilitas suspensi serta tidak boleh terlalu kental agar sediaan mudah dikocok dan dituang Sirup:
y
Larutan oral yang mengandung sukrosa atau gula lain kadar tinggi. Elixir:
y
Larutan oral yang mengandung etanol sebagai kosolven. Emulsi
y
Adalah
dua fase cairan dalam sistim dispersi (tetesan) dimana fase cairan yang
satu terdispersi sangat halus dalam merata dalam fase cairan lainnya dan umumnya umumnya dimantapkan oleh zat pengemulsi (Emulgator). Emulsi O/W: Emulsi minyak dalam air, dimana minyak yang merupakan fase terdispersi dan larutan air merupakan fase pendispersi / pembawa (emulsi ini dapat
dicernakan
dengan
air).
Emulgatornya
larut
dalam
air.
Contoh : susu (emulgatornya putih telur) Scott Emultion Emulsi W/O: Emulsi air dalam minyak, dimana air atau larutan air yang merupakan fase terdispersi dan minyak atau bahan seperti minyak merupakan pembawa atau pendispersi (Emulsi ini dapat diencerkan dengan minyak). Emulgatornya
larut
dalam
minyak.
contoh : Mentega, Ianolin b. Obat Padat (Solid)
y
Pulvis dan pulveres adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang dihaluskan dan digunakan untuk pemakaian oral ataul luar. isi serbuk terdiri dari: 1. Obat (tunggal / ca mpuran) 11
2. Konstituen / vehiculum : Untuk serbuk oral à Saccharum Lactis, untuk serbuk tabur à Talcum venetum, Bolus y
Alba, Amylum.
Tablet Kunyah Untuk dikunyah dan memberikan residu dengan rasa enak dalam rongga mulut, mudah ditelan dan tidak meninggalkan rasa pahit atau tidak enak, serta biasanya untuk anak ± anak (terutama untuk multivitamin, antasisda antibiotik tertentu)
y
Tablet Buih / Efervesen Selain mengandung zat aktif, juga mengandung campuran asam dan natrium bicarbonat, yang jika dilarutkan dalam air akan menghasilkan CO2, maka tablet harus disimpan dalam wadah tertutup rapat atau pada kemasan tahan lembab.
y
Tablet Hisap / Lozengens Padat yang mengandung satu atau lebih bahan obat, umumnya dengan bahan dasar beraroma dan manis yang membuat tablet melarut atau hancur perlahan dalam mulut.
y
Tablet bersalut Disalut
dengan
bahan
penyalut
untuk
maksud
tertentu.
Tujuannya: y
Menutupi rasa tidak enak (mis. Kina)/ bau yang tidak enak (mis. Vitazym)
y
Membuat penampilan lebih baik menarik dan biasanya diberi warna bagus dan mengkilap
y
Melindungi obat / zat aktif terhadap pengaruh udara, kelembapan dan cahaya (mis. Obat ± obat yang hygroskopis dan mudah teroksidasi) 12
y
y
Mengatur tempat pelepasan obat dalam saluran cerna.
Tablet bersalut gula / dragee. Disalut dengan lapisan terdiri dari campuran gula dan bahan lain yang cocok, dengan atau tanpa menambah zat warna.
y
Tablet bersalut selaput / film Coated Tablet. Disalut dengan lapisan selofan, metilselulosa, povidon atau bahan lain yang cocok
y
Tablet bersalut kempa / salut kering. Disalut dengan massa granula terdiri dari Laktosa, Calsium Fosfat atau bahan lain yang cocok à untuk mempercepat lepasnya satu obat dan obat lain
y
Tablet bersalut enteric / Enteric coated. Disalut sedemikian rupa sehingga obat tidak hancur dalam lambung tapi hancur dalam usus halus, yang disebut juga Delayed
Action.
Bahan penyalutnya adalah bahan yang tahan terhadap
pengaruh asam lambung yaitu Sehellak, keratin dan salol. Tablet ini dibuat untuk obat ± obat yang dapat mengiritasi lambung dan obat ±obat yang dapat rusak bila kena asam lambung (contoh : Voltaren y
Aropas)
Capsulae / capsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut, dimana didalamnya dapat diisi dengan obat serbuk, butiran atau granul, cair, semi padat.
5.
Optimasi Optimasi K etersed etersediaan Hayati
Optimasi ketersediaan hayati sediaan oral dapat dilakukan pada saat preformulasi, dan melakukan formulasi dengan menggunakan teknologi yang lebih baik, sehingga sistem penghantaran obat akan lebih baik. Pemakaian tekhnologi dan formulasi yang baik akan menentukan:
y
Bentuk sediaan; menentukan pre disposisi obat dalam tubuh
y
Pelepasan zat aktif a ktif yang diharapkan sempurna
y
A bsorpsi;
bentuk yang diharapkan ialah bentuk aktif, terlarut dan tidak
terion. y
Bioavailabilitas tinggi
13
Sediaan oral memiliki dua bentuk, yaitu bentuk padat dan bentuk cair. Bentuk padat ada tiga bentuk sediaan oral padat, yaitu serbuk, kapsul dan tablet. Serbuk harus dibasahi oleh cairan di saluran cerna agar dapat terlarut. Kualitas suatu serbuk halus obat obat ditentukan ditentukan oleh; energi energi
penggabungan,
porositas, karakter hidrofil/hidrofob, bentuk dan keadaan porositas partikel. 1. Kapsul Pembukaan kapsul gelatin.
Gelatin
melarut, cangkang dimasuki cairan,
lalu rusak dan lepas menjadi dua bagian dalam waktu 3-5 menit, isi kapsul terlepas dan memasuki media sebelum cangkang terlarut sempuran, cairan lambung merembes ke dalam isi kapsul. Pembukaan kapsul dipengaruhi oleh ukuran kapsul, pH lambung, suhu, interaksi gelatin dan isi kapsul, waktu dan kondisi penyimpanan sediaan. Pembasahan dan penyebaran serbuk akan mempengaruhi proses melarutnya zat aktif. Peningkatan proses pembasahan dengan cara penambahan surfaktan. 1. Tablet Predisposisi zat aktif: penghancuran tablet dengan bantuan pemberian dengan cairan, pelepasan zat aktif, pelarutan; ukuran partikel, laju pelarutan, penyerapan. Optimasi ketersediaan hayati dengan cara meningkatkan tekhnologi dan formulasi. y
Teknologi
y
Pertimbangan gaya kempa dan porositas masa tablet
y
Jenis
y
Metode pembuatan; kempa langsung atau granulasi basah dan granulasi
mesin pengempa
kering y
Formulasi
y
Pemilihan eksepien; pengisi, penghancur, pelican, lubrikan (mencakup konsentrasi, criteria pemilihan dan cara penambahan) 14
y
Cara pemberian dan pelepasan secara in vivo.
2. Bentuk cair Dibagi dua, yaitu system larutan (zat aktif terlarut) dan system dispersi (zat
aktif
terdispersi).
System
Larutan
(zat
aktif
terlarut)
- Jika kelarutan zat tinggi terhadap pelarutnya, maka zat akan terlarut sempurna - Jika kelarutan zat rendah terhadap pelarutnya, maka zat harus ditingkatkan kelarutanya. Peningkatan kelarutan (optimasi ketersediaan hayati) dapat dilakukan dengan berbagai cara, anatra la in: y
Mengubah konstanta dielektrik pembawa melalui penggunaan pelarut campuran.
y
Zat aktif yang sangat larut dalam lemak dilarutkan dalam pembawa yang mudah terdispersi dalam air dan tipe minyak esterifikasi
y
Modifikasi
zat
aktif
sehingga
lebih
larut
air,
melalui
cara:
Pembentukan garam (garam HCl atau garam asam organic; sitrat, oksalat, askorbat, dll). Interaksi dengan zat lain (kafein-Na. benzoate, Riboflavinkafein). Penambahan surfaktan dalam larutan.
15
BAB III PEM PEMBAHASAN I.
Itrakonazol Itrakonazol,
merupakan antijamur sistemik turunan triazol yang
berhubungan erat dengan ketokonazol. Obat ini dapat diberikan secara peroral. Aktivitas
antijamurnya lebih lebar sedangkan efek samping yang ditimbulkan
lebih kecil dibandingkan dengan ketokonazol. Itrakonazol diserap lebih sempurna melalui saluran cerna bila diberikan bersama makanan. Itrakonazol seperti golongan azol lainnya juga berinteraksi dengan enzim mikrosom hati tapi tidak sebanyak ketokonazol. Itrakonazol tersedia dalam kapsul 100 mg, suspensi 10 mg/mL dan larutan IV 10 mg/mL dengan bioavailabilitas yang lebih baik. A.
Farmakologi y
Absor Absorb bsi
Itrakonazol tersedia dalam sediaan oral dan merupakan basa lemah yang membutuhkan lingkungan asam untuk solubilisasi dan absorpsi yang optimal (penggunaan penyekat reseptor histamin H2 menurunkan absorpsi). Itrakonazol diserap maksimal bila diberikan bersama makanan. Variabilitas makanan meningkatkan absorpsi dan ketersediaan-hayati itrakonazol 2 sampai 3 kali bila bersama makanan dibandingkan dengan perut kosong. Kadar puncak dalam darah tercapai dalam 1,5 ± 4 jam setelah pemberian obat. Variasi ambang plasma puncak setelah dosis tunggal 200 mg itrakonazol lebih kurang 0,3-3,0 g/ ml dengan kadar plasma puncak itrakonazol 3-5 x lebih besar setelah 7-14 hari terapi dibandingkan
dengan
setelah
pemakaian
dosis
tunggal.
Untuk
mempersingkat waktu mencapai keadaan setimbang pada infeksi serius dianjurkan dosis 200 mg 3 dd itrakonazol; absorpsinya tidak berubah oleh adanya makanan atau keasaman lambung. Kadar plasma puncak hampir sama dengan dosis dicapai dalam 2-4 jam setelah pemakaian oral serta 22,5 kali lebih besar pada keadaan setimbang (yang dicapai dalam 6-10 hari setelah terapi dimulai) dibandingkan setelah dosis tunggal.
16
y
Distribu istribusi si
Itrakonazol ini didistribusikan ke berbagai bagian tubuh, 95 % obat terikat dengan kuat pada protein plasma tetapi obat yang bebas terdistribusi baik ke semua jaringan tubuh. Kadar lipofilisitasnya kadar itrakonazol, dalam urine dan cairan serebrospinal lebih kecil dan 1,0 g/ml dan kadar itrakonazol dalam tulang, hati, eksudat radang, sputum dan jaringan adiposa serta keratin mencapai 5g/ml pada pemakaian 200-400 mg sehari. y
Eliminasi
Itraconazole pada jaringan lebih lambat dari pada di dalam plasma. Masa paruh eiminasinya 20 jam pada pemberian tunggal dan memanjang selama 30 jam pada pemberian ulang. Efek klinik dan mikologik yang optimun tercapai setelah 2-4 minggu pengobatan dihentikan. y
Metab Metabolisme dan Ekskresi
Itrakonazol dimetabolisme dalam hati dan dikeluarkan hampir seluruhnya dalam empedu dan urine. Dari lebih 30 metabolit itrakonazol yang diketahui, hanya hidroksiitrakonazol yang memiliki aktivitas antijamur dan dikeluarkan lebih cepat dan pada itrakonazol sendiri meskipun kadar plasma metabolit ini pada keadaan setimbang hampir dua kali lipat dari senyawa induknya. Oleh karena itu kadar plasma itrakonazol yang diukur dengan cara spesifik seperti HPLC jauh l ebih rendah dibandingkan dengan cara biologis. Waktu paruh terminal itrakonazol pada keadaan setimbang 7-10 jam dan 24-42 jam serta akan meningkat dengan naiknya dosis dari 100 menjadi 400 mg sehari yang menunjukkan bahwa jalur metabolisme dalam hati sudah jenuh dalam rentang dosis terapi. Karena hanya sedikit itrakonazol dikeluarkan dalam urine, maka diperlukan penyesuaian dosis pada gagal ginjal. y
Indikasi
y
Kandidosis
vulvovagina,
pencegahan
berulangnya
kandidosis
vulvovagina, kandidosis oral, Tinea cruris (kurap lipat paha) atau Tinea corporis (kurap pada badan), Tinea pedis (kutu air) atau Tinea manum
17
(seperti kutu air tapi pada tangan), Tinea capitis (kurap kulit kepala), onikomikosis (penyakit kuku yang disebabkan oleh jamur), Pityriasis versicolor (panu), keratitis fungal (radang selaput bening mata/kornea yang disebabkan oleh jamur), mikosis sistemik/dala sistemik/dalam m y
Dosis
- Kandidosis vulvovagina : 2 x 100 mg/hari selama 1 hari atau 1 x 200 mg/hari selama 3 hari - Kandidiasis oral : 1 x 100 mg/hari selama 15 hari - Tinea cruris/Tinea corporis : 1 x 100 mg/hari selama 15 hari - Onikomikosis : 1 x 100 mg/hari selama 3 ± 6 bulan - Keratitis fungal : 1 x 200 mg/hari selama 3 minggu y
K ontraind ontraindikasi
- Penderita yang hipersensiti terhadap itrakonazol dan triazol yang lain - Kehamilan dan wanita dalam masa subur yang tidak menggunakan kontrasepsi harus disertai dengan pencegahan kehamilan yang pemberiannya dilanjutkan selama 1 siklu haid setelah terapi dihentikan. y
Ef ek samping ek samping
Mual, nyeri abdomen, sakit kepala, pusing, dyspepsia, ruam kulit, hipokalemia. y
Interaksi obat
Pemberian itracnazol bersamaan dengan : - Rifampisin, fenitoin, dan fenobarbital dapat mengakibatkan turunnya kadar itraconazol dalam darah - Pemberian bersama terfenadin dapat menaikkan kadar terfenadin dalam plasma dan dapat menyebabkan efek samping serius terhadap kardiovaskuler kardiovaskuler seperti takikardi ventrikuler dan kematian.
18
- Itraconazole juga dapat berinteraksi dengan warfarin dan digoxin - Pemberian dengan antasid, adsorben atau histamin H2-antagonis dapat menurunkan absorbsi itraconazole. II.
Pem Pemb bahasan Jurnal Jurnal ³ St S tudi udi Perb erband andingan Bioavailab ioavailabilitas Anti jam jamu ur pad pada Dua Dua Sediaan Itrakonazol´
Bioavailabilitas merupakan kecepatan dan jumlah zat aktif yang terkandung dalam suatu sediaan untuk lepas mencapai sirkulasi. Berdasarkan definisi tersebut maka dengan mengetahui bioavaibilitas suatu obat dapat diketahui bagaimana daya terapeutik, aktivitas klinik serta aktivitas toksik suatu obat. Munculnya berbagai macam merek obat yang mempunyai zat aktif sama, sediaan sama dan dosis sama diperlukan uji B A-BE untuk menentukan dan membandingan kualitas atau mutu suatu obat. Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding seba nding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.
Jika
bioavailabilitas nya yang tidak memenuhi
kriteria bioekivalen maka kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen. Pada penelitian studi perbandingan bioavailabilitas antijamur pada dua sediaan Intrakonazol ini bertujuan untuk mengevaluasi ketersediaan hayati sediaan kapsul itrakonazol 100 mg (Dexa Medica) yang dibandingkan dengan kapsul produk originatornya. Parameter-parameter yang digunakan untuk menentukan uji BA-BE ketersediaan hayati itrakonazol meliputi: kadar puncak itrakonazol dalam serum (C max), waktu untuk mencapai kadar puncak (t max), luas daerah kurva kadar itrakonazol dalam serum terhadap waktu ( AUC), mean residence time (MNC), waktu paruh eliminasi (t12), volume distribusi dalam keadaan tunak dan bersihan total (Cl) Itrakonazol. Penelitian ini dilakukan kepada 12 sukarelawan wanita dan pria berusia 18-55 tahun berat badan badan normal dan dan dalam kondisi kondisi sehat. Sebelum melakukan penelitian ini tentunya sukarelawan melakukan pemeriksaan klinik berupa tes urin, kimia darah dan hematologi. Dari semua hasil pemeriksaan disimpulkan 19
bahwa semua sukarelawan yang ikut dalam keadaan sehat (tidak meunjukkan adanya kelainan atau masih dalam batas normal). Hal ini sesuai dengan persyaratan sukarelawan menurut Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia Nomor : Hk.00.05.3.1818 Tentang Pedoman Uji Bioekivalensi. Di pilih sukarelawan yang sehat juga agar mengurangi variasi antar subjek terhadap kapsul Itrakonazol. Pemberian tunggal kapsul Itrakonazol 100 mg dan kapsul originnya menunjukkan kadar Itrakonazol dalam serum terhadap waktu relatif sama, kecepatan absorbsi itrakonazol kedua produk juga relatif sama yaitu fase absorbsi sekitar 3 jam sesudah pemberian obat. Kurva kadar itraconazol dalam serum terhadap waktu setelah pemberian secara oral kapsul itraconazol dan produk origonator dosis tunggal 100 mg juga menunjukkan profil kurva yang relatif sama pada setiap subyek. Kadar itraconazol dalam serum terhadap waktu serta nilai farmakokinetik obat tersebut dapat diketahui bahwa itraconazol memiliki kadar puncak itraconazol rata-rata (Cmaks) dalam serum 242,56 ng.jam/ml dan t maks rata-rata 4,17 jam setelah pemberian obat.
Jika
dibandingkan dengan produk
origonatornya yang memilki C maks rata-rata 262,34 ng.jam/ml dan t maks ratarata 3,83 jam, ternyata menunjukkan perbedaan statistik tidak bermakna. Harga AUC 0-inf
rata-rata itraconazole adalah 8161,25 ng.jam/ml dengan nilai
AUC0-inf
berkisar antara 5235,90 -15521,52 ng.jam/ml jika dibandingkan dengan harga AUC0-inf rata-rata
nilai
AUC0-inf
produk inogatornya yaitu sebesar 8135,36 ng.jam/ml dengan
berkisar
antara
4951,32-7534,68
ng.jam/ml
dan
ternyata
menunjukkan perbedaan statistik tidak bermakna. Nilai-nilai parameyter farmakokinetika itraconazol (MRT, t 1/2, Vdss, dan Cl ) baik untuk kapsul itraconazol dan produk origonatornya keduanya menunjukkan hasil yang secara statistik berbeda tidak bermakna (p>0,05). Hal ini disimpulkan bahwa harga parameter-parameter parameter-parameter far makokinetik makokinetik tersebut t ersebut adalah sama.
20
BAB IV KESIM KESIMPULAN
1. Berdasarkan hasil uji statistik terhadap harga
AUC0-inf, c Cmaks,
t maks, MNC,
Vd, Cl, t 1/2 sediaan kapsul itrakonazol (PT Dexa Medika) dengan sediaan originnya menunjukkan perbedaan yang tidak bermakna (p>0,05) sehingga dapat dinyatakan bahwa kedua produk t ersebut adalah bioekuivalen. 2. Dua produk obat disebut bioekuivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan . 3. Uji bioavailabilitas-bioekuivalen (B A-BE) digunakan untuk menetukan kualitas dan mutu suatu produk copy produk copy dengan produk originnya.
21
DAFTAR PUSTAKA Ansel
, Howard. 1989. P engantar engantar Bentuk Sediaan Farmasi. Farmasi . Jakarta : UI ± Press
Ardiariniaa,
ari., 2006.,
erbandingan P erbandingan
Bioavailabilitas ( Bioekivalensi ) Obat
Cimetidine Dalam Sediaan Generik Dan Karya
Tulis
Ilmiah.
Fakultas
aten P aten
Kedokteran
Secara In Vitro., Vitro., Universitas
Artikel
Diponegoro.
Semarang Cerimin Dunia Kedokteran, Max engembangan P engembangan
Farmasi Badan
Joseph
Herman.
enelitian P enelitian
usat P enelitian enelitian P usat
dan
dan P engembangan engembangan Kesehatan
Departemen Kesehatan RI, Jakarta. FKUI, 2007, Farmako Far makologi logi dan T erapi, Jakarta : Gaya Baru. Mufti, N.H. 1976. Bioavailability 1976. Bioavailability Obat P ada ada P emakaian emakaian P er er Oral . Cermin Dunia Kedokteran7: 35-37. Ringoringo, Ringoringo, Victor S, 1985. Bioavailabilitas. Cermin Dunia Kedokteran: 49-52. Shargel, Leon. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Terapan. 2005. Surabaya: Airlngga
University Press
Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia Nomor : Hk.00.05.3.1818 Tentang Pedoman Uji Bioekivalensi. http://www.scribd.com/doc/43948937/Bioavailabilitas-Obat- P adaada- P emakaianemakaianer-Oral P er-Oral
22
