DISTROFI MUSKULAR DUCHENNE A. Definisi Distrofi muskular Duchenne adalah suatu penyakit otot herediter yang disebabkan oleh mutasi genetik pada gen dystropin yang diturunkan secara xlinked resesif mengakibatkan kemerosotan dan hilangnya kekuatan otot secara progresif.1 Duchenne muscular dystrophy, salah satu bentuk muscular dystrophy terbanyak, adalah suatu penyakit herediter karena tidak adanya atau berkurangnya struktur protein yang disebut dystrophin.
3
Erb, pada tahun 1884 untuk pertama kali memakai istilah dystrophia muscularis progressiva. Pada tahun 1855, Duchenne memberikan deskripsi lebih lengkap mengenai atrofi muskular progresif pada anak-anak. Becker, mendeskripsikan penyakit muscular dystrophy yang dapat diturunkan secara autosomal resesif, autosomal dominant atau X-linked resesif. Hoffman et al menjelaskan bahwa kelainan protein distrofin merupakan penyebab utama DMD dan Becker Muscular Dystrophy (BMD). 2
B. Epidemiologi Insiden distrofi muskular Duchenne hampir 1 kasus dari 3300 kelahiran hidup bayi laki-laki. Bentuk paling sering dari penyakit ini adalah x-linked resesif (ibu carrier), 70% dari kasus pria dengan kelainan ini mewarisi mutasinya dari ibu yang membawa satu salinan gen DMD tetapi hampir 30% kasus terjadi mutasi spontan. Oleh karena itu hampir sepertiga la ki-laki dengan distropfi muskular Duchenne tidak memiliki riwayat keluarga dengan distrofi muskular. Pasien distrofi muskular Duchenne yang tidak memiliki riwayat keluarga mungkin merupakan hasil germinal mosaicism pada kromosom X (suatu mutasi yang muncul sebelum kelahiran ibu), dimana ibu adalah carrier, tetapi tidak ada anggota keluarga lain yang terkena distrofi muskular Duchenne. Kemungkinan lain adalah ibu atau ayah memiliki gonadal mosaicism, suatu mutasi baru pada sel-sel bibit maternal atau paternal. Distrofi
1
muskular Duchenne merupakan bentuk yang paling banyak dan paling dikenal diantara distrofi muskular, dimana gejala dapat terlihat pada usia 3-5 tahun atau sebelum usia 12 tahun. 1 C. Etiologi Pada distropi muskular Duchenne terjadi mutasi pada gen dystropin pada kromosom X berupa delesi, duplikasi dan mutasi titik (point mutations), sehingga tidak dihasilkannya protein dystropin atau terjadi defisiensi dan kelainan struktur dystropin. Kira-kira 60% pasien distrofi muskular Duchenne terjadi mutasi secara delesi dan 40% merupakan akibat mutasi-mutasi kecil dan penduplikasian.1
D. Patogenesis Gen untuk distrofi muskular Duchenne terletak pada lengan pendek ( Xp) kromosom X tepatnya pada Xp21, meliputi 86 exon yang membuat hanya 0,6% dari seluruh gen tersebut, sisanya terdiri dari intron. Gen ini 10 kali lebih besar dari tiap-tiap gen lain yang dikarakterkan saat ini dan terdiri dari 2 juta pasangan dasar, produknya dinamakan dystropin. 1 Dystropin merupakan protein dengan jumlah sedikit yang membentuk 0,002% dari total protein otot. Dystropin adalah protein sitoskeletal dengan globular amino seperti tangkai terpusat dan globular carboxy. Dystropin terletak pada permukaan dalam sarcolemma, berkumpul sebagai homotetramer yang dihubungkan dengan aktin pada amino terminus dan dengan glikoprotein pada carboxy terminus. Dystropin berperan dalam memberikan kekuatan otot dan kestabilan membran otot. 1 Mutasi gen yang terjadi pada distrofi muskular Duchenne adalah delesi dan duplikasi. Fenotip distrofi mulekular Duchenne tidak selalu berhubungan dengan ukuran delesi pada gen dystropin, tetapi sangat berpengaruh pada sintesis dystropin. Delesi merusak codon triplet sehingga merubah konsep pembacaan, terjadi penghentian prematur codon dan sintesis dystropin terhenti dan mengalami degradasi, menghasilkan molekul protein kecil, terpotong tanpa carboxy terminal. 1
2
Dystropin merupakan bagian dari kompleks protein sarkolemma dan gliko-protein. Kompleks dystropinglikoprotein dapat menghasilkan stabilitas sarkolemma, dimana kompleks ini dikenal sebagai dystropin-associated protein (DAP) dan protein-associated glycoprotein (DAG). Bagian yang terpenting lainnya pada kompleks ini adalah dystroglycan, suatu glikoprotein yang berikatan dengan matriks ekstraseluler merosin. Jika terjadi defisiensi salah satu bagian kompleks tersebut akan menyebabkan terjadinya abnormalitas pada komponen lainnya. Kehilangan dystropin bersifat paralel dengan kehilangan DAP dan penghancuran kompleks dystroglycan. Perubahan ini menyebabkan sarkolemma menjadi lemah dan dan mudah hancur saat otot berkontraksi.
Kehilangan
dystropin
juga
menyebabkan
kehilangan
dystroglycan dan sarcoglycan, sehingga membuat sarcolemma semakin rapuh. Proses ini berlangsung secara terus menerus sepanjang hidup penderita. Selain itu, akibat kerapuhan membran otot memungkinkan kebocoran komponen sitoplasmik seperti creatine kinase dan peningkatan masuknya Ca2+ yang mengawali sejumlah aspek patologis dari peristiwa yang menyebabkan nekrosis dan fibrosis otot. Kekurangan dystropin juga mengakibatkan gangguan pada transmisi tekanan normal dan tekanan lebih besar ditempatkan pada miofibrillar dan protein membran yang menyebabkan kerusakan otot selama kontraksi. 1 Duchenne muscular dystrophy (DMD) disebabkan oleh mutasi pada gen DMD, yang mengkodekan distrofin, Protein yang dibutuhkan untuk stabilitas sarcolemma. Kebanyakan perempuan Pembawa mutasi DMD bersifat asimtomatik, namun 3-8% dari perempuan Pembawa mengembangkan gejala mulai dari gejala mirip DMD hingga Perkembangan ke distrofi otot Becker yang sangat ringan karena inaktivasi kromosom X yang miring Dalam perkembangan awal.6
E.
Manifestasi Klinis Kelainan ini muncul pada masa bayi dengan nekrosis serat otot dan enzim creatine kinase tinggi, tapi secara klinis baru terlihat ketika anak berusia
3
3 tahun atau lebih. Anak mulai bisa berjalan lebih lambat dibanding anak normal lainnya dan lebih sering jatuh. Gaya berjalan yang tidak normal sering terlihat pada usia 3-4 tahun. 1 Otot-otot pelvis dipengaruhi lebih awal dibanding otot bahu. Karena kelemahan otot gluteus medius sebagai penyerap tekanan, ketika berjalan cendrung gemetar saat berjalan yang menimbulkan gaya berjalan tertatihtatih (waddling gait). Untuk menjaga keseimbangan tubuh timbul lordosis. Usia prasekolah, anak mengalami kesulitan bangkit dari lantai dengan posisi kaki terkunci, posisi bokong diikuti penekanan lantai dengan tangan, berdiri dengan menyangga lengan pada paha anterior (maneuver Gower). Manuver ini timbul karena kelemahan otot paha terutama gluteus maximus. Anak kesulitan naik tangga dimana menggunakan tangan saat menapaki anak tangga. Anak cendrung berjalan dengan jari kaki (jinjit) disebabkan kontraktur otot gastrocnemius dan menimbulkan rasa nyeri pada otot tersebut. Muncul pseudohipertropi otot gasrocne-mius disebabkan oleh infiltrasi lemak dan proliferasi kolagen. 1
4
Refleks tendon menurun dan dapat hilang karena hilangnya serat-serat otot, refleks patella cenderung menurun diawal penyakit sedangkan refleks Achiles biasanya masih dapat muncul dalam beberapa tahun. Kiphoskoliosis bisa berkembang setelah anak tidak bisa berjalan. Dengan mempertahankan postur tegak dengan penopang kaki bisa membantu mencegah skoliosis. 1 Kelemahan intelektual terjadi pada penderita distropi muskular Duchenne, kemampuan yang lebih terganggu adalah kemampuan verbal dan ini tidak bersifat progresif. Ratarata IQ sekitar 83 dan 20-30% mempunyai IQ < 70%.1 Pernapasan dapat terganggu karena kelemahan otot interkostalis, otot diafra-gma dan skoliosis berat. Kelemahan otot mempengaruhi semua aspek dari fungsi paru termasuk mucociliary clearance, pertukaran gas, kontrol pernapasan. Kardio-miopati dapat terjadi berupa pembesaran jantung, takikardi persisten dan gagal jantung terjadi pada 50% - 80% penderita. 1 Gambaran klinis tipe Duchenne muscular dystrophy didapat sejak lahir, kelainannya muncul sejak usia 3 – 5 tahun (jarang pada bayi), ditandai dengan kesulitan bermain dengan teman sebaya, seperti bermain, naik tangga dan melompat. Pada umur 5 tahun kelemahan otot jelas pada pemeriksaan. Ketika bangkit dari lantai, penderita menggunakan tangannya untuk mengangkat tubuhnya (Gowers’ maneuver). Kontraktur jaringan pengikat tumit dan iliotibial terjadi pada umur 6 tahun, sehingga berjalan menggunakan jari kaki dan dihubungkan dengan posturnya yang lordotik. Kehilangan kekuatan otot berlangsung progresif, dengan predileksi otot tungkai dan otot fleksor leher; kelemahan tungkai lebih berat daripada lengan. Antara umur 8 - 10 tahun penderita membutuhkan penopang untuk berjalan; kontraktur sendi terjadi dan fleksi pinggul terbatas; ekstensi lutut, siku dan pergelangan tangan lebih sulit dengan duduk yang lama. Pada umur 12 tahun, sebagian besar penderita memerlukan kursi roda. Kontraktur menetap, skoliosis progresif dan menyebabkan nyeri. Deformitas dada dengan skoliosis berhubungan dengan fungsi paru yang makin berkurang karena kelemahan otot. Pada umur 16 - 18 tahun, keadaan makin berat, kadang-kadang menderita infeksi paru yang fatal.
5
Kematian sering terjadi pada usia 20-an, tersering dicetuskan oleh infeksi paru akibat kelemahan otot respirasi dan akibat aspirasi makanan. Penyebab kematian karena jantung jarang terjadi kecuali didapatkan kardiomiopati akibat perubahan degeneratif sel-sel miokard sehingga menyebabkan gagal jantung.3
F.
Diagnosis Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang. Adapun pemeriksaan penunjang untuk distrofi muskular Duchenne antara lain: 1.
Pemeriksaan Laboratorium Kadar creatine kinase serum adalah yang paling bernilai dan umum digunakan untuk mendiagnosis distropinopati Duchenne. Kadar creatine kinase serum berkisar 10-20 kali normal atau lebih (normal : <160 IU/L). 1 Kadar ini makin menurun karena inaktivitas dan hilangnya massa otot. 3 Permeabilitas yang meningkat dari sarcolemma menyebabkan pelepasan creatine kinase (CK) dari serabut otot.Oleh karena itu, peningkatan kadar serum CK adalah ciri khas kerusakan otot. Pada pasien DMD, CK sangat nyata tingginya dibandingkan dengan rentang normal, yang memiliki nilai diagnostik. Selanjutnya aktivitas serum CK maksimal Biasanya diamati dari usia 2 sampai 5 tahun di DMD, dan semakin menurun seiring perkembangan penyakit. Tingkat penurunan kadar CK serum memiliki korelasi yang kuat dengan perkembangan proses distrofi dibandingkan usia umur.5 Peningkatan aktivitas CK serum mencerminkan degenerasi otot. Namun, kadar CK serum sangat bervariasi dan berkisar dari normal ke ketinggian yang cukup ditandai dengan demikian, dapat dianggap bahwa tingkat keparahan penyakit tidak terkait erat dengan tingkat CK serum. Namun beberapa penelitian telah berhasil menguraikan pentingnya CK serum. Sebuah penelitian sebelumnya mengungkapkan bahwa Tingkat CK ser um sangat berharga dalam membedakan antara DMD dan jenis distrofi otot lainnya dan bisa menjadi indikator DMD yang lebih sensitif dari pada
6
pemeriksaan klinis lainnya. Selain itu, penurunan serum CK telah berkorelasi dengan skala Usia vignos pada pasien DMD, dimana serum CK mewakili tingkat fungsional pasien lebih akurat dari usia mereka. Hasil kolektif menunjukkan bahwa skala Vigno dan fungsi paru berkorelasi.5 2.
Elektromiogram Elektromiogram menunjukkan gambaran miopati dan tidak spesifik untuk distrofi muskular Duchenne. EMG menunjukkan fibrilasi, gelombang positif, amplitude rendah, potensial motor unit polipasik kadangkadang frekuensi tinggi. 1,3
3.
Biopsi Secara histologis menunjukkan variasi ukuran serat, degenerasi dan regenerasi serat otot, kelompok fibrosis endomysial, ukuran serat lebih kecil dan adanya limposit. Degenerasi melebihi regenerasi dan terjadi penurunan jumlah serat otot, digantikan dengan lemak dan jaringan konektif (fibrosis). 1 Tampak serabut otot dengan bermacam-macam ukuran, sekelompok kecil nekrotik dan fragmentasi, didapatkan vakuolisasi serta adanya serat-serat otot yang mengalami regenerasi, diikuti dengan invasi phagocytic macrophage. Jaringan ikat dan lemak menggantikan serabut otot yang hilang, sedangkan jaringan otot yang tidak terkena mengalami hipertrofi. Diagnosis ditegakkan berdasar defisiensi atau tidak adanya dystrophin pada jaringan otot biopsi atau analisis mutasi gen lekosit darah tepi.3
4.
Pemeriksaan Genetik Pemeriksaan genetik untuk mengetahui adanya delesi pada kedua titik penting gen dengan PCR (Polymerase Chain Reaction) multipleks dapat mengidentifikasi adanya delesi sekitar 60% pasien, tetapi teknik ini tidak bisa digunakan mengidentifikasi adanya penduplikasian atau untuk menentukan genotip pada wanita carrier. Untuk menentukan carrier dengan multiplex amplifiable probe hybridization. Pemeriksaan DNA
7
pada sel darah putih atau sel otot akan dapat memperlihatkan adanya mutasi gen dystropin.
1
G. Penatalaksanaan Dalam
penatalaksanaan
penderita
distrofi
muskular
Duchenne
membutuhkan multidisiplin keahlian diantaranya neurologi, psikiatri, bedah ortopedi, kardiologi, pulmonologi, gizi, dan fisioterapi. Saat ini belum ada terapi yang efektif untuk distrofi muskular Duchenne.
1
Untuk memperlambat progresifitas penyakit dapat digunakan prednison, prednisolon, deflazacort, yang dapat menurunkan apoptosis dan menurunkan kecepatan
timbulnya
meningkatkan
nekrosis.
kekuatan
otot
Pemberian sehingga
steroid
lebih
kemampuan
awal
berjalan
dapat pasien
diperpanjang sampai usia belasan dan menurunkan kejadian skoliosis, kontraktur, menjaga fungsi pernapasan dan fungsi jantung. 1 Dosis prednison/prednisolon 0,75 mg/kgbb/hari bisa diberikan secara harian atau diberikan secara intermiten, misalnya 10 hari diberikan/10 hari tidak, untuk menghindari komplikasi kronis. Pemberian steroid sebelum hilangnya kemampuan berjalan adalah lazim di sejumlah pusat perawatan, tapi belum terdapat bukti atas efek yang menguntungkan memulai terapi steroid setelah hilangnya kemampuan berjalan pada pasien. Adapun efek samping pemberian prednison jangka lama antara lain bertambahnya berat badan, osteoporosis, cushingoid, iritabilitas, hirsutisme. Analog prednison, deflacort dengan dosis 0,9 mg/kgbb/hari yang sama efektif dengan prednison tapi efek samping yang lebih sedikit tapi berisiko timbulnya katarak asimtomatik. Penggunaan deksametason dan triamsinolon harus dihindari karena akan menginduksi miopati. Prednisone dan prednisolone menunjukkan efek anti-inflamasi, dan meskipun tidak memiliki pengaruh terhadap regenerasi serat, namun meningkatkan
kekuatan
otot
rangka.
Dalam
penelitian,
prednisolon
memperpanjang harapan hidup, namun pengamatan ini tidak secara langsung sebanding dengan manusia karena rentang hidup model tikus yang berbeda.
7
8
Anak dengan muskular distrofi yang diterapi dengan prednison seharusnya juga diberikan suplemen kalsium dan vitamin D karena efek kortikosteroid mengganggu metabolisme pada tulang sehingga menyebabkan osteoporosis, kalsium diberikan 1000 mg/hari dan 400 unit vitamin D. 1 Fisioterapi penting untuk pemeliharaan fungsi otot dan dapat mencegah terjadinya kontraktur pada penderita distrofi muskular Duchenne tetapi jika telah muncul kontraktur, fisioterapi tidak banyak bermanfaat. Sembilan puluh persen
penderita
cendrung
timbul
skoliosis.
Pengawasan
terhadap
perkembangan adanya skoliosis harus dimulai sebelum hilangnya kemampuan berjalan termasuk profilaksis dengan fisioterapi dan tempat duduk yang sesuai untuk mencegah ketidaksimetrisan pelvis dan memberikan dukungan postural. Skoliosis yang terjadi secara klinis, diindikasikan dikoreksi dengan pembedahan.1 Gangguan respirasi pada penderita distrofi muskular Duchenne bisa diramalkan dan berhubungan dengan kekuatan otot secara keseluruhan, sehingga anak yang kehilangan kemampuan berjalan cendrung lebih dini memerlukan bantuan ventilasi dibandingkan anak yang masih dapat berjalan. Pada dasarnya fungsi respiratori pada anak yang masih bisa berjalan adalah normal dan permasalahan yang berhubungan dengan gangguan res-pirasi tidak terlihat hingga hilangnya kemampuan berjalan. 1 Kardiomiopati merupakan komplikasi umum yang terjadi pada 10% penderita distrofi muskular Duchenne. Pemeriksaan jantung harus dilakukan setiap 2 tahun sesudah usia 10 tahun dan setiap tahun atau lebih sering jika terdeteksi ketidak normalan. Diperkirakan 20-30% terjadi kerusakan ventrikel kiri pada pemeriksaan echokardiografi pada usia 10 tahun. Jika ditemukan kelainan dapat diberikan ACE inhibitor dan beta bloker, ditambahkan diuretik bila terjadi gagal jantung.1 Meski restorasi distrofin pada otot DMD sudah lamaMenjadi tujuan utama, penerapan molekul kecil untuk meniakkan regulasi Dystrophin homologue utrophin membangkitkan minat,Paling tidak karena tidak seperti terapi molekuler lainnya, pendekatan ini tidak dibatasi oleh sifat Lesi gen
9
distrofin penyebab penyakit. Namun, fase1 studi tentang BMN-195 memediasi regulasi utrophin Dihentikan karena 'farmakodinamik dan farmakokinetik '. Selain itu, ekspresi berlebihan utrophin gagal Untuk melindungi mouse muscle distrofi (mdx) dari cedera olahraga.4
H. Prognosis Penderita distrofi muskular Duchenne tahap lanjut hidup bergantung pada kursi roda. Kematian terjadi akibat gagal nafas, infeksi paru atau kardio miopati. Pasien umumnya masih dapat bertahan sampai awal 20 tahun, dan 2025% dapat hidup diatas usia 25 tahun. 1 Penyakit ini berkembang sangat cepat dan biasanya pasien memerl ukan kursi roda pada usia10 tahun; Harapan hidup juga meningkat secara signifikan dengan menggunakan pengobatan kortikosteroid dan Standar perawatan medis yang lebih tinggi seperti respirator buatan, meski pasien meninggal karena komplikasi
pada
jantung
dan
pernafasan.
Pasien
DMD
menderita
kardiomiopati berat yang umumnya bermanifestasi pada usia 10 tahun dan pada kebanyakan pasien pada usia 20.7
10
DAFTAR PUSTAKA
1.
Syarif,I 2009. Distrofi Muskular Duchenne. Majalah Kedokteran Andalas, Vol.33. No.2. Juli – Desember 2009.
2.
Wedhanto,S 2007. Duchenne Muscular Dystrophy. Majalah Kedokteran Andalas, Volume: 57, Nomor: 9, September 2007
3.
Dewi, J 2010. Muscular Dystrophy dengan Penyulit Kardiomiopati. CDK edisi 178 Juli-Agustus 2010
4.
Laing, G 2009. Molecular Diagnosis of Duchenne Muscular Dystrophy: Past, Present and Future in Relation to Implementing Therapies. Clin Biochem Rev Vol 32 August 2011.
5.
Kim, Y 2016. Correlation of Serum Creatine Kinase Level With Pulmonary Function in Duchenne Muscular Dystrophy. Annals of Rehabilitaion Medic 2017; vol 41(2)
6.
Suzuki,Y 2017. Induction of Pluripotent Stem Cells from a Manif esting Carrier of Duchenne Muscular Dystrophy and Characterization of Their X-Inactivation Status. Stem Cells International Volume 2017, Article ID 7906843
7.
Falzarano, M 2015. Duchenne Muscular Dystrophy: From Diagnosis to Therapy. Molecules journal 2015, vol 20, 18168-18184
11
