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1. OBJETIVO: Describir los procedimientos y los aspectos generales a tener en cuenta para realizar la validación del proceso de purificación de agua y obtención de agua para inyección, empleada en las actividades de fabricación de productos farmacéuticos, saneamientos y suministro de equipos la planta y contar así con evidencia científica documentada sobre la confiabilidad, reproducibilidad y calidad del suministro de agua purificada y agua para inyección empleada en las instalaciones.
2. ALCANCE: Éste procedimiento comprende la evaluación en operación y desempeño del sistema de agua para inyección y agua purificada desde su captación como agua potable, su distribución y suministro en las áreas de formas farmacéuticas estériles, no estériles, y equipos de producción y sistemas de apoyo crítico.
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Este procedimiento está dirigido a todo el personal involucrado en la validación del proceso de purificación de agua y obtención de agua para inyección: Aseguramiento, Mantenimiento, Dirección Técnica, Jefes de área, y auxiliares de producción responsables de actividades asociadas al mantenimiento, toma de muestra y saneamiento de las líneas de aguas.
CONTROLADA 3. DEFINICIONES Y ABREVIACIONES: ABREVIACIONES:
3.1. AGUA POTABLE: Agua tratada trat ada por p or la autoridad local de d e forma que q ue sea adecuada par a el consumo de los seres humanos. Es normalmente agua bruta que se ha sometido a la filtración por arena y que ha sido clorada teniendo un cloro libre residual de + 0.1 ppm. 3.2. AGUA PURIFICADA: Se obtiene a partir partir de agua potable potable mediante, filtración filtración,, seguida seguida por un proceso de remoción de los iones de minerales, como cloro (Cl), hierro (Fe), cromo (Cr), Calcio (Ca) entre otros, al pasar por un material sólido (resinas) que conforman un lecho intercambiador iónico o desmineralizador. 3.3. AGUA DESTILA DEST ILADA: DA: Es el grado más alto de agua que se emplea normalmente normalmente en la la Industria Farmacéutica y normalmente es el producto de la destilación del agua purificada. Se emplea para la fabricación de productos estériles y lavado de piezas de máquina destinadas a la preparación y llenado estéril. 3.4. AGUA PARA INYECCIÓN: Se emplea como excipiente en la producción de producciones parenterales y en otras preparaciones donde se debe controlar el
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contenido de endotoxinas, así como en otras aplicaciones farmacéuticas, como por ejemplo la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto parenteral. 3.5. CONDUCTIVIDAD: Habilidad de conducir o transmitir calor, electricidad o sonido. Mediado por la concentración de electrones. La conductividad aumenta cuando aumenta la concentración de iones. 3.6. DESMINERALIZADOR: Equipo que retira los iones minerales del agua por medio del intercambio iónico. En LA PLANTA S.A.S., se cuenta con un desmineralizador de lecho mixto, marca Creatide con 3.8 m3/H (1.000 GPH) de capacidad. 3.7. DESTILADOR: Equipo que condensa el vapor de agua sometido a vaporización térmica con eliminación de la niebla para obtener agua de alta calidad. En LA PLANTA S.A.S., se cuenta con un destilador de cuatro columnas, marca Finn-Aqua con capacidad de 340 litros/hora. 3.8. FILTRACIÓN: Con el fin de obtener agua libre de partículas, de acuerdo a las especificaciones en la industria farmacéutica, es necesario incorporar en el sistema de agua purificada, elementos filtrantes que garanticen la ausencia de partículas, mediante un proceso de filtración por cascada.
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3.9. ENDOTOXINAS: Toxinas de origen bacteriano capaces de ocasionar aumento de la temperatura corporal una vez ingresan al sistema circulatorio de una persona.
CONTROLADA
3.10. RECUENTO MICROBIOLÓGICO: Técnica experimental mediante l a cual se cuantifica el número de microorganismos presentes en una muestra determinada, que es capaz de formar colonias de microorganismos (Unidades Formadoras de Colonias, UFC). 3.11. TOC: Corresponde a las siglas en ingles de “Total Organic Carbon” (Carbón Orgánico Total) y representa la cantidad total de carbón de tipo orgánico cuantificado para una muestra en particular, a través de una técnica de laboratorio validada. 3.12. PUNTO DE MUESTREO: Corresponde a un determinado punto dentro del sistema de producción, en el cual se realiza una actividad de muestreo para la evaluación de ciertos atributos de calidad del producto o proceso que se está controlando. 3.13. PUNTO DE USO: Punto específico del sistema de distribución de agua en el cual existe algún tipo de dispositivo que permite el uso de una determinada clase de agua en este punto. Tal dispositivo puede corresponder a una válvula o una manguera.
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5.3.4. ATRIBUTOS DE CALIDAD, MÉTODOS Y ESPECIFICACIONES Los atributos de calidad físico-químicos y microbiológicos de las aguas potable, purificada y para inyección son determinados según lo establecido en la farmacopea vigente y la legislación nacional vigente. El detalle de análisis, métodos y especificaciones se contemplan en la siguiente tabla: TIPO DE AGUA
ATRIBUTO DE CALIDAD
Máx. 15 UPC (Unidades Platino Cobalto) Máx. 2 UNT (Unidade s Nefelométricas de Turbiedad) 6.5 - 9.0 1000 µS/cm
Color aparente Turbiedad pH Conductividad Nitritos
Máx. 0.1 mg/L
Nitratos
Máx. 10 mg/L
Alcalinidad total Dureza total Hierro total
REFERENCIA DE ESPECIFICACIÓN
0.3 - 2.0 mg/L
Cloro residual libre
POTABLE
ESPECIFICACIÓN
200 mg/L CaCO 3
Resolución 2115 de 2007
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Metales pe sados Sulfatos Determinación de E.coli
300 mg/mL CaCO 3 Máx. 0.3 mg/L < 0.01 ppm
Máx. 250 mg/L
MÉTODO DE ANALISIS
Metodología interna # 110 Tecmol Farmaceutica Metodología interna # 204 Tecmol Farmaceutica Metodología interna # 386 Tecmol Farmaceutica USP 40 Cap. 791 USP 40 Cap. 645 Metodología interna # 270 Tecmol Farmaceutica Metodología interna # 265 Tecmol Farmaceutica Metodología interna #30 Tecmol Farmaceutica Metodología interna # 200 Tecmol Farmaceutica Metodología interna #223 Tecmol Farmaceutica USP 40. Tecmol Farmaceutica Metodología interna #355 Tecmol Farmaceutica
Ausencia/100mL USP 40. Cap. 61 y 62. Estándar Methods for Examination of Water and Wastewater.
CONTROLADA Determinación de Pseudomonas aeruginosa Recuento total de microorganismos Conductividad
Carga Orgánica Total (TOC) Metales pe sados
PURIFICADA
Cloruros Recuento total de microorganismos
Recuento de coliformes totales Determinación de E.coli Determinación de Pseudomonas aeruginosa Conductividad Carga Orgánica Total (TOC) Endotoxinas
AGUA PARA INYECCIÓN (Destilada)
Metales pe sados Cloruros Recuento total de microorganismos
Recuento de coliformes totales Determinación de E.coli Determinación de Pseudomonas aeruginosa
Ausencia/100mL <100 UFC/100mL <500 UFC/mL <1.3 µS/cm <500 ppb Negativos Negativos <100 UFC/mL <1 UFC/100mL Ausencia/100mL Ausencia/100mL <1.3 µS/cm <500 ppb < 0.25 UE/mL Negativos Negativos <10 UFC/100mL <1 UFC/100mL Ausencia/100mL Ausencia/100mL
USP 40. Cap. 1231
Interna. Arbofarma S.A.S.
USP 40 Cap. 645 USP 40 Cap. 643 USP 40 Cap. 231. Método I USP 40. Cap. 221
USP 40. Cap. 61 y 62. Estándar Methods for Examination of Water and Wastewater. USP 40. Cap. 1231
Interna. Arbofarma S.A.S.
USP 40. Cap. 1231
USP 40 Cap. 645 USP 40 Cap. 643 USP 40 Cap. 85 USP 40 Cap. 231. Método I USP 40. Cap. 221 USP 40. Cap. 61 y 62. Estándar Methods for Examination of Water and Wastewater.
Los laboratorios externos participantes en los ensayos de análisis de la validación deberán disponer de equipos calificados e instrumentos calibrados, y adecuados para la realización de los mismos. Los documentos soportes de calificación y calibración de equipos empleados para las actividades de análisis deberán estar disponibles y adjuntos en el informe de validación. Página 3 de 6
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5.3.5. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN. La regeneración del equipo Desmineralizador debe realizarse conforme al procedimiento operativo, obteniéndose pH del agua de enjuague de mín. 6.0 y conductividad ≤ 1.3 µS/cm. Efectividad de soluciones desinfectantes de uso: efectividad luego de 10 minutos de exposición con porcentajes de recuperación o crecimiento de 0%, en cepas de referencia y nativas. Evaluación de residuos de desinfectantes: Ausencia de residuos del desinfectante aplicado en el agua de enjuague. Efectividad del saneamiento: ≥ 90% en todos los puntos monitoreados, mediante evaluación microbiológica. Vigencia del saneamiento: Calidad orgánica (Carbono orgánico total y recuento de microorganismos) conforme luego de 5 días una vez aplicado el saneamiento. La operación del sistema de purificación y destilación de agua para inyección deberá estar conforme a la calificación, evidenciándose 0 fallas o desviaciones, con desviaciones estándar ≤ 5%, y valores promedios dentro de especificaciones. El equipo de desmineralización y destilación deberá tener una eficiencia general
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mínima entre el 75% y el 85% para considerar como “ACEPTABLE” la producción de
agua desmineralizada y destilada, respectivamente. La temperatura de conservación del agua para inyección deberá ser conforme y evidenciar uniformidad por debajo de los límites de alerta y acción pre-establecido. Análisis de la capacidad o confiabilidad de los sistemas (cP y cPk). Los índices de capacidad de cada sistema de agua (purificada y agua para inyección) deberá contar con valores mayores o iguales a 1.33 (Cp >/= 1.33). Los resultados de análisis por cada punto de muestreo monitoreado en todas las fases deberán mostrar una tendencia por debajo del límite de alerta en cada atributo de calidad evaluado. Los límites de alerta y acción a revisar o a re-plantear deberán ser 3 sigmas superiores del valor promedio del atributo. Los valores fuera de especificación o con desviaciones durante la FASE 3, deberán ser investigados, y se deberán tomar las medidas correctivas y preventivas necesarias y evaluar si éstas medidas fueron efectivas.
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5.3.6. CONCLUSIONES. Las conclusiones deben incluir, resumen de resultados de la calificación de operación y desempeño de los sistemas, oportunidades de mejora y discusiones.
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5.3.7. MANTENIMIENTO DEL ESTADO VIGENTE. Luego de finalizado el periodo de validación en fase 3 (1 año), se deberá realizar una revisión semestral del estado vigente de validación de los sistemas de agua purificada y agua para inyección. El informe será emitido cada 6 meses, y deberá incluir: cumplimiento del plan o cronogramas de calificaciones, mantenimiento, y calibraciones, vigencia o actualización de procedimientos y diagramas asociados a los sistemas de aguas, control de existencias de repuestos críticos (filtros, y lámparas germicidas UV), registros y revisión de frecuencias, aparición u ocurrencias de fallas y desviaciones en los sistemas, recorrido de inspección de los sistemas de agua, planes de muestreos, revisión de niveles de alertas y límites de acción, análisis de tendencias de atributos de calidad, revisión de control de cambios y revalidación, si es necesario. 5.3.8. CRITERIOS DE REVALIDACIÓN.
Cambios significativos en los sistemas de agua que afecten su operación, como intervenciones de la tubería de distribución, cambios de los equipos: desmineralizador, destilador y lámparas germicidas UV. Cambios en los procedimientos de regeneración y saneamientos de la línea de agua purificada y agua para inyección. Inclusión de nuevos puntos de uso de agua purificada y agua para inyección sobre la tubería de distribución.
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REFERENCIAS
INFORME 32. ANEXO 1. PRACTICAS ADECUADAS DE FABRICACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS. COMITE DE EXPERTOS DE LA OMS EN ESPECIFICACIONES PARA LAS PREPARACIONES FARMACÉUTICAS. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD. OMS. GINEBRA . 1992. INFORME 39. ANEXO 3. BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA DE LA OMS: AGUA PARA USO FARMACÉUTICO. REUNIÓN DE EXPERTOS DE LA OMS SOBRE ESPECIFICACIONES PARA PREPARACIONES FARMACÉUTICAS. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD. OMS. GINEBRA . 2005. FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMERICA. USP 40. FORMULARIO NACIONAL. VOLUMEN 1. CAPITULOS: <61> PRUEBAS DE RECUENTO MICROBIANO, <62> PRUEBAS DE MICROORGANISMOS ESPECIFICOS, <221> METALES PESADOS, <231> CLORUROS Y SULFATOS, <85> PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS, <643> CARBONO ORGANICO TOTAL, <645> CONDUCTIVIDAD DEL AGUA, <1231> AGUA PARA USO FARMACEUTICO. VALIDACIÓN INDUSTRIAL. SU APLICACIÓN A LA INDUSTRIA FARMACEUTICA Y AFINES. Apuntes Sobre Tecnología Farmaceutica. Salazar Macián, Ramón. Glatt Labortecnic. Barcelona. 1999.
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PHARMACEUTICAL PROCESS VALIDATION. DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES. Berry Ira R. Nash Robert A. Second edition. Volume 57. Editorial Dekker. New York. 1993. Cap. 9. Validation of wáter systems for sterile and non esterile products.
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