ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
TS. Đặng Nguy Nguyễn Đoan Trang BM Dược lâm lâm sàn sàng
Mục tiêu 1. Trì Trình nh bày bày được các khái ni ệm tổng quát về các các gia giai đoạn hấp thu thu, ph phân bố, chuyển hoá, hoá, thải tr ừ 2. Nêu được định ngh ĩ a và cách tính một số thôn thông g số dược
động học cơ bản 3. Xác định được vai trò của các thông số dược động học tron trong g tính ính toá toán liều dùng và l ựa chọn phương thức tr ị liệu 4. Xác định được các yếu tố ảnh hưởng đến các thông số
dược động học.
Dược lực học (Pharmacodynamics, PD)
Dược động học (Pharmacokinetics, PK)
Thuốc
Cơ thể
Định ngh ĩ a dược động học (Pharm rmac acok okine inetitics cs)) là môn h ọc nghiên cứu Dược động học (Pha về s ố ph ận c ủa m ột t h u ốc k h i được đưa vào cơ t h ể, thôn thông g qua qua sự thay đổi theo thời gian của các hình ình thá thái khác nhau (h ấp thu, thu, phâ phân b ố, chuy ển hóa hóa, đào t h ải ) của thuốc (Thérapie,1 ie,197 978). 8). ấy (Thérap
Ứng dụng dược động học - Giúp phát tri triển, lựa chọn v à sử dụng các sản phẩm thuốc - Giúp xác định thu thuốc sẽ ở vị trí trí tác tác động với hàm lượng bao bao nhiêu và kéo dài dài bao lâu - Giúp tính được liều dùng thuốc phù hợp cho từng cá thể - Giúp theo dõi tr ị liệu - Giúp hiệu chỉ nh liều ở những cơ địa đặc biệt (người già, già, tr ẻ em, gan, th ận,…) người suy gan, - Giúp đánh giá và tiên tiên lượng được hiệu quả và độc tính của thuốc
Hấp thu ( Absorption) Absorption)
Dược động học (Pharmacokinetics)
Phân bố (Distribution) Chuyển hoá (Metabolism) Thải tr ừ (Excretion)
Sơ đồ ADME Thuốc dùng đường IV
Thuốc dùng đường uống
Th ải tr ừ
Drug Absorption
Hấp t hu
Thuốc trong máu
Chuy ển hoá
Phân b ố
Sản phẩm thải tr ừ Sản phẩm chuyển hoá
Mô
Thuốc dùng đường SC, IM
GIAI ĐOẠN H ẤP THU Bao gồm toàn bộ các hiện tượng giúp thu ốc thật sự vào cơ thể bắt đầu từ nơi được chọn để đưa thuốc vào
Các thông số dược động cơ bản của sự hấp thu Sinh khả d ụng (SKD) (Bioavailabilit y) Biểu thị t ỷ lệ (%) và v ận t ốc của thuốc vào đến vòng tuần hoàn
ở dạng còn tác dụng (dạng nguyên thủy và chất chuyển hoá có hoạt tính)
GIAI ĐOẠN H ẤP THU - Ph ần kh ả d ụng F (%): được đánh giá trong mối tương quan với dạng bào chế quy chiếu - Vận t ốc hấp thu: đo lường bởi Cmax: nồng độ tối đa trong huyết tương Tmax: thời gian để đạt nồng độ tối đa Ka: hằng số của vận tốc hấp thu
GIAI ĐOẠN H ẤP THU SKD có thể được tính toán bởi diện tích dưới đường cong (AUC-Area Under the Curve) AUC: biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian hay tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn ho ạt tính sau một thời gian t. (Tmax) (Cmax)
AUC
GIAI ĐOẠN H ẤP THU
AUC
GIAI ĐOẠN H ẤP THU Tính AUC như thế nào?
GIAI ĐOẠN H ẤP THU SKD tuyệt đối (so với dạng bào chế chuẩn là dd tiêm IV) AUC đường uống (PO) F=
Liều IV x
AUC đường t ĩ nh mạch (IV)
(1) Liều PO
SKD tương đối (so với dạng bào chế mẫu chọn lựa, ở cùng liều và cùng đường cho thu ốc) AUC dạng thử nghiệm (PO) F=
(2) AUC dạng mẫu (PO)
GIAI ĐOẠN H ẤP THU Một số ví dụ về ứng dụng các thông số dược động học của sự hấp thu 1. Đánh giá khả năng đáp ứng yêu cầu điều tr ị dựa vào SKD tuyệt đối: SKD tuyệt đối < 50%: khó đạt yêu cầu cho tác dụng toàn thân, cho tác động tại ống tiêu hoá nếu dùng đường uống. SKD tuyệt đối > 50%: cho tác dụng toàn thân SKD tuyệt đối > 80%: lượng thuốc vào máu xấp xỉ đường t ĩ nh mạch
GIAI ĐOẠN H ẤP THU Một số ví dụ về ứng dụng các thông số dược động học của sự hấp thu 2. Đánh giá tương đương sinh học (bioequivalence) dựa vào SKD
tương đối Địn h ng h ĩ a tương đương s in h h ọc: Hai chế phẩm cùng hoạt chất, cùng liều dùng, cùng đường đưa thuốc được xem là tương đương sinh học (bioequivalence) khi các số liệu trung bình của AUC0-t, AUC0-∞, Cmax; Tmax thu được từ thuốc thử dao động ở mức độ cho phép ( thường trong khoảng 80% - 125%) so với thuốc lựa chọn thử nghiệm (thuốc đối chứng) (Lưu ý: các giá tr ị đ ã logarit hoá. Nếu chưa logarit hoá, khoảng dao động cho phép là 80 – 120%)
GIAI ĐOẠN H ẤP THU
GIAI ĐOẠN H ẤP THU Hai dạng bào chế của cùng 1 hoạt chất có cùng SKD nhưng không
tương đương sinh học
GIAI ĐOẠN H ẤP THU Thông thường, quy định về tương đương sinh học chỉ bắt buộc áp dụng đối với AUC. Đối với các thuốc có phạm vi tr ị liệu hẹp, TĐSH cần bắt buốc á p dụng đối với cả 3 thông số (AUC, Tmax, Cmax)
GIAI ĐOẠN H ẤP THU
MTC
A B
MEC C
GIAI ĐOẠN H ẤP THU Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu - Dạng bào ch ế - Hoạt chất - Cơ chế làm tr ống dạ dày của hệ tiêu hoá - Lượng máu ở ruột - Hiệu ứng vượt qua lần đầu (first pass effect) - Các yếu tố khác (thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc, bệnh lý,…)
GIAI ĐOẠN H ẤP THU Hiệu ứng vượt qua lần đầu (first pass effect) Là sự mất mát của thuốc bởi các biến đổi sinh học trước khi vào đến hệ thống tuần hoàn chung khi thu ốc tiếp xúc với cơ quan có chức năng trong sự biến dưỡng (hay phá huỷ) nó.
GIAI ĐOẠN H ẤP THU
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân bố thuốc là toàn bộ các hiện tương chi phối sự phân chia hoạt chất trong cơ thể. Nó được thực hiện bằng hình thức vận chuyển thụ động bởi máu và các cơ chế chuyên chở qua màng tế bào.
Sơ đồ ADME Thuốc dùng đường IV
Thuốc dùng đường uống
Th ải tr ừ
Drug Absorption
Hấp t hu
Thuốc trong máu Phân b ố
Mô
Thuốc dùng đường SC, IM
Chuy ển hoá
Sản phẩm thải tr ừ Sản phẩm chuyển hoá
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ
Albumin (50-60% protein huyết tương ), globulin,
Sự phân b ố ở máu
alpha-1-glycoprotein acid, lipoprotein
Thuốc-Protein Hoạt chất
Máu Thuốc ở dạng tự do Phân tán vào mô Cho tác động Lọc qua cầu thận
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Dược động h ọc 1 ngăn Vd: aminoglycosides
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Dược động h ọc 2 ngăn
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Dược động h ọc 2 ngăn Vd: Vancomycin
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân b ố ở mô Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân b ố thuốc ở mô: - Khả năng gắn kết của thuốc và protein của mô Thuốc-protein huy ết tương >> Thuốc-protein mô Thuốc c ó á i lực
với huyết tương
Thuốc-protein huy ết tương << Thuốc-protein mô Thuốc c ó á i lực
với mô
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân b ố ở mô Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân b ố thuốc ở mô: - Đặc tính lý hoá của thuốc Vd: Các thuốc gây mê thường có chỉ số lipid/nước cao nên thấm vào được c á c tế bào thần kinh. Lượng thuốc gây mê cần đưa cho người béo phì thường cao hơn người bình
thường có cùng cân n ặng
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân b ố ở mô Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân b ố thuốc ở mô: - Sự tưới máu ở các cơ quan - Á i lực đặc biệt của thuốc đối với một số mô. Vd: các aminosides t ập trung ở mô thận và tai trong
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Các thông số dược động cơ bản của sự phân bố Th ể tích phân b ố bi ểu ki ến (Vd): biểu thị thể tích cần phải có để toàn bộ lượng thuốc được đưa vào cơ thể phân bố ở nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương. Vd thường được tính toán sẵn và có thể sử dụng trên những
đối tượng không có nh ững bất thường về sinh lý hoặc không có bệnh lý nặng trên gan, thận.
GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ
Vd =
D: Dose (Liều) (g/mg)
DxF
(3a)
Cp
F: Sinh khả dụng (%) Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (g/L, mg/mL)
Loading dose =
Vd x Cp F
(3b)
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Giúp các thuốc tan trong lipid tr ở nên phân c ực hơn, nhờ đó bài tiết dễ dàng hơn dạng thuốc ban đầu. Ch ất c huy ển hoá
Thu ốc Có hoạt tính
3
Vô hoạt 2
Vô hoạt (tiền chất)
1
Có hoạt tính (độc tính)
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC)
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Giai đoạn I
Giai đoạn II
Ki ểu ph ản ứng
Oxy hoá, khử, thuỷ phân
Liên hợp
Lo ại t ác động c ủa
Biến đổi hay hình thành 1 nhóm chức hoá học
Gắn thêm một thành phần thường là có
ph ản ứng
cực Các men tác động trong ph ản ứng
Monooxygenase phụ thuộc Cytochrome P450 (CYP 450)
Transferase
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC)
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các enzyme chính trong h ệ thống cytochrome P450 tham gia chuyển hoá thuốc
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc ở gan - Yếu t ố di truyền Acetyl hoá chậm Vd: isoniazid Acetyl hoá nhanh - Yếu t ố tu ổi t ác Vd: tích tụ nordiazepam do thi ếu men chuyển hoá ở tr ẻ sơ sinh
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc ở gan - Sự c ảm ứng men gan Làm tăng sự tổng hợp các men chuyển hoá thu ốc tăng sự chuyển hoá và làm gi ảm hoạt tính thuốc (nếu chất chuyển hoá vô hoạt) Các chất g â y cảm ứng men: phenobarbital, phenytoin, rifampicin, rượu, thuốc lá,…
TƯƠNG T ÁC THUỐC
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc ở gan Ví dụ về sự cảm ứng men gan: Rifampicin cảm ứng men chuyển hoá thuốc tránh thai giảm tác dụng thuốc tránh thai Dùng thu ốc ngủ loại barbiturate lâu dài s ẽ có hiện tượng dung nạp thuốc vì barbiturate cảm ứng men chuyển hoá của chính nó.
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc ở gan - Sự ức ch ế men gan Hai chất chuyển hoá bởi cùng 1 enzyme có thể tương tranh với nhau. Ch ất c ó á i lực mạnh với men sẽ là chất được ưu tiên chuyển hoá. Các chất gây ức chế men: cimetidine, chloramphenicol, isoniazid, dicoumarol, ketoconazole, disulfiram, allopurinol,…
TƯƠNG T ÁC THUỐC
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ (BIẾN ĐỔI SINH HỌC) Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá thuốc ở gan Ví dụ về sự ức chế men gan: - Cimetidine ức chế men chuyển hoá theophylline tăng nồng
độ theophylline có thể dẫn đến độc tính. - Dicoumarol ức chế men chuyển hoá phenytoin làm tăng độc tính của phenytoin.
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Tùy theo các đặc tính lý hóa mà một thuốc được đào thải ra khỏi
cơ thể theo những phương cách khác nhau: - Đào thải dưới dạng không biến đổi qua thận hay mật (trường hợp thuốc dễ tan trong nước) - Đào thải dưới dạng bị biến đổi (trường hợp thuốc dễ tan trong lipid).
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Các thông số dược động cơ bản của sự thải tr ừ Độ thanh l ọc (Clearance) (Cl): biểu thị khả năng của một cơ quan nào đó của cơ thể (gan, thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó (ml/phút hoặc ml/giờ). ClT = ClR + CLER
(4) ClT : độ thanh lọc toàn phần ClR : độ thanh lọc ở thận ClER: độ thanh lọc ngoài thận
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Các thông số dược động cơ bản của sự thải tr ừ Vd: Theophylin chuyển hoá chủ yếu ở gan v ới Clgan ≈ 0.6 ml/phút/kg Trên bn 50 kg: Clgan ≈ 0.6 ml/phút/kg x 50kg = 30ml/phút
Mỗi phút có khoảng 30 ml huyết tương được gan lọc sạch theophylin.
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Các thông số dược động cơ bản của sự thải tr ừ Th ời gian bán th ải (Half-life ) (T1/2): là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa.
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Các thông số dược động cơ bản của sự thải tr ừ
k hay k e : hằng số tốc độ thải tr ừ
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Các thông số dược động cơ bản của sự thải tr ừ Khi tiêm t ĩ nh mạch (trường hợp dược động học 1 ngăn): C = C0 x e-kt Khi C = ½ x C0 thì t = T1/2 T1/2 =
0.693 k
(5)
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Các thông số dược động cơ bản của sự thải tr ừ Số l ần T1/2 1 2 3 4 5 6 7
Lượn g t hu ốc được th ải tr ừ (%) 50 75 88 94 97 98 99
Sau 7xT1/2: Thuốc được xem như bài xuất hoàn toàn khỏi cơ thể.
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Tr ạng thái ổn định (steady state)
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Tr ạng thái ổn định (steady state)
Sau 5 xT1/2: Thuốc đạt tr ạng thái cân bằng
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Mối liên hệ giữa các thông số dược động học Nếu dùng thuốc bằng đường tiêm t ĩ nh mạch ClT =
D
AUC0-∞
(6)
Nếu dùng thuốc bằng đường uống ClT =
DxF
AUC0-∞
(7)
D: Dose (Liều)
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Mối liên hệ giữa các thông số dược động học Cl =
ν
(8)
Cp
ν : Tốc độ thanh lọc (mg/phút) e
Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tươn (mg/phút)
Ở tr ạng thái ổn định (steady state) : Cp = Css Cl =
ν
e
Css
(9)
Css: Nồng độ thuốc trong huyết
tương ở tr ạng thái ổn đị nh (mg/phút)
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Mối liên hệ giữa các thông số dược động học Nếu thuốc được truyền đường t ĩ nh mạch liên tục (IV infusion), tr ạng thái ổn định tốc độ thải tr ừ = tốc độ truyền Css = inf / Cl hay inf = Cl x Css
ở
inf )
e=
(10)
Nếu thuốc được uống hay tiêm IV gián đoạn, ở tr ạng thái ổn định (~5 T1/2): Css =
FxD Cl x t
(11a) hay Maintenance dose =
Css x Cl x t F
(11b)
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) Mối liên hệ giữa các thông số dược động học Liên quan gi ữa T1/2, Cl và Vd T1/2 =
0,693 x Vd (12)
Cl
Liên quan gi ữa T1/2 và khoảng cách đưa thuốc vào ( dose interval) (τ)
τ
ln C0 Ct 0,693
x T1/2
(13)
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ (BÀI TIẾT) T1/2 và khoảng cách gi ữa các l ần dùng thuốc - T1/2 ngắn (vài phút - 4 gi ờ): dùng thuốc nhiều liều lặp lại - T1/2 = 4 gi ờ – vài giờ: thường dùng 2 li ều cách nhau 12gi ờ. - T1/2 > 12 giờ: thường chỉ cần 1 liều/ngày
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ Dược động h ọc bậc 0 (zero-order pharmacokinetics) (dược động h ọc k hông t uy ến tính) Khi v ận t ốc th ải tr ừ không phụ thu ộc vào n ồng độ thu ốc trong cơ th ể.
GIAI ĐOẠN TH ẢI TRỪ Dược động h ọc bậc 1 (first-order pharmacokinetics) (dược động h ọc tuy ến tính) Khi v ận t ốc th ải tr ừ ph ụ th u ộc vào n ồng độ th u ốc trong
cơ th ể.
TÓM T ẮT CÁC THÔNG S Ố DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN F Hấp thu Cmax D ( Absorption) Tmax (Loading dose AUC (liều tấn công)
Dược động học (Pharmacokinetics)
Phân bố (Distribution)
Vd
Chuyển hoá (Metabolism) Thải tr ừ (Excretion)
maintenance dose ( liều du trì))
Cp Cl T1/2 ke νe (k)
Css
CÁC YẾU TỐ CÓ THỂ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CÁC THÔNG SỐ DƯỢC
ĐỘNG HỌC Các yếu tố sinh lý - pH dạ dày, cơ chế làm tr ống dạ dày - pH máu, pH nước tiểu - Lưu lượng máu ở ruột, lưu lượng lọc ở cầu thận - Protein huyết tương - Tuổi tác
Các yếu tố sinh lý - Tuổi tác Phương trình Rowland giúp hi ệu chỉ nh liều dùng trên tr ẻ em và người cao tuổi Li ều tr ẻ em =
Di ện tích toàn cơ th ể (m 2) x Li ều người l ớn 1,8 (140 – tu ổi) x Di ện tích toàn cơ th ể (m 2)
Li ều người cao tu ổi =
153
Các yếu tố bệnh lý - Suy th ận - Giảm độ lọc cầu thận - Giảm tỷ lệ thuốc gắn với protein huyết tương Liều
(-) Số lần dùng thuốc
(-) Liều
Liều
Số lần dùng thuốc
Số lần dùng thuốc
x Li ều ngư l ớn
Các yếu tố bệnh lý - Suy th ận Công thức Crockroft-Gault để đánh giá chức năng thận:
Cl Cr (ml/phút)=
Các yếu tố bệnh lý
(140 –tu ổi) x Cân n ặng (kg) 72 x Creatinin huy ết thanh (mg/dL)
(x 0,85 (n ữ))
Các yếu tố bệnh lý - Suy g an - Giảm lưu lượng máu đến gan - Giảm khả năng chuyển hoá của tế bào gan - Giảm nồng độ albumin hay tăng nồng độ bilirubin trong máu
Các yếu tố bệnh lý - Suy g an Không có thông số DĐH nào cho phép đánh giá chính xác tình tr ạng và mức độ tổn thương gan. - Nên chọn những thuốc đào thải chủ yếu qua thận hoặc liên hợp glucuronic - Tránh kê đơn các thuốc bị khử hoạt mạnh qua hi ệu ứng vượt qua lần đầu hay các thuốc c ó tỷ lệ găn kết protein cao - Giảm liều các thuốc bị chuyển hoá ở gan qua cytochrome P450
- Các b ệnh l ý khác
