Esame di Stato Farmacia Pubblicato il 11 febbraio 2011
ANALGESICI NARCOTICI Sono farmaci ad azione analgesica che agiscono a livello centrale, innalzando la soglia di percezione del dolore, tagliando la via talamo-corticale attraverso la quale gli stimoli dolorifici afferiscono alla corteccia; in tal modo gli stimoli dolorifici non vengono riconosciuti come tali, e pertanto, gli analgesici narcotici hanno un ruolo fondamentale nella terapia medica. Anche gli analgesici non narcotici sono in grado di alleviare il dolore, ma solo di intensità modesta (nevralgie e infiammazioni), mentre i narcotici sono realmente efficaci nel trattamento del dolore di grave intensità (intenso, forte o acuto come in coliche uretrali, biliari, infarto del miocardio, edema polmonare, neoplasie). Inoltre agiscono anche sulla percezione emozionale del dolore, causando uno stato euforico, indotto dalla depressione dei centri nervosi inibitori e per “sbrigliamento” dei centri inferiori eccitatori, che porta ad uno stato di benessere e sicurezza: infatti, la sensazione del dolore è affrontata senza timore, ansia o angoscia; vengono a tale scopo impiegati in preanestesia, prima di un intervento chirurgico, sia xchè il paziente lo affronti senza ansia, sia per usare < Dosi di anestetico generale. L’analgesia, il + importante effetto farmacologico prodotto dai narcotici, è il risultato di un’azione diretta di questi farmaci, a livello cerebrale, su specifici recettori, gli stessi dei peptidi oppioidi endogeni (b endorfina, leuencefalina, metencefalina), mediatori del dolore liberati dall’organismo. Questi recettori sono di 5 tipi ¹ e la loro stimolazione è responsabile di ¹ effetti farmacologici: · m1 e m2– mediano l’effetto analgesico a livello sopraspinale e spinale, m 1 è responsabile dell’effetto euforizzante e gratificante, dello sviluppo di dipendenza, ed effetti a livello endocrino; m 2 della ¯della motilità gastrointestinale e della depressione del respiro · d- a livello sopraspinale e midollare, inducendo ipotensione, depressione del respiro, variazioni endocrine ( ADH ormone antidiuretico con conseguente ritenzione urinaria, ACTH che stimola il surrene, STH che nei bambini può indurre gigantismo e negli adulti acromegalia, ¯ delle gonadotropine e ossitocina e prolattina, ¯ del TSH con induzione di ipotiroidismo) effetto epilettogeno, ¯della motilità gastrointestinale · K- a livello spinale, effetti sull’appetito, sedazione e inibizione psicomotoria · s- responsabile dell’effetto disforico e sintomi simil-psicotomimetici (caratterizzati da ansia e paura) che spesso compaiono dopo la somministrazione delle Dosi iniziali. Nonostante la potenza, l’uso non è poi così ampio perché inducono gravi effetti collaterali. Innanzitutto si sviluppa facilmente tolleranza (drug addition) verso l’effetto analgesico ed euforizzante: dopo un uso prolungato è necessario pertanto i dosaggi per avere l’effetto farmacologico iniziale (questo spiega perché un analgesico narcotico non può essere usato per dolori cronici); può comparire anche tolleranza crociata verso gli altri farmaci del gruppo. L’uso continuo porta anche ad uno stato di dipendenza fisica e psichica (azione tossicomanogena): la sospensione dell’assunzione del farmaco è seguita da sindrome di astinenza, caratterizzata da del tono simpatico, midriasi, frequenza cardiaca e della P arteriosa, diarrea, vomito, brividi, ipertermia, lacrimazione, dolori muscolari (causati da accumulo di ac.lattico), insonnia, che è il sintomo + persistente; inoltre nel paziente è caratteristico un comportamento di ricerca incessante e spasmodica del farmaco. Altri effetti collaterali sono: depressione respiratoria (è la prima causa di morte in caso di sovraDosaggio), nausea, vomito, ¯ della frequenza cardiaca, ipotensione posturale (è avvertita anche a Dosi terapeutiche se il soggetto da supino si alza bruscamente), rallentamento dei movimenti peristaltici intestinali, ritenzione urinaria, ¯ del diametro pupillare (miosi, sfruttata anche per il test di abuso da narcotici), depressione del riflesso della tosse (effetto sfruttato però anche terapeuticamente, anche se oggi esistono derivati ad azione antitussiva privi di azione analgesica). MORFINA: E’ il prototipo di analgesico narcotico; è un alcaloide naturale estratto dal Papaver Somniferum (il papavero da oppio), la cui droga organizzata è la capsula immatura dalla quale per mezzo di incisioni a V sgorga il lattice che poi è raccolto in pani. L’oppio contiene 2 serie di
alcaloidi le cui caratteristiche farmacologiche sono notevolmente ¹: una serie fenantrenica (morfina 13-14%, codeina, tebaina) e la serie delle benzilisochinoline (papaverina, noscapina), derivanti entrambe (naturalmente) dalla tirosina. (vedi sintesi naturale). Struttura chimica: la molecola ha 5 anelli e per vedere la disposizione spaziale, si ricorre a forme tridimensionali. gli atomi che costituiscono lo scheletro sono distribuiti su 2 piani perpendicolari tra loro (e si dice che assume una struttura a T obliqua): uno è formato dal sistema ottaidroisochinolinico, l’altro da quello tetralinico e dall’anello diidrofuranico. L’anello piperidinico è nella conformazione a sedia mentre quello cicloesenico è a semi-barca a causa del doppio legame. La morfina naturale è levogira, la destrogira è inattiva. la giunzione tra anelli C/D è trans, mentre fra B/C è cis . Il gruppo N-CH3 è orientato verso il legame C9-C10. L’OH alcoolico in 6 è in a. Relazioni struttura-attività: l’anello A aromatico deve essere legato al carbonio quaternario in 13 e all’azoto basico: questi ultimi sono distanziati da 2 atomi di c (15 e 16 o 14 e 9) per formare una struttura fenilpropilamminica; il carbonio in 13 deve avere configurazione S perché se è R l’attività scompare totalmente; anelli B/C in cis; l’OH fenolico in 3 libero dà azione antalgica, mentre con OCH3 si ha codeina con azione antitussiva e < quella analgesica (di 1/7); la sostituzione degli OH in 3 e 6 con -OCOCH3 (= diacetilmorfina = eroina) porta ad un potenziamento dell’attività a causa della > liposolubilità chefacilita il superamento della barriera emato-encefalica ( però anche attività tossicomanogena); è indispensabile il doppio legame fra C 7-8; l’aggiunta di un OH in 14 attività; la quternarizzazione della molecola non fa oltrepassare la barriera ematoencefalica e quindi scompare attività; l’N-demetilazione ¯ attività; se il CH3 è sostituito da un allile o da CH2-Ñ si manifesta attività antagonista, mentre con gruppi a > numero di carboni o con un Ph l’attività. Recettore degli oppiacei: sulla base di tali requisiti strutturali è stata postulata la mappa di un ipotetico recettore: area planare C che interagisce con il sistema aromatico di una molecola di oppiaceo; sito anionico A che interagisce con l’azoto protonato a PH fisiologico; sito E che interagisce con gli antagonisti degli oppiacei aventi, anziché il -CH3 , un gruppo allilico; sito lipofilo D che interagisce con il cicloesile (gruppo lipofilo), il quale permette il superamento della barriera ematoencefalica; infine la cavità che accoglie i C15-C16dell’anello piperidinico che fuoriesce dal piano. Farmacocinetica: difficilmente assorbita per os perché a livello gastrico subisce Ndemetilazione; somministrata per EV, ha una emivita di 2-3 h. E’ metabolizzata a livello epatico, principalmente per glucuronazione ma anche per N-demetilazione e metilazione a codeina; è eliminata per via renale (85%) e biliare (15%). Usi clinici: sindromi iperalgiche, anestesia generale (sia in fase pre e post-operatoria), dispnea. Dosi: come HCl 10-20 mg per i.m o sotto cute; è somministrata per os solo quando si vogliono rallentare i movimenti peristaltici (stati diarroici acuti). ETORFINA: ha attività 200 volte >della morfina; supera la barriera ematoencefalica. BUPRENORFINA: il sostituente metil ciclopropilico sullo azoto impartisce proprietà antagoniste (vedi relazioni struttura-attività morfina) alla molecola; pertanto il composto ha proprietà miste e si comporta da Agonista Parziale. CODEINA: E’ un alcaloide naturale, estratto dall’oppio o sintetizzato dalla morfina, che risulta meno attivo della morfina; infatti l’OH fenolico è eterificato e una tale modifica nella struttura della morfina fa decadere notevolmente l’attività (vedi relazioni struttura-attivit morfina): l’attività analgesica è sensibilmente ridotta così come l’azione di depressione del respiro; non risulta inoltre tossicomanogena. In genere non dà intossicazioni gravi ma può dare narcosi, nausea, vomito; ad alte Dosi stimola infatti il centro del vomito per cui non si verificano intossicazioni acute da sovraDosaggio. In vivo è demetilata a morfina e segue pertanto il suo stesso metabolismo. Come analgesico è usata solo in associazione con altri analgesici o antipiretici; è principalmente usato come antitussivo (bechico) come fosfato a Dosi di 60-90 mg/die per os ETILMORFINA:
OH fenolico sostituito con -OCH2CH3; stesse indicazioni della codeina, ma meno usata. DIIDROCODEINA: (ParacodinaR) derivato semisintetico ottenuto per idrogenazione catalitica (H2/Pd o H2/Ni) della codeina in 7-8. E’ usata come antitussivo: l’azione insorge + rapidamente ed è + prolungata rispetto alla codeina. Effetti coll. disturbi gastroenterici, ridotti se il farmaco è assunto dopo i pasti; se la terapia è associata a sedativi o tranquillanti ci può essere debole effetto deprimente sul centro respiratorio. Dosi: @ 10 mg. IDROMORFONE: derivato semisintetico ottenuto dalla morfina per idrogenazione (processo di trasposizione intramolecolare) con H2/Pd a 85-90 °C in H+ , portando contemporaneamente alla conversione di OH in 6 in C=O che fa attività e alla idrogenazione in 7-8 che di 10 volte l’azione. Presenta però una > azione tossicomanogena. Dose: 2 mg. IDROCODONE: derivato semisintetico con attività 2 volte > della codeina, quindi è impiegato come antitussivo (30-40 mg): ha azione bechica sia per azione diretta sul centro della tosse sia per effetto fluidificante. Si prepara dalla codeina con H2/Pd a 85-90 °C in H+; industrialmente dalla diidrocodeina per ox con CrO3. OSSICODONE e OSSIMORFONE: (14 idrossidiidrocodeinone e 14 idrossidiidromorfinone) derivati semisintetici: l’introduzione di OH in 14 attività di 2-5 volte; se poi c’è anche C=O e la riduzione in 7-8 attività di 10 volte. L’ossicodone pertanto è 5 volte +attivo della codeina (bechico, 10-20 mg per os); l’ossimorfone +attivo della morfina (dose 2 mg) NALORFINA: (N-allil morfina), Agonista Parziale, usato un tempo a scopo diagnostico perché nei tossicomani scatena la crisi di astinenza mentre in soggetti non dipendenti ha efetto analgesico narcotico. Viene usato in caso di overdose da morfina per spiazzare la morfina dal sito recettoriale e impedire morte per blocco respiratorio (e.v. 2-3 mg). NALOXONE: (NarcanR) N-allil 14-idrossi-diidronormorfinone Antagonista Puro narcotico usato contro la depressione respiratoria nell’overdose da morfina somministrato come HCl per i.m. a dose 0,4 mg; NALTREXONE N-ciclopropil Antagonista Puro è attivo dopo somministrazione orale e si impiega come supporto nel trattamento di disuassefazione; ha infatti lunga durata di azione. Non è usata in casi di emergenza, ma quando il soggetto non assume narcotici da 10 giorni (neanche metadone) in modo se “ricade” non provi più euforia e benessere. DERIVATI DEL MORFINANO Derivato di sintesi che presenta alcune semplificazioni rispetto alla morfina: è assente l’anello diidrofuranico; i carboni 9,14,13 sono chirali, quindi sarebbero possibili 8 stereoisomeri, ma in realtà se ne hanno solo 4 (2 racemati). La struttura è rigida; la giunzione B/C è cis, se è trans la struttura è detta isomorfinano i cui derivati sono + potenti e tossici sia della morfina che del morfinano stesso. Il sistema base del morfinano è meno attivo della morfina, ma con sostituenti quali metili su N o OH in3. Racemorfano, Levorfano, Destrorfano: il racemorfano è la forma racemica non impiegata in terapia, pur avendo attività > alla morfina; il destrorfano è inattivo, è l’enantiomero destrogiro che al limite può essere impiegato come antitussivo; il levorfano è l’enantiomero levogiro, usato in terapia dato che è 5 volte + potente della morfina. Di conseguenza però mostra tutti gli effetti coll. come la depressione del respiro e la dipendenza. Si somministra per os come tartrato che ne favorisce l’asorbimento o per iniezione sottocutanea a Dosi 2-3 mg. Destrometorfano: è 2 volte + attivo della codeina come antitussivo e dà minori effetti coll. Si somministra per os in cpr da 15 mg o gocce all’1,5%; ha azione stupefacente. Levallorfano: stesse indicazioni della nalorfina è però + potente: infatti la nalorfina deriva dalla morfina e il levallorfano dal levorfanolo che è + potente. E’ Agonista Parziale della morfina
usato nelle depressioni respiratorie (0.5-1 mg per e.v) da iperDosaggio di analgesici narcotici, anche se oggi sono stati superati, non essendo antagonisti puri. Usato nei tests di tossicomania. DERIVATI DEL BENZOMORFANO Struttura semplificata derivante dalla morfina: mancano l’anello diidrofuranico (come x il morfinano) e cicloesenico. L’anello C della morfina è rappresentato da 2 CH3 residui; si riscontrano 3 centri chirali (8stereoisomeri possibili) e solo 4 stereoisomeri. I legami 1e5 devono essere cis fra loro, per cui si hanno le forme cis rispetto ai metili in 5e9. I 2 CH 3 in cis ricordano la configurazione cis della giunzione B/C della morfina; diversamente dalla morfina comunque i derivati trans del benzomorfano possono essere anche + attivi. L’OH libero è importante ai fini dell’attività. Fenazocina: è presente un gruppo feniletilico su N che ricorda il fenile delle endorfine: questo fa supporre una buona interazione e affinità recettoriale; inoltre tale sostituente fa attività rispetto alla morfina, lasciando inalterati gli effetti coll. Si somministra come HBr per e.v 2-3 mg; si usa racemo ± cis, anche se levogiro è + attivo. Pentazocina: La catena su N impartisce alcune proprietà antagoniste, infatti non risulta tossicomanogeno. L’isomero levogiro è un potente deprimente respiratorio, il destrogiro non mostra affatto tale attività. E’ usato nelle coliche epatiche e renali, somministrato per via parenterale 30-50 mg; si usa il racemo ± cis, come lattato (CH3-CHOH-COOH). DERIVATI 4-FENILPIPERIDINICI MEPERIDINA: (o Petidina), è una struttura semplice che si ritrova nello scheletro della morfina; quindi ha tutti i requisiti strutturali ai fini dell’attività: l’amello aromatico planare legato ad un carbonio quaternario, un N basico. E’ uno dei + vecchi analgesici, progettato come spasmolitico; azione analgesica e sedativa intermedia fra morfina e codeina, ma dà < ¯ respiratoria, effetti intestinali e azione tossicomanogena. E’ bene assorbita per os (50-100 mg) o per i.m (stesse Dosi) e e.v (25-50 mg). Ha durata di azione < della morfina; in piccola % è eliminata come tale o demetilata su N a normeperidina; in % > subisce idrolisi dell’estere per dare ac. Petidinico o ac. Norpetidinico, eliminati come tali o coniugati con acido glicuronico. ALFAPRODINA: La funzione esterea è invertita rispetto alla meperidina e si ha attività; il CH3 crea un altro centro chirale: si distinguono a prodina (o cis) e b prodina (trans). In terapia si usa il racemo dell’ a prodina che ha attività di poco < alla morfina; la b è + potente, ma dà marcati effetti coll. L’a prodina ha breve durata di azione (2 h); è usata quando serve prontamente analgesia, profonda ma breve. Si somministra come HCl e.v (20-30 mg) o sottocute (20-60 mg). ETOEPTAZINA: Omologo superiore della meperidina, ma nonostante le analogie chimiche non è analgesico narcotico. è’ un derivato esairoazepinico: l’azepina è un sistema eptociclico con un N. Ha potenza @ alla codeina; è spesso somministrato in associazione con l’aspirina. Si dà come citrato in cpr 75 mg/die. PRODILIDINA: omologo inferiore dell’ a prodina; non è uno stupefacente; azione simile alla codeina senza indurre ¯ respiro; poco usata. Dosi: 50-100 mg/die per os. DERIVATI FENILPROPILAMMINICI E’ una struttura contenuta nella morfina; in genere n=0 e i derivati sono difenilpropilamminici. Su N ci sono gruppi alchilici e N può anche essere inserito in un ciclo morfolinico o piperidinico. In a e b c’è sempre un sostituente e quindi almeno un centro chirale che influenza l’attività; anche R è imporante: deve essere un gruppo arilchetonico o una ammide 3^ o un estere invertito.
METADONE: In terapia si usa il racemo, ma l’enantiomero levogiro è 20 volte + attivo dell’altro. Il metadone ha attività di poco > della morfina, ma ha < attività tossicomanogena. Viene usato nella disintossicazione dei tossicomani a Dosi scalari perché presenta alcuni vantaggi: · si somministra per os Þ disabitua all’uso della siringa ·dà crisi di astinenza + duratura ma meno dolorosa · ha durata azione 12-16 h, per cui basta una somministrazione al giorno. Dosaggio: (HCl) 80-140 mg (sciroppo), e 10 mg per soggetti che non ne hanno mai fatto uso. La dose letale per un soggetto “normale” è 50 mg. L’enantiomero + subisce la riduzione del carbonile ad alcool e inversione di configurazione sul c chirale per dare L(-) metadolo, che è attivo e cge viene N-demetilato a normetadolo (+) e (-). Il metadone può subire anche diretta mono o di-Ndemetilazione. DESTROMORAMIDE: Si usa l’enantiomero + perché l’altro è inattivo. E’ più tossico della morfina; si dà per i.m (5 mg) e a volte per osperchè assorbita parzialmente. (tartrato) DESTROPROPOSSIFENE: Per la presenza di 2 C chirali, la molecola esiste in 2 coppie di diastereoisomeri (a e b): la coppia b è costituita da 2 enant. Inattivi; nella a il + è analgesico puro, il (-) è bechico puro. La potenza analgesica e la durata di azione sono @ alla codeina. A Dosi terapeutiche non dà ¯ respiro e non ha azione tossicomanogena (analgesico non narcotico). Si usa in associazione con l’aspirina. Dosi: 60 mg per os 2-4 volte/die. FENTANILE Non è un derivato fenilpropilamminico, ma ha analogie strutturali evidenti, perché il C quaternario è sostituito da N e la catena propilica è inserita nell’anello di piperidina. E’ uno degli analgesici narcotici + potenti usati in terapia: attività 50-80 volte > della morfina; ovviamente sono + marcati gli effetti coll. Si dà per via parenterale o infusione endovenosa lenta in Dosi 0,5 mg; l’azione compare rapidamente ma dura poco. Si usa in neuroleptoanalgesia in associazione con un neurolettico (soprattutto droperidrolo) per raggiungere il 1^ stadio di analgesia generale.
ANSIOLITICI
BENZODIAZEPINE MEPROBRAMATO
MEPROBRAMATO Dosi: cp da 400 mg 1-3 volte/die BENZODIAZEPINE Sono usati soprattutto come ipnotici, ma a differenza dei barbiturici sono deprimenti selettivi, interagendo con il loro recettore. Le azioni caratteristiche sono: sedazione, azione ansiolitica, ipnotica, miorilassante, anticonvulsivante. Il loro studio inizia nel 1955, con il CLORDIAZEPOSSIDO, messo in commercio nel 1960. Nel ’63 entra in commercio il DIAZEPAM, con il nome celebre di Valium®. Oggi sono più di 40 le BDZ in commercio. Il meccanismo d’azione è stato però chiarito solo 15 anni fa; esse agiscono sul loro recettore che fa parte del sistema GABAergico. Inizialmente si pensava che ci fossero 2 siti per il GABA, 1 ad alta affinità (non attivo in condizioni normali) ed 1 a bassa. Si pensava che le BDZ potessero spostare dal sito del GABA ad alta affinità una proteina detta GABAmodulina. Probabilmente il responsabile del cambiamento di affinità è il canale del Cl e la GABAmodulina è solo una proteina G. La teoria fu confermata con la constatazione che non esistono due siti per il GABA, ma è uno solo che cambia affinità. Quando il canale al Cl è aperto c’è un passaggio di ioni che fa variare l’eccitabilità della membrana. Ci devono essere
delle sostanze endogene che agiscono sul recettore delle proteine, sostanze di natura ansiogena e ansiolitica. Quelle ansiogene stimolano l’istinto di fuga e rinforzano lo stato d’ansia; le ansiolitiche lo correggono. L’ansia deriva da uno squilibrio fra questi due sistemi. La terapia dell’ansia dovrebbe correggere questo squilibrio. Le BDZ non sono agonisti del GABA, ma ne facilitano l’azione, pur non interagendo sullo stesso recettore. Le sostanze endogene che agiscono sullo stesso recettore delle BDZ non sono state ancora identificate, ma sembrerebbero più simili alle b-carboline, che non alle BDZ. Il canale del Cl è composto da diverse subunità, ognuna delle quali può essere influenzata da agonisti differenti. Su una di queste subunità si trova il recettore del GABA, un’altra corrisponderebbe al sito per le BDZ. L’interazione delle BDZ col loro sito porterebbe ad un cambio di configurazione del sito del GABA, modificandone l’attività e consentendo un > ingresso di Cl. Le BDZ il periodo di apertura del canale. Nei neuroni inibitori regolati dal GABA il Cl è più concentrato all’interno della cellula, per cui se il tempo di apertura dei canali, tende ad uscire. Il potenziale di membrana passa così da -70mV a -60mV, avvicinandosi alla soglia di depolarizzazione (55mV); il neurone inibitore sarà così più facilmente attivato. Nei neuroni eccitatori, invece, (es. nella sostanza reticolare che contiene il centro di regolazione sonno-veglia) il Cl è più concentrato all’esterno; se il tempo di apertura dei canali esso tenderà a entrare nella cellula, rendendo il potenziale di membrana ancora più negativo (-80mV) e quindi più lontano dalla soglia di eccitazione. Le BDZ hanno anche effetto miorilassante sulla muscolatura striata. Alcune di esse sono usate come anticonvulsivanti, o come preanestetici per piccoli interventi che non riguardino la muscolatura liscia, sulla quale non hanno effetto. Le BDZ hanno pochi effetti collaterali, sono ben tollerate, non alterano la fase REM. Tuttavia creano una certa dipendenza: si ha tolleranza e sindrome da astinenza (es. Tavor®). Esse inoltre hanno sinergismo con l’alcool (per il quale c’è un sito recettoriale vicino a quello delle BDZ). Effetti collaterali: senso di stanchezza al risveglio (“HANGOVER”) e stordimebnto. Ciò si verifica in particolare con quelle a lunga durata. Disturbi alle facoltà di apprendimento, memoria, giudizio. Rapporti struttura-attività: R1: H, CH3, -CH2D, -CH2-CºCH Normalmente è H; la sostituzione con un metile o altri in genere l’attività perché cresce la lipofilia, e quindi l’affinità per il SNC. Sostituzioni con residui + ingombranti ¯ l’attività perché la lipofilia è eccessiva, quindi non si sciolgono nel sangue. R2:
N, O. Generalmente è O, con un S l’attività ¯ (la lipofilia è eccessiva)
R3: H, OH, COOH. Generalmente è H, con OH e COOH l’attività permane, con altri ¯. In 5: di solito c’è un Ph, tranne che nel BROMAZEPAM (Py) e TETRAZEPAM (cicloesene). Y: H, F, Cl. La presenza di un alogeno in orto l’attività, mentre la ¯ in meta o in para. Il sostituente deve essere elettronattrattore. X: in 7 c’è sempre un elettronattrattore (Cl, Br, CF3, CN). Se c’è un elettronattrattore si perde l’attività.
Quando esistono più caratteristiche strutturali favorevoli si ha effetto induttivo sull’attività. Le BDZ interagiscono coi loro recettori formando legami H con i gruppi in 2 (C=O) e in 4 (imminico). Le sinapsi su cui agiscono sono in particolare quelle del sistema limbico, sede del comportamento affettivo, responsabile di collera, disgusto, paura. Come ipnotico se è possibile si cerca di usare quelle a breve durata, perché non hanno il problema dell’hangover. In base alla potenza si distinguono 3 gruppi:
1. Molto potenti: FLUNITRAZEPAM, TRIAZOLAM, LORAZEPAM (frazioni di mg, o 1-2 mg) 2. Potenza intermedia: DIAZEPAM, OSSAZEPAM (5-20 mg) 3. Bassa potenza: CLORDIAZEPOSSIDO (30-60 mg) In base alla durata:
1. Lunga durata: NITRAZEPAM, NIMETAZEPAM, CLONAZEPAM, FLUNITRAZEPAM (danno metaboliti ancora attivi, che si legano alle proteine plasmatiche e hanno spiccate proprietà ipnotiche (nitrazepam e flunitrazepam) e anticonvulsivanti (nimetazepam e CLONAZEPAM). Quelli con Cl in 7 (DIAZEPAM e MEDAZEPAM) sono ipnotici e anticonvulsivanti. 2. Breve durata: OH in 3 (OSSAZEPAM, LORAZEPAM, TEMAZEPAM), durano 6-8 h, per cui vanno bene come ipnoinducenti. Hanno ampio margine terapeutico; la frequenza di apertura del canale al Cl del GABA. Non si ha mai coma, se non veramente con centinaia di mg o g. Non sono usati per il suicidio come i barbiturici. NITRAZEPAM Sintesi: vedi dietro E’ un ipnoinduttore, ha un t1/2 di 30 h circa. Si lega per il 90% all’albumina. Dosi: 5-10 mg NIMETRAZEPAM Sintesi: vedi dietro E’ l’N-metil derivato del Nitrazepam, è anticonvulsivante e miorilassante. Usato per l’epilessia. Ha lunga durata. FLURAZEPAM Ipnotico, lunga durata (40-50 h), perché fornisce metaboliti ancora attivi, fra cui 1N-CH2CH2OH e 1N-H. . Il gruppo in 1 anche se ingombra permette la salificazione. E’ caratterizzato dalla rapidità con cui compare l’azione. Dosi: 15-30 mg TRIAZOLAM E’ MOLTO POTENTE (0. 25-1 MG), DI BREVE DURATA. IL METABOLITA È ANCORA ATTIVO, CO N
T1/2 SIMILE AD ESSO:
E’ USATO COME IPNOTI CO, PER CHI HA DIFFI COLTÀ AD ADDORMENTARSI. NON DÀ HANGOVER.
CLORDIAZEPOSSIDO (Librium®) E’ usato come HCl, solubile in acqua. E’ stato il 1° in commercio, tuttavia le sue soluzioni non sono stabili, da esse il prodotto precipita lentamente formando:
Essi sono ancora attivi, per cui ha lunga durata. Il C. è una delle BDZ meno attive. Dosi: 20-60 mg come anticonvulsivante e cp da 5-10-25 mg o fiale da 100 mg come ansiolitico. DIAZEPAM (Valium®)
E’ il 2° messo in commercio, il + usato. Ha lunga durata e potenza intermedia. E’ ipnotico, ansiolitico, anticonvulsivante, usato per il grande male. E’ anche miorilassante (stiramenti, sclerosi multipla, paralisi cerebrale). Il picco plasmatico è raggiunto dopo circa 1 h. E’ indicato anch enelle sindromi depresive con agitazione, negli stati fobici ossessivi e isterici. Per quel che riguarda la posologia, data la variabilità della risposta, va regolata caso per caso. E’ comunque molto attivo. E’ ben tollerato, ma in caso di posologia eccessiva può comparire eccessiva sedazione, rilasciamento muscolare e sonnolenza, vertigini, debolezza muscolare. Un sovradosaggio può indurre anche stipsi, depressione, diplopia, ipotensione, nausea, vertigini. Questi sintomi scompaiono se si regola il dosaggio. Metabolismo: vedi Ossazepam. E’ estesamente metabolizzato e solo lo 0.5% è escreto tale nelle urine. Dosi: 5-10 mg OSSAZEPAM Ha breve durata (ipnoinducente, no Hangover); potenza intermedia. E’ il metabolita finale del Diazepam, che è prima demetilato a Nordiazepam e poi ossidrilato in 3, o viceversa. I metaboliti sono tutti attivi, per cui ha lunga durata. Invece tutte le BDZ già ossidrilate in 3 hanno durata breve (coniugate con acido Glucuronico a livello epatico e eliminate per via renale). Dosi: 10-30 mg, anche + volte Sintesi: vedi dietro LORAZEPAM (Tavor®, Bians®) Breve durata, molto potente. Per os è assorbito rapidamente. I picchi plasmatici si raggiungono dopo 2 h dalla somministrazione. Il principale metabolita è il glucuronide inattivo (escreto nelle urine). Dosi: 1-25 mg LEGISLAZIONE Sono soggette alla disciplina della legge 685/75, appartengono alla tabella VI della tab.7 della F.U. Sono vendute solo dietro presentazione di ricetta medica ripetibile 5 volte in 3 mesi, non ripetibile per le preparazioni iniettabili (tab.VI). Nella spedizione il farmacista, una volta verificati i requisiti elencati e accertato che il richiedente sia maggiorenne non manifestamente infermo di mente, consegna il farmaco. Il medico deve apporre sulla ricetta la data di compilazione e la firma (nome, cognome, codice regionale, carta intestata). Il farmacista deve apporre la data di spedizione, prezzo e timbro. L’indicazione di un numero di confezioni > all’unità esclude la ripetibilità. Per le sostanze di questa tabella non è necessario per l’acquisto il bollettario apposito, né la registrazione del movimento entrata-uscita sull’apposito registro. Il FLUNITRAZEPAM appartiene alla tab VI, ma a differenza delle altre sostanze, necessita di ricetta non ripetibile. ANTIAMEBICI •1. Tissutali: CLOROCHINA EMETINA •2. intestinali: idrossichinoline arsonici: ATOXIL CARBASONE GLICOBIARSOLO ARETARSOLO ARSTINOLO
SALVARSAN dicloroacetamidici: CLEFAMIDE ETOFAMIDE •3. tissutali e intestinali: derivati nitroimidazolici: METRONIDAZOLO NIMORAZOLO NISOMIDAZOLO L’amebiasi è una malattia ancora diffusa nel mondo. È dovuta al protozoo entameba hystolitica diffuso nelle zone tropicali e temperate. In America dal 5 al 10% della popolazione ospita il parassita. In Africa la mortalità è di 80 individui su 100000. L’infezione si contrae ingerendo cibo o bevande infette o attraverso mani sporche di feci infette). La mala5tia può avere localizzazione intesinale o extraintestinale. Inoltre può apparire:1) asintomatica; 2) lieve (lieve diarrea); 3) grave (con forte disidratazione in seguito alla dissenteria intensa) Se è extraintestinale si localizza per lo + a livello del fegato con ascessi epatici, o a livello polmonare o del cervello. Classificazione dei chemioterapici antiamebici: 1. tissutali o diffusibili: attivi sulle pareti dell’intestino, fegato e tessuti extraintestinali. Non attivi nel lume intestinale e sono: EMETINA, CLOROCHINA (antimalarico). 2. intestinali non diffusibili (restano nel lume): attivi nel lume, non nei tessuti. 3. tissutali e intestinali •1. Antiamebici tissutali EMETINA Alcaloide isochinolinico Dosi: 50 mg/die, i.m. o s.c. DEIDROEMETINA HCL
È (-) tossica dell’Emetina. Prodotta dalla Roche nel 1960, dosi come l’Emetina. •2. Derivati intestinali: a) derivati alogenati dell’8 idrossichinolina b) derivati dell’Arsenico: hanno aperto la strada alla chemioterapia. Son0 derivati dell’Arsenico penta- e trivalente ATOXIL
AS PENTAVALENTE, 186 0, BECHAUMP. IN VITRO È INATTIVO, MA NEL 1905 FU PROVATO IN VIVO,
RIVELANDOSI + ATTIVO E (-) TOSSICO DEI DERIVATI INORGANICI DELL’AS (TIPO K3ASO3), DA CUI IL
NOME. PIÙ TARDI EHRLICH NE STABILÌ LA VE RA STRUTTURA, PER CU I FU CHIAMATO: AC. P AMMINO
BENZENARSENICO.
•3. Derivati arsonici: CARBASONE È (-) attivo di tutti i derivati arsonici, bene contro “tricomonas vaginalis” Dosi: 250 mg/2 volte die per os. Sintesi: vedi dietro
ACETARSOLO
Ac. 3 acetammido 4 idrossifenilarsonico. Sali di Ce, Na, Bi, bene contro “tricomonas vaginalis” Dosi: 250 mg/2 volte die per os. Sintesi: vedi dietro GLICOBIARSOLO
N (glicolil) arsenilato di Bismutile Dosi: 500 mg 3 volte/die. Usato in maniera topica contro Tricomonas Sintesi: vedi dietro •4. derivati dell’As trivalente: ARSFENAMINA o SALVARSAN® 3-3′ diammino 4-4′ diidrossi arsenobenzene. Ehrlich 1910, per la sifilide. Ha praticamente introdotto il concetto di chemioterapia.
ARSTINOLO
È il prodotto di condensazione fra ACETARSOLO e 2,3 dimercaptopropanolo (BAL). È (-) tossico dell’Acetarsolo perché il BAL lega l’As. Infatti il BAL è l’antidoto in caso di intossicazione da As. Meccanismo d’azione: As+5 è trasportato + facilmente di As+3 e poi, una volta trasformato in As+3, fa da veleno per il protozoo, reagendo con i gruppi -SH dei sistemi enzimatici essenziali per la vita dei parassiti. La validità del meccanismo è suffragata dal fatto che nei casi di avvelenamento si formano mercaptidi, che si possono ritrovare nelle urine. I chemioterapici derivanti da Bi, Sb sono comunque + tossici di questi derivati dell’As. •5. Derivati dicloroacetammidici: CLEFAMIDE Carlo Erba, 1960. È l’N (b idrossietil) N (p-nitrofenossibenzil) dicloroacetammide. Sintesi: vedi dietro ETOFAMIDE
CARLO ERBA, 1970.
•6. Derivati del 5 Nitroimidazolo (antiamebici tissutali e intestinali) METRONIDAZOLO 1 b idrossietil 2 metil 5 nitroimidazolo. Ha azione triconomicida senza però influenzare la normale flora vaginale. Si usa per os per la infezioni da tricomonas di entrambi i sessi. Anche per amebiasi intestinali ed epatiche. Sintesi: vedi dietro NIMORAZOLO
1 b N morfolino etil 5 nitroimidazolo MISONIDAZOLO È un derivato del 2 nitroimidazolo. È anche un radio-sensibilizzante. [1 (2 idrossi, 3 metossi propil) 2 nitro imidazolo]. TREPONEMICIDI PENICILLINE SALVARSAN® Il treponema è l’agente infettivo della Sifilide. Ora sono usate + le penicilline e gli antibiotici in genere. TRIPANOCIDI Arsenicali: CARBASONE GLICOBIARSOLO ACETARSOLO TRIPARSAMIDE MELARSOPROLO MELARSONILE Ureici: SUROMINA SODICA Ammidinici: EFLORNITINA PENTAMIDINA CARBASONE GLICOBIARSOLO TRIPARSAMIDE MELARSOPROLO MELARSONILE Il (-) potente di tutti è il Glicobiarsolo, gli altri agiscono anche in fase avanzata della malattia, penetrano nel SNC e agiscono anche quando è stato invaso il cervelletto. Dosi: 1 g/die Derivati ureici: SUROMINA SODICA Dosi: 1 g/settimana, intravena. Scoperta negli anni ’30,dopo studi sui coloranti.
ANTIBIOTICI Classificazione: 1) A. Naturali: cicloserina, cloramfenicolo ® prodotti da microrganismi, o da alghe, licheni, piante, miceti. 2) A. Semisintetici: penicilline, cefalosporine ® prodotti di origine naturale e modificati in seguito con mezzi chimici 3) A. Ottenuti x aggiunta di Precursore ai brodi di coltura: fenossimetilpenicillina. 4) A. Sintetici: identici alle molecole naturali: cicloserina, cloramfenicolo. Non esiste una classificazione comprendente tutti i parametri; si possono classificare anche mediante: criterio botanico ( o biogenetico, basato sul materiale di provenienza), chimico, applicativo (spettro di attività). Mecc.Azione: 1) competitivo (vedi sulfamidici) 2) inibizione della sintesi della parete cellulare; 3) inibizione della funzione della membrana cellulare: se è danneggiata, si ha la fuoriuscita di materiale citoplasmatico o nucleotidico (il batterio muore, azione
battericida). 4) inibizione della sintesi proteica a vari livelli ® azione batteriostatica. 5) inibizione della sintesi degli acidi nucleici dovuta alla formazione di complessi col DNA o RNA Derivanti da un a.a. CICLOSERINA: Proprietà: D-4ammino 3 isossazolide. Polvere bianca, igroscopico e stabile a PH>7, è anfotera e forma sali con metalli alcalini e con acidi. Stato solido o in Slz di solventi organiici In Slz neutra (H2O) In Slz acida (PH<3) In Slz basica (PH >9) Spettro azione: è isolata da Streptomyces; agisce sia contro TBC polmonare grave, quando i tubercolo-statici sono inefficaci, sia contro gram -, e alcuni gram +. E’ usata inoltre x infezioni delle vie urinarie xchè viene eliminata inalterata e quindi risulta ancora attiva. Mecc.azione: inibisce la sintesi della parete batterica, come antimetabolita dell’analina. Dosi: 250-500 mg/die per os. CLORAMFENICOLO: (Cloromicetina R, KaffR) Proprietà: D (-) treo 1 (p-nitrofenil)2 cloro acetammido 1,3 propandiolo. Isolato da Streptomyces, si presenta come cristalli aghiformi bianchi o gialli, di sapore amaro; è poco solubile in H2O e risulta stabile in Slz neutra o leggermente acida. Spettro azione: attivo contro gram -, soprattutto tifo e paratifo. Mecc.azione: inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità 50 S dei ribosomi. Effetti coll: è emotossico, e può provocare turbe della maturazione delle emazie. Dosi: 1-3 g/die per os o V. rettale. Metabolismo: 1) dealogenazione, seguita da idrolisi ammide x formare NH2. 2) idrolisi diretta dell’ammide 3) Glucurunazione 4) riduzione del NO2 a NH2, seguita da idrolisi ammide. Sono stati sintetizzati DERIVATI NON AMARI per uso pediatrico: 1) esteri solubili , quindi somm.per via parenterale -CH2-O-CO- (CH2)2-COONa succinato sodico -CH2-O-CO- CH2-NH2 · HCl glicinato cloroidrato 2) esteri insolubili -CH2-O-CO- (CH2)14-CH3 Palmitato -CH2-O-CO- (CH2)16-CH3 Stearato TIAMFENICOLO: 1 p-metil solfonil fenil D (-) treo 2 cloro acetammido 1,3 propandiolo. AZIDAMFENICOLO: D (-) treo 1 (p-nitrofenil)2 ( azidoacetammido) 1,3 propandiolo Derivanti da 2 a.a. Hanno come nucleo di base anelli b-lattamici. Mecc.Azione Penicilline e Cefalosporine: inibiscono la sintesi della parete cellulare: è un polimero formato da Mureina (acido N-acetil glucosil N-acetil muramico) che viene “intrecciato” tramite residui di D-Ala e Lys ad un polimero lineare di tipo (AGLAA)n, in seguito ad una reazione catalizzata dall’enzima transpeptidasi. La parete serve a mantenere la forma e a proteggere il batterio (anche dai farmaci). Se si impedisce la sintesi di tale parete, il batterio perde aggressività e viene facilmente distrutto (azione battericida dei farmaci che agiscono a tale livello). Penicilline e Cefalosporine agiscono su transpeptidasi bloccando la formazione dei legami crociati; questo a causa della loro somiglianza strutturale con il residuo D Ala-D Ala. In pratica l’enzima rimane bloccato sotto forma di complesso irreversibile: Penicilloil o Cefalosporil Enzima. Questo mecc spiega la azione ottimale degli antibiotici su cellule in accrescimento, e su gram + perché hanno 40-90% di mureina. Struttura evidenziata dei 2 antibiotici e Valina, Cisteina e Alania: PENICILLINE e ANALOGHI
CEFALOSPORINE E ANALOGHI PENICILLINE Sono caratterizzate da 2 anelli perpendicolari fra loro, uno tiazolidinico (5 termini) e uno blattamico (4 termini). Sono composti dotati di scarsa stabilità perché facilmente attaccabili da enzimi come Penicillasi e Penicillamidasi. Perchè la penicillina sia attiva, occorre che l’anello b-lattamico sia integro; infatti l’acido penicilloico risulta inattivo, mentre il 6-APA è sfruttato per ottenere prodotti di semisintesi. Il gruppo R dà il nome alla penicillina, di cui caratterizza anche la attività. Le penicilline sono distinte in Naturali, ottenute direttamente da colture di Penicillium; e Semisintetiche, a loro volta distinte in 1) quelle ottenute per aggiunta di precursori a terreni di coltura atti ad ottenere prodotti ¹ da quelli naturali 2) ottenute x acilazione di 6-APA. Vedi dietro Sintesi Industriale. In commercio esistono ¹ tipi di penicilline: sali di K e Na molto solubili; acido libero; sali di procaina (poco solubile ® Penic.ritardo). Stabilità: stabile allo stato solido cristallino; si disattiva rapidamente in Slz acquose; si disattiva in 1 giorno a T amb; si mantiene attiva per 2-4 giorni a 5°C. Quindi, l’ideale sono Slz estemporane. Mecc.azione: inibiscono la sintesi della parete batterica. Dosi: 100-500 mg, oggi 4-8 h. I vecchi dosaggi erano espressi in U.I perché c’erano penicilline poco pure; oggi tale espressione si usa solo per la G e V. BENZILPENICILLINA: o G: è la più imp.fra le naturali. In commercio si trova come sale K e Na; è imp.per la produzione di 6-APA e quindi di prodotti di semisintesi. Presenta molti inconvenienti: è rapidamente assorbita ed escreta ® somministrazioni i.m ravvicinate; no per os perché inattivata dall’acidità dello stomaco; si inattiva in presenza di b-lattamasi (prodotta da Stafilococchi); spettro azione ristretto: solo gram +. Per superare tali problemi sono stati usati sali di procaina o P.ritardo: vengono assorbite lentamente perché poco solubili e progressivamente escrete. FENOSSIMETILPENICILLINA: o V Prodotto di semisintesi molto più resistente all’acidità dello stomaco (quindi somministrabile per os), alla b-lattamasi rispetto alla G; lo spettro è = ristretto.In commercio si trova in commercio come sale o come acido libero. Si può ottenere in 2 modi: 1) 6-APA + Ph-O-CO-Cl 2) aggiunta ai brodi di coltura del 2-fenossi etanolo, come precursore della catena laterale PhO-(CH2)2-OH. AMPICILLINA: Prodotto di Semisintesi, quindi molto più resistente all’acidità dello stomaco (quindi somministrabile per os), ma non alle b-lattamasi. E’ l’acido a-ammino benzil penicillina o acido D(-)a-ammino fenil acetammido penicilloico. In commercio si trova come acido o sale. Ha ampio spettro di azione: gram + e -. CARBENICILLINA: Prodotto di Semisintesi, ma non resistente agli acidi e b-lattamasi; ha ampio spettro (gram + e -); si trova come sale bisodico. Data per i.m. FENETICILLINA: ottima stabilità acidi ® data per os; non buona alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.
METICILLINA: nessuna stabilità acidi ® no per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto. OXACILLINA: buona stabilità acidi ® si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto. CLOXACILLINA: buona stabilità acidi ® si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto. DICLOXACILLINA: buona stabilità acidi ® si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto. NAFCILLINA: ottima stabilità acidi ® si per os; buona alla b-lattamasi, spettro azione ristretto. AMOXICILLINA: ottima stabilità acidi ® data per os; nessuna alla b-lattamasi, spettro azione ampio. AZLOCILLINA : nessuna stabilità acidi ® no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche Pseudomonas. MEZLOCILLINA: nessuna stabilità acidi ® no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche Pseudomonas. PIPERAZICILLINA : nessuna stabilità acidi ® no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche Pseudomonas. MECILLINA ANALOGHI DELLE PENICILLINE ACIDO CLAVULANICO: E’ un composto naturale, isolato da Streptomyces Clavuligerus; ha modesta attività contro gram + e -. Inibisce irrev. le b-lattamasi batteriche; è acido resistente (si per Os, ma anche v.parenterale). E’ usato in associazione con altri Antibiotici sensibili alle blattamasi. TIENAMICINA: Composto naturale ottenuto da Streptomyces Cattleya. Chimicamente è un carbapenem, e non ha la catena acilamminica. In realtà non ha nessuna attività chimica perché instabile in Slz acquosa; in vitro è attiva contro gram + e -, Pseudomonas Vaginalis. E’ utile per la ricerca sui derivati del carbapenem. Si usa invece il suo derivato IMIPENEM CEFALOSPORINE
Sono prodotti naturali e di semisintesi, caratterizzati da 2 anelli perpendicolari fra loro lungo la giunzione; la formula generale è quindi l’anello b-lattamico 3-cefem. Costituiscono un gruppo non omogeneo di sostanze isolate da Cephalosporium.
I sostituenti R1 e R2 sono imp. per le proprietà, attività e metabolismo. Sono più attive delle penicilline, agiscono infatti su gram +, -, Stafilococchi (produttori di b-lattamasi); tale attività è dovuta ai sostituenti in 3 e 7 e all’anello base 3-cefem. Agiscono inibendo la parete cellulare dei batteri come le penicilline. Dosi: 1-6 g/die; 3-4 volte al dì, non per os, ma i.v o i.m (non sono infatti resistenti agli acidi). Si dividono in: 1) cefalosporine, che si preparano da cefalosporina C e penicillina G 2) cefamicine, dove in 7 c’è OCH3 e si ottengono da cefalosporina C CEFALOSPORINA C: Struttura Le Cefalosporine Semisintetiche si dividono in 3 gruppi in base al comportamento rispetto alle b-lattamasi: (date per i.v o i.m): •1) NON POTENTI: CEFALORIDINA, CEFAZOLINA, CEFALOTINA •2) PARZIALMENTE POTENTI: CEFALESSINA, CEFAMANDOLO •3) POTENTI: CEFUROSSIMA Fra le Cefamicine, ricordiamo la CEFOSSITINA, che risulta potente alle b-lattamasi. Analoghi Cefalosporine: sono derivati dall’acido 1 osso 1 detio 3 cefem 4 carbossilico LATAMOSSEF: ottenuto dalla penicillina G con ¹ passaggi. La sostituzione di S con O porta ad della penetrabilità e attività. Inoltre determina un dello spettro di azione (meglio su gram -). La sostituzione in 7 con OCH3 conferisce > resistenza alle b-lattamasi. Non è resistente agli acidi quindi no per os, ma i.v. Dosi 0,5-9 g/die in media 2 g 2 volte al dì i.v. COMPOSTI b LATAMICI MONOCICLICI NOCARDICINE: Antibiotici isolati da specie di Nocardia. E’ imp. La NOCARDICINA A, ma ancora non è usata in terapia. Inibisce la parete ma con mecc ¹. In vitro è attiva su gram + e -, incluso E. coli e Pseudomonas. MONOBACTAM: (monocyclic Bacterially product b lactam antibiotes) sono composti isolati da ceppi batterici fra cui Cromobacterium violceum. La sintesi parte dal 3 AMA: La attività è rivolta ai gram – e Pseudomonas, batteri aerobi, mentre è inattivo sui + e anaerobi, per cui non disturba la flora intestinale, non tutti sono usati in terapia. Hanno buona stabilità alle b-lattamasi (forse per metossile in 7), ma sono probabilmente poco stabili al PH acido gastrico. Il + imp è AZTREONAM o PrimbacterR , il 1^ introdotto in terapia. Derivanti da più di 2 a.a Sono polipeptidi complessi, spesso miscele di + costituenti. Esempi: GRAMICIDINA, BACITRACINA, VIOMICINA, POLIMIXINE. Si tratta di polipeptidi basici (PM @ 1500), isolati da colture di Bacillus Polymyxa. Le POLIMIXINE sono di 5 tipi: A, B, C, D, E inizialmemte usate in miscela; oggi si usa soprattutto la B e E perché non tossica (le altre possono essrere neurotossiche). Interferiscono con la funzione della membrana, alterando la P osmotica. Derivanti da Glicidi: Antibiotici di natura basica, idrosolubili, derivanti da ceppi di Streptomyces o Micromonospora. Sono formati da un polialcool ciclico basico + 2 zuccheri (o ammino zuccheri) uno a 5 e uno a 6 termini. Il polialcool in 2 può presentare un OH o H, si parla allora di STREPTAMINE o 2 DESOSSI STREPTAMINE. Il + abbondante è il 2 desossi detto anche 1,3 diammino-4,5,6 triidrossi cicloesano. Se R= OH e gli N sostituiti con guanidina: STREPTIDINA. Tali A. sono detti anche amminoglicosidi e fanno parte la NEOMICINA (A, B, C; è usata la B) GENTAMICINE
(oligosaccaridi prodotti da Micromonospora Purpurea; si trova in miscela (vedi struttura della A); si usa come solfato, dato per i.m perché poco assorbita, in caso di infezioni urinarie e respiratorie; agisce contro E.Coli, Pseudomonas, Clebsiella, Protens; Staffilococcus), KANAMICINA (A, B, C; è usata la A). Mecc azione: inibiscono sintesi proteica. STREPTOMICINA : isolato da Streptomyces Griseus, presenta 3 centri basici; è usato in terapia come solfato e sale doppio con CaCl2 dato che sono più stabili della base libera. In soluzione a PH 3-7 e T= 28 ha attività per 2 mesi; non esistono sistemi enzimatici capaci di inattivarla. In vitro mostra attività battericida ad alte dosi e batteriostatica a basse; agisce contro gram – e su Micobacterium TBC anche se questo instaura facilmente resistenza. Mecc azione. Inibisce la sintesi proteica facendo incorporare a.a anomali e formando proteine difettose; colpisce solo i ribosomi 70 S batterici. Si somministra in associazione ad altri tubercolostatici per evitare l’insorgere di resistenza. Dose: 0,5-1 g ogni 6 h per 3-5 gg; data per i.m perché non assorbita. Efetti coll: neurotossicità (vertigini, sordità), epatotossicità e nefrotossicità. La DIIDROSTREPTOMICINA ha effetti più gravi: sordità irreversibile. Derivanti da Unità Acetato e Proprionato Sistemi ad anelli fusi (tetracicline) Sistemi con nuclei lattonici macrociclici (eritromicina) Sistemi ad elevato grado di insaturazione (polienici) TETRACICLINE Derivati del Naftacene parzialmente idrogenato.(vedi dietro strutture e schema di sintesi). Sono gialle, anfotere, che formano sali cristallini sia con acidi che con basi; in terapia sono usate come HCl perché più solubili. Possono formare chelati con Me++, insolubili in acqua. I cloridrati sono però instabili all’umidità e luce formando prodotti inattivi e tossici. Hanno ampio spettro azione su gram + e -, Rickettsie, Pseudomonas; hanno azione battericida ad alte dosi e batteriostatica a basse. Mecc azione: inibizione della sintesi proteica legandosi alla subunità 30 S, impendendo l’attacco dell’amminoacil RNA-transfert. La selettività di tale azione dipende dal fatto che le cellule umane sono impermeabili alle tetracicline. Dosi: 0,2-3 g/ die.
Antibiotici vari RIFAMICINE: Isolati da Streptomyces Mediterranei; il complesso naturale è formato da 5 sostanze: A, B, C, D, E. Sono poco solubili in acqua, ma solubili in bicarbonato e solventi organici. Possono colorare di rosso-arancio urine, feci, saliva sudore, lacrime e ciò può provocare ansia nel paziente. Agiscono inibendo la sintesi proteica legandosi all’RNA polimerasi del batterio alterando quindi il processo di trascrizione e traduzione. RIFAMICINA B: R1 = -CH2COOH, R2 = H, naturale (non + usato perché troppo polare e raggiunge l’encefalo) è la + imp del complesso. E’ usata solo per preparare la Rifamicina SV e Rifampicina. RIFAMICINA SV: R1= H, R2= H; cristalli arancioni, poco solubile in H2O e solubile in NaHCO3. In terapia si usa in Slz acquose + sale Na dell’acido L-ascorbico + polivinil pirrolidone a basso P.M + anestetico locale (es.Lidocaina) L’ac.ascorbico ha funzione di ossidante (HO-Ph-OH ® O=Ph=O); si prepara attraverso metodi chimici: 1) da Rifamicina B in Slz acquosa a PH=3-4; 2) sottraendo enzimi (che introdurrebbero R1) dalla coltura. Agisce contro gram + e a dosi elevate anche su gram -; è anche anti-TBC con = potenza dell’isoniazde. Nel tempo può risultare epatotossico. Dosi 250 mg/2-3 volte al dì. RIFAMIDE: (Semisintetico) R1= -CH2-CO-N(Et)2 ; R2= H. E’ + imp della Rifamicina B e SV, e deriva da essi. E’usata nelle infezioni epatobiliari. E’ somministrata per i.m in fiale da 150 mg/ 3 ml ogni 8 h. RIFAMPICINA: (Semisintetico); derivato dalla B e SV. Ha azione battericida contro gram+ e alcuni – e contro TBC (in associazione con isoniazide). Inoltre agisce anche su infezioni epato-biliari (anche su stafilococchi resistenti agli antibiotici) agisce inibendo la sintesi proteica attraverso L’RNA polimerasi presenta il vantaggio di poter essere somministrato per os. (0,5-2 g/die). Si lega inoltre alle proteine plasmatiche e contrariamente a quanto avviene per le altre rifamicine la sua eliminazione è lenta.
Antibiotici Antineoplastici: Sono attivi sulle cellule eucariotiche e si applicano solo per terapia palliativa: Actinomicine, Mitomicine, ANTRACICLINE: formate da 2 porzioni una agliconica, che è un derivato tetraidro-tetracen chinonico; l’altra è un amminozucchero detto Daunosamina quando R2= H e R3= OH. Le antrcicline agiscono più come antitumorali che come antibatterici, interferiscono con la sintesi nucleotidica intercalando tra le coppie di basi dei filamenti di DNA formando complessi abbastanza stabili che impediscono la separazione delle elche di DNA; ne consegue che il DNA non può più rappresentare il modello per la sintesi del RNA. Le 3 imp: 1) DAUNORUBICINA: R1= H, R2= H, R3= OH, isolata da Streptomyces Cerulforubidus e Peucetius; si usa come HCl, è una polvere rossa solubile in acqua. Usata per leucemie: dosi= 0,8-1 mg/Kg/die per 4gg per i.v. 2) DOXORUBICINA: R1=OH, R2= H, R3= OH o Adriamicina, isolata da Streptomyces; attiva contro tumori solidi ma con effetti negativi su midollo osseo (mielosoppressore) e sistema cardiaco; si usano infatti derivati come: 3) 4′ EPIADRIAMICINA: meno tossico a livello cardiaco, ampio spettro d’azione; data per i.v. (flacone 10-15 mg); è eliminata rapidamente.
Antidepressivi La depressione è uno dei più comuni disturbi psichiatrici. Circa il 5-6% della popolazione è depressa e si valuta che il 10% delle persone può diventare depressa nel corso della vita. I sintomi sono subdoli e spesso non vengono riconosciuti né dal paziente, né dal medico. È una sindrome eterogenea, che è stata caratterizzata e classificata in molteplici modi. Una classificazione semplificata che si basa sulla presunta origine è la seguente: 1. depressione “reattiva” o “secondaria”, la più comune che si presenta come risposta a stimoli reali quali una disgrazia, una malattia… 2. depressione “endogena” intesa come disordine biochimico, geneticamente determinato che si manifesta come incapacità a resistere alle situazioni normali di stress; 3. depressione associata con un disturbo affettivo bipolare (maniaco-depressivo). Patogenesi della depressione “endogena” :
agli inizi degli anni ’50, subito dopo l’introduzione in terapia della reserpina, divenne evidente che tale farmaco poteva indurre depressione nei pazienti che venivano trattati per l’ipertensione o la schizofrenia, così come avveniva per i soggetti normali. Negli anni immediatamente successivi venne dimostrato che la resurpina agiva inibendo i meccanismi di deposito dei neurotrasmettirori aminergici, quali la serotonina e la noradrenalina, nelle vescicole delle terminazioni nervose presinaptiche. La resepina quindi causava depressione e contemporaneamente depauperava i depositi dei neurotrasmettitori aminergici. Quindi fu allora ipotizzato che la depressione doveva essere associata con una riduzione funzionale della trasmissione aminergica. Tuttavia un problema nell’applicazione di questa ipotesi era dato dal fatto che, sebbene le azioni farmacologiche delle due classi di antidepressivi all’epoca esistenti, i triciclici e gli inibitori delle MAO, compaiono rapidamente, i loro effetti clinici terapeutici richiedono settimane o addirittura mesi per essere manifesti. I farmaci di questa classe si distinguono in:
– timolettici (triciclici e fenilalchilammine), che sono in grado di elevare il tono della trasmissione noradrenergica e serotoninergica a livello delle sinapsi cerebrali, agendo probabilmente attraverso due meccanismi: 1) inibendo il reuptake dei mediatori stessi nei loro pool di deposito, cosa che fa aumantare la concentrazione del mediatore nella zona sinaptica; 2) attraverso l’aumento in sensibilità dei recettori o l’aumento del loro numero.(attenzione la Breschi fa un discorso opposto e parla di internalizzazione dei recettori b in eccesso). – Timeretici, che elevano il tono della trasmissione sinaptica riducendo la metabolizzazione dei mediatori a livello delle sinapsi (MAO-inibitori). Triciclici: Imipramina R = -N(CH3)2 Desipramina R = -NH-CH3 Amitriptilina R = -N(CH3)2 Nortriptilina R = -NH-CH3 Rapporti struttura attività:
– geometria spaziale a V: i 2 anelli aromatici non sono complanari. L’anello a 7 termini determina una conformazione di tipo angolare. Strutture simili sono anche quelle dei neurolettici, ma in questi la molecola tende alla planarità (è richiesta la planarità per un’attività neurolettica). – La catena laterale è a 2 o 3 atomi di carboni. Alla sua estremità si deve trovare un gruppo amminico 3° o 2°, anche se anche un 1° ha una certa attività; – La distanza tra i 2 gruppi aromatici e l’N amminico deve corrispondere alla distanza degli stessi gruppi dei mediatori amminici piogeni, come ad es. la noradrenalina: se la catena è più lunga di tre carboni il composto perde attività. Effetti collaterali dei triciclici: azioni anticolinergiche, sedazione, effetti cardiovascolari come ipotensione ortostatica, aritmie…
Fenilalchilammine: – fluoxetina: diminuisce l’appetito, veniva usata come pillola della felicità; ha effetto sedativo e non ha effetti anticolinergici. Dosi: 10-60 mg/die. – Paroxetina: aumenta l’appetito. Dosi: 20-50 mg/die Hanno entrambe una struttura aromatica direttamente legata ad un N amminico2° attraverso una catena alchilica. Si differenziano dai triciclici perché sono selettivi per la ricaptazione della serotonina, e non presentano quindi le attività anticolinergiche e antistaminiche dei triciclici, che invece agiscono sul sistema adrenergico, serotoninergico e dopaminergico, con tutti gli effetti collaterali ad essi associati.i loro effetti collaterali possono essere nausea, diminuizione della libido e anche riduzione della funzione sessuale. La paroxetina è circa 100 volte più attiva della fluoxetina. Altro timolettico è il trazodone: Da un punto di vista strutturale non è riconducibile a quelli visti prima. C’è un triazolo fuso con un anello piridinico a cui è legata una catena laterale con 3 C, a cui è legata la piperazina a cui è legato un m-Cl-Ph.è sempre un inibitore del reuptake delle ammine piogene, ma non è molto selettivo. La molecola cos’ non è attiva, ma è un suo metabolica il vero p.a., quello che si
forma per eliminazione della porzione eterociclica terminale. Il metabolica non si somministra così perché non supera la BEE. Timeretici Sono gli inibitori delle MAO, cioè agiscono a livello delle sinapsi cerebrali riducendo la metabolizzazione delle ammine piogene. Le MAO si distinguono in MAO A, più specifiche per noradrenalina e serotonina, e MAOB per la dopamina. Esistono oltre che a livello centrale anche a livello periferico e per questo i farmaci anti MAO presentano anche effetti periferici che li rendono particolarmente tossici. Inoltre gli anti MAO inibiscono anche alcuni enzimi a livello epatico, con la conseguenza di rallentare il metabolismo epatico di alcuni farmaci, come i barbiturici e di alcune sostanze come la tiramina; questo ne limita fortemente l’uso ai soli casi resistenti ai timolettici. Effetti collaterali degli anti MAO: ipertensione, costipazione, ritenzione urinaria, tachicardia, sudorazione, glaucoma; a carico del SNC: euforia, irrequietezza, ansietà e tremori. Epatotossicità per quelli che contengono un raggruppamento idrazinico. Tra gli inibitori delle MAO non selettivi e irreversibili ci sono: Iproniazide Fenelzina Tranilcipromina: Ha 2 C* e 4 forme steroisomere. Quella commerciale è la trans ed è usata come racemo (± trans). Un farmaco irreversibile MAOB preferenziale è: Deprenile Un farmaco reversibile selettivo MAOA è: Meclobemide (La caratteristica comune è quella di avere un sistema aromatico e una porzione ricca di elettroni (N o un sistema acetilenico), che distanziano tra loro 5,3 A°). ANTIIFETTIVI TOPICI Agiscono in generale su tutte le proteine attraverso reazioni di ossidazione (a livello dei gruppi SH) o alogenazione (impedisce la formazione di legami aH) o precipitazione. IODIO: Proprietà: solido grigio-nero, lucente, di odore penetrante; sublima a 114°C, sviluppando fumi violetti; bolle a 183°C. Poco solubile in H2O, ma una volta sciolto conferisce colorazione brunastra; con EtOh dà colorazione bruna e con CHCl3 (o CS2, CCl4), nel quale è solubile, viola. Lo iodio è solubile anche in Slz di ioduri: KI + I2 « KI3 formando un legame coordinato covalente. Solo I2 ha azione antisettica, non I3–.Lo I2 non si trova libero in natura, ma solo sotto forma di sali (ioduri e iodati) perché ha elevata tensione di vapore. Si comporta da ossidante [1] e riducente [2]: [1] I2+ H2O « HI + HIO « HI + ½ O2 [2] I2 + 10 HNO3 « 2HIO3 + 10NO2 +4H2O Preparazioni: 1) Dagli iodati presenti nel Nitro del Cile grezzo (nitrato e fosfato di K+ usato come fertilizzante) (612 g di NaIO3/litro) 2NaIO3+ 4H2O +5SO2 « I2 + Na2SO4 + 4H2SO4
Lo iodio ottenuto si filtra, si pressa e si purifica per sublimazione (purezza 99-99,5%). 2) Dalle acque minerali di Salsomaggiore (50 mg/litro) che contengono MgI2, che è trattato con un ossidante. 3) Dalle ceneri delle alghe marine (6,7Kg di I2/ tonnellata ceneri) (processo industriale, soprattutto Giappone). Si ottiene per: 2HI +MnO2 +H2SO4«I2 +MnSO4+2H2O Usi clinici: inizialmente (1820) contro il gozzo, poi come antisettico per superficie cutanea; agisce infatti come germicida, fungicida, amebicida e virulicida tramite ox e iodurazioni alle proteine dei microrganismi: In particolare la sostituzione dell’H ammidico con I, impedisce la formazione di ponti a H che stabilizzano la struttura 2^ delle proteine, che svolgendosi perdono attività. In terapia si usa la tintura di iodio, che è di 2 tipi: FORTE Iodio polv g 7
MITE (2 o 2,5%) Iodio polv g 2
Ioduro potassico g 5
Ioduro potassico g 2,5
Acqua g 5
Acqua g 2,5
Alcool q.b a ml 100
Alcool q.b a ml 100
Si usa una miscela EtOh/H2O, perché con sola H2O l’evaporazione sarebbe troppo lenta e la tintura sarebbe poco penetrante; con solo EtOh troppo rapida. Il KI non ha tanto la funzione di solubilizzare lo I2 , piuttosto di spostare gli equilibri a sx: I2+ H2O « H+ + I– + HIO « H+ + I– + ½ O2 I2 + CH3CH2OH « 2H+ + 2I– + CH3CHO Aggiungendo I– in eccesso: I2 + I– « I3– L’azione disinfettante è dovuta sia a I2 che al solvente. Può essere irritante per liberazione di HI. La tintura mite, si usa per ferite o abrasioni; la forte per la disinfezione di oggetti inanimati non corrodibili. Esistono anche Slz di Lugol e Tarnie, a base di I2, I–, H2O meno irritanti. POVIDONE-IODIO: Sono stati introdotti in terapia anche dei succedanei della tintura di iodio, costituiti da composti organici complessati con lo iodio, capaci di cedere gradualmente lo iodio ai tessuti; i veicolanti sono in genere tensioattivi e i composti sono noti come iodofori, i quali: sono miscibili con acqua; non macchiano; hanno attività antimicrobica sufficiente senza irritare; sono stabili. Un esempio è il POVIDONE-IODIO, un complesso iodiopolivinilpirolidone, impiegato in unguenti, spray e shampoo allo 0,1-1% di iodio (BetadineR). Si prepara: I2 + polivilpirrolidone, seccato a 90°C. ZOLFO: esiste in 2 forme •1) precipitato: o magistero di zolfo, polvere amorfa, impalpabile insolubile in H2O e EtOH, ma solubile in CS2. Si prepara: 12 S + 3 Ca(OH)3 ® 2 CaS5 + CaS2O3 + 3 H2O 2 CaS5 + CaS2O3 + 6 HCl dil ® 12 S¯ + 3 CaCl2 + 3 H2O La resa è del 70% a causa della perdita di zolfo come SO2 e H2S. •2) Sublimato: o fiori di zolfo, miscela zolfo amorfo e cristallino. Lo zolfo è un antiparassitario per uso esterno, contro la scabbia, pidocchi, funghi; il precipitato è utile per dispersioni e sospensione, il sublimato è usato in creme, lozioni e unguenti. Entrambi sono antisettici per uso esterno contro acne.
ARGENTO: usato come antisettico per uso esterno, avendo attività battericida imputabila ad Ag+. La disponibilità di Ag+ divide i preparati in: 1) preparati di Ag allo stato colloidale: bassa disponibilità di Ag+: alogenuri e proteinati 2) sali solubili ionizzati : AgF, AgNO3. Mecc.Azione: 2 fasi. 1) fase caustica: aggrediscono le proteine ®azione irritante e microbicida 2) Ag+ si lega alle proteine (formando in loco proteinati), che rilasciano in un 2^ tempo lentamente Ag+a cui si deve l’azione. L’Ag proteinato esplica solo la 2^ fase, ha quindi azione batteriostatica; ha però il vantaggio di essere meglio tollerato 1) Ag PROTEINATO: Preparazione: Ag2O o Ag+ (red) ® Ag° ¯ finemente suddiviso Ag° ¯ + proteina denaturata (H2O)®complesso seccato sotto vuoto. In genere i preparati sono stabilizzati con l’aggiunta di 10 mg/ml di EDTA che funge da agente chelante che mantiene costante [ Ag+ ] prevenendo anche la rottura del legame Ag-proteina. Si distinguono 2 tipi in base alla q.tà di Ag+ che si libera: MITE FORTE 19-23% di Ag° libera < [ Ag+ ] e non è germicida (oftalmologia)
8% di Ag° (F.U) germicida (irrigazioni vescicali)
2) NITRATO ARGENTO: Preparazione: 3 Ag° + 4 HNO3 ® 3 AgNO3 + NO+ 2 H2O Se c’è RAME: 3 Cu° + 8 HNO3 ® 3 Cu(NO3)2 + 2 NO+ 4 H2O La Slz ottenuta è filtrata, portata a secco fusa con la soffieria, fatta raffreddare trattata con H2O; AgNO3 si solubilizza e il CuO formatosi no; si filtra e si separa; si concentra e si cristallizza AgNO3. sE fuso e colato in stampi cilindrici dà cannelli noti come “Pietra Infernale”, usati come stick da barba; si usa anche il collirio di AgNO3 all’1% come preventivo nell’ ophtalmia neonatorium. SOLFATO DI ZOLFO: noto come Vetriolo bianco, appare come cristalli rombici bianchi e inodori, solubile in H2O dando PH acido. Preparazione: Zn + H2SO4 ® ZnSO4 + H2 Spesso lo zinco è inquinato da Ferro che forma FeSO4 puro: si tratta con acqua di cloro che forma Fe2(SO4)3. Si fa precipitare Fe(OH)3 per aggiunta di ZnCO3 e si filtra. Si può usare come Emetico alla dose di 300 mg-2 g in poca acqua; ha azione rapida, e Zn++ non fa in tempo ad irritare le mucose. Si usa anche in colliri (uso esterno) come antisettico e astringente (0,25% a PH=6). Lo zinco può agire in 2 modi: si lega a specifici gruppi delle proteine (es zolfo) inattiva enzimi batterici MERCURIO: •1) OSSIDO DI Hg: HgO, solido impalpabile giallo, stabile all’aria. Preparazione: HgCl2 + 2 NaOH ®2 NaCl + Hg(OH)2 ® (calore) HgO + H2O (tutto al buio, altrimenti si forma HgO rosso; non usare inoltre spatole di metallo) E’ usato come antisettico sotto forma di unguento, uno al 5% e uno 1% (secondo F.U), quest’ultimo usato in oftalmologia. L’azione è dovuta alla lenta liberazione di Hg++ che è antibatterico. 2) CLORURO MERCURICO: detto anche Sublimato corrosivo, massa cristallina bianca, da conservare in vasi bn chiusi scuri; poco solubile in H2O dove dà una Slz acida formando un autocomplesso: 2 HgCl2+ 2 H2O « Hg(OH)+ + [HgCl4]2– + H3O+
[HgCl4]2– « HgCl2+ 2 Cl– Preparazione: HgSO4 + 2 NaCl ® HgCl2+ Na2SO4 Ha azione batteriostatica, ed è usato per oggetti inanimati o per disinfezione della pelle non abrasa (Slz 1%). Per os può essere tossico o letale alla dose di 0,1-0,8 g (usato per suicidi). L’ azione è dovuta ad una alta affinità verso i gruppi SH formando mercaptidi. CLORO: Tali composti sono oggi usati per disinfezione acqua e superfici, ma anche per inattivare versamenti ematici o secrezioni infette con il virus dell’epatite B o HIV •1) ipoclorito di Na: Slz sono anche dette Slz di Labarraque (quelle di K, di Javalle); conservate al chiuso e al buio. Preparazione: 2 NaOH + Cl2 ® NaClO + NaCl + H2O La capacità disinfettante è valutata rispetto alla q.tà di Cl disponibile, aggiungendo NaCl e un acido: ClO– + Cl– + 2H+ « Cl2 + H2O Più facilmente si determina attraverso il metodo iodometrico: ClO – + 2I– + 2H+ « I2 +Cl–+ H2O Essendo Slz alcaline possono rovinare i tessuti o bruciare la pelle, quindi si tamponano con NaHCO3. Inoltre ipoclorito risulta instabile e si trasforma in O2, Cl2 e H2O; il Cl2 agisce a livello dell”zoto sul legame peptidico; O2, Cl2 hanno anche potere ossidante. In commercio per la disinfezione esterna è usata AmuchinaR, che ha 1% di Cl2, si prepara per elettrolisi di una Slz di NaCl: Catodo: 2 H2O + 2 e– « 2 OH– + H2 Anodo: 2 Cl– « Cl2 + 2 e– Si usa per piccole ferite o ustioni. •2) CLORAMINA T: per cloramine si intendono i succedanei organici delle Slz di NaClO, caratterizzate dalla presenza di una funzione sulfonamidica clorurata. Hanno il vantaggio di essere solidi e quindi consentono la preparazione di Slz a titolo eastto, e di essere meno irritanti; liberano HclO, che dà Cl2 e O2 (vedi sopra azione). La cloramina T è una polvere bianca o giallina. Usata come antisettico per la disinfezione della pelle 1-4%, per la disinfezione delle mucose 0,1-0,2%. In commercio EuclorinaR e DiclorinaR •3) ALAZONE: Si usa per disinfezione dell’acqua allo scopo di renderla potabile, liberando HclO ACQUA OSSIGENATA: Liquido denso, sciropposo, leggermente acido, solubile in H2O e Et2O: H2O2 « HO2– + H+ e HO2– « O22– + H+ Subisce disproporzionamento: 2H2O2«O2+2 H2O Catalizzatori: tutti metalli eccetto Al Stabilizzanrti: Al, ac.organici e inorg, chelanti Può agire sa rid o ox:
rid: H2O2«O2–+ 2H+ +2 e– (con KMnO4) ox: H2O2 +2e– + 2H+ « 2 H2O Il dosaggio del H2O2 può essere espresso in % o volumi titolati di MnO4–. In commercio: 1) Slz 30-36% in peso: PeridroloR 2) Slz 3% officinale. L’azione germicida è dovuta alllo sviluppo di O2 sui tessuti tramite le catalisi; esso favorisce la pulizia delle ferite tramite schiumeggiamento; è usata in vari modi: disinfettante esterno al 3% (non più usata), colluttorio per gargarismi più diluita, collirio allo 0,3%.
SUCCEDANEI: in commercio come ” H2O2 solida”, sono complessi fra H2O2 e sostanze org. Che in Slz liberano H2O2. Il più noto è un complesso con Urea. ETANOLO: Preparazione: 2 tipi: una biologica e una chimica. Biologica: tramite Saccaromiceti che operano fermentazione alcoolica su materiali quali: · Melassa di Barbabietola, sottoprodotto dell’industria saccarifera · Amilacei: cereali, patate · Cellulosici (legno), gli ultimi 2 devono essere trasformati in zuccheri fermentescibili per via chimica. Chimica: dietro. In commercio 4 tipi di alcool: 1) assoluto: gradazione < a 99% in peso di alcool, quello al 100% bolle a 78,3°C; si ottiene per distillazione dell’alcool a 95° con CaO e Al(OEt)3 e Na; d= 0,7851 2) 95%: rettificato, distilla come azeotropo con acqua; bolle a 78°C, d= 0,815 3) Greggio: contiene 80-96% di alcool a seconda del materiale di partenza; contiene inoltre prodotti 2^: aldeidi, acidi. 4) Denaturato: al 90% contenente miscele di MeOH, Piridina, Acetone, Benzene (3%), che vengono aggiunti per evitare la produzione di vino. L’acool è miscibile con H2O e le miscele che si ottengono subiscono contrazione di volume, perché la densità delle Slz non è lineare; la max concentrazione di volume si verifica per 54,2 volume di EtOH e 49,5 di H2O. E”un discreto agente battericida soprattutto a conc di 60-80%; ha anche una certa azione virulicida, ma non sporulicida. E”impiegato nella disinfezione di piccole ferite, ma non quello denaturato perché irritante, infatti è usato per strumenti chirurgici. La velocità di disinfezione dipende da T, tipo di superficie (liscia o rugosa). Mecc azione: denaturazione proteine DERIVATI DEL NITROFURANO Furono scoperti valutando proprietà batteriostatica del furfurale e battericida di NO2. Proprietà: poco solubili in H2O e solv org, solubili in EtOH; si decompongono in ambiente basico. Mecc Azione: azione dovuta alla riduzione del nitrogruppo che inibisce gli enzimi, soprattutto quelli coinvolti nella formazione di AcetilCoA da Ac Piruvico: -NO2® -NHOH® -NH2 In generale hanno azione antisettica (dovuta al furfurale), battericida (per NO 2) e tripanosomicida (a O22–); azioni dovute anche al gruppo NHOH intermedio capace di legarsi agli ac nucleici e proteine. NITROFURAZONE: E’ il semicarbazone del 5-nitro-furfurale, polvere cristallina gialla, poco solubile in H2O e solv org. E’ antibatterico locale, attivo contro gram + e -; si può usare in: oftalmologia (unguento o Slz allo 0,02%), nasale (0,02%), dermatologia e otologia (unguento o Slz allo 0,2%), ovuli vaginali (0,2%), candelette uretrali (0,2%). FURAZOLIDONE: 3 (5′ nitrofurfurilidenamino) 2 ossazolidinone, polvere gialla, insolubile in H2O, EtOh e CCl4. Si usa da solo o in associazione con altri farmaci come antisettico intestinale, dal momento che è poco assorbito ed esplica la propria azione nel lume intestinale. Usato anche come antisettico urinario per il trattamento locale di vaginiti da Tricomonas vaginalis e Candida albicans. Inconveniente: le urine possono apparire brune. E’ da evitare l’ingestione di bevande alcooliche perché il farmaco inibisce la alcool-deidrogenasi DERIVATI 5-NITRO-IMIDAZOLO METRONIDAZOLO: 1(b idrossietil) 2metil 5 nitroimidazolo, polvere bianca, solubile in H2O, HCl, EtOH. E’ un Triconomicida elettivo che non influenza la flora vaginale; quindi attivo su Tricomonas vaginalis e Candida albicans; si può applicare localmente o dare in cpr da 250 mg. Dà nausea. NIMORAZOLO: 1(b-N-morfolinnetil) 5 nitroimidazolo. Stesse azione del precedente, in più si usa contro amebiasi intestinale o epatica. TENSIOATTIVI Agenti capaci di ¯ notevolmente la tensione superficiale delle Slz acquose, modificandone le proprietà superficiali e interfacciali, esplicando una azione antibatterica (uso topico). Sono
composti dipolari: una testa polare idrofila e una coda apolare idrofoba; molto imp è il rapporto testa-coda: Se prevale testa: tensioattivo troppo idrofilo, non trattiene i lipofili, e l’attività emulsionante e schiumogena è ridotta Se prevale coda: si hanno sali poco solubili che precipitano dando poca schiuma. Se la conc è > del 0,05-0,1%, le molecole si dispongono in micelle (vedi dietro), con la coda verso l’interno e la testa all’esterno. La disposizione in micelle consente al tensioattivo di svolgere le seguenti azioni: 1) Azione Disperdente: che si ha quando sono presenti oli o sostanze liposolubili, che vengono inglobate dalle micelle 2) Azione Detergente: con un mecc simile i tensioattivi in micelle rendono compatibili 2 fasi insolubili inglobando particelle Se la conc è < a 0,05% si ha disposizione in entità separate e quindi i tensioattivi hanno la funzione di svolgere le Funzioni: 1) ¯ tensione sup (dietro disegno e spiegazione) 2) ¯ tensione interfacciale (relativo a 2 liquidi immiscibili in contatto) 3) ¯ energia libera 4) formare schiume: le schiume sono formate da tante bolle di aria in Slz acquosa. I tensiattivi si dividono in:
NON IONICI = detergenti ANIONICI =antibatterici locali CATIONICI =antibatterici locali Come antibatterici, sono più attivi su gram +, e inattivi contro virus e spore. L’attività è ¯ dalla presenza di materiale organico come pus o sangue; anionici e cationici sono incompatibili chimicamente, e si inattivano a vicenda. ANIONICI: Si dividono in 3 1) SAPONI: sali di Ac grassi a 12-18 C, con K (meno aggressivi) o Na, o con basi organiche: In presenza di Ca, Mg, Fe (durezza acqua) formano sali insolubili che precipitano diventando inattivi.
2) ESTERI SOLFORICI: Preparazione: dietro. Sono esteri di H2SO4, che essendo ac forte forma composti debolmente basici: risultano quindi meno aggressivi dei saponi; con Ca e Mg, formano sali solubili quindi continuano azione detergente; non precipita l’acido corrispondente a PH< 7. Esempio: LAURILSOLFATO SODICO: miscela di alchilsolfati in cui il componente principale è il lauril solfato sodico: E’ solubile in H2O e dà una Slz opalescente e schiumeggiante. Svolge azione batteriostatica su gram +; ha anche azione detergente 3) SOLFONATI= detersivi più usati e sono alchilbenzensolfonati di Na; veri e propri disinfettanti ® CitrosilR. CATIONICI: sali di ammonio 4^ di formula generale: In relazione alla dose hanno azione batteriostatica (0,5-5,0 mg) o battericida (10-100 mg); l’azione è dovuta alla carica + sulla testa, che interagisce con carica – presente sulle membrane cellulari dei germi, uccidendoli. L’attività germicida è influenzata da : batterio, T, PH (ottimale 8-10), durezza acqua. L’attività è valutata mediante la determinazione del Coeff Fenolico (C.F) che indica l’attività del composto in esame rispetto al fenolo nei confronti di Salmonella e Erbetella. Esempi: BENZALCONIO CLORURO: Miscela di cloruri di alchil dimetil benzil ammonio in cui R varia da C8H17 a C18H37
Polvere amorfa, bianca.giallina, a volte gelatinosa, solubile in H2O, EtOh, acetone e insolubile in etere. Ha un C.F= 400. Usi: per la conservazione di Slz oftalmiche 0,025-0,1% e per asepsi cavo oro-faringeo (cpr o Slz). E’ tossico ad alte dosi. CETRIMIDE: detto anche bromuro di cetrimonio, è miscela di bromuri di alchil trimetilammonio: Antiinfettivo locale, in creme, unguenti, lozioni 0,2-1%. CETILPIRIDINIO CLORURO: CepacolR Solubile in H2O, EtOH, CCl4; poco in etere e benzene. Si usa per disinfettare il cavo orofaringeo in pastiglie da 2-4 mg o in Slz in conc 1:50000 fino a 1%; si può usare anche in ovuli vaginali 1:1000. DEQUALINIO CLORURO: cloruro di decametilen 1,10-di-(4-ammino chinoldinio), molto solubile in H2O Ha azione antibatterica e antifungina, si usa per il cavo oro-faringeo sotto forma di tintura o in cpr da 0,25%. ANTIIPERTENSIVI CLONIDINA a METIL-DOPA PRAZOSINA IDRALAZINA DIIDRALAZINA DIAZOSSIDO SARALASINA CAPTOPRIL ENALAPRIL SODIONITROPRUSSIATO ESAMETONIO PENTOLONIO PEMPIDINA LABETALOLO TRIMETAFANO GUANETIDINA RESERPINA SIROSINGOSINA Tra le patologie a carico del sistema cardiovascolare, l’ipertensione è la più comune e diffusa. L’incidenza dipende da diverse variabili tra cui la razza, l’età, il livello culturale… Una prolungata ipertensione arteriosa danneggia i vasi sanguigni del rene, del cuore e del cervello e determina un’aumentata incidenza di insufficienza renale, di malattie coronariche e di ictus. La diagnosi è basata su rilievi, ripetuti e riproducibili, di una pressione arteriosa elevata (definizione OMS: si intende un stabile della P arteriosa, che deve superare i 160/95 mm Hg). A lungo termine una P eccessiva predispone all’infarto, alle trombosi, al diabete. L’arteriosclerosi contribuisce all’ della P, che a sua volta contribuisce all’ dell’ arteriosclerosi. La P sistolica assicura la perfusione ai tessuti e si ha al momento della sistole, 120-140 mm Hg, mentre quella diastolica si realizza nel momento del riposo dell’attività cardiaca, quando il cuore è in diastole (95 mm Hg). Una causa specifica di ipertensione può essere accertata in non più del 10-15% dei pazienti (arteriosclerosi, che aumenta le resistenze periferiche, feocromocitoma, patologie renali…). Molto spesso invece si parla dio ipertensione essenziale, ad indicare che non si conoscono le cause. I fattori che regolano la P sono: 1) la gittata
cardiaca (volume di liquidi spinto con la sistole=G), 2) le resistenze periferiche (stato di contrazione delle arterie=R)Þ PA= G x R. Rb dipende dal calibro dei vasi; G dipende dalla frequenza o dal volume di sangue immesso nell’Aorta, che a sua volta dipende dal ritorno venoso e dalla potenza del miocardio. Quando la P arteriosa si allontana da valori normali entrano in gioco meccanismi regolatori di origine nervosa (barocettori, chemiocettori), e umorale (sistema Renina-Angiotensina, prostaglandine). I primi hanno effetto immediato ma di breve durata, i secondi al contrario. I BAROCETTORI intervengono quando la P ¯, il che fa sì che essi siano (-) stirati e quindi ¯ gli impulsi inibitori che giungono ai centri vasomotori bulbari. Il risultato è un del tono simpatico, che porterà vasocostrizione, della P e dell’attività cardiaca (effetto inotropo (+)). Quando la P è aumentata, i barocettori saranno stirati e gli impulsi inibitori che giungono ai centri vasomotori bulbari, con inibizione del simpatico e attivazione del parasimpatico, con bradicardia vago-mediata. Il PS agisce sul cuore e non sui vasi. I CHEMIOCETTORI sono sensibili a P + basse rispetto ai barocettori (60-70 mm Hg). Quando la P ¯, con essa ¯ anche la quantità di O2, con conseguente ipossia tissutale, con della CO2, che stimola i chemiocettori, che a loro volta attivano il centro vasomotorio bulbare, con stimolazione del simpatico, vasocostrizione generalizzata, effetto inotropo (+) e della P. Il SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA risponde ad una ¯dello stiramento dell’arteriola glomerulare che porta alla liberazione di Renina, che agisce sull’Angiotensinogeno prodotto dal sistema epatico, trasformandolo in Angiotensina I, trasformata poi in Angiotensina II dall’enzima convertente a livello polmonare. L’Angiotensina II da una parte determina vasocostrizione diretta, dall’altra promuove la liberazione di Aldosterone, che provoca ritenzione di Na e quindi di acqua, con del volume plasmatico e della P arteriosa. La liberazione di Renina è anche controllata dai recettori b2 facilitanti e a2 inibenti. Un individuo è normoteso se c’è il giusto equilibrio tra lume (tono di costrizione arteriolare, controllato dal SN simpatico, a livello periferico, e dal centro vasomotore bulbare a livello centrale) e contenuto dei vasi. Classificazione degli antiipertensivi: •1.
•2.
•3.
•4.
Agiscono sul SN autonomo: a e b bloccanti antiadrenergici indiretti (RESERPINA, SIROSINGOPINA, GUANETIDINA) ganglioplegici (ESAMETONIO, PENTOLONIO) Agiscono sul SNC: CLONIDINA a METIL-DOPA Azione periferica: Ca- antagonisti (NIFEDIPINA) Miolettici diretti (DIIDRALAZINA) ACE-inibitori (CAPTOPRIL, ENALAPRIL) Azione sul rene: Diuretici
Antiipertensivi centrali: con a2 stimolanti selettivi, che si distribuiscono essenzialmente a livello centrale, dove i recettori a2 sono localizzati a livello presinaptico, su neuroni inibitori. La stimolazione di tipo a2 centrale porta a effetti sipmpatico-litici e PS litici, ma poiché l’inibizione
del centro vasomotore bulbare prevale sull’inibizione del centro del vago, si avrà effetto antiipertensivo ed effetti collaterali di tipo amtimuscarinico (sedazione, secchezza delle fauci). CLONIDINA (Catapresan®) E’ in potente antiipertensivo. L’azione compare subito se somministrato e.v., dopo 2-4 h per os. Inoltre sensibilizza i barocettori alle variazioni pressorie. E’ utile anche nelle sindromi di astinenza morfiniche. E’ anche un sedativo centrale. La terapia non deve essere interrotta bruscamente, per evitare crisi ipertensive gravi. Supera la BEE, stimolando i recettori a2 presinaptici di tipo inibitorio, riducendo la concentrazione di A e NA nelle sinapsi adrenergiche. Non ¯ la gittata cardiaca, né la filtrazione glomerulare, né l’afflusso di sangue agli organi. Si può dunque usare anche sui nefro-pazienti (insufficienza renale). L’inconveniente è che provoca ritenzione di Na, quindi di acqua, per cui deve essere usata con diuretici. Dosi: 0.075 mg 2-3 volte/die Sintesi: vedi dietro a METIL DOPA (Aldomet®) Prima si pensava che inibisse la DOPA-decarbossilasi, invece si sostituisce alla L-DOPA nella sintesi delle catecolammine. Ciò accade sia a livello periferico che centrale. A livello periferico si comporta da falso mediatore, legandosi ai recettori adrenergici senza stimolarli. A livello centralesupera la BEE e una volta trasformata in a metil NA stimola i recettori a2, provocando vasodilatazione. Non ¹ gittata e frequenza cardiaca, perché non ha azione diretta sul cuore. Usi: come antiipertensivo, bene anche in nefro-pazienti. E’ molto usata in associazione con diuretici tiazidici, che ne potenziano l’azione antiipertensiva. È metabolizzata a livello epatico ed eliminata per via renale. Farmacocinetica: l’assorbimento gastro-intestinale è incompleto (50% circa). Dosi: 250 mg-2 g/die, per os. Effetti collaterali: sonnolenza, secchezza fauci, ipo6tensione ortostatica, impotenza, disturbi digestivi. Interferisce con diversi farmaci che ne potenziano l’azione (fenotiazinici, a bloccanti, L-DOPA). Sintesi: vedi dietro PRAZOSINA (Minipress®) E’ un a1 bloccante selettivo, non blocca gli a2 presinaptici, che così sono stimolati di + dal mediatore liberato nel vallo: così viene inibita l’ulteriore liberazione di catecolammine. Si evita così un effetto collaterale comune agli antiipertensivi: la tachicardia compensatoria. E’ il farmaco di 1° scelta in caso di insufficienza renale. Inoltre svolge un’azione diretta rilasciante sulle cellule muscolari lisce dei vasi, l’ipotensione è quindi determinata dalla ¯ delle resistenze periferiche. Ha il vantaggio di non interferire, a livello della renina e a livello tubulare e glomerulare, con l’azione filtrante del rene. Un effetto non desiderata potrebbe essere quello detto “effetto prima dose”, che può determinare un collasso ortostatico, con manifestazioni sincopatiche. Per questo viene inizialmente somministrato a dosi molto basse. Dosi: 0.1-3 mg/die per os. Il picco max si manifesta dopo 2 h, il t ½ è 3-4 h. Effetti collaterali: ipotensione posturale, disturbi gastrointestinali, assuefazione, cefalea. Sintesi: vedi dietro IDRALAZINA E DIIDRALAZINA (Ipogen®) Sono vasodilatatori diretti, hanno azione inibente sul tono della muscolatura liscia vasale, che porta alla caduta della P (vasodilatazione) e effetto inotropo (+) diretto. Sembra che interferiscano con gli scambi del Ca necessari alla contrazione. L’inconveniente è che questa riduzione della P porta ad una risposta barorecettoriale, con tachicardia riflessa, della
frequenza cardiaca, del lavoro e della gittata, si avrà quindi della P che può controbilanciare l’effetto piotensivo diretto. L’Idralazina provoca inoltre ritenzione di Na e di acqua, con della P e liberazione di Renina, per questo è necessario somministrare contemporaneamente un b bloccante. Si pensa che interferiscano in alcuni passaggi metabolici, con ¯ produzione di Energia e quindi ¯ contrazione muscolare. Agiscono direttamente sulla muscolatura vasale. Usate in associazione con diuretici tiazidici e risparmiatori di K. Effetti collaterali: tachicardia riflessa, disturbi ematici, allergie cutanee, polineuriti, poiché interferiscono con l’assorbimento e l’utilizzazione di vit.B6. Dosi: decine di mg/die Sintesi: vedi dietro DIAZOSSIDO (Mutabase®) Ha attività diretta sulla muscolatura liscia delle arteriole, l’effetto ipotensivo è intenso e immediato. Si somministra e.v. in caso di ipertensione grave. Dosi: 300 mg in infusione lenta, in modo che la caduta della P non sia troppo brusca. Se somministrato per os si lega alle proteine plasmatiche per il 90%, t ½ 1 h. Effetti collaterali: allergie cutanee, iperglicemia, uricemia Sintesi: vedi dietro ACE INIBITORI Sono molto attivi nell’ipertensione reno-vascolare. Per bloccare questo sistema si era pensato di usare b bloccanti, per ¯ la liberazione di Renina, o antagonisti competitivi dell’Angiotensina II. Questi inibitori (Saralasina) erano di natura peptidica e potevano essere somministrati solo per via parenterale, quindi poco adatti per terapie croniche. Inoltre la saralasina impedival’azione dell’Angiotensina II sul suo recettore, con molti effetti collaterali perché l’AT II agisce anche su molti altri distretti (per es. nel SNC regola il meccanismo della sete). Studi successivi hanno condotto agli ACE inibitori, che inibiscono l’enzima che converte l’Angiotensina I (decapeptide) in Angiotensina II (octapeptide) e inattiva la bradichinina, un potente vasodilatatore. La P arteriosa ¯, perché ¯ l’Angiotensina II (che ha azione vasocostrittrice molto potente direttamente sulla muscolatura liscia) e ¯ anche la liberazione di Aldosterone, liberato normalmente dalla corteccia del surrene per stimolazione della Angiotensina II e che produce l’assorbimento di Na e acqua, la massa di liquido circolante e quindi la P. Gli ACE inibitori però bloccando l’enzima convertente risparmiano la distruzione delle chinine, che però provocano il riflesso della tosse. A questo scopo oggi vengono studiati farmaci che agiscono solo sul sito catalitico dell’angiotensina, lasciando inalterato quello delle chinine. L’ACE (presente nel polmone) ha un’omologia con la CARBOSSIPEPTIDASI pancreatica, che degrada i polipeptidi staccando un aa dopo l’altro dall’estremità del COOH (l’ACE divide i peptidi). Basandosi su questa omologia, è stato messa a punto un inibitore competitivo dell’enzima, il CAPTOPRIL, basandosi come modello, sulla struttura di un inibitore competitivo del sito attivo della carbossipeptidasi: l’acido D-2-benzil-succinico. SARALASINA È l’analogo strutturale dell’Angiotensina II, per la quale si comporta da antagonista, sia a livello dei vasi che a livello della midollare del surrene. Non è + usata perché molto tossica. CAPTOPRIL (Capoten®, Acepress®) E’ stato ottenuto ciclizzando gli 8 a.a dell’AT 1.
Si vide che la sequenza peptidica terminale di un potente inibitore dell’ACE era Ala-Pro, per cui si pensò di usarla assieme a gruppi capaci di complessare lo Zn++. Il Captopril ha aperto la strada ad una nuova classe di farmaci antiipertensivi, il gruppo tiolico possiede capacità chelanti per lo Zn++del sito attivo migliori del carbossile e il suo potere inibente è 1000 volte > rispetto agli analoghi non sulfidrilati. Si ha inoltre un potenziamento dei riflessi barocettori, azione antiadrenergica, induzione diretta della vasodilatazione. Inoltre blocca la Chinasi II, responsabile della degradazione della Bradichinina, che ha azione vasodilatatrice diretta o mediata da PG. Usi: ipertensione, scompenso cardiaco ( in associazione con diuretici e digitalici). L’assorbimento si ha a livello intestinale (75% a stomaco vuoto, 30% a stomaco pieno). Il t ½ è 3 h ed è metabolizzato a livello epatico. Effetti collaterali: è tossico a causa del gruppo -SH. Grave ipotensione in soggetti che utilizzano diuretici, IRA, iperkalemia, tosse secca accompagnata a volte da angioedema, dispnea, agranulocitosi. Effetti tossici minori comprendono: prurito, arrossamenti, naso sensibilizzazione, perdita della percezione del gusto. Dosi: 50-100 mg/die per os, 1-2 ore prima dei pasti. Sintesi: vedi dietro Derivati del CAPTOPRIL: 1. varianti nella catena alifatica 2. nella funzione mercapto 3. nella giunzione COOH 4. con Pro sostituita da un eterociclo 5. derivati della Gly (anche se funzionano molto di + quelli della Pro) ENALAPRIL (Enapren®) È 10 volte + potente del Captopril, sebbene (-) tossico, perché privo della funzione sulfidrilica. È un profarmaco: dopo l’assorbimento è idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ACE: il meccanismo con cui ¯ la P sembra essere in primis la soppressione del sistema RENINAANGIOTENSINA-ALDISTERONE. È un inibitore dello stato di transizione con distorsione della conformazione sia del substrato sia dell’enzima. Usi: ipertensione essenziale, scompenso cardiaco. Dosi: 5 mg/die Sintesi: vedi dietro SODIO NITRPRUSSIATO Ha effetto miolitico e quindi agisce direttamente sulla muscolatura liscia vasale. ¯ le resistenze periferiche, producendo un’intensa vasodilatazione. Effetti collaterali: può liberare ioni CN–, che possono legarsi all’Emoglobina e impedire la respirazione. Si associa all’idrossicobalamina, in modo da formare la cianocobalamina (vit.B12). ANTIPARKINSON Il morbo di P. o paralisi agitante è una affezione neurologica cronica, coinvolgente, tra l’altro un del tono extrapiramidale che compare in genere, senza causa apparente, fra i 50-60 anni. La sindrome è caratterizzata da disturbi neurologici attribuibili a degenerazione del sist. extrapiramidale e si manifesta con tremore lento ad oscillazioni di media ampiezza, continuo e più spiccato in riposo, rigidità della muscolatura striata (rigor), ipocinesia, rallentamento del pensiero; inoltre si osservano disturbi dell’equilibrio, disturbi vegetativi, lacrimazione, salivazione e secrezione sebacea. Nel cosiddetto parkinsonismo si manifesta la stessa sintomatologia, ma le cause sono note: ad es. encefalite letargica, ictus, neoplasie del mesencefalo, intossicazioni da Mn, Co; CCl4, CS2 etc. Da un punto di vista biochimico, è stata riscontrata, nel cervello di un soggetto affetto da morbo di P., una ¯ di dopamina e serotonina, accompagnata da una ridotta eliminazione (con le urine) delle suddette sostanze; infatti le principali alterazioni biochimiche che caratterizzano il morbo, sono dovute ad una
degenerazione progressiva e selettiva dei neuroni della substantia nigra mesencefalica. In particolare, la probabile causa del morbo è la distruzione della via inibente che va dalla s. nigra al corpo striato, nel quale la dopamina è appunto neurotrasmettitore; rimarrebbe invece integra la via inversa, nella quale il neurotrasmettitore è l’acetilcolina. Tali alterazioni determinano pertanto a livello striatale una ¯ della attività dopaminergica e un corrispondente della colinergica. Quando la quantità di dopamina è < si ha ipertno colinergico. Il trattamento, al momento solo sintomatico, non consente di arrestare l’evoluzione della malattia, ma riduce al minimo i sintomi e assicura il + a lungo possibile l’autonomia del paziente. Pertanto gli obiettivi principali: 1) attività dopaminergica (attivando i recettori) 2) ¯ colinergica ( antagonizz. l’acetilcolina o ¯ attività recettoriale). Il farmaco di scelta è la levodopa; altri farmaci sintetizzati sono usati in associazione ad essa. ANTICOLINERGICI (N.B. devono avere azione centrale esaltata e periferica limitata (midriasi, secchezza fauci, tachicardia etc.)) DERIVATI TROPANICI: Benzatropina: metansolfonato del benzidril etere della tropina. Ha azione parasimpaticolitica e antiistaminica. Si somministra per OS come sale CH3SO3H a dose 2-6 mg/die. Etilbenzatropina: N-etil nortropin benzidril etere. E’ soprattutto anticolinergico centrale e ha scarsi effetti periferici quindi gli effetti collaterali di tipo colinergico periferico sono + modesti. Si somministra come sale HBr in cpr ritardo da 5mg (2-3 volte die) o fiale da 1 ml E.V. lenta. Sintesi: Tropanone ®Tropanolo(conH2cat)®Sale sodico+(Ph)2CH-Cl. DERIVATI FENOTIAZINICI: Profenamina o Etopropazina: (PARSIDOL) 10(21dietilaminopropil)fenotiazina. Ha azione deprimente sui centri subcorticali del sist.extrapiram. Si somministra come sale HCl per OS alla dose 100-500 mg/die DERIVATI DEL BENZIDRILETERE: Orfenadrina: (DISIPAL) b-dimetilamino-2-metil benzidriletere. E’antagonista colinergico che blocca i recettori muscarinici dell’acetilcolina; ha effetto inibente sulle aree cerebrali motorie (combatte la rigidità), ma possiede scarsa azione parasimpaticolitica periferica.E’dotato anche di attività antiistaminica e di una certa azione euforizzante. Si somministra come HCl per OS, dose 200-400 mg/die. DERIVATI DELL’1-PROPANOLOLO, 1,1,3 TRISOSTITUITO: Triesifenidile: (ARTANER) 3(11piperidil)-1-cicloesil-1-fenil propan1olo. E’ molto potente, tanto che è considerato un antiparkinson di 1a scelta nel trattamento del tremore; la sua tossicità è analoga alla atropina ma come antimuscarinico ha minor effetti periferici. Si somministra come sale HCl e racemo (±) per OS in cpr da 2 mg per una dose di 6-16mg/die (media 10mg/die). Metixene: 9(N-metil 3 piperidilmetil) tiaxantene. Efficace contro il tremore; si somministra come HCl per OS in cpr da 5mg (3-6 volte al dì). DOPAMINERGICI (Farmaci che il tono dopaminergico. Non si può usare dopamina perché troppo polare e non supera la barriera ematoencefalica) L-DOPA: L-diidrossi fenilalanina. E’ un precursore della dopamina, ma molto meno polare, quindi supera la barriera ematoencefalica e arriva pertanto alla substantia nigra. Tuttavia si devono evitare i processi metabolici: una parte di L-dopa che arriva a livello centrale viene inttivata dalle COMT e inoltre buona parte di quella somministrata non arriva a livello centrale perché viene decarbossilata a dopamina nel fegato, stomaco e intestino. Pertanto L-dopa è associata ad un inibitore della dopa-carbossilasi (es.carbidopa o benzirazide). In particolare 2 specialità medicinali (SINEMETR e MALOPARR) contengono 500mg di L-dopa e 100-150mg di un inibitore. Gli inibitori non passano la barriera ematoencef. E riducono quindi il metabolismo della L-dopa, con 2 conseguenze: ¯ effetti collaterali periferici e disponibilità di L-dopa al SNC.
Il farmaco agisce principalmente sull’acinesia e sulla rigidità, ma non sul tremore; quindi si può associare ad amantadina (att. su tremore). Gli effetti farmacologici si manifestano dopo un periodo di tempo piuttosto lungo (anche mesi dall’inizio della terapia) e permangono per alcune settimane dopo l’ultima somministrazione. Effetti collaterali: eff. Simpatomimetici ( a livello gastrico: nausea, vomito, anoressia/ a livello cardiaco: tachicardia, aritmie atriali, ipotensione/ a livello psichico: irrequietezza, iperattività, insonnia), movimenti involontari della bocca e della faccia, allucinazioni dovute ad iperattività dopaminergica. Dosaggio: inizialmente 300-1g prodie, poi fino a 6 g/die per OS (in +100-150mg carbidopa). Interazioni: 1) inibitori MAOÞgravi eff.collaterali come emorragie cerebrali indotto da di catecolamine 2) glaucoma 3) cardiopatici. Amantadina: Scoperto in realtà come antivirale; è usato in associazione con L-dopa in quanto agisce specificatamente ¯ il tremore. E’ usata soprattutto in pazienti che non tollerano forti dosi di L-dopa o che hanno bisogno di rapido miglioramento; perde però attività dopo 6-8 settimane di trattamento. Meccanismo azione: 1) la liberazione di dopamina e altre catecolamine dai depositi neuronali 2) agonista D2 3) inibisce il reuptake delle catecolamine. Eff. Collaterali: insonnia, stati confusionali, edema del malleolo e delle caviglie, livedo reticularis (striature cutanee violacee). Dosaggio: 200-400 mg/die. ANTISETTICI URINARI Derivati del Nitrofurano: NITROFURANTOINA NITROFURALE FURAZOLIDONE Derivati chinolonici: AC. NADILIXICO AC, PIROMIDICO AC. PIPEMIDICO
AC. OXOLINICO NORFLOXACINA CIPROFLOXACINA ENOXACINA OFLOXACINA LOMEFLOXACINA PEFLOXACINA Derivati del Nitrofurano: NITROFURANTOINA (Fenadantin®, Furadanten®) Attiva su Gram(+) e (-), in associazione ad antibiotici. Ben tollerata, controindicata in pazienti con disturbi renali. Dosi: cp da 50 mg/die. NITROFURALE FURAZOLIDONE ACIDO NADILIXICO Ac. 1, 4 diidro, 1 etil, 7 metil, 4 oxo, 1-8 naftiridil, 3 carbossilico. 1964, USA. L’N è bloccato dall’etile in modo da non avere un equilibriocheto-enolico (che renderebbe l’0anello non funzionale). Ha attività soprattutto Gram (-), spettro ristretto, raggiunge concentrazioni plasmatiche piuttosto basse (non è sistemico), inadatto per infezioni sistemiche. Non è molto usato anche perché dà chemioresistenza a causa dell’impermeabilizzazione della parete batterica e di mutazioni della DNA girasi. Dosi: 4 g/die, capsule o siospensioni. Questo per 1-2 settimane, poi si passa a 2 g/die.
Derivati dell’ ACIDO NADILIXICO AC. PIPEMIDICO AC.OXOLINICO
AC. PIRAMIDICO
Sono chinoloni, agiscono inibendo selettivamente la DNA girasi (replicazione DNA e trascrizione RNA) Fluorchinoloni: Norfloxacina e Ciprofloxacina sono usati per infezioni intestinali e cutanee. L’assorbimento intestinale è buono e la distribuzione è ampia con concentrazione particolare a livello di polmoni e prostata. Recentemente sono stati preparati altri derivati (della Chinolina con F in 6)®chinolin 4-on-3 carbossilici con un gruppo piperazinico in 7. NORFLOXACINA Ac. 1 etil 6 Fluoro 7 piperazinilchinolin 4 on-3 carbossilico. CIPROFLOXACINA Ac. 1 ciclopropil 6 F 7 (1 piperazinil) chinolin 4 on 3 carbossilico. Oltre all’impiego nelle vie urinarie è utile perché raggiunge nel sangue e nei vari tessuti concentrazioni efficaci. Tutti questi composti hanno in comune nella loro struttura l’ac. piridin 4-on-3 carbossilico 1 sostituito.l’equilibrio chetoenolico deve essere impedito. Interferiscono tutti con la sintesi batterica del DNA.
ANTISPASTICI MIOTROPI Sono spasmolitici che non agiscono interferendo con l’azione dell’Ach, ma agiscono direttamente sulla muscolatura liscia. Poiché la PAPAVERINA è il prototipo naturale, sono definiti anche antispastici papaverinici. Hanno effetto miorilassante. PAPAVERINA Alcaloide naturale estratto dall’oppio (» 1%) della serie benzilisochinolinica. E’ il 6,7-dimetossi1-(3,4 dimetossi benzil) isochinolina, o 6,7-dimetossi-1-veratil isochinolina. Inibisce l’enzima fosfodiesterasi responsabile della degradazione dell’AMPc in 5’AMP. Di conseguenza [AMPc], che inibisce la liberazione di Ca++ dai depositi intracellulari; è uno stabilizzante di membrana che il periodo refrattario del miocardio. Usi: per spasmi vasali, nelle vasculpoatie spastiche periferiche; arteriosclerosi; trombi ed emboli; in associazione a farmaci parasimpaticolitici come l’Atropina negli spasmi della muscolatura liscia intestinale, gastrica e urinaria (PAPAVERINA + ATROPINA= AMTISPASMINA COLICA); associata a corono dilatatori nell’Angina pectoris. Dosi: 50-100 mg per os o i.m.. La somministrazione e.v. può portare ad aritmie, in caso deve essre fatta in modo molto lento. EUPAPAVERINA E’ un derivato sintetico della Papaverina, si usa in caso di emergenza per: trauma, edema, vasculopatie, trombi. Dosi: 30 mg CICLANDELATO
Attività miorilassante > della Eupapaverina, si usa per migliorare la circolazione periferica e per trombi. Dosi: 100 mg per os, 4-5 volte/die Quando si sintetizza il 3,3,5-trimetilcicloesanolo, per cristallizzazione frazionata si ottiene il racemato trans:
(I) (II) La (I) è basso fondente (p.f. 37°C), mentre la (II) a causa del legame H ha p.f. 55.8°C. Dio ogni forma trans esistono due antipodi ottici: (+) e (-). Il racemo trans impiegato è quello basso-fondente (I). Dalla reazione dell’acido racemico con l’alcool racemico si formano 4 diastereoisomeri, per cui il Ciclandelato non ha un punto di fusione ben definito, in quanto il rapporto fra gli enantiomeri dipende dal processo di purificazione adoperato. BIETAMIVERINA Dosi: 10-20 mg per os, i.m., rettale FENALAMIDE Dosi: 20 mg per os in perle, fiale i.m. da 20 mg, via rettale supposte da 40 mg. Si usa in associazione con antistaminici (Clorfemamina) o antiinfiammatori (Dipirone).
Esame di stato farmacia 2° parte Pubblicato il 17 febbraio 2011
ANTISTAMINICI
H1:
Mepiramina Tripelennamina
Antazolina Clorfenamina Difenidramina Clorciclizina Prometazina Triprolidina Ciproeptadina
H2:
Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina
SONO FARMACI CHE ANTAGONIZZANO L’AZIONE DELL’ISTAMINA, AMINA BIOGENA SINTETIZZATA A
PARTIRE DALL’ISTIDINA AD OPERA DELL’ENZI MA ISTIDINA DECARBOS SILASI.
ISTAMINA La sintesi avviene nella maggior parte dei tessuti, dove l’I. viene immagazzinata all’interno dei granuli dei mastociti tissutali (intestino, polmoni, fegato, pelle) o nei granulociti basofili polinucleati (a livello plasmatico, dove i mastociti circolano complessati ad Eparina).Una volta liberata, l’I. promuove una serie di effetti, che comprendono la contrazione della muscolatura liscia non vasale, il rilassamento di quella vasale, la stimolazione di diversi tipi di ghiandole. Le conseguenze saranno: ipotensione, emicrania, edemi, arrossamenti cutanei, broncocostrizione, diarrea, aumento delle secrezioni gastriche, fino ad arrivare allo shock anafilattico, con esito anche fatale. Il turnover dell’I. è abbastanza lento: occorre un po’ di tempo affinchè i granuli siano nuovamente riempiti. L’I, è inattivata attraverso due vie , che sono l’istaminopessi e un meccanismo metabolico. Per istaminopessi si intende la capacità di certe proteine seriche (in particolare g-globuline) di inattivare l’I. Per contrastare l’azione dell’I., quindi, si può: 1) incentivarne il metabolismo; 2) stimolare l’istaminopessi; 3) usare un inibitore dell’istidina decarbossilasi (es. Tritoqualina); 4) usare gli antistaminici
Somministrazione antistaminici: Per os l’azione compare dopo 3-4 h, sono assorbiti dall’intestino (composti basici, per cui l’assorbimento avviene a pH alto). Si somministrano e.v. solo in casi di emergenza. In creme e unguenti per uso topico (eruzioni e affezioni pruriginose). ANTI H1: Si usano per il trattamento sintomatico di riniti allergiche (in associazioni con simpatomimetici), pollinosi, puntire di insetto, orticaria, come amnticinetosici, per la sinusite cronica, febbre da fieno, vomito post-partum., insonnia, shock anafilattico e in tutti i casi in cui esiste liberazione di I. in seguito all’azione di sostanze biologiche o chimiche in grado di stimolarne la liberazione. Questi farmaci risultano di minore importanza come antiasmatici perché esiste un secondo mediatore (SRS-A) che è in grado di promuovere il broncospasmo, la cui azione inizia più lentamente ma dura più a lungo. Effetti collaterali: sono a carico del SNC e del SNA (effetto antimuscarinico) e comprendono in particolare sonnolenza, secchezza delle fauci, difficoltà visive, palpitazioni, stipsi, sensibilizzazione in seguito all’uso topico. FORMULA GENERALE: R1 e R2: anelli aromatici o eterociclici (Ph, Py) con sostituenti come -OCH3, -Cl, che aumentano l’attività se sono in para e la diminuiscono se sono in orto o in meta. n: catena di 2 atomi o 3, se c’è un ciclo, comunque in modo tale da rispettare la distanza di 4.5 A° fra N e X. Ci può essere anche un anello, es. piperazinico. La ramificazione sul 1° C non comporta cambiamenti nell’attività, sul 2° l’attività diminuisce. R4 e R5: sono residui alchilici poco ingombranti stericamente (Me o Et), opp. Fanno parte di un anello piperazinico o pirrolidinico. Non si possono avere N 4°. X: Se è N Þ molecole molto attive e tossiche Se è >CHO Þ maggiore az. Deprimente sul SNC Se è CH Þ molecole (-) attive e con < az. sedativa. Tutti gli antistaminici possono avere effetti additivi se somministrati con altri deprimenti del SNC (es, Barbiturici). Possono essere suddivisi in: •1) Derivati dell’ETILENDIAMMINA (X=N): Antazolina, Tripelenamina, Mepiramina •2) Derivati del 2-AMINOETANOLO (X=>CHO): Difenidramina •3) Derivati del 3-AMINOPROPANO (X=CH2): Clorfenamina, Clorciclizina. Gli anti H1 hanno anche proprietà antimuscarinica, deprimente centrale, anestetica locale, antiserotoninica. Meccanismo d’azione: è competitivo, bloccando l’ulteriore liberazione di Istamina. ANTI H1: DERIVATI ETILENDIAMMINICI
TRIPELENAMINA (Piristatina ®) Dosi: 300-400 mg/die per os, dopo i pasti;i.m. o e.v. 12.5-25 mg; Crema o balsamo al 2% per uso topico; Slz uso rinilogico al 5%. E’ usato solitamente per allergie e febbre da fieno. Spesso in associazione a simpatomimetici
MEPIRAMINA (Neo Antargan ®) Dosi: 300-400 mg per os dopo i pasti; i.m. o e.v. 25-50 mg; uso topico crema o lozione al 2% DERIVATI DELL’ANILINA ANTAZOLINA (Antistinprivina ® in associazione con Nafazolina) E’ particolarmente indicato nel trattamento delle affezioni allergiche della mucosa congiuntivale, della cornea, dei canali lacrimali. Controindicazioni: Glaucoma, da usare con cautela nei soggetti ipertesi, diabetici e in quelli in terapia con IMAO. Dosi: 200-400 mg/die per os; crema al 2%e soluzioni uso rinologico, otologico e oftalmico allo 0.5%; i.m. e e.v. 50-100 mg. DERIVATI DEL BENZIDRILETERE DIFENIDRAMINA (Benadrin ®, Xamamina ®) I due fenili non sono complanari. Usi: anticinetosico, antiemetico. Effetti collaterali: più pronunciati quelli sedativi, per questo viene salificata con la 8-Cl-Teofillina. Dosi: 100-300 mg per os o rettale; 50-100 mg v.p. CLORFENAMINA (Trimeton®, Temporinolo® in ass. con la fenilpropanolamina, Polaramin®) Dosi: 8-16 mg/dieil racemo; 4-8 mg/die il destrogiro Indicazioni: congiuntivite da raffreddoreda fieno, sinusiti acute, riniti, orticaria, allergie sistemiche, cinetosi, punture di insetto. Ha lunga durata d’azione. CLORCICLIZINA (Di-Paralene®) Indicazioni: sedativo e anticinetosico. Lunga durata d’azione (10-12 h). Dosi: 100-200 mg per os (cp da 40-50 mg); creme al 2% uso topico DERIVATI FENOTIAZINICI PROMETAZINA (Fargan®) Indicazioni: L’az. compare lentamente ma dura a lungo. Ha marcata azione sedativa per via dell’anello fenotiazinico (come i neurolettici).E’ usata nel vomito post operatorio e gravidico. Da usare con cautela negli epato-pazienti e nei soggetti con crasi ematica alterata. Per affezioni allergiche in crema o pomata. Usato anche nelle pre-anestesie (v.p.). Il corrispondente 8-Cl-teofillinato è usato come anticinetosico e antiemetico. Dosi: per os o i.m. 20-50mg/die; per uso topico crema al 2%. TRIPROLIDINA (Actidil®, Actifed® in associazione con efedrina) E’ l’antistaminico più potente come sedativo Dosi: 6 mg/die per os. CIPROEPTADINA (Periactin®) I benzeni sono planari per il doppio legame (anello dibenzosuberonico). Si ha una media azione antistaminica, antiserotoninica e antimuscarinica Controindicazioni: glaucoma e ritenzione urinaria Usi: stimolante dell’appetito Dosi: 5-20 mg/die per os (cp da 3-4 mg), sciroppi aromatizzati per uso pediatrico. ANTI H2
Sono antagonisti competitivi selettivi, bioisosteri dell’Istamina con catena laterale modificata, per cui si legano al recettore senza attivarlo. La secrezione gastrica può essere stimolata da Insulina, cibo, Gastrina, Colecistochinina, Serotonina, PGE e PGF ( le prime aumentano la secrezione di muco, per cui sono protettive; le seconde ipersecretive), Istamina, Ach. Le cellule perietali che producono HCl hanno 3 recettori diversi: 1) Muscarinico; 2) H2; 3) recettore per la Gastrina. L’Istamina provoca vasodilatazione, aumento della secrezione di HCl nel lume gastrico e secrezione di Gastrina. Per questi farmaci l’affinità verso il recettore H2 dipende dalla densità elettronica dell’anello imidazolico e dalla catena laterale. Non si può interrompere bruscamente il trattamento perché si rischia il rimbalzo secretivo. CIMETIDINA (Tagamet®) E’ il primo e anche il meno attivo del gruppo. E’ assorbito per os. Non usarsi in gravidanza e durante l’allattamento. Dosi: cp da 200 mg ai pasti e prima di coricarsi (fino a 1 g/die), al max per 6-8 settimane. Effetti collaterali: epatotossicità (S e N si legano al Citocromo P450 e lo inattivano); impotenza (gli anti H2 innalzano i livelli di Prolattina e abbassano quelli degli ormoni sessuali FSH e LH, si può avere anche galattorrea); diarrea, eruzioni cutanee, lesioni midollo emopoietico. RANITIDINA (Ranidil®, Zantac®) Rispetto al primo è più potente ed ha durata maggiore (12 h), è usato per il trattamento dell’ulcera. E’ eliminato per l’80% per via renale e 17% per via biliare. Dosi: 150 mg 2 volte/die, per il mantenimento 1 volta. Per os e e.v. FAMOTIDINA (Famodil®) E’ più attivo della Ranitidina, l’azione compare più velocemente e dura di più. Dosi: cp 40 mg/die la sera. NIZATIDINA (Cronizat®) Dosi: 150 mg, una cp mattino e sera; per il mantenimento solo la sera. ANTITUSSIVI La tosse è un riflesso fisiologico che tende ad espellere il secreto bronchiale quando diventa eccessivo per fenomeni infettivi o irritanti. Normalmente l’epitelio ciliato delle alte vie respiratorie trasporta il secreto verso l’alto e lo riversa nel tubo digerente. Se il secreto è eccessivo e tende ad ostruire le vie respiratorie viene stimolata la tosse (violenta espirazione forzata a glottide chiusa) che obbliga il secreto a percorrere rapidamente un breve tratto ed a riversarsi nel tubo digerente. La tosse è necessaria ad impedire l’ostruzione delle vie respiratorie. La tosse provocata da un fenomeno irritante, e non da una eccessiva secrezione, può indurre essa stessa irritazione della mucosa. Classificazione degli antitussivi: 1) BECHICI: si distinguono in base al mecc azione in centrali, attivi sul centro della tosse, e periferici con azione soppressiva sulle afferenze tussigene, faringee, tracheali, bronchiali e polmonari (in genere agiscono sui recettori di stiramento della parete bronchiale). Si parla di bechici ad azione mista. Centrali: Codeina, Diidrocodeina, destrometorfano, levopropossifene. Periferici: BENZONATATO, PIPARETATO, OXOLAMINA Misti: Difenidramina, Prometazina (Anti H 1)
2) FLUIDIFICANTI: farmaci che rendono fluido il contenuto bronchiale scindendo le macromolecole del secreto o degli essudati. ACETILCISTEINA: (FluimucilR) agisce per contatto diretto con i componenti del muco di cui determina la polimerizzazione e quindi la fluidificazione: riduce i ponti S-S delle proteine e nelle glicoproteine presenti nel muco e nel pus che conferiscono rigidità a tali macromolecole, e quindi viscosità al secreto. E’ efficace in vari tipi di bronchiti e non provoca effetti coll. GUAIFENESINA azione espettorante, ma tanti effetti coll IODURO DI POTASSIO: attiva le proteasi leucocitarie che idrolizzano le mucoproteine e nucleoproteine del pus. Gli effetti coll sono immediati: ingrandimento della parotide e ghiandole salivari, cefalea BICARBONATO DI SODIO: appartiene ad una classe che induce del PH favorendo così la depolimerizzazione ENZIMI: tripsina, endopeptidasi, streptochinasi 3) ESPETTORANTI: La funzione di allontanare la secrezione mucosa è affidata alle ciglia vibratili dell’epitelio ciliato e al riflesso della tosse; sebbene non innervate le cellule ciliate sembrano possedere b-recettori la cui attivazione stimola la secrezione. Gli espettoranti aumentando il muco inducono lo stimolo fisiologico della tosse e quindi l’eliminazione forzata del secreto dalle vie respiratorie; agiscono con meccanismi irritanti sulle mucose bronchiali stimolando la vasodilatazione e la secrezione della componente liquida del muco. Non usare in associazione a bechici perché è pericoloso stimolare la secrezione e contemporaneamente sedare il centro della tosse. IPECACUANANINA (da Ipecacuana, Rubiaceae) ACIDO POLIGALICO e SENEGINA (da Poligala senega, Poligaliaceae) OLII ESSENZIALI: favoriscono la vasodilatazione e quindi l’aumento della componente liquida del muco (l’ del volume facilita l’espettorazione) EUCALIPTOLO e EUCALIPTENE (da Eucalipto, Mirtaceae) TIMOLO (da Timo, Labiate) PINENE e CANFENE (da Pino, Pinacee) FISOSTIGMINA SAMBUCO ANTIULCERA
ANTIACIDI: sistemici (NaHCO3), non sistemici (sali basici di Al, Bi, Mg: Al(OH)3, Mg(OH)2) Citoprotettori: CARBENOXOLONE ACIDO ALGINICO DIMETICONE PIRENZEPINA Gastroprotettivi Sucralfato ANTI H2( cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, omeprazolo) Nello stomaco esiste un delicato equilibrio fra agenti aggressivi e protettori: se i primi o ¯i secondi ®patologia, che può variare dalla gastrite all’ulcera, che rappresenta una lesione erosiva della mucosa gastrica. Il muco protegge le pareti gastriche dal HCl, pepsina e enzimi digestivi, inoltre impedisce che il contenuto dello stomaco danneggi meccanicamente le pareti. Sul muco si trovano ioni HCO 3–con funzione tampone. Nell’ulcera si assiste a “retrodiffusione acida”, il HCl non tamponato passa negli interstizi danneggiando le cellule. La liberazione dell’HCl avviene per stimolazione da parte dell’istamina (H2), anche il vago ne provoca la liberazione (di HCl) mediante Ach. I farmaci antiulcera si dividono in 2 categorie: •1. Antiacidi® SALI BASICI, ANTI H2, ANTIMUSCARINICI (es. PIRENZEPINA) •2. Citoprotettori® CARBENOXOLONE. sono sostanze tamponanti ad azione puramente sintomatica, alzano il pH del succo gastrico. Sono indicati nelle gastriti iperacide nell’ulcera gastrica e gastroduodenale. Attenuano il dolore pervenendo l’attacco peptico. Utili anche per patologie non ipersecretive come dispepsie gastriche.
Sistemici: NaHCO3, Ca(HCO3)2, CaCO3. Il loro uso protratto porta ad un rimbalzo secretivo di HCl (si libera CO2 che distende le pareti e la produzione di HCl), alcalosi sistemica, microemorragie gastriche. I composti del Ca sono ancora + tossici (ipercalcemia). Non sistemici: Al(OH)3, Mg(OH)2 (Malox®) (rispetto ai precedenti hanno il vantaggio di un’azione selettiva a livello gastrico. I sali di Al danno stipsi , inoltre l’Al a livello centrale è un deprimente (deprime sia SN centrale che periferico). I composti del Mg invece danno diarrea, anch’esso deprime il SNC. Si preferisce somministrare questi 2 sali insieme sotto forma di complessi colloidali, si correggono così la stipsi e l’aumento della peristalsi. Hanno basicità <, < effetto tamponante e < effetto di rimbalzo secretivo. Insieme sono poco assorbiti ed hanno azione selettiva a livello gastrico. Hanno consistenza gelatinosa. Si stratificano sulle pareti compensando la perdita di muco. I sali di Bi sono molto tossici, si usano solo complessi colloidali che riducono l’assorbimento e rendono il muco + stabile all’azione dell’acido. Per avere effetti collaterali la somministrazione deve essere prolungata (anni). Interessanti le reazioni con altri farmaci:
1. Formano complessi insolubili con le tetracicline perché queste si legano facilmente al Ca (inattivazione dell’ambiente acido e dell’antibiotico) 2. Alcuni dei sali colloidali legano il Fe assunto in caso di anemia 3. Aumentando un po’ il pH alterano la solubilità di sostanze acide (barbiturici, nitrofurantoina, isoniazide) e basiche (levodopa, dicumarolo). Quelle acide sono + ionizzate e quindi (-) assorbite, quelle basiche + assorbite. ACIDO ALGINICO Si trova nelle alghe, è un rinforzante della mucosa perché si stratifica limitando l’azione dell’acido. DIMETICONE È un polimero inerte del metilsilossano. È un tensioattivo, abbassa la tensione superficiale, quindi le bolle di gas presenti nel tratto G.I. confluiscono formando gas libero facilmente eliminabile. È contenuto da solo nel Mylicon® e in associazione in Malox plus® o Geffer® PIRENZEPINA
È un antimuscarinico. Gli antimuscarinici non sono usati a causa degli effetti collaterali, gli unici utili in questo senso sono quelli che agiscono selettivamente sui recettori M1 gastrici, inoltre la conc di P. che ¯la secrezione gastrica è < di quella che ha effetto sui recettori M (= antagonista competitivo e selettivo degli M1). Non ha effetti centrali (è idrofilo, non passa la BEE). È stata utile per classificare i vari tipi di recettori muscarinici: M1 (alta affinità, gastrici), M2 (media aff.), M3 (bassa aff.). è ben tollerata, non dà rimbalzo se la sospensione è graduale (nel giro di qualche gg). Utile per ulcera da stress. GASTROPROTETTIVI: modificano la produzione di muco. Sono stati scoperti empiricamente con l’uso della liquirizia, si è scoperto così l’ACIDO GLICERRETICO, che nella pianta è condensato in una struttura complessa glicosidica , detta GLICIRRIZINA. L’acido glicerretico è già attivo di per sé nello stimolare la produzione di muco, ma la chimica farmaceutica lo ha modificato trasformandolo in composti + attivi, di cui il + noto è il : CARBENOXOLONE (Gastransil®), sodico Aumenta la produzione di muco nello stomaco e si oppone alla retrodiffusione degli ioni H dal lume alla superficie della mucosa. È assorbito al livello dello stomaco e dell’intestino tenue; si lega alle proteine plasmatiche, è metabolizzato per lo + nel fegato (glucuronazione) con escrezione biliare. Effetti collaterali: sono dovuti alla struttura steroidea simile a quella dell’Aldosterone, che è spiazzato dai suoi siti di legame e poiché il C. è antagonista di questi recettori® ritenzione di Na e perdita di K (®ipertensione). Anche l’Aldosterone spiazzato dalle proteine plasmatiche ha effetto ipertensivo.
Dal C. derivano dei composti (= GEFARNATI), fra cui il + importante è : FARNESIL ACETATO DI GERANILE È un terpenoide ad azione epitelio trofica (determina la moltiplicazione dell’epitelio). Le cellule dell’epitelio gastrico, essendo sottoposte a notevole usura, si devono rigenerare spesso. Se l’epitelio è danneggiato (come nell’ulcera) la riproduzione non avviene. I gefernayi agiscono sulle cellule adiacenti alle lesioni in modo da cicatrizzarle lentamente. SUCRALFATO (Sugast®, Sucramal®) Ha il compito di una barriera tipo muco artificiale. È il sale di Al+++ del sucrosio 8 solfato. Ha anche attività antipepsinica. L’effetto antiulcera è dovuto alla formazione di complessi con gli essudati di natura proteica della zona ulcerata, proteggendola dall’HCl e dalla pepsina. Il tropismo per il cratere ulceroso è di carattere elettrostatico con le proteine presenti al livello dell’ulcera. Non è assorbito dal tratto digerente, è eliminato con le feci.
Antivirali Metodi biologici (vaccini) INTERFERON POLI I:C TILORONE · Chemioterapici AMANTADINA RIMANTADINA CICLOOTTILAMMINA · Tiosemicarbazoni METISAZONE · Inibitori enzimatici VIRAZOLO IODOSSURIDINA VIDARABINA (ARA A) CITARABINA (ARA C) ACICLOVIR · Inibitori della transcriptasi inversa AZIDOTIMIDINA (AZT) GUANIDINA e derivati MOROSSIDINA I virus sono parassiti intracellulari, differenti fra loro per forma, dimensioni, composizione chimica, effetti sulla cellula ospite, area ospitale. Risultano costutuiti da un genoma (acido nucleico, DNA o RNA) e un capside, involucro proteico costituito da subunità dipeptidiche (protomeri), esso media la penetrazione del materiale genetico nella cellula, tramite la combinazione delle sue strutture con aree recettoriali presenti sulla superficie della cellula sensibile). Le infezioni virali sono trattate con: ·
1. 2.
vaccini (metodi biologici) metodi chimici (chemioterapia)
i vaccini sono efficaci su virus a composizione chimica costante (si intende con meno di 100 antigeni diversi): vaiolo, febbre gialla, rabbia, poliomielite, morbillo. Non lo sono su virus che presentano dei cambiamenti antigenici: influenza, herpes simplex. In questo caso, infatti, il vaccino dovrebbe contenere ogni tipo antigenico, il che è impossibile. Per quel che riguarda la chemioterapia, in 30 anni sono stati sintetizzati parecchi antivirali, ma pochi sono usati, a causa degli spettri ristretti e la tossicità. Questi farmaci inibiscono i processi riproduttivi: devono quindi essere specifici e non dannosi per le cellule ospiti. Ne esistono di viurs-statici, che agiscono a livello cellular4eimpedendo la riproduzione del virus senza ucciderlo, e virulicidi, ma ciò avviene in genere in fase extracellulare.
I virus non vengono uccisi per via sistemica, ma topica. Si tratta di disinfettanti: I2, H2CO, acido tannico, alcool, detergenti di sintesi, NaClO. 1. Metodi biologici: vaccini INTERFERON Si tratta di sostanze naturali (glicoproteine) a PM modesto (15000-40000), con ampio spettro antivirale. Sono poco tossici, agiscono con meccanismo indiretto: interferiscono con altre cellule, stimolandole. Gli interferon sono sostanze espulse dalle cellule che li producono. Risultano speciespecifici: sono preparati industrialmente a partire da leucociti isolati dal sangue e stimolati con virus. Sia la produzione che la purificazione creano diversi problemi, perché non è possibile reperire cellule umane che crescano continuamente in vitro, e inoltre per produrre l’interferon queste cellule devono essere opportunamente stimolate. L’interferon presenta proprietà antigeniche modeste (occorrono dosi elevate), ma tossicità bassissima. Dosi veramente eccessive possono risultare immunosoppressori e dare problemi ematici. Tuttavia questi disturbi regrediscono immediatamente una volta interrotto il trattamento. I farmaci che agiscono sistemicamente sono quelli virus-statici, attivi nella fase endocellulare del virus, hanno spettri ristretti e sono tossici perché colpiscono inevitabilmente la cellula ospite. Induttori di interferon: possono essere virus, microrganismi, endotossine batteriche. Il responsabile della produzione è comunque la forma replicativa a doppio filamento di mRNA. Si ricercano acidi nucleici a doppio filamento, molecole analoghe · Induttori di interferon in vivo: POLI I:C È il polimero dell’acido Inosinico + acido Citidilico, cioè un RNA sintetico risultante dalla copolimerizzazione di ac. poliriboinosinico + poliribocitidilico. Non si può somministrare per via sistemica perché non è tollerato, si usa intranasale, soluzioni 1 mg/ml in fisiologica, pH 7.6. è valido contro il virus dell’influenza “Hong Kong”, del 1968, Ribovirus 13. Si può usare in caso di encefalite e Herpes Simplex e.v. alle dosi di 0.1 mg/Kg/die per 11 gg. Per l’attività del Poli I:C, è stato associato con polimeri di aa basici: poli-C-Arginina, Poli-C-Lisina (ac, citidilico), carbossimetilcellulosa.
TILORONE È un altro induttore di interferon, è il dicloroidrato di 2,7 bis(dietilamminoetossi) fluoren 9 one. È un induttore non polimerico, microinduttore. È il 1°attivo per os.
Chemioterapici: agiscono direttamente contro il virus, senza indurre la produzione di interferon. AMANTADINA ·
Cloridrato dell’1 ammino adamantano. Polvere bianca solubile in acqua, abbastanza solubile in EtOH, poco in etere. Attivo contro virus A2 (1963). Sintesi: vedi dietro Dosi: capsule 100 mg; sciroppo 50 mg/ml In quantità > provoca effetti collaterali a carico del SNC, depressione, insonnia, allucinazioni (300400 mg/die). È attivo contro diversi tipi di influenza. A1, A2, A0, parainfluenza, rosolia. Agisce sullo stato precoce di riproduzione del virus, bloccando o rallentandone la penetrazione nelle cellule (per questo è un chemioprofilattico: deve essere dato allo stadio precoce, prima della penetrazione del
virus nelle cellule. Il composto ha un centro lipofilo che penetra facilmente e un centro polare che non entra, per cui la molecola resta a livello della membrana, ostacolando l’ingresso del virus. Derivati: RIMANTADINA Ha uno spettro > dell’Amantadina, è attivo verso il virus della rosolia, parainfluenza, morbillo, ma non ha avuto larga applicazione. Gli effetti collaterali sono a carico di fegato e reni e può dare disturbi ematici. Derivati: 1 adamantilguanidina 2 amminoadamantano (isomero dell’Amantadina) CICLOOTTILAMMINA
Chemioprofilattico per il virus A2 Dosi: gocce nasali 4%, fino a 150 mg/die ·
TIOSEMICARBAZONI
Di aldeidi o chetoni ciclici. Hanno attività antivirale già di per sé, ma in presenza di metalli bivalenti (Fe, Zn, Cu…) si accelera il processo di inattivazione e bastano dosi <. Forse si formano prodotti di chelazione. Il mRNA viene ridotto a 1/3 e non si formano i polisomi. In vitro inattivano i virus extracellulari al solo contatto METISAZONE 3 tiosemicarbazone della N metil Isatina (l’Isatina è un derivato dell’Indolo). Dosi: 6 g/die in 2 dosi dopo i pasti Sintesi: vedi dietro Si tratta di cristalli arancio, poco solubili in acqua, alla luce danno isomeri geometrici E e Z, con conseguente inattivazione. È un chemioterapico profilattico, per vaiolo e varicella cancrenosa, usato come farmaco assieme a gammaglobulina per le complicazioni da vaccinazione antivaiolo. Non può essere usato al posto del vaccino, solo in caso di emergenza come vaccino per il vaiolo. Se il vaiolo è conclamato non serve. Effetti collaterali: disturbi gastroenterici, evitare bevande alcoliche. Sembra agire sul mRNA, riducendone le dimensioni a 1/3. Non si producono + le proteine per l’incapsidazione del nuovo DNA virale. Inibitori enzimatici: derivano dalla isochinolina, si tratta di deidrochinoline 1 sostituite. Inibiscono l’enzima di superficie del virus neuromidasi. R= OCH3 MEMOTINA (Dosi: 1.5 g/die per os) R= Cl FAMOTINA (Dosi: 1 g/die per os o 5 mg/ml applicazioni nasali) Hanno azione preventiva sul virus influenzale b. · Analoghi dei nucleosidi:
sui virus a RNA sono meno attivi, lo sono di + su quelli a DNA. VIRAZOLO 1 b-D-Ribofuranosil, 1, 2, 4 triazolo 3 carbossi ammide.
Inibisce la sintesi di Guanina e Inosina. In vitro è attivo sia su virus a RNA che a DNA. In vivo si hanno risultati su virus influenzali, parainfluenzali, su cheratiti erpetiche. Agisce per inibizione dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi. IODOSSURIDINA 3’ deossiribosil 5 I uridina. È solubile in acqua, + stabile a pH acido che alcalino. Sensibile alla luce. Si usa in soluzioni al 0.1%. preparato nel 1962, è il 1° chemioterapico antivirale. Si usa in maniera topica contro il virus “Herpes Simplex” e per le cheratiti superficiali. Guarisce lesioni superficiali impedendo le ricadute. È un antagonista della Timina. VIDARABINA (ARA A) È usato come antineoplastico. Bene per la varicella Zoster.
Dosi: 5-20 mg/Kg/die v.p. Il 5’ fosfato è + solubile e (-) irritante se somministrato i.m., ha identiche proprietà antivirali, ma non sembra essere teratogeno. Dosi: 25 mg/Kg CITARABINA (ARA C) Antineoplastico, inibisce la DNApolimerasi. Utile per infezioni da Herpes. ACICLOVIR È attivo a basse concentrazioni contro gli Herpes, per i quali è stato un farmaco rivoluzionario: selettivo e molto potente. In vivo è metabolizzato a trifosfato, che inibisce selettivamente le DNA polimerasi, inoltre può essere incorporato nel DNA virale, che non può + riprodursi. AIDS: human immunodeficiency virus L’agente è un retrovirus a RNA legato ad altri virus(HIV1 nei paesi dell’Est, HIV2 in Africa). Una tappa importante nel ciclo vitale di questi virus è la sua trasformazione in virus a DNA (normalmente avviene il contrario, da DNA®RNA). Per far ciò utilizza un enzima, la Transcriptasi inversa. Sembra che le cellule infettate possano produrre cellule cancerose. L’HIV ha come cellule bersaglio i linfociti T4, che regolano il sistema immunitario, per cui l’individuo diviene soggetto a tutte le infezioni, fino alla morte. · Inibitori della transcriptasi inversa
AZIDOTIMIDINA (AZT) 3’ azido 2’ deossiribosil Timidina GUANIDINA e derivati Non servono dell’HIV, ma sono attivi verso una vasta gamma di virus a DNA e RNA. Dosi: 250 mg/Kg MOROSSIDINA Deriva da Guanidina + Morfolina (cloroidrato di Morfolinobiguanide). È una polvere bianca, insolubile. Sintesi: vedi dietro In commercio esistono 2 preparazioni: Virustat®, che ha attività per l’Herpes Zoster, faringeo, oftalmico, genitale, orecchioni e rosolia, bassissima attività antiinfluenzale. Dosi: 200 mg, 3 volte/die come profilattico; 300 mg , 3 volte/die come curativo. Oppure esiste Assur® (Francia), attività modesta, usato per l’influenza, per la profilassi in associazione con acido acetilsalicilico. La morossuridina è in genere ben tollerata.
BLOCCANTI ADRENERGICI a BLOCCANTI: Fentolamina Fenossibenzamina Tolazolina Azapetina Alcaloidi della claviceps purpurea b BLOCCANTI: Dicloroisoproterenolo Propanololo Alprenololo Oxprenololo Pindololo Practololo Sotalolo Nifenalolo Labetalolo Timololo b BLOCCANTI cardioselettivi: Acebutololo
Atenololo Metoprololo a BLOCCANTI: si legano al recettore senza stimolarlo, si avranno quindi effetti opposti a quelli dovuti alla stimolazione a, cioè vasodilatazione, il che li rende capaci di il flusso sanguineo nei distretti periferici. Si determina così ipotensione posturale e tachicardia. Pur determinando il rilasciamento del tono dei vasi, sono piuttosto deludenti come anti-ipertensivi, perché il blocco del recettore a non è selettivo (si bloccano a1 e a2), mentre per l’azione anti-ipertensiva è utile solo il blocco a1. Sono usati quindi in caso di vasculopatie (dove è necessario l’apporto di sangue per limitare la comparsa per es. della cancrena). Questa categoria comprende molecole strutturalmente diverse, che possono classificarsi secondo il meccanismo d’azione: a) ANTAGONISTI COMPETITIVI REVERSIBILI: man mano che il farmaco è metabolizzato il recettore torna attivo. Il legame di questi farmaci è antagonizzato dal mediatore fisiologico. Es. FENTOLAMINA b) ANTAGONISTI NON COMPETITIVI IRREVERSIBILI: la sostanza forma legami chimici col recettore, che non possono essere scissi o lo fanno molto lentamente. Hanno lunga durata. Es. FENOSSIBENZAMINA Ci sono altre sostanze classificate come a-bloccanti anche se i loro effetti sono lievi e presentano soprattutto effetti rilascianti sulla muscolatura liscia dei vasi, es. TOLAZOLINA. Usi terapeutici: sono piuttosto limitati, si usano per lo più come vasodilatatori periferici. La FENTOLAMINA è usata per il test del feocromocitoma (tumore benigno delle cellule midollari del surrene: i soggetti hanno spesso crisi ipertensive dovute alla quantità elevata di adrenalina che viene messa in circolo. Questo tipo di tumore è piuttosto raro, mentre l’ipertensione stabile è molto diffusa. Per verificare di che tipo di ipertensione si tratta si somministra istamina (0.25 mg e.v.): il soggetto che soffre di ipertensione essenziale risponde con un lieve abbassamento della tensione arteriosa, mentre in quello affetto da tumore si ha un della pressione arteriosa di 30-40 mm Hg. Utilizzando Fentolamina (e.v. 5-10 mg) si blocca il recettore a e si assiste pertanto a una ¯ nel soggetto col tumore di 25-35 mm Hg, ma non si assiste a caduta della pressione in soggetti con ipertensione essenziale. Queste sostanze presentano struttura diverse, per cui non è facile stabilire la struttura del recettore a: poiché nella stimolazione adrenergica è coinvolto l’ATP, si è supposto che il recettore fosse la stessa molecola di ATP. Antagonisti non competitivi non reversibili: sono alogenoetilammine con struttura generale: Simile agli alchilanti (forse agiscono allo stesso modo) I gruppi nucleofili presenti sul recettore XH potrebbero essere -OH, -NH2, -COOH o -OPO3H. Si forma un legame difficilmente idrolizzabile. Se il recettore è l’ATP, allora la molecola andrà a interagire con l’ultimo -OH del radicale fosforico dell’ATP. L’azione è molto lunga e compare in ritardo probabilmente perché il farmaco deve formare lo ione aziridinio, che è l’intermedio reattivo. FENOSSIBENZAMINA Antagonista non competitivo, irreversibile. I gruppi arilalchilici sull’N sono importanti per l’assorbimento del farmaco e l’interazione col recettore. Si legherebbe covalentemente con l’ultimo -OH del radicale fosforico dell’ATP, impedendo la trasformazione dell’ATP in ADP. Usi terapeutici: vasculopatie periferiche, non per gli ipertesi perché provoca un’ipotensione troppo marcata e duratura. Oltre all’ipotensione si avrebbe tachicardia riflessa. Sembra che gli a-bloccanti
abbiano effetti antiaritmici. Si può usare anche in soggetti affetti da vescica neurogena (lo sfintere della vescica si chiude prima che si abbia completo svuotamento) e nel trattamento del feocromocitoma quando questo è abbastanza diffuso. Dosi: 10-20 mg per os, o e.v. lenta. FENTOLAMINA (Regitin®)
Antagonista recettoriale competitivo. L’interazione col recettore avviene per affinità strutturale e non tramite legame chimico e poiché il legame è competitivo è superabile con un della concentrazione del mediatore nel vallo.L’azioine si instaura rapidamente ed è di durata limitata. Dosi: per os 40-100 mg 4-6 volte/die. Per la diagnosi del feocromocitoma 5-10 mg v.p. sotto forma di mesilato che è + solubile del ×HCl. Non è selettivo, non si somministra in caso di infarto o angina. Effetti collaterali: congestione nasale, anoressia, disturbi gastrointestinali. TOLAZOLINA Dosi: 25 mg per os, 10-25 mg v.p., può essere usato come vasodilatatore oftalmico in soluzioni e unguenti al 10%. AZAPETINA E’ un derivato dibenzoazepinico, ha azione a bloccante e azione diretta sulla muscolatura liscia dei vasi (miorilassante vasale). L’attività dipende dal gruppo alchilico legato all’N. L’insaturazione l’attività, che invece ¯ con gruppi < o > di 3 C. E’ usata per vacsculopatie, emboli, trombi. Effetti collaterali: a carico dell’apparato gastroenterico. Dosi: 25 mg per os (durata d’azione 1 h); 50 mg e.v. come ×HCl. Sintesi: vedi dietro ALCALOIDI DELLA CLAVICEPS PURPUREA ( Segale cornuta, ergot) Vengono così descritti gli sclerozzi di un fungo parassita di molte graminacee (Claviceps purpurea), che assume forma di un cornetto (sperone, “ergot”). Le proprietà tossiche di questo fungo erano già note nel Medio Evo. Questi alcaloidi derivano da un sistema tetraciclico detto ERGOLINA LISERGICO
ACIDO D-
Gli alcaloidi derivano dall’acido D-lisergico o D-isolisergico, sono levogiri e farmacologicamente attivi, di natura indolica. Il COOH in 8 e l’H in 5 hanno configurazione b. Gli alcaloidi (-ina) sono ammidi dell’acido lisergico, i derivati dell’acido D-isolisergico (COOH in a) hanno desinenza -inina e sono farmacologicamente inattivi. L’acido L-isolisergico ha inveci l’H in 5 in a. Durante la fase d estrazione di questi composti essi possono isomerizzare a derivati dell’acido Disolisergico. Gli alcaloidi si suddividono in 2 gruppi:
a) Semplici b) Ciclopeptidici •a) Ammidi semplici: (si somministrano per os) ERGINA ERGOMETRINA (Ergobasina, Ergonovina) * METILERGOMETRINA* METISERGIDE **
*Prevengono le emorragie post-partum **usata per il trattamento dell’emicrania b) Alcaloidi di tipo peptidico: (si somministrano v.p. o sublinguale) Gruppo dell’Ergotamina: ERGOTAMINA**
ERGOSINA
ERGOVALINA
Gruppo dell’Ergotossina: ERGOCRISTINA
ERGOCRIPTINA
ERGOCORNINA
Gruppo dell’Ergocristina: ERGOCRISTINA Si parla di ciclopeptidici perché il gruppo ammidico deriva dagli a.a., per idrolisi si formano Acido Lisergico, NH3, Prolina. A seconda di R1 e R2 si ha formazione di: R1=R2=H Þ acido piruvico R1=R2=CH3 Þ acido dimetilpiruvico R1=H, R2=CH3 Þ acido a cheto butirrico Se R3=Br, si ha la L-fenilalanina Se R3= L-leucina
Se R3=
L-valina
Proprietà: presentano azione a bloccante che risulta però mascherata dall’azione contratturante sulla muscolatura vasale e uterina, di tipo diretto. La muscolatura lisciua uterina risulta più sensibile a questi alcaloidi soprattutto al termine della gravidanza (non sono adatti come abortivi). Un tempo erano usati per facilitare il parto, ma c’era il rischio di ischemie per il nascituro. Oggi si usa l’Ossitocina. L’Ergometrina e la Metilergometrina sono usate per prevenire l’emorragia post-partum. La migliore è la Metilergometrina, che ha azione ipertensiva più lieve. Ergotamina e Metisergide sono usate per il trattamento dell’emicrania , l’Ergotamina ha > azione contratturante sui vasi, la Metiergide risulta efficace per il trattamento degli attacchi acuti. Si usa quindi come preventivo. Dosi: sono bassissime. I derivati ammidici semplici possono essere usati per os, quelli peeptidici per via sublinguale o v.p.. La durata d’azione è piuttosto lunga. Ergometrina maleato: 0.5-1 mg per os; 0.1-0.5 v.p. Metilergometrina maleato: 0.25-0.5mg per os; 0.1-0.2 v.p. Ergotamina maleato: 1 mg per so; 0.25-0.5 mg v.p. Effetti collaterali: ipertensione, nausea, vomito, spasmi intestinali, si può avere rallentamento del flusso sanguineo alle estremità fino a necrosi tissutale per contrazione eccessiva dei vasi periferici. Tipico del “fuoco de S. Antonio”: sensazione di freddo alle estremità con dolori intensi. Derivati sintetici: L’idrogenazione di queste sostanze(9-10) fa si che vengano attenuate notevolmente le proprietà contratturanti sulla muscolatura liscia si ottengono derivati con spiccate proprietà a bloccanti, si crea
anche un secondo C* e si avranno 2 diidroderivati stereoisomeri. Si forma preferibilmente l’isomero il cui H in 10 è in trans rispetto all’H in 5. DIIDROERGOTAMINA Nonostante l’idrogenazione presenta proprietà contratturanti, è usata in terapia per il trattamento dell’emicrania. A livello centrale ha azione vasocostrittrice e a livello periferico azione a bloccante che elimina i problemi di ipertensione che si hanno con gli alcaloidi naturali. Dosi: 1-2 mg i.m. nelle fasi acute, cp da 1-3-5 mg Effetti collaterali: nausea e vomito. Non soggetto alla L. 685/75; RICETTA MEDICA RIPETIBILE DIIDROERGOTOSSINA (Hydergina®) Per ergotossina si intende la miscela di derivati di idrogenazioine di ergocristina, ergocriptina, ergocornina. L’idrogenazione riduce le proprietà contratturanti e mette in evidenza quelle a bloccanti. E’ reclamizzato come vasodilatatore centrale e usato in terapia senile. Non somministrare con simpaticomimetici e vasocostrittori. Dosi: Fiale i.m. o s.c 0.3 mg; per os 2-3 mg b BLOCCANTI: Sono in grado di bloccare il recettore b, e quindi i suoi effetti, cioè vasodilatazione, frequenza cardiaca, della forza di contrazione, dilatazione muscolatura liscia bronchiale, della glicemia. A livello del muscolo cardiaco (dove dei recettori adrenergici troviamo i b1, si avrà ¯ della frequenza, della gittata (soprattutto) con ¯ della P arteriosa. Un altro effetto è la possibilità di bronco-spasmo e l’ipoglicemia. Si ha anche anestesia locale (aspecifica), un effetto stabilizzante della membrana con effetto antiaritmico (chinidino-simile). Il primo b bloccante è stato il DICLOROISOPROTERENOLO, dove i due Cl al posto di due OH trasformavano una molecola stimolante in un bloccante, dopo si è cercato di individuare molecole in grado di bloccare selettivamente i b 1, cardiaci. Usi terapeutici: 1. trattamento delle aritmie cardiache (si ha ¯ del lavoro del cuore) e dell’angina pectoris. Talvolta si può avere squilibrio fra l’O2 portato dal sangue e le reali necessità del cuore; ciò può portare all’Angina pectoris. Se la mancanza di O2 permane si può arrivare all’infarto del miocardio e necrosi del tessuto cardiaco. 2. Un altro effetto di questi farmaci è la ¯ della P, per cui possono essere usati nel trattamento dell’ipertensione. 3. Nell’ipertiroidismo. 4. In caso di glaucoma (¯ la P oculare), anche se per il glaucoma il farmaco di prima scelta resta la Pilocarpina (P.S.mimetico). 5. Trattamento dell’emicrania: non sono attivi in fase acuta (si usa l’Ergotamina). Controindicati nell’insufficienza cardiaca, si può avere broncospasmo, per cui sono controindicati nei pazienti asmatici. Nei diabetici possono dare ipoglicemia marcata, tanto da arrivare al coma ipoglicemico. 6. Negli stati di stress neurovegetativo caratterizzati da ipertono del simpatico. Azioni dei b bloccanti: •1. A livello del cuore: effetto inotropo (-), cronptropo (-), dromotropo (-), ¯ del consumo di O2da parte del moiocardio, vasocostrizione coronarica, rallentamento del metabolismo. Dunque il tessuto cardiaco viene messo a riposo secondo tutti i suoi parametri. •2. Inibizione della secrezione di RENINA: la struttura che produce questo ormone è innervata dal sistema simpatico. La stimolazione del recettore b nella macula densa provoca liberazione di, RENINA che trasforma l’ ANGIOTENSINOGENO in ANGIOTENSINA I, che a sua volta sarà trasformata in ANGIOTENSINA II. Quest’ultima da una parte agisce sulla muscolatura liscia dei vasi determinando
vasocostrizione, dall’altra stimola la produzione di ALDOSTERONE, con conseguente ritenzione di Na+ e H2O e della P. 3. Azione veratrino-simile, ovvero simile a quella degli alcaloidi del Veratro. Questi farmaci agiscono sui barorecettori, cioè quei recettori posti nell’arco aortico e seni carotidei, a livello della biforcazione della carotide, che sono fondamentali per il mantenimento di valori più o meno costanti di P. I b bloccanti rallentano la capacità di reazione di questi importanti recettori, in pratica la loro soglia di percezione. 4. Agiscono sugli stessi neuroni inibitori stimolati dalla Clonidina: a livello centrale i recettori a2 stimolati dalla Clonidina si trovano su un interneurone a carattere inibitorio, che blocca l’ulteriore fuoriuscita del mediatore. 5. Azione Chinidino-simile: stabilizzante di membrana e quindi anestetico locale. 6. Attività simpaticomimetica intrinseca: data la somiglianza con gli agonisti possono avere un effetto b stimolante iniziale. Effetti collaterali: vertigini, stanchezza, depressione, disturbi gastrointestinali, manifestazioni asmatiche. Effetti tossici: broncospasmo, coma ipoglicemico. Rapporti stuttura-attività: Sono aminoalcool sostituiti; si ipotizza la presenza del ciclo ossazolidinico, che ne sembra favorire l’attività; è sempre presente un gruppo etanolamminico e un anello aromatico (fenile, indolo, naftalene) variamente sostituito. Fra l’anello e la catena può esserci un -OCH2, mentre il gruppo amminico deve essere sostituito con gruppi alchilici di 3 C. La struttura dei b bloccanti è simile a quella dell’ ISOPRENALINA ( b agonista): Si possono avere due tipi di struttura:
ARILETANOLAMMINICA: (R)
ARILOSSIPROPANOLAMMINICA: (S)
R= isopropile, t-butile, fenilalchile La struttura fondamentale è quella etanolamminica, se si varia questa struttura l’interazione col recettore è compromessa. Inoltre l’attività è legata ad uno solo dei due enantiomeri. La configurazione assoluta è identica a quella dell’agonista. Questi farmaci possono essere classificati:
Attività di membrana e simpaticomimetica intrinseca (ALPRENOLOLO e OXPRENOLOLO) Attività di membrana, ma senza attività simpaticomimetica intrinseca (PROPANOLOLO) Attività simpaticomimetica intrinseca, ma senza attività di membrana (NIFENALOLO) Senza entrambe le attività (SOTALOLO) Cardioselettivi DICLOROISOPRENALINA (o Dicloroisoproterenolo) Non è stato mai usato in terapia perché presenta anche una spiccata attività b agonista. b BLOCCANTI NON SELETTIVI: Derivati arilisopropanolamminici: PROPANOLOLO (Inderal graduale®, come HCl) Dose: per os 80-240 mg/die
Usi: aritmie cardiache, come antiipertensivo, per angina pectoris. ALPRENOLOLO (Aptin®, come HCl) Dosi: 200-800 mg/die per os. Stabilizzante di membrana OXPRENOLOLO (Trasicor®, come HCl) Dosi: 160-320 mg/die per os. PINDOLOLO (Visken®) Dosi: 15-30 mg/die per os. Usi: nelle coronopatie (insufficienza coronarica), angina pectoris. PRACTOLOLO TIMOLOLO (Temserin®, comemaleato acido) L’enantiomero S è usato per il glaucoma. Derivati etanolamminici: NIFENALOLO Modesto b bloccante, usato come antianginoso. SOTALOLO (Sotalex®, come HCl) Dosi: 240-480 mg/die per os. Antagonista puro, antianginoso. LABETALOLO (Trandate®, come HCl) Dosi: 300-1200 mg/die per os. Cardioselettivi: ACEBUTOLOLO (Prent®, come HCl) Dosi: 400-800 mg/die per os o fiale. Usi: ipertensione, angina pectoris, tachicardia ventricolare. Richiede cautela in caso di broncospasmo, in caso di sovradosaggio si interviene con 1 mg di Atropina, se insufficiente somministrare un simpaticomimetico, come ORCIPRENALINA o PRENALINA per infusione lenta. ATENOLOLO (Tenormin®, come HCl) Dosi: 100 mg/die per os. Nei pazienti asmatici può produrre della resistenza delle vie respiratorie, ma diversamente da ciò che accade con i b bloccanti non selettivi questo spasmo può essere risolto con SALBUTAMOLO o ISOPRENALINA, ovvero broncodilatatori di impiego comune. METOPROLOLO (Lopresor®, Beloc®, come tartrato) Questi farmaci hanno un C*, ma anche se uno dei due enantiomeri è più attivo, si usa il racemato, tranne che per il TIMOLOLO, per il quale si usa l’isomero (S), per il trattamento del glaucoma. La durata d’azione varia dalle 2 alle 7 h, in genere va bene una somministrazione per os una volta al giorno. Possono presentare anche azionedi agonisti parziali (ALPRENOLOLO, OXPRENOLOLO, NIFENALOLO, ACEBUTOLOLO, PINDOLOLO). Questa parziale attività agonista può essere vantaggiosa, perché gli effetti negativi a livello cardiaco non sono così pronunciati e quindi il cuore non viene messo a riposo in modo drastico. Si h comunque una certa stimolazione adrenergica a riposo. Questi farmaci ¯ la glicogenolisi in modo non molto pronunciato, per cui risultano più adatti per il trattamento di un soggetto diabetico.
CALCIO-ANTAGONISTI Il Ca influenza la contrazione muscolare; è contenuto sia all’esterno che all’interno della cellula. Nella membrana cellulare esterna, esistono dei canali che possono essere distinti in 2 categorie: canali ++
voltaggio dipendenti, aperti da una corrente elettrica (VOC) e canali recettore dipendente (ROC), che si aprono quando l’agonista va ad agire sul recettore. I VOC si distinguono a loro volta in rapidi e lenti. Nei canali veloci, situati soprattutto nel tessuto di conduzione (fascio di Hiss), passano praticamente ioni Na+ e pochi Ca++ ; in quelli lenti, situati nel nodo del seno atriale e nel nodo atrio-ventricolare (che costituiscono il tessuto pace-maker), entra principalmente calcio. I Ca antagonisti hanno >attività sui canali lenti e quindi sui tessuti pace-maker. I canali lenti sono responsabili della fase di ripolarizzazione , che corrisponde al periodo refrattario assoluto (plateau). L’entrata di Ca nelle cellule, comporta 2 azioni principali: 1) partecipa allo sviluppo del potenziale d’azione cellulare 2) favorisce l’attività contrattile muscolare, sia a livello della fibra miocardica, che di quella liscia vascolare, attivando l’ATPasi miofibrillare e stimolando l’interazione delle proteine contrattili actina e miosina. I Ca antagonisti bloccano l’ingresso di Ca nella cellula; di conseguenza si ha una netta ¯ dell’attività contrattile muscolare e modificazioni importanti a livello dell’automatismo e della conduzione cardiaca. Effetti farmacologici: 1) inotropo – , per effetto deprimente diretto sulle proteine contrattili miocardiche; 2) vasodilatatore arterioso ed arteriolare, per rilasciamento della muscolatura liscia arteriolare. I Ca antagonisti, in generale, ¯ l’inotropismo, cioè ¯la gittata cardiaca, xchè è ridotto il numero di fibre coinvolte nella contrazione, e quindi il consumo di O2. I farmaci sono distinti in 4 classi in base al mecc. d’azione: Inibitori della permeabilità al Ca++ : NITRITI, ANESTETICI LOC., Mn, PENTAZOCINA, INDOMETACINA, AMINOGLICOSIDI. Inibitori del canale veloce del Ca++ e del canale veloce del Na+: VERAPAMIL, DILTIAZEM, PRENILAMINA. Questi farmaci interferendo con l’eccitabilità, sono usati come antiaritmici. Inibitori del canale lento del Ca++ (fase di plateau): NIFEDIPINA, NITRENDIPINA, NICARDIPINA(1,4 diidropiridine). Questi, interferendo con la contrattilità, sono usati come antianginosi. Sono usati anche come antiipertensivi, perché ¯ la gittata cardiaca: ¯ la forza di contrazione cardiaca e quindi la pressione. Antagonisti dei movimenti intracellulari del Ca++ : DIAZOSSIDO, NITROPRUSSIATO, METILDIOSSINDENI. (vedi vasodilatatori). Applicazioni terapeutiche: ·cuore ischemico: in particolare nifedipina, diltiazem, verapamil, sono efficaci nella cura dell’angina; infatti, il miglioramento dell’apporto di O 2 si ottiene mediante del flusso coronarico conseguente alla vasodilatazione che si svolge a livello dei segmenti normali delle coronarie, dei segmenti stenotici e dei vasi collaterali ·ipertensione: si ha estesa vasodilatazione con rapida caduta di pressione; l’effetto ipotensivo, non è accompagnato da ritenzione di liquidi o peso · aritmie ·Inibiscono inoltre il vasospasmo dovuto ad occlusione dei vasi cerebrali, ad emorragie o aneurisma intracranico. Effetti collaterali: cefalea, arrossamento del volto, ipotensione, vertigini, nausea, vomito; sono inoltre teratogeni. DILTIAZEM: ( ALTIAZEMâ; ANGIZEMâ) Ca antagonista dei VOC RAPIDI; induce vasodilatazione coronarica e sistemica per azione diretta, ma, aumentando il consumo di O2, è di 2a scelta nell’angina. E’ ben assorbito per os (100-200 mg/die in cpr da 60 mg per 4 volte il dì); va incontro a metabolismo di primo passaggio epatico (quindi presenta bassa biodisponibilità) portando alla formazione di prodotti attivi.Nella molecola sono presenti 2 centri chirali: in terapia si usa l’enantiomero + del racemo cis. Relazioni struttura-attività: · il gruppo dimetilammino etilico in 5, è indispensabile per l’attività · la quaternarizzazione di N in 5 fa sparire attività · in 3 possono esserci altri gruppi acilossi · in 2 è necessario l’anello aromatico, però il gruppo OCH3 può essere sostituito con altri gruppi. NIFEDIPINA: ( ADALATâ) E’ il Ca antagonista + potente ( appartiene ai VOC LENTI); inibisce l’ingresso di Ca nelle cellule, con gli effetti di vasodilatazione periferica e riduzione delle resistenze periferiche; ¯ la P arteriosa e il lavoro cardiaco; si ha effetto inotropo – e del flusso coronarico anche nelle zone ischemiche. L’effetto compare in genere dopo 5 min dalla somministrazione, raggiungendo il max dopo ½ h, e dura più di 3 h. Uso clinico: antianginoso. Viene ben assorbito per os, viene rapidamente metabolizzato (fegato) formando prodotti inattivi, e viene eliminato con le urine. Dosaggio: 10-30 mg per via sublinguale, come antianginoso; 30-60 mg per os, come antiipertensivo. Relazioni struttura-attvità: · N è sempre secondario · R1 = H sempre · R2 = R6 = CH3, si hanno risultati migliori · R3; R5 = gruppi esterei, uguali o ¹ · R4 = aromatico, ma con gruppo elettronattrattore.
VERAPAMIL: (ISOPTINâ; ISOPTIMZRâ; OUASARâ ) Appartiene ai VOC RAPIDI. Ha ¹ effetti farmacologici: 1) rilasciamento delle fibre muscolari lisce vasali con vasodilatazione periferica e ipotensione generalizzata; 2) a differenza della nifedipina, non determina coronarodilatazione in un individuo ischemico. Sul cuore si ha un effetto antianginoso, non per effetto coronarodilatatore, ma per effetto inotropo -, con ¯ della gittata per effetto ipotensivo; si ha quindi ¯ del lavoro cardiaco e del consumo di O2. Dosaggio: 200-300 mg/die, per OS come cloridrato (HCl); in terapia si usa il racemo. Viene metabolizzato a livello epatico trasformandosi in prodotti attivi; viene eliminato per via renale. Effetti coll.: vedi quelli generali + ipotensione, bradicardia, scompenso e blocco atrioventricolare. Controindicazioni: non assumere in caso di bradicardia, di insufficienza cardiaca. Si deve inoltre evitare la somministrazione contemporanea di b- bloccanti. PRENILAMINA: (SEGONTINâ) Presenta attività complessa: ·come Ca-antagonista (VOC RAPIDI) inibisce l’uptake del Ca++ nell’apparato sarcotubulare; questo provoca ¯ della contrattilità, che può essere rimossa somministrando sali di Ca++ o Ca-mimetici · provoca deplezione delle catecolamine, sia a livello centrale che periferico; e questo spiega a livello cardiaco la ¯ del tono simpatico e centralmente la neurosedazione · è antagonista non selettivo dei recettori a e b. Metabolismo: si ottengono vari prodotti tra cui l’amfetamina, ma in quantità troppo piccola per manifestare il proprio effetto. Effetti collaterali: eccessiva sedazione, bradicardia, disturbi gastro-intesinali. Controindicazioni: non somministrare in pazienti affetti da morbo di Parkinson (aggrava la sintomatologia). Usi clinici: è inefficace nel dolore anginoso, ma serve per ¯ il numero degli attacchi anginosi (prevenzione). Dosaggio: 50-60 mg, per OS (lattato) o per via parenterale (gluconato perché idrosolubile). E’ usato come racemo. PERESSILINA: Ha azione antagonista sul Ca, e inibisce i flussi ionici di membrana. Si ha vasodilatazione diretta e calcio-mediata, ¯ delle resistenze periferiche e coronariche, ¯ del ritorno venoso e consumo di O2. Effetti: inotropo, cronotropo, dromotropo negativi. Ha anche azione diuretica e saluretica. E’ usato come ipotensivo e antiaritmico.
CHEMIOTERAPICI ANTINEOPLASTICI •1. Alchilanti DERIVATI DI (b CLOROETIL) AMMINICI: CLORMETINA CLORAMBUCILE MANNOMUSTINA CICLOFOSFAMIDE IFOSFAMIDE ESTRAMUSTINA MELFALAN DERIVATI TIZIRIDINICI: TRETAMINA TIOTEPA Complessi del platino: cis-platino nitrosouree: carmustina lomustina semustina •2. Antimetaboliti: AMINOPTERINA METOTRESSATO FLOROURACILE FLOSSURIDINA MERCAPTOPIRINA
TIOGUANINA CITARABINA (ARA C) VIDARABINA (ARA A) C-ARA-A CITARAZIDE CITARAMINA GEMCITABINA Composti naturali: TAXOLO Strategia terapeutica antineoplastica:
1. intervento chirurgico, chirurgia demolitrice e terapia radiante (Cobalto terapia)® se il tumore è localizzato. Segue terapia al Co per impedire la riformazione. 2. Terapia radiante 3. Chemioterapia antineoplastica® non si ha guarigione ma attenuazione dei sintomi. Un farmaco ideale dovrebbe attaccare solo le cellule malate, ma non esistono vere differenze qualitative fra cell malate e sane. Ci si affida quindi a piccole differenze quantitative. Progressi della cura si hanno con associazioni di farmaci antitumorali, poiché non hanno tossicità cumulativa sulle cellule sane, ma azione sinergica su quelle malate. Le cellule tumorali derivano da quelle sane in seguito a mutazioni indotte da agenti diversi (radiazioni oncogene, sostanze chimiche). La > differenza fra un tumore e un’infezione batterica è che in quest’ultima una distruzione dei batteri del 99.9% + le difese dell’ospite® guarigione; distruzione del 99.9% delle cellule tumorali® esiste ancora la malattia. Non si sa se il sistema immunitario sia in grado di intervenire. Ciclo cellulare: G0® non fa parte del ciclo. È un’interfase dove si ha solo consumo di energia. S® sintesi, replicazione del DNA G2® intervallo M® mitosi, separazione delle 2 coppie di DNA e divisione cellulare. I farmaci possono bloccare le fasi S o M. Classificazione in base al meccanismo d’azione: 1. Agenti non ciclo specifici: da G0 a M, indipendentemente dallo stadio proliferativo. Sono attivi sempre. 2. Agenti ciclo specifici: agiscono su tutto il ciclo tranne G0. 3. Agenti fase specifici: solo su una fase (di solito M o S). Classificazione chimica: 1. Isotopi radioattivi 2. Alchilanti 3. Antimetaboliti 4. Ormoni steroidei 5. Antibiotici e farmaci diversi Alchilanti (non ciclo specifici) Hanno strutture portanti (“carriers”) molto diverse, ma in comune gruppimalchilici trasferibili a strutture cellulari (disturbandone le funzioni9. I gruppi principali sono:
BISDICLOROETILAMMINI CO
ANELLO AZIRIDINICO
GRUPPOETILENIMMINICO
Il farmaco può attaccare diversi siti delle molecole peptidiche (NH2, COOH, SH, -N= delle basi puriniche), oppure i gruppi fosforici. Composti che possono attaccare in 7 la Guanina del DNA: La catena laterale subisce lo stesso processo®si forma lo ione aziridinico, che attacca un altro gruppo o un’altra G, con blocco della catena del DNA (formazione di un legame crociato= “cross-link”). L’attacco può avvenire anche su ungruppo fosforico del DNA: Questi farmaci sono detti anche “mostarde azotate”, per l’analogia con l’IPRITE (dibdicloroetilsolfuro, gas vescicante usato nella seconda guerra modiale, dal tipico odore di mostarda; causa atrofie del tessuto linfoide, del midollo osseo, introdotto in terapia per le leucemie): IPRITE CLORMETINA Derivati dibdicloroetilamminici: CLORMETINA Cloroidrato della n metildi(bcloroetil)ammina. È una polvere igroscopica, irritante. Dosi: 0.1 mg/Kg e.v. In terapia è usato anche il suo N-Ossido: È (-) tossico e + tollerato (anche per os)
CLORAMBUCILE
Ac. 4(4′ dibcloroetilammino)fenilbutirrico. È poco solubile in acqua. Dosi: 0.2 mg/Kg per os MANNOMUSTINA
Dicloroidrato dell’1-6 di(bcloroetilammino)1-6 dideossi-D-Mannitolo. Dosi: 1g/die in soluzione fisiologic CICLOFOSFAMIDE È abbastanza selettivo. Solido bianco solubile non irritante per i tessuti. In vitro è inattivo, in vivo ha una buona attività, in seguito all’attivazione metabolica. Non irrita i tessuti. La conformazione è a sedia. In commercio si trova il racemo. Dosi: 100-150 mg/die per os, i.m., e.v., uso topico. ISOFOSFAMIDE
ESTRAMUSTINA 17 bfosfato del 3 N, N dibcloroetilcarbammato di estradiolo.
L’estradiolo non è solo il carrier, ma ha attività verso il tumore prostatico. Dosi: 300 mg/die (uso topico) PREDNIMUSTINA
È l’estere del clorambucile e del prednisolone (derivato cortisonico). Deriva dalla condensazione dei 2. In vivo si ha idrolisi enzimatica e i due componenti agiscono separatamente. Derivati aziridinici: TETRAMINA 2,4,6 triaziridil triazina. Ha attività analoga alla Clormetinain confetti per os gastroresistenti.
TIOTEPA
Solfuro della triaziridilfosfina. È una polvere bianca, altamente tossica. Conservare al fresco, al buio e al chiuso. L’attività è simile alla Clormetina, non vescicante. Esistono vie di somministrazione diverse. Nitrosouree: Si usano per tumori solidi. Proprietà fisiche: alta solubilità nei liquidi, piccole dimensioni molecolari, bassa ionizzazione. Attraversano facilmente la parete cellulare, producendo manifestazioni tossiche. Studi + recenti hanno portato a derivati nitrosoureici del sucrosio (disaccaride) non in grado di attraversare la BEE per diffusione passiva (dimensioni >: diametro di 4.5 A°). non può penetrare nelle cellule sane del cervello ma entra in quelle malate. Il sucrosio raggiunge la stessa concentrazione nel sangue e nelle cellule tumorali, per cui può essere usato come carrier. Meccanismo d’azione: Studi fatti su CCNU marcato sulla catena cloroetilica mostrano che Citosina e Guanina sono attaccate rispettivamente in 3 e in 7:
CITOSINA
GUANINA
CORMUSTINA (BCNU) È la 1,3 dibcloroetil 1 nitrosourea. Agisce su tumori gastroenterici, solidi, cerebrali. CLOROETILCICLOESILNITROSOUREA (CCNU) Me CCNU 1-(2 cloroetil) 3 (trans 4 metilcicloesil) 1 nitrosourea. Passa per diffusione passiva nelle cellule malate.
Derivati del Platino L’attività antineoplastica è dovuta al Pt bivalente (complessi del Pt e di altri metalli di transizione) CIS DICLORODIAMMINO Pt Configurazione planare cis (la trans è inattiva). Agisce sul tumore del testicolo, ovaie, polmone. Il Cl è allontanato e il Pt (II) attacca Adenina o Guanina. Dosi: 100 mg/2, e.v., 1 o + volte al mese. Antimetaboliti:
agiscono sulla fase S o M (fase specifici). Sono analoghi strutturali di altri metaboliti, con lo stesso principio dei Sulfammidici. Strutturalmente possono essere anche molto diversi fra loro. Raramente, però, si comportano direttamente da antimetaboliti, ma lo sono i prodotti di biotrasformazione. Possono agire in diversi modi:
1. Sostituiscono il normale metabolita, vengono incorporati in molecole chiave. 2. Interferiscono con il normale metabolita all’interno di un sito enzimatico, alterandone l’azione. Possono: a) venire utilizzati al posto del metabolita®prodotto analogo ma non funzionale; b) competere per il sito enzimatico; c) inibire la sintesi del normale metabolita. L’effetto dei chemioterapici antimetaboliti è quello di interferire sull’attività degli acidi nucleici, prevenendo la crescita (S) e la moltiplicazione (M) delle cellule, sane o malate. Essi prevengono direttamente la formazione delle basi (es. AMINOPTERINA, METOTREXATO), o intervengono sull’utilizzo delle basi preformate (FLUOROURACILE, FLOSSURIDINA, MERCAPTOPURINA, TIOGUANINE, CITARABINA, ARA-A).
AMINOPTERINA
R= NH2 e R’ = H ® Aminopterina R = OH e R’ = H ® acido folico Usata come citostatico, è molto tossico e superato dal Metotrexato (Nmetil derivato), che è (-) attivo, ma (-) tossico.
METOTREXATO
R= NH2 e R’ = CH3 (acido 4 ammino 4 deossi 10 metilfolico). Entrambi si legano al sistema catalitico della diidrofolico reduttasi, quindi al ciclo della formilfolico reduttasi, necessario alla formazione di DNA e RNA, bloccando las crescitae la riproduzione cellulare. Dosi: 5 mg/die per os o i.m., usati nel carcinoma della laringe, leucemia, osteosarcoma, fino a 40 g per la cura intensiva. Antimetaboliti dell’Uracile: 5 FLUOROURACILE e FLOSSIRIDINA R=R’=H ® Uracile R=F, R’=H ® 5-Fluorouracile R=F, R’=
Flossuridina
Sono fra i pochissimi farmaci attivi sui tumori gastrointestinali. Il 5-Fluorouracile è una polvere bianca, instabile, tossica. Dosi: 10 mg/die e.v. Si pensa che si trasformi in Flossuridina, bloccando la sintesi di DNA e RNA. La Flosuridina ha alta tossicità, si usa per via intraarteriosa. Antimetaboliti dell’Adenina: R= NH2, R’=H ® Adenina
R= OH, R’=H ® Ipoxantina R= SH, R’= H ® 6 Mercaptopurina R= OH, R’=
Ac. Inosinico (attività antivitrale)
Dosi: 2 mg/Kg/die per os. Usata per la leucemia acuta infantile, bassa tossicità. È metabolizzato ad un analogo dell’acido Inosinico: Compete sui siti enzimatici per l’acido Inosinico, l’Adenina, la Xantina, la Guanina. Antimetaboliti della Guanina: R=OH ® Guanina R= SH ® 6 TIOGUANINA L’attività è analoga a quella della Mercaptopurina, però pare che la sua azione principale di inibitore sia dovuta al fatto che va a sostituire la Guanina negli acidi nucleici, formando nucleotidi alterati. Antimetaboliti con differenze a livello dello zucchero: CITARABINA (ARA C) È l’arabinosilcitosina, o 1 b-D- arabinofuranosilcitosina. L’enantiomero (C* in 2′) determina il blocco della molecola in una posizione che impedisce la libera rotazione della base attorno al legame nucleosidico (rotazione della porzione citosinica). Ciò potrebbe rivestire un ruolo importante nel meccanismo d’azione del farmaco. È metabolizzato a nucleotide, competendo con quelli normali. È il farmaco + promettente nel trattamento della leucemia acuta, inattivo su tumori solidi.. ha notevoli effetti secondari e controindicazioni. Dosi: 0.1-1 mg/Kg/die, e.v., in preparazioni extemporanee. Per ovviare al problema della deaminazione ad ARA U: Sono stati composti + resistenti alla deaminazione:
R=N3 ® CITARAZIDE
R= NH2 ® CITARAMINA Questi nucleosidi biologicamente attivi esplicano generalmente la loro attività in seguito alla fosforilazione in 5′ dello zucchero. L’ARA CTP è un potente inibitore della DNApolimerasi. Si è tentato di preparare anche i 5′ fosfati, ma somministrati direttamente danno scarsi risultati, in quanto penetrano scarsamente attraverso le membrane cellulari. Subiscono anche veloce defosforilazione, riformando i prodotti di partenza. VIDARABINA A (ARA A) Arabinosil Adenina o 9 b-D-arabinofuranosil Adenina. Notevole attività antitumorale e promettente attività antivirale. X=O, R=NH2 ® ARA A X=O, R=OH ® ARA H (ipoxantina) X=CH2, R=NH2 ® C ARA C
L’ARA H è il (-) attivo e poiché l’ARA A ad opera dell’enzima Adenosina nucleotide deaminasi è convertito in ARA H, spesso si associano inibitori dell’enzima. Il C ARA C resiste alla deaminazione, in vitro ha mostrato attività antivirale. CORONARO-DILATATORI 1) ESTERI NITROSI E NITRICI: Sono sostanze volatili; Fra i sali inorganici sono attivi solo i nitriti (NaNO2 non è + usato in terapia); fra i composti organici sono attivi sia gli esteri nitrosi (R-O-N=O, nitriti) sia quelli nitrici ( R-O-NOO, nitrati). Si è pensato che i nitrati vengano ridotti in vivo a nitriti e solo allora acquistino attività. Infatti i nitrti interagiscono con i recettori dei nitrati (presenti nella muscolatura liscia dei vasi), che presentano gruppi sulfidrilici che riducono il nitrato in nitrito e ossido nitrico. Si libera un metabolita di natura nitrosotiolica che, attivando la guanilato ciclasi, porta ad un di GMP-c intracellulare, che a sua volta provoca rilasciamento della musc. liscia vascolare mediante ¹ meccanismi, fra cui l’inibizione dell’ingresso di Ca o l’ della sua fuoriuscita. Nitrito di amile: è una miscela (nitrite di isoamile e nitrito di 2metilbutile) liquida, gialla, molto volatile, da odore di frutta, infiammabile ed esplosiva all’O2 o all’aria. E’ un vasodilatatore ad azione molto rapida: l’attività compare istantaneamente (10-20 sec), quindi è usata in casi di emergenza (attacco acuto di angina), ma è breve (5-10 min). E’ somministrato per via inalatoria; si usa in fiale (da 0,2-0,3 ml) che si rompono al momento dell’uso; quindi, attraverso una garza, il paziente inala i vapori. Nitroglicerina: (TRINITRINAR) Liquido con elevata tensione di vapore, molto esplosivo; nella F.U. non si trova come sostanza pura, ma in cpr diluite con amido o lattosio o in soluzione all’1% di alcool 90°. Effetti farmacologici: la sua azione è determinata da una vasodilatazione di tipo generalizzato: induce vasodilatazione del sistema arteriolare, con ¯ di P, ¯ delle resistenze che comporta ¯ del lavoro cardiaco e quindi ¯ della richiesta di O2. Si ha anche vasodilatazione del sistema venoso, con < ritorno venoso al miocardio. Farmacocinetica: è una sostanza liposolubile che viene rapidamente assorbita dalla mucosa sublinguale; l’azione si manifesta già entro 2-5 min, l’emivita del farmaco è di 30′, e dopo 1 h la sua azione si può considerare esaurita; per questo è somministrata in intervalli ripetuti nel tempo. Viene metabolizzata rapidamente nel fegato mediante l’enzima glutatione reduttasi per i nitrati organici, formando composti inattivi. Gli effetti collaterali, sono dovuti alla vasodilatazione di tipo generalizzato: ipotensione ortostatica (che può portare a collasso), ristagno venoso (Þ edemi periferici), rossore al volto, tachicardia riflessa, cefalea da vasodilatazione cerebrale, ipossia (dovuta alla presenza dello ione nitrato che può ossidare Fe+2 a Fe+3, con formazione di metaemoglobina, incapace di trasportare O2, per questo si somministrano molecole riducenti, quali vit. C ( 1 mg, EV) e blu di metilene (1-3 mg, EV)), nausea, vertigini, anemia. L’utilizzazione ripetuta e frequente può indurre tolleranza dei tessuti, quindi non va somministrata più di 2.3 mg/die. Uso clinico: affezioni ischemiche cardiache: per via sublinguale serve sia ad interrompere un attacco acuto di angina che a prevenirne altri; la pomata e la nitroglicerina transdermica servono solo a prolungare la durata di azione. Dosaggio: cpr sublinguali (0,3-0,5 mg), capsule per os (2,5 mg); unguento al 2% (NITROCORR) consigliato per angina notturna; transdermica (NITRODURR). Pentaeritritolo: (tetranitrato) (PERITRATER) Sostanza esplosiva non impiegata allo stato puro, ma diluita al 20% con lattosio o 10% con lattosio:amido (3:1). L’azione compare dopo 1 h e ha azione + lunga, 4-5 h, rispetto alla nitroglicerina. Si somministra in cpr (per os), eventualmente associato con fenelzina (inibitore MAO) e fenobarbitale, in dose 10-30 mg di sostanza pura, pari a 50-100 mg di soluzione diluita con lattosio. Isosorbide dinitrato: (CARVASINR) (1,4 : 3,6 dianidro sorbitolo 2,5 dinitrato) L’isomero impiegato in terapia è 2 eso-5 endo: l’isomero endo-endo è inattivo, mentre eso-eso è + attivo, ma non ancora stato introdotto in terapia. L’azione compare + gradualmente e si protrae + a lungo della nitroglicerina. E’ somministrato per via sublinguale in cpr da 10-20-40 mg per un dosaggio di 10-60 mg/die. E’ metabolizzata a livello del fegato dalla glutatione reduttasi per nitrati organici in 2 metaboliti attivi: isosorbide 2 e 5 mononitrato che hanno azione vasodilatatoria e antianginosa. E’ indicato sia nella prevenzione di attacchi anginosi (via sublinguale) che in terapia cronica da insufficienza coronarica (per os). 2) DERIVATI CROMONICI: Eflossato: (RECORDILR) E’ un derivato del flavone (= 2 fenil cromone), ed è il + attivo fra tali derivati, ed inoltre ha un buon indice terapeutico; ai fini dell’attività il
doppio legame 2-3 è essenziale, infatti il corrispondente diidroderivato è inattivo. Effetti farmacologici: vedi nitroglicerina. Dosaggio: cpr da 15-30 mg per 2-6 volte al dì •3) FARMACI VARI Dipiridamolo: (PERSANTINR, COROXINR)(2,6 di (dietanolamino) 4,8 dipiperidinopirimido [5,4,-d] pirimidina) è un potente vasodilatatore coronarico di tipo non nitrato; è ancora utilizzato nella profilassi a lungo termine di alcuni pazienti con angina pectoris. Inibisce la captazione di adenosina da parte delle cellule del miocardio e la adenosina deaminasi che metabolizza l’adenosina; pertanto la sua azione vasodilatatrice è dovuta al potenziamento dell’adenosina a livello dei vasi di resistenza coronarici; e questo spiega l’inefficacia nella angina pectoris quando è presente uno spasmo coronarico dei grossi vasi epicardici. Dosaggio: 10-20 mg per EV. L’azione terapeutica nei pazienti con cardiopatia ischemica, non è tanto dovuta all’azione vasodilatatrice, piuttosto alla capacità di inibire la aggregazione piastrinica a livello del circolo coronarico. DIURETICI
Diuretici osmotici:
·MANNITOLO
·UREA MERSALILE SODICO ACETAZOLAMIDE CLOROTIAZIDE IDROCLOROTIAZIDE CICLOPENTAZIDE CLORTALIDONE FUROSEMIDE ACIDO ETACRINICO SPIRONOLATTONE PSEUDOALDOSTERONE Sono farmaci inclusi tra quelli cardiovascolari, anche se la loro azione si svolge a livello renale (facilitano l’escrezione di liquidi, ¯ il volume). Sono usati nella terapia antiipertensiva e per la risoluzione di edemi di varia origine. Il volume e la composiziione dell’urina dipendono da tre fattori:
1) FILTRAZIONE GLOMERULARE (dipende dalla P arteriosa che a sua volta dipende dall’attività cardiaca) 2) RIASSORBIMENTO TUBULARE 3) SECREZIONE TUBULARE Il riassorbimento è un meccanismo attivo che porta al recupero di circa il 99% di sostanze filtrate a vari livelli nel nefrone. DIURETICI OSMOTICI: UREA e MANNITOLO Sono osmoticamente attivi, hanno azione rapida, per cui sono usati nelle crisi ipertensive e nelle intossicazioni. Se somministrati e.v. sono filtrati a livello glomerulare e non vengono assorbiti. Hanno il vantaggio di non alterare la funzionalità renale, lo svantaggio di avere azione intensa, con rischio di crisi ipotensive. Il MANNITOLO agisce inibendo il riassorbimento di acqua: essendo uno zucchero , eliminato come tale, si porta dietro l’acqua (osmoticamente attivo), il che comporta un della diuresi. Non è metabolizzato dll’organismo, quindi non ha alcuna attività tossica. Se si somministra per os ha attività purgante perché non è assorbito a livello intestinale.
Saluretici: agiscono direttamente sulla funzione renale provocando > escrezione di Na e quindi di acqua. Lo svantaggio è che possono dare insufficienza renale. I diuretici determinano una ¯ del volume del liquido circolante, esplicando un della diuresi. La > parte di essi lo fa eliminando sali, facilitando l’escrezione di sali, eliminano acqua. Sono inclusi fra i farmaci del cuore e della circolazione, sono indicati per il trattamento di edemi cardiaci e di altri organi, sono usati in associazione con antiipertensivi nell’ipertensione arteriosa. Per comprendere il loro meccanismo d’azione occorre ricordare i processi che intervengono nella produzione di urina (vedi sopra). (1) avviene nella capsula glomerulare, che è liberamente permeabile all’acqua e a tutte le sostanze con PM < 68000. A questo punto la composizione del filtrato glomerulare è @ quella del plasma, eccetto proteine e grassi. (2) comincia nel tubulo contorto prossimale, dove alcune specie sono assorbite attivamente, altre passivamente. Il Na+ (60-70%), il HCO3–, il K+, il glucosio, il PO43- (60-70%) vengono assorbiti attivamente. A questo punto il pH è quasi neutro (6.5) e il filtrato è isotonico con il plasma, in quanto in seguito all’assorbimento di Na+ si ha assorbimento della quota osmoticamente equivalente di acqua. Nella branca discendente dell’ansa di Henle l’acqua è riassorbita passivamente e il liquido tubulare è in equilibrio isoosmotico con il liquido interstiziale. Nella branca ascendente si ha il riassorbimento attivo del Na+ rimanente, senza che si abbia il contemporaneo assorbimento di acqua, poiché la membrana di questo tratto dell’ansa di Henle è impermeabile all’acqua. Ne consegue che la pressione osmotica del liquido interstiziale in maniera considerevole, rispetto a quella del liquido tubulare della branca ascendente. Il Na è pompato dall’ansa ascendente verso quella discendente. Qui si forma la cosiddetta acqua libera, ovvero il volume che deve essere recuperato dal liquido tubulare ipotonico allo scopo di renderlo isotonico rispetto al plasma. A livello del tubulo distale l’urina diventa isoosmotica in seguito all’intervento dell’ormone ADH, con un riassorbimento dell’acqua libera. Qui si attua l’acidificazione dell’urina a cui concorrono l’ALDOSTERONE e l’ANIDRASI CARBONICA, e l’urina assume pH 5. UREA (diuretico osmotico) E’ un prodotto del metabolismo azotato, una sostanza che l’organismo non utilizza più. La presenza nella preurina di sostanze osmoticamente attive provoca il legame di queste molecole con una certa quantità di acqua, che pertanto non è riassorbita e viene quindi escreta. Questi diuretici sono usati soprattutto nel trattamento delle intossicazioni, per facilitare l’allontanamento dal sangue delle sostanze tossiche. A questo punto si può ricorrere alla diuresi forzata (= grossa quantità di liquido + diuretici osmotici e.v.), per es. in caso di avvelenamento da Barbiturici. In tal caso si deve assistere anche la respirazione e le altre funzioni vegetative. L’eliminazione alcalinizzando le urine, in modo da favorire la dissociazione dell’acido barbiturico nella preurina e ostacolarne il riassorbimento. Controindicazioni: edema polmonare acuto, vasculopatie polmonari, insufficienza cardiaca. In base al meccanismo d’azione i diuretici possono essere classificati in: MERCURIALI (SALURETICI) (Mersalile sodico). Agiscono a livello del segmento corticale della branca discendente dell’ansa di Henle. Contengono Hg++ che si lega ai gruppi -SH dell’ATPasi della membrana tubulare, bloccandola. Non si forma ATP per il trasporto di Na+, che quindi non è riassorbito e con esso neanche l’acqua. Effetti collaterali: sono molto tossici, per cui non più usati. Non sonom selettivi per l’ATPasi di membrana, ma interagiscono con altre ATPasi, enzimi e proteine con -SH. Sono nefrotossici e dunque controindicati nell’insufficienza renale. Usati nell’insufficienza ventricolare. DIURETICI DELL’ANSA (Furosemide e acido Etacrinico) TIAZINICI (Clorotiazide e Clortalidone) INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA (Acetazolamide) RISPARMIATORI DI K+ (Spironolattone) MERCURIALI: formula generale MERSALILE SODICO
Usi: si usa nell’insufficienza ventricolare in associazione con la Teofillina (vasodilatatore che ne favorisce l’assorbimento ed ha effetto diuretico). Non come antiipertensivo perché l’azione è intensa ma poco duratura. Poco usato perché nefrotossico e poco selettivo. Dosi: 0.5-2 ml/die a giorni alterni i.m., la soluzione contiene 10% di Mersalile e 5% di teofillina a pH 7.5-8.5, sterilizzata per filtrazione; oppure 80 mg di Mersalile + 40 mg teofillina in cp per os. L’antidoto a questi mercuriali in caso di intossicazione è il BAL: INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA: ACETAZOLAMIDE Dosi: 250-500 mg per os o i.m. E’ stato il 1° inibitore dell’anidrasi carbonica introdotto in terapia. L’ANIDRASI CARBONICA catalizza la reazione di unione di CO2 e acqua. A livello del rene la CO2 derivante dal metabolismo cellulare è idratata a H2CO3, con produzione di H+, il quale a livello del lume si scambia con Na+ (e acqua) senza consumo di energia e trasforma anche NH3 in NH4+, più facilmente eliminabile e recuperando così HCO3– dalla preurina, con ripristino delle riserve alcaline del sangue. L’inibizione dell’A.C. provoca diuresi perché non si forma H+, che non scambia Na+ e non è riassorbito. Svantaggi: mancata formazione di NH4+, con cattiva eliminazione di NH3, tossica. Il mancato recupero di HCO3–, inoltre, può dare acidosi metabolica. Si ha anche un’elevata concentrazione di Na nel lume tubulare, che tende ad essere riassorbita anche in mancanza di scambio col H+, con uno scambio col K+, per cui si può incorrere in ipopotassemia (la cellula finisce le sue scorte di potassio e tende a prenderlo dal sangue). Gli effetti negativi si manifestano dopo 30′ e permangono per 12 h. Effetti collaterali: acidosi metabolica, ipopotassemia, insufficienza renale iatrogena. Usi: diuretico; per glaucoma; coadiuvante del trattamento dell’epilessia. Derivati tiazinici: CLOROTIAZIDE Meccanismo d’azione : blocca i canali del Cl a livello del tubulo contorto distale dove il riassorbimento del Na è secondario al trasporto attivo del Cl. E’ anche un inibitore dell’Anidrasi carbonica a livello del tubulo prossimale e distale. Dosi: 1-2 g/die, per os o e.v., come sale monosodico in soluzione acquosa, da preparare al momento dell’uso per evitare l’idrolisi. Effetti: della natriuresi, dell’escrezione del Cl– e del K+, dell’HCO3–, per l’inibizione dell’anidrasi carbonica. E’ anche un miolitico delle cellule vasali , inibisce la contrazione, il che lo rende adatto alla cura dell’ipertensione. L’inibizione dell’assorbimento del Na a livello del tubulo prossimale avviene attraverso un’alterazione della produzione di energia della catena respiratoria mitocondriale, energia necessaria al funzionamento della pompa di recupero del Na (ATPasi). Effetti collaterali: deplezione potassica, anoressia, nausea, vertigini, ipercalcemia, iperuricemia, ¯ dell’escrezione di NH3, pericolosa in pazienti con insufficienza epatica. Miopia transitoria, reazioni allergiche da ipersensibilità ai Sulfamidici. Usi: ipertensione essenziale (in associazione con altri ipertensivi), edemi, ritenzione idrosodica. Controindicazioni: gotta, insufficienza renale, epatica, intolleranaz ai Sulfamidici. IDROCLOROTIAZIDE (Aceplus® con Captopril) E’ un potente inibitore dell’Anidrasi carbonica, 10 volte + attivo della Cloprotiazide. Dosi: 25-100 mg per os.
CICLOPENTAZIDE E’ il diuretico + potente che si conosca. Dosi: 0.25-2 mg/die, per os Il meccanismo d’azione è lo stesso della Clorotiazide
Effetti collaterali: epatotossicità in seguito all’uso prolungato; ipopotassemia
CLORTALIDONE
(Higroton®)
Ha un meccanismo d’azione analogo a quello della Clorotiazide. E’un saluretico, promuovendo l’escrezione di NaCl. Ha durata d’azione >. Dosi: 50-100 mg7die Effetti collaterali: ipopotassemia Usi: diuretico, antiipertensivo. Spesso è associato a Reserpina
FUROSEMIDE
(Lasix®)
E’ un diuretico dell’ansa. Ha azione drastica , inibisce il riassorbimento di Na su tutto il nefrone. Non inibisce l’anidrasi carbonica e il meccanismo non è ben chiaro. L’azione si manifesta dopo 5′ e dura 2 h per e.v., oppure dopo ½ h e dura 4-6 h per os. A dosi molto elevate (1 g/die) può essere tossico per l’ottavo paio di nervi cranici. Effetti collaterali: disidratazione, ipopotassemia, iperglicemia Usi terapeutici: terapia d’urto per crisi ipertensive, edema polmonare, edema cerebrale acuto. Dosi: 0-120 mg, per os; fiale da 20 mg, 2-3 volte/die i.m. o e.v. La posologia deve essere controllata a causa delle grosse perdite di sali. ACIDO ETACRINICO Come la Furosemide inibisce il riassorbimento di Na in tutto il nefrone. Ha la stessa potenza dell’Idroclorotiazide, con azione antiipertensiva. Per os l’azione compare dopo 30′ ed è attivo per 2-3 h, con la scomparsa degli effetti dopo 6-8 h. Per e.v. l’azione compare dopo 10′ e dura 2 h. Dosi: 50-150 mg/die per os dopo i pasti. Effetti collaterali: è irritante per la pelle, mucose, occhi. Provoca perdita di Na, K, Cl e acqua (disidratazione), nausea, vomito, diarrea. Non somministrare in gravidanza. E’ tossico per l’ottavo paio di nervi cranici. Usi: edemi refrattari e di varia natura RISPARMIATORI DI POTASSIO: SPIRONOLATTONE (Aldactone®) E’ l’analogo strutturale dell’Aldosterone, è infatti un antagonista recettoriale competitivo dell’Aldosterone e agisce solo se la produzione dell’ormone è alta. L’Aldosterone è un mineralcorticoide prodotto dalla corticale del surrene; favorisce il riassorbimento di Na + e acqua contemporaneamente all’escrezione di K+ e H+ a livello del tubulo contorto distale. L’azione compare lentamente ma è duratura: scompare dopo 2-3 gg dall’ultima somministrazione. La max azione diuretica si ha al 3° giorno di somministrazione. Lo Spironolattone inibisce il riassorbimento di Na + e acqua e favorisce la ritenzione di K+ (= farmaco risparmiatore di Potassio). Usi: ipertensione dovuta ad un eccesso di Aldosterone (adenoma del surrene con eccessivo funzionamento del sistema renina-angiotensina); in associazione a diuretici per correggere l’ipopotassemia. Azioni: debole azione diuretica; ¯ dell’acidità delle urine e dell’escrezione di NH3 come NH4+; del pH urinario; dell’escrezione di Na+; ¯ dell’escrezione di K+ e H+; acidosi sistemica. Effetti collaterali: iperpotassemia; acidosi sistemica; emicrania; sonnolenza e confusione mentale; disidratazione cellulare. PSEUDOALDOSTERONICI: non sono antagonisti competitivi dell’Aldosterone, ma agiscono rendendo meno permeabile la membrana al K+, che quindi non è eliminato, provocando ritenzione di questo e perdita di Na+. Hanno scarso effetto sul volume urinario, tossicità modesta, anche se possono dare accumulo. Vengono associati a derivati tiazidici.
FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei)
FANS.DOC
GANGLIOPLEGICI (ANTINICOTINICI)
ESAMETONIO PENTOLONIO Provocano ¯ o inibizione della trasmissione dello stimolo a livello dei gangli simpatici e parasimpatici: si ha inibizione competitiva dell’Ach sui recettori nicotinici. Si produce un blocco dell’attività simpatica che provoca riduzione delle resistenze periferiche e quindi forte calo della pressione. Il blocco del SN Simpatico avrà effetti sulle arteriole (Þ vasodilatazione, flusso di sangue negli organi, ipotensione) e sulle venule (Þ ¯ del ritorne venoso, della gittata, del ristagno di sangue alla periferia). Il blocco del SN Parasimpatico porta a effetti collaterali come: ¯ della sudorazione, costipazione grave, midriasi, tachicardia, secchezza delle fauci, disturbi della minzione. Usi: per e.v. nelle crisi ipertensive gravi, mentre non si usano normalmente per l’ipertensione perché danno ipotensione marcata ed effetti collaterali intensi; nell’ipotensione controllata nel corso di interventi chirurgici per ¯ la P e limitare il sanguinamento. Si potrebbero in teoria usare gli a bloccanti ma così si bloccherebbe il recettore e se la P scendesse troppo l’intervento con un a stimolante richiederebbe più tempo (perché dovrebbe spiazzare il farmaco dal suo sito). Con un ganglioplegico, invece, l’effetto è immediato. Rapporti struttura-attività: interagiscono col recettore dell’Ach: si è visto che il tetrametilammonio [N(CH3)4+] ha attività stimolante sui gangli. Sostituendo il CH3con gruppi alchilici di dimensioni > compare l’azione bloccante. I ganglioplegici sono derivati mono e diammonici quaternari o ammine terziarie. Si usano prevalentemente i sali diammonici quaternari. Struttura generale: al variare di n varia l’attività: n = 6 Þ (ed R = CH3)è l’ESAMETONIO, con attività = 100 (serve da confronto per gli altri) n = 10 Þ DECAMETONIO, leptocuraro (azione depolarizzante), blocca la placca motrice n = 12 Þ CETRIMIDE BROMURO, derivato monoammonico, disinfettante antibatterico. Mantenendo n = 6, l’attività al variare di R in questo modo:
I derivati ammonici 4° sono attivi se somministrati per via parenterale. Per os sono assorbiti in modo incostante. Le ammine 3° sono ben assorbite a livello gastroenterico (per os). Danno tolleranza. Non superano la BEE e si concentrano nei compartimenti extracellulari. Hanno durata d’azione breve perché sono escreti rapidamente immodificati senza riassorbimento tubulare. ESAMETONIO Bromuro o tartrato Usi: antiipertensivo, nell’ipotensione controllata, è molto potente (attività = 100). Dosi: 5-15 mg s.c. o i.m.; dà tolleranza; 5-10 mg e.v. lenta nelle crisi ipertensive; 0.5-1 g/die per os in dosi frazionate. PENTOLONIO Dosi: 1-2.5 mg 2 volte/die s.c.; 10-20 mg 2 volte/die per os
Esame di Stato Farmacia 3° parte Pubblicato il 13 marzo 2011
Farmaci impiegati nel trattamento delle iperlipidemie Virtualmente tutti i lipidi nel plasma umano sono trasportati come complessi con proteine. Ad eccezione degli acidi grassi che si legano soprattutto all’albumina, i lipidi sono trasportati da complessi macromolecolari chiamati lipoproteine. Alcuni disordini metabolici caratterizzati dall’aumento della concentrazione delle LP nel plasma sono denominati iperlipoproteinemie o iperlipidemie. Il termine iperlipemia è ristretto alle condizioni di aumento dei livelli di trigliceridi nel plasma. Le iperlipidemie includono entrambi: colesterolo e trigliceridi. Le due sequele cliniche più rilevanti delle iperliproteinemie sono pancreatine acuta ed aterosclerosi; quest’ultima è la causa principale di morte negli USA e negli altri stati occidentali. Alcune lipoproteine svolgono un ruolo essenziale nell’aterogenesi. Le LP che contengono apolipoproteina B-100 sono state identificate come i trasportatori del colesterolo nelle pareti delle arterie. Le lipoproteine aterogene possono essere a bassa densità (LDL), a densità intermedia (IDL) e a densità molto bassa (VLDL). Le componenti cellulari caratteristiche nella placca aterosclerotica sono le cellule schiumose, che sono dei macrofagi trasformati, e cellule muscolari lisce che sono piene di esteri del colesterolo. Il diabete scarsamente controllato e l’ipertensione arteriosa accelerano l’aterogenosi. Invece le lipoproteine ad alta densità (HDL) esplicano diversi effetti antiaterogeni. Esse partecipano a processi metabolici che allontanano il colesterolo dalla parete arteriosa ed inibiscono l’ossidazione di lipoproteine aterogene. Le LP sono classificate in:
Chilomicroni, le più grandi e trasportano i trigliceridi; VLDL (LP a densità molto bassa) che trasportano i trigliceridi sintetizzati nel fegato; IDL (LP a densità intermedia), che derivano dalle VLDL; LDL (lipoproteine a bassa densità), che trasportano il colesterolo dal fegato ai tessuti periferici; HDL (LP ad alta densità, viste sopra); Cause dell’iperlipidemia: le cause possono essere o una dieta troppo ricca di grassi o malattie come il diabete, l’ipotiroidismo, la sindrome nefrosica, l’uso di contraccettivi orali, oppure può presentarsi come iperlipidemia familiare; questa è dovuta a un deficit nella produzione di recettori per il colesterolo, che non può quindi entrare all’interno della cellula e come conseguenza si ha che il colesterolo assunto con la dieta si accumula a livello plasmatici, mentre le cellule sintetizzano il colesterolo di cui hanno bisogno. Terapia delle iperlipidemie Ogni terapia è associata alla dieta; alcuni acidi grassi presenti nell’olio dei pesci di mari freddi (omega 3), sembra che prevengano le malattie cardiovascolari; – clofibrato: è un derivato dell’acido fibrico di prima generazione. Agisce a livello della biosintesi del colesterolo, inibendo la trasformazione dell’acido mevulonico in squalene; come conseguenza
si ha accumulo di acido mevulonico, responsabile di epatotossicità. Vi è inoltre aumento della secrezione nella bile degli steroli, tra cui il colesterolo stesso , quindi si ha perdita del colesterolo con le feci. La capacità del clofibrato invece di ridurre i trigliceridi nel sangue è dovuta all’aumento del catabolismo delle LP sieriche. – Gemfibrozil: Deriva dallo studio dei fibrati. Esso sembra aumenti la lipolisi dei trigliceridi lipoproteici mediante la lipoprotein-lipasi. La lipolisi intracellulare del tessuto adiposo è diminuita. Dosi: 600 mg, per os/1-2 volte al giorno. – Inibitori della HMG-COA riduttasi (statine). Questo enzima media la prima tappa obbligatoria nella biosintesi degli steroli. Le forme attive di lovastatina e congeneri sono analoghi strutturali dell’intermedio dell’HMG-COA, quindi queste sostanze inibiscono la sintesi del colesterolo agendo su uno stadio precedente a quello in cui agisce il clofibrato. Questi inibitori sono utili da soli o associati a resine leganti gli acidi biliari o all’acido nicotinico. L’atorvastatina è il farmaco più potente che si può impiegare nelle gravi ipercolesterolemie, con dosi di 5-10 mg al giorno. Effetti collaterali delle statine: una modica elevazione dell’attività aminotrasferasica sierica si verifica in alcuni pazienti trattati. In circa il 10% dei pazienti trattati con lovastatina si osservano aumenti più modesti dell’attività creatin-chinasica. Raramente pazienti trattati con inibitori della riduttasi possono andare incontro a marcati aumenti dell’attività detta, spesso accompagnati da dolore generalizzato nei muscoli scheletrici. Se il farmaco non viene sospeso, ne può risultare rabdomiolisi che può persino sfociare in blocco renale. La miopatia può verificarsi in corso di monoterapia, ma un aumento dell’incidenza appare in pazienti trattati con inibitori della riduttasi contemporaneamente a ciclosporina, derivati dell’acido fibrico… Ancora in questo tipo di terapia si inseriscono: – acido nicotinico, che è una vitamina idrosolubile. Nell’organismo si trasforma nell’ammide che va a far parte del NAD. Il meccanismo d’azione concerne l’inibizione della secrezione delle VLDL, con conseguente diminuita produzione di LDL. – resine leganti gli acidi biliari, come la colestiramina e il colestipolo. Queste sono resine costituite da polimeri molto grandi, scambiatrici di cationi, insolubili in acqua. Esse legano gli acidi biliari nel lume intestinale prevenendone il riassorbimento. Gli acidi biliari, metaboliti del colesterolo, sono in genere riassorbiti per il 95% nell’intestino. Dopo somministrazione di resine la loro escrezione aumenta fino a 10 volte, e l’organismo è costretto a risintetizzarli, ma siccome la sintesi parte dal colesterolo, si ottiene un’azione antipercolesterolemia. IPNOTICI E SEDATIVI
BROMURI CLORALIO (e derivati) PARALDEIDE METAQUALONE BARBITURICI: FENOBARBITALE ESOBARBITALE TIOPENTALE METOESITALE TIAMILALE BUTALITALE TIALBARBITALE BARBITALE MEFOBARBITALE Dal punto di vista chimico possono dividersi in:
1. BROMURI 2. ALCOOL 3. ALDEIDI 4. UREIDI ACICLICHE 5. ACIDI BARBITURICI
BROMURI NaBr KBr NH4Br CaBr2 Sono quasi del tutto superati. Il Br– si comporta come il Cl, che può sostituire in tutti i distretti al di fuori del SNC, per cui si avrà depressione(sono anticonvulsivanti). L’intossicazione acuta si chiama “bromismo” e comporta un delle secrezioni nasale e salivare, depressione mentale, eruzioni cutanee. Spesso usati in associazioni fra loro. Sintesi: dal Br2 per redox in soluzione alcalina (OH–) ALCOOL ETANOLO E’ usato in terapia come disinfettante. L’attività con l’aumentare della lipofilia (bene 6-10 C). A parità di n° di C, un 2° > 1°. L’introduzione di alogeni o doppi legami l’attività.
ALDEIDI CLORALIO IDRATO E’ la forma idrata della 3 Cloro-acetaldeide. Metabolismo: Cl3-CH2OH Durata: breve Dosi: 0.5-1 g/die (non modifica la fase REM) E’ irritante per le mucose e di gusto sgradevole (essendo un’aldeide). Esiste un derivato non irritante che lo fornisce poi in vivo:
PARALDEIDE (F.U.) E’ usata esclusivamente in clinica per gli attacchi tetanici ed epilettici. Metabolismo: è metabolizzata a CH3COOH, ma per buona parte è eliminata con il respiro (odore sgradevole)
UREIDI ACICLICHE CARBROMALE METAQUALONE (Oblioser®, Dormilone®, Fadormir®, Ipnofil®) E’ stato scoperto casualmente durante studi sugli antimalarici; non modifica il sonno REM, si associa ad antistaminici (es. Mandray®, con Difenidramina). Agisce direttamente sulla corteccia determinando una depressione globale del SNC; ha azione diretta anche sul miocardio, dove ¯ la gittata (Þipotensione ) e la frequenza.
ACIDI BARBITURICI Sono deprimenti non selettivi del SNC che provocano, a seconda della dose, uno stato che va dalla sedazione al sonno. La formazione reticolare presiede alla formazione del sonno e dello stato di veglia, al quale partecipano anche il sistema limbico ed il talamo. Fasi del sonno: 1) sonno non REM o ortodosso, caratterizzato da onde lente dell’EEG, dipendente dalla [Serotonina];2) sonno REM o paradosso, caratterizzato da rapidi movimenti oculari e sogni, dipendente dalla [catecolammine] cerebrali. I B,. inducono un sonno molto profondo non fisiologico, perché inibiscono il sonno REM e deprimono l’attività onirica; inoltre la somministrazione prolungata comporta che alla sospensione del trattamento si verifica un rimbalzo onirico con sogni frequenti, allucinazioni, della P arteriosa, eccitabilità, convulsioni (quadro simile al delirium tremens). Si verifica dunque dipendenza fisica. Meccanismo d’azione: si legano al recettore del GABA su un sito ¹ da quello delle BDZ e dell’EtOH, prolungando l’apertura del canale del Cl. Si distribuiscono soprattutto nelle zone corticale e sotto corticale anziché nel sistema limbico. Si ha azione prevalentemente ipnotica e solo marginalmente ansiolitica. Nei neuroni inibitori regolati dal GABA il Cl è più concentrato all’interno della cellula, per cui se il tempo di apertura dei canali, tende ad uscire. Il potenziale di membrana passa così da -70mV a -60mV, avvicinandosi alla soglia di depolarizzazione (55mV); il neurone inibitore sarà così più facilmente attivato. Nei neuroni eccitatori, invece, (es. nella sostanza reticolare che contiene il centro di regolazione sonno-veglia) il Cl è più concentrato all’esterno; se il tempo di apertura dei canali esso tenderà a entrare nella cellula, rendendo il potenziale di membrana ancora più negativo (-80mV) e quindi più lontano dalla soglia di eccitazione. Farmacocinetica: “Fenomeno della ridistribuzione” (tiobarbiturici): si pensava che fossero metabolizzati molto rapidamente data la brevità della loro azione. In realtà essendo molto lipofili, sono subito distribuiti nei tessuti più lipofili e più irrorati (SNC), dove la loro concentrazione sarà in equilibrio con quella plasmatica; la quantità presente nel sangue raggiunge poi anche i tessuti meno irrorati tra cui quello adiposo, per il quale i B. hanno elevata affinità. Qui sono immagazzinati e in virtù dell’equilibrio tra conc.tissutale e plasmatica, richiamati dal tessuto nervoso (tesaurismosi). Saranno poi lentamente rilasciati nel sangue e metabolizzati. In seguito ad un rapido dimagrimento quuesto fenomeno può rivelarsi pericoloso, in quanto i B. accumulati sarebbero rilasciati in circolo. Tossicità: a) acuta: solo in seguito a tentativi di suicidio, perché l’I.T. dei B. è abbastanza alto; i sintomo sono depressione respiratoria preceduta da perdita di coscienza, dalla quale si può passare al coma reversibile, o eventualmente irreversibile (dopo più ore); la morte subentra per blocco
del centro respiratorio bulbare e arresto cardiocircolatorio. Intervento: lavanda gastrica o somministrazione di sostanze adsorbenti se sono stati assunti da poco e non ancora del tutto assorbiti. In caso di coma si somministra HCO3– e infusione e.v. di liquidi alcalinizzati e diuretici (MANNITOLO) per indurre alcalosi sistemica e delle urine per favorire l’eliminazione urinaria del farmaco. Infatti i B. sono acidi deboli che in ambiente alcalino si troveranno in forma dissociata. Dal tessuto nervoso passano al sangue in forma indissociata ; se qui subiscono dissociazione non diffonderanno più attraverso le membrane. Il farmaco è quindi sottratto al cervello e eliminato per via urinaria. E’ comunque necessaria la respirazione assistita per mantenere i tessuti ossigenati e la somministrazione di analettici che stimolino i centri respiratorio e vasomotorio bulbari. b) cronica: più frequente; i sintomi sono induzione enzimatica per ipertrofia connettivale del fegato; assuefazione. La sospensione del trattamento genera in questo caso sindrome da astinenza: convulsioni, delirio, eccitazione motoria. L’assuefazione cronica (epilessia) provoca sonnolenza costante che può essere contrastata con piccole dosi di psicostimolanti come le anfetamine. Indicazioni: terapia anticonvulsivante per impedire l’insorgere del focus epilettogeno; ipnotici; per sedare stati d’ansia da stress psichico; anestesia. Controindicazioni: insufficienza epatica e renale; evitare l’associazione con alcool, che ne potenzia gli effetti. Classificazione dal punto di vista della durata d’azione: (1) Azione ultrabreve (< 1 h) (2) Azione breve (1-3 h) (3) Azione intermedia (3-6 h) (4) Azione lunga (> 6 h) (1) e (2) Þ ANESTESIA GENERALE (2) (4) Þ ANTIEPILETTICI ACIDO BARBITURICO non sostituito non ha interesse farmaceutico; pKa » 5. Si tratta quindi di ureidi cicliche, prodotti di condensazione di ac.malonico sostituito + urea o N-metil-urea. La loro attività dipende dall’acidità: se troppo (ac,barbiturico) o troppo poco acidi non vanno bene. Forme tautomeriche dell’acido barbiturico: Allo stato solido prevale la forma trioxo, in soluzione l’enolica e la dienolica. Non tutte le sostituzioni portano a composti attivi: lo sono i 5,5 disostituiti, almeno con etili (Veronal®), gli 1,5,5,trisostituiti (purché in 1 ci sia un CH3, altrimenti sono troppo lipofili). In questi composti l’acidità è imputabile all’enolizzazione del gruppo CONH. Sono inattivi gli 1-monosostituiti, 5,5 dimetilsostituiti, 1,3 disostituiti, 3,5 disostituiti, 1,3,5,5, tetrasostituiti, 5 monosostituiti. I derivati più attivi sono quelli in cui la somma dei C dei gruppi in 5 è compresa fra 6 e 10; la presenza di catene ramificate e insaturazioni l’attività e ¯ la durata d’azione; l’introduzione di gruppi polari in R1 e R2 ¯ l’attività, mentre gli alogeni la . La sostituzione con -CH(CH3)2 è + attiva di -CH2CH(CH3)2, in quanto derivante da un alcool III anziché I.R3 è solitamente un metile. I tiobarbiturici sono i più potenti. I B. possono dare associazioni molecolari con composti pirazolonici(es. Amminofenazone, anche se il B. non ha attività antipiretica c’è comunque sinergismo d’azione; oggi si tende a sostituire l’Amminofenazone con il Propifenazone, formando il corpo di Sandoz: Optalidon®). •1) AZIONE ULTRABREVE: TIOPENTALE (Pentothal®, Intraval®, Nesdonal®, Trapanal®) E’ usato come anestetico generale, sale sodico e.v. Dosi: centinaia di mg. Durata dell’effetto: 15′.
Metabolismo: C=S Þ C=O (più idrofilo) ESOBARBITALE
(CYCLONAL®, EVIPAL®, EVIPAN®, NARCOSAN®)
Molto liposolubile, usato con Tiopentale come anestetico generale, a piccole dosi è sedativo, ma poco usato per questo scopo. Dosi: 200-400 mg e.v. •2) AZIONE BREVE: PENTOBARBITALE SECOBARBITALE •3) AZIONE INTERMEDIA: AMOBARBITALE ALLOBARBITALE FENOBARBITALE (Luminale®, Luminalette®, Gardenale®) E’ l’ac.5-fenil, 5-etilbarbiturico; usato come antiepilettico, indicato ove è richiesta azione di lunga durata; ha proprietà spasmolitiche, utile nelle convulsioni tonico-cloniche del grande male. Dosi: sedativo 15-30 mg per os, ipnotico 100 mg/die, inizio azione dopo 20-40′. •4) AZIONE LUNGA: BARBITALE (Veronal®) Ha lunga durata, usato come ipnotico l’azione compare dopo 30-60′. Dosi: 300 mg per os METABARBITALE MEFOBARBITALE (Isonal®, Mebaral®, Prominal®) Dosi: 30-100 mg per os. Usato come sedativo, l’azione compare dopo 30-60′. Altri barbiturici in commercio: METOESITALE (Brevital®, Brietal®) Dosi: 600-800 mg e.v. TIAMILALE (Suridal®) Dosi: come sale sodico 750-1500 mg e.v. BUTALITALE (Baytinal®, Transithal®, Ulbreval®) Dosi: come sale sodico 1000-1500 mg e.v. TIALBARBITALE (Intranarcon®, Kemithal®) Dosi: come sale sodico 500-1500 mg e.v. UREIDI CICLICHE DI TIPO NON BARBITALICO: GLUTETIMIDE TALIDOMIDE E’ un derivato dell’Acido Glutammico, o della Glutammide: è considerata la responsabile dell’ondata di nascite focomeliche degli anni ’60. Ritirata dal commercio in Italia nel ’62 (i casi > furono in Inghilterra e Germania), l’attività teratogena può essere dovuta al gruppo ftalimmidico (+ che all’attività di antimetabolita come si era creduto). ipoglicemizzanti
INSULINE
Inibitori dell’aldoso reduttasi SORBINIL
TOLRESTAT Ipoglicemizzanti di sintesi ARILSULFANILUREE CARBUTAMIDE TALBUTAMIDE TALAZAMIDE GLIBENCLAMIDE CLORPROPAMIDE Derivati biguanidinici METFORMINA FENFORMINA BUTFORMINA il diabete mellito o pancreatico è un diso0rdine metabolico dovuto ad una carenza relativa o totale dell’Insulina (prodotta dalle cellule b delle isole di Langherans). l’insulina è un ormone peptidico, la cui carenza ha come effetti:
1. ¯ dell’utilizzazione del glucosio nei tessuti periferici (muscolare, adiposo9 2. iperproduzione di glucosio nel fegato® la conc. ematica , normalmente è sui 0.5 mM, si può arrivare a 4 mM® coma diabetico, perdita della vista, glaucoma, cicatrizzazione lenta. Insulina: PM circa 6000, formata da una catena A (21 aa) e B (30 aa). Il suo precursore è la preinsulina, con in + il peptide C di 33 aa. Nelle specie animali su 55 aa, 22 restano costanti. Negli animali le > diferenze si hanno a livello degli aa 8, 9, 10 in a e 30 in b. L’insulina + simile a quella dell’uomo è quella di maiale, dove il 30° aa della catena b e Ala, mentre nell’uomo è Thr. L’insulina bovina è stata cristallizzata nel 1926. Nel 1963-65 è stata sintetizzata, vedendo che lo Zn e altri metalli come Co, Cd, Ni, provocano la precipitazione dell’insulina. La intesi chimica ha + valore scientifico che pratico, dal momento che le rese sono bassissime (<1%)
Preparazione industriale: 1. Omogenizzazione del pancreas 2. Estrazione con HCl in EtOH (si solubilizza) 3. Eliminazione dei residui organici (precipitano), estrazione dei grassi dal residuo con CHCl3, benzene 4. Precipitazione delle proteine con NaCl (salatura delle proteine) 5. Si porta al punto isoelettrico pH 5.6, si fa adsorbire su scambiatori ionici, dai quali si recuperano con HCl 0.2 N. 6. Purificazione per cristallizzazione Preparazione di laboratorio: 1. Omogenizzazione del pancreas (bovino o suino) 2. Estrazione con HCl in EtOH (si solubilizza) 3. si evapora EtOH (concentrazione) 4. Precipitazione delle proteine 5. Si porta a secco e si estraggono i grassi con solventi organici 7. Precipitazione del residuo delle proteine con NaCl (salatura delle proteine) 6. Si porta al punto isoelettrico pH 5.6 (al quale l’insulina precipita senza essere denaturata) 7. Purificazione per cristallizzazione con ZnCl2. 8. Esistono oggi: •1. Insulina umana biosintetica: si ottiene con tecniche di inserzione dei geni delle forme precursori dell’Insulina in plasmidi ricombinanti. È prodotta quindi da batteri con tecniche di ingegneria genetica. Si usano ceppi di E. Coli (K12), non patogeni. Si ottiene così insulina umana abbastanza pura.
2. Monocomponenti: preparati da usare in terapia composti da insulina suina o bovina pura al 100%. Tuttavia non sono escluse reazioni immunogene. Il livello di contaminazione da parte di altre componenti come proteine o ormoni pancreatici, è ridotto al minimo. 3. Insuline semisintetiche: si tratta di insulina = quella umana, preparata facendo sostituire per via enzimatica l’ultimo aa della catena b dell’insulina suina. 4. Insuline rapide: durano 3-4 h, la loro azione comincia 30-60′ dopo la somministrazione 5. Insuline ritardo: azione protratta, inizia dopo 12 h dalla somministrazione. La cristallizzazione delle insuline si fa in presenza di sali di metalli bivalenti, si ottengono così preparazioni che contyengono una certa quantità di Zn (0.15-0.6%). Lunità con cui è misurata l’insulina è U.I.: 1 U.I.=0.04 mg=40 mg= 40g. 1 ml=25 unità. È stabile a pH 4, instabile a pH >7 (subisce denaturazione). Non può essere somministrata per os, in quanto verrebbe distrutta dagli enzimi proteolitici. Si somministra quindi v.p. + precisamente s.c., in genere la somministrazione deve avvenire ¼ h prima del pasto. La durata dipende dalla presenza di diverse sostanze, proteine basiche, istoni, Zn. 1. Insuline rapide® azione veloce e breve (3-4 h), inizia dopo 30-60′ dalla somministrazione, sono soluzioni tampone a pH 7. 2. Insuline ritardo® possono essere complessi (insulina + protamina + ZnCl 2). L’azione può durare 12-36 h Dosi: 10-100 unità/die. Variano con la dieta e il soggetto. Inibitori dell’aldoso reduttasi L’insulina prolunga lavita ma non previene determinate complicanze (nefropatie, retinopatie, cataratta, microangiopatie). Le cause di questi effetti collaterali no si conoscono molto bene, ma si sa che si manifestano nei tessuti a trasporto di glucosio insulino-dipendente. L’insorgenza dipende dall’alta concentrazione di glucosio. Inoltre il diabetico soffre di lenta cicatrizzazione (con rischio di emorragie).
Metabolismo del glucosio: Si ha accumulo di Sorbitolo (la 1° reazione è + veloce della 2°), che essendo piuttosto polare non passa attraverso la membrana plasmatica, rimanendo all’interno della celula. I tessiti che subiscono questi effetti hanno in comune la presenza di aldosoreduttasi (AR)®produzione di Sorbitolo®effetti collaterali del diabete. Somministrando degli inibitori dell’AR si possono limitare questi effetti, anche se il tasso ematico non viene influenzato. È opportuno che questi inibitori abbiano bassa tossicità, dal momento che si tratta di terapie protratte nel tempo. Esistono 2 classi: 1. spiroidantoine: SORBINIL 2. acidi carbossilici TOLRESTAT Dosi: 200 mg/die Ipoglicemizzanti di sintesi Uno dei > svantaggi dell’insulina, è senz’altro l’obbligo della somministrazione parenterale, 3,4 volte/die. Da alcune osservazioni fatte nel 1920 su alcuni derivati della guanidina, si vide che
avevano attività ipoglicemizzante. Nel 1940 si notò che anche alcuni sulfammidici avevano come effetto collaterale questo tipo di azione, il che portò a studi su derivati guanidinici, biguanidinici e sulfammidici che non avessero l’NH2 in para. Nel 1955 furono introdotti farmaci per os , il cui utilizzo al posto dell’insulina vede pareri discordi. Gli ipoglicemizzanti per os, infatti, hanno effetti negativi sul sistema cardiovascolare. Esistono 2 classi: •1. ARILSULFANILUREE Si usano quando esiste ancora una piccola produzione di insulina. Stimolano le cellule b del pancreas alla produzione, sopprimono la produzione epatica di glucosio, ne l’utilizzo a livello periferico. Le modifiche riguardano un recettore per l’insulina, inoltre sembrano agire anche inibendo il glucagone (ormone iperglicemizante). Effetti collaterali: insufficienza renale, epatica, ¯della tolleranza dell’alcool. Struttura: CARBUTAMIDE R1=NH2 R2=n-C4H9 Dosi: 0.5-3 g TALBUTAMIDE R1=CH3 R2=n-C4H9 Dosi: 0.5-3 g
TALAZAMIDE R1=CH3 R2= Dosi: 0.1-0.5 g GLIBENCLAMIDE R1=
R2=
Dosi: 5-20 mg CLORPROPAMIDE R1=Cl R2= -CH2CH2CH3 Sintesi: vedi dietro Derivati biguanidinici N 1 sostituiti Si usano quando il pancreas non ha + nessuna produzione di insulina. Agiscono a livello periferico inibendo gli enzimi che portano ad un > consumo di glucosio. Queste sostanze portano ad un della produzione di acido lattico. Si possono avere danni a carico del tratto gastroenterico. Struttura:
METFORMINA
BUTFORMINA FENFORMINA Dosi: vanno da 3 g (Metformina) a 25 mg (Fenformina). Le dosi variano con la dieta e il soggetto.
MIORILASSANTI AD AZIONE CENTRALE Sono neurofarmaci che diminuiscono il tono muscolare scheletrico inducendo quindi rilassamento della muscolatura striata; danno inoltre blocco parziale di tutte le sinapsi motorie. Vengono utilizzati in caso di strappi muscolari, contusioni, torcicollo, lombaggini, etc. Sono pertanto spesso associati a farmaci antiflogistici, quali ad esempio i salicilati. Questi farmaci, comprendono 2 tipi di composti attivi: 1) quelli che deprimono selettivamente alcuni sistemi neuronici che controllano il tono muscolare 2) quelli che presentano contemporaneamente attività anticolinergica e che pertanto sono usati per lo più come farmaci antiparkinsoniani. Mostrano leggera azione sedativa. MEFENESINA: derivato 1,2 propandiolico (esattamente: 3Ocresossi-1,2-propandiolo). Dà blocco parziale di tutte le sinapsi motorie; deprime sia i riflessi flessori sia gli estensori crociati. Antagonizza le convulsioni da stricnina e potenzia la durata del sonno da barbiturici. Causa rilassamento muscolare senza perdita del controllo volontario e senza menomazioni apprezzabili della coscienza. A dosi elevate dà atassia (incordinazione dei movimenti involontari con conservazione della forza muscolare), paralisi flaccida e alla fine paralisi respiratoria. Altri eff. Collaterali: vertigini, stanchezza, debolezza; e, se somministrata per EV causa disturbi visivi e uditivi. E’ usata in stati di spasticità muscolare, ipertono muscolare. Dosaggio: 3-4 g/die (0,5 g per 3-6 volte al dì) per OS o EV. Ha l’inconveniente di essere rapidamente metabolizzato attraverso processi ossidativi, ha infatti breve durata di azione esigendo pertanto somministrazioni frequenti e posologie elevate.(esistono infatti derivati carbammici che hanno azione + lunga). MEFENESINA CARBAMMATO: E’ il derivato 1-monocarbammato della mefenesina. Stessa posologia ma è + potente e > durata di azione. Si preparano anche unguenti per strappi musc. GUAIFENESINA CARBAMMATO O METOCARBAMOLO: E’ derivato del guaiacolo (azione espettorante): 3(o-metossi-fenossi)1,2 propandiol-1-carbammato. L’azione miorilassante si manifesta più lentamente rispetto alla mefenesina, ma persiste + a lungo. Dosaggio: 4 g/die. CLORFENESINA CARBAMMATO: Derivato carbammico della clorfenesina, che è usato in terapia come antimicotico topico. E’ il 3(para-clorofenossi) 1,2 propandiolo 1 carbammato. Può dare sonnolenza e vertigini per cui va somministrato a soggetti la cui prontezza mentale non deve essere menomata; è controindicata in pazienti affetti da epato e nefropatie. Dosaggio: cpr da 400 mg (4-6 volte al dì). CARISOPRODOLO: N-isopropil-meprobamato (il meprobamato è un ansiolitico) o N-isopropil2-metil-2N-propil-1,3-propandiolo dicarbamato. Eff.collaterali: orticaria, prurito e varie reazioni di natura allergica. Ha lieve azione sedativo centrale, anche se a dosi terapeutiche in genere non produce sonnolenza. Dosaggio: 1 g/die per OS. NEUROLETTICI •·
SALI DI LITIO
RESERPINA METOSERPATO Derivati fenotiazinici: PROMAZINA e consimili CLORPROTISSENE Butirrofenonici: ALOPERIDOLO DROPERIDOLO PENFLURIDOLO Si tratta di tranquillanti maggiori (farmaci antipsicotici). Gli ansiolitici, invece, hanno scarsa azione antipsicotica e si usano per curare le nevrosi. Esistono nette differenze tra nevrosi e psicosi: i soggetti che soffrono di nevrosi assumono comportamenti che differiscono quantitativamente da quelli dei soggetti normali; i secondi hanno comportamenti che differiscono qualitativamente. Le malattie psichiche sono diffuse in circa l’1% della
popolazione (come i diabetici). Lo sviluppo degli psicofarmaci è avvenuto a partire dagli anni ’50, anche se sostanze in grado di agire sulla psiche erano diffuse già anticamente. Le malattie psichiche più diffuse sono: SCHIZZOFRENIA (caratterizzata da stati deliranti con disturbi dell’ideazione e della parola); STATI MANIACALI (il soggetto ha estrema fiducia in se stesso, notevole velocità nel parlare); il DELIRIO. Il farmaco antipsicotico neurolettico per primo introdotto in terapia è stato la CLONAZINA. Sono stati trovati casualmente. Le cause delle malattie non sono ancora ben note (i farmaci attenuano le manifestazioni, ma non eliminano le cause). In ogni caso, la componente genetica sembra avere molta importanza. I farmaci di questo tipo oltre che sulla psiche agiscono anche sul sistema vegetativo e su quello motorio. La ragione principale per cui non si sono sviluppate sostanze nuove è che non si può riprodurre nell’animale la sintomatologia del paziente psicotico. Tutti i farmaci psichici presentano effetti secondari detti “DEFICIT NEUROLOGICI”, ad es. un’alterazione della postura. Per es., la Reserpina oltre che l’azione neurolettica, induce ptosi (caduta palpebra superiore) nel topo; quando una nuova sostanza saggiata ha questo effetto, si può considerare potenzialmente neurolettica. Le fenotiazine danno ipotermia, altro effetto che si può ricercare in nuove sostanze. Un altro saggio è la capacità di antagonizzare l’effetto stimolante centrale dell’Amfetamina. Inoltre, tutti i neurolettici inducono sedazione. Altro saggio: “saggio comportamentale sull’inibizione della risposta condizionata di evitamento”, quando un animale è stimolato dolorosamente ad es. con scariche elettriche, il suo comportamento spontaneo è quello di fuggire. Certi animali vengono abituati ad evitare la scarica elettrica all’apparire di un dato segnale, saltando su una sbarretta della gabbia isolata elettricamente. (= risposta condizionata di evitamento). Il neurolettico inibisce la risposta condizionata di evitamento, ma non il comportamento spontaneo ( il topo non sa evitare la scossa, ma poi fugge comunque). Una nvoltab introdotti in terapia i neurolettici hanno rivoluzionato completamente il trattamento delle malattie psichiche, perché hanno reso possibile il reinserimento nel nucleo familiare e talvolta anche nella società. SALI DI LITIO Li2CO3 (F.U.) E’ difficile l’impiego isolato, in genere sono usati come supplemento ad altri farmaci neurolettici. Per quanto riguarda il meccanismo d’azione, si pensa che possano inibire l’azione di alcune amine biogene (neurotrasmettitori) a livello presinaptico. Sono indicati in quelle malattie psichiche in cui si ahnno stati maniacali e depressivi. Sono utili oer prevenire quelle modificazioni cicliche dell’umore per cui si passa da uno stato maniacale ad uno depressivo. Sono sostanze molto tossiche (basso I.T.), vengono assorbiti bene. Dosi: per il carbonato 300 mg/2-3 volte/die. Effetti collaterali: lievi tremori, stanchezza muscolare (indizio di sovradosaggio). RESERPINA
E’ il più importante dei neurolettici, sebbene sia un lieve ipertensivo e si associazione ad altri neurolettici per poter usare dosi <. E’ il principale alcaloide della serpentina rawolfia arbusto dell’India). Agisce provocando una lenta e costante fuoriuscita di amine biogene dal neurone presinaptico. Queste non possono essere ricaptate (a causa del blocco vescicolare indotto dalla R.), mentre il processo di riassorbimento è fondamentale per l’inattivazione. Alla fine nel neurone il trasmettitore si esaurirà e all’arrivo dell’onda depolarizzante non si avrà più fuoriuscita di neurotrasmettitori e quindi ci sarà depressione della trasmissione nervosa. La R.
agisce sui neurotrasmettitori di tipo adrenergico (NORADRENALINA, DOPAMINA, ADRENALINA). Soprattutto sulla NA, sia a livello centrale che periferico. A livello centrale si avrà effetto neurolettico (¯ dell’attività noradrenergica e dopaminergica); a livello periferico si avrà vasodilatazione, rilasciamento muscolatura vasale, con effetto ipotensivo. La R. è usata prevalentemente come antiipertensivo, in quanto è in grado di abbassare in modo lieve la p arteriosa, per cui va bene per forme lievi di ipertensione. Può quindi essere associata ad altri farmaci. Effetti collaterali: i più evidenti sono di tipo Parkinson, (tremori e rigidità muscolare), dovuti alla ¯ della [ ] di Dopamina nel sistema extrapiramidale. Altri effetti collaterali sono dovuti ad un dell’attività colinergica, in seguito all’¯ del tono simpatico. Si avranno dunque effetti come del tono della muscolatura liscia intestinale (cioè della peristalsi con possibilità di crampi, diarrea), bradicardia, scialorrea (della secrezione salivare), della secrezione acida dello stomaco (controindicata per ulcerosi), miosi. Struttura: (Trimetossibenzoil-reserpato di metile) L’acido reserpico è quello con -COOH in 16 e OH in 18. Nella pianta sono presenti altri alcaloidi con proprietà similin alla Reserpina: Deserpedina (priva dell’-OCH3 in 11) Rescinnamina (l’OH in 18 è esterificato con l’acido trimetossicinnamico) L’azione della R. compare dopo di solito dopo 3-4 gg e dura anche parecchio dopo la somministrazione (a causa di fenomeni di accumulo). Si è cercato di preparare derivati semisintetici allo scopo di scindere l’attività neurolettica da quella antiipertensiva. Il Metoserpato presenta spiccata attività veurolettica. La struttura è analoga a quella della Reserpina, con un -OCH3 in a in posizione 18 (etere metilico del 18-epireserpato di metile). Dosi: per os 0.5 mg, fino a 3-6 mg/die. Derivati fenotiazinici: Un gran numero di farmaci psicotici presenta struttura triciclica di questo tipo: Al sistema triciclico è legata una catena laterale basica. Il ciclo centrale può essere a 6 o 7 atomi di C, Y può essere C o altri atomi. Per cicli centrali < di 6 C o > di 7 si ha decadimento dell’attività. Un composto di questo tipo può avere attività neurolettica o opposta, cioè timolettica o antidepressiva, il che dipende da fattori conformazionali geometrici. L’attività neurolettica è associata alla distorsione lieve del triciclo dalla planarità (deviazione di circa 30°, man mano che la distorsione dei benzeni si ha azione timolettica. Queste attività non sono mai scisse in modo preciso, ma poiché spesso una malattia psichica non è facilmente classificabile, farmaci con duplice attività risultano utili. E’ di fondamentale importanza per l’attività anche la catena laterale basica. Questi derivati sono stati ricavati dalla PROMETAZINA per modificazioni della sua attività (è un antistaminico): Quando in metile (*) è inserito nella catena lineare si ha attività neurolettica. Il nucleo fenotiazinico compare in varie classi farmacologiche e i suoi derivati presentano sempre spiccata attività neurolettica, si ha sonnolenza, ¯ dell’attività motoria, dell’appetito, quindi anche del peso. Una proprietà importanet è che anche a dosi elevate non si raggiunge uno
stato di coma, al massimo catalessi. Lo stato di sedazione indotto da queste sostanze non è piacevole, porta a disforia, per cui non c’è rischio di abuso. Anche il fenomeno della tolleranza non compare quasi mai o è molto lieve. I Fenotiazinici sono deprimenti del SNC, controindicati se si usano altre sostanze ad azione deprimente, come Barbiturici ed alcool. Presentano anche una certa azione anestetica locale perché abbassano la conduzione nervosa delle fibre muscolari. Vengono usati nella medicazione preanestetica per calmare il paziente e perché hanno anche azione analgesica dovuta a rilassamento psichico: la Levometapromazina è uno degli anestetici non narcotici più potenti; per via parenterale ha azione analgesica analoga alla Morfina, dà irritazione locale e viene preferibilmente somministrata per os. I fenotiazinici antagonizzano gli effetti centrali di stimolazione indotta da amfetamine. Strutture: Sistema triciclico struttura potenza relativa Inibitori triciclici forti: Inibitori triciclici deboli: Meccanismo d’azione: anche se è difficile conoscere la causa di una malattia psichica, è accertato che quelle a componente agitatoria hanno un’alterata attività adrenergica e dopaminergica (). Tutti i neurolettici, esclusa la Reserpina, sono un grado di ¯ l’attività dopaminergica. Il sistema reticolare, il sistema limbico, talamo-ipotalamo, nigrostriatale, gangli della base sono centri in cui l’attività dopaminergica è importante. Tutti i neurolettici agiscono specificatamente su questi centri. Nelle malattie a componente agitatoria c’è un della densità dei recettori della Dopamina (non della sua concentrazione). I neurolettici rallentano l’attività dopaminergica bloccando il recettore postsinaptico della Dopamina. Essi sono antagonisti della Dopamina in quanto sono in grado di inibire l’interazione di essa col suo recettore. Il recettore D1 è associato all’Adenilatociclasi e risponde all’attivazione con un della [AMPc] all’interno della cellula. Quando la Dopamina si lega al recettore D2, invece, inibisce l’Adenilatociclasi. I farmaci neurolettici bloccano selettivamente il recettore D2, solo a concentrazioni > anche il D1. Se una sostanza è in grado di interagire con tale recettore vuol dire che ha analogie strutturali con la Dopamina. L’azione non è specifica perché risultano bloccati anche altri tipi di recettori, in particolare: TIORIDAZINA, CLORPROMAZINAÞrecettore colinergico 8muscarinico) DROPERIDOLO, CLORPROMAZINAÞrecettore a adrenergico Tutti, ma soprattutto ALOPERIDOLO, FLUFENAZINA e TIOTIXENEÞrecettore della Dopamina PROMETAZINA, CLORPROMAZINAÞrecettoreH1 dell’Istamina Questi farmaci presentano anche altre azioni: il blocco dei recettori della Dopamina a livello del sistema nigrostriatale (coordinazione movimenti, postura, tono muscolare) provoca manifestazioni parkinsoniane. Il Parkinson è dovuto ad uno squilibrio fra il sistema dopaminergico (¯) e colinergico (). Per questo il trattamento prevede l’uso di anticolinergici e dopaminergici. Un altro effetto è quello antiemetico, dovuto al blocco dei recettori D2 del centro del vomito del midollo allungato. Questo effetto può essere sfruttato dal punto di vista terapeutico nel caso di nausea indotta da altri farmaci, non per quella da ansia o da gravidanza (si usano ansiolitici o antistaminici). Un altro effetto è di tipo antimuscarinico: secchezza delle fauci, tachicardia, rilassamento muscolatura liscia dell’intestino, della vescica, midriasi, difficoltà di accomodamento visivo. Si ha anche blocco del recettore a adrenergico: ipotensione posturale, rilasciamento muscolatura liscia vasale. Sono in grado anche di abbassare la temperatura corporea: si ha ipotermia per azione a livello dell’ipotalamo; ciò è (+) in caso di neuroleptoanalgesia. Sono farmaci abbastanza sicuri (alto I.T.) ed hanno effetti collaterali tutto sommato abbastanza lievi, come allergie, fotosensibilizzazioni, alterazione reversibile della composizione del sangue (discrasie ematiche) e della funzionalità epatica. Struttura generale:
C’è un sistema 6,6,6 (anello centrale a 6 termini) a cui è legata una catena basica a 3 C(con 2 C = Prometazina). La lunghezza della catena è fondamentale per l’attività. L’N basico può essere sostituito da metili o far parte di un anello piperazinico. In 2 ho un sostituente che potenzia notevolmente l’attività neurolettica. Posso avere anche un sostituente in (*), di solito un CH3. Derivati fenotiazinici: PROMAZINA Dosi: 200-600 mg/die. Non ha impiego terapeutico, forse solo in veterinaria. CLORPROMAZINA
Dosi: 100–200mg/die. E’ il 1° usato in terapia. LEVOMEPROMAZINA C’è notevole differenza fra i 2 enantiomeri. Quello usato in terapia è il (-). E’ un potente analgesico, somministrato v.p. ha potenza analoga alla Morfina. Dosi: 100-200mg/die. Come analgesico. PROCLORPERAZINA E’ + potente degli altri, dosi minime. Spiccate proprietà antiemetiche, anche se l’uso principale è come neurolettico. Dosi: 20-40 mg/die. PERFENAZINA
(NON SALIFICATO)
Dosi: 10-30 mg/die; come antiemetico 50-100 mg i.m. dell’enentato ogni 1-3 settimane. FLUFENAZINA Dosi: 3-4 mg/die; FIALE DA 25 MG/15 GG; HA LUNGA DURATA D’AZIONE. Si usa come enantato o decanoato. Per quel che riguarda la nomenclatura, si hanno PROMAZINE quando il gruppo basico è un derivato dell’ N,N-dimetilammina, si hanno PERAZINE quando è derivato dalla Nmetilpiperazina, FENAZINE se deriva dalla N-idrossi-etilpiperazina. Si somministrano per os e sono facilmente assorbite, perché lipofile, superano la BEE L’effetto di depressione del SNC si instaura dopo poche h, ma quello ipnotico dopo 1-2 settimane, in genere basta 1 somministrazione/die. Dei derivati fenotiazinici sono stati fatti i derivati esterei, in soluzione oleosa, soprattutto l’enantato (o eptanoato) e il decanoato. Questi hanno lunga durata d’azionee permettono che il paziente si rechi dal medico meno spesso. Per quel che riguarda il metabolismo delle fenotiazine, in vivo si trasformano in prodotti (-) attivi, + idrofili, eliminati come tali o coniugati con acido glucuronico per via renale. Si può avere anche ossidrilazione in 3 o 7 o in entrambi e eliminazione come tali o coniugati. Si può avere anche ossidrilazione dello S a solfossido e in < misura a solfone. I derivati che contengono la catena dimetilamminopropilica possono subire demetilazione ed essere ancora attivi pur avendo attività diversa dal prodotto originario. Una fenotiazina interagisce col recettore in 3 siti: A, B, C, con interazione B>C>A. La lunghezza della catena che interagisce con B dà l’attività neurolettica. Si pensa che il CH3 in 2 della catena migliori l’attività perché contribuisce alla conformazione adatta per l’interazione con il sito B del recettore. Con gruppi + grandi sembra sia impedita la libera rotazione della catena in modo che la molecola non possa assumere la conformazione adatta. Il sostituente X in 2 è importante per l’attività, potendo o ¯ l’attività neurolettica. Cl, Br, CN la potenza. Il sostituente in 2 deve essere un elettron-accettore, infatti l’attività neurolettica è proporzionale al carattere elettron-accettore dei sostituenti. Il sostituente X è
molto lontano dal sito C, con cui interagisce il sistema fenotiazinico. Il gruppo basico è costituito dall’N sostituito. Quando sull’N ci sono 2 CH3, l’attività è molto buona, il prodotto è metabolizzato demetilandosi: quello che si ottiene ha attività timolettica o antidepressiva, e ciò prova che non si può avere in farmaco puramente neurolettico. Quando il gruppo basico è costituito da Piperazina si hanno tranquillanti stimolanti, perché danno (-) sedazione sonnolenza dei derivati dimetilamminici. Quando una sostanza si sostituisce nell’interazione col recettore ad un’altra fisiologica, questo derivato deve avere analogie strutturali con essa. Se tali analogie sono spiccate, si avranno gli stessi effetti della sostanza fisiologica (agonismo). Analogie Clorpromazina-Dopamina: (determinate per cristallografia) Se le analogie sono (-) strette si ha antagonismo. E’ il caso dei derivati fenotiazinici. L’anello fenotizinico presenta la catena basica ripiegata: gli atomi N della Dopamina e Fenotiazina così sono quasi coincidenti. La catena basica è ripiegata dalla parte del sostituente in 2 che in ciò gioca un ruolo fondamentale. Se la catena è ripiegata dalla parte opposta, si perde al conformazione adatta per l’interazione col recettore. Il sostituente in 2 induce dei cambiamenti elettronici nell’anello fenotiazinico in modo che la catena alterale basica assuma posizione adatta CIS. Derivati tioxantenici: CLORPROTIXENE Il doppio legame fa sì che possano esistere 2 isomeri geometrici cis e trans. Il cis, dove la catena è dalla stessa parte dell’atomo di Cl, è 40 volte più attivo del trans ed è quello usato in terapia. (il trans si forma in < quantità dalla disidratazione ed è allontanato per cristallizzazione frazionata)
Ha stessi effetti, stessa attività e stesso meccanismo d’azione dei fenotiazinici. Sono però molto lievi gli effetti extrapiramidali (Parkinsoniani), perché il Clorprotixene ha spiccata attività anticolinergica. Dosi: 50-75 mg/duE Derivati butirrofenonici: I butirrofenonici presentano stesso meccanismo e effetti (anche collaterali) dei fenotiazinici. L’Aloperidolo mostra marcati effetti extrapiramidali, ma scarsa sedazione rispetto ai fenotiazinici. Il loro indice terapeutico è abbastanza ristretto. Sono stati sintetizzati per migliorare l’attività analgesica della meperidina; essi però non hanno attività analgesica, ma solo neurolettica. Uno dei + importanti di questa classe, dove il gruppo caratteristico è: ALOPERIDOLO In questo derivato il gruppo basico è un anello piperidinico sostituito. Ha anche effetto antiemetico (può essere usato nella medicazione preanestetica). Dosi: cp da 1 mg e soluzioni 0.2-1% e fiale da 2 e 5 mg. Dato che presenta l’OH può essere salificato con acido decanoico dando il decanoato (estere); si ottengono così le “preparazioni ritardo”, la cui caratteristica è la lunga durata: si scioglie in soluzione oleosa (fiale da 50 mg, da somministrare i.m. una volta ogni 4 settimane).
Relazioni struttura-attività: Anche se si parla genericamente di butirrofenoni, quelli più attivi sono quelli con F in para all’anello fenilico. Il gruppo p-F-benzoilico è unito all’anello piridinico tramite una catena a 3 C: l’allungamento, accorciamento o la ramificazione di questa ¯ notevolmente l’attività. In tutti i derivati è presente un N basico, la > attività si ha quando N è in un anello piperidinico sostituito in p con un OH e un p-Cl-fenile. Importante ai fini dell’attività è anche il gruppo carbonilico: la riduzione ad alcool II o la sostituzione con gruppi isosteri (O, S, SO 2) ¯ notevolmente l’attività. Per quanto riguarda l’interazione col recettore, le cose non sono chiare, ma si pensa che la molecola, possedendo una catena piuttosto lunga, possa assumere 10 conformazioni, fra cui quella completamente distesa, con la quale interagirebbe: OH è in posizione assiale (opposta rispetto al doppietto elettronico su N); l’anello p-Cl-fenilico è su un piano che risulta perpendicolare a quello di > sviluppo di quello piperidinco. La presenza di OH è importante per l’interazione col recettore tramite legami ad H. Tutto ciò, però, sembrerebbe negato da un prodotto molto simile ai butirrofenoni: PENFLUORIDOLO Esso rappresenta un’eccezione: non c’è + un CO, ma un p-F-fenilbutano. Inoltre l’anello piperidinico è sostituito in 4 con un p-Cl-fenile, sostituito anche con CF3. La caratteristica principale di questo composto è la lunga durata d’azione, dovuta ad una > lipofilicità. Il meccanismo d’azione è lo stesso, gli effetti collaterali sono + marcati (Parkinson); antiemetico. I.T. piuttosto stretto. Dosi: 10-40 mg 1 volta/settimana, in cp. DROPERIDOLO
C’È UN DOPPIO LEGAME 3-4 NELL’ANELLO PIP ERIDINICO, COME SOSTITUENTE IN 4 C’È UN RESIDUO
BENZIMIDAZOLONICO. E’ USATO INSIEME AD A NALGESICI NARCOTICI IN ANESTESIA, È UN
NEUROLEPTOANALGESICO . HA ATTIVITÀ ANTIEM ETICA, IPOTERMIZZANTE, IL CHE GIOCA UN RUOLO
(+) NELL’INDUZIONE DELL’ANESTESIA E IN NEUROLEPTOANALGESIA.
Dosi: si può usare solo come neurolettico, in soluzione di 2.5 mg/ml, ma il suo uso principale è in associazione col FENTANILE per l’induzione dell’anestesia e in neuroleptoanalgesia (soluzioni 0.05 mg/ml di fentanile + 23.5 mg/ml di Droperidolo). Dibenzazepine: antipsicotici atipici (sistema triciclico con una catena laterale di tipo basico) che mostrano marcate differenze cliniche rispetto agli altri agenti. Infatti esse si legano più ai recettori D4, piuttosto che ai recettori D1 e D2. – Clozapina: Dosi: 25-600 mg/die È un potente antagonista dei recettori H1 il che è consistente con le sue proprietà sedative. Ha lievi effetti extrapiramidali, ma può causare agranulocitosi nel 2% dei pazienti. – Loxapina: Dosi: 20-160 mg/die
Oltre agli effetti sedativi ed extrapiramidali, ha effetti antiadrenergici. Derivati della bemzammide: tutti e tre i farmaci hanno un anello aromatico con un gruppo ammidico sostituito con catene diverse.L’unico che mantiene la struttura dell’acido p- amminobenzoico è: – Metoclopramide: Ha effetti anestetici locali, antiemetici e antagonizza la dopamina. – Sulpiride: Ha un’azione antiserotoninergica, ma la sua particolarità è quella di bloccare le vie che collegano la sfera psichica alle funzioni vegetative: quindi è utile in quelle patologie in cui la sfera psichica ha grosse ripercussioni sulle funzioni vegetative; infatti viene usato come antiulcera quando questa ha forte componente emotiva. Non ha effetti extrapiramidali per l’aumentata polarità, data dal gruppo solfonammidico, quindi non passa la BEE e non arriva al SNC. Ha un C* e l’isomero più attivo è il l levogiro. – Sultopride: Ha tutti gli effetti tipici dei derivati fenotiazinici (attività centrale con effetti extrapiramidali, sedazione).
Effetti collaterali dei neurolettici – riduzione dell’attenzione – riduzione dell’aggressività (effetto cercato); – riduzione nelle percezioni delle afferente sensitive; – azione deprimente sulla motilità volontaria e involontaria, infatti il paziente non compie movimenti troppo complessi e coordinati, ma tende a rimanere nella stessa posizione o a compiere movimenti semplici; – Parkinson iatrogeno: questi farmaci deprimono l’attività della dopamina, il che porta ad un’esaltazione del tono colinergico; – Azione anticolinergica (inibizioni di tutte le secrezioni e riduzione della motilità gastrointestinale; – Azione antiadrenergica, che limita l’azione anticolinergica; – Forte modificazione della personalità, che può sfociare in manie suicide. ORMONI STEROIDEI Possono essere: 1) Naturali 2) Semisintetici (usati in terapia) 3) Sintetici (più rari). Il nucleo base degli steroidi è il ciclopentanoperidrofenantrene. Struttura: i 4 anelli possono disporsi nello spazio in 2 modi: Quindi il legame che varia è A/B; in commercio non esistono steroidi completamente sintetici; la sintesi parte da materie prime animali o vegetali in cui è già pronto il nucleo base, su cui si fanno reazioni chimiche o biologiche. Materie prime:
STEROLI
SAPOGENINE
ACIDI BILIARI
colesterolo
diosgenina
Ac. colico
stigmasterolo
ecogenina
Ac. desossicolico
Strutture: NOME
R1
R2
R3
H
H
H
GONANO (a e b)
ESTRNO (a e b)
H
H CH3
ANDROSTANO (a e b)
H CH3
CH3
PREGNANO (a e b)
Et CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
COLANO (a e b)
COLESTANO (a)
COPOSTANO (b)
STIGMA STANO (a e b) CH3
CH3
CORTICOSTEROIDI: Prodotti dalla corteccia surrenale, pertanto sono divisi in 3 classi: Da zona glomerulare®MINERALCORTCOIDI da zona fasicolata®GLICOCORTICOIDI da zona reticolare®ANDROGENI Biosintesi: sebbene la corteccia surrenale sia primariamente responsabile della sintesi e della secrezione di corticosteroidi, è in grado di produrre e liberare anche intermedi della sintesi steroidica, quali progesterone, gli androgeni ed estrogeni. La sintesi naturale inizia a partire dal colesterolo derivato dalle lipoproteine plasmatiche sia LDL che HDL; può talvolta anche essere impiegato colesterolo derivante da citoplasma mitocondriale. Nelle cellule il colesterolo viene poi trasportato all’interno dei mitocondri dove avviene il distacco della catena laterale tramite l’intervento di ossidasi a funzione mista e NADPH e O2. La tappa limitante il processo è proprio la conversione in pregnenolone: una volta formatosi questo lascia i mitocondri per diventare il precursore dei corticosteroidi. La via si divide in 2: 1) passando attraverso la sintesi di progesterone e di corticosterone si arriva a aldosterone 2) passando attraverso la sintesi del 17-idrossi-progesterone e dell’1-desossicortisolo si arriva al cortisolo. Tutto attraverso reazioni di idrossilazioni in 17, 21, 11. Attività: L’attività farmacologica, non è altro che una esaltazione dei loro effetti fisiologici; la loro attività si esercita praticamente su tutti gli organi. Alle conc fisiologiche sono imp per il mantenimento dei meccanismi omeostatici e il coordinamento delle risposte dell’organismo allo stress. ATTENZIONE: distinguere i termini “glicocorticoidi” (G) e “mineralcorticoidi” (M) per i composti naturali ha poco senso, perché in relazione alla dose presentano entrambi gli effetti, quindi si parlerà di azione prevalentemente glicocorticoide e mineralcorticoide. •1) Metabolismo glicidico, lipidico, proteico: I G., mediante la stimolazione della gliconeogenesi i livelli plasmatici di glucosio e il contenuto epatico di glicogeno, utilizzando proteine ( catabolismo proteico). L’inibizione della sintesi proteica è la causa di un trasferimento di a.a dal tessuto osseo e muscolare al fegato dove gli a.a sono convertiti in glucosio. L’azoto che si libera da tali reazioni di transaminazione è trasformato in urea dalle cellule epatiche. Al contrario i G. influenzano poco il metab. Proteico a livello cardiaco e cerebrale. I G. inoltre il catabolismo lipidico nel tessuto adiposo e potenziano l’attività di altre sostanze lipolitiche. Ne consegue, da un lato un dei livelli plasmatici di ac.grassi liberi e dall’altro una > tendenza all’insorgere di uno stato chetosico.. L’effetto netto finale di tutti tali effetti: antagonismo dell’attività metabolica dell’insulina; quindi iperglicemia, glicosuria •2)
Metabolismo idrico-salino:
Altra funzione: regolazione dell’equilibrio idrico-salino. L’ALDOSTERONE, il principale M. è in grado di sia il riassorbimento di Na che l’escrezione di K. Sebbene sia l’effetto antinatriuretico che quello Kaliuretico siano stati attribuiti all’attività dei M. in realtà l’effetto Kaliuretico è indotto anche dai G, grazie all’ della velocità glomerulare, del flusso tubulare, del catabolismo proteico, con il conseguente rilascio di K intracellulare, spiegano l’effetto Kaliuretico. •3) Effetti su cuore e muscolatura liscia vascolare: I G. sono in grado di direttamente la gittata cardiaca e di potenziare la risposta della muscolatura liscia vascolare all’effetto pressorio delle catecolamine e di altri vasocostrittori. Si suppone un effetto diretto data la presenza di recettori steroidei sulla muscolatura vascolare. •4) Metabolismo del Calcio: I G. provocano ¯ del trasporto intestinale di Ca andando ad antagonizzare l’azione della 1,25diidrossivitamina D3 e contemporaneamente l’escrezione renale di calcio. •5) Meccanismi immunitari e di difesa: I G. inibiscono i meccanismi della risposta infiammatoria e della risposta immunitaria agendo a ¹ livelli, in pratica sono bloccate tutte le fasi del processo flogistico: nell’area di infiammazione ¯ il gonfiore, l’arrossamento, il calore e il turgore. Possono essere ritardate sia le componenti precoci della reazione infiammatoria (= migrazione e accumulo di eosinofili, basofili, linfociti, ecc) che quelle tardive (sintesi e disposizione di collageno) •6)
Effetti su altre ghiandole: Inibizione secrezione di ACTH da ipofisi (es cortisolo) Influenza su midollare surrene: i G. produzione adrenalina Tutti influenzano metab catecolamine circolanti Relazioni Struttura-attività: Dobbiamo distinguere:
1) Corticosteroidi Naturali: Per la normale azione steroidea è imp un doppio legame fra 4-5 e un C=O in 3; per l’attività glicocorticoide è imp anche un OH in 11 che non è invece imp per la attività sodio-ritentiva. L’aggiunta di un OH in 17 ( corticosterone®cortisolo) potenzia l’attività G. 2) Coricosteroidi di Sintesi: ANELLO A: inserimento di un doppio legame fra 1-2 a cortisolo e cortisone porta a PREDNISONE e PREDNISOLONE, con attività G e non M. ANELLO B: aggiunta di un a-CH3 in 6 del prednisolone porta a 6-a-metilprednisolone con attività >. ANELLO C: aggiunta di F in 9 al cortisolo attività steroidica in generale ANELLO D: aggiunta OH o CH3 in 16 dell’a-fluoro-prednisolone porta al TRIAMCINOLONE, del DESAMETASONE o BETAMETASONE con attività antiinfiammatoria e ¯ azione M. Effetti collaterali: in ganere sono asaltazioni degli effetti farmacologici, e per tale motivo possono essere molto gravi tanto da valutarne attentamente la necessità di impiego. 1) Effetto iperglicemizzante 2) osteoporosi 3) eccessiva ritenzione idrica 4) pseudoreumatismo 5) la suscettibilità a un ampio spetro di gravi processi infettivi (immunosoppressione)
GLICOCORTICOIDI
Quelli naturali: CORTISONE e CORTISOLO
Quelli di Sintesi: PREDNISOLONE, da cui derivano TRIAMICINOLONE (usato come diacetato o acetonide) METILPREDNOSOLONE PREDNISONE, da cui derivano DESAMETASONE BETAMETASONE Uso terapia sistemica: Si usano quelli che hanno scarsa azione M per limitare effetti 2^: cortisone, cortisolo e prednisolone somministrati in casi di artrite reumatoide, affezioni allergiche; inoltre come palliativi delle leucemie linfatiche, asma, carcinoma mammario perché ¯ estrogeni che stimolano il tumore. Uso terapia topica: associati ad antibiotici o chemioterapici usati contro eruzioni cutanee in creme da 0,01-2,5%. MINERALCORTICOIDI Quelli naturali: ALDOSTERONE e DESOSSICORTICOSTERONE, non si conoscono derivati di sintesi in grado di sostituirli. Usi Clinici: per ristabilire equilibrio idrico salino o per insufficienza cortico-surrenale (malattia di Addison) ORMONI STEROIDEI Derivano dal ciclopentano periidro fenantrene: Le giunzioni 5-10, 8-9, 13-14 hanno C con ibridazione sp3, per cui la molecola non può essere planare. Materie prime per la produzione di ormoni:
1. Steroli: alcool steroidei di origine animale o vegetale 2. Sapogenine: parte agliconica di origine steroidea + parte glucidica 3. Acidi biliari: acidi di tipo steroideo Steroli: COLESTEROLO
3 b idrossi colest 5 ene. È presente nel tessuto nervoso (cervello, midollo spinale), sangue, calcoli biliari, tuorlo d’uovo (3%). La fonte principale è la lanolina, dove è presente come estere degli acidi grassi del grasso della lana. Estrazione dalla lanolina: 1. Saponificazione con basi 2. Estrazione dell’insaponificabile con solventi (il colesterolo rappresenta il 4%, + altre sostanze di natura alcolica). Il colesterolo è separato per cristallizzazione frazionata da EtOH, deve essere separato da lanosterolo e isocolesterolo. Dal cervello o midollo il colesterolo si estrae come alcool libero con acetone o cloruro di etilene. STIGMASTEROLO È uno sterolo vegetale, usato come prodotto di partenza per la sintesi degli ormoni steroidei. È il 3 b idrossi 5 ene stioprostano. Estrazione: •1. Saponificazione con olio grezzo di soia •2. Estrazione con acetone degli steroli totali (acetilazione®bromurazione®acetato del tetrabromostigmasterolo)
•3. •4. •5.
Saponificazione per cristallizzazione frazionata Saponificazione Debromurazione con Zn®prodotto SAPOGENINE: DIOSGENINA La fonte sono le piante della specie Dioscorea (America centrale, Africa tropicale). Estrazione: 1. Estrazione con EtOH, evaporazione fino a consistenza sciropposa 2. Idrolisi acida del residuo®desgenina 3. Precipitazione o estrazione con solventi 4. Purificazione ECOGENINA La fonte sono le piante della Agave (America centrale, Africa occidentale). ACIDI BILIARI COLICO R=OH (circa 6Kg/100 Kg bile bovina) DEOSSICOLICO R=H (circa 6Kg/100 Kg bile bovina) ORMONI FEMMINILI: estrogeni, progestinici e antiestrogeni Tutti gli estrogeni naturali presentano un anello aromatico A e un C addizionale in pèosizione 18 del nucleo steroideo, questo nucleo è detto dell’ESTRANO.
Naturali: ESTRADIOLO (17 b ESTRADIOLO) ESTRONE ESTRIOLO PROGESTERONE L’Estradiolo è il + potente (l’estrone è 10 volte meno attivo, e l’estriolo è il meno potente dei tre). Il Progestrrone è il + importante ormone progestinico naturale. La biosintesi ovarica di tutti questi ormoni parte da colesterolo e acetato. Il colesterolo subisce il distacco della catena laterale e l’ossidazione a PREGNENOLONE, precursore di tutti gli ormoni steroidei. Il progesterono è sintetizzato direttamente da pregnenolone, mentre la biosintesi degli estrogeni passa attraverso la conversione: pregnenolone®androstenedione®testosterone. La biosintesi ovarica: testosterone®®17 b estradiolo; quella periferica: androstenedione®®estrone. Sintetici: ETINILESTRADIOLO MESTRANOLO DES (DIETILSTILBESTROLO) Antiestrogeni: Clomifene citrato Tamossifene citrato Controllo della steroidogenesi ovarica •1. Fase follicolare: FSH stimola lo sviluppo delle cellule della granulosa del follicolo ovarico. L’FSH e gli androgeni possono stimolare la attività dell’enzima Aromatasi, deputato alla con versione del testosterone in 17bestradiolo. Il tasso ematico dell’estradiolo raggiunge il picco intorno al 12°-14° giorno del ciclo. Questa fase è definita anche proliferativa, perché gli estrogeni promuovono nell’utero la divisione e la crescita delle cellule dell’endometrio. •2. Fase luteinica: segue l’aumento dei livelli di LH e FSH. L’LH stimola la produzione del corpo luteo ovarico. Gli alti livelli di FSH e estradiolo inibiscono l’Aromatasi, la produzione di estrogeni ¯ e gli androgeni prodotti dalle cellule della teca si accumulano. A loro volta gli androgeni, assieme ai bassi livelli di FSH, stimolano la produzione di progesterone da parte
delle cellule della granulosa nel corpo luteo. Il ciclo mestruale termina 14 gg + tardi, con la regressione del corpo luteo e una concomitante caduta della produzione di estrogeni e progesterone. A livello dell’utero l’alta concentrazione di progesterone e i livelli modesti di estradiolo bloccano le mitosi delle cellule dell’endometrio. L’azione del progesterone converte lo stadio proliferativo in secretorio, la struttura delle cellule epiteliali assume un aspetto + ghiandolare. Quando non si è verificata la fecondazione, i livelli di estrogeni e progesterone cadono, e il rivestimento endometriale per un singolo strato di cellule epiteliali, è eliminato in seguito a desquamazione. Effetti degli estrogeni: per quanto riguarda la crescita e lo sviluppo, essi inducono lo sviluppo dell’utero, delle tube di Falloppio e della vagina. Sono anche i responsabili dei caratteri sessuali femminili secondari durante la pubertà. Inoltre stimolano il rilascio dell’ormone della crescita, hanno effetto (+) sul bilancio azotato, e la chiusura delle epifisi ossee. Nel maschio stimolano la crescita delle cellule stromali negli organi sessuali accessori. A livello cardiovascolare proteggono dall’aterosclerosi, dall’infarto del miocardio, abbassano i livelli serici di colesterolo, stimolando la formazione di lipoproteine ad alta densità (HDL) e riducendo le lipoproteine a bassa (LDL). Farmacologia: estrogeni e progestinici naturali non hanno alcun effetto dopo somministrazione orale, a causa della rapida inattivazione metabolica. Quelli sintetici contenenti il gruppo etinilico sono metabolizzati + lentamente. Quelli sintetici ad azione prolungata includono gruppi lipofili esterificati che ne prolungano il rilascio dai siti di iniezione/deposito. Essi includono: estradiolo benzoato, estradiolo valerato, idrossiprogesterone caproato, medrossiprogesterone acetato. Usi clinici: estrogeni e progestinici trovano impiego soprattutto nella terapia anticoncezionale, in preparazioni contraccettive orali e nel trattamento dei sintomi della menopausa. Gli antiestrogeni sono utilizzati nel trattamento del carcinoma mammario e endometriale. Molti disturbi ginecologici, fra cui la sterilità, vengono trattati con estrogeni, progestinici o entrambi. Contraccezione orale: sono starti sviluppati 3 tipi:
estrogeni + usati: ETINILESTRADIOLO, MESTRANOLO (è inattivo finchè non è metabolizzato a etinilestradiolo) progestinici + usati: NORGESTREL, LEVONORGESTREL 1. PILLOLA SEQUENZIALE: veniva somministrato un estrogeno da solo per 15-16 gg, seguito da 5 gg di estrogeno + progestinico. Le preparazioni sequenziali non sono + usate a causa di un’aumentata incidenza del carcinoma endometriale. 2. pillola combinata: è quella + diffusa, è un’associazione di estrogeni e progestinici, assunta quotidianamente per 21 gg, poi si fa seguire nessuna pillola o un placebo per il resto del ciclo. Il sanguinamento avviene 2-3 gg dopo la sospensione. 3. MINI PILLOLA: solo progestinico, una bassa dose di noretindrone o norgestrel. Trattamento dei sintomi della menopausa: la scomparsa del ciclo mestruale (menopausa) è il risultato del declino della funzionalità ovarica e della ridotta sintesi di estrogeni e progesterone. Dopo la menopausa, infatti, la produzione di estrogeni è pari al 10% rispetto a prima, mentre la sintesi di progesterone si ferma quasi del tutto. I 4 sintomi + comuni sono: disordini vasomotori, o vampate di calore, atrofia urogenitale, osteoporosi e disturbi psicologici. Gli estrogeni equini coniugati sono quelli + comunemente usati nel trattamento dei sintomi della menopausa. I derivati solforati sono attivi per via orale, perché una volta ingeriti sono scissi con liberazione degli estrogeni attivi non coniugati. I dosaggi + comuni variano fra 0.625-1.25 mg/die. I progestinici usati per la menopausa sono Noretindrone e DL-Norgestrel, attivi per os. Prima di iniziare la terapia è utile una biopsia dell’endometrio, ripetuta ad intervalli di 6-12 mesi, a causa del rischio di cancro endometriale.
Trattamento della sterilità: l’assenza di ovulazione è spesso correlata a tassi ematici alterati di estrogeni e progestinici, e può essere trattata con diversi agenti: estrogeni e progestinici, clomifene citrato, bromocriptina, FSH, LH, gonadotropina corionica umana (hCG). Clomifene citrato e bromocriptina sono di norma i + usati. Cancro della mammella: ad uno stadio iniziale viene generalmente trattato chirurgicamente e con irradiazione locale. La terapia ormonale di solito è riservata a quei casi in cui la malattia ha raggiunto un avanzato stato metastatico. La crescita del seno è stimolata dagli estrogeni, per cui non stupisce che alcuni tumori della mammella regrediscano dopo trattamento con antiestrogeni, frai quali quello d’elezione è il TAMOXIFENE. Dosi: per os 2 volte/die 20-40 mg/die. Paradossalmente, anche terapie a base di elevate dosi di estrogeni hanno avuto esiti favorevoli, ma il meccanismo di ciò è sconosciuto. Il DES è l’estrogeno + usato per questo scopo e le donne che hanno già superato la menopausa sembrano rispondere meglio delle altre. Dosi: per os 5 mg, 3 volte/die Cancro endometriale: la somministrazione di progesterone induce miglioramento in circa 1/3 delle pazienti affette da cancro endometriale metastatico. Dosi: per os megestrolo acetato 40 mg, per 4 volte/die; i.m. medrossiprogesterone acetato 0.2-1.0 g, 2 volte alla settimana. Effetti collaterali degli estrogeni: nausea, peso, edema, lieve depressione; quelli + preoccupanti sono rappresentati da disturbi cardiovascolari e insorgenza di tumori. ANDROGENI E STEROIDI ANABOLIZZANTI Gli androgeni sono ormoni steroidei secreti soprattutto da testicoli, surrene e ovaie. Il Testosterone, il + importante androgeno secreto dal testicolo, possiede, assieme ad altri, azione virilizzante, capace di regolare la differenziazione e la funzione secretoria degli attributi sessuali maschili. Gli androgeni risultano attivi anche nell’anabolismo proteico del muscolo scheletrico, delle ossa, dei reni, con effetto (+) sul bilancio azotato e incremento della sintesi proteica. Principali androgeni plasmatici:
1. Testosterone: i testicoli ne sono la fonte principale. Sebbene la ghiandola surrenalica sia in grado di sintetizzare androgeni, nel maschio solo il 10% della quantità circolante deriva da questa fonte. Quello presente in circolo è legato in maniera reversibile alle albumine e gamma globuline, fra cui una frazione lo lega in maniera molto + spedcifica rispetto alle albimine, una frazione detta “globulina che lega gli ormoni sessuali” (SHBG). Solo il 2% o meno è libero e rappresenta la quota biologicamente attiva. 2. Androstenedione: le sue concentrazioni nella donna subiscono notevoli variazioni col ciclo mestruale. 3. Deidroepiandrosterone (DHEA): è prodotto dalle ghiandole surrenali in entrambi i sessi. Attività farmacologiche: gli effetti possono essere divisi in virilizzanti e anabolizzanti proteici. Nel maschio le gonadi fetali sono la fonte di testosterone, che induce la differenziazione dei dotti di Wolff nelle vescicole seminali, l’epididimo e nei dotti deferenti, dell’abbozzo genitale dello scrto, del tubercolo genitale del pene, del seno urogenitale nella prostata. Nella pubertà gli androgeni promuovono la crescita del pene, dello scroto, l’della frequenza delle erezioni, l’accrescimento degli organi sessuali accessori, la funzione spermatogenica dei testicoli, ecc. inoltre sostengono la libido, la crescita dei peli, l’abbassamento del tono della voce. Gli androgeni sono anche dei potenti stimolatori non specifici dell’eritropoiesi. Usi clinici: ipofunzionalità endocrina del testicolo, ipogonadismo. La somministrazione noj è indicata prima dei 14 anni, a causa della chiusura prematura delle cartilagini epifisarie. I composti + efficaci nel determinare mascolinizzazione sono gli esteri a lunga durata d’azione, quali l’enantato, cipionato e propionato del testosterone (100-250 mg i.m., ogni 2-3 settimane). Terapie alternative consistono nell’impianto s.c. ogni 4-6 mesi di pellets di testosterone non
coniugato (450 mg), per il trattamento dell’ipogonadismo post-puberale per il paziente poco responsivo. Nei casi di criptorchidismo (si riscontra nel 3% dei maschi di 1 anno) il trattamento è a base di gonadotropina corionica umana per almeno 6 settimane (1000-2000 U.I. per settimana, i.m.), anche il testosterone sarebbe efficace, ma il rischio di prematura chiusura delle cartilagini epifisarie ne sconsiglia l’uso. Altre applicazioni prevedono il trattamento della bassa statura, basandosi sul fatto che gli androgeni sono potenti stimolanti della crescita delle ossa lunghe, anche se lo sviluppo di 1020 cm, indotto da testosterone, è sempre accompagnato dalla chiusura della cartilagine epifisaria. Trattamento dell’anemia: è stato dimostrato che il testosterone e suoi derivati sono potenti stimolanti della sintesi dell’emoglobina, in maniera non specifica. In seguito al trattamento con androgeni, l’escrezione di eritropoietina (ormone maggiormente coinvolto nell’eritropoiesi, è una glicoproteina elaborata dal rene) di 10 volte. Gli androgeni sono utili nelle terapie per le anemie secondarie a ipofunzionalità endocrina, anche se non dovrebbero mai sostituire le altre misure di supporto nel trattamento dell’anemia, come trasfusioni, correzione delle carenze di ferro, di acido folico, vit.B12., antibioticoterapia, corticosteroidi. 19 NORTESTERONE è uno steroide anabolizzante, proposto come anticoncezionale maschile. Non si è osservato alcun effetto sulla libido e sulla potenza e i livelli plasmatici di testosterone, FSH, Lh, sebbene diminuiscano, tornano normali entro 30 settimane dalla fine del trattamento. Antiandrogeni Per definizione sono sostanze che prevengono o ¯l’attività del testosterone sui suoi organi bersaglio. L’estradiolo e altri estrogeni, come il DES, sono stati usati nel trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato, anche se a parte questi casi, non sono molto usati a causa degli effetti indesiderati, quali la femminilizzazione, impotenza, tossicità cardiovascolare. Il FLUTAMIDE è una molecola non steroidea che inibisce l’azione degli androgeni, probabilmente per inibizione del legame degli androgeni ai recettori del nucleo. Lo SPIRONOLATTONE, un diuretico, può causare nel maschio ginecomastia e ¯ della libido.
PARASIMPATICOLITICI o ANTIMUSCARINICI Naturali: ATROPINA SCOPOLAMINA OMATROPINA Sintesi: DROFENINA PROPANTELINA Sono antagonisti di tipo competitivo, selettivi per il recettore muscarinico. Il capostipite della serie è l’ATROPINA, attualmente usata solo nella premedicazione anestetica. Usi:
1) per il rilasciamento della muscolatura bronchiale e la diminuzione delle secrezioni bronchiali, unicamente per quel che riguarda la componente sierosa, per cui si avrà una secrezione bronchiale più spessa (componente mucosa). Ciò potrebbe portare all’ostruzione della via bronchiale. L’Atropina è usata nella premedicazione anestetica perché riduce la possibilità di infezioni dovute alla iperproduzione di secreto bronchiale quando si estrae il tubo inserito nelle vie respiratorie per indurre l’anestesia. Durante l’operazione l’Atropina impedisce che si abbia una perdita eccessiva di liquidi (con diminuzione della pressione), inoltre riduce la motilità intestinale e facilita così l’intervento. Le possibili conseguenze sono l’ileo paralitico e la ritenzione urinaria.
2) In oculistica per indurre midriasi (rende possibile l’esame del fondo oculare) 3) In caso di bradicardia, perché potenziano l’attività cardiaca 4) Per gli spasmi della muscolatura addominale e delle vie urinarie: favoriscono il drenaggio dei materiali, in caso di calcoli delle vie urinarie questi farmaci rallentano il percorso del calcolo, ma se c’è crisi dolorosa il rilassamento allevia il dolore. 5) Avvelenamento da Amanita Muscaria 6) Avvelenamento da organofosforici, in associazione con le ossime Dal punto di vista chimico si distinguono tre classi:
ALCALOIDI NATURALI: Atropina, Scopolamina, quest’ultima con effetti essenzialmente a livello centrale ESTERI DI SINTESI CON FUNZIONE AMMINICA 3°: atropino simili, ma con scarsa attività antisecretoria, usati per lo più per il loro effetto rilassante sulla muscolatura liscia. ANALOGHI 4° DELL’ATROPINA E DEI SUOI DERIVATI CON FUNZIONE AMMINICA 3°: sono composti che al pH normalmente presente nel tratto G.I. rimangono ionizzati e sono poco solubili, per cui poco assorbiti, non passano la BEE e sono quasi totalmente privi di effetti centrali. Gli effetti dei farmaci anticolinergici dipendono dalla dose: piccole dosi inibiscono le secrezioni, con aumento della temperatura corporea a causa dell’arresto della sudorazione; dosi intermedie dilatano la pupilla, inibiscono l’accomodazione aumentano la frequenza cardiaca. Dosi maggiori danno disturbi della minzione e della peristalsi, midriasi intensa, delirio atropinico che può arrivare all’eccesso maniacale.
Sono di discreta efficacia su disturbi funzionali motori del tratto gastroenterico: cardiospasmo, pilorospasmo e il loro effetto rilassante sullo sfintere di Oddi e sulla colicisti sono usati per il trattamento delle coliche e delle discinesie delle vie biliari. FORMULA GENERALE: R è la parte lipofila, legata al gruppo COO, estereo, al posto del quale si può trovare anche N= o -HC=; la catena (CH2)n può avere n=2, o n=3, dando una catena a tre atomi piegata (/ = 5A°), o può fare parte di un ciclo che contenga l’N del gruppo amminico. Il gruppo amminico può essere 3° o 4°, se è 3°, si ha effetto sistemico anche per os e supera la BEE. Se è 4°, ha azione locale a livello G.I. e assunto per via orale ha azione sistemica ridotta, principalmente antinicotinica: blocco della placca motrice, non supera la BEE, non ci sono effetti centrali. ATROPINA È l’estere del racemo dell’acido tropico (TROPATO DI TROPINA) salificato con H 2SO4 . Si può usare anche il sale ammonico 4°. E’ un alcaloide naturale, non può essere usato in caso di glaucoma, colite ulcerosa, miastenia gravis, ipertiroidismo, ipertensione. Dosi: per os o v.p. 0.25-2 mg (la dose letale è 100 volte >) METONITRATO DI ATROPINA Si usa il racemo che è solubile in acqua, insolubile in etere, cloroformio e alcool. Si usa nel pilorospasmo infantile, stenosi pilorica, come midriatico all’1%. A differenza dell’Atropina non agisce a livello centrale. Dosi: 1-2 mg OMATROPINA È l’estere dell’a tropanolo con l’acido (±) mandelico. SCOPOLAMINA BUTIL BROMURO o Compositum®, Trasnscop® come TTS)
L-IOSCINA (Buscopan®, Buscopan
Come base 3° non è usata perché ha forti effetti deprimenti sul SNC (ipnotico). Come sale 4° agisce a livello periferico, sui muscoli degli organi effettori autonomi e sulle ghiandole, non sui gangli e muscoli scheletrici. Si usa nel trattamento coadiuvante dell’ulcera gastroduodenale, coliche renali e biliari. Dosi: per os come antispastico (azione solo a livello G.I.) 10-20 mg, o v.p. e rettale per avere effetti sistemici. BUSCOPAN COMPOSITUM®: Il p.a. è N-BUTILBROMURO DI IOSCINA + NORAMIDOPIRINA (= metamizolo = dipirone). Il DIPIRONE: Ha spiccata attività analgesica. Il farmaco è usato per il trattamento coadiuvante dell’ulcera peptica o come antispastico o per le coliche intestinali. BARALGINA®: Il p.a. è il DIPIRONE + PITOFINONE CLORIDRATO (effetto miolitico diretto papaverino simile) + FENPIVERINA BROMURO (P.S. litico). L’associazione di farmaci ad attività analgesica e spasmolitica attenua la sintomatologia dolorosa e tende a risolvere lo spasmo. E’ usato per dolori spastici (coliche renali, biliari, addominali e spasmi uretrali). La somministrazione i.m. è limitata ai casi acuti, ma è controindicata se il paziente presenta compromissione cardiocircolatoria. Solo in caso di necessità e sotto controllo medico nei lattanti e nei soggetti con disturbi dell’emopoiesi e asma bronchiale.
Gli effetti degli anticolinergici in genere sono aumentati dalla contemporanea somministrazione di antistaminici , butirrofenoni, antidepressivi triciclici (hanno azione anticolinergica). TRANSCOP®: Il p.a. è la SCOPOLAMINA, ha azione antinausea e antivertigine (anticinetosico). E’ un TTS da applicare alla cute glabra della regione retroauricolare ed è programmato per la cessione e l’assorbimento transdermico di 0.5 mg di scopolamina in 3 giorni. Dopo la dose di carico (che consente di raggiungere tassi ematici entro 4-6 ore) il mantenimento consente di mantenere la concentrazione plasmatica per 72 h. E’ usato anche per il trattamento delle vertigini vestibolari negli adulti. Il sistema ricorda un cerotto di spessore di circa 200 mm e superficie variabile tra 1 e 10 cm2 . Verso l’esterno c’è una membrana di alluminio e politene, poin il substrato di farmaco e a contatto con la pelle una membrana microporosa, permeabile scelta in modo che la velocità di cessione sia < di quella con la quale la pelle può assorbire il farmaco. In questo modo il sistema controlla l’entrata in circolo del p.a. La Scopolamina trova diversi ostacoli nella somministrazione tradizionale a causa delle sue azione secondarie e del tempo di emivita lungo. Il TTS consente al farmaco di raggiungere il SNC attraverso la circolazione mentre il tasso ematico crolla appena il sistema è asportato. NOMATROPINA METILBROMURO (Novatropina®) E’ l’estere mandelico della atropina. Il metilbromuro è usato sistemicamente per il trattamento coadiuvante dell’ulcera gastroduodenale e in stati spastici a carico della muscolatura liscia. Dosi: Da solo (base) si usa come midriatico in soluzioni e unguenti all’1%. Il metilbromuro: 2.5 mg per os, 2-3 volte/die DICICLOVERINA o DICICLOMINA (Ametil®, Bentyl®)
Cloridrato dell’estere dietilamminoetilico dell’acido bicicloesil 1 carbossilico. E’ un antispastico a doppio effetto con in più azione anestetica locale. E’ usato nelle infezioni spastiche a carico del tratto gastroenterobiliare, urinario e per le coliche. Dosi: 30-60 mg/die in 3 volte PROPANTELINA BROMURO Bromuro metilato dell’estere diisopropilamminoetilico dell’acido xanten-8-carbossilico. Non supera la BEE, dunque è privo di effetti centrali. Blocca i recettori muscarinici e solo a dosi maggiori i nicotinici. Riduce la secrezione acida gastrica e riduce la motilità intestinale, fino ad abolire la peristalsi. Spiccato effetto antispastico.
LEXIL® = PROPANTELINA + BROMAZEPAM Una cp contiene 15 mg di Propantelina bromuro + 5 mg di Bromazepam. Usato per la colite spastica, ulcera peptica, gastriti, ecc. Il Lexil® appartiene alla VI tabella, ricetta medica ripetibile. PIRENZEPINA (Gastrozepin®) E’ un derivato BDZ e un antimuscarinico selettivo per i recettori muscarinici della mucosa gastrica. Non penetra la BEE perché è idrofilo. Discrimina fra i muscarinici ad alta e bassa affinità e agisce selettivamente su quelli delle ghiandole esocrine della mucosa del fondo gastrico. Essa ha permesso di individuare diversi sottotipi di recettori muscarinici: M1 gastrico ad alta affinità e M2 cardiaco a bassa affinità, M3 a bassa affinità per la Pirenzepina. Dosi: 100 mg/die blocca selettivamente i recettori M1, il tono vagale e la secrezione gastrica ed è usata per l’ulcera peptica. ADIFENINA CLORIDRATO Ha attività antimuscarinica bassa, ma è ben tollerato. Ha doppio effetto, in quanto ha anche attività papaverinica. Dosi: 75-100 mg per os, 2-3 volte/die. MEPENZOLATO BROMURO Usato in campo gastroenterologico, coadiuvante della terapia per l’ulcera, è usato per coliche e spasmi del tratto gastroenterico. Dosi: 100 mg per os/die in 4 volte. OSSIFENONIO BROMURO E’ un bloccante colinergico post gangliare che abbassa la motilità gastroenterica e la secrezione acida. A dosi > si comporta da antimuscarinico vero. Dosi: 5-10 mg per os 4 volte/die. In casi di emergenza i.m. 1-2 mg. Soluzioni oftalmiche all’1% per uso midriatico in pazienti sensibili all’Atropina. FENCARBAMIDE CLORIDRATO Spasmolitico a doppia azione (papaverinica e atropinica). Come l’Adifenina trova impiego in associazioni spasmo-analgesiche. PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI
Di sintesi:
CARBACOLO METACOLINA
BETANECOLO Naturali:
MUSCARINA PILOCARPINA OXOTREMORINA
INDIRETTI Rev.:
EDROFONIO NEOSTIGMINA FISOSTIGMINA PIRIDOSTIGMINA
Irrev.:
DYFLOS PARATHION MALATHION
Riproducono l’attività del sistema P.S., il cui mediatore fisiologico è la ACETILCOLINA (Ach), estere acetico della Colina, sintetizzata nella terminazione nervosa, dove esiste una quota rilevante di AcetilCoA derivante dal ciclo di Krebs e una quota rilevante di Colina trasportata all’interno della terminazione mediante un meccanismo di trasporto attivo. L’enzima che catalizza la sintesi è la COLINAACETILTRANSFERASI. L’Ach si accumula nelle vescicole presinaptiche e in seguito all’arrivo del potenziale d’azione è liberata nel vallo, dove si lega ai recettori postsinaptici. E’ idrolizzata dall’ACETILCOLINAESTERASI o da esterasi plasmatiche aspecifiche. La durata d’azione della Ach è dell’ordine del millisec. Recettori: •1) MuscariniciÞ post gangliari, a livello degli organi effettori (cuore, ghiandole, intestino). Promuovono un aumento delle secrezioni (salivare, sudoripara, gastrica non acida), aumentano il tono e la motilità intestinale, inducono miosi e abbassano la pressione intraoculare, inducono rilassamento degli sfinteri, bradicardia, diminuzione della frequenza cardiaca e della forza contrattile del cuore. Si dividono a loro volta: M1 (gastrici ad alta affinità), M2 (cardiaci a bassa affinità), M3 (bassa affinità per la Pirenzepina, antimuscarinico usato nell’ulcera peptica). •2) NicotiniciÞa livello gangliare e delle giunzioni neuromuscolari (placche motrici). Si trovano a livello del muscolo striato, dove piccole dosi dell’agonista danno eccitazione, dosi maggiori paralisi. MUSCARINA La forma attiva è l’isomero (+) cis, con i gruppi 3 e 5 dalla stessa parte.
NICOTINA ACETILCOLINA Transoide
STIMOLA IL MUSC
cisoide stimola il
NICOT.
è importante la distanza fra il gruppo etereo e il (+) Prove strutturali sono state fatte sintetizzando derivati del ciclopropano Racemo trans attivo
Racemo cis inattivo
Se si sostituisce il metile con un etile l’attività diminuisce, con 2 etili scompare, con 3 si ha effetto P.S.litico. I P.S. si distinguono in:
1) diretti = agonisti competitivi del recettore 2) indiretti = inibitori dell’Achesterasi. L’enzima contiene due siti attivi, uno anionico ed uno esterasico. L’Ach si lega prima al sito esterasico, con liberazione di colina e esterificazione dell’enzima. Poi l’enzima si idrolizza, il sito acetilato dell’enzima è liberato dal CoAH. Le modalità di interazione con l’enzima possono essere di diverso tipo:
1) es. EDROFONIO si lega attraverso forze elettrostatiche e ha breve durata 2) es. NEOSTIGMINA come l’Ach subisce idrolisi in due tempi, ma si forma un carbammato (non c’è acetilazione), che richiede tempi maggiori per liberare l’enzima 3) es. ORGANOFOSFORICI formano un legame covalente con fosforilazione irreversibile dell’enzima. P.S.DIRETTI DI SINTESI
CARBACOLO Il gruppo NH2 ha dimensioni simili al metile. Ha affinità sia per i recettori M. che N., non è idrolizzato facilmente, per cui ha un’emivita >. Usato per il glaucoma. Dosi: per os 5-10 mg; soluzioni oftalmiche allo 0.8%; i.m. o s.c. frazioni di mg. METACOLINA E’ idrolizzata lentamente dall’AchE per via del gruppo estereo. Prevalgono gli effetti muscarinici. Usi: tachicardia parossistica, glaucoma, dopo e urante la somministrazione di atropinici, per la stimolazione della peristalsi G.I., secchezza delle fauci. Dosi: per os fino ad 1 g (noe è stabile per os); i.m. 0.5 g; mai e.v.
BETANECOLO E’ più potente della Metacolina, selettivo per i musc., non è idrolizzato dalle AchE, né da quelle aspecifiche. Usi: tachicardia parossistica, ileo paralitico post operatorio, ritenzione urinaria, per indurre miosi (uso topico: provoca costrizione del muscolo ciliare e apertura del canale di Schlemm). Controindicazioni: asma e ipotiroidismo Effetti collaterali: diarrea, sudorazione, lacrimazione Dosi: per os 10-20 mg; i.m. o s.c. 2.5-5 mg. P.S.DIRETTI NATURALI PILOCARPINA E’ un farmaco di prima scelta per il glaucoma, si ottiene dal Pilocarpus Jaborandi (fam. Rutacee). In caso di intossicazione l’antidoto è l’Atropina. E’ selettivo per i recettori Musc. E resiste a tutte le AchE. E’ l’analogo biciclico dell’Ach dove la funzione amminica terziaria è nell’anello imidazolico e la funzione esterea nel ciclo lattonico. Dosi: come miotico in soluzioni allo 0.5%, fino al 4%, colliri o pomate oftalmiche. OXOTREMORINA Si ricava dalla pelle degli anfibi. P.S.INDIRETTI REVERSIBILI EDROFONIO E’ un prodotto di sintesi, si lega reversibilmente attraverso forze elettrostatiche all’enzima, ha una durata d’azione di 30-50 secondi, sufficiente a potenziare l’azione dell’Ach. E’ usato per riattivare il P.S in seguito a patologie o interventi chirurgici (es. ileo paralitico). NEOSTIGMINA (Prostigmina®, Intrastigmina®) E’ un prodotto naturale, usato nella miastenia gravis, tachicardia parossistica, ileo paralitico post operatorio come antagonista della Tubocurarina a livello delle placche motrici per riacquistare il tono muscolare dopo un intervento. E’ la più usata in terapia, ha lunga durata d’azione. Dosi: per os 10-30 mg; v.p. 0.5 mg FISOSTIGMINA O ESERINA Usata per il glaucoma, miastenia gravis, ritenzione urinaria. La distanza fra il gruppo carbammato e l’N 3° è 5-7 A°. Dosi: soluz. Oftalmiche 1% in veicolo di olio di ricino sterile. O soluzioni acquose preparate in genere dal salicilato (solubile) allo 0.5-1%; i.m. 1 mg. PIRIDOSTIGMINA (Mestinon®) E’ meno attivo della Neostigm., ma ha durata maggiore (4 h circa). E’ usato per la miastenia gravis e come antidoto per i curarici. Dosi: per os 60-240 m; e.v. 5 mg. AMBENONIO
Usato nella miastenia gravis in pazienti che non tollerano la Neostigm., di cui ha durata maggiore. Dosi: per os decine di mg INDIRETTI IRREVERSIBILI Furono concepiti come gas bellici (nervini) e poi usati come pesticidi (PARATHION). La durata è di giorni, perché si richiede la sintesi di nuovi enzimi. A differenza degli altri reversibili, questi hanno effetto centrale, rapido assorbimento attraverso tutte le vie (cute, polmoni). DYFLOS E’ usato solo in oftalmologia, non in soluz. acquose perché si idrolizza, ma in olio vegetale, soluzioni oftalmiche allo 0.1%. PARATHION Parathion e Malathion sono veleni (insetticidi), il cui unico antidoto sono le OSSIME, che possono liberare l’enzima, ma solo se presi in tempo. PRALIDOSSIMA OBIDOSSIMA DIACETILMONOOSSIMA ISONITROSOACETONE Meccanismo di liberazione dell’enzima: IODOMETILATO DELL’AC. NICOTINIDROSSAMMICO I caso di avvelenamento: 1) respirazione assistita; 2) somministrazione di Atropina (anticolinergico) per v.p., non per os perché il soggetto vomita e non lo assorbirebbe, 1-2 mg ogni 15 minuti per 2 h, fino ad atropinizzazione; 3) somministrazione di OSSIME entro 24 h: 1 g e.v., somm. Ripetute. Diagnosi da avvelenamento da organofosforici: si prepara una soluz. di Ach + blu di bromotimolo (indicatore), si mette su carta da filtro e si aggiunge una goccia di siero. In condizioni normali si ha il viraggio dal blu al giallo, perché l’enzima funzionando idrolizza l’Ach. Usi terapeutici dei P.S.MIMETICI: glaucoma (drenaggio del liquido con apertura del canale di Schelmm e contrazione del muscolo ciliare con miosi). Gli Organofosf. sono usati solo a livello topico per il glaucoma, dove l’assorbimento è minimo. I reversibili sono usati per la tachicardia parossistica (diminuiscono il ritmo, la frequenza, la conduzione), soprattutto la METACOLINA che ha elevata affinità per il muscolo cardiaco; per aumentare la motilità intestinale, dove è particolarmente indicato per la brevità della sua azione l’EDROFONIO; a livello urinario (uretere e vescica) la muscolatura si comporta in maniera opposta a quella longitudinale: il P.S. contrae la muscolatura di uretere e pelvi e favorisce l’apertura degli sfinteri. A livello della placca motrice si usano per la miastenia gravis (patologia dove c’è una scarsa liberazione di Ach e scarsa quantità di recettori sulle placche). Questi farmaci aumentano la durata dell’Ach e il tono muscolare, in quanto questa malattia comporta debolezza muscolare. E’ probabilmente di origine autoimmune (si formerebbero anticorpi che attaccano i recettori della placca motrice). Il trattamento è sintomatico: NEOSTIGMINA, FISOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA, che però sono poco selettivi. La PIRIDOST. ha durata maggiore e produce minori effetti G.I.; gli effetti sulla placca motrice sono eccitanti a basse concentrazioni, depolarizzanti con paralisi muscolare a dosi >. Si usa anche per la ritenzione urinaria e ileo paralitico e nella pre-anestesia. Possono porre fine all’azione dei curarici quando questi sono di tipo competitivo (TUBOCURARINA e GALLAMINA). Effetti collaterali: nausea, vomito, crampi addominali, aumento delle secrezioni e dello stimolo alla minzione. In alcuni casi si può associare Atropina.
Controindicazioni: Da non usare in soggetti asmatici (danno broncocostrizione), né in ulcerosi perché aumentano le secrezioni gastriche. Controindicati per chi soffre di tiroide e insufficienza cardiaca. SIMPATICOMIMETICI Diretti: NORADRENALINA ADRENALINA OSSEDRINA FENILEFRINA NAFAZOLINA Diretti antiasmatici: isoprenalina orciprenalina salbutamolo (Antiasmatici: CROMOGLICATO SODICO DERIVATI TEOFILLINA ANTICOLINERGICI CORTISONOCI) Indiretti: AMFETAMINA METAMFETAMINA EFEDRINA Anoressigeni: AMFEPRAMONE FENFLURAMINA CLORFENTERMINA Dal punto di vista anatomico il sistema nervoso si può suddividere in 2 gruppi: SN centrale e SN periferico. Dal punto di vista funzionale, invece,: SISTEMA SOMATICO, che innerva i muscoli striati volontari e SISTEMA AUTONOMO VEGETATIVO. Quest’ultimo innerva cuore, ghiandole endocrine, muscolatura liscia dei visceri.
Le fibre efferenti e afferenti del sistema somatico decorrono in modo continuo senza interruzioni, quelle afferenti (dalla periferia al centro) del SN autonomo decorrono in maniera continua; quelle efferenti (centro-periferia) si interrompono a livello gangliare. Il SN autonomo si divide poi in due parti: SIMPATICO e PARASIMPATICO. La trasmissione nervosa a livello dei gangli e degli organi effettori è mediata da sostanze chimiche (come nelle sinapsi del SNC). Oggi sono stati individuati circa 50 neurotrasmettitori, di cui 6 sono i più importanti: Ach, NA, Serotonina, Dopamina, Istamina, GABA: La trasmissione del SNA dipende essenzialmente da 2 trasmettitori: Ach e NA (insieme a piccole quantità di Adrenalina). Si parla di fibre adrenergiche e colinergiche. Il sistema Simpatico ha soprattutto il compito di reperire energia (natura ERGOTROPICA) ed è attivato in casi di emergenza (stress fisico, paura, freddo). Le risposte che esso induce sono indicate nel complesso “risposta di lotta o fuga”. Il sistema Simpatico risponde “in toto”, cioè è attivato nella sua totalità. Non è essenziale per la vita, ma si attiva in situazioni particolari; invece il P.S. è deputato al nutrimento, la digestione, funzioni essenziali (natura TROFOTROPICA). Non si attiva in toto, ma di volta in volta sono attivate le fibre colinergiche che innervano gli organi interessati. I due sistemi (S. e P.S.) spesso sono presenti contemporaneamente in tutti gli organi interni (solo pochi organi hanno una sola innervazione: rene, midollare, muscoli pilomotori, ghiandole sudoripare hanno solo l’innervazione simpatica, così anche la regolazione della circolazione sanguinea. L’Ach permette le trasmissioni a livello gangliare e alle terminazioni nervose del P.S.. Le fibre preagngliari sono quindi COLINERGICHE, e il mediatore è l’Ach anche nelle
placche motrici (muscoli volontari). La trasmissione dell’impulso a livello delle fibre postgangliari simpatiche è mediato dalla NA. I gangli del sistema P.S. sono abbastanza vicini all’organo; le fibre pregangliari quindi saranno lunghe e quelle post-gangliari corte (ganglio vicino all’organo. Per il S. è l’opposto. La midollare del surrene è priva di fibre post-gangliari, essa risponde alla stimolazione secernendo una miscela di A e NA in rapporto 90:10. Questa è messa in circolo, per cui l’organo effettore non è investito solo dalla NA proveniente dalla sua terminazione nervosa, ma anche da NA + A provenienti dal sangue ad opera del surrene. Perciò la stimolazione simpatica coinvolge tutti gli organi innervati dal simpatico. I mediatori fisiologici del sistema simpatico a livello post-gangliare son Adrenalina (10% del mediatore) e NA. La biosintesi parte dalla tirosina (ottenuta dalla Fenilalanina che a livello epatico è ossidrilata da una specifica Fenilalanina idrossilasi), immessa in circolo dal fegato e quindi captata dai terminali presinaptici, dove rappresenta il vero precursore del mediatore adrenergico. La Tirosina è idrossilata dalla Tirosina idrossilasi, per dare la DOPA, decarbossilata dalla DOPA decarbossilasi a Dopamina, tramutata in N.A. dalla Dopamina b idrossilasi e in A. nella midollare del surrene ad opera della Feniletanolammina-Nmetiltransferasi. Il mediatore una volta prodotto è immagazzinato tramite un sistema granulare a livello delle terminazioni nervose, dove forma degli ammassi in cui si trova legato ad una molecola di ATP, con enzimi che circondano questa struttura, le MAO, non attive in questo stadio. Esistono 3 tipi di pool di deposito: 1) pool stabile: zona di deposito; 2) pool mobile: mediatore libero nel citoplasma; 3) pool vescicolare; lo stimolo nervoso fa aprire le vescicole, il mediatore è liberato e le vescicole vuote richiamano altro mediatore dal citoplasma, che a sua volta richiama il mediatore dai granuli che costituiscono il pool stabile. Poiché la sintesi del mediatore è molto costosa, una volta effettuata, dopo la sua liberazione nel vallo sinaptico, esso non è totalmente degradato da MAO e COMT, ma recuperato in buona parte attraverso il re-uptake. I mediatori adrenegici possono interagire con due classi di recettori: a e b. La stimolazione b comporta la conversione dell?ATP in 3′-5′ AMPc, attraverso l’attivazione dell’Adenilatociclasi. La stimolazione di tipo a comporta un del GMPc e di Fosfatidilinositolo. In genere la stimolazione a ha effetto stimolante, mentre quella b ha effetto inibente con il cuore come unica eccezione, poiché a questo livello anche la stimolazione b ha come effetto l’ dell’attività cardiaca. I recettori a e b possono essere ulteriormente suddivisi in: a1 (= post-sinaptici, a livwello della muscolatura liscia) e a2 (= presinaptici); b1 e b2.
La stimolazione a1 Þ (muscolatura liscia) vasocostrizione periferica a livello arteriolare; ciò determinerà: ¯ perdita di sangue, della P, pallore, piloerezione, irrorazione cerebrale; midriasi. La stimolazione a2 Þ (neurone presinaptico) inibizione dell’ulteriore uscita di mediatore. La stimolazione b1Þ (miocardio) effetti inotropo (forza contrazione), cronotropo (frequenza), batmotropo (eccitabilità) e dromotropo (conducibilità) (+). In più: vasodilatazione coronarica, della glicogenolisi, del metabolismo. La stimolazione b2Þ (muscolatura liscia vasale) vasodilatazione dei vasi della muscolatura volontaria, rilasciamento muscolatura liscia vasale, bronchiale, intestinale; broncodilatazione (molto importante). I farmaci simpaticomimetici si suddividono in:
1. DIRETTI: hanno struttura simile al mediatore, sono agonisti 2. INDIRETTI: non si legano al recettore ma favoriscono la liberazione del mediatore dal pool di deposito.
Affinchè una sostanza possa comportarsi da neurotrasmettitore, deve sottostare a 5 fasi:
1. Sintesi 2. Captazione in sistemi di immagazzinamento (vescicole) 3. Liberazione 4. Legame al recettore 5. Rimozione (inattivazione) Rapporti struttura-attività: (struttura feniletilamminica) Azione diretta: La presenza di 2 OH sul fenile (in p e m) è essenziale per un’azione diretta sul recettore; i composti privi di OH fenolici non possono agire direttamente. Quando manca uno dei due OH si hanno prodotti (-) attivi, un solo OH in m è + attivo di un OH in p. La presenza degli OH del catecolo, tuttavia, dà sostanze non molto stabili; è preclusa la somministrazione per os di queste forme chinoidi. Se manca l’OH in m, inoltre, il composto non è + metabolizzabile ad opera delle COMT e la durata d’azione è >. Il gruppo amminico può essere 1° o sostituito con gruppi alchilici non molto grandi. Quando R3 è ingombrante si perde l’attività sia a che b. Il gruppo R1 è solitamente un OH, ciò comporta un C* e la possibilità di 2 enantiomeri. Questi hanno notevoli differenze di attività: quello levogiro (D o R) è + attivo di 25-50 volte. Ciò ha permesso di presupporre che il farmaco simpaticomimetico interagisca col recettore in 3 punti: l’anello fenolico (1 o 2 OH), che interagisce con una parte planare, il gruppo NHR, che in condizione fisiologica è carico e interagisce elettrostaticamente con il recettore. E il gruppo OH in b. Solo l’enantiomero in cui OH è disposto in modo tale da interagire col sito recettoriale è attivo. Altrimenti si avrà interazione solo in 2 punti. Azione indiretta: Si distinguono facilmente da quelli ad azione diretta perché completamente inefficaci se preceduti dal trattamento con Reserpina o Cocaina (inibitori della liberazione di Adrenalina). La presenza di OH in b non è fondamentale, anche se certamente l’attività. C’è un C*, ma senza notevoli differenze di attività fra i due enantiomeri. La mancanza di OH in b rende la molecola + lipofila, per cui si avranno composti in grado di raggiungere meglio il SNC con diretta stimolazione centrale. E’ molto importante invece la presenza di CH3 in a, che esalta l’azione adrenergica, rendendo il prodotto stabile alla somministrazione per os, rallentando il metabolismo delle MAO, con il risultato di un della durata d’azione (a sua volta esaltata dall’assenza dell’OH in m). Il gruppo R3 dell’N deve essere costituito da H o R alchilici non molto grandi. Man mano che R3 , si perde l’attività stimolante sugli a1 e la stimilazione di tipo b. Quando R3 = i-Pro, per es., si perde la stimolazione a1 e si ha effetto b1 e b2.
Il sistema aromatico può essere sostituito con altri gruppi Ac, arilici o alchilici: non si ha ¯ dell’attività; sostituzioni diverse possono comportare perdita di azione a livello centrale. I SM sono impiegati come:
1. Ipertensivi 2. Broncodilatatori 3. Deprimenti dell’appetito Metodi di trasformazione di gruppi carbonilici in gruppi amminici: Preparazione di una catena di tipo aril (etanol-propanol) amminico: vedi dietro SM DIRETTI: ADRENALINA
La forma attiva è quella levogira(D, R), impiegata in terapia come tartrato. Presenta durata d’azione breve, inefficace se somministrata per os. Interagisce soprattutto col recettore a1, ma anche con b1 del cuore. A livello cardiaci si avrà effetto inotropom e cronotropo (+) e vasocostrizione a livello vasale. Il > lavoro del cuore non si traduce in della gittata, l’effetto è quello di vincere le resistenze periferiche, per cui si ha della P arteriosa (si usa come ipertensivo, nello shock anafilattico). La somministrazione di NA è sempre accompagnata da stimolazione centrale (ansia, tremore), meno pronunciata rispetto all’Adrenalina. L’effetto stimolante sul SNC non è diretto, perché non supera la BEE, ma per effetto indiretto dovuto agli stimoli della vasocostrizione periferica e trasmessi al cervello dalla RAS. Ha una certa azione ansiogena.Può essere impiegata come vasocostrittore locale, per prolungare l’effetto di un anestetico locale. E’ controindicata in gravidanza, nei cardiopazienti, negli ipertesi, negli ipertiroidei. Dosi: infusione e.v. 2-4 g (g=1/1000 mg); l’azione cessa poco dopo il termine della somministrazione. ADRENALINA (o Epinefrina) Isomero levogiro. E’ l’ormone principale della midollare del surrene, può interagire con tutti i tipi di recettori adrenergici, gli effetti dipenderanno dal tipo di recettore. Ad es., a livello vasale, dove si hanno soprattutto recettori a1, ci sarà vasocostrizione. A livello dei vasi della muscolatura scheletrica ci sono sia a1 che b2, per cui si avrà sia vasocostrizione (dosi + alte) che vasodilatazione (dosi + basse). L’effetto sui b1 sarà inotropo (+) e cronotropo (+), il che si traduce in della gittata. L’ della P, invece, è lieve (i vasi sono già dilatati). L’A. causa stimolazione centrale riflessa + marcata della NA, è impiegata nel trattamento di stati allergici, cioè è usata come antistaminico di tipom funzionale (è in grado di revertire gli effetti principali dell’Istamina senza interagire direttamente sui suoi recettori). A causa della stimolazione b2 causa anche il rilasciamento della muscolatura bronchiale. E’ quindi un antiasmatico. E’ usata e.v. per il trattamento dello shock anafilattico, e come decongestionante nasale. Può essere usata come vasocostrittore locale in associazione con anestetici. Può usarsi anche come emostatico per emorragie di lieve entità. A dosi alte può causare un notevole della P, con rischio di emorragie intracraniche. Dosi: 0.1-0.5 mg per i.m. o e.v., non per os. Effetti collaterali: effetto psicostimolante (ansia), palkpitazioni, tremore, effetti pressori. Controindicata in ipertesi e ipertiroidei. OSSEDRINA (Sympatol®) E’ usata in terapia come tartrato neutro e come racemo. E’ analoga dell’Adernalina ma priva dell’OH in meta del catecolo, ha dunque attività <, ma presenta il vantaggio di una > stabilità e possibilità di somministrazione orale. E’ usata soprattutto come vasopressorio, si può anche associare a soluzioni di anestetico locale. Dosi: 60-120 mg/die; per os soluzioni al 10%, o fiale da 60 mg i.m.. La somministrazione i.m. si usa per casi acuti (shock). DOPAMINA
E’ il diretto precursore della NA e A. nel processo biogenetico. Non si può somministrare per os, ha azione di breve durata. Può interagire con i recettori a e b, ma soprattutto con i b1 cardiaci. Si può usare come inotropo nell’insufficienza cardiaca e nello shock anafilattico. Inoltre interagisce con i recettori D1, provocando vasodilatazione a livello renale e viscerale. Quindi contrasta il calo di P dello shock e dilata le arteriole renali aumentando il flusso ematico in questa zona, e la filtrazione glomerulare. Gli altri SM, invece, possono causare blocco renale. L’azione è molto breve. La sintesi ricorda quella di un intermedio della papaverina.
Dosi: soluzioni 1mg/1 ml. FENILEFRINA
E’ meno attiva di NA e A, ma l’OH in meta la rende 5-10 volte più attiva dell’OSSEDRINA. Si usa come vasopressorio nelle crisi ipertensive e come decongestionante delle mucose (soluzioni allo 0.25%) e come midriatico (1%). Dosi: 0.5 mg e.v. o 5 mg i.m.; come decongestionante soluzioni allo 0.25%, come midriatico 1%. NAFAZOLINA (Imidazyl collirio®, Collirio Alfa®, Rinazina®, Rinoptal®) E’ un a stimolante. Per uso topico come decongestionantedela congiuntiva e delle mucose nasali. E”un potente asocostrittore, tanto che si devono usare 2 gocce ogni 4-5 h (1-3 volte al dì). L’uso prolungato può dare congestione delle mucose. E’ anoressigeno e stimolante centrale. Dosi: soluzioni 0.05% Farmaci antiasmatici: L’asma è una patologia molto frequente, dalle cause spesso sconosciute. La causa + frequente è una reazione allergica causata dalla reattività di certi individui nei confronti di sostanze presenti nell’ambiente. Queste possono essere pollini, polveri, sostanze chimiche o biologiche che fanno da antigeni scatenando una risposta anticorpale. Dall’unione fra antigene e anticorpo che si realizza a livello della muscolatura bronchiale, si ha liberazione di varie sostanze, fra cui l’Istamina, maggiore responsabile della broncocostrizione che si ha nell’asma. La reazione allergica, comunque, non è l’unica causa dell’asma, in quanto esistono forme di asma non direttamente collegate alla presenza dell’antigene. Quando l’eziologia è sconosciuta si parla di “asma intrinseca”. La muscolatura delle vie respiratorie è sottoposta ad un controllo da parte del sistema PS, che ha su di essa effetto stimolante e dal Simpatico, che ha azione rilasciante. Normalmente questa muscolatura è comunque abbastanza rilasciata, per consentire bene gli scambi respiratori. Quando l’equilibrio fra i 2 sistemi viene meno, si ha broncocostrizione, e il problema > si presenta nell’espirazione, quando l’asmatico deve fare una forte pressione per vincere la contrazione della muscolatura bronchiale. Questa forte P è esercitata sugli alveoli polmonari, che rappresentano le ultime diramazioni dell’albero respiratorio e sugli alveoli. La conseguenza più drastica potrà essere l’enfisema (gli alveoli confluiscono gli uni negli altri), che è il rischio > per chi è sottoposto a crisi asmatiche lunghe e ripetute. L’asma rientra anche fra le malattie psicosomatiche, soprattutto quando si manifesta nei bambini, cioè in soggetti che in particolari situazioni manifestano il loro disagio attraverso una patologia, che può variare da un semplice mal di pancia ad una vera crisi asmatica. L’asma si può affrontare in diversi modi: con farmaci capaci di risolvere qualunque tipo di contrazione e quindi utili qualunque sia la causa dell’attacco asmatico, oppure con farmaci che risolvano l’origine allergica della crisi. Tra i primi ci sono i b2 stimolanti, i derivati della teofillina e gli anticolinergici. Tra i secondi abbiamo gli antistaminici, i cortisonici e il CROMOGLICATO SODICO. I b2 stimolanti sono quelli che più rapidamente dilatano la muscolatura bronchiale. Non si possono usare mediatori fisiologici quali l’Adrenalina e la NA perché non sono b2 selettivi e stimolerebbero anche i b1 cardiaci, aggravando la situazione di cuore tachicardico già presente in una crisi asmatica: quando ha difficoltà respiratorie il soggetto presenta una bassa concentrazione di ossigeno nel sangue e per compensare questa carenza i chemiocettori stimolano il cuore a lavorare di +, che va in tachicardia. Un tempo si pensava di poter ovviare a questa mancanza di selettività con la somministrazione del farmaco per via inalatoria,
evitando quindi il raggiungimento di valori sistemici di rilievo. Con l’introduzione dei farmaci selettivi b2 ora non si pone più il problema dell’effetto sul cuore, anche se la via inalatoria rimane sempre quella preferenziale, perché i b2 ci sono anche nella muscolatura liscia, dunque a livello di intestino, utero e soprattutto vasi. Una somministrazione per altra via porterebbe a rilasciamento della muscolatura di intestino, utero e vasi, con conseguente ipotensione. I farmaci b2 stimolanti agiscono sul recettore b provocando un’attivazione dell’Adenilatociclasi, con della [AMPc]. Fra le sue varie attività questo 2° messaggero ha anche quella di impedire la fuoriuscita di Ca++ dai suoi depositi, inibendo così la contrazione. ISOPRENALINA ( o Isoproterenolo) E’ un b stimolante non selettivo, pertanto dà sia broncodilatazione che cardiostimolazione. Si usava come racemo, ma oggi si preferisce la forma levogira, + attiva. Si usa come broncodilatatore, sconsigliato in cardiopatici e ipertiroidei. Dosi: 0.5 mg per via inalatoria o 10 mg sublinguale. La via parenterale è da evitarsi per via della stimolazione sul cuore. Effetti collaterali: palpitazioni, insufficienza coronarica, dolori e termori a carico del miocardio. ORCIPRANALINA (Alupent®) Si usa il racemo, è (-) attivo dell’Isoprenalina, ma dura di +. E’ metabolizzata dalle COMT. Stimola sia b1 che b2. Dosi: soluzioni 2-5% per inalazione; per os 10 mg (rispetto ad altri è meglio assorbita a livello gastroenterico), v.p. 0.5 mg (anche se si cerca di evitare questo tipo di somministrazione). Effetti collaterali: palpitazioni, insufficienza coronarica, dolori e termori a carico del miocardio. SALBUTAMOLO (Ventolin®, Salbutard®) Si usa il racemo. E’ selettivo per i b2 a livello bronchiale, con azione broncodilatatrice e vasodilatatrice. Si differenzia dall’Isoprenalina perché non ha l’OH catecolico, quindi resiste alle COMT. La presenza del t-Bu determina la selettività verso i recettori b2. Dosi: 0.1 mg per inalazione. Si può somministrare anche per os (esistono cp da 2,4,8 mg) e v.p., anche se la preferita è sempre quella inalatoria. CROMOGLICATO SODICO (Lomudal®) Non è un simpaticomimetico, ma è usato come preventivo dell’asma, anche se non ha azione nella crisi asmatica. Stabilizza le membrane dei mastociti impedendo la fuoriuscita di sostanze ad azione broncocostrittrice (istamina, leucotrieni). E’ ben tollerato, ad eccezione del fatto che può provocare irritazione delle mucose delle vie respiratorie. Dosi: via inalatoria 20 mg + 0.1 mg di Isoprenalina. DERIVATI DELLA TEOFILLINA Rientrano tra gli antiasmatici che agiscono rilasciando la muscolatura bronchiale. Si tratta di derivati perché la Teofillina pur rilasciando la muscolatura bronchiale è cardiostimolante, per cui presenta gli stessi svantaggi dei SM non b selettivi. Invece derivati quali la AMINOFILLINA e la PROPIOFILLINA agiscono selettivamente sulla muscolatura liscia. Queste sostanze hanno un doppio meccanismo d’azione: da un lato inibiscono enzimi quali la Fosfodiesterasi (deputata al catabolismo dell’AMPc), dall’altro sono antagonisti competitivi dell’Adenosina. Essa è un neuromodulatore che normalmente provoca rilasciamento sulla muscolatura bronchiale; se però l’animale è stato precedentemente sensibilizzato l’effetto dell’Adenosina è opposto. I motivi di questa doppia azione non sono ben chiari, si sa però che è possibile risolvere il problema mediante somministrazione di antagonisti dell’Adenosina. Per questo l’uso di derivati xantinici ultimamente è stato rivalutato. AMINOFILLINA
( Aminomal®)
E’ la teofillina salificata con la etilendiammina. La teofillina nel distretto coronarico è vasodilatatrice, mentre a livello cerebrale è vsaocostrittrice, e si può trovare in preparati contro l’emicrania, associata ad alcaloidi della segale cornuta. Dosi: centinaia di mg Anticolinergici antiasmatici In passato hanno avuto un certo successo, quando si pensava che la broncocostrizione potesse dovuta ad un del tono colinergico intrinseco. A questo scopo vennero usate le sigarette allo STRAMONIO, pianta che contiene Atropina. Queste oltre al, danno proprio del fumo producevano un rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, ma ispessimento della secrezione bronchiale. Il sistema colinergico infatti regola anche le secrezioni e quella bronchiale è composta da una componente sierosa e mucosa. Il sistema PS influenza soprattutto quella sierosa, per cui un suo blocco porta alla produzione di un muco molto denso, ostacolo in + per la respirazione, oltre che terreno ideale allo sviluppo di batteri. Così l’uso di PSlitici tradizionali è stato abbandonato fino alla scoperta di composti in grado di discriminare fra i recettori preposti alla produzione di muco e quelli della contrazione muscolare. Il + importante è: ipratropio bromurO (Duovent®) Ha un’azione diretta sulla muscolatura e ha scarsissime ripercussioni sulla produzione di muco. Ci sono in commercio delle associazioni di b2 stimolanti con anticolinergici di questi tipo, si riesce meglio così a controllare lo stato di contrazione della muscolatura liscia con una ¯ degli effetti collaterali propri dei 2 composti a dosi piene. SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI AMFETAMINA Si intende il racemo, anche se si possono usare in terapia l’enantiomero destrogiro (desamfetamina) o levogiro (levoamfetamina). Non è diretto perché manca l’OH fenolico, stimola indirettamente a e b e perde la sua azione se si somministra prima Reserpina o cocaina. Manca anche l’OH in b rispetto a NH2, ciò permette il passaggio della BEE, infatti ha soprattutto azione a livello centrale. Non è metabolizzata dalle COMT (manca l’anello catecolico) e il CH3 in a a NH2 la rende più stabile all’attacco delle MAO. Si può somministrare per os. Ha lunga durata d’azione (12-24 h). Un’altra proprietà importante è l’effetto anoressigeno, in quanto deprime i centri dell’appetito. Il suo uso come anoressigeno, però, è un po’ dubbio, perché dopo qualche tempo apre che non sia più capace di deprimere l’appetito. Dopo 7-8 settimane l’individuo riprende le sue abitudini alimentari. L’amfetamina è euforizzante, per cui potenzialmente dà abuso: è tossicomanogena. Si dà per os, in quanto per tale via è difficile che insorga al sospendere della cura la crisi di astinenza. Si può somministrare v.p., ma c’è il rischio di dipendenza fisica. Si usa nella depressione da farmaci sedativi antiepilettici. Essa l’attività psicomotoria e le prestazioni fisiche. Si usa nel trattamento della narcolessia (malattia che si presenta con crisi di sonno durante l’attività monotona o in assenza di attività). Metabolismo: è eliminata per il 70% tale nelle urine. Non somministrare assieme ad inibitori delle MAO (assumendo NaHCO3 si ha riassorbimento completo e ciò è sfruttato per evitare l’antidoping). Dosi: 5-10 mg/die per os (non alla sera perché a causa della stimolazione centrale può dare insonnia). METAMFETAMINA E’ l’N-metilderivato dell’Amfetamina. Ha caratteristiche analoghe, ma non si usa in Italia. E’ 2 volte + attiva, soprattutto come stimolante centrale, mentre ha attività cardiovascolare (-) marcata. L’azione compare + rapidamente e dura di +.
Dosi: 2.5-10 mg per os; 10-30 mg i.m. e e.v. EFEDRINA
Sono presenti 2 C*, per cui ho 2 coppie di enantiomeri, la coppia eritro è delle EFEDRINE. La coppia treo è delle Y EFEDRINE. Le Efedrine sono contenute in diverse piante del genere “efedra”; nell’Efedra vulgaris c’è la D(-) efedrina, che è per questo detta “efedrina naturale”. Anche la L(+)Yefedrina, comunque, si trova in natura. Con D si indica la configurazione dell’ultimo C* (come per gli zuccheri), cioè il C3. Ha azione indiretta, determinando liberazione di Adrenalina e NA dal pool di deposito. E’ a e b stimolante. L’azione è simile a quella delle catecolamine, ma di > durata, non è attaccata dalle COMT e poco attaccata dalle MAO. Usi: decongestionante delle mucose, vasopressorio, anche se la vasocostrizione è modesta; spicostimolante (supera la BEE). Come broncodilatatore è usato in associazione con Eucaliptolo in sciroppi per la tosse asmatica, che avranno quindi azione espettorante e broncodilatatrice. Dosi: 15-50 mg per os in sciroppi o gocce. Sintesi: vedi dietro (in genere la separazione dei 2 racemi si fa per cristallizzazione frazionata da CHCl3, perché l’Efedrina è 50 volte + solubile della Yefedrina. ANORESSIGENI Sono usati per facilitare il dimagrimento. Possono essere:
1. Sostanze tipo mucillagini e alginati che fanno da riempienti; sono assunte con acqua prima dei pasti e stirando le pareti dello stomaco inducono senso di sazietà. 2. Sostanze che agiscono a livello centrale sul centro della fame. Queste hanno tutte una certa azione psicostimolante. Controindicazioni: malattie cardiovascolari, ipertensione, psicosi, stati di agitazione. Effetti collaterali: insonnia, irritabilità, ansia, palpitazioni, tachicardia, midriasi, secchezza delle fauci. Non protrarre la somministrazione e non interrompere bruscamente. AMFEPRAMONE (Tenvate®) Ha una certa azione psicostimolante, anche se 7 volte < dell’Amfetamina. L’azione a livello centrale è minima. Dosi: 25 mg 3 volte/die per os, oppure 75 mg al mattino. FENFLURAMINA L’azione stimolante centrale è minima. Dosi: unica dose al mattino di 60 mg, oppure 20-30-60 mg. CLORFENTERMINA Spiccata azione deprimente sul centro della fame e della sete. Effetti centrali e periferici. Dosi: 65 mg/die per os al mattino. SULFAMMIDICI SULFAPIRIDINA SULFATIAZOLO
SULFADIAZINA SULFAMERAZINA SULFISOMIDINA SULFADIMETOSSINA SULFAPERINA SULFAMETOSSIPIRIDAZINA SULFAFENAZOLO SULFAMOSSOLO Intestinali: solfoguanidina succinilsolfatiazolo nitrosolfatiazolo salazopirina Urinari: SOLFISOMIDINA SULFAMETOSSAZOLO SOLFACLOROPIRIDAZINA COTRIMOSSAZOLO Il progenitore di questa classe è la SULFAMIDOCRISOIDINA, colorante che si rivelò in grado di curare la polmonite batterica indotta nel ratto. Lo studio inizia nel 1910, quando fu avanzata l’ipotesi che i coloranti azoici (solfonici) potessero fissarsi non solo alle fibre ma anche al protoplasma batterico. I S. possono essere considerati i primi antimetaboliti usati in terapia. Già nel 1830-35 Damack aveva scoperto che un colorante aveva proprietà antibatteriche: Prontosil-rubrum® (4 sulfonammido 2′-4′ diamminoazobenzene) In vivo si formano 1,2,4 triamminobenzene e SOLFANILAMMIDE (Prontosil-bianco®, non più usato) Essa è un antimetabolita del PABA, intermedio della sintesi dell’Acido Folico (vitamina B9 o H)
Esso di per sé non ha attività enzimatica, ma viene ridotto ad ac. Tetraidrofolico (H in a, b, c, d). Per i mammiferi si tratta di una vitamina essenziale ed esiste per esso un trasporto specifico attivo, per cui essi lo prendono dall’ambiente. I batteri, invece, lo sintetizzano con l’enzima DIIDROFOLICO SINTETASI e poi lo riducono. L’acido p-amminobenzensolfonico compete col PABA sia a livello degli enzimi della sintesi che per il suo trasporto endocellulare Þ la cellula microbica smette di moltiplicarsi (sono farmaci batteriostatici). Il risultato finale è una diminuzione dei nucleotidi cellulari. Un meccanismo di competizione dipende fortemente dalla concentrazione (si usano dosaggi elevati), inoltre per evitare che il microbo elabori resistenza(trovi il modo di prenderlo dall’ambiente esterno) può essere utile associare un chemioterapico con meccanismo diverso (es. che agisca sulla parete cellulare). Spesso si associa Trimetoprima, antimalarico che agisce inibendo la tetraidrofolico reduttasi (meccanismo accessorio che agisce anche in presenza di resistenza: Bactrim®, Eusaprim®. Esistono molti s., tutti per os, alcuni dei quali riescono ad arrivare fino al tessuto osseo.
FORMULA GENERALE: Quelli che non sono assorbiti dal tratto G.-I. si usano per la disinfezione, ma non sono di prima scelta. In genere sono ben tollerati ma scarsamente solubili per via renale, per cui possono precipitare come cristalli (ulcerazioni epitelio tubulare). Per ovviare a ciò si consiglia di assumere molta acqua. Possono dare eruzioni cutanee in seguito all’esposizione al sole. Somministrazioni a lungo termine prevedono il rischio di alterazioni del midollo emopoietico, anemia, leucopenia. AC. FOLINICO: A seconda delle caratteristiche (potenza antibatterica, permeabilità, distribuzione, concentrazione nel sangue e nelle urine, emivita, ecc) si distinguono diverse classi:
1. Classici (rapidamente assorbiti ed escreti) 2. Ritardo (lentamente assorbiti ed escreti) 3. Intestinali 4. Delle vie urinarie SINTESI GENERALE: CLASSICI: SULFAPIRIDINA E’ il 1° S. eterociclico usato in terapia, ora solo per uso veterinario. SULFATIAZOLO Oggi è usato solo come intermedio per la sintesi dei S. intestinali. SULFADIAZINA Trattamento topico degli ustionati gravi per la prevenzione delle infezioni da Pseudomonas. Dosi: attacco 0.1 g/Kg (max 5 g); 1 g ogni 6 h per os SULFAMERAZINA Dosi: attacco 3-4 g; 1 g ogni 8 h SOLFISOMIDINA Dosi: attacco 6 g ogni 4 h; Può essere un S. delle vie urinarie perché si acetila lentamente in N4 ed è eliminato per il 90% nelle urine, dove è ancora attivo. Inoltre è abbastanza solubile per cui non dà problemi di precipitazione.
RITARDO SOLFADIMETOSSINA E’ il 1° S. ritardo, ha il 10% di prodotto acetilato che tende a precipitare. E’ metabolizzato per via ossidativa e dà prodotti solubili. SOLFAPERINA E’ l’isomero della SULFAMERAZINA (S. classico) Dosi: attacco 1-2 g; poi 0.5-1 g/die SULFAMETOSSIPIRIDAZINA E’ stato ottenuto l’N acetil derivato, che è insapore (soluzioni pediatriche). Tutti gli altri S. sono molto amari. SULFALENE (Kelfizina®, Farmitalia) SULFAFENAZOLO SULFAMOSSOLO INTESTINALI Non sono assorbiti (o lo sono poco ) dall’intestino, non hanno azione sistemica. SULFOGUANIDINA E’ il 1° preparato. Si usa in associazione con altri, anche perché è parzialmente assorbito. NITROSOLFOTIAZOLO Via rettale, non per os. SUCCINILSULFOTIAZOLO e FTALILSULFOTIAZOLO Sono entrambi usati como preventivi prima e dopo interventi chirurgici all’intestino. A livello del colon si libera il S. dall’acido. SALAZOPIRINA Arriva integro a livello intestinale, dove ad opera della flora batterica si formano: Bene per il trattamento della colite ulcerosa. Dosi: adulti 1-4 g/die in 4-8 dosi. Bambini sopra i 2 mesi 40-60 mg/Kg in 4-8 dosi. VIE URINARIE SULFISOMIDINA SULFACLOROPIRIDAZINA SULFAMETOSSAZOLO Þ CROTIMOSSAZOLO (Bactrim®): è un’associazione 4:1 del Sulfametossazolo con la TRIMETOPRIMA ( =2,4 DIAMMINO 5 (3′, 4′, 5′, TRIMETOSSIBENZIL)PIRIMIDINA) Pur essendo un antimalarico aumenta l’azione battericida; inibisce la diidrofolico reduttasi, mentre il S. inibisce la formazione dell’ac, diidrofolico. La T. è un antimalarico schiz. Tissuatale. Per prevenire la cristalluria in seguito all’uso dei S. urinari, si può somministrare un agente alcalinizzante (10-20 g/die di NaHCO3) o fare associazioni trisulfammidiche.
SCHEMA: pteridina + Ac. Glutammico + PAB ß DIIDROFOLICO SINTETASI ( inib.DaS.) = ACIDO DHF ß DIIDROFOLICO REDUTTASI = ACIDO THF = sintesi purine per DNA e RNA Proprietà chimico fisiche dei S.: solo ter di essi hanno una solubilità > 0.1-1%: SULFANILAMMIDE, SULFOGUANIDINA, SULFISOSSAZOLO. Gli altri hanno una solubilità <, il che è il maggior difetto dei S., in quanto comporta cristalluria. Si presentano come polveri bianche amare e solubili in alcali. Sono attivi su Gram (+) e (-), quasi per niente su: tifo, sifilide, TBC, difterite. In genere si somministrano per os, alcuni come sali sodici per e.v.. L’applicazione topica è sconsigliata sia per la ridotta efficacia, sia perché contribuisce allo sviluppo di ceppi resistenti. VASODILATATORI DIRETTI Sono farmaci che rilasciano direttamente la muscolatura liscia dei vasi e che determinano, di conseguenza, vasodilatazione e quindi ¯ di P arteriosa. Vengono quindi usati come antiipertensivi. Tale effetto, detto diretto, non dipende però dalla innervazione della muscolatura liscia dei vasi e non è mediato da recettori e pertanto è fortemente limitato dalle catecolamine circolanti; inoltre, anche l’attività reninica, che dopo il trattamento con vasodilatatori, si oppone alla loro azione come unici farmaci antiipertensivi. Pertanto, risultano inadeguati come unici farmaci nella terapia antiipertensiva; se associati a b-bloccanti e diuretici, costituiscono la terapia + efficace.Non esiste un solo mecc. d’azione, ma i ¹ vasodilatatori possono agire a ¹ livelli nella serie degli eventi che accoppiano l’eccitazione con la contrazione delle cellule muscolari lisce vasali; essi sono efficaci xchè ¯ la quantità di Ca libero intracellulare: ·inibendo l’entrata di Ca++ ·prevenendo la mobilizzazione del Ca legato ad un sito intracellulare ·interferendo con l’attivazione della calmodulina · facilitando il re-uptake di Ca nei depositi ·stimolando l’estrusione di Ca dalle cellule. Alcuni vasodilatatori sono nifedipina, diltiazem, verapamile, nitrendepina che bloccano i canali al Ca; altri sono: IDRALAZINA: (APRESOLIN Retardâ; IPOLINAâ) è un derivato ftalazinico che produce vasodilatazione generale ma non uniforme (> nei letti cerebrale, coronarico, renale e splancnico piuttosto che nel muscolo scheletrico e nella cute); interessa > le arterie delle vene, e inoltre fa la gittata cardiaca (x attivazione del simpatico) e la quantità di renina circolante. E’ riservata a pazienti con ipertensione moderata sempre in associazione. Le principali vie del suo metabolismo comprendono l’idrossilazione dell’anello con conseguente coniugazione all’acido glucuronico e N-acetilazione. Effetti collatertali: cefalea, arrossamento, congestione nasale, tachicardia e palpitazioni; somministrata cronicamente può indurre uno stato similreumatoide. Controindicazioni: soggetti classificati come acetilatori lenti, avranno livelli plasmatici + elevati, quindi effetti terapeutici e tossici possono essere aumentati. Dosaggio: cpr da 50 mg come cloridrato. MINOXIDIL: (LONITENâ) derivato piperidinopirimidinico. Gli effetti farmacol. sono gli stessi dell’idralazina, ma ha + marcata ¯ delle resistenze vascolari periferiche e quindi > ¯ della P arteriosa (di 35 mmHg). L’azione antiipertensiva compare entro 2 h e dura 12 h (lunga durata d’azione Þ poche somministrazioni al dì). Usi
clinici: ·ipertensione grave · ipertensione resistente a forme + moderate di terapia. Effetti collaterali: stessi idralazina + può provocare crescita di peli corporei. Dosaggio: da 2 a 40 mg/die per os. DIAZOSSIDO: è un derivato benzotiadiazinico, chimicamente simile ai diuretici tiazinici, ma sprovvisto di tale azione. Usato nel trattamento delle emergenze ipertensive per endovena; se è iniettato lentamente o infuso, l’azione è modesta, forse per un rapido ed esteso legame a proteine plasmatiche. L’effetto collaterale + grave è la ischemia miocardica e la ritenzione idrosalina dovuta ad un del lavoro del cuore; può inoltre causare iperglicemia. Dosaggio: HYPERSTATR per EV in fiale da 20 ml contenenti 15 mg/ml; PROGLICEMR in cpr da 25-100 mg. NITROPRUSSIATO DI SODIO: è un complesso in coordinazione col ferro; è un composto nitrosilpentacianoferrato idratato, che possiede una netta carica negativa, ed è preparato in associazione con 2 ioni di sodio. Si ritiene che l’attività farmacologica sia esplicata dal gruppo nitroso coinvolgendo la GMP-ciclica. Il farmaco, al contrario degli altri, produce il rilasciamento sia delle venule che delle arterie, ¯ sia le resistenze periferiche che il ritorno venoso al cuore; come gli altri però, attiva la renina e il simpatico. Ha azione rapidissima (2-3 min) e deve pertanto somministrarsi per infusione endovenosa continua. Uno dei suoi metaboliti è il tiocianato, che può dare delirio e psicosi. Dosaggio: l’infusione può variare da 0,3 a 0,6 mg/Kg/min.
