ANADOLU ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI
FARMASÖTİK KİMYA I DERS NOTLARI
ESKİŞEHİR 2002 1
İLACIN AKTİVİTESİNE ETKİ EDEN FAKTÖRLER Bir ilacın vücuda girişinden etki yöresine, kendine uygun reseptöre veya kendine özel hücreye ulaşıncaya kadar geçen pek çok karmaşık olaya, farmakolojik aktivitenin cinsine ve etki mekanizmasının tipine bağlı olarak ilaçlar iki büyük sınıfa ayrılabilir. A) Yapı-nonspesifik ilaçlar B) Yapı-spesifik ilaçlar A) Yapı-nonspesifik ilaçlar: Kimyasal yapıları birbirinden çok farklı birçok bileşik aynı genel farmakolojik özellikleri gösterir. Bunların farmakolojik aktiviteleri direkt yapılarıyla ilgili değil, molekülün fizikokimyasal özellikleriyle yakından ilişkilidir. Bu ilaçların özellikleri: 1) Kimyasal yapıdaki ufak değişiklikler biyolojik aktivitede önemli değişikliklere neden olmaz. 2) Etkiyi fizikokimyasal özellikler yönlendirir. 3) Yüksek dozlarda etkilidirler. Uyku ilaçları, analjezikler, narkotik gazlar, antibakteriyeller vs. bu grupta incelenebilir. (Aspirin ve novaljin analjezik; eter, siklopropan ve CHCl3 genel anesteziktirler) B) Yapı-spesifik ilaçlar: Bu ilaçların etkileri, fizikokimyasal özelliklerden tamamen bağımsız olmamakla birlikte, esas olarak kimyasal yapılarına bağlıdır. Bu ilaçlar bir reseptöre bağlanarak etki gösterdiklerinden rezonans, indüktif etkiler, elektronik dağılım kadar, kimyasal reaktivite, molekülün şekli, büyüklüğü, stereo kimyasal düzenlenmesi ve fonksiyonel grupların dağılımı da aktivitede kesin rol oynar. Bu grubun özellikleri: 1) Genel bazı yapısal özellikler vardır. Bu temel yapı grubun bütün üyelerinde vardır. Moleküldeki değişiklikler bu temel yapı korunarak yapılır. 2) Kimyasal yapıdaki ufak değişiklikler farmakolojik aktivitede antagonist etkiye kadar varabilen çok önemli değişikliklere yol açabilir. 3) Bu ilaçlar çok küçük dozlarda etki gösterir. O
Kolinerjik
CH3 +
R C O CH2 CH2 N CH3 CH3
R=CH3 Kısa etkili R=NH2 Uzun etkili
O H
R
N O
N
Metabolit R= CH3 (Timin) Metabolit R= F (5-Florourasil) Antimetabolit
H
OH HO
CH CH2 N HO
2
R H
Adrenerjik R= CH3 (Epinefrin) Hipertansif R= CH(CH3)2 (İzoproteronol) Hipotansif
Metabolik Aktivasyon
Metabolik Degradasyon
Ekstraselüler Sıvı Proteinlere bağlanma İlaç
Yan etki yöreleri
Uyarım
Yan etki
Absorbsiyon 1) Terapödik etkin şekil 2) Taşınan şekil 3) Terapödik inaktif ürünler
Dokulara bağlanma
Terapödik Uyarım etki yöreleri
Terapödik etki
Atılım
İlacın aktivitesini, ilacın yapısı, bulunduğu ortam, biyolojik aktivitenin karakteri gibi pek çok faktör tayin eder. İlacın bulunduğu ortamı veya biyolojik aktivitenin karakterini değiştirmek rasyonel ve mümkün olmadığına göre ilacın yapısına ait faktörleri değiştirmek suretiyle ilacın aktivitesini değiştirmek mümkündür. İlaçların etki yöresine taşınması, bu yöredeki konsantrasyonu, metabolizması ve biyolojik sistemlerle etkileşmesinde rol oynayan ilaca bağlı özellikleri üç grupta incelemek mümkündür. 1) Fizikokimyasal Özellikler: Çözünürlük, dağılım katsayısı, iyonizasyon derecesi, yüzey gerilimi vs. 2) Kimyasal Özellikler: Rezonans etki, indüktif etki, izosterizm, kimyasal bağ tipleri, şelasyon, oksido-redüksiyon potansiyelleri, elektronik dağılım vs. 3) Yapının Uzaysal Özellikleri: Stereokimya, boyutsal faktörler, gruplar arası uzaklıklar. FİZİKOKİMYASAL ÖZELLİKLER ÇÖZÜNÜRLÜK Çözünürlük, etki yöresinde ilacın aktif konsantrasyonunu sağlama veya sürdürme açısından en önemli noktalardan birisidir. Çözünürlük su gibi polar veya yağlar gibi nonpolar ortamlarda çözünmeyi ifade eder. Hidrofilik veya lipofobik terimi polar ortamlarda (su), lipofilik veya hidrofobik terimi ise nonpolar ortamlarda (yağ) çözünürlüğü ifade eder. Bir madde hem polar hem de nonpolar ortamlarda çözünebilir, fakat çözünme oranları farklıdır. Bir bileşiğin çözünürlüğü, taşıdığı fonksiyonel gruplara ve çözücüye bağlıdır. Benzerler benzerlerde çözünür. Yani polar moleküller polar çözücülerde, nonpolarlar ise nonpolar çözücülerde kolay çözünür. Fonksiyonel grupların molekülün suda ve yağdaki çözünürlüğü üzerine etkisi aşağıdaki gibi sıralanabilir.
3
Suda çözünürlük
-COO-COOH -OH -O-N+R3 -CHO -CO-NH2 -CONH2 -CONHR -CONRR -COOR -CH3 -i-pr OH -t-pr OH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Yağda çözünürlük
Molekülde alkil zinciri uzadıkça yağdaki çözünürlük artarken, suda çözünürlük de giderek azalır. Moleküle N ve O gibi heteroatomların veya bunları içeren fonksiyonel grupların girişi molekülün polaritesini artırır, dolayısıyla suda çözünürlüğünü artırır, yağdaki çözünürlüğünü azaltır. Hücre duvarı lipoprotein yapısındadır. Protein tabakası
Hidrofilik uçlar Fosfolipid tabaka Lipofilik uçlar
Bir molekülün hücre içinde etki gösterebilmesi için hücre duvarını aşması gerekmektedir. Bunun için lipid tabiatındaki bu duvarı aşması için yağda çözünür özelliğinin bulunması gerekir. Ancak hücre içinde etkisini gösterebilmesi için hücre içi sulu ortamda da
4
çözünebilmesi gerekir. Bunun içinde suda çözünebilir özelliğinin de bulunması gerekir. Görülüyor ki ilacın suda ve yağdaki çözünürlüğü bir denge göstermelidir. Bir maddenin birbiri ile karışmayan iki faz yani sulu ve yağlı faz arasındaki dağılımının kantitatif ölçüsü Partisyon Katsayısıdır. Yağlı faz olarak vücudun yağlı dokularıyla büyük benzerlik içinde olan 1-oktanol seçilir. Bu katsayı, genellikle log P olarak gösterilir P=
[Yağda çözünen ilaç] [Suda çözünen ilaç]
p-OH-Benzoik asit türevlerinin esterleri antibakteriyel etkiye sahiptir. Bu türevlerde etki ile P arasındaki ilişki şöyledir. HO
R CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH
CH3 CH3
CH2CH2CH2CH3
COOR
S.aureus'a karşı bakterisid etki 2.6 7.1 15.0 13 37
Yağ/su Partisyon katsayısı 1.2 3.4 13 7.3 17
Partisyon katsayısı membranlardan geçiş özelliği yanında etki süreleri bakımından da önemlidir. Örneğin; tiyopental ve pentobarbital'in partisyon katsayıları çok farklıdır. Kükürt atomu tiyopental'e büyük bir nonpolarlık kazandırır ve yağdaki çözünürlüğü artırır, yani tiyopental'in P'si büyüktür. Bu nedenle vücuda verilince plazma konsantrasyonu hızla düşer ve vücudun yağ dokularında toplanır. Bu nedenle tiyopental'in etki süresi çok kısadır. Plazma kons.
O
H N
Pentobarbital X=O
X
Tiyopental X=S
N O
H
P Arttıkça etki de artmaktadır. Ancak P, belli bir değerin üzerine ulaştığında etki artmaya devam etmeyip azalmaktadır. Çünkü, P'nin belli bir değerin üzerine çıkmasıyla artan aşırı yağda çözünürlük nedeniyle ilaç yağlı dokularda toplanmaya başlamakta, kan dolaşımına katılması azalmaktadır. Bu ilişki aşağıdaki grafikte gösterilmiştir. Etki
P
5
Bir molekülün log P değeri, bu molekülü oluşturan grupların her birinin yağda çözünürlük değerlerini temsil eden π değerlerinin toplamına eşittir. Bir örnekle açıklamak gerekirse toluen'in log P değeri C6H5 ve CH3'ün π değerleri toplamına eşittir. log P C6H5-CH3 = π C6H5 + π CH3 Yani, π CH3'ü bulmak için toluen'in partisyon katsayısından benzen'in partisyon katsayısını çıkartmak gerekecektir. π CH3 = log PToluen - log PBenzen Deneysel bulgulara göre π CH3 = log PToluen - log PBenzen = 0.5 Bu hesaplara göre πH = 0 kabul edilmiştir. Buna göre π CH3= π CH2olacaktır. Bunun böyle olup olmadığını şu örnekte gözleyebiliriz. π CH2 = log P CH3CH2NO2 - log P CH3NO2 π CH2 = 0.18 - (-0.33) = 0.51 Kondanse halkalı yapıların log P değerlerinden hareketle CH=CH-CH=CH parçasının π değeri hesaplanabilir. Örneğin indol'ün log P değeri pirol'ün ve CH=CH-CH=CH grubunun π değerlerinin toplamına eşittir. _
log P N
N
H
H _
log P
= 2.03 - 0.65 = 1.38
log P N
N
log P
= 2.14 - 0.75 = 1.39
log P
OH _ log P
OH = 2.84 - 1.46 = 1.38
Yani πCH=CH-CH=CH ≅ 1.38'dir. Ancak hemen belirtmek gerekir ki, bir sübstitüentin bağlı bulunduğu yapının elektronik karakteri bu sübstitüentin π değeri üzerinde etkilidir. Yani indüktif ve rezonans etkileşimler sübstitüentin yağda çözünürlüğüne katkıda bulunur. Bu durumu şu örnekle açıklayabiliriz. π ΟΗ= log P
CH2CH2CH2OH
- log P
CH2CH2CH3
= -1.8
π ΟΗ= log P - log P CH3CH2CH2CH3 = -1.16 CH3CH2CH2CH2OH
πOH değeri, aromatik bir yapının üzerine bağlı bir yan zincir üzerinde olmasına veya tamamen alifatik bir yapının üzerinde olmasına göre farklılıklar göstermiştir.
6
Bazı sübstitüentlerin hesaplanan π değerleri tabloda verilmiştir. ∆πx 0.64 0.52 0.59 0.66 0.63 Ortalama 0.60 Tablodaki π değerleri aromatik yapı veya alifatik yapı üzerinde bulunmasına göre değişiklikler göstermektedir. Bir sübstitüentin aromatik yapı üzerinde veya alifatik yapı üzerinde bulunması arasındaki fark 0.6'dır. π Değerleri kullanılarak difenhidramin'in log P değerinin hesaplanması sonucu elde edilen değer ile deneysel olarak bulunan log P değerini kıyaslayalım. Sübstitüent (x) OH Cl COOH NH2 CN
πx (aromatik) -1.80 -0.13 -1.26 -1.85 -1.47
CH O CH2 CH2 N
πx (alifatik) -1.16 +0.39 -0.67 -1.19 -0.84
CH3 CH3
log P = 2 πC6H5 + π CH + π O-CH2 + π CH2 + π N(CH3)2 = 2(2.13) + 0.3 - 0.73 + 0.50 - 0.95 = 3.38 log Phesaplanan = 3.38 log Pdeneysel = 3.27 Bir diğer örnek dietilstilbestrol'ün log P değerinin hesaplanması: OH
HO
log P = 2 π CH3 + 2 π CH2 + π CH=CH + 2 log PPh-OH - 0.4 = 2 (0.5) + 2 (0.5) + 0.69 + 2 (1.46) - 0.4 = 5.21 log Phesaplanan = 5.21 log Pdeneysel = 5.07 Buradaki -0.4 rakamı alkenin her bir ucundan bağlanmanın olduğunu gösteren bir katsayıdır.
7
İYONİZASYON DERECESİ İlaçlar iyonlaşma açısından üç grupta toplanırlar. 1) Tamamen iyonize olanlar: Bunlar elektrolitlerdir. Na+, K+, Cl- vs 2) Nonelektrolitler: Tamamen noniyonizedirler. Steroidler, ozlar vs 3) Kısmen iyonize, kısmen noniyonize halde bulunanlar: İlaçların büyük çoğunluğu bu grupta bulunur, zayıf asit veya zayıf baz karakterinde olabilirler. Zayıf asit karakterde olanlar: Barbitüratlar, salisilatlar. Zayıf baz karakterde olanlar: Kateşolaminler, lokal anestezikler. Bu ilaçların aktiviteleri iyonizasyon durumlarına bağlıdır. Bir molekülün iyonize olması; -
Molekülün pKa'sına Ortamın pH'sına bağlıdır Bronsted-Lowry'e göre bir asit HA şeklinde gösterilirken, baz da konjuge asidi şeklinde + BH olarak gösterilir. +
+
+
H + B
BH
Zayıf asitler için
+
Ka =
-
[H ] [A ]
+ Ka = [H ]
[HA] -
[A ] [HA]
+ log Ka = log [H ] + log
-
pH - pKa = log
pH - pKa = log
8
-
H + A
HA
-
[A ] [HA]
[A ]
iyonize kısım
[HA]
noniyonize kısım
[ i] [ Ni ]
Zayıf bazlar için +
Ka =
[H ] [B] +
[BH ]
+ Ka = [H ]
[B] +
[BH ] [B]
+ log Ka = log [H ] + log
pH - pKa = log
pH - pKa = log
+
[BH ] noniyonize kısım
[B] +
iyonize kısım
[BH ] [ Ni ] [ i]
Bu denklemlere Henderson-Hasselbach denklemleri denir ve şu kural çıkarılabilir: Zayıf asitlerde Zayıf bazlarda
pH > pKa pH > pKa pH = pKa
Biyolojik etki şiddeti
⇒ ⇒ ⇒
[i] > [Ni] [Ni] > [i] [Ni] = [i]
asitler
1
bazlar
7
14
İlaçlar genelde hücre membranını noniyonize formda geçerler, fakat iyonize formda etki gösterirler. Yani ortamın pH'sı, maddenin iyonize veya noniyonize durumu membranlardan geçişlerini ve bileşiğin aktivitesini belirler. Örneğin; benzoik asit, salisilik asit ve mandelik asit en yüksek antibakteriyel etkiyi asit ortamda gösterirler. Zira asit ortamda noniyonize haldedirler. Yine fenol'ün en yüksek antibakteriyel etkisi pH 4.5'un altındadır.
9
Bazı ilaçların pKa değerleri İlaç Asetaminofen Asetilsalisilik asid Alprenolol p-Aminobenzoik asid Amoksisilin Amfetamin Sefaklor Diazepam Diklofenak Lidokain Naproksen Penisilin-G Fenobarbital Piroksikam Promazin Sakkarin Sulfapiridin
HB+
HA 9.7 3.5
9.7 2.5 9.6 10.0 7.2 3.4
4.9 2.4 1.5 4.5
7.8 4.2 2.8 7.4 4.6 9.4 1.6 8.4
2.6
Vücuda verilen bir ilaç için ayarlanabilir bir pH düşünülemez, yani ilaç daha etkili olacak diye kanın pH'sı değiştirilemez. O halde yapılabilecek şey molekülün yapısını değiştirerek iyonizasyonunu da değiştirmektir. Yapıda meydana getirilen basit değişiklikler bir ilacın iyonizasyonunda dolayısıyla biyolojik aktivitesinde önemli değişiklikler meydana getirir. Örneğin; barbitüratlarda olduğu gibi. H
O
HO
N
R
R
O
H
-
OH
R
OH
+
H
N
N O
HO N
O
-
N
HO
H
N
HO
Barbitürik asit (R = H , pKa = 4.0) ve 5-monosübstitüe türevi (Örnek; R = C2H5 , pKa = 4.4) oldukça asittirler. Bunların asit olmalarının nedeni, tautomerik denge ile tamamen aromatik bir yapı oluşturabilmeleri ve barbitürat iyonunda meydana gelen fazladan bir çift elektronun delokalizasyonuyla barbitürat iyonunu stabilize edilmesidir. Bu nedenle fizyolojik pH da bu bileşiklerin % 99'u polar iyonize şekildedir. Merkezi sinir sistemini geçemeyecekleri için bu türevlerin sedatif-hipnotik etkileri yoktur. Buna karşılık H
O N
R
-
O
R
OH
+
H
N O
10
O
H
N
R
O
R
N O
H
-
Görüldüğü gibi tam aromatik karakter kazanamadıkları için disübstitüe türevler zayıf asittirler pKa = 7 - 8.5 'tur. Bu nedenle fizyolojik sıvıda % 50 veya daha fazla noniyonize halde bulunurlar. N-metil türevlerde bu iyonize olma durumu daha da zayıftır. Örnek Akridin türevleri interstisyel sıvıda antibakteriyel etki gösterirler. Bu nedenle tamamına yakın iyonize halde bulunmaları istenir. Yani 10. konumdaki N protonlanmış halde bulunma9
8
1 2
7 +
6
N 10
5
3 4
H
lıdır. Bunu sağlamak üzere 3, 6 veya 9. konumda NH2 grupları bulunmalıdır, diğer konumlardaki amino grupları bunu sağlayamaz. .. NH2
+
+
+
N H
N
N
N
H
H olmaz
H
.. N
.. NH2
+
N
NH2
+
NH2
H
H .. NH2
NH2
.. N
N
H
H
+
H O
H
N H H2C
O
N
+
HN N N
N
CH2
O
N
N O
H N H
O
O
9-Aminoakridin-DNA kompleksi
11
Akridinlerin iyonizasyonu ve bakteriyostatik etkileri Sübstitüent Minimum bakteri konsantrasyonu 1-NH2 10.000 2-NH2 10.000 3-NH2 80.000 4-NH2 5.000 9-NH2 160.000 2,7-diNH2 20.000 3,6-diNH2 160.000 3,7-diNH2 160.000 160.000 3,9-diNH2 4,5-diNH2 < 5.000 4,9-diNH2 80.000
pKa (37˚C) % iyonizasyon 5.7 2 5.6 2 7.7 73 4.2 <1 9.6 100 5.8 3 9.3 99 7.8 76 11.1 100 3.8 <1 9.0 98
Bu tür bazik boyalar (trifenilmetan, akridin) gibi antibakteriyel katyonlar, bakterilerin anyonlarıyla (asit grupları) reaksiyona girerek az disosiye olmuş tuz meydana getirirler. Böyle bir tuzun stabilite katsayısı yüksektir. Bu katsayı ne kadar yüksek olursa bakteri hücresinin anyonik grubu için H+ ile o denli bir kompetisyona girebilirler. Böylece bakterinin fonksiyonel grupları bloke olur ve hücre metabolizması engellenir (bakteriyostatik etki). Alifatik aminlerin, katerner amonyum türevlerinin, guanidin ve biguanidin türevlerinin etkileri de aynı tarzda oluşur. Katyonun hidrojenle kompetisyonunda, hidrojenle yer değiştirmemesi ve katyonik antiseptiğin etkisinin devamı için yeterli bağlayıcı kuvvetlerle bakteri hücrelerine bağlanmış olması gerekir. Bu nedenle iyonik bağ haricinde katyona bağlı olan yüksek molekül ağırlıklı lipofil bir kalıntının da bakterinin nonpolar bölgelerine hidrofobik veya van der Waals güçleriyle bağlanması gerekir. CH3 CH3
N
CH
N
CH3 CH3
CH3 CH3
N
+
C
N
HCl
-
Cl
Gentian violet N CH3
N CH3
CH3
NH
NH H2N C
CH3
O
(CH2)3 O
C NH2 Synthaline
Fizyolojik pH +
+
NH2
NH2 H2N C
12
O
(CH2)3 O
C NH2
CH3 CH3
NH Cl
NH
NH
NH C NH C NH Chlorhexidine
(CH2)6 NH C NH C NH
Cl
Fizyolojik pH +
+
NH2 Cl
NH
+
+
NH2
NH2
NH C NH C NH
NH2
(CH2)6 NH C NH C NH
Cl
pKa'yı değiştirebilmek için pKa üzerine etki eden faktörleri gözden geçirmek gerekir. Bunlar: 1) Protonun bağlı olduğu atoma ait özellikler. 2) Protonun bağlı olduğu atoma komşu atom veya onunla etkileşmeye giren gruplara ait özellikler. 1) Protonun bağlı olduğu atomun elektronegativitesi ve polarizabilitesi: Elektronegativite ve polarizabilite ne kadar artarsa o atomun proton salması da o kadar kolaylaşır, yani asitliği artar. HBr > HCl > HF
R OH
H
R
>
NH
R
pKa 17
>
R C H H 42
34-38
R OH <
R
SH
<
R
SeH
Bağlardaki s karakteri arttıkça asitlik artar. H C C H pKa 25
N:
>
<
H2 C C 36
N:
<
H2
>
CH3 CH3 42
N:
2) a) Elektronik Özellikler i. İndüktif etki ii. Rezonans etki b) Sterik etki i. İndüktif etki: Protonun bağlı bulunduğu atoma komşu atomların, doğrudan doğruya δ bağları boyunca elektron çekme veya itme durumlarını belirler. Diğer bir deyişle, δ bağları boyunca farklı grupların farklı elektronegativitelerinden doğar ve sübstitüent merkezden uzaklaştıkça indüktif etki azalır. İndüktif etki I ile gösterilir. H'den daha fazla elektron çeken sübstitüentler -I H'den daha fazla elektron veren sübstitüentler +I ile gösterilirler. Birkaç örnek;
13
+I -CH3 -CH2-R -O-COOÖrnek: H-COOH CH3-COOH Cl-CH2-COOH Cl2-CH-COOH Cl3-C-COOH
-I -NH3+ -NR3+ -NO2 -C≡N -COOH
pKa=3.75 pKa=4.75 pKa=2.86 pKa=1.29 pKa=0.65
-COR -Halojenler -OR -SR -CH=CH-
CH3CH2CH2COOH CH3CH2CHClCOOH CH3CHClCH2COOH ClCH2CH2CH2COOH
pKa=4.82 pKa=2.84 pKa=4.06 pKa=4.52
ii. Rezonans etki: Rezonans etki π elektronlarının yüksek mobilitesi ve delokalizasyonu sonucudur ve sübstitüentin çifte bağlar yolu ile elektron çekme ve salma özelliğini belirler. İndüktif etki atomların farklı elektronegativitelerinden doğarken, rezonans etki moleküllerin yükleri daha geniş bir alana dağıtarak daha kararlı bir duruma varmak istemelerinden doğar. Elektronların delokalizasyonu, sistemi stabilize ederken, lokalizasyonu ise daha az kararlı yapar. Karboksilli asitlerin alkollerden, fenollerin yine alkollerden daha asidik olmalarının esas nedeni rezonans etkidir. O R C
R C
OH
OH
O
-
O
-
R C
O
+
H
.. R OH .. OH
O
-
O
-
+
H
O
O -
O -
-
Rezonans etki için: a) Çifte bağlar sisteminin olması b) Çifte bağlar iki veya daha fazla sayıda ise bu çifte bağların yaklaşık aynı düzlemde olması gerekir. Rezonans yolla elektron salan gruplar +R, elektron çeken gruplar -R ile gösterilir. +R +I -R -I +R -I -O-NO2 -COOR -F -OH -SR -S -C≡N -CONH2 -Cl -OR -NH2 -CH3 -CHO -SO2R -Br -OCOR -NR2 -CR3 -COR -CF3 -I -SH -NHCOR -COOH 14
-NH2 -NHCH3 -NHCOCH3 -NH3+ -OH -OCH3 -CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH2-CH3 -CH(CH3)-CH3 -C6H5 -F -Cl -Br -CH2-Cl -CF3 -COO-COOH -COOCH3 -COCH3 -CHO -NO2 -SO2CH3 -CN
π -1.23 -0.47 -0.97 ― -0.67 -0.02 0.56 1.02 1.55 1.53 1.96 0.14 0.71 0.86 0.17 0.88 -4.36 -0.32 -0.01 -0.55 -0.65 -0.28 -1.63 -0.57
δm -0.16 -0.30 0.21 0.86 0.12 0.12 -0.07 -0.07 -0.07 -0.07 0.06 0.34 0.37 0.39 0.11 0.43 -0.10 0.37 0.37 0.38 0.35 0.71 0.60 0.56
δp -0.66 -0.84 0.00 0.60 -0.37 -0.27 -0.17 -0.15 -0.15 -0.15 -0.01 0.06 0.13 0.23 0.18 0.54 0.00 0.45 0.45 0.50 0.42 0.78 0.72 0.66
OH R = NO 2, NH2, Cl, CH3
Tartışınız
R
Görüldüğü gibi elektron veren gruplar veya atomlar asitliği azaltıyor, elektron çekenler ise artırıyor. Tam tersine baziklik söz konusu olunca elektron çekenler bazikliği azaltırken elektron verenler artırırlar. NH2 İçin tartışınız R = NO 2
OCH3
R Sübstitüentler aynı zamanda hem rezonans olarak etkirken hem de indüktif olarak etki gösteriyor olabilirler. Sübstitüentlerin elektronik katkıları şu şekilde yazılabilir: δT = δR + δI Ancak burada polarizabilite ve sterik etkiler ihmal edilmektedir.
15
Elektronik etkinin kantitatif olarak incelenmesini ilk kez Hammett yapmıştır. Hammett bu amaçla benzoik asit türevlerinin asitlik sabitleriyle sübstitüentlerin karakteristik elektronik katkılarını ifade etmiştir. COOH
COOH
COO
COO
CH3
CH3
COOH
COO
NO2
-
+ H+
pKa = 4.21
+ H+
pKa = 4.38
+ H+
pKa = 3.43
-
-
NO2
∆ pKa p-CH3 için ∆ pKa = -0.17 = 4.21 - 4.38 p-NO2 için ∆ pKa = +0.78 Sübstitüentin bulunduğu konuma göre (m- veya p- söz konusudur, zira o- konumunda sterik etki nedeniyle sübstitüent etkisiyle sterik etki karışabilir) ∆ pKa değerine δp veya δm denir. Sübstitüent p- da iken rezonans etki çok baskındır, bu nedenle δp 'ya δR + δI diyebiliriz. M ve p sübstitüe benzoik asidin pKa değerleri kullanılarak δm ve δp değerleri bulunmuştur. Bu değerler evrensel olarak kabul edilmişlerdir ve herhangi bir denge veya reaksiyon için sübstitüent sabiti olarak kullanılmaktadırlar. Ancak herhangi bir denge veya reaksiyon için eşitlik genel olarak şöyle yazılır ve buna HAMMETT EŞİTLİĞİ denir. log K = δ ∫ K0
log
k =δ ∫ k0
∫ Reaksiyon sabitidir ve her bir reaksiyon veya denge için özel bir sayıdır.
16
COOH
COO
∫
-
1 +
+ H X
X CH2COO
CH2COOH
-
0.49
+
+ H X CH2CH2COOH
X CH2CH2COO +
0.21
+ H X
X
CH=CHCOOH
CH=CHCOO
-
0.47
+
+ H X
X +
NH2
NH3
2.77
+
+ H X OH
X
O
-
+
+ H X COOC2H5
COO
-
2.11
X
-
OH X
EtOH X
NHCOCH3
NH2 Ac2O X
2.54
-2.78 X
17
Örnek ∆ pKa
.p-NO
3
2
2.5
.m-NO
2
.p-COCH
1.5
3
.m-Cl .p-Cl
1 -0.4
-0.2
0.5 .
.m-CH 0.2 .p-CH
.p-OCH
3
2
3
3
0.4
0.6
0.8
δ
-0.5 -1
Fenol türevlerinin δ ya karşı ∆pKa grafiği Hammett eşitliğinin yararı: δ değeri bulunduktan sonra herhangi bir başka sübstitüentin davranışı tahmin edilebilir. Örnek OH
O
-
+
+ H X
X
p-NO2 fenolün pKa'sı kaçtır? Fenol pKa = 9.95 OH
O
-
+
+ H NO2
log K = δp-NO2 ∫ K0
log K - log Ko = δp-NO2 ∫ -pKa + pKao = δp-NO2 ∫ pKao - pKa = δp-NO2 ∫ 9.95 - pKa = 0.78 . 2.11
18
NO2
İçin ∫ = 2.11
KİMYASAL ÖZELLİKLER Maksimum biyolojik aktivite için optimum fizikokimyasal özellikler yanında optimum bir kimyasal aktivite yani kimyasal özellikler de önemlidir. Örneğin kimyasal bileşiğin yapısında çok aktif bir grup varsa, ilaç etki yöresine ulaşana kadar pek çok biyomolekülle etkileşir ve etki yöresine ulaşamaz. Kimyasal aktivitesi çok düşük olan bir ilaç da yeterli etkileşime giremeyeceği için terapödik olarak yeterli aktivite gösterememektedir. Kısacası maksimum aktivite için kimyasal özellikler belli sınırlar içerisinde olmalıdır. Belli kimyasal yapılar belirli etkilerden sorumludurlar. Örnek: Pirazolon → analjezik Fenilasetikasit → analjezik Feniletilaminler → sempatomimetik vs. Biyofonksiyonel grup: Biyolojik aktiviteden sorumlu gruplar Kemofonksiyonel grup: Kimyasal etkileşimlerle ilacın reseptöre bağlanmasına katkıda bulunan gruplardır. Biyofonksiyonel grup söz konusu etki için şarttır. İlacın reseptöre bağlanışı onunla mümkün olur. Yani reseptör bir kilit ise onun anahtarı biyofonksiyonel gruptur. Fakat, her ilaç reseptöre kilit-anahtar gibi tıpatıp uymaz, diğer etkiler (fiziksel ve kimyasal) ilacın reseptöre uyuşmasını azaltır veya kolaylaştırır. O O
N
N
Kolinerjik sistem için biyofonksiyonel grup
Adrenerjik sistem için biyofonksiyonel grup
O N
Narkotik analjezikler için biyofonksiyonel grup
Ar Ar
X
N
Antihistaminikler için biyofonksiyonel grup
19
Görüldüğü gibi moleküllerde belirli mesafelerde belirli fonksiyonel gruplar bulunmakta ve bu mesafelere uyularak fonksiyonel gruplar serpiştirilmektedir. Proteinlerdeki peptid zincirleri arasındaki mesafe 3.61 A˚ dür. O
H
N
C
H
R
H
R
N
C O
H
N H
3.61 Ao
Bir çok biyolojik aktivitede maksimum aktiviteyi verebilen fonksiyonel grup mesafelerinde 3.61 A˚ lük mesafe veya katları olduğu saptanmıştır. Örneğin parasempatomimetik veya parasempatolitik ilacın ester karbonili ile azotu arasındaki mesafe 3.6 x 2 = 7.2 A˚ dur. Östrojenlerde H bağı yapan gruplar arasındaki mesafe 3.6 x 4 = 14.5 A˚ dur. Bazı ilaçlarda bu mesafe 5.5 A˚ dur. Bu durum proteinin α-helis yapısından ileri gelen burkulma neticesi mesafenin kısalmasından dolayıdır. N
O
Adrenerjik bloke ediciler
o
5.5 A
O N
+
-
O
C
Asetil kolin
CH3
7.2 Ao
O N ..
O
C
Parasempatolitik Antihistaminik
C
o
7.2 A
O N ..
O
C
R
C
Lokal anestezik
o
7.2 A
o
5.5 A
HO
N .. HO
20
OH
İlaç Reseptör Etkileşmesinde Kimyasal Bağlar Bağ Tipi
Etkileşme enerjisi (Kcal/mol)
Kovalan bağ
40-110
İyonik bağ
5
Kuvvetlendirilmiş iyonik bağ
10
Örnek
N
R R + R N R R H N+
H
H
İyon-dipol
1-7
Dipol-dipol
1-7
-
-
O
C
O
O
N
+
:N
C
N:
O
Hidrojen
1-7
Yük transferi
1-7
Hidrofobik etkileşmeler
1
Van der Waals
0.5-1
O H
O C C
O H
C
C
C
21
İlaç reseptör etkileşmelerinden birden fazla etkileşme rol oynayabilir. En kuvvetli bağ kovalan bağdır, geri dönüşümlü değildir. Bir ilaç ile biyomolekül arasında kovalan bağ oluşunca artık yeni oluşan bileşiğin biyotransformasyonla yıkılmasından başka yol yoktur. Diğer bağlar geri dönüşümlüdürler ve bir denge içerisinde oluşurlar. Kovalan Bağlar Geri dönüşümsüz olduklarından bu tür bağ yapan ilaçlar uzun süreli hatta geri dönüşümsüz farmakolojik etkilere yol açarlar. Bazı örnekler Alkilasyon H
Cl R
R N
+
-
.Cl
N
-
OOC
Cl
Cl
S
H2N
Kanser ilaçları
S
O
R N
O
H
C
N R N
R N
Cl
Cl
Cl
Açilasyon S
R NH
+ H2N COOH
N O
S
R NH Protein
O C N COOH
NH Protein
Fosforilizasyon R P R
X O(S)
R HO
P
Protein R
O
Protein
O(S)
İyonik Bağlar Fizyolojik pH'da pek çok ilacın taşıdığı fonksiyonel grup iyonize hale geçer. Aynı şekilde vücut maddelerinin fonksiyonel grupları da iyonize hale gelir. Bu yükler karşılıklı olarak zıt yüklerle birbirlerine bağlanırlar. Reseptörlerde bazı iyonize olabilen gruplar: Asidik gruplar pKa % iyonizasyon
22
α-COOH
1.8-2.4
100
β-COOH
3.7
99-98
γ-COOH OH P OH O OH
P
O
4.3
99-92
0.7-1.0
100
5.9-6.0
99-96
pKa
% iyonizasyon
12.5
100
10.3
99-100
9.1
98
7.5-10.3
55-99
Bazik gruplar + NH2
NH C
NH2
+ NH3 O C
α
NH2
+ NH3
H
C O O O
N
N +
+
C2H5 C2H5
C O O
-
İyon-dipol ve Dipol-dipol etkileşmeleri Bağlarda elektronegativite farkından dolayı dipoller oluşur. C-O , C-N gibi C O
O C
O C
O
NH2
C N
R CH2 R CH2
O
Aynı durum reseptörlerde de vardır. C-O , C-N gibi bağlarda atomlar arasındaki elektronegativite farkları nedeniyle elektronik dipoller oluşur. .. C O ..
C O RO
C O
:O :
C N
RHN
Zıt işaretli ve uygun yerleşimdeki yüklerin oluşturduğu dipoller reseptördeki diğer dipol veya iyonlarla etkileşir. Bu etkileşme şekli ilaç-reseptör ilişkilerinde en sık rastlanan etkileşim cinsleridir.
23
Dipol Momentleri H-C 0.40 C-N 0.22 C=O 2.3 H-S 0.68 C-O 0.74 C=S 2.6 H-Br 0.78 C-S 0.90 C=N 3.5 H-Cl 1.08 C-I 1.19 N=O 2.0 H-N 1.31 C-Br 1.38 H-O 1.51 C-F 1.40 H-F 1.94 C-Cl 1.46 Örnek olarak bir seri lokal anestezik ilaçta polarize olabilme ile etki arasında şöyle bir ilişki bulunmuştur. C O
R
Et
N ..
Et
O
R CH3OH2NHClO2N.. H2N
pKa 4.96 4.49 4.22 4.03 3.40 C O
N
O
Anestezik etki (mmol/100ml) 0.060 0.075 0.630 0.090 0.740 Et
H2N
Et
C O
+
O
-
N
Et Et
Bu polarizasyonu en iyi CH3O- ve -NH2 sağlar. Hidrojen Bağı X H
Y
H Atomu elektronegativitesi yüksek olan, diğer bir deyişle üzerinde elektron çifti bulunduran gruplar arasında bir köprü oluşturur. Hidrojen bağının gücü X ve Y'nin özelliklerine bağlıdır. X'in H bağlama gücü ve Y atomu üzerindeki elektron yoğunluğu ve sonuçta bu kuvvetler arasındaki denge bağın gücünü belirler. Hidrojen bağları, biyolojik sistemlerde makromoleküllerin yapılarının belirli uzaysal konformasyonları koruyabilmeleri açısından çok önemlidir. İlaç-biyomolekül etkileşmelerinde de çok önemlidir. Aslında H bağı çok zayıftır, ancak binlercesi bir araya gelince önemli bir gücü oluşturmaktadırlar.
24
O H
O C
N H
O C
O H
π
O H
O
N H
S
N H
π
O H
S
N H
O
O H
N
N H
S
O H
N
N H
N
S
N
N H
N
H
C
Hidrojen bağı intermoleküler ve intramoleküler olabilir. O
H
O N
O
O
-
HO
H
N
O O
N
O
O
Salisilik asit belirgin antibakteriyel aktiviteye sahiptir, fakat izomeri olan p-OH-benzoik asit inaktiftir. Ancak p-OH benzoik asitin esterleri oldukça aktif iken salisilik asitin esterleri inaktiftir. Bu farklı durum H bağıyla açıklanabilir. O C
H
H
O O
Suda daha az çözünür P üç yüz kez yüksek intramoleküler H bağı ile fenolik OH gölgelenmiş (maskelenmiş) ancak karboksil grubu serbest ve benzoik asit gibi antibakteriyel etki gösterir.
OH
Suda çok çözünür P küçük nonpolar çözücülerde çözünürlüğü azalır, düşük bakterisit etki.
H
H
O O
O
C
C
OH pKa=4.5
pKa=3 OH
O
O
C
O
O
H
O
C OCH3
OCH3 Hem fenolik hem de karboksilik OH perdelendi.
O
H C
OCH3
Her ne kadar dimer veya polimer olabilirse de P yüksektir ve assosiasyon düşüktür. Sübstitüe fenoller gibi etki gösterirler.
Nükleik asitler Purin ve Pirimidin bazları riboz ve dezoksiribozla glikozit bağlarıyla bağlanarak nükleozitleri oluştururlar. Bunlarda fosforlanarak nükleotidleri verirler. Nükleotidler, fosfat bağlarıyla bağlanıp uzun zincirler yaparlar. İki zincir H bağlarıyla tutunup büyük molekülleri oluştururlar. Nükleik asitler H bağlarıyla proteinlerle etkileşerek nükleoproteinleri oluştururlar. NH2 N N P
Şeker
N N
O CH3
H N O
N Şeker
P
25
H2 N
O N N P
Şeker
N
NH2
CH3
N
N H O
N Şeker
P
Yük Transfer Etkileşmeleri Diğer bağ tipleriyle birlikte bir araya gelince önemli bir yer tutar. Bu etkileşmenin esası, elektronca zengin bir donör (verici) moleküle, elektronca fakir bir akseptör (alıcı) molekül arasında elektrostatik çekimle gerçekleşir. Örnek: İndol halkasında N elektron çiftini halkaya vererek aromatiklik sağladığı için elektronca zengin bir halka sistemi oluşturur. Nikotinamidde ise piridin halkasının elektronları azota doğru yönlenmiştir ve elektronca fakirdir. Bu iki molekül birbirini yük transferi yoluyla etkilerler.
.. ..S ..
R
..
N
H
N
O N NH2
..N
Hidrofobik Etkileşmeler
R N ..
İki veya daha fazla sayıdaki nonpolar molekül birbirine belli bir mesafeye kadar yaklaşırlarsa aralarında hidrofobik bağlar oluşur. Bu bağların oluşması sırasında, nonpolar grupları çevreleyen su molekülleri bu gruplar tarafından dışarıya itilirler.
Van der Waals Etkileri Yüksüz moleküllerin birbirlerini çekmesi Van der Waals güçleri ile sağlanır. Atomların dolayısıyla moleküllerin elektronlarının sürekli olarak hareket ettikleri bilinir. Moleküllerin devamlı bir şekilde dönmeleri de göz önüne alınırsa grupların veya moleküllerin bazı yerlerinde + bazı yerlerinde - kutuplaşmaların oluşacağı anlaşılır. Ancak, bu + veyöreler devamlı olarak böyle kalmayıp değişkenlik gösterirler. Dipol-dipol etkileşmelerinden bu şekilde ayrılırlar. CH2 CH2 CH2 N
26
BAZI FONKSİYONEL GRUPLARIN ETKİYE KATKILARI ALKİL GRUPLARI Kimyasal olarak aktif olan bir proton yerine alkil grubunun girmesi söz konusu bileşiğin biyolojik etkisini zayıflatır. H C N O
R R
CH3
C N
O
H
N H
R R
N
CH3
R'
Ancak bu kurala ters düşen bazı örneklere de rastlanmıştır. Örneğin, alkilaminler amonyaktan daha toksiktir. Rezorsinol'ün dimetil eteri ana yapıdan daha toksiktir. OH
OCH3
OH
OCH3
AMİNLER Primer aminler genellikle daha etkin ve daha toksiktirler. Ancak, etki şiddeti sec. ve tert. amin sırasında azalır. Aminlerin asetillenmesiyle baziklikleri azalır, buna paralel olarak etkileri de azalır. R NH2
R NH COCH3
Benzer şekilde amin molekülüne COOH veya SO3H gibi grupların sokulmasıyla elektron çekici etkileriyle bazikliği azaltacakları için etkileri de zayıflar. ALKOLLER ve FENOLLER OH Grubunun girişiyle suda çözünürlük artar, yağda çözünürlük azalır. Bu arada fizyolojik etki de azalmış olur. CH3 CH2 CH2 OH daha toksik
CH2 CH CH2 OH OH OH
toksik değil
pr>sec>ter sırasında etki artar, bunun nedeni karbonyum iyonu verebilme kolaylığıyla ilgili olabilir. Hidroksil gruplarının açilasyonu veya alkilasyonu fizyolojik etkinin azalmasına yol açar. Fenoller, alkollerin tersine asidik bileşiklerdir ve aromatik hidrokarbonlardan daha toksiktirler. Ancak bir fenole COOH veya SO3H gibi asidik fonksiyonların girişi etkiyi zayıflatır. Bu grupların amidine veya esterine çevrilmesi ise etkiyi artırır.
27
ALDEHİT ve KETONLAR Aldehitler ketonlardan daha etkilidirler. Bu açıdan kimyasal aktiflikle biyolojik aktiflik paralellik gösterir. CH2O güçlü bir antiseptiktir. ASİTLER Bir moleküle asidik grupların girmesi onun biyolojik etkisini ve toksisitesini azaltır. Asit molekülüne -NO2, -NH2, -OH gibi grupların girişi molekülün etkisini ya azaltır ya da tamamen yok eder. R CH2 COOH
R CH COOH NH2
CH2 CH2 NH2
CH2 CH NH2 COOH
HALOJENLER Nonkonjuge yapılı bir moleküle halojen girmesi bileşiğin etkisini ve toksisitesini arttırır. Ancak, çoğunlukla toksisitedeki artış ihmal edilebilir. BİYOİZOSTERİZM Aktivitesi bilinen, elde varolan bileşiklerden hareketle daha etkili, daha az toksik, daha az yan etkili, daha ucuz veya antagonist etkili bileşikler sentez edilmek istenebilir. Böyle bir moleküler çeşitleme çalışmasında aktif moleküldeki belli grup ve atomlar değiştirilerek yeni türevler elde edilir. Ancak bu çeşitleme rasgele değişikliklerle olmaz. Belirli kurallara uymak zorunludur. Değiştirilen grupla, yeni grup veya atomun fiziksel, kimyasal ve sterik özellikleri birbirine benzer olmalıdır. Kimyasal izosterizm 1919'lu yıllarda ilk kez Langmuir tarafından tartışılmıştır. Langmuir'e göre benzer elektronik yapıları olan molekül, radikal, grup veya atomlar izosterdirler. Bunların fizikokimyasal ve sterik özellikleri birbirine çok yakındır. En basit anlamda N2 , CO ; N2O , CO2 ; N3¯ , NCO¯ kendi aralarında izosterdirler. Bu tariften sonra ikinci tarif 1925'te Grimm tarafından yapıldı. Grimm "Hidrür katım kanunu" ve "pseudoatom" kavramlarını ortaya attı. Buna göre, bir atom yerine serbest elektronları ile birlikte bir hidrür katılırsa oluşan bileşiklerin sterik ve fizikokimyasal özellikleri birbirine yakın olacaktır. Tabloda hidrür katım kuralına uygun izosterler verilmiştir. Total elektron 6 C 7 N CH 8 O NH CH2 9 F OH NH2 CH3 NH3 10 Ne FH OH2 11 Na+ — FH2 OH3+
28
CH4 NH4+
Bugünkü anlamda izosterler, girdikleri yapıya benzer fiziksel, kimyasal ve sterik özellikler kazandıran gruplar olarak bilinir. Bu yeni modern tanıma göre ilk yaklaşımı Hinsberg yapmıştır. S ve —CH=CH— yapılarını izoster olarak kabul etmiştir. Bu yaklaşım yeni ufukların açılmasına yol açmıştır. Böylece benzen ve tiyofen halkaları birbirinin izosteri olarak alınmış, piridin ve pirol gibi yapılarda birbirinin yerine geçebilen sistemler olarak kabul edilmiştir. 1950'li yıllardan itibaren biyoizosterizm kavramı gelişmiş ve izosterizm medisinal kimyaya taşınmıştır. Böylece anlamı da değişmiştir. Biyoizoster; belirli bir molekülde yer değiştirildikleri zaman aynı esasa dayanan farmakolojik bir etki doğuran gruplardır. Klasik Biyoizosterler 1) Tek bağlı atom ve gruplar F a) CH3 NH2 OH b) Cl PH2 SH c) Br
CH
Cl
CH3
CH3 CH3
d) I
CH3
CH3 2) Bivalan atom ve gruplar a) —CH2— —NH— O
—O—
—S— CO2R
CONHR
C CH2R
—Se— COSR
3) Trivalan atom ve gruplar a) —CH═ —N═ b) —P═ —As═ 4) Tetravalan atomlar a) C
b) ═C═
Si
═N+═
═P+═
Halka Ekivalanları a) —CH=CH— , —S— (Örneğin; benzen, tiyofen) b) —CH═ , —N═ (Örneğin; benzen, piridin) c) —O— , —S— , —CH2— , —NH— (Örneğin; THF, Tetrahidrotiyofen, Siklopentan, Pirolidin) Nonklasik Biyoizosterler NC 1) Karbonil grubu O
C
CN
O S
C O
O S
N
O C
O
O S
CN N
CH
R
29
2) Karboksil grubu O
O
C
O
S
O
NH
OH
R
O
O
H
N
P OH
OH
NH2
O
N
OH
N OH
3) Hidroksil grubu
O R
NH
CH2OH
SO2 R
CN CH CN
NH CN
4) Kateşol grubu OH
N
OH
N
O X
O N
OH
H
OH
5) Halojen CF3
6) Tiyoeter grubu
7) Tiyoüre grubu
N
CN
S
CN
CN
NH2
NH
NH2
NH
C
9) Piridin N NO2
CN
NH2
CN N
CN CN CN
N
N CN
8) Azometin
30
C
CN
NC
O
S
NH
N
H
O
O NH C
X
N N
CN
OH
S
O
O
N
+
NH2
NH C NH2
10) Mesafe grubu ―CH2―CH2―CH2―
,
11) Hidrojen H,F Örnekler:
O
CH3 +
CH3 C O CH2 CH2 N CH3
Asetilkolin
CH3 O H2N C O CH2 CH2 N
OH Cl
OH
+
OH Cl
CH2
Cl
OH S
Cl Cl
Cl
Cl Cl
Cl
Cl
Cl
Hekzaklorofen
SO 2NH
H2N
Antagonist etki
SO3H
COOH N
N
N
CH3 N
Cl
Bithionol
COOH
H2N
CH3
Karbakolin
CH3 CH3
N
O
CH
CH3 CH3
N
CH3 CH3
N
O
31
CH2 CH COOH
CH2 CH COOH
S
NH2
NH2 O
O H O
H
CH3
N
O
N
N
Timin
H
HO
F
N
H
CH CH2 NH CH3
HO
CH CH2 NH CH3
OH
OH
O
CH3
SO 2
H
N H
Cl
CH3
H
N
N
N
N
N CH3
Cl
H
O
O
C OC2H5
C
O CH2CH2CH3
O C CH2CH3
N
N
N
CH3
CH3
CH3
Meperidin
N
N CH2 CH2
CO Et N CO Et
32
H
N CH2 CH2
S
Ph
C
Et O
Ph
Ph
C
Ph
N
Et O
N O
OH
O
OH
C N
S O
O OH
O
N O
C
NH N
CH3
S O
O
OH
C S
O
CH3
N
S O
N O
CH3
O O C
S
NH
N
NH
CH3
NH
CH3
N
O
COOH
COOH NH
(N)
CH3
NH CH3
COOH NH
(N)
CH3
CF3
CH3
H3C O
Cl
Cl O
N N
N CH3
N
CH3
33
CH2 N CH2 CH2 N
CH2 N CH2 CH2 N
CH3 CH3
CH2
CH3 CH3
N CH2 CH2 N
N
N
CH3
N
CH2 N CH2 CH2 N
S
CH3
CH2
CH3
N CH2 CH2 N
S
CH3
CH3 CH3
N Cl
N C4H9
C4H9
OH
N
Cl
N
OH
N
N N N
COOH
R
N
H
SO2NH C NH R O
CH3
SO2NH C NH R
NH2
SO2NH C NH R O
O
S N
Cl
CH2 CH2 CH2 N
CH3 CH3
O N
Cl
CH2 CH2 CH2 N
34
CH3 CH3
N CH2 CH2 CH2 N
CH3 CH3
(S) O
N CH2 CH2 CH2 N
N CH2 CH2 CH2 N
CH3 CH3
S
CH3 CH3
Cl CH CH2 CH2 N
CH3 CH3
H H2N
SO2 NH N N
H2N
N
SO2 NH
H
N H2N
O
N
H
O
N
O
N
SO2 NH N N N
H2N
N
N
S
SO2 NH
N
S
H2N
COOCH2CH2 N
Et
CH3O
Et
COOCH2CH2 N
Et Et
R N
R = NH2 Adenin R = OH Hipoksantin R = SH 6-Merkaptopurin
N N
N H
Halkalı yapılara karşı halkasız yapılar OH OH
HO
HO
O C C N
O C
O
O N H
N H
O
O C
O N H
O O
C N
O
O N H
H2N
C N
O
N H O
35
İLAÇLARIN STERİK ÖZELLİKLERİ İzomerlerin farmakolojik aktivitelerindeki farklılıklar reseptör varlığının en önemli kanıtlarından birisidir. İzomerlerin farmakolojik aktivitelerinin farklılığı değişik nedenlerden kaynaklanabilir. İzomerlerin vücutta dağılımları veya reseptör yüzeyinden absorbsiyonları farklı olabilir. Çünkü, bir molekülü oluşturan atomların cinsleri ve sayıları kadar sıralanmaları ve uzaysal konumlanmaları da o molekülün fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal özellikleri üzerinde etkilidir. İlaç-reseptör etkileşmelerinde, mekanizma ne olursa olsun, önce ilaç reseptöre yaklaşıp onun yüzeyine intibak edebilmelidir. Bu nedenle gerek ilacın gerekse reseptörün stereokimyası tarafından belirlenen sterik faktörler ilaç reseptör etkileşmelerinin ne derece etkili olacağı üzerinde rol oynar. Bazı yapılar moleküle sabitlik sağlar. 1) Aromatik halkalar düzlemdirler, dolayısıyla buna bağlanan atomlar da halka ile aynı düzlemde bulunurlar. 2) Çift ya da üçlü bağlar da sabitlik sağlar. Çifte bağlar cis-trans izomerliğini ortaya çıkarırlar, bağın etrafındaki gruplar uzayda farklı durumlarda bulunurlar. Bu izomerlerin arasında kimyasal ve fiziksel farklılıklar vardır. Bu nedenle biyolojik ortamda dağılımları ve spesifik reseptörlerle etkileşmesi farklı olur. CH3—CH═CH—CH3 şeklindeki gösterişte izomerlerin bulunacağı kolayca görülemez. Ama, CH3 H
CH3 C C H
CH3 H
H C C CH3
şeklinde yazılınca iki geometrik izomerin varlığı kolayca görülebilir. Benzer gruplar farklı karbonlar üzerinde ve aynı tarafta bulunursa CIS –izomer, a a C C b b farklı tarafta bulunursa TRANS-izomer elde edilir. a b C C a b Çifte bağa bağlı grupların hepsi veya üçü aynı olursa izomerik bir durum söz konusu olamaz. a a a a C C C C a a a b Aynı iki grup aynı karbona bağlanırsa yine geometrik izomeri oluşmaz. a c C C c b Gruplardan üçü farklı diğeri de bunlardan biri olursa izomeri oluşur. a a a c C C C C c a b b cistrans-
36
Gruplardan dördü de farklı ise yine de izomeri oluşur bu durumda en küçük grupları molekül düzleminin aynı tarafında bulunduran izomere cis, farklı tarafında bulunduranlara trans izomeri denir. CH3 C3H7 H CH3 C C trans C C cis C H H 2 5 C3H7 C2H5 Değişik sembolleme yöntemleri de kullanılmış olabilir. Z = cis E = trans Sikloalkanlarda karbonlar tetrahedral yapıdan çıkmış olduklarından halkalar gergin ve düzlemseldir. Bu nedenle bu türevlerde de cis-trans izomerliği de söz konusudur. a a b a b a b b cis-enantiyomerler trans-enantiyomerler a = b olursa cis izomerleri simetri düzlemli olmaları nedeniyle mezo şeklindedirler. Aynı durum siklopropan için de geçerlidir. a a a a a a b b b
b
b
cis-enantiyomerler trans-enantiyomerler cis trans b Siklopentanda halka biraz büyümüştür ve sistem tamamen düzlemsel değildir. 1,2- ve 1.3-disübstitüe siklopentanların birer çift cis ve trans enantiyomerleri vardır. envelope (E) form
twist (T) form
Siklohekzanda artık halka gerginliği yoktur. Tetrahedral yapı sağlanmaktadır ve bağ açıları yine 109.3° ‘dir. Bu nedenle halka düzlemsel değildir, uzayda iki şekilde bulunur.
sandalye konformasyonu kayık konformasyonu Kayık konformasyonunun enerjisi yüksek olduğundan dayanıksızdır, bu nedenle bükülmüş kayık şekline çevrilir.
twist-boat Bu yapıda tetrahedral yapı bozulmamakta sadece bağ dönmesi olmaktadır. Sandalye konformasyonunun altısı aksiyal, altısı ekvatoryal olan iki tip hidrojeni vardır.
37
H H H
H
H H
H
H
H
H
H H
Aksiyal
Ekvatoryal
H H H
H
H H
H
H
H
H
H H CH3
H
H
H
CH3 H Sterik olarak ekvatoryal şekil daha az engellendiği için bir çok reaksiyon bu formda daha kolay yürür. Büyük gruplar aksiyal hidrojenlerle Van der Waals itmesi ile etkileneceğinden dolayı aksiyal formu tercih edeceklerdir. CH3 C CH3 H CH3
Halkada dönüşmeler nedeniyle enantiyomorflar stabil değildir ve ayrı ayrı bulunmazlar, aksiyal ve ekvatoryal bağlar nedeniyle üç çift enantiyomer beklenebilir. X
X X X X
X 1
4
X 1 ve 2 X
38
X
3
2 X
5
X
X
5 6
4 ve 3 6
Bu tür izomerlerin ilaç reseptör etkileşmelerindeki önemi şu şemaların izahı ile kolayca anlaşılabilir. C ilaç
C A
B
A
C A
C B
A
C C
reseptör
A
C
B
A
A
C C
B
A
Örnek ilaç-reseptör etkileşmeleri
A A
C
B H3C
B
C
A
A C
B
B
OH
HO
Östradiol
OH HO
NH2
Tranilsipromin (trans-2-fenilsiklopropilamin)
Ph
Stilbestrol
Ph
NH2
(cis-2-fenilsiklopropilamin)
Antidepresan olarak trans şekli daha etkilidir. (MAO inhibitörü) Trans şekli İproniazid’den 55 kat daha etkili iken cis şekli 24 kez daha etkilidir.
39
Aynı şekilde cis ve trans-2-asetiloksisiklopropiltrimetilamonyum iyodürlerin sempatomimetik etkileri gösterilebilir. OCOCH3 cis
trans
+
+
(CH3)3N
(CH3)3N
Muskarinik etki 1.0 1.13 0.022 0.0001
Asetilkolin (+) trans ACTM (-) trans ACTM (±) cis ACTM
OCOCH3
Nikotinik etki 1.0 0.013 0.028 0.0042
4-(4-Hidroksipiperidino)-4’-florobutirofenon’un sadece sandalye formundaki konformerinin reseptörle etkileştiği ispatlanmıştır.
F
C
CH2
CH2
CH2
N
O OH H
KONFORMASYON Konformasyonel izomerlerde daha ince farklar vardır. Bunlar da geometrik izomerler gibi uzayda farklı yerleşim gösterirler, fakat farklı olarak tek bağ etrafında rotasyonla birbirlerine dönebilirler. Konformasyon; molekülün tek bağ etrafında dönmek suretiyle uzayda aldığı muhtelif yerleşme şekilleridir. Enerji düzeyi düşük olanın tek başına bulunabilme imkanı daha fazladır. Örnek: Siklohekzanda büyük sübstitüentler bulunursa ekvatoryal şekilde bulunmayı tercih eder. Zira aksiyal halde sterik etkenlere daha fazla maruz kalır. Benzer durum piperidin için de söz konusudur. Mesela, Trimeperidin de hacimli fenil gruplarının ekvatoryal pozisyonda bulunduğu konformer daha fazla bulunur, fakat aslında her iki konformer de analjezik etki gösterir. CH3 N CH3 CH3 O C CH2
CH3
O Pek çok ilaçta alifatik kısımlar büyük bir yer tutar. Bu düz zincirlerde bir konformasyon bulunmaz. Bazı konformasyonlar sterik olarak tercihlidir. Tercih edilen konformasyon genellikle transtır. Zira bu şekil atomların birbirinden en uzak olarak yerleştiği şekildir.
40
O
Staggered (transoid)
O
Eclipsed (cisoid)
Feniletilaminlerde en tercihli şekil, amin ve fenilin birbirinden en uzak olduğu transoid şekildir. N
α-Metil-β-feniletilaminlerde hacimli metil grubu fenilden en uzak pozisyona yerleşir. Bu durum azotun enzimlerce oksidasyonunun engellenmesine yol açar ve etki uzun sürer.
H
N CH3
H
Ester ve amitler de düzlemsel bir konfigürasyon ve hacimli grupların minimal etkileşmesini tercih eder. Bu nedenle düzlem ve trans şekilde bulunurlar. O O C R' Trans-amit C R' Trans-ester R N R O H Yüklü grupların birbirini itmesi veya CH3 çekmesi sonunda farklı konformasyonları + CH3 CH 3 N tercih ederler. İki + yük birbirini iteceğinden + N CH3 CH3 dolayı uzayda birbirlerinden mümkün CH3 olduğunca en uzakta bulunurlar. Dipol-dipol etkileşmeleri veya dipol-iyon etkileşmeleri de molekülde belirli konformasyonların tercihine yol açar. Örnek: Metadon’da karbonil ve azot arasında dipol çekim gücünden dolayı kısmen siklik yapı arz eder. Bu konformasyonda metadon, morfin ve meperidin benzeri kuvvetli analjezik ilaçların konformasyonuna benzer. O C
C C2H5 CH2 CH N CH3
CH3 OH
N
N CH3
CH3 CH3
O C
O
Et
O
CH3 CH3
.. N
O C
Et
OH
Morfin
Meperidin
Metadon
41
Asetilkolin, epinefrin, seratonin, histamin gibi bazı düz zincirli nörohormonların birden fazla sayıda farklı biyolojik aktivite gösterebilmeleri bunların farklı konformasyonlarda farklı reseptörlerle etkileşmesi olarak izah edilebilir. CH3
CH3 CH3 N+ C C CH3 O C H H
O CH3
H
H
CH3
C
O
CH3 + N CH 3
O
(transoid) muskarinik etki
(cisoid) nikotinik etki
Hangi konformasyonun hangi reseptöre etki gösterdiği, yapısı rijid olan model maddelerle ispatlanmıştır. Asetoksisiklopropiltrimetilamonyum iyodürün trans ve cis şekillerinin etki dağılımı bunu gösterir. OCOCH3 +
+
CH3 N OCOCH3 CH3 CH3
CH3 N CH3 CH3
Trans şekli, asetilkolin’in transoid şekli gibidir, gerçekte bu molekül asetilkolin’den daha etkilidir, zira konformasyon sabittir. Histamin H1 ve H2 reseptörlere olan etkileri birbirinden farklıdır. H H
C
N
H
N
H
H
N H C H
H o
4.55A
H
N
H H H H C N N H C H Ho 3.60A
A Hangi konformasyonun hangi reseptörle etkileştiğini saptamak üzere asetilkolin örneğinde olduğu gibi konformasyonu sabit olan bir antihistaminik triprolidin ile mukayese yapılabilir. CH3O H
H C
C
N H H
N 4.8A
42
o
Bu bileşik H1 reseptörler üzerine antagonist etki gösterir. Azotlar arasındaki mesafe 4.8 A° dur. Buradan A formunun H1 reseptörleri etkilediği sonucuna varılabilir.
STEREOİZOMERİ Moleküler asimetriler nedeniyle optikçe aktif olan, yapıları aynı olan fakat konfigürasyonları farklı maddelerdeki izomeridir. Bir molekülün uzaysal yapısını ayna hayali olarak sağlayabilen ve gerçekte hiçbir zaman birbirinin aynı olmayan ve çakıştırılamayan cisimlere şiral, bu özelliğe de şiralite denir. H CH3 CH3 H C C CH3 CH2 CH2 CH3 I I Birbirinin ayna görüntüsü aynı olan maddelere; ENANTİYOMER denir. Uzayda farklılaşma olayına STEREOİZOMERİ, farklılık gösteren maddelere ise STEREOİZOMER denir. Dört farklı grup taşıyan karbon atomu asimetriktir ve buna şiral karbon da denir. Enantiyomerleri birbirinden ayıran özellik polarize ışığın yönlerini farklı olarak çevirmeleridir. Ancak, ışığı çevirme yönüyle maddenin konfigürasyonu arasında bir ilişki yoktur. Konfigürasyon diğer bazı fiziksel metotlarla belirlenir (x-ray gibi). Polarize ışığı sola çevirenlere levojir denir, l veya (-) ile gösterilir; sağa çevirenlere dextrojir denir, d veya (+) ile gösterilir. d ve l şekillerinin konfigürasyonu belirtmemesi nedeniyle stereokimyasal şekilleri belirten başka işaretlerin kullanılması gerekir. Bu şekilleri belirlemek için referans olarak kullanılan doğal iki bileşiğin konfigürasyon şekillerinden yararlanılır. Bu amaçla gliseraldehitler seçilmiştir. Tamamen tesadüfi olan bu seçimde (+) gliseraldehite D, (-) gliseraldehite L konfigürasyonu verilmiştir. Daha sonra yapılan x-ray analizleriyle keyfi olarak seçilen bu konfigürasyonların gerçekte de böyle oldukları saptanmıştır. CHO H
OH CH2OH
CHO HO
(D)
H CH2OH
CHO
CHO H
(L)
OH
HO
H
CH2OH
CH2OH
(D)
(L)
(Yatay çizgiler düzlemin üstü, dikey çizgiler düzlemin altında kalan grupları gösterir.) D Gliseraldehite benzeyen maddeler D serisi L Gliseraldehite benzeyen maddeler L serisi Şiral karbon iki tane olursa konfigürasyon yine referans olarak alınan iki doğal bileşiğin konfigürasyonlarına göre belirlenir. Bu bileşikler Eritros ve Treos’dur. H
OH
HO
H
HO
H
OH
HO
H
H
CH2OH D-Eritros
CH2OH L-Eritros
CHO
CHO
CHO
CHO
H OH CH2OH D-Treos
H HO
OH H CH2OH L-Treos
Enantiyomerlerin eşit miktar karışımına rasem denir. Rasemde, optik çevirme miktarları aynı, fakat ters yönde olan iki karışım bulunduğundan, optik çevirme 0’dır. DEritros, L-eritros’un; D-treos’da L-treos’un enantiyomeridir. Ancak, eritroslarla treoslar arasında ayna görüntüsü benzerliği olmadığından bunlar birbirinin enantiyomeri değildir.
43
Bunların konstitüsyonları aynı fakat konfigürasyonları farklıdır. Bu tür bileşiklere de DİASTEROİZOMER’ler denir. Günümüzde bu ayırımlar daha değişik bir kurala göre belirlenmektedir. Bu kural ÖNCELİK SIRASI KURALI’ dır. Buna göre asimetrik karbona bağlı gruplar ağırlık sırasına göre işaretlenir. a > b > c > d Asimetrik karbondan bakılınca geride en hafif sübstitüent kalacak şekilde ayarlanır. Diğer gruplar ağırlık sırasına göre sıralanırlar, eğer a b c yönünde giderken saat yönünde bir yol izleniyorsa konfigürasyon R (rectus-sağ), saatin tersi yönde bir yol izleniyorsa konfigürasyon S (sinister-sol) harfiyle tanımlanır. a
a bakış yönü b
d
C
bakış yönü c
C
c
b
a c
C
d
a b
b
C
c
R
S Atom veya gruplar arasında büyüklük sırası şöyledir: I, Br, Cl, SH, F, RCOO, R-O, OH, NO2, NR2, NH2, COCl, COOR, COOH, CONH2, COR, COH, CH2OH, CR3, CHR2, CH3, H. Çift bağlar veya üçlü bağlarda; çift bağlı atomda iki, üç bağlı atomda ise üç tekli bağın bulunduğu varsayılır.
N C
H H C C
CH CH
C N
C N
N C
C C C C C C
C O
C O
C C
O C
C C
Stereoizomer reseptör ilişkilerinin önemi şu şema ile daha iyi görülebilir. A B A
A
C C
B
A
C X
B
44
C
B
Güzel bir örnek olarak fenilefrin’i verebiliriz. Fenilefrin’in bir tane şiral karbon atomu vardır, bu sebeple optikçe aktiftir. En etkili şekli levatotori izomerdir ve konfigürasyonu R (D) şeklindedir. Bazı kateşolamin türevlerinin enantiyomerlerinin bronkodilatatör etkileri. Amin D-(-)-Noradrenalin L-(+)-Noradrenalin D-(-)-Adrenalin L-(+)-Adrenalin D-(-)-İzopropilnoradrenalin L-(+)-İzopropilnoradrenalin
Rölatif bronkodilatatör etki 1.0 0.0014 58.0 1.3 270.0 0.33 H
H O
CH2
OH
NH R
H O
Feniletilamin türevlerinin α-metil türevi olanların 2 tane şiral karbon atomu bulunur. Örnek: Efedrin’in 1R 2S şeklinde olan izomeri direkt etkili iken (α agonist) 1S 2R izomeri indirekt etkilidir. Asetil-β-metilkolin, asetilkolin’den daha potent muskarinik bir ajan iken, çok zayıf bir nikotinik etkiye sahiptir. Daha önce asetilkolin’in çeşitli konformasyonlarının farklı etkiye sahip oldukları izah edilmiş, asetilkolin’in uzamış (transoid) formunun muskarinik etkiyi gösterdiği belirtilmişti. Burada, asetil-β-metilkolin’in S formu bu transoid formu daha iyi sağlamıştır. CH3 COO CH CH2 N CH3
S izomer, R izomerden 240 kez daha etkilidir. Me Me
Me
N
H H H AcO
S-(+)Asetil-β-metilkolin
Me Morfinin uzaysal yapısını sağlayan konfigürasyonu 5(R) 6(S) 9(R) 13(S) 14(R)’dir. Bu konfigürasyonu sağlayan diğer yarı sentetik ve sentetik ilaçlar morfin gibi etkilidirler. N CH3 11
1
10 9 12 13
14
Bu konfigürasyondaki levojirdir, D formundadır.
8
2
7 3
HO
4
O
5
6
morfin
molekülü
D-(-)-morfin
OH
45
CH3
OH
N O
OH
Aril propionik asit grubu antiinflamatuar ilaçlarda da stereoizomeri çok önemlidir. S konfigürasyon R’den çok daha etkilidir. Oran 1/300 kadardır. S Konfigürasyonu ilacın, reseptörün katyonik bölgesine daha iyi oturmasını sağlıyor. Aynı zamanda karboksil grubu aromatik düzlemin dışına itilmektedir. H C
O
H
C O
C
C O
CH3 R
CH3
O-
R
(S)
(R)
Kloramfenikol’de 2 tane şiral karbon atomu vardır. Bu nedenle 4 tane stereoizomeri vardır, ancak etkili olan D-(-)-treo izomerdir. İzomer D-(-)-treo L-(+)-eritro L-(+)-treo D-(+)-eritro
Antibakteriyel etki 100 1-2 <0.4 <0.4
D-(-)-treo formu molekülü nükleotidlerin yapısına benzetir. Gerçekte kloramfenikolün etkisi urasil veya sitozin ve timin nükleotidinin antimetaboliti gibi davranmasından kaynaklanır. OH
NO2
N OH HO
P
O
Cl
O CH2 O
O OH
46
Cl
N
OH
H C O H C H O N
R H R CH2OH
İLAÇ METABOLİZASYONU İlaçlar vücutta enzimlerin etkisiyle çok değişik biyokimyasal reaksiyonlara uğrarlar. Bu olaya metabolizasyon veya biyotransformasyon denir. Bu biyokimyasal reaksiyonlar başlıca karaciğer, barsak ve böbreklerde olur. Metabolizma sonucunda oluşan ürünlere metabolit denir. Metabolizasyon sonucu ilacın aktivitesinde şu değişiklikler olabilir. 1. 2. 3. 4.
Deaktivasyon:Farmakolojik aktivitenin azalması, Aktivasyon: Farmakolojik aktivitenin artması, İntoksikasyon: Toksisitenin azalması, Farmakolojik aktivitenin değişmesi.
Metabolik ürünlerde genellikle farmakolojik aktivite kaybı gözlenir. Oluşan metabolit ilaçtan daha az etkili veya tamamen etkisizdir. Daha az toksik şekle geçiş metabolizasyonun önemli amaçlarından biridir. İkinci amaç ise, ilacı daha polar şekle çevirmek ve atılımını kolaylaştırmaktır. Çünkü ilaçların çoğu lipofilik karakterdedir ve en temel atılım yolu böbreklerdir. Böbreklerden ancak çok küçük moleküller veya fizyolojik pH’da tamamen iyonize olabilen şekiller atılabilir. İLAÇLARIN METABOLİZASYON YOLLARI Bir ilacın metabolizasyonunda birden fazla kimyasal reaksiyon söz konusudur. Bu nedenle birden fazla da metabolit gözlenir. Örneğin klorpromazinin tespit edilen metabolit sayısı 168 dir. İlaç metabolizasyonu iki önemli grupta toplanabilir: 1. Faz I reaksiyonları 2. Faz II reaksiyonları FAZ I REAKSİYONLARI (BİYOTRANSFORMASYON) Bu reaksiyonlar sonucu, moleküle yeni bir fonksiyonel grup eklenir veya molekülde var olan fonksiyonel grupta modifikasyonlar olur. Böylece molekül daha polar ve kolay atılabilir hale gelir. Bu reaksiyonların çoğu karaciğerin endoplazmik retikulumunda bulunan enzimlerle katalize edilmektedir. Bu nedenle metabolik reaksiyonları iki büyük grupta toplamak mümkündür. 1. Mikrozomal Reaksiyonlar: Karaciğerin mikrozomal enzimleriyle (Sitokrom P-450) yürürler. 2. Nonmikrozomal Reaksiyonlar: Diğer dokulardaki oksidaz ve dehidrogenaz enzimleriyle katalizlenirler. Metabolik reaksiyonların en çok rastlananı, oksidasyondur. Oksidasyonu sağlayan enzimlerin en önemli fonksiyonu, moleküler olarak aktif oksijen sağlamaları ve bunu organik moleküle katmalarıdır.
47
OKSİDASYON REAKSİYONLARI A. Aromatik Hidroksilasyon Monosübstitüe benzen türevlerinde hidroksilasyon tercihen p-pozisyonundan, bazen de o pozisyonundan yürür. Birden fazla benzen halkası taşıyan moleküllerde sadece bir fenil halkası hidroksillenir. Eğer halkada birden fazla sübstitüent varsa, hidroksilasyon pozisyonu genellikle elektrofilik aromatik sübstitüsyon kurallarına uygun olarak yürür. Metabolizasyonun asıl amacı, daha polar şekle geçiş olduğuna göre büyük moleküllerde hidroksilasyon genel kural olarak, molekülün en az polar olan kısmında olur. R
R
R
Monooksijenaz[MO] O
OH
Ara ürün olarak oluşan arenoksitler kanserojeniktirler. arenoksitlerinin kanserojen oldukları bilinmektedir.
Çok
ÖRNEKLER a)
O
O H
N
H
CH3
N
CH3
OH
Etkili şekil b) NO2
NO2
NO2
NO2
OH +
+
OH OH
Eser miktar
Asıl ürün
c)
OH N
48
N
Çok az
halkalı
bileşiklerin
d) O N
HO
H
O N
H O
O O
N H
N H
O
Fenobarbital e) H3C N
H3C N
O
N
Cl
N
Cl
O
OH
Diazepam f) HO
S N
S N
Cl
Cl N CH3 CH3
N CH3 CH3
Klorpromazin B. Alifatik Hidroksilasyon Alifatik yan zincir hidroksilasyonu genellikle ya son karbon atomu(ω) üzerinden ya da sondan bir önceki karbon atomu(ω-1) üzerinden olur. Ar CH2 CH2
Ar CH2 COOH
OH Ar CH2 CH3 Ar CH CH3 OH
Ar CH CH3 O
49
ÖRNEKLER a)
O
S
H3C
O
S
HO C O
O O N H
O N H
N H
H2C OH
O O N H
S
O O
O N H
S
HC O
N H
O O N H
N H
b) O H O
OH
O H
N N H
O
O H
N N H
O
N N H
c) HO
N
N
N CH3
N CH3
H3C
H3C
d) O
S
O
R O
R
50
S
N H
N H
OH
O N H
N H
OH
O
C. Oksidatif Dealkilasyon N-Dealkilasyon H N R CH3 O-Dealkilasyon R
O
CH3
R NH2
+
CH2O
R OH
+
CH2O
R SH
+
CH2O
S-Dealkilasyon S
R
CH3
ÖRNEKLER a) N
N
N H
N CH3
H3C
H3C
b)
N
N CH3
N
Cl
N H
Cl
c) CH3 N
CH3 CH3
N
H
d)
H
O H
N
O
H
O CH3
H
N
O
CH3
H
51
OCH3
H3C CH3 N
H
N
N R
N
OCH3
N CH3
S
N H
H3CO
O
OH
Not:Etilden daha uzun zincirli gruplar kopamaz. Alifatik-S-alifatik bağı koparılamaz. D. N-Oksidasyon
R NH2
R NHOH
R N H R
R N OH R R R N O R
R R N R ÖRNEK S
N N
H3C
Cl N CH3 CH3
E. S-Oksidasyon
R
52
S
R R
S
CH3
N H H3C
R
O
O
N OH H3C
ÖRNEKLER a)
O S
S N
N
Cl
Cl N CH3 CH3
N CH3 CH3
b)
O O
S
N
O N
O
N
S O
N
F. Deaminasyon
R
R
NH2
O
+
NH3
+
NH3
H R
CH3
R
NH2
CH3 O
ÖRNEKLER a)
OH
OH
OH
OH
CHO OH
NH2
OH
b) O
N
CH3
CH3
N
H
CH3
N
H
H
53
G. Desülfürasyon R
R
S
R R
R
S
R
O
R
O
R
ÖRNEK O
O
H N
H N O
S N H
O
O
N H
REDÜKSİYON REAKSİYONLARI Azo redüksiyonu R
R NH2 +
H2N R1
R1 Nitro redüksiyonu R NO2
R NH2
Karbonil redüksiyonu R R1
R
O
R1 OH
ÖRNEKLER a) H2NO2S
N N
NH2
H2NO2S
NH2 +
H2N H2N
NH2
H2N
b)
OH
O 2N
OH H
N
Cl2 O
54
O N
HOHN
H2N
c) OH
O CH3 N CH3
CH3
HİDROLİZ REAKSİYONLARI O R
O O
R1
R
O R
N
+ R1 NH2 R
O N
OH
+ HO
N
H2N
H2N
CH3 N H
CH3 O N Cl
OH
O O
b)
OH O
R1
H
ÖRNEKLER a)
+ R1 OH
N
Cl
OH O
N
FAZ-II REAKSİYONLARI (KONJUGASYON) Moleküldeki bir fonksiyonel gruba yeni bir fonksiyonel grup eklenir. Böylece, polarite daha da artar ve atılımı kolaylaşır. 1. GLUKURONİDASYON Fenoller, alkoller, merkaptanlar, aminler, karboksilli asidler amidler, sulfonamidler bu yolla konjugasyona uğrarlar. Bu reaksiyonlar, Üridin-5’-difosfo-α-D-glukuronik asid tarafından sağlanır.
55
OH
R
+
R
COOH
HO O
R
HO
R
HO
OH
OH
O
+
GLU
RCOO GLU
R R
+
N H
R
R
GLU
R
R
+
N OH O N
N O GLU O
R1 +
GLU
+
GLU
R1 N GLU
R
H R SH
N GLU
R GLU R
R
GLU
R
+ GLU
RCOOH
OH
OH
OH
R
COOH
OO
R S GLU
ÖRNEKLER COOH
a)
O GLU
COOH OH + GLU
COO GLU OH
b)
COO GLU
COOH +
GLU
c) GLU HN H2N
SO2N H
+ GLU
SO 2N H
N
N H2N
SO 2N GLU N
2. ASETİLASYON Asetilasyon reaksiyonları asetil-koenzim-A (CoA-S-Ac) tarafından sağlanır. Aminler, hidroksilaminler ve bazı hidrazidler asetillenirler. Ar(R) NH2 +
56
CoA-S-Ac
Ar(R) NH COCH3
ÖRNEKLER a) COOH
COOH OH
OH CoA-S-Ac
+ NH2
NH
O CH3
b)
CONHNH2
CONHNHCOCH3
+ CoA-S-Ac N
N
c) NHNH2 N
NHNHCOCH3 +
N
N
CoA-S-Ac
N
3. SÜLFAT KONJUGASYONU Sülfat konjugasyonu 3’-fosfoadenozin-5’-fosfosülfat tarafından sağlanır. Alkoller, fenoller, aminler ve hidroksilaminler sülfat konjugasyonuna uğrarlar. -
R(Ar)OH
R(Ar)OSO 3
R
R
N H
R
R
R R
R N OH
R
-
N SO3
N OSO3
-
4. GLİSİN KONJUGASYONU Bazı karboksilli asidler değişik enzimlerin yardımıyla glisin ile konjugasyona uğrayabilirler. ÖRNEKLER a)
CONHCH2COOH
COOH
OH
OH
b) COOH
CONHCH2COOH
57
5. METİLASYON Metilasyon reaksiyonları, S-adenosil-L-metyonin tarafından sağlanır. Diğer konjugasyon reaksiyonlarının aksine bu reaksiyon sonucu elde edilen metilli ürünler polarizasyonu artırmayıp azaltırlar. Kateşolaminler, fenoller, aminler ve histamin metilasyon reaksiyonuna uğrayabilir. OH R
OCH3 R
OH
R R
58
OH R
N H
R
N CH3
SANTRAL SİNİR SİSTEMİ SSS’ nin ana yapıtaşları NÖRON adı verilen sinir hücreleridir. Bir sinir hücresinin anatomisi aşağıdaki gibi gösterilebilir.
Aksonlar ve dalları diğer nöronların dentrit ve soma kısımları ile çok yakından temas kurarlar. Bu temas yerlerine SİNAPS denir. SSS dışına çıkan aksonların bir kısmı (Motor sinirler) çizgili kaslara kadar uzanırlar ve çizgili kas hücreleriyle temas kurarlar. SSS’ den dışarı çıkan aksonların bir kısmı ise OTONOM SİNİR SİSTEMİ ile ilgilidirler. Bu aksonlar sempatik ve parasempatik gangliyonlara giderler. Buradan ikinci bir sinir lifi ile temas kurarlar. Bu ikinci sinir lifinin aksonları düz kas hücreleri ve salgı bezleri ile temas kurarlar.
59
Aksonların çizgili ve düz kas hücreleri ve salgı hücreleri ile temas kurdukları kendine özgü eylemleri yerine getiren hücrelere EFEKTÖR HÜCRE’ ler denir ve bu temas yerlerine sinaps yerine KAVŞAK deyimi kullanılır.
SSS’ nin görevi sadece efektör hücreleri innerve etmek değildir. Omurilik ve kafa sinirleri üzerindeki gangliyonlardan çıkan dentritler vasıtasıyla çevreden gelen sinyalleri ( beş duyu) de alır. SSS’ den organlara giden sinirler EFERENT sinirler, organlardan SSS’ ye giden duyu sinirlerine AFERENT sinirler denir. SSS bu iki tür sinir lifleri arasındaki iletişimi ve entegrasyonu sağlar. SSS’ nin bir diğer önemli görevi de mental etkinliklerdir. Mental etkinlikler beyin korteksi ve beyindeki diğer nöron toplulukları tarafından oluşturulur. SİNİRSEL İLETİŞİMİN SAĞLANMASI Sinapslarda bir yakadan diğer yakaya uyarının aktarılması (sinaptik aşırım) sinir ucundan
salıverilen
kimyasal
bir
maddenin
aracılığı
ile
olur.
Bu
maddeye
NÖROMEDİYATÖR ve bu şekildeki impuls aşırımına HÜMORAL AŞIRIM denir. Nöromediyatörün
salındığı
yere
PRESNAPTİK
MEMBRAN
ulaştığı
yere
ise
POSTSNAPTİK MEMBRAN denir. Postsnaptik membran üzerinde nöromediyatör molekülleri tarafından etkilenen RESEPTÖR’ ler bulunur. Bu reseptörlerin nöromediyatör tarafından etkilenmesi ile hücrenin DEPOLARİZASYON’ una (EKSİTASYON) veya HİPER POLARİZASYONU’
60
na
(İNHİBİSYON)
neden
olur.
Sinapslar,
impuls
aşırımını
gerçekleştiren nöromediyatörün türüne göre adlandırılır. ADRENERJİK, KOLİNERJİK, DOPAMİNERJİK, GABAERJİK, SERATONİNERJİK ve PEPTİDERJİK sinapslar gibi. Postsinaptik membranı etkileyen neromediyatörün etkisinin sona ermesi aşağıdaki şekillerde olur, 1. Enzimatik yıkılma 2. Re-uptake 3. Difüzyon Bir nöron sadece bir çeşit nöromediyatör sentez edebilir. Presinaptik akson boyunca yayılan uyarı sinir ucuna geldiğinde, sinir ucu membranı depolarize olur; bunu bir milisaniyeden daha kısa bir gecikmeyle nöromediyatör moleküllerinin sinaps aralığına salıverilmesi izler. Depolarizasyon ve salıverilme olayları arasındaki keneti depolarizasyon esnasında sinir ucuna giren Ca+2 iyonları sağlarlar. Ortamda Ca+2 bulunmazsa sinir ucu depolarize olur. SSS’ ni etkileyen İlaçların büyük çoğunluğu nöronların sinaps yapan kısımları üzerinde etkilidir. Genel anastezikler ve bazı hipnotikler gibi nöron membranının her tarafını etkileyebilen ilaçlar istisnai durumları oluştururlar. Sinapslarda ilaçların etkiledikleri olaylar şunlardır, 1. Nöromediyatör sentezinin inhibisyonu 2. Re-uptake’ in inhibisyonu 3. Nöromediyatör salıverilmesinin arttırılması 4. Presnaptik uçtaki nöromediyatör depolama mekanizmasının bozulması 5. Nöromediyatör sentezi sırasında ilacın ara basamaklarda substrat yerine geçmesi 6. Nöromediyatörü inaktive eden enzimin inhibisyonu 7. Nöromediyatörün etkisini taklit etme (mimetik ilaçlar) 8. Reseptörlerin bloke edilmesi 9. Presinaptik uçta nöromediyatör salıverilmesini etkileyen mekanizmanın aktivasyonu veya blokajı.
61
SANTRAL SİNİR SİSTEMİ (S.S.S.) İLAÇLARI Santral sinir sistemine (SSS) etkili bileşiklerin etki mekanizmaları etkiledikleri sinapslar ve yolakları kesinlikle belli değildir. Bu nedenle, bu ilaçları, etkiledikleri reseptörlere göre sınıflamak imkansızdır. Klinikte kullanılışlarına göre sınıflanırlar. Seçici etkili olmayanlar SSS’ni deprese edenler Genel anestezikler Sedatif ve hipnotikler SSS’ni stimüle edenler Konvülzanlar Analeptikler Seçici etkili olanlar Bunlar sistemin belli kısımlarını ve bazı fizyolojik mekanizmaları etkilerler. Depresan veya stimülan olabilirler. Narkotik analjezikler Narkotik olmayan analjezikler Psikofarmasötikler (Nöroleptikler, timoleptikler, trankilizanlar) Antikonvülzanlar Miyorelaksanlar Antiparkinson bileşikler Lokal anestezikler HİPNOTİK VE SEDATİFLER Uykusuzluğa karşı kullanılan ilaçlardır. Santral sinir sisteminde (SSS) yatıştırıcı etki yaparlar. SEDASYON = Yatıştırıcı HİPNOZ = Uyku verme anlamına gelir. Sedatif ve hipnotikler SSS’ni deprese etme yönünden birbirinin devamıdır. Bütün hipnotikler düşük dozda verilince sadece sedasyon yaparlar. Birbirlerinden etki dereceleri yönünden ayrılırlar. Trankilizanlar da SSS’de yatıştırıcı etki gösterirler ancak uyku hali oluşturmazlar. Psikofarmasötikler bölümünde mütalaa edilmeleri gerekir.Ancak etki benzerliği nedeniyle bu konuda da incelenebilirler. Hipnotik sedatiflerin kimyasal yapılarının birbirinden oldukça farklı olması, bu ilaçların nöronlarda yaptığı depresyonun spesifik reseptörlerle ilgili olmadığını gösterir. Hipnotik ilaçlarda lipid/su Partisyon Katsayısı yüksekliği oranında hipnotik etki artar. İlaçların bazılarının asidik, bazılarının bazik, bazılarının nonelektrolit özellik göstermeleri de yukarıdaki tezi destekler niteliktedir. Bu ilaçların lipoprotein yapısındaki nöron membranındaki fiziksel özellikleri nedeniyle depolarizasyon eğilimini azalttıkları ve böylece depresyon oluşturdukları söylenebilir. Sinapslarda Asetilkolin ve Noradrenalin salınımını azaltabilirler. Hipnotikler üç gruba ayrılabilir. 1) Bitkisel droglar ve tabii bileşikler 2) İnorganik tuzlar 3) Organik bileşikler İNORGANİK TUZLAR KBr bir zamanlar kullanılmıştır. Br¯ un Cl¯ nin antagonisti olmasından dolayı depolarizasyon üzerindeki etkisi uyku ilacı olmasına neden olmuştur. Vücuttan atılımı zordur, dolayısıyla
62
bromizm oluşturabilir. Mg+2 nin Ca+2 nin antagonisti olması nedeniyle magnezyum tuzları kullanılmışlardır. ORGANİK BİLEŞİKLER 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Alkoller Aldehidler Amid ve Üreidler Karbamik asid esterleri Barbitüratlar Piperidindionlar 4-Kinazolinon türevleri Bazı Benzodiazepinler Diğerleri 1. ALKOLLER
Düz zincirli alkoller; etanol, propanol vb., yüksek dozlarda narkotiktirler, fakat hiçbir zaman sedatif hipnotik olarak kullanılamazlar. Zira, vücutta pr. ve sec. alkoller kolayca oksitlenirler ve inaktif hale gelirler. Ancak bazı t. alkollerin kullanımı mümkün olmuştur.Bu türevlerin yağda çözünürlüğü arttırıcı halojen ve doymamış yapıları içermesiyle sedatif hipnotik türevleri elde edilmiştir. Günümüzde kullanılmazlar. Amilen hidrat+
CH3
2-Metil-2-butanol
CH2CH3
H3C OH
Klorbutanol+
CH3
1,1,1-Trikloro-2-metilpropan-2-ol
Etklorvinol
Cl3C
CH3
OH HC CHCl
+
3-(2-klorovinil)-3-hidroksi-1-pentin
CH2CH3
HC OH
Dikkat edilirse bir tetraalkilsübstitüe C’ye bağlı OH bulunmaktadır. Triclofos Na+ TRICLORYL®
ONa Cl3CCH2
O P O OH
SENTEZ O Cl3CC
NaBH4
OH Cl3CCH2OH + PPA
H ONa
1 eq NaOH Cl3CCH2
Cl3CCH2
O P O OH
O P O OH
63
2. ALDEHİTLER Kötü koku ve tahriş edici etkileri nedeniyle terk edildiler. O
H3C O
Paraldehid+
CH3 O
CH3
2,4,6-Trimetil-1,3,5-trioksan
Kloralhidrat+
Cl3CCH
Trikloroasetaldehid hidrat
DİLAN®
OH OH
3. AMİD ve ÜREİDLER Bu bileşiklerin trankilizan ve myorelaksan etkileri de vardır, bazıları kullanılmaktadır.
Trimeglamid
CH3O
+
O N H
CH3O
N-(3,4,5-trimetoksibenzoil) dietilglisilamid
N
Et Et
O
CH3O
+
CH3
Bromüral Bromisoval+
H3C
α-Bromoisovalerilüre
Br
C2H5
+
Karbromal
α –Etil-α-bromobütirilüre
O
O
O
O
C2H5 Br
NH2
N H
NH2
N H
Bu türevler gerçekte yapısal olarak barbitüratlara benzerler. O
Br
O
H2N
H N O
O
N H
Bromoüreid
O
N H
Barbitürat
4. KARBAMİK ASİD ESTERLERİ R O
O N H
NH2
Açil üre
NH2
R O
Üretan (Karbamik asid esteri)
O NH2
R S O
yapısındadırlar. 64
Tiyoüretan
Etil üretan+
C2H5
NH2
O O
Voluntal
+
Cl3C
NH2
O
β,β,β-Trikloroetilüretan
O OCONH2
Etinamat+ 1-Etinil-1-siklohekzilkarbamat
Bunlardan etil üretan deney hayvanlarında anestezik olarak kullanılmaktadır. 5. BARBİTÜRİK ASİD TÜREVLERİ Barbitürik asidin kendisi etkisizdir. Ancak 5. konumu disübstitüe olunca elde edilen türevler sedatif hipnotiktir. (Genel bölümde bahsedildi) H N
N
1,3-Diazin (Pirimidin)
Hekzahidro-1,3diazin
N
O
N H
H N
O N
Barbitürik asid
H
O
Hekzahidro-1,3-diazin-2,4,6-trion
O
H N
R
5,5-Disübstitüe barbitürik asid
O
R'
N H
O
O R
X
R'
N
O
İsim
Barbital+
R'' N
H
R
R’
R’’
X Etki süresi (Saat)
-C2H5
-C2H5
H
O
4-12
H
O
4-12
5,5-Dietil-hekzahidro-1,3-diazin-2,4,6trion
Probarbital+
CH3
-C2H5
CH3
65
Fenobarbital+ LUMİNAL® LUMİNALETTEN® PHENOBARBİTALUM® Allobarbital+ Siklobarbital+
-C2H5 -CH2CH=CH2
-CH2CH=CH2
-C2H5 Pentobarbital+
O
4-12
H
O
2-8
H
O
2-8
H
O
2-4
CH3
O
1-4
H
S
Genel anestezik
CH3
-C2H5 Metilfenobarbital
H
CH3
+
-C2H5 Tyopental Na+ PENTAL® PENTOTHAL SODİUM®
CH3
-C2H5
CH3
Barbitürik asid türevleri, sedatif etkilerinden dolayı analjezik preparatlarda kombine halde kullanılmaları yanında uyku ilacı olarak da kullanılabilirler. Örnek: Fenobarbital antikonvülzan ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Doza bağlı olarak etki sırası şöyle sıralanabilir: Sedatif → Hipnotik → Narkotik İlaclar bu sıradaki yerlerine, etkilerinin süresine ve etkilernin şiddetine göre üçe ayrılabilirler. A) Uzun etki süreli türevler. (6 Saat ve yukarısı) B) Orta etki süreli türevler. (6 Saat ve daha az) C) Kısa etki süreli türevler. (1/2 Saat) Yapı-Etki İlişkileri 1) 5.Konum dialkillenmiş veya aralkillenmiş olmalı. Ancak bu durumda ilaç olan türevler elde edilebilir. 2) Hipnotik aktivite artışı, CH3, CH2CH3, diğer uzun zincirler ve aralkil olmasına göre bir sıra takip eder. 3) Alkillerin C sayısı 7 ve 8’den sonra etkiyi düşürür. 4) Alkillerde dallanma arttıkça etki artar. 5) Alkillere –OH, -SH, -NH2, -CONH-, -COOH, -SO2- gibi hidrofilik sübstitüsyonların girişi aktiviteyi azaltır. 6) 1. ve 3. Konumlardan birinin sübstitüsyonu aktiviteyi artırır. 7) 2. Konumun S ile sübstitüsyonu log P’yi artıracağından dolayı absorbsiyon çok hızlıdır ve nedenle narkotik etki ortaya çıkar. 8) 2,4-Ditiyo türevlerinde etki azalır.
66
Sinerjist ve Antagonistler Kendileri sedatif-hipnotik olmayan bazı maddeler barbitüratlarla verilince kuvvetlendirirler. Bunlar biyotransformasyonu geciktirerek bu etkiyi sağlarlar.
etkiyi
OH
HS
Dimerkaprol
SH
Vitamin E
Dietilaminoetil-2,2-dietilvaleryanat
O
N
O
Barbitüratlar, salisilat ve pirazolonların etkilerini potansiyelize ederler. Barbitüratların antagonistleri analeptikler’dir. SENTEZ
R’ ve R’’: alifatik olduğu zaman H
COOEt
EtONa
H
COOEt
R'X
COOEt
EtONa
R'
COOEt
H
COOEt
R''X
R''
COOEt
O
R''' HN
EtONa
X
R'''
H
N
R'
N
X
R''
O
X = O, S
R'''
+
XNa
R''
+
O
N
R'
H2N
R’: sikloalifatik
R'
N O
H
R’’: alifatik olduğu zaman
H
COOEt
H
COOEt
+
O
EtONa
OH
R'''
H
COOEt
EtONa
COOEt
R''X
COOEt
R''
HN +
COOEt
X H2N X = O, S
O
R'''
EtONa
O
+
N
H XNa
R''
N O
R''' N X
R''
N O
H
67
R’: fenil
R’’: alifatik olduğu zaman CN
+
COOEt
COOEt
EtONa
COOEt COOEt
H
+
CN COOEt
EtOH H
COOH
+
COOEt
R'''
H
COOEt
EtONa
COOEt
R''X
COOEt
R''
HN +
COOEt
X H2N X = O, S
O
R''' N
EtONa
H
O
+
XNa R''
R''' N X
N
R''
O
N O
H
O
CH3
6. PİPERİDİNDİONLAR Yapısal olarak barbitüratlara benzerler.
Methypyrilon
+
C2H5
3,3-Dietil-5-metil-2,4-dioxopiperidin NOLUDAR®
C2H5
N O
H
O C2H5
N O
H
Glutetimid+ SENTEZ Gluteteimid : H
+ H2C C CN CN H
Michael katımı
CN CN
H2SO4 O N O
68
Methypyrilon O
COOEt
H3C
O
Na / Toluen
NaOEt
CH3CO
2 C2H5Br
+
COOEt
OEt
H
C2H5 O
O
COOEt
H
COOEt
H2N
O
COOEt
HO
O
+ NH3
O
C2H5
OH
-
Siklizasyon
O
O
Red. OEt
NH2
N O
O
O
O
O
CHOH
Na
N H
H
CH3
Red.
HCOOH
N O
N H
O
H
69
4-KİNAZOLİNON TÜREVLERİ R
O N N
R' CH3
Metaqualone+
R
R’
-CH3
H
CH2CH3
H
-Cl
H
-OCH3
-NO2
2-Metil-3-(2-metilfenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon
REVONAL®
Etaqualone+ ETİNAZON®
Mekloqualone
+
Nitrometaqualone
+
SENTEZ O
R
COOH
O
+ (CH3CO)2O NH2
CH3 R
O POCl3
N N
70
+ H2N
R' CH3
R'
PSİKOFARMASÖTİKLER 1) TRANKİLİZANLAR Anksiyete, fobi, obsesyon ve heyecan bozuklukları gibi nispeten hafif seyreden psişik rahatsızlıkların tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçların anksiyolitik, sedatif ve hipnotik etkileri vardır. Ancak küçük dozlarda sedatif ve anksiyolitik etkileri görülür. Etkileri MSS’deki limbik sistem üzerinedir. Trankilizan ilaçlar a) b) c) d)
Propandiol türevleri Difenilmetan türevleri Benzodiazepin türevleri Diğerleri
a) Propandiol Türevleri İlk bulunan trankilizan ilaç grubudur. Barbitüratlarla diazepinler arasında geçiş sağlayan bileşiklerdir. Myorelaksan etkileri önemlidir. O
+
Meprobamat
CH3CH2CH2
2-Metil-2-propil-propan-1,3-diol dikarbamat
H3C
MEPROL®
NH2
O
NH2
O O O
CH3 CH3CH2CH
Mebutamat+
H3C
NH2
O
NH2
O O O
CH3CH2CH2 H3C
NHC4H9
O
NH2
O O
Tibamat+
SENTEZ CH3CH2CH2
CHO + CH2O
H3C C3H7
O COCl
H3C
O COCl
+ NH3
OH
-
C3H7
CH2OH
H3C
CH2OH
COCl2
C3H7
O CONH2
H3C
O CONH2
71
b) Difenilmetan Türevleri Bu grup ilaçların analjezik, spazmolitik ve H1-antihistaminik etkileri yönünden büyük önemleri vardır, fakat; pek çoğunda MSS etki bir yan etki olarak görülür. Zayıf trankilizan olarak bilinen şu türevler önemlidir. Cl
N
N R
Chlorcyclizine+
-CH3
1-(4-Klorobenzhidril)-4-metil-piperazin
Buclizin
CH3
+
CH3
1-(4-(t-butil)benzil)-4-[(4-klorobenzhidril)]piperazin
CH3
LONGİFENE®
Hidroxizine+ O
1-(4-Klorobenzhidril)-4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]piperazin ®
OH
ATARAX VALİDOL® VİSTARİL®
OH O O
N
Benactizine+
C2H5 C2H5
.HCl
Benzilik asid 2-dietilaminoetil esteri, 2-Dietilaminoetil benzilat
SENTEZ
Cl
COCl
Cl
Cl
AlCl3
O
+
Cl SOCl2
72
Red.
OH
Cl Cl + HN
N R
N
N R
Benaktizin 2
CHO
CN
-
H
H
Ox.
O OH
O OH
OH
OH
KOH
N
COOK + Cl
O
N
O
c) Benzodiazepin Türevleri Sternbach adlı araştırmacı tarafından benzoheptoksidiazin elde etmeyi amaçlarken bunun yerine kinazolin-3-oksit türevini elde etmiştir. Bu yapı üzerinde yaptığı çalışmalarda halka genişlemesi sonunda 1,4-benzodiazepin türevlerine ulaşmıştır. Bu bileşiğin psikotrop etkisinin bulunmasından sonra binlerce bileşik sentezlenmiştir. Sübstitüsyon farklılıklarıyla hipnotik ve antiepileptik etkilerin arttığı bileşikler de sentezlenmiştir. CH2NHCH3
N
O Cl
N
Cl
CH2NHCH3
N N
O
H N N 1H-diazepin
Chlordiazepoxide
N
N
N
N 2H-diazepin
3H-benzo[1,4]diazepin
7-Kloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksid
LİBKOL® LİBRAX® KLİPAKS®
NHCH3
N
+ Cl
N O
CH3
Diazepam+
N
O
7-Kloro-1-metil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
DİAZEM® NERVİUM®
Cl
N
73
H +
Oxazepam
O
N
7-Kloro-5-fenil-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-benzodiazepin-2-on
SEREPAX
OH
®
N
Cl
H
Lorazepam
+
O
N
7-Kloro-5-(2-klorofenil)-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-1,4benzodiazepin-2-on
OH Cl
ATİVAN®
N Cl
Medazepam
CH3
+
N
1-Metil-7-kloro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin
NOBRAL®
N
Cl
Chlorazepate dipotassium
7-Kloro-5-fenil-2,3-dihidro-2-okzo-1H-1,4-benzodiazepin-3karboksilik asid potasyum tuzu
TRANXİLENE® ANKSEN®
H OK N OH
+
COOK N
Cl
H
Nitrazepam
+
MOGADON® Hipnotik
Flunitrazepam ROHYPNOL® Hipnotik
O
N N
O2N
CH3
+
N O2N
O
N F
74
Flurazepam
C2H5 N C2H5 O
N
+
Hipnotik
N
Cl
F
H
O
N
Clorazepam+
N
Cl
Antiepileptik
Alprazolam
Cl
H3C
+
N N
N
8-Kloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodazepin
XANAX® APO-ALPRAZ®
N
Cl
Klordiazepoksit ve 2-on türevleri sulu asid çözeltilerde hidroliz olarak benzofenon türevini verir. O
N
NH2
+
H N
Cl
Cl
O
4.Konumdaki azot N→O verebilir. N→O Türevi asetik anhidrit ile 3. konumdaki metilen grubu üzerinden oksitlenir. H N Cl
H
O (CH3O)2O N
O
N
OH Cl
N
O
2. Konumdaki okso grubu LiAlH4 ile indirgenebilir. İndirgenmiş türev kromat ile tekrar 2-on türevine oksitlenebilir.
75
Yapı-Etki ilişkileri R2
O
N N
R1
R3
Aktivite diazepin yapısıyla yakından ilişkilidir, çünkü; yapı hidrolize uğradıktan sonra oluşan benzofenon yapısının hiç etkisi yoktur. R1 Grubu
Elektron çeken gruplarla aktivite artar. CH3 < H = F < Cl < Br < NO2 Brom ve nitro grubu taşıyan yapılarda SSS depresyonu daha fazladır ve hipnotik etki görülmektedir. R2 Grubu
Metil olunca molekül oldukça etkilidir, çünkü; 2-okso grubu ile iyonik tautomerizasyon engellenmiştir. Metilden büyük gruplar etkiyi azaltır. Bunlar metabolizasyon sırasında dealkilasyonu zorlaştırmaktadır. R3 Grubu
F veya Cl Olunca etki yüksektir. Bu sübstitüsyon meta veya para konumunda olunca etki azalır. Bunu 2-piridil yapısının etkili olması da doğrular, çünkü; 3 ve 4-piridiller etkiyi düşürür. Her üç sübstitüenti içeren Flunitrazepam ile en etkili bileşik elde edilir. CH3
O
N
Flunitrazepam
O2N
N F
Hipnotik 1-3 mg/24 saat 1,4-Benzodiazepinin halka analoğu olan 1,5-benzodiazepinler de etkili türevler vermiştir. H N
Clobazam+ Antikonvülzan
76
Cl
N
O
O
SENTEZLER 1. Benzofenon kısmının sentezi: R' NH2
2
COOH
2
R
N
ZnCl2
R'
N
R H
OH R'
+
R
(CH3)2SO4 NH2 O
R
H3C
R'
R' + N N
R
R= Cl, Br, NO2
OH R' H
R'= H, F, Cl
R
+
CH3 NH O
R
R'
2. Bileşiklerin sentezleri: Chlordiazepoxide H NH2
NH2
NH2OH
O
Cl
O Cl
N-OH
Cl
O
N Cl
Cl
N-OH
Cl
H N Cl
N
O
N CH3
N
Cl Cl
N
O
77
Medazepam CH3 N
H
Cl
Cl
O
Cl
O
N
Cl NH3
O
Cl
H3C
CH3 O N
O
N
Cl
Nitrazepam O
NH2
H
H N
Cl
O
N
O O
O
O2N
O
O2N
H O
N O
H O
N
HBr
N
O2N
Oksazepam N
OEt
H2N
H
O
N
Cl
H O
N
(CH3CO)2O
N
Cl
H O
N
78
Cl
N
O
N
O
Hidroliz
N
Cl
H
Peroksit
O
N
N H COOEt
O
Cl
H
H
H
OH
Cl
N
O O
CH3
Chlorazepate N
H
COOC2H5
H2N
N
COOC2H5
O
Cl
H
H
H
COOC2H5
OH N
Cl
COOEt
OH
N
KOH
COOC2H5
N
Cl
H
H
OH
N
OK
EtOH
COOK
N
Cl
Alprazolam N
CN
H
N
H2 N
O
Cl
H
H
H
N
Cl
H NH2NH2
N
H3C
N N
N
(CH3CO)2O
N
Cl
N
Cl
N
Cl
H2N N
NH
N
CN
H
3. Tanınma ve miktar tayini: H O
N
H Cl
N
NH2
+
O
Cl
N N ]+
HNO2 Cl
O
HO OH
N N Cl
O
79
DİĞER TÜREVLER Buspiron+ O
8-[4-[4-(pirimidin-2-il)pipreazin-1il]bütil]azaspiro[4.5]dekan-7,9-dion
BUSPON® NOPİRON® PİRANİL®
N N
N
N N
O
SENTEZ N NC
Cl
H
N
Na2CO3
N N
N
H2N
O O
N N
O N O
80
O
N
[H]
N N
N N
NC
N N
N N
NÖROLEPTİKLER (MAJÖR TRANKİLİZANLAR) Kronik ve ağır psikozların tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçlar sedatif-hipnotikler ve trankilizanların aksine, sedasyon ve hipnoz yapmaksızın hastanın spontan hareketlerinde yavaşlama, çevreye ilgisizlik, çevre uyarılarına karşı duyarsızlık ve heyecan duymamaya neden olurlar. Fakat, motor fonksiyonlarında ve zihinsel faaliyetlerinde ve bilinçde genellikle bir değişiklik yapmazlar. Beyinde noradrenalin ve dopamin reseptörlerini bloke ederek etki gösterirler. Aşırı dozda alınınca parkinson sendromuna benzer konvulzan hareketlere neden olabilirler. Otonom sinir sisteminde hipotansiyon oluşturabilirler. Antiemetik etkileri mevcuttur Öforiye neden olmazlar, bu nedenle bağımlılık yapmazlar. Bu gruptaki ilaçlar altı başlık altına toplanabilirler: 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Rauwolfia alkaloitleri Fenotiyazin Türevleri Tiyoksanten Türevleri Butirofenon Türevleri Difenilbütilpiperidin Türevleri Diğerleri
FENOTİYAZİN TÜREVLERİ S N H Dibenzotiyazin=fenotiyazin
Bu halka sistemini taşıyan bileşikler ilk olarak antihelmintik olarak kullanıldılar. Daha sonra antihistaminik etkileri ortaya çıkarıldı. Analjezik ilaçlarla potansiyalize edici olarak kombine edildiler. 1952 yılından sonra da psikofarmasötik etkilerinden yararlanılmaya başlandı. Nöroleptik etkinin araştırılması sırasında sentezlenen sayısız bileşikle yapı-etki ilişkileri geliştirildi. YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ 1. Onuncu konumdan yapılan sübstitüsyonda lineer alkil zincirinin aktivite için gerekli olduğu, 2C zinciri ile antihistaminik etkinin, 3C zinciri ile de nöroleptik etkinin ortaya çıktığı saptandı. Bu zincirdeki dallanma nöroleptik etkiyi zayıflatır. Bu zincir Azot ile sonlandığı zaman nöroleptik etki artar. Bu grup ilçlar azotun durumuna göre sınıflanabilirler A) Aminler: -NR2
veya -NHR
81
B) Piperidinler O
_N
OH
OH
_N
_N
NH2
C) Piperazinler: _N
N CH3
_N
OH
N
D) Karbon zinciri ve azotu halka içinde birlikte taşıyan türevler _
CH2 N CH3
_
CH2
N
_ CH
2
CH3
N CH3
2. İkinci Konumdan sübstitüsyon nöroleptik aktiviteye kantitatif özellikler verir etki sırası şöyle sıralanabilir. H < Cl < OCH3 < COCH3 < CF3
82
S
R'
N R
Promazin+
CH3
N
10-(3-dimetilaminopropil)10H-fenotiyazin
CH3
®
SPARİNE Chlorpromazine+ FLEXİNE® LARGACTİL® THORAZİNE® Triflupromazine+ VESPRİN®
H
CH3
N
Cl
CH3 CH3
N
CF3
CH3
Thioridazine+ 2-Metiltiyo-10-(1-metil-2-piperidil) etil-10H-fenotiyazin
MELLERİL® MELLERETTES®
S-CH3
N CH3
Mesoridazine+ 2-Metilsülfinil-10-(1-metil-2-piperidil) etil-10H-fenotiyazin
LİDANİL® SERENTİL®
Trifluperazine
CH3 +
2-Trifluorometil-10-[3-(4-metilpeperazin-1il)propil]-10H-fenotiyazin
N
®
N CH3
TELAZİN Flufenazine+ 2-Trifluorometil-10-[3-(4-(2-hidroksietil) peperazin-1-il)propil]-10H-fenotiyazin ®
SO-CH3
N
MODİTEN PROLİXİN DECANOATE RETARD®
N
N
OH
CF3
CF3
83
SENTEZ a) Fenotyazin halka sisteminin oluşturulması 1.
H2N
Cl
K2CO3 Cu
R
S I2
R
N H
S R
N H
2.
O
S
O N
S
AlCl3
N
O
O
H
H
3. SH
Cl
Br
O2N
S R
Br
S
Br
R
NH2
[H] R
NO2 S
K2CO3 Cu
R
N H
b) Yan zincirin hazırlanması 1. R H N
Cl
HO
N
HO
R
R
SOCl2
N
Cl
R
R
2. CH3I
CH2O N
CH3
N
OH
[H] +
N CH3
SOCl2 N CH3
84
OH
N CH3
R
Cl
OH
c) Ürüne geçiş 1. Birinci Yöntem S Cl
N
N
CH3
NaNH2
CH3
Toluen
S N
H N CH3 H3C
2. Yöntem S
S
NaNH2 Cl
Cl
N
Toluen
N H
Cl H N
N R
S N
N
N R
TİYOKSANTİN TÜREVLERİ S R' R
Chlorprotixene+ CH3
2-Kloro-9-(3-dimetilaminopropilen) -9H-tiyoksanten 3-(2-kloro-9H-tiyoksanten-9-iliden) -N,N-dimetil-1-propanamin
TARACTAN® Thiotixene+ NAVANE®
N
Cl CH3
N
N CH3
SO2N(CH3)2
Bu moleküllerin Cis izomerleri daha etkilidir.
85
SENTEZ Cl
HS
S
K2CO3 R
COOH
S
PPA
R'
R'
COOH
O N
ClMg
R
S
S
R R'
R'
HO N
R
N
R
R R
BUTİROFENON TÜREVLERİ (Peridoller) Narkotik analjezik piperidin grubu bileşiklerin sentezleri sırasında elde edilen haloperidol’ ün nöroleptik etki verdiği saptandıktan sonra değişik türevler elde edilmiştir. Dopamin reseptörlerini reversbl olarak bloke ederek etki gösterirler. O
R' N
R
-
R''
4. C’ da tersiyer N’ in varlığı aktivite için şart. R = F olunca en yüksek etki elde edilir. Keto grubunun tiyoketo olması etkiyi düşürür. Ketonun indirgenmesi etkiyi düşürür. Propil grubunda zincirin uzaması, kısalması veya dallanması aktiviteyi düşürür. N genellikle altılı bir halkanın üyesidir. R N
N
R
N
N R
R'
Yapıları olabilir. Bu halkaların 4. konumunda genellikle bir substütient vardır.
86
O
R N
F
R'
Melperon+ 4-(4-metilpiperidin-1-il)-4’-florobütirofenon
H
BURONON® Haloperidol+
CH3
4-[4-(4-klorofenil)-4-hidroksi piperidin-1-il]-4’-florobutirofenon
LEPTOL® NORODOL® SEDAPERİDOL® HALDOL® Trifluperidol+
Cl
OH
CF3
4-[4-(3-triflorometilfenil)-4-hidroksipiperidin -1-il]-4’-floro-butirofenon
OH
TRİPERİDOL®
Droperidol+
O O
4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro1H-benzimidazol-1-il) -1,2,3,6-tetrahidropiperidin]-4’-floro-bütirofenon
N
F
İNAPSİNE®
N
N
H
SENTEZLER 1. Amin kısmının sentezi:
NH2
O
2
N
O 1. Hidroliz
NaOEt Dickman Reak.
COOEt COOEt
N
O
O
N
2. -CO2
COOEt R XMg
OH
Pd/H2
N R
OH H N R
87
2. Benzimidazolon kalıntısı taşıyan amin kısmının sentezi : COOEt Ph
N
O H2N Ph
O
N
PdC / H2
N H
N
H2N
O H N
N
O N H
Redüksiyon H N
N H
N
3. Butirofenon kısmının sentezi: O F
AlCl3
Cl
Cl
F
Cl O
4. Tamamının sentezi: OH F
Cl O
OH
F
H N
N O
R
R
4-Difenilbutilpiperidinler Butirofenonlara benzerler uzun etki süreli ilaçlardır. Dimoziol+
F
1-[1-[4,4-bis(4-florofenil)butil]-4-piperidin -1-il]-2-benzimidazolon
NÖROFREN® ORAP®
88
O N
F
N
N
H
SENTEZ F O
OH 2F
O
MgX
SOCl2
F F
O
F Cl
F
H2 / Pd
Cl
H N
N
N
H
F F
O N
N
N
H
F
89
ANTİDEPRESANLAR Bu ilaçlar, depresif hastalarda, kendine güveni arttırarak hastanın hevesini ve isteğini yükseltir. Ruhsal depresyon tek belirtili ve tek sebebe dayalı bir hastalık değildir. Benzer belirtileri olan fakat farklı sebeplere dayalı depresyon şekilleri bulunabilir. Genel olarak belirtiler şöyledir: -
Yaşamdan hoşlanmama, Kendi yaşamına ve çevresine karşı aşırı ilgisizlik, Derin üzüntü, olumsuz algılama, kendini suçlama,
Kilinik olarak iki grupta toplanırlar: 1) Endojen depresyon : Psikotik depresyon da denir. Eğer tedavi ile normale dönülüyorsa “Unipolar Depresyon” tedavi ile aşırı eksite duruma geçiyorlarsa “Bipolar Depresyon” denir. 2) Reaktif veya non-psikotik depresyon : Nörotik depresyon da denir. Bu hastalarda çevresel faktörler çok aşırı etkilidir. Düş kırıklığı, ruh gerginliği ve üzüntü şeklinde belirtilir. Antidepresan ilaçlar üç grupta toplanabilir: 1) Trisiklik bileşikler 2) Monoamin oksidaz inhibitörleri 3) Seratonin re-uptake inhibitörleri Antidepresanlar SSS’ de kateşolaminler, seratonin ve benzerlerinin kinetiği ile ilgili olayları etkilerler. Bazılarının SSS’ deki kolinerjik sistem üzerinde bloke edici etkileri vardır. 1) Trisiklik bileşikler : Timoleptikler Yapı olarak fenotiyazin ve tiyoksanten türevlerine benzerler. Bu iki yapı karşılaştırıldığı zaman fenotiyazin türevlerinde nöroleptik aktivitenin çok yüksek olduğu tiyoksanten türevlerinde ise nöroleptik aktivite yanında antidepresif etkinin de varlığı gözlenir. S
S
N H
R
İki yapı arasındaki bu fark, molekül yapısından ileri gelmektedir. Fenotiyazinde iki benzen halkası aynı düzlemde bulunur (coplanar). Tiyoksantende ise sp2 hibritli C atomunun bağları arasında bir açı bulunur. Yani iki benzen coplanar halkası değildir. Trisiklik antidepresan ilaçlarda benzen halkalarının oluşturduğu düzlemler arasında bir açı bulunur. Bu açının büyüklüğü nispetinde antidepresan etki artar.
90
N R
Timoleptik R Nöroleptik
N R
Timoleptik
X
R X
N R R X
X = S Tyoksanten X = O Ksanten X = -CH2- 9,10-Dihidroantrasen
R
5H-dibenzo[b,f]azepin N R
5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien R
10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin N R
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien R
X = S 5H-dibenzo[b,e]-1,4-tyazepin X = O 5H-dibenzo[b,e]-1,4-oksazepin X = -NR- 5H-dibenzo[b,e]-1,4-diazepin
X
X = S 6,11-dihidrodibenzo[b,e]tyepin X = O 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oksepin X = -NR- 6,11-dihidrodibenzo[b,e]azepin
X
N R
R
91
5H-Dibenzo[b,f]azepin Türevleri Opipramal+ 4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-piperazino etanol 4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-(2-hidroksietil) piperazin
DEFRENİL İNSİDON®
N
®
N
OH
N
10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin türevleri
N R
R'
İmipramin+ 5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin
TOFRANİL®
Clomipramin+ ANAFRANİL®
N
N
CH3 CH3
H
CH3
Cl
CH3
Dibenzo[a,d]siklohepten türevleri Amitriptilin+ N,N-dimetil-3-(5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)propilamin
LAROXYL® LİBROKSİL® TRİPTİLİN®
92
N
CH3 CH3
TRİSİKLİK DİĞER BİLEŞİKLER Maprotilin+ N-metil-3-(9,10-etanoantrasen-9-il)propilamin 10-(3-metilaminopropil)-9,10-etanoantrasen
RUDİOMİL® MAPROTİL® Mianserin+
N H
CH3
1,2,3,4,10,14-hekzahidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin
TOLVON®
N N CH3
SENTEZLERİ 1. CH3
H2 / Pd
EtONa
2 NO2
NO2 O2N
-NH3
NH2 H2N
N H
2. Cl NO2
SnCl2
KOH EtOH
HCl NH2 H2N
NO2 O2N
Na / Amil alkol N NH2 H2N
H
3. Br (CH3CO)2O
NBS
N
N
H
O
t Collidin
N Ac
_ OH Hidroliz
N Ac
CH3
N H
93
İmipramin CH3
N
Cl
NaNH2 N
CH3
N H
CH3
N
CH3
Opipramol COCl2
HO
N
N H
O
N
CH3
O
N
O
Cl Cu, ISI - CO2
N O
N
O
CH3
O
N
N N
O
O
OH
_ N
Hidroliz
N
N
OH
Amitriptilin O OH
O
O
OH
O
O
O
O ClMg
PPA
HO
O H
CH3 N
CH3 CH3
94
CH3 N
+
CH3
O
N
Maprotilin CN
CN
H
COOH
+
OK
O
O
O COOH
ZnCl2
COOH
H2C CH2
SOCl2
NH3
COCl
H
H
N CH 3
N CH 3
O
H2N CH3
LiAlH4
Mianserin
HO
N
SOCl2
HO
H CH3
HO
O
N
OH
OH
Cl
CH3
PPA
NH2
N
Cl N
CH3
N CH3
N N CH3
95
MONOAMİN OKSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ Trisiklik antidepresanların pek çok yan etkisi vardır. Bunun yanında, tedavi alanları da çok dardır. Bu nedenle yeni ilaç arama çalışmaları sırasındaki SSS’ deki sempatik sistemle ilgili kateşol aminlerin ve benzeri maddelerin kinetikleri incelenirken bu maddeleri okside ederek etkisiz hale getiren MAO’nun inhibisyonuyla antidepresif etkilerin elde edilmesi düşünülmüştür. MAO’nun inhibisyonuyla kateşolaminlerin etkileri uzamış olur. MAO inhibitörü maddeler sedasyon yapmadan antidepresif özellikler gösterirler. Bu ilaçlara TİMERETİKLER de denir. İlk bileşik antitüberküloz tedavisinde kullanılan İproniaziddir. Tüberküloz tedavisinde kullanılırken yan etkilerinin araştırılması ve hastaların morallerinin yükselmesi bu durumu ortaya çıkarmıştır. Proniazid+
H
O
İzonikotinikasid-2-izopropilhidrazid
MARSİLİD
®
N
CH3
N
N
CH3
H
İzokarboxazid+ MARPLAN®
H3C
N O N
Tranilsipromin
H
O
5-Metil-3-izoksazolkarboksilikasid-2-benzilhidrazid
N
H
+
NH2
Fenilsiklopropilamin
PARNATE®
SENTEZ O
H R R
X
R
H2N NH2
R
N
R'
NH2
H
O O
CH3
R'
N
N
R R
H
Tranilsipromin
+
O
N2
O
O
CH3
O
O
CH3 H2N NH2
N H
O NaNO2
NH2 N3
HCl
Cis (+,-) (+,-) Rasemat
96
Trans (+,-)
NH2
DİĞER MAO İNHİBİTÖRLERİ Amineptin+ 7-[10,11-dihidro-5H-benzo[a,d]sikloheptan-5-il)amino] heptanoikasid
SURVECTOR®
H
OH
N O
O O S N
Tiyaneptin+ 7-[(3-kloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiyazepin-11il)amino]heptanoikasid-5,5-dioksit
CH3
Cl
STABLON®
OH
N
H
O
Flupentiksol
+
S
4-[3-[2-triflorometil-9H-tyoksanten-9-iliden]propil]-1piperazinoetanol 2-triflorometil-9-[3-[4-(hidroksietil-1-piperazinil] propiliden]tyoksanten
CF3 N
FLUANXOL®
OH
N
H
Viloxazine+
N
2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolin
O
VİLOXAN®
O
CH3
O
Nomifenesin+ 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-fenilizokinolin
ACİVAL® MERİTAL®
N
CH3
NH2
SELEKTİF SEROTONİN RE-UPTAKE İNHİBİTÖRLERİ Fluoxetine+ 3-Fenil-3-(4-triflorometilfenoksi)propilmetilamin
DEPREKS® PROZAC® ZEDPREX®
CF3 N
O
CH3
H F
Paroxetine+
O
1-metil-3-(3,4-metilendioksifenoksi)metil-4-(4-florofenil) piperidin
O
SEROXSAT®
O N CH3
97
H
CH3
N
Sertaline+ 1-Metilamin-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin
LUSTRAL® SERALİN® SERDEP®
Cl Cl CH3
O N
+
Sitalopram CİPRAM®
CH3 NC
F CH3 N CH 3 OH
+
Venlafaksin
N,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2,(4metoksifenil)etil amin
EFEXOR® Fluvoksamin+
H3C O CF3
4-Metoksibutil-4’-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksim
O
FAVERİN®
N
CH3
NH2
O
H N
Clozapin
+
Cl
8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5dibenzo[b,e][1,4]diazepin
LEPONEX
N N
®
N CH3
Moclobemid
+
O
N-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-klorobenzamid
N
N
AURORİX®
H
Cl
CH3
Bupropiron+ Cl
2-(t-Bütilamino)-3’-kloropropiyofenon
CH3 CH3 CH3
N H
O
Trazodon
O
+
Cl
2-[3-[4-(3-klorofenil)-1-piperazineil]propil]-5-triazolo[4,3-a] piridin-3-(2H)on
DESİREL
®
N N
N
N
N
O
Nefazodon
+
2-[3-[4-(3-klorofenil)-1-piperazin-1-il]propil]-4-(2fenoksietil)-5-etil-5-triazol-3-(2H)on
SERZONE
98
®
Cl
O O
N
N N
N
N
MAO inhibitörleri ve SRA inhibitörlerinin yapı-etki ilişkileri : a) Lipofilik bir aromatik sistem, b) Bir alkil zinciri veya siklik bir sistem ile buna bağlı bir azot, c) Bu azot küçük alkil zincirleriyle sübstitüe olmalı, alkil grubu büyüdükçe ekti azalır. SENTEZLER Venlafaksin : O
O Br H3C
N
H N CH3
H3C
O
CH3
O
MgCl
Cl
CH3
CH3
1) NaBH4
CH3
2) SOCl2 H3C
O CH3 N CH 3 OH
O
CH3 N
Mg H3C
CH3 N
CH3
H3C
O
O
Fluvoksamin : CF3
AlCl3 O
CF3
MeOH H2SO4
OH
O
O CF3
H 2N
O
O
CF3
NH2
O
CH3
O
N
O
CH3
NH2
Flupentiksol : SH
Br
PCl5
OH
CF3
S
BrMg
AlCl3
N
N
OH
CF3 O
O S
1) POCl2 2) Hidroliz
CF3
HO N
S
N
OAc
CF3 N
N
OH
99
Nefazodon : O H2N
O
O
N
O
COCl2
N
CH3
O
H
Cl
N
H Cl
O
N
H
N H
H3C
O
N
O
NaOMe
N
N
N
N N H
O
O
Cl
O
N
N N
N
O
N
Viloksazin : O
Cl
H2N
H
N
Cl
O
O
OH
H
N O
LiAlH4 veya Pd / C
O
O
O
CH3
O
CH3
O
O Cl
N
O
CH3
O
CH3
O
O
O
OH
CH3
Nomifenesin : 1. Yol
K2CO3
Cl NO2
H2 / Raney Ni
HO H
N
N
CH3 NO2
H2SO4
N NH2
100
HO
HO
CH3
N
CH3 NH2
CH3
2. Yol
O
Cl
H
CH3-NH2
NO2
N
O
Br
N
CH3 NO2
NO2
HO
1) Pd C / H2
H2SO4 N
N
2) NaBH4
CH3
CH3
CH3
NH2
NH2
Fluoksetin : NaBH4
CH3 CH2O H N
CH3
O
O
N
CH3
HO
N
CH3
CH3
CH3 CF3
SOCl2
ONa
Cl
N
CH3
BrCN
CF3 O
N
CH3
CH3
CH3
CF3 O
N
CH3
H
101
Clozapine Sentezi H NH2 Cl
Cl
H N
N
Cu
N CH3
Cl
NO2 EtOOC
COOEt
NO2
H
H
N
N
Raney Ni
Cl
POCl3
Cl
NO2
O
NH2
N
O
N
N
N
CH3
CH3
H N Cl
N N N CH3
Moclobemid : O
O Cl
N
H2N
Cl
N
N
O
O
H
Cl
Bupropiron : H2N
Br2 Cl
Cl O
102
Br O
Cl
N O
H
Trazodon : H N
O
NH2
H
N
OH
N H
N
N
A
O
Cl
2
O
Cl
Cl
Cl
HO H2N
SOCl2
N
N Cl
HO Cl Cl
H2N
Cl
N
N
B Cl
N A + B
N
N
N
N
O
Paroksetin : O
O
LiAlH4
O
O
MgBr
OH
H3C
O S
Cl
O
N CH3
N
N
CH3
CH3
O SO2CH3 O
O
O HO
O
O
N
N
CH3
CH3
103
Sertalin : O
O
Cl
O AlCl3
COOEt O
CH3
O
CH3
COOEt
O
OK
Cl Cl
Cl
Cl
Cl
O
COOH
COOH 1) SOCl2
[H]
HBr
NH2CH3
2) AlCl3 Cl Cl N
Cl
H N CH3
CH3
2) Rasemat Ayrimi Cl
Cl Cl
Cl
Cl Cl
1) NaBH4
104
Cl
Cl
ANTİKONVÜLZANLAR (Antiepileptikler) Epilepsi : Merkezi sinir sistemindeki belirli odaklardan çıkan yüksek frekanslı konvulsif deşarjların ve bunları teşvik edici çeşitli etkenlerin beyinde yayılması sonucu ortaya çıkan kronik bir hastalıktır. Periyodik nöbetler halinde ortaya çıkar. Üç tipi vardır. Grandmal epilepsi nöbetleri : Hasta aniden bayılır, bilinç kaybı olur, kuvvetli kramplar görülür. Psikomotorik nöbet : Motorik merkezde kendine özgü belirtiler görülür. Hastada nöbet anında bilinçde oldukça ileri azalma ve kısmi hafıza kaybı ile seyreder. Petit-mal epilepsi nöbetleri : Bu hastalarda kısa süreli bilinç bozukluğu ve azalması, kısa süreli hafıza kaybı, hafif kas konvülsiyonları görülür. İlaçlar : Barbitürik asid türevleri Bu türevlerde antiepileptik etki yan etki şeklindedir. İlaç olarak kullanımı sırasında uyku verici etkisi fazla olduğu için ayakta tedavi edilecek hastalarda kullanımı sınırlıdır. Diğer ilaçlarla birlikte bazen kombine edilebilirler. O N
H3C
O R1
N O
Metobarbital
R2
H
Ph
CH3
CH2CH3
CH3
5-etil-5-fenil-1-metilbarbitürik asid
Metarbital 5-etil-5-etil-1-metilbarbitürik asid
Fetarbital 5etil-5-etil-1-fenilbarbitürik asid
CH2CH3
Ph
Benzodiazepin Türevleri Klonazepam Diazepam Flurazepam Lorazepam Klobazam Hidantoin türevleri : Barbitüratlardan sonra ilaç arama çalışmaları sonunda elde edilen feniletilhidantoin’in antikonvulsif etkisinin yüksek, hipnotik etkisinin zayıf olmasının anlaşılmasıyla birçok değişik türev sentezlenmiştir. Bu yapının bulunmasından sonra antiepileptik yapı şu şekilde belirlenmiştir.
105
R
N
N
N
R1 O
O
N
R2
O 2,4-imidazolidindion (hidantoin)
O
Etkiyi veren temel yapı
H
O
N N
R1
R2
O
Nirvanol+ 5-Etil-5-fenilimidazolidin-2,4-dion
R
R2
C2H5
H
Ph
H
C2H5
CH3
H
C2H5
Fenytoin+
5,5-Difenilimidazolidin-2,4-dion
EPDANTOIN® EPANUTIN® Mefenitoin+ Etotoin+
Bu türevler grand-mal epilepside kullanılır. SENTEZ R +
O
R1
R1 HN
106
+
(NH4)2CO3
O
N O
O
N
R
N
R1 O
R R1
H
H R
KCN
2-10 Atm
H
NH2 CN
co2
Fenitoin : CHO
O
O
ox.
CN-
2
O
OH
H O NH2
H2N
+
O
N
Baz
N H
O
Oksazalidindionlar :
O
O
R
N
R1
H
O
Süksinimid türevleri: O R R1
N
H O Hidantoin ve oksazolidindionlarda 1. konumdaki NH veya O’in biyoizosteri olarak –CH2grubunun getirilmesiyle elde edilen süksinimid türevleri antiepileptik etkilidir.
O R N
R1 O
Fensüksinimid+ Mesüksinimid+ Ethosüksinimid+ PETİMİD®
R2
R
R1
R2
Ph Ph C2H5
H CH3 CH3
CH3 H H
107
SENTEZ COOEt Piperidin
O
+
COOEt
KCN
COOH
CN
CN
CN
CN
H
COOEt
O
NH2-R N
COOH
O
R
Diğer türevler: Pirimidon+
O
5-etil-5-fenil-hekzahidro-4,6-pirimidindion
GRANMID® MYSOLINE® EPIMOD®
H
Ph
N
Et
N H
O H
Fenasemid+
O
O H3C
Etil fenasemid
H
+
NH2
N
2-Fenilbütirilüre
O
O
Vigabatrin
NH2
N
Fenilasetilüre
+
γ-vinilGABA
SABRIL®
COOH
H2 N
O +
Sültiam
4-(Tetrahidro-2H-[1,2]-tiyazin-2-il)-benzensülfonamid S,S-dioksit
S O N
SO2NH2
Carbamazepin+ 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid
TEGRETOL® KARAZEPIN® TEMPOROL® KAZEPIN®
N O H2N
O
Okskarbazepin
+
10,11-Dihidro-10-okzo-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid
TRİLEPTAL®
N O H2N
Sodyum Valproat+ 2-propilpentanoik asid Na tuzu DEPAKIN® VALPOSIM® CONVULEX®
108
COONa
Cl Cl
Lamotrijin
+
N
3,5-Diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin H2N
Propilhekzedrin
+
N
N
NH2
H N
N-metil-1-siklohekzil propilamin
Barbeksaklon(Propilhekzedrin + fenobarbital) MALIASIN® Asetazolamid+
O
5-asetamido-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid
DİAZOMİD®
H3C
N N N H
SO2NH2
S
SENTEZ Pirimidon O
O
H N
Ph
Redüksiyon
O
H
H
Ph
N
Redüksiyon Ph
N
Et
N
Et
N
S
O Et
N
O
H
O
H
H
O
Fenasemid ve Etil fenasemid H
R
R COCl
H2N
NH2
N
O O
NH2
O
Sultiam O S
O
O Cl H2N Cl
S O N
SO2NH2
SO2NH2
Karbamazepin NH3
COCl2 N
N
N
O
O
H Cl
H2N
109
Sodyum Valproat COOEt
Cl
2
COOEt
COOEt
NaOEt
COOEt
PdC / H2
COOEt
COOEt
COOH
KOH
COOH COOH
Lamotrijin H
Cl
Cl Cl
H2N
Cl
CuCN
Cl
NH2
N
Cl N
O
COCl
CN
CN
Cl
NH
NH
NH2
N H
Cl
KOH
N H2N
N
N
NH2
Propilhekzedrin O
N
NH2-CH3
CH3
H N
Kat. H2
CH3
Asetazolamid H
2 NH4SCN
N N
H2N
NH2-NH2
S N N H2N
S
O H3C
110
Ac2O SH
O H3C
N N N H
S
SO2NH2
H S
S
H2N
NH2 O
Cl2
N N N H
N N
COCl2
SH
H3C
N N N H
S
SH
S
NH3 SO2Cl
MIYORELAKSANLAR (SANTRAL KAS GEVŞETİCİLER) Merkezi sinir sistemi sinapslarına etkisiyle iskelet kaslarının tonusunu düşürürler. Motorik uçlarda nöromüsküler iletime bir etkileri yoktur. İskelet kaslarının romatizmal veya dış etkenlere bağlı ağrılı spazmlarında kullanılırlar. Bu bileşiklerin kısmen sedatif etkileri de vardır. Bu nedenle trankilizan olarak da kullanılabilirler. 1) Propandiol türevleri 2) Aminoalkol türevleri 3) Değişik kimyasal yapıya sahip bileşikler Propandiol türevleri Monoariloksigliserol ve bunların karbamatlarıdırlar. OH
R
OH
O
Mephenesine+ 3-(2-metilfenoksi)-1,2-propandiol
CH3
MYANESIN® TOLSEROL® Gayafenesin+ MYOCAIN®
OCH3
OH O
NH2
O O
R
Mephenesine carbamate
+
3-(3-metilfenoksi)-1,2-propandiol-1-karbamat
CH3
TOLSERAN® Methocarbamol+ MYOKALM® MYOREL® MYOREX® Mefenoksalon+
5-(2-metoksifenoksi)metil-2-oksazolidinon
DORSİFLEX® DORSİLON®
OCH3
H N
OMe O
O
O
111
SENTEZ OH
R
R OH
O
+
OH-
Cl
OH
O
COCl2 OH
R
OH
R
Cl
O
O
Cl
O
O
O NH2
H2N
NH3
200oC
OH
H N
R O
O
NH2
O
O
O
O
R
Aminoalkoller Feniramidol+ α-(2-piridilamino)metil benzil alkol
ANALEXIN® CABRAL® Piridinol+
N
N OH
H
1,1-difenil-3-(piperidin-1-il)propanol
N
LYSEEN® Antiparkinson etkili
OH
SENTEZ Feniramidol O
+ N
NH2
HOOC
N
LiAlH4
N
N H
112
N H
OH
OH
OH
Piridinol MgBr
H N
EtOOC
EtOOC
N
N OH
Diğerleri Fenprobamat+ GAMAQUIL® GAMAFLEX® KUILIL® KUIFLEX®
NH2
O O O
Chlormezanon
+
N
2-(4-klorofenil)-3-metil-tetrahidro-4H-[1,3]-tyazin-4-on-1,1-dioxid
TRANCOPAL®
CH3
S O
O
Cl
Klorzoksazon
+
Cl
N
5-Kloro-2-benzoksazolinon
O
PARAFLEX®
O O
Meprobamat+
H7C3
2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat
NH2 NH2
O O
H3C
O O
Carizopradol+
H7C3
N-isopropil-2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat
H3C
CAR-AS® (+parasetamol)
NH2
O O O
Baclofen
+
NH2
Cl
4-amino-3-(p-klorofenil)butirik asid
N H
COOH
MORESAL®
CH3
Orfenadrin
+
N,N-dimetil-2-( α-fenil 2-metilbenziloksi)etilamin
O
NORFEX®
N
N
Tizanidin+ 5-kloro-4-(2-imidazolinil)amino-[2,1,3]-benzotiadiazol
S N
Cl
SIRDALUD®
N H H N
N
113
SENTEZ Fenprobamat
OH
COCl2
Cl
O
NH3
NH2
O O
O
Chlormezanon O
O
OH S H
HNH2CH3 OHC
Cl
O N
t
CH3
KMnO4
N
S
CH3
S O
O
Cl
Cl
Chlorzoxazon Cl
NH2
COCl2
Cl
N O O
OH
Baclofen CH3 O COOEt CHO
Cl
COOEt
Baz Cl
2
COOEt
CH3 O
O
CH3 O COOH
Hidroliz
CH3COCl Cl
Cl
O
COOH O
O NH'CONH2
Hoffman Cl
N H O
114
Cl
NaOBr
NH2 COOH
Tizanidin NH2 Cl
N
SO2
NH2
N
Cl
N
HNO3
S
S
Fe / CH3CO2H
N
Cl NO2
N S N
Cl
N
CSCl2
S N
Cl
NH2
NCS
N S N
Cl H
N
N
H NH2
S
N
(CH3CO2)2Pb / KOH
H 2N
NH2
S N
Cl H
N
N N
H
115
ANALEPTİK İLAÇLAR SSS stimülanları : Analeptikler Nootropikler Narkotik antagonistlerdir. Analeptikler anastezi sonrası pulmoner ventilasyonu arttırmak, zayıf uyarıları kuvvetlendirmek ve normal reflekslerin kazanılmasını hızlandırmak için kullanılırlar. Kullanım yerlerine göre dört gruba ayrılırlar. 1) Solunum Stimülanları, 2) Konvülzan Stimülanları, 3) Psikomotor Stimülanları, 4) Adrenerjik Stimülanlar. Solunum Stimülanları CH3
N
+
Doksapram
1-Etil-4-[2-(4-morfolinil)etil]-3,3-difenil-pirolidin-2-on
N
O
O
O
Niketamid
+
N
N,N-Dimetilnikotinamid
CH3 CH3
N O
Etamivan
+
N
N,N-Dietil-3-metoksi-4-hidroksi-benzamid HO
CH3 CH3
CH3O O
Bemegrit
+
N H
4-Etil-4-metilpiperidin-2,6-dion
O
SENTEZ Niketamid : O COOH
CH3 KMnO 4 N
116
N
SOCl2 2) H N
N CH3 CH3
N
CH3 CH3
Etamivan : O
O H
Oksid.
HO
H N
OH
CH3
P2O5
HO
CH3O
O
CH3
N HO
CH3 CH3
CH3O
CH3O
Bemegrit : NC
CN
CN
O
CN
Baz
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
H
+
COOEt NC
O COOH
(CH3CO)2O
O
O
O H2N
NH2
N H
COOH O
O
Konvülzan Stimülanlar Pentilentetrazol+
N
6,7,8,9-Tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin
N N N
SENTEZ O
N
H2N-OH
OH
+
N
H
H O
HNO2
N NH-NH2
N
N OH
N N N
117
Psikomotor Stimülanlar (serebral stimülanlar) O
R''
R'
N
N O
N
N CH3
Kafein+ 1,3,7-Trimetilksantin
Teofilin+ 1,3-Dimetilksantin
Teobromin+
-CH3
-CH3
-CH3
H
H
-CH3
3,7-Dimetilksantin
Fenetilin+
7-[2-(1-metil-2-feniletilamino)etil]teofilin
CH3
-CH3
N H
Kafedrin+ 7-[2-(2-hidroksi-1-metil-2-feniletilamino)etil]teofilin
CH3
-CH3
N H
OH
+
Teodrenalin
OH
7-[2-(2-hidroksi-2-(3,4-dihidroksifenil)feniletilamino)etil]teofilin
-CH3
H
SENTEZ O H3C
N
N
O
N
O
H
Br
Br
N
O
CH3 H
O
N
N N CH3
118
N
N N CH3
O H3C
H3C
N
N CH3
CH3
N
Br
OH
N
H N H
OH
Adrenerjik Stimülanlar R
H3C
N
R'
H
Amfetamin+
H
H
-CF3
-C2H5
1-Fenil-2-aminopropan
Fenfluramin+
1-(3-triflorometilfenil)-2-etilaminopropan
Metilfenidat+
COOCH3
Metil 2-fenil-2-(2-piperidinil)asetat
RİTALİN
®
N
H
O
Fenmetrazin+ 2-Fenil-3-metilmorfolin H3C
N H O
Fendimetrazin+ 2-Fenil-3,4-dimetilmorfolin
H3C
N CH3
Pipradol+ α,α−Difenil-2-piperidinometanol
OH N H
SENTEZ Amfetamin : CH3
[H]
NO2
CHO H3C
NO2
H3C
NH2
119
Metilfenidat : Br N
CH3OH
CN
CN
COOCH3
H2SO4
N
N H2 / Pt COOCH3 N
H
Fenmetrazin ve fendimetrazin : Cl Cl
OH H3C
LiAlH4
O
O
O H3C
N H
N
H3C
O
H
H
H
N
Cl Cl
OH H3C
LiAlH4
O
O
O H3C
N H
N
H3C
O
N CH3
CH3
CH3
Pipradol : MgBr
KMnO4 N
CH3
N
COOH H
+
N
Pt / H2 OH N
120
2
EtOH
OH N H
COOEt
NOOTROPİK İLAÇLAR Bilinç azalması ile ortaya çıkan dikkat ve konsantrasyon eksikliğinde algılamayı düzenlerler. Pirolidin-2-on Türevleri O
N NH2
R O +
Pirasetam
2-(2-okzo-1-pirolidinil)asetamid
NÖROTROP® NOOTROPİL® BİOSETAM® Atirasetam+
-H -C2H5
2-(2-okzo-1-pirolidinil)bütiramid
SENTEZ Cl NH2 O
O
N
NaH
O
N
H
NH2 O OH
HO
Piritinol
+
Bis[(4-hidroksimetil)-5-hidroksi-6-metil-3-pridilmetil]disülfür
HO H3C
OH
S S
N
N
CH3
NH2
Takrin+ 5-Amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin
N
SENTEZ Takrin NH2 CN NH2
Lewis asidi O
N
121
PSİKOMİMETİKLER Bunlar, karamsarlık hali, hayal etme, algılama ve davranışlarda değişikliklere neden olurlar, halusinojenik etkilidirler. İndol Türevleri CH3
R
N
R'
CH3 N H
Bufatenin+
H
-OH
-OH
H
3-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-İndol-5-ol
Psilosin+
Karbolin Türevleri Harmin+ 7-Metoksi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
N CH3O
N H
Harmalin+
N CH3O
N H
Harman+ H
CH3O
NH2
Lizerjik Asid Türevleri O
N
N
CH3
N R
d-Lizerjik asid dietilamid dl-Asetillizerjik asid dietilamid
CH3
CH3O
+
CH3O
122
CH3
N N
Meskalin
CH3
H -COCH3
Marihuana ve Kannabinoitler
O
HO 9
Kannabidiol
-Tetrahidrokannabinol
COOH
COOH O
HO
Kannabidiolik asid
9
-Tetrahidrokannabinolik asid
123
ANALJEZİKLER Ağrı (ALJEZİ) impulslarının algılanmasının azalmasıyla artaya çıkan duruma ANALJEZİ, ağrının algılanmasını baskılayan veya azaltan bileşiklere de ANALJEZİK ilaç denir. Ağrı, aslında hastalanmanın ve yaralanmanın oluşması durumunda meydana gelen bir semptomdur. Bu nedenle doğal bir uyarıcı ve koruma mekanizmasıdır. Ağrı impulslarının oluşumu, iletişimi ve merkezi dönüşümü NOSİSEPTİF olarak adlandırılır. Ağrı reseptörlerine de NOSİSEPTÖR’ ler denir. Analjezikler iki gruba ayrılır : 1) Narkotik Analjezikler 2) Periferik Antinosiseptifler Narkotik Analjezikler (Opiatlar, opioitler) Güçlü analjeziklerdir, aynı zamanda SSS üzerine depresif etkileri de vardır. Çoğu bağımlılık yapar. Periferik antinosiseptiflerin aksine antipiretik ve antienflamatuvar etkileri yoktur. Etkilerini SSS’ de Nöromediyatör olarak görev yapan endojen, opiatların etkilediği OPİAT RESEPTÖRLER’ i aktive ederek gösterirler. Bu endojen opiatlar veya opioitler, yani endorfinler peptid yapılı bileşiklerdir. Bu gruptaki bileşikler agonist veya antagonist etkili olabilirler. Opiat antagonistler, morfin ve benzeri analjeziklerin etkisini ortadan kaldırırlar. Bu ilaçlar narkotik analjeziklerin neden olduğu solunum depresyonunu ortadan kaldırmak veya azaltmak için kullanılırlar. Nalokson ve naltrekson gibi.
Beyin
Anestezikler Narkotik analjezikler
Omirilik Sinir
Genel anestezikler Agri reseptörü
124
Yüzeysel anestezikler Nonopioid analjezikler
Morfin Türevleri Opiat ve opioitlerde halka sistemleri ve numaralandırmaları aşağıdaki gibidir. 7 3 3
2
9
N
1
H
2
4 5
H
N
1 7 4'
7
17
5
H
6
8
6
8
9
1'
3' Benzomorfan
Morfan
8
16
4
6 15
N
9
14
5 13
12 11
10
4
1
2'
3 2 Morfinan
O-R'
H3C
N
O
O-R
Morfin+
H
H
-CH3
H
-CH2CH3 -COCH3
H -COCH3
7,8-Didehidro-4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol
Kodein+
7,8-Didehidro-4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-ol
Dionin+ Eroin+
OH +
Buprenorfin TEMGESİK®
N
O
OH
Pentazosin+
N
2’-Hidroksi-2-(3-metil-2-bütenil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan
SOSEGON® FORTRAL®
Dekstrometorfan
OH +
2-Metoksi-17-metil-morfinan
ACTİDEM® BENİCAL® DORFAN® MORFAN® MADİNAİT® TUKODİL®
H3C
N
OMe
125
Morfinin uzaysal yapısını sağlayan konfigürasyonu 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) ‘ dir. Bu konfigürasyondaki morfin molekülü levojirdir ve total konfigürasyonu D ‘dir. Buna göre morfinin uzaysal yapısı aşağıdaki gibidir. Sentetik ve yarı-sentetik türevlerin uzaysal konformasyonları morfinin uzaysal yapısına benzemektedir.
H3C
OH
N O OH
H3C
CH3
N O
Meperidin grubu
H3C
N
O
Metadon grubu
Meperidin Grubu Meperidin+ Etil 1-metil-4-fenilpiperidin-4-karboksilat ®
H3C
O
N
O
ALODAN DOLANTİN®
CH3
Fentanil
+
N
N-Fenil-N-[1-(2-fenetil)-3metil-4-piperidinil]propiponamid
O
N
FENTANYL®
CH3
Loperamit
+
[4-(4-klorofenil)-4-hidroksipiperidin-1-il] N,N-dimetil-2,2difenilbutanamit ®
DİADEF DİYASİF® LOPERMİD®
O Ph
N CH 3
N
OH
Ph
Cl
Difenoksilat+ Etil 1-(3-siyano-3,3-difenilpropil)-4-fenil-4-piperidin karboksilat
LOMOTİL®
126
NC Ph
N Ph
O O
Metadon Grubu Metadon+
CH3
6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon ®
DOLOFİN CUTİCURA® GASTROGUANİL®
Dekstromoramid
+
H3C
N
CH3
O
H3C
O
N
N
(+)-1-(3-metil-4-morfolino-2,2-difenilbutiril)pirolidin
O
JETRİUM®
Dekstropropoksifen+ (+)-1,2-Difenil-2-propiyonoksi-3-metil-4-dimetilaminobutan
DOLOKSEN® PALJİN® DARUAL® PRODOL®
CH3 H3C
N
CH3 O
O
CH3
Tramadol+ Trans(±) 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)siklohekzanol
CONTRAMAL
H3C
®
H3C
N OH
OMe
127
SENTEZ Dekstrometorfan : O
CN
CH3COONH4
CN
CN
COOH NH2
Redüksiyon
HOOC
H
OMe
O
N
OMe
POCl3
CH3I
H N
Rasemik ayirma
H3C N
OMe
OMe
Pentazosin : CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3I
N
MgBr
N+
CH3
CH3
H3C
CH3
N
BrH
OMe
CH3
N
OMe
OMe
N
H3C
CH3
N+
CH3
H2 / Pd
CH3O
(CH3CO)2O H C 3
N
BrCN
H
N
H
+
von Braun OCOCH3
OH
H
N
Br
OH
128
OCOCH3
N
OH
Meperidin : CN
NaNH2
Cl Cl
H3C N
H3C
N
CN
EtOH
H3C
N
COOEt
H2SO4
Difenoksilat : Ph
Br Ph
Br
CN
NC
COOEt
OEt
N
Ph
N
Br
Ph
Ph
H
CN
O
Ph
Loperamid : Ph
Ph COOEt
O
O
O
O
HBr Ph
Ph
Ph
1) SOCl2
OH
Br 2)
Ph
H N
CH3 CH3
CH3 O Ph Ph
CH3 N CH 3
N
H
O
OH
N CH 3
Ph
Br
N
OH
Ph
Cl
Cl
Fentanil : Ph
NH2
N
Ph
Redüksiyon
N N
O
Ph
Ph
N N
H
(CH3CH2CO)2O
N
O N
129
Metadon : H3C
CH3
N
H3C
H3C
Cl
Ph
CH3
N
H3C
CN Ph
Ph
Ph
1) EtMgBr 2) Hidroliz
CH3 O
N
H3C
H3C
CN
Ph
Ph
Dekstromoramid : O
O
CH3
N
CN
Cl Ph
O N
CH3
N
CN
Ph
Ph
Ph
1) H2SO4 2) SOCl2 3)
CH3 O N
Ph
Ph
Dekstropropoksifen : BrMg
H3C
O
H3C
N H
H3C
H3C H3C
N
OH Ph Ph
130
N
O
H3C
CH2O
(CH3CH2CO)O
H3C H3C
N
O Ph
O Ph
H N
Tramadol : MgBr H3C
N H
H3C
H3C
CH2O
OMe N
H3C O
O
H3C N H3C
OH
OMe
Narkotik Antagonistler OH
Nalorfin+ 7,8-Didehidro-4,5-epoksi-17-(2-propenil)morfinan-3,6-diol
N
O
OH O
Nalokson+ 4,5-Epoksi-3,14-dihidroksi-17-(2-propenil)morfinan-6-on
NARCANTİ®
N
OH
O
OH O
Naltrekson+ 4,5-Epoksi-3,14-dihidroksi-17-(siklopropilmetil)morfinan-6-on
N
O
OH
131
SENTEZ Nalorfin : OCOCH3
OH
H3C
(CH3CO)O
N
O
H3C
BrCN
N
O
OCOCH3
OH
OH
OCOCH3
H
Br
Hidroliz
N
H
O
N
O
OH
OCOCH3
OH N
O
OH
Nalokson ve Nalthekzon : OH
OH
OMe H3C
N
O
Tebain
H3C
N
H2O2
N
H3C
OMe
OMe
O
O BrCN
Pd / C / H2 OH
O
OH
O
H3C
OMe
N
O
OH
OH
Oksikodon
O
O Br H
N
OH
N
O
OH
O
Nalokson Oksimorfon
OH
OH O Br
N
Naltrekson
132
OH
O
OH
ANTİTUSİF VE EKSPEKTORANLAR Öksürük, solunum yolları iritasyonu sonucu ortaya çıkan koruyucu ve fizyolojik bir reflekstir. Öksürüğe neden olan reseptörlerden gelen impulslar beyin sapında bulunan öksürük merkezini uyarırlar. Öksürük merkezinin inhibe edilmesiyle veya spazmolitik etki sonucu akciğerlerdeki reseptörlerin duyarlılığının azaltılmasıyla öksürüğün yoğunluğu ve sıklığı azaltılabilir. Opiat ve Opioit Antitusifler Kodein+ Dekstrometorfan+ Noskapin+ ARBİTUS® COLDEKS® TUSİFON® İzoaminil
+
3-Siyano-3-fenil-5-dimetilamino-2-metilhekzan
PERACON
CH3 H3C N CH3
CN
®
O
Butamirat+ 2-(2-Dietilamino-etoksi)etil α-etilfenilasetat
O
O
®
N
SİNEKOD
Karbetapentan+ 2-(Dietilaminoetoksi)etil-1-fenil-1-siklopentankarboksilat
GAYABEN®
O O
O
N
Difenhidramin+ 2-Benzhidriloksi-N,N-Dimetil etilamin
ALLERJİN® BENADRİL® BENAFED® BENİLİN®
CH3 O
N
CH3
133
Ekspektoranlar CH3
Br
Bromhekzin+
N
N-siklohekzil-N-metil-2-(2-amino-3,5-dibromobenzil amin
BROLYN®
NH2 Br OH
Ambroksol
+
4-[(2-Amino-3,5-dibromofenil)metilamino]siklohekzanol
H
Br
N
SEKROL® MUKORAL®
NH2 Br
Asetilsistein
+
O H
L-α-asetilamido-β-merkaptopropiyonik asid
H3C
ACETYLCYSTEİN®
SH OH
N O
H
+
CH3
Karbosistein
S-Karboksimetil-L-sistein
MUKOBRON® MUKOTİK®
S
H
O
OH
H2N O
SENTEZ İzoaminil CN CN
CH3 H3C N CH3
NaNH2
Br
NaNH2 Br
CH3 H3C N CH3
CN
Butamirad HO
O Cl
134
O
N
O O
O
N
Karbetapentan Br
Br
CN
CN
O
Hidroliz
NaNH2
SOCl2 OH
O
O
HO
N
O
Cl
O
O
N
Difenhidramin O
1) NaBH4
Cl AlCl3
Cl
O
2) SOCl2
CH3 HO
CH3
N CH3
O
N
CH3
Bromhekzin O
1) NaBH4
Cl AlCl3
Cl
O
2) SOCl2
CH3 HO
CH3
N CH3
O
N
CH3
135
NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER Bu grup analjeziklere NONSTEREOİDAL ANTİENFLAMATUVARlar (NSAI) veya sadece antienflamatuvarlar da denir.. Antipiretik ve antiflojistik etkileri de vardır. Ateş ve enflamasyon: Termoregülasyon merkezi, ön hipotalamusda bulunur, ve vücut sıcaklığını 37oC de tutar. Sıcaklık ayarlanması gerekince deride bulunan termoreseptörlere gelen uyarılar termoregülasyon merkezine ulaştırılır. Bu uyarı sonucu deriye kan pompalanır ve terleme gerçekleşir. Ateş, bu merkezin yüksek sıcaklık seviyesine çıkmış olmasıyla ortaya çıkar. Enfeksiyon hastalıklarında, bakterilerin salgıladığı eksojen pirojenler ateş yükseltirler. Bu olay, pirojenlerin fagositleri uyarmasıyla başlar, sonuçta vücuda özgü endojen pirojenler oluşur. Bunlar da termoregülatör merkezin daha yüksek bir eşiğe çıkmasına neden olurlar. Enflamasyon da bütün organlarda çeşitli fiziksel ve kimyasal etkilerin ve mikroorganizmaların neden olduğu bir tepki reaksiyonudur. Bu etkenler kan damarlarının bağ dokusunun enflamasyonuna neden olurlar. Enflamasyon belirtileri: ∗ Kızarma(Eritema ∗ Şişme(Ödem) ∗ Sıcaklık’tır Bu tepkiler ağrı reseptörlerini uyararak ağrı hissedilmesine neden olurlar. Prostoglandinlerin enflamasyon, ağrı ve ateş oluşumunda önemli rolleri vardır. Narkotik olmayan antienflamatuvar ilaçlar, prostoglandin’in biyosentezini inhibe ederek etki gösterirler.
Doymamis yag asidleri
NSAI
Siklooksijenaz
Siklik endoperoksitler
Prostoglandinler
136
SALİSİLİK ASİD TÜREVLERİ Salisilik asid+
COOH OH
Asetil salisilik asid+
COOH CH3
O O
Diflunisal
+
COOH
2-Hidroksi-5-(2,4-diflorofenil)benzoik asid
OH
®
DOLPHİN
F
F
p-AMİNO FENOL TÜREVLERİ NHCOCH3
Parasetamol+ N-(4-Hidroksifenil)asetamit OH NHCOCH3
Fenasetin+ N-(4-Etoksifenil)asetamit O
CH3
PİRAZOLİNON TÜREVLERİ H3C
H3C
N
R
N
O
Fenazon+ (antipirin) 1-Fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on
BLEPHAMİDE LİQUİFİLM® (fenazon salisilat) Propilfenazon+ 1-Fenil-2,3-dimetil-4-izopropil-3-pirazolin-5-on
H CH3 CH3
137
Aminofenazon+
N
1-Fenil-2,3-dimetil-4-dimetilamino-3-pirazolin-5-on
CH3 CH3
+
Dipiron (metamizol) CH3
1-Fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon-4-metilamino metansülfanat sodyum
NOVALGİNE® GERALGİNE® ANDOLOR®
SO3Na
N
ANTRANİLİK ASİD TÜREVLERİ Mefenamik asid+
COOH
2-[(2,3-Dimetilfenil)amino]benzoik asid
FENAMİN® PONSTAN® ROLAN®
N H
CH3 CH3
Etofenamat
+
O
2-[[3-(Triflorometil)fenil]amino]benzoik asid 2-(2-hidroksietoksi)etil ester
O
O
®
FLEXO-JEL RHEUMON-JEL® THERMO RHEUMON®
N H
CF3
ARİLASETİK / PROPİYONİK ASİD TÜREVLERİ Ibuprofen+ CH3
(±)-2-(4-İzobutilfenil)propiyonik asid
BRUFEN® PROFEN® NUROFEN® ARTRİL®
COOH
CH3 COOH
Ketoprofen+ 2-(3-Benzoilfenil)propiyonik asid
KETOFEN® PROFENİT®
O
Diklofenak potasyum+
COO K
2-[(2,6-Diklorofenil)amino]fenilasetik asid
VOLTAREN® CATAFLAM® DOLOREKS®
N
Cl
H
Cl
Naproksen+ CH3
(d)-2-(6-Metoksi-2-naftil)propiyonik asid ®
APRANAX APROL® RUMAZOLİDİN® NAPROSYN® 138
COOH MeO
OH
Indometazin+ 1-(4-Klorobenzoil)-2-metil-5-metoksiindol-3-asetik asid
COOH
MeO
ENDOL® ENDOSETİN®
CH3
N O
Tolmetin+
Cl
H3C
1-Metil-5(4-metilbenzoil)-pirol-2-asetik asid
TOLECTİN®
COOH
N O
CH3
ARİLASETİK ASİD PREKÜRSÖRLERİ O
Fenbufen
+
COOH
4-(4-Bifenilil)-4-oksobutanoik asid
CİNOPAL®
Nabumeton+
O
4-(6-Metoksi-2-naftalenil)-2-butanon
CH3
RELİFEKS®
CH3O
OKSİKAMLAR Piroksikam
N
OKSİKAM INFLAMEKS
S O
Tenoksikam 4-Hidroksi-2-metil-N-2-piridinil-2H-tiyeno[2,3-e]-1,2-tiyazin-3karboksamit-1,1-dioksit
ARTROKSİN TENOX
N
O
O
4-Hidroksi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiyazin-3karboksamit-1,1-dioksit
N O
CH3
N
O
O
S
H
N S O
N O
CH3
H
139
SELEKTİF SİKLOOKSİJENAZ-2(COX-2) İNHİBİTÖRLERİ H3C
Selekoksib+ 1-(4-aminosülfonilfenil)-3-trifllorometil-5-(4-metilfenil)pirazol
CELEBREX®
N
CF3
N
NH2SO2
Refokoksib+
O
3-Fenil-4(4-metilsülfonilfenil)furan-2(5H)-on O
CH3SO2
Diğerleri Benzidamin+ 1-Benzil-3-(3-dimetilaminopropoksi)-1H-indazol
TANFLEX® TANTUM® TERNEX®
CH3
N
Azapropazon+
O
5-(dimetilamino)-9-metil-2-propil-1H-pirazolo[1,2a][1,2,4]benzotriazin-1,3-(2H)-dion
PRODİSAN
CH3
N
O
H3C
CH3 N
®
N
O
N N
CH3 CH3
SENTEZ Asetil salisilik asid : COOH OH
NaOH
ONa
CO2
OH
COOH
(CH3CO)2O
CH3
O O
140
Diflunisal : OMe NH2
F
N N]
diazo
F
F
OMe
+
HI F
F
OH
OH OH
K2CO3 / CO2 F
F
F
F
O
F
Parasetamol : NO2
HNO3
NH2
(CH3CO)2O
[H]
OH
OH
NHCOCH3
OH
OH
Fenazon türevleri : O OEt H3C
HN
H3C
NH2
H
O
H3C N
O
N
H3C CH3
H3C H3C
N
(CH3)2SO4 H3C
N
H3C 1) H3C
N
O
O
2) H2 / Ni N
O
141
Aminopirin ve Dipiron : H3C H3C
NO
H3C N
O
N
HNO2
N
H3C
[H]
O
N
NH2
H3C N
H3C
N
O
CH3 H3C (CH3)SO4 H3C
N CH 3 N
O
N
CHO
H3C
H3C +
N
H3C
(CH3)SO4 N
N
O
H3C
H3C
N
H3C N
N
OH2 O
N H
H3C
H3C
N
O
N
H3C NaHSO3 / CH2O H3C
SO3Na
N
H3C N
N
O
Mefenamik asit ve etofenamat : NH2
COOH Br
COOH R K2CO3 / Cu
N H
R
R'
R'
Veya
COOH
Cl R K2CO3 / Cu
COOH NH2
N H
R
R'
R'
O
COOK Cl
N H
142
O
O
O OH
N H
R
R
R'
R'
OH
Ibuprofen : CH3
CH3
O
CH3COCl
CN OH
HCN
AlCl3 CH3
HI / P
COOH
Ketoprofen : CH3 CH3
+
Br
Br2
AlCl3
O
O
COCl
NaCN
COOEt
O
CN EtO
CH3I
CN
OEt
NaOEt
NaOEt
O O H3C
CH3
COOEt
COOH
CN
Hidroliz
O
O
Naproksen : O H N
MeO
AlCl3
MeO
S
MeO
N
O
CH3
(CH3CO)2O
O
H3O+
S
COOH
CH3OH H2SO4
MeO CH3
COOCH3 MeO
CH3I NaH
COOCH3
Hidr.
MeO
CH3 COOH MeO
143
Diklofenak : O NH2 Cl
Cl
N
K2CO3 / Cu
Cl
H
Cl
Cl Cl
Br
Cl AlCl3
N
O
N
Cl
O
COO K
KOH N
Cl
Cl
Cl
H
Cl
Cl
Indometazin : COOEt
CH3O
ClH
COOEt NH
O
CH3
N
Fischer indol sent.
CH3
H
NH2 COOEt COCl
Cl
CH3
N O
Cl
Tolmetin : CH3
CH2O N
HN(CH3)2
CH3
N
N
N
CH3
CH3
CH3
Cl H3C
AlCl3
CH3 + NaCN N CH3 CH3
CH3I
Hidr.
COCl
O
N O
CH3
CH3
Cl
CN
N
CN
N
COOH
CH3
Fenbufen : O
O O O
144
AlCl3
COOH
Nabumeton : O
O
CHO
CH3 Pd / H2
NaOH
CH3O
CH3O
O CH3 CH3O
Piroksikam : O
O
O
Cl
NaOEt
OEt
N Na O
COOEt
N S
S
O
O
O
O COOEt S O
N O
N
O
O
N H2N
N
CH3
S O
N
CH3
O
H
Benzidamin : COOEt
COOEt
Cl
HNO2
NH
NH2
OH
N
O
CH3
NaOEt N
N
N
N
Cl
CH3
N
CH3 CH3
Azapropazon : O H3C
NO2
N
N
CH3 CH3
H3C
N
NH2
N N
N N
H2 / Raney-Ni
CH3 CH3 O
H H3C
N
N
H N
CH3
COOEt C3H7
CH3 CH3
COOEt
NaOEt
H3C
N N
O
N N
CH3 CH3
145
Rofekoksib O Cl
O OH
N(Et)3
CH3SO2
O
O Baz
O
O
O
CH3SO2
SO2CH3
Selekoksib H3C
H N CF3 O
O
NH2
N
NH2SO2
NH2SO2
146
N
CF3
