Farmakokinetika Nonlinear
Spesific Outcomes 1. Menjelaskan konsep farmakokinetika nonlinier
2. Menjelaskan kinetika eliminasi ensimatik 3. Menentukan Vm & KM (eksperimental) 4. Menentukan Vm & KM pada pasien 5. Merancang pengaturan dosis dan Css pada kondisi nonlinier
Obat
Peningkatan Dosis
Farmakokinetika Linier
Peningkatan Dosis / Pemberian Dosis Kronik Why ?
Farmakokinetika Non-linier (Dose Dependent Pharmacokinetics)
Obat Dengan Kinetika Nonlinear ● GI Absorption: Riboflavin, Gabapentin, L-Dopa, Baclofen
Saturable transport in gutt wall Salicylamide, Propanolol Intestinal metabolism
Distribution: Phenylbutazone, Lidocain, Saliciyic acid, Ceftriaxone, Phenytoin, Warfarin Saturable plasma protein binding Methotrexate Saturable transport into/out of tissue
● Renal Elimination: Mezlocillin, PAH Active secretion Ribolavin, Ascorbic acid Tubular reabsorption
Metabolism: Phenytoine, Saliciyic acid, Theophylline Saturable metabolism Acetaminophen Cofactor/enzyme limitation Propanolol, Verapamil Altered hepatic blood-flow Carbamazepin Enzyme induction Diazepam Metabolite inhibition
● Billiary Excretion: Iodipamide Billiary secretion Cimetidine, Isotertinoin Enterohepatic recycling
Karakteristik ●
Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde satu
● t½ eliminasi meningkat pada peningkatan dosis ●
AUC tidak proporsional dengan jumlah obat yang tersedia dalam sistemik
●
Kejenuhan dari kapasitas proses dipengaruhi oleh obat yang menggunakan sistem ensim/pembawa yang sama
●
Komposisi dan/atau rasio metabolit dapat dipengaruhi oleh perubahan dosis
Cp
Pola Linier: Dosis rendah kurva A Dosis tinggi kurva B ●
Pola Non-linier: Dosis rendah kurva A Dosis tinggi kurva ... ? ●
B A
t
Saturasi Proses Eliminasi Ensimatik V
Laju eliminasi: Vm Vmax = Vm = ......................
.......................................... ½ Vm KM = K Michaelis-Menten =
............................................. ............................................
KM
Cp
Penentuan Vm & KM ● Michaelis-Menten:
● Lineweaver-Burke:
● Eddie-Hofstee:
Lineweaver-Burk 1/v
● Vm ? ● KM ?
1/C
Eadie -Hofstee V
● Vm ? ● KM ?
V/C
Studi Kasus 1 No
C (µM/ml)
V (µM/ml per min)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 6 11 16 21 26 31 36 41 46
0,500 1,616 2,062 2,285 2,423 2,516 2,583 2,634 2,673 2,705
● Vm ?
1/V
1/C
● KM ?
Penentuan Vm & KM Pada Pasien ●
Pemberian dosis dilakukan sampai mencapai Css
●
Asumsi: laju eliminasi (V) setara dengan laju obat masuk (R = dosis per hari)
Phenytoin: pemberian dosis 150 mg/hari dan dosis 300 mg/hari CSS = 8,6 mg/L dan 25,1 mg/L. ●
Hitung Vm & KM pada pasien ini !
●
Berapa dosis yang harus diberikan untuk memperoleh CSS = 11,3 mg/L ?
●
Berapa Css yang diperoleh pada pemberian dosis 200 mg/hari ?
●
Apakah pemberian dosis 200 mg/hari masih aman bagi pasien ini ? Pustaka: rentang terapi phenytoin 10-20 µg/ml
Css ?
t (jam) Cp D-1 Cp D-2 Cp D-3 Cp D-4 Cp D-5 1 2 3
21,0 22,3 19,8
0 0 0
4
16,9
0
5 6
14,3 12,0
21,0 22,3
7 8 9
10,1 8,5 7,15
19,8 16,9 14,3
0 21,0
10 11 12 13
6,01 5,06 4,25 .........
12,0 10,1 8,5 7,15
22,3 19,8 16,9 14,3
Dosis: Setiap 4 jam 250 mg
Css ?
0
21,0
