2.2 Pembuatan Sediaan Injeksi
Pembuatan sediaan yang akan di gunakan untuk injeksi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi kontaminasi mikroba dan benda asing. Cara pembuatan pembuatan obat yang baik (CPOB) (CPOB) mensyaratkan mensyaratkan pula tiap wadah akhir injeksi harus di amati satu per satu secara fisik. emudian! kita harus menolak tiap wadah yang menunjukan pencemaran bahan asing yang terlihat secara "isual. Bentuk suatu obat yang di buat sebagai obat suntik tergantung pada sifat obat sendiri yang memperhatikan sifat fisika dan kimia serta pertimbangan terapetik tertentu. Pada umumnya jika obat tidak stabil dalam larutan maka kita harus membuatnya sebagai serbuk kering yang bertujuan di bentuk dengan penambahan pelarut yang tepat pada saat akan di berikan. Cara lainnya adalah membuatnya dengan bentuk suspense suspense partikel obat dalam pembawa yang tidak melarutkan obat. obat. Bila obat tidak stabil dengan adanya air maka pelarut dapat dig anti sebagian atau seluruhnya dengan pelarut yag tepat utuk obat agar stabil. Bila obat tidak larut dalam air maka obat suntik dapat di buat sebagai suspensi air atau larutan obat obat dalam pelarut bukan air! seperti minyak minyak nabati. Bila larutan air yang di inginkan maka kita sering memakai garam yang larut dari obat yang tidak larut untuk memenuhi sifat kelarutan yang di isyaratkan. #arutan air atau larutan yang bercampur dengan darah dapat di suntikkan langsung ke dalam aliran darah. Cairan yang tidak bercampur dengan darah! seperti obat suntik berminyak atau suspensi! dapat menghambat aliran darah normal dalam system peredaran darah dan umumnya di gunakan terbatas untuk pemberian bukan intra"ena. ita dapat dapat menga mengatur tur mulai mulai dan lamany lamanyaa obat obat bekerj bekerjaa dengan dengan bentuk bentuk kimia kimia obat obat yang yang digunakan! keadaan fisik obat suntik (larutan atau suspensi) ! dan pembawa yang di gunakan. Obat yang sangat larut dalam cairan tubuh umumnya paling cepat diabsorbsi dan mulai kerjanya paling cepat. $rtinya! obat dalam larutan air mempunyai mula kerja yang lebih cepat dari pada obat dalam laruta larutan n minyak. minyak. Obat Obat suspens suspensii dalam dalam air pun bekerj bekerjaa lebih lebih cepat cepat dari dari pada pada obatsu obatsuspen spensi si dalam dalam minyak. $lasanya adalah sediaan dalam air lebih mudah bercampur dengan cairan tubuh sesua di suntikan dan kemudian kontak partikel obat dengan cairan tubuh tubuh menjadi lebih cepat. cepat. ita seringkali membutuhkan kerja obat yang lebih panjang untuk mengurangi pengulangan pemberian suntikan. %enis suntikan dengan kerja yang panjang biasa di sebut jenis sediaan &depot' atau repository'. alam pembuatan obat suntik! syarat utamanya ialah obat harus streril! tidak terkontaminasi bahan asing! dan di simpan dalam wadah yang yang menjamin sterilitas. 2.3 Klasifikasi Sediaan Injeksi
*ediaan injeksi dibagi dalam klasifikasi sebagai berikut + ,. #arutan sejati dengan pembawa pe mbawa air! contohnya injeksi "itamin c ormulasinya sebagai berikut + esep "itamin c dengan kadar /0 3itamin 3itamin c /!2 4atrium hydrogen karboat 2!5 8iourium 2!2,/ 4atrium klorida 2!/ $ir untuk injeksi ad ,22 ml Pembuatan+
10 1!2 /!6 2!2,/ ,22 ml
,20 ,2!2 6!7 2!2,/ ,22 ml
ita jenuhkan jenuhkan air untuk injeksi injeksi steril dengan dengan karbondiok karbondioksida sida selama selama sekurangny sekurangnyaa ,2 menit. menit. #aruta #arutan n "itami "itamin n c secara secara aseptic aseptic dengan dengan tioure tioureum um!! lalu lalu tambah tambahka ka natriu natrium m klorid kloridaa dan natrium natrium hydrogen karbonat sedikit demi sedikit. *elama penetrelan dengan natrium hydrogen karbonat sampai P9 :!1 - :!; !kita harus mencegahnkelebihan basa setempat dengan aliran gas inert. P roses pembuatan memerlukan pencegahan dterhadap panas! cahaya! dan logam berat seperti Cu! e dan
njeksi kamfer denga kadar amfer ,220
,20
dan eter
amfer ,2!2 @ter
62!2
njeksi Phenobarbital natrium ,20 alam farmakope enmark+ Phenobarbital A!2 Phenobarbital natrium :!;/ retan /1!2 *piritus 560 D Eliserin steril ,/!1 $ir untuk injeksi ad ,22 ml Pembuatan + ita memakai campuran gliserin dengan alkohol untuk melarutkan ketiga ?at dan menambahkan air p.i sedikit demi sedikit sampai larut sempurna. alam C<4 dan sorgdrager + Phenobarbital
5%
10%
20%
Phenobarbital 1!2 ,2!2 /2!2 ietilamina ,!A;1 /!;12 1!1 #arutan petit p.i ad ,22ml ,22ml ,22ml #arutan petit untuk injeksi menurut C<4 adalah campuran + $lkohol 5:0 Eliseri $ir ad Pembuatan+
/:2 A12 ,22ml
ita larutkan Phenobarbital dengan dietil amina! lalu menambahkan larutan petit sedikit demi sedikit dan mengocokannya hingga larut. <> memberikan resep sebagai berikut + $milenhidrat 2!A7 retan 2!A1 $ir untuk injeksi ad ,!2 ml 6. *uspensi steril dengan pembawa air! contohnya injeksi calciferol ( "it / ). ormulannya sebagai berikut+ 3it / ,2 $lkohol /12 8ween /22 $ir untuk injeksi ad Pembuatan +
,222 ml
ita larutkan "it / dalam alkohol dengan menambahkan tween sedikit demi sedikit hingga larutan jernih secara aseptic ( , satuan international F 2!2/1 mikrogram "it / muri). 1. *uspensi steril dengan pembawa minyak contohnya injeksi bismuthsubsalisilat. ormulannya sbb + esep bismuthsubsalisilat dalam kadar ,20 dan ,;!10 Bismuthsubsalisilat
,2
,;!1
,22
,22
Pembuatannya + Pembuatan secara aseptic bismuthsubsalisilat adalah menggerus dalam mortar sedikit demi sedikit dan melarutkannya dalam minyak ?aitun. :. @mulsi streil contohnya infus in"elip /20 esep + intra"enous fat emultion /20 *oylbean oil /22 mg Elycerol /1 g @gg phosphatide ,/ g *odium oleat 2!A g *odium hydrokside Gs p9F7 $Gua untuk injeksi ,2222 ml ;. *erbuk kering di larutkan dengan air Pembuatan obat sutik dengan sediaan serbuk kering karena bahan padat sangat tidak stabil dalam larutan. Contohnya+ injeksi solumedrol 122 mg dengan wadah yang dikemas sedemikian rupa sehingga bila petugas akan menggunakan pelarut di atasnya! maka tinggal memencet tutup "ial agar pelarut turun ke bawah dan melarutkan ?at aktif yang tersedia di dalamnnya. ormulannya sbb+ *olumedrol 122 mg Pembuatan + ita masukan serbuk solumedrol kering ke dalam "ial secara septic dengan pelarut air p.i yang telah di siapkan. 2.4 Faktorfaktor !an" #em$en"aruhi Pembuatan bat Suntik 2.4.1
Pelarut dan Pemba&a Pelarut dan $emba&a air utuk obat suntik
$. pelarut yang paling sering di gunakan dalam obat suntik secara besar H besaran adalah air untuk injeksi atau yang di sebut > ( water for injectioin ). ,) Persyaratan > menurut standar BP ( /22,2 dan @P ( /22/) tidak boleh mengandung + a.) 8otal karbonorganik tidak boleh lebih dari 2!1 mg per liter. emudian bila /1 ml air untuk injeksi di tambahkan kalsium hidroksida #P maka selama 1 menit harus tetap jernih. b.) lorida tidak boleh lebih dari 2.1 ppm. emudia! bila,22 ml air untuk injeksi di tambahkan ,ml peraknitrat #P ! maka setelah di diamkan selama 1 menit harus tetap tidak berwarna dan jernih. c.) $monia tidak boleh lebih dari 2!, ppm. emudian! bila 12 ml air untuk injeksi di tambahkan , ml kalium raksa ( >> ) iodide #p dalam suasana alkalis dan dilihat dalam tabung nassler! maka tidak memperlihatka pewarnaanyang lebih kuat dari pada pewaraan yang di beri 12 ml air yang bebas amonik P setelah penambahan / ml pereaksi nassler #P dan di periksa pada keadaan yang sama.
d.) 4itrat boleh lebih dari 2!/ ppm. emudia! 1 ml air untuk injeksi tidak bole memberikan warna biru pada batas permukaan setelah di tuangkan dengan hati H hati ke dalam 1 ml difenilalamina #P. e.) #ogam berat cu!fe!pb tidak bole lebih dari 2!, ppm kemudian bila ,22 ml air untuk injeksi di tambahka , tetes larutan natrium sulfide #P!maka harusntetap jernih dan tidak berwarna. f.) Oksidator tidak boleh lebih dari 1 ppm. emudian! bila ,22 ml air untuk injeksi di didihkan selama A menit serta di tambahkan ,2 ml asam sulfat encer P dan 2!1 ml kalium permanganate 2!2, 4 ! maka tidak menghilangkan sama sekali warna larutan. g.) Bebas pirogen. h.) p9 1!2-;!2! pemeriksaan dengan ,m ml air untuk injeksi dengan di tambahkan / tetes larutan merah metal #P tidak boleh memberikan warnah merah. emudian ,2 ml air untuk injeksi dengan di tambahkan 1 tetes larutan biru bromtimol #P tidak bole memberikan warna biru. /) Penyiapan air untuk injeksi ( > ) harus di simpan dalam wadah yang tertutup rapat pada temperature di bawah atau di atas kisaran temperature ideal mikroba dapat tumbuh. $ir untuk obat suntik bertujuan di guakan dalam waktu /6 jam sesudah penampungan. A) Proses pembuatan > menurut *P melalui 6 tahapan. B. *teril water of injection ( air steril untuk injeksi ) adalah air untuk injeksi yang di sterilkan dan di kemas dengan cara yang sesuai ! tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan ta mbahan lain. *yarat steril water of injection adalah cairan jernih ! steril! bebas pirogen! tak bebrau! tidak berwarna! tidak berasa serta tidak mengandung logam H logam berat seperti cu!fe!pb dan ?at- ?at pereduksi dan lain-lain! p9 1!2-;!2. mplementation of Enjection melalui A prose sebagai berikut+ ,)
Proses pertama adalah persiapan (pretreatment) uuntuk mendapatkan ater for >njection dimulai dari sumber air (sumur atau mata air) yang ditampung dan diendapkan! kemudian diberi penyaring pasir dan diberi klorin!sehingga air dapat diminum (drinking water). $ir minum disaring dengan karbomaktif! lalu disaring kembali dengan filter 1-,2 Im.
/)
Proses kedua adalah proses final treatment biasanya dilakukan e"erse osmosis dengan menggunakan chemical softening (kation dan anion)! atau menggunakan 8win Bed Column lalu disaring lagi menggunakan filter 1-,2 Im kemudian disaring lagi menggunakan filter yang lebih kecil dengan ukuran filter / Im bila perlu menggunakan o?onisator atau ultra"iolet atau pemanasan dengan temperatur diatas ;2JC kemudian dimasukan dalam tangki penampung dengan temperatur ;2JC kemudian di @> (@lectro deioni?ation) atau didestilasi dimasukkan kedalam tangki penampung lalu disaring dengan filter bakteri 2!/ Im.
A)
Proses ketiga adalah proses sterilisasi > dengan menggunakan auutoklaf!sehingga mendapatkan > steril. C. Bacteriostatic Water for Injection adalah air steril untuk obat suntik yang mengandung satu atau lebih ?at antimikroba yang sesuai. $ir dikemas dalam "ial tidak lebih dari A2 ml!lalu etiket harus mencantumkan nama dan perbandingan ?at antimikroba yang dikandung. $ir digunakan sebagai pembawa steril dalam sedian-sediaan obat suntik dengan "olume kecil(kurang dari 1 ml). . Sodium Chloride Injection adalah larutan steril dan isotonik natrium klorida dalam air untuk obat suntik . #arutan tidak mengandung ?at antimikroba. andungan ion 4a dan Cl dalam obat suntik kurang lebih ,16 m@G per liter. #arutan dapat digunakan sebagai pembawa steril dalam pembuatan larutan atau suspensi obat untuk pemberian secara parenteral. @. Bacteriostatic Sodium Chloride Injection adalah larutan steril dan isotonik natrium klorida dalam air untuk obat suntik. #arutan mengandung satu atau lebih ?at antimikroba yang sesuai dan harus
tertera dalam etiket. adar sodium Chloride sebesar 2!50 untuk membuat larutan isotonis. #arutan harus dikemas dalam wadah tidak lebih besar dari A2 ml. Bila larutan digunakan sebagai pembawa ketelitin!maka kita harus melakukan pengemasan untuuk menjamin ketercampuran obat dengan pengawet yang ada dan dengan natrium klorida. Pelarut dan Pemba&a 'ukan (ir #in)ak* lea neutralisata ad inje+tionem
*etiap farmakope mencantumkan jenis minyak tumbuhan (nabati) yang berbeda-beda. njectionem. Tabel 3.1 Contoh beberapa obat sunti dalam min!a bat Suntik
#in)ak
,olon"an atau Ke"unaan
>njeksi esoksikortikosteron
ijen
*teroidadrenokortikal
$cetate
acang
$ntidot keracunan arsen!
>njeksi imerkaprol
8anah
emas!merkuri @strogen
>njeksi @stradiol *ipionat
Biji apuk
@strogen
>njeksi @stradiol "alerat
ijen atau
@strogen
>njeksi @stron
%arak
Progestin
>njeksi Progesteron
ijen
$ndrogen
>njeksi 8estosteron sipionat
ijen
$ndrogen
>njeksi 8estosteron enantat
Biji kapuk
$naleptika
>njeksi kamfer
ijen
*ifilis
>njeksi Bismuthsubsalisilat
Kaitun
-
>njeksi Prokaina Penisilina
Kaitun
$ntibiotik
'ukan #in)ak-)aitu*
$lkohol! Propyleneglycol! Eycerine!Paraffin liG!dan @thyl oleat $lkohol! prophylenglycol! Elycerine! dan lain-lain dicampur air dapat dipakai sebagai obat suntik! disamping melarutkan! ternyata mempertinggi stabilitas obat dan larutannya pula.
2.4.2 ara Pemberian
Pemberian secara i.". menimbulkan efek yang lebih cepat daripada i.m. dan lebih cepat dari pada s.c. 2.4.3 Partikel /at (ktif dan 'entuk Polimorfisme
*emakin halus ukuran paritkel ?at aktif!semakin cepat efek yang ditimbulkan. emudian! bentuuk amorf memberikan efek yang lebih cepat daripada yang bentuk kristal. 2.4.4 /at Pen"a&et
Penambahan bahan pengawet tergantung pada bahan aktif yang digunakan dalam pembuatan formula obat suntik. 2.4.5 'entuk Sediaan
#arutan sejati memberikan efek yang lebih cepat daripada larutan suspensi (sustained release action) atau emulsi. 2.4. onisitas arutan bat Suntik
,. >sotonis %ika suatu larutan konsentrasinya sama besar dengan konsentrasi dalam sel darh merah! sehingga tidak terjadi pertukaran cairan diantara keduanya! maka larutan dikatakan isotoni (ekui"alen dengan larutan 2!50 4aCl) L
/. >soosmotik %ika suatu larutan memiliki tekanan osmose sama dengan tekanan osmose serum darah! maka larutan dikatan isoosmotik (2!50 4aCl! ,16 mmol 4a M dan ,16 mmol Cl H per liter F A27 mmol per liter! tek osmose :!7:). Pengukuran menggunakan alat osmometer dengan kadar mol ?at per liter larutan. A. 9ipotonis 8urunnya titik beku kecil! yaitu tekanan osmosenya lebih rendah dari serum darah! sehingga menyebabkan air akan melintasi membran sel darah merah yang semipermeabel memperbesar "olume sel darah merah dan menyebabkan peningkatan tekanan dalam sel. 8ekanan yang lebih besar menyebabkan pecahnya sel-sel darah merah . Peristiwa demikian disebut hemolisa. 6. 9ipertonis 8urunnya titik beku besar! yaitu tekanan osmosenya lebih tinggi dari serum darah! sehingga menyebakan air keluar dari sel darah merah melintasi membran semipermeabel dan mengakibatkan terjadinya penciutan selNsel darah merah. Peristiwa demikian disebut plasmolisa. Bahan pembantu mengatur tonisitas adalah+ 4aCl! Elukosa!*ukrosa!4OA! dan 4a4OA. 2.4. $ bat Suntik
,. >sohidris+ ondisi suatu larutan ?at yang p9-nya sesuai dengan p9 fisiologis tubuh s ekitar ;!6. /. @uhidris+ saha pendekatan p9 larutan suatu ?at secara teknis kearah p9 fisiologis tubuh dilakukan pada ?at yang tidak stabil pada p9 fisiologis seperti garam alkaloid! "itamin C.
alam pembuatan obat suntik! kita perlu menetapkan p9 obat suntik.
/.
Beberapa obat suntik harus dibuat dalam jjarak p9 tertentu.
A.
ntuk memperoleh p9 tertentu! kita menggunakan bantuan dapar. ungsi larutan dapar dalam obat suntik adalah+
,.
/.
A.
apat pula menghambat pertumbuhan bakteri (bukan tujuan sebenarnya)
6.
*P menginjinkan penambahan ?at-?at yang sesuai kedalam sediaan yang resmi digunakan sebagai obat suntik. 8ujjuannya adalah meningkatkan kestabilan asal sesuai dengan monografi masing-masing! tidak berbahaya dalam jumlah yang diberikan! dan tidak mengganggu efek terapi sediaan.*enyawa-senyawa penambah kebanyakan adalah pengawet antimikroba! dapar! penambah kelarutan! antioksidan! dan ?at-?at pembantu farmasi lainnya. Kat pewarna dilarang keras diberikan dalam produk parenteral. Persyaratan *P ialah satu atau lebih senyawa yang ditambahkan keproduk parenteral dalam wadah dosis ganda untuk mencegah pertumbuhan mikroba! tanpa mengindahkan cara sterilisasi yang digunakan kecuali jika dinyatakan dalam masing-masing monografi. arena banyaknya pengawet yang umum bersifat toksis bila diberikan dalam jumlah berlebih atau mengiritasi bila diberikan secara parenteral! kita perlu melakukan penelitian khusus pada pemilihan ?at pengawet yang sesuai. Pada ?at pengawet berikut! batas maksimum yang dinyatakan berlaku untuk penggunaan dalam produk parenteral! yaitu+ ?at-?at yang mengandung merkuri atau kation F 2!2,0! untuk ?at-?at seperti khlorobutanol! kresol! fenol F 2!10! untuk ?at-?at sulfur dioksida! sebagai antioksidan atau senyawa sulfit (ekui"alen)! bisulfit! atau metabisulfit dari kalium atau natrium F 2!/0. *elain ?at penambah untuk menstabilkan! udara di dalam produk obat suntik sering dengan gas inert! seperti nitrogen. 8ujuannya untuk meningkatkan kestabilan produk dengan mencegah reaksi kimia antara oksigen dalam udara dengan obat. #arutan injeksi dengan bahan obat peka oksidasi membutuhkan upaya khusus untuk menstabilkannya. hususnya jika bahan obat harus dilindungi sedemikian rupa sehingga sterilisasi panas dapat dilakukan. ecepatan reaksi serta penguaraian akan naik dengan meningkatnya suhu. $gar sediaan obat injeksi tetap stabil! maka kita perlu memperhatikan hal-hal berikut+ ,.
ntuk mencegah reaksi oksidasi! kita hendaknya mengupayakan agar obat tidak kontak dengan oksigen. eaksi dapat terjadi melalui pengaliran gas netral! dalam hal ini sebaiknya dilakukan pada seluruh prosedur kerja. %adi! pada saat menimbang! melarutkan! dan penyaringan! gas yang cocok adalah karbondioksida dan nitrogen. Pengaliran gas nitrogen seringkali tidak cukup memadai sebagai pelindung oksidasi! sehingga secara bersamaan masih ditambahkan stabilisator larutan antioksigen! misalnya larutan natirum bisulfit! natrium asamsulfoksilat! sistein! asam askorbat! dan lain-lain.
/.
Bila oksidasi dikatalisis oleh logam berat! maka penawarnya dilakukan reaksi komplekson dengan penambahan garam dinatrium @8$.
A. Bila ada rangsangan akibat cahaya terhadap proses oksidasi! maka pembuatan dan penyimpanan larutan injeksi sebaiknya terlindung dari caha ya. 6.
Bila bahan obat tidak dapat disterilisasi dengan panas! maka tersedia penyaring bebas kuman.
1.
Bila bahan obat rusak karena hidrolisis! maka kita lebih baik meraciknya dalam ampul kering.
:.
ntuk mneghindari kontaminasi bakteri kedalam preparat injeksi! kita memerlukan penambahan bahan pengawet (antimicrobial preservative".mumnya! kita melakukan penambahan bagi preparat injeksi takaran ganda. 2.4.6 7olume bat Suntik
3olume yang disiapkan utnuk obat suntik tergantung pada kelarutan ?at aktif! tetapi juga dipengaruhi oleh cara pemberian. Contohnya pemberian secara intrakutan harus dibuat dalam "olume kecil! hanya pemberian secara intra"ena yang dapat diberikan dengan "olume besar. 2.4.10 'iofarmasetika
Obat suntik diberikan kedalam tubuh dengan berbagai cara pemberian. alam pembuatan formula steril! berbagai macam cara pemberian dengan biofarmasetika saling mempengaruhi. Contohnya obat suntik dengan cara pemberian intramuskular. %arum suntik masuk kedalam jaringan dan membran otot dengan "olume umumnyadibuat tidak lebih dari / ml. engan demikian! formula obat suntik dapat dibuat dalam bentuk larutan air! suspensi air! atau minyak. emudian! emulsi memiliki absorpsi dan distribusi obat berbeda. 2.4.11 ,ra8itasi
aktor gra"itasi sangat penting dalam pembuatan obat suntik pada golongan obat anestesi. Pada pemberian obat anestesi secara intraspinal dan inhalasi! gra"itasi mempengaruhi pergerakan obat dalam mencapai sasaran. Pasien kadang membutuhkan operasi pada bagian bawah tubuh dengan sebaiknya memiringkan kepala kebawah. ita harus melakuka pemilihan larutan yang digunakan secara benar agar pergerakan obat mencapai sasaran. Contohnya! Cinchocaine 9C# , ml yang dilarutkan dalam ,122 ml 2!10 4aCl mendapatkan tekanan hipobarik dengan berat ,!22A: per ml pada temperatur A;JC. *ebaliknya! Cinchocaine 9C# , ml yang dilaruutkan dalam /22 ml :0 ektrose mendapatka tekanan hiperbarik dengan berat ,!2/. 9al ini memengaruhi pergerakan obat mencapai sasaran.
2.4.12 9adah dan Penutu$
adah dari botol kaca dengan dari plastik mempengaruhi proses sterilisasi sediaan obat yang akan dibuat. adah infus terbuat dari plastik dengan bahan polipropilen menghasilkan bentuk soft bag yang dapat disterilkan dengan cara o"erkill. $pabila wadah menggunakan bahan polietilen! maka menghasilkan bentuk plabottle yang tidak dapat disterilkan dengan cara o"erkill! tetapi dengan cara bioburden.
