Insuficiencia Renal Aguda y Fisiopatologia

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y FISIOPATOLOGIA DEFINICIÓN: SÚBITA de la función renal:  Incapacidad para mantener el balance de fluidos y electrolítos (=homeostasis de volumen)  Incapacidad para excretar desechos nitrogenados (urea; creatina; ácido úrico; aniones; otros) *Marcador adecuado: CREATININA CLASIFICACIÓN: GRUPO

CRITERIO FG

RIESGO

Creatina 1.5x basal ó FG > 25% Creatina 2x basal ó FG > 50%

INJURIA: evidencia de isquemia e hipoxemia a nivel renal FALLA RENAL AGUDA: necrosis tubular aguda (daño estructural)

LPERDIDA (injuria renal persistente)  No recupera función renal/recupera parcial ERT: Paciente crónico

CRITERIO VOLUMEN URINARIO VU < 0.5 ml/kg/h x 6h VU < 0.5 ml/kg/h x 12h

VU < 0.3 ml/kg/h x24h ó Creatina 3x ó Anuria x 12h FG > 75% ó Creatina ≥ 4mg Agudo creatina ≥ 0.5 mg/dL IRA persistente = pérdida de función renal > 4 Sem

Enfermedad renal terminal > 3 Meses

SEGÚN LA SOCIEDAD AMERCICANA DE NEFROLOGIA (se basa en la creatinina; *VU es igual):  ESTADIO I: -0.3 mg/dL/Creatinina 1.5x Basal (pero <2x Basal)  ESTADIO II: -Creatinina 2x Basal (pero < 3x Basal)  ESTADIO III: -≥ 4mg/dL/Creatinina 3x Basal/Agudo Creatina ≥ 0.5 mg/dL FISIOPATOLOGIA:  FUNCION RENAL NORMAL SE REQUIERE: -Perfusión sanguínea adecuada: PA mantenida; Autorregulación del flujo mantenido; Péptidos hormonales presentes -Integridad del parénquima renal -Permeabilidad de las vías excretoras  SE PRESENTA EN LAS SIGUIENTES SITUACIONES: -Respuesta adaptativa: alteración en la perfusión; irrigación; obstrucción  filtración -Respuesta a insultos citotóxicos -Cuando el pasaje de la orina está bloqueado CLASIFICACION:

1. Según volumen orinado: -Oligúrica: 50% -No oligúrica: 50%

2. Según localización: Pre – Renales (más común) -Riñón está sano -Problema de PERFUSION -Tasa de filtración

Renales -Parenquimatosa o Intrínseca -Riñón enfermo

Post – Renales -Obstructiva

CAUSAS:  Depleción del Vol intravascular (V. Circulante efectivo) -Hemorragia severa -Pérdida renal de fluidos por diuréticos; diuresis osmótica (diabéticos, edema cerebral) -Pérdidas GI: diarreas; vómitos; fístulas digestivas -Tercer espacio: Edemas   Gasto Cardiaco -ICC -Shock cardiogénico: Infarto -Pericarditis con taponamiento -Embolismo pulmonar masivo  Vasodilatación periférica -Sepsis por Gram (-) -Medicación antihipertensiva -Anafilaxia   Resistencia vascular renal -Estrés quirúrgico (liberación de catecolaminas) -Sd hepatorrenal: Hipertensión portal se asocia con una vasodilatación sistémica (riñón hace vc para mantener su perfusión) -Inhibidores de PG 

CAUSAS:  Vascular -Estenosis; Trombosis; Embolia de la arteria renal -Microangiopatía trombótica -Microangiopatía trombótica del embarazo  Glomerular -Depósito linear de complejos inmunes: Sd de Goodpasteur -Depósito granular de complejos inmunes: Glomerulonefritis difusa aguda post infecciosa (GDAPI); Nefritis lúpica; Endocarditis infecciosa; Nefropatía por IgA; Púrpura de HenochSchonlein; Glomerulonefritis membrana proliferativa  Intersticial *Edemas  compresión tubular *Todas son hipersensibilidad -Antibióticos: beta lactámicos -Diuréticos: Asa; Tiazida -AINES -Anticonvulsivantes (fenitína)  Tubular (más común) -Isquémica (pre-renal

CAUSAS:  Obstrucción intrarrenal -Precipitación de cristales -Hiperuricemia severa (EJ: quimioterapias) -Hipercalemia maligna asociado a metástasis oseas  Obstrucción intra/extraluminal -Uréter  Coágulos; Tumores; Piedras; Proteínas (mieloma múltiple) *Para producir injuria tendría que ocurrir en ambos riñones o puede ser en uno (monorreico)  Obstrucción del cuello visceral (más frecuente) -Problemas de próstata -Neoplasias de vejiga -Neoplasias de órganos vecinos que infiltran la vejiga (utero, colon, ovario)  Obstrucción uretral (solo en población pediatra) -Válvulas uretrales



constricción eferente -Fármacos vasoconstrictores  Presión intraglomerular -Vasodilatadores

CARACTERISTICAS:  Función tubular normal   Reabsorción Agua y Na  Grados menores de hipoperfusión renal la presión y filtración glomerular se mantiene: -Dilatación de la aferente -Constricción eferente  Grados mayores de hipoperfusión: Se vencen mecanismos de autorregulac.

mal manejada) -Nefrotóxica: a) Antibióticos: Aminioglucósidos b) Antineoplásicos: Cisplatino; Metrotexato c) Radio contraste d) Etilenglicol (anticoagulante) e) Anestésicos (metoxiflurano) f) Hb y mioglobina g) Ácido úrico

FRECUENCIA:  Pre-renal: 60%  Intrínseca: 35% -Nefritis intersticial: 10% -Necrosis tubular aguda: 85%  Isquémica (50%); Tóxica (50%) -Glomerulonefritis: 5%  Post-renal: 5% VOLUMEN CIRCULANTE EFECTIVO -VCE  Hipoperfusión y Activación de baroreceptores  Liberación: AGII; NE; ADH  Vasoconstricción/Contracción mesangial (tienen receptores para AGII y al contraerse comprimen a las luces capilares  Área de filtración)   FSR +  FG  Injuria Isquemica -Riñón responde:  Vasoconstricción a. eferente SE ANULAN CUANDO  Síntesis de PG  Abren la a. aferente PERSISTE LA  Mantienen autorregulación HIPOPERFUSION *LA INJURIA RENAL AGUDA MAS COMUN ES LA ISQUEMICA!!!!! FISIOPATOLOGIA MECANISMOS QUE GENERAN LA INJURIA RENAL: 1. HIPOXIA MEDULAR  Condiciones fisiológicas PO2 -Médula: 10-15 mmHg -Corteza: 50-100 mmHg  Gran actividad metabólica (transporte activo)  Segmento S3 del TP (más frecuente se daña) y RAGH están en la zona medular  Vulnerables a la hipoxia  Necrosis tubular aguda   Flujo sanguíneo cortical +  Filtración glomerular durante la IRA = PROTECTOR 2. ALTERACIONES DE LA HEMODINAMIA



Redistribución del flujo sanguíneo postFSR post-isquemia: -Corteza: 60% -Médula externa: 10% -Médula interna: 120% -Riñón produce mecanismos de vasoconstricción  Cambiar cantidad de O2 -Redistribución del flujo  Proteger zona medular -Si persiste Isquemia esto se agota  Isquemia severa -Ambos mecanismos están regulados por: AGII y la reabsorción de agua y solutos a nivel proximal (para que no trabaje la zona medular) isquemia:

3. FACTORES HORMONALES  IMBALANCE HEMODINÁMICO INTRARRENAL -Hipoxia  Disfunción endotelial  Predominan vasoconstrictores / vasodilatadores FSR en condiciones Vasoconstrictores normales: -Angiotensina II -Corteza: 100% -NE -Médula externa: 50% -Tromboxano (A2; B2) -Médula interna: 20% -Leucotrieno (D4; C4) -Adenosina -Endotelina-1 (más potente pero corta V ½ )

Vasodilatadores -Prostaglandinas (E1; E2; I2) -Acetilcolina -Bradiquinina -ON -Péptido natriurético atrial

4. EFECTOS VASCULARES DE LA ISQUEMIA (INJURIA RENAL)   FG Ca2+ citosólico en arteriolas aferentes o  Sensibilidad a los vasoconstrictores o Estimulación del nervio renal (simpático)  Vasoconstricción y liberación Renina o Alteración de la autorregulación  Injuria endotelial: o  ON;  Endotelina;  PGs o  Mediadores inflamatorios (TNF-alfa; IL-18);  Moléculas de adhesión (ICAM-1; P-selectinas; Endotelina)   Adhesión de neutrófilos  Liberación de radicales libres 4.1 CONTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DERIVADOS DEL ENDOTELIO  Sistema Renina Angiotensina: -Vasculatura y Mesangio tienen receptores para AGII  Vasoconstricción: o FSR; FG (Tasa de filtración = Kf); Excreción de sodio y agua (Oliguria)  Endotelina: -Condiciones fisiológicas es producida por: Endotelio vascular y Endotelio glomerular -Isquemia  Induce producción TUBULAR (receptores ETB = mitogénesis) -ET1  Vasoconstricción y Atrae Neutrófilos  Óxido nítrico: -Rol en la prevención de la injuria -Media la concentración de GMPc en el flujo sanguíneo medular -Isquemia  ON

5. EFECTOS TUBULARES DE LA ISQUEMIA (INJURIA RENAL)  FG 5.1 DAÑO CELULAR HIPOXICO (TCP)  Depleción de ATP  Na/K ATPasa; Edema celular;  Ca2+; Acidosis o  Ca2+: Altera el citoesqueleto y metabolismo energético de la mitocondria -Activa la vía cisteín proteasa (Calpaina y Caspasa  IL-18)  Rompen conexión de la membrana basolateral con citoesqueleto  Célula pierde *DESTRUCCIÓN DEL CITOESQUELETO IMPLICA: -Cambios en el borde en cepillo -Pérdida de la polaridad (disfunción de las uniones intercelulares) -Disfunción Na/K ATP-asa  Edema del intersticio -Redistribución de integrinas  Células se unen y forman cilindros que obstruyen la luz tubular  Flujo sale al intersticio  Comprime más la luz tubular

polaridad  Na/K ATPasa  Edema + Reabsorción proximal Na   Liberación distal ClNa a la mácula densa  Feedback tubuloglomerular  Mediadores vasoconstrictores  FG

-Activación de la Fosfolipasa dependiente de Ca2+ (cPLA2)  Acción detergente en membrana - Caspasa3 (apoptosis)   Calpastatina   Calpaina  Rompe citoesqueleto -Acidosis: Efecto protector: Inhibe Fosfolipasa A2; Inhibe eventos dependientes de Ca2+-Calmodulina y de 5-nucleotidasa o Liberación de Mediadores: ON (de iNOS = inducible); Caspasas; Metaloproteinasas; HSP (proteína de estrés); Rpta génica alterada; cPLA2: -Ruptura del citoesqueleto -Necrosis/apoptosis -Desprendimiento de células viable y no viables (has sufrido apoptosis/necrosis) *Condiciones normales las células tubulares se unen a la membrana basal por uniones Integrina  Arg-Gly-Asp *Cuando pierden la polaridad se libera la Arg-Gly-Asp  Permite que las células se unan entre sí  CILINDROS  Obstrucción tubular  FG *RESUMEN ALTERACIONES TUBULARES: -Desprendimiento de células tubulares -Obstrucción intratubular y Presión en el espacio de Bowman -Difusión retrógrada -Edema intersticial -Flujo sanguíneo medular

6. FACTORES DE INFLAMACIÓN:  Células tubulares  citoquinas inflamatorias (TNF-alfa; IL-6; IL-1beta); quimiocinas (MCP-1; IL-18; RANTES)  promueven la infiltración de leucocitos  Leucocitos se unen por integrinas: VCAM; ICAM  Leucocitos liberan ROS y Proteasas  Acúmulo intrarrenal de neutrófilos se inhibe  Biodisponibilidad de ON / acción ET1 7. CONSECUENCIAS DE LA INJURIA ISQUÉMICA-REPERFUSIÓN  INJURIA OXIDANTE Isquemia-reperfusión  xantino-deshidrogenasa en xantino-oxidasa  hipoxantina en xantina  libera superóxido  se convierte en peróxido de hidrógeno  peroxida fosfolípidos de membrana   Permeabilidad (altera bombas de Na y Ca)  Daño DNA ( ATP  Potencia efecto deleterio) 8. RESPUESTA MOLECULAR A LA ISQUEMIA GENES CON EXPRESIÓN   Genes que determinan destino celular (regeneración y apoptosis): -Factores de transcripción (c-jun; c-fos) -Inhibidores de kinasa; p21 y ciclina dependientes  Genes de la inflamación -Quimioquinas: MCP-1; IL-8 -Moléculas de adhesión: ICAM-1; Integrinas

GENES CON EXPRESIÓN   Factor de crecimiento pre –pro epidermal  Proteína de Tam-Horsfall  Aquaporina-2  Intercambiador Na/H

9. INJURIA RENAL EN CASOS ESPECIALES:  Pacientes con falla cardiaca (Volumen circulante efectivo=FG) y se utiliza antiinflamatorios empeora el filtrado y la vascularización  Pacientes de edad avanzada tiene número de nefronas  Las que quedan se hipertrofian y produce PGs para vasodilatar la aferente  Anti-inflamatorios pueden empeorar isquemia  Aminoglucósidos son nefrotóxicos  Se acumula en TCP  Toxicidad de lisosomas  Radiación (radioterapia)  Contraste radiológico  Daño por vasoconstricción aferente y libera radicales libres -Pacientes con mieloma están en riesgo -Contrastes hiperosmolares son los que tienen más riesgo RECUPERACIÓN -sostenida del FG  Recuperación perfusión renal y Recuperación tubular  Restauración del número de células tubulares y cubrir membrana basal desnudada -Se debe a la proliferación y diferenciación de células sobrevivientes: Células desdiferenciadas  migran hacia áreas de la membrana basal desnudadas se fijan  diferencian en células epiteliales maduras polares -Recuperación ocurre en 3/4 semanas; Si pasa >4 semanas = IRC CUADRO CLINICO *AZOTEMIA  Niveles anormales altos de compuestos nitrogenados en sangre (creatinina y urea)

AZOTEMIA PRE-RENAL Síntomas y Signos de depleción de volumen: -Sed -hTA ortostática -Taquicardia -Presión venosa yugular -Turgencia cutánea -Sequedad de las mucosas -Sudoración axilar -Falla cardiaca: congestión pulmonar; cianosis; embolismo pulmonar

AZOTEMIA INTRÍNSECA -Sd urémico: retención de nitrogenados; agua; disbalance de electrolitos: -Náuseas; Vómitos; Malestar general; Cansancio; Agotamiento; Alteración sensorial -HTA -Sobrehidratación o deshidratación -Hiponatremia dilucional (se retiene más agua que Na) -Hiperkalemia; retención de fosfato; Hipocalcemia  Arritmias -Dolor abdominal difuso e ileo (por toxcidad de urea) -Disfunción plaquetaria (por urea) -Urea  Derrame de pericardio (tipo inflamatorio que puede resultar en taponamiento) -Encefalopatía: Asterixis (mov flexotensión muñeca y Confusión -Convulsiones (por hiponatremia) -Manifestaciones de acidosis metabólica

AZOTEMIA POST-RENAL -Dolor en la pubis  Obstrucción de vejiga -Dolor suprapúbico (fosa renal) por distensión aguda de víscera hueca  EJ: cálculo riñón *Tiene que ser bilateral para producir injuria renal aguda -Debe descartarse obstrucción de la vía urinaria con exploración

LABORATORIO   Urea y Creatinina  Hiperkalemia  Hiponatremia (por dilución del sodio)  Acidosis metabólica (por carga anionica  aniones no eliminados y cargas acidas)  Hipocalcemia (fosfato se compleja con el calcio)  Anemia (por disfunción plaquetaria y porque glóbulo rojo vive menos con uremia)  Hiperuricemia EVALUACIÓN Sedimentos anodinos  Ausencia de alteración pre-renal y post-renal Eosinófilos  Nefritis intersticial aguda Cilindros hemáticos  Sd nefrítico agudo / vasculitis Células epiteliales tubulares y Cilindros parduzcos  Injuria renal aguda (necrosis tubular aguda) INDICES URINARIOS Azotemia PreRenal < 20mEq/L > 30 <1

Necrosis tubular aguda >40 mEq/L < 20 >1

Sodio urinario U/P creatinina Índice de insuficiencia renal Excrección fraccional Índice de insuficiencia Osmolaridad urinaria de >500 <400 Na: renal: Excreción fracc de Na <1 >1 U de Na P U de creatinina P

U de Na x 10 0

U de creatinina P

x

100