Preeklampsia

Mengulas artikel Preeklampsia: Tinjauan patogenesis berdasarkan berdasarkan kelainan patofisiologisnya

dan

kemungkinan

strategi

pengelolaan

Amel A.F. El-Sayed* El-Sayed *  Departemen Obstetri dan Ginekologi, King Saud Saud University, Arab Saudi ABSTRAK Review ini terbagi menjadi tiga bagian. Bagian pertama secara singkat menggambarkan  patogenesis preeklamsia. Hal ini diikuti dengan meninjau strategi pengelolaan penyakit yang dilaporkan sebelumnya berdasarkan kelainan patofisiologisnya. Akhirnya, penulis mendefinisikan metode / obat yang aman dan dapat diterima yang dapat digunakan untuk 'mencegah' preeklampsia (pada pasien berisiko tinggi) dan obat-obatan yang dapat digunakan untuk 'mengobati' preeklampsia (dimaksudkan untuk memperpanjang kehamilan pada pasien dengan preeklampsia yang sudah mapan) . Kajian tersebut menyimpulkan bahwa uji coba multi-pusat diperlukan untuk memasukkan beberapa obat dalam protokol manajemen yang sama. © 2017 Taiwan Asosiasi Obstetri & Ginekologi. Layanan penerbitan oleh Elsevier B.V. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).  Kata kunci: Preeklampsia, kunci: Preeklampsia, Patogenesis, Pengelolaan Pengantar

Preeklamsia adalah kelainan kehamilan yang ditandai dengan hipertensi dan  proteinuria> 300 mg / hari. Ini adalah adala h gangguan serius yang dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas ibu dan janin. Tujuan makalah ini adalah untuk meninjau patogenesis  preeklampsia dan strategi manajemen yang mungkin berdasarkan berdasarkan gangguan patofisiologis ini. Metode

Kami melakukan tinjauan pustaka menggunakan database elektronik PubMed [MEDLINE], dan ScienceDirect; mengakses pekerjaan yang diterbitkan mengenai  patogenesis preeklampsia dan manajemen dari tahun 2000 sampai 2017. Kami bertujuan: untuk menyoroti strategi manajemen yang mungkin berdasarkan pada gangguan  patofisiologis preeklampsia. Kami menggunakan istilah pencarian berikut: "preeklampsia", "patogenesis", dan "manajemen". Hasil

 Patogenesis preeklamsia A) Iskemia plasenta dan peningkatan kadar fms terlarut seperti tirosin kinase 1 (sFlt1) dan endoglin terlarut (sEng): Pada kehamilan normal, sitotrofoblas pada plasenta menyerang dinding rahim dan mengganti arteri spiral uterus yang sangat resisten dan arteriola dengan sistem

vaskular dengan resistensi rendah. Pemodelan ulang ini rusak pada preeklampsia (mungkin sekunder akibat respons imunologi yang berubah pada interphase janin) yang mengarah ke iskemia plasenta [1]. Hal ini menyebabkan produksi yang  berlebihan dari sFlt-1 [2]. sFlt-1 mengikat dalam darah ke faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (PLGF). Status sflt-1 tinggi dan VEGF / PLGF rendah berkontribusi terhadap perkembangan hipertensi [2,3]. Iskemia plasenta juga diketahui menginduksi sekresi endoglin plasenta; meningkatkan kadar sEng dalam darah ibu. sEng berpartisipasi dalam jalur  pertumbuhan faktor pertumbuhan yang mengubah. Sekali lagi, status high sEng  berkontribusi terhadap perkembangan hipertensi dan proteinuria [4]. B) Status vasokonstriksi multi-sistem umum, stres oksidatif, emboli-mikro, dan disfungsi sel endotel: Sintesis nitrat oksida endothelial (e-NOS) menginduksi sintesis oksida nitrat (NO) yang bertindak untuk vasodilasikan tempat tidur arteriolar. Pada preeklamsia, ada kekurangan e-NOS yang menyebabkan vasokonstriksi vena plasenta, pembuluh darah ginjal dan tempat tidur vaskular organ lainnya [5]. Iskemia plasenta pada preeklampsia juga terkait dengan berkurangnya ekspresi heme oxygenase-2 anti-oksidan-2 (HO-2) [6]; dan ini berkontribusi pada peningkatan stres oksidatif iskemia dan pembentukan emboli mikro [7]. Iskemia multi-organ menginduksi produksi faktor hypoxiainducible 1-alpha (HIF-1a); dan ini berkontribusi pada fungsi plasenta abnormal serta induksi  peningkatan kadar sFlt-1 [8]. Preeklampsia juga dikaitkan dengan peningkatan kepekaan terhadap tindakan vasokonstriksi angiotensin II; dan ini menyebabkan disfungsi ginjal [9]. Endothelin 1 yang dilepaskan dari plasenta adalah vasokonstriktor poten lain yang meningkat pada  preeklamsia [10]. Alasan lain untuk keadaan vasokonstrik pada preeklampsia adalah ketidakseimbangan antara tromboksin A2 vasokonstriksi dan prostatlin vasodilator [11,12]. Sebuah teori kontroversial patogenesis adalah predisposisi genetik terhadap  preeklampsia sekunder terhadap polimorfisme apolipoprotein E (Apo E) [13,14]. Alel Apo E tertentu dikaitkan dengan dislipidemia yang dapat menyebabkan disfungsi sel endotel [14]. Lebih jauh lagi, model tikus homozigot Apo E-KO adalah model hewan yang terkenal dengan preeklampsia yang menampilkan hipertensi, proteinuria dan  peningkatan ekspresi sFlt-1 [15]. C) Respon inflamasi sistemik: Reseptor seperti tolol 4 (reseptor TLR4) paling banyak terdapat di plasenta, leukosit, dan podosit ginjal. Reseptor ini bertanggung jawab atas induksi sitokin inflamasi. Preeklamsia dikaitkan dengan ekspresi berlebihan TLR4 plasenta dan ginjal yang menyebabkan peningkatan sitokin inflamasi dan disfungsi plasenta / ginjal [15,16]. Selanjutnya, tingkat reseptor TLR4 yang sangat tinggi dikaitkan dengan  preeklamsia onset awal dan sindrom HELP (Hemolisis, Peningkatan Hati, dan Trombosit Rendah) preeklamsia [17]. Dalam cytomegalovirus (CMV) - ibu hamil, monosit adalah tipe sel utama yang menyimpan virus dalam keadaan laten. Ibu-ibu ini berisiko tinggi terhadap reaktivasi CMV selama kehamilan dan ini berkontribusi pada ekspresi berlebihan TLR4 [17].

Risiko eklampsia lebih tinggi pada ibu dengan tingkat vitamin D rendah. Kekurangan vitamin D diketahui menyebabkan sitokin proinflamasi dan ekspresi over reseptor TLR4; berpartisipasi dalam patogenesis preeklamsia [18,19]. Preeklampsia tidak hanya terkait dengan peningkatan sitokin proinflamasi, namun juga dikaitkan dengan penurunan sitokin anti-inflamasi [20,21]. Sitokin  proinflamasi yang paling penting adalah interferon-g (IFN-g), tumor necrosis factorea (TNF-a), dan interleukin pro-inflamasi (IL) -1, -2, -6, -8, -15, -16, dan -18 [22]. Faktanya, pasien preeklampsia mungkin memiliki polimorfisme genetik TNF-a dan IL-1 yang menghasilkan peningkatan kadar sitokin ini [23]. Selanjutnya, reaktan fase akut (seperti protein C-reaktif) lebih tinggi pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal [20]. Akhirnya, preeklamsia dikaitkan dengan kadar protein kejutan panas serum 70 (Hsp 70) yang lebih tinggi dan tingkat elevasi Hsp 70  berkorelasi dengan tingkat peningkatan sitokin pro-inflamasi yang beredar pada  preeklampsia [24]. Hasil akhirnya adalah reaksi respons inflamasi sistemik yang menyebabkan edema dan ekstravasasi; Peracikan penghinaan pada plasenta plasenta, ginjal, dan organ lainnya. D) Perubahan struktural asam glikocalyx dan hyaluronic menyebabkan disfungsi antarmuka feto-maternal: Glycocalyx diekspresikan dalam antarmuka feto-maternal dan menengahi interaksi antara sel janin dan ibu. Plasenta wanita dengan preeklampsia menunjukkan  perubahan komposisi glikosidik lapisan endotelium dan dianggap memainkan peran  penting dalam patogenesis retardasi pertumbuhan intra uterin [25]. Alasan untuk  perubahan komposisi glikocaly tidak diketahui tetapi mungkin terkait. terhadap respons inflamasi sistemik preeklamsia [26]. Asam hialuronat (HA) adalah komponen utama dari matriks ekstraselular. Biasanya, HA dengan berat molekul tinggi dominan. Pada preeklamsia, ada  predominan HA dengan berat molekul rendah. Perubahan ini juga dipikirkan untuk  berpartisipasi dalam disfungsi sel endotel plasenta preeklamsia [26]. Syndecan-1 (Sdc1, juga dikenal sebagai CD138) adalah komponen glycocalyx [27]. Pada preeklamsia, baik natrium larut dan plasenta secara signifikan lebih rendah  bila dibandingkan dengan kontrol [27]. Heparan sulfat juga merupakan komponen dari glycocalyx; dan menarik untuk dicatat bahwa enzim sulfat 3-0 sulfat heparan menurun pada plasenta pertanda  preeklampsia [28].  Penatalaksanaan preeklamsia pada praktik saat ini Meskipun preeklamsia didefinisikan sebagai hipertensi dengan proteinuria, klinisi sadar bahwa preeklamsia adalah penyakit sistemik. Aliran darah ke setiap organ ibu  berkurang dengan vasokonstriksi dan pembentukan microthrombi yang berakhir dengan disfungsi multiorgan. Serentak, komplikasi janin dan retardasi pertumbuhan terjadi akibat hipo-perfusi plasenta. Strategi pengelolaan preeklamsia saat ini didasarkan pada diagnosis  penyakit, penilaian keparahannya, antihipertensi. terapi, dan akhirnya menentukan waktu  pengiriman. Pengobatan intrapartum mencakup profilaksis kejang (biasanya dengan magnesium sulfat), kontrol tekanan darah (biasanya oleh hydralazine) dan penanganan cairan intravena yang tepat [29,30]. Dengan kata lain, preeklampsia telah mengalahkan dokter; memaksa mereka untuk mengantarkan ibu-ibu ini untuk membatalkan komplikasi janin dan ibu lebih lanjut.

Strategi manajemen baru dalam tinjauan saat ini diarahkan untuk membalikkan atau menahan proses patologis preeklampsia atau untuk mencegah terjadinya pada pasien berisiko tinggi; dan karenanya mengalahkan penyakit ini. Strategi manajemen berdasarkan kelainan patologis pada preeklampsia Pasien dengan risiko tinggi untuk preeklamsia harus menghadiri klinik antenatal  berisiko tinggi dan biasanya diberi aspirin setiap hari [31]. Namun, tidak ada bukti jelas  bahwa tindakan ini efektif dalam pencegahan preeklampsia. Langkah-langkah diet (seperti coklat dan minyak ikan) juga telah lelah dan terbukti tidak efektif dalam pencegahan penyakit [32,33]. A. Manajemen diarahkan melawan stres oksidatif Faktor oksidatif terlibat dalam patogenesis preeklampsia dan trombositopenia [34]. Dalam percobaan klinis double-blind, silymarin (obat yang memiliki efek antioksidan) tidak memiliki efek positif dalam memperbaiki parameter abnormal pada  pasien dengan preeklamsia [34]. B. Manajemen diarahkan terhadap pembentukan emboli mikro Beberapa penelitian mempelajari efek penambahan hepar parut dengan molekul rendah pada aspirin pada pencegahan preeklamsia dan tidak menunjukkan efek positif [31,35]. Namun, tinjauan sistematis dan meta analisis baru-baru ini menemukan efek menguntungkan yang sederhana dan merekomendasikan studi lebih lanjut mengenai topik [36]. Pada pasien dengan preeklampsia berat, infus antitrombin mungkin memiliki manfaat maternal yang potensial, namun percobaan baru-baru ini tidak mendukung  penggunaannya pada pasien dengan preeklampsia dini / berat [37]. C. Penatalaksanaan ditujukan terhadap keadaan vasokonstriksi pada preeklamsia Vasodilator telah diujicobakan secara klinis untuk memperpanjang kehamilan wanita dengan preeklampsia dan untuk mencegah preeklampsia pada pasien dengan faktor risiko tinggi untuk preeklampsia. Trapani et al. [38] melakukan uji coba terkontrol secara acak untuk mengevaluasi terapi dengan vasodilator sildenafil sitrat  pada wanita preeklampsia. Dibandingkan dengan kontrol (menerima plasebo), terapi dengan sildenafil dikaitkan dengan perpanjangan kehamilan 4 hari. Keadaan preeklamsia vasokonstriksi dikaitkan dengan defisiensi oksida nitrat endotelial dan merupakan vasodilator pada sistem arteriolar [39]. Oleh karena itu,  penggunaan donor oksida nitrat (seperti gliserol trinitrat dan isosorbid mononitrate) atau prekursor oksida nitrat (seperti L-arginine) dianggap sebagai pilihan menarik untuk mencegah preeklampsia pada pasien berisiko tinggi. Tinjauan sistematis database Cochrane tahun 2007 [39] tidak dapat menemukan uji coba kualitas yang  baik untuk menarik kesimpulan yang dapat diandalkan mengenai efektivitas donor oksida nitrat / prekursor untuk mencegah preeklampsia. Namun, penelitian yang lebih  baru dengan jelas menunjukkan bahwa baik donor oksida nitrat (isosorbid mononitrate) dan prekursor (L-arginine) efektif dalam pencegahan preeklampsia [40,41]. Tidak hanya ada kejadian preeklamsia yang signifikan pada kelompok

 perlakuan, namun ada juga penurunan yang signifikan dalam pembatasan  pertumbuhan intrauterine dan penerimaan neonatal ke unit perawatan intensif [40,41]. D. Manajemen diarahkan pada produksi yang berlebihan dari sFlt-1 dan sEng: Seperti disebutkan sebelumnya dalam patogenesis, peningkatan kadar sFlt-1 dan sEng adalah ciri paling menonjol dari preeklampsia. sFlt-1 biasanya diproduksi di vesikula ekstraselular syncytiotrophoblast dan kemudian dilepaskan ke dalam darah ibu. Proses ini sangat dipercepat dalam preeklamsia [42]. Oleh karena itu,  pengurangan sFlt-1 / sEng adalah metode yang menarik untuk pencegahan dan  pengobatan preeklampsia. Daerah ini telah banyak dipelajari dalam literatur. Pada model tikus percobaan preeklampsia, obat GYY4137 efektif dalam menurunkan sFlt1 dan sEng yang bersirkulasi. Penulis pengkajian saat ini mengklasifikasikan metode yang digunakan secara klinis untuk mengurangi tingkat sFlt-1 / sEng menjadi empat kategori: Induksi jalur heme-oxygenase (HO), penghambatan penyumbatan vesikel dan silau ekstraselular sinsytiotrophoblast pada sFlt-1 / sEng , penghambatan faktor induktif 2a (HIF-1a) hipoksia dan penghilangan sFlt-1 yang bersirkulasi dengan apertesis dekstran sulfat. Jalur HO diketahui menghambat sFlt-1 / sEng [44]. Statin (obat yang biasa digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol) menginduksi HO dan karenanya menekan sFlt-1 dan sEng [44]. Dalam tinjauan literatur terbaru, Marrs dan Costantine [45] menyatakan bahwa ada cukup data yang menggembirakan dari penelitian klinis  praklinis dan percontohan untuk merekomendasikan statin (seperti pravastatin) dalam  praktik klinis preeklampsia dan merekomendasikan konduksi uji coba terkontrol secara acak. sFlt-1 disekresikan ke dalam sirkulasi ibu dari penumpahan vesikula ekstraselular syncytiotrophoblast. Suplemen gelsolin rekombinan manusia telah terbukti menghambat proses penumpahan ini; dan karenanya mengurangi tingkat sFlt1 [42]. Obat lain (esomeprazole) ditemukan sebagai inhibitor kuat dari sekresi kedua sFlt-1 dan sEng dari plasenta. Cluver et al. [46] mengumumkan dimulainya uji coba PIE yang merupakan uji coba terkontrol plasebo acak ganda untuk mengevaluasi keefektifan esomeprazol untuk mengobati preeklamsia onset dini. SFlt-1 secara berlebihan dihasilkan dari plasenta yang sekunder akibat hipoksia. Ada cukup bukti bahwa HIF-1a (yang disebabkan oleh hipoksia) adalah faktor utama yang menyebabkan produksi sflt-1 [47] yang berlebihan. Oleh karena itu, penghambat molekul kecil HIF-1a diketahui mengurangi sFlt-1. Namun, keamanan molekul kecil ini dalam kehamilan tidak diketahui [47]. Metformin aman dalam kehamilan dan merupakan penghambat potensial HIF-1a dan memiliki potensi yang sangat baik untuk mencegah dan mengobati preeklamsia [47]. Akhirnya, pengangkatan sFlt-1 yang bersirkulasi dimungkinkan oleh apertesis dekstran sulfat. Thadhani dkk. [48] melakukan penelitian percontohan terbuka untuk mengevaluasi efikasi apheresis dekstran sulfat pada 11 wanita dengan preeklampsia onset awal. Dibandingkan dengan kontrol, wanita yang diobati telah mengurangi sirkulasi sFlT-1 dan mengurangi proteinuria. Selanjutnya, wanita yang diobati memiliki perpanjangan kehamilan mereka rata-rata 15 hari (kisaran 11-21 hari) dibandingkan dengan kontrol. E. Manajemen diarahkan untuk mengganti kekurangan VEGF dan PLGF yang  bersirkulasi.

Seperti disebutkan dalam patogenesis, sflt-1 yang meningkat mengikat sirkulasi ke VEGF dan LPGF yang mengakibatkan disfungsi endotel pada plasenta dan pembuluh darah ibu sistemik. Beberapa penelitian eksperimental pada model  preeklamsia hewan menunjukkan efikasi VEGF dan PLGF intravena dalam mengurangi tekanan darah tinggi dan proteinuria [49,50]. Secara klinis, penggunaan VEGF menyebabkan edema karena afinitasnya yang tinggi terhadap VEGFreceptor 2 [51]. Namun, PLGF spesifik untuk sFlt-1 dan tidak memiliki efek buruk pada ibu atau  janin [51]. Oleh karena itu, rekombinan PLGF manusia memiliki potensi terapeutik yang kuat pada preeklampsia [51]. F. Penatalaksanaan diarahkan pada peningkatan respons inflamasi sistemik pada  preeklampsia. Seperti disebutkan sebelumnya, peningkatan respon inflamasi sistemik memainkan peran utama dalam patogenesis preeklampsia. Respon inflamasi ini dimanifestasikan oleh peningkatan tingkat sitokin pro-inflamasi (seperti TNF-a), melebihi ekspresi reseptor TLR4, protein kejutan panas yang meningkat, dan  perubahan struktural glikococx plasenta (perubahan struktural ini diperkirakan disebabkan oleh respon inflamasi). TNF-antagonis relatif aman dalam kehamilan dan berpotensi mengobati kasus  preeklampsia berat [52]. Aspirin mencegah TNF-disfungsi endotel induksi [53]. Hydroxy-chloroquine (obat anti malaria) tidak hanya mengurangi produksi TNF-a, tetapi juga mengurangi tingkat endotelin-1 pada preeklampsia secara eksperimental [54]. Oleh karena itu, penggunaan hydroxychloroquine sebagai terapi adjuvant pada  preeklampsia memerlukan pemeriksaan klinis. Secara eksperimental, pemberian apolipoprotein (penyusun lipid dengan kerapatan tinggi dan juga bertindak sebagai agen anti-inflamasi) melindungi terhadap efek TNF-sebuah model in-vitro manusia dalam invasi trofoblas pada preeklampsia [55]. Cara lain untuk mengurangi respons inflamasi sistemik dari preeklampsia adalah dengan menekan atau mengubah resistansi reseptor TLR-4. Curcumin diekstrak dari tanaman dan biasa digunakan sebagai suplemen herbal dan aditif  pewarna makanan. Secara kimia, kurkumin adalah fenol [56]. Curcumin diketahui menghambat jalur pensinyalan TLR-4 [57]. Dalam model preeklampsia tikus, Gong et al. menunjukkan khasiat kurkumin dalam mengurangi ekspresi TLR4 plasenta, mengurangi tekanan darah dan menormalkan kadar protein urin pada hewan yang diobati dibandingkan dengan kontrol [57]. Penghambat TLR4 lainnya adalah vitamin D [19]. Oleh karena itu, suplemen vitamin D dikaitkan dengan pengurangan sitokin proinflamasi yang signifikan [22,58]. Suplementasi dosis tinggi (sampai 35.000 IU / minggu) relatif aman pada kehamilan [59]. Persidangan Mirzakhani dkk. menunjukkan beberapa temuan penting  pada topik [60]. Suplementasi vitamin D dosis tinggi (4400 IU / hari) yang dimulai  pada minggu 10e18 kehamilan tidak mengurangi kejadian preeklamsia dalam  paradigma niat-to-treat. Namun, tingkat vitamin D ibu? 30 ng / mL saat persalinan dan pada akhir kehamilan dikaitkan dengan risiko preeklampsia yang lebih rendah [60]. Diskusi

Tinjauan saat ini menyoroti berbagai strategi pengelolaan preeklamsia yang didasarkan pada gangguan patologisnya; dan strategi ini dirangkum dalam Tabel 1.

Meskipun semua kemajuan, ulasan tersebut menunjukkan bahwa preeklamsia masih sulit untuk 'dikalahkan'. Dokter harus membedakan antara metode yang digunakan untuk 'mencegah' preeklampsia (pada pasien berisiko tinggi) dan metode yang digunakan untuk 'mengobati' preeklampsia (dimaksudkan untuk memperpanjang kehamilan pada pasien dengan preeklampsia). Tabel 2 menunjukkan modalitas ini dan menunjukkan bahwa beberapa obat sesuai untuk pencegahan dan pengobatan. A) Metode pencegahan: Contoh klasik untuk menunjukkan pencegahan adalah pasien dengan riwayat  preeklamsia dan IUCD. Pasien memutuskan untuk melepaskan IUCD untuk hamil. Semua  penelitian sebelumnya mencoba mempelajari efek dari satu metode atau obat untuk mencegah penyakit pada pasien berisiko tinggi tersebut dan hasilnya paling sederhana. Penulis tinjauan saat ini merekomendasikan sebuah protokol yang menggabungkan beberapa metode pencegahan yang aman dalam percobaan multi-pusat. Telah diketahui dengan baik bahwa risiko preeklampsia lebih tinggi pada wanita dengan obesitas yang ada sebelumnya, dislipidemia (terutama hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia) [62], diabetes melitus yang kurang terkontrol, apnea tidur obstruktif (hipoksemia kronik) [64] . Oleh karena itu, pengurangan berat badan, koreksi profil lipid abnormal, kontrol ketat gula darah dan perawatan bedah apnea tidur harus diimplementasikan  pada pasien berisiko tinggi. Menambahkan heparin dengan berat molekul rendah ke aspirin menunjukkan efek  pencegahan yang sangat sederhana [36]; tapi mungkin terbukti lebih efektif jika dikombinasikan dengan metode pencegahan lainnya. Studi terbaru menunjukkan bahwa L-arginine atau isosorbid mononitrate (keduanya meningkatkan produksi endotel oksida nitrat) tidak hanya akan menurunkan kejadian  preeklampsia, tetapi juga akan memperbaiki pertumbuhan intrauterin dan hasil janin. Karenanya, peningkatan produksi oksida nitrat harus menjadi bagian dari protokol  pencegahan.

Bahkan pada pasien yang tidak memiliki dislipidemia yang sudah ada sebelumnya, statin harus disertakan dalam protokol pencegahan karena efek positif yang diketahui dalam menginduksi jalur HO dan dalam mengurangi risiko preeklampsia [45]. Selanjutnya, metformin (sebagai penghambat HIF-1a) dan kurkumin (sebagai reseptor anti-TLR4) terbukti efektif dan layak disertakan dalam protokol pencegahan [47,57]. Akhirnya, penulis percaya bahwa vitamin D harus disertakan dalam protokol  pencegahan multi-agen seperti yang ditekankan oleh Mirzakhani dkk. [60]. Tingkat vitamin D harus> 30 ng / ml sebelum dan selama kehamilan [60]. Jika kadar vitamin D rendah setelah  pembuahan, penggantian vitamin D tidak efektif dalam mencegah preeklamsia [60]. B) Pengobatan preeklamsia mapan: Pengobatan preeklamsia lebih sulit daripada pencegahannya. Tinjauan literatur kami menunjukkan bahwa patologi preeklamsia mapan tidak dapat dibalik atau ditangkap sepenuhnya. Oleh karena itu, metode 'pengobatan' saat ini dimaksudkan untuk memperlambat  proses patologis untuk memperpanjang kehamilan. Selain metode pengobatan standar untuk mengobati hipertensi, aspirin dan pengendalian fungsi gula darah dan ginjal; sebuah protokol  perawatan multi-pusat diperlukan untuk memasukkan beberapa modalitas pengobatan baru dalam protokol yang sama. Dari pemeriksaan saat ini, obat berikut telah terbukti aman dan efektif dalam memperpanjang kehamilan: Sildenafil sebagai vasodilator [32], esomeprazol sebagai  penghambat pelepasan vesikel [46], metformin sebagai penghambat HIF-1a [47], hidroksi chloroquine sebagai antagonis TNF-a [54], dan kurkumin sebagai reseptor anti-TLR4 [57], Perlu dicatat bahwa semua obat ini telah diobati secara individual pada preeklampsia dan menunjukkan kemampuan mereka untuk memperpanjang kehamilan selama 2e4 hari. hanya (cukup untuk terapi steroid untuk kematangan paru janin). Namun, keefektifan penggunaan  beberapa obat tidak diketahui dan mungkin terbukti lebih efektif dalam memperpanjang kehamilan. Metode pengobatan yang lebih invasif juga terbukti efektif dalam memperpanjang kehamilan seperti suntikan faktor pertumbuhan plasenta rekombinan [51] dan apheresis dekstran sulfat untuk menghilangkan sFlt-1 [48] yang bersirkulasi. Metode yang lebih invasif ini dapat ditunjukkan pada kasus onset awal / parah. Periode kehamilan yang paling mengesankan dalam preeklampsia adalah rata-rata 15 hari dengan apheresis [48]. Konflik kepentingan

Tidak ada konflik kepentingan.

Ucapan terima kasih

Karya tersebut didukung oleh College of Medicine Research Center, Dekan Riset Ilmiah Universitas King Saud, Arab Saudi. Referensi

[1] Harihana N, Shoemker A, Wagner S. Pathophysiology of hypertension in preeclampsia. Clin Pract 2016;13:33-7. [2] Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase I (sFlt-1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension and proteinuria in pregnancy. J Clin Investig 2003;111(5):649-58. [3] Chaiworapongsa T, Romero R, Espinoza J, Bujold E, Mee Kim Y, Gonçalves LF, et al. Evidence supporting the role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2004;190(6):1541-7. [4] Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, Hanai J, Mammoto T, Kim YM, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med 2006;12(6):642-9. [5] Li F, Hagamon JR, Kim H, Maeda N, et al. eNOS deficiency acts through endothelia to aggravate sFlt-1 induced preeclamptic-like phenotype. J Am Soc Nephrol 2012;23(4):652-60. [6] Zenclussen AC, Lim E, Knoeller S, Knackstedt M, Hertwig K, Hagen E, et al. Hemeoxygenase in pregnancy II: HO-2 is down regulated in human pathologic pregnancies. Am J Reprod Immunol 2003;50(1):66-76. [7] Lyall F, Barber A, Myalt L, Bulmer JN, Robson SC. Heme-oxygenase expression in human placenta and placental bed implies a role in regulation of trophoblast invasion and  placental function. FASEB J 2000;14(1):208-19. [8] Iriyama T, Wang W, Parchim NF, Song A, Blackwell SC, Sibai BM, et al. Hypoxiaindependent up regulation of placental hypoxia inducible factor 1 alpha gene expression contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Hypertension 2015;65(6):1307-15. [9] Zhou CC, Zhang Y, Irani RA, Zhang H, Mi T, Popek EJ, et al. Angiotensin receptor agonistic auto antibodies induce preeclampsia in pregnant mice. Nat Med 2008;14(8):855-62. [10] Dekker GA, Kraayenbriak AA, Aeeman GG, Van Kamp GJ. Increased plasma levels of the novel vasoconstrictor peptide endothelia in severe preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991;40:215-20. [11] Wang Y, Walsh SW, Guo J, Zhang J. The imbalance between thromboxane and  prostacyclin in preeclampsia is associated with an imbalance between lipid peroxidases and vitamin E in maternal blood. Am J Obstet Gynecol 1991;165(6):1695-700.

[12] Rocca B, Loeb AL, Strauss 3rd JF, Vezza R, Habib A, Li H, et al. Directed vascular expression of the thromboxane A2 receptor results in intrauterine growth retardation. Nat Med 2000;6(2):219-21. [13] Francoual J, Audibert F, Trioche P, Chalas J, Capel L, Lindenbaum A, et al. Is a  polymorphism of the apolipoprotein e-gene associated with preeclampsia? Hypertens Pregnancy 2002;21:127-33. [14] Belo L, Gaffney D, Caslake M, Santos-Silva A, Pereira-Leite L, Quintanilha A, et al. Apolipoprotein E and cholesteryl ester transfer protein polymorphism in normal and  preeclamptic pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;112:9-15. [15] Sun W, Cui B, Hong F, Xu Y. Establishment of Apo E-knockout mouse model of  preeclampsia and relevant mechanisms. Exp Ther Med 2016;12:2634-8. [16] Kulikova GV, Nizyaeva NV, Nagovitsina MN, Lyapin VM, Loginova NS, Kan NE, et al. Specific features of TLR4 expression in structural elements of placenta in patients with  preeclampsia. Placenta 2016;43:69-76. [17] Xie F, Van Dadelszen P, Nadeau J. CMV infection, TLR2 and -4 expression, and cytokine profiles in early-onset preeclampsia with HELLP syndrome. Am J Reprod Immunol 2014;71(4):379-86. [18] Halhali A, Diaz L, Barrera D, Avila E, Larrea F. Placental calcitriol synthesis and IGF-1 levels in normal and preeclamptic pregnancies. Clin Chir Acta 2011;412(21e22):1957-62. [19] Qian L, Wang H, Wu F, Li M, Chen W, Lianzeng LV. Vitamin D3 alters TOLL-like receptor 4 signaling in monocytes of pregnant women at risk of preeclampsia. Int J Cin Exp Med 2015;8(10):18041-9. [20] Mihn D, Razvun C, Malutun A, Michaela C. Evaluation of maternal systemic inflammatory response in preeclampsia. Taiwan J Obstet Gynecol 2015;54:160-6. [21] Denney JM, Nelson EL, Wadhwa PD, Waters TP, Mathew L, Chung EK, et al. Longitudinal modulation of immune system cytokine profile during pregnancy. Cytokine 2011;53:170-7. [22] Barrera D, Diaz L, Noyola-Martinez N, Halhali A. Vitamin D and inflammatory cytokines in healthy and preeclamptic pregnancies. Nutrients 2015;7:6465-90. [23] Haggerty CL, Ferrell RE, Hubel CA, Markovic N, Harger G, Ness RB. Association  between allelic variants in cytokine genes and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005;193:209-15. [24] Molvarec A, Szarka A, Walentin S, Beko G, Kar_adi I, Proh_aszka Z, et al. Serum hear shock protein 70 levels in relation to circulating cytokines, chemokines, adhesion molecules and angiogenic factors in women with preeclampsia. Clin Chim Acta 2011;412(21-22):195762.

[25] Sukhikh GT, Ziganshina MM, Nizyaeva NV, Kulikova GV, Volkova JS, Yarotskaya EL, et al. Differences of glycocalyx composition in the structural elements of placenta in  preeclampsia. Placenta 2016;43:69-76. [26] Ziganshina MM, Pavlovich SV, Bovin NV, Sukhikh GT. Hyaluronic acid in vascular and immune homeostasis during normal pregnancy and preeclampsia. Acta Naturae 2016;8:59-71. [27] Gandley RE, Althouse A, Jeyabalan A, Bregand-White JM, McGonigal S, Myerski AC, et al. Low soluble syndecan-1 precedes preeclampsia. PLoS One 2016;11(6):e0157608. [28] Amraoui F,Hassani-Lahsinoui H, Bonssata S, Keijser R, VeenboerGJ,Middeldorp S, et al. Placental expression of heparin sulfate 30-sufotransferase -3A7 in normotensive and  preeclamptic pregnancies. Placenta 2015;36:1218-24. [29] Lain KY, Roberts JM. Contemporary concepts of the pathogenesis and management of  preeclampsia. JAMA 2002;287:3183-6. [30] Euser AG, Cipolla MJ. Magnesium sulfate treatment for the prevention of eclampsia: a  brief review. Stroke 2009;40:1169-75. [31] Groom KM, McCowan LM, Mackay LK, Lee AC, Said JM, Kane SC, et al. Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.01.014. [32] Bujold E, Leblanc V, Lavoie-Lebel _E, Babar A, Girard M, Poungui L, et al. Highflavanol and high-theobromine versus low flavanol and low-theobromine chocolate to improve uterine artery pulsatility index: a double blind randomized clinical trial. J Matern Fetal Neonatal Med 2016. http://dx.doi.org/10.1080/14767058.2016.1236250 . [33] Chen B, Ji X, Zhany L, Hou Z, Li C, Tong Y. Fish oil supplementation does not reduce risks of gestational diabetes mellitus, pregnancy-induced hypertension, or preeclampsia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Med Sci Monit 21:2322e2330. doi:10.12659/MSM.894033. [34] Baghbahadorani FK, Miraj S. The impact of silymarin on improvement of platelet abnormalities in patients with severe preeclampsia. Electron Physician 2016;8:2436-42. [35] Van Hoorn ME, Haque WM, Van Pampus ME, Bezener D, de Vries JI. Low molecular weight heparin and aspirin in the prevention of recurrent early onset preeclampsia in women with antiphospholipid antibodies: the FRUITRCT. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016;197:168-73. [36] Mastrolia SA, Novack L, Thachil J, Rabinovich A, Pikovsky O, Klaitman V, et al. LMWH in the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction in women without thrombophilia. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2016;116:868-78.

[37] D'Angle A, Valsecchi L. At III-early preeclampsia study group, high dose antithrombin supplementation in early preeclampsia: a randomized doubleblind placebo controlled study. Thromb Res 2016;140:7-13. [38] Trapani Jr A, Goncalves LF, Trapani TF, Vieira S, Pires M, Pires MM. Perinatal and hemodynamic evaluation of Sildenafil citrate for preeclampsia treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2016;128:253-9. [39] Meher S, Duley L. Nitric oxide for preventing preeclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 2007;2. CD006490. [40] Camarena Pulido EE, García Benavides L, Panduro Bar_on JG, Pascoe Gonzalez S, Madrigal Saray AJ, García Padilla FE, et al. Efficacy of L-arginine for preventing  preeclampsia in high risk pregnancies: a double-blind randomized clinical trial. Hypertens Pregnancy 2016;35:217-25. [41] Abdelrazik M, ElBerry S, Abosereah M, Edris Y, Sharafeldeen A. Prophylactic treatment for preeclampsia in high risk teenage primigravida with nitric oxide donors: a pilot study. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29:2617-20. [42] Nadkarni NA, Rajakumar A, Mokhashi N, Burke SD, Rana S, Salahuddin S, et al. Gelsolin is an endogenous inhibitor of syncytiotrophoblast extracellular vesicle shedding in  pregnancy. Pregnancy Hypertens 2016;6:333-9. [43] Ahmed A. Molecular mechanisms and therapeutic implications of the carbon monoxide/hmox1 and the hydrogen sulfide/CSE pathways in the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction. Pregnancy Hypertens 2014;4: 243-4. [44] RammaW, Ahmed A. Therapeutic potential of statins and the induction of heme oxygenase-1 in preeclampsia. J Reprod Immunol 2014;101e102:153-60. [45] Marrs CC, Costantine MM. Should we add pravastatin to aspirin for preeclampsia  prevention in high risk women? Clin Obstet Gynecol 2017;60:161-8. [46] Cluver CA, Walker SP, Mol BW, Theron GB, Hall DR, Hiscock R, et al. Doubleblind, randomized, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy of esomeprazole to treat early onset preeclampsia (PVE trial): a study protocol. BMJ Open 2015;5:e008211. http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen. [47] Brownfoot FC, Hastie R, Hannan NJ, Cannon P, Tuohey L, Parry LJ, et al. Metformin as a prevention and treatment for preeclampsia: effects on soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin secretion and endothelial dysfunction. Am J Obstet Gynecol 2016;214:356. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2015.12.019. E1-356.e15. [48] Thadhani R, Hagmann H, Schaarschmidt W, Roth B, Cingoez T, Karumanchi SA, et al. Removal of soluble fms-like tyrosine kinase-1 by dextran sulfate apheresis in preeclampsia. J Am Soc Nephrol 2016;27:903-13. [49] Suzuki H, Ohkuchi A, Matsubara S, Takei Y, Murakami M, Shibuya M, et al. Effect of recombinant placental growth factor 2 on hypertension induced by full-length mouse soluble

fms-like tyrosine kinase 1 adenoviral vector in pregnant mice. Hypertension 2009;54:112935. [50] Makris A, Yeung KR, Lim SM, Sunderland N, Heffernan S, Thompson JF, et al. Placental growth factor reduces blood pressure in a utero placental ischemia model of  preeclampsia in non-humanprimates.Hypertension2016;67:1263-72. [51] Spradley FT, Tan AY, Joo WS, Daniels G, Kussie P, Karumanchi SA, et al. Placental growth factor administration abolishes placental ischemia-induced hypertension. Hypertension 2016;67:740-7. [52] Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Ferrer-Oliveras R, Llurba E, Gris JM. Tumor necrosis factor-alpha and pregnancy: focus on biologics. An updated and comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 2017. http://dx.doi.org/10.1007/5 12016-016-8596-x. [53] Kim J, Lee KS, Kim JH, Lee DK, Park M, Choi S, et al. Aspirin prevents TNF-a induced endothelial cell dysfunction by regulating the NF-KB dependent miR- 155/eNOS pathway: role of a miR-155eNOS axis in preeclampsia. Free Radic Biol Med 2017;104:185-98. [54] Rahman R, Murthi P, Singh H, Gurusinghe S, Mockler JC, Lim R, et al. The effects of hydroxychloroquine an endothelial dysfunction. Pregnancy Hypertens 2016;6:259-62. [55] Charlton F, Bobek G, Stait-Gardner T, Price WS, Mirabito Colafella KM, Xu B, et al. The protection effect of apolipoprotein in models of trophoblast invasion and preeclampsia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2017;312:R40-8. [56] Hsu CH, Cheng AL. Clinical studies with curcumin. Adv Exp Med Biol 2007;595:47180. [57] Gong P, Liu M, Hong G, Li Y, Xue P, Zheng M, et al. Curcumin improves LPsinduced  preeclampsia-like phenotype in rat by inhibiting the TLR4 signaling pathway. Placenta 2016;41:45-52. [58] Seng J, Li Y, An R. Vitamin D restores angiogenic balance and decrease tumor necrosis factor in a rat model of preeclampsia. J Obstet Gynaecol Res 2017;43: 42-9. [59] Roth DE, Al Mahmud A, Raqib R, Akhtar E, Perumal N, Pezzack B, et al. Randomized  placebo-controlled trial of high dose prenatal third trimester Vit D3 supplementation in Bangladesh: the AV: DD trial. Nutr J 2013;12:47. http://dx.doi.org/10.1186/1475-2891-1247. [60] Mirzakhani H, Litonjua AA, McElrath TF, O'Connor G, Lee-Parritz A, Iverson R, et al. Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia. J Clin Investig 2016;126:470215. [61] Spradley FT. Metabolic abnormalities and obesity's impact on the risk for developing  preeclampsia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2017;312:R5-12.

[62] ElKhouley NI, Sanad ZF, Saleh SA, Shabana AA, Elhalaby AF, Badr EE. Value of first trimester serum lipid profile in early prediction of preeclampsia nd its severity: a prospective cohort study. Hypertens Pregnancy 2016;35:73-81. [63] Jong HJ, Kim HS, Kim SH. Maternal and neonatal outcomes in Korean women with type 2 diabetes. Korean J Intern Med 2017. http://dx.doi.org/10.3904/kjim.2016.105. [64] Facco FL, Parker CB, Reddy UM, Silver RM, Koch MA, Louis JM, et al. Association  between sleep-disordered breathing and hypertension disorders of pregnancy and gestational diabetes mellitus. Obstet Gynecol 2017;129:31-41.