Reseptor LDL
Reseptor LDL terdapat pada permukaan sel dalam lekukan yang tersalut pada sisi sitosol membran sel dengan suatu protein yang dinamakan clathrin. Reseptor LDL merupakan glikoprotein yang bereaksi dengan ligan pada LDL yaitu Apo B-100 dan LDL akan diambil dalam keadaan utuh melalui endositosis pada lekukan. Kemudian LDL akan dipecah dalam lisosom dan proses pemecahan ini melibatkan hidrolisis apoprotein serta ester kolesteril yang diikuti oleh translokasi kolesterol ke dalam sel. Reseptor LDL tidak dihancurkan dihancurkan tetapi kembali kembali ke permukaan permukaan sel. Aliran Aliran masuk kolesterol kolesterol ini menghambat kerja !"-KoA reduktase serta sintesis kolesterol dan akan merangsang akti#itas A$A% A$A%. ¨ ¨ah ah rese resept ptor or LDL LDL pada pada perm permuka ukaan an sel sel diat diatur ur oleh oleh juml jumlah ah kebut kebutuh uhan an sel sel akan akan kolesterol bagi sintesis hormon steroid dan membran sel. Rasio DL'LDL sangat penting dalam proses hiperkolesterolemia sebab peranan DL dalam dalam penga pengangk ngkut utan an koles koleste tero roll ke jari jaringa ngan n dan dan pera perana nan n LDL LDL sebag sebagai ai scavenger kolesterol dalam pengangkutan balik kolesterol. Klasifikasi Hiperlipoproteinemia 1. Defisien Defisiensi si Liporo Liporotein tein Lipas Lipasee Familial Familial (tipe (tipe I). I). Keadaan ini ditandai dengan pembersihan yang sangat lambat dari kilomikron dari dalam sirkulasi darah sehingga mengakibatkan kenaikan kadar kilomikron yang abnormal. (LDL dapat meninggi) tetapi LDL dan DL tampak menurun. &adi keadaan ditimbulkan karena konsumsi lemak dan dapat dikoreksi dengan meningkatkan proporsi karbohidrat kompleks dalam makanan dan mengurangi jumlah lemak.
2. Hiperk Hiperkoles olester terole olemia mia Fami Familial lial (tipe (tipe II). II). *emua *emua sel membut membutuhka uhkan n kolest kolestero eroll sebagai sebagai kompone komponen n membra membran n plasma plasma.. *el dapat mensintesis kolesterol mereka sendiri atau diperoleh dari lingkungan luar yang dimediasi oleh LDL melalui melalui proses yang disebut sebagai sebagai endositosi endositosis. s. LDL yang terikat dengan kolesterol kolesterol akan diba+a masuk ke dalam sel melalui reseptor LDL pada permukaan sel.
Lebih kurang , dari kolesterol yang ada di dalam plasma adalah dalam bentuk LDL LDL sehi sehing ngga ga kada kadarr kole kolest ster erol ol plas plasma ma dipe dipeng ngar aruh uhii oleh oleh sint sintes esis is dan dan katabolismenya. Dan hati memegang peranan yang sangat penting bagi kedua proses tersebut. %ahap %ahap pertama adalah terjadinya sekresi (LDL oleh hati ke dalam aliran darah. (LDL kaya akan kan trigliseri erida meskipun pun kandung ungan esterk esterkole oleste sterol rolnya nya lebih lebih sediki sedikit. t. Bila Bila (LDL (LDL mencapa mencapaii kapile kapilerr dari dari jaring jaringan an adiposa atau otot maka akan dipotong atau dihidrolisis dengan menggunakan lipas lipasee lipopr lipoprote otein in yang yang akan akan mengha menghasil silkan kan lebih lebih banyak banyak DL. DL. DL memili memiliki ki
kandungan trigliserida yang lebih sedikit tetapi esterkolesterilnya akan bertambah banyak. *etelah dilepaskan di kapiler DL akan mengalami / hal yaitu pertama) 0 akan diba+a ke hati melalui transpor yang akan dimediasi oleh reseptor. Reseptor yang mengenali DL di sel hati adalah apo B-100 dan apo . Kedua reseptor ini dikenal juga sebagai reseptor LDL karena resptor ini juga terlibat terhadap penghilangan LDL. Di dalam sel hati DL akan di daur ulang untuk menghasilkan (LDL. Kedua) DL yang tidak diba+a ke hati akan mengalami metabolisasi yang akan menghilangkan trigliserida dan apo sehingga akan dihasilkan LDL yang kaya kolesterol yang harus diperhatikan adalah DL merupakan sumber utama dari LDL plasma. Ada / mekanisme untuk menghilangkan LDL dari plasma darah yaitu yang pertama dimediasi oleh reseptor LDL dan yang lainnya oleh reseptor LDL yang teroksidasi. %ahap Regulasi !etabolisme Kolesterol 1. 2engikatan LDL pada reseptor yang terkelompok pada daerah yang disebut sebagai coated pit . /. *etelah terjadi pengikatan) coated pit yang berisi kompleks reseptor dan molekul LDL akan terinternalisasi melalui proses in#aginasi membentuk #esikula-#esikula. 3. (esikula akan bergerak ke dalam sel dan akan bergabung dengan lisosom. 4. Kemudian LDL akan dilepaskan dari reseptor dan reseptor akan didaur ulang dan ditrans5er ke membran sel kembali. . Di dalam lisosom) LDL akan didegradasi secara en6imatis. Apolipoprotein akan dihidrolisis menjadi asam amino sedangkan ester kolesteril akan dilisis menjadi kolesterol bebas. 7. Kolesterol bebas yang terbentuk akan keluar dari lisosom dan masuk ke sitoplasma dan akan digunakan untuk sintesis membran sel dan juga ber5ungsi sebagai regulator untuk homeostasis kolesterol. Ada 3 proses terpisah yang dipengaruhi oleh kolesterol intraseluler) yaitu' a. Kolesterol akan menekan sintesis kolesterol di dalam sel dengan menghambat akti#itas !" KoA reduktase. !" KoA reduktase adalah en6im kunci untuk sintesis kolesterol. b. Kolesterol akan mengakti5kan en6im asil KoA' kolesterol asiltrans5erase yang akan berperan dalam proses esteri5ikasi dan penyimpanan kolesterol yang berlebih. c. Kolesterol akan menekan sintesis reseptor LDL sehingga melindungi sel dari akumulasi kolesterol yang berlebih. iperkolesteremia 5amilial 89: disebabkan karena reduksi jumlah reseptor LDL yang 5ungsional sehingga akan menyebabkan ambilan seluler kolesterol akan
berkurang dan menyebabkan kadar kolesterol yang beredar di dalam plasma darah akan meningkat. 2enderita kelainan ini ditandai dengan hiper LDL disertainya dengan meningkatnya kadar total kolesterol plasma) tetapi kadar trigliserida normal. Demikian pula terdapat kecenderungan peninggian kadar (LDL tipe b. Karena itu) penderita mempunyai kadar triasilgliserida yang agak tinggi tetapi plasmanya tetap jernih. 2enumpukan lipida dalam jaringan seperti ;anthoma dan ateroma umum terjadi. nsiden penyakit ini tinggi pada orang-orang A5rika) Libanon$hristian) dan $anadian-9rench. Ada / jenis berdasarkan jumlah akti#itas reseptor LDL yang terukur pada 5ibroblast kulit) yaitu' 1. Kurang dari / dari akti#itas reseptor LDL normal 8negati5 reseptor:. /. /-/ dari akti#itas reseptor LDL normal 8de5ekti5 reseptor:. 9 dominan otosomal disebut juga sebagai penyakit reseptor merupakan penyebab penyakit jantung sebab lebih dari in5ark miocard pada orang diba+ah usia 70 tahun. !utasi yang terjadi menyebabkan reseptor LDL yang bertanggung ja+ab dalam pengangkutan dan metabolisme kolesterol. *ebagai akibat rusaknya reseptor ini) pengendalian feedback menjadi hilang sehingga kadar kolesterol plasma meningkat hampir dua kali lipat 8antara 300 sampai 400 mg
dengan ukuran 4 kb dan terdiri dari 1? ekson dan 1, intron. 2anjang mR@A gen ini adalah .3 kb yang mengkodekan ?3> asam amino. Lebih dari 700 mutasi yang terjadi pada gen ini yang telah berhasil dikarakterisasi. !utasi yang terjadi meliputi missense) nonsense) insersi dan delesi. !utasi yang terjadi dapat diklasi5ikasi menjadi kelompok) yaitu' 1. !utasi yang menyebabkan tidak adanya protein reseptor yang terbentuk. 2ada organisme yang hetero6igot jumlah reseptor LDL yang terbantuk hanya setengah dari indi#idu yang normal. /. %erbentuk reseptor LDL tetapi tidak dapat meninggalkan R untuk menuju ke permukaan sel.
3. %erbentuk reseptor LDL yang dapat bermigrasi ke permukaan sel tetapi tidak dapat mengadakan kontak dan ikatan yang normal dengan ligan LDL. 4. !utasi ini jarang terjadi) akan dihasilkan reseptor LDL yang normal tetapi setelah berikatan dengan ligan mereka tidak dapat bermigrasi ke coated pit sehingga tidak dapat memba+a LDL masuk ke dalam sel. . !utasi ini mengakibatkan terbentuknya reseptor LDL yang setelah berikatan dengan LDL tidak dapat memisahkan diri kembali setelah masuk ke dalam sel sehingga reseptor tidak dapat kembali ke permukaan sel dan terakhir reseptor tersebut akan didegradasi. Kesemuan jenis mutasi diatas menyebabkan berkurangnya reseptor LDL sehingga mengakibatkan terjadinya penurunan ambilan LDL dan akan meningkatkan kadar kolesterol dalam darah. ¨ah reseptor LDL hanya tinggal separuh pada indi#idu yang hetero6igot sedangkan pada indi#idu yang mengalami mutasi homo6igot hampir tidak ada reseptor LDL yang dihasilkan. Jenis
Sintesis
Transfer
Pengikatan
Clustering
"tasi I "tasi II "tasi III "tasi I$ "tasi $ %ormal
#
# #
# # #
# # # #
Dar !lang # # # # #
Berdasarkan klasifkasi Frederickson, kelainan kadar kolesterol dapat dibagi dalam 5 tipe, yaitu:
N o.
Fenoti pe I
Meningkat (elektrofore sis) Kilomikron
Kolester ol total (mg/mL) <2!
Trigliseri da (mg/mL) 1.!!!
1. 2.
Iia
LDL
#$!!
<1%!
$.
Ii&
LDL'LDL
#$!!
1%!$!!
*.
III
+eta LDL
$%!%!!
$!!%!!
%.
I
LDL
<2!
2!! 1.!!!
Diagnosis
"ipertrigliseride mia (eksogen) "iperkolesterole mia "ipertrigliseride mia ' "iperkolesterole mia "ipertrigliseride mia ' "iperkolesterole mia "ipertrigliseride mia (eksogen)
.
Kilomikron 'LDL
#$!!
#1.!!!
"ipertrigliseride mia (eksogen ' endogen)
2engetahuan mengenai etiologi dan pathogenesis penyakit ini dapat membantu mengembangkan strategi pengobatan yang diperlukan. !engurangi makanan yang banyak mengandung kolesterol dengan mengurangi asupan makanan yang banyak mengandung asam lemak jenuh dapat mengurangi keparahan pada indi#idu yang hetero6igot. Karena kolesterol akan direabsorbsi di usus dan di daur ulang di hati sehingga kadar kolesterol plasma dapat direduksi dengan menggunakan kolesterolamin yaitu suatu resin yang dapat menyerap asam empedu. Kolesterol yang telah diabsorpsi kemudian dieksresikan. ang menarik adalah bila terjadi reduksi resirkulasi kolesterol di usus maka hati akan menambah jumlah reseptor LDL sehingga kadar kolesterol yang beredar akan menurun. Kemudian hal ini juga akan merangsang biosintesis kolesterol oleh sel hati sehingga total penurunan LDL plasma hanya 1 /0. 2engobatan ini akan lebih e5ekti5 bila di kombinasi dengan obat lain seperti lo#astin yang akan mengurangi sintesis kolesterol dengan menghambat !" KoA reduktase. *intesis kolesterol yang berkurang akan merangsang produksi reseptor LDL) akan tetapi bila terapi ini digabung maka kadar kolesterol serum pada indi#idu yang hetero6igot dapat direduksi sampai pada kadar yang normal. 2ada penderita yang homo6igot) terapi dengan menekan sintesis kolesterol adalah tidak e5ekti5 mengingat pada penderita homo6igot reseptor LDL sangat sedikit bahkan hampir tidak ada. %ransplantasi hati dapat dilakukan hanya terbentur dengan ketersediaan donor organ yang kompatibel. %erapi pertukaran plasma setiap 1 atau / minggu yang dikombinasikan dengan terapi obat-obatan dapat mengurangi kadar kolesterol plasma yang tinggi pada penderita yang homo6igot) sayangnya terapi ini sangat sulit dilaksanakan untuk terapi jangka panjang. %erapi gen dengan menggunakan sel somatik yang memba+a reseptor LDL yang normal saat ini sedang diuji. &. Hiperlipoproteinemia Familial tipe III ( broad beta disease, remnant removal disease, disbetalipoproteinemia familial ). Keadaan ini ditandai dengan peningkatan kadar baik sisa kilomikron maupun (LDL dan keadaan ini mengakibatkan terjadinya hiperkolesterolemia dan hipertriasilgliserolemia. 2enyakit ini disebabkan karena de5isiensi metabolisme sisa oleh hati yang disebabkan oleh abnormalitas pada apo ) yang normalnya terdapat dalam 3 bentuk iso yaitu /) 3 dan 4.
'. Hipertriasilgliserolemia Familial (tipe I$).
Keadaan ini ditandai dengan tingginya kadar triasilgliserida yang diproduksi secara endogen 8(LDL:. Kadar kolesterol meninggi sebanding dengan keadaan hipertriasilgliserolemia dan intoleransi glukosa sering pula ditemukan. Kadar LDL dan DL berada diba+ah nilai normal. 2engobatan dilakukan dengan penurunan berat badan) penggantian karbohidrat larut dalam makannan dengan karbohidrat kompleks) diet rendah kolesterol dengan pemakaian lemak tak jenuh dan juga obat-obatan hipolipidemia.
. Hiperproteinemia Familial (tipe $). 2ola lipoproteinnya tampak kompleks karena kadar kilomikron maupun (LDL meninggi sehingga menimbulkan triasilgliserolemia dan kolesterolemia. Konsentrasi LDL dan DL-nya rendah. 2engobatan tediri atas penurunan berat badan yang diikuti dengan penerapan diet yang tidak terlalu tinggi kandungan karbohidrat maupun lemaknya. . Hiperalfalipoproteinemia Familial.
Keadaan ini sangat langka dan ditandai dengan peningkatan kadar DL sehingga mengungtungkan bagi kesehatan penderitanya.
