TINJAUAN PUSTAKA
Patof Pat ofsiol siologi ogi Sindr S indrom om Koron Ko roner er Akut A kut Risalina Myrtha RS Anak Astrini, Wonogiri, Jawa Te Tengah, ngah, Indonesia
PENDAHULUAN Sindrom koroner akut (SKA) masih tetap merupakan masalah kesehatan publik yang bermakna di negara industri, dan mulai menjadi bermakna di negara-negara sedang berkembang.1 Di Amerika Serikat, 1,36 juta penyebab rawat inap adalah kasus SKA, 0,81 juta di antaranya adalah kasus inark miokardium, sisanya angina tidak stabil.2,3
Peningkatan kebutuhan oksigen
Penurunan suplai oksigen Ber k ku r angny a alilir r an dar ah k or oner st enosis v asospasme hipot ensi t ak ik ar di br adik ar di hipov olemia t r ro mbosis k or o ner •
P eningk at an deny ut t jjant ung t ak iar it mia at r ium r ium t ak iar it mia v e nt r ri k el
• •
•
•
•
• • •
P eningk at an w all st r re ss hiper t te nsi LV H st enosis aor t t a
• • •
Sebelum era fbrinolitik, inark miokardium dibagi menjadi Q-wave dan non Q-wave. Q-wave. Pembagian ini berdasarkan evolusi gambaran elektrokardiogram (EKG) yang terjadi pada beberapa hari setelah serangan. Inark miokardium tipe Q-wave menggambarkan adanya inark transmural. Sedangkan inark non inark non Q-wave menggambarkan inark yang terjadi hanya pada lapisan subendokardium.7 Pada saat ini, istilah yang dipakai adalah STEMI (ST elevation myocardial infarction), NSTEMI (non ST elevation myocardial infarction), infarction), dan angina pektoris tidak stabil; ketiganya merupakan suatu spektrum klinis yang disebut sindrom koroner akut.4,5 Ketiganya mempunyai dasar patofsiologi yang sama, hanya berbeda derajat keparahannya. Adanya elevasi segmen ST pada EKG menggambarkan adanya oklusi total arteri koroner yang menyebabkan nekrosis pada seluruh atau hampir seluruh lapisan dinding jantung. Pada NSTEMI dan angina pektoris tidak stabil terjadi oklusi parsial arteri koroner. Keduanya mempunyai gejala klinis dan patofsiologi serupa, tetapi berbeda derajat k eparahannya. Diagnosis NSTEMI ditegakkan jika iskemi cukup parah sehingga menyebabkan nekrosis sel-sel miokardium; hal ini menyebabkan pelepasan biomarker dari sel-sel miokardium (Troponin T atau I, atau CKMB) menuju ke sirkulasi. Sebaliknya, pada pasien dengan angina pektoris tidak stabil tidak didapatkan peningkatan biomarker tersebut di sirkulasi.2,4,6 PATOFISIOLOGI SINDROM KORONER AKUT (SKA) Hampir semua kasus inark miokardium disebabkan oleh aterosklerosis arteri koroner.4
CDK-192/ vol. 39 no. 4, th. 2012
CDK-192_vol39_no4_th2012 CDK-192_vol39_no4_ th2012 ok.indd 261
Ber k ku r angny a k a ndungan ok si gen dalam dar ah anemia hipok sia
P eningk at an k ec epat an me t abolisme jar ingan ja demam hiper t ti r oid
• •
•
•
Faktor-aktor tor yang mempengaruhi keseimbangan oksigen miokardium 6 Gambar 1 Faktor-ak
Untuk memahaminya secara komprehensi diperlukan pengetahuan tentang patofsiologi iskemia miokardium. Iskemia miokardium terjadi bila kebutuhan oksigen lebih besar daripada suplai oksigen ke miokardium. Oklusi akut karena adanya trombus pada arteri koroner menyebabkan berkurangnya suplai oksigen ke miokardium (Gambar 1). Contoh lain, pada pasien dengan plak intrakoroner yang bersiat stabil, peningkatan rekuensi denyut jantung dapat menyebabkan terjadinya iskemi karena meningkatkan kebutuhan oksigen miokardium, tanpa diimbangi kemampuan untuk meningkatkan suplai oksigen ke miokardium.6
Jika terjadi penyempitan arteri koroner, iskemia miokardium merupakan peristiwa yang awal terjadi. Daerah subendokardial merupakan daerah pertama yang terkena, karena berada paling jauh dari aliran darah. Jika iskemia makin parah, akan terjadi kerusakan sel miokardium. Inark miokardium adalah nekrosis atau kematian sel miokardium. Inark miokardium dapat terjadi nontransmural (ter jadi pada sebagian lapisan) atau transmural (terjadi pada semua lapisan).7 Faktor-aktor yang berperan dalam progresi SKA dapat dilihat pada gambar 2.
Aktivasi sekunder sistem koagulasi palsma Aktivasi, agresi, adhesi trombosit
Ruptur plak atherosklerotik
Vasokonstriksi koroner
SKA
Ketidakseimbangan suplai dan kebutuhan oksigen miokardium
Faktor-aktor aktor yang berperan untuk terjadinya SKA6 Gambar 2 Faktor-
261
4/10/2012 2:56:05 PM
TINJAUAN PUSTAKA
PEMBENTUKAN PLAK ATEROSKLEROTIK Pada saat ini, proses terjadinya plak aterosklerotik dipahami bukan proses sederhana karena penumpukan kolesterol, tetapi telah diketahui bahwa disungsi endotel dan proses inamasi juga berperan penting. Proses pembentukan plak dimulai dengan adanya disungsi endotel karena aktor-aktor tertentu. Pada tingkat seluler, plak terbentuk karena adanya sinyal-sinyal yang menyebabkan sel darah, seperti monosit, melekat ke lumen pembuluh darah.3 1. Inisiasi proses aterosklerosis: peran endotel Aterosklerosis merupakan proses pembentukan plak di tunika intima arteri besar dan arteri sedang. Proses ini berlangsung terus selama hidup sampai akhirnya bermaniestasi sebagai SKA. Proses aterosklerosis ini terjadi melalui 4 tahap, yaitu kerusakan endotel, migrasi kolesterol LDL (low-density lipoprotein) ke dalam tunika intima, respons inamatorik, dan pembentukan kapsul fbrosis.2,6,8
Gambar 3 Fase awal disungsi endotel 2
Tabel 1 Komponen primer pembentukan plak aterosklerosis karena disungsi endotel • •
•
Beberapa aktor risiko koroner turut berperan dalam proses aterosklerosis, antara lain hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes, dan merokok. Adanya ineksi dan stres oksidati juga menyebabkan kerusakan endotel.6,8 Faktoraktor risiko ini dapat menyebabkan kerusakan endotel dan selanjutnya menyebabkan disungsi endotel. Disungsi endotel memegang peranan penting dalam terjadinya proses aterosklerosis. Jejas endotel mengaktikan proses inamasi, migrasi dan prolierasi sel, kerusakan jaringan lalu terjadi perbaikan, dan akhirnya menyebabkan pertumbuhan plak.2,6 Endotel yang mengalami disungsi ditandai hal-hal sebagai berikut2: a.
b.
c.
•
• •
6,8
Peningkatan adhesivitas endotel Peningkatan permeabilitas endotel (memudahkan migrasi LDL dan monosit ke tunika intima pembuluh darah) Migrasi dan prolierasi sel otot polos dan makroag Pelepasan enzim hidrolitik, sitokin, dan aktor pertumbuhan Nekrosis okal dinding pembuluh darah Perbaikan jaringan dengan fbrosis
2. Perkembangan proses aterosklerosis: peran proses infamasi Jika endotel rusak, sel-sel inamatorik, terutama monosit, bermigrasi menuju ke lapisan subendotel dengan cara berikatan dengan molekul adhesi endotel. Jika sudah berada pada lapisan subendotel, sel-sel ini mengalami dierensiasi menjadi makroag.2 Makroag akan mencerna LDL teroksidasi yang juga ber-
penetrasi ke dinding arteri, berubah menjadi sel foam dan selanjutnya membentuk fatty streaks. Makroag yang teraktivasi ini melepaskan zat-zat kemoatraktan dan sitok in (misalnya monocyte chemoattractant protein-1, tumor necrosis factor α, IL-1, IL-6, CD40, dan c-reactive protein) yang makin mengaktikan proses ini dengan merekrut lebih banyak makroag, sel T, dan sel otot polos pembuluh darah (yang mensintesis komponen matriks ekstraseluler) pada tempat terjadinya plak. Sel otot polos pembuluh darah bermigrasi dari tunika media menuju tunika intima, lalu mensintesis kolagen, membentuk kapsul fbrosis yang menstabilisasi plak dengan cara membungkus inti lipid dari aliran pembuluh darah.8 Makroag juga menghasilkan matriks metaloproteinase (MMPs), enzim yang mencerna matriks ekstraseluler dan menyebabkan terjadinya disrupsi plak (Gambar 4).2,8
Berkurangnya bioavailabilitas nitrit oksida dan produksi endothelin-1 yang berlebihan, yang mengganggu ungsi hemostasis vaskuler Peningkatan ekspresi molekul adhesi (misalnya P-selektin, molekul adhesi antarsel, dan molekul adhesi sel pembuluh darah, seperti Vascular Cell Adhesion Molecules-1 [VCAM-1]) 2,8 Peningkatan trombogenisitas darah melalui sekresi beberapa substansi akti lokal.
Gambar 4 Pembentukan fatty streaks6
262
CDK-192_vol39_no4_th2012 ok.indd 262
CDK-192/ vol. 39 no. 4, th. 2012
4/10/2012 2:56:06 PM
TINJAUAN PUSTAKA
3. Stabilitas plak dan kecenderungan mengalami ruptur Stabilitas plak aterosklerosis bervariasi. Perbandingan antara sel otot polos dan makroag memegang peranan penting dalam stabilitas plak dan kecenderungan untuk mengalami ruptur.2 LDL yang termodifkasi meningkatkan respons inamasi oleh makroag. Respons inamasi ini memberikan umpan balik, menyebabkan lebih banyak migrasi LDL menuju tunika intima, yang selanjutnya mengalami modifkasi lagi, dan seterusnya. Makroag yang terstimulasi akan memproduksi matriks metaloproteinase yang mendegradasi kolagen. Di sisi lain, sel otot pembuluh darah pada tunika intima, yang membentuk kapsul fbrosis, merupakan
subjek apoptosis. Jika kapsul fbrosis menipis, ruptur plak mudah terjadi, menyebabkan paparan aliran darah terhadap zat-zat trombogenik pada plak. Hal ini menyebabkan terbentuknya bekuan. Proses proinamatorik ini menyebabkan pembentukan plak dan instabilitas. Sebaliknya ada proses antiinamatorik yang membatasi pertumbuhan plak dan mendukung stabilitas plak. Sitokin seperti IL-4 dan TGF-β bekerja mengurangi proses inamasi yang terjadi pada plak. Hal ini terjadi secara seimbang seperti pada proses penyembuhan luka. Keseimbangan ini bisa bergeser ke salah satu arah. Jika bergeser ke arah pertumbuhan plak, maka plak semakin besar menutupi lumen pembuluh darah dan menjadi rentan mengalami ruptur8 (Gambar 5).
Gambar 5 Pembentukan lesi aterosklerotik yang semakin kompleks 6 Coagulation cascade
Platelets Collagen
Leukocytes
Tissue factor LMWH UFH
Factor Xa
Thromboxane
n b i m r o h t t i Prothrombin A n
vWF
ADP
GP IIb/IIa inhibitors Fibrinogen crosslinking
Platelet aggregation
Fibrin
Thrombus
Plasmin
Fibrin degradation
Thrombolytics Gambar 6 Skema pembentukan trombus dan target armakologis obat-obat penghambat pembentukan trombus 6
CDK-192/ vol. 39 no. 4, th. 2012
CDK-192_vol39_no4_th2012 ok.indd 263
Setelah terjadi ruptur plak maupun erosi endotel, matriks subendotelial akan terpapar darah yang ada di sirkulasi. Hal ini menyebabkan adhesi trombosit yang diikuti aktivasi dan agregasi trombosit, selanjutnya terbentuk trombus.2,3,6,8 Trombosit berperan dalam proses hemostasis primer. Selain trombosit, pembentukan trombus juga melibatkan sistem koagulasi plasma. Sistem koagulasi plasma merupakan jalur hemostasis sekunder. Kaskade koagulasi ini diaktikan bersamaan dengan sistem hemostasis primer yang dimediasi trombosit.6 Proses hemostasis primer maupun sekunder bisa dilihat pada gambar 6. Ada 2 macam trombus yang dapat terbentuk 2: a. Trombus putih: merupakan bekuan yang kaya trombosit. Hanya menyebabkan oklusi sebagian. b. Trombus merah: merupakan bekuan yang kaya fbrin. Terbentuk karena aktivasi kaskade koagulasi dan penurunan perusi pada arteri. Bekuan ini bersuperimposisi dengan trombus putih, menyebabkan terjadinya oklusi total.
Clopidogrel Activated platelets
A n t i t h r o m Thrombin b i n Direct thrombin inhibitors Fibrinogen
A2
Asprin
Fondaparinux
LMWH UFH
LMWH
Platelets
TFPI
4. Disrupsi plak, trombosis, dan SKA Kebanyakan plak aterosklerotik akan berkembang perlahan-lahan seiring berjalannya waktu. Kebanyakan akan tetap stabil. Gejala muncul bila stenosis lumen mencapai 70-80%. Mayoritas kasus SKA terjadi karena ruptur plak aterosklerotik. Plak yang ruptur ini kebanyakan hanya menyumbat kurang dari 50% diameter lumen. Mengapa ada plak yang ruptur dan ada plak yang tetap stabil belum diketahui secara pasti. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa inti lipid yang besar, kapsul fbrosa yang tipis, dan inamasi dalam plak merupakan predisposisi untuk terjadinya ruptur.2,6
GAMBARAN KLINIS ISKEMIA SKA merupakan suatu kontinuum. Gejala muncul apabila terjadi ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan kebutuhan oksigen jantung. Angina stabil ditandai dengan adanya plak ateroskerosis dengan stenosis permanen. Gejala klinis muncul apabila kebutuhan oksigen melebihi suplai oksigen ke jantung (latihan, stres). Jika terjadi dalam jangka waktu lama, biasanya didapatkan aliran darah kolateral yang signifkan. Angina tak-stabil terjadi karena menurunnya perusi ke jantung (disrupsi plak menyebabkan terbentuknya trom-
263
4/10/2012 2:56:07 PM
TINJAUAN PUSTAKA
lama 6 bulan, didapatkan penurunan sitokin aterogenik (IL-1, TNF) sebanyak 58% dan kenaikan sitokin ateroprotekti (IL-4, TGF-β) sebanyak 35%. Obesitas juga dianggap bersiat proinamatorik. Penurunan berat badan rata-rata 14 kg dalam 14 bulan menurunkan kadar CRP sebanyak 32%. Diet rendah lemak nampaknya meningkatkan ungsi endotel dan mengurangi molekul adhesi, seperti Pselektin.8
Gambar 7 Ruptur plak 6
bus dan penurunan perusi) atau peningkatan kebutuhan oksigen (oxygen mismatch). Trombus biasanya bersiat labil dengan oklusi tidak menetap. Pada angina tak stabil, miokardium mengalami stres tetapi bisa membaik kembali. NSTEMI terjadi bila perusi miokardium mengalami disrupsi karena oklusi trombus persisten atau vasospasme. Adanya trombolisis spontan, berhentinya vasokonstriksi, atau adanya sirkulasi kolateral membatasi kerusakan miokardium yang terjadi. Sedangkan STEMI terjadi bila disrupsi plak dan trombosis menyebabkan oklusi total sehingga terjadi iskemia transmural dan nekrosis.8 IMPLIKASI PADA TERAPI SKA Patogenesis SKA melibatkan peranan endotel, sel inamatorik, dan trombogenisitas darah.2 Dengan memahami patofsiologinya, terapi SKA mudah dipahami. Pada angina tidak stabil dan NSTEMI, hanya didapatkan trombus putih. Sedangkan pada STEMI, selain trombus putih,
juga didapatkan trombus merah. Pada angina tak-stabil maupun NSTEMI, tujuan terapi antitrombotik adalah untuk mencegah terjadinya trombosis lebih lanjut. Revaskularisasi sering digunakan untuk meningkatkan perusi dan mencegah reoklusi atau iskemia rekuren. Pada STEMI diperlukan reperusi armakologi atau dengan kateter secepatnya, supaya dapat mempertahankan perusi koroner.2 Terapi fbrinolisis hanya dilakukan pada STEMI dan merupakan kontraindikasi pada angina tidak stabil maupun NSTEMI.6 Terapi aterosk lerosis juga berkemba ng berdasarkan korelasi epidemiologi, meliputi statin untuk hiperlipidemia, kontrol gula darah pada pasien diabetes melitus, kontrol berat badan, diet, dan olahraga. Penelitian membuktikan bahwa terapi tersebut dapat memodifkasi proses aterotrombotik dengan mengurangi proses inamasi. Pada subjek sehat yang menjalani progam latihan se-
Inamasi memegang peranan sentral dalam patofsiologi SKA. Setelah mengetahui peranan proses inamasi dalam patofsiologi SKA, terbuka peluang strategi diagnostik maupun terapi baru. Dengan begitu, semakin terbuka peluang untuk menjadikan penanda inamasi dalam praktik diagnostik SKA. Pasien dengan kadar CRP tinggi mempunyai risiko tinggi mengalami SKA dan memerlukan terapi antiinamasi. Makin terbuka peluang pendekatan diagnostik inamasi dan iskemia seluler, bukan hanya nekrosis seperti sekarang, makin dini intervensi dapat diberikan. Suatu saat, modalitas terapi mungkin akan ditargetkan pada proses inamasi yang terjadi, dengan mengintervensi molekul adhesi, sitokin, sel T, makroag, dan mediator inamasi lain yang turut berperan.8 Selain itu, dengan memahami peran proses hemostasis dalam patofsiologi SKA, kita bisa memahami dengan baik pula obat-obatan yang dapat menghambat proses tersebut pada tingkat yang berbeda. Aspirin masih merupakan terapi paling eekti sebagai upaya pencegahan primer maupun sekunder penyakit jantung koroner. Aspirin mempunyai daya antiplatelet sedang, dan yang juga penting, mempunyai eek antiinamasi.8
DAFTAR PUSTAKA 1.
ACC/AHA. 2004. ACC/AHA Guidelines or the Management o Patients With ST-Elevation Myocardial Inarction. http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/110/9/e82.pd
2.
Kumar A, Cannon CP. Acute Coronary Syndromes: Diagnosis and Management Part I. Mayo Clin Proc. 2009;84(10):917-938. http://www.mayoclinicproceedings.com/content/84/10/917.
3.
Kleinschmidt KC. Epidemiology and Patophysiology o Acute Coronary Syndrome. Adv StudMed. 2006;6(6B):S477-S482. http://www.jhasim.com/fles/articlefles/pd/ASIM_6_6Bp477_482_
4.
Antman EM, Braunwald E. ST-Elevation Myocardial Inarction: Pathology, Pathophysiology, and Clinical Features. Dalam: Braunwald E. ed. Braunwald’s Heart Disease. 8th ed. Philadelphia:
5.
Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUI. Pedoman Praktis Tatalaksana Sindroma Koroner Akut. 2008. Jakarta: FKUI.
6.
Rosen AB., Geland EV. Patophysiology o Acute Coronary Syndromes. Dalam: Geland Eli V., Cannon Cristopher P. Management o Acute Coronary Syndromes. West Sussex: Wiley Blackwell.
7.
Canadian Institute For Health Inormation. 2007. Acute Coronary Syndromes: Understanding the Spectrum. http://www.smgh.ca/_uploads/PageContent/documents/ACS-spectrum.
8.
Char DM. The Patophysiology o Acute Coronary Syndromes. http://www.emcreg.org/publications/monographs/acep/2004/char.pd
ull.pd
R1.pd
Saunders Elsevier. 2008. Pp: 1207-31.
2009. Pp: 1-11; http://media.wiley.com/product_data/excerpt/75/04707255/0470725575-1.pd
pd
264
CDK-192_vol39_no4_th2012 ok.indd 264
CDK-192/ vol. 39 no. 4, th. 2012
4/10/2012 2:56:08 PM
