4. Lipogénesis. El proceso de lipogénesis es la síntesis de triacilgliceroles. La función de la lipogénesis es la de almacenar nutrientes de manera eficiente, porque en el caso caso de los lípidos se puede puede almacenar almacenar mayor cantidad y con mayor rendimiento energético. Los precursores de la lipogénesis son: A partir de fuentes lipídicas: son los los ácidos grasos provenientes provenientes de los lípidos de la dieta, llevados a los tejidos por los quilomicrones y otras particulares de origen hepàtico, llamadas VLDL. Además, el glicerol. A partir de fuentes no lipídicas: en primer primer lugar, los glúcidos de la dieta y luego luego los aminoácidos. Los precursores directos de los triacil gliceroles son l os ácidos grasos en su forma activa, es decir, como acil S CoA y el L-alfa glicero fosfato. Cada uno de ellos se sintetiza por una vía independiente. Formación de los acil S CoA. Los acil S CoA se sintetizan en el citoplasma a partir de acetil S CoA. El origen del acetil S CoA es mitocondrial, mientras que la síntesis se ubica en el citoplasma. Como no existe forma directa de transportar a este metabolito fuera de la mitocondria se necesita necesita una forma indirecta de transporte, la cual transcurre así: Oxalcético + Acetil S CoA ----------------------------------------------- -------(mitocondrial)
Cítrico +
CoASH
El cítrico es transportado fuera de la mitocondria. Existe un transportador en la membrana mitocondrial, que lo intercambia por pirúvico. Cítrico + CoASH + ATP ------------------------------------------ ------ Acetil S CoA (citoplasma)
Oxalacético + ADP +
A partir del acetil S CoA en el citoplasma citoplasma tiene lugar el proceso de síntesis síntesis de los ácidos grasos. Biosíntesis citoplasmática de ácidos grasos. Participan dos enzimas : Acetil CoA carboxilasa ( esta es la enzima reguladora del del proceso ). Acido graso sintasa ( enzima enzima multifuncional con siete actividades actividades diferentes ). Reacción de la acetil S CoA carboxilasa. La importancia de esta reacción consiste en que en ella se forma el metabolito donador de carbonos para la síntesis de ácidos grasos. La enzima también es multifuncional.Tiene dos centros activos y una proteína adicional no catalítica, que actúa como transportador, y que tiene como grupo prostético a la biotina. En forma de monómero la enzima es inactiva, es necesaria su polimerización para que se active. El ácido cítrico funciona como modulador alostérico positivo. El palmitil CoA y otros acil CoA de cadena larga conducen a su inactivación.
La enzima presenta otros mecanismos de regulación covalentes y genéticos. En forma no fosforilada es activa. Etapas de la reacción: 1.- Enzima + HCO3 - + ATP -------------- Carboxi biotina-Enzima ADP + P
+
+
2.- Carboxi biotina-Enzima + Acetil S CoA ------------------ Malonil S CoA Proteína
El compuesto formado, malonil S CoA actúa como donador de fragmentos bicarbonados en la siguiente reacción. Ciclo de reacciones de la enzima multifuncional ácido graso sintetasa. Esta enzima es multifuncional. Posee 7 centros activos. A continuación aparecen los nombres de estos centros activos y las reacciones que catalizan. Nombre del centro activo Reacción que cataliza Acetil trans acilasa Transfiere Acetil S CoA a la enzima Malonil trans acilasa. Transfiere malonil S CoA a la PTA 3- ceto acil- PTA sintetasa (enzima condensante ) Posee un residuo de cisteína ( grupo -SH). Condensa Acetil S CoA con malonil S CoA 3- ceto acil- PTA reductasa. Reduce el ceto acil 3- hidroxiacil- PTA deshidratasa. Deshidrata el ceto acil Enoil- PTA reductasa. Reduce el enoil PTA Palmitil tio esterasa. Hidroliza el enlace entre el palmitil y la PTA Además, posee un componente no enzimático llamado proteína transportadora de acilo ( PTA ). Este componente es esencial para su función, pues al mismo es donde se une la cadena de ácido graso que se está sintetizando. El proceso bio sintético consta de 7 ciclos de reacciones. En cada uno se adiciona un fragmento de 2 carbonados aportados por el malonil S CoA. El aceptor inicial de estos 2 carbonos es el acetil S CoA, luego en cada ciclo sucesivo el aceptor será la cadena en crecimiento. El ciclo de 7 reacciones en detalle tiene lugar de la siguiente manera. Cada número de reacción se corresponde con el centro activo respectivo de la enzima multifuncional. Acetil S CoA + Enzima-SH ------------- Acetil S-Enzima + CoASH
Malonil S CoA + PTA-SH -------------- Malonil S-PTA + CoASH Acetil S-Enzima + Malonil S-PTA ----------- 3 ceto acil PTA + Enzima-SH 3 ceto acil PTA + NADPH + H+ ------------- 3 hidroxiacil PTA + NADP+ 3 hidroxiacil PTA ------------------- 2-3 enoil PTA 2-3 enoil PTA + NADPH + H+ ------------ Acil PTA + NADP+ Observe que en la sexta reacción del primer ciclo ya se obtiene un compuesto acilo. Este vuelve a someterse al ciclo de reacciones pero ahora como aceptor de carbonos provenientes del malonil S CoA. El balance general en la síntesis del ácido palmítico es el siguiente: Acetil S CoA + 7 Malonil S CoA + 14 NADPH+H+ + 14 H+ --------- Palmítico + 7 CO2 + 14 NADP + 8 CoA + H2O Es necesario tener en cuenta la procedencia del NADPH necesario para las reacciones de tipo reductoras. Las fuentes principales de este son el ciclo de las pentosas y la reacción de la enzima málica. Se cree que, mientras en el hígado la vía de las pentosas aporta la mayor cantidad del NADPH, en el tejido adiposo la mayor cantidad proviene de la reacción de la enzima málica. Reacción de la enzima málica Málico + NADP --------------- Pirúvico + CO2 + NADPH + H+ El destino del palmítico puede ser uno de los siguientes: Esterificación: para formar acilglicéridos o ésteres de colesterol. Dar lugar a ácidos de cadena mayor ( en el retículo endoplasmático o en la mitocondria ) o insaturados ( retículo endoplasmático ). Síntesis del L alfa glicero fosfato Existen dos vías para la formación del glicerol 3 P. En el tejido adiposo, por acción de la glicero fosfato deshidrogenasa, a partir de la fosfo hidroxi acetona. FDHA + NADH + H+ ------------------------ Glicerol 3 P + NAD+ En el hígado, riñón e intestino, a partir del glicerol. Glicerol + ATP ------------------- Glicerol 3 P + ADP Síntesis de los acil glicéridos La síntesis tiene lugar en dos etapas. En la primera se forma el ácido fosfatídico, un metabolito de encrucijada entre los fosfátidos y los acil glicéridos.
En la segunda etapa se forman los acilgliceroles a partir del fosfatídico por la acción de la enzima fosfatidato fosfatasa. Las reacciones son: Glicerol 3 P + Acil S CoA ------------
Acido liso fosfatídico + CoASH
Liso fosfatídico + Acil S CoA ---------------
Acido fosfatídico + CoASH
Acido fosfatídico + H2O -------------- 1,2 di acil glicerol 1,2 di acil glicerol + Acil S CoA ------------ Tri acil glicerol + CoASH Regulación de la lipogénesis En la regulación de la lipogénesis es necesario tener en cuenta los siguientes aspectos: Los factores fundamentales que favorecen la acumulación de triacilgliceroles son el exceso en la fuente carbonada y el potencial energético elevado. La fuente carbonada la aportan los glúcidos y l ípidos de la dieta, aunque también las proteínas pueden aportar significativamente, en el caso de que la dieta sea hiperproteica. Si la dieta es rica en glúcidos, la disponibilidad de carbonos aumenta, y esto favorece la síntesis. Si la cantidad de sacarosa en la dieta es elevada, el efecto es mayor, al compararse con el producido por el almidón, pues la fructosa evade el control ejercido por la fructoquinasa 1 y hay más carbonos disponibles. Los niveles de insulina tienen gran influencia por medio del efecto favorecedor de esta hormona sobre la actividad de la lipasa lipoproteica. Debe recordarse que la secreción de insulina aumenta cuando la dieta es hiper calórica e hiper proteica. Las condiciones fisiológicas como el ayuno, el ejercicio y la Diabetes mellitus descompensada deprimen la lipogénesis. En estas condiciones la secreción de insulina disminuye. El peso principal en el control de la lipogénesis lo tiene el proceso de síntesis de los ácidos grasos, lo que aumenta la economía y la eficiencia del sistema. Los mecanismos que intervienen a corto plazo son la disponibilidad de sustrato, la modificación alostérica y la modificación covalente, y a largo plazo la inducción y la represión en la síntesis de las enzimas. La disponibilidad de sustrato se entiende en el exceso de glucosa, de grasa en la dieta o aminoácidos, que es convertido en triacil gliceroles en el tejido adiposo y el hígado. La glucosa da origen a grandes cantidades de acetil S CoA, por medio de la vía glicolítica. En estas condiciones, con alta disponibilidad de ATP, o en el reposo, el ácido cítrico tiende acumularse, por la inhibición alostérica que ejercen el ATP y el NADH sobre la isocítrico deshidrogenasa. Entonces, el ácido cítrico es transportado al citoplasma y allí es convertido en acetil S CoA y oxalacético, de esta forma se dispone del sustrato para la síntesis de ácidos grasos.
Además, el ácido cítrico es el principal efector alostérico positivo de la acetil S CoA carboxilasa, pues permite su polimerización y con ello su activación. El producto de la acción de esta enzima, el acil S CoA, es efector alostérico negativo, de modo que a medida que aumenta la producción de este, y se acumula, de modo simultáneo su síntesis disminuye. El propio acil S CoA tiene un efecto inhibidor en el transporte mitocondrial del ácido cítrico hacia el citoplasma. Otra acción inhibitoria del acil S CoA es que disminuye la formación del acetil S CoA a partir del pirúvico, ya que al bloquear al transportador de ATP/ADP de la mitocondria, se produce un aumento excesivo en la mi tocondria en la proporción de ATP/ADP y NADH/NAD y esto inhibe la pirúvico deshidrogenasa. La acetil S CoA carboxilasa también presenta modificación covalente. En forma desfosforilada es activa, mientras que su forma fosforilada presenta poca actividad. La desfosforilación es realizada por la proteína fosfatasa 1. La insulina favorece la desfosforilación porque activa una proteín quinasa que a su vez activa a la proteína fosfatasa 1. Al estimular la fosfodiesterasa, la insulina provoca la disminución de los niveles de AMPc. De esta manera la PQA no es activada. Esto impide la activación, a su vez, de la lipasa y resulta inhibida la lipolisis. 5.- Lipolisis. La lipolisis es la degradación gradual de los triacil gliceroles en sus componentes, es decir, glicerol y ácidos grasos hasta CO2 y H2O. La oxidación total de 1g de triacil glicerol aporta 9 kcal, más del doble de las que aportan los glúcidos y las proteínas. Después de liberados a la sangre, los ácidos grasos son transportados a los diferentes tejidos por la albúmina, donde pueden ser utilizados como fuente energética. Esto sucede en tejidos como el músculo, el hígado y el corazón. En la célula, los ácidos grasos son fijados por la proteína Z. Destino de los productos de la lipolisis: El glicerol: El glicerol no puede ser utilizado en el tejido adiposo porque este carece de enzimas para la metabolización de este metabolito, pero en el hígado es utilizado como precursor de la gluconeogénesis. Las siguientes reacciones muestran cuál es el destino del glicerol, en ciertos tejidos además del hígado, tales como el riñón, el tejido adiposo pardo y las glándulas mamarias en la lactancia. La vía principal de utilización en el hígado es la gluconeogénesis, por las características de este tejido. Glicerol + ATP ----------------------------
Glicerol - 3 - P + ADP
Enzima: Glicero quinasa Glicerol - 3 - P + NAD
---------------------- FDHA
+ NADH+H+
Enzima: Glicero fosfato deshidrogenasa Los ácidos grasos: Los ácidos grasos son degradados son por vía oxidativa, en procesos repetidos, donde se liberan fragmentos de 2 carbonos. Su procedencia es s partir de la lipolisis, en lo fundamental, pero también se utilizan los de origen dietético. El proceso recibe el nombre de beta oxidación porque tiene lugar a nivel del carbono beta. Se ubica en la matriz mitocondrial. A continuación se resumen los pasos del mismo: Activación de los ácidos grasos ( en el citoplasma ). Transporte al interior de la mitocondria. Oxidación dependiente del FAD ( todas estas reacciones son mitocondriales ). Hidratación. Oxidación dependiente del NAD. Tiolisis. Activación de los ácidos grasos: Se forma un enlace tio éster, rico en energía, con participación de la coenzima A. La enzima acil CoA sintetasa se encuentra en el retículo endoplasmático o en la membrana mitocondrial externa. En lo general, el producto de la reacción no difunde a través de la membrana mitocondrial, por lo que se requiere un mecanismo de transporte. Acido graso + ATP + CoASH ------------ Acil S CoA + AMP + PPi Transporte al interior de la mitocondria: Se emplea la carnitina como transportador de acilo. Este compuesto está ampliamente distribuido en los tejidos. Se requieren dos enzimas: la acil carnitina transferasa ( tipos I y II ), y la traslocasa. Se cree que los ácidos grasos de cadenas cortas pueden entrar a la mitocondria sin necesidad de unirse a la carnitina y dentro de la mitocondria unirse a la coenzima A. Acil S CoA + Carnitina ------------- Acil carnitina
+
CoASH
Ahora, es transportado al interior de la mitocondria por la translocasa. Reacciones de la beta oxidación: Se trata de un ciclo repetitivo de oxidación, donde se liberan en cada uno fragmentos de 2 carbonos, en forma de Acetil S CoA. En cada ciclo hay una deshidrogenación dependiente de FAD y otra dependiente de NAD. El producto de cada ciclo, el Acetil S CoA, pasa a incorporarse al ciclo de Krebs, pues en la propia matriz se desarrolla este último.
Las enzimas que participan son las siguientes. Nombre Reacción Acil CoA deshidrogenasa Deshidrogenación FAD dependiente Enoil CoA hidratasa Hidratación Hidroxiacil CoA deshidrogenasa Deshidrogenación NAD dependiente Cetoacil CoA tiolasa Tiolisis Las reacciones del proceso son estas. Acil CoA + Enoil CoA + 3 hidroxiacil CoA +
FAD ------------------- Enoil CoA
+ FADH2
H2O ------------------- 3 hidroxiacil CoA NAD ------------------- 3 ceto acil CoA + NADH +
H+ 3 ceto acil CoA + CoASH ------------------- Acil S CoA
+ Acetil S
CoA El producto de este proceso, el Acil S CoA vuelve a someterse a nuevos ciclos de 4 reacciones, hasta que es degradado totalmente en Acetil S CoA Balance de la beta oxidación: Cada Acetil S CoA que entra en el ciclo de Krebs produce finalmente 10 ATP. En cada ciclo del proceso de beta oxidación se liberan un NADH y un FADH2 . Al reoxidarse estos en la CTE se obtienen 4 ATP. Para cada caso debe hacerse el cálculo de cuántos moles de ATP se obtienen en base del total de Acetil S CoA producido y de las veces que la molécula de ácido graso es sometida al proceso para degradarla totalmente. Luego, sumar estos ATP a los obtenidos a partir de los ciclos de beta oxidación. Regulación de la lipolisis En la regulación de la lipolisis es necesario tener en cuenta los siguientes aspectos: El factor principal que favorece la degradación de triacilgliceroles es la demanda de energía. Se degradan los triacilgliceroles del tejido adiposo, en l o fundamental, pero también los del tejido muscular. Si la dieta es pobre en el contenido calórico, es decir en glúcidos y lípidos, se favorece la degradación.. Los mecanismos que intervienen a corto plazo son la disponibilidad de sustrato, la modificación alostérica y la modificación covalente.. Los niveles de glucagón y adrenalina tienen gran influencia por medio del efecto favorecedor de estas hormonas sobre la actividad de la lipasa sensible a hormona.
Debe recordarse que la secreción de estas hormonas aumenta en el ayuno, el ejercicio y el stress. En estas condiciones la secreción de insulina disminuye, y con ello el sistema de las fosfatasas está poco activo. El peso principal en el control de la lipolisis lo tiene la actividad de la lipasa sensible a hormona y el control de la entrada de los ácidos grasos a la mitocondria. La lipasa sensible a hormona presenta un mecanismo de modificación covalente. En la forma fosforilada la enzima es muy activa. La enzima se fosforila cuando aumenta la cantidad intracelular de AMPc, por la acción de la proteín quinasa A. Al mismo tiempo, la acetil S CoA carboxilasa está fosforilada y así poco activa. Al activarse la LSH, se favorece la hidrólisis de los TAG. En estas condiciones se liberan grandes cantidades de AGL a la sangre, que los distribuye por todos los tejidos por medio de la albúmina. De esta forma, el mecanismo de disponibilidad de sustrato se pone de manifiesto en el incremento de la entrada de ácidos grasos a la mitocondria, lo que hace que haya más sustrato disponible para la beta oxidación, tanto en el tejido hepático como en el músculo y el corazón. Esto es posible porque en estas condiciones está fosforilada la acetil S Coa carboxilasa, y así está en su forma poco activa, con ello la producción de malonil S CoA es baja, y es poco el efecto inhibitorio de este sobre la entrada de ácidos grasos en su forma activa a la mitocondria. Al degradarse, estos ácidos grasos dan origen a grandes cantidades de acetil S CoA, y este último va al ciclo de Krebs, y así aumenta la producción de energía. Otro factor que interviene es la disponibilidad de los cofactores para la beta oxidación y el ciclo de Krebs, el NAD y el FAD, los cuales deben abundar en su forma oxidada para que tanto un proceso como el otro puedan llevarse a cabo satisfactoriamente. Metabolismo de los cuerpos cetónicos
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Los cuerpos cetónicos son metabolitos con características ácidas derivados del acetil S CoA. Su síntesis tiene lugar en muchos tejidos del organismo, pero el hígado es el que los produce en mayor cantidad. el proceso de síntesis se nombra cetogénesis. Se nombran: ácido aceto acético, ácido beta hidroxi butírico y acetona.
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Sus estructuras son estas ( observe que de los tres, dos son ácidos ).
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CH3-CO-CH2-COOH CH3-CHOH-CH2-COOH CH3-CO-CH3 En el organismo siempre hay una cierta cantidad de los mismos en la sangre, la cual recibe el nombre de cetonemia normal. Estos son utilizados como fuente de energía por los tejidos periféricos, pues a partir • de ellos se obtiene acetil S CoA, en un proceso conocido como cetolisis. Cetogénesis Las enzimas que intervienen en la síntesis de los cuerpos cetónicos son las • siguientes. •
Nombre Tiolasa HMG CoA sintetasa HMG CoA liasa beta hidroxi butírico deshidrogenasa •
1. 2. 3. 4. 5. •
Reacción condensación síntesis HMG CoA lisis del HMG CoA reducción del acetilacético
Las reacciones de la cetogénesis se realizan en la matriz mitocondrial y son las siguientes: Acetil S CoA + Acetil S CoA --------------------- Aceto acetil S CoA + CoASH Aceto acetil S CoA + Acetil S CoA -------------------- HMG CoA + CoASH HMG CoASH -------------------- Acido acetil acético + Acetil S CoA Acido acetil acético + NADH+H+ -------------------- Acido beta hidroxibutírico + NAD Acido acetil acético -------------------- Acetona + CO 2 El ácido acetilacético se descarboxila espontáneamente , no de forma enzimática.
Se cree que la alta producción de cuerpos cetónicos en el hígado se debe a que este tejido dispone de mucho acetil S CoA, así como a la gran concentración de la enzima HMG CoA sintetasa en la mitocondria. Cetolisis •
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La cetolisis se desarrolla en los tejidos extrahepáticos.
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El primer paso consiste en la conversión del beta hidroxi butírico en acetil acético.
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Luego este se convierte en acetil S CoA.
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Las enzimas que realizan la cetolisis son.
Nombre
Reacción
beta hidroxi butírico deshidrogenasa oxidación NAD dependiente Succinil CoA transferasa transferencia CoA dependiente Tiolasa tiolisis •
Las reacciones de la cetolisis son las siguientes.
1. beta hidroxi butírico + NAD ------------------ Acido Acetil acético + NADH+H+ 2. Acido acetil acético + Succinil S CoA ------------------ Aceto acetl S CoA + Succínico 3. Aceto acetil S CoA + CoA SH ------------------ 2 Acetil S CoA Regulación del metabolismo de los cuerpos cetónicos La regulación está basada en la especialización de los tejidos • •
Un tejido está especializado en producirlos en grandes cantidades ( el hígado ).
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Otro grupo de tejidos, en consumirlos ( la periferia ).
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El estado nutricional influye, pues determina la disponibilidad de AGL, por medio de la secreción hormonal. Los propios cuerpos cetónicos estimulan la secreción de insulina.
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La intensidad en la degradación de los cuerpos cetónicos determina la cantidad de Acetil S CoA disponible para la cetogénesis. También influye la intensidad en la esterificación de los ácidos grasos producidos por el proceso de acción conjunta de la acetil S CoA carboxilasa y la sintetasa de los ácidos grasos. Cuando predomina la intensidad de la beta oxidación sobre la intensidad de la esterificación , entonces se favorece la cetogénesis. Se ha observado que a medida que se eleva la concentración de ácidos grasos en el plasma, de manera paralela se incrementa su conversión en cuerpos cetónicos.
Desbalance entre cetogénesis y cetolisis Este desbalance se produce cuando la producción de cuerpos cetónicos en el hígado • sobrepasa la capacidad oxidativa de los tejidos periféricos. Este aumento en la producción hepática está relacionado con una disminución en la • capacidad oxidativa del ciclo de Krebs. En esto tiene que ver la cantidad de oxalacético disponible. • •
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Cuando esto sucede, los cuerpos cetónicos se acumulan en la sangre y, si esto persiste, se llega a producir una cetosis. La cetosis se caracteriza por hipercetonemia, cetonuria y aliento cetónico. Como los cuerpos cetónicos principales son ácidos, también en estas condiciones se produce un estado de acidosis, es decir, la disminución del pH de la sangre. Las causas más frecuentes de acidosis son el ayuno prolongado, la descompensación de la Diabetes mellitus, el alcoholismo y el ingerir una dieta rica en grasa y pobre en glúcidos, La cetosis por ayuno se produce porque se metaboliza muy poca o ninguna cantidad de glúcidos, al mismo tiempo la secreción de insulina desciende y la de glucagón aumenta. Al aumentar la lipolisis, como consecuencia de lo anterior, se metabolizan más ácidos grasos y se produce gran cantidad de acetil S CoA. Pero la producción de pirúvico disminuye y con ello la de oxalacético, por lo que una gran parte del acetil S CoA va a la síntesis de cuerpos cetónicos. En el alcoholismo se produce una situación parecida. En la Diabetes descompensada, la situación es parecida, aunque la tasa de metabolización de la glucosa desciende porque la secreción de insulina es nula o muy pequeña. Aquí la producción de pirúvico es pobre porque no se favorece la glicolisis, y con ello sucede lo mismo que en el caso anterior, es decir, que el acetil S CoA se desvía hacia la síntesis de cuerpos cetónicos en su mayoría. En la Diabetes la intensidad de la cetosis es mucho mayor que en el ayuno, porque el ritmo conque se metabolizan los ácidos grasos es mayor. En esto es determinante la secreción incrementada de glucagón. La actividad de la acetil S CoA carboxilasa está disminuida y así la producción de malonil S CoA, de modo que el efecto inhibitorio que este último ejerce sobre la entrada de ácidos grasos a la mitocondria no está presente, y es lo que explica la intensidad conque estos se degradan.
7. Metabolismo de esteroides. A continuación aparecen resumidos los puntos esenciales de la biosíntesis del colesterol y el resto de los esteroides. El colesterol se sintetiza en todos los tejidos del organismo. • •
Sin embargo, el hígado es el órgano que contribuye con mayor cantidad.
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El proceso de síntesis es similar en todos los tejidos.
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La síntesis utiliza al acetil S CoA como metabolito inicial.
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La fuente principal de este es a partir del pirúvico, que a su vez se obtiene a partir de la glicolisis. Se distinguen 5 etapas en la síntesis del colesterol
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Etapa de la síntesis
Evento que sucede
Primera
De colesterol a mevalónico De mevalónico a isopentenil pirofosfato Formación del escualeno Formación del lanosterol
Segunda Tercera Cuarta
Quinta •
Formación del colesterol
Las reacciones tienen lugar del modo que se plantea abajo:
1. 2 Acetil S CoA ---------------------- Aceto acetil S CoA 2.
Aceto acetil S CoA + Acetil S CoA -------------------------- Beta hidroxi beta metil glutaril S CoA + Co A SH 3. Beta hidroxi beta metil glutaril S CoA + 2 NADPH + H ---------------- Acido mevalónico + 2 NADP + CoASH 4. Acido mevalónico + ATP ------------------ 5 P mevalónico + ADP 5. 5 P mevalónico + ATP ----------------- 5 PP mevalónico + ADP 6. 5 PP mevalónico + ATP ---------------- 3 P 5 PP mevalónico + ADP 7. 3 P 5 PP mevalónico -------------------- 3 iso pentenil PP 8. 3 iso pentenil PP ----------------------- 3,3 dimetil alil PP 9. 3,3 dimetil alil PP + 3 iso pentenil PP --------------- Geranil PP 10. Geranil PP + 3 iso pentenil PP -------------------- Farnesil PP + PP 11. Farnesil PP + Farnesil PP + NADPH+ H --------------------- Escualeno + NADP + 2 PP 12. Escualeno ------------------------- Lanosterol 13. Lanosterol ---------- Zimosterol -------------- Colestadienol --------------- Desmosterol ----------- Colesterol Notas: •
La formación del ácido mevalónico es el paso limitante del proceso.
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El compuesto activo es el iso pentenil PP.
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Su isómero, el dimetil alil PP, también es biológicamente activo.
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Los dos compuestos activos tienen 5 carbonos.
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La síntesis tiene lugar por la condensación de unidades de 5 carbonos.
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El escualeno tiene 30 carbonos, pero es un compuesto lineal y no se considera un esteroide. Los pasos 12 y 13 están condensados, en realidad no tienen lugar así, pero resumen lo esencial. El primer esteroide formado es el lanosterol.
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A partir del colesterol se forma el resto de los otros esteroides. Funciones del colesterol El colesterol es un compuesto muy importante, por las funciones que desempeña en el organismo. Su cantidad excesiva es dañina, pero no se puede eliminar totalmente porque entonces no se dispone de un compuesto que cumple funciones muy necesarias. Es componente de todas las membranas celulares, en los animales. • •
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En forma libre, es constituyente de las lipoproteínas. Es precursor de las sales biliares, necesarias para la digestión y absorción de la grasa de la dieta. Es el precursor de la vitamina D, que se sintetiza en ciertas cantidades en el organismo. A partir del mismo, se sintetizan las hormonas sexuales femeninas y masculinas.
También se sintetizan a partir del colesterol los gluco y mineralocorticoides, hormonas que intervienen en el control del metabolismo de las grasas, los carbohidratos, el agua y los minerales. Otras hormonas sintetizadas a partir del colesterol son los gestágenos, que • intervienen en la preparación del organismo de la mujer para el embarazo. Regulación de la síntesis del colesterol •
La regulación se realiza por mecanismos diferentes en los tejidos extra hepáticos a los que funcionan en el tejido hepático.
En los tejidos periféricos lo importante radica en la cantidad de colesterol que arriba a los mismos, es lo que determina en la regulación. En el hígado, la regulación se basa en el control hormonal. Regulación en tejidos extrahepáticos. El colesterol llega en forma esterificada, principalmente,. La mayoría del colesterol es transportada por la lipoproteína LDL. En estos tejidos existe un receptor para esta lipoproteína, por medio del cual esta es captada e interiorizada. En el proceso de endocitosis, el receptor es reciclado en su mayoría a la membrana, mientras la lipoproteína es degradada en los lisosomas. Del producto de la degradación se obtiene colesterol libre. El colesterol libre se destina a diferentes fines en cada tejido, de acuerdo con la especialidad del mismo. Buena parte del mismo se almacena como éster del colesterol, al ser esterificado por la acción de la enzima ACAT. De esta manera se inhibe la acción de la enzima HMG CoA reductasa, con lo que se disminuye la síntesis de nuevo colesterol en el tejido. Regulación en el tejido hepático Existe un control hormonal, que se ejerce por medio de las hormonas insulina y glucagón. Este control está determinado por la condición del individuo y las características de su dieta, entre otros factores. Cuando se dan las condiciones que favorecen la secreción de insulina, en el tejido hepático disminuye la concentración de AMPc, lo cual estimula el sistema de las fosfatasas y con ello las enzimas que intervienen en la síntesis del colesterol se encuentran en su forma no fosforilada, por ello la síntesis aumenta. Por el contrario, cuando la secreción de glucagón aumenta, aumneta la actividad de la PQA y por ello las enzimas que intervienen en el proceso aparecen en su forma fosforilada, por lo que la síntesis disminuye. En la tabla siguiente aparecen las características de las enzimas que intervienen en el control de la síntesis del colesterol. Forma Hormona que Nombre de enzima Forma activa Condición inactiva favorece Reductasa quinasa Hipoglicemia,ay Fosforilada No fosforilada Glucagón quinasa uno Hipoglicemia,ay Reductasa quinasa Fosforilada No fosforilada Glucagón uno HMG CoA No fosforilada Fosforilada Insulina Hiperglicemia redfuctasa La enzima HMG CoA reductasa tiene, además, un control de tipo alostérico, en el cual se observa un efecto inhibitorio ejercido por intermediarios de la vía, el propio colesterol y sus derivados. Se sabe, además, que la insulina estimula la síntesis de la enzima HMG CoA reductasa. • • •
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El pool de colesterol En el organismo, se mantiene un equilibrio en la concentración del colesterol en los tejidos. De esta manera, también se ejerce un control sobre la síntesis. Procesos que tienden a aumentar la acumulación de colesterol en los tejidos Captación a partir de LDL. Captación a partir de lipoproteínas por vía diferente de LDL. Síntesis de colesterol. Captación de colesterol esterificado a partir de HDL. Hidrólisis de colesterol esterificado por la colesterol esterasa. Procesos que tienden a reducir la concentración de colesterol en los tejidos. Esterificación por la ACAT. Utilización del colesterol por los tejidos. Transporte de colesterol a ciertas proteínas como la HDL, realizado por la LCAT. • • • • •
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8. Metabolismo de fosfátidos de glicerina Biosíntesis La síntesis de los fosfátidos tiene lugar por diversas vías, pero la más importante es la que utiliza el ácido fosfatídico que se obtiene de la biosíntesis de los acilglicéridos. Después de obtenido el fosfatídico, este es hidrolizado a diacilglicerol . por la acción • de la fosfatidato fosfatasa. Acido fosfatídico ------------------- Diacil glicerol Por otra parte, los sustituyentes se obtienen por vías paralelas, como esta. • P - colina + CTP -------------------- CDP - colina + PP Por último, se transfiere el sustituyente al diacilglicerol , así, • CDP - colina + Diacil glicerol ----------------------- Fosfatidil colina + CMP Otros fosfátidos se sintetizan así: • CDP - etanolamina + Diacil glicerol --------------------------------- Fosfatidil etanol amina + CMP Fosfatidil etanol amina + serina ---------------------------------- Fosfatidil serina + etanol amina CDP diacil glicerol + inositol -------------------------------- Fosfatidil inositol + CMP Degradación Las enzimas que degradan los fosfátidos se llaman fosfolipasas. • •
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Su clasificación depende del enlace que hidrolizan. Por ejemplo, la que degrada el enlace en posición 1 se llama A1 y así sucesivamente. Los productos obtenidos son los liso fosfátidos y ácidos grasos libres.
Digestión de lípidos. Hay que destacar los siguientes aspectos:
Debe tenerse en cuenta que la digestión de las grasas comienza en el estómago por la acción de la lipasa gástrica.Esta enzima posee un pH óptimo en el rango de la acidez, por esto puede ser activa en el estómago.Los productos de su acción son una molécula de ácido graso libre y diacilglicerol (1,2).
El papel del peristaltismo intestinal, que facilita la fragmentación de las gotas de grasa en partículas más pequeñas, con lo cual hay mayor dispersión.
La acción detergente de las sales biliares, que facilita la acción de las enzimas digestivas y la absorción de los productos de la acción de estas. La formación de las micelas además permite la activación de la lipasa pancreática. Las micelas son
mixtas por su contenido, pues poseen además de triacilgliceroles otros lípidos como diacil y monoacilgliceroles y ésteres del colesterol.
La lipasa pancreática es secretada por la porción exocrina del páncreas en forma inactiva. En la luz del intestino delgado es activada además por los iones Ca 2+ y en especial por la colipasa . Los productos de la acción de la enzima son los ácidos grasos libres y el monoacilglicerol (posición 2). La digestión de los fosfátidos de glicerina se realiza por las fosfolipasas específicas, también de origen pancreático, de las cuales se conocen los tipos A1, A2, B, C, y D. La especificidad de estas enzimas radica en el tipo de enlace que hidrolizan en el sustrato. Veamos un resumen. En cuanto a los ésteres del colesterol, estos son degradados por la colesterol esterasa, dando colesterol libre y ácidos grasos, los cuales pueden ser absorbidos.
Tipo de enzima Fosfolipasa A2 Fosfolipasa A1 Fosfolipasa B Fosfolipsa C
Acción posición 2 posición 1 posición 1, en el lisofosfátido 2 posición: enlace éster
3. Absorción de los lípidos de la dieta.
Los productos absorbidos son, principalmente, ácidos grasos libres, glicerol y monoacilglicéridos y una parte del colesterol; una vez en el interior de la célula del intestino, los tres primeros vuelven a constituir triacilgicéridos . Algunos ácidos grasos de cadena corta pueden pasar a la circulación.
Estos triacilglicéridos pasan a formar parte de unas partículas llamadas quilomicrones, que están constituídas además por proteínas y lípidos anfipáticos. Los quilomicrones se vierten a la linfa. Este paso es necesario pues los lípidos son insolubles en la sangre, y de este modo su transporte en sangre se hace posible sin causar trastornos circulatorios.
Los quilomicrones se vierten a nivel del conducto torácico a la sangre, y esta los distribuye por todo el organismo.
10. Transporte de lípidos. El transporte de lípidos por la sangre constituye un ejemplo de lo que se ha denominado Relaciones inter orgánicas de cooperación. De esta manera se transfieren lípidos que van a ser utilizados en tejidos para diferentes fines. También son transportados los lípidos que se absorben en el intestino a partir de los alimentos. En el plasma se encuentran los siguientes lípidos, principalmente: Triacil glicéridos. • •
Fosfátidos de glicerina.
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Colesterol libre y esterificado.
Acidos grasos no esterificados. El transporte de los lípidos por la sangre significa transportar un soluto de tipo apolar en un medio polar, téngase en cuenta que el principal componente de la sangre es el agua. Esta dificultad se resuelve al unirse los lípidos a un tipo particular de proteínas solubles en agua, de las cuales se conocen hasta ahora 5 familias diferentes, y que son llamadas apo proteínas. La partícula constituída se llama lipoproteína, de las cuales existen varias clases, que se encargan de transportar los diferentes tipos de lípidos. •
Otra forma de transportar lípidos por la sangre es por medio de la albúmina. De este modo se transportan los ácidos grasos no esterificados. Transporte de ácidos grasos por medio de la albúmina Se transportan los ácidos grasos que se liberan de la degradación de los triacil • glicéridos del tejido adiposo. Estos ácidos grasos difunden desde el tejido hacia el plasma y allí se unen a la albúmina. La albúmina presenta varios sitios de unión para los ácidos grasos, pero por lo • general sólo se unen 2 por cada molécula. Por lo general, los ácidos grasos que se encuentran en la composición son de cadena • larga. Transporte de lípidos por medio de las lipoproteínas. Toda lipo proteína está compuesta por lípidos y proteínas. • •
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Existen 5 clases, que se nombran de acuerdo con la densidad que presentan y de las siglas en idioma inglés: Quilomicrones, que se sintetizan en el intestino delgado.
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Lipoproteínas de muy baja densidad ( VLDL), pricipalmente de origen hepático.
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Lipoproteínas de densidad intermedia ( IDL), formadas a partir de las VLDL, en el plasma.
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Lipoproteínas de baja densidad ( LDL), igual que las anteriores.
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Liproteínas de alta densidad ( HDL).
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Se han expuesto en el orden de menor a mayor densidad.
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Aparecen en dos formas, esféricas ( las 4 primeras ) y discoidales ( las HDL nacientes, es decir las recién sintetizadas). La parte externa de la partícula, sea esférica o discoidal, es polar y puede interactuar con el agua, mientras que en su interior se disponen los lípidos apolares.
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Los lípidos pueden ser de dos tipos: anfipáticos y no anfipáticos . Los primeros se disponen hacia el exterior de la partícula, mientras los segundos son los que se disponen hacia el interior.
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Los lípidos anfipáticos pueden ser los fosfátidos de glicerina y el colesterol libre, mientras los apolares son los que se transportan por la partícula, y son los triacil glicéridos y los ésteres del colesterol.
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Las proteínas que componen las lipo proteínas son muy específicas, y se conocen como apo proteínas. De las apo proteínas, se conocen 5 clases, nombradas A, B, C, D y E.
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Las funciones de las apo proteínas se resumen en la tabla siguiente.
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Tipo de apo AI AII B48 B100 CI CII
Función Activa la enzima Lecitín colesterol aciltransferasa y es ligando para el receptor Inhibe la enzima Lecitín colesterol acil transferasa, pero activa la enzima lipasa hepática Marcador de quilomicrones Marcador de VLDL hepática y de LDL Activa la la enzima Lecitín colesterol acil transferasa Activa la lipasa lipoproteica
CIII D E
Inhibe la lipasa liproteica, pero activa la Lecitín colesterol acil transferasa Participa en la transferencia de colesterol esterificaddo Ligando para receptor.
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La función de éstas partículas es transportar lípidos.
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Unas transportan triacil glicéridos y otras transportan colesterol.
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Las partículas ricas en triacil glicéridos son los quilomicrones y las VLDL.
Las partículas que transportan colesterol son las LDL y las HDL. El papel de los receptores en el metabolismo de las lipoproteínas Todas las lipoproteínas tienen como función transportar lípidos. Para cumplir su • función, la lipoproteína tiene que ser captada en los tejidos adonde lleva los lípidos por medio de receptores específicos. Existen tres tipos de receptores específicos. • •
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El receptor para apo B.
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El receptor para apos B y E.
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El receptor de macrófagos, para LDL.
Estos receptores captan las partículas que contienen tales apos. Por ejemplo, en el hígado existen receptores para apos B y E. Las enzimas que participan en el metabolismo de las lipoproteínas Hay tres enzimas fundamentales para el metabolismo de las lipoproteínas. • •
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Se resumen en la tabla que aparece a continuación.
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Nombre de la enzima Función LCAT ( lecitín colesterol acil Esterifica el colesterol de las lipoproteínas, a partir de transferasa ) los fosfátidos de glicerina Hidroliza los triacil glicéridos de los quilo y de las Lipasa lipo proteica VLDL, se obtienen ácidos grasos libres, glicerol y mono acilglicerol. Hidroliza los triacil glicéridos de los residuos de quilo y Lipasa hepática VLDL, así como de HDL, que llegan al hígado. El metabolismo de los quilomicrones La misión de los quilomicrones es transportar los triacil glicéridos desde el intestino • hacia el resto de los tejidos. Tales triacil glicéridos provienen de los aceites y las mantecas que componen los • alimentos. Los quilomicrones se sintetizan en el propio intestino, su marcador fundamental es la • apo B48. Después de ensamblados en el intestino, pasan a la linfa, y a nivel del conducto • torácico se vierten en la sangre. En la linfa y la sangre los quilo reciben, de las HDL, apos C, de los tipos I, II y III, as í • como cierta cantidad de fosfolípidos. La apoproteína C II permite activar la lipasa lipoproteica que recubre las células del • endotelio, en los tejidos periféricos, cuya síntesis y liberación en el tejido adiposo es estimulada por la insulina. •
De este modo, los triacil glicéridos que portan los quilo son hidrolizados, y se obtienen ácidos grasos, glicerol libre y monoacil glicéridos.
Parte de los ácidos grasos liberados continúa en el plasma con la albúmina, mientras que una buena porción es captada en los tejidos, donde se utilizan de acuerdo con el perfil del tejido. Después de la acción de la lipasa, los quilomicrones tienen un tamaño menor, por lo • que reciben el nombre de remanentes o residuos. Continúan su intercambio con las HDL, de modo que reciben apo E y colesterol • esterificado, mientras le ceden a estas triacil glicéridos y parte de las apo que han recibido. El residuo es captado vía receptor apo E en el hígado donde es degradado • totalmente. El metabolismo de las VLDL Las VLDL se sintetizan en el hígado principalmente, durante el período post • absortivo. Poseen gran cantidad de triacil glicéridos, pero estos son de origen hepático. • •
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Otra diferencia con los quilo, es que su marcador es la apo B100 y que se vierten a la sangre, no a la linfa. En el plasma, las VLDL reciben las apo C, en intercambio con las HDL, así como fosfolípidos. La apo CII permite la activación de la lipasa liproteica, por lo que los triacil glicéridos que porta la partícula son hidrolizados.
Se obtienen los mismos productos que en el caso de los quilo, y se usan para los mismos fines. Ahora tenemos los remanentes de VLDL, los cuales intercambian triacil glicéridos y • apo E con las HDL, a cambio de ésteres del colesterol. Una parte de los residuos son captados por vía del receptor de apo E en el hígado y • se degradan completamente allí. Otra parte permanece más tiempo en el plasma e intercambia más colesterol, apo • proteínas y triacil glicéridos con las HDL, y se convierten en lipoproteínas de baja densidad ( LDL ). El metabolismo de las LDL Las LDL son muy ricas en colesterol esterificado. • •
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Sólo contienen apo B100.
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La mayor parte se origina en el plasma, a partir de las IDL, pero se cree que cierta cantidad se puede formar en el hígado. Tienen un metabolismo muy lento, se ha comprobado que pueden permanecer en el plasma hasta 2 días. Las LDL se pueden captar en el hígado y otros tejidos de diversas formas.
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1. Por medio del receptor de apo B100 2. Por medio de otros receptores menos específicos 3. Por medio del receptor de macrófagos. De esta forma las LDL cumplen su misión de transportar colesterol a la periferia. El papel de la HDL en el transporte inverso del colesterol Se le llama transporte inverso del colesterol al proceso por medio del cual el colesterol • es transportado desde los tejidos periféricos hacia el hígado. En este mecanismo es esencial el papel de las HDL. • •
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Las HDL son sintetizadas tanto en el hígado como en el intestino.
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Las llamadas HDL nacientes tienen forma discoidal, pues recién sintetizadas tienen poco contenido de lípidos.
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Entre las funciones de las HDL está la de constituir una especie de reservorio plasmático de apos C y E, para el metabolismo de quilo y VLDL. Las HDL discoidales van adquiriendo forma esférica cuando se enriquecen en lípidos, en particular, ésteres del colesterol. Este colesterol es captado en la periferia por las HDL, medio de dos mecanismos. Uno por medio de la difusión desde los tejidos hacia el plasma y allí su incorporación en las HDL y posterior esterificación por la LCAT. El otro implica la participación de receptores para la HDL, la cual captaría luego el colesterol y en ella sería estrificado. En el mecanismo es importante el intercambio de colesterol esterificado entre las lipoproteínas, proceso en el cual interviene la proteína transportadora de colesterol esterificado, que parece ser la apo D. El intercambio de colesterol esterificado tien lugar con los residuos de quilo y VLDL.
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Otra parte del colesterol llega al hígado por la captación directa de HDL en el tejido.
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