Mancilla, C.G. E.; Albarrán, A. D.; Peralta, C. C. A. Y Padilla, M. B. S

FORMACIÓN “ FORMACIÓN

DE PIRIDINAS (obtención de 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina)” MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S. Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus Chapultepec Laboratorio de Química Orgánica IV (Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

Resumen……………………………………………………………………………………1 Introducción………………………………………………………………………………...1 Objetivos…………………………………………………………………………………….7 PRÁCTICA # 1 Material……………………………………………………………………………………...7 Reactivos……………………………………………………………………………………7 SÍNTESIS DE OXIRANO” “ SÍNTESIS Procedimiento………………………………………………………………………………9  Diagramas de flujo……………………………………………… flujo………………………………………………………………..9 ………………..9 Resultados………………………………………………………………………………….10 Discusión de d e resultados…………………………………………………………………..11 resultados…………………………………………………………………..11 Cuestionario………………………………………………………………………………..12 Conclusiones……………………………………………………………………………….12 Referencias…………………………………………………………………………………12 RESUMEN En esta práctica se puede obtener información sobre la obte obtenc nció ión n de piri piridi dina nas, s, en espe especi cial al del del méto método do de Hantsch, el cual se ejemplifica con una reacción en la cual se utiliza acetoacetato de etilo e hidróxido de amonio, que es el reactivo el cual aporta el Nitrógeno para la formación de la piridina piridina para obtener obtener la 2,6-Dimetil 2,6-Dimetil-3,5-d -3,5-dicarbe icarbetoxitoxi1,4-dihidropiridina, el cuál es un sólido amarillo con punto de fusión de 130ºC.

INTRODUCCIÓN La piridina es el sistema heterociclico que se parece más al benceno, es muy resistente a la oxidación y se emplea con con frec frecue uenc ncia ia como como disol disolve vent nte e a la oxid oxidac ació ión n y se emplea con frecuencia como disolvente junto con agentes oxidan oxidantes tes como como el trióxi trióxido do de cromo cromo para para efectu efectuar ar la oxidación de moléculas organicas. La conjugación cíclica se dedu deduce ce por por su ener energi gia a de esta estabi bililiza zaci ción ón de 21 kilocalorias por mol, y por las longitudes del enlace C-C y C-N que son interm intermedi edias as entre entre las observ observada adass para para dobles dobles enlace enlacess y enlace enlacess sencil sencillos los autent autentico icos. s. Estas Estas dimensiones moleculares denotan que los 5 átomos de carbono y el átomo de nitrogeno se encuentran situados en un plano hexagonal en el cual todos los átomos tienen hibridación trigonal (sp2), de manera que los 6 electrones

p-π se encuen encuentra tran n dispon disponibl ibles es para para formar formar un orbita orbitall molecular deslocalizado y estable. Sínt Síntes esis is de Hant Hantzs zsh h para para obte obtene nerr piri piridi dina nas s β -cetoester) compuestos 1,3 dicarbonílico ( β

con con

La piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener a partir del alquitran de hulla. Esto es muy conveniente por que en la actualidad no existe una síntesis práctica a gran gran escala escala para para la obtenc obtención ión de piridi piridina. na. Aunque Aunque se conoce conocen n divers diversos os método métodoss de síntes síntesis is para para obtene obtener r deri deriva vado doss de la piri piridi dina na,, much muchas as de las las piri piridi dina nass se obtienen con mayor facilidad mediante sustitución directa de otras más sencillas; no obstante, muchos de estos métodos tienen interés sintético más general.

1

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Tal vez la única excepción sea la síntesis de Hantzsch, la cual con sus diversas ramificaciones constituye un método de reacción de validez validez general. general. En su versión original, la síntesis de Hantzsch se efectúa mediante condensación de un β -ceto éster, un aldehido y amoniaco para dar una dihidropiridina que se oxida a continuación para obtener la piridina piridina correspondien correspondiente. te. La condensación condensación inicial, que permit permite e obtene obtenerr la dihidr dihidropi opirid ridina ina,, proced procede e median mediante te formación formación inicial inicial que permite permite obtener obtener la dihidropir dihidropiridina idina,, procede procede mediante mediante formación formación inicial de un componente componente carbonilico β -amino-α , β -insaturado y un compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino o arilideno; la formación de estos compuestos es seguida de una adición de Michael, en el cual participa un carbono β de la enamina rico en electr electrone oness como como nucleo nucleofil filo; o; la reacci reacción ón se comple completa. ta. Aunque las estructuras del tipo no han sido aisladas en dichos procesos, se sabe que interactúan para dar lugar a 1,4 dihidropiridina 1 Otra Otra vari varian antte de la sínt sínte esis sis de Han Hantzsc tzsch h es la condensación de 2 moles de aldehido con 1 mol de β ceto éster en presencia de amoniaco. Los rendimientos son de 20 –30 %, pero la reacción se usa mucho. 2

Oxidac Oxidación ión de dihidr dihidropi opirid ridina ina al tratar tratarse se con un agente agente oxidante para formar piridina

El mecanismo de oxidación de las dihidropiridinas ha sido aclarado en parte recientemente. Se ha observado que cuan cuando do la dihi dihidr drop opir irid idin ina a tien tiene e una una posi posici ción ón 4 un sust sustitituy uyen ente te dona donado dorr de elec electr tron ones es de capa capaci cida dad d moderada o fuerte, dicho grupo es eliminado en el curso de la oxidación.

Esto Estoss resu resultltad ados os pare parece cen n esta estarr de acue acuerd rdo o con con un mecanismo en el cual se expulsa este sustituyente como

En la siguiente ecuación se muestra otra r uta posible.

La desaquilación o pérdida de del protón dependerá de la esta estabi bililida dad d del del ión ión carb carbon onililo o inci incipi pien ente te y el tama tamaño ño esférico de los grupos en las posiciones 3,4 y 5.3 Oxid Oxidan ante tes s usad usados os para para la arom aromat atiz izac ació ión n de la 1,41,4dihidropir dihidropiridina idina:: O2 , NaNO NaNO2 /AcOH /AcOH,, NaNO NaNO2 /HCl, /HCl, HNO3, Fe(NO3 ) )3, KMnO4, DDQ, etc..







 

Efectuar la síntesis de Hantzsch con la condensación de compue compuesto stoss 1,3-di 1,3-dicar carbon boníli ílicos cos y deriva derivados dos de amoniaco en presencia de un aldehído Obtener una 1,4-dihidropiridina utilizando esta síntesis Revisar la importancia bioquímica y farmacéutica de las piridinas

MATERIAL  2 Pipeta de 5 mL graduada  1 Agitador de vidrio  2 Matraz erlenmeyer de 125 mL  1 Büchner con alargadera  1 Matraz erlenmeyer de 50 mL  1 Recipiente de aluminio (baño María)

1 Probeta de 25 mL  1 Espátula  3 Vaso de precipitados de 100 mL  1 Termómetro de 10 a 400°C  1 Vidrio de reloj  1 Embudo büchner  1 Kitasato 250 mL con manguera  2 Pinzas de tres dedos con nuez  Papel filtro  Quickfit  pizeta 

EQUIPO  

Parrilla de calentamiento Fisher

REACTIVOS

Importancia bioquímica y farmacéutica de las piridinas

Los compue compuesto stoss que contie contiene ne un anillo anillo piridí piridínic nico o se encuentran encuentran ampliament ampliamente e distribuid distribuidos os en la naturaleza. naturaleza. Algunos de ellos, como la vitamina B6 y los fosfatos del dinucl dinucleót eótido ido nicoti nicotinam namida ida-ad -adeni enina na son los de mayor mayor importancia bioquímica. El anillo de la piridina es la base de muchos fármacos, colorantes y alcaloides. El núcleo de

(Acetoace acetat tato o de etilo; etilo; Ester Ester ACETOA ACETOATO TO DE ETILO ETILO (Aceto diabético: C6H10O3/CH3COCH2COOC2H5) Masa molecular: 130.14 ESTAD ESTADO O FISICO FISICO;; ASPEC ASPECTO: TO: Líquid Líquido o incolo incoloro, ro, de olor olor característico. PELIGROS FISICOS: FISICOS: El vapor es más denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. PROPIEDA PROPIEDADES DES FÍSICAS: FÍSICAS: Punto Punto de ebullición: ebullición: 180.8°C; 180.8°C; Punto Punto de fusión fusión:: -45°C; -45°C; Densidad Densidad relati relativa va (agua (agua = 1): 1.021; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 2.86; Presión de vapor, kPa a 20°C: 0.1 CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhídrico, anhidro; Cloruro de hidrógeno, anhidro: HCl)

Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO: Gas licua icuado do com comprim primid ido o incol ncolor oro, o, de olor olor acre. cre.





VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación. RIESGO DE INHALACION: Al producirse una pérdida de gas se alcanz alcanza a muy rápida rápidamen mente te una concen concentra tració ción n nociva de éste en el aire. TOXICIDA TOXICIDAD: D: Corrosivo. La sustancia sustancia es corrosiva corrosiva de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalación de altas concentraci concentraciones ones del gas puede originar edema pulmonar pulmonar (véanse Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. La sustancia puede afectar el pulmón, dando lugar lugar a bronqu bronquiti itiss crónic crónica. a. La sustanc sustancia ia puede puede causar causar erosiones dentales. PROPIEDA PROPIEDADES DES FÍSICAS: FÍSICAS: Punto de ebullición ebullición a 101.3 kPa: -85°C; Punto de fusión: -114°C; Solubilidad en agua, g/10 g/100 0 ml a 20°C 20°C:: 72; 72; Solu Solubi bililida dad d en agua agua:: Elev Elevad ada; a; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: 0.25 ETANOL

(anhidro) (Alcohol etílico: CH 3CH 2 H OH O 2OH/C OH/C 2 2H 5 5 H

Masa molecular: 46.1 ESTADO ESTADO FISICO; FISICO; ASPECTO: ASPECTO: Líquido incoloro, incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, form formán ándo dose se fáci fácilm lmen ente te mezc mezcla lass expl explos osiv ivas as.. PELI PELIGR GROS OS QU QUIM IMIC ICOS OS:: Reac Reacci cion ona a lent lentam amen ente te con con hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, originando peligro de incendio y explosión. Reacciona violentamente con con oxid oxidan ante tess fuer fuerte tess tale taless como como,, ácid ácido o nítr nítric ico o o perclorato magnésico, originando peligro de incendio y explosión. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor y por ingestión. TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante lentamente una concentración nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalación de alta altass conc concen entr trac acio ione ness del del vapo vaporr pued puede e orig origin inar ar irritación de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el sistema nervioso central. El líquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central, dando lugar a irritación, dolor de cabeza, fatiga y falta de concentración. La ingesta crónica de etanol puede causar cirrosis hepática. PROPI PROPIEDA EDADES DES FÍSICA FÍSICAS: S: Punto Punto de ebulli ebullició ción: n: 79°C; 79°C; Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8; Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a 20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire = 1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); Temperatura de autoignición: 363°C; Límites de explosividad, % en volu volume men n en el aire aire:: 3.33.3-19 19;; Coef Coefic icie ient nte e de repa repart rto o octanol/agua como log Pow: -0.32 HIDRÓXIDO DE AMONIO NH4OH Masa molecular: 35.1 ESTADO ESTADO FISICO; FISICO; ASPECTO: ASPECTO: Disolución incolora, muy volátil, de olor acre. PELIGROS QUIMICOS Reacciona con muchos metales y sus sales dando dando lugar lugar a la formac formación ión de compue compuesto stoss expl explos osiv ivos. os. Atac Ataca a a much muchos os meta metale less form forman ando do gas gas inflamable de hidrógeno. La disolución en agua es una

RIES RIESGO GO DE INHA INHALA LACI CION ONPo Porr evap evapor orac ació ión n de esta esta sustancia a 20°C se puede alcanzar muy rápidamente una concentración nociva en el aire. TOXICOLOGÍA: La sustancia es corrosiva para los ojos, la piel y el tracto respiratorio. Corrosiva por ingestión. La inhala inhalació ción n de altas altas concen concentra tracio ciones nes del vapor vapor puede puede originar edema laringeal, inflamación del tracto respiratorio y neumonia. Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. PROPIE PROPIEDAD DADES ES FÍSICA FÍSICAS: S: Punto Punto de ebulli ebullició ción: n: (25%) (25%) 38°C; Punto de fusión: (25%) -58°C; Densidad relativa (agua = 1): (25%) 0.9; Solubilidad en agua: Miscible FORMALDEHIDO (Metanal; Metil aldehído; Oximetileno: H2CO) Masa molecular: 30.0 Propiedades toxicológicas: INHALACION: Sensación de quem quemaz azón ón.. Tos. Tos. Dolo Dolorr de cabe cabeza za.. Náus Náusea eas. s. Jade Jadeo. o. OJOS Enrojecimiento. Dolor. Visión borrosa. Propiedades físicas: Punto de ebullición: -20°C; Punto de fusi fusión ón:: -92° -92°C; C; Dens Densid idad ad rela relati tiva va (agu (agua a = 1): 1): 0.8 0.8 Solubilidad en agua: muy elevada; Densidad relativa de vapo vaporr (air (aire e = 1): 1): 1.08 1.08;; Punt Punto o de infl inflam amac ació ión: n: gas gas inflamable; Temperatura de autoignición: 430°C; Límites de explosividad, % en volumen en el aire: 7-73 Propiedades Propiedades químicas: químicas: La sustancia sustancia polimeriza polimeriza debido al calentamiento suave. Reacciona con oxidantes.

PROCEDIMIENTO En un matraz Erlenmeyer de 50 ml coloque 10ml de acetoa acetoacet cetato ato de etilo, etilo, 2.8ml 2.8ml de formal formaldeh dehído ído al 35%, 35%, 12.4ml de hidróxido de amonio y 3.8ml de etanol. Coloque la mezcla de reacción en un baño María y caliente durante 35 minu minuto toss a 92°C 92°C agit agitan ando do la mezcl mezcla a de reac reacci ción ón cuidadosamente. Retire la mezcla de reacción del baño María y siga agitando hasta que la temperatura baje. Enfriar a baño de hielo para que el producto solidifique. Filtre y lave el producto obtenido con tres porciones de 15 mL cada una de etanol helado, agitando. Recris Recristal talice ice el produc producto to crudo crudo por método método de par de disolvente disolventes, s, utilizando utilizando metanol metanol o etanol/agu etanol/agua, a, séquelo, séquelo, determine punto de fusión (130-132°C) y rendimiento. Diagrama de flujo





RESULTADOS Reacción: O

O H

EtO

O

+

OEt

-H2O

O

O

O

EtO

EtO

H

+

O

O

O

OEt N

+ NH3

H

Mecanismo:

NH4+ OH-

NH3 + H2O

1º O

O

O H

EtO

EtO

EtO

H

NH3

H

N

N

H

H

O

O

OH

O

O

OH

H EtO

EtO H

H2O + N

H

H N

H

H

2º Tautomería ceto-enólica: O

O

O

O

H H

H EtO

H

EtO

H

EtO

O

H

O

H

OH

O

H O O H EtO

H

N H

O

H

EtO

OH

H O

3º Tautomería Imina-enamina; Imina-enamina; formación del producto

H

EtO

-2H2O

O

O

H

O





O

O

O

O

H EtO

OEt

EtO

O

OEt H

+

Imina

Enamina

H H2N

O

O

N H

H

O

O

EtO

O

O

EtO

OEt

O

OEt

O

EtO

OEt

N

N

O

O

H

H

H

H H

H

H

+ H 2O

N H

O O

O

H

O

O

EtO EtO

OEt

OEt H N N H H

+ H2O

2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester C13H19 NO4 Exact Mass: 253.13 Mol. Wt.: 253.29 m/e: 253.13 (100.0%), 254.13 (14.8%), 255.14 (1.8%) C, 61.64; H, 7.56; N, 5.53; O, 25.27

Cálculos: n acetoaceta

todeetilo

= (10 ml )(1.021 g / ml ) =

= ( 2.8ml )( 0.8 g / ml ) =

n formaldehi

do

n hidróxidod

eamonio

n producto

=

253 .19 g / mol

 5.9536 ×10 − =  −  7.4667 ×10

3

% R

30 g / mol

2

35 .1 g / mol 3

mol

  (100 ) = 79 .74 % mol  

mol

Punto de fusión: 130ºC

= 7.4667 ×10 −

11 .16 g

= 5.9536 ×10 −

= 7.8454 ×10 −

2

130 .14 g / mol

2.24 g

= (12 .4ml )( 0.9 g / ml ) = 1.5074 g

10 .21 g

2

mol

mol

→ Re activoLimi

= 3.1795 ×10 − mol 1

tan tan

te







DISCUSIÓN DE RESULTADOS 

sistema resultante es un éster 3,5-piridindicarboxílico. La hidrólisis seguida de pirólisis de la sal de calcio del ácido provo provoca ca la descar descarbox boxila ilació ción n dando dando como como result resultado ado la piridina.

En esta práctica se realizó la formación de la 2,6Dimetil-3, Dimetil-3,5-dica 5-dicarbeto rbetoxi-1, xi-1,4-dihi 4-dihidropir dropiridina idina a partir partir de 2 d) justifique por que se adicionan los reactivos en el orden moles de acetoacetato de etilo y de formaldehído en el señalado? Primeramente ocurre Enolización del carbono cual cual el form formal alde dehí hído do se comp compor orto to como como reac reactitivo vo a, del del acet acetoa oace ceta tato to de etil etilo, o, y cond conden ensa saci ción ón con con el limitante. aldehído, con posterior deshidratación para la formación La técnica utilizada fue la de Hantzsch Hantzsch la cual se del sistema  a,b-insaturado. efectu efectuó ó median mediante te conden condensac sación ión de un β -ceto éster Post Poster erio iorm rmen ente te ocur ocurre re un Ataq Ataque ue nucl nucleo eofí fíli lico co del del (acetoacetat (acetoacetato o de etilo), etilo), un aldehido aldehido (formaldehí (formaldehído) do) y amoniaco, al carbonilo del grupo ceto, con formación de amoniaco (a partir de hidróxido de amonio) para dar una un b-hi b-hidr drox oxii-és éste ter, r, quie quien n se desh deshid idra rata ta para para dar dar la dihidr dihidropi opirid ridina ina que se oxido oxido para para obtene obtenerr la piridi piridina na formación del sistema a,b-insaturado. corr corres espo pond ndie ient nte e medi median ante te form formac ació ión n inic inicia iall de un En seguida ocurre una adición adición de Michael Michael vía enamina, enamina, β α β componente carbonilico -amino- , -insaturado y un para dar el producto de adición 1,4 sobre el producto de condens densac ació ión n de Knoev noeven ena agel, gel, con con post poster erio ior r compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino; la formación con de estos compuestos es seguida de una adición de desplazamiento de un protón para dar como producto final Mich Michae ael,l, en el cual cual part partic icip ipa a un carbo carbono no β de la una cetoenamina. enamina rico en electrones como nucleofilo; la reacción Después se produce una ciclación intramolecular inducida por el par de electr electrone ones s de la enamin enamina, a, con posterio posterior r se comp comple leta ta e inte intera ract ctúa úan n para para dar dar luga lugarr a 1,4 1,4 por tautom tautomeri erizac zación ión hacia hacia el sistem sistema a 1.4-di 1.4-dihid hidro ro que es dihidropiridina. La reacción nos dio un rendimiento del 79.74% y mucho más estable.  nos dio un punto de fusión de 130ºC, el cual entra dentro de los parámetros del compuesto que va de 130-132ºC, CONCLUSIONES según la técnica ya que se busco el compuesto en el La piridina tiene características muy similares al benceno, Index Merck y en Internet y no se encontro. El peso





REFERENCIAS ℘ Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.

Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 230 ℘ Química Heterocíclica. R.M. Acheson. 1a edición . México D.F (1981) p.p. 288-291. ℘ Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 230- 231 ℘ www.mtas.es

Mancilla, C.G. E.; Albarrán, A. D.; Peralta, C. C. A. Y Padilla, M. B. S

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