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CICLO DE KREBS El ciclo de Krebs, también conocido como ciclo del ácido cítrico y ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA) es una ruta de producción de ATP y NADH. La molécula inicial del ciclo es el acetil-CoA, que procede de la glicólisis, aminoácidos o AG y se incorpora al ciclo por condensación con oxalacetato. Los electrones (procedentes del NADH y FADH 2) se incorporarán a la cadena de electrones para producir más ATP. PIRUVATO OXIDACIÓN DEL PIRUVATO

La oxidación del piruvato es una de las fuentes posibles de AcetilCoA. La reacción está catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa. La energía producida en el proceso es ΔG°’= -33,5 KJ/mol. El complejo se localiza en las mitocondrias de las células eucariotas (mide 50 nm de diámetro en mamíferos) o en el citosol de las bacterias. El complejo está formado por tres enzimas diferentes: -

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Piruvato deshidrogenasa (E1): consta de 24 cadenas polipeptídicas, y contiene tiamina pirofosfato (TPP), vitamina B1, que interviene en reacciones de descaboxilación. descaboxilación. Dihidrolipoamida transacetilasa (E2): posee 24 cadenas polipeptídicas con 2 moléculas de ácido lipoico unidas mediante un enlace amida, que se encargan de transferir grupos acilo (-C=O). Esta subunidad consta de tres tipos de dominios unidos por polipéptidos cortos de conexión: un dominio aciltransferasa, otro para la unión con E1 y E3 y uno a más dominios lipoilo según la especie. Este grupo transfiere el acetilo al CoA. Difidrolipoamida deshidrogenasa (E3): contiene 12 cadenas con FAD.

Ademas de los tres enzimas, en eucariotas hay pequeñas cantidades de una quinasa y una fosfatasa que fosforilan / defosforilan (activar e inactivar, supongo) 3 Ser de E1. La reacción global de la oxidación del piruvato es IRREVERSIBLE, puesto que se pierde un carbono (n forma de CO2).

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REBS CICLO DE K REBS

El ciclo de Krebs se produce en las mitocondrias de todas las células, menos la de los eritrocitos, retina y otras. La función del ciclo es doble: catabólica debido a la oxidación de los glúcidos, FA y proteínas para generar energía; y catabólica, debido a la generación de metabolitos intermediarios. El ciclo, SIEMPRE EN PRESENCIA DE O 2, consta de 8 reacciones en las que se genera ATP, NADH y FADH 2. En el ciclo el cebador es el oxalacetato (4C), que se condensa con acetil-CoA (2C) para producir 6 (C). Se producidan 2 descarboxilaciones descarboxilaciones oxidativas, donde los 2C que se pierden no pertenecen al acetil-CoA, sino al oxalacetato.

REACCIONES 1. Condensacion del acetil-CoA con oxalacetato: catalizada por la citrato sintasa. Se forma un intermediario inestable, el citril-CoA.

2. Isomerización de citrato a isocitrato: es una reacción en dos pasos catalizada por la aconitasa. En primer lugar se da una deshidratación del citrato a cis-aconitato, y después se produce su hidratación para producir isocitrato. Pese a que el equilibrio de la reacción sea hacia la izquierda, el uso del isocitrato en la tercera reacción hace que su concentración sea muy baja, lo que favorece su producción, empujando la reacción hacia la derecha.

3. Deshidrogenación y descarboxilación de isocitrato a α-cetoglutarato: la reacción está catalizada por la isocitrato deshidrogenasa, que es una enzima dependiente de NAD+ o NADP+. El ión Mn +2 del centro activo elimina e- facilitando la descarboxilación. descarboxilación. En eucariotas eucariotas el isozima dependiente dependiente de NAD+ se encuentra en la matriz mitocondrial y el dependiente de NADP+ se halla en el citosol y la matriz.

4. Descarboxilación oxidativa del α-cetoglutarato: el complejo α-cetoglutarato-deshidrogenasa, que está compuesto de tres subunidades (E1, E2, E3) y requiere TPP, FAD, NAD y CoA. Se encarga de catalizar el enlace tioester entre el C y el HS-CoA.



5. Formación de GTP sa partir de succinil CoA: por la succinil-CoA sintetasa. El enlace –S-CoA es rico en energía, por lo que la rotura va acoplada a la síntesis de GTP.

6. Oxidación del succinato: reacción catalizada por la succinato deshidrogenasa, que se halla en la membrana. Utiliza el FAD como como aceptor de e- y sólo se forma el isómero trans (fumarato), (fumarato), no el cis.

7. Hidratación del fumarato:reacción fumarato:reacción catalizada por la fumarasa. Sólo se s e forma L-malato.

8. Oxidación de malato a oxalacetato: se produce una deshidrogenación catalizada por la malato deshidrogenasa. deshidrogenasa. Es una reacción endergónica, aunque esta se da porque las células utilizan OAA y NADH continuamente por la reacción exergónica de la citrato sintasa, lo que mantiene la concentración de oxalacetato oxalacetato muy baja, empujando así la reacción hacia la derecha.

La ecuación de la reacción es la siguiente: Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H 2O → 2 CO2 + CoA + 3 NADH +



P APEL DEL CAT EN EN EL ANABOLISMO: L AS REACCIONES REACCIONES ANAPLERÓTICAS ANAPLERÓTICAS El CAT también es importante en las reacciones anabólicas, puesto que se extraen muchos intermediarios como precursores precursores en muchas rutas biosintéticas. Así, para mantener esos intermediarios, intermediarios, como el OAA o el Malato, existe una serie de reacciones que evita que estos se agoten: las reacciones anapleróticas. -

Piruvato carboxilasa: convierte piruvato en OAA PEP carboxikinasa: convierte PEP en OAA PEP carboxilasa: convierte PEP en OAA Enzima málica: convierte piruvto en malato

E L DESTINO DEL C ARBONO EN EL TCA Los atomos de C del acetil CoA no se pierden durante la primera vuelta del ciclo. El grupo carboxilo del acetilo se transforma en CO 2 en la segunda vuelta del ciclo, mientras que el grupo metilo se pierde en la tercera vuelta. I MPORTANC ANCIA IA DE LA L A PDH L A IMPORT

El complejo piruvato DH se regula alostéricamente mediante fosforilación reversible. Sin embargo, la formación de acetilCoA desde piruvato es irreversible en animales: son incapaces de reconvertir acetil-CoA en glucosa.

La PDH se inhibe por concentraciones elevadas de sus productos de reacción: Acetil.CoA y NADH. Esta inhibición tiene por objeto ahorrar glucosa. Fisiología: músculo en actividad tras un periodo de reposo. Durante el reposo, el músculo no tiene demandas



B ALANCE ENERGÉTICO ENERGÉTICO DESDE DESDE GLUCOSA GLUCOSA A ACETIL ACETIL -C O A Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD cit → 2 piruvato + 2 ATP + + 2 NADH + H + cit Transporte del piruvato a la mitocondria

-CoA + 2 CO 2 + 2 (NADH + + H + ) mit 2 piruvato + 2 NAD mit + 2 CoA → 2 Acetil -CoA 1 NADH mit produce 2,5 ATP:

2 ATP + 2 NADH = 2 ATP + 5 ATP = 7 ATP Asimismo, se generan 2 NADH citosólicos, que producen 1,5 ATP por lanzadera gliceroP y 2,5 ATP por lanzadera asp-mal. Por tanto:

7 ATP + 2 x 1,5 (gliceroP) = 10 ATP 7 ATP + 2 x 2,5 (asp-mal) = 12 ATP

INTERVENCION DEL CAT CAT EN OTROS PROCESOS El CAT forma parte de procesos como la gluconeogénesis, procesos de transaminación y desaminación y síntesis de AG. -

En la gluconeogénesis, la enzima clave es la PEP carboxikinasa, la cual cataliza la descarboxilación del oxalacetato a PEP.

Oxalacetato + GTP → fosfoenolpiruvato + CO 2 + GDP



impermeable al acetil-CoA, al citosol. Se consigue transformando transformando el acetil-CoA en citrato, y después reconvirtiéndolo reconvirtiéndolo en acetil-CoA (el citrato se transforma en oxalacetato más acetil-CoA).

CICLO DEL GLIOXILATO En el ciclo del glioxilato entran entran 2 acetil-CoA y sale succinato, el cual es transportado a la mitocondria para convertirse en oxalacetato y generar PEP; y de ahí a glucosa vía gluconeogénica. Los vertebrados no poseen los enzimas específicos del glioxilato y no pueden generar glucosa. En plantas los enzimas del glioxilato se encuentran en los glioxisomas. No están presentes en todos los tejidos de las plantas siempre. Se desarrollan semillas icas en lípidos durante la germinación, antes de que las plantas en desarrollo adquieran la capacidad de sintetizar glucosa por la fotosíntesis. Los gliocisomas también tienen todos los enzimas necesarios para la degradación de AG almacenados en las semillas. Los ciclos del glioxilato y Krebs tienen regulación coordinada. El oxalacetato del ciclo de Krebs es transportado al glioxisoma en forma de Asp. El Asp se convierte en oxalacetato, que se condensa con acetil-CoA procedente de la degradación de FA. El citrato así fomado se convierte en isocitrato y entonces se escinde en succinato y glioxilato por la isocitrato liasa. el succinato regresa a la mitocondria donde vuelve a entrar en el CAT y se transforma en malato, que entra en el citosol y es oxidado a oxalacetato. Éste se convierte en hexosas y Sacarosa vía gluconeogénesis. En estas conversiones participan la degradación de AG a acetil-CoA; el ciclo del glioxilato, CAT y gluconeogénesis.

REGULACIÓN DEL CICLO DEL GLIOXILATO El isocitrato es un intermediar i ntermediario io crucial en el punto de ramificación entre los ciclos del glioxilato y CAT. La isocitrato-DH se regula por modificación covalente (fosforilación) desactivándose. desactivándose. Esto desvía el isocitrato hacia el ciclo del glioxilato, donde inicia su ruta sintética hacia la glucosa. Cuando el enzima se activa por desfosforilación, el isocitrato entra en el CAT y se produce ATP. Esto ocurre cuando los niveles de AMP o ADP son altos respecto a ATP y se requiere generar ATP. El AMP y ADO inhiben al mismo tiempo a la kinasa (para evitar inactivación de la isocitrato-DH y favorecer su activación). Los mismos intermediarios que activan a la isocitrato-DH inhiben a la isocitrato liasa. Así, el isocitrato sigue una u otra vía.

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