Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos DE USO HUMANO ICH ARMONIZADO ORIENTACIÓN TRIPARTITO Validación de procedimientos analíticos: TEXTO Y METODOLOGÍA Q2 (R1) Paso 4 versión actual Orientación para padres de fecha 27 de octubre 1994 (Complementaria Orientación sobre la metodología de fecha 06 de noviembre 1996 constituyó en noviembre de 2005) La presente Orientación se ha desarrollado por el correspondiente ICH grupo de expertos y ha sido objeto de consulta por las partes de reglamentación, de conformidad con el proceso de ICH. En el Paso 4 del Proceso de la versión final se recomienda para su aprobación por los órganos reguladores de la Unión Europea, Japón y EE.UU..
Validación de procedimientos analíticos: TEXTO Y METODOLOGÍA ICH tripartita armonizada Orientación TABLA DE CONTENIDO PARTE I: TEXTO DE VALIDACIÓN DE LOS PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS .......................... .................................. ........ 1 1. Introducción ........................... ........................................ ...................... ......... ........................ ...................................... .......................... ............ ......... 1 2. Tipos de los procedimientos analíticos a ser validados .......................... ....................................... ................. .... ........ 1 ......................... ....................................... ........................ .......... MESA ......................... ........................................ ......................... .......... ......................... ......................... 3 GLOSARIO ........................... ........................................ ...................... ......... .......................... ....................................... ........................ ........... .................... .................... 4 II PARTE: Validación de procedimientos analíticos: METODOLOGÍA .................. .................. 6 INTRODUCCIÓN ........................... ........................................ ...................... ......... ......................... ........................................ ......................... .......... .......... 6 1. ESPECIFICIDAD .......................... ........................................ ....................... ......... .......................... ....................................... ........................ ........... ...... 6 1.1. Identificación ........................... ........................................ ...................... ......... ........................ ...................................... .......................... ............ .... 7 1.2. Determinación y prueba de impureza (s )......................... )..................................... .................. ...... ........................ ..................................... ............. 7 2. LINEALIDAD .......................... ....................................... ....................... .......... ......................... ...................................... ......................... ............ .......... 8 3. GAMA ........................... ........................................ ...................... ......... .......................... ........................................ ........................ .......... .................. .................. 8 4. PRECISIÓN .......................... ....................................... ....................... .......... ......................... ........................................ ......................... .......... .......... 9 4.1. Determinación ......................... ....................................... ........................ .......... ............................ ........................................ ...................... .......... ................ ................ 9 4.2. Las impurezas (cuantificación ).......................... )........................................ .................... ...... .................................. .................................. 10 4.3. Datos Recomendado ......................... ........................................ ....................... ........ .................................... .......................................... ...... 10 5. PRECISION ........................... ........................................ ...................... ......... .......................... ........................................ ........................ .......... ....... 10 5.1. Repetibilidad ......................... ........................................ ........................ ......... ..................................... ................................................. .............. .. 10 5.2. Intermedio de precisión ......................... ....................................... ....................... ......... ................................... ..................................... .. 10 5.3. Reproducibilidad ......................... ....................................... ........................ .......... ............................ ........................................ .................... ........ 10 5.4. Datos Recomendado ......................... ........................................ ....................... ........ .................................... .......................................... ...... 10 6. Límite de detección ........................... ....................................... ..................... ......... .................................. ............................................ .......... 11 6.1. Con base en la evaluación visual ................................. .............................................. ............. ...................... ............................... ......... 11
6.2. ........................................... Basado en la señal-ruido ...................................... 11 6.3 Sobre la base de la desviación estándar de la respuesta y la pendiente ................. 11 6.4 Datos Recomendado ............................................... ........................................... 11
7. CUANTIFICACIÓN LÍMITE ................................................ .................................... 12 7.1. Con base en la evaluación visual .............................................. .............................. 12 7.2. Enfoque basado en la señal-ruido .......................................... ...................... 12 7.3. Sobre la base de la desviación estándar de la respuesta y la pendiente ................. 12 7.4 Datos Recomendado ............................................... .......................................... 13 8. ROBUSTEZ ................................................. .................................................. .. 13 9. SISTEMA DE PRUEBA DE APTITUD ............................................... ................... 13
TEXTO DE validación de procedimientos analíticos ICH tripartita armonizada Orientación Al llegar a Paso 4 del proceso de ICH ICH en la reunión del Comité Directivo el 27 de octubre de 1994, esta guía se recomienda para su aprobación a las tres partes de reglamentación para ICH 1. Introducción Este documento presenta un análisis de las características para su examen durante la validación de los procedimientos analíticos incluidos como parte de las solicitudes de registro presentadas dentro de la CE, Japón y EE.UU.. Este documento no tiene por qué tratar de cubrir las pruebas que puedan ser necesarios para el registro, o la exportación a otras zonas del mundo. Además, esta presentación de texto sirve como una colección de términos y sus definiciones, y no está diseñada para proporcionar orientación sobre cómo llevar a cabo la validación. Estos términos y definiciones tienen el propósito de salvar las diferencias que suelen existir entre los distintos compendios y los reguladores de la CE, Japón y EE.UU.. El objetivo de la validación de un procedimiento de análisis es demostrar que es conveniente para los fines previstos. Un resumen tabular de las características aplicables a la identificación, el control de las impurezas y los procedimientos de ensayo está incluido. Otros procedimientos de análisis puede ser considerado en futuras adiciones al presente documento. 2. Tipos de los procedimientos analíticos a ser validados La discusión de la validación de procedimientos analíticos se dirige a los cuatro tipos más comunes de los procedimientos analíticos: - Pruebas de identificación; - Pruebas cuantitativas de contenido de impurezas; - Límite de las pruebas de control de las impurezas; - Pruebas cuantitativas de la fracción activa en las muestras de sustancia medicamentosa o medicamento u otro componente seleccionado (s) en el producto de drogas. Aunque hay muchos otros procedimientos de análisis, tales como las pruebas de disolución para productos de drogas o la determinación del tamaño de partícula de sustancia medicamentosa, estas no se han abordado en el texto inicial en la validación de los procedimientos analíticos. La validación de estos procedimientos analíticos adicionales es igualmente importante para las aquí indicadas, y puede ser abordado en documentos posteriores. Una breve descripción de los tipos de pruebas consideradas en este documento se proporciona a continuación. - Identificación de las pruebas tienen por objeto garantizar la identidad de un analito en una muestra. Esto se logra normalmente mediante la comparación de una característica de la muestra (por ejemplo, el espectro, comportamiento cromatográfico, reactividad química, etc) a la de un patrón de referencia;
- Las pruebas para detectar las impurezas pueden ser una prueba cuantitativa o una prueba de límite de la impureza en una muestra. Cualquiera de ensayo tiene por objeto reflejar con precisión las características de pureza de la muestra. Las diferentes características de validación se requieren para una prueba cuantitativa que para una prueba de límite; - Procedimientos de ensayo se pretende medir el analito en una muestra dada. En el contexto de este documento, el ensayo representa una medida cuantitativa de la componente principal (s) de la sustancia medicamentosa. Para los productos de drogas, la validación de características similares se aplican también cuando ensayando para el componente activo seleccionado o de otro tipo (s). Las características de validación mismo puede aplicarse también a los ensayos relacionados con otros procedimientos de análisis (por ejemplo, la disolución). El objetivo del procedimiento analítico debe quedar claro desde este regirán las características de validación que necesitan ser evaluadas. Las características típicas de validación que se debe considerar son los siguientes: Precisión Precisión Repetibilidad Intermedio de precisión Especificidad Límite de detección Límite de cuantificación Linealidad Intervalo Cada una de estas características de validación se define en el glosario adjunto. La tabla enumera las características de validación considerado como el más importante para la validación de los diferentes tipos de procedimientos analíticos. Esta lista deberá ser representativa de los procedimientos de análisis citado, pero hay excepciones ocasionales deben tratarse sobre una base caso por caso. Cabe señalar que la robustez no aparece en la tabla, pero se debe considerar en el momento oportuno en el desarrollo del
procedimiento analítico. Además revalidación puede ser necesario en las circunstancias siguientes: - Cambios en la síntesis de la sustancia medicamentosa; - Cambios en la composición del producto acabado; - Cambios en el procedimiento analítico. El grado de revalidación requerido depende de la naturaleza de los cambios. Otros cambios pueden requerir la validación también.
- Significa que esta característica no es general, evaluados + Significa que esta característica se evalúa normalmente (1) en los casos en que la reproducibilidad (ver glosario) se ha realizado, precisión intermedia no es necesaria (2) la falta de especificidad de un procedimiento analítico podría ser compensada por otro procedimiento de apoyo analítico (s) (3) puede ser necesaria en algunos casos
GLOSARIO 1. PROCEDIMIENTO ANALÍTICO. El procedimiento de análisis se refiere a la forma de realizar el análisis. Se debe describir en detalle los pasos necesarios para realizar cada prueba analítica. Esto puede incluir, pero no limitado a: la muestra, el patrón de referencia y la preparación de reactivos, la utilización del aparato, la generación de la curva de calibración, el uso de las fórmulas para el cálculo, etc 2. ESPECIFICIDAD La especificidad es la capacidad de evaluar inequívocamente el analito en presencia de componentes que puede esperarse que se presente. Típicamente, estos podrían incluir las impurezas, productos de degradación, la matriz, etc La falta de especificidad de un procedimiento analítico individuo puede ser compensada por otros procedimientos de apoyo analítico (s). Esta definición tiene las siguientes consecuencias: Identificación: para garantizar la identidad de un analito. Pruebas de Pureza: para garantizar que todos los procedimientos analíticos realizados no permiten una declaración exacta del contenido de impurezas de un analito, es decir, prueba de sustancias relacionadas, metales pesados, contenido de disolventes residuales, etc Ensayo (el contenido o potencia): para proporcionar un resultado exacto que permite una declaración precisa sobre el contenido o la potencia de la sustancia analizada en una muestra. 3. PRECISIÓN La precisión de un procedimiento analítico expresa el grado de concordancia entre el valor que se acepta como un valor convencional verdadero o un valor de referencia aceptado y el valor encontrado. Esto a veces se denomina veracidad.
4. PRECISIÓN La precisión de un procedimiento analítico expresa el grado de concordancia (grado de dispersión) entre una serie de medidas obtenidas de los muestreos múltiples de la misma muestra homogénea en las condiciones prescritas. La precisión puede ser considerado en tres niveles: repetibilidad, precisión intermedia y reproducibilidad. La precisión se debe investigar con muestras homogéneas, son auténticos. Sin embargo, si no es posible obtener una muestra homogénea puede ser investigado usando muestras preparadas artificialmente o una solución de la muestra. La precisión de un procedimiento analítico se expresa generalmente como la varianza, la desviación estándar o coeficiente de variación de una serie de medidas. 4.1. Repetibilidad Repetibilidad expresa la precisión en las mismas condiciones de funcionamiento en un intervalo corto de tiempo. Repetibilidad también se llama precisión intra-ensayo. 4.2. Intermedio de precisión
La precisión intermedia expresa dentro de las variaciones de los laboratorios: diferentes días, diferentes analistas, diferentes equipos, etc 4.3. Reproducibilidad Reproducibilidad expresa la precisión entre laboratorios (estudios en colaboración, por lo general se aplica a la normalización de la metodología). 5. Límite de detección El límite de detección de un procedimiento analítico individual es la cantidad más baja de analito en una muestra que se puede detectar, pero no necesariamente mide como un valor exacto. 6. CUANTIFICACIÓN LÍMITE El límite de cuantificación de un procedimiento de análisis individual es la menor cantidad de analito en una muestra que puede determinarse cuantitativamente con precisión y exactitud adecuadas. El límite de cuantificación es un parámetro de análisis cuantitativos de los niveles bajos de compuestos en matrices de muestras, y se emplea sobre todo para la determinación de impurezas y / o productos de degradación. 7. LINEALIDAD La linealidad de un procedimiento analítico es su capacidad (dentro de un rango dado) para obtener resultados de las pruebas que están directamente proporcional a la concentración (cantidad) de analito en la muestra. 8. GAMA El rango de un procedimiento analítico es el intervalo entre la alta y baja concentración (cantidad) de analito en la muestra (incluyendo estas concentraciones) para los que se ha demostrado que el procedimiento de análisis tiene un nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad. 9. ROBUSTEZ La consistencia de un procedimiento de análisis es una medida de su capacidad para no ser afectada por las pequeñas, pero las variaciones deliberadas de los parámetros método, y proporciona una indicación de su fiabilidad durante el uso normal. II PARTE: Validación de procedimientos analíticos: METODOLOGÍA ICH tripartita armonizada Orientación Al llegar a Paso 4 del proceso de ICH ICH en la reunión del Comité Directivo el 6 de noviembre de 1996, e incorporado en la directriz principal en noviembre de 2005, esta guía se recomienda para su aprobación a las tres partes de reglamentación para ICH INTRODUCCIÓN Este documento es complementario del documento matriz que se presenta una discusión de las características que deben ser considerados durante la validación de procedimientos analíticos. Su objetivo es proporcionar una orientación y recomendaciones sobre la manera de considerar las características de validación diferentes para cada procedimiento analítico. En algunos casos (por ejemplo, la demostración de especificidad), la capacidad global de una serie de procedimientos analíticos en combinación pueden ser investigadas a fin de garantizar la calidad de la sustancia medicamentosa o medicamento. Además, el documento ofrece una indicación de los datos que deben presentarse en una solicitud de registro.
Todos los datos relevantes recogidos durante la validación y las fórmulas utilizadas para calcular las características de validación deben ser presentadas y examinadas en su caso. Otros enfoques diferentes a los indicados en esta guía pueden ser aplicables y aceptables. Es responsabilidad del solicitante a elegir el procedimiento de validación y el protocolo más adecuado para su producto. Sin embargo, es importante recordar que el principal objetivo de la validación de un procedimiento de análisis es demostrar que el procedimiento es adecuado para los fines previstos. Debido a su naturaleza compleja, procedimientos analíticos de los productos biológicos y biotecnológicos, en algunos casos puede ser de manera diferente que en este documento. Bien caracterizado materiales de referencia, con la pureza documentado, se debe utilizar durante todo el estudio de validación. El grado de pureza necesaria depende del uso previsto. De acuerdo con el documento principal, y en aras de la claridad, este documento considera las características de validación en varias secciones distintas. La distribución de estas secciones refleja el proceso por el cual un procedimiento de análisis puede ser desarrollado y evaluado. En la práctica, por lo general es posible diseñar el trabajo experimental de tal manera que las características de la validación adecuada puede considerarse simultáneamente para proporcionar un sonido, el conocimiento global de las capacidades del procedimiento analítico, por ejemplo: especificidad, linealidad, rango, exactitud y precisión. 1. ESPECIFICIDAD Una investigación de la especificidad debería llevarse a cabo durante la validación de pruebas de identificación, la determinación de impurezas y el ensayo. Los procedimientos utilizados para demostrar la especificidad dependerá del objetivo perseguido del procedimiento analítico. No siempre es posible demostrar que un procedimiento de análisis es específico para un analito en particular (la discriminación completa). En este caso una combinación de dos o 6 Validación de los procedimientos analíticos: Metodología procedimientos más analítica se recomienda para lograr el nivel necesario de la discriminación. 1.1. Identificación Los ensayos más adecuados de identificación debe ser capaz de discriminar entre compuestos de estructuras relacionadas estrechamente y que puedan estar presentes. La discriminación de un procedimiento puede ser confirmado mediante la obtención de resultados positivos (tal vez en comparación con un material de referencia conocido) de las muestras que contienen la sustancia analizada, junto con resultados negativos a partir de muestras que no contengan la sustancia analizada. Además, la prueba de identificación puede ser aplicada a los materiales estructuralmente similares o estrechamente relacionados con el analito para confirmar que una respuesta positiva no se logra. La elección de dichos materiales potencialmente interferentes debe basarse en el criterio científico de alto nivel con una consideración de las interferencias que podrían ocurrir. 1.2. Determinación y prueba de impureza (s) Para los procedimientos cromatográficos, cromatogramas representante debe usarse para demostrar la especificidad y los componentes individuales deben estar debidamente
etiquetados. Consideraciones similares se deben tener en cuenta otras técnicas de separación. separaciones crítico en la cromatografía se debe investigar a un nivel adecuado. Para las separaciones de crítica, la especificidad puede ser demostrada por la solución de los dos componentes que más se eluir el uno al otro. En los casos en que se utiliza una prueba inespecífica, otros procedimientos de apoyo analítico debe usarse para demostrar la especificidad global. Por ejemplo, si una valoración que se adopte al ensayo de la sustancia medicamentosa de la liberación, la combinación de la prueba y una prueba adecuada para las impurezas pueden ser utilizados. El enfoque es similar para los ensayos y las pruebas de la impureza: 1.2.1 Las impurezas están disponibles Para el ensayo, ésta debería incluir la demostración de la discriminación de la sustancia analizada en presencia de impurezas y / o excipientes; prácticamente, esto se puede hacer por clavar las sustancias puras (substancia medicinal o producto de drogas) con niveles adecuados de impurezas y / o excipientes y demostrando que el resultado del ensayo no se ve afectada por la presencia de estos materiales (en comparación con el resultado de la prueba obtenida en las muestras no cargada). Para la prueba de la impureza, la discriminación puede ser establecida por clavar sustancia medicamentosa o medicamento con niveles adecuados de impurezas y la demostración de la separación de estas impurezas de forma individual y de la matriz o de otros componentes en la muestra. 1.2.2 Las impurezas no están disponibles Si impureza o las normas de productos de degradación no están disponibles, la especificidad puede ser demostrada mediante la comparación de los resultados analíticos de las muestras que contienen impurezas o productos de degradación a un segundo procedimiento por ejemplo, bien caracterizados: El método de la farmacopea u otro procedimiento analítico validado (independiente del procedimiento). Cuando proceda, este debe incluir muestras almacenadas bajo condiciones de estrés relevantes: luz, calor, humedad, ácido-base de la hidrólisis y oxidación. Para el ensayo, los dos resultados se deben comparar; 7 Validación de los procedimientos analíticos: Metodología - Para las pruebas de impureza, los perfiles de impureza debe ser comparado. las pruebas de pureza de pico puede ser útil para demostrar que el pico cromatográfico analito no es atribuible a más de un componente (por ejemplo, diodos, espectrometría de masas). 2. LINEALIDAD Una relación lineal debe ser evaluado en toda la gama (ver párrafo 3) del procedimiento analítico. Puede ser demostrado directamente sobre el fondo de drogas (por dilución de una solución madre de patrón) y / o pesadas separadas de las mezclas sintéticas de los componentes del medicamento producto, utilizando el procedimiento propuesto. Este último aspecto puede estudiarse en el curso de la gama. La linealidad debe ser evaluada por inspección visual de un complot de las señales en función de la concentración del analito o contenido. Si hay una relación lineal, resultados de las pruebas deben ser evaluados por métodos estadísticos apropiados, por ejemplo, mediante el cálculo de una línea de regresión por el método de los mínimos cuadrados. En algunos casos, para obtener la linealidad entre las pruebas y concentraciones de la
muestra, los datos de prueba puede necesitar ser sometido a una transformación matemática antes del análisis de regresión. Datos de la línea de regresión en sí puede ser útil para proporcionar estimaciones matemáticas del grado de linealidad. El coeficiente de correlación, ordenada al origen, la pendiente de la recta de regresión y la suma de cuadrados residuales se debe presentar. La representación gráfica de los datos deben ser incluidos. Además, un análisis de las desviaciones de los puntos de datos reales procedentes de la línea de regresión también puede ser útil para evaluar la linealidad. Algunos procedimientos analíticos, como los inmunoensayos, no demuestran linealidad después de cualquier transformación. En este caso, la respuesta de análisis debe ser descrito por una función apropiada de la concentración (cantidad) de un analito en una muestra. Para el establecimiento de la linealidad, un mínimo de 5 concentraciones se recomienda. Otros enfoques, deberá justificarse. 3. GAMA El rango especificado se deriva normalmente de estudios de linealidad y depende de la aplicación prevista del procedimiento. Se establece mediante la confirmación de que el procedimiento analítico proporciona un grado aceptable de linealidad, exactitud y precisión cuando se aplica a las muestras que contengan cantidades de analito dentro o en los extremos de la gama especificada del procedimiento analítico. Los siguientes rangos mínimos especificados deben ser considerados: - Para el ensayo de un fármaco o una final (de drogas) de productos: por lo general 80 a 120 por ciento de la concentración de ensayo; - Para uniformidad de contenido, con un mínimo de 70 a 130 por ciento de la concentración de ensayo, a menos que una gama más amplia más apropiada, basada en la naturaleza de la forma farmacéutica (por ejemplo, inhaladores de dosis), se justifica; - Para las pruebas de disolución: + / -20% en el intervalo especificado; por ejemplo, si las especificaciones de un producto sometido a control lanzado abarcan una región de 20%, después de 1 hora, hasta el 90%, después de 24 horas, el rango sería validado 0-110% de la demanda de la etiqueta. - Para la determinación de una impureza: desde el nivel de referencia de un impurity1 al 120% del pliego de condiciones; - Las impurezas que se sabe inusualmente potentes o tóxicas para producir o inesperados efectos farmacológicos, la detección o límite de cuantificación debe ser acorde con el nivel en el que las impurezas debe ser controlada; Nota: para la validación de procedimientos analíticos impurezas llevadas a cabo durante el desarrollo, puede ser necesario tener en cuenta el intervalo de una sugerido (probable) límite. - En caso de ensayo y la pureza se llevan a cabo juntos como una prueba y una norma que sólo se utiliza el 100%, linealidad debe abarcar el ámbito del nivel de información de la impurities1% a 120 del pliego de condiciones del ensayo. 4. PRECISIÓN La precisión debe ser establecido a través del rango especificado del procedimiento analítico. 4.1. Ensayo 4.1.1 Sobre el fondo de Drogas Existen varios métodos para determinar la precisión están disponibles:
a) la aplicación de un procedimiento analítico para un analito de una pureza conocida (por ejemplo, material de referencia); b) la comparación de los resultados del procedimiento analítico propuesto con los de un segundo procedimiento bien caracterizado, la exactitud de lo que se dice y ver / o definido (independiente procedimiento, 1,2.); c) La precisión se puede inferir una vez de precisión, linealidad y especificidad se han establecido .. 4.1.2 Consumo de drogas de productos Existen varios métodos para determinar la precisión están disponibles: a) la aplicación del procedimiento analítico a las mezclas sintéticas de los componentes del medicamento un producto a la cual las cantidades conocidas de la sustancia a analizar las drogas se han añadido; b) en los casos en que es imposible obtener muestras de todos los componentes de drogas producto, puede ser aceptable tanto para añadir cantidades conocidas del analito y el producto de drogas o para comparar los resultados obtenidos de un segundo procedimiento, bien caracterizado, la exactitud de que aparece y ver / o definido (independiente procedimiento, 1,2.); c) La precisión se puede inferir una vez de precisión, linealidad y especificidad se han establecido. 1 Consulte los capítulos "Notificación de impureza Contenido de lotes" de las correspondientes directrices ICH-: "Las impurezas en las sustancias de nuevo fármaco" y "Impurezas en los Nuevos Productos de drogas"
4.2. Las impurezas (cuantificación) La precisión debe ser evaluado en las muestras (substancia medicinal o producto de drogas) añadieron cantidades conocidas de impurezas. En los casos en que es imposible obtener muestras de determinadas impurezas y / o productos de degradación, se considera aceptable para comparar los resultados obtenidos por un procedimiento independiente (véase el punto 1.2.). El factor de respuesta de la sustancia farmacológica puede ser utilizado. Debe quedar claro cómo las impurezas individuales o total se han de determinar por ejemplo, el peso / peso o porcentaje de área, en todos los casos con respecto al analito importantes. 4.3. Recomendado de datos La precisión debe ser evaluada con un mínimo de 9 determinaciones durante un mínimo de 3 niveles de concentración correspondiente al rango especificado (por ejemplo, las concentraciones de 3 / 3 repeticiones cada uno de los procedimientos analíticos en total). La precisión debe ser reportado como porcentaje de recuperación por la determinación de la cantidad conocida de analito añadido en la muestra o como la diferencia entre la media y el valor real aceptado junto con los intervalos de confianza. 5. PRECISIÓN La validación de las pruebas de ensayo y para la determinación cuantitativa de las impurezas incluye una investigación de precisión. 5.1. Repetibilidad Repetibilidad deben examinarse: a) un mínimo de 9 determinaciones que cubre el rango especificado para el procedimiento (por ejemplo, las concentraciones de 3 / 3 repeticiones cada una); o b) un mínimo de 6 determinaciones al 100% de la concentración de ensayo.
5.2. Intermedio de precisión La medida en que se estableció precisión intermedia depende de las circunstancias en las que se destina el procedimiento a utilizar. El solicitante debe establecer los efectos de los fenómenos aleatorios en la precisión del procedimiento analítico. Las variaciones típicas a estudiar incluye los días, los analistas, equipos, etc No se considera necesario estudiar estos efectos de forma individual. El uso de un diseño experimental (matriz) se anima. 5.3. Reproducibilidad La reproducibilidad se evaluó por medio de un ensayo interlaboratorios. La reproducibilidad se debe considerar en el caso de la normalización de un procedimiento analítico, por ejemplo, para la inclusión de los procedimientos en las farmacopeas. Estos datos no forman parte del expediente de autorización de comercialización. 5.4. Recomendado de datos La desviación estándar, desviación estándar relativa (coeficiente de variación) e intervalo de confianza debe ser reportado para cada tipo de precisión investigado. 6. Límite de detección Varios enfoques para la determinación del límite de detección son posibles, dependiendo de si el procedimiento es un no-instrumental o instrumental. Enfoques distintos de los enumerados a continuación pueden ser aceptables. 6.1. Con base en la evaluación visual evaluación visual puede ser usado para los métodos no instrumentales, pero también puede ser usado con los métodos clásicos. El límite de detección está determinada por el análisis de las muestras con concentraciones conocidas de analito y por establecer el nivel mínimo al que se puede detectar con seguridad la sustancia analizada. 6.2. Sobre la base de la señal-ruido Este enfoque sólo puede aplicarse a los procedimientos analíticos de referencia que el ruido de exhibición. Determinación de la relación señal-ruido se realiza mediante la comparación de las señales medidas a partir de muestras con concentraciones conocidas de bajo contenido en analito con los de muestras en blanco y el establecimiento de la concentración mínima a la que se puede detectar con seguridad la sustancia analizada. Una relación señal-ruido entre 3 o 2:1 es considerada generalmente aceptable para estimar el límite de detección. 6.3 Sobre la base de la desviación estándar de la respuesta y la pendiente El límite de detección (LD) se puede expresar como: LD = 3,3 σ S donde σ = la desviación estándar de la respuesta S = la pendiente de la curva de calibración La pendiente de S pueden estimarse a partir de la curva de calibración del analito. La estimación de σ pueden llevarse a cabo en una variedad de formas, por ejemplo: 6.3.1 Sobre la base de la desviación estándar del blanco La medición de la magnitud de la respuesta de fondo de análisis se realiza mediante el análisis de un número adecuado de muestras en blanco y el cálculo de la desviación estándar de estas respuestas. 6.3.2 Sobre la base de la curva de calibración
Una curva de calibración específicos deben ser estudiados utilizando muestras con un analito en el rango de DL. La desviación estándar residual de una línea de regresión o la desviación estándar de y intersecciones de las líneas de regresión puede utilizarse como la desviación estándar. 6,4 Los datos recomendados El límite de detección y el método utilizado para la determinación del límite de detección deberá ser presentada. Si DL es determinado con base en la evaluación visual o sobre la base de una relación señal-ruido, la presentación de los cromatogramas correspondientes se considera aceptable para la justificación. En los casos en que se obtiene un valor estimado para el límite de detección por cálculo o por extrapolación, esta estimación puede posteriormente ser validado por el análisis independiente de un número adecuado de muestras conocidas de estar cerca o preparados en el límite de detección. 7. CUANTIFICACIÓN LÍMITE Varios enfoques para la determinación del límite de cuantificación son posibles, dependiendo de si el procedimiento es un no-instrumental o instrumental. Enfoques distintos de los enumerados a continuación pueden ser aceptables. 7.1. Con base en la evaluación visual evaluación visual puede ser usado para los métodos no instrumentales, pero también puede ser usado con los métodos clásicos. El límite de cuantificación es generalmente determinada por el análisis de las muestras con concentraciones conocidas de analito y por establecer el nivel mínimo al que puede ser el analito cuantificarse con exactitud y precisión adecuadas.
7.2. Enfoque basado en la señal-ruido Este enfoque sólo puede aplicarse a los procedimientos analíticos de referencia que el ruido de exhibición. Determinación de la relación señal-ruido se realiza mediante la comparación de las señales medidas a partir de muestras con concentraciones conocidas de bajo contenido en analito con los de muestras en blanco y el establecimiento de la concentración mínima a la que puede ser analizado de forma fiable cuantificados. Una relación típica de la señal-ruido es de 10:1. 7.3. Sobre la base de la desviación estándar de la respuesta y la pendiente El límite de cuantificación (QL) se puede expresar como: QL = 10 σ S donde σ = la desviación estándar de la respuesta S = la pendiente de la curva de calibración La pendiente de S pueden estimarse a partir de la curva de calibración del analito. La estimación de σ puede llevarse a cabo de diversas maneras por ejemplo: 7.3.1 Sobre la base de la desviación típica del blanco La medición de la magnitud de la respuesta de fondo de análisis se realiza mediante el análisis de un número adecuado de muestras en blanco y el cálculo de la desviación estándar de estas respuestas. 7.3.2 Sobre la base de la curva de calibración Una curva de calibración específicos debe ser estudiado a partir de muestras, que
contienen una sustancia analizada en el rango de QL. La desviación estándar residual de una línea de regresión o la desviación estándar de y intersecciones de las líneas de regresión puede utilizarse como la desviación estándar. 7,4 Los datos recomendados El límite de cuantificación y el método utilizado para la determinación del límite de cuantificación debe ser presentada. El límite debe ser posteriormente validado por el análisis de un número adecuado de muestras conocidas de estar cerca o preparados en el límite de cuantificación. 8. ROBUSTEZ La evaluación de la robustez deberían ser consideradas durante la fase de desarrollo y depende del tipo de procedimiento en estudio. Se debe demostrar la fiabilidad de un análisis con respecto a variaciones deliberadas en parámetros del método. Si las mediciones son susceptibles a las variaciones en las condiciones de análisis, las condiciones de análisis deberán estar debidamente controlados o un consejo de prudencia debería incluirse en el procedimiento. Una de las consecuencias de la evaluación de la robustez debería ser que una serie de parámetros de adecuación del sistema (por ejemplo, la prueba de resolución) se establece para garantizar que la validez del procedimiento analítico se mantiene siempre que se utilicen. Los ejemplos de las variaciones típicas son: Estabilidad de las soluciones de análisis; Extracción de tiempo. En el caso de cromatografía de líquidos, los ejemplos de las variaciones típicas son: Influencia de las variaciones del pH en una fase móvil; - Influencia de las variaciones en la composición de la fase móvil; Columnas diferentes (distintos lotes y / o proveedores); La temperatura; Flujo. En el caso del gas-cromatografía, ejemplos de las variaciones típicas son: Columnas diferentes (distintos lotes y / o proveedores); La temperatura; Flujo. 9. SISTEMA DE PRUEBA DE APTITUD Las pruebas del sistema de adecuación consiste en una parte integral de muchos procedimientos de análisis. Las pruebas se basan en el concepto de que los equipos, la electrónica, las operaciones de análisis y muestras que se analizan constituyen un sistema integral que puede ser evaluada como tal. Sistema de parámetros de prueba de idoneidad que deben establecerse para un determinado procedimiento dependerá del tipo de procedimiento que se está validando. Ver Farmacopeas para obtener información adicional.
