SPECIJALNA FARMAKOLOGIJA KARDIOVASKULARNI SISTEM
KARDIOVASKULARNI SISTEM PLUĆA LEVO SRCE
DESNO SRCE KRVNI SUDOVI
- krv se iz SISTEMSKIH VENA uliva u DESNU PRETKOMORU, odakle ide u DESNU KOMORU, a zatim u PLUĆA na oksigenaciju, odakle cirkuliše u LEVU PRETKOMORU, a zatim prelazi u LEVU KOMORU, odakle srce pumpa krv u SISTEMSKU CIRKULACIJU ukoliko oslabi rad DESNOG SRCA, slabije je istiskivanje krvi i krv zaostaje u sistemskim venama, pa se povećava pritisak u venama, što se manifestuje u vidu perifernih otoka i to najpre na potkolenicama, a zatim i u abdomenu, jetri i GIT-u ukoliko oslabi rad LEVOG SRCA, krv zaostaje u plućima, a krajnji ishod takve pojave je akutni edem pluća, koji nastaje kao posledica pojave tečnosti u plućima (tečnost se najpre pojavljuje u donjim delovima pluća, pa se zatim količina tečnosti povećava); voda smanjuje kapacitet pluća pa se na početku javlja gušenje, od čega se pacijent brani spavanjem u sedećem položaju da bi gornji deo pluća bio oslobođen, a kako bolest napreduje, javlja se i suvi kašalj - za funkcionisanje kariovaskularnog sistema odgovorni su i drugi regulatorni mehanizmi: • direktni – direktnim uticajem na simpatički ili parasimpatički nervni sistem, odnosno draženjem receptora ovih sistema, direktno može da se utiče na kardiovaskularni sistem; direktno delovanje na kardiovaskularni sistem mogu da ispolje beta simpatomimetici, kalcijumovi antagonisti, parasimpatomimetici • indirektni – indirektno delovanje na kardiovaskularni sistem se ispoljava najčešće preko centralnog nervnog sistema (stimulacijom simpatikusa, postiže se ubrzano dejstvo kardiovaskularnog sistema, dok se stimulacijom parasimpatikusa, smiruje i usporava kardiovaskularni sistem); indirektno delovanje na kardiovaskularni sistem može da se postigne dejstvom psihofarmaka, lekova koji utiču na simpatikus ili dejstvom blokatora ganglija SRČANI RAD normalno je pod uticajem transmitera: simpatikusa - simpatikus pojačava rad srca i to preko β 1 adrenergičkih receptora, koji se nalaze u srcu, a njihovom stimulacijom na srce se deluje pozitivno inotropno, pozitivno hronotropno, pozitivno dromotropno i pozitivno batmotrotno (stimulacija simpatikusa dovodi do sva 4 pozitivna delovanja na srce) parasimpatikusa
2
- dejstvo parasimpatikusa na srce ispoljava se preko n. vagusa, a stimulacija parasimpatikusa ima negativno hronotropno i negativno inotropno delovanje na srce, a takođe utiče i na usporeno sprovođenje impulsa KRVNI SUDOVI su normalno pod kontrolom: simpatikusa - stimulacija β2 receptora dovodi do vazodilatacije krvnih sudova - stimulacija α1 receptora dovodi do vazokonstrikcije krvnih sudova sistema renin-angiotenzin-aldosteron - renin se iz bubrega luči u perifernu cirkulaciju i u endotelu krvnih sudova deluje na angiotenzinogen, koji se aktivira u angiotenzin I, koji pod dejstvom enzima engiotenzin konvertaze prelazi u angiotenzin II, koji je veoma jak vazokonstriktor - stimulacijom ovog sistema luči se i aldosteron, koji utiče na zadržavanje vode i natrijuma, a povećana koncentracija natrijuma utiče i na pojačanu kontrakciju glatkih mišićnih ćelija - zbog svega ovoga dolazi do povećanja krvnog pritiska i do opterećenja kardiovaskualrnog sistema - smatra se da je renin-angiotenzin-aldosteron sistem najjači regulator rada kardiovaskularnog sistema
srce i krvni sudovi su takođe pod kontrolom endogenih faktora poreklom iz sluznice srca i krvnih sudova: na SRCE deluju: - kardijalni natriuretički peptidi: atrijalne ćelije luče atrijalne natriuretičke peptide, koji se luče kod povećanja volumena krvi i kod rastezanja atrija; oni deluju na taj način što smanjuju opterećenje srca tako što: - povećavaju izlučivanje natrijuma i vode preko bubrega - opuštaju glatke mišiće u krvnim sudovima (osim u krvnim sudovima eferentnih arteriola renalnih glomerula) - povećavaju vaskularnu permeabilnost i inhibišu aldosterol, angiotenzin II, endotelin i antidiuretički hormon na KRVNE SUDOVE deluju: (vaskularni endotel je izvor brojnih moćnih hemijskih medijatora, koji imaju ulogu u kontroli kontrakcije glatkih mićiša i u kontroli funkcije trombocita) - prostaglandini su kontraktivni faktori, od kojih se neki sintetišu u krvnim sudovima, a zaduženi su za održavanje optimalnog tonusa krvnih sudova: - PGI2 (prostaciklin) je odgovoran za širenje krvnih sudova i predstavlja najjači inhibitor agregabilnosti trombocita - PGG2 i PGH2 kontrolišu i povećavaju tonus krvnih sudova (imaju kratko poluvreme eliminacije, pa kratko deluju jer se brzo izlučuju) sintetski prostaglandini se nazivaju prostanoidi sintetski analog prostaciklina se koristi kod idiopatske plućne hipertenzije - azotni oksidul (NO) je jak vazodilatator, luči se u krvnim sudovima, a predstavlja kardijalni natriuretički peptid, srodan atrijalnom natriuretičkom peptidu (mnogi lekovi izazivaju pojačanu sintezu azotnog oksidula) - endomedulin se luči u krvnim sudovima i održava njihov tonus, a predstavlja vazodilatatorni peptid, otkriven u adrenalnom tumoru
3
- endotelin se takođe luči u krvnim sudovima i održava njihov tonus, a predstavlja vazokonstriktorni faktor dugog dejstva
- poremećaj u radu bilo kojeg od ovih organa ili sistema dovodi do poremećaja rada srčane ili vaskularne funkcije - najčešća oboljenja kardiovaskularnog sistema su: • arterijska hipertenzija • bolest koronarnih krvnih sudova – angina pektoris • poremećaj stvaranja i / ili sprovođenja nadražaja – aritmije • srčana insuficijencija - učestalost kardiovaskularnih oboljenja je velika zbog faktora rizika, nesavesnosti u uzimanju lekova i odnosa naših lekara prema pacijentima, a posledica svega toga je veliki morbiditet i mortalitet od kardiovaskularnih oboljenja u našoj zemlji - na razvoj kardiovaskularnih oboljenja utiče način života, a to se, pre svega, odnosi na: ◦ ishranu – povećana količina masti (hiperholesterolemija) dovodi do ateroskleroze, a povećan unos soli dugoročno utiče na povećanje količine natrijuma u organizmu, koji utiče na vazokonstrikciju glatkih mišića i na zadržavanje vode u organizmu (zbog povećanog osmotskog pritiska), pa može da dođe i do oštećenja bubrega ◦ slabu fizičku aktivnost – slaba potrošnja energije utiče na taloženje šećera u krvnim sudovima, što takođe može da dovede do pojave ateroskleroze, a aterom može da se otkine i uđe u cirkulaciju i da zapuši krvni sud i dovede do infarkta miokarda ili do šloga ◦ stres – stres utiče na lučenje adrenalina, koji dovodi do vazokonstrikcije, a takođe i utiskuje mast u krvne sudove, pa može opet da dođe do aterogenog dejstva
4
ARTERIJSKA HIPERTENZIJA - atrerijska hipertenzija predstavlja povišenje krvnog pritiska iznad fizioloških vrednosti (normalan krvni pritisak iznosi 120/80, a granica iznad koje se pritisak smatra povišenim je 140/90) - učestalost pojave arterijske hipertenzije kod nas je 8–16 % - prisutni faktori rizika za pojavu ove bolesti su ishrana i način života - posledice arterijske hipertenzije su: povišen krvni pritisak infarkt inzult (šlog) srčana insuficijencija TERAPIJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE - najpre se pokušava sa dijetom i promenom načina života, a ukoliko se to ne pokaže delotvornim, prelazi se na farmakoterapiju (primenu lekova) - međutim, kod primene lekova se javljaju problemi zbog stepena pridržavanja pacijenta prepisanoj terapiji (ako se lek ne uzima redovno, dolazi do skoka krvnog pritiska), a problem je i to što se ovi lekovi moraju uzimati do kraja života - kod medikamentne terapije terba voditi računa i o neželjenim dejstvima lekova i o kvalitetu života pacijenta, pa je zato izuzetno značajan sam izbor leka - zato se terapija prepisuje nakon zajedničke odluke pacijenta i lekara – npr. nifedipin i verapamil (i svi ostali blokatori kalcijumovih kanala) se primenjuju za snižavanje povišenog krvnog pritiska, ali se prilikom njihove primene javlja i jaka glavobolja jer deluju kao vazodilatator, pa se takvi lekovi neće davati pacijentima koji imaju problema i sa glavoboljom i povišenim krvnim pritiskom; β adrenergički blokatori su takođe lekovi koji se primenjuju za snižavanje krvnog pritiska i ne dovode do glavobolje, ali mogu da dovedu do impotencije PRINCIPI LEČENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE - prvo se počinje sa jednim lekom, a u slučaju nedovoljnog uspeha prelazi se na kombinovanje dva ili tri leka, ali se u tom slučaju ne preporučuju visoke doze jednog leka jer će neželjena delovanja biti teška ANTIHIPERTENZIVNI LEKOVI PRVOG IZBORA (bezbedniji su, odnosno imaju bolji odnos između efikasnosti i neželjenih delovanja, pa su zato lekovi prvog izbora) β adrenergički blokatori kalcijumski antagonisti (antagonisti kalcijumskih kanala) diuretici
5
ACE inhibitori inhibitori angiotenzinskih receptora ANTIHIPERTENZIVNI LEKOVI DRUGOG IZBORA direktni vazodilatatori centralni simpatolitici periferni simpatolitici
BETA ADRENERGIČKI BLOKATORI (BLOKATORI BETA ADRENERGIČKIH RECEPTORA) - β1 receptori se nalaze u srcu i u bubrezima - β2 receptori se nalaze u bronhijama, krvnim sudovima, uterusu i u jetri - blokada β adrenergičkih receptora izaziva efekte suprotne adrenalinu: blokada β1 receptora: srce – sva 4 negativna delovanja (usporeno stvaranje impulsa, usporeno sprovođenje impulsa kroz pretkomore i komore, smanjenje snage mišićne kontrakcije pretkomora i komora i smanjenje potrebe za kiseonikom) bubrezi – smanjenje izlučivanja renina smanjenje zadržavanja tečnosti i smanjenje aktivnostI sistema RAAS blokada β2 receptora: bronhi - bronhokonstrikcija krvni sudovi – vazokonstrikcija; smanjeno lučenje renina preko β 1 receptora u bubrezima dovodi do vazodilatacije jetra – inhibicija glikogenolize i glikoneogeneze, što dovodi do hipoglikemije, uz maskiranje simptoma posredovanih simpatikusom, kao što su nervoza, drhtavica, znoj (antagonizam dejstva adrenalina na glukozu) pankreas – smanjena sekrecija iz beta ćelija pankreasa mišići – smanjenje tremora i smanjene snage - željena delovanja β blokatora su efekti ovih lekova na srce i na bubrege preko β 1 receptora, a neželjena dejstva uglavnom proizilaze iz njihovog efekta na β 2 receptore - zbog toga se smatra da u terapiji treba koristiti selektivne β 1 blokatore (snižavaju krvni pritisak tako što smanjuju snagu istiskivanja krvi iz miokarda i tako što blokiraju reninangiotenzin-aldosteron sistem), ali kod ljudi koji nemaju problema sa bronhima, krvnim sudovima, regulacijom glukoze ipak se daju neselektivni β blokatori - neselektivni β blokatori ne izazivaju negativne posledice na krvne sudove jer blokada β2 receptora dovodi do vazokonstrikcije, a blokada RAAS sistema preko β 1 receptora dovodi do vazodilatacije, pa je ukupan efekat na krvne sudove jednak nuli (međutim, primena neselektivnih β blokatora kod žena izaziva fenomen hladnih udova) NEŽELJENA DELOVANJA • SRCE – bradikardija, AV blok, negativno inotropno delovanje (prilikom uvođenja β adrenergičkih blokatora, treba početi od nižih doza (polovina terapijske doze), pa zatim pratiti otkucaje srca zbog mogućnosti da izazovu bradikardiju, pa se nakon nedelju dana, ukoliko pacijent doro deluje na njih, može povećati doza) • KRVNI SUDOVI – vazokonstrikcija, fenomen hladnih udova • BRONHI - bronhokonstrikcija
6
• JETRA, PANKREAS – hipoglikemija, uz maskiranje znakova hipoglikemije posredovanih simpatikusom, pa postoji opasnost od pojave hipoglikemijske kome • CNS – noćne more, loše spavanje, uticaj na "finu memoriju" (β blokatori mogu biti hidrosolubilni i liposolubilni; liposolubilni prolaze hematoencefalnu barijeru i deluju relaksirajuće, smanjujući anksioznost, drhtavicu i znojenje, ali se kao neželjeno dejstvo mogu javiti noćne more) • MIŠIĆI – smanjena snaga mišićne kontrakcije umor • MASTI – blago povećanje triglicerida i smanjenje HDL INDIKACIJE ZA PRIMENU β ADRENERGIČKIH BLOKATORA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA - utiču na smanjenje snage srčane kontrakcije i smanjenje frekvencije - utiču na renin-angiotenzin-aldosteron sistem (smanjuju aktivnost RAAS) - utiču na smpatikus sa nivou CNS-a - utiču na sintezu vazodilatatornih prostaglandina ARITMIJE - primenjuju se u lečenju tahikardija i tahiaritmija; koriste se u lečenju pretkomorskih aritmija, a sotalol može da se koristi i u lečenju komorskih aritmija ANGINA PEKTORIS - korsite se u profilaksi angine pektoris SRČANA INSUFICIJENCIJA - primenjuju se za lečenje blagih i srednje teških oblika srčane insuficijencije HIPERTIREODIZAM - smanjuju mišićni tremor i deluju kardioprotektivno - u stanju hipertireodizma povećana je osetljivost β receptora na adrenalin, a propranolol smanjuje tu osetljivost tako što inhibiše pretvaranje T 3 u T4 (T4 je jači hormon) PARKINSONIZAM ANKSIOZNOST - otklanjaju simptome anksioznosti praćene somatskim tegobama
PODELA β ADRENERGIČKIH BLOKATORA PODELA PREMA SELEKTIVNOSTI
NESELEKTIVNI β-ADRENERGIČKI BLOKATORI PROPRANOLOL PINDOLOL SOTALOL KARVEDILOL NADOLOL TIMOLOL
SELEKTIVNI β1 - ADRENERGIČKI BLOKATORI ATENOLOL METOPROLOL ACEBUTOLOL
7
BISOPROLOL ESMOLOL - kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom se preporučuje primena selektivnih β1 blokatora, mada je prihvatljivo i opredeliti se za neselektivne β blokatore - međutim, kod pacijenata sa bronhoopstruktivnim blestima (astma), dijabetes melitusom ili sa poremećajem periferne cirkulacije, neophodno je uvek primeniti selektivne β 1 bokatore, koji deluju samo na srce i bubrege, dok je njihovo delovanje na β 2 receptore slabije izraženo kod nižih doza, ali se kod visokih doza selektivnost gubi PODELA PREMA RASTVORLJIVOSTI
HIDROSOLUBILNI β - ADRENERGIČKI BLOKATORI - hidrosolubilnost opada u nizu: ATENOLOL, SOTALOL, CELIPROLOL, NADOLOL - ne metabolišu se značajnije, pa mogu da se daju kod pacijenata sa insuficijencijom jetre - 60 - 100% se eliminišu preko bubrega, pa se ne daju se pacijentima koji imaju bubrežnu insuficijenciju - imaju duže poluvreme eliminacije (7-20h), pa se uzimaju jednom na dan - ne prolaze hematoencefalnu barijeru (ne prolaze u CNS) pa se daju pacijentima koji se osećaju malaksalo nakon primene β-blokatora
LIPOSOLUBILNI β - ADRENERGIČKI BLOKATORI - liposolubilnost opada u nizu: PROPRANOLOL, ALPRENOLOL, OKSPENOLOL, METOPROLOL - skoro 100% podležu metaboličkim promenama u jetri i pretvaraju se u hidrosolubilne metabolite da bi se u tom obliku izlučili, pa se ne daju se pacijentima koji imaju insuficijenciju jetre, ali se mogu davati pacijentima sa insuficijencijom bubrega - postoje interindividualne varijacije u metabolisanju ovih lekova jer je metabolisanje genetski uslovljeno, pa je neophodno individualno podešavanje doze - imaju kraće poluvreme eliminacije (2-6h), pa se daju više puta dnevno - prolaze u CNS, pa imaju i anksiolitičko delovanje i daju se pacijentima koji se osećaju uznemireno (dobri su anksiolitici, ali kao neželjeno dejstvo mogu da se jave noćne more) PODELA PREMA TOME DA LI IMAJU PARCIJALNU AGONISTIČKU AKTIVNOST, ODNOSNO ISA (INTRINZIČKU SIMPATOMIMETIČKU AKTIVNSOT) - parcijalni agonisti deluju kao blokatori ali i delimično stimulišu receptore, pa izazivaju manje neželjenih dejstava - daju se pacijentima koji imaju jako izraženo reagovanje na β blokadu i kod kojih β blokatori bez ISA izazivaju teška neželjena dejstva, kao što su bradikardija, fenomen hladnih udova... - primenjuju se u terapiji arterijske hipertenzije i kod pacijenata sa hiperlipidemijom - u ovu grupu lekova spadaju: PINDOLOL ACEBUTOLOL ALPRENOLOL CELIPROLOL OKSPRENOLOL
8
PODELA PREMA TOME DA LI IMAJU STABILIZIRAJUĆE DEJSTVO NA ĆEL. MEMBR. - stabilizacija ćelijske membrane korelira sa liposolubilnošću - visoke doze u blizini ćelije ispoljavaj lokalno anestetičko dejstvo, ali su to veoma visoke doze leka, pa ova pojava nema veliki terapijski značaj - u ovu grupu lekova spadaju: PROPRANOLOL ACEBUTOLOL ALPRENOLOL OKSPRENOLOL OSNOVNI PREDSTAVNICI β ADRENERGIČKIH BLOKATORA PROPRANOLOL - neselektivan, liposolubilan, bez ISA, sa stabilizirajućim delovanjem na membranu - potpuno se resorbuje; ima efekat prvog prolaska kroz jetru - bioraspoloživost posle peroralne primene mu je mala (25 %) - razlike u koncentracijama do 20 puta (posle primene iste doze leka, može da se javi razlika u postignutim koncentracijama i do 20 puta kod različitih pacijenata, što predstavlja lošu osobinu propranolola jer se ne može predvideti kako će lek delovati na pojedinog pacijenta) - metaboliše se u jetri - poluvreme eliminacije mu je 4 h, pa se uzima 3 puta na dan - doze: 40–320 mg/dan - inhibiše pretvaranje T3 u T4, koji je jači hormon od T 3, pa može da se primeni i u terapiji hipertireoze, a efikasan je i u terapiji anksioznosti i Parskinsonove bolesti
METOPROLOL - selektivan, liposolubilan, bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu - dobro se resorbuje; ima efekat prvog prolaska kroz jetru, pa postiže neujednačene koncentracije u krvi; bioraspoloživost mu je 40 % - razlike u koncentracijama nakon primene iste doze leka kod različitih pacijenata su 17 puta - metaboliše se u jetri - poluvreme eliminacije mu je duže od poluvremena eliminacije propranolola - doze: 100–400 mg/dan
ATENOLOL - selektivan, hidrosolubilan (ne primenjuje se u terapiji anksioznosti jer ne prolazi hematoencefalnu barijeru), bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu - nekompletno se resorbuje (50 %), ali postiže stabilne i ujednačene koncentracije u krvi jer ne postoje faktori koji bi uticali na koncentraciju - izlučuje se u nepromenjenom obliku preko bubrega - poluvreme eliminacije mu je 5–8 h, pa može da se uzima 2 puta na dan - doze: 50–100 mg/dan (ako se prekorači doza od 100 mg, gubi se kardioselektivnost)
ESMOLOL - selektivan - ima veoma kratko delovanje jer mu je poluvreme eliminacije oko 8 min. - primenjuje se u obliku intravenske infuzije u slučaju kritično bolesnih pacijenata sa potrebom za brzom i kratkom intervencijom (hipertenzija i aritmije u anesteziji)
NADOLOL
9
- neselektivan; poluvreme eliminacije mu je oko 20 h KARVEDILOL, LABETALOL - neselektivni, antagonisti β (β1 i β2) i α1 adrenergičkih receptora - zbog blokade α1 receptora dovode do vazodilatacije, pa je indikacija za primenu arterijska hipertenzija (smatra se da su efikasniji u terapiji arterijske hipertenzije od lekova koji blokiraju samo β receptore) - usled blokade β receptora, ispoljavaju sva 4 negativna delovanja na srce - karvedilol se primenjuje i u slučajevima srčane insuficijencije
CELIPROLOL - antagonista β1 receptora i agonista β2 receptora; kod nas nije u prometu
BLOKATORI KALCIJUMSKIH KANALA - blokatori kalcijumskih kanala se mogu podeliti na osnovu farmakodinamike: fenilalkilamini: VERAPAMIL benzotiazepini: DILTIAZEM dihidropiridini: NIFEDIPIN AMLODIPIN NIMODIPIN diarilaminopropilamin etri: BEPRIDIL MEHANIZAM DEJSTVA BLOKATORA KALCIJUMSKIH KANALA - kalcijumski jonski kanali su odgovorni za funkciju membrane glatkih mišićnih ćelija i ćelija srčanog mišića - razlikuju se: nisko voltažni kanali L tipa nisko voltažni kanali T tipa - mehanizam dejstva kalcijumskih blokatora je blokada L tipa kalcijumskih kanala - L tip kalcijumskih kanala se nalazi u miokardu - u krvnim sudovima, SA čvoru i AV čvoru nalaze se i L i T tipovi kalcijumskih kanala - na neuronima se nalazi T tip kalcijumskih kanala, a blokada T tipa kalcijumskih kanala se koristi u terapiji epilepsije - postoji i M tip kanala, koji je odgovoran za regulaciju bola, a taj tip kanala blokira mibefranil - normalno se tokom depolarizacije otvaraju spori, voltažno zavisni kalcijumski kanali, pa se omogućava ulazak kalcijuma u ćeliju, a takođe dolazi i do hidrolize membranskog fosfatidil
10
inozitola, pa se oslobađa kalcijum iz sarkoplazmatskog retikuluma i rezultat svega toga je povećanje količine raspoloživog kalcijuma u ćeliji, a kalcijumov jon se u mišićnoj ćeliji dalje ponaša prema sledećoj šemi: kalcijum + kalmodulin aktivacija miozin kinaze fosforilacija miozina interakcija aktina i miozina KONTRAKCIJA - blokatori kalcijumskih kanala, blokirajući kanale, direktno onemogućavaju ulazak kalcijumovih jona u ćelije, a takođe i blokiraju fosfatidil inozitol, pa onemogućavaju i pražnjenje unutarćelijskih depoa kalcijuma, pa je rezultat svega toga smanjenje koncentracije kalcijuma u citoplazmi ćelija glatke muskulature krvnih sudova, kao i u citoplazmi ćelija radne i sprovodne muskulature miokarda - kada nema dovoljno raspoloživih količina kalcijuma u ćeliji, onemogućava se reakcija vezivanja kalcijuma za kalmodulin, pa se lančano onemogućava i kontrakcija POSLEDICE SMANJENJA KONCENTRACIJE KALCIJUMA U ĆELIJI • mišići – smanjenje snage mišićne kontrakcije • sprovodni aparat srca – usporenje nastajanja impulsa i sprovođenja (negativno hronotropno i negativno dromotropno delovanje) • krvni sudovi – vazodilatacija glatke muskulature arterija (smanjuje se periferni vaskularni opor, pa usled toga dolazi do rasterećenja leve komore miokarda) FARMAKOKINETSKE KARAKTERISTIKE KALCIJUMSKIH BLOKATORA - dobro se resorbuju posle peroralne primene - metabolišu se u jetri - podležu efektu prvog prolaska kroz jetru, a naročito verapamil, usled čega se značajno razlikuju doze verapamila koje se primenjuju intravenski (5–10 mg) i koje se uzimaju peroralno (80–480 mg) - poluvreme eliminacije iznosi od 1,3 do 64 sata zbog interindividualnih razlika u aktivnosti mikrozomalnih enzima u jetri - ova grupa lekova stupa u klinički značajne interakcije sa inhibitorima mikrozomalnih enzima, koji produžavaju dejstvo kalcijumskih blokatora i sa induktorima mikrozomalnih enzima, koji ubrzavaju metabolizam i eliminaciju kalcijumskih blokatora FARMAKODINAMIJA KALCIJUMSKIH BLOKATORA kalcijumski blokatori deluju na srce tako što smanjuju kontraktilnost, odnosno imaju negativno inotropno delovanje na srce (deluju kardiodepresivno); dihidropiridini imaju najslabije negativno inotropno dejstvo, odnosno skoro ne ispoljavaju delovanje na miokard i ne dovode do kardiodepresije, dok verapamil i diltiazem imaju prilično izraženo negativno inotropno dejstvo na miokard
11
kalcijumski blokatori deluju na koronarne krvne sudove tako što dovode do njihove vazodilatacije, pa povećavaju koronarni protok; najjače dejstvo imaju dihidropiridini, zatim verapamil, pa diltiazem, koji ima najslabije dejstvo na koronarne krvne sudove kalcijumsku blokatori deluju na periferne krvne sudove tako što dovode do vazodilatacije arterija i do smanjenja perifernog vaskularnog otpora, pa tako smanjuju afterload, odnosno naknadno opterećenje leve komore srca perifernim vaskularnim otporom; dihidropiridini imaju najizraženije pomenuto dejstvo, zatim verapamil, pa diltiazem, koji u najmanjoj meri dovodi do vazodilatacije arterija neka ispitivanja su pokazala da kalcijumsku blokatori imaju i natriuretsko dejstvo (natrijum povećava osetljivost glatke muskualture na noradrenalin i adrenalin) i potencijalno antitrombotičko dejstvo INDIKACIJE ZA DAVANJE BLOKATORA KALCIJUMSKIH KANALA arterijska hipertenzija – kalcijumski blokatori su lekovi prvog izbora, pored β blokatora pretkomorske tahiaritmije – blokatori kalcijumskih kanala su lekovi prvog izbora u lečenju pretkomorskih aritmija, ali se za ovu indikaciju ne upotrebljavaju oni koji ne deluju na miokard (dihidropiridini) prevencija angine pektoris – za ovu indikaciju se primenjuju sve tri grupe blokatora kalcijumskih kanala i to kao lekovi prvog izbora
NEŽELJENA DEJSTVA BLOKATORA KALCIJUMSKIH KANALA kao posledica vazodilatacije, može da dođe do glavobolje (usled vazodilatacije meningijalnih krvnih sudova), hipotenzije, slabosti i mučnine (nifedipin) – ovo su dozno zavisna, očekivana neželjena delovanja kratkodelujući kalcijumski blokatori usled jake vazodilatacije, loše preraspodele krvi i povećanja zahteva za kiseonikom dovode do povećanja ishemije miokarda, srčane insuficijencije, infarkta, aritmija, a sve kao posledica toga što dovode do fenomena koronarne krađe krvi jer se dilatacija snažno odigrava na nivou zdravih krvnih sudova, gde nije potrebna, pa se krv slije u dilatirano zdravo područje, a područje koje pati od nedostatka krvi biva još više ugroženo i podleže još težim oblicima ishemije; ova pojava je karakteristična za standardne kratkodelujuće oblike nifedipina jer on ima kratko poluvreme eliminacije i dovodi do snažne vazodilatacije i zdravih krvnih sudova, pa se zato nifedipin daje u obliku sporootpuštajućih retard oblika, kako bi se izbegla koronarna krađa, a kada god je moguće, nifedipin se menja amlodipinom, koji ima duže poluvreme eliminacije i u većem procentu se vezuje za proteine plazme, pa ne dovodi do koronarne krađe kao posledica delovanja na srce, kao neželjena delovanja se javljaju bradikardija (usporen rad srca), AV blok (prekid sprovođenja impulsa iz pretkomore u komore) i srčana insuficijencija (kao posledica kardiodepresivnog dejstva diltiazema i verapamila) ostala neželjena delovanja koja mogu da izazovu kalcijumski blokatori su edemi, opstipacija (verapamil; usled blokade L tipa kalcijumskih kanala u glatkoj muskulaturi intestinalnog trakta), poremećaj funkcije jetre (usled porasta transaminaza) i otok oko skočnih zglobova (nifedipin)
12
treba biti oprezan pri upotrebi kalcijumskih blokatora kod ulkusa, kako ne bi došlo do gastrointestinalnih krvarenja INTERAKCIJE KALCIJUMSKIH BLOKATORA sa β adrenergičkim blokatorima – svi stupaju u inerakcije, osim nifedipina; β blokatori imaju sva 4 negativna delovanja na miokard, kao i verapamil i diltiazem, pa se kao rezultat interakcije β blokatora i verapamila ili dilatiazema javljaju teška bradikardija, AV blok i srčana insuficijencija; samo dihidropiridini mogu da se kombinuju sa β blokatorima sa kardiotoničnim glikozidima – verapamil i diltiazem utiču na eliminaciju kardiotoničnih glikozida tako što smanjuju klirens (broj ml krvi koji se u minuti očisti od leka) kardiotoničnih glikozida i tako povećavaju njihovu toksičnost; kardiotonici imaju negativno hronotropno i negativno dromotropno dejstvo na miokard, a takvo dejstvo ispoljavaju i kalcijumski antagonisti (naročito verapamil i diltiazem), pa se njihovom istovremenom upotrebom povećava rizik od bradikardije i AV bloka
DIURETICI - diuretici su lekovi koji se koriste kao lekovi prvog izbora u lečenju arterijske hipertenzije - mogu se podeliti u tri grupe: 1. TIAZIDNI DIURETICI (BENZOTIJADIAZINI) – imaju umereno diuretičko dejstvo 2. DIURETICI HENLEOVE PETLJE – predstavljaju jake diuretike 3. DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM – predstavljaju slabe diuretike; nikada se ne daju kao monoterapija kada je cilj postizanje diuretskog dejstva; oni ublažavaju neželjena dejstva ostalih diuretika - normalno iz primarnog urina pređe u sekundarni urin oko 1 % natrijuma, a oko 99 % natrijuma se reapsorbuje na nivou tubula - pod dejstvom tiazidnih diuretika (umereni diuretici) se najviše 10 % natrijuma može naći u sekundarnom urinu, diuretici koji štede kalijum (slabi diuretici) povećavaju procenat eliminisanog natrijuma sa 1 % na 3 %, dok diuretici Henleove petlje (jaki diuretici) povećavaju procenat izlučenog natrijuma sa 1 % na 25 %, pa čak i više - procenat natrijuma je povezan i sa količinom eliminisane vode jer natrijum za sobom povlači i vodu - kod tiazidnih diuretika dozno-efektivna linija ima plato, što znači da povećanje doze leka neće biti praćeno linearnim povećanjem efekta, nego povećanje doze iznad nivoa platoa može da dovede do neželjenih delovanja ili čak i do iznenadne smrti - kod diuretika Henleove petlje, dozno-efektivna linija nema plato, pa postoji linearna zavisnost između doze i efekta, što znači da se povećanjem doze potencira i njihovo diuretičko dejstvo OSNOVNO DELOVANJE DIURETIKA
13
diuretici povećavaju izlučivanje tečnosti iz organizma tako što inhibišu reapsorpciju natrijuma na nivou tubula, a natrijum za sobom povlači vodu diuretici povećavaju izlučivanje elektrolita (Na) iz organizma, što dovodi do vazodilatacije jer Na u organizmu utiče na vazokonstrikciju stimulišu sintezu vazodilatatornih prostaglandina , pa i na taj način dovode do vazodilatacije PUTEVI REAPSORPCIJE ELEKTROLITA JONSKI KANALI – putem jonskih kanala odvija se transport jona prema elektrohemijskom gradijentu TRANSPORTNI PROTEINI SIMPORTERI – transportuju dva ili više jona u istom smeru; najznačajniji je Na-K-2Cl simporter na nivou ushodnog kraka Henleove petlje ANTIPORTERI – transportuju jone u suprotnom smeru (najčešće natrijumove i kalijumove jone)
1. TIAZIDNI DIURETICI
HLORTIAZID (t½ = 1,5 h) HIDROHLOROTIAZID (t½ = 2,5 h) POLITIAZID (t½ = 25 h) INDAPAMIL (t½ = 10–22 h; nema diuretsko delovanje u dozama u kojima se primenjuje, nego pre svega ima vazodilatatorno delovanje)
- tiazidni diuretici su jeftini lekovi i najčešće korišćeni antihipertenzivni lekovi; predstavljaju lekove prvog izbora jer imaju srednje jako, odnosno umereno diuretičko delovanje (diuretici Henleove petlje se daju samo kada je su pitanju najteži oblici bolesti) - uglavnom se daju starijim pacijentima i ženama u menopauzi jer pored delovanja na natrijum, ispoljavaju dejstvo i na kalcijum i to tako što čuvaju kalcijum u telu i preveniraju oseoporozu - po strukturi su sulfonamidi, pa pacijentima alergičnim na Bactrim ne treba davati ni tiazidne diuretike MEHANIZAM DEJSTVA TIAZIDNIH DIURETIKA - izlučuju se aktivnom sekrecijom u proksimalni tubul, a zatim dospevaju do početka distalnog tubula; deluju prvenstveno na nivou distalnog tubula, a u manjoj meri i na nivou proksimalnog tubula (inhibicija karboanhidraze); u distalnom tubulu se normalno odvija reapsorpcija 5–10 % natrijuma i hlora, koja počinje u Henleovoj petlji, a odvija se putem simportera - tiazidi se verovatno vezuju za simporter umesto hlora i tako inhibišu reapsorpciju natrijuma i hlora - deluju i kao slabi inhibitori karboanhidraze, pa povećavaju izlučivanje hidrogenkarbonata, ali ta pojava nema terapijski efekat - diuretičko dejstvo ostvaruju nekoliko nedelja posle početka terapije, pa dejstvo slabi, ali se terapijsko dejstvo zadržava; dakle, diuretičko dejstvo slabi, ali se zadržava natriuretičko dejstvo, pa koncentruju urin i povećavaju eliminaciju natrijuma iz organizma
14
- natrijum u krvi senzibiliše glatku muskulaturu na dejstvo kateholamina, pa snižavanje koncentracije natrijuma u krvi dovodi do vazodilatacije, a vazodilatatornom dejstvu tiazidnih diuretika doprinosi i to što stimulišu sintezu vazodilatatornih prostaglandina - tiazidni diuretici povećavaju izlučivanje kalijuma inhibišući antiporter, pa se kao neželjeno dejstvo prilikom primene ovih lekova javlja hipokalijemija, pa se zbog toga tiazidni diuretici često kombinuju sa diureticima koji štede kalijum - smanjuju izlučivanje kalcijuma, pa su pogodni za primenu kod žena u menopauzi - povećavaju izlučivanje magnezijuma, koji utiče na osetljivost jonskih kanala u miokardu, pa može da se javi sklonost srca ka aritmijama, naročito nakon akutnog infarkta miokarda - akutno povećavaju, a hronično smanjuju izlučivanje mokraćne kiseline, pa su kontraindikovani kod gihta (taloženje soli mokraćne kiseline na sinovijama zglobova)
NEŽELJENA DEJSTVA TIAZIDNIH DIURETIKA hipotenzija, vrtoglavica, hipokalijemija, hipomagnezijemija (potencira aritmije), hiperkalcijemija, hiperurikemija, metabolička alkaloza (kao posledica hipokalijemije jer je kalijum unutarćelijski element, a u ćeliju ulaze H+ joni, koji se inače nalaze napolje) neželjena delovanja na CNS: vrtoglavica, glavobolja, poremećaj vida, slabost gastrointestinalne tegobe smanjenje tolerancije na glukozu (kalijum je neophodan za lučenje insulina, pa hipokalijemija može da poremeti homeostazu glukoze; hronično primanje tiazidnih diuretika može da dovede do jatrogenog dijabetes melitusa) hiperlipidemija (povećanje nivoa holestrola i triglicerida) povećanje doza može da dovede do iznenadne smrti uzrokovane poremećajem funkcije miokarda - pomenuta neželjena dejstva su očekivana i dozno zavisna - učestalost neželjenih delovanja se povećava sa povećanjem doze (ali se ne povećava i farmakološko delovanje!) zbog postojanja platoa u dozno-efektivnoj liniji tiazidnih diuretika INTERAKCIJE TIAZIDNIH DIURETIKA - tiazidni diuretici dovode do hipokalijemije, pa zbog toga stupaju u sledeće interakcije: sa hinidinom (antiaritmik) – ukoliko se primeni sa tiazidnim diureticima, dovodi do torsades des pointes (oblik komorskih aritmija, koji lako može da pređe u fibrilacije komora, što može da dovede do gubitka svesti); i sam hinidin je proaritmogen ukoliko se primeni kod pacijenta koji ima nedostatak kalijuma u organizmu sa kardiotoničnim glikozidima – smanjenje nivoa kalijuma u organizmu potencija toksična dejstva kardiotoničnih glikozida, koji se lekovi male terapijske širine; kalijum je kompetitivni antagonista kardiotoničnih glikozida, pa se u terapiji trovanja kardiotonicima primenjuje kalijum smanjuju delovanje antikoagulanata, urikozurika (lekovi koji eliminušu mokraćnu kiselinu), insulina, sulfoniluree (oralni hipoglikemik, koji stimuliše lučenje insulina)
15
INDIKACIJE ZA DAVANJE TIAZIDNIH DIURETIKA arterijska hipertenzija – tiazidni diuretici su lekovi prvog izbora, naročito kod starijih edemi – tiazidni diuretici se daju u kombinaciji sa diureticima Henleove petlje srčana insuficijencija – primenjuju se u lečenju početnog do umerenog stadijuma srčane insuficijencije jer smanjuju preload, odnosno smanjuju opterećenje miokarda velikim volumenom krvi koja dospeva iz vena nefrogeni dijabetes insipidus – prilikom ovog oboljenja bubrezi ne reaguju na antidiurezni hormon ili nema dovoljne količine antidiureznog hormona, a tiazidni diuretici povećavaju efekat ADH osteoporoza
KONTRAINDIKACIJE ZA DAVANJE TIAZIDNIH DIURETIKA preosetljivost na sulfonamide izražena bubrežna insuficijencija - ne deluju kod izražene bubrežne insuficijencije; ako je klirens kreatinina manji od 20 ml / min, ne daju se tiazidni diuretici
2. DIURETICI HENLEOVE PETLJE
FUROSEMID BUMETANID ETAKRINSKA KISELINA
jačina se povećava
- diuretici Henleove petlje predstavljaju jake diuretike MEHANIZAM DEJSTVA DIURETIKA HENLEOVE PETLJE - eliminišu se aktivnim transportom na nivou proksimalnog tubula, pa zatim dospevaju do Henleove petlje; deluju na nivou ushodnoh kraka Henleove petlje - u proširenom, ascendentnom delu Henleove petlje se normalno najjače odvija reapsorpcija natrijuma i hlora (35 %), a diuretici Henleove petlje inhibišu Na-K-2Cl simporter, koji je odgovoran za reapsorpciju na nivou ushodnog kraka Henleove petlje i to vezujući se za njega; inhibišući reapsorpciju natrijuma, oni inhibišu i difuziju vode iz lumena tubula i tako ispoljavaju diuretsko dejstvo - povećavaju eliminaciju natrijuma i hlora i do 25 % - diuretici Henleove petlje takođe inhibišu i reapsorpciju magnezijuma i kalcijuma - povećavaju urinarno izlučivanje hidrogen-karbonata - akutno povećavaju, a hronično smanjuju izlučivanje mokraćne kiseline, pa kao neželjeno dejstvo kod hronične upotrebe može da se javi hiperurikemija - utiču na sintezu vazodilatatornih prostaglandina, pa dovode do akutne vazodilatacije NEŽELJENA DEJSTVA DIURETIKA HENLEOVE PETLJE poremećaj elektrolitne ravnoteže: hipokalijemija, hipomegnezijemija, hipokalcijemija, hiponatrijemija, hipotenzija, dehidratacija
16
poremećaj broja krvnih ćelija zbog depresije kostne srži ototoksičnost zbog inhibicije Na-K-2Cl simportera i na nivou unutrašnjeg uha, a znaci pojave ototoksičnosti su tinitus (zujanje u ušima), gluvoća, vertigo, osećaj zapušenosti uha hiperurikemija hiperglikemija – mogu da dovedu do jatrogenog dijabetes melitusa povišenje holesterola KONTRAINDIKACIJE ZA DAVANJE DIURETIKA HENLEOVE PETLJE preosetljivost na sulfonamide (osim etakrinske kiseline, koja jedina nema sulfonamidsku strukturu, pa može da se daje pacijentima koji su preosetljivi na sulfonamide; Edemil forte se daje u urgentnim stanjima, kao što je akutni plućni edem) anurija (ukoliko je klirens kreatinina manji od 20 ml / min mogu se davati diuretici Henleove petlje, ali nisu efikasni kod anurije) INTERAKCIJE DIURETIKA HENLEOVE PETLJE sa aminoglikozidnim antibioticima – aminoglikozidi imaju isto neželjeno delovanje kao i diuretici Henleove petlje: ototoksičnost; njihovom istovremenom primenom se povećava rizik za pojavu ovog neželjenog dejstva sa kardiotoničnim glikozidima – diuretici Henleove petlje dovode do teške hipokalijemije, a smanjenje nivoa kalijuma u organizmu potencija toksična dejstva kardiotoničnih glikozida, koji su lekovi male terapijske širine sa antikoagulansima – diuretici Henleove petlje smanjuju delovanje antikoagulanasa sa insulinom i sulfonilureom – diuretici Henleove petlje smanjuju njihovo delovanje sa NSAIL – NSAIL smanjuju diuretičko delovanje jer inhibišu sintezu prostaglandina sa tiazidnim diureticima – tiazidni diuretici i diuretici Henleove petlje deluju sinergistički, pa se mogu primenjivati u kombinaciji u terapiji edema INDIKACIJE ZA DAVANJE DIURETIKA HENLEOVE PETLJE
teži oblici arterijske hipertenzije (maligna hipertenzija nastaje kada je krvni pritisak iznad 200 mmHg) i hipertenzivna kriza dekompenzovani ili teški oblici srčane insuficijencije , kada postoje edemi ili postoji zadržavanje krvi u plućima akutni edem pluća, koji nastaje kao posledica najtežeg oblika insuficijencije leve komore miokarda, pa ona nije u mogućnosti da pumpa krv u aortu, pa se krv vraća u pluća teški oblici edema (zajedno sa tiazidnim diureticima) trovanje D vitaminom jer vitamin D povećava nivo kalcijuma u krvi i dovodi do hiperkalcijemija, a diuretici Henleove petlje smanjuju nivo kalcijuma u krvi
17
3. DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM - deluju na nivou distalnog tubula, koji je odgovoran za održavanje volumena i sastava plazme - nikada se ne primenjuju kao monoterapija jer imaju slabo diuretičko delovanje, nego u kombinaciji sa tiazidnim diureticim ili sa diureticima Henleove petlje MEHANIZAM DEJSTVA DIURETIKA KOJI ŠTEDE KALIJUM - aldosteron zadržava natrijum, pa diuretici koji predstavljaju antagoniste aldosterona utiču na povećanje eliminacije natrijuma, a sa njim i vode, pa tako ispoljavaju diuretsko dejstvo - antagonisti koji štede kalijum povećavaju eliminaciju natrijuma sa 1% na 3 % uz zamenu za kalijum - tako se u okviru grupe diuretika koji štede kalijum razlikuju: inhibitori natrijumskih kanala antagonisti andosterona INHIBITORI NATRIJUMSKIH KANALA
AMILORID TRIAMTEREN
- inhibitori natrijumskih kanala su organske baze, koje se transportuju aktivnim mehanizmom u proksimalnom tubulu, a deluju i na nivou distalnog tubula i sabirnih kanalića, gde je inače reapsorpcija natrijuma mala - mehanizam dejstva im je blokada natrijumovih kanala odgovornih za zamenu natrijuma kalijumom; menjaju elektronegativnost membrane i smanjuju lučenje kalijuma - kao neželjena dejstva inhibitora natrijumskih kanla može se pojaviti hiperkalijemija, ali samo u slučajevima kada se primene istovremeno sa nekim drugim lekovima koji takođe štede kalijum - triamteren, kao slab antagonista folne kiseline, može da dovede do smanjenja tolerancije na glukozu (hiperglikemije) i do grčeva u nogama ANTAGONISTI ALDOSTERONA
SPIRONOLAKTON
- deluje na nivou distalnog tubula i sabirnih kanalića - mehanizam dejstva spironolaktona je antagonističko dejstvo na aldosteron - aldosteron, koji se luči u kori nadbubrega, smanjuje izlučivanje natrijuma i vode uz povećanje izlučivanja kalijuma i vodonikovih jona, vezivanjem za specifične mineralokortikoidne receptore, odgovorne za transkripciju gena i sintezu u ovoj oblasti
18
- spironolakton inhibišući aldosteron povećava izlučivanje vode i zadržava kalijum u organizmu - neželjena dejstva spironolaktona su hiperkalijemija, ginekomastija, impotencija, poremećaj menstruacije, hirzutizam - indikacije za davanje sironolaktona su: hipertenzija – anatgonisti aldosterona su lekovi drugog izbora u lečenju hipertenzije neki oblici srčane insuficijencije primarni i sekundarni hiperaldosteronizam - spironolakton je jedini diuretik koji štedi kalijum koji se može primeniti u obliku monoterapije
INHIBITORI ENZIMA KONVERTAZE ANGIOTENZINA (ACE INHIBITORI) - ACE inhibitori inhibišu sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - oslobađanje renina je stimulisano: aktivacijom β1 adrenergičkih receptora u renalnom jukstaglomerularnom aparatu smanjenjem krvnog pritiska u renalnim aferentnim arterijama smanjenjem reapsorpcije natrijuma i hlora - oslobođeni renin deluje na angiotenzinogen u cirkulaciji i prevodi ga u angiotenzin I, koji pod dejstvom ACE (enzim angiotenzin konvertaza) prelazi u angiotenzin II, koji deluje na AT1 i AT2 receptore - istovremeno pod dejstvom enzima angiotenzin konvertaze dolazi do inaktivacije bradikinina angitenzinogen u cirkulaciji RENIN angiotenzin I
bradikinin ACE
19
angiotenzin II AT1
inaktivacija
AT2
- angiotenzin I je neaktivan peptid, koji se sastoji od 10 aminokiselina i ne može da se ugradi u receptore zbog veličine molekula - angiotenzin II je aktivan peptid, koji se sastoji od 8 aminokiselina, pa se lako ugrađuje u receptore; on dovodi do povećanja perifernog vaskularnog otpora - aktivacija AT1 receptora od strane angiotenzina II dovodi do: u kori nadbubrega aktivacija AT1 receptora dovodi do lučenja aldosterona u krvnim sudovima aktivacija AT1 receptora dovodi do vazokonstrikcije u bubrezima aktivacija AT1 receptora dovodi do sinteze prostaglandina - posledice inhibicije enzima angiotenzin konvertaze su: manje angiotenzina II više bradikinina
POSLEDICE DEJSTVA ACE BLOKATORA smanjenje izlučivanja aldosterona iz kore nadbubrega, pa se sprečava kompenzatorno zadržavanje natrijuma i vode (povećava se eliminacija natrijuma i vode), a takođe se povećava i zadržavanje kalijuma (opasno je davati inhibitore ACE sa drugim lekovima koji takođe povećavaju količinu kalijuma u organizmu) smanjenje perifernog vaskularnog otpora onemogućavanje inaktivacije bradikinina, usled čega se povećava količina bradikinina u organizmu, koji ima vazodilatatorno i hipotenzivno dejstvo efekat na krvne sudove preko bradikinina: smanjenje napetosti na nivou arterija i vena (smanjenjuje se afterload i preload); dilatacija krvnih sudova suvi nadražajni kašalj usled pojačanog dejstva bradikinina rasterećenje srca jer smanjuju afterload i preload (ne utiči značajno na rad srca i na volumen krvi) NEŽELJENA DEJSTVA ACE INHIBITORA
suvi nadražajni kašalj – javlja se zbog nagomilavanja bradikinina u plućima; može da se javi na početku terapije, ali se češće javlja nezavisno od početka terapije, pa se u tom slučaju često posumnja da je u pitanju prehlada, a ne neželjeno dejstvo ACE inhibitora; kada se javi, treba prekinuti primenu ACE inhibitora; javlja se u 25 % slučajeva raš – javlja se u 10 % slučajeva poremećaj ulkusa
20
fetalna i neonatalna anurija – retko se javlja teratogeni efekat ACE inhibitora, ali ipak spadaju u kategoriju X jer smanjuju inače smanjen protok krvi kroz bubrege fetusa, pa se ne primenjuju u trudnoći KONTRAINDIKACIJE ZA PRIMENU ACE INHIBITORA
bilateralna stenoza – oboljenje prilikom kojeg dolazi do obostranog suženja renalne arterije, pa je protok krvi kroz bubrege već smanjen INTERAKCIJE ACE INHIBITORA diuretici – mogu se primenjivati u terapiji hipertenzije u fiksnim kombinacijama sa tiazidnim diureticima jer oni dovode do hipokalijemije, a ACE inhibitori štede kalijum, ali diuretici pojačavaju dejstvo ACE inhibitora, pa njihova istovremena primena može da dovede do hipotenzije diuretici koji štede kalijum – istovremena primena sa ACE inhibitorima može da izazove hiperkalijemiju litijum – ACE inhibitori povećavaju koncentracije litijuma, koji ima malu terapijsku širinu NSAIL – smanjuju delovanje ACE inhibitora
OSNOVNI PREDSTAVNICI ACE INHIBITORA
KAPTOPRIL – sulfhidril derivat; bioraspoloživost mu je 75 %, a delovanje traje 6–24 h
LIZINOPRIL – karboksi derivat; bioraspoloživost mu je 25 %
ENALAPRIL – karboksi derivat
RAMIPRIL – karboksi derivat
GUINAPRIL – karboksi derivat
FOSINOPRIL – fosforil derivat
- samo su kaptopril i lizinopril lekovi, a svi ostali predstavnici su prolekovi - enalapril je prolek, pa je potrebna aktivnost jetre (presistemski metabolizam) da bi postao aktivan, a kako intravenski mogu da se daju samo aktivni lekovi, prilikom intravenske primene se ne daje enalapril, nego enalaprilat INDIKACIJE ZA DAVANJE ACE INHIBITORA
arterijska hipertenzija
21
srčana insuficijencija (ACE inhibitori smanjuju morbiditet i mortalitet od kardiovaskularnih obljenja; primenjuju se kao lekovi prvog izbora u lečenju srčane insuficijencije)
dijabetesna nefroangiopatija (stradanje bubrežnih krvnih sudova kod dijabetičara) – ACE inhibitori deluju protektivno na bubrege jer dovode do dilatacije aferentne arteriole i tako štede bubrege; predstavljaju najsigurnije antihipertenzivne lekove kod dijabetičara kod kojih je funkcija bubrega oslabila
INHIBITORI ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA
LOSARTAN – daje se oralno
VALSARTAN –daje se oralno
SARALAZIN –daje se intravenski
MEHANIZAM DEJSTVA INHIBITORA ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA - ne deluju tako što inhibišu enzim angiotenzin konvertazu, nego deluju na nivou tipa 1 receptora za angiotenzin II i to tako što se vezuju za AT1 receptore u krvnim sudovima i kori nadbubrega i tako antagonizuju dejstvo angiotenzina II
NEŽELJENA DEJSTVA INHIBITORA ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA
fetus-neonatus
22
hiperkalijemija suvi kašalj – veoma retko izazivaju suvi kašalj jer ne dovode do inhibicije ACE, pa ne izazivaju nagomilavanje bradikinina u plućima, ali se suvi kašalj ipak ponekad javlja jer bradikinin nije jedini odgovoran za njegovo nastajanje
INDIKACIJE ZA DAVANJE INHIBITORA ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA
hipertenzija srčana insuficijencija
LEKOVI DRUGOG IZBORA U LEČENJU ARTERIJSKE HIPERTENZIJE 1. CENTRALNI SIMPATOLITICI (selektivni agonisti α2 receptora)
KLONIDIN α-METILDOPA GVANABENZ GVANFACIN
- ova grupa lekova predstavlja selektivne agoniste α2 receptora, koji se nalaze presinaptički u CNS-u; autoregulatorni su, što znači da se njihovom stimulacijom smanjuje lučenje noradrenalina na periferiji, pa izostaje efekat noradrenalina na α 1 receptore, čija bi stimulacija dovela do vazokonstrikcije - dakle, ovi lekovi smanjuju tok noradrenalina ka periferiji i smanjuju efekat simpatikusa na srce, krvne sudove i druga tkiva i organe - kao posledica toga izostaje vazokonstrikcija i dolazi do vazodilatacije - lekovi koji stimulišu α2 receptore deluju kao centralni simpatolitici i primenjuju se u terapiji povišenog krvnog pritiska, ali kao lekovi drugog izbora
23
α-METILDOPA
- α-metildopa je prolek; akumuliše se u centralnim neuronima i metaboliše se u CNS-u prelazi u aktivne metabolite: α-metildopamin i α-metilnoradrenalin, koji predstavlja agonistu α2 receptora i vezuje se za α2 receptore, ali ih ne aktivira jer ima α-metil grupu, koja onemogućava aktivaciju α2 receptora - poluvreme eliminacije mu je 2 h, ali njegov efekat traje 24 h, kao posledica kašnjenja transporta u CNS - α-metildopa je lek drugog izbora u lečenju arterijske hipertenzije zbog neželjenih delovanja: usled jake dilatacija krvnih sudova: refleksna tahikardija, edemi, provociranje angine pektoris (uzrok ovoga je pojačanje srčanog rada zbog jake periferne dilatacije) kontraindikovano je dati α-metildopu kod pacijenata sa anginom pektoris ili nakon akutnog infarkta miokarda usled stimulacije α2 receptora: sedacija (može da pređe u depresiju), smanjenje psihičke energije, kserostomija, smanjenje libida, simptomi Parkinsonove bolesti, hiperprolaktinemija, ginekomastija, galaktoreja, disfunkcija SA i AV čvora, što može da dovede do bradikardije i sinusnog aresta ortostatska hipotenzija (retko se javlja jer dolazi samo do delimične blokade baroreceptora) autoimuni toksični hepatitis autoimuna hemolitička anemija (razaranje eritrocira) retko: leukopenija, trombocitopenija, miokarditis, dijareja, pankreatitis - α-metildopa je lek prvog izbora u lečenju hipertenzije samo u toku trudnoće; spada u B kategoriju - efikasan je u kombinaciji sa diureticima KLONIDIN, GVANABENZ, GVANFACIN - klonidin aktivira α2A receptore u moždanom stablu i smanjuje oslobađanje endogenih amina, odnosno smanjuje oslobađanje noradrenalina u celom organizmu, pa tako ispoljava hipotenzivno dejstvo - predstavlja agonistu α2A receptora, ali visoke doze klonidina deluju agonistički i na α1 receptore, pa u slučaju predoziranja, dolazi do početne vazokonstrikcije - klonidin vrši aktivaciju i imidazolinskih receptora, pa se na početku njegove primene javlja hipertenzija (hipertenzivna kriza), koja zatim prelazi u hipotenziju - kao neželjena delovanja klonidina javljaju se: sedacija (može da pređe u depresiju) kserostomija (suvoća usta) – javlja se u 50 % slučajeva povratna hipertenzija (rebaund fenomen)– javlja se ukoliko se lek ne uzme u tačno propisanom vremenu bradikardija slabost impotencija - ovi lekovi se primenjuju kod teških oblika hipertenzije
24
-ovi lekovi se postepeno uvode u terapiju, ali je bitno i to da se postepeno prekida njihov tretman jer bi nagli prekid doveo do pojave glavobolje, nervoze, drhtanja, abdominalnog bola, tahikardije, znojenja i do vraćanja krvnog pritiska na početni nivo - mogu biti korisni kod suprimiranja apstinencijalnog sindroma kod narkomana koji se leče nakon uzimanja opijata
2. BLOKATORI ADRENERGIČKOG NEURONA
REZERPIN
- rezerpin je centralni i periferni simpatolitik - mehanizam dejstva: rezerpin pokazuje afinitet prema vezikulama noradrenalina, pa nakon vezivanja rezerpina za vezikule, dolazi do destabilizacije i pražnjenja vezikula i noradrenalin se oslobađa u citoplazmu neurona, gde biva razgrađen od strane MAO A, pa je konačan efekat primene rezerpina smanjenje uticaja noradrenalina i izostanak efekta simpatikusa - rezerpin nije lek prvog izbora u lečenju arterijske hipertenzije zbog neželjenih delovanja: sedacija, koja može da pređe u depresiju, ali u terapijskim dozama u kojima se primenjuje, izaziva samo sedaciju, usled čega se pacijenti osećaju smirenije bradikardija proliv zapušen nos noćne more povećano lučenje HCl na periferiji - može da se kombinuje sa DIURETICIMA ili sa ERGOT ALKALOIDIMA
GVANADREL
- liposolubilan je, lako prodire u sve strukture i deluje na svim nivoima - ciljanim dejstvom na nivou perifernih adrenergičkih neurona, inhibiše simpatičku aktivnost - prodire u nervne završetke simpatičkih neurona i zamenjuje noradrenalin u vezikulama i tako smanjuje oslobađanje noradrenalina na nervnim završecima (i dalje postoji pražnjenje vezikula, ali se oslobađa manji procenat noradrenalina), odnosno blokira funkciju noradrenalina i tako smanjuje tonus simpatikusa - aktivno se transportuje - nema afinitet za postsinaptičke receptore α i β - dovodi do smanjenja totalnog perifernog otpora, pa se tako smanjuje i krvni pritisak - kao neželjeno dejstvo javlja se ortostatska hipotenzija - dovodi do širenja vaskularnog korita, koje može da primi veću količinu vode, pa dolazi do pseudotolerancije, pa se zbog toga daje u kombinaciji sa diureticima - stupa u interakcije sa tricikličnim antidepresivima, kokainom, amfetaminom, efedrinom i hlorpromazinom - nikada se ne daje sam u terpaiji, nego u kombinaciji sa drugim lekovima, kada osnovna terapija nije dovoljna
25
METIROZIN (α-metiltirozin)
- ima i centalno i periferno dejstvo, ali dominantno dejstvo ispoljava na periferiji, na srž nadbubrežne žlezde - inhibiše tirozin-hidroksilazu, pa na taj način ometa sintezu endogenih amina - predstavlja lek izbora kod feohromocitoma (tumor srži nadbubrežne žlezde pri kojem dolazi do povećane produkcije adrenalina i noradrenalina, što dovodi do hipertenzije) - kombinuje se sa prazosinom (blokator α 1 receptora), pa se na taj način sprečava hipertenzivna kriza - primenjuje se u lečenju najtežih oblika hipertenzije
3. GANGLIJSKI BLOKATORI
TRIMETAFAN
- blokira nikotinske neuralne receptore - ima urgentnu primenu (daje se intravenski) -daje se u obliku spore intravenske infuzije u lečenju najtežih malignih oblika hipertenzije i u toku hirurških intervencija jer omogućava kontrolisanu hipotenziju jer dovodi do ortostatske hipotenzije (promenom položaja delova tela smanjuje se prokrvljenost gornjih delova) - neželjena delovanja trimetafana su posledica blokade parasimpatičkih ganglija: kserostomija poremećaj vida reverzibilna pareza na nivou urinarnog i gastrointestinalnog traktra (blokada dejstva simpatikusa i parasimpatikusa, koji kontrolišu funkciju sfinktera na nivou urinarnog i gastroinestinalnog trakta)
4. SELEKTIVNI BLOKATORI α1 RECEPTORA
PRAZOSIN – dobro se resorbuje iz GIT-a; dejstvo traje oko 10 sati TERAZOSIN DOKSAZOSIN URAPIDIL – stimuliše i podtipove serotoninskih receptora 5-HT 1A u CNS-u, pa i oni učestvuju u vazodilataciji, tako da je pojačano hipotenzivno delovanje; zato se ovaj lek primenjuje u urgentnim stanjima kod maligne hipertenzije
- ovi lekovi blokiraju α 1 receptore na glatkoj muskulaturi krvnih sudova, pa tako dovode do vazodilatacije i smanjenja perifernog vaskularnog otpora (smanjuju afterload) - na početku njihove primene javljaju se refleksni mehanizmi - selektivni blokatori α1 receptora su lekovi drugog izbora u lečenju hipertenzije - mogu se primenjivati u lečenju benigne hiperplazije prostate jer delovanjem na sfinkter mokraćne bešike (opuštaju ga) olakšavaju mokrenje – ukoliko pacijent ima hipertenziju i benignu hiperplaziju prostate, ovi lekovi se primenjuju kao lekovi prvog izbora u lečenju hipertenzije
26
- selektivni blokatori α1 receptora nisu lekovi prvog izbora u lečenju hipertenzije zbog neželjenih delovanja: dovode do ortostatske (posturalne) hipotenzije – nemogućnost prilagođavanja cirkulacije u odnosu na položaj tela; zato se ovi lekovi daju uveče, pred spavanje, jer bi naglo ustajanje moglo da dovede do nesvestice (ovo neželjeno delovanje naziva se efekat prve doze i javlja se kod 50 % pacijenata) na vazodilataciju, koju izazivaju ovi lekovi, miokard deluje refleksnom tahikardijom zbog povećane potrebe miokarda za kiseonikom, pa se provocira napad angine pektoris, ili, u najgorem slučaju, može da dođe do akutnog infarkta miokarda primena blokatora α1 receptora može da dovede do pojave edema
5. VAZODILATATORI
HIDRALAZIN
- dovodi do dilatacije arterija - neželjena delovanja: usled jake dilatacije arteriola: refleksna tahikardija, glavobolja, angina, edemi imunološka neželjena dejstva: lupusni sindrom, hemolitička anemija, glomerulonefritis
MINOKSIDIL
- dovodi do dilatacije arterija - predstavlja prolek, a prelazi u aktivnu formu (minoksidil-NO-sulfat) metabolizmom u jetri - deluje otvarajući kalijumove kanale, pa dovodi do hiperpolarizacije i vazodilatacije - neželjena delovanja: usled jake dilatacije krvnih sudova: tahikardija, povećanje minutnog volumena, refleksna tahikardija provociranje napada angine pektoris, srčana insuficijencija NATRIJUM-NITROPRUSID - dovodi do vazodilatacije arterija i vena - mehanizam delovanja: metaboliše se u krvnim sudovima u azot-oksid, koji deluje kao vazodilatatot - primenjuje se u urgentnim stanjima putem infuzije - kao neželjeno delovanje javlja se širenje krvnih sudova - u eritrocitima se metaboliše u cijanid, koji sa donorima sumpora daje tiocijanat, koji se akumulira u organizmu
LEČENJE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE
27
lekovi prvog izbora su: diuretici β adrenergički blokatori kod starijih pacijenata: diuretici kalcijumski antagonisti arterijska hipertenzija + srčana insuficijencija, angina pektoris β adrenergički blokatori i diuretici atrerijska hipertenzija + poremećaj lipida treba biti oprezan kod upotrebe β adrenergičkih blokatora arterijska hipertenzija + dijabetes melitus treba biti oprezan kod upotrebe β adrenergičkih blokatora i diuretika arterijska hipertenzija + astma treba biti oprezan kod upotrebe β adrenergičkih blokatora
SRČANA INSUFICIJENCIJA - srčana insuficijencija predstavlja popuštanje srca kao pumpe, što dovodi do neadekvatne perfuzije, pa se onemogućava dopremanje dovoljno kiseonika, uglavnom perifernim organima, pa je jedan od prvih simptoma srčane insuficijencije je nedostatak vazduha - cilj lečenja srčane insuficijencije je otklanjanje simptoma, sprečavanje napredovanja remodeliranja miokarda i produžetak života, ali različiti lekovi u terapiji srčane insuficijencije imaju različito dejstvo: neki poboljšavaju kvalitet života, neki usporavaju napredovanje srčane insuficijencije, dok neki mogu i da produže život pacijenta - postoji nekoliko stepena progresivne srčane insuficijencije, pa se razlikuju NYHA kalse: I, II, III i IV klasa srčane insuficijencije OSNOVNI LEKOVI U LEČENJU SRČANE INSUFICIJENCIJE
28
ACE INHIBITORI (u terapiji I, II, III i IV klase srčane insuficijencije) - prvi se uvode u terapiju - rasterećuju srce DIURETICI (u terapiji II, III i IV klase srčane insuficijencije i edema) - rasterećuju srce β BLOKATORI (u terapiji II i III klase srčane insuficijencije) - slabe srce, pa je bolji efekat preživljavanja uz njihovu primenu - imaju antianginozno delovanje i smanjuju potrebe srca za kiseonikom KARDIOTONICI (u terapiji III i IV klase srčane insuficijencije i arterijskih fibrilacija) - stimulišu kontrakciju miokarda SPIRONOLAKTON (u terapiji IV klase srčane insuficijencije) - može da produži život GLAVNE METE U LEČENJU SRČANE INSUFICIJENCIJE - često su lekovi koji deluju na organe izvan srca korisniji od onih koji deluju direktno na miokard - ACE INHIBITORI inhibišu enzim angiotenzin konvertazu, pa dovode do vazodilatacije i do smanjenja preload-a (opterećenje srca velikim volumenom krvi koja ulazi u srce iz venskog sistema) i afterload-a (otpor istiskivanja krvi u levu aortu) i na taj način rasterećuju srce - DIURETICI deluju na povećanje eliminacije tečnosti i smanjuju opterećenje srca - β BLOKATORI deluju direktno na srčani mišić - KARDIOTONICI takođe deluju direktno na srčani mišić - vazodilatatori (ACE inhibitori, AT1 blokatori, α 1 blokatori) i diuretici smanjuju opterećenje srca - rasterećenje srca je osnovni cilj u terapiji srčane insuficijencije; ukoliko to ne može da se postigne, preostaje terapija lekovima koji stimulišu miokard i "iscrpljuju" ga
ACE INHIBITORI
KAPTOPRIL ENALAPRIL LIZINOPRIL RAMIPRIL GUINAPRIL FOSINOPRIL KLINIČKI EFEKTI
popravljaju simptome bolesti utiču na disfunkciju leve komore i njeno remodeliranje (deluju na tkivne i humoralne faktore rasta)
29
produžavaju preživljavanje jer su veno i arterio vazodilatatori kod kojih je izbegnuto refleksno aktiviranje simpatikusa i RAAS
DIURETICI - rasterećuju srčani mišić - uz ACE inhibitore čine osnovnu terapiju TIAZIDNI DIURETICI HIDROHLOROTIAZID - primenjuje se kod blažih oblika srčane insuficijencije sa edemima - ne primenjuje se kada je glomerularna filtracija manja od 30 ml / min (u takvim slučajevima se daju diuretici Henleove petlje)
DIURETICI HENLEOVE PETLJE FUROSEMID BUMETAINID - primenjuju se kod težih oblika srčane insuficijencije i u terapiji akutnog edema pluća
DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM SPIRONOLAKTON - prema RALES studijama, deluje aditivno sa ACE inhibitorima i popravlja preživljavanje
β BLOKATORI
KARVEDILOL (blokira i α receptore) METOPROLOL BISOPROLOL NEVIBOLOL
- β blokatori štede srce svojim negativnim inotropnim i negativnim hronotropnim delovanjem i tako usklađuju mogućnost miokarda za snabdevanje kiseonikom sa potrebama, ali na taj način što smanjuju potrebe - β blokatori organičavaju frekvenciju srca i na taj način čuvaju snagu i energiju miokarda (omogućavaju da miokard uz manji utrošak energije izvrši aktivnost) - β blokatori blokiraju kardiotoksične efekte noradrenalina koji je povišen kod bolesnika sa II i III stepenom srčane insuficijencije po NYHA klasifikaciji
30
- deluju antiaritmijski, antiishemijski i smanjuju mortalitet kod bolesnika sa blagom do umerenom srčanom insuficijencijom - doze koje se primenjuju u terapiji srčane insuficijencije su mnogo manje (5–6 puta) od doza koje se primenjuju u terapiji arterijske hipertenzije i postepeno se povećavaju do postizanja terapijskog efekta uz praćenje srčane frekvencije, koja ne sme da padne ispod 50 otkucaja u minuti - ponekad se koriste i za korekciju ritma kod srčane insuficijencije - treba biti oprezan kod primene β blokatora jer oni slabe funkciju već oslabljenog miokarda, pa je opasno ukoliko dođe do srčane dekompenzacije, što može da se javi kod pacijenata kod kojih se srce održava stimulacijom simpatikusa, pa ukoliko se ta stimulaciju ukloni, može da dođe do dekompenzacije
INOTROPNI LEKOVI - inotropni lekovi dodatno stimulišu miokard KARDIOTONIČNI GLIKOZIDI INHIBITORI PDE3 (fosfodiesteraza tipa III) AMRINON MILRINON - inhibišu pretvaranje cAMP u inaktivni 5-AMP - dovode do relaksacije glatke muskulature i do pojačane kontrakcije miokarda - primenjujue se kao kratkotrajna terapija β 1 AGONISTI DOPAMIN DOBUTAMIN - primenjuju se u bolničkim uslovima u kratkotrajnoj terapiji srčane insuficijencije sa kongestijom pluća i kao inotropna podrška kod kardiogenog šoka - selektivno stimulišu β adregergičke receptore u srcu, pa ispoljavaju pozitivno inotropno delovanje i dovode do tahikardije i blage vazodilatacije
KARDIOTONIČNI GLIKOZIDI
DIGOKSIN DIGITOKSIN MEDIGOKSIN LANATOZID C
- dobijaju se iz Digitalis lanata i D. purpurea i Scilla maritima - kardiotonici predstavljaju lekove 4. izbora u lečenju srčane insuficijencije - prednosti kardiotoničnih glikozida: □ jeftini su □ imaju dobru farmakokinetiku, zbog čega se uzimaju jednom na dan □ postoji specifičan antidot u sličajevima trovanja kardiotonicima
31
postoji veliko iskustvo njihovog primenjivanja (koriste se već 200 godina) - nedostaci kardiotoničnih glikozida: □ ne produžavaju život pacijentima □ imaju veoma malu terapijsku širinu, pa se lako može javiti njihovo toksično delovanje □
FARMAKOKINETIKA - dobro se resorbuju - imaju dugačko poluvreme eliminacije – digoksin: 1,6 dana; digitoksin: 7 dana - digoksin se eliminiše putem bubrega, pa ne sme da se daje pacijentima koji imaju bubrežnu insuficijenciju, kako ne bi došlo do toksičnih efekata - digitoksin se metaboliše putem jetre; enterohepatička cirkulacija - pacijenatima koji imaju bubrežnu insuficijenciju daje se digitoksin, a pacijentima koji imaju insuficijenciju jetre daje se digoksin - imaju različitu bioraspoloživost, o čemu takođe treba voditi računa STRUKTURA KARDIOTONIČNI GLIKOZIDA - steroidno jezgro i laktonski prsten su odgovorni za njihovo farmakološko dejstvo - 3 šećerne rezidue utiču na eliminaciju kardiotonika MEHANIZAM DEJSTVA KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA - kardiotonici inhibišu membransku Na-K-ATP-azu, koja je odgovorna za razmenu unutarćelijskog natrijuma za kalijum digitalis inhibicija razmene Na / K povećanje Na u ćeliji povećanje razmene Na / Ca POVEĆANJE Ca POJAČANJE KONTRAKCIJE - dakle, inhibicijom Na-K-ATP-aze, inhibiše se razmena unutarćelijskog Na za K, pa se povećava koncentracija Na u ćeliji, usled čega se povećava razmena Na za Ca i na taj način dolazi do povećanja koncentrecije kalcijuma u ćeliji, što pojačava kontrakciju, odnosno pojačava kontraktilnost miokarda - postoji kompeticija između kalijuma i kardiotonika, pa se kalijum primenjuje kao specifični antidot u slučajevima trovanja kardiotonicima KLINIČKI EFEKTI KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA - kardiotonici ublažavaju dispneu i povećavaju funkcionalnu spodobnost bolesnika KARDIJALNI EFEKTI KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA
32
imaju pozitivno inotropno delovanje - pojačavaju kontraktilnost miokarda bez povećanja potrošnje kiseonika imaju neagtivno hronotropno delovanje – usporavaju sprovođenje impulsa sa pretkomora na komore kroz AV čvor, produžavajući P-R interval zbog potenciranja efekta vagusa, pa ispoljavaju antiaritmogeno delovanje i primenjuju se kao lekovi prvog izbora u terapiji srčane insuficijencije udružene sa pretkomorskim fibrilacijama prudužavaju refrakternost u AV čvoru , odnosno produžavaju provođenje impulsa kroz AV čvor, pa ispoljavaju antiaritmogeno delovanje i primenjuju se i u terapiji pretkomorske fibrilacije (koja ne mora biti udružena sa sečanom insuficijencijom) pojačavaju automatizam na nivou Purkinjeovih vlakana , što može da dovede do ventrikularnih aritmija - kardiotonični glikozidi stimulišu nerv vagus i jedra nerva vagusa u mozgu, pa se kao neželjena dejstva mogu javiti muka, povraćanje, gađenje, što su i prvi, ali ujedno i jedini simptomi trovanja kardiotonicima (ostala kardiotoksična neželjena dejstva, kao što su npr. aritmije, su uglavnom neprimetna) DOZIRANJE - doziranje je individualno - prvo se počinje za većim dozama (0,75–1,5 mg / dan), pa se zatim prelazi na dozu održavanja (0,125–0,5 mg / dan) INDIKACIJE ZA DAVANJE KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA
hronična kongestivna insuficijencija srca sa fibrilacijom srca atrijalni flater fibrilacija paroksizmalna tahikardija (zbog usporenog sprovođenja)
- dugotrajna efikasnost kardiotoničnih glikozida nije pouzdano dokazana - poznato je da oni ne produžavaju život pacijenta NEŽELJENA DEJSTVA I TOKSIČNOST KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA
na GASTROINTESTINALNI TRAKT gubitak aptita (anoreksija) mučnina povraćanje dijareja
na NEUROLOŠKI SISTEM slabost, zamor zbunjenost bol na licu
33
nesanica depresija vrtoglavica poremećaj vida hromatopsija – pojava boja u vidnom polju (svetli zeleni i žuti krugovi oko predmeta)
na KARDIOLOŠKI SISTEM palpitacije AV blok II i III stepena tahiaritmije ventrikularne aritmije (zbog hipokalijemija) sinkope
na KRV hipokalijemija neophodna je i kontrola magnezijuma, ureje i kreatinina
ESTROGENO DELOVANJE ginekomastija visoke koncentracije mogu da dovedu i do konvulzija
TERAPIJA PREDOZIRANJA KARDIOTONIČNIM GLIKOZIDIMA obustaviti primenu kardiotonika dati kalijum kao antidot (ne kod hiperkalijemije i kod AV bloka višeg stepena) kod bradikardije dati atropin ili privremeni pejsmejker kod aritmija dati fenitoin, lidokain ili β blokator kod najtežih stanja predoziranja dati specifična antitela
INTERAKCIJE KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA
FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE lek HOLESTIRAMIN ANTACIDI MAKROLIDI HINIDIN PROPAFENON
mehanizam
promene u konc. digoksina
smanjenje apsorpcije
- 25 %
povećanje apsorpcije smanjenje tubularne ekskrecije
+ 40–100 % + 70–100 %
34
VERAPAMIL NIFEDIPIN CIKLOSPORIN NSAIL
smanjenje nivoa glomerularne filtracije i tubularne ekskrecije smanjenje nivoa glomerularne filtracije
+ varijabilno
+ varijabilno
FARMAKODINAMSKE INTERAKCIJE lek β BLOKATORI VERAPAMIL DILTIAZEM
mehanizam smanjenje automatizma u SA čvoru i smanjenje provodljivosti kroz AV čvor
DIURETICI koji dovode do hipokalijemije
smanjenje kalijuma u serumu i tkivima
ishod povećan rizik od AV bloka hipokalijmeija i povećanje terapijskih i toksičnih efekata kardiotonika
KONTRAINDIKACIJE ZA DAVANJE KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA
aritmije usled primene digitalisa AV blok II stepena svež infarkt miokarda ventrikularna tahikardija
u lečenju srčane insuficijencije mogu se primeniti i VAZODILATATORI: ORGANSKI NITRATI (IZOSORBID-DINITRAT) - dovode do vazodilatacije vena
HIDRALAZIN - dovodi do dilatacije arterija NATRIJUM-NITROPRUSID - dovodi do dilatacije vena i arterija
KORONARNA INSUFICIJENCIJA (ISHEMIJSKA BOLEST SRCA) - najčešći uzrok koronarne insuficijencije (ishemijska bolest srca) su patološke promene na krvnim sudovima koji snabdevaju sam miokard krvlju – ateroskleroza ili vazokonstrikcija koronarnih arterija, pa se usled toga sužava volumen tih krvnih sudova, koji tada nisu u mogućnosti da snabdevaju srčani mišić dovoljnom količinom krvi
35
- usled toga se javlja nesklad (disbalans) između potreba srca za kiseonikom i mogućnosti koronarnih krvnih sudova da dopreme dovoljnu količinu krvi i kiseonika - osnovni simptom ovog obolejnja je anginozni bol u levoj ruci i vratu, a konačan ishod može biti ishemija, infarkt i smrti (bol se kod ovog oboljenja javlja kao simptom!) - dakle, kod koronarne insuficijencije sam srčani mišić pati od nedostatka krvi i kiseonika, dok kod srčane insuficijencije periferni organi pate od nedostatka krvi i kiseonika - koronarna insuficijencija može da se javi sama za sebe, ali je srčana insuficijencija najčešće praćena koronarnom insuficijencijom (kod srčane insuficijencije je srce kao pumpa oslabljeno, pa kompenzatornim mehanizmima pokušava da nadoknadi tu slabost i tako dolazi do rasta mišićne mase miokarda; međutim, krvni sudovi ne mogu da prate rast srca, pa takvo uvećano srce nema adekvatnu perfuziju i javlja se disbalans između potreba miokarda za kiseonikom i mogućnosti koronarnih krvnih sudova da snabdevaju miokard doovljnom količinom krvi i kiseonika, pa se usled toga, kao posledica srčane insuficijencije, javlja i koronarna insuficijencija) - ishemijska bolest srca (koronarna insuficijencija) je najčešći uzrok kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta KLASIFIKACIJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA STABILNA ANGINA PEKTORIS - nastaje kao posledica postojanja stabilnog aterosklerotskog plaka, usled čega su krvni sudovi suženi jer aterosklerotski plak oblaže unutrašnjost endotela krvnih sudova - u miru je dovoljno snabdevanje srca krvlju i kiseonikom, a bol se javlja samo pri naporu, kada se javlja neadekvatan odnos između potreba miokarda i mogućnosti koronarnih krvnih sudova da snabdevaju miokard krvlju
NESTABILNA ANGINA PEKTORIS - nastaje kao posledica pucanja nestabilnog aterosklerotskog plaka, pa može da dođe do tromboze i zatvaranja malih krvih sudova - bol se javlja i u miru
VAZOSPASTIČNA ANGINA PEKTORIS - nastaje kao posledica spazma, odnosno vazokonstrikcije koronarnih krvnih sudova - bol se javlja i u miru - blokatori kalcijumskih kanala deluju efikasno u terapiji vazospastične angine
TRETMAN ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA - osnovni cilj prilikom tretmana ishemijske bolesti srca (srčane insuficijencije) je smanjenje potreba miokarda za kiseonikom, što se postiže relativno lako i povećanje snabdevanja miokarda kiseonikom, što se teško postiže
FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK KORONARNE BOLESTI
36
životno doba (ishemjska bolest srca je uglavnom bolest starijeg doba) genetska predispozicija (ukoliko se u familiji već javljala koronarna bolest, veća je verovatnoća da će i potomci imati veću sklonost ka tim bolestima) hiperlipoproteinemije (dovode do suženja koronarnih krvnih sudova) hipertenzija pušenje (nikotin dovodi do vazokonstrikcije i potencira ishemiju) dijabetes gojaznost, naročito androidni tip gojaznosti, kada se mast nagomilava u nogama i oko stomaka; (zbog toga se preporučuje fizička aktivnost u skladu sa mogućnostima pacijenta i sa godinama) stres (predstavlja gotovo najvažniji etiološki faktor u nastanku koronarnih bolesti jer utiče na aktivaciju simpatikusa i na pojačano lučenje adrenalina i noradrenalina, koji sužavaju koronarne krvne sudove i dovode do povećanja potrebe miokarda za kiseonikom jer se ubrzava srčani rad) - arterijska hipertenzija i hiperlipoproteinemije se leče upravo da bi se prevenirao nastanak koronarne insuficijencije i pojave infarkta ili šloga (hiperlipoproteinemije u početnim stadijumima nisu opasne i nisu praćene značajnim simptomima ali su dugoročno i uz napredovanje opasne, pa je zato neophodno lečiti ih)
PRINCIPI LEČENJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA - postoje 3 načina na koje se može lečiti koronarna insuficijencija (ishemijska bolet srca): higijensko-dijetetski režim - podrazumeva regulaciju ishrane, izbegavanje stresa, povećanje fizičke aktivnosti u skladu sa mogućnostima i prevenciju bolesti koje povećavaju rizik od pojave ishemijske bolesti srca medikamentna terapija - osnovni lekovi u terapiji ishemijske bolesti srca su ORGANSKI NITRATI, ali se primenjuju i: β BLOKATORI ANTAGONISTI KALCIJUMA (VERAPAMIL i DILTIAZEM) ANTIAGREGACIJSKI LEKOVI (smanjuju mogućnost nastanka tromba) STATINI (stabilizuju aterosklerotski plak i smanjuju mogućnost nastanka tromba) FIBRINOLITICI (STREPTOKINAZA; razaraju tromb koji je zapušio krvni sud i dovode do reokluzije krvnog suda) hirurški zahvat
ORGANSKI NITRATI
NITROGLICEROL (GLICEROL-TRINITRAT) IZOSORBID-DINITRAT IZOSORBID-MONONITRAT PENTAERITRITOL-TETRANITRAT
37
- struktura organskih nitrata može biti jednostavna ili složena, ali je važno da imaju NITRO GRUPU (−NO2), koja je odgovorna za njihovo dejstvo
FARMAKODINAMSKI EFEKTI ORGANSKIH NITRATA - farmakodinamski efekti organskih nitrata podrazumevaju sledeće vaskularne efekte: VENODILATACIJA (u niskim dozama) - u niskim dozama organski nitrati najizraženije efekte ispoljavaju na venama, dovodeći do njihove dilatacije, a na taj način smanjuju priliv krvi u srce i smanjuju opterećenje srca, odnosno smanjuju preload - snižavaju pritisak u dijastoli, što je važno jer se subendokardni delovi srca ishranjuju u toku dijastole - smanjuju potrebe miokarda za kiseonikom, tako da srce sa manjim utroškom energije i kiseonika uspeva da obavi svoju funkciju DILATACIJA ARTERIJA (u visokim dozama) - u višim dozama organski nitrati dovode i do relaksacije glatke muskualture arterija, uključujući velike koronarne arterije, pa dolazi do poboljšanja oksigenacije subendokardnog predela srca, koja je smanjena pri naporu, a smanjuju se i zahtevi za kiseonikom - više doze organskih nitrata utiču na to da se dilatiraju aterosklerotski promenjeni krvni sudovi i da se u njima poveća protok krvi, odnosno da oni dobiju veću količinu krvi, što je upravo i cilj terapije
- dakle, organski nitrati u najvećoj meri dilatiraju vene, zatim arterije, a najmanje arteriole organski nitrati uglavnom ne menjaju tonus arteriola (koje se najčešće nalaze u stanju vazokonstrikcije pod dejstvom simpatikusa), što je njihova dobra osobina (dovode do dilatacije arteriola samo u jako visokim dozama); dipiridamol je izbačen iz upotrebe u terapiji ishemije srca upravo zbog toga što je dovodio do dilatacije zdravih arteriola, pa su ishemični delovi bili još manje snabdevani krvlju (fenomen koronarne krađe, kada se "krv krade od siromašnih, a daje bogatim") - zbog venodilatacije i arteriodilatacije, prilikom upotrebe organskih nitrata može da dođe do pojave kompenzatorne, odnosno refleksne tahikardije zbog aktivacije simpatikusa, pa se u takviim slučajevima primenjuju β blokatori ili kalcijumski antagonisti, kako bi se usporio rad srca (organski nitrati se inače mogu davati u kombinacijama sa β blokatorima ili kalcijumskim antagonistima) - organski nitrati prevashodno deluju kao venodilatatori i na taj način smanjuju preload, ali deluju i kao bronhodilatatori, dovode i do relaksacije u GIT-u i bilijarnom traktu, ali to nema posebnu terapijsku primenu MEHANIZAM VAZODILATATORNOG DEJSTVA ORGANSKIH NITRATA - endotel kapilara je glavno metaboličko mesto gde se događaju reakcije koje regulišu hemostazu i vazomociju
38
- vazomocija predstavlja regulacija tonusa krvnih sudova u zavisnosti od lokalnih humoralnih faktora; na vazomociju utiču lumen krvnog suda, ćelije endotela i glatke mišićne ćelije - u vaskularnom endotelu postoji lokalna regulacija prtoka krvi, koja je pod kontrolom azotnog oksida (NO), prostaciklina i endotelina - u normalnim uslovima endotela, kada normalno funkcionišu lokalni regulatori protoka krvi, dominiraju efekti vazodilatacije (efekti prostaciklina i azotnog oksida), a kada se endotelne ćelije promene (ateroskleroza), izostaje efekat vazodilatacije, pa dominira vazokonstriktorni efekat (efekat endotelina) - ateroskleroza endotela se teško popravlja lekovima - u normalnim uslovima endotela, acetilholin i bradikinin (agonisti) aktiviraju NO sintazu, koja sintetiše azotni oksid (NO) iz arginina (uz eliminaciju citrulina) - zatim NO, sintetisan u endotelu krvnih sudova, reaguje sa tiolima (R-SH) u glatkim mišićima i daje nitrozotiol (R-SNO), koji aktivira gvanilat ciklazu, koja konvertuje GMP u cGMP, koji zatim aktivira fosfokinazu (protein kinazu), koja dovodi do defosforilacije miozina, smanjenja koncentracije kalcijuma u citostolu i konačno do relaksacije vaskularnih glatkih mišića, odnosno do vazodilatacije - usled oštećenja endotela, aterosklerotske endotelne ćelije više nisu u stanju da sintetišu azotni oksid, pa usled nedostatka azotnog oksida (NO) izostaje efekat vazodilatacije - organski nitrati deluju upravo kao donori NO i nadoknađuju njegov nedostatak, pa proces vazodilatacije može normalno da se odigrava (GMP, koji je takođe neophodan za proces vazodilatacije, nastaje nezavisno od endotela, pa njegov nastanak nije inhibisan oštećenjem endotela) - na taj način nitrati omogućavaju vazodilataciju intaktnog, ali i oštećenog (aterosklerotskog) endotela - problem na koji se nailazi prilikom upotrebe nitrata je taj što vremenom dolazi do tolerancije na nitrate, pa efekat slabi, što je posledi trošenja sulfhidrilnih grupa - tolerancija se javlja naročito brzo kod održavanja stalnih koncentracija nitrata u plazmi - održavanje stalnih koncentracija nitrata u krvi je prilično teško; flasteri su jedan od načina da se postigne konstantna koncentracija nitrata u toku 24 h, pa oni lakše dovode do tolerancije - zbog toga se nitrati češće daju peroralno, tako da se pacijent 8–10 h u toku dana (najčešće u toku noći) ostavlja bez nitrata (poželjno je da pacijent nekoliko sati u toku dana bude bez nitrata, ukoliko to klinička slika dozvoljava, kako bi za to vreme došlo do obnavljanja sulfhidrilnih grupa i kako bi se na taj način sprečila pojava tolerancije); oralni preparati nitrata se uzimaju 2 puta na dan (ujutru i oko 15 h), a dejstvo im traje 6–8 h; ukoliko se i pored takve terapije javi napad angine pektoris, primenjuju se lingvalete nitroglicerina (0,5 mg)
NITROGLICEROL (GLICEROL-TRINITRAT)
- nitroglicerol (nitroglicerin) je "zlatni standard" kada su u pitanju organski nitrati - resorbije se sa oralne sluzokože (lingvalete), sa kože (kreme, flasteri) ili iz creva (tablete)
39
- biotransformiše se u jetri, gde dolazi do denitracije, pa nitroglicerol, kao liposolubilan, prelazi u hidrosolubilne metabolite, koji su manje aktivni - poluvreme eliminacije mu je 2–8 min, a poluvreme eliminacije njegovih metabolita je 1–3 h - ima izražen efekat prvog prolaska kroz jetru, pa mu je bioraspoloživost mala (10 %); zbog toga su doze koje se primenjuju peroralno veće od doza koje se primenjuju sublingvalno NAČIN PRIMENE NITROGLICEROLA lingvalete – kod zaustavljanja napada angine pektoris; dejstvo nastupa nakon 30-ak sekundi, a traje 20–30 minuta; dejstvo je brže ako se primeni u obliku spreja intravenska injekcija ili infuzija – u slučaju akutnog koronarnog sindroma retard tablete – u profilaksi napada angine pektoris (2–3 puta dnevno) flasteri – takođe u profilaksi napada angine pektoris (1 dnevno) INDIKACIJE ZA DAVANJE NITROGLICEROLA
angina pektoris (stabilna, nestabilna, vazospastična) akutni infarkt miokarda kongestivna srčana insuficijencija akutni plućni edem
NEŽELJENA DEJSTVA NITROGLICEROLA
glavobolja hipotenzija refleksna tahikardija (povećanje potreba za kiseonikom) crvenilo lica povraćanje
KONTRAINDIKACIJE ZA DAVANJE NITORGLICEROLA □ □ □ □ □
hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija dijafragmalni akutni infarkt miokarda alergija konstriktivni perikarditis cor pulmonale
INTERAKCIJE NITROGLICEROLA - nitroglicerol stupa u interakcije sa supstancama koje inače ispoljavaju hipotenzivno dejstvo alkohol – potencira hipotenzivno dejstvo nitrata sildenafil (Viagra) – istovremena primena može da dovede do hipotenzivne krize
IZOSORBID-DINITRAT
40
- primenjuje se oralno u obliku kapsula ili retard tableta, a ređe u obliku lingvaleta jer je tada potrebno više vremena do početka dejstva - resorbuje se iz tankog creva - metaboliše se u aktivne metabolite (mononitrate) - poluvreme eliminacije mu je 4 h - dejstvo nastupa sporije, ali traje duže (6–8 h) nego kod primene nitroglicerola, pa se primenjuje za dugotrajnu profilaksu napada (uzima se 2 puta na dan) - prilikom primene lingvaleta izosorbid-dinitrata, dejstvo nastupa sporije od nitroglicerina primenjenog sublingvalno, ali efekat traje i do nekoliko sati (1–2 h)
IZOSORBID-MONONITRAT
- predstavlja aktivni metabolit izosorbid-dinitrata, ali je njegova prednost što se prilikom njegove upotrebe isključuju individualne varijacije u metabolisanju - poluvreme eliminacije mu je 5–6 h
PENTAERITRITOL-TETRANITRAT
NITRITI
NATRIJUM-NITRIT AMIL-NITRIT
- dovode do methemoglobinemije (gvožđe je u feri obliku), što dovodi do hipoksije - u terapiji methemoglobinemija (nastaju i kod trovanja cijanidima) daje se metilensko plavo intravenski
MOLSIDOMIN (Lopion) - nenitritni vazodilatator - metaboliše se u jetri i stvara vazodilatatorne metabolite, koji direktno stimulišu gvanilat ciklazu, što znači nije neophodno prisustvo sulfhidrilnih grupa, pa izgleda nema razvoja tolerancije prilikom njegove primene - poluvreme eliminacije mu je 2 h - eliminacije njegovih metabolita vrši se preko bubrega - primenjuje se u terapiji profilakse anginoznih i postinfarktnih stanja
AKUTNI KORONARNI SINDROM
41
(NESTABILNA ANGINA PEKTORIS I AKUTNI INFARKT MIOKARDA) - osnovna razlika između nestabilne angine pektoris i akutnog infarkta miokarda je ta što kod nestabilne angine pektoris bol prolazi primenom nitroglicerina, ali to nije slučaj kod akutnog infarkta miokarda AKUTNI INFARKT MIOKARDA - u osnovi akutnog infarkta miokarda je začepljenje (okluzija) lumena koronarnog krvnog suda, pa tkivo koje se snabdeva krvlju iz tog krvnog suda podleže pojavama: ishemije nekroze - cilj terapije akutnog infarkta miokarda je ponovno uspostavljanje krvotoka kroz začepljen krvni sud, pa se u te svrhe primenjuju fibrinolitici – lekovi koji razaraju tromb, koji je doveo do okluzije krvnog suda (što se pre da fibrinolitik nakon akutnog infarkta miokarda, njegovo farmakološko dejstvo će biti jače i bolje i obrnuto)
STABILNA ANGINA PEKTORIS - kod stabilne angine pektoris postoji stabilan aterosklerotski plak, koji ima debelu fibroznu kapu, koja onemogućava rupturu plaka - pacijent može da predvidi anginozni bol, koji se najčešće javlja prilikom izlaganja naporu, drastičnoj toploti i hladnoći
NESTABILNA ANGINA PEKTORIS - kod nestabilne angine pektoris postoji nestabilni (vulnerabilni) plak, koji ima tanku fibroznu kapu, pa lako može da dođe do rupture i do stvaranja tromba u predelu vulnerabilnog plaka – ova pojava zapravo predstvlja etiologiju nastanka nestabilne angine pektoris i akutnog infarkta miokarda - bol se javlja i u miru (često i u toku noći) i nemoguće je predvideti ga
- uzrok anginoznog bola je nedostatak kiseonika u određenom delu miokarda, pa se usled toga u tom delu miokarda glukoza metaboliše u anaerobnim uslovima i dolazi do nagomilavanja laktata, koji imaju nadražajni efekat na aferentna nervna vlakna vegetativnog nervnog sistema - anginozni bol se javlja u predelu grudne kosti, širi se pozadi i gore do gornje vilice, pa ide do levog ramena i leve nadlaktice - postoje oblici akutnog infarkta miokarda gde nema tipičnog anginoznog bola – to je INFARKT DONJEG ZIDA MIOKARDA: dominira ekstremna hipotenzija i sklonost ka kardiogenom šoku, a javljaju se i gastrointestinalni simptomi, kao što su mučnina i dijareja; kod infarkta donjeg zida miokarda je kontraindikovano primeniti organske nitrate jer bi oni još više produbili hipotenziju i doveli i do pojave bradikardije
DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI KOD AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA
42
EKG NALAZ - prati se QRST kompleks - kod akutnog infarkta miokarda (kod ishemije ili nekroze tkiva miokarda) dolazi do elevacije (podizanja) ST segmenta, ali postoje i oblici akutnog infarkta miokarda gde nema elevacije ST segmenta - postojanje Q zubca ukazuje na to da postoji nekrotični deo u miokardu LABORATORIJSKE METODE - posmatra se rezultat tri vrste nalaza: aktivnost troponina, aktivnost mioglobina i aktivnost miokardijalne LDH (laktat-dehidrogenaze), a takođe može da se određuje i kreatin-kinaza, koja vodi poreklo iz miokarda LEKOVI U TERAPIJI ANGINE PEKTORIS I AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ORGANSKI NITRATI - u terapiji sva 3 tipa angine pektoris (stabilna, nestabilna, vazospastična), kao i u terapiji akutnog infarkta miokarda lekovi prvog izbora su ORGANSKI NITRATI, koji indirektno smanjuju potrošnju kiseonika u miokardu rasterećenjem miokarda
- cilj terapije: rasteretiti miokard – to se postiže dilatacijom vena, a takav efekat imaju upravo organski nitrati (oni smanjuju dotok krvi u miokard, odnosno smanjuju preload) poboljšati dotok krvi u subendokardni deo miokarda jer su ti delovi najosetljiviji na nedostatak kiseonika prilikom ishemije miokarda – to se postiže dilatacijom kolateralnih oštećenih arterija, a takav efekat takođe ispoljavaju organski nitrati β BLOKATORI - primenjuju se u terapiji stabilne i nestabilne angine pektoris, ali su kontraindikovani kod vazospastične angine - predstavljaju lekove prvog izbora u terapiji stabilne i nestabilne angine pektoris jer smanjuju potrošnju kiseonika u miokardu ispoljavajući 4 negativna delovanja na srce, pa je redukovana količina kiseonika koje stiže u miokard dovoljna u odnosu na potrebe miokarda uz primenu β blokatora - primenjuju se i u sekundarnoj profilaksi akutnog infarkta miokarda; kod pacijenata koji su već preživeli infarkt miokarda treba što pre uvesti β blokatore jer sprečavaju pojavu reinfarkta
ANTAGONISTI KALCIJUMOVIH KANALA - smanjuju potrošnju kiseonika u miokardu jer ispoljavaju kardiodepresivno i vazodilatatorno delovanje - dilatacijom krvnih sudova poboljšavaju i dotok krvi u subendokardni deo miokarda - predstavljaju lekove prvog izbora u prevenciji angine pektoris, ali se ne primenjuju u sekundarnoj prevenciji akutnog infarkta miokarda (ne daju se ljudima koji su preživeli akutni infarkt miokarda) - dihidropiridini (podgrupa kalcijumskih antagonista) deluju samo vazodilatatorno i efikasni su u terapiji sva tri tipa angine pektoris, ali loša strana im je to što ispoljavaju trenutno i naglo dejstvo - nifedipin (dihidropiridin) dovodi do fenomena koronarne krađe, ali se to sprečava tako što se daje u obliku sporootpuštajućih retard tableta
43
u profilaksi stabilne angine pektoris daju se: organski nitrati produženog dejstva β blokatori antagonisti kalcijumovih kanala u terapiji nestabilne angine pektoris daju se: organski nitrati produženog dejstva β blokatori antagonisti kalcijumovih kanala aspirin sublingvalno enoksaparin (subkutano, kao antikoagulantna terapija u akutnom napadu) LEKOVI U TERAPIJI AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA SA TIPIČNIM ANGINOZNIM BOLOM MORFIN - primenjuje se intravenski 0,1 mg / kg / telesne mase - morfin je analgetik, pa otklanja jaku bol koja je prisutna - ispoljava i venodilatatorno dejstvo na krvne sudove, pa trenutno snižava preload - dovodi do sedacije, pa smiruje pacijenta i smanjuje verovatnoću aktivacije simpatikusa, pa tako sprečava pojavu aritmija
NITROGLICERIN - primenjuje se intravenski ili sublingvalno (intravenski se primenjuje Nirmin ) - primena zavisi od krvnog pritiska (ukoliko krvni pritisak pada, kontraindikovano je primeniti nitroglicerin)
ACETILSALICILNA KISELINA - primenjuje se 100 mg sublingvalno (primenjena u toj dozi i na taj način deluje jednako efikasno kao i fibrinolitici) - deluje antiagregaciono i smanjuje verovatnoću za pojavu reinfarkta
METOPROLOL (Presolol) - metoprolol je β blokator, koji smanjuje potrošnju kiseonika u miokardu
ENOKSAPARIN - enoksaparin je oblik heparina; primenjuje se subkutano - deluje antikoagulantno i onemogućava formiranje tromba - ljudi koji su doživeli akutni infarkt miokarda su skloni razvoju muralnog tromba (tromb u zidu pretkomora ili komora), što je opasno jer otkidanje takvog tromba može da dovede do tromboembolije, a tromb može da se nađe i u mozgu i da izazove akutno oštećenje mozga; enoksaparin sprečava nastanak muralnog tromba
CLOPIDOGREL - noviji antiagregacioni lek, koji ima dejstvo slično Aspirinu, ali su studije o njegovoj efikasnosti i dalje u toku
STREPTOKINAZA
44
- streptokinaza je fibrinolitik, koji razara postojeći tromb i omogućava ponovnu prohodnost prethodno začepljenog krvnog suda - što pre se primeni nakon akutnog infarkta miokarda, i farmakološki efekat će biti bolji AKUTNI EDEM PLUĆA - najteža komplikacija akutnog infarkta miokarda je akutni edem pluća - nakon akutnog infarkta miokarda leve komore, usled akutnog slabljenja kontraktilnosti leve komore miokarda, krv se retrogradno vraća u pluća i izaziva edem - simptomi akutnog edema pluća: pacijent je uplašen, bledocijanotičan, obliven znojem, kašlje, teško diše i ima tahikardiju - u terapiji akutnog edema pluća primenjuju se: MORFIN - redukuje preload - dovodi do sedacije, relaksacije i otklanja strah NITROGLICERIN - primenjuje se intravenski (Nirmin) - redukuje preload
FUROSEMID - furosemid je diuretik Henleove petlje - smanjuje količinu tečnosti u organizmu - dilatira velike vene tako što stimuliše stvaranje vazodilatatornih prostaglandina
AMINOFILIN - dovodi do bronhodilatacije
DIGOKSIN - digoksin je kardiotonični glikozid, koji povećava snagu srčane kontrakcije
- pored pomenutih lekova, u terapiji akutnog edema pluća se radi i venepunkcija (akutno vađenje velike količine krvi), daje se kiseonik ljudima koji se guše i pacijent se postavlja u sedeći položaj
45
ANTIARITMICI - aritmije (tahikardija, tahiaritmija, bradikardija, bradiaritmija) predstavljaju nepravilan srčani rad (nepravilan nastanak akcionog potencijala ili poremećaj u sprovođenju) - što aritmije traju duže, rizik da izazovu srčanu insuficijenciju je veći (srčana insuficijencija, odnosno slabost miokarda se danas praktično izjednačava sa malignitetima jer je preživljavanje sa ovim oboljenjem oko 5 godina)
AKCIONI POTENCIJAL - nastanak akcionog potencijala je proces koji se odigrava na membrani, a tokom kojeg dolazi do otvaranja kanala i do transporta elektrolita (natrijuma, kalcijuma i kalijuma) - kada se ćelija nalazi u stanju mirovanja, naelektrisanje unutar ćelije je elektronegativno, a u nultoj fazi akcionog potencijala dolazi do promene elektriciteta unutar membrane jer se otvaraju natrijumovi kanali, pa natrijum (katjon) ulazi u ćeliju i naelektrisanje se menja iz elektropozitivnog u elektronegativno - akcioni potencijal se može podeliti u 4 faze: I faza akcionog potencijala – blago se smanjuje elektropozitivnost jer kalijumovi joni izlaze iz ćelije II faza akcionog potencijala – dugačka je jer se otvaraju spori kalcijumovi kanali i joni kalcijuma ulaze u ćeliju III faza akcionog potencijala – elektropozitivnost se smanjuje jer joni kalijuma izlaze iz ćelije IV faza akcionog potencijala – faza mirovanja
UTICAJ VEGETATIVNOG NERVNOG SISTEMA NA SRCE - rad srca je pod kontrolom vegetativnog nernvog sistema, pa na njega utiču: SIMPATIKUS pozitivno hronotropno – ubrzanje nastajanja impulsa u SA čvoru pozitivno dromotropno – ubrzanje sprovođenja kroz AV čvor pozitivno batmotropno – povećanje razdražljivosti PARASIMPATIKUS negativno hronotropno (služi kao fiziološki antagonista)
46
POREMEĆAJI SRČANOG RADA PRETKOMORSKI POREMEĆAJ SRČANOG RADA bradikardija tahikardija nepravilni poremećaj srčanog ritma – pretkomorske aritmije tipa ekstrasistola treperenje fibrilacije torsades des pointes KOMRSKI POREMEĆAJ SRČANOG RADA tahikardija nepravilni poremećaj srčanog ritma – komorske aritmije tipa ekstrasistola fibrilacije - pretkomorske aritmije u principu nisu letalne, ali komorske aritmije mogu biti letalne ako potpuno prestane kontraktilna aktivnost komora - ne leči se svaka aritmija, nego samo one koje su asimptomatske i koje slabe snagu miokarda i mogu da dovedu do ozbiljnih patoloških stanja (potencijalno su fatalne) - dakle, medikamentna terapija aritmija se sprovodi samo kada je ugrožen život pacijenta, a u suprotnom se izbegava, jer lekovi u terapiji aritmija imaju ozbiljna neželjena delovanja UZROCI ARITMIJA stres – izaziva aritmije (tahikardiju i tahiaritmiju) aktivacijom simpatikusa fizički napor – izaziva bradikardiju oštećenje sprovodnog sistema oštećenje miokarda (nakon infarkta miokarda, nakon virusnih ili bakterisjkih infekcija...) – može da dođe do pojave potencijalno fatalnih aritmija proaritmogeni lekovi – izazivaju torsades de pointes, a mogu i da dovedu do AV bloka I, II ili III stepena ANTIARITMICI - klasični antiaritmici se mogu podeliti u 4 grupe: 1. antiaritmici tipa lokalnih anestetika 2. β adrenergički blokatori 3. amiodaron, sotalol, bretilijum 4. antagonisti kalcijumovih kanala - dva leka iz iste grupe se nikada nje primenjuju zajedno jer se neželjena dejstva sumiraju, a željena dejstva se ne sabiraju - nespecifični antiaritmici se primenjuju samo u pojedinim slučajevima; to nisu klasični antiaritmici, ali se primenjuju u terpaiji nekih vrsta aritmija: adrenalin, atropin (parasimpatolitik; za suzbijanje bradikardije), ipratropin, srčani glikozidi (u terapiji pretkomorskih fibrilacija), kalijum, soli magnezijuma
47
- svi antiaritmici imaju isto neželjeno dejstvo na miokard: deluju kardiodepresivno (jer imaju sva četiri negativna delovanja na mokard), pa pacijent čija je funkcija miokarda oslabljena primenom antiaritmika može lako da se uvede u akutni edem pluća - svi antiaritmici su proaritmogeni, a naročito oni koji pripadaju 1. i 3. grupi, a stanja koja potenciraju proaritmogeno dejstvo antiaritmika su hipokalijemija (tiazidni diuretici i diuretici Henleove petlje potenciraju proaritmogeno delovanje antiaritmika) i AV blok (blokada u sprovođenju impulsa iz pretkomora u komore), koji je kontraindikovan za sve antiaritmike
ANTIARITMICI 1. GRUPE - u okviru ove grupe mogu se razlikovati tri podgrupe: 1a: hinidin, prokainamid, ajmalin, disopiramid, propafenon 1b: lidokain, meksiletin, fenitoin 1c: flekainid, enkainid - lekovi iz podgrupe 1a i 1c se koriste u terapiji komorskih tahiaritmija i pretkomorskih tahiaritmija, dok se lekovi iz 1b podgrupe primenjuju samo u terapiji komorskih tahiaritmija (atiaritmici iz 1b podgrupe bi u većim dozama delovali i na pretkomore, ali je doza koja je prihvatljiva sa stanovišta neželjenih delovanja dovoljna samo za dejstvo na komore) - mehanizam dejstva antiaritmika 1. grupe je inhibicija otvaranja (blokada) natrijumovih kanala i stabilizacija membrane – blokiraju nultu fazu akcionog potencijala i produžavaju refrakterni period - antiaritmici prve grupe su amfifilne katjonke molekule - imaju malu specifičnost molekule i malu specifičnost dejstva
HINIDIN (1a)
- indikacije: primenjuje se peroralno u lečenju svih oblika aritmija (i pretkomorskih i komorskih) - farmakokinetika: metaboliše se u jetri; poluvreme eliminacije: 4–6 h - neželjena delovanja: antiholinergička neželjena delovanja (atropin like sindrom) hinidinska sinkopa – to je vrsta aritmije koja se označava kao torsades de pointes (torzade), odnosno ventrikularna (komorska) fibrilacija, koja se manifestuje kao salva impulsa koja može da dovede i do smrti, a do nje može da dođe ako pacijentu koji ima hipokalijemiju damo hinidin do pojave torzada može da dođe i u slučajevima predoziranja H 1 antihistaminicima II generacije (noviji antihistaminici), tako da i oni deluju proaritmogeno jer usporavaju sprovođenje kroz AV blok (imaju negativno dromotropno dejstvo na miokard) hinidinsko pijanstvo cinhonizam – neželjeno dejstvo koje se ispoljava na CNS (isto dejstvo na CNS kao i cinhona alkaloidi): počinje zujanjem u ušima (tinitus), preko gubitka sluha, poremećaja vida, glavobolje, a završava se pojavom toksične hinidinske psihoze, kada dolazi do konfuzije, poremećaja u mišljenju i ponašanju, iluzija, halucinacija... kardiodepresija aritmije (deluje proaritmogeno)
48
- kontraindikacije: AV blok
DISOPIRAMID (1a)
- gotovo u svim osobinama se podudara sa hinidinom
PROKAINAMID (1a)
- prokain je lokalni anestetik estarskog tipa, a prokainamid ima amidnu grupu koja štiti prokain od delovanja esteraza plazme, tako da je prokainamid otporan na esteraze - indikacije: primenjuje se peroralno u lečenju svih oblika aritmija, a predstavlja lek drugog izbora u terapiji ventrikularnih aritmija nakon akutnog infarkta miokarda - farmakokinetika: metaboliše se acetilacijom – metaboliše ga N–acetil transferaza, pa kod pacijenata koji imaju deficit ovog enzima, odnosno kod pacijenata koji su spori acetilatori može da se javi sindrom sličan lupusu, tj. sindrom lupusa eritematodesa (bol u zglobovima i mišićima, mijalgije i artralgije); poluvreme eliminacije: 3 h - neželjena delovanja: kardiodepresija aritmogeno dejstvo (bradikardija, torsades de pointes) lupus eritematodes (artritis, artralgije) neželjeno dejstvo na GIT - kontraindikacije: AV blok
LIDOKAIN (1b)
- indikacije: primenjuje se u lečenju komorskih aritmija (bez adrenalina), a predstavlja lek prvog izbora u lečenju tahiaritmija nakon akutnog infarkta miokarda, kada se daje isključivo u obliku intravenskog bolusa (za kratak vremenski period da se veća doza leka), a zatim se daje u obliku intravenske infuzije - lidokain ne sme da se pirmenjuje oralno – njegova oralna zamena je meksiletin - mehanizam dejstva: ne menja elektrofiziološku osnovu zdravog dela miokarda, nego deluje samo na ishemični, odnosno oštećeni deo mikarda; delujući na aritmogeno tkivo, dovodi do depresije električne aktivnosti i do produženja refrakternog perioda - farmakokinetika: metaboliše se u jetri; ima malu bioraspoloživost zbog izraženog efekta prvog prolaska kroz jetru; poluvreme eliminacije: 1–2 h - neželjena delovanja: izraženo kardiodepresivno dejstvo (dovodi do teških oblika hipotenzije i bradikardije) aritmogeno dejstvo srčana insuficijencija parestezije
49
prodire hematoencefalnu barijeru i ispoljava neželjena dejsva na CNS, koja se mogu podeliti u dve faze: u prvoj fazi dolazi do konvulzija zbog proekscitatornog delovanja, a u drugoj fazi dolazi do iscrpljivanja i depresije CNS-a na vegetativni nervni sistem deluje tako što dovodi do periferne neuropatije (poremećaj senzibiliteta i motorike i paraliza skeletne muskulature) - kontraindikacije: AV blok (primena lidokaina u tom slučaju može da uvede pacijenta u stanje srčane insuficijencije, koja u najtežim oblicima može da dovede do akutnog edema pluća) MEKSILETIN (1b) - strukturno je sličan lidokainu, ali je, za razliku od njega, stabilan nakon peroralne primene, pa služi kao oralna zamena za lidokain - može da se primeni za lečenje komorskih aritmija u nebolničkim uslovima
FENITOIN (1b)
- fenitoin je lek koji spada u grupu antiepileptika - indikacije: primenjuje se u slučajevima trovanja kardiotonicima (pretkomorski flater ili fibrilacija) i u terapji ventrikularnih aritmija - primenjuje se peroralno - farmakokinetika: - više od 80% se vezuje za proteine plazme - metaboliše se u jetri - ima saturacionu (nelinearnu) farmakokinetiku, što znači da može da dođe do zasićenja enzima i mogu da se pojave nepredvidive doze leka u orgnizmu, pa mala promena u primenjenoj dozi leka može da dovede do velike promene u farmakološkom efektu leka - induktor je citohroma (mikrozomalnih enzima) u jetri - neželjena dejstva: hiperplazija gingiva nistagmus diplopija periferna neuropatija poremećaj metabolizma D vitamina (smanjuje koncentraciju D vitamina u organizmu, pa uz primenu fenitoina mora da se uzima i profilaktička doza D vitamina) sniženje koncentracije folata (indukuje metabolizam folne kiseline i tako smanjuje njenu koncentraciju, što može da dovede do pojave megaloblastne anemije) CNS toksičnost
FLEKAINID i ENKAINID (1c)
- indikacije: ventrikularne i subventrikularne aritmije - primenjuju se peroralno - mehanizam dejstva: blokiraju natrijumove kanale i na taj način blokiraju nultu fazu akcionog potencijala, pa zbog toga mogu da dovedu do iznenadne srčane smrti
50
- farmakokinetika: metabolišu se u jetri; poluvreme eliminacije: 11 h za flekainid, 2–3 h za enkainid - neželjena dejstva: iznenedna srčana smrt izraženo kardiodepresivno dejstvo izraženo proaritmogeno delovanje (jer u najvećoj meri blokiraju natrijumove kanale) poremećaj vida - zbog ozbiljnih neželjenih delovanja treba da se izbegavaju: primenjuju se samo kada aritmije ne deluju ni na koji drugi lek
ANTIARITMICI 2. GRUPE - u antiaritmike druge grupe spadaju β adrenergički blokatori - oni blokiraju hronotropno i batmotropno delovanje - smanjuju razdražljivost miokarda jer povećavaju prag nadražaja - primenjuju se u terapiji supraventrikularnih (pretkomorskih) aritmija - predstavljaju lekove prvog izbora u terapiji sinusne tahikardije (oboljenje kod kojeg je izvor pretkomorskih impulsa u sinatrijalnom čvoru) - od svih β blokatora, kao antiaritmici se najčešće upotrebljavaju: ESMOLOL (ima kratko poluvreme eliminacije (10 min.), pa se daje u obliku spore intravenske infuzije za zaustavljanje aritmija pretkomora) PROPRANOLOL
ANTIARITMICI 3. GRUPE - u ovu grupu lekova spadaju AMIODARON, SOTALOL i BRETILINIJUM - primenjuju se za lečenje i komorskih i pretkomorskih aritmija
SOTALOL
- indikacije: jedini β blokator koji se može primeniti za lečenje i pretkomorskih i komorskih (ventrikularnih) aritmija (torsades de pointes) - svi ostali β blokatori leče samo pretkomorske aritmije i spadaju u drugu grupu antiaritmika - mehanizam dejstva: prudužava akcioni potencijal
AMIODARON
- indikacije: primenjuje se u terapiji svih vrsta tahiaritmija; pored likodaina, primenjuje se kao lek prvog izbora u terapiji aritmija nakon akutnog infarkta miokarda - primenjuje se oralno
51
- mehanizam delovanja je kompleksan: - blokira natrijumove kanale smanjuje stvaranje impulsa - blokira kalijumove kanale produžava refrakterni period (period odmaranja) i tako produžava akcioni potencijal - blokira kalcijumove kanale i β receptore deluje negativno hronotropno i negativno dromotropno - farmakokinetika: poluvreme eliminacije: do 103 dana (bez obzira na to, uzima se 2 puta na dan; nema korelacije između poluvremena eliminacije i farmakološkog dejstva); terapijski efekat se pojavljuje tek nakon 15–30 dana od početka primene leka; koncentruje se u miokardu - neželjena dejstva: depozit u korneji poremećaj rada štitne žlezde (39% molekula amiodarona je jod, pa on može da dovede do poremećaja funkcije štitne žlezde u smislu hipotireoze, koja se javlja češće, ili hipertireoze; takođe deluje strumogeno, odnosno uvećava štitnu žlezdu) fotosenzibilizacija (može da se deponuje u rožnjači i da izazove poremećaj vida) - interakcije: povećava koncentraciju digoksina za 50%
BRETILINIJUM
- bretilinijum deluje kao blokator adrenergičkog neurona, pa se kao neželjeno dejstvo pri upotrebi ovog leka može javiti ekstremna hipotenzija zbog blokade simpatikusa
ANTIARITMICI 4. GRUPE - u ovu grupu lekova spadaju kalcijumski antagonsiti, odnosno blokatori kalcijumovih kanala, koji deluju na miokard: VERAPAMIL DILTIAZEM - indikacije: pretkomorske aritmije (antiaritmici 2. i 4. grupe se primenjuju samo u terapiji supraventrikularnih aritmija) - verapamil se (pored digoksina) primenjuje kao lek izbora u terapiji fibrilacija pretkomora - mehanizam delovanja im je blokada kalcijumovih kanala, pa su kontraindikovani za primenu kod pacijenata sa težom bradikardijom, AV blokom ili srčanom insuficijencijom
OSTALI ANTIARITMICI (NESPECIFIČNI ANTARITMICI) DIGOKSIN - digoksin je kardiotonični glikozid - on usporava frekvenciju rada srca i sprovođenje impulsa sa pretkomora na komore, pa se primenjuje kao lek prvog izbora u terapiji fibrilacija pretkomora
52
- digoksin je lek male terapijske širine - hipokalijemija potencira neželjena dejstva digoksina, tako da lekovi koji snižavaju nivo kalijuma u organizmu potenciraju neželjena dejstva digoksina diuretici se ne daju istovremeno sa kardiotoničnim glikozidima, ukoliko se uz to ne daju i neki preparati kalijuma ADENOZIN - adenozin je inhibitorni neurotransmiter - on inhibiše AV sprovodljivost, pa mu je glavna indikacija napad pretkomorske (supraventrikularne) tahiaritmije - neželjena dejstva: osećaj gušenja i teskoba u grudima zbog toga što sužava bronh - ima malo poluvreme eliminacije (2–3 min.), pa se daje u obliku spore intravenske infuzije
MAGNEZIJUM - magnezijum deluje tako što modifikuje propustljivost jonskih kanala - indikacije za davanje su digitalisne aritmije (aritmije nakon trovanja kardiotonicima) i aritmije nakon akutnog infarkta miokarda
KALIJUM - povišenje koncentracije kalijuma smanjuje brzinu sprovođenja nadražaja i skraćuje refrakterni period
ATROPIN - atropin je parasimpatolitik i predstavlja lek izbora kod bradikardije i AV bloka
IZOPRENALIN - izoprenalin je simpatomimetik i predstavlja takođe lek izbora kod bradikardije i AV bloka
ukoliko AV blok pređe u cardiac arest (akutni prestanak srčanog rada), daje se adrenalin
TERAPIJA ARITMIJA SINUSNA BRADIKARDIJA parasimpatomimetici: atropin, ipratropin, izoprenalin, elektrostimulator ZASTOJ SRCA simpatomimetici: adrenalin SINUSNA TAHIKARDIJA, EKSTRASISTOLE simpatolitici: β adrenergički blokatori PRETKOMORSKA FIBRILACIJA glikozidi digitalisa verapamil VENTRIKULARNE EKSTRASISTOLE prokainamid lidokain
53
hinidin fenitoin amiodaron VENTRIKULARNA TAHIKARDIJA lidokain kardioverzija VENTRIKULARNA FIBRILACIJA defibrilator AV BLOK atropin izoprenalin
FIBRINOLITICI - fibrinolitici se koriste u terapiji sledećih oboljenja, tj. indikacije za davanje fibrinolitika su: akutni infarkt miokarda (što pre se fibrinolitici primene, farmakološko dejstvo će im biti bolje) embolija pluća tromboza dubokih vena (retko se primenjuju fibrinolitici) embolija perifernih arterija - cilj terapije fibrinoliticima je rastvaranje (razaranje) tromba i rekanalizacija krvnog suda – napadaju već stvoreni tromb i pretvaraju plazminogen u plazmin - međutim, ukoliko se to desi na nivou miokarda, postoji opasnost od krvarenja i može da dođe do pojave tzv. reperfuzionih aritmija (opasne, kako pretkomorske, tako i komorske aritmije nakon akutnog infarkta miokarda, koje nose rizik od reinfarkta) - iz tog razloga je, prilikom primene fibrinolitika, neophodno vršiti laboratorijsku kontrolu sledećih parametara: protrombinsko vreme trombinsko vreme tromboplastinsko vreme - fibrinolitici se daju isključivo u obliku intravenske injekcije (početna doza), pa zatim u obliku spore intravenske infuzije STREPTOKINAZA - najjeftinija je, ali ima i najveća neželjena dejstva: deluje proalergogeno (može da izazove anafilatkičku reakciju) i hipotenzivno, ali najteže neželjeno delovanje streptokinaze proizilazi iz toga što ne pokazuje selektivnost u odnosu na tromb, nego na nivou cele cirkulacije pretvara plazminogen u plazmin, dok svi ostali predstavnici u manjoj ili većoj meri pokazuju afinitet u odnosu na tromb i tamo ispoljavaju svoje dejstvo, odnosno selektivno na nivou tromba pretvaraju plazminogen u plazmin - streptokinaza je neenzimski protein, molekulske težine 48000 - daje se u obliku intravenske infuzije (početna doza tokom 60 minuta, a zatim infuzija za održavanje 72 h), ali primenjena na taj način može da dovede do hipotenzije zbog
54
oslobađanja histamina iz mastocita; takođe se mora voditi računa i o tome da li je pacijent preležao neku streptokoknu infekciju, jer u tom slučaju streptokinaza primenjena intravenski najčešće dovodi do anafilaktičkog šoka - doziranje streptokinaze se vrši kontrolom trombinskog vremena UREOKINAZA - endogena supstanca - predstavlja proenzim iz kojeg nastaje enzimski plazminogen aktivator, koji pretvara plazminogen u plazmin - nije alergogena - ima veći afinitet za plazminogen u trombu - daje se u obliku intravenske infuzije (početna doza tokom 10 minuta, a zatim infuzija za održavanje tokom 12–24 h)
RETEPLAZA
ALTEPLAZA - alteplaza je prirodni aktivator plazminogena (aktivni aktivator plazminogena t-PA) - efikasan je lek, ali je skup - jače deluje na tromb, a slabije u cirkulaciji - dobija se rekombinantnom DNK tehnologijom - ne izaziva alergiju, odnosno ne dovodi do pojave anafilaktičkog šoka, što joj je i glavna prednost - daje se u obliku intravenske injekcije tokom 2–3 minuta, a zatim sledi održavanje infuzijom u toku 2 h
ANISTREPLAZA - predstavlja kompleks streptokinaze i plazminogena - aktiviše se deacetilacijom, odnosno podleže sporom metabolisanju deacetilacijom, pa ima sporije i produženo delovanje (4–6 h), pa je pogodna i za vanbolnički početak lečenja (npr. u ambulantnim kolima), što je izuzeztno važno jer je cilj fibrinolitike primeniti što pre nakon akutnog infarkta miokarda, kako bi oni ispoljili što bolje farmakološko dejstvo - zbog kompleksa se ostvaruje veća selektivnost u odnosu na tromb - daje se jednokratno u obliku spore intravenske injekcije (30 i.j. u toku 5 minuta)
KONTRAINDIKACIJE ZA PRIMENU FIBRINOLITIKA
akutna i sveža krvarenja hemoragijski (krvareći) šlog – zbog izlaska krvi iz cerebralnih krvnih sudova nedavna operacija – jer još uvek nije došlo do zarastanja rana nekontrolisana hipertenzija – jer će lakše doći do krvarenja kod ljudi koji imaju hipertenziju poremećaji koagulacionog sistema, kao što je diseminovana intravaskularna koagulacija (potrošna koagulopatija) jer se u toku tog oboljenja iskorišćavaju faktori koagulacije, pa takvi pacijenti već imaju smanjen nivo faktora koagulacije, zbog čega može da dođe do krvarenja NEŽELJENA DEJSTVA FIBRINOLITIKA
55
krvarenja (sprečavaju se stalnom laboratorijskom kontrolom pomenutih parametara, a najvažnija je kontrola trombinskog vremena) alergija
ORALNI ANTIKOAGULANSI DERIVATI KUMARINA ETIL-BISKUMACETAT FENPROKUMON ACENOKUMAROL VARFARIN (zlatni standard)
DERIVATI INDANDIONA FENINDION
- antoikoagulansi su lekovi koji se primenjuju kod tromboembolijskih stanja radi sprečavanja nastanka ugruška i posledične embolije - oralni antikoagulansi su inhibitori sinteze protrombina, koji bi normalno trebao da pređe u trombin, koji bi aktivirao fibrinogen u fibrin, koji direktno učestvuje u koagulaciji – na taj način ovi lekovi smanjuju koagulabilnost krvi i produžavaju vreme krvarenja - tromb može da nastane u: arterijskom sistemu arterijski tromb (beli tromb) – on je najčešći uzrok infarkta; sastoji se od trombocita i malo fibrina (trombocitni tromb); lekovi koji inhibišu agregabilnost trombocita i nastanak arterijskog tromba su antiagregacijska sredstva (npr. acetilsalicilna kiselina) venskom sistemu venski tromb (crveni tromb) – sastoji se uglavnom od fibrina, koji dominira, i eritrocita, koji su upleteni u mrežu koju čine fibrinske niti (fibrinski tromb); za prevenciju i lečenje venskog tromba koriste se antikoagulansi (oralni i parenteralni) pojava tromba u površinskim venama nije opasna, ali je opasna u dubokim venama jer može da dovede do komplikacija ukoliko se otkine i završi u plućima, gde dovodi do plućne embolije; ukoliko bi se tako nešto dogodilo, primenili bi se fibrinolitici, ali je cilj sprečiti nastanak ovakvih komplikacija, pa je zato značajno inhibisati stvaranje crvenog tromba u dubokim venama primenom antikoagulantnih lekova - oralni antikoagulansi su lekovi male terapijske širine, pa je cilj antikoagulantne terapije primeniti najmanju potrebnu dozu leka kojom se može prevenirati formiranje ugruška i njegov rast; dakle, cilj je dovesti do hipokoagulabilnosti krvi da bi se sprečilo oktidanje
56
novostvorenih delova tromba (repova) i njihovo širenje koje bi moglo da bude opasno jer može da izazove šlog ili tromboemboliju pluća, ali da se pritom pacijent ne dovede u opasnost od smanjene koagulabilnosti krvi MEHANIZAM DEJSTVA - mehanizam dejstva oralnih antikoagulantnih lekova je inhibicija sinteze aktivnih faktora koagulacije u krvi, čija sinteza zavisi od vitamina K (II, VII, IX, X) i to mehanizmom kompetitivnog antagonizma (vitamin K stimulativno utiče na sintezu II, VII, IX i X faktora koagulacije, a neophodan je i za aktivaciju V ii VIII faktora koagulacije) - inače, u organizmu normalno postoji ravnoteža između faktora koji dovode do koagulacije i faktora koji je inhibišu, pa poremećaj te ravnoteže dovodi do hipokoagulabilnosti ili hiperkoagulabilnosti krvi - oralni antikoagulansi smanjuju i aktivnost endogenih antikoagulantnih proteina C i S - faktori koagulacije II, VII, IX i X prelaze iz neaktivne u aktivnu formu reakcijom γ-karboksilacije glutaminske rezidue u njihovim molekulima, a za tu reakciju je neophodna aktivna redukovana forma vitamina K (hidrohinon), koji prilikom aktivacije faktora koagulacije prelazi u neaktivan oksidovan oblik vitamina K (epoksid) - za ponovno prevođenje neaktivnog oksidovanog oblika vitamina K u aktivan redukovan oblik neophodno je prisustvo vitamin K reduktaze, koju inhibišu oralni antikoagulansi - dakle, ovi lekovi inhibišu redukciju vitamina K, inhibirajući tako i γ-karboksilaciju glutamiske kiseline u faktorima koagulacije II, VII, IX i X, pa je posledica njihovog dejstva stvaranje neaktivnih faktora koagulacije - postoji strukturna sličnost između aktivne forma vitamina K i kumarina (varfarina), pa je zato moguća kompetitivna inhibicija; s obzirom da je u pitanju kompetitivni antagonizam, povećana koncentracija vitamina K može da nadvlada oralne antikoagulanse, što se i primenjuje u terapiji predoziranja oralnim antikoagulansima - mnogi faktori utiču na dejstvo ovih lekova, pa su interakcije sa drugim lekovima od posebnog kliničkog značaja (npr. lekovi koji indirektno inhibišu vitamin K, mogu da poremete ravnotežu koja je uspostavljena između oralnih antikoagulantnih lekova i vitamina K, pa može da dođe do krvarenja) - postoje široke varijacije u odgovoru zbog genetskih razlika u metabolisanju ovih lekova i genetskih razlika u sintezi faktora koagulacije, pa zbog male terapijske širine treba biti oprezan pri doziranju ovih lekova, ali treba i strogo voditi računa o interakcijama i o neželjenim dejstvima ovih lekova (krvarenje); zbog toga se se njihovo dejstvo prati merenjem INR (protrombinskog vremena) i doza se prema tome individualizuje FARMAKOKINETIKA - uzimaju se per os - bioraspoloživost im je velika (100 % za varfarin) - u velikom procentu se vezuju za proteine plazme - metabolišu se u jetri varfarin se metaboliše u jetri dejstvom oksidaza mešovitih funkcija P450 CYP2C9, koji imaju nekoliko alela, koji različitom brzinom metabolišu varfarin, pa otuda potiču i individualne varijacije u metabolisanju varfarina i potrebe za individualnim doziranjem;
57
obično se počinje sa 5–10 mg (2–5 dana), pa se prelazi na doze održavanja, koje, u zavisnosti od INR-a, iznose 2–5 mg; lek se mora uzimati uvek u isto vreme svakog dana! - poluvreme eliminacije im je od 24 h (acenokumarol) do 150 h (fenprokumon) - ovi lekovi deluju samo in vivo i početak dejstva im je odložen - pun terapijski efekat ovih lekova postiže se tek nakon 2–5 dana jer terapijski efekat postižu indirektno inhibišući faktore koagulacije; dok postoje rezerve faktora koagulacije, efekat oralnih antikoagulanasa je slab, a tek kada se rezerve potroše, nastupa pun učinak ovih lekova - dakle, početni efekti nastupaju nakon 2 dana, ali potpuni farmakološki efekat se javlja tek nakon 5 dana, kada se potroše rezerve aktivnih formi faktora koagulacije, odnosno tek kada iščeznu svi pretkodno karboksilisani faktori koagulacije (rezerve VII faktora koagulacije potroše se za 6 h, IX faktora za 24 h, X faktora za 40 h, dok se rezerve II faktora koagulacije potroše tek za 60 h) - u slučaju potrebe brzog antikoagulantnog dejstva, uz oralne antikoagulanse istovremeno se primenjuje i heparin (parenteralni antikoagulans), koji ima brzo dejstvo, ali se njegova primena ukida nakon 5 dana, kada nastupi potpuni učinak oralnih antikoagulantnih lekova - dejstvo oralnih antikoagulantnih lekova prestaje 4–5 dana nakon prekida terapije, odnosno dok ne dođe do resinteze protrombina i aktivacije faktora koji učestvuju u procesu koagulacije - s obzirom na malu terapijsku širinu ovih lekova, neophodna je individualizacija terapije, a to se vrši preko kontrole INR (internacionalnog normalizovanog odnosa), odnosno protrombinskog vremena - dakle, prilikom terapije oralnim antikoagulansima neophodna je stalna kontrola INR (potrobinskog vremena), čije vrednosti moraju da se kreću u okviru granica: od 2 do 4 - ukoliko se doza ovih lekova poveća, povećava se i INR i raste rizik od krvarenja - cilj terapije je podesiti stabilnu vrednost INR i tada preći da održavanje doze PRIMENA VARFARINA U TOKU TRUDNOĆE - oralni antikoagulantni lekovi prolaze kroz placentu i u mleko spadaju u kategoriju X (teratogeni su) - varfarin naročito treba izbegavati tokom prvog tromesečja trudnoće zbog teratogenog rizika: najznačajnije abnormalnosti su chondrodysplasia punctata (u toku prvog tromesečja) i atrofija n. optikusa i mikrocefalija (i kasnije) - rizik od embriopatije je relativno nizak: 16 od 418 trudnica - varfarin takođe treba izbegavati tokom zadnje 4 nedelje jer prolazi placentu i može da dovede do krvarenja kod ploda ili do intracerebralnog krvarenja tokom porođaja - normalno novorođenče se očekuje kod oko 70 % trudnica koje uzimaju varfarin - neki autori smatraju da varfarin ne treba primenjivati zbog tromboembolizma u trudnoći, ali je neophodan kod trudnica sa bolešću mitralnih valvula ili kod trudnica sa veštačkim srčanim valvulama (ukoliko je ipak neophodno trudnici dati antikoagulantno sredstvo, ipak se preporučuje heparin, koji ne prolazi placentu) INTERAKCIJE ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA FAKTORI KOJI POTENCIRAJU DEJSTVO ORALNIH ANTIKOAGULANASA
58
• lekovi koji inhibišu metabolizam oralnih antikoagulanasa u jetri – inhibitori mikrozomalnih enzima: antimikotici, imipramin, kotrimoksazol, hloramfenikol, ciprofloksacin, metronidazol, amiodaron • antitrombocitni lekovi (NSAIL, aspirin) • lekovi koji istiskuju oralne antikoagulanse iz veze sa albuminima plazme – na ovom nivou varfarin stupa u farmakološki značajne interakcije sa hloralhidratiom i NSAIL (npr. fenilbutazon) fenilbutazon istiskuje varfarin iz kompleksa sa proteinima plazme, pa se tako potencira dejstvo varfarina; taj efekat može u nekoj meri da se izbalansira kompenzatornim mehanizmom, koji predstavlja intenzivniji metabolizam i eliminaciju varfarina; međutim, fenilbutazon, pored toga što istiskuje varfarin iz kopleksa sa albuminima plazme, istovremeno i inhibiše metabolizam varfarina, pa je interakcija varfarina sa fenilbutazonom izuzetno opasna • lekovi koji smanjuju iskoristljivost vitamina K (antibiotici širokog spektra) • neke bolesti (hipertireoza) FAKTORI KOJI SMANJUJU DEJSTVO ORALNIH ANTIKOAGULANASA • posebna stanja (hipertireoidizam – smanjena razgradnja faktora koagulacije) • vitamin K (hrana bogata vitaminom K) • lekovi koji potenciraju metabolizam oralnih antikoagulanasa u jetri – induktori mikrozomalnih enzima: rifampicin, karbamazepin, barbiturati i dr. • lekovi koji smanjuju resorpciju oralnih antikoagulanasa (holestiramin i holestipol vezuju varfarin, pa smanjuju njegovu resorpciju) INTERAKCIJE VARFARINA SA BILJNIM PREPARATIMA • ginko – povećava se rizik od krvarenja; ozbiljna interakcija • ginseng – smanjenje antikoagulantnog efekta • kantarion – smanjenje antikoagulantnog efekta; ozbiljna interakcija • preparati soje – smanjenje efekta varfarina - dakle, oralni antikoagulansi su lekovi male terapijske širine i stupaju u značajne interakcije sa drugim lekovima i biljnim preparatima kada se postigne dobra individualna terapija (kada se dobro podesi individualna doza), mora se naročito voditi računa pri uvođenju novih lekova i nakon toga treba povećati ili smanjiti dozu oralnih antikoagulanasa praćenjem protrombinskog vremena (INR) NEŽELJENA DEJSTVA krvarenje – dozno je zavisno, ali je i individualno, pa može da se javi i primenom terapijskih doza (6–39 % lečenih godišnje); najčešća krvarenja su u gastrointestinalnom i urogenitalnom trkatu; podaci govore da se spreči 20 moždanih udara na svaku epizodu krvarenja, što ukazuje na dobar odnos između koristi i štete alopecija (ćelavost) nekroza kože teratogeni efekti
59
TROVANJE ORALNIM ANTIKOAGULANSIMA - kod predoziranja oralnim antikoagulansima daje se antagonista: vitamin K1 – FITOMENADION u obliku spore intravenske infuzije - u slučajevima predoziranja može se dati i transfuzija krvi, sveža ili zamrznuta plazma ili faktori koagulacije (II, IX i X) FAKTORI RIZIKA ZA POJAVU KRVARENJA TOKOM PRIMENE ANTIKOAGULANTNE TERAPIJE stariji od 65 godina (rizik je još veći ako imaju i udruženu pretkomornu fibrilaciju) anamneza krvarenja u GIT-u prisustvo drugih bolesti: hipertenzija, cerebrovaskularne bolesti, bolesti insuficijencija bubrega
INDIKACIJE • • • • • •
postoperativna profilaksa venskih tromboza tromboze dubokih vena hiperkoagulabilnost fibrilacija pretkomora plućna embolija veštački srčani zalisci (primena antikoagulantnih lekova doživotno!)
KONTRAINDIKACIJE
hemoragijska dijateza maligna hipertenzija peptički ulkus trudnoća oštećenje jetre i bubrega bakterijski endokarditis
60
srca,
PARENTERALNI ANTIKOAGULANSI VISOKOMOLEKULARNI HEPARIN (NEFRAKCIONISANI ili STANDARDNI HEPARIN) - visokomolekularni heparin je polisaharid - zbog promenljivosti sastava, preparati heparina se biološki standardizuju (1 mg treba da sadrži bar 120 i.j.) - visokomolekularni heparin primarno deluje na antitrombin III i to tako što potencira dejstvo antitrombina III (pojačava dejstvo antitrombina oko 1000 puta); antitrombin III inaktiviše dejstvo trombina, koji bi trebao da konvertuje fibrinogen u fibrin, pa se na taj način inhibiše stvaranje fibrinskog, venskog, odnosno crvenog tromba - visokomolekularni heparin takođe vrši i inaktivaciju trombina i IXa, Xa i XIa faktora koagulacije - nakon obavljene funkcije, heparin se oslobađa u aktivnom obliku i može ponovo da reaguje - visokomolekularni heparin se daje intravenski ili subkutano (posebni preparati) - terapijska doza je 5000 – 10000 i.j. (ta doza deluje 3–4 h) - poluvreme eliminacije visokomolekularnog heparina je 60–150 min. - metaboliše se u jetri pomoću enzima heparinaze INDIKACIJE ZA DAVANJE VISOKOMOLEKULARNOG HEPARINA postizanje akutnog antikoagulantnog efekta (npr. nakon hirurških intervencija na srcu – ekstrakorporalna cirkulacija; hemodijaliza) postoperativna prevencija venskih tromboza
61
akutni koronarni sindrom (akutni infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris) – daje se heparin jer je u takvim stanjima pacijent sklon aritmijama, koje su opasne jer mogu da pređu u fibrilacije, kada može da dođe hiperkoagulabilnosti krvi; nakon akutnog infarkta miokarda se preventivno daje visokomolekularni heparin, da ne bi došlo do stvaranja muralnog tromba (tromb na delu srca koji je zahvaćen akutnim infarktom miokarda) akutna plućna embolija antikoagulantna terapija u graviditetu – heparin ne prolazi biološke membrane, pa može da se primenjuje u trudnoći jer ne prolazi placentu i ne ispoljava neželjena dejstva na plod, a takođe ne prodire ni u mleko (inače, trudnoća je stanje koje se odlikuje hiperkoagulabilnošću krvi, kada postoji sklonost ka formiranju tromba)
hirudin (hemijska supsanca iz pijavica) ima najjače antikoagulantno dejstvo: inhibiše pretvaranje protrombina u trombin, pa se to nekada koristilo kao lek protiv hiperkoagulabilnosti krvi
NISKOMOLEKULARNI HEPARINI (FRAKCIONISANI HEPARINI)
NADROPARIN DALTEPARIN ENOKSAPARIN
- imaju molekulsku masu oko 5000 Daltona - od visokomolekularnog heparina se razlikuju po mehanizmu dejstva jer imaju manji efekat na antitrombin III; niskomolekularni heparini prvenstveno deluju na Xa faktor koagulacije i to tako što inhibišu stvaranje Xa faktora koagulacije - od visokomolekularnog heparina se razlikuju i po tome što u odnosu na njega imaju duže poluvreme eliminacije (primenjuju se 1–2 puta na dan), a imaju i bolju biološku iskoristljivost i bolju efikasnost - još jedna razlika je i u tome što se visokomolekularni heparin primenjuje intravenski, dok se niskomolekularni heparini primenjuju subkutano, pa je i manja opasnost od intoksikacije i ređe nastaju komplikacije i krvarenja (glavno neželjeno dejstvo visokomolekularnog heparina je trombocitopenija zbog intravenske primene, a to neželjeno dejstvo se izbegava primenom niskomolekularnih heparina subkutano) - kod niskomolekularnih heparina nije obavezno tako često kontrolisati stanje koagulacije INDIKACIJE ZA DAVANJE NISKOMOLEKULARNIH HEPARINA - indikacije za davanje niskomolekularnih heparina slične su kao i indikacije za davanje visokomolekularnog heparina (kao profilaksa stanja hiperkoagulabilnosti): profilaksa dubokih venskih tromboza profilaksa plućne embolije terapija duboke venske tromboze kod plućne embolije
62
terapija nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez Q talasa (nadroparin)
KONTRAINDIKACIJE ZA DAVANJE HEPARINA (visokomolekularnog i niskomolekularnih)
preosetljivost krvarenje hemofilija trombocitopenija (zbog toga je neophodno pre primene ovih lekova odrediti broj trombocita) purpura ozbiljna hipertenzija visceralni karcinom (jer je kod tog oboljenja sklonost ka krvarenju već povećana) ne daju se kod hirurških zahvata na mozgu, kičmenoj moždini i oku
NEŽELJENA DEJSTVA HEPARINA (visokomolekularnog i niskomolekularnih)
krvarenje trombocitopenija (neželjeno dejstvo karakteristično za visokomolekularni heparin) osteoporoza prolazna alopecija dijareja alergijske reakcije
KONTROLA DOZIRANJA HEPARINA (visokomolekularnog i niskomolekualrnih) - test za kontrolu primene heparina je APTT (aktivisano parcijalno tromboplastinsko vreme) - češće su kontrole kod primene visokomolekularnog heparina, nego kod primene niskomolekularnih heparina - APTT kod ljudi koji primaju heparin treba da bude 1,5–2,5 puta duže od kontrolnog (APTT kod ljudi koji ne primaju heparin) TERAPIJA TROVANJA HEPARINOM - heparin ima trenutno dejstvo, pa je kod predoziranja neophodno odmah primeniti antidot - specifični antidot je PROTAMIN-SULFAT, koji otkida heparin sa antitrombina III reakcijom adsopcije - 1 mg protamin-sulfata inaktiviše oko 80–100 i.j. heparina, a doza koja treba da se primeni zavisi od doze heparina i vremena proteklog od davanja poslednje doze - daje se u obliku spore intavenske infuzije jer bi brza intravenska injekcija dovela do imunološke reakcije i do hipotenzije, zbog anafilaktoidne reakcije
63
anafilaktoidna reakcija se javlja već prilikom prve primene leka; za anafilaktoidnu reakciju je karakteristično da sam lek dovodi do degranulacije mastocita i do oslobađanja velike količine histamina i bradikinina, koji dovode do vazodilatacije i sniženja krvnog pritiska; lekovi koji dovode do anafilaktoidne reakcije su miorelaksantni lekovi (derivati tubokurarina), morfin, vankomicin (za vankomicin je karakteristično neželjeno dejstvo pod nazivom "sindrom crvenog čoveka", a ono je posledica upravo anafilaktoidne reakcije i naglog oslobađanja histamina i bradikinina) anafilaktička reakcija se javlja nakon druge primene leka; za anafilaktičku reakciju je karakteristično da klasa E imunoglobulina dovodi do degranulacije mastocita i do oslobađanja medijatora (histamina i bradikinina), pa do alergijske reakcije dolazi tek nakon druge primene leka zbog snezibilizacije
ENDOGENI PROTEIN C - danas se dobija metodom rekombinantne tehnologije - on ima inhibitorno dejstvo na V i VIII faktor kogaulacije (V je proakcelerin, a VIII je antihemofilijski faktor), a takođe potencira i fibrinolizu (razaranje već postojećeg tromba) - endogeni protein C inhbiše i stvaranje TNFα (tumor nekrozis fakor α) INDIKACIJE ◦ septički šok (moguće su komplikacije kod diseminovane intravaskularne koagulopatije, odnosno potrošne koagulopatije) KONTRAINDIKACIJE ◦ hirurške intervencije ◦ renalna i hepatička insuficijencija ◦ trombocitopenija
64
ANTIAGREGACIONA SREDSTVA - antiagregacioni ili antitrombocitni lekovi se primenjuju u lečenju i sprečavanju arterijskih tromboza, a deluju tako što inhibišu agregabilnost trombocita - koriste se u primarnoj i sekundarnoj prevenciji tromboembolijskih komplikacija, a cilj je smanjenje morbiditeta i mortaliteta kod tromboembolizma
INDIKACIJE ZA PRIMENU ANTIAGREGACIONIH LEKOVA • prevencija akutnog infarkta miokarda (primarna profilaksa akutnog infakrta miokarda) • nestabilna angina pektoris, što takođe predstavlja primarnu profilaksu akutnog infarkta miokarda • kod ljudi sa ugrađenim veštačkim materijalima (npr. veštačkim valvulama)
ACETILSALICILNA KISELINA
- acetilsalicilna kiselina se danas smatra glavnim antiagregacionim sredstvom - dokazana je klička delotvornost profilaktičke primene aspirina: smanjenje akutnog infarkta miokarda za 30–40 %, šloga za 40 % i smanjenje smrtnosti kod akutnog infarkta miokarda za 22 %
65
MEHANIZAM DEJSTVA - mehanizam dejstva aceilsalicilne kiseline je ireverzibilna inhibicija COX, pa se na taj način inhibiše i sinteza tromboksana A2 (TXA2); s obzirom da je inhbicija ireverzibilna, inhibiše se stvaranje tromboksana do kraja veka trombocita (oko 10 dana), tako da efekat acetilsalicilne kiseline traje oko 10 dana, koliko i iznosi i životni vek trombocita, ali se lek uzima svaki dan jer ćelije kosne srži svakoga dana puštaju određenu količinu trombocita u cirkulaciju - dnevna doza iznosi 75–150 mg (1 mg / kg / dan); može prvo da se primeni inicijalna doza, koja iznosi 200–300 mg, a zatim se prelazi na dnevnu dozu - registrovani preparat koji sadrži 100 mg acetilsalicilne kiseline i koji ima antiagregacijsko delovanje zove se KARDIOPIRIN® - pomenuta dnevna doza je relativno niska, ali je dovoljna za inhibitorno dejstvo na sintezu tromboksana A2, a da pritom ne dođe do inhbitornog efekta na prostaglandine I 2 (PGI2); tromboksan A2 i prostaglandini I2 imaju suprotno dejstvo, a cilj terapije antiagregacionim sredstvima je inhibicija tromboksana A2 na trombocitima DOZIRANJE I DELOVANJE ACETILSALICILNE KISELINE antiagregacijsko: 70–100 mg analgetičko i antipiretičko: 4 x 500 mg antiinflamatorno: 6–8 g urikoziričko (povećane doze inhibišu tubularnu reapsorpciju mokraćne kiseline) FARMAKOKINETIKA - efekat na trombocite nastupa već nakon 5 minuta (nakon primene većih doza), a maksimalna koncentracija u krvi se postiže nakon 30–60 min. - posle resorpcije, acetilsalicilna kiselina se u krvi i tkivima brzo deacetiluje pod dejstvom esteraza na sirćetnu kiselinu i salicilat, koji nemaju antiagregacijsko delovanje - 80–90 % se vezuje za albumine plazme, pa su značajne interakcije na ovom nivou - biotransformiše se u jetri: stvaraju se konjugati glukuronida, sulfata i glicina - 25 % se eliminiše u nepromenjenom obliku putem bubrega INDIKACIJE
stabilna i nestabilna angina pektoris akutni infarkt miokarda sekundarna prevencija infarkta miokarda prevencija koronarne i cerebrovaskularne bolesti
KONTRAINDIKACIJE
peptički ulkus bronhijalna astma (jer je acetilsalicilna kiselina proalergogena supstanca) alergija na salicilate zadnji trimestar trudnoće
66
deca do 12 godina NEŽELJENA DEJSTVA
nadražaj i krvarenja u GIT-u Rey-ov sindrom retencija soli i vode bronhospazam salicilizam (10–20 g) acidoza hiperventilacija psihučki poremećaji koma
- terapija kod predoziranja: ispiranje želuca, alkalizacija mokraće i forsirana diureza, regulacija acidobaznog statusa, hemodijaliza
TIKLOPIDIN
- daje se u slučajevima kada je acetilsalicilna kiselina kontraindikovana, ali izaziva ozbiljnija neželjena dejstva u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu, pa ukoliko nijedan od ovih lekova nije kontraindikovan, izbor će ipak biti acetilsalicilna kiselina - antiagregaciono dejstvo tiklopidina je sporije nego kod acetilsalicilne kiseline (maksimum dejstva se postiže za 3–5 dana) MEHANIZAM DEJSTVA - mehanizam dejstva tiklopidina je inhibicija uticaja ADP i ireverzibilna blokada purinergičkih P2X12 receptora za ADP na trombocitima, koji bi trebali da učestvuju u aktivaciji trombocita - dnevna doza iznosi 2 x 250 mg - deluje drugim mehanizmom u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu, pa nema kontraindikacije i neželjena dejstva kao acetilsalicilna kiselina (nema efekte na metabolizam prostaglandina, pa nema neželjena dejstva na gastrointestinalni trakt kao acetilsalicilna kiselina), ali je podjednako efikasan - zbog drugačijeg mehanizma delovanja, tiklopidin ima prednost u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu kod alergije na aspirin, ulkusa, krvarenja u GIT-u FARMAKOKINETIKA - dobro i brzo se resorbuje
67
- 98 % se vezuje za albumine plazme - metaboliše se u jetri u aktivni metabolit - ima nelinearnu kinetiku INDIKACIJE šlog nestabilna angina pektoris tranzitorni ishemični atak KONTRAINDIKACIJE krvareći ulkus intrakranijalna krvarenja neutropenija trombocitopenija teška oštećenja jetre i bubrega - i acetilsalicilna kiselina i tiklopidin moraju biti ukinuti 10 dana pre hirurške intervencije, kako ne bi došlo do krvarenja NEŽELJENA DEJSTVA ◦ alergija ◦ dijareja ◦ oštećenje kostne srži (leukopenija, pancitopenija) ◦ hepatotoksičnost
KLOPIDOGREL
- ima brže i jače antiagregaciono dejstvo od tiklopidina - klopidogrel je skup lek, ali je njegova prednost što nema nadražajni efekat na gastrointestinalni trakt kao acetilsalicilna kiselina, a ne izaziva ni teška neželjena dejstva kao tiklopidin MEHANIZAM DEJSTVA - deluje istim mehanizmom dejstva kao tiklopidin: inhibiše holinergičke ADP receptore, odnosno inhibiše uticaj ADP, koji direktno ili indirektno posreduje u aktivaciji trombocita - dnevna doza iznosi 300 mg, pa zatim 75 mg / dan FARMAKOKINETIKA - polovično se resorbuje - 98 % se vezuje za albumine plazme - metaboliše se u jetri INDIKACIJE sekundarna prevencija ishemijskih događaja (akutni infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, šlog) i tromboembolizma prevencija reokluzije nakon implantancije stenta (u kombinaciji sa aspirinom) NEŽELJENA DEJSTVA - izaziva dijareju, ali su mu neželjena dejstva blaža i manje draži želudac
68
- oprez: primenu leka treba obustaviti 10–14 dana pre planirane hirurške operacije
DIPIRIDAMOL
- danas ima suženo mesto u terapiji MEHANIZAM DEJSTVA - mehanizam dejstva dipiridamola je povećanje nivoa adenozina, cAMP i cGMP INDIKACIJE - dipiridamol je primer za lek koji je promenio indikaciju: pre se koristio u terapiji angine pektoris jer deluje kao vazodilatator, ali je ustanovljeno da izaziva fenomen koronarne krađe krvi, pa mu je ta indikacija ukinuta; međutim, ustanovljeno je da ima izraženo antikoagulantno delovanje, pa se danas primenjuje u te svrhe pokazuje terapijsku efikasnost kod bolestika sa veštačkim valvulama i sa visokim rizikom primenjuje se u prevenciji tomboza na protetičkim materijalima uz antikoagulanse i aspirin primenjuje se i u sekundarnoj prevenciji šloga i tranzitornog ishemičnog ataka u kombinaciji sa aspirinom NEŽELJENA DEJSTVA glavobolja muka provociranje anginoznih napada
ANTAGONISTI RECEPTORA FIBRINOGENA - antagonisti receptora fibrinogena su antiagregacioni lekovi, koji predstavljaju blokatore GP IIb / IIIa receptora trombocita, što predstavlja poslednju kariku u agregaciji trombocita INDIKACIJE primarna i sekundarna profilaksa akutnog infarkta miokarda profilaksa nestabilne angine pektoris - antagonisti receptora fibrinogena redukuju kariovaskularni morbiditet i mortalitet I GENERACIJA:
ABCIKSIMAB (angioplastika i arterektomija) EPTIFIBATID
- primenjuju se za pripremu bolesnika za perkutane intervencije i kod rekurentnih ishemija (nestabilna angina pektoris, profilaksa infarkta)
69
II GENERACIJA:
SIBRAFIBAN
NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI - nesteroidni antiinflamatorni lekovi imaju sledeća dejstva: antiinflamatorno analgetičko antipiretičko urikozuričko antiagregaciono - selektivni inhibitori COX2 nemaju antiagregaciono dejstvo i dovode do povećanja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta i mogu da potenciraju pojavu nestabilne angine pektoris ili akutnog infarkta miokarda; daju se kao analgetici i antiinflamatorni lekovi kod pacijenata koji pate od peptičkog ulkusa - DIKLOFENAK je neselektivni inhibitor COX i ima antiagregacijsko dejstvo, ali dovodi do povećanja kardiovaskularnih oboljenja jer dovodi do destabilizacije aterosklerotskog plaka
HIPOLIPEMICI - hipolipemici su lekovi koji se koriste u lečenju poremećaja lipida u organizmu (hiperlipoproteinemija i hiperlipidemija) - hiperlipoproteinemija, pušenje i hipertenzija su najvažniji faktori rizika za nastanak ateroskleroze i oboljenja srca TIPOVI HIPERLIPOPROTEINEMIJA - po SZO klasifikaciji hiperlipoproteinemija, razlikuje se 6 tipova hiperlipoproteinemija (HLP): TIP HLP
POVEĆANI LIPOPROTEINI
HOLESTEROL
TRIGLICERIDI
RIZIK OD ATEROSKLEROZE
I II a
Hilomikroni LDL
+ ++
+++ Nema povećanja
nema povećanja visok
II b
LDL
++
++
visok
70
LEKOVI U TERAPIJI POREMEĆAJA bez lekova inhibitor HMGCoA reduktaze ± smola fibrati
VLDL
III IV V
? VDL VLDL Hilomikroni VLDL
++ + +
++ ++ ++
umeren Umeren nema povećanja
inhibitor HMGCoA reduktaze nikotinska kiselina fibrati fibrati bez lekova
+ označava povećanu koncentraciju ? VDL je kvalitativno poremećena forma VLDL, identifikovana prema rezultatu elektroforeze
- analizom tabele može se zaključiti da postoji povećan rizik od ateroskleroze u slučajevima kada je povećan holesterol hoelsterol predstavlja faktor rizika za nastanak ateroskleroze - LDL (lipopreteini male gustine) su čestice koje su glavni prenosioci holesterola u organizmu (loše su) - HDL (lipoproteini velike gustine) su čestice pomoću kojih se holesterol odnosi sa periferije i tako se sprečava ispoljavanje lošeg dejstva holesterola (dobre su) - hilomikroni i VLDL (lipoproteini veoma male gustine) su čestice u kojima uglavnom dominiraju trigliceridi - hiperlipoproteinemije se javljaju kod 20–25 % odraslog stanovništva i kod oko 10 % dece školskog uzrasta - hiperlipopreteinemija je jedan od glavnih faktora rizika za kardiovaskularni morbiditet i mortalitet, a ako je još udružena sa pušenjem, hipertenzijom, dijabetesom i povećanom telesnom težinom, povećava se faktor rizika za nastanak ateroskleroze i kardiovaskularnih oboljenja jer svi oni deluju mođusobno sinergistički - određeni uticaj na nastanak ateroskleroze ima i genetska predispozicija, ali je to faktor na koji ne može da se utiče, dok su svi ostali faktori promenljivi - ateroskleroza je biološki proces starenja organizma, ali ako dođe i do pojave hiperlipoptoreinemije, dolazi do tzv. ubrzane ateroskleroze i do prevremenog starenja organizma, što može da dovede do kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih oboljenja - ateroskleroza nije simptomatska bolest, nego nastaje polako - u našoj populaciji mortalitet od kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih oboljenja je veći od 50 %, a morbiditet je 10–15 % - bolesti koje mogu da nastanu kao posledica ubrzane ateroskleroze su: • nestabilna angina pektoris • akutni infarkt miokarda • šlog • komplikacije na krvnim sudovima oka • komplikacije na krvnim sudovima bubrega • klaudikacije (bolovi pri hodanju) - oksidativna hipoteza ateroskleroze: smatralo se da antioksidansi sprečavaju pojavu ateroskleroze, ali je ipak ustanovljeno da unos egzogenih antioksidanasa ipak ne donosi značajna poboljšanja
71
LEČENJE HIPERLIPOPROTEINEMIJA - prvo se pokušava sa sprovođenjem dijetetskog režima ishrane uz povećnu fizičku aktivnost, što uspešno otklanja hiperlipoproteinemije u 95 % slučajeva - ukoliko se higijensko-dijetetske mere ne pokažu efikasnim, prelazi se na medikamentnu terapiju uz otklanjanje drugih faktora rizika, kao što su pušenje, hipertenzija, dijabetes, stres... - različite grupe lekova deluju na različite frakcije lipida, odnosno lipoproteina, pa se u zavisnosti od toga koja je frakcija povećana, određuje koja grupa lekova treba da se primenjuje - lekovi koji se primenjuju u lečenju hiperlipoproteinemija spadaju u visokoprofitabilne lekove za farmaceutsku industriju jer su efikasni, imaju dobru farmakokinetiku, skupi su, ima puno obolelih i uzimaju se doživotno
LIPIDSKI I LIPOPROTEINSKI CILJEVI KOJE TREBA DOSTIĆI ukupan holesterol < 5 mmol / l LDL-holesterol
< 3 mmol / l
HDL-holesterol
> 1 mmol / l
trigliceridi
< 2 mmol / l
STATINI (KOMPETITIVNI INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE)
SIMVASTATIN LOVASTATIN PRAVASTATIN FLUVASTATIN ATORVASTATIN
- statini su lekovi koji se primenjuju u terapiji hiperholesterolemija - kod nas se najviše koriste simvastatin i atorvastatin - prvobitno su dobijeni iz gljivica: Penicillium citrinum, P. Brevecompactum KOMPAKTIN Aspergillus terrens LOVASTATIN, SIMVASTATIN transformacijom mevastatina u mikroorganizmima PRAVASTATIN - zatim su dobijeni i modifikacijama (semisintetski), a danas se neki dobijaju u potpunosti sintetskim putem
72
MEHANIZAM HIPOHOLESTEROLEMIJSKOG DEJSTVA STATINA - statini predstavljaju kompetitivne inhibitore HMG-CoA reduktaze, što znači da se "takmiče" sa HMG-CoA, koji predstavlja supstrat iz kojeg nastaje holesterol - HMG-CoA ima otvoren laktonski prsten, a sličnu strukturu imaju i statini zbog čega je moguća kompetitivna inhibicija - LOVASTATIN I SIMVASTATIN imaju u svojoj strukturi zatvoren laktonski prsten, što ukazuje na strukturnu sličnost sa HMG-CoA, ali ukazuje i na činjenicu da se pojedini predstavnici statina nalaze u obliku proleka, pa tek po otvaranju laktonskog prstena prelaze u lek i postaju aktivni - ukupan holesterol u organizmu se po preklu može podeliti na egzogeni holesterol (⅓) i na endogeni holesterol (⅔) - endogeni holesterol se sintetiše u jetri (u hepatocitima), a ključni enzim u sintezi holesterola je HMG-CoA reduktaza, koji vrši konverziju HMG-CoA (3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A), preko mevalonata do holesterola - statini inhibišu aktivnost HMG-CoA reduktaze vezujući se za ono mesto tog enzima za koje bi trebao da se veže koenzimA iz HMG-CoA – na taj način se blokira sinteza endogenog holesterola u hepatocitima - međutim, u hepatocitima postoje snažni kompetitivni mehanizmi koji teže da održe konstantan nivo holesterola u hepatocitima zato što je holesterol važan za mnoge funkcije u organizmu - zbog toga hepatocit reaguje na sniženje nivoa hoelsterola tako što povećava preuzimanje holesterola iz krvi u hepatocite, odnosno povećava se ekspresija gena koji drže pod kontrolom sintezu receptorskih mesta za LDL čestice i tako se povećava broj receptora za LDL čestice na hepatocitima i povećava se preuzimanje LDL čestica iz krvi u hepatocite na taj način se smanjuje koncentracija LDL čestica i ukupnog holesterola u krvi, a normalizuje se koncentracija holesterola u hepatocitima FARMAKOKINETIKA STATINA - statini se u velikom procentu vezuju za proteine plazme - metabolišu se u jetri preko citohroma 3A - jedan deo se eliminiše mokraćom - poluvreme eliminacije im je oko 3 h - s obzirom da mi je bioločko poluvreme eliminacije veliko, uzimaju se jednom na dan i to uveče jer je u toku noći najveća endogena sinteza holesterola - detalji vezani za farmakokinetiku pojedinih predstavnika statina dati su u tabeli: parametar RESORPCIJA (%) UTICAJ HRANE (%) VEZIVANJE ZA PROTEINE PLAZME (%) METABOLIZAM U JETRI (%) ELIMINACIJA MOKRAĆOM (%) POLUVREME ELIMINACIJE (%)
LOVASTATIN 31 + 50 95
SIMVASTATIN 70 0 98
PRAVASTATIN 34 - 32 45
FLUVASTATIN 90 - 22 99
70 30 3
80 43 -
46 60 3
70 76 0.5
73
- statini najjače dejstvo ispoljavaju na holesterol - statini smanjuju: ukupni i LDL-holesterol za 20–40–60 % (u zavisnosti od doze) trigliceride za 10–20 % (15 %) - statini povećavaju: HDL-holesterol za 5(8) –10 % OSTVARENI EFEKTI SIMVASTATINOM U 4S STUDIJI - 4S studija je proučavala efekat simvastatina u sekudarnoj prevenciji kardiovaskularnih oboljenja, dakle kod već obolelih osoba - 4S studija dala je sledeće rezultate: UKUPNA SMRTNOST SMRTNOST OD KORONARNE BOLESTI SRCA NESMRTONOSTI INFARKT MIOKARDA CABG ILI PTCA (ugradnja stenta i sl.)
relativno smanjenje rizika 30 % 42 % 37% 37%
- na osnovu rezultata 4S studije, može se zaključiti da statini bolji kardioprotektivni i angioprotektivni efekat imaju u sekundarnoj prevenciji, odnosno da bolje deluju ako postoji veći rizik što je pacijent ugroženiji, zaštita pri upotrebi statina je veća - ova činjenica ukazuje na to da statini i drugim mehanizmom deluju na smanjnje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, pa se proširuje njihovo indikaciono područje i na indikacije koje nisu vezane za hoelsterol - rezultati 4S studije pokazali su da statini smanjuju i rizik od cerebrovaskularih oboljenja, ali je procenat bolesnika sa cerebrovaskularnim događajima smanjen za 28 % kod pacijenata koji su uzimali statine u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo tek nakon tri godine, što znači da je za takav efekat (smanjenje rizika od cerebrovaskularnih oboljenja) statinima potreban duži period - rezultati 4S studije pokazali su i da je procenat smanjenja rizika od koronarnih oboljenja usled uzimanja statina veći kod ljudi koji imaju i dijabetes, nego kod ljudi koji nemaju dijabetes učinak statina na smanjenje koronarnog rizika kod dijabetičara je znatno veći nego kod pacijenata koji nemaju dijabetes jer je rizik za pojavu koronarnih oboljenja značajno veći kod osoba sa dijabetesom FARMAKOEKONOMSKE STUDIJE U PRIMARNOJ I SEKUNDARNOJ PREVENCIJI STATINIMA - sa farmakoekonomskog aspekta ispitivanja su pokazala da je: ◦ apsolutno isplativno lečenje statinima u sekundarnoj prevenciji ◦ isplativo lečenje statinima u primarnoj prevenciji kada je rizik od koronarne bolesti veći od 20 % u sledećih 20 godina, odnosno kada bi zbog povećanog rizika na svakih 100 osoba sa tim faktorima rizika kod 20 osoba sigurno došlo do pojave koronarne bolesti ◦ isplativo lečenje statinima u primarnoj prevenciji čiji je godišnji kardiovaskularni rizik veći od 3 %
74
- dakle, pokazalo se da je pimarna prevencija statinima u suštini isplativa (isplativije je davati statine u cilju sprečavanja nastanka kardiovaskularnih oboljenja nego lečiti posledice ne davanja statina) PRIMENA STATINA KOD AKUTNOG KORONARNOG SINDROMA - akutni koronarni sindrom, odnosno akutni infarkt miokarda i nestabilna angina pektoris su indikacije za primenu statina jer oni smanjuju kardiovaskularni rizik (nakon akutnog koronarnog sindroma, primena statina smanjuje verovatnost smrtnog ishoda i do 25 %) - u ovom slučaju se efekat statina vezuje i za nehipolipemijske efekte statina NEHIPOLIPEMIJSKI EFEKTI STATINA 1. POBOLJŠANJE ENDOTELNE FUNKCIJE 2. STABILIZACIJA ATEROSKLEROTSKOG PLAKA - nestabilan aterosklerotski plak (aterom) ima tečno jezgro (sastoji se, između ostalog, i od holesterola), kojeg od lumena krvnog suda odvaja tanka fibrozna kapa koja lako može da pukne i da dođe do izlivanja tečnog jezgra; izliveni sadržaj može da zapuši krvni sud i da dovede do pojave akutnog infrtkta miokarda ili može delimično da zapuši krvni sud i da dovede do pojave angine pektoris - statini stabilizuju aterosklerotski plak (aterom) tako što stabilizuju tečno jezgro i stvaraju debelu fibroznu kapu, pa se nestabilna angina pektoris prevodi u stabilnu anginu pektoris, a rizik od fatalnih ishoda se smanjuje 3. SMANJENJE OKSIDATIVNOG STRESA 4. SMANJENJE INFLAMACIJE 5. ANTITROMBOGENI EFEKAT EFEKTI STATINA TOKOM VREMENA - različito vreme je potrebno da bi statini ispoljili različita pomenuta delovanja, pa se može reći da efekti primene statina nastupaju sledećim redosledom: sniženje LDL-hoelsterola (nakon nekoliko dana) poboljšanje endotelne funkcije smanjenje inflamacije manje ishemijskih epizoda stabilizacija nestabilnog plaka smanjenje kardiovaskularnih događaja (nakon nekoliko godina) - određene studije su ukazale na to da statini možda ispoljavaju korisne efekte i kod osteoporoze, demencije i nekih vrsta tumora, ali se to ne može tvrditi sa sigurnošću jer nije u potpunosti dokazano
75
NEŽELJENA DEJSTVA STATINA - retka i manje opasna neželjena dejstva statina su: opstipacija dijareja glavobolja ospe - takođe retka, ali ozbiljna i opasna neželjena dejstva statina su: miopatija rabdomioliza – predstavlja razaranje poprečno-prugastih mišića; povećava se koncentracija kreatin kinaze; može da dovede do zapušenja bubrega; rizik za pojavu rabdomiolize je povećan kod insuficijencije bubrega, teže akutne bolesti i u slučajevima mogućih interakcija hepatotoksičnost – javlja se kod 1 % pacijenata; dolazi do povećanja jetrenih transaminaza (ako se koncentracija jetrenih trnsaminaza poveća 3 puta, terapija statinima se obustavlja) KONTRAINDIKACIJE ◦ ◦ ◦ ◦
preosetljivost akutna bolest jetre trudnoća dojenje INTERAKCIJE STATINA
- fibrati, nikotinska kiselina, amiodaron i verapamil, ciklosporin i drugi inhibitori CYP450 povećavaju toksičnost statina i povećavaju rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize - statini produžavaju INR (protrombinsko vreme) kumarinskih antikoagulantnih lekova
FIBRATI (DERIVATI FIBRIČNE KISELINE)
KLOFIBRAT GEMFIBROZIL FENOFIBRAT CIPROFIBRAT
- fibrati su lekovi koji se primenjuju prvenstveno u terapiji hiperlipoproteinemija u kojima dominira povećanje triglicerida (hipertrigliceridemija) jer prevashodno deluju na trigliceride - deluju preko PPARα receptora - stimulišu lipoprotein lipazu, pa na taj način povećavaju hidrolizu triglicerida u hilomikronima i VLDL česticama - smanjuju sintezu VLDL u jetri - povećavaju preuzimanje LDL od strane jetre
76
- povećavaju nivo HDL u plazmi za (GEMFIBROZIL!) - kod nas se najviše primenjuju CIPROFIBRAT i GEMFIBROZIL, a međusobno se razlikuju po farmakokinetici: ciprofibrat ima bolju farmakokinetiku i uzima se jednom na dan, dok se gemfibrozil uzima 3 puta na dan KLINIČKA EFIKASNOST FIBRATA smanjuju nivo triglicerida za 40–55 % povećavaju nivo HDL za 10–30 % smanjuju nivo hoelsterola za 10–15 % (malo) - povećanje nivoa HDL čestica za 1 % dovodi do smanjenja broja infarkta za 2–4 % - Helsinška studije je dala sledeće rezultate: fibrati smanjuju učestalost nefatalnih infarkta za 37 %, a fatalnih za 26 %, ali ne dovode i do smanjenja ukupnog mortaliteta - na osnovu rezultata Helsinške studije, došlo se do zaključka da primena fibrata dovodi do smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta, ali ne i mortaliteta, što ukazuje na to da snižavanje nivoa triglicerida možda i nema veliku ulogu u smanjenju ukupnog mortaliteta od kardiovaskularnih oboljenja INDIKACIJE
hiperlipoproteinemije tip II b hiperlipoproteinemije tip III hiperlipoproteinemije tip V kombinovane hiperlipoproteinemije da dominantnim povećanjem VLDL čestica NEŽELJENA DEJSTVA I INTERAKCIJE FIBRATA
- kod primene alkohola, oštećenja bubrega i kombinacije sa statinima mogu da izazovu miozitis (rabdomiolizu) - KLOFIBRAT je izbačen iz prometa jer dovodi do pojave kamena u žuči
SMOLE KOJE VEZUJU ŽUČNE KISELINE
HOLESTIRAMIN HOLESTIPOL
- smole koje vezuju žučne kiseline predstavljaju anjonske smole - kod nas nisu u prometu jer su potrebne velike doze koje izazivaju velika neželjena dejstva
smanjuju resorpciju egzogenog holesterola povećavaju sintezu endogenog holesterola povećavaju broj LDL receptora povećavaju nivo hipertrigliceridemije
- primenjuju se prvenstveno u terapiji hiperholesterolemija (mogu čak i da povećaju nivo triglicerida)
77
- deluju na nivou GIT-a, pa izazivaju neželjena dejstva kao što su nadutost, opstipacija i dijareja - nemaju sistemsko dejstvo - deluju tako što onemogućavaju resorpciju egzogenog holesterola, ali istovremeno onemogućavaju resorpciju i svih drugih lekova koji se uzmu 1 sat pre ili posle uzimanja smola, pa tako inhibišu resorpciju liposolubilnih vitamina, tiazida, digoksina i varfarina
INHIBITORI INTESTINALNE RESORPCIJE STEROLA EZETIMIB - inhibiše intestinalnu resorpciju holesterola (iz hrane ili žuči) i fitosterola, pa tako smanjuje nivo LDL čestica - brzo se resorbuje i konjuguje u glukuronid - podleže enterohepatičkoj recirkulaciji, pa mu je poluvreme eliminacije 22 h - oko 80 % se eliminiše fecesom - dnevna doza ezetimiba iznosi 10 mg - smanjuje LDL za oko 18 %, a minimalno utiče i na povećanje HLD čestica (ima manji potencijal od statina)
- glavna prednost ezetimiba je u tome što ima sinergističko potencirajuće dejstvo sa statinima i rezultat je jače smanjenje LDL – smanjenje je jače za oko 20 %, pa se primenjuju i fiksne kombinacije statina i ezetimiba - povoljna osobina ezetimiba je i to što ima povoljan profil neželjenih dejstava i što nema loše interakcije sa statinima jer deluju drugim mehanizmom
OSTALI HIPOLIPEMICI NIKOTINSKA KISELINA - smanjuje stvaranje triglicerida u jetri - smanjuje oslobađanje VLDL iz jetre - umereno povećava nivo HDL čestica - smanjuje rizik od nastanka tromboze (povećava nivo tkivnog plazminogenskog aktivatora)
ANTIANEMIJSKI LEKOVI - anemija može da nastane usled nedostatka: gvožđa sideropenijska anemija (mikrocitna anemija – u krvi umesto eritrocita postoje mikrociti) vitamin B-12 folna kiselina megaloblastna anemija (makrocitna anemija – u krvi umesto eritrocita postoje makrociti)
GVOŽĐE - dnevne potebe za gvožđem su 1–5 mg, ali zavise od uzrasta
78
- postoje fiziološka stanja kada su povećane dnevne potrebe za unosom gvožđa ( > 15 mg): kod žena u reproduktivnom periodu (zbog gubljenja krvi tokom mestruacije), u toku trudnoće (potrebno je dodatnih 680 mg gvožđa zbog povećane potrebe fetusa, povećanog volumena krvi i gubitka krvi tokom porođaja) i tokom perioda intenzivnog rasta FARMAKOKINETIKA GVOŽĐA RESORPCIJA - gvožđe se resorbuje mehanizmom aktivnog transporta u duodenumu i proksimalnom jejunumu - najbolja je resorpcija gvožđa iz mesa (u obliku hema; gvožđe se pod dejstvom hem oksidaze u sluzokoži creva oslobađa iz hema) - gvožđe se najbolje resorbuje ako se uzme na prazan stomak, međutim neki pacijenti to dobro podnose, dok kod nekih pacijenata, koji loše podnose oralne preparate gvožđa, to može da bude neprijatno i da izazove mučninu i povraćanje, pa se u tom slučaju dozvoljava i uzimanje male količine hrane pre uzimanja oralnih preparata gvožđa da bi se ipak izbegla parenteralna primena gvožđa - gvožđe se resorbuje u fero obliku (jer je taj oblik bolje rastvorljiv) i pri nižim pH (kisela sredina pogoduje resorpciji gvožđa, pa se gvožđe često daje u kombinaciji sa vitaminom C) - fero oblik gvožđa prelazi u feri oblik u sluzokoži creva, odakle se transportuje u obliku transferina ili deponuje u obliku feritina DEPONOVANJE - gvožđe se deponuje u boliku feritina i hemosiderina u makrofagnim ćelijama, jetri, slezini i kostnoj srži ELIMINACIJA - ne postoji poseban mehanizam eliminacije gvožđa (mala količina gvožđa se gubi opadanjem kose i gubitkom epitela) - zbog nemogućnosti eliminacije gvožđa iz organizma, homeostaza se održava regulacijom resorpcije (specijalizovana funkcija crevne sluznice) - dakle, sistem koji kontroliše unos gvožđa u organizam je mehanizam aktivnog transporta na nivou duodenuma i jejunuma; ukoliko je aktivni transport oštećen ili nije razvijen (oboljenja u duodenumu i proksimalnom jejunumu i u dečijem uzrastu), nema kontrole resorpcije, a nema ni mogućnosti eliminacije, pa povećana količina unosa gvožđa od pomenutih može da dovede do trovanja gvožđem - gvožđe u organizmu može biti vezano za: transferin – transportuje gvožđe od mesta resorpcije do koštane srži feritin – protein koji deponuje gvožđe, ukoliko u organizmu postoji dovoljna količina gvožđa - deficit gvožđa u organizmu se odlikuje: povećanom količinom nezasićenog transferina (ona frakcija transferina koja nije vezana za gvožđe) smanjenom količinom depoa u RES-u (retikulo-endotelnom sistemu) - povećana količina nezasićenog transferina (usled deficita gvožđa u organizmu) utiče na povećanje aktivnosti aktivnog transporta i na povećanje resorpcije gvožđa - depoi gvožđa u RES-u i u obliku feritina regulišu aktivnost aktivnog transporta i resorpciju gvožđa (što su depoi gvožđa veći, opada aktivnost aktivnog transporta i obrnuto)
79
- procenat resorpcije gvožđa kod ljudi koji nemaju anemiju je 10% - u uslovima deficita gvožđa, kada je povećana količina nezasićenog transferina, resorpcija gvožđa se povećava 3 puta, odnosno na 30% TERAPIJSKA PRIMENA GVOŽĐA - indikacije za davanje gvožđa su lečenje i prevencija anemija usled nedostatka gvožđa: sideropenijska anemija povećane potrebe za gvožđem: hronična krvarenja, graviditet, period rasta, poremećaji resorpcije, prevremeno rođena deca... DNEVNA DOZA = oko 50–100 mg elementarnog gvožđa; 3 x dnevno; 3–6 meseci ORALNI PREPARATI GVOŽĐA (soli gvožđa) FEROSULFAT FEROGLUKONAT FEROSUKCINAT FEROFUMARAT PARENTERALNI PREPARATI GVOŽĐA GVOŽĐE-DEKSTRAN GVOŽĐE-SORBITOL - terapija se uvek započinje oralnim preparatima gvožđa, a da li je primena oralnih preparata uspešna i efikasna ustanovljavamo na sledeći način: nedelju dana nakon početka primene određuje se nivo retikulocita u perifernoj krvi, koji normalno iznosi 1%, ali na početku efikasne terapije preparatima gvožđa treba da se javi tzv. retikulocitna kriza, koja označava povećan broj retikulocita u perifernoj krvi (10%); dakle, ukoliko se nedelju dana nakon početka terapije oralnim preparatim gvožđa javi retiklocitna kriza, to je pokazatelj da se radi o povoljnoj reakciji organizma na oralne preparate gvožđa i da je terapija efikasna, pa se ona nastavlja - ukoliko se ustanovi da terapija oralnim preparatima gvožđa nije efikasna, prelazi se na parenteralne preparate gvožđa, koji se daju intramuskularno ili intravenski (inače se parenteralna primena gvožđa izbegava zbog opasnosti od predoziranja) - količina gvožđa koja se daje parenteralno izračunava se prema formuli:
elementarno Fe u gr = 0,25 x (optimalna kol. hemoglobina u gr – kol. hemoglobin u krvi u gr/100ml)
i dobijena količina se deli na 2–3 SPD, koje se daju u razmaku od po nekoliko nedelja - krvna slika se popravlja već nakon 2–3 nedelje primene gvožđa, ali terapija traje i do pola godine da bi se depoi gvožđa (feritin i RES) napunili gvožđem KONTRAINDIKACIJE - kontraindikovano je davati preparate gvožđa ukoliko prethodno nije izmerena feremija (nivo gvožđa u krvi) - ako je nivo gvožđa u krvi ispod normalnih granica, ne znači uvek da je to indikacija za davanje gvožđa
80
- dakle, neophodno je prethodno dijagnostikovati podtip anemije da bi se odlučilo da li je potrebna terapija gvožđem (npr. kod sideroblastne anemije i pored normalnih količina gvožđa u organizmu, ugradnja gvožđa u hem je poremećena, pa tu terapija neće biti primena preparata gvožđa) NEŽELJENA DEJSTVA gastrointestinalne tegobe (muka, grčevi, proliv, crna stolica) pri parenteralnoj primeni: bol i zapaljenje na mestu ptimene, glavobolja, muka, cirkulatorni kolaps, anafilaktoidna reakcija (gvožđe-dekstran intravenski) hemosideroza (taloženje pigmenata gvožđa u parenhimatoznim organima, kao što su jetra, slezina, bubrezi) INTERAKCIJE svi lekovi koji povećavaju pH vrednost intestinalnog trakta smanjuju resorpciju gvožđa hinoloni (antibakterijski lekovi) formiraju nerastvorljive helate sa trovalentnim gvožđem, pa se onemogućava resorpcija TROVANJE GVOŽĐEM AKUTNO TROVANJE GVOŽĐEM - najčešće je zadesno, kod dece, nakon primene oralnih preparata gvožđa zbog nerazvijene mukozne barijere i nerazvijenog aktivnog transporta - simptomi akutnog trovanja: nekrotizirajući gastroenteritis (ljuštenje epitela i krvarenje u GIT-u – zbog toga se javlja metabolička acidoza i oštećenje parenhimatoznih organa) šok metabolička acidoza oštećenje jetre i drugih parenhimatoznih organa - terapija kod akutnog trovanja gvožđem: mleko, belance i ispiranje želuca 1% natrijumbikarbonatom, pa se onda sondom primeni 5–10 grama deferoksamina, koji je antidot jer stvara helate sa gvožđem, pa se gvožđe u tom obliku eliminiše preko bubrega - posledice: ožiljci, opstrukcije GIT-a, cirotički procesi u jetri HRONIČNO TROVANJE GVOŽĐEM - kod hroničnoh trovanja gvožđem, javljaju se hemohromatoza i hemosideroza - antidot je takođe deferoksamin
VITAMIN B-12 - vitamin B-12 je kompleksno jedinjenje kobalamina, čiji su najbogatiji izvori meso, jetra, jaja i mlečni proizvodi - metabolizam vitamina B-12 i folne kiseline je isprepletan - nedostatak vitamina B-12 i folne kiseline dovodi do poremećaja sinteze DNK, inhibicije mitoze i nenormalnog sazrevanja i funkcije nastalih ćelija (prvi efekti nedostatka ispoljavaju se na ćelijama i tkivima koja se intenzivno dele)
81
- oboljenja koja se javljaju ulsled nedostatka vitamina B-12 i folne kiseline su: megaloblastna anemija i njen podtip: perniciozna anemija neuropatija (poremećaj sinteze mijelina) - kod megaloblastne anemije u krvi, umesto eritrocita, postoje megalociti (makrociti), koji su veliki, ali nefunkcionalni i lako podležu hemolizi - pri nedostatku vitamina B-12 i folne kiseline (perniciozna anemija), pored znakova anemije, postoje i znaci neurološkog deficita (neuropatije) jer je vitamin B-12 neophodan, kako za sazrevanje eritrocita u koštanoj srži, tako i za sintezu mijelina - ako se kod perniciozne anemije daju samo preparati folne kiseline, otklanja se anemija, ali neurološki simptomi (neuropatije) se ne popravljaju jer nedostatak vitamina B-12 nije nadoknađen
RESORPCIJA VITAMINA B-12 - vitamin B-12 se resorbuje mehanizmom aktvinog transporta na nivou terminalnog ileuma - on stvara kompleks sa unutrašnjim (intrinzik) faktorom (IF) i u tom obliku se resorbuje POREMEĆAJI RESORPCIJE VITAMINA B-12 unutrašnji faktor se produkuje u parijetlnim ćelijama želuca, pa se njegov nedostatak javlja kod hroničnog gastritisa, zbog čega tada dolazi do perniciozne anemije (u čijoj osnovi je nedostatak unutrašnjeg faktora, zbog čega je onemogućena resorpcija vitamina B-12); u takvim slučajevima se vitamin B-12 daje parenteralno jer nije moguća njegova resorpcija nakon oralne primene zapaljenja tipa Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa (opasno prekancerogeno stanje) su autoimuna oboljenja koja zahavataju terminalni ileum, pa je i tada onemogućna resorpcija vitamin B-12; za ova oboljenja je karakteristično: abdominalni bolovi, povišena telesna temperatura, učestale krvavo-sluzave stolice (to su ujedno i simptomi trovanja hranom, pa takvo stanje pacijenta može da dovede do sumnje da je reč o trovanju hranom, ali je ipak neophodno uputiti pacijenta kod gastroenterologa da se ustanovi da li se evetualno radi o pomenutim opasnim oboljenjima)
ULOGA VITAMINA B-12 U ORGANIZMU folna kiselina i vitamin B-12 su veoma bliske materije u organizmu i, kao što je pomenuto, metabolizam im je isprepletan: metabolizam folne kiseline do metil-tetrahidofolata (metilFH4) se u organizmu odvija bez potrebe za vitaminom B-12, ali je vitamin B-12 je odgovoran za konverziju metil-tetrahirofolata, koji predstavlja neaktivnu formu folne kiseline, u aktivan oblik, formil-tetrahidrofolat (formil-FH4), koji posle sinteze poliglutamata postaje kofaktor u sintezi purina i pirimidina; dakle, vitamin B-12 je neophodan za sintezu purina i pirimidina, koji su neophodni za sintezu jedra, pa se usled nedostatka vitamina B-12 u koštanoj srži stvaraju eritrociti sa velikom citoplazmom, ali sa nefunkcionalnim jedrom (makrociti), zbog čega se javlja megaloblastna anemija
82
vitamin B-12 je odgovoran za pretvaranje homocisteina u metionin, pa su homocisteinemije, koje dovode do poremećaja razvoja nervnog sistema, naročito kod dece, a koje predstavljaju povećanu količinu aminokiseline homocisteina u organizmu, indikacija za primenu vitamina B-12 vitamin B-12 je odgovoran za izomerizaciju neaktivnog metilmalonil-CoA u aktivni sukcinilCoA, koji gradi mijelinski omotač; ova reakcija ne zavisi od folne kiseline, pa je zbog toga kontraindikovano davati samo folnu kiselinu kod anemije koja je uzrokovana nedostatkom folne kiseline i vitamina B-12 INDIKACIJE ZA DAVANJE VITAMINA B-12 perniciozna anemija stanja koja dovode do deficita vitamina B-12 PERNICIOZNA ANEMIJA - za pernicioznu anemiju je (pored toga što umesto eritrocita u krvi postoje makrociti, koji su podložni hemolizi) karakteristično i sledeće: hipersegmentacija neutrofila, usled čega je poremećena odbrana organizma od infekcija neutropenija, usled čega je sklonost ka infekciji povećana trombocitopenija, koja vodi ka pojavi krvarenja parestezije, koje predstavljaju nepredvidiv poremećaj senzibiliteta, kada pacijent na najobičniji dodir reaguje bolom gubitak dubokog senzibiliteta , odnosno gubitak sposobnosti snalaženja u prostoru i poremećaj motorike psihološki poremećaji - dijagnostičke metode bitne za pernicioznu anemiju su: Šilingov test – laboratorijska metoda kojom se utvrđuje procenat resorpcije vitamina B-12, a sprovodi se tako što se oralno daje vitamin B-12 sa i bez IF faktora, nakon čega se meri resorpcija test na IF antitela – ako IF antitela postoje, znači da je autoimuno oboljenje uzrok nedostatka IF faktora i da je zato onemogućena resorpcija vitamina B-12 - ukoliko se na osnovu bilo kojeg od ova dva faktora ustanovi da je u organizmu došlo do poremećaja resorpcije vitamina B-12, neophodno je primeniti vitamin B-12 parenteralno - neki lekovi takođe mogu da izazovu pernicioznu anemiju: fenitoin – stimulilše inaktivaciju folne kiseline bigvanidin – inhibiše resorpciju folne kiseline - u toku terapije perniciozne anemije preparatima vitamina B-12, može da dođe do pojave hipokalijemije jer je kalijum unutarćelijski element, koji se troši pri sintezi novih ćelija, a kako vitamin B-12 stimulilše sintezu novih eritrocita, može da se javi nedostatak kalijuma; ta pojava je opasna jer je u nedostatku kalijuma miokard sklon aritmijama u stanjima hiperkalijemije u miokardu može da se uspori sprovođenje impulsa, pa može da dođe do AV bloka I, II ili III stepena
83
KONTRAINDIKACIJE - kontraindikovano je davati vitamin B-12 kod nedijagnostikovane anemije - dakle, neophodno je prethodno uraditi Šilongov test i test na IF antitela i ustanoviti podtip anemije PREPARATI VITAMINA B-12
CIJANOKOBALAMIN HIDROKSIKOBALAMIN
- razlika između ova dva preparata je u rastvorljivosti i u poluvremenu eliminacije: cijanokobalamin je liposolubilan i daje se jednom mesečno, a hidroksikobalamin je hidrosolubilan i daje se na svaka 3 meseca, odnosno 4 puta godišnje - terapija se započinje udarnom terapijom, koja traje 10 dana, a predstavlja parenteralnu primenu vitamina B-12 svakog drugog dana po 1 mg; nakon toga se prelazi na terapiju održavanja: u zavisnosti od preparata, vitamin B-12 se daje jednom mesečno (cijanokobalamin) ili jednom u 3 meseca (hidroksikobalamin) - da li je terapija uspešna ustanovljava se određivanjem broja retikulocita u perifernoj krvi – ako se javi retikulocitna kriza, znači da je terapija efikasna, ali je u toku retikulocitne krize nakon primene vitamina B-12 neophodno dati i gvožđe, kako bi novostvoreni eritrociti imali dovoljno gvožđa - terapija se kod perniciozne anemije sprovodi doživotno!
FOLNA KISELINA (PTEROIL-GLUTAMINSKA KISELINA) - folna kiselina se sastoji od pteridinskog prstena, p-aminobenzoeve kiseline i gluaminske kiseline - dnevni unos folne kiseline je 0,5–0,7 mg (najbogatiji izvori su jetra i zeleno povrće), a resorbuje se 0,05–0,2 mg u proksimalnom jejunumu i ileumu - depoi folne kiseline nalaze se u jetri i iznose 5–20 mg
84
- folna kiselina se aktivno preuzima u ćelije, gde se redukuje do tetrahidrofolata (FH4) pod uticajem dihidrofolat reduktaze, a zatim se dodaju nove količine glutamata - folat poliglutamat je kofaktor u toku sinteze purina i pirimidina, pa je zato folna kiselina neophodna za sintezu purina i pirimidina INDIKACIJE ZA DAVANJE FOLNE KISELINE megaloblastne anemije: nutritivna makrocitna anemija megaloblastna anemija u graviditetu megaloblastna anemija u dečjem uzrastu profilaksa kod stanja koja dovode do nedostatka folata: terapija maligniteta – metotreksat, ali i svi drugi citostatici su antagonisti folne kiseline, pa se uz njih kao supstituciona terapija mora davati folna kiselina terapija leukemije terapija infekcija, odnosno hroničnih inflamatornih bolesti – sulfonamidi, Bactrim® (sulfonamid + trimetoprim) i hloramfenikol su takođe antagonisti folne kiseline i zahtevaju supstitucionu terapiju folne kiseline hemodijaliza trudnoća – u toku trudnoće se moraju primeniti preparati folne kiseline kao supstituciona terapija jer se u tom periodu javlja nedostatak folne kiseline zbog toga što su potrebe 2–3 puta veće; folna kiselina smanjuje nivo homocisteina, pa njen nedostatak u toku trudnoće dovodi do neuroloških poremećaja ploda (defekt neuralne tube) i do rođenja mentalno zaostale bebe - folna kiselina nikako ne sme da se daja sama u terapiji perniciozne anemije, jer će se u tom slučaju popraviti samo krvna slika, a neurološki poremećaju će, usled nedostatka vitamina B-12, još da se pogoršaju TERAPIJSKE DOZE kao supstituciona terapija sa antagonistima folne kiseline: 5–15 mg dnevno (per os) za profilaksu u trudnoći: 0,2–0,5 mg dnevno (per os)
HEMATOPOETSKI FAKTORI STIMULACIJE KOLONIJA - hematopoetski faktori stimulacije kolonija su glikoproteinski hormoni koji regulišu poliferaciju i diferencijaciju hematopoetskih matičnih ćelija
ERITROPOETIN
85
- eritropoetin je peptidni hormon koji se danas dobija rekombinantnom DNK tehnologijom (ERITROPOETIN-ALFA i ERITROPOETIN-BETA) - u organizmu se sintetiše na nivou bubrega: luče ga specijalizovane ćelije u peritubularnom intesticijumu kore bubrega, a mala količina se sintetiše i u jetri - kod oboljena bubrega, zbog gubitka nefrona, dolazi do smanjenja nivoa eritropoetina i do razvoja teške anemije - reguliše eritrocitopoezu tako što stimuliše poliferaciju i diferencijaciju nezrelih ćelija crvene loze i na taj način drastično povećava produkciju eritrocita u kostnoj srži - eritropoetin deluje preko specifičnih eritropoetinskih receptora (EPO-R) - biološko poluvreme eliminacije mu je 4–12 h, a odstranjuje se dijalizom - anemija i hipoksija stimulišu oslobađanje eritropoetina - za ispoljavanje njegovog dejstva (ubrzano sazrevanje i povećanje broja eritrocita i povećanje hematokrita), potreban je dovoljan broj matičnih ćelija crvene loze, gvožđe, folati i vitamin B-12 INDIKACIJE ZA DAVANJE ERITROPOETINA anemija uzrokovana hroničnom renalnom insuficijencijom (pored eritropoetina, daju se i gvožđe, folati i vitamin B-12); eritropoetin se daje pre ili na hemodijalizi bubrežna anemija anemija usled hemoterapije miltipli mijelom melodispastični sindrom za prikupljanje autologne krvi kod osoba pre veće hirurške intervencije KONTRAINDIKACIJE • nekontrolisana (maligna) hipertenzija : povećava se vrednost hematokrita (smanjena količina plazme, a povećana količina ćelija u krvi) kod primene eritropoetina, pa se zbog toga povećava verovatnoća izlaska krvi iz krvnih sudova kod pacijenata sa hipertenzijom • preosetljivost • trudnoća i dojenje (može se davati samo u izuzetnim slučajevima nakon trećeg meseca trudnoće) DOZE - 50–150 i.j./kg 3 puta nedeljno - daje se subkutano ili intravenski u obliku spore intravnske injekcije (2 min.)
NEŽELJENA DEJSTVA prolazni sindrom sličan gripu hipertenzija tahikardija otoci ishemijski napadi cerebrovaskularni inzult (šlog)
86
tromboembolijske komplikacije porast hematokrita i viskoziteta krvi tegobe u GIT-u aplazija crvene loze (retko autoimuno oboljenje)
- eritropoetin može da se koristi i kao doping faktor! DOPING SUPSTANCE I PREPARATI SUPSTANCE / METODE
ŽELJENO DELOVANJE
SPORTSKE DISCIPLINE
- hormoni peptidne i glikopeptidne strukture: insulin HGH eritropoetin - doping putem krvi: vlastite krvi tuđe krvi
- HGH: utiče na rast - eritropoetin: pospešuje produkciju eritrocita
- sportovi izdržljivosti - biciklizam - maratonsko skijanje
- povećanje kiseonika (pO2)
- sportovi izdržljivosti
- manipulacije urinom: razređivanje mešanje sa tuđom hemijske promene
- sprečavanje doping kontrole
- sportske discipline koje su pod kontorolom
MOGUĆE ŠTETNO DELOVANJE - povećanje pritiska - tromboza - začepljenje krvnih sudova - hipertenzija - tromboza - kod tuđe krvi: rizik od zaraznih bolesti, alergije
FAKTOR STIMULACIJE KOLONIJA GRANULOCITA (G-CSF) - stimuliše progenitore neutrofila - na tržištu se nalazi kao FILGRASTIM - primenjuje se intravenski ili subkutano FAKTOR STIMULACIJE KOLONIJA GRANULOCITA–MAKROFAGA (GM-CSF) - citostatska terapija pogađa sve ćelije koje se brzo dele, a to su i ćelije hematopoeznog sistema, pa kod pacijenata koji hronično primaju citostatsku terapiju, može da dođe do depresije kostne srži, što može da se odrazi na smanjenje broja sve tri vrste krvnih ćelija: eritrocita anemija, leukocita leukocitopenija, trombocita trombocitopenija - dakle, citostatici mogu da dovedu do leukocitopenije, pa je sklonost ka infekciji povećana i zbog toga je u toku citostatske terapije neophodno davati faktore stimulacie kolonija makrofaga i pojedinih podgrupa leukocita (granulocita) u cilju sprečavanja infekcije tokom citostatske terapije - faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga stimuliše razvoj više tipova progenitorskih ćelija - na tržištu se nalazi kao MOLGRAMOSTIM; primenjuje se intravenski i subkutano - može da izazove groznicu, osip, kostobolju, hipotenziju, gastrointestinalne tegobe i smanjenje saturacije arterijske krvi kiseonikom
87
