Cascada de Coagulación El concepto “cascada de coagulación” surge por el encadenamiento de una serie de reacciones enzimáticas de manera lineal. Aunque Aunque este concepto sigue sigue siendo siendo válido válido en la actual actualida idad, d, la coagul coagulaci ación ón es un sistem sistema a compl complejo ejo de interacciones y reacciones enzimáticas, equilibradas con sistemas de control mutuo. En la activación de la coagulación intervienen proteínas plasmáticas denominadas factores de coagulación, plaquetas, factores de origen tisular, estructuras vasculares e iones calcio. En un primer momento momento se identificar identificaron on 12 proteínas plasmátic plasmáticas, as, la mayoría mayoría de ellas se conocen por un número romano que les fué atribuido en 1954 por el Comité Comité de Nomenc Nomenclat latura ura Intern Internaci aciona onal. l. El orden orden de los número números s tiene tiene un sentido sentido histórico y se fué otorgando otorgando a medida medida que se iban conocien conociendo. do. Los números III, IV y VI han caído en desuso, utilizándose en la actualidad los nomb nombre res s tromb trombop opla last stin ina a tisu tisula lar, r, calc calcio io y fact factor or Va resp respec ecti tiva vame ment nte. e. Las Las prot proteí eína nas s que que se han han desc descub ubie iert rto o reci recien ente teme ment nte, e, com como por por ejem ejempl plo, o, pecalicreína y HWMK (High Molecular Weight Kininogen, Quininógeno de alto peso molecular), ya no llevan número. Vía intrínseca La activación de esta vía se produce por la unión de cuatro proteínas: el F XII, el F XI, XI, la prec precal alic icre reín ína a y el quin quinin inóg ógen eno o de alto alto peso peso mole molecu cula lar, r, a una una superficie electronegativa. In vivo esta superficie puede ser el colágeno del subendotelio, una prótesis o una placa de ateroma, mientras que in vitro puede ser el vidrio vidrio,, el caolín caolín,, el celite celite,, etc. etc. En esta fase, fase, llamada llamada de contac contacto, to, se activan el complemento y la fibrinolísis a través de la plasmina, mientras que a través de las quininas se correlaciona con procesos inflamatorios en general: edema, vasodilatación, permeabilidad capilar, etc.
Vía extrínseca
La tromboplas tromboplastina tina tisular o factor factor tisular tisular es un complejo complejo fosfolipoproté fosfolipoprotéico ico que desencadena la coagulación de la sangre cuando se lesiona un tejido. Está presente en la mayoría de los tejidos, pero su actividad coagulante es más intensa intensa en los extractos extractos de cerebro y placenta. placenta. Aunque Aunque se sabe que el factor tisular actúa como cofactor en la activación de los factores VII y X, hoy en día se desconoce cómo se realiza esta interacción. Esta reacción es muy rápida, dura de doce a trece segundos. El factor X puede ser activado in vitro con tripsina diluida o con veneno de víbora de Russell
Vía común Ambas vías activan el factor X, convirtiéndolo en Xa, que forma parte de un complejo enzimático, la protrombinasa, capaz de transformar la protrombina en trombina. Este complejo está formado por un enzima, el factor Xa, un cofactor, el factor Va, calcio iónico y fosfolípidos, que cuando son aportados por las plaquetas se denominan PF3. In vitro, la actividad del factor V se incrementa por la acción de enzimas proteolíticas como la trombina, el factor Xa, el veneno de víbora de Russell o la papaína. El factor V se inactiva con EDTA (Acido etilén diamino tetracético), muy utilizado como anticoagulante. El factor Xa, al actuar sobre la protrombina provoca una escisión, de la que surge la trombina. La trombina transforma el fibrinógeno en fibrina.
Entre todos los factores el factor VIII, al encontrarse asociado a una proteína llamada factor von Willebrand, puede confundirse con éste. La unión del F VIII y el F vW se realiza a través de un dominio del F VIII con la zona amino-
terminal del F vW. La estructura de este factor en el cerdo es homóloga a la humana en un 88%.
Las formas activas de los factores llevan un sufijo tras el número romano, por ejemplo, Xa, Va, etc. Los factores, según su función pueden ser zimógenos, cofactores o sustratos.
La síntesis hepática de los factores vitamino-K dependientes, tiene dos etapas. En la primera no interviene la vitamina K y produce precursores inactivos conocidos como PIVKA (Protein Induced Vitamine K Absent). En la segunda etapa, por un mecanismo de carboxilación, se transforma el ácido glutámico de la región amino–terminal de la molécula en ácido δ–carboxiglutámico, siendo la vitamina K el cofactor necesario. Los factores quedan así con las dos cargas negativas, necesarias para unirse a las dos cargas positivas del calcio, por las que se unen a los fosfolípidos cargados también negativamente.
El F XIII (Factor XIII, factor XIII) es un ejemplo de zimógeno, molécula inactiva de transglutaminasa que, activa, asegura uniones covalentes entre las cadenas laterales de lisina y glutamina en la molécula de fibrina. Su activación a enzima se produce por la trombina, que provoca la escisión de una unión peptídica en cada una de las cadenas del factor XIII, descubriendo su lugar activo y convirtiéndolo en XIIIa. La activación se realiza en ausencia de calcio iónico. El F XIII se puede sintetizar en los megacariocitos, hígado y placenta.
Como ejemplo de cofactor podemos citar el factor VIII, necesario para la actuación del factor IXa, o la PS cofactor de la PC, activa en la inactivación del factor Va. La misión de los cofactores es aumentar la rapidez de la activación del substrato por las enzimas, a través de interacciones proteína-proteína o proteína–superficie, permitiendo la formación de complejos enzima–cofactor– substrato sobre superficies cargadas negativamente
El fibrinógeno es el mejor ejemplo de sustrato, molécula sobre la que actúa el enzima trombina, para formar fibrina.
El fibrinógeno es una molécula de 340.000 D, simétrica, compuesta por tres pares de cadenas peptídicas α, β y γ, unidas por puentes disulfuro. La molécula se organiza en tres dominios globulares, uno central E y dos D en los extremos. En el extremo N-terminal se sitúan el FPA y el FPB. La trombina formada ataca las regiones aminoterminales de las cadenas α y β, rompiendo de forma específica cuatro uniones arg-gli) y liberando dos moléculas de FPA y dos de FPB por molécula de fibrinógeno. Este queda así convertido en monómeros de fibrina, con su carga modificada. Los monómeros de fibrina pueden formar complejos con el fibrinógeno y con otros FDP (Productos de degradación del fibrinógeno/fibrina).
Fibrinolísis
La sangre de los mamíferos posee un sistema enzimático capaz de disolver los coágulos sanguíneos, denominado sistema fibrinolítico. La activiad fibrinolítica es debida a la activación del plasminógeno.
El plasminógeno es una proenzima al que diversos tipos de activadores pueden convertir en plasmina, enzima capaz de degradar la fibrina.
La acción proteolítica más importante de la plasmina la realiza sobre el fibrinógeno y la fibrina dando lugar a los productos de degradación del fibrinógeno/fibrina. Estos FDP tienen propiedades antiagregantes, anticoagulantes y vasodilatadoras. Su inhibidor es la Antiplasmina.
Regulación de la fibrinolísis La activación del plasminógeno se puede realizar por tres caminos diferentes: Activación extrínseca o tisular.
Activación intrínseca o humoral.
Activación exógena. Activación extrínseca o tisular, por la que un estímulo, traumático o no, aplicado a los tejidos y a la pared del vaso, produce la liberación al torrente circulatorio de un activador tisular del plasminógeno o t-PA, que se forma en las células de la pared vascular y de los tejidos próximos.
Activación intrínseca o humoral, en la que están implicadas proteínas como el factor XII, la calicreína y el quininógeno de alto peso molecular. Este es
también el sistema de activación de la UK, que pasa de pro-uroquinasa o ScuPA a HMW-UK o Dcu-PA, que activa a su vez el plasminógeno a plasmina.
La activación del plasminógeno se puede realizar por tres caminos diferentes: Activación extrínseca o tisular, por la que un estímulo, traumático o no, aplicado a los tejidos y a la pared del vaso, produce la liberación al torrente circulatorio de un activador tisular del plasminógeno o t-PA, que se forma en las células de la pared vascular y de los tejidos próximos. Activación intrínseca o humoral, en la que están implicadas proteínas como el factor XII, la calicreína y el quininógeno de alto peso molecular. Este es también el sistema de activación de la UK, que pasa de pro-uroquinasa o ScuPA a HMW-UK o Dcu-PA, que activa a su vez el plasminógeno a plasmina. Activación exógena, en la que sustancias activadoras pueden administrarse con fines terapéuticos, como la UK o la estreptoquinasa. La uroquinasa forma plasmina directamente, mientras que la estreptoquinasa induce un cambio conformacional en el fibrinógeno, formándose un complejo activo que transforma otras moléculas de plasminógeno en plasmina.
