RINITIS ALERGI I.1 Definisi Rinitis alergi secara klinis didefinisikan sebagai gangguan fungsi hidung yang terjadi setelah paparan alergen melalui inflamasi yang diperantarai IgE pada mukosa hidung. I.2 Epidemiologi Rinitis adalah masalah klinis yang paling umum terjadi pada pasien dengan alergi. Rinitis secara konsisten berada pada urutan enam penyakit kronis utama di Amerika Serikat. Morbiditas dari rinitis menyebabkan kualitas hidup yang menurun dikarenakan sakit kepala, mudah lelah, gangguan kognisi, dan efek samping obatobatan. Rinitis alergi dapat menurunkan kualitas hidup, antara lain fungsi fisik, problem bekerja, nyeri badan, vitalitas, fungsi sosial, stabilitas emosi, bahkan kesehatan mental. I.3 Prevalensi Rinitis alergi telah menjadi masalah kesehatan global yang ditemukan di seluruh dunia, sedikitnya terdapat 10-25 % populasi dengan prevalensi yang semakin meningkat sehingga berdampak pada kehidupan sosial, kenerja di sekolah serta produktivitas kerja. Diperkirakan biaya yang dihabiskan baik secara langsung maupun tidak langsung akibat rinitis alergi ini sekitar 5,3 miliar dolar amerika pertahun. Di Amerika Serikat diperkirakan sekitar 40 juta orang menderita rinitis alergi atau sekitar 20% dari populasi. Secara akumulatif prevalensi rinitis alergi sekitar 15% pada laki-laki dan 14% pada wanita, bervariasi pada tiap negara. Ini mungkin diakibatkan karena perbedaan geografik, tipe dan potensi alergen. Rinitis alergi dapat terjadi pada semua ras, prevalensinya berbeda-beda tergantung perbedaan genetik, faktor geografi, lingkungan serta jumlah populasi. Dalam hubungannya dengan jenis kelamin, jika rinitis alergi terjadi pada masa kanakkanak maka laki-laki lebih tinggi daripada wanita namun pada masa dewasa prevalensinya sama antara laki-laki dan wanita. Dilihat dari segi onset rinitis alergi umumnya terjadi pada masa kanak-kanak, remaja dan dewasa muda. Dilaporkan bahwa rinitis alergi 40% terjadi pada masa kanak-kanak. Pada laki-laki terjadi antara onset 8-11 tahun, namun demikian rinitis alergi dapat terjadi pada semua umur. 1
I.4 Etiologi Rinitis alergi melibatkan interaksi antara lingkungan dengan predisposisi genetik dalam perkembangan penyakitnya. Faktor genetik dan herediter sangat berperan pada ekspresi rinitis alergi. Penyebab rinitis alergi tersering adalah alergen inhalan pada dewasa dan ingestan pada anak-anak. Pada anak-anak sering disertai gejala alergi lain, seperti urtikaria dan gangguan pencernaan. Penyebab rinitis alergi dapat berbeda tergantung dari klasifikasi. Beberapa pasien sensitif terhadap beberapa alergen. Alergen yang menyebabkan rinitis alergi musiman biasanya berupa serbuk sari atau jamur. Rinitis alergi perenial (sepanjang tahun) diantaranya debu tungau, terdapat dua spesies utama tungau yaitu Dermatophagoides farinae dan Dermatophagoides pteronyssinus, jamur, binatang peliharaan seperti kecoa dan binatang pengerat.. Faktor resiko untuk terpaparnya debu tungau biasanya karpet serta sprai tempat tidur, suhu yang tinggi, dan faktor kelembaban udara. Kelembaban yang tinggi merupakan faktor resiko untuk untuk tumbuhnya jamur. Riwayat hobi berkebun/rekreasi ke pegunungan membantu identifikasi untuk terpaparnya serbuk sari. Berbagai pemicu yang bisa berperan dan memperberat adalah beberapa faktor nonspesifik diantaranya asap rokok, polusi udara, bau aroma yang kuat atau merangsang, perubahan cuaca, dan kelembaban yang tinggi. I.5 Klasifikasi Rinitis alergi sebelumnya dibagi berdasarkan waktu pajanan menjadi rinitis alergi musiman (seasonal), sepanjang tahun (perenial) dan akibat kerja (occasional). Rinitis alergi musiman hanya ada di negara yang memiliki empat musim. Alergen penyebabnya spesifik, yaitu tepungsari dan spora jamur. Gejala ketiganya hampir sama, hanya sifat berlangsungnya yang berbeda. Gejala rinitis alergi sepanjang tahun timbul terus menerus atau intermiten. Namun sekarang klasifikasi rinitis alergi menggunakan parameter gejala dan kualitas hidup, berdasarkan lamanya dibagi menjadi intermiten dengan gejala ≤4 hari perminggu atau ≤4 minggu dan persisten dengan gejala >4 hari perminggu dan >4 minggu. Berdasarkan beratnya penyakit dibagi dalam ringan dan sedang-berat tergantung dari gejala dan kualitas hidup. Dikatakan ringan yaitu tidak ditemukan 2
gangguan tidur, gangguan aktivitas harian, bersantai, olah raga, belajar, bekerja dan lain-lain yang mengganggu. Dikatakan sedang-berat jika terdapat satu atau lebih gangguan tersebut di atas. Intermiten
Persisten
Gejala
Gejala
•
≤ 4 hari per minggu
•
> 4 hari per minggu
•
atau ≤ 4 minggu
•
dan > 4 minggu
Ringan
Sedang-Berat
•
tidur normal
•
aktivitas sehari-hari, saat olah
•
tidur terganggu
raga dan santai normal
•
aktivitas sehari-hari, saat olah
Satu atau lebih gejala
•
bekerja dan sekolah normal
•
tidak ada keluhan yang
raga dan santai terganggu •
masalah dalam sekolah dan bekerja
mengganggu •
ada keluhan yang mengganggu
Gambar 1. Klasifikasi Rinitis Alergi I.6 Patofisiologi Awal
terjadinya
reaksi
alergi
dimulai
dengan
respon
pengenalan
alergen/antigen oleh sel darah putih yang dinamai sel makrofag, monosit dan atau sel dendrit. Sel-sel tersebut berperan sebagai sel penyaji ( antigen presenting cell/sel APC), dan berada di mukosa saluran pernafasan. Antigen yang menempel pada permukaan mukosa tersebut ditangkap oleh sel-sel APC, kemudian dari antigen terbentuk fragmen peptida imunogenik. Fragmen pendek peptida ini bergabung dengan MHC-II yang berada pada permukaan sel APC. Komplek peptida-MHC-II ini akan dipresentasikan ke limfosit T yang diberi nama Helper-T cells (TH0). Apabila sel TH0 memiliki reseptor spesifik terhadap molekul komplek peptida-MHC-II tersebut, maka akan terjadi penggabungan kedua molekul tesebut. Sel APC akan melepas sitokin yang salah satunya adalah IL-1. IL-1 akan mengaktivasi TH0 menjadi TH1 dan TH2. Sel TH2 melepas sitokin antara lain IL-3, IL-4,
3
IL-5 dan IL-13. IL-4 dan IL-13 akan ditangkap resptornya pada permukaan limfosit-B, akibatnya akan terjadi aktivasi limfosit-B. Limfosit-B aktif ini memproduksi IgE. Molekul IgE beredar dalam sirkulasi darah akan memasuki jaringan dan ditangkap eleh reseptor IgE pada permukaan sel mastosit atau sel basofil. Maka akan terjadi degranulasi sel mastosit dengan akibat terlepasnya mediator alergis.Mediator yang terlepas terutama histamin. Histamin menyebabkan kelenjar mukosa dan goblet mengalami hipersekresi, sehingga hidung beringus. Efek lainnya berupa gatal hidung, bersin-bersin, vasodilatasi dan penurunan permeabilitas pembuluh darah dengan akibat pembengkakan mukosa sehingga terjadi gejala sumbatan hidung. Reaksi alergi yang segera terjadi akibat histamin tersebut dinamakan reaksi alergi fase cepat (RAFC), yang mencapai puncaknya pada 15-20 menit pasca paparan alergen dan berakhir pada sekitar 60 menit kemudian. Sepanjang RAFC mastosit juga melepas molekul-molekul kemotaktik yang terdiri dari ECFA (eosinophil chemotactic factor of anaphylatic) dan NCEA (neutrophil chemotactic factor of anaphylatic). Kedua molekul tersebut menyebabkan penumpukkan sel eosinofil dan neutrofil di organ sasaran. Reaksi alergi fase cepat ini dapat berlanjut terus sebagai reaksi alergi fase lambat (RAFL) sampai 24 bahkan 48 jam kemudian. Tanda khas RAFL adalah terlihatnya pertambahan jenis dan jumlah sel-sel inflamasi yangberakumulasi di jaringan sasaran dengan puncak akumulasi antara 4-8 jam. Sel yang paling konstan bertambah banyak jumlahnya dalam mukosa hidung dan menunjukkan korelasi dengan tingkat beratnya gejala pasca paparan adalah eosinofil. I.7 Penilaian Klinis Diagnosis rinitis alergi ditegakkan berdasarkan: 1.7.1. Anamnesis Anamnesis sangat penting karena seringkali serangan tidak terjadi dihadapan pemeriksa. Diagnosis rinitis alergi ditegakkan dari anamnesis dengan adanya trias gejala yaitu beringus (rinorea), bersin dan sumbatan hidung, ditambah gatal hidung. Perlu diperhatikan juga gejala alergi di luar hidung (asma, dermatitis atopi, injeksi konjungtiva, dan lain sebagainya). 1.7.2. Pemeriksaan fisik Pemeriksaan fisik untuk rinitis alergi berfokus pada hidung, tetapi pemeriksaan wajah, mata, telinga, leher, paru-paru, dan kulit juga penting. 4
a. Wajah -
Allergic shiners yaitu dark circles di sekitar mata dan berhubungan dengan vasodilatasi atau obstruksi hidung
-
Nasal crease yaitu lipatan horizontal (horizontal crease) yang melalui setengah bagian bawah hidung akibat kebiasaan menggosok hidung keatas dengan tangan.
b. Hidung -
Pada pemeriksaan hidung digunakan nasal speculum atau bagi spesialis dapat menggunakan rhinolaringoskopi
-
Pada rinoskopi akan tampak mukosa edema, basah, berwarna pucat, disertai adanya sekret encer yang banyak.
-
Tentukan karakteristik dan kuantitas mukus hidung. Pada rinitis alergi mukus encer dan tipis. Jika kental dan purulen biasanya berhubungan dengan sinusitis. Namun, mukus yang kental, purulen dan berwarna dapat timbul pada rinitis alergi.
-
Periksa septum nasi untuk melihat adanya deviasi atau perforasi septum yang dapat disebabkan oleh rinitis alergi kronis, penyakit granulomatus.
-
Periksa rongga hidung untuk melihat adanya massa seperti polip dan tumor. Polip berupa massa yang berwarna abu-abu dengan tangkai. Dengan dekongestant topikal polip tidak akan menyusut. Sedangkan mukosa hidung akan menyusut.
c. Telinga, mata dan orofaring -
Dengan otoskopi perhatikan adanya retraksi membran timpani, airfluid level, atau bubbles. Kelainan mobilitas dari membran timpani dapat dilihat dengan menggunakan otoskopi pneumatik. Kelaianan tersebut dapat terjadi pada rinitis alergi yang disertai dengan disfungsi tuba eustachius dan otitis media sekunder.
-
Pada pemeriksaan mata
-
Akan ditemukan injeksi dan pembengkakkan konjungtiva palpebral yang disertai dengan produksi air mata.
d. Leher. Perhatikan adanya limfadenopati e. Paru-paru. Perhatikan adanya tanda-tanda asma f. Kulit. Kemungkinaan adanya dermatitis atopi. 5
1.7.3. Pemeriksaan sitologi hidung. Tidak dapat memastikan diagnosis pasti, tetap berguna sebagai pemeriksaan pelengkap. Ditemukan eosinofil dalam jumlah banyak menunjukkan kemungkinan alergi inhalen. Jika basofil mungkin disebabkan alergi makanan, sedangkan jika ditemukan PMN menunjukkan adanya infeksi bakteri. 1.7.4. Hitung eosinofil dalam darah tepi. Jumlah eosinofil dapat meningkat atau normal. Begitu juga dengan pemeriksaan IgE total seringkali menunjukkan nilai normal, Kecuali bila tanda alergi pada pasien lebih dari satu penyakit, misalnya selain rinitis alergi juga menderita asma bronkial atau urtikaria.
1.7.5. Uji kulit. Uji kulit alergen penyebab dapat dicari secara invivo. Ada beberapa cara, yaitu uji intrakutan atau intradermal yang tunggal atau berseri (Skin End-point Titration/SET), uji cukit (Prick Test), dan uji gores (Scratch Test). Kedalaman kulit yang dicapai pada kedua uji kulit (uji cukit dan uji gores) sama. SET dilakukan untuk alergen inhalan dengan menyuntikkan alergen dalam berbagai konsentrasi yang bertingkat kepekaannya. Keuntungan SET, selain alergen penyebab, juga derajat alergi serta dosis inisial untuk desensitisasi dapat diketahui. 1.7.6. Tes penunjang lainnya Yng lebih bermakna namun tidak selalu dikerjakan adalah tes IgE spesifik dengan RAST (Radio Immunosorbent test) atau ELISA (Enzyme linked immuno assay). IgE total > 200 IgE RAST untuk alergen –alergen dengan tingkat skor 1+ s/d 4+. 1.8 Ko-Morbiditas Inflamasi alergi tidak terbatas hanya pada rongga hidung. Berbagai komorbiditas telah diketahui berhubungan dengan rinitis. 1.8.1. Asma -
Mukosa nasal dan bronkus mempunyai banyak kesamaan
-
Banyak penderita rinitis rinitis alergi mengalami peningkatan hipereaktivitas bronkus yang non-spesifi
-
Banyak penderita rinitis juga menderita asma 6
-
Saluran nafas atas dan bawah diduga diepngaruhi oleh suatu proses inflamasi yang serupa yang mungkin dapat menetap dan diperberat oleh mekanisme yang saling berhubungan ini.
-
Penyakit alergi dapat bersifat sistemik.Provokasi bronkial menyebabkan inflamasi nasal dan provokasi nasal menyebabkan inflamasi bronkial.
1.8.2. Sinusitis dan konjungtivitis 1.8.3. Hubungan antara rinitis alergi, polip nasal dan otitis media belum dipahami dengan baik. 1.9 Penatalaksanaan Menurut ARIA penatalaksanaan rinitis alergi meliputi : a. Penghindaran alergen. Merupakan terapi yang paling ideal. Cara pengobatan ini bertujuan untuk mencegah kontak antara alergen dengan IgE spesifik dapat dihindari sehingga degranulasi sel mastosit tidak berlangsung dan gejalapun dapat dihindari. Namun, dalam praktek adalah sangat sulit mencegah kontak dengan alergen tersebut. Masih banyak data yang diperlukan untuk mengetahui pentingnya peranan penghindaran alergen. b. Pengobatan medikamentosa Cara penngobatan ini merupakan konsep untuk mencegah dan atau menetralisasi kinerja molekul-molekul mediator yang dilepas sel-sel inflamasi alergis dan atau mencegah pecahnya dinding sel dengan harapan gejala dapat dihilangkan. Obat-obat yang digunakan untuk rinitis pada umumnya diberikan intranasal atau oral. Antihistamin yang dipakai adalah antagonis histamin H-1, yang bekerja secara inhibitor kompetitif pada reseptor H-1 sel target, dan merupakan preparat farmakologik yang paling sering dipakai sebagai lini pertama pengobatan rinitis alergi. Antihistamin diabsorbsi secara oral dengan cepat dan mudah serta efektif untuk mengatasi gejala pada respons fase cepat seperti rinore, bersin, gatal, tetapi tidak efektif untuk mengatasi obstruksi hidung pada fase lambat.
7
Preparat simpatomimetik golongan agonis adrenergik alfa dipakai sebagai dekongestan hidung oral dengan atau tanpa kombinasi denfgan antihistamin atau topikal. Namun pemakaian secara topiukal hanya boleh untuk beberapa hari saja untuk menghindari terjadinya rinitis alergi medikamentosa. Preparat kortikosteroid dipilih bila gejala sumbatan hidung akibat respons fase lambat tidak dapat diatasi dengan obat lain. Kortikosteroid topikal bekerja untuk mengurangi jumlah sel mastosit pada mukosa hidung, mencegah pengeluaran protein sitotoksik dari eosinofil, mengurangi aktifitas limfosit. Preparat antikolinergik topikal bermanfaat untuk mengatasi rinore, karena aktifitas inhibisi reseptor kolinergik pada permukaan sel efektor. Pengobatan baru lainnya untuk rinitis alergi di masa yang akan datang adalah anti leukotrien, anti IgE, DNA rekombinan. Obat-obat tidak memiliki efek jangka panjang setelah dihentikan. Karenanya pada penyakit yang persisten, diperlukan terapi pemeliharaan. c. Imunoterapi spesifik Imunoterapi spesifik efektif jika diberikan secara optimal. Imunoterapi subkutan masih menimbulkan pertentangan dalam efektifitas dan keamanan. Oleh karena itu, dianjurkan penggunaan dosis optimal vaksin yang diberi label dalam unit biologis atau dalam ukuran masa dari alergen utama. Dosis optimal untuk sebagian besar alergen utama adalah 5 sampai 20 µ g. Imunoterapi subkutan harus dilakukan oleh tenaga terlatih dan penderita harus dipantau selama 20 menit setelah pemberian subkutan. Indikasi imunoterapi spesifik subkutan -
Penderita yang tidak terkontrol baik dengan farmakoterapi konvensional
-
Penderita yang gejala-gejalanya tidak dapat dikontrol baik dengan antihistamin H1 dan farmakoterapi
-
Prnderita yang tidak menginginkan farmakoterapi
-
Penderita dengan farmakoterapi yang menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan
-
Penderita yang tidak ingin menerima terapi farmakologis jangka panjang.
8
Imunoterapi spesifik nasal dan sublingual dosis tinggi-imunoterapi spesifik oral -
Dapat digunakan dengan dosis sekurang-kurangnya 50-100 kali lebih besar dari pada yang digunakan untuk imunoterapi subkutan.
-
Pada penderita yang mempunyai efek samping atau menolak imunoterapi subkutan
-
Indikasinya mengikuti indikasi dari suntikan subsukatan
Pada anak-anak, imunoterapi spesifik adalah efektif. Namun tidak direkomendasikan untuk melakukan imunoterapi pada anak dibawah umur 5 tahun. d. Imunoterapi non-spesifik Imunoterapi non-spesifik menggunakan steroid topikal. Hasil akhir sama seperti pengobatan imunoterapi spesifik-alergen konvensional yaitu samasama mampu menekan reaksi inflamasi, namun ditinjau dari aspek biomolekuler terdapat mekanisme yang sangat berbeda. Glukokortikosteroid (GCSs) berikatan dengan reseptor GCS yang berada di dalam sitoplasma sel, kemudian menembus membran inti sel dan mempengaruhi DNA sehingga tidak membentuk mRNA. Akibat selanjutnya menghambat produksi sitokin pro-inflammatory. e. Edukasi Pemeliharaan dan peningkatan kebugaran jasmani telah diketahui berkhasiat dalam menurunkan gejala alergis. Mekanisme biomolekulernya terajadi pada peningkatan populasi limfosit TH yang berguna pada penghambatan reaksi alergis, serta melalui mekanisme imunopsikoneurologis. f. Operatif Tindakan bedah dilakukan sebagai tindakan tambahan pada beberapa penderita yang sangat selektif. Seperti tindakan konkotomi (pemotongan konka inferior) perlu dipikirkan bila konka inferior hipertrofi berat dan tidak berhasil dikecilkan dengan cara kauterisasi memakai AgNO3 25 % atau triklor asetat.
9
Algoritma Penatalaksanaan Rinitis Alergi Menurut WHO Initiative ARIA Diagnosis Rinitis Alergi (Anamnesis, pemeriksaan fisik, tes kulit) Penghindaran allergen
Intermitten
Ringan - AH oral/ topical atau - AH + dekongest an oral 4 minggu
Persisten/menetap
Sedang/berat -AH oral/topical atau - AH + dekongestan oral atau - KS topical atau - Na kromoglikat ↓ Gejala persisten ↓ Evaluasi setelah 2-4 minggu ↓ Jika gagal: maju 1 langkah Jika th/ berhasil:
Tingkatkan dosis intranasal KS
Sumbatan hidung menetap ↓ Dekongestan (3-5 hari) atau KS oral (jangka pendek) ↓ Gagal
Ringan
Sedang/berat KS topical
Membaik ↓ Th/ Mundur 1 langkah dan th/ diteruskan
Evaluasi setelah 2Tidak ada ↓ - salah diagnosis - nilai kepatuhan pasien - komplikasi/ infeksi - factor kelainan
Bersin/Gat al hidung ↓ Tambahka n H1 blocker
Rinore menetap ↓ Ipratropriu m bromida
Jika ada conjungtivitis : - Oral H1-blocker atau - Intraocilar H1-blocker atau - Intraocular chromone *pertimbangkan imunoterapi
10
1.10. Komplikasi Komplikasi rinitis alergi yang sering ialah : 1. Polip hidung Beberapa peneliti mendapatkan, bahwa alergi hidung merupakan salah satu faktor penyebab terbentuknya polip hidung dan kekambuhan polip hidung. Polip hidung biasanya tumbuh di meatus medius dan merupakan manifestasi utama akibat proses inflamasi kronis yang menimbulkan sumbatan sekitar ostia sinus di meatus medius. Polip memiliki tanda patognomonis : inspisited mucous glands, akumulasi sel-sel inflamasi yang luar biasa banyaknya (lebihlebih eosinofil dan limfosit T CD4+), hiperplasia epitel, hiperplasia goblet, dan metaplasia skuamosa. Ditemukan juga mRNA untuk GM-CSF, TNF-alfa, IL-4 dan IL-5 yang berperan meningkatkan reaksi alergis. 2. Otitis media yang sering residif, terutama pada anak-anak 3. Sinusitis paranasal Merupakan inflamasi mukosa satu atau lebih sinus para nasal. Terjadi akibat edema ostia sinus oleh proses alergis dalam mukosa. Edema mukosa ostia menyebabkan sumbatan ostia. Penyumbatan tersebut akan menyebabkan penimbunan mukus sehingga terjadi penurunan oksigenasi dan tekanan udara rongga sinus. Hal tersebut akan menyuburkan pertumbuhan bakteri terutama bakteri anaerob. Selain dari itu, proses alergi akan menyebabkan rusaknya fungsi barier epitel antara lain akibat dekstruksi mukosa oleh mediatormediator protein basa yang dilepas sel eosinofil (MBP) dengan akibat sinusitis akan semakin parah. Pengobatan komplikasi rinits alergi harus ditujukan untuk menghilangkan obstruksi ostia sinus dan tuba eustachius, serta menetralisasi atau menghentikan reaksi humoral maupun seluler yang terjadi lebih meningkat. Untuk tujuan ini maka pengobatab rasionalnya adalah pemberian antihistamin, dekongestan, antiinflamasi, antibiotia adekuat, imunoterapi dan bila perlu operatif.
11
DAFTAR PUSTAKA 1. Soepardi E., Iskandar N. Telinga Hidung Tenggorok Kepala Leher. Edisi ke lima. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta: 2004. 2. Adams G., Boies L., Higler P. Buku Ajar Penyakit THT. Edisi ke enam. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta: 1997. 3. Lee, K. Essential Otolaryngology, Head and Neck Surgery. Edisi ke delapan. McGrawl-Hill. 2003. 4. Becker, W., Naumann, H., Pfaltz, C. Ear, Nose, and Throat Disease. Edisi ke dua. Thieme. New York:1994. 5. Newlands, Shawn D. Bailey, Biron J. et al.. Textbook of Head and Neck Surgery-Otolaryngology. 3rd edition. Volume 1. Lippincot: Williams & Wilkins. Philadelphia. 273-9. 2000. 6. Mygind, Niehls. Nacleria, Robert M. Alergic and Nonallergic Rhinitis, Clinical Aspecst. 1st Edition. Munksgaard. Copenhagen. 159-165. 1993. 7. Krouse, John H. Chadwick, Stephen J. Gordon, Bruce R. Derebery, M. Jennifer. Allergy and Immunology, An Otolaryngic Approach. Lippincott Williams&Wilkins. USA. 209-219. 2002. 8. Sumarman, Iwin. Patogenesis, Komplikasi, Pengobatan dan Pencegahan Rinitis Alergis, Tinjauan Aspek Biomolekuler. Bandung : FK UNPAD. 1-17. 2000. 9. Mansjoer, Arif dkk.. Kapita Selekta Kedokteran. Edisi Ketiga Jilid Pertama. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. 106-108. 2001. 10. Bousquet, J. Cauwenberge, P. ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma Initiative).
12
